PT1144454E

PT1144454E - Péptidos modificados utilizados como agentes terapêuticos

Info

Publication number: PT1144454E
Application number: PT99971003T
Authority: PT
Inventors: Thomas Charles Boone; Chuan-Fa Liu; Ulrich Feige; Janet Cheetham
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-25
Publication date: 2008-02-08
Also published as: CN100384879C; CN1781946A; CN1721447A; CN1746189A; KR20070050977A; ES2299278T3; CA2347131A1; AU2004200687B2; HK1042097B; US20070049532A1; AU767725C; KR100753305B1; EP1144454A2; EA200100464A1; BR9914708A; BG105461A; US7169905B2; JP2007084556A; CN100384880C; HU229485B1

Description

1

DESCRIÇÃO

PÉPTIDOS MODIFICADOS UTILIZADOS COMO AGENTES

TERAPÊUTICOS

Antecedentes da invenção

As proteínas recombinantes são uma classe emergente de agentes terapêuticos. Esses agentes terapêuticos recombi-nantes têm gerado avanços na formulação das proteínas e na respectiva modificação química. Essas modificações podem proteger as proteínas terapêuticas, em primeiro lugar por meio do bloqueio da sua exposição a enzimas proteolíticas. As modificações das proteínas podem também aumentar a estabilidade das proteínas terapêuticas, o tempo de circulação e a actividade biológica. Um artigo de revisão que descreve a modificação das proteínas e as proteínas de fusão é o de Francis (1992), Focus on Growth Factors 3: 4-10 (Mediscript, Londres), que se incorpora aqui como referência.

Uma modificação útil é a combinação com o domínio de "Fc" de um anticorpo. Os anticorpos compreendem duas partes com funcionalidades independentes, um domínio variável conhecido como "Fab" (fragmento de ligação ao antigénio) e um domínio constante conhecido como "Fc", que está ligado a essas funções efectoras como uma activação complementar e ataca por meio das células fagocíticas. Um Fc tem um longo semi-período de vida no soro, enquanto um Fab tem um curto período de vida. Capon et al. (1989), Nature 337: 525-31.

Quando construído em conjunto com uma proteína terapêutica, um domínio de Fc pode providenciar um semi-período de vida mais longo ou incorporar funções tais como a ligação do receptor de Fc, ligação da proteína A, fixação do' comple- 2 mento e talvez mesmo uma transferência placentária, j_d. O quadro 1 resume a utilização das fusões de Fc conhecidas na técnica.

Quadro 1 — Fusão de Fc com proteínas terapêuticas

Forma de Fc Parceiro de fusão J. 11IJ·1 -1- -1C 3 ΠΩΑΑ terapêuticas Referência IgGl terminação H de CD30-L Doença de Hodgkin; Linfoma anaplásico; Leucemia das células T Patente O.S. No. 5.480.981 FcY2a de murino IL-10 anti- inflamatório; Rejeição de transplante Zheng et al.(1995), J.Immunol. 154: 5590-600 IgGl Receptor de FNT Choque séptico Fisher et al. (1996), N. Engl. J. Med. 334: 1697-1702; Van Zee, K. et al. (1996), J. Immunol. 156: 2221-30 IgG, IgA, ou IgM, Receptor de ou IgE (excluindo o primeiro domínio) FNT inflamação, distúrbios auto-imunes Pat. O.S- No. 5.808.029, publicada em 15 de Setembro, 1998 IgGl Receptor de CD4 SIDA Capon et al. (1989), Nature 337: 525-31 IgGl, IgG3 terminação N deIL-2 anti-cancro, antiviral Harvill et al. (1995), Immunotech. 1: 95-105 IgGl terminação C de OPG Osteoartrite; densidade óssea WO 97/23614, publicada em 3 de Julho de 1997 IgGl Terminação N de leptina anti-obesidade PCT/0S 97/23183, registada em 11 de Dezembro de 1997 Ig Ογΐ Humana CTLA-4 distúrbios autoimunes Linsley (1991), J. Exp. Med. 174:561-9 3

Uma abordagem muito diferente ao desenvolvimento de agentes terapêuticos é o rastreio de uma biblioteca de péptidos. A interacção de um ligando de uma proteína com o seu receptor muitas vezes tem lugar numa interface relativamente grande. Contudo, conforme demonstrado para a hormona do-crescimento humano e o seu receptor, apenas..alguns, resíduos chave na interface contribuem para a maior parte da energia de ligação. Clackson et al. (1995), Science 267: 383-6. A parte principal do ligando da proteína exibe apenas os epítopos de ligação na topologia direita ou serve funções não relacionadas com a ligação. Assim, as moléculas com apenas um "péptido" de comprimento (2 a 40 aminoácidos) podem ligar-se à proteína do receptor de um dado ligando de uma proteína grande. Esses péptidos podem simular a bioactividade do ligando da proteína grande ("agonistas de péptidos") ou, através de uma ligação concorrencial, inibir a bioactividade do ligando da proteína grande ("antagonistas dos péptidos").

As bibliotecas de péptidos de expressão de fagos na superfície emergiram como um processo de identificação desses agonistas e antagonistas de péptidos. Ver, por exemplo, Scott et al. (1990), Science 249: 386; Devlin et al. (1990), Science 249: 404; Pat. U.S. No. 5.223.409, publicada em 29 de Junho de 1993; Pat. U.S. No. 5.733.731, publicada em 31 de Março de 1998; Pat. U.S. No. 5.498530, publicada em 12 de Março de 1996; Pat. U.S. No. 5.432,018, publicada em 11 de Julho de 1995; Pat. U.S. No. 5.338.665, publicada em 16 de Agosto de 1994; Pat. U.S. No. 5.922.545, publicada em 13 de Julho de 1999; WO 96/40987 , publicada em 19 de Dezembro de 1996; e WO 98/15833, publicada em 16 de Abril de 1998 (cada uma delas incorporada aqui como referência). Nessas bibliotecas, apresentam-se sequências aleatórias de péptidos por fusão com proteínas revestidas de 4 fagos filamentosos. Normalmente, os péptidos apresentados são eluídos por afinidade contra um domínio extracelular imobilizado do anticorpo de um receptor. Os fagos retidos podem ser enriquecidos por sucessivas passagens de purificação por afinidade e re-propagação. Os melhores péptidos de ligação podem ser-.-sequenciados. para- identificar resíduos chave dentro de uma. ou ma is famílias relacionadas sob o ponto de vista estrutural. Ver, por exemplo, Cwirla et al. (1997), Science 276: 1696-9, em que em que se identificam duas famílias distintas. As sequências de péptidos podem também sugerir que os resíduos podem ser substituídos com segurança por rastreio da alanina ou por mutagénese ao nível do ADN. Podem criar-se bibliotecas de mutagénese e rastreá-las para ainda optimizar a sequência dos melhores ligantes. Lowman (1997), Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26: 401-24.· A análise estrutural da interacção proteína-proteína pode também ser utilizada para sugerir péptidos que simulam a actividade de ligação de ligandos de proteínas maiores. Nessa análise, a estrutura de cristal pode sugerir a identidade e a orientação relativa dos resíduos críticos do ligando da proteína grande, a partir da qual se pode produzir um péptido. Ver, por exemplo, Takasaki et al. (1997), Nature Biotech. 15: 1266-70. Estes processos analíticos podem também ser utilizados para investigar a interacção entre uma proteína receptora e péptidos seleccionados por expressão de fagos na superfície, o que pode sugerir ainda uma modificação dos péptidos para aumentar a afinidade de ligação.

Outros processos concorrem com a expressão de fagos na superfície na pesquisa de péptidos. Pode-se fundir uma biblioteca de péptidos com a terminação carboxilo do 5 repressor lac e expresso em E. coli. Outro processo à base de E. coli permite a exibição na membrana externa das células por fusão com uma lipoproteína associada a um peptidoglicano (LAP). A partir daqui, estes e : outros processos relacionados são colectivamente referidos como ''expressão em--E·.. -coli - Noutro processo, pára-se ..a.-tradução de ARN ·' aleatório·· antes da libertação de ribcssòma, resultando numa biblioteca de polipéptidos com o seu ARN associado ainda ligado. A partir daqui, este e outros processos relacionados são colectivamente referidos como "expressão do ribossoma". Outros processos utilizam a ligação química dos péptidos ao ARN; ver, por exemplo, Roberts & Szostak (1997), Proc. Natl. Acad. Sei·. EUA, 94:12297-303. A partir daqui, este e outros processos relacionados, são colectivamente referidos como "rastreio de ARN-péptido". Têm-se desenvolvido bibliotecas de péptidos derivadas quimicamente em que os péptidos são imobilizados em materiais estáveis, não biológicos, tais como varetas de polietileno ou resinas permeáveis a dissolventes. Uma outra biblioteca de péptidos derivada quimicamente utiliza fotolitografia para rastrear péptidos imobilizados em fragmentos de vidro. A partir daqui, este e outros processos relacionados são colectivamente referidos como "rastreio quimico de péptidos". 0 rastreio químico de péptidos pode ser vantajoso pelo facto de permitir a utilização de D-aminoácidos e outros análogos não naturais, assim como elementos não peptídicos. Tanto os processos biológicos como os .químicos estão revistos em Wells & Lowrnan (1992), Curr. Opin. Biotechnol. 3: 355-62.

Conceptualmente, podem descobrir-se péptidos miméticos de qualquer proteína utilizando a expressão de fagos na superfície e os outros processos mencionados antes. Estes processos têm sido utilizados para mapear os epítopos para a 6 identificação de aminoácidos criticos em interacções de proteina-proteína e assim levar à descoberta de novos agentes terapêuticos. Por exemplo, Cortese et al. (1996), Curr.. Opin. Biotech. 7: 616-21. Neste momento utilizam-se bibliotecas de . péptidos muitas vezes em estudos imuno-lógicos, tal como o mapeamento .de cpítopos. Kreeger (1996), The Scientist 10 (13): 19^20; ; '

Aqui, é de particular interesse a utilização de bibliotecas de péptidos e outras técnicas na descoberta de péptidos activos sob o ponto de vista farmacológico. Um certo número desses péptidos identificados na técnica está resumido no quadro 2. Os péptidos estão descritos nas publicações listadas, cada um das quais está aqui incorporada como referência. A actividade farmacológica dos péptidos está descrita e, em muitos casos, está seguida por um termo respectivo abreviado entre parêntesis. Alguns destes péptidos têm sido modificados (por exemplo para formar dimeros reticulados com terminal C) . Normalmente, as bibliotecas de péptidos foram rastreadas quanto à ligação ao receptor para uma proteína activa sob o ponto de vista farmacológico (por exemplo o receptor de EPO). Pelo menos num exemplo (CTLA4), a biblioteca de péptidos foi rastreada quanto à ligação ao um anticorpo monoclonal.

Quadro 2 - Péptidos activos sob o ponto de vista farmacológico

Forma de péptido Parceiro de ligação/proteína de interesse* Actividade farmacológica Referência Wrighton et al. intrapéptido ligado por di-sulfureto Receptor de epo Mimético de EPO (1996), Science 273: 458-63; Pat. U.S. No. 5.773.569, publicada em 30 de Junnho de 1998 para Wrighton et 7 7 Forma de péptido

Parceiro de ligação/proteína de Actividade farmacológica interesse3

Referência

Dímero reticulado no 1 Receptor de EPO terminal C linear EPO receptor linear c-Mpl

Dímero reticulado no c-Mpl terminal C ai. Livnah et al. (1996), Science 273: 464-71; Wrighton et al. (1997), Nature Mimético de EPO ......Biòtechnology ' 15: 1261-5; pedido de patente internacional WO 96/40772, publicada •em 19 Dez.1996 Naranda et al. (1999), Mimético de EPO Proc. Natl. Acad. Sei. EOA, 96: 7569-74 Cwiria et al. (1997) Science 276: 1696-9; U. S. Pat. No. Mimético de TPO 5,869,451, issued Feb. 9, 1999; U.S. Pat. No. 5,932,946, issued Aug. 3, 1999 Cwiria et al. (1997), Mimético de TPO Science 276: 1696-9

Estimulação de hematopoiese ("miméticó de FEC-G ") Dímero ligado por di-sulfureto

Paukovits et al. (1984), Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 365: 303-11; Laerum et al. (1988), Exp. Hemat. 16: 274-80

Bhatnagar et al. (1996) , J. Med, Chem. 39: 3814-9;

Cuthbertson et al. Dímero ligado (1997), J. Med. Chem.

Mimético de FEC-G a alquileno 40: 2876-82; King et al. (1991), Exp. Hematol.l9:481; King et al. (1995), Blood 86 (Suppl. 1): 309a

Pat. U.S. No. 5.608.035; Pat . U.S. linear Receptor de IL-1 Doenças inflamatórias e auto-imunes ("antagonista de IL-1" ou "mimético de r de IL-1") No. 5.786 U.S. No. Yanofsky (1996), Acad. Sei. .331; Pat. 5.880.096; et al. Proc. Natl. , 93: 7381-6; Akeson et al. (1996), J. Biol. Chem . 271: 8

I

Forma de péptido

Parceiro de ligação/proteína de interesse3

Actividade farmacológica

Referência 30517-23; Wiekzorek et al. (1997), Pol. J. Pharmacol. 49: 107-17; Yanofsky (1996), PNAs, 93: 7331-7386

Inagaki-Ohara et al. (1996), Cellular linear Factor tímico sérico (FTS) estimulação de limfócitos ("mimético de FTS”) Immunol. 171: 30-40; Yoshida (1984), Int. J. Imiuunopharmacol, 6: 141-6 intrapéptido Fukumoto et al. ligado por CTLA4 MAb Mimético de CT1A4 (1998), Nature dissulfureto Biotech. 16: 267-70 Takasaki et al. (1997), Nature exociclico Receptor de FNT-a antagonista de FNT-a Biotech. 15: 1266-70; WO 98/53842, publicada em 3 de Dezembro de 1998 linear Receptor de FNT-a Antagonista de FNT-a Chirinos-Rojas (), J. Imm., 5621-5626 intrapéptido ligado por dissulfureto C3b Inibição da activação do complemento; doenças auto-immunes ("antagonista de C3b ") Sahu et al. (1996), J. immunol. 157: 884-91; Morikis et al. (1998), Protein Sei. 7: 619-27 Processos de adesão de Adey et al. (1997), células- crescimento de Biochem. J. 324: 523-8 linear vinculina células, diferenciação, cura de feridas, metástases de tumor ("ligação da vinculina") linear Proteína de ligação de C4 binding (PLC4) anti-trombótico Linse et al. (1997), J. Biol. Chem. 272: 14658-65 processos associados com a Goodson et al. (1994), interacção da urocinase Proc. Natl, Acad. Sei. com o seu receptor (p.e., 91: 7129-33; pedido de linear Receptor de urocinase angiogenése, invasão da patente internacional célula do tumor e WO 97/35969, publicada metástases); ("antagonista em 2 de Outubro de de ORC") 1997 linear

Mdm2, Hdm2

Inibição da inactivaçSo de p53 mediada por Mdm2 ou hdm2; anti-turcior ("antagonista de Mdm/hdm ");

Picksley et al. (1994), Oncogene 9: 2523-9; Bottger et al. (1997) J. Mot, Biol. 269: 744-56; Bottger et al. (1996), 9

Parceiro de Forma de ligação/proteina de Actividade farmacológica péptido interesse* Referência Oncogene 13: 2141-7 anti-tumor por simulação linear p2l“F1 , „M1 da actividade de p21 “ Bali et al. (1997}, Curr. Bíol. 7: 71-80 anti-cancro por Gibbs et al. (1994}, linear famesil transferase prevenção da activaçâo de Cell oncogene 77:175- ras 178 anti-cancro por Moodie et al, (1994), Trends Genet 10: 44- inibição do crescimento do linear Domínio efector de Ras tumor com tirosina 48; Rodriguez et al. (1994), Nature cinsses activada 370:527-532 anti-cancro por Pawson et al (1993), inibição do crescimento do linear Domínios SH2/SH3 domains tumor com tirosina Curr. Biol. 3: 434-432; Yu et al. (1994), . . cinases activadas Cell 76: 933-945 anti-tumor por Fahraeus et al. simulação da actividade de (1996), Curr. Biol. 6: linear plSI!!K4 pl6; p.e., inhibição do 84-91 complexo de ciclina D- ("simulação de pl6 Inhibição da Stauffer et al. activaçâo de mastócitos, (1997), Biochem. 36: condições relacionadas com linear Src, Lyn IgE, hipersensibi-lidade 9388-94 do tipo I ("antagonista dê mastó-citos") Tratamento de distúrbios Pedido de patente inflamatórios mediado pela International WO linear Protease de mastócitos libertação de triptase-6 98/33812, publicada em ("inibidores da protease 6 de Agosto de 1998 de mastócitos"} Tratamento de estados de Rickles et al. (1994), EMSO J. 13: 5598-5604 ; sparks et al, (1994), J. Biol. Chem. linear Domínios SB3 doença mediados por SH3 269: 23853- 6; Sparks ("antagonista de SH3") et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sei. 93: 1540-4 Tratamento de Antigénio do núcleo de linear infecções virais por HBV (HBcAg) ("anti-HBV") Dyson a Muray (1995), Proc. Natl. Acad. Sei. 92 2194-8 : Adesão neutrofilica; Martens et al. (1995), J. Biol. Chem. 270: doenças inflamatórias linear selectinas {"antagonista de 21129-36; European patent application EP selectina") 0 714 912/ published June 5/ 1996 10

Parceiro de Forma de ligação/proteína de Actividade farmacológica péptido interesse* Referência linear, calmodulina Antagonista de calmodulina ciclizado Pierce et al. (1995), Molec. Diversíty 1: 259-65; Dedman et al. (1993), J. Biol, Chem. 268: 23025-30; Adey & Kay (1996), Gene 169: ' 133-4 Alojamento do tumor; International tratamento para condições applications WO relacionadas com 95/14714, published acontecimentos celulares June 1, 1995; WO mediados por integrina. 97/08203, published incluindo agregação de linear, integrinas plaquetas, trombose, cura ciclizado de feridas, osteoporose, March 6, 1997; WO 98110795, published March 19, 1998; WO reparação de tecido, 99/24462, published ançiogénese (p.e., para o May 20, 1999; Kraft et tratameno de cancro), e al. (1999), J. Biol. · invasion de tumor Chem. 274: 1979-1985 (''ligação de integrina) Fibronectina e tratamento de cíclico, components da matriz condições inflamatórias e linear extracelular de células T autoimunes e macrófagos WO 98/09985, publicada em Março de 1998 tratamento ou Pedido de prevenção de tumores que patente europeia 0 911 produ z em hormona s, 393, publicada em 28 acromegália, gigantismo, somatostatina e linear demência, úlcera gástrica, cortistatina crescimento do tumor, de Abril de 1999 inibição da secreção de hormona, modulaçaõ de sono ou actividade neural antibiótico; choque lipopolissacárido linear séptico; distúrbios bacteriano modulados por CAP37 Pat.U.S. No. 5.877.151, publicada em 2 de Março de 1999 linear or WO 97/31019, publicada cyclic, pardaxina, melitina antipatogénico including D- em 28 Agosto de 1997 amino acids linear, impotência, distúrbios VIP cyclic neurodegenerativos WO 97/40070, publicada em 30 de Outibro de 1997 linear CTLs cancro EP 0 770 624, publicada em 2 de Maio de 1997 linear THF-gama2 Burnstein (1988), Biochem., 27:4066-71 11 11 Forma de péptido Parceiro de ligação/proteína de interesse* Actividade farmacológica Referência Cooper (1987), linear Amilina Proc.Natl. Acad. Sei., 84:8628-32 linear Adrenomedulina Kitamura (1993), BBRC, 192: 553-60 anti-angiogénico; Fairbrother (1998), cyclic, linear VEGF cancro, artrite reumatóide, retinopatia diabética, psoríase Biochem., 37: 17754-17764 ("antagonista de VEGF ")

Inflamação e Koivunen (1999), cyclic MMP distúrbios autoimunes; crescimento do tumor Nature Biotech., 17:768-774 ("inibidor de MMP ") Fragmento de hgh U.S. Pat. No. 5.869.45 Equistatina Inhibição da agregação de plaquetas Gan (1988), J, Biol. Chem., 263:19827-32 WO 96/30057, publicada linear autoanticorpo de SLE SLE em 3 de Outubro de 1996 GDI alfa Supressão de metastases do tumor Ishikawa et al. (1998), FEBS Lett. .441 (1) : 20-4 anti - angi o génico; anti-angiogénico; Blank et al. (1999), cancro, artrite cancro, artrite Proc. Natl. Acad. Sei. reumatóide, retinopatia reumatóide, retinopatia USA 96: 5164-8 diabética, psoríase diabética, psoríase ("antagonista de VEGF ”) ("antagonista de VEGF ") linear Cadeia beta do receptor de células T diabetes WO 96/11214, publicada em 18 de Abril de 1996 a proteína listada nesta coluna pode estar ligada por meio do péptido associado (p.e., receptor de EEO, receptor de IL-1) ou simulada pelo péptido associado. As referências listadas para cada clarificam se a molécula está ligada por péptidos ou simulada por eles. b FTS representa uma hormona timica simulada pela molécula da presente invenção em vez de um receptor ligado pela molécula da presente invenção.

Os péptidos identificados pelo rastreio da biblioteca de péptidos têm sido considerados como "guias" no desenvolvimento de agentes terapêuticos mais do que· como os próprios agentes terapêuticos. Tal como outras proteínas e péptidos, eles serão rapidamente eliminados in vivo, quer por filtração renal, mecanismos de purificação celular no sistema reticuloendotelial ou degradação proteolítica. Francis (1992), Focus on Growth Factors 3: 4-11. Como 12 resultado, a técnica actual utilize os péptidos identificados para validar os alvos do fármaco ou como esqueletos para o desenho de compostos orgânicos que podem não ter sido tão facilmente ou tão rapidamente identificados através do rastreio de bibliotecas de produtos—quí-m-i-&o-s·.—liOWBiân (1997} , Anr:. Rev. Biophys. ,..Bi-om©2— Struct. 26: 401^24; Kay et al." (1998), Drug Disc. Today .3: 370-8. A técnica beneficiaria de um processo por meio do qual esses péptidos pudessem mais rapidamente originar agentes terapêuticos.

Sumário da invenção A presente invenção .tem por objecto um processo por meio do qual o semi-período de vida in vivo de um ou mais péptidos activos sob o ponto de vista biológico é aumentado por fusão com um veículo. Na presente invenção, os compostos activos sob o ponto de vista farmacológico são preparados por um processo que compreende: a) a selecção de pelo menos um péptido que modula a actividade de uma proteína de interesse e b) a preparação de um agente farmacológico que compreende pelo menos um veículo ligado covalentemente a pelo menos uma sequência de aminoácido do péptido seleccionado. 0 veículo preferido é um domínio de Fc. Os péptidos rastreados na etapa (a) são expressos, preferencialmente, na biblioteca de expressão de fagos da superfície. 0 veículo e o péptido podem estar ligados através de um terminal N ou C do péptido ou o veículo, tal como descrito a seguir. Os derivados dos compostos anteriores (descritos a seguir) estão englobados pela presente invenção. 13

Os compostos da presente invenção podem ser preparados por processos de sintese normalizados, técnicas de ADN recombinante ou quaisquer outros processos de preparação de péptidos e de proteínas de fusão. Os compostos. da . presente invenção que englobam porções não peptídicas podem ser- sintetizados -po-r reacções padronizadas de química orgânica, para além das reacções padronizadas da química dos péptidos, quando aplicáveis. A primeira utilização considerada é como agentes terapêuticos ou profilácticos. 0 péptido ligado ao veículo pode ter uma actividade comparável ou mesmo maior do que a do ligando natural· simulado pelo péptido. Além disso, certos agentes terapêuticos à base de ligandos naturais podem induzir anticorpos contra o ligando endógeno do próprio paciente; o péptido ligado ao veículo evita este obstáculo por ter pouca ou nenhuma identidade de sequências com o ligando natural.

Embora considerados principalmente como agentes terapêuticos, os compostos da presente invenção podem também ser úteis no rastreio desses' agentes. Por exemplo, pode-se utilizar um Fc-péptido (por exemplo, péptido do domínio Fc-SH2) num ensaio que utiliza placas revestidas anti-Fc. 0 veículo, especialmente Fc, pode tornar insolúveis péptidos solúveis e assim são úteis num certo número de ensaios.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para fins terapêuticos, ou . profilácticos por meio da sua formulação com materiais farmacêuticos veiculares apropriados e uma administração de uma quantidade efectiva a um paciente, tal como um ser humano (ou outro mamífero) que deles necessitem. Outros aspectos relacionados estão também incluídos na presente invenção. 14 Númerosos aspectos e vantagens adicionais da presente invenção tornar-se-ão evidentes tendo em consideração as figuras e a descrição detalhada da presente invenção.

Breve -descrição ..das-figuras. . ---------------------- A figura 1 mostra uma representação esquemática de um exemplo do processo da presente invenção, o veículo é um domínio de Fc, que está ligado ao péptido por uma ligação covalente por expressão de uma estrutura de ADN que codifica tanto o domínio de Fc como o péptido. Tal como se nota na figura 1, os domínios de Fc formam espontaneamente um dímero neste processo. A figura 2 mostra um exemplo de dímeros de Fc que podem derivar de um anticorpo de .IgGl.. "Fc" na figura representa qualquer uma das variantes de Fc dentro do significado de "domínio de Fc". "χ1" e "X2" representam péptidos ou combinações de ligante-péptido tal como definido aqui a seguir. Os dímeros específicos são os seguintes: A, D: Dímeros com uma única ligação de di-sulfureto. Os anticorpos de IgGl normalmente têm duas ligações de di-sulfureto na região de charneira entre os domínios constante e variável. 0 domínio Fc nas figuras 2 A e 2D podem ser formados por truncagem entre os dois sítios da ligação de di-sulfureto ou por substituição de um resíduo de cisteinilo com um resíduo não reactivo (por exemplo, alanilo).. Na figura 2 A, o· domínio· Fc está ligado na .. terminação amino do péptido; em 2D, na terminação carboxilo. B, ,E: Dímeros com ligação dupla de' dissulfureto.. Este domínio de Fc pode ser formado por truncagem. do anticorpo pai para reter ambos os resíduos de 15 cisteínilo nas cadeias do domínio de Fc ou por expressão a partir de uma estrutura incluindo uma sequência que codifica esse domínio de Fc. Na figura 2B., o domínio de Fc está ligado na terminação .amino dos péptidos; em 2E, nos terminais de carboxilo. . C, F: Dímeros não , csvalent-es .·, Este~ domínio de Fc pode ser formado por eliminação dos resíduos de cisteínilo quer por truncagem quer por substituição. Pode-se desejar eliminar os resíduos de cisteínilo para evitar impurezas formadas pela reacção do resíduo de cisteínilo com resíduos de cisteínilo de outras proteínas presentes na célula hospedeira. A ligação não covalente dos domínios de Fc és suficiente para manter os dímeros em conjunto.

Podem formar-se,outros dímeros utilizando os domínios d eFc derivados de diferentes tipos de anticorpos (por exemplo, IgG2, IgM). A figura 3 mostra a estrutura dos compostos preferidos da presente invenção que apresentam repetições em tandem do péptido activo sob o ponto de vista farmacológico. A figura 3 A mostra uma molécula de cadeia única e pode também

representar a estrutura do ADN para a molécula. A figura 3B mostra um dímero em que a porção do péptido do ligante está presente apenas numa cadeia do dímero. A figura 3C mostra um dímero com a porção de péptido em ambas as cadeias. 0 dímero da figura 3C vai formar-se espontaneamente em algumas células hospedeiras após a expressão de uma estrutura de ADN que codifica a cadeia única mostrada na figura 3A. Noutras células hospedeiras,. as células podem ser postas em condições que favorecem a formação de dímeros ou os dímeros podem ser formados in vitro. . 16 A figura 4 mostra exemplos de sequências de ácidos nucleicos e de aminoácidos (SEQ ID NOS: .1 e 2, respectivamente) de Fc da IgGl humana que pode ser utilizada na presente invenção. ...... -.A·, figura· 5 mostra um esquema de sintese ..(JSEQ—ID -NO S: 1.131- Ί134) para' a preparação do péptido· 19 tratada por polietileno-glicol (PEG) (SEQ ID NO: 3). A figura 6 mostra um esquema de síntese (SEQ ID NOS :1135-1136) para a preparação do péptido 20 tratada por polietileno-glicol (SEQ ID NO: 4). A figura 7 mostra as sequências de nucleótidos e · de aminoácidos (SEQ ID NOS: .5 e 6, respectivamente) da molécula identificada como "Fc-TMP" no exemplo 2 a seguir • A figura 8 mostra as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS: 7 and 8, respectivamente) da molécula identificada como "Fc-TMP-TMP" no exemplo 2 a seguir. A figura 9 mostra as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS: 9 e 10, respectivamente) da molécula identificada como "TMP-TMP- Fc" no exemplo 2 a seguir. A figura 10 mostra as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS:11 e 12, respectivamente) da molécula identificada como "TMP-Fc" no exemplo 2 a seguir. A figura 11 mostra o número de plaquetas geradas in vivo em fêmeas normais de ratos BDF1 tratadas com 100 pg/kg de 17 uma injecçao em bolus de vários compostos, com o s termos definidos como se segue. PEG-MGDF: PEG com um peso molecular médio de. 20 kD ligado por aminação redutora com o grupo amino do terminal N dos · aminoácidos .1-163 , de-.TRO-humana natural, que é expressa em E. coli (de modo a:que'não seja glicosilado); TMP: péptido que simula TPO com a sequência de aminoácidos IEGPTLRQWLAARA (SEQ ID NO: 13); TMP-TMP: péptido que simula TPO com a sequência de aminoácidos IEGPTLRQWLAARA-GGGGGGGG-I EGPTLRQWLAARA (SEQ ID NO: 14); PEG-TMP-TMP: péptido da SEQ ID NO: 14, em que o grupo PEG é um PEG que tem um peso molecular médio de 5 kD ligado como se mostra na figura 6;

Fc-TMP-TMP: o composto da SEQ ID NO: 8 (figura 8) dimerizou com um segundo monómero idêntico (isto é, os resíduos 7 e 10 de· Cis estão ligados aos correspondentes resíduos de Cis no segundo monómero para formar um dímero, como se mostra na figura 2); e TMP-TMP-Fc é o composto da SEQ ID NO: 10 (figura 9) dimerizado da mesma maneira que TMP-TMP-Fc excepto no facto do domínio de Fc estar ligado à extremidade de terminal. C em vez da extremidade de terminal N do péptido TMP-TMP. A figura 12 mostra o número de plaquetas geradas in vivo em ratos BDFl normais. tratados com vários compostos libertados por via de bombas osmóticas implantadas durante um período de 7 dias. Os compostos estão definidos na figura 7. 18 A figura 13 mostra as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS:15 e 16, respectivamente) da molécula identificada como "Fc-EMP" no exemplo 3 a seguir. Ά figura 14 mostra as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS:17 e 8, respectivamente) da molécula identificada como " EMP- Fc" no exemplo 3 a seguir. A figura 15 mostra as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS:19 e 20, respectivamente) da molécula identificada como "EMP- EMP- Fc " no exemplo 3 a seguir. A figura 16 mostra as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS: 21 e 22, respectivamente) da molécula identificada como "Fc-EMP- EMP " no exemplo 3 a seguir.

As figuras 17A e 17B mostram a sequência de ADN (SEQ ID NO: 23) inserida em pCFMl656 entre os sítios de restrição únicos Aatll (posição #4364 em pCFMl656) e Saci I (posição #4585 em pCFM1656) para formar o plasmido de expressão pAMG21 (n° de acesso da ATCC 98113). A figura 18A mostra a hemoglobina, as células dos glóbulos vermelhos do sangue e o hematócrito gerados in vivo em fêmeas normais de ratos BDFl com uma injecção em bolus de 100- pg/kg de vários compostos. A figura 18B mostra os mesmos resultados com ratos tratados com 100 pg/kg libertados durante 7 dias de uma bomba micro-osmótica com as EMPs libertadas a 100 pg/kg, rhEPO a 30 U/rato. (Em ambas as experiências, os neutrófilos, os linfócitos e as plaquetas 19 não foram afectados). Nestas figuras, os termos estão definidos como se segue.

Fc-EMP: o composto da SEQ ID NO: 16 (figura 13) dimerizado com um segundo monómero idêntico (isto . é os resíduos 7 e 10 de Cis estão ligados aos correspondentes resíduos- de Cis no segundo monómero para formar .-um dámero., como se mostra na figura 2); EMP-Fc: o composto da SEQ ID NO: 18 (figura 14) dimerizado da mesma maneira que Fc-EMP excepto no facto do domínio de Fc estar ligado à extremidade de terminal C em vez da extremidade de terminal N do péptido EMP. "EMP-EMP-Fc" refere-se a. uma repetição em tandem do mesmo péptido (SEQ ID NO: 20) ligada ao mesmo domínio de Fc por meio do terminal carboxilo dos péptidos. "Fc-EMP-EMP" refere-se à mesma repetição em tandem do péptido mas com o mesmo domínio de Fc ligado ao terminal amino da repetição em tandem. Todas as moléculas foram expressas em E. coli e por isso não estão glicosiladas.

As figuras 19A e 19B mostram as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS:1055 e 1056, respectivamente) da molécula de fusão do inibidor de FNTa descrita no exemplo 4 a seguir.

As figuras 20A e 20B mostram as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS:1057 e 1058, respectivamente) da molécula de fusão do inibidor de FNTa descrita no exemplo 4 a seguir.

As figuras 21A e 21B mostram as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS :1059 e 1060, respectivamente) 20 da molécula. de fusão do antagonista de Fc-IL 1 descrita no exemplo 5 a seguir.

As figuras 22A e 22B mostram as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS :1061 e 1062) da molécula de fusão de antagonista de·· IL^l-Fc descrita no exemplo 5 a seguir.

As figuras 23A, 23B e 23C mostram as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS:1063 e 1064) da molécula de fusão de Fc-antagonista de VEGF descrita no exemplo 6 a seguir.

As figuras 24A e 24B mostram as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID..NOS:1065 e 1066, respectivamente) da molécula de fusão de antagonista de VEGF-Fc descrita no exemplo 6 a seguir.

As figuras 25A e 25B mostram as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS:1067 e 1068) da molécula de fusão do inibidor de Fc-MMP descrita no exemplo 7 a seguir.

As figuras 26A e 26B mostram as sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ. ID. NOS:1069 e 1070 e) da molécula de fusão do inibidor de MMP-Fc descrita no exemplo 7 a seguir.

Descrição detalhada da invenção

Definição dos termos

Os termos utilizados ao longo desta memória descritiva são definidos como se segue, a menos que estejam de alguma forma limitados em exemplos específicos. 21 0 termo "compreende" significa que um composto pode incluir aminoácidos adicionais em ambos os terminais N e C de uma dada sequência. Obviamente, estes aminoácidos adicionais não devem interferir significativamente com a actividade do composto. 0 termo."veiculo" refere-se a uma molécula que previne a degradação e/ou o aumento do semi-período de vida, reduz a toxicidade, reduz a ímunogeneicidade ou aumenta a actividade biológica ou uma proteína terapêutica. Exemplos de veículos incluem um domínio de Fc (que é o preferido) assim como um polímero linear (por exemplo polietileno-glicol (PEG), polilisina, dextrano, etc.); um polímero de cadeia ramificada (ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. No. .4.289.872 para Denkenwalter et al·., publicada em 15 de Setembro de 1981; 5.229.490 para Tam,

publicada em 20 de Julho de 1993; patente de invenção WO 93/21259 por Frechet et al., publicada em 28 de Outubro de 1993); um lípido; um grupo colesterol (tal como um esteróide); um hidrato de carbono ou oligossacárido; ou qualquer proteína, polipéptido ou péptido natural ou sintético que se liga a um receptor livre. Os veículos estão melhor descritos a seguir. A expressão "Fc natural" refere-se a moléculas ou sequências que compreendem a sequência de um fragmento que se liga a um não antigénio que resulta da digestão do anticorpo completo, quer numa forma monomérica quer multimérica. A fonte original de imunoglobulina do Fc original é preferencialmente de origem humana e . pode ser qualquer uma das imunogobulinas, embora a IgGl e a IgG2 seram as preferidas. Os Fcs naturais são constituídos por polipéptidos monoméricos que posem estar ligados soba. as formas diméricas ou multiméricas por ligações covalentes 22 (isto é, ligações de di-sulfureto) e não covalentes. 0 número de ligações de di-sulfureto inermoleculares entre as sub-unidades monoméricas das moléculas naturais de Fc varia de 1 a 4 consoante a classe (por exemplo, IgG, IgA,. IgE). ou a sub-classe (por exemplo, Ig-Gl, IgG2, IgG3, IgAl I.gGA2.) . Um exemplo de uma Fc natural é um simero ligado por. dir-sulfuretc que resulta de uma digestão de papaina dé uma .IgG (ver Ellison et al. (1982), Nucleic Acids Res.10: 4071-9). A expressão "Fc natural", tal como é utilizada aqui,· é genérica para as formas monomérica, dimérica e multimérica. A expressão "variante de Fc" refere-se a uma molécula ou a uma sequência que é modificada a partir de uma Fc natural mas compreende ainda um sitio de ligação para o receptor livre, FcRn.. Os pedidos de patentes de invenção internacionais WO 97/34631 (publicado em 25 de Setembro de 1997) e WO 96/32478 descrevem exemplos de variantes de Fc, assim como a interacção com o receptor livre e estão aqui incorporadas como referência. Assim, a expressão "variante de Fc" compreende uma molécula ou uma sequência que é humanizada a partir de uma Fc natural não humana. Além disso, uma Fc natural compreende sítios que podem ser eliminados porque providenciam características estruturais ou actividade biológica que não são necessárias para as moléculas de fusão da presente invenção. Assim, a expressão "variante de Fc" compreende uma molécula ou uma sequência a que falta um ou mais sítios de Fc natural que afectam ou estão envolvidos em (1) formação das ligações de di-sulfureto, (2) incompatibilidade com uma célula hospedeira seleccionada; (3) heterogeneidade do terminal N após expressão numa célula hospedeira seleccionada; (4) glicosilação, (5) interacção com o complemento, (6) ligação a um receptor de Fc diferente de um receptor livre ou (7) citoxicidade celular dependente do anticorpo (CCDA). As 23 variantes de Fc estão descritas com rnais detalhe a seguir. A expressão "domínio de Fc" engloba moléculas e sequências de Fc .natural e . de. variantes de Fc tal como se definiu antes. Tal como acontec.e com as variantes de Fc e • as Fc' s.. naturais, a expressão "domínio, de Fc" e-ngloba moléculas nas formas monomérica ou multimérica, se digerida a partir do anticorpo completo ou produzida por outros meios. 0 termo "multímero" quando aplicado aos domínios de Fc ou a moléculas que compreendem os domínios de Fc refere-se a moléculas que têm duas ou mais cadeias de polipéptido associadas por via covalente, não . covalente ou tanto por interacções covalentes.como não covalentes. As moléculas de IgG normalmente formam dímeros; pentâmeros; IgD, dímeros; e IgA, monómeros, dímeros, trímeros, ou tetrâmeros. Os multímeros podem ser formados explorando a sequência e a actividade resultante da fonte de Ig natural ou de Fc ou por derivação (tal como se define a seguir) como um Fc natural. 0 termo "dímero" tal como aplicado aos domínios de Fc ou a moléculas que compreendem duas cadeias de polipéptido associadas por via covalente, não covalente. Assim, exemplos de dímeros dentro do âmbito da presente invenção mostram-se na figura 2.

Os termos "derivação" , ou "derivado" . compreende. processos e os compostos que. deles resultam em que .(1) o, composto tem uma porção cíclica; por exemplo, retículação entre resíduos de cisteinílo dentro do composto; (2) o composto está reticulado ou tem um sítio de reticulação; por exemplo, o composto tem um resíduo de cisteínilo e

I 24 assim forma dímeros reticulados em cultura ou in vivo; (3) uma ou mais ligações de peptidilo estão substituídas por uma ligação que não é de peptidilo; (4) o terminal N está substituído por -NRR1, NRC (0) R1, -NRC (0) OR1, -NRS (O) 2R1, NHC(0)NHR, um grupo succinimida ou benziloxi-carbonil-NH- . substiruído .ou. insubstifeuído, em . que R e ......R1. .e .. os· substituintes' do anel têm o- significado definido antes; (5) o terminal está substituído por -C(0)R2 ou -NR3R4 em que R2, R3 e R4 têm os significados indicados a seguir;·· e {6} compostos em que as partes individuais dos aminoácidos estão modificadas através do tratamento com agentes capazes de reagirem com cadeia laterais seleccionadas ou resíduos do terminal. A seguir descrevem-se os derivados 0 termo "péptido" refere-se a moléculas de 2 a . 40 aminoácidos, sendo preferidas as moléculas de 3 a 20 aminoácidos e sendo as mais preferidas as de 6 a 15 aminoácidos. Exemplos de péptidos podem ser gerados aleatoriamente por qualquer um dos processos citados antes, o que se pode fazer numa biblioteca de péptidos (por exemplo, uma biblioteca de expressão de fagos na superfície) ou derivados por digestão de proteínas. 0 termo "aleatório", tal como se utiliza aqui, refere-se a sequências de péptidos completamente aleatórias (por exemplo, seleccionadas por processos de expressão de fagos na superfície) e sequências em que um ou mais resíduos de uma molécula de ocorrência natural estão substituídos por um resíduo de.aminoácido que não aparece nessa posição na molécula de ocorrência natural. Exemplos de processos para identificar sequências de péptidos incluem expressão de fagos na superfície, exibição em E. coli, exibição em ribossomas, rastreio em péptidos do ARN, rastreio químico e similares. 25 A expressão "activo sob o ponto de vista farmacológico" significa que uma substância assim descrita é determinada para ter actividade que afecta um parâmetro médico (por . exemplo, pressão sanguínea, contagem das células .do sangue, nivel. de- colesterol) ou estado de doença (por exemplo, cancro, distúrbios auto-imunes). Assim, os péptidos activos sob . o ponto de vista farmacológico compreendem péptidos agonisticos ou miméticos e antagonísticos, tal como se define a seguir.

As expressões "péptido mimético" e "péptido agonista" referem-se a um péptido que tem actividade biológica comparável a uma proteína (por exemplo, EPO, TPO, G-CSF) que interagem com uma proteína de. interesse. Estas expressões ainda incluem péptidos que indirectamente simulam a actividade' de uma proteína de interesse, tal como potenciando os efeitos do ligando natural da proteína de interesse, ver, por exemplo, os péptidos miméticos de G-CSF listados nos quadros 2 e 7. Assim, a expressão "péptido mimético de EPO" compreende quaisquer péptidos que possam ser identificados ou derivados conforme descrito em Wrighton et al. (1996), Science 273: 458-63, Naranda et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 96: 7569-74, ou qualquer outra referência no quadro 2 identificada como tendo uma matéria sujeita a um péptido mimético de EPO. Os especialistas na matéria entendem que cada uma destas referências .permite seleccionar diferentes péptidos diferentes dos aqui descritos, seguindo os processos descritos com diferentes.bibliotecas de péptidos. A expressão "péptido mimético de TPO" compreende péptidos que podem ser identificados ou derivados conforme descrito em Cwirla et al. (1997), Science 276: 1696-9, Pat. 26 U.S. Nos. 5.869.451 e 5.932.946 e outras referências do quadro 2 identificadas como tendo conteúdos miméticos de TPO, assim como o pedido de patente de invenção norte-americana "Treombopoietic .. Compounds, " registada e aqui incorporada como referência. Os especialistas na matéria entenderão., que· cada uma . destas referências permite·· a selecção de diferentes dos aqui descritos,', seguindo os: processos descritos com diferentes bibliotecas de péptidos. A expressão "péptido mimético de FEC-G" compreende quaisquer péptidos que podem ser identificados ou derivados conforme descrito em Paukovits etal. (1984), Hoppe-Seylers Z. Physiol. . Chem. 365: 303-11 ou qualquer uma das referências do quadro 2 identificadas como tendo conteúdos miméticos de G-CSF. Os especialistas na matéria entenderão, que cada uma destas referências permite a selecção de diferentes dos aqui descritos, seguindo os processos descritos com diferentes bibliotecas de péptidos. A expressão "péptido mimético de CTLA4" compreende quaisquer péptidos que podem ser identificados ou derivados conforme descrito em Fukumoto et al. (1998), Nature Biotech. 16: 267-70. Os especialistas na matéria entenderão que cada uma destas referências permite' a -selecção de diferentes dos aqui descritos, seguindo os processos descritos com diferentes bibliotecas de péptidos. A .expressão "péptido antagonista" ou "péptido inibidor" refere-se a um péptido que bloqueia ou de alguma forma., interfere ..com a actividade biológica da proteína de interesse associada ou tem uma actividade biológica comparável com um antagonista ou inibidor conhecido da proteína de interesse associada. Assim, a expressão "péptido antagonista de FNT" refere-se a péptidos que podem 27 ser identificados ou derivados conforme descrito em Takasaki et al. (1997), Nature Biotech. 15: 1266-70 ou qualquer uma das referências do quadro 2 identificadas como tendo conteúdos miméticos de . FNT. Os especialistas na matéria entenderão que cada uma destas referências permite a .selecção de. diferentes · dos aqui descritos, seguindo os processos descritos com diferentes bibliotecas de péptidos.

As expressões "antagonista de IL-1" e "péptido mimético de IL-lra" compreende péptidos que inibem ou desregulam a activação do receptor de IL-1 por IL-1. A activação do receptor de IL-1 resulta da formação de um complexo entre IL-1, receptor de IL-1 e a proteína acessória do receptor de IL-1. O antagonista de IL-1 ou os péptidos miméticos de IL-lra ligam-se a IL-1, receptor de IL-1 ou a proteína acessória do receptor de IL-1 e vai obstruir a formação de complexos entre quaisquer dois ou três componentes do complexo. Exemplos de antagonistas de IL-1 ou de péptidos miméticos de IL-lra podem ser identificados ou derivados conforme descrito nas patentes de invenção norte-americanas U.S. Nos. 5.608.035, 5.786.331, 5.880.096, ou qualquer uma das referências do quadro 2 identificadas como tendo conteúdos miméticos de IL-lra ou antagonistas de IL-1. Os especialistas na matéria entenderão que cada uma destas referências permite a selecção de diferentes dos aqui descritos, seguindo os processos descritos com diferentes bibliotecas de péptidos. A expressão "péptido antagonista de VEGF" compreende péptidos que podem ser identificados ou derivados conforme descrito em Fairbrother (1998), Biochem. 37: 177.54-64, e qualquer uma das referências do quadro 2 identificadas como tendo conteúdos antagonistas de VEGF. Os especialistas na matéria entenderão que cada uma destas referências permite 28 a selecção de diferentes dos aqui descritos, seguindo os processos descritos com diferentes bibliotecas de péptidos. A expressão "péptido inibidor de. MMP" compreende péptidos que podem se.r identificados ou derivados conforme descrito em Koiwnen .(1999),, Nature. Bio-tech. 1-7,: -.-.7-68-74 qualquer uma das referências do quadro 2 identificadas como-tendo conteúdos inibidores de MMP. Os especialistas na matéria entenderão que cada uma destas referências permite a selecção de diferentes dos aqui descritos, seguindo os processos descritos com diferentes bibliotecas de péptidos.

Adicionalmente, os sais aceitáveis sob o ponto de-vista fisiológico dos compostos da presente invenção, estão também englobados aqui. Por "sais aceitáveis sob o.ponto de vista fisiológico" entende-se qualquer sal' que seja conhecido ou que venha a ser descoberto mais tarde como sendo aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Alguns exemplos específicos são: acetatos, trifluoro-acetatos; hidro-halogenetos, tais como cloridratos e bromidratos; sulfatos; citratos; glicolatos; e oxalatos.

Estrutura dos compostos

Em geral. Nas composições de matéria preparada de acordo com a presente invenção, o péptido pode estar ligado ao veiculo através do terminal N ou do terminal C do péptido. Assim, as moléculas de veículo-péptido da presente invenção podem ser descritas pela fórmula I que se segue: I (X^a-FMX2^ em que: 29 F1 representa um veiculo (preferencialmente um domínio de Fc); X1 e X2 seleccionam-se, independentemente um do outro, de - (L1) c- P1, ~(L1)c-P1^(L2)d -P2, -(L1 e • - (L1) c^P1 -· (-L·2 )-d-P2--(.L3) e -B-3- (L4) f-P4 P1, P2, P3', -e P4 representam, cada um, independentemente, : sequências de péptidos activos sob o ponto de vista farmacológico; L1, L2, L3, e L4 representam, cada um, independentemente, ligantes; e a, b, c, d, e e f representam, cada um, indepen-dentemente, 0 ou 1, desde que pelo menos um de a e b seja 1.

Assim, o composto I compreende as fórmulas , . II 1-F1 e os seus multímeros em que F1 representa um domínio de Fc e está ligado ao terminal C de X1; III F1-X2 e os seus multímeros em que F1 representa um domínio de Fc e está ligado ao terminal N de X2; IV F1- (L1) c P1 e os seus multímeros em que F1 representa um domínio de Fc e está ligado ao terminal N de -(L1)c-P1; e

V F1- (L1) c P1- (L2) d-P2 30 e os seus multímeros em que F1 representa um domínio de Fc e está ligado ao terminal N de -L1“P1-L2-P2. Péptidos. Pode-se utilizar qualquer número de pépti-dos em conjunto com a presente invenção. De particular interesse são.....os- -péptidos que simulam a actividade..-de . EPO, TPO, hormona de crescimento, G-CSF, GM-CSF, IL^l ra,· leptina, CTLA4, TRAIL, FCT-α, e TGF-β. Os antagonistas dos péptidos são também de interesse, particularmente os antagonistas da actividade do FNT, leptina, qualquer uma das interleucinas (IL-1, 2, 3, ...), e as proteínas envolvidas na activação do complemento (por exemplo, C3b), Os péptidos alvo são também de interesse, incluindo os péptidos alojados em tumores, os péptidos que transportam membrana e similares. Todas estas classes de péptidos podem ser descobertas por processos descritos nas referências citadas nesta memória descritiva e noutras referências. A expressão de fagos na superfície, em particular, é útil para gerar péptidos para serem utilizados na presente invenção. Tem-se estabelecido que a selecçâo por afinidade de bibliotecas de péptidos aleatórios pode ser utilizada para identificar ligandos de péptidos para qualquer sítio de qualquer produto de gene. Dedman et al. (1993), J. Biol. Chem. 268: 23025-30. A expressão de fagos na superfície está particularmente adaptada para a identificação de péptidos que se ligam a essas proteínas de interesse como receptores da superfície das células ou quaisquer proteínas comportando. epítopos lineares. Wilson et al. (1998), Can. J. Microbiol. 44: 313-29; Kay. et al. (1998 )., Drug Disc. Today 3370-8.

Essas proteínas foram revistas em profundidade em Herz et al. (1997), J. Receptor & Signal Transduction Res. 17(5): 671-776, que se incorpora aqui como referência. Essas 31 proteínas de interesse são preferidas para serem utilizadas na presente invenção.

Um grupo de péptidos particularmente preferido é o dos que se ligam aos receptores de citocina. As citocinas foram recentemente, classificadas de-• acordo com o código .do,.,-seu- receptdr. :Ver Inglot.....(1997), Archivum Immunológiae etTherapiae Experimentalis 45: 353-7, que se incorpora aqui como referência. Entre esses receptores, os mais preferidos são os CKRs (família no quadro 3) . A classificação dos receptores aparece no quadro 3.

Quadro 3 — Receptores de citocina classificados pelo código do receptor

Citocinas (ligandos) Tipo de receptor família Sub-família família Sub-família I. Citocinas 1 IL-2, IL-4, IL-7, IL- I. Citocina R 1. YCr hematopoiéti- 9, IL-13, IL-15 (CKR) cas 2 IL-3, IL-5, GM-CSF 2. GP 140 pR 3 IL-6/ IL-11, IL-12, LIF, OSM, CNTF, leptina (OB) 3. RP 130 4 G-CSF, EPO, TPO, PRL, GH 4. R 5 IL-17, HVS-IL-17 5. Outro R° II. Ligandos de IL- IL-10, BCRF-1, HSV-IL-10 II. IL-10 R 10 III. Interferões 1 XFN—OíX, 0(2, 0(4, m, t, IFN—|5d III. Interferao R 1. IFNAR 2 IFN-V 2. IFNGR IV. Ligandos de IL-1 1 IL-loe, IL-lpIL-lRa IV. IL-1R V. Ligandos de FNT 1 FNT-α, FNT-β (LT) , FAS1, CD40L, CD30L, CD27L V. NGF/FNT R* VI. Quimiocinas 1 Quimiocinas a: IL-8, GRO a, β, γ, IF-10, PF4, SDF-1 VI. Quimiocina R 1. CXCR 2 Quimiocinas β: MIPIoí, ΜΙΡΙβ, MCP-1, 2, 3, 4, RAHTES, eotaxina 2. CCR Quimiocinas γ: 3. CR 3. linfotactina 4 . DARCf VII. Factores de VII. RKF 1. Sub-família Crescimento de TK 1. 1 SCF, M-CSF, PDGF-AA, 1.1 IgTK III R AB, BB, FLT-3L, VEGF, 32 SSV-PDGF 1.2 FGFOÍ, FGFP 1.2 IgTK IV R 1.3 EGF, TGF-α, W-F19 1.3 Cisteina (similares a EGF) rica em TK-I Cisteina 1.4 IGF-I, IGF-II 1.4 rica ne TK- II Cisteina TK 1.5 NGF, BDNF, ΙΠΓ-3; ΝΤ- " 1.5 V 4* 1 Sub família 2. TGF-βΙ, (32, p3 2. de STKh c 0 R de IL-17 pertence à família. CKR mas não está atribuído a nenhuma das 4 sub-famílias indicadas. d Outros IFN dos sub-tipos do tipo I permanecem sem estar atribuídos. As citocinas hematopoiéticas, os ligandos de IL-10 e os interferões- não possuem proteínas cinases funcionais intrínsecas. As moléculas de sinalização para as citocinas são JAK's, STATs e moléculas não receptoras relacionadas. IL-14. IL-16 e IL-18 foram clonadas mas de acordo com o código do receptor permanecem não atribuídas. e Os receptores de FNT usam múltiplas moléculas intracelulares distintas para a transdução do sinal incluindo o "domínio morto" do R de FAZ e o R de FNT-α de 55 kDa que participa nos seus efeitos citotóxicos. Os R de NGF/FNT podem ligar-se ambos a NGF e factores relacionados assim como aos ligandos do FNT. Os receptores de quimiocina estão acoplados à proteína G, receptores do domínio de sete transmenbranas (7TM, serpentina). f 0 antigénio do grupo sanguíneo de Duff (DARC) é um receptor de eritrócito que se pode ligar a várias quimiocinas diferentes. Pertence à superfamília das imunoglobulinas mas as características dos seus eventos de transdução do sinal permanecem pouco claras. g As citocinas neurotróficas podem estar associadas também com os receptores de NGF/FNT. h STKS pode englobar muitos outros factores relacionados com o FCT-β que permanecem sem estar atribuídos. As proteína- 33 cinases são parte intrínseca do domínio intracelular da família dos receptores de cinase (RKF). As enzimas participam na transmissão de sinal por via dos receptores.

Exemplos de péptidos para a presente invenção aparecem nos- quadros 4 a 20· que se seguem. Estes péptidos-podem s-er preparados por processos descritos na técnica. Utilizam-sè' as abreviaturas dos aminoácidos por uma única letra. 0 X nestas sequências (e ao longo desta memória descritiva, a menos que seja especificado de outra forma num exemplo em particular) significa que qualquer um dos 20 resíduos de aminoácidos de ocorrência natural pode estar presente. Qualquer um destes péptidos pode estar ligado em tandem -(isto é, sequencialmente) , com ou sem ligantes e dão-se no quadro alguns exemplos ligados em tandem. Os ligantes estão listados como "A" e podem ser qualquer um dos ligantes aqui descritos. As repetições em tandem e os ligantes estão indicados separadamente por traços de união para maior clareza. Qualquer péptido que contenha um resíduo de cisteínilo pode ser reticulado com outro péptido contendo Cis, sendo que qualquer um deles ou ambos se podem ligar a um veículo. No quadro dão-se exemplos de reticulados. Qualquer péptido que tenha mais do que um resíduo de Cis pode também formar uma ligação' de di-sulfureto intra-péptidos; ver, por exemplo, os péptidos que simulam EPO no quadro 5. Alguns exemplos de péptidos com ligações de di-sulfureto intra-péptidos estão especificados no quadro a seguir. Qualquer um destes péptidos pode ser derivado tal como se descreve aqui e dão -se alguns exemplos derivados no quadro. Nos quadros dão-se exemplos de péptidos derivados, mas não são limitativos, dado que se podem também utilizar na presente invenção péptidos derivados não associados. Os derivados em que a terminação carboxilo podem ser bloqueados com um grupo amino, sendo o grupo amino que complementa o grupo -NH2- como se mostra. Nos derivados 34 em que os resíduos de aminoácidos estão substituídos por partes diferentes dos resíduos de aminoácidos, as substituições estão assinaladas com o, que significa qualquer uma das partes descritas em Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chem. . 39: 3814-9 e Cuthbertson et al. (1997), J. Med. Chem. 40: 2876-82, que se incorporam aqui- como referência. Os substituintes J e os substituintes Z (Z5, Zg, ...Z40) têm os significados definidos na patente de invenção norte-americana U.S. Nos. 5.608.035.5.786.331 e 5,880.096, que se incorporam aqui como referência. Para as sequências que simulam as de EPO (quadro 5), os substituintes X2 a Xn e o número inteiro "n" estão definidos na patente WO 96/40772, que se incorpora aqui como referência. Os substituintes "ψ" "Θ," e " + " têm os significados definidos em Sparks et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sei. 93: 1540-4, que se incorporam aqui como referência. X4, X5, Χε, e X7 têm os significados definidos na patente de invenção norte-americana U.S. No. 5.773.569, que se incorpora aqui como referência., excepto no facto de: para os péptidos ligados à integrina, Xi, X2, X3, X4, Xs, Xg, X7, e Xg serem definidos como nos pedidos de patentes internacionais WO 95/14714, publicada em 1 de Junho de 1995 e WO 97/08203, publicada em 6 de Março de 1997, que se incorporam aqui como referência; e para os péptidos miméticos de VIP, Xi, Xi' , Xi", X2, X3, X4, X5, Xg e Z e os números inteiros m e n que têm o significado definido na patente WO 97/40070, publicada em 30 de Outubro de 1997, que também se incorporam aqui como referência. Xaa e Yaa a seguir têm o significado definido na patente WO 98/09985, publicada em 12 de Março de 1998, que se incorporam aqui como referência. ΑΑχ, AA2, ΑΒχ, AB2, e AC têm os significados definidos no pedido de patente internacional WO 98/53842, publicada em 3 de Dezembro de 1998, que se incorpora aqui como referência. X1, X2, X3, e X4 no quadro 17 apenas têm os significados definidos no pedido de patente europeia EP 0 35 911 393, publicada em 28 de Abril de 1999. Os resíduos que aparecem a negrito são D-aminoácidos. Todos os péptidos estão ligados por ligações peptídicas a menos que seja indicado de outra .forma. As abreviaturas estão indicadas no fim da presente ' memória descritiva. .Na coluna "SEQ· ID NO.", "NR" -significa· que·.··não são necessárias sequências.....listadas · para. uma" dada sequência. :

Quadro 4 - Sequências de péptidos antagonistas de IL-1

Sequência/estrutura SEQ ID NO: Zn ZvZeQZsYZgZgZio 212 xxqz5yz6xx 907 z7xqz5yz,6xx 908 Z7Z8QZ5YZ6Z9Z10 909 Z11Z7Z8QZ5YZ6Z9Z10 910 Z12Z13Z14Z1.5Z16Z17Z13ZÍ9Z2QZ21Z22 917 Z23NZ24Z39Z25Z26Z27Z28Z29Z30Z40 979 TANVSSFEWTPYYWQPYALPL 213 SWTDYGYWQPYALPISGL 214 ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 215 ENTYS PNWADSMYWQPYALPL 216 SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL 217 DGYDRWRQSGERYWQPYALPL 218 FEWTPGYWQPY 219 FEWTPGYWQHY 220 FEWTPGWYQJY 221 AcFEWTPGWYQJY 222 FEWTPGWpYQJY 223 FAWTPGYWQJY 224

Sequência/estrutura SEQ ID NO: FEWAPGYWQJY 225 FEWVPGYWQJY 226 FEWTPGYWQJY 227 AC FEWT PGYWQJY 228 FEWTPaWYQJY 229 FEWTPSarWYQJY 230 FEWTPGYYQPY 231 FEWTPGWWOPY 232 FEWTPNYWQPY 233 FEWTPvYWQJY 234 FEWTPecGYWQJY 235 FEWT PAibYWQJY 236 FEWTSarGYWQJY 237 FEWTPGYWQPY 238 FEWTPGYWQHY .. 239 FEWTPGWYQJY 240 AcFEWTPGWYQJY ..... 241 FEWTPGW-pY-QJY 242 FAWTPGYWQJY 243 FEWAPGYWQJY . 244 FEWVPGYWOJY 245 FEWTPGYWQJY 246 AcFEWTPGYWQJY 247 FEWTPAWYQJY 248 FEWTPSarWYQJY 249 FEWTPGYYQPY 250 FEWTPGWWQPY 251 FEWTPNYWQPY 252 FEWTPVYWQJY 253 FEWTPecGYWQJY 254 FEWTPAibYWQJY 255 FEWTSarGYWQJY 256 FEWTPGYWQPYALPL 257 INapEWTPGYYQJY 258 YEWTPGYYQJY 259 FEWVPGYYQJY 260 FEWTPSYYQJY 261 FEWTPNYYQJY 2 62 TKPR 263 RKSSK 264 RKQDK 265 NRKQDK 266 RKODKR 267 ENRKQDKRF 268 VTKFYF 269 VTKFY 270 VTDFY 271 SHLYWQPYSVQ 671 TLVYWQPYSLQT 672 RGDYWQPYSVQS 673 VHVYWQPYSVQT 674 RLVYWQPYSVQT 675 SRVWFQPYSLOS . 676 NMVYWOPYSIOT 677 SWFWOPYSVOT 678 TFVYWOPYALPL 679 TLVYWOPYSIOR 680 RLVYWOPYSVOR 681 SPVFWOPYSIOI 682 WIEWWOPYSVOS 683 SLIYWOPYSLOM 684 TRLYWOPYSVOR 685 RCDYWQPYSVQT 686 MRVFWOPYSVON 687 KIVYWQPYSVOT 688 RHLYWQPYSVQR 689 ALVWWQPYSEQI 690 SRVWFQPYSLQS 691 WEQPYALPLE 692 QLVWWQPYSVQR 693 DLRYWQPYSVQV 694 ELVWWQPYSLQL 695 DLVWWQPYSVQW 696 NGNYWQPYSFQV 697 ELVYWQPYSIQR 698 ELMYWQPY SVQE 699 NLLYWQPYSMQD 700 GYEWYQPYSVQR 701 SRVWYQPYSVQR 702 . LSEQYQPYSVQR 703 GGGWWQPYSVQR 704 VGRWYQPYSVQR 705 VHVYWQPYSVQR 706 QARWYQPYSVQR 707 VHVYWQPYSVQT 708 RSVYWQPYSVQR 709 TRVWFQPYSVQR 710 GRIWFQPYSVQR 711 GRVWFQPYSVQR 712 ARTWYQPYSVOR 713 ARVWWQPYSVQM 714 RLMFYQPYSVQR 715 ESMWYQPYSVQR 716 HFGWWQPYSVHM 717 ARFWWQPYSVQR 718 RLVYWQ PYAPIY 719 RLVYW.Q PYSYQT 720 RLVYWQ PYSLPI 721 RLVYWQ PYSVQA 722 SRVWYQ PYAKGL 723 SRVWYQ PYAQGL 724 SRVWYQ PYAMPL 725 SRVWYQ PYSVQA 726 SRVWYQ PYSLGL 727 SRVWYQ PYAREL 728 SRVWYQ PYSRQP 729 SRVWYQ PYFVQP 730 EYEWYQ PYALPL 731 IPEYWQ PYALPL 732 SRIWWQ PYALPL 733 DPLFWQ PYALPL 734 SRQWVQ PYALPL 735 IRSWWQ PYALPL 736 RGYWQ PYALPL 737 RLLWVQ PYALPL 738 EYRWFQ PYALPL 739 DAYWVQ PYALPL 740 WSGYFQ PYALPL 741 NIEFWQ PYALPL 742 TRDWVQ PYALPL 743 DSSWYQ PYALPL 744 IGNWYQ PYALPL 745 NLRWDQ PYALPL 746 LPEFWQ PYALPL 747 DSYWWQ PYALPL 748 RSQYYQ PYALPL 749 ARFWLQ PYALPL 750 NSYFWQ PYALPL 751 RFMYWQPYSVQR 752 AHLFWQPYSVQR 753 WWQPYALPL 754 YYQPYALPL 755 YFQPYALGL 756 YWYQPYALPL 757 RWWQPYATPL 758 GWYQPYALGF 759 YWYQPYALGL 760 IWYQPYAMPL 761 SNMQPYQRLS 7 62 TFVYWQPY AVGLPAAETACN 763 TFVYWQPY SVQMTITGKVTM 764 TFVYWQPY SSHXXVPXGFPL 765 TFVYWQPY YGNPQWAIHVRH 766 TFVYWQPY VLLELPEGAVRA 767 TFVYWQPY VDYVWPIPIAQV 768 GWYQPYVDGWR 769 RWEQPYVKDGWS 770 EWYQPYALGWAR 771 GWWQPYARGL 772 LFEQPYAKALGL 773 GWEQPYARGLAG 774 AWVQPYATPLDE 775 MWYQPYSSQPAE 776 GWTQPYSOQGEV 777 DWFQPYSIQSDE 778 PWIQPYARGFG 779 RPLYWQPYSVQV 780 TLIYWQPYSVQI 781 RFDYWQPYSDQT 782 WHQFVQPYALPL 783 EWDS VYWQPYSVQ TLLR 784 WEQN VYWOPYSVO SFAD 785 SDV VYWQPYSVQ SLEM 786 YYDG VYWOPYSVQ VMPA 787 SDIWYO PYALPL 788 QRIWWQ PYALPL 789 SRIWWQ PYALPL 790 RSLYWO PYALPL 791 TIIWEQ PYALPL 792 WETWYO PYALPL 793 SYDWEQ PYALPL 794 SRIWCO PYALPL 795 EIMFWQ PYALPL 796 DYVWOO PYALPL 797 MDLLVO WYOPYALPL 798 GSKVIL WYOPYALPL 799 ROGANI WYQPYALPL 800 GGGDEP WYOPYALPL 801 SOLERT WYOPYALPL 802 ETWVRE WYOPYALPL 803 KKGSTQ WYOPYALPL 804 LOARMN WYOPYALPL 805 EPRSOK WYOPYALPL 806 VKQKWR WYOPYALPL 807 LRRHDV WYQPYALPL 808 RSTASI WYOPYALPL 809 ESKEDQ WYOPYALPL 810 EGLTMK WYQPYALPL 811 EGSREG WYQPYALPL 812 V.IEWWQ PYALPL 813 VWYWEQ PYALPL 814 ASEWWQ PYALPL 815 FYEWWO PYALPL 816 EGWWVQ PYALPL 817 WGEWLQ PYALPL 818 DYVWEO PYALPL 819 AHTWWO PYALPL 820 FIEWFQ PYALPL 821 . WLAWEQ PYALPL 822 VMEWWQ PYALPL 823 ERMWO PYALPL 824 NXXWXX'PYALPL 825 WGNWYQ PYALPL 826 TLYWEQ PYALPL 827 VWRWEQ PYALPL 828 LLWTQ PYALPL 829 SRIWXX PYALPL 830 SDIWYQ PYALPL 831 WGYYXX PYALPL 832 TSGWYO PYALPL 833 VHPYXX PYALPL 834- EHSYFO PYALPL 835 XXIWYQ PYALPL 836 AOLHSO PYALPL 837 WANWFO PYALPL 838 SRLISO PYALPL 839 GVTFSQ. PYALPL 840 SIVWSQ PYALPL 841 SRDLVQ PYALPL 842 HWGH VYWQPYSVQ DDLG 843 SWHS VYWQPYSVQ SVPE 844 WRDS VYWQPYSVQ PESA 845 TWDA VYWQPYSVQ KWLD 846 TPPW VYWQPYSVQ SLDP 847 YWSS VYWQPYSVQ SVHS 848 YWY OPY ALGL 849 YWY QPY ALPL 850 EWI QPY ATGL 851 NWE QPY AKPL 852 AFY QPY ALPL 853 FLY QPY ALPL 854 VCK QPY LEWC 855 ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 856 QGWLTWQDSVDMYWQPYALPL 857 FSEAGYTWPENTYWOPYALPL 858 TESPGGLDWAKIYWQPYALPL 859 DGYDRWRQSGERYWQPYALPL 860 TANVSSFEWTPGYWQPYALPL 861 SVGEDHNFWTSE YWQPYALPL 8 62 MNDQTSEVSTFP YWQPYALPL 8 63 SWSEAFEQPRNL YWQPYALPL 864 QYAEPSALNDWG YWQPYALPL 8 65 NGDWATADWSNY YWQPYALPL 866 THDEHl YWQPYALPL 8 67 MLEKTYTTWTPG YWQPYALPL 8 68 WSDPLTRDADL YWQPYALPL 869 SDAFTTQDSQAM YWQPYALPL . 870 GDDAAWRTDSLT YWQPYALPL 871 AIIRQLYRWSEM YWQPYALPL 872 ENTYSPNWADSM YWQPYALPL 873 . MNDQTSEVSTFP YWQPYALPL 874 SVGEDHNFWTSE YWQPYALPL 875 QTPFTWEESNAY YWQPYALPL 876 ENPFTWQESNAY YWQPYALPL 877 VTPFTWEDSNVF YWQPYALPL 878 QIPFTWEQSNAY YWQPYALPL 879 QAPLTWQESAAY YWQPYALPL 880 EPTFTWEESKAT YWQPYALPL 881 TTTLTWEESNAY YWQPYALPL 882 ESPLTWEESSAL YWQPYALPL 883 ETPLTWEESNAY YWQPYALPL 884 EATFTWAESNAY YWQPYALPL 885 EALFTWKESTAY YWQPYALPL 886 STP-TWEESNAY YWQPYALPL 887 ETPFTWEESNAY YWQPYALPL 888 KAPFTWEESQAY YWQPYALPL 889 STSFTWEESNAY YWQPYALPL 890 DSTFTWEESNAY YWQPYALPL 891 YIPFTWEESNAY YWQPYALPL 892 QTAFTWEESNAY YWQPYALPL 893 ETLFTWEESNAT YWQPYALPL 894 VSSFTWEESNAY YWQPYALPL 895 QPYALPL 896 Py-l-NapPYQJYALPL 897 TANVSSFEWTPG YWQPYALPL 898 FEWTPGYWQPYALPL 899 FEWTPGYWQJYALPL 900 FEWTPGYYQJYALPL 901 ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 902 FTWEESNAYYWQJYALPL 903 ADVL YWQPYA PVTLWV 904 GDVAE YWQPYA LPLTSL 905 SWTDYG YWQPYA LPISGL 906 FEWTPGYWQPYALPL 911 FEWTPGYWQJYALPL 912 FEWTPGWYQPYALPL 913 FEWTPGWYOJYALPL 914 ' FEWTPGYYQPYALPL 915 FEWTPGYYQJYALPL 916 TANVSS FEWT PGYWQPYALPL 918 SWTDYGYWQPYALPISGL 919 ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 920 ENTYSPNWADSMYWQPYALPL 921 SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL 922 DGYDRWRQSGERYWQPYALPL 923 FEWTPGYWQPYALPL 924 FEWTPGYWQPY 925 FEWTPGYWQJY 926 EWTPGYWQPY 927 FEWTPGWYQJY 928 AEWTPGYWQJY 929 FAWTPGYWQJY 930 FEATPGYWQJY 931 FEWAPGYWQJY 932 FEWTAGYWQJY 933 FEWT PAYWQJY 934 FEWTPGAWQJY 935 FEWTPGYAQJY 936 FEWTPGYWQJA 937 FEWTGGYWQJY 938 FEWTPGYWQJY 939 FEWTJGYWQJY 940 FEWTPecGYWQJY 941 FEWTPAibYWQJY 942 FEWTPSarWYQJY 943 FEWTSarGYWQJY 944 FEWTPNYWQJY 945 FEWTPVYWQJY 946 FEWTVPYWQJY 947 AcFEWTPGWYQJY 948 AcFEWTPGYWQJY 949 INap-EWTPGYYOJY 950 YEWTPGYYQJY 951 FEWVPGYYQJY 952 FEWTPGYYQJY 953 FEWT P s YYQ JY 954 FEWTPnYYQJY 955 SHLY-Nap-QPYSVQM 956 TLVY-Nap-QPYSLQT 957 RGDY-Nap-QPYSVQS 958 NMVY-Nap-QPYSIQT 959 VYWQPYSVQ 960 VY-Nap-QPYSVQ 9 61 TFVYWQJYALPL 962 FEWTPGYYQJ-Bpa 963 . - XaaFEWTPGYYQJ-Bpa 964 FEWTPGY-Bpa-QJY 965 AcFEWTPGY-Bpa-QJY 966 FEWTPG-Bpa-YQJY 967 AcFEWTPG-Bpa-YQJY 968 AcFE-Bpa-TPGYYQJY 969 AcFE-Bpa-TPGYYQJY 970 Bpa-EWTPGYYQJY 971 AcBpa-EWTPGYYQJY 972 VYWQPYSVQ 973 RLVYWQPY SVQR 974 RLVY-Nap-QPYSVQR 975 RLDYWQPY ΞVQR 976 RLVWFQPYSVQR 977 RLVYWQPYSIQR 978 DNSSWYDSFLL 980 DNTAWYESFLA 981 DNTAWYENFLL 982 PARE DNTAWYDSFLI WC 983 TSEY DNTTWYEKFLA SQ 984 44 SQIP DNTAWYQSFLL HG 985 SPFI DNTAWYENFLL TY 986 EQIY DNTAWYDHFLL SY 987 TPFI DNTAWYENFLL TY 988 T.YTY DNTAWYERFLM SY 989 TMTQ DNTAWYENFLL SY 990 TI DNTAWYANLVQ ΤΥΡΟ 991 TI DNTAWYERFLA QYPD 992 Hl DNTAWYENFLL TYTP 993 SQ DNTAWYENFLL SYKA 994 QI DNTAWYERFLL QYNA 995 NQ DNTAWYESFLL QYNT 996 TI DNTAWYENFLL NHNL 997 HY DNTAWYERFLQ QGWH 998 ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 999 YIPFTWEESNAYYWQPYALPL 1000 DGYDRWRQSGERYWQPYALPL 1001 pY-INap-pY-QJYALPL 1002 TANVSSFEWTPGYWQPYALPL ' 1003 ' FEWTPGYWQJYALPL 1004 FEWTPGYWQPYALPLSD 1005 FEWTPGYYQJYALPL 1006 FEWTPGYWQJY 1007 AcFEWTPGYWQJY 1008 AcFEWrPGWYQJY 1009 AcFEWTPGYYQJY 1010 AcFEWTPaYWQJY 1011 AcFEWTPaWYQJY 1012 AcFEWTPaYYQJY 1013 FEWTPGYYQJYALPL 1014 FEWTPGYWQJYALPL . 1015 FEWTPGWYQJYALPL 1016 TANVSSFEWTPGYWQPYALPL 1017 AcFEWTPGYWQJY 1018 AcFEWTPGWYQJY 1019 AcFEWTPGYYQJY 1020 AcFEWTPAYWQJY 1021 AcFEWTPAWYQJY 1022 ACFEWTPAYYQJY 1023

Quadro 5 - Sequências de péptidos que simulam EPO

Sequência/estrutura SEQ ID NO: YXCXXGPXTWXCXP 83 YXCXXGPXTWXCXP-YXCXXGPXTWXCXP 84 YXCXXG PXTWXCXP-A-YXCXXG PXTWXCXP 85 YXCXXGPXTWXCXP-Λ 86 NSSs'x)1. (ε-amina) K ....................βΑ 86 YXCXXGPXTWXCXP- Λ / (α-amina) GGTYSCHPGPLTWVCKPQGG 8 7. GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG 88 GGVYACRMGPITWVCSPLGG 89 VGNYMCHFGPITWVCRPGGG 90 GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG 91 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG- 92 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-A- 93 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK 94 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGS SK- 9.5 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK-A- 96 ggtyschfgpltwvckpqggs.sk GGTYSCHFGPLTWVCKPa&SS^_ 97 (ε-amina) K βΑ 97 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGésS (a-amina) GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK(-A-biotina) 98 CX4X5GPX6TWX7C 421 GGTYSCHGPLTWVCKPQGG 422 VGNYMAHMGPITWVCRPGG 423 GGPHHVY-ACRMGPLTWIC 424 GGTYSCHFGPLTWVCKPQ 425 GGLYACHMGPMTWVCQPLRG 426 TIAQYICYMGPETWECRPSPKA 427 YSCHFGPLTWVCR 428 YCHFGPLTWVC 429 X3X4X5GPX6TWX7XB 124 YX2X3X4X5GPX6TWX7XS 461 X1YX2X3X4X5GPX6TWX7X8X9X10X11 419 X1YX2CXiX5GFX6TWX1CX9X1QX11 420 GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG 1024 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG 1025 GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG 1026 VGNYMCHFGPITWVCRPGGG 1029 GGVYACRMGPITWVCSPLGG 1030 VGNYMAHMGPITWVCRPGG 1035 GGTYSCHFGPLTWVCKPQ 1036 GGLYACHMGPMTWVCQPLRG 1037 TIAQYICYMGPETWECRPSPKA 1038 YSCHFGPLTWVCK 1039 YCHFGPLTWVC 1040 SCHFGPLTWVCK 1041 ' (AX2) n f X3X4X5GPX6TWX7X3 1042

Quadro 6 - Sequências de péptidos miméticos de TPO

Sequência/estrutura SEQ ID NO: IEGPTLRQWLAARA 13 IEGPTLRQWLAAKA 24 IEGPTLREWLAARA 25 IEG PTLRQWLAARA-A-IEGPTLROWLAARA 26 IEGPTLROWLAAKA-A-1E GPTLROWLAAKA 27 IEGPTLRQCLAARA--^A=-TEGETLRQCLAARA [ 1 28 IEGPTLRQWLAARA-A-K(BrAc)-A- 29 IEGPTLRQWLAARA IEGPTLROWLAARA-Ά-K(PEG)-A- 30 IEGPTLRQWLAARA IEGPTLRQCLAARA-A-IEGPTLRQWLAARA I 31 1 IE GPTLRQCLAARA-A- IEGPTLRQWLAARA 31 IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTLRQCLAARA 32 t IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTLRQCLAARA 32 VRDQIXXXL 33 TLRÉWL 34 GRVRDQVAGW 35 GRVKDOIAOL 36 GVRDQVSWAL 37 ESVREQVMKY 38 SVRSQISASL 39 GVRETVYRHM 40 GV REVIVMHML 41 GRVRDQIWAAL 42 AGVRDOILIWL 43 GRVRDQIMLSL 44 GRVRDQI(X)3L 45 CTLRQWLQGC 46 CTLQEFLEGC 47 CTRTEWLHGC 48 CTLREWLHGGFC 49 CTLREWVFAGLC 50 CTLRQWHLLGMC 51 CTLAEFLASGVEQC 52 CSLQEFLSHGGYVC 53 CTLREFLDPTTAVC 54 CTLKEWLVSHEVWC 55 CTLREWL (X) 2-eC 56-60 REGPTLRQWM 61 EGPTLRQWLA 62 ERGPFWAKAC 63 REGPRCVMWM 64 CGTEGPTLSTWLDC 65 CEQDGPTLLEWLKC' 66 CELVGPSLMSWLTC 67 CLTGPFVTQWLYEC 68 CRAGPTLLEWLTLC 69 CADGPTLREWISFC 70 C (X) i-2EGPTLREWL (X) i_2C 71-74 GGCTLREWLHGGFCGG 75 GGCADGPTLREWISFCGG .76 GNADGPTLRQWLEGRRPKN 77 LAIEGPTLROWLHGNGRDT 78 HGRVGPTLREWKTQVATKK 79 TIKGPTLROWLKSREHTS 80 ISDGPTLKEWLSVTRGAS 81 SIEGPTLREWLTSRTPHS 82

Quadro 7 - Sequências de péptidos que simulam G-CSF

Sequência/ estrutura SEQ ID NO: EEDCK 99 EEDCK 1 99 1 EEDCK 99 EEDoK 100 EEDoK 100 1 EEDoK 100 pGIuEDoK 101 pGluEDoK 101 1 pGluEDoK 101 PicSDoK 102 PicSDoK 102 1 PicSDoK 102 EEDCK-A -EEDCK 103 EEDXK-A-EEDXK 104

Quadro 8 - Sequências de péptidos antagonistas de FNT

Sequência/estrutura SEQ ID NO: YCFTASENHCY 106 YCFTNSENHCY 107 YCFTRSENHCY 108 FCASENHCY 109 YCASENHCY 110 FCNSENHCY 111 FCNSENRCY 112 'FCNSVENRCY 113 YCSQSVSNDCF 114 FCVSNDRCY 115 YCRKELGQVCY 116 YCKEPGOCY 117 YCRKEMGCY 118 FCRKEMGCY 119 YCWSQNLCY 120 YCELSOYLCY 121 YCWSQNYCY 122 YCWSQYLCY 123 DFLPHYKNTSLGHRP 1085 ^/AAi" AB ^ ^ AC aa2-abz NR

Quadro 9 - Sequências de péptidos que se ligam integrinas

Sequência/estrutura SEQ ID NO: RX!ETX2WX3 441 RX1ETX2WX3 442 RGDGX 443 CRGDGXC 444 CXiX2RLDX3X4C 445 CARRLDAPC 446 CPSRLDSPC 447 X1X2X3RGDX4X5X6 448 CX2CRGDCX5C 449 ' CDCRGDCFC 450 CDCRGDCLC 451 CLCRGDCIC 452 X1X2DDX4X5X7X8 453 XiX2 X3DDX4X5X6 X7X8 454 CWDDGWLC 455 CWDDLWWLC 456 CWDDGLMC . 457 CWDDGWMC 458 CSWDDGWLC 459 CPDDLWWLC 460 NGR NR GSL NR RGD NR CGRECPRLCQSSC 1071 CNGRCVSGCAGRC 1072 CLSGSLSC . 1073 RGD NR NGR NR GSL NR NGRAHA 1074 CNGRC . 1075 CDCRGDCFC 1076 CGSLVRC 1077 DLXXL 1043 RTDLDSLRTYTL 1044 RTDLDSLRTY 1053 RTDLDSLRT 1054 RTDLDSLR 1078 GDLDLLKLRLTL 1079 GDLHSLRQLLSR 1080 RDDLHMLRLQLW 1081 SSDLHALKKRYG 1082 RGDLKQLSELTW 1083 RGDLAALSAPPV 1084

Quadro 10 - Sequências de péptidos antagonistas deselectina

Sequência/estrutura SEQ ID NO: DITWDQLWDLMK 147 DITWDELWKIMN 148 DYTWFELWDMMQ 149 TWAQLWNMMK 150 DMTWHDLWTLMS 151 DY SWHDLWEMMS 152 EITWDQLWEVMN 153 51 HVSWEQLWDIMN 154 HITWDQLWRIMT 155 RNMSWLELWEHMK 156 AEWTWDQLWHVMNPAE SQ 157 HRAEWLALWEQMSP 158 KKEDWLALWRIMSV 159 ITWDQLWDLMK 160 DITWDQLWDLMK 161 DITWDOLWDLMK 162 DITWDOLWDLMK 163 CQNRYTDLVAIQNKNE . 462 AENWADNE PNNKRNNE D 463 RKNNKTWTWVGTKKALTNE 464 KKALTNEAENWAD 465 CQXRYTDLVAIQNKXE 466 RKXNXXWTWVGT XKXL T E E 467 AENWADGE PNNKXNXE D 468 CXXXYTXLVAI QN KXE 469 RKXXXXWXWVGTXKXLTXE 470 AXNWXXXE PNNXXXED 471 XKXKTXEAXNWXX 472

Quadro 11 - Sequências de péptidos anti-patogénicos

Secruência/estrutura SEQ ID NO: GFFALIPKIIS S PLFKTLLSAVGSALS SSGGQQ 503 GFFALIPKIISSPLFRTLLSAVGSALSSSGGQE 504 GFFALIPKIISSPLFKTLLSAV 505 GFFALIPKIISSPLFKTLLSAV 506 KGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV 507 KKGFFALI PKIISSPLFKTLLSAV 508 KKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV 509 GFFALIPKIIS 510 GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ 511 GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ 512 GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ 513 GIGAVLKVLTTGLPALISWIKR 514 AVL KVLTTGLPAUSWIKR 515 KLLLLLKLLLLK 516 KLLLKLLLKLLK 517 KLLLKLKLKLLK 518 KKLLKLKLKLKK 519 KLLLKLLLKLLK 520 52 KLLLKLKLKLLK 521 KLLLLK 522 KLLLKLLK 523 ' KLLLKLKLKLLK 524 KLLLKLKLKLLK 525 . .KLLLKLKLKLLK , 526 KAAAKAAAKAAK 527 KVVVKVWKVVK 528 KVWKVKVKVVK • 529 KVWKVKVKVK 530 KVWKVKVKVVK 531 KLILKL 532 KVLHLL 533 LKLRLL 534 KPLHLL 535 KLILKLVR 536 KVFHLLHL 537 HKFRILKL 538 KPFHILHL 539 KIIIKIKIKIIK 540 KIIIKIKIKIIK 541 KIIIKIKIKIIK 54'2 KIPIKIKIKIPK 543 KIPIKIKIKIVK 544 RIIIRIRIRIIR 545 RIIIRIRIRIIR 546 RIIIRIRIRIIR 547 RIVIRIRIRLIR 548 RIIVRIRLRIIR 549 (continuação)

Sequência/estrutura SEQ ID NO: RIGIRLRVRIIR 550 KIVIRIRIRLIR 551 RIAVKWRLRFIK 552 KIGWKLRVRIIR 553 KKIGWLIIRVRR 554 RIVIRIRIRLIRIR 555 RIIVRIRLRIIRVR 556 RIGIRLRVRIIRRV 557 KIVIRIRARLIRIRIR .558 RIIVKIRLRIIKKIRL 559 53 KIGIKARVRIIRVKII 560 RIIVHIRLRIIHHIRL 561 ΗIGIKAHVRIIRVHII 562 RIYVKIHLRYIKKIRL 563 KIGH KARVH11RYK11 564 RIYVKPHPRYIKKIRL 565 KPGHKARPHIIRYKII 566 KIVIRIRIRLIRIRIRKIV 5 67 RIIVKIRLRIIKKIRLIKK 568 KIGWKLRVRIIRVKIGRLR 569 KIVIRIRIRLIRIRIRKIVKVKRIR 570 RFAVKIRLRIIKKIRLIKKIRKRVIK 571 KAGWKLRVRIIRVKIGRLRKIGWKKRVRIK 572 RIYVKPHPRYIKKIRL 573 KPGHKARPHIIRYKII 574 KIVIRIRIRLIRIRIRKIV " ' : 575 RIIVKIRLRIIKKIRLIKK 576 RIYVSKISIYIRKIRL 577 KIVIFTRIRLTSIRIRSIV 578 KPIHKARPTIIRYKMI 579 CKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC ciclico 58 0 CKKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC 581 CKKKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC 582 CRIVIRIRIRLIRIRC cíclico 583 CKPGHKARPHIIRYKIIC cíclico 584 CRFAVKIRLRIIKKIRLIKKIRKRVIKC ciclico 585 KLLLKLLL KLLKC 586 KLLLKLLLKLLK 587 KLLLKLKLKLLKC 588 KLLLKLLLKLLK 589

Quadro 12 - Sequências de péptidos que simulam VIP

Sequência/estrutura SEQ ID NO: HSDAVFYDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN 590 NleHSDAVFYDNYTRLRKQMAVKKYLN 591 Xi Xi1 Xi"· X2 592 X3SX4LN 593 NHCHCOKKYX5NHCHCOX6 594 [ 1 (CH2)m Z (CH2)n KKYL 595 NSILN 596 KKYL 597 KKYA 598 AVKKYL 599 NSILN 600 KKYV 601 SILauN 602 KKYLNle 603 NSYLN 604 NSIYN 605 KKYLPPNSILN 606 LauKKYL 607 CapKKYL 608 KYL NR KKYNIe 609 VKKYL 610 LNSILN 611 YLNSILN 612 KKYLN 613 KKYLNS 614 KKYLNSI 615 KKYLNSIL 616 KKYL 617 KKYDA 618 AVKKYL 619 NSILN 620 KKYV 621 SILauN 622 NSYLN 623 NSIYN 62-4 KKYLNle 625 KKYLPPNSILN 626 KKYL 627 KKYDA 628 AVKKYL 629 NSILN 630 KKYV 631 SILauN 632 LauKKYL 633 CapKKYL 634 KYL NR KYL NR KKYNIe 635 . VKKYL 636 LNSILN 637 YLNSILN 638 KKYLNIe 639 KKYLN 640 KKYLNS 641 — KKYLN SI 642 KKYLNSIL 643 KKKYLD 644 CKKYLC cíclico 645 CKKYLK 1 1 64 6 1 1 S-CH2-C0 KKYA 647 WWTDTGLW 648 WWTDDGLW 649 WWDTRGLWVWTI 650 FWGNDGIWLESG 651 DWDQFGLWRGAA 652 RWDDNGLVVVWL 653 SGMWSITYGIWMG 654 GGRWDQAGLWVA 655 KLWSEQGIWMGE 656 CWSMHGLWLC 657 GCWDNTGIWVPC 658 DWDTRGLWVY 659 SLWDENGAWI 660 KWDDRGLWMH 661 QAWNERGLWT 662 QWDTRGLWVA 663 WNVHGIWQE 664 SWDTRGLWVE 665 DWDTRGLWVA 666 SWGRDGLWIE 667 EWTDNGLWAL 668 SWDEKGLWSA 669 SWDSSGLWMD 670

Quadro 13 - Sequências de péptidos antagonistas de

Mdm/hdm

Sequência/estrutura SEQ ID NO: TFSDLW 130 QET FS DLWKLLP 131 QPTFSDLWKLLP 132 QETFSDYWKLLP 133 QPTFSDYWKLLP 134 MPRFMDYWEGLN .. 135 VQNFIDYWTQQF 136 TG PAFTHYWATF 137 IDRAPT FRDHWFALV 138 PRPALVFADYWETLY 139 PAFSRFWSDLSAGAH 140 PAFSRFWSKLSAGAH 141 PXFXDYWXXL 142 QETFSDLWKLLP 143 QPTFSDLWKLLP 144 QETFSDYWKLLP 145 . QPTFSDYWKLLP 146

Quadro 14 - Sequências de péptidos antagonistas de calmodulina

Sequência/estrutura SEQ ID NO: SCVKWGKKEFCGS 164 . SCWKYWGKECGS 165 SCYEWGKLRWCGS 166 SCLRWGKWSNCGS 167 SCWRWGKYQICGS 168 SCVSWGALKLCGS 169 SCIRWGQNTFCGS 170 SCWQWGNLKLCGS 171 SCVRWGQLS1CGS 172 LKKFNARRKLKGAILTTMLAK 173 RRWKKNFIAVSAANRFKK 174 RKWQKTGHAVRAIGRLSS 175 INL KALAALAKKIL 176 KIWSILAPLG17LVKLVA 177 'LKKLLKLLKKLLKL 178 LKWKKLLKLLKKLLKKLL 179 AEWPSLTEIKTLSHFSV 180 - AEWPSPTRVISTTYFG.S 181 - AELAHWPPVKTVLRSFT 182 57 AEGSWLQLLNLMKQMNN 183 AEWPSLTEIK 184

Quadro 15 - Sequências de péptidos inibidores da protease de mastócitos/antagonistas de mastócitos

Sequência/estrutura SEQ ID NO: SGSGVLKRPLPILPVTR 272 RWLSSRPLPPLPLPPRT 273 GSGSYDTLALPSLPLHPMSS 274 GSGSYDTRALPSLPLHPMSS 275 GSGSSGVTMYPKLPPHWSMA 276 GSGSSGVRMYPKLPPHWSMA 277 GSGSSSMRMVPTIPGSAKHG 278 RNR NR QT NR RQK NR NRQ NR . RQK NR RNRQKT 436 RKRQ 437 RN RQK 438 NRQKT 439 RQKT 440

Quadro IS - Sequências de péptidos antagonistas de SH3

Sequência/estrutura SEQ ID NO: RPLPPLP 282 RELPPLP 283 SPLPPLP 284 GPLPPLP 285 RPLPIPP 286 RPLPIPP 287 RRLPPTP 288 ROLPPTP 289 RPLPSRP 290 RPLPTRP 291 SRLPPLP 292 RALPSPP 293 RRLPRTP 294 58 RPVPPIT 295 ILAPPVP 296 . RPLP MLP 297 RPLPILP 298 RPLPSLP 299 RPLPSLP 300 RPLPMIP 301 RPLPLIP 302 RPLPPTP1 303 RSLPPLP 304 RPOPPPP 305 RQLPIPP 306 XXXRPLPPLPXP 307 XXXRPLPPI PXX 308 XXXRPL PPL PXX 309 RXXRPLPPLPXP 310 RXXRPLPPLPPP 311 PPPYPPPPIPXX 312 PPPYPPPPVPXX 313 LXXRPLPX1|JP 314 ψXXRPLPXLP 315 ΡΡΧΘΧΡΡΡΥ1P 316 ' +PPi|rPXKPXWL 317 RPX¥P¥R+SXP 318 PPVPPRPXXTL 319 ψΡψΑΡψΚ 320 10DXPLPXLP 321

Quadro 17 - Sequências de péptidos que simulam a somatoestatina ou a cortiestetina

Sequência/es tru turra SEQ ID NO.: X1-X2-A5n-Fen-Fcn-Trp-Lis-Tre-Fen-X3-Ser-X4 473, 1137-1146 Asp Arg Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis Lis 474 Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis Lis 475 Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis Lis 476 Asp Arg Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 477 Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 478 Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser ser Cis 479 Asp Arg Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 480 Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis Lis 481 Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis Lis 482 59

Asp Arg Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 483 Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 484 Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 485 Asp Arg Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen TreSerCis 486 Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis Lis 487 Cis Arg Asn Fen Fen Trp LÍS Tre Fen Tre Ser Cis Lis 488 Asp Arg Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis 489 Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis 490 Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis 491 Asp Arg Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis 492 Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis Lis 493 Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis Lis 494 Asp Arg Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp LiS Tre Fen Tre Ser Cis 495 Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis 496 Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis 497

Quadro 18 - Sequências de péptidos antagonistas de UKR

Sequência/estrutura SEQ ID NO: AEPMPHSLNFSOYLWYT 196 AEHTYSSLWDTYSPLAF 197 AELDLWMRHYPLS FSNR 198 AESSLWTRYAWPSMPSY 199 AEWHPGLSFGSYLWSKT 200 AEPALLNWSFFFNPGLH 201 AEWSFYNLHLPEPQTIF 202 AEPLDLWSLISLPPLAM 203 AEPTLWQLYQFPLRLSG 204 AEISFSELMWLRSTPAF 205 AELSEADLWTTWFGMGS 206 AESSLWRIFSPSALMMS 207 AESLPTLTSI LWGKESV 208 AETLFMDLWHDKHILLT 209 AEILNFPLWHEPLWSTE 210 AESOTGTLNTLFWNTLR 211 AEPVYQYELDSYLRSYY 430 AELDLSTFYDIQYLLRT 431 AE FFKLGPN GYVYLHSA 432 FKLXXXGYVYL 433 AESTYHHLSLGYMYTLN 434 YHXLXXGYMYT 435 60 Quadro 19 - Sequências de pépfcidos que inibem, as células T e/ou os macrófagos

Sequência/estrutura SEQ ID NO: Xaa-Yaa-Arg NR Arg-Yaa-Xaa NR Xaa-Arg-Yaa KR Yaa-Arg-Xaa NR Ala-Arg NR Arg-Arg NR Asn-Arg NR Asp-Arg NR Cis-Arg NR Gin-Arg NR Glu-Arg NR Gli-Arg NR His-arg NR Ile-Arg NR Leu-Arg . NR Lis-Arg NR Met-Arg NR Fen-Arg NR Ser-Arg NR Tre-Arg NR Trp-Arg NR Tir-Arg NR Val-Arg NR Ala-Glu-Arg NR . ’ Arg-Glu-Arg NR Asn-Glu-Arg NR Asp-Glu-Arg NR Cis-Glu-Arg NR Gin-Glu-Arg NR Glu-Glu-Arg NR Gli-Glu-Arg NR His-Glu-Arg NR Ile-Glu-Arg NR . Leu-Glu^Arg NR Li s-Glu-Arg NR Met-Glu-Arg NR Fen-Glu-Arg NR Pro-Glu-Arg NR Ser-Glu-Arg NR

Tre-Glu-Arg NR Trp-Glu-Arg NR Tir-Glu-Arg NR Val-Glu-Arg NR Arg-Ala NR Arg-Asp NR Arg-Cis NR Arg-Gin NR Arg-Glu NR Arg-Gli NR Arg-His NR Arg-Ile NR Arg-Leu NR Arg-Lis NR Arg-Met NR Arg-Fen NR Arg-Pro NR Arg-Ser NR Arg-Tre NR Arg-Trp NR Arg-Tir NR Arg-Val NR Arg-Glu-Ala NR Arg-Glu-Asn NR Arg-Glu-Asp NR Arg-Glu-Cis NR Arg-Glu-Gin NR Arg-Glu-Glu NR Arg-Glu-Gli NR Arg-Glu-His NR Arg-Glu-Ile NR Arg-Glu-Leu NR Arg-Glu-Lis NR Arg-Glu-Met NR Arg-Glu-Fen NR Arg-Glu-Pro NR Arg-Glu-Ser NR Arg-Glu-Tre NR Arg-Glu-Trp NR Arg-Glu-Tir NR Arg-Glu-Val NR Ala-Arg-Glu NR Arg-Arg-Glu NR Asn-Arg-Glu NR 62

Asp-Arg-Glu NR Cis-Arg-Glu NR Gln-Arg-Glu NR Glu-Arg-Glu NR Gli-Arg-Glu NR His-Arg-Glu NR Ile-Arg-Glu NR Leu-Arg-Glu NR Lis-Arg-Glu NR Met-Arg-Glu NR Fen-Arg-Glu. NR Pro-Arg-Glu NR Ser-Arg-Glu NR Tre-Arg-Glu NR Trp-Arg-Glu NR Tir-Arg-Glu NR Val-Arg-Glu NR Glu-Arg-Ala NR Glu-Arg-Arg NR Glu-Arg-Asn NR Glu-Arg-Asp NR Glu-Arg-Cis NR Glu-Arg-Gln NR Glu-Arg-Gli NR Glu-Arg-His NR Glu-Arg-Ile NR Glu-Arg-Leu NR Glu-Arg-Lis NR Glu-Arg-Met NR Glu-Arg-Fen NR Glu-Arg-Pro NR Glu-Arg-Ser NR Glu-Arg-Tre NR Glu-Arg-Trp NR . Glu-Arg-Tir NR Glu-Arg-Val NR

Quadro 20 - Exemplos adicionais de péptidos activos sob o ponto de vista farmacológico

Sequência/estru tura SEQ ID NO: Actividade VEPNCDIHVMWEWECFERL 1027 Antagonista ds VEGF 63 GERWCFDGPLTWVCGEES 398 Antagonista da VEGF RGWVEICVADDN GMCVTEAQ 1085 Antagonista da VEGF GWDE CDVARMWEWECFAGV 1086 Antagonista de VEGF GERWCFDGPRAWVCGWEI 501 . Antagonista da VEGF EELWCFDGPRAWVCGYVK 502 Antagonista de VEGF RGWVEICAADDYGRCLTEAQ 1031 Antagonista de VEGF RGWVEICES DVWGRCL 1087 Antagonista de VEGF__ RGWVEICES DVWGRCL 1088 Antagonista de VEGF GGNECDIARMWEWECFERL 10.8 9 Antagonista de VEGF RGWVEICAADDYGRCL 1090 Antagonista de VEGF CTTHWGFTLC 1028 Inibidor de MMP CLRSGXGC 1091 Inibidor de MMP CXXHWGFXXC 1092 Inibidor de MMP CXPXC 1093 Inibidor de MMP CRRHWGFEFC 1094 Inibidor de MMP STTHWGFTLS 1095 Inibidor de MMP CSLHWGFWWC 1096 Simula CTLA4 GFVCSGIFAVGVGRC 125 Mimético de CTLA4' APGVRLGCAVLGRYC 126 Mimético de CTLA4 LLGRMK 105 Antíviral (HBV) ICVVQDWGHHRCTAGHMANLTSHASAI 127 Antagonista de C3b ICVVQDWGHHRCT 128 Antagonista de C3b CWQDWGHHAC 129 Antagonista de C3b STGGFDDVYDWARGV S SALTTTLVATR 185 Ligação de vinculina STGGFDDVYDWARRVSSALTTTLVATR 186 Ligação de vinculina SRGVNFSEWLYDMSAAMKEASNVPPSRRSR 187 Ligação de vinculina SSQNWDMEAGVEDLTAAMLGLLSTIHSSSR 188 Ligação de vinculina SSPSLYTQFLVNYESAATRIQDLLIASRPSR 189 Ligação de vinculina S STGVíVDLLGALORAADATRT SIPPSLONSR 190 Ligação de vinculina DVYTKKELIECARRVSEK 191 Ligação de vinculina EKGSYYPGSGIAQFHIDYNNVS 192 Ligação de C4BP SGIAQFHIDYNNVSSAEGWHVN 193 Ligação de C4BP LVTVEKG SYYPGS GIAQFHIDYNNVS SAEGWHVN 194 Ligação de C4BP SGIAQFHIDYNNVS 195 Ligação de C4BP LLGRMK 279 anti-HBV ALLGRMKG 280 anti-HBV . LDPAFR 281 anti-HBV' CXXRGDC '322 Inhibição de plaquetas RPLPPLP 323 antagonista de Src PPVPPR 324 antagonista de Src 64 XFXDXWXXLXX 325 Anti-cancro (particular-mente para sarcomas) KACRRLFGPVDSEOLSRDCD 326 Simula pl6 RERWNFDFVTETPLEGDFAW 327 Simula pl6 KRRQT SMTDFYH S KRRLIFS 328 Simula pl6 TSMTDFYHSKRRLIFSKRKP 329.------ -Simula pl6 ' ·· RRLIF 330 Simula pl6 KRRQTSATDFYHSKRRLIFSRQIKIWFQNRRMKWKK 331 Simula pl6 KRRLIFSKRQIKIWFONRRMKWKK 332 Simula pl6 Asn Gin Gli Arg His Fen Cis Gli Gli Ala Leu lie His Ala Arg Fen Vai Met Tre Ala Ala Ser Cis Fen Gin 498 Simula CAP37 /ligação de LPS Arg His Fen Cis Gli Gli Ala Leu. Ile His Ala Arg Fen Vai Met Tre Ala Ala Ser Cis 499 Simula CAP37 /ligação de LPS Gli Tre Arg Cis Gin Vai Ala Gli Trp Gli Ser Gin Arg Ser Gli Gli Arg Leu Ser Arg Fen Pro Arg Fen Vai Asn Vai 500 Simula CAP37 /ligação de LPS WHWRHRIFLQLAAGR 1097 Hidrato de carbono LKTPRV 1098 Ligação de P2GPI Ab NTLKTFRV 1099 Ligação de P2GPI Ab NTLKTERVGGC 1100 Ligação de P2GPI Ab KDKATF 1101 Ligação de 02GPI Ab KDKATFGCHD 1102 Ligação de β2ΘΡΙ Ab KDKAT FGCHDGC 1103 Ligação de P2GPI Ab TLRVYK 1104 Ligação de P2GPI Ab ATLRVYKGG 1105 Ligação de 82GPI Ab CATLRVYKGG 1106 Ligação de P2GPI Ab INLKALAALAKK1L 1107 Transportando-membrana GWT NR Transportando-membrana GWTLN SAGYLLG 1108 Transportando-membrana GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL 1109 Transportando-membrana A presente invenção é também particularmente útil com péptidos que tenham actividade no tratamento de: • cancro, em que o péptido é um produto mimético de VEGF ou um antagonista do receptor de VEGF, um agonista ou um antagonista de HER2, um antagonista de CD20 e similares; 65 • asma, em que a proteína de interesse é um antagonista de CKR3, um antagonista do receptor de IL-5 e similares; • trombose, em que a proteína de interesse é . um antagonista de GPIIb, um antagonista do receptor de GPIIIa e similares; • doenças aútoímunes e outras condições que envolvem modulação imune, em que a proteína de interesse é um antagonista do receptor de IL-2, um agonista ou um antagonista de CD4 0, um agonista ou um antagonista de CD40L, um produto mimético de timopoietina e similares.

Veículos. A presente invenção requer a presença de pelo menos um veículo (F1, F2) ligado a um péptido através da terminação N, a terminação C ou uma cadeia lateral de um dos' resíduos de aminoácidos. Pode também utilizar-se múltipolos veículos; por exemplo, Fc's em cada terminal ou um Fc num terminal e um grupo PEG no outro terminal ou uma cadeia lateral.

Um domínio de Fc é o veículo preferido. 0 domínio de Fc pode estar fundido com os terminais N ou C dos péptidos ou em ambos os terminais N ou C. Para os péptidos que simulam TPO, as moléculas que têm o domínio de Fc fundido com a terminação N da porção de péptido da molécula são mais bioactivas do que essas fusões, por isso se prefere afusão com o terminal N.

Tal como se fez notar antes, as variantes de Fc são veículos apropriados dentro do âmbito da presente invenção. Um Fc natural pode ser bastante modificado para formar, uma variante de Fc de acordo com a presente invenção. Desde que se mantenha a ligação ao receptor livre; ver, por exemplo, WO 97/34631 e WO 96/32478. Nessas variantes de Fc pode-se eliminar um ou mais sítios de um Fc natural que confere 66 características estruturais ou actividade funcional que não é necessária para as moléculas de fusão da presente invenção. Põem eliminar-se estes s.ítios, por exemplo, substituindo ou eliminando resíduos no sítio ou truncando porções que contêm o sítio. Os resíduos inseridos ou substituídos podem também, ser aminoácidos alterados,- peptidomiméticos ou -aininpáòidos D. Podem ser. desejáveis variantes de Fc por um certo número, de razões, algumas das quais estão descritas a seguir. Exemplos de variantes de Fc incluem moléculas e sequências em que: 1. Os sítios envolvidos na formação de ligações de dissulfureto estão eliminados. Essa eliminação pode evitar a reacção com outras proteínas contendo cisteína presentes na célula hospedeira utilizada para produzir as moléculas da presente invenção. Com este fim, o segmento contendo cisteína na terminação N pode ser truncado ou os resíduos de cisteína podem ser eliminados ou substituídos por outros aminoácidos (por exemplo, alanilo, serilo). Em particular, pode-se truncar ao segmento de 20 aminoácidos com terminal N da SEQ ID NO: 2 ou eliminar ou substituir os resíduos de cisteína nas posições 7 e 10 da SEQ ID NO: 2. Mesmo quando os resíduos de cisteína são eliminados, os domínios de Fc . de cadeia simples podem ainda formar um domínio de Fc dimérico que se mantém em conjunto por ligações não covalentes. 2. se modifica um Fc natural para o tornar mais compatível com uma célula . hospedeira seleccionada. Por exemplo, pode-se .eliminar a sequência PA próxima do terminal N de um Fc natural típico, que pode ser reconhecido por uma enzima digestiva em E. coli tal como prolina iminopeptidase. Pode-se também adicionar um resíduo de metionina de terminal N, especialmente quando 67 a molécula é expressa de forma recombinante numa célula bacteriana tal como E. coli. 0 domínio de Fc da SEQ ID NO: 2 (figura 4) é uma dessas variantes de Fc.

3. Uma porção do terminal N de um Fc natural é eliminada para evitar a heterogeneidade do terminal N quando, expressa numa célula hospedeira seleccionada,......Com este fim, pode-se eliminar qualquer um dos 20 primeiros-resíduos de aminoácidos no terminal N, particularmente os das posições 1, 2, 3, 4 e 5. 4. se elimina um ou mais sítios de glicosilação. Os resíduos que estão normalmente glicosilados (por exemplo, asparagina) podem conferir resposta citolítica. Esses resíduos podem ser eliminados ou substituídos com resíduos não glicosilados (por exemplo, alanina). 5. ' . ..Os . sítios envolvidos na interacçâo com. o complemento, tal como o sítio de ligação de Clq são eliminados. Por exemplo, pode-se eliminar ou substituir a sequência EKK da IgGl humana. 0 reforço do complemento pode não ser vantajoso para as moléculas da presente invenção, e por isso pode ser evitado com essa variante de Fc. 6. se eliminam sítios que afectam a ligação aos reCeptores de Fc diferentes dos receptores livres. Um Fc natural pode ter sítios para interacçâo com certos glóbulos brancos do sangue que não são necessários para as moléculas de fusão da presente invenção e por isso podem ser eliminados. 7. e se elimina o. sítio de ADCC. Os sítios de ADCC são conhecidos na técnica; ver, por exemplo Molec..Immunol. 29 (5): 633-9 (1992) no que respeita aos sítios ADCC n.a IgGl. Estes sítios também não são necessários para as moléculas de fusão da presente invenção e por isso podem ser eliminados. 68 8. Quando o Fc natural deriva de um anticorpo não humano, o Fc natural pode ser humanizado. Normalmente, para humanizar um Fc natural, pode-se susbtituir resíduos seleccionados num Fc netural não humano que se encontram normalmente no Fc natural, humano.. As técnicas .para a humanização dos-anticorpos são··bem conhecidas na técnica.

As variantes de Fc preferidas incluem as que se seguem. Na SEQ ID NO: 2 (figura 4} a leucina na posição 15 pode ser substituída por glutamato; o glutamato na posição 99, com alanina; e as lísinas nas posições 101 e 103, com alaninas. Além disso, podem-se substituir um ou mais . resíduos de tirosina por resíduos de fenilalanina. .Um veículo, alternativo, poderá ser uma proteína, um péptido, um anticorpo, um fragmento de anticorpo ou moléculas pequenas (por exemplo, compostos que simulam péptidos) capazes de se ligarem a um receptor livre. Por exemplo, pode-se utilizar como veículo um polipéptido tal como se descreve na pat. U.S. No. 5.739.277, publicada em 14 de Abril del998 para Presta et al. Os péptidos podem também ser seleccionados por expressão de fagos na superfície por meio da ligação ao receptor livre FcRn. Esses compostos de ligação ao receptor livre estão também incluídos dentro do significado de "veículo" e estão dentro do âmbito da presente invenção. Esses veículos devem ser seleccionados de modo a aumentar o semi-período de vida (por exemplo, evitando sequências reconhecidas pela protease) e a diminuir a imunogeneicidade (por exemplo, favorecendo sequências não imunogénicas, tal . como se descobriu na humanização do anticorpo.

Tal como já se assinalou antes, os veículos do polímero podem também ser utilizados para F1 e F2. Estão hoje 69 disponíveis vários meios para a ligação de partes químicas úteis como veículos, ver, por exemplo na Patent .Cooperatíon Treaty ("PCT") International Publication No. W0- 96/11953, etitulada "N-Terminally Chemically Modified Protein ComPosiçâos and Methods," aqui incorporada na sua totalidade -com©- referênci-a. . Esta publicação, do PCT.. ..descreve,- entre outras coisas, a ligação selectiva de polímeros solúveis em água ao terminal N das proteínas.

Um veículo de polímero preferido é o polietileno-glicol (PEG) . 0 grupo de PEG pode ser de qualquer pelo molecular conveniente e pode ser linear ou ramificado. 0 peso molecular médio do PEG variará, preferencialmente, entre cerca de 2 kiloDalton ("kD"j até cerca de 100 kDa, mais preferencialmente, de cerca de 5 .kDa até cerca de. 50 kDa,. sendo o mais preferível de cerca de 5 kDa até cerca de 10 kDa. Os grupos de PEG estarão geralmente ligados aos compostos da presente invenção por via de acilação ou alquilação redutora através de um grupo reactivo na parte de PEG {por exemplo, um grupo aldeído, amino, tiol ou éster) com um grupo reactivo no composto da presente invenção (por exemplo, um grupo· aldeído, amino ou éster) .

Uma estratégia útil para o tratamento com PEG de péptidos sintéticos consiste na combinação, através da formação de uma ligação conjugada, em solução, de um péptido e de uma parte de PEG, cada uma delas comportando uma funcionalidade especial que são mutuamente rea.ctivas umas em relação às outras. Os péptidos podem ser ..facilmente preparados por meio de sínteses convencionais em fase.sólida .{ver, por exemplo, figuras 5 e 6 e os . textos que os acompanham). Os péptidos são "pré-activados" com um grupo funcional apropriado no sítio específico. Os precursores são purificados e completamente caracterizados antes de reagir 70 cora a parte de PEG. A ligação do péptido com o PEG normalmente tem lugar em fase aquosa e pode ser facilmente monitorizada por CLER analítica de fase inversa* Os péptidos com PEG . podem ser facilmente purificados por CLER preparativa . e caracterizados por CLER analítica,, análise de aminoácidos .e-·. espectrometria-de massa, de desabsorção.., a laser.

Os polímeros de polissacáridos são outro tipo de polímeros solúveis em água que podem ser utilizados por modificação da proteína. Os dextranos são polímeros de polissacáridos constituídos por sub-unidades individuais de glicose, predominantemente ligadas por ligações al.-6. O próprio dextrano está disponível numa grande gama de pesos moleculares desde cerca de 1 kD a cerca de 70 kD. 0 dextrano é um polímero solúvel- em água apropriado para ser utilizado na presente invenção cómo um veículo por si próprio ou em combinação com outro veiculo (por exemplo, Fc) . Ver, por exemplo, WO 96/11953 e WO 96/05309. A utilização de dextrano conjugado com imurioglobulinas terapêuticas ou de diagnóstico têm sido referidas; ver, por exemplo, a publicação da patente de invenção europeia No. 0 315 456, que é aqui incorporada como referência. Prefere-se o dextrano de cerca de 1 kD até cerca de 20 kD quando o dextrano é utilizado como um veículo de acordo com a presente invenção.

Liqantes. Qualquer grupo "ligante" é opcional. Quando presente, a sua estrutura química não é crítica, dado que serve principalmente como um espaçador. 0 ligante . é constituído preferencialmente por aminoácidos ligados uns aos outros por ligações peptídicas. Assim, em enquadramentos preferidos, o ligante é constituído por la 20 aminoácidos ligados por ligações peptídicas, em que os aminoácidos se seleccionam de 20-.aminoácidos de ocorrência natural. Alguns destes aminoácidos podem ser glicosilados, como é bem 71 entendido pelos especialistas na matéria. Num enquadramento mais preferido, os 1 a 20 aminoácidos seleccionam-se entre glicina, alanina, prolina, asparagina, glutamina, e lisina. Ainda mais preferen-cialmente,. um ligante é constituído por uma maioria de aminoácidos. que não estão ligados sob o . ponto de vista- esrereoquim.íco, tal como .glicina e alanina. Assim, os ligantes preferidos são· poliglicinas (particularmente· (Gli)4, (Gli)s), poli(Gli-Ala) e polialaninas. Outros exemplo específicos de ligantes são: (Gli)3Lis(Gli)a (SEQ ID NO: 333); (Gli) sAsnGliSer (Gli) 2 (SEQ IDNO: 334);·, (Gli)3Cis(Gli)4 (SEQ IDNO: 335); e

GliProAsnGlíGli (SEQ ID NO: 336) .

Para explicar a nomenclatura anterior, por exemplo, (Gli) 3LÍS(Gli)4 significa Gli-Gli-Gli-Lis-Gli-Gli-Gli-Gli. As combinações de Gli e Ala são também preferidas. Os ligantes que aqui se mostram são exemplo; os ligantes dentro do âmbito da presente invenção podem ser muito mais longos e podem incluir outros resíduos.

Também são possíveis ligantes não peptídicos. Por exemplo, os ligantes de alquilo tal como -NH-(CH2)s-C(0) em que se pode utilizar s = 2-20. Estes ligantes de alquilo podem ainda estar substituídos por qualquer grupo charneiro não estérica, tal como alquilo inferior (por exemplo, Ci~ Cg) , acilo inferior, halogéneo (por exemplo, Cl, Br) , CN, NH2, fenilo, etc. Um exemplo de ligante não peptídica é um ligante de PEG,

VI 72

em que n é tal que o ligante tem um peso molecular de 100 a 5000 kD, preferencialmente 100 a 500 kD. Os ligantes peptí-dicos podem ser alterados para formar derivados da mesma maneira que se descreveu antes.

Derivados. Os requerentes também contemplam a derivação do péptido e/ou da porção de veiculo dos. compostos. Esses derivados podem também melhorar a solubilidade, a absorção, o semi-período de vida biológica e compostos semelhantes. As partes podem eliminar ou atenuar, alternativamente, quaisquer efeitos colaterais indesejáveis dos compostos e similares. Exemplos de derivados incluem compostos em que: 1. O composto ou alguma porção dele são cíclicos. Por exemplo, a porção de péptido pode ser modificada para conter dois ou mais resíduos Cis (por exemplo, no ligante), que podia ciclizar pela formação de ligações de di-sulfureto. Para as citações nas referências- na preparação de derivados ciclizados, ver o quadro 2. 2. O composto está reticulado ou torna-se capaz de ser reticulado entre as moléculas. Por exemplo, a porção de péptido pode ser modificada para conter um resíduo de Cis e assim ser capaz de formar uma ligação intermolecular de di-sulfureto com uma molécula semelhante. O composto pode assim ser reticulado através da sua terminação C,.;.· tal como na molécula que se mostra a seguir. 3.

VII 73 Ο

νη2 ι 1 Η

F1-(X1)b-CO-N ο

F1-(X1)b-CO-N^YNH 4. Uma ou mais ligações de peptidilo [ C(0)NR-] (ligações) está substituída por uma ligação que não é de peptidilo. Exemplos de ligações que não são de peptidilo são -CH2-carbamato [-CH2-0C(0)NR~]r fosfonato, -CH2-sulfonamida [-CH2-S (0) 2NR-], ureia [-NHC(0)NH-] , -CH2- amína secundária e péptido alquilado [-C(0)NR6- em. que R6 representa alquilo inferior.

5. Deriva-se o terminal N,. Normalmente, o terminal N pode estar acilado ou modificado com uma amina substituída. Exemplos de grupos derivados do terminal N incluem NRR1 (que não seja -NH2) , -NRCÍOjR1, -NRCfOJOR1, -NRS(0)2R1, -NHCÍOJNHR1, succinimida ou benziloxicarbonil-NH-(CBZ-NH-), em que R e R1 representam, cada um, independentemente hidrogénio ou alquilo inferior e em que o anel de fenilo pode ser substituído com la 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em alquilo C1--C4, alcoxi C1-C4, cloro e bromo. 6. Deriva-se o terminal C livre. Normalmente, esterifica-se ou amida-sé o terminal C. Por exemplo, podem utilizar-se processos descritos na técnica para adicionar' (NH-CH2-CH2"NH2)'2 aos compostos da presente invenção tendo qualquer uma das SEQ ID NOS: 924 a 955, 963 a 972, 1005 a 1013· -ou 1018 a 1023 no terminal C. Exemplos de grupos derivados do terminal C incluem, por exemplo, -C(0)R2 em que R2 representa alcoxi inferior ou -NR3R4 em que R3 e R4 representam, independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-Cg (preferencialmente alquilo C1-C4) . 74 7. Uma ligação di-sulfureto está substituída por outra, preferencíalmente mais estável, parte da reticulaçao (por exemplo, um alquileno). Ver, por exemplo, Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chem.. .39: 3814-9; Alberts et al. (1993) Thirteenth Am.. Pep.

Symp..., 357-9 ... .. ....... 8. Modifica-se um ou mais resíduos de aminoácidos individuais. Conhecem-se vários agentes de derivação que reagem especificamente com cadeias laterais ou resíduos de terminal, conforme se descreve em detalha a seguir.

Os resíduos de lisinilo e os resíduos do terminal airiino podem reagir com anidridos de ácido succínico ou de outro ácido carboxílico, que inverte a carga dos resíduos de lisina. Outros reagentes apropriados para derivar resíduos contendo alfa-amino incluem imidoésteres tal como picolinimidato de metilo; fosfato de piridoxal; piridoxal; hidreto de cloro e boro; ácido trinitrobenzeno-sulfónico; O-metilisoureia; 2,4-pentanodiona; e reacção com glioxilato catalisada por transaminase.

Os resíduos de arginilo podem ser modificados por reacção com qualquer um ou uma combinação de vários reagentes convencionais, incluindo fenilglioxal, 2,3-butanodiona, 1,2-ciclo-hexanodiona e ninidrina. A derivação de resíduos de arginilo requer que a reacção seja realizada em condições alcalinas por causa de um pKa elevado do grupo funcional guanidina. Além disso, estes reagentes podem reagir com os grupos de lisina assim como o grupo épsilon-amino de arginina. A modificação específica de resíduos de tirosilo tem sido estudada de forma aprofundada, com particular interesse na "introdução "de'” marcadores espectrais nos 75 residuos de tirosilo por meio da reacção com compostos aromáticos de diazónio ou tetranitrometano. Mais vulgarmente, utiliza-se N-acetilimidizole e tetranitrometano pera formar espécies de O-acetil-tirosilo e derivados 3-nitro, respèctivamente.

Os grupos de cadeia-, lateral carboxilo (aspartilo ou glutamilo) podem ser modificados selectivamente por reacção com carbodi-imidas (R1-N=C=N-R') tal como l-ciclo-hexil-3-(2-morfolinil-(4-etil)carbodi-imida ou l-etil-3-(4-azonia-4,4-dimetilpentil)carbodi-imida. Além disso, os residuos de aspartilo ou glutamilo podem ser convertidos em residuos de asparaginilo e glutaminilo por reacção com iões de amónio.

Os residuos de asparaginilo e glutaminilo podem ser desaminados para se obter os correspondentes de glutamilo e aspartilo. Alternativamente, estes residuos são desami-dados em condições mediamente ácidas. Qualquer, uma das formas destes residuos cai dentro do âmbito ‘ da presente invenção.

Os residuos de cisteínilo podem ser substituídos por resíduos de aminoácidos ou outras partes quer para eliminar ligações de di-sulfureto ou, inversamente, estabilizar a reticulação. Ver, por exemplo, Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9. A .derivação com agentes bifuncionais utiliza-se para a reticulação de péptidos ou dos seus derivados .funcionais com uma matriz de suporte insolúvel em água ou com outros veículos macromoleculares. Os agentes de reticulação normal-mente utilizados incluem, por exemplo, . 1,1-bi.s-(diazoace-til)-2-feniletano, glutaraldeído, ésteres de N-hidroxi-succinimida, por exemplo, ésteres com ácido 4-azido-salicí-lico, imidoésteres homobifuncionais, incluindo 76 ésteres de disuccinimidilo tais como 3,3'-ditiobis-(succinimidilpropionato) e maleimidas bifuncionais tal como bis-N-maleimido-l,8-octano. Os agentes de derivação tal como. metil-3-[ (p-azidofenil) ditio]-propioinildat.o origina produtos inter-médios foto-activáveis que são capazes de formar reticula-ções na presença da luz. Alternativamente,, utiliza-se para a -.imobilização da proteína, '--matrizes reactivas, insolúveis em água, tal como hidratos de carbono activados por brometo de cianogénio e os substratos reactivos descritos nas pat. U.S. Nos. 3.969.287; 3.691.016; 4.195.128; 4.247.642; 4-.229.537; e 4.330.440.

Os grupos de hidratos de carbono (oligossacárido) podem ligar-se convencionalmente aos sítios que são conhecidos por serem sítios de glicosilação nas proteínas. Geralmente, os oligossacáridos ligados a O .estão ligados a resíduos de serina (Ser) ou de treonina (Tre) enquanto os oligossacári-dos ligados a N estão ligados a resíduos de asparagina (Asn) quando fazem parte da sequência Asn-X-Ser/Tre, enquanto X pode ser qualquer aminoácido excepto prolina. X é preferen-cialmente um dos 19 aminoácidos de ocorrência natural excepto prolina. As estruturas dos oligossacáridos ligados a N ou ligados a O e os resíduos de açúcar encontrados em cada. tipo são diferentes. Um tipo de açúcar que normalmente se encontra em ambos é o ácido N-acetilneuramínico (referido como ácido siálico) .. O ácido siálico é normalmente o resíduo terminal tanto dos oligossacáridos de terminal N como de terminal C . e, em virtude da sua carga negativa, podem conferir propriedades ácidas ao. composto glicosilado. Esses sais;. podem ser. incorporados no lígante dos compostos da presente , invenção e são preferencialmente glicosilados por uma célula durante .a produção recombinante dos compostos de polipéptido (por exemplo, em células de mamíferos tais como OHC (ovário de 77 77 podem semi- hamster chinês), BHK, COS). Contudo, esses sítios ainda ser glicosilados por processos sintéticos ou sintéticos conhecidos na técnica.

Outras modificações possíveis incluem a hidroxilação de prolina e . lisina,.....fosfo.riLação. . de grupos hidroxilo de resíduos de serilo ou trecnilo, oxidação do átomo de enxofre em Cis, metilação dos grupos alfa-amíno das cadeias laterais de lisina, arginina e histidina. Creighton, . Proteins: Structure and Molecule Properties (W. H. Freeman.& Co., San Francisco), pp. 79-86 (1983).

Os compostos da presente invenção podem também ser alterados ao nível do ADN. A sequência de ADN de ..qualquer porção dos compostos pode. ser alterada para codões mais compatíveis com a célula' hospedeira escolhida. Para a E. coli, que é a célula hospedeira preferida, conhecem-se da técnica codões optimizados. Os codões podem ser substituídos para eliminar os sítios de restrição, ou para incluir os sítios de restrição silenciosos, que podem ajudar no tratamento do ADN na célula hospedeira seleccionada. As sequências de ADN do veículo, do ligante e do péptido podem ser modificadas para incluir qualquer uma das alterações anteriores das sequências.

Processos de produção

Os... compostos da. presente invenção podem ser produzidos, em larga medida, em células hospedeiras transformadas utilizando técnicas . de ADN recombinante. Para fazer isso, prepara-se uma molécula de ÂDN recombinante que codifica para o péptido·. Os processos de preparação dessas moléculas de ADN são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, as sequências que codificam para os péptidos podem 78 ser excisadas do ADN utilizando enzimas de restrição apropria-das. Alternativamente, a molécula de ADN pode ser sinte-tizada utilizando técnicas de síntese química, tal como o processo de fosforamida. Também se pode utilizar uma combinação destas técnicas. A' presente invenção também inclui· um vector capaz · -de expressar os péptidos num hospedeiro apropriado;. 0 vector compreende a molécula de ADN que codifica para os péptidos ligados operacionalmente às sequências de controlo de expressão, apropriado. Os processos para efectuar esta ligação operacional, quer antes quer depois da molécula de ADN, que consiste na inserção no vector, são bem conhecidos. As sequências de controlo-, de expressão incluem promotores, activadores, melhoradores, operadores,. sítios de ligação do ribossoma, sinais de início, sinais de paragem, sinais de topo, sinais de poliadenilação e outros sinais envolvidos com o controlo da transcrição ou da tradução. 0 vector. resultante que comporta a molécula de ADN é utilizado para- transformar um hospedeiro apropriado. Esta transformação pode ser realizada utilizando processos bem conhecidos na técnica.

Pode-se utilizar, na prática da presente invenção, qualquer um de um grande número de células hospedeiras bem conhecidas. A selecção de um hospedeiro em particular está dependente de um certo número de factores reconhecidos na técnica. Estes incluem, por exemplo, a compatibilidade com o, vector de expressão conhecido, toxicidade dos . péptidos codificados pela molécula de ADN, taxa de transformação, facilidade de recuperação dos péptidos, características de expressão, bio-sègurança e custos. Deve-se descobrir um 79 equilíbrio destes factores com a certeza de que nem todos os hospedeiros podem ser igualmente eficazes para a expressão de uma sequência particular de ADN. Dentro destas linhas gerais de orientação, os hospedeiros microbianos úteis incluem bactérias (tal como E. coli sp..), levedura, (tal como Saccharomyces -sp.·) e. outros fungos,· insectos, plantas, : células de·'mamífexo (incluindo seres humanos) era cultura ou outros hospedeiros conhecidos na técnica.

Em seguida, faz-se a cultura dos hospedeiros transformados e purificam-se. As células hospedeiras podem ser postas em cultura em condições de fermentação convencionais de modo que os compostos desejados sejam expressos. Essas condições de fermentação . são., bem conhecidas na técnica. .Finalmente, os péptidos são purificados a partir da cultura por processos bem conhecidos na técnica.

Os compostos podem ser produzidos por processos sintéticos. Por exemplo, podem utilizar-se as técnicas de sintese em fase sólida. As técnicas apropriadas são conheci-das na técnica e incluem as descritas em Merrifield (1973), Chem. Polypeptides, pp. 335-61 (Katsoyannis e Panayotis eds.); Merrifield (1963), J. Am. Chem. Soc. 85: 2149; Davis et al. (1985), Bio.chem. Intl. 10: 394-414; Stewart e Young (1969), Solid Phase Peptide Synthesis; Pat. U.S. No. 3.941.763; Finn et al. (1976), The Proteins (3a ed.) 2: 105-253; e Erickson et al. (1976), The Proteins (3a ed.) 2: 257-527. A sintese em fase sólida é a técnica preferida para a produção de péptidos individuais dado que é .o.processo mais eficaz sob.o. ponto de vista do custo para produzir péptidos pequenos.

Os compostos ; que contêm péptidos derivados ou que contêm grupos não peptídicos podem ser sintetizados por técnicas de química orgânica bem conhecidas.

Utilizações dos compostos 80

Em geral. Os compostos da presente invenção têm actividade farmacológica resultante da sua capacidade para se ligar às proteínas de interesse como agonistas, miméticos ou antagonistas dos ligandos ..naturais . dessas proteínas de •i-nteresse.. A utilidade· dos .compostos .específicos ·- -e-stá ilustrada no quadro 2. A actividade.destes compostos pode: ser medida por meio de ensaios conhecidos na técnica. Para os compostos miméticos de TPO e de EPO, descrevem-se ainda ensaios in vivo na secção de exemplos que se segue. . Para- além das utilizações terapêuticas, os compostos da presente invenção · são úteis no diagnóstico de* doenças caracterizadas por disfunção da sua proteína de interesse associada. Num enquadramento, um processo.de .detecção, numa amostra biológica, de Uma proteína de interesse (por exemplo, um receptor) que é capaz de ser activada, compreende as etapas de: (a) o contacto da amostra com um composto ' da presente invenção; e (b) a detecção da activação da proteína de interesse pelo composto. As amostras biológicas incluem espécies de tecidos,- células intactas ou os seus extractos. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados como parte de um kit de diagnóstico para detectar a presença da sua proteína de interesse associada numa amostra biológica. Esses kits utilizam os compostos da presente invenção com um marcador associado para permitir a detecção. Os compostos são úteis para a identificação de proteínas de interesse normais ou anormais. Para os compostos miméticos de EPO, por exemplo, a presença de uma proteína de interesse anormal numa amostra biológica pode ser indicativa desses distúrbios como a anemia de Diamond Blackfan, em que se crê que o receptor de EPO seja disfuncional. 81

Utilizações terapêuticas dos compostos miméticos de EPO. Os compostos miméticos de EPO da presente invenção, são úteis para o tratamento de distúrbios caracterizados pelos baixos níveis de glóbulos .vermelhos. Estão incluídos na ..presente invenção os processos.de modulação da actividade endógena de um. recaptor -de EPQ num- rnamífero, preferencialmente . proces-sos que aumentam a actividade: de um receptor de EPO. Em. geral, qualquer condição tratável por eritropoietina, tal- como anemia, podem também ser tratadas pelos, compostos -miméticos de EPO da presente invenção. Estes compostos são administrados através de uma quantidade e uma via de libertação que são apropriadas para a natureza e a severidade da condição a ser tratada e pode ser apurada por um especialista na matéria. Preferencialmente,.a administração é feita por injec-ção, quer-subcutânea., intramuscular ou intravenosa.

Utilizações terapêuticas dos compostos miméticos de TPO. Para os compostos miméticos de TPO, podem utilizar-se esses ensaios padrão, tal como descritos na W095/26746 intitulada "ComPosiçãos and Methods for Stimulating Megakaryocyte Growth and Differentiation". Os ensaios in vivo também aparecem nos exemplos que se seguem.

As condições a ser tratadas são geralmente as que envolvem uma deficiência de megacariócitos/plaquetas existente ou uma deficiência de megacariócitos/plaquetas esperada (por exemplo, por causa de uma cirurgia planeada ou de uma doação de plaquetas). Essas condições serão normalmente o resultado, de uma deficiência.. (temporária ou permanente) do ligando Mpl activo . in vivo. 0 termo genérico para a deficiência de plaquetas.é trombocitopénia e por conseguinte os processos e composições da presente invenção estão geralmente disponíveis para o tratamento .da trombocitopénia em pacientes que dele necessitem. 82 A trombocitopénia (deficiência de plaquetas) pode estar presente por várias razões, incluindo quimioterapia e outras terapias com uma variedade de fármacos, terapia de radiação, cirurgia, perda acidental de sangue e outras condições de doença específicas. Exemplos . de . condições de doença especificas que envolvera .trombocitopénia e podem se-r- tratadas de 'acordo com a presente " invenção são: anemia · aplásica, trombocitopénia idiopática, tumores com metástases que resultam em trombocitopénia, lúpus eritematoso sistémico, esplenomegália, síndroma de Fanconi, deficiência de vitamina B12, deficiência de ácido fólico, anomalia de May-Hegglin, síndroma de Wiskott-Aldrich e hemoglobinúria nocturna paroxistica. Também alguns tratamentos para a1· SIDA resultam em trombocitopénia (por exemplo, AZT). Alguns distúrbios da cura de feridas podem também beneficiar de um · aumento do número de plaquetas.

No que respeita às deficiências antecipadas de plaquetas, por exemplo, devido,a uma cirurgia futura, deve-se administrar um composto da presente invenção durante vários dias até várias horas antes da necessidade de plaquetas. No que respeita a situações agudas, por exemplo, perda de sangue acidental e massiva, pode-se administrar um composto da presente invenção em conjunto com sangue ou plaquetas purificadas.

Os compostos da presente invenção que simulam TPO podem também ser úteis na estimulação de certos tipos de células diferentes de megacariócitos se se verificar que. essas células expressam o receptor de Mpl. As condições associadas a essas células que expressam o receptor de Mpl, que são responsáveis pela estimulação do ligando de Mpl, estão também dentro do âmbito da presente invenção.

Os compostos da presente invenção que simulam TPO podem 83 ser utilizados em qualquer situação em que se deseje a produção de plaquetas ou as células precursoras de plaquetas ou em que de se deseje a estimulação do receptor de Mpl. Assim, por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar qualquer condição num mamífero em. ..que ··' -haja- —necessidade, de -plaquetas, megacar..i.ócitos.;,...e similares. .Essas......condições estão descritas em detalhe 'nos1 exemplos de fontes que se seguem: W095/26746; W095/21919; W095/18858; WO95/21920 e que se incorporam aqui.

Os compostos da presente invenção que simulam TPO podem ser úteis na manutenção da viabilidade ou no tempo de vida em armazenagem de plaquetas e/ou megacariócitos e células relacionadas. De acordo com isto, poderá ser útil incluir uma quantidade efectiva de um ou mais desses compostos numa composição contendo essas células.

Os processos terapêuticos, as composições e compostos da presente invenção podem também ser utilizados, isoladamente ou em combinação com outras citocinas, receptores solúveis de Mpl, factores hematopoiéticas, interleucinas, factores de crescimento ou anticorpos no tratamento de estados de doença caracterizados por outros sintomas assim como deficiências de plaquetas. Antecipa-se que o composto da presente invenção provará ser útil no tratamento de algumas formas de trombocitopénia em combinação com estimuladores gerais de hematopoiese, tal como IL-3 ou GM-CSF. Também de podem utilizar outros . factores estimuladores de megacariócitos i. e., . meg-CSF, factores de células estaminais .(FCE), factor. .inibidor da. leucemia (FIL), oncostatina M (OSM), ou outras moléculas com actividade estimuladora de megacariócitos com ligando de Mpl. Exemplos, adicionais de citocinas ou factores hemato-poiéticos para co-administração incluem IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, factor-1 de estimulação de colónias (CSF-1), FCE, GM-CSF, factor de 84 estimulação de colónias de granulócitos (FEC-G), EPO, interferão-alfa (IFN-alfa), interferão de consenso, IFN-beta ou IFN-gama. Pode ainda ser útil administrar, quer simultaneamente, quer sequencialmente, uma , quantidade efectiva de um receptor solúvel· de - Mpl de mamífero, que parecem· ter o., .efeito de ., causar a· -fragmentação, de megacariócitos nas plaquetas quando os megacariócitós tenham atingido a forma madura. Assim, espera-se que a administração de um composto da presente invenção (para aumentar o número de megacariócitos maduros) seguida da administração do receptor solúvel de Mpl (para inactivar o ligando e permitir que os megacariócitos maduros produzam plaquetas) seja um meio particularmente eficaz de estimulação, da produção de plaquetas. A dosagem mencionada antes será ajustada para compensar essas componentes.. adicionais na composição terapêutica. 0 progresso no paciente tratado pode ser monitorizado por processos convencionais.

No caso em que os compostos da presente invenção se adicionam às composições de plaquetas e/ou megacariócitos e células relacionadas, a quantidade a ser induzida poderá ser determinada experimentalmente por técnicas e ensaios conhecidos na técnica. Um exemplo de intervalo de quantidade é de 0,1 pg - 1 mg do composto da presente invenção por 106 células.

Composições farmacêuticas

Em geral. A presente invenção também tem por objecto processos de utilização de composições farmacêuticas dos compostos da presente. invenção. Essas composições farmacêuticas podem, ser para ... administração por injecção ou para administração oral, pulmonar, nasal, transdérmica ou outras formas de administração. Em geral, a presente invenção engloba composições farmacêuticas que compreendem quantidades 85 efectivas de um composto da presente invenção em conjunto com diluentes, conservantes, ' solubilizantes, emulsionantes, .adjuvantes, e /ou veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Essas 'Composições incluem diluentes com vários -teores de tampão, (por .exemplo, .Tris-HCl, acetato, fosfato) , . -pK e ...força iónica; "aditivos tais. como., detergentes-,-e-, agentes de - solubilização "(por exemplo, Tween 80> Polisorbato :80),-anti-oxidantes (por exemplo, ácido- ascórbico, metabi-sulfureto de sódio), conservantes (por exemplo, Thimersol, álcool de benzilo) e substâncias que aumentam de volume (por exemplo, lactose, manitol); incorporação do material em preparações em partículas de compostos poliméricos tais como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, etc. ou em liposso-mas. Pode-se utilizar também o.ácido hialurónico e este:pode ter., o efeito de promover uma duração sustentada na circulação. Essas composições podem influenciar o estado físico, a estabilidade, a taxa de libertação in vivo e a taxa de purificação in vivo das proteínas da presente invenção e dos seus derivados. Ver, por exemplo, Remington's

Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. (1990,. Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) páginas 1435-1712 que se incorpora aqui como referência. As composições que podem ser preparadas na forma liquida ou' podem ser um pó anidro, tal como uma forma liofilizada, formulações implantáveis de libertação sustentada estão também contempladas, assim como as formulações transdérmicas.

Formas de dosagem . oral. Também se contempla aqui a utilização, de formas de dosagem oral sólidas, que estão descritas, de forma geral, no capítulo 89 do Remingt.o.n' s ..Pharmaceutical Sciences,. 18 a Ed. 1990, Mack Publishing.. Co.., Easton, PA 18 042, que se incorpora aqui como referência. As formas de dosagem sólidas incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, pastilhas, cápsulas ou grânulos. Também se podem 86 utilizar encapsulações lipossomais ou proteinoides para a formulação das composições . da presente invenção (como, por exemplo, microesferais proteinoides referida na pat. U.S. No.4.925.673) . A encapsulação lipossómica pode ser utiliza-da e os lipossomas. podem . derivar, de vários polímeros (por exemplo, patente·:·. U·. S .,:.··-No ..·/·: 5-,.0..13.556)-. ..No . capítulo-·.10 de Marshall, K., Medem''Ptiarmaceutics' (1979), editado por G. S . Banker e C. T. Rhodes, aqui incorporado como referência, dá-se uma descrição das possíveis formas sólidas de dosagem para fins terapêuticos. Em geral, a formulação incluirá o composto da presente invenção e ingredientes inertes que permitem a protecção contra o ambiente do- estômago e a libertação do material activo sob o ponto de.vista biológico no intestino.

Também se contemplas, especificamente as formas de-dosagem oral dos compostos' mencionados antes. Se necessário, os compostos podem ser modificados quimicamente de modo a que a libertação oral seja eficaz. Geralmente, a modificação química contemplada é a ligação de pelo menos uma parte com a própria molécula do composto, em que a referida parte permite (a) a inibição da proteólise; e (b) entrada na corrente sanguínea a partir do estômago ou do intestino. Também se pretende o aumento da estabilidade global do composto e o aumento do tempo de circulação no corpo. As partes úteis como veículos, ligadas covalentemente, na presente invenção, podem ser utilizadas para este fim. Exemplos dessas partes incluem: PEG, copolímeros de etileno-glicol e propileno-glicol, celulose carboxi-metilada, dextrano, álcool de polivinilo, polivinil-pirro-lidona e poliprolina. Ver, por exemplo, Abuchowski e Davis,. Soluble. Polymer-Enzyme Adducts, Enzymes. as Drugs (1981), Hocenberg and Roberts,. eds., Wiley-Interscience, New York, NY, pp 367-83; Newmark, et al. (1982), J. Appl. Biochem., 4: 185-9. Outros polímeros que podem ser utilizados são poli-1,3-dioxolano e poli-1,3,6- 87 tioxocano. Preferidas para serem utilizadas com fins farmacêuticos, tal como se. indicou antes, são moléculas de PEG. .

Para as formas de dosagem de libertação oral, é também ·,-possível utilizar ..um ... -sal de um ...amino.ácido . al.ifáti.G,Q,1...:mod-i-, " ficado, tal'' como N- {8-[2-hidroxibenzoii].amino)'" cãprilato de sódio, (SNAC), como um veículo para aumentar a absorção dos compostos terapêuticos da presente invenção. A eficácia clínica de uma formulação de heparina utilizando SNAC, tem sido demonstrada num ensaio da fase II realizado por tecnologias. . EmisFenre. Ver a pat. US N°. 5.792.451, "Oral drug delivery comPosição and methods". -

Os compostos da presente invenção podem ser incluídos na formulação como partículas múltiplas finas, sob a forma de grânulos ou granulados de partículas com uma dimensão de cerca de 1 mm. A formulação do material para a administração de cápsulas pode também ser sob a forma de um pó, tampões comprimidos ou mesmo comprimidos. 0 agente terapêutico pode ser preparado por compressão.

Também se podem incluir corantes e aromatizantes. Por exemplo,· a proteína (ou derivado} pode ser formulada (tal como por de lipossoma ou. encapsulação de microesferas) e depois pode ficar contida num produto comestível, tal como uma bebida refrigerada contendo agentes corantes e aroma-tizantes...

Pode-se diluir ou . aumentar o volume do composto da presente invenção com um material inerte.. Estes diluentes. podem incluir hidratos de carbono, especialmente manitol, ot-lactose, lactose anidra, celulose, sacarose, dextrano modificado e amido. Também se podem utilizar sais inorgânicos 88 como cargas incluindo trifosafato de cálcio, carbonato de magnésio e cloreto de sódio. Alguns diluentes disponíveis comercialmente são Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress e Avicell.

Podem.· incluir-se des.integrar.tes na formulação do produto-terapêutico numa"' forma" de- dosagem sólida. Os: materiais utilizados .como desintegrantes incluem mas não se limitam a amido, incluindo um desintegrante comercial à base de. amido Explotab. Também se podem utilizar glicolato de amido e sódio, Amberlite, celulose carboximetilada de . sódio, ultramilopectina, alginato de sódio, gelatina, casca de laranja e celulose carboximetilada, esponja natural e bentonite. Outra forma para os desintegrantes são as resinas permutadoras de catiões, gomas em pó que podem ser utilizadas como desintegrantes a como ligantes e que podem incluir gomas em pó como agar, Karaya ou tragacanto. Os sais alginicos e o sal de sódio são também úteis como desintegrantes.

Podem utilizar-se ligantes para manter o agente terapêutico unido para formar um comprimido duro e incluem materiais de produtos naturais tais como acácia, tragacanto, amido e gelatina. Outros incluem celulose metilada (CM) , celulose etilada (CE) e celulose carboximetilada (CCM). A polivinil^pirrolidona (PVP) e a celulose hidroxipropilme-tilada (CHPM) podem ser ambas utilizadas em soluções alcoólicas para granular o agente terapêutico.

Pode-se incluir um agente anti-friccional na formulação do agente terapêutico para prevenir que adira durante o processo de formulação. Podem-se utilizar lubrificantes como uma camada entre o agente terapêutico e a parede morta e podem incluir mas não se limitam a: ácido esteárico incluindo os seus sais de magnésio e cálcio, politetrafluoroetileno (PTFE), parafina liquida, óleos vegetais e ceras. Podem 89 também utilizar-se lubrificantes solúveis tais como sulfato de laurilo e sódio, sulfato de laurilo e magnésio, poli-etileno-glicol de vários pesos moleculares, Carbowax 4000 e 6000. ·· Podem-se adicionar os ..agentes -de .desli-zamento que · podem "melhorar a fluidez do fáririaco durante a formulação e ajudar ao rearranjo durante a compressão. Os agentes de deslizamento podem incluir amido, talco, sílica pirogénica e aluminato de silício hidratado. ·

Para ajudar a dissolução do composto da presente invenção no ambiente aquoso pode-se adicionar um tensioactivo como um agente de molhagem. Os tensioactivos podem incluir detergentes aniónicos tais como sulfato de laurilo e sódio, sulfo-succinato de dioctilo e sódio e sulfonato de dioctilo e sódio. Podem utilizar-se detergentes catiónicos e podem incluir cloreto de benzalcónio ou cloreto de benzetónio. A lista de potenciais detergentes não iónicos que podem ser incluídos na formulação com o tensioactivos são lauromacrogol 400, estearato de polioxil 40, polioxietileno hidrogenado, óleo de rícino 10, 50 e 60, monoestearato de glicèrol, polisorbato 40, 60, 65 e 80, éster de ácido gordo e sacarose, celulose metilada e : celulose carboximetilada. Estes tensioactivos podem estar presentes na formulação da proteína ou de algum derivado ou como uma mistura em diferentes proporções.

Também se podem incluir aditivos na formulação para melhorar a absorção . do composto. Os aditivos .que têm potencialmente esta propriedade são, por exemplo, os .ácidos gordos, o ácido oleico e o ácido linoleico.

Podem .ser necessárias formulações de libertação controlada. O composto da presente invenção pode ser 90 incorporado numa matriz inerte que permite a libertação quer por mecanismos de difusão ou de percolação, por exemplo, gomas. Também se podem incorporar na formulação matrizes que se degradam lentamente, por exemplo, alginatos, polissacáridos. Uma outra .forma de libertação, dos compostos .da.-presente·invenção,···cons-is-te. num processo à base do.-.51 st ©ma · terapêutico Oros -'(Alza - Corp.) , i.e., o fármaco fica incluído numa membrana semi-permeável que permite que a água entre e empurre o fármaco para fora através, de uma única -abertura pequena devido aos efeitos osmóticos. Alguns revestimentos entéricos também têm um efeito de libertação retardada.

Podem utilizar^se outros revestimentos para a formulação. Incluem uma variedade de açúcares que . podem ser aplicados a um cadinho de revestimento. O agente terapêutico pode também ser dado num comprimido revestido com uma película e os materiais utilizados neste exemplo estão divididos em 2 grupos. 0 primeiro é constituído pelos materiais não entéricos e inclui celulose metilada, celulose etilada, celulose hidroxietilada, celulose metil-hidroxietilada, celulose hidroxipropilada, celulose hidroxipropilmetílada, celulose carboximetilada de sódio, providona e os polietilene-glicois. O segundo grupo consiste em materiais entéricos que são normalmente ésteres de ácido ftálico.

Pode-se utilizar uma mistura de materiais pura se conseguir uma película de revestimento óptima. A pe.licula.de revestimento pode ser produzida num cadinho ou num leito, fluidizado ou por compressão do revestimento.

Formas de libertação pulmonar. Também se' contempla aqui a libertação pulmonar da presente invenção (ou os seus derivados). A proteína (ou derivado} liberta-se para os 91 pulmões de um mamífero enquanto é inalado e atravessa o revestimento interno do epitélio dos pulmões para a corrente sanguínea. (Outros relatórios sobre isto incluem Adjei et al., Pharma. Res. (1990) 7: .565-9; Adjei et al. (1990),

Internatl. J. Pharmaceutics 63: 135-44 (acetato de -leuprolide); Braquet. .et ... .(1989)· J..·...... Cardiovasc. "Pharmacol. 13 (supl.5): s.143-146 (endotelina-1) ; Hubbard et at. (1989), Annals Int. Med. 3: 206-12 (al-antitripsina);

Smith et· al. (1989), J. Clin. Invest. 84: 1145-6 (a 1- proteinase); Oswein et al. (Março de 1990), "Aerosolization of Proteins", Proc. Symp. Resp. Drug Delivery II, Keystone, Colorado (hormona de crescimento humano recombinante); Debs et al. (1988), J. Immunol. 140: 3482-8 (interferão-γ e factor α de necrose do tumor) e Platz et al., patente U.S. No. 5.284.656 (factor de. estimulação de colónias de granulócitos).

Considerada para ser utilizada na prática da presente invenção está uma vasta gama de dispositivos mecânicos desenhados para a libertação pulmonar de produtos terapêuticos, incluindo mas não se limitando a nebuli-zadores, inaladores com um medidor de dose e inaladores de pós, sendo todos eles familiar para os especialistas na matéria. Alguns exemplos específicos de dispositivos disponíveis comercialmente apropriados para a prática da presente invenção são o nebulizador Ultravent, fabricado pela Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri; o nebuliza-dor Acorn II,. fabricado pela Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado; o inalador com medidor, de dose Ventolin, fabricado pela Glaxo Inc.,. Research Triangle Park, . North Carolina; e o inalador de pó Spinhaler, fabricado pela Fisons Corp., Bedford, Massachusetts.

Todos estes dispositivos requerem a utilização de formulações apropriadas para dispensar o composto da 92 presente invenção. Normalmente, cada formulação é especifica para o tipo de dispositivo utilizado e pode. envolver a utilização de um material propelente apropriado, para além dos diluentes, adjuvantes e/ou veículos úteis em terapia. . - -A forma mais vantajosa.de preparar o composto da presente...... invenção é sob a forma' de partículas com uma dimensão média de partícula inferior a 10 pm (ou microns), mais preferencialmente 0,5 a 5 pm, para a libertação mais eficaz para o pulmão distai.

Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem hidratos de carbono tal como tre-halose, manitol, xilitol, sacarose, lactose e sorbitol. Outros ingredientes para serem utilizados nas formulações podem incluir DPPC, DOPE, DSPC e DOPC. Podem utilizar-se tensioactivos naturais ou sintéticos. Pode-se utilizar PEG (mesmo independentemente da sua utilização da derivação.de proteínas ou análogos). Os dextranos, tal como o ciclodextrano podem ser utilizado. Podem ser utilizados sais biliares e outros melhoradores relacionados. Podem ser utilizados celulose e derivados de celulose. Pode-se utilizar aminoácidos, tal como a utilização na formulação de um tampão.

Também se considera a utilização de lipossomas, microcápsulas ou microesferas, complexos de inclusão ou outros tipos de veículos.

As formulações apropriadas para serem utilizadas com um nebulizador, ..quer de .jacto ou ultra-sónico, compreenderão normalmente o composto .da .presente invenção dissolvido. em água numa concentração de cerca de 0,1 a 25 mg de proteína activa sob o ponto de vista biológico por ml de solução. A formulação pode também incluir·um tampão e um açúcar simples 93 (por exemplo, para a estabilização da proteína e a regulação da pressão osmótica). A formulação do nebulizador pode também conter um tensioactivo, para reduzir ou prevenir a agregação induzida da proteína causada por atomização da solução na formação do aerossol.

As formulações para ' -serem utilizadas num dispositivo inalador com medidor de dose compreenderá, geralmente, um pó finamente dividido contendo o composto da presente .invenção suspenso num propelente com a ajuda de um tensioactivo. 0 propelente pode ser qualquer material convencional utilizado com este fim, tal como clorofluorocarbono, um hidroclorofluorocarbono, um hidro-fluorocarbono ou um hidrocarboneto, incluindo tricloro-fluorometano, diclorodi-fluorometano, diclorotetrafluo-roetanol e 1,1,1,2-tetrafluo-roetano ou as suas combinações. Os tensioactivos apropriados incluem triolea-to de sorbitano e lecitina de soja.- 0 ácido ole.ico pode também ser útil como tensioactivo.

As formulações a serem libertadas a partir de um dispositivo inalador compreenderá um pó anidro finamente dividido contendo o composto da presente invenção e podem também incluir um agente de aumento de volume, tal como lactose, sorbitol, sacarose, manitol, tre-halose ou xilitol em quantidades que facilitam a dispersão do pó a partir do ' dispositivo, por exemplo, 50 a 90% em peso da formulação.

Formas de libertação nasal. A libertação nasal do composto da presente invenção está também contemplada. A libertação nasal permite a passagem da proteína .para a corrente sanguínea directamente depois da administração do produto terapêutico no nariz, sem a necessidade de deposição do produto no pulmão. As formulações para a libertação nasal incluem as que têm dectrano ou ciclodextrano. Também se 94 contempla a libertação por via do transporte através das membranas das mucosas.

Dosagens. 0 regime de dosagem envolvido num processo para o tratamento das condições descritas antes será determinado pelo médico assistente, considerando vários facto.res que modificam· a acção dos fármacos, por exemplo,' a' idade, a condição, o peso do corpo, o sexo e a dieta do paciente, a severidade de qualquer infecção, o tempo de administração e outros factores clínicos. Geralmente, o regime diário deve estar no intervalo de 0,1-1000 microgramas do composto da presente invenção por quilograma de peso do corpo, preferencialmente 0,1-150 microgramas por quilograma.

Enquadramentos específicos preferidos

Os requerentes determinaram as sequências preferidas de péptidos para as moléculas que têm tipos de actividade muito diferentes. Os requerentes determinaram ainda as estruturas preferidas destes péptidos preferidos combinados com os ligantes e os veículos preferidos. As estruturas preferidas para estes péptidos preferidos estão listadas no quadro 21 a seguir.

Quadro 21 - Enquadramentos preferidos

Sequência/estrutura SEQ ID NO: Actividade F1- (G) 5-IEGPTLRQWLAARA- (G) B-IEGPTLRQWLAARA 337 Mimético de TPO IEGPTLRQWLAARA- (G) 8-IEGPTLRQWLAARA- (G) s-F1 338 Mimético de TPO F1- (G) 5-IEGPTLRQWLAARA 1032 Mimético de TPO IEGPTLRQWLAARA —(G) s- F1 1033 Mimético de TPO F1-(G)s GGTYSCHFGPLTWVCKPOGG-(G)4 ; GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG 339 Mimético de EPO GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G) 4-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G)s -F1 339 Mimético de EPO GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G) 5-F1 1034 Mimético de EPO 95 F1- (G) 5-DFLPHYKNTSLGHRP 1045 Inibidor de FNT-c* DFLPHYKNTSLGHRP-(G) 5-F1 1046 Inibidor de FNT-a F1-(G) 5“ FEWTPGYWQPYALPL 1047 Antagonista do R de IL-1 FEWTPGYMQPYALPL-(G) 5-F1 1048 Antagonista do R da IL"1 F1- (G) 5-VEPNCDIHVMWEWECFERL 1049 Antagonista de VEGF VEPNCDIHVMWEWECFERL-(G).5-f1 ...... 1050 Antagonista de VEGF (G) 5- CTTEWGFTLC..... ..... 1051 Inibidor de MMP CTTHWGFTLC-(G)5-F1 1052 inibidor de mmp "F1" representa um domínio de Fc como foi definido previamente aqui.

Exemplos de trabalho

Os compostos descritos antes podem ser preparados como se descreve a seguir. Estes exemplos compreendem enquadramentos preferidos da presente invenção e são ilustrativos mas não limitativos.

Exemplo 1

Produtos que simulam TPO 0 exemplo que se segue utiliza péptidos identificados pelos números que aparecem aqui no quadro A.

Preparação do péptido 19. 0 péptido 17b (12 mg) e MeO- PEG-SH 5000 (30 mg, 2 equiv.) foram dissolvidos em 1 ml de tampão aquoso (pH 8). Incubou-se a mistura à TA durante cerca de 30 minutos e verificou-se a reacçâo por CLER analítica, o que mostrou um grau de completamento da reacção > 80 %. O material comportando PEG foi isolado por CLER preparativa.

Preparação do péptido 20. O péptido 18 (14 mg) e MeO-PEG-maleimida (25 mg) foram dissolvidos em cerca de 1,5 ml de tampão aquoso (pH 8) . Incubou-se a mistura à TA durante cerca de 30 minutos, tempo ao fim do qual se verificou que estava completa uma transformação de 70 %, conforme se 96 monitorizou por CLER aplicando uma aliquota de uma amostra à coluna de CLER. Purificou-se o material comportando PEG por CLER preparativa.

Ensaio de bioactividade. 0 bioensaio, . in vitro de TPO é um- ensaio mitogénico utilizando um -clone de células 32D de murino, dependente de IL-3, que tinha sido- transfectado com receptor de mpl humano. 0 ensaio está descrito com maior detalhe na WO 95/26746. Mantiveram-se as células em meio MEM contendo o clone II fetal a 10 % e 1 ng/ml IL-3 de murino. Antes da adição da amostra, prepararam-se as - células por lavagem, duas vezes, com um meio de crescimento a que falta IL-3 de murino. Prepara-se uma curva padrão extensa de TPO, de doze pontos, variando de 33 a 39 pg/ml. Prepararam-se quatro, diluições, estimadas para cair dentro da porção linear da curva padrão (100 to 125 pg/ml), para cada amostra e fez-se as experiências em triplicado. Adiciona-se um volume de 100 μΐ de cada diluição da amostra ou padrão às cavidades apropriadas de uma placa microtituladora de 96 cavidades contendo 10.000 células/cavidade. Passadas quarenta e quatro horas a 37°C e CO2 ã 10%, adiciona-se MTS (um composto de tetrazólio que é bio-reduzido pelas células a formazano) a cada cavidade. Aproximadamente, seis horas mais tarde lê-se a densidade óptica num leitor de placas a 490 nm. Gera-se uma curva de resposta à dose (log da concentração de TPO vs D.O. - pano de fundo) e faz-se a análise de regressão linear de pontos que caem na porção linear da curva padrão. Determinam-se as concentrações das amostras de ensaio desconhecidas utilizando a equação linear resultante e uma correcção para o factor de diluição.

Repetições de TPM em tandem com liqantes de poliqlicina. O desenho dos requerentes para as repetições de TPM ligadas sequencialmente foi baseado no pressuposto de que era 97 necessária uma forma dimérica de TMP para a sua interacção efectiva com c-Mpl (o receptor de TPO) e dependendo da forma como estão enrolados uns nos outros no contexto do receptor, podendo as suas moléculas de TMP ser ligadas e mantidas em conjunto na configuração dos terminais C a N de uma maneira que não· perturbe a·-conformação· dimérica global. Clarament-e, o sucesso do- desenho . das repetições ligadas em tandem depende da própria selecção do comprimento e da composição dos ligantes que une os terminais C e N dos dois monómeros de TMP alinhados sequencialmente. Dado que não há disponível nenhuma informação estrutural sobre se a ligação de TMP a c-Mpl está disponível, sintetizou-se uma série de péptidos repetidos com ligantes compostos por 0 a 10 e 14 resíduos de glicina (quadro A) . Escolheu-se a glicina por causa da sua simplicidade e flexibilidade, com base no racional de que uma cadeia de péptido de poliglicina flexível pode permitir uma dobragem livre das duas repetições de TMP na conformação requerida, enquanto outras sequências de aminoácidos podem adoptar estruturas secundárias cuja rigidez pode romper o correcto posicionamento do péptido repetido no contexto do receptor.

Os péptidos resultantes são facilmente acessíveis por processos de síntese de péptidos em fase sólida (Merrifield (1963), J. Amer. Chem. Soc. 85: 2149) com a química quer de Fmoc ou t-Boc. Ao contrário, a síntese de dímeros paralelos ligados pelo terminal C que exige a utilização de um resíduo de lisina protegido ortogonalmente como o ponto de ramificação inicial para construir as duas cadeias de péptidos de uma forma pseudo-simétrica (Cwirla et al. (1997), Science 276: 1696-9), a síntese destas repetições em tandem foi uma junção feita em etapas das cadeias contínuas de péptidos a partir dos terminais C e N. 98

Dado que a dimerização de TMP tem um efeito mais dramático na actividade proliferativa do que na afinidade de ligação como se mostra para o dímero de terminal C (Cwirla et al. (1997)), ensaiaram-se os péptidos sintéticos quanto à actividade biológica num ensaio de proliferação de células dependente de TPO- utilizando·.um.Glone dependente de- IL-3 das células 32D de murino transfectadas com c-Mpl de comprimento completo (Palacios et al., Cell 41: 727 (1985)). Como mostram os resultados, todas as repetições em tandem ligadas por poliglicina demonstraram aumentos de > 1000 vezes na respectiva potência, quando comparados com o monómero e ainda mais potentes do que o dimero de terminal C neste ensaio de proliferação. A actividade absoluta do dímero do terminal C no ensaio feito foi menor do que a da proteína TPO natural, que é diferente de verificações anteriores referidas anteriormente em que se verificou que o dímero do terminal C era tão activo como o ligando natural (Cwirla et al. (1997)). Isto pode ser devido a diferenças de condições utilizadas nos dois ensaios. Apesar disso, a diferença de actividade entre os dímeros em tandem (terminal C do primeiro monómero ligado ao terminal N do segundo monómero) e terminal C (terminal C do primeiro monómero ligado ao terminal C do segundo monómero; também referido como um paralelo) no mesmo ensaio, demonstrou claramente a superioridade da estratégia de repetições em tandem em relação à dimerização de péptidos em paralelo. É interessante notar que há uma vasta gama de comprimentos tolerada pelo .ligante. O ligante óptimo entre péptidos em tandem com os monómeros de TMP seleccionados é composto, aparentemente, por 8 glicinas.

Outras repetições em tandem. Depois da primeira série de repetições de TMP em tandem desenharam-se várias outras moléculas quer com ligantes diferentes ou contendo modifica- 99 ções dentro do próprio monómero. A primeira destas moléculas, o péptido, tem um ligante composto por GPNG, uma sequência conhecida por ter uma propensão elevada para formar uma estrutura secundária do tipo de folha β. Embora ainda cerca de 100 vezes mais potente do que o monómero, verificou-se que-.este péptido é > 10 vezes menos. ,a.ctivo·· do-, que o equivalente análogo ligado a GGGG. Assim, -a introdução de uma folha β relativamente rigida na região do ligante parece que causa uma ligeira distorção da conformação agonista óptima nesta forma curta de ligante.

Verificou-se que o resíduo de Trp estava envolvido na formação de um núcleo hidrofóbico entre os dois EMPs e contribuía para as interacções hidrofóbicas com o receptor de EPO. Livnah et al. (1996), Science 273: 464-71) . Por analogia, o resíduo de Trp9 em TMP deve ter umna função similar na dimerização do ligando do péptido e como tentativa para modular e estimar os efeitos de forças hidrofóbicas não covalentes exercidas pelos dois anéis de indole, produziram-se vários análogo resultantes das mutações em Trp. Assim, no péptido 14, substi.tuiu-se o resíduo de Trp em cada um dos monómeros de TMP com uma Cis, e formou-se uma ligação intramolecular de disulfureto entre as duas cisteínas por oxidação com a qual se pretendia simular as interacções hidrofóbicas entre os dois resíduos de Trp na dimerização do péptido. Reduziu-se o péptido 15' a partir do péptido 14. No péptido 16, substituíram-se os dois resíduos de Trp por Ala. Como os dados do ensaio o mostram, os três análogos . estavam inactivos. Estes dados ainda demonstraram que Trp é crítico para a actividade do péptido que simula TPO, e não só para a formação do dímero.

Os dois péptidos seguintes (péptido 17a, e 18) continham, cada um, no seu ligante do aminoácido 8, um resíduo 100 de Lis ou de Cis. Estes dois compostos são precursores dos dois péptidos comportando PEG (péptido 19 e 20) em que a cadaeia lateral de Lis ou de Cis está modificada por uma parte de PEG. Introduziu-se uma parte de PEGno meio de um ligante relativamente longo, . de tal modo que o componente grande de PEG (5 kDa).......ficasse, suficientemente longe dos sítios críticos de ligação na molécula de péptido. PEG é um polímero biocompatível conhecido que se vem a utilizar cada vez ma.is como um modificador covalente para melhorar os perfis farmacocinéticos dos agentes terapêuticos à base de péptido e de proteína.

Desenhou-se um processo modular, à base de solução para incorporar o PEG nos péptidos sintéticos ou recombinantes. .0 processo tem por base a estratégia bem conhecida de quimio-selectividade que utiliza a reacção específica entre um par de funcionalidades mutuamente reactivas. Assim, para o péptido 19 comportando PEG, pré-activou-se a cadeia lateral de lisina com um grupo bromoacetilo para se obter o péptido 17b para acomodar a reacção com um PEG derivado de tiol. Para isso, utilizou-se um grupo de protecção ortogonal, Dde, para a proteção da s-amina da lisina. Quando toda a cadeia de péptido estava junta, protegeu-se novamente o terminal N com t-Boc. Eliminou-se então Dde para permitir a bromoacetilação. Esta estratégia deu péptidos impuros de elevada qualidade que foram facilmente purificados utilizando CLER de fase inversa convencional. A ligação do péptido com o PEG modificado por tiol, teve lugar num tampão aquoso a pH 8 e a reacção ficou completa num prazo de 30 minutos. A análise por MALDI-EM do material comportando PEG, purificado, revelou uma caracterís-tica, um espectro em forma de sino com um incremento de 44 Da entre picos adjacentes. Para o PEG-péptido 20, colocou-se um residuo.de cisteína na região ligante e o seu grupo tiol da cadeia 101 lateral serviris como um sitio de ligação para um PEG contendo maleimida. Utilizaram-se condições similares para a incorporação do PEG por este péptido. Como os dados do ensaio revelaram, estes dois péptidos incorporando PEG tinham uma bioactividade, in' vitro, ainda maior, quando •comparados · com as-suas contra-partes sem PEG. -------- .... O péptido 21 tinha no seu ligante de 8 aminoácidos, um elemento de glicosilaçâo potencial, NGS. Dado que os exemplos de repetições em tandem são constituídos por aminoácidos naturais ligados por ligações peptídicas, a expressão dessa molécula num sistema apropriado de células eucarióticas deveria produzir um glicopéptido com a parte de hidrato de carbono adicionada na carboxamida da cadeia lateral de Asn. A glicosilaçâo é um processo comum de modificação após tradução que tem muitos impactos positivos na actividade biológica de uma dada proteína por aumento da sua solubilidade aquosa e da estabilidade in vivo. Como os dados do ensaio também o mostram, a incorporação deste elemento de glicosilaçâo no ligante menteve uma elevada bioactividade. O precursor sintético do glicopéptido potencial tinha com efeito, uma actividade comparável com a do análogo ligado a -{G)g-. Um vez glicosilado espera-se que este péptido tenha a mesma ordem de actividade que os péptidos que comportam PEG, por causa das propriedades físico-químicas semelhantes exibidas por um PEG e uma parte de hidrato de carbono. 0 último péptido é um dímero de uma repetição em tandem. Preparou-se por oxidação do péptido 18, que formou uma ligação de disulfureto intermolecular entre os dois "resíduos'' de cístéína localizados no ligante. Este péptido 102 foi preparado de modo a haver a possibilidade de que TMP fosse activo como um tetrâmero. Os dados do ensaio mostraram que este péptido não era mais activo do que uma média de uma repetição em tandem numa base molar ajustada, que suporta indirectamente a ideia de que a forma activa de TMP é na verdade um dimero, e que a dimerização de uma repetição em tandem teria um impacto maior na bioactividade.

Para confirmarmos dados in vitro em animais, libertou-se subcutaneamente uma repetição em tandem de TMP incorporando PEG (composto 20 no quadro A) em ratos normais por via de bombas osmóticas. Verificaram-se aumentos, dependentes do tempo e da dose, no número de plaquetas na duração do tratamento. 0 pico dos niveis de plaquetas 4 vezes superior ao valor inicial verificou-se no 8o dia. Uma dose de 10 pg/kg/dia da repetição em tandem de TMP incorporando PEG produziu uma esposta semelhante ao rHuMGDF (sem PEG) at 100 pg/kg/dia administrado pela mesma via.

Quadro A - Péptidos que simulam TPO Péptido N°. Composto SEQ ID N°. Potência relativa TPO ++++ Monómero de TMP 13 + Dlmero de TMP C-C +++- MP-(G)n- TMP: 1 II o 341 ++++- 2 n=l 342 ++++ 3 n=2 343 ++++ 4 n=3 344 ,+.[.+4. 5 n-4 345 ++++ 6 n=5 346 —|—J- 7 n=6 347 ++++ B n=7 348 ++++ 9 n=8 349 ++++- 10 n-9 350 ++++ 11 n=10 351 103 12 n=14 352 ++++ 13 n=TMP-GPNG-TMP 353 +++ 14 rEGPTLRQCLAARA-GGGGGGGG-IEGPTLRQCLAASA "1 Ί 354 (cíclico) 15 IEGPTLRQCLAARA-GGGGGGGG-IEGPTLRQCLAARA 355 - (linear) 16 ” lEGPTLRQALAARA-GGGGGGGG-IEGPTLRQAIiAARA 356 · -.....- 17a TMP-GGGKGGGG-TMP ++++ 17b TMP-GGGK(BrAc)GGGG-TMP ND 18 TMP-GGGCGGGG-TMP + + + + 19 TMP-GGGK(PEG)GGGG-TMP + + + + + 20 TMP-GGGC(PEG)GGGG-TMP +++++ 21 TMP-GGGN*GSGG-TMP + + + + 22 TMP-GGGCGGGG-TMP I 363 1 TMP-GGGCGGGG-TMP 363 + + + +

Discussão. É bem aceite que MGDF actue de uma forma semelhante a hGH, i.e., uma molécula do ligando da proteína liga duas moléculoas do receptor para a sua activação. Wells et al.(1996), Ann. Rev. Biochem. 65: 609-34. Agora, esta interacção é simulada pela acção de um péptido muito mais pequeno, TMP. Contudo, os actuais estudos sugerem que esta simulação requer a acção concertada de duas moléculas de TMP quer de uma forma paralela C-C quer de uma forma sequencial C-N aumenta a potência in vitro do monómero original de um factor maior do que 105. Esta biopotência relativamente baixa do monómero é provavelmente devida à formação ineficiente do dímero não covalente. Uma repetição covalente formada antes tem a capacidade de eliminar a barreir de entropia para a formação de um dímero não covalente que é conduzida exclusivamente por interacções não covalentes fracas entre duas moléculas do péptido pequeno do resíduo 14. É intrigante que esta abordagem da repetição em tandem 104 tenha um efeito similar no aumento da bioactividade tal como se referiu para a dimerização C-C. Estas duas estratégias conduzem a duas configurações moleculares diferentes. O dimero C-C é uma molécula quasi-simétrica, enquanto as repetições, em tandem não têm ' essa simetria nas .suas estruturas-.--lineares. A despeito-- desta diferença nas .. s-ua-s. estruturas primárias, estes dois tipos de moléculas parecem capazes de se dobrar efectivamente numa conformação activa sob o ponto de vista biológico semelhante e causar a dimerização e a activação de c-Mpl. Estas observações experimentais dão um certo número de indicações sobre a maneira como as duas moléculas de TMP podem interagir uma com a outra na ligação a c-Mpl. Em primeiro lugar, os dois terminais C das duas moléculas de TMP ligadas devem estar relativamente próximos um do outro, conforme é sugerido pelos dados do dimero de terminal C. Em segundo lugar, os respectivos terminais N- e C- das duas moléculas de TMP no complexo receptor devem também estar alinhados e muito próximos um do outro, de tal modo que possam directamente ligar-se em conjunto com uma ligação simples do péptido para se conseguir o efeito máximo de aumento de actividade conseguido pela estratégia das repetições em tandem. A inserção de um ou mais resíduos de glicina (até 14) na junção não aumenta (nem diminui) significativamente a actividade. Isto pode ser devido ao facto de uma cadeia flexível do péptido de poliglicina ser capaz de se desenrolar facilmente da junção sem causar quaisquer alterações significativas na conformação global. Esta flexibilidade parece conferir a liberdade de orientação pas que as cadeias do péptido TMP se dobrem na conformação requerida para a ihteracção com o receptor e o validem como sitio de modificação. Uma evidência indirectá que suporta isto vem do estudo do péptido 13, em que uma sequência da formação da folha β, muito mais rígida que o ligante aparentemente forçou um desvio do alinhamento 105 da estrutura à volta do ligante que pode ter resultado numa ligeira distorção da conformação óptima, resultando assim numa diminuição moderada (10 vezes) na actividade, quando comparada com o composto análogo· com um ligante de 4-Gli. Em terceiro lugar, Trp9 em TMP desempenha um papel semelhante ao de Trpl3 em EMP, que está envolvido não só -na.....interacção. péptido:péptido para a formação · dos dímeros,-- maS"/ também é importante para a contribuição das forças hidrofóbicas na interacção péptido:receptor. Os resuoltados obtidos com o análogo do mutante W para C, péptido 14, sugere que uma ligação covalentede dissulfureto não é suficiente para aproximar as interacções hidrofóbicas providenciadas pelo par de Trp e essa, sendo uma ligação curta, pode fazer com os dois monómeros de TMP fiquem demasiado próximos, perturbando assim a conformação global da estrutura dimérica óptima.

Uma análise da estrutura secundária possível do péptido TMP pode facultar uma melhor compreensão sobre a interacção entre TMP e c-Mpl. Isto pode ser facilitado se se tiver como referência a estrutura relatada do péptido que simula EPO. Livnah et al. (1996), Science 273: 464-75 EMP ligado ao receptor tem uma estrutura em b-gancho de cabelo formada por Gli-Pro-Leu-Tre, de elevado consenso no centro da sua sequência. Em vez de GPLT, TMP tem uma sequência de GPTL altamente seleccionada para formar uma estrutura em folha semelhante. Contudo, este elemento semelhante a uma folha está localizado próximo do terminal N, parte em TMP. A previsão da estrutura secundária, utilizando o processo de Chau-Fasman sugere que metade do terminal C do péptido tem uma tendência para adoptar uma conformação helicoidal. Em conjunto com Trp altamente conservado na posição 9, esta hélice de terminal C pode contribuir para a estabilização da estrutura dimérica. É ninteressante notar que a maior parte destas repetições em tandem são mais potentes do que o dímero 106 paralelo de terminal C. As repetições em tandem parecem dar à molécuola uma conformação melhor adaptada do que a dimerização paralela de C-C. A caracteristica de uma aparência assimétrica de uma repetição em tandem pode. torná-la mais próxima do ligando natural que, como uma mol.écuola assimétrica,-·· utiliza·, dois -sítios diferentes para iíga-r doas moléculas idênticas do receptor. - A introdução de uma parte de PEG foi pensada para aumentar a actividade in vivo do péptido modificado, dando-lhe protecção contra a degradação proteolitica e retardando o seu desaparecimento através da filtração renal. Foi inesperado que a incorporação de PEG pudesse ainda aumentar a bioactividade in vitro de um péptido TMPrepetido em tandem no ensaio de proliferação com base em células.

Exemplo 2

Fusões Fc-TMP TMPs (e EMPs conforme descrito no exemplo 3) foram expressas quer na forma monomérica ou dimérica como fusões do terminal N ou do terminal C com a região Fc de IgGl humana. Em todos os casos, a estrutura de expressão utiolizou o promotor luxPR no vector de expressão do plasmido pAMG21.

Fc-TMP. Construiu-se uma sequência de ADN codificando para a região Fe de IgGl humana fundiuda na estrutura com um monómero do péptido que simula TPO utilizando uma tecnologia padronizada de RCP. As matrizes para as reacções de RCP foram o vector pFc-A3 e um gene sintético de TMP. O gene sintético 'foi construído a partir de 3. oligonucleótidos sobrepostos (SEQ ID NOS: 364, 365, e 366, respectivamentej que se mostram a seguir: 107

1842-97 ΑΑΑ ΑΑΑ GGA TCC TCG AGA ΤΤΑ AGC ACG AGC AGC CAG CCA

CTG ACG CAG AGT CGG ACC

1842-97 ΑΑΑ GGT GGA GGT GGT GGT ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT 1842-98 CAG TGG CTG GCT GCT CGT GCT ΤΑΑ TCT CGA GGA TCC ΤΤΤ ΤΤΤ

Estes oligonucleótidos foram enrolados para formar o duplex que codifica uma sequência de áminoácidos (SEQ ID NOS: 367 e 368, respectivamente) que se mostra a seguir: aaaggtggaggtgg-tggtatcgaaggtccgactc tgcgtcagtggctggctgctcgtgct 1 ---- - — - -+......... ^ B , —i- -------^ , - „ - - - ' - - * 60 ccaggctgagacgcagtcaccgaccgacgagcacga a KGGG GGI EGPTLRQWLAARA -

TAATCTCGAGGATCCTTTTTT 61 .........+.........+- 81 attagagctcctaggaaaaaa a *

Amplificou-se este duplex numa reacção de RCP utilizando 1842-98 e 1842-97 como os iniciadores, paralelo e anti-paralelo. A porção da Fc da molécula foi gerada numa reacção RCP com pFc-A3 utilizando os iniciadores que se mostram a seguir (SEQ ID NOS: 369 e 370) :

1216-52 AAC ATA AGT ACC T-GT AGG-ATC G

1830-51· TTCGATACCA- CCACCTCCAC CTTTACCCGG AGACAGGGAG AGGCTCTTCTGC

Os oligonucleótidos 1830-51 e 1842-98 contêm uma sobreposição de 24 nucleótidos, permitindo que os dois genes 108 se fundam em conjunto num quadro de leitura correcto combinando os produtos de RCP anteriores numa terceira reacçâo utilizando inicadores externos, 1216-52 e 1842-97. 0 produto do final da RCP (o gene de fusão de comprimento completo) foi digerido com endonucleases de restrição Xbal e BamHl, e depois foram ligados no vector pAMG21 e transformados nas células da estirpe 2596 de E. coli conforme, descrito aqui para EMP-Fc. Os clones foram analisados quanto à sua capacidade para produzir o produto da proteína recombinante e para possuir a fusão de genes com a sequência de nucleótidos correctâ. Seleccionou-se um único desses clones e designou-se por Amgen estirpe #3728.

As sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ ID NOS: 5 e 6) da proteína de fusão estão indicadas na figura 7.

Fc-TMP-TMP. Produziu-se uma sequência de ADN que codifica para a região Fc de IgGl humana fundida na estrutura com um dímero do péptido que simula TPO, utilizando tecnologia padrão de RCP. As matrizes para as reacções RCP foram o vector pFc-A3 vector e um gene sintético de TMP-TMP gene. 0 gene sintético foi construído a partir de 4 oligonucleótidos sobrepostos (SEQ ID NOS: 371 a 374, respectivamente) que se mostram a seguir: 1830-52

AAA GGT GGA GGT GGT GGT ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT CAG TGG CTG GCT GCT CGT GCT 1830-53 109

ACC TCC ACC ACC AGC ACG AGC AGC CAG CCA CTG ACG CAG AGT CGG ACC 1830-54

GGT GGT GGA GGT GGC GGC GGA OCT ATT GAG GGC CCA ACC CTT CGC CAA TGG CTT GCA GCA CGC GCA~ 1830-55

AAA AAA AGG ATC CTC GAG ATT ATG CGC GTG CTG CAA GCC

ATT GGC GAA GGG TTG GGC CCT CAA TAC CTC CGC CGC C

Os 4 oligonucleótidos foram, anelados para formar o duplex que codifica uma sequência de aminoácido (SEQ ID NOS: 375 e 376,respectivamente) que se mostram a seguir:

AAAGGTGGAGGTGGTGGTATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCT i .............................+.........+-........+.........+ eo

CCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGA a KGGGGGIEGPTLRQWLAARA ggtggtggaggtggcggcggaggtattgagggcccaacccttcgccaatggcttgcagca 61 .......-* +.........+.........+.........+.........+.........+ 120 ccaccacctccaccgccgcctccataactcccgggttgggaagcggttaccgaacgtcgt

a GGGGGGGGIEGPTLHGWLAA

CGCGCA 121 -..........................148

GCGCGTATTAGAGCTCCTAGGAAAAAAA a R A * -

Este duplex . foi amplificado numa reacção de RCP utilizando 1830-52 e 1830-55 como os iniciadores paralelo e anti-paralelo. A porção Fe da molécula foi gerada numa reacção RCP com pFc-A3 utilizando os iniciadores 1216-52 e 1830-51 conforme descrito antes para Fc-TMP. Obteve-se o gene de fusão de comprimento completo a partir de uma terceira reacção de RCP utilizando os iniciadores externos 1216-52 e 1830-55. 110 O produto do gene final da RCP (o gene de fusão de comprimento completo) foi digerido com as endonucleases de restrição Xbal e BamHl, e depois foi ligado no vector pAMG21 e transformado, nas células competentes da estirpe 2596 de i E. coli conforme descrito no exemplo 1. Analisaram-se os i . . clones quanto à sua capacidade para produzir o produto- de • r proteína recombinante e de possuir o gene de fusão- com a sequência de nucleótidos correcta. Seleccionou-se apenas um desses clones e designou-se por Amgen estirpe #3727. i i |

j As sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ ID NOS: 7 e 8) da proteína de fusão estão indicadas na figura 8.

TMP-TMP-Fc. Construiu-se uma sequência de ADN

I codificando para uma repetição em tandem do péptido que simula TPO fundido na estrutura com a região. Fc de IgGl humana utilizando tecnologia de RCP padrão. As matrizes patra as reacções RCP foram o plasmido EMPFc a partir da estirpe #3 68 8 (ver Exeamplo 3) e um gene sintético que codifica o dímero de TMP. O gene sintético para a repetição em tandem foi construído a partir de 7 oligonucleótidos sobrepostos mostrados a seguir (SEQ ID NOS: a 383, respectivamente): I '

i 1885-52 TTT TTT CAT ATG ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT CAG TGG

I

1885-53 AGC ACG AGC AGC CAG CCA CTG ACG CAG AGT CGG ACC TTC GAT CAT ATG

1885-54 CTG GCT GCT CGT GCT GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT CAC ACA

1885-55 CTG GCT GCT CGT GCT GGC GGT GGT GGC GGA GGG GGT GGC

ATT GAG GGC CCA

1885-56 AAG CCA TTG GCG AAG GGT TGG GCC CTC AAT GCC ACC CCC

TCC GCC ACC ACC GCC 111

1885-57 ACC CTT CGC CAA TGG CTT GCA GCA CGC GCA GGG GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT

1885-58 CCC ACC GCC TCC CCC TGC GCG TGC TGC

Estes oligonucleótidos foram anelados para formar o duplex què se ' mostra, codificando uma sequência de aminoácidos que se mostra a seguir (SEQ ID NOS 384 e 385):

TTTTTTCATATGATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCTGGCGGT 1 ---------4----. 4---. ------4..-.---....f.--..-----4- 60

GTATACTAGCTTCCAGGCOGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGACCGCCA a MIEGPTLRQWLAARAGG

GGTGGCGGAGGGGGTGGCATTGAGGGCCCAACCCTTCGCCAATGGCTGGCTGCTCGTGCT G1 .........+.........+.........+.........+.........+.......--+ 120

CCACCGCCTCCCCCACCGTAACTCCCGGGTTGGGAAGCGGTFACCGAACGTCGTGCGCGT a GGGGGGIEGPTLRQWLAA RA

GGTGGAGGCGGTGGGGACAAAACtCTGGCTGCTCGTGCTGGTGGAGGCGGTGGGGACAAA 121 .............................+.........+.................... 180

CCCCCTCCGCCACCC a gggggdktlaaragggggdk - ACTCACACA 181 ......... 189 a ? Η T -

Amplificou-se este duplex numa reacção de RCP utilizando 1885-52 e 1885-58 como os iniciadores paralelo e anti-paralelo. A porção Fc da molécula foi gerada numa reacção RCP com ADN da estirpe #3688 da fusão de EMP-Fc (ver exemplo 3) utilizando os iniciadores 1885-54 e 1200-54. Obteve-se o gene de comprimento completo a partir de uma terceira reacção RCP utilizando os iniciadores' externos 1885-52 e 1200-54. O produto final do gene de RCp (gene de fusão de comprimento completo) foi digerido com endonucleases-de 112 restição Xbal e BamHl, e depois ligado ao vector pAMG21 e transformado nas competentes células da estirpe 2596 de E. coli conforme descrito aqui para Fc-EMP. Analisar.am-se os clones quanto à capacidade para preoduzir ,o produto recombinante da proteína e ao facto· de possuir a fusão de genes com- -a correcta sequência de .micleótidos.* Seleccion-GU·-· se um único desses clones .e designou-se por estirpe '3798 de Amgen.

As sequências de nucleótids e de aminoácidos (SEQ ID NOS: 9 e 10) da proteína de fusão estão indicadas na figura 9. TMP-Fc. Obteve-se fortuítamente uma sequência de ADN codifiacndo para um monómero do péptido que simula TPO fundido na estrutura com a região Fc da IgGl humana na ligação em TMP-TMP-Fc, presumivelmente devido à capacidade do iniciador 1885-54 para anelar com 1885-53 assim como com 1885-58. Seleccionou-se um único clone com a sequência correcta de nucleótidos para a estrutura de TMP-Fc e *designou-se por estirpe #3788 da Amgen.

As sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ ID NOS:11 e 12) da proteína de fusão estão indicadas na figura 10.

Expressão em E. coli. Fizeream-se crescer culturas de cada uma das estruturas de fusãó de pAMG21-Fc em GM221 de E. coli a 37 °C in em meio de caldo de Luria Broth contendo 50 mg/ml de canamicina. A indução da epressão do produto do gene a partir do promotor Induction of gene product expression from the luxPR foi conseguida no seguimento da adição do auto-indutor sintético -N—(3-oxo-hexanoil)-DL-homoserina 113 lactona ao meio de cultura até a uma concentração final 20 ng/ml. Fez-se a incubação das culturas a 37 °C durante mais 3 horas. Passadas 3 horas, examinaram-se as culturas bacterianas por microscopia para detectar a presença de corpos de inclusão e depois recolheram-se por centrifugação. Cbservaram-se corpos ...de.· . inclusão refrácteis em culturas.. induzidas,· indicando "que..... as ''"fusões de Fc eram muito provavelmewnte produzidas na fracção insolúvel em E. coli. Fez-se a lise da massa de células directamente por re-suspensão em tampão de amostra de Laemmli contendo 10% de b-mercaptoetanol e analisou-se por SDS-PAGE. Em cada caso, observou-se uma intensa banda corada de azul de coomassie de peso molecular apropriado no gel de SDS-PAGE. pAMG21, 0 plasmido de expressão pAMG21 pode derivar do vector de expressão pCFM1656 (ATCC #69576) da Amgen que, por sua vez, deriva do sistema de vectores de expressão da Amgén descrito na patente US Patent No. 4.710.473. O plasmido PCFM1656 pode derivar do plasmido descrito pCFM836 (Patente No. 4.710.473) por: (a) destruição dos dois sítios de restrição endógenos Ndel pelao enchimento da extremidade com a enzima T4 polimerase seguida ligação terminal cego; (b) substituição da sequência de ADN entre os sítios de restrição únicos de Aatll e Clal contendo o promotor sintético PL com um- fragmento similar obtido de pCFM636 (patente No. 4.710.473) contendo o promotor PL (ver SEQ ID NO: 386 a seguir); e (c) substituição da sequência pequena de ADN entre os sítios de restrição únicos de Clal e Kpnl com o _oligonucleótido com a sequência da SEQ ID NO: 388. 114 SEQ ID NO: 386:

Aatll 5' CTAATTCCGCTCTCACCTACCAAACAATGCCCCCCTGCAAAAAATAAATTCATAT -3' TGCAGATTAAGGCGAGAGTGGArGGTTTGTTACGGGGQGACGTTTTTTATTTAAGTATA' -aaaaaacatacagataaccatctccggtgataaattatctctggcggtgttgacataaa

-TTTTTTGTATGTCTATTGGTAGACGCCACTATTTAATACACACCGCCACAACTGTATTT - TACCACTGGCGGTGATACTGAGCACAT 3’ - ATG3TGACCGCCACTATGACTCGTGTAGC 5'

Oai SEQ ID NO: 387: 5' CGATTTGATTCTAGAAGGAGGAATAACATATGGTTAACGCGTTGGAATTCGGTAC 3' 3‘ TAAACTAAGATCTTCCTCCTTATTGTATACCAATTGCGCAACCTTAAGC 5'

Qal Kpnl 0 plasmido de expressão pAMG21 pode então ser derivado de pCFM1656 fazendo uma série de alterações de base dirigidas ao sítio por meio da mutagénese de oligonucleótidos sobrepostos por RCP e substituições nas sequências de ADN. Começando com o sítio BglII (plasmido bp # 180) imediatamente a 5r com o promotor da replicação do plasmido PcopB e procedendo em relação aos genes de replicação dos plasmidos, mostrando-se as alterações dos pares de bases no quadro B a seguir.

Quadro B- Alterações dos pares de bases que resultam no pAMG21 pAMG21 pb # Pb em Pb alterados em pAMG21 PCFM1656

# 204 T/A # 428 NT # 509 G/C # 617 — # 679 G/C # 980 T/A # 994 G/C # 1004 NT # 1007 C/G # 1028 A/T # 1047 C/G # 1178 G/C #1466 G/C

C/G

G/C

A/T

Inseridos 2 pb G/C

T/A

C/G

AIT

C/G

T/A

T/A 115 # 2028 # 2187 # 2480 # 2499-

G/C C/G A/T AGTG TC AC eliminação de pb

T/A T/A GTCA CAGT # 2642

TCCGAGC AGGCTCG 7 eliminações de pb # 3435 #' 3446 # 3643

G/C G/C A/T

A/T A/T T/A A sequência de ADN entre os sitios de restrição únicos de Aatll (posição #4364 em pCFM1656) e SacII (posição #4585 em pCFMl656) é substituída pela sequência de ADN (SEQ ID NO: 23) mostrada nas figura 17A e 17B. Durante a ligação das extremidades pegajosas desta sequência de substituição de ADN, os sítios Aatll e SacII são destruídos. Há sítios únicos de Aatll e SacII no ADN.substituído. GM221 (#2596 da Amgen). A estirpe hospedeira #2596 da Amgen é uma estirpeK-12 de E. coli derivada da estirpe #3.93 da Amgen. Tem vindo a ser modificada para conter tanto o repressor lambda cl857s7 ssível à temperatura na região precoce ebg como o repressor laclQ na região tardia ebg (68 minutos). Am presença destes dois genes repressores permite a utilização deste hospedeiro com uma variedade de sistemas de expressão, contudo estes dois repressores são irrelevantes para a expressão a partir de IuxPR. O hospedeiro não transformado não tem resistências aos antibióticos. 0 sítio de ligação do ribossoma do gene cl857s7 tem sido modificado de modo a incluir um melhor RBS. Tem sido inserida no operão ebg entre os nucclêótidos das posições 1170 e 1411 de acordo com a numeração no Genbank com o número de acesso M64441 Gb_Ba com eliminação da sequência interveniente ebg. A seguir mostra-se a sequência da inserção com letras minúsculas representando as sequências de ebg que 116 flanqueiam a inserção mostrada a seguir (SEQ ID NO: 388) :

ttattttegfcGCGGCCGCACCATTATCACCGCCAGAGGTAAACTAGTCAACACGCACGGTGTTAGATTAT cccttgcggtgatagattgagcacatcgatttgattctagaaggagggatjuvfatatgagcacaaaaaagaaa

CCATTAACACAAGAGCAGCTTGAGGACGCACGTCGCCTTAAAGCAATTTATGAaAAAAAGAAAAATGAACTTG

GCTTATCCCAGGAATCTGTCGCAGAGAAGATGGGGATGGGGCAGTCAGGCGTTGGTGCTTTATTTAATGGCAT caatgcattaaatgcttataacgccgcattgcttacaaaaattctcaaagttagcgttgaagaatttagccct tcaatcgccagagaatctacgagatgtatgaagcggttagtatGcagccgícacttagaagtgagtatgagta

CCCTGTTTTTTCTCATGTTCAGGCAGGGATGTTCTCACCTAAGCTTAGAACCTTTACCAAAGGTGATGCGGAG

AGATGGGTAAGCACAACCAAAAAAGCCAGTGATTCTGCATTCTGGCTTGAGGTTGAAGGTAATTCCATGACCG

CACCAACAGGCTCCAAGCCAAGCTTTCCTGACGGAATGTTAATTCTCGTTGACCCTGAGCAGGCTGTTGAGCC

AGGTGATTTCTGCATAGCCAGACTTGGGGGTGATGAGTTTACCTTCAAGAAACTGATCAGGGATAGCGGTCAG

GTGTTTTTACAACCACTAAACCCACAGTACCCAATGATCCCATGCAATGAGAGTTGTTCCGTTGTGGGGAAAG TTATCGCTAGTCAGTGGCCTGAAGAGACGTTTGGCTGATAGACTAGTGGATCCACTAGTgtttctgccc A estrutura foi libertada para o cromossoma utilizando um fago recombinante designado por MMebg-cl857s7 melhorado com RBS #4 em F'tet/393. Depois da recombinação e da resolução apenas a inserção cromossómica descrita antes permaneceu na célula. Foi redenominada F'tet/GMIOl. F'tet/GM101 foi então modifiacada pelo fornecimento de uma estrutura lad no operão ebg entre os nucleótidos nas posições 2493 e 2937 de acordo com a numeração no Genbank. com o número de acesso M64441 Gb_Ba com eliminação da sequência interveniente ebg. A seguir mostra-se a sequência da inserção com letras minúsculas, representando as sequências de ebg que flanqueiam a inserção mostrada a .seguir (SEQ ID NO: 389}:

ggcggaaaccGACGTCCATCGAATGGTGCAAAACCTTTCGCGGTATGGCATGATAGCGCCCGGAAGAGAGTCA

ATTCAGGGTGGTGAATGTGAAACCAGTAACGTTATACGATGTCGCAGAGTATGCCGGTGTCTCTTATCAGACC gtttcccgcgtggtgaaccaggccagccacgtttctgcgaaaacgcgggaaaaagtcgaagcggcgatggcgg agctgaattacattcccaaccgcgtggcacaacaactggcgggcaaacagtcgctcctgattggcgttgccac

CTCCAGTCTG(3CCCTGCACGCGCCGTCGCAAATTGTCGCGGCGATTAAATCTCGCGCCGATCAACTGGGTGCC

AGCGTGGTGGTGTCGATGGTAGAACGAAGCGGCGTCGAAGCCTGTAAAGCGGCGGTGCACAATCTTCTCGCGC

AACGCGTCAGTGGGCTGATCATTAACTATCCGCTGGATGACCAGGATGCCATTGCTGTGGAAGCTGCCTGCAC taatgttccggcgttatttcttgatgcctctgaccagacacccatcaacagcattattttctcccatgaagac

GGTACGCGACTGGGCGTGGAGCATCTGGTCGCArrGGGTCAOCAGCAAATCGCGCTGTTAGCGGGCCCATTAA

GTTCTGTCTCGGCGCGTCTGCGTCTGGCTGGCTGGCATAAATATCTCACTCGCAATCAAATTCAGCCGATAGC

GGAACGGGAAGGCGACTGGAGTGCCATGTCCGGTrPTCAACAAACCATGCAAATGCTGAATGAGGGCATCGTT

CCCACTGCGATGCTGGTTGCCAACGATCAGATGGCGCTGGGCGCAATGCGCGCCATTACCGAGTCCGGGCTGC gcgttggtgcggatatctcggtagtgggatacgacgataccgaagacagctcatgttatatcccgccgttaac

CAÇCATCAAACAGGATTTTCGCCTGCTGGGGCAAACCAGCGTGGACCGCTTGCTGCAACTCTCTCAGGGCCAG

GCGGTGAAGGGCAATCAGCTGTTGCCCGTCTCACTGGTGAAAAGAAAAACCACCCTGGCGCCCAATACGCAAA ccgcctctccccgcgcgttggccgattcattaatgcagctggcacgacaggtt.tcccgactggaaagcggaca GCAAGGTACCATAGGATCCaggcacagga, 117 A estrutura foi libertada para o cromossoma utilizando o fago recombinante designado por AGebg-LaclQ#5 em F'tet/GM101. Depois da recombinação e da resolução apenas a inserção cromossómica descrita antes permaneceu na célula. Foi redenominada F'tet/GM221. 0 -episoma F^et foi curado a partir da utilização da estirpe laranja, acridina a ..uma concentração de 25 pg/ml em CL. A estirpe curada foi identificada como sendo sensivel à tetraciclina e armazenou-se como GM221.

Expressão. Fez-se a incubação, a 37 °C, de culturas de pAMG21-Fc-TMP-TMP em GM221 de E. coli em meio de caldo de contendo 50 pg/ml de canamicina, antes da indução. A indução da expressão dos produtos dos genes de Fc-TMP-TMP a partir do promotor luxPR promoter conseguiu-se no seguimento da adição do auto-indutor sintético N-(3-oxo-hexanoil)-DL-homoserma lactona ao meio de cultura até a uma concentração final de 20 ng/ml e incubaram-se as culturas a 37°C durante mais 3 horas. Passadas 3 horas, examinaram-se as culturas de bactérias por microscopia para analisar a presence de corpos de inclusão e recolheram-se por centrifugação. Observaram-se os corpos de inclusão refrácteis nas culturas induzidas indicando que Fc-TMP-TMP era muito provavelmente produzido na fracção insolúvel em Ε^_ coli. Fez-se a lise da massa de células directamente por uma nova suspensão num tampão de uma amostra de Laemmli contendo 10 % de mercaptoetanol e analisou-se por SDS-PAGE. Observou-se uma intensa banda corada com Coomassie de aproximadamente 30 kDa num gel de SDS-PAGE. O produto do gene esperado seria de 269 aminoácidos de comprimento e com um peso molecular esperado de 29,5 kDa. Também se realizou.a fermentação em condições padrão de lote numa escala de 10 L, resultando em níveis de expressão similares de Fc-TMP-TMP em relação aos obtidos numa escala laboratorial. 118

Purificação de Fc-TMP-TMP. Quebraram-se as células em água (1/10) por homogeneização a alta pressão (2 passagens a 14.000 PSI) e recolheram-se corpos de inclusão por centrifugação (4200 RPM em J-6B durante 1 hora). Solubilizam-se os corpos de inclusão em guanidina 6M, Tris. 50mM, DTT 8mM, a pH 8,7 durante 1 hora numa- relação de- 1,/10;- Dilui-se a mistura solubilizada 20 ' vezes em ureia- 2M, tris 50mM, arginina 160 mM, cisteina 3mM, a pH 8,5. Agita-se a mistura durante a noite em frio e concentra-se cerca de 10 vezes por ultafiltração. Dilui-se então 3 vezes com Tris lOmM, ureia 1,5M, a pH 9. Ajusta-se então o pH desta mistura para pH 5 com ácido acético. Retira-se o precipitado por centrifugação e carrega-se o sobrenadante numa coluna de fluxo rápido de SP-Sefarose equilibrada em NaAc 20mM, NaCl 100 .mM, a pH 5 (lOmg/ml de carga de proteína, à temperatura ambiente). A prtoteína é eluída utilizando um gradiente de 20 colunas da coluna jo -mesmo tampão variando de NaCl 100 mM a NaCl 500mM. Diluiu-se o conjunto das eluições da coluna 3 vezes e carregou-se numa coluna HP de SP-Sefarose em NaAc 20mM, NaCl 150 mM,a pH 5 (10 mg/ml de carga de proteína, à temperatura ambiente). A prtoteína é eluída utilizando um gradiente de 20 colunas da coluna jo mesmo tampão variando de NaCl 150 mM a NaCl 400mM. Juntam-se os picos e filtram-se.

Caracterização da actividade Fc-TMP. A seguir faz-se um resumo dos dados in vivo de vários compostos da presente invenção em ratos.

Ratos: Normais, fêmeas BDF1 com aproximadamente 10-12 semanas de idade.

Esquema de hemorragia: Trataram-se dez ratos por. grupo no dia 0, dois grupos começaram 4 dias diferentes jde um grupo de 20 ratos no total. Sangraram-se cinco ratos em 119 cada momento, sendo os ratos sangrados no mínimo três vezes por semana. Anestesiaram-se os ratos com isoflurano e obteve-se um volume de volume 140-160 μΐ de sangue por punção da cavidade orbital. Contou-se o sangue num analisador de sangue Technicon Hl comportando um software para • • sangue· de .. murino. Os · parâmetros medidos ..foram.....os- glóbulos· brancos do sangue, os glóbulos vermelhos · do sangue, o hematócrito, a hemoglobina, as plaquetas e os neutrófilos.

Tratamentos: Os ratos foram tratados quer por injecção subcutânea para um bolus, quer por meio da implantação de bombas micro-osmóticas de 7 dias para libertação contínua. As injecções subcutâneas foram dadas num volume de 0,2 ml. As bombas osmóticas foram inseridas numa incisão sub-cutânea feita na pele entre a omoplata dos ratos anestesiados. Diluíram-se os compostos em SBF com ΑΞΒ a 0,1%. Todas as experiências incluíram um grupo de controlo, um "veículo" marcado que foi tratado apenas com diluente. A concentração dos artigos de ensaio nas bombas foi ajustada de modo que a velocidade calibrada do fluxo que sai das bombas deu os níveis de tratamento indicados nos gráficos.

Compostos: Deu-se aos ratos uma dose titulada em bombas micro-osmótias de 7 dias. Trataram-se os ratos com vários compostos numa dose única de 100 pg/kg em bombas osmóticas de 7 dias. Alguns desses mesmos compostos foram dados aos ratos como uma única, injecção da massa.

Resultados do ensaio da actividade: Os resultados das experiências de actividade estão indicados nas figuras 11 e 12. Nos ensaios de resposta à dose utilizando bombas micro-osmótias de 7 dias, verificou-se o efeito máximo com o composto da SEQ ID NO: 18 a 100 pg/kg/dia; a dose de 10 120 pg/kg/dia originou cerca de 50% de actividade máxima e a dose de 1 pg/kg/dia foi a dose mais baixa à qual se podia observar actividade neste sistema de ensaio. 0 composto numa dose de 10 pg/kg/dia era praticamente igualmente activo que rHu-MGDF sem PEG, numa dose de 100 pg/kg/dia, na mesma experiência.

Exemplo 3

Fusões de Fc-EMP

Fc-EMP. A sequência de ADN que codifica para a região Fc de IgGl humana fundida na estrutura com um monómero do péptido que simula EPO foi estruturada utilizando tecnologia padrão de RCP. As matrizes para as reacções RCP foram um vector contendo a sequência de Fc (pFc-A3, descrita no pedido de patente internacional WO 97/23614, publicada em 3 de Julho de 1997) e um gene sintético que codifica o monómero de EPO. O gene sintético para o monómero foi estruturado a partir de 4 oligonucleótidos sobrepostos (SEQ ID NOS: 390 a 393, respectivamente) ilustradas a seguir: 1798-2 1798-3 1798-4 1798-5

TAT GAA AGG TGG AGG TGG TGG TGG AGG TAC TTA CTC TTG CCA CTT CGG CCC GÇT GAC TTG G

CGG TTT GCA AAC CCA AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA

GTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT CAT

GTT TGC AAA CCG CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT

ACC TAT TCC TGT CAT TTT

CCA GGT CAG CGG GCC AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC

GCC GCC GCC GCC GCC ACC CTG

Os 4 oligonucleótidos foram anulados para formar o duplex que codifica uma sequência de aminoácidos (SEQ ID NOS: 394 e 395, respectivamente) ilustrada a seguir: 121

TATGAAAGGTGGACGTGGTGGTGGAGGTACTTACrrCTTGCCftCTTCGGCCCGCTGRCTTG 1 .............................+...................+.........+ 60 tactttccacctccaccaccacctccatgaatgagaacsgtgaagccgggggactgaac b HKGCGGGGGTYSCHPGPLTW-

GGTTTGCAAACCGCAGGGTGGCGGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTT 61.........+.........+.......··+.........+........*+*.......+ --........+-- 133

CCAAACGTTTGGCGTCCCACCGCCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCGGGCGACTGGACC b VCKPQGGGGGGGGTYSCHF

Amplificou-se este duplex numa reacçâo RCP utilizando' 1798-18 1798-19

GCA GAA GAG CCT CTC CCT GTC TCC GGG TAA AGG TGG AGG TGG TGG TGG AGG TAC TTA CTC T

CTA ATT GGA TCC ACG AGA TTA ACC ACC CTG CGG TTT GCA A como iniciadores paraleo e anti-paralelo {SEQ ID NOS: 396 e 397, respectivamente). A porção Fc da molécula foi gerada numa reacção RCP com pFc-A3 utilizando os iniciadores

1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G

AGA GTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT ACC CGG AGA CAG GGA GAG GCT CTT CTG C que são as SEQ ID NOS: 369 e 399, respectivamente. Os oligonu-cleótidos 1798-17 e 1798-18 contêm uma sobreposição de 61 nucleótidos, permitindo que os dois genes se fundam em conjunto no quadro de leitura correcto, combinando os produtos de RCP anteriores numa terceira reacção utilizando 122 os iniciadores externos,'1216-52 e 1798-19. 0 produto final do gene de RCP (on gene de fusão de comprimento completo) foi digerido com as endonucleases de restrição Xbal e BamHl, e depois ligaram-se no vector pAMG21 (descrito a seguir}, também dissolvido com Xbal e BamHl. 0 ADN ligado foi transformado nas células hospedeiras adequadas da estirpe 2596 (GM221, descrita aqui) de E. coli. Rastrearam-se os clones quanto à capacidade para produzir o produto da proteína recombinante e à presence do gene de fusão comportando a sequência correcta de nucleótidos. Seleccionou-se um único desses clones e designou-se por estirpe A single such clone was #3718 da Amgen.

As sequências de nucleótidos e de aminoácidos da proteína de fusão resultante (SEQ ID NOS: 15 and 16) estão ilustradas na Figura 13. EMP-Fc. A sequência de ADN. que codifica para um monómero do peptide que simula EPO fundido na estrutura com a região Fc da IgGl humana foi estruturada utilizando tecnologia de RCP normalizada. As matrizes para as reacções de RCP foram um vector pFC-A3a e um gene sintético que codifica o monómero de EPO. 0 gene sintético para o monómero foi estruturado a partir de 4 oligonucleótidos sobrepostos 1798-4 e 1798-5 (anteriores) e Ί798-6 e 1798-7 (SEQ ID NOS: 400. e 401, respectivamente) mostrados a seguir:

GGC CCG CTG ACC TGG GTA 7GT AAG CCA CAA GGG GGT GGG GGA GGC GGG GGG TAA TCT CGA G 1798-7

GAT CCT CGA GAT TAC CCC CCG CCT CCC CCA CCC CCT TGT GGC TTA CAT AC 123

Os 4 oligonucleótidos foram anelados para formar o duplex que codifica uma sequência de aminoácidos (SEQ ID NOS: 402 e 403, respectivamente) mostrados a seguir:

GTPTGCAAACCGCAGGGTGGCGGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTTGGC 1.........*-------*-+.........+ ··*.....+.........+.........+ 60

GTCCCACCGCCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCG A VCK&QGGGGGGGGTYSCH FG

CCGCTGACCTGGGTATGTAAGCCACAAGGGGGTGGGGGAGGCGGGGGGTAATCTCGAG 61 * - - ------------ + —----—- -------1-..-..-------- -fr- 122 GGCGACTGGACCCATACATTCGGTGTTCCCCCACCCCCTCCGCCCCCCATTAGAGCTCCTAG A PI.TWVCKPQGGGGGGG*

Amplificou-se este duplex numa reacção RCP utilizando

1798-21 TTATTT CAT ΑΤΘ AAA GGTGGT AACTATTCCTGT CATTTT e

TGG ACA TGT GTG AGP TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACC

1798-22 CCC T

Como os iniciadores paralelo e anti-paraleo SEQ ID NOS: 404 e 405, respectivamente). A porção da molécula foi gerada numa reacção RCP com pFc-A3 utilizando os iniciadores:

1798-23 AGG oçç TGG qqq AGG CGG QQQ GGA CAA ^ «pCA CAC ATG TCC A

1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA 124 que são as SEQ ID NOS: 406 e 407, respectivamente. Os oligonucleótidos 1798-22 e 1798-23 contêm uma sobreposição de 43 nucleótidos, permitindo que os dois genes se fundam em conjunto no quadro de leitura correcta combinando os produtos de RCP anteriores numa Terceira reacção utilizando os iniciadores ext-ernos-, 1787-21 e 1200-54. O produto final do gene de RCP {o gene de fusão de comprimento completo) foi dissolvido com as endonucleases de restrição Xbal e BamHl, e depois ligou-se no vector pAMG21 e transformou-se nas células apropriadas da estirpe 2596 de E. coli conforme descrito antes. Fez-se o rastreio dos clones quanto à capacidade para produzir o produto recombinante de proteína e à presença da fusão de genes com a sequência correcta de nucleótidos.. Seleccionou-se um só desses clones e designou-se por estirpe #3688 da Amgen.

As sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ ID NOS: 17 e 18) da proteína de fusão resultante estão ilustradas na figura 14. EMP-EMP-Fc. Estruturou-se uma sequência de ADN que codifica para um dímero do peptide que simula EPO fundido na estrutura com a região Fc da IgGl humana, utilizando tecnologia de RCP normalizada. As matrizes para as reacçoes RCP foram o plasmido de ΞΜΡ-Fc plasmid a partir da éstirpe #3688 anterior e um gene sintético que codifica para o dímero de EPO. O gene sintético para o dímero foi estruturado a partir de 8 oligonucleótidos sobrepostos (SEQ ID NOS: 408 a 415, respectivamente) ilustradas a seguir: 125 1869-23

ΤΤΤ TTT ATC GAT TTG ATT CTA GAT TTG AGT TTT AAC ΤΤΓ TAG AAG GAG GAA TAA AAT ATG 1869-48 1871-72 1871-73 1871-74 1871-75 1871-78 1871-79

TAA AAG TTA AAA CTC AAA TCT AGA ATC AAA TCG ATA AAA AA GGA GGT ACT TAC TCT TGC CAC TTC GGC CCG CTG ACT TGG GTT TGC AAA CCG ........... ....... ... .

AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA GTA AGT ACC TCC CAT ATT TTA TTC CTC CTT C

CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT ACC TAT TCC TGT CAT TTT GGC CCG CTG ACC TGG

AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC GCC GCC GCC GCC GCC ACC CTG CGG TTT GCA AAC CCA

GTA TGT AAG CCA CAA GGG GGT GGG GGA GGC GGG GGG GAC AAA ACT CAC ACA TGT CCA AGT TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACC CCC TTG TGG CTT ACA TAC CCA GGT CAG CGG GCC 1869-23

TTT TTT ATC GAT TTG ATT CTA GAT TTG AGT TTT AAC TTT TAG AAG GAG GAA TAA AAT ATG 1869-48

TAA AAG TTA AAA CTC AAA TCT AGA ATC AAA TCG ATA AAA AA

1871-72 qqA GGT ACT TAC TCT TGC CAC TTC GGC CCG CTG ACT TGG GTT TGC AAA CCG 1871-73 1871-74 1871-75 1871-78 1871-79

AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA GTA AGT ACC TCC CAT ATT TTA TTC CTC CTT C

CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT ACC TAT TCC TGT CAT TTT GGC CCG CTG ACC TGG

AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC GCC GCC GCC GCC GCC ACC CTG CGG TTT GCA AAC CCA

GTA TGT AAG CCA CAA GGG GGT GGG GGA GGC GGG GGG GAC AAA ACT CAC ACA TGT CCA

AGT TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACC CCC TTG TGG CTT ACA TAC CCA GGT CAG CGG GCC

Os 4 oligonucleótidos foram anelados para formar o.-duplex que codifica uma sequência de aminoácidos (SEQ ID NOS: 416 e 126 417, respectivamente) mostrados a seguir:

TTTTTTATCGATTTGATTCTAGATTTGAGTTTTAACTTTTAGAAGGAGGAATAAAATATG 1 »♦»·----* + ---------4-- 1— Ί----- - — * - -r - — - - + 60

AAAAAATAGCTAAACTAAGATCTAAACTCAAAATTGAAAATCTTCCTCCTTATrTTATAC a M ' ggaggtacttactcttgccacttcggcccgcixsacttgggtttgcaaaccgcagggtggc 61 ------- - -+· - - - - *t- - ------- ------- -+- - - - - - · -+- - - - - -+. 120 cctccatgaatgagaacggtgaagccgggcgactgaacccaaacgtttggcgtcocaqcg a GGrYSCHFGPtíWVCKPQGG -

GGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTTGGCCCGCTGACCTGGGTATGTAAG 121 -------+-------—h----------i—-------+ 180

CCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCGGGOSACTGGACCCATACATTC a GGGGGGTY SCHFGPLTWVC K CCACAAGG3GGTGGOGGAGGCGGGGGGGACAAAACTCACACATGTCCA 1S1.........+.................··+*........+-*......228

GGTGTTCCCCCACCCCCTCCGCCCCCCCTGTTTTCA a PQGGGGGGGDKTH TCP

Amplificou-se este duplex numa reacção RCP utilizando 1869-23 e 1871-79 (ilustrados antes). como os iniciadores paralelo e anti-paralelo. A porção da molécula de Fc foi gerada numa reacção RCP com a estirpe do ADN 3688 utilizando os iniciadores 1798-23 e 1200-54 (ilustrados antes).

Os oligonucleótidos 1871-79 e 1798-23 contêm uma sobreposição de 31 nucleótidos, permitindo que os dois allowing genes se fundam em conjunto num quadro de leitura correcto por combinação dos produtos de RCP anteriores numa terceira reacção utilizando os iniciadores externos, 1869-23 e 1200-54 . . -0 produto final do gene de RCP (gene dè fusão de comprimento completo) foi digerido com as endonucleases de restrição Xbal e BamHl, e depois ligados no vector pAMG21 e transformados nas células apropriadas da estirpe 2596 de E. coli conforme descrito para Ec-EMP. Rastrearam-se. os clones: quanto à sua capacidade para produzir o produto de proteína 127 recombinantes e quanto à presença, na fusão do gene, da sequência correcta' de nucleótidos. Seleccionou-se um único clone was selected e designou-se por estirpe #3813 da Amgen.

As sequências de nucleótidos .e de aminoácidos .(SEQ ID NOS:. 19 , e 20, respectivamente) da . proteína - de fusão resultante, estão, ilustradas ‘nã' figura 15,. Há uma mutação silenciosa na posição n 145 (A a G, mostrada a negrito) de tal -modo que a estrutura final tenha uma sequência- de nucleótidos diferente da dos oligonucleótidos 1871-72 dos quais derivou.

Fc-EMP-EMP. Estruturou-se uma sequência de ADN que codifica para a região Fc de IgGl humana fundida na estrutura com um péptido que simula EPO, utilizando tecnologia de RCP normalizada. As matrizes para as reacções RCP foram os plasmidos das estirpes e 3813 nteriores. A porção da molécula foi gerada numa reacção RCP. com o ADN da estirpe 3688 utilizando os iniciadores 1216-52 e 1798-17 (ilustrados antes ). A porção de dímero de EMP da molécula foi o produto da segunda reacção de RCP com o AND daestirpe 3813 os iniciadores 1798-18 (também ilustrado antes) e a SEQ ID NO: 418, mostrada a seguir:

1798-20 CTA ATT GGA TCC TCG AGA TTA ACC CCC TTG TGG CTT ACAT

Os oligonucleótidos 1798-17 e 1798-18 contêm uma sobreposição de 61 nucleótidos, permitindo que. os dois genes se fundam em' conjunto num “quadro de leitura' correcto por combinação dos produtos de RCP anteriores numa terceira reacção utilizando, os iniciadores externos, 1216-52 e 1798-20. 128 0 produto final do gene de RCP (gene de fusão de comprimento completo} foi digerido com as endonucleases de restrição Xbal e BamHl, e depois ligados no vector pAMG21 e transformados nas células apropriadas da estirpe 2596 de E. coli conforme descrito para Fc-EMP. Rastrearam-se os .clones; quanto à sua. capacidade.·· para. produzir o produto de· .proteína recomisinar.tes e quanto· à presença, na fusão do gene,· da sequência correcta de nucleótidos. Seleccionou-se um único clone was selected e designou-se por estirpe #3822 da Amgen.

As sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ ID NOS: 21 e 22, respectivamente) da proteína de fusão., estão ilustradas na figura 16.

Caracterização da actividade de Fc-EMP. Realizou-se a caracterização in vivo como se segue.

Ratos: Fêmeas normais BDFl com aproximdamente 10-12 semanas de idade.

Esquema de hemorragia: Trataram-se dez ratos por grupo no dia 0, dois grupos começaram em 4 dias diferentes de um grupo de 20 ratos no total. Sangraram-se cinco ratos em cada momento, sendo os ratos sangrados no mínimo três vezes por semana. Anestesiaram-se os ratos com isoflurano e obteve-se um volume de volume 140-160 ml de sangue por punção da cavidade orbital. Contou-se o sangue num analisador de sangue Technicon Hl comportando um software para sangue de murino. Os parâmetros medidòs. foram os glóbulos brancos do sangue, os glóbulos vermelhos do sangue, o hematócrito, a hemoglobina, as plaquetas, neutrófilos e linfa. 129

Tratamentos: Os ratos foram tratados quer por injecção subcutânea para um bolus, quer por meio da implantação de bombas micro-osmóticas de 7 dias para libertação contínua. As injecções subcutâneas foram dadas num volume de 0,2 ml. As bombas osmóticas foram inseridas numa incisão sub-cutânea feita na .pele entre-..a.....omoplata .dos., rato-s anestesiados.·

Diluíram-se os composr.os em SEF com ΑΞΒ a' 0,1%. Todas as experiências incluíram um grupo de controlo, um "veículo" marcado, que foi tratado apenas com diluente. A concentração dos artigos de ensaio nas bombas foi ajustada de modo que a velocidade calibrada do fluxo que sai das bombas deu os níveis de tratamento indicados nos gráficos.

Experiências: Deu-se aos ratos vário péptidos que simulam EPO (PSEs) conjugados com Fc (EMPs) sob a forma de injecções numa, dose de 100 pg/kg. Deu-se ' aos ratos Fc-PSEs were delivered em bombas micro-osmóticas de 7 dias. As bombas não foram substituídas no final dos 7 dias.- Provocaram-se hemorragias nos ratos até ao dia em que a hemoglobina e o hematócrito voltaram aos níveis iniciais.

Exemplo 4

Inibidores de FNT-oí

Inibidores de Fc-FNT-α. Estruturou-se uma sequência de ADN que codifica para a região Fc de IgGl humana fundida ná estrutura com um monómero do péptido inibidor de FNT-oc, utilizando tecnologia de RCP normalizada. A Fc e a porção do ligante da glicina 5 da molécula foi gerada numa reacção RCP com ADN da estirpe #3718 da fusão de Fc-EMP (ver exemplo 3) utilizando o iniciador paralelo 1216-52 e o iniciador anti-paralelo 2295-89 (SEQ ID NOS: 369 e 1112, respectivamente). Os nucleótidos que codificam o péptido inibidor de FNT-a 130 foram providenciados pelo iniciador de RCP 2295-89 ilustrado a seguir:

1216-52 AAC ATAAGT ACC TGT AGG ATC G 2295-89 . ccg cgg .atc cat tac gga ggg tga ccc aga gag gtg.ttt tt.g tag

TGC GGC AGG AAG TCA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC

Os oligonucleótidos 2295-89 sobrepõem o ligante de glicina e a porção de Fc da matriz por meio de 22 nucleóti-dos, em que a RCP resulta em dois genes que se fundem em conjunto no correcto quadro de leitura. 0 produto do gene de RCP (o gene de fusão de comprimento completo) foi digerido com as endonucleases de restrição Ndel e BamHl, e depois ligado no vector pAMG21 e transformado nas células apropriadas da estirpe 2596 de E. coli conforme descrito aqui para EMP-Fc. Analisâram-se os clones quanto à sua capacidade para produzir o produto da proteína recombi-nante e quanto à presença do gene de fusão com a sequência de nucleótidos correcta. Seleccionou-se um único clone e designou-se por estirpe #4544 da Amgen.

As sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1055 e 1056) da proteína de fusão estão ilustradas nas figuras 19A e 19B..

Inibidor de FNT-ot -Fc. Estruturou-se .uma sequência..de ADN codificando para um peptide inibidor de FNT-oí fundido na estrutura com a região Fc de IgGl humana utilizando tecnologia normalizada de RCP. A matriz para a reacção foi um plasmido contendo um péptido não relacionado fundido por.via de um ligante de cinco glicinas com a Fc. Os nucleótidos que 131 codificam o péptido inibidor de FNT-α foram fornecidos pelo iniciador 2295-88 paralelo de RCP, com o iniciador 1200-54 a servir como iniciador anti-paralelo (SEQ ID NOS: 1117 e 407, respectivamente). A seguir mostram-se as sequências dos iniciadores: 2295-88

GAA TAA CAT ATG GAC TTC CTG CCG CAC TAC AAA AAC ACC TCT CTG GGT

CAC CGT CCG GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT 1200-54

GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA

Os oligonucleótidos 2295-88 sobrepõem o ligante de glicina e a porção de Fc da matriz por meio de 24 nucleótidos, em que a RCP resulta em dois genes que se fundem em conjunto no correcto quadro de leitura. O produto do gene de RCP (o gene de fusão de comprimento completo} foi digerido com as endonucleases de restrição Ndel e BamHI, e depois ligado no vector pAMG21 e transformado nas células apropriadas da estirpe 2596 de E. coli conforme descrito aqui para EMP-Fc. Analisaram-se os clones quanto à sua capacidade para produzir o produto da proteína recombinante e quanto à presença do gene de fusão com a sequência de nucleótidos correcta. Seleccionou-se um único clone e dèsignou-se por estirpe #4543 da Amgen.

As sequências de nucleótidos' e de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1057 e 1058.) da proteína de fusão estão ilustradas nas figuras 20A e 209B.

Expressão em E. coli. As culturas de cada uma das 132 estruturas de fusão de pAMG21-Fc em GM221 de E. coli cresceram a 37 °C no meio de caldo de Luria Broth contendo 50 mg/ml de canamicina. A indução da expressão do produto do gene a partir do promotor luxPR foi conseguida no seguimento da adição do auto-indutor sintético N- (3-oxo-hexanoil)-DL-homoserina lactona ao meio de cultura até a uma concentração final de 20 ng/ml. Fez-se a incubação das culturas 'à 37 °C durante mais 3 horas. Passadas 3 horas, examinou-se a cultura bacteriana por microscopia para detector a presence de corpos de inclusão e depois recolheu-se por centrifugação. Observaram-se corpos de inclusão refrácteis nas culturas induzidas indicando que as fusões de Fc teriam sido muito provavelmente produzidas na fracção insolúvel em E. coli. Fez-se a lise da massa de. células por uma nova suspensão dírecta num tampão de amostra de Laemmli contendo fi-mercaptoetanol q 10 % e analisaram-se por SDS-PAGE. Em cada caso, observou-se uma intense banda corada com azul de coomassie com o peso molecular apropriado num gel de SDS-PAGE .

Purificação das proteínas de fusão de Fc-péptido. As células romperam-se em água (1/10) por homogeneização a alta pressão (2 passagens a 14.000 PSI) e recolheram-se os corpos de inclusão por centrifugação (4200 RPM em J-6B durante 1 hora). Solubilizaram-se os corpos de inclusão em guanidina 6M ge, Tris 50mM, DTT 8mM, a pH 8,7 durante 1 hora numa relação de 1/10. Dilui-se 20 vezes a mistura solubilizada em ureia 2M, tris 50 mM, arginina 160mM, cisteína 3 mM, a pH 8,5. Agita-se a mistura durante, a noite no frio e depois.concentrou-se cerca de 10 vezes por ultafiltração. Depois dilui-se 3 vezes com Tris lOmM, ureia 1,5M, a pH 9. O pH desta mistura é então ajustado para pH 5 com ácido acético. Retira-se o precipitado por centrifugação e carrega-se o sobrenadante numa coluna de fluxo rápido de SP-Sefarose 133 equilibrada em NaAc 20mM, NaCl 100 mM, a pH 5 (10 mg/ml de carga de proteína, temperatura ambiente). Faz-se a eluição da proteína da coluna utilizando um gradiente de 20 volumes de coluna no mesmo tampão variando de NaCl lOOmM a NaCl 500mM. Diluiu-se .todo . o. conjunto da coluna 3 vezes e. carrega-se numa coluna; HF-de SP-Se-farose em NaAc · 20mM, NaCl·· 150mM, a pH '5 {lO^mg/ml de carga de proteína, temperatura ambiente). Faz-se a eluição da proteína da coluna utilizando um gradiente de 20 volumes de coluna no mesmo tampão variando de NaCl 150mM a NaCl 400mM. Juntam-se os picos e filtram-se.

Caracterizatção da actividade de Fc- inibidor FNT-α e inibidor de FNT-a -Fc. A ligação destas proteínas de fusão de péptidos com FNT-α pode ser caracterizada por BIAcore por processos disponíveis para um especialista na matéria com os ensinamentos da presente memória.

Exemplo 5

Antagonists de IL-1

Antagonista de Fc-Il·-!. Contruiu-se uma sequência de ADN que codifica para a região Fc de IgGl humana fundida na estrutura com um monómero de um péptido antagonista de IL-1, utilizando tecnologia normalizada de RCP. Gerou-se -a Fc e a porção do ligante de 5 glicinas da molécula numa reacção de RCP com ADN a partir da estirpe #3718 .da fusão de· Fc-EMP (ver exemplo 3) utilizando o iniciador paralelo 1216-52 e o .iniciador anti-paralelo 2269-70 (SEQ ID NOS: 369· e. 1118, respectivamente). A seguir mostram-se os nucléótidos que codificam o péptido antagonista de IL-1 obtidos por RCP do iniciador 2269-70: 134 1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G 2269-70

CCG CGG ATC CAT TAC AGC GGC AGA GCG TAC GGC TGC CAG TAA CCC

GGG GTC CAT TCG AAA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC 0 oligonucleótido 2269-69 sobrepõe-se ao ligantes de ....glipina. .e à porção Fc da matriz..pop. meio., db 2,4 . nucleótidos, com a RCP a resultar nos dois genes que se fundem no quadro de leitura correcta. 0 produto do gene de RCP (o gene de fusão de comprimento completo) foi digerido com as endonucleases de restrição Ndel e BamHI, e depois ligado no vector pÂMG21 e transformado nas células apropriadas da estirpe 2596 de E. coli conforme descrito aqui para EMP-Fc. Analisaram-se os clones quanto à sua capacidade para produzir o produto da proteína recombinante e quanto à presença do gene de fusão com a sequência de nucleótidos correcta. Seleccionou-se um único clone e designou-se por estirpe #4506 da Amgen..

As sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1059 e 1060) da proteína de fusão estão ilustradas nas figuras 21A e 21B. '

Antagonista de Fç-IL-1. Contruiu-se uma sequência de. ADN que codifica para um antagonista de IL-1 fundida na estrutura com a região Fc de IgGl humana utilizando tecnologia normalizada de RCP. A matriz para a reacção de RCP foi um plasmido contendo um péptido não relacionado por via de um ligantes de 5 glicinas com' Fc. Os nucleótidos que codificam o péptido antagonista- de IL-1 foram fornecidos pelo iniciador paralelo de RCP 2269-69, com o inciador 1200-54 servindo como um iniciador anti-paralelo (SEQ ID NOS: 1119 e 407, respectivamente). A seguir mostram-se as sequências de iniciadores: -···'-. 135 2269-69

GAA TAA CAT ATG TTC GAA TGG ACC CCG GGT TAC TGG CAG CCG TAC GGT CTG CCG CTG GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT

1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA O oXigonucleótido 2269-69 sobrepõe-se ao ligante de glicina e à porção Fc da matriz por meio de 24 nucleótidos, com a RCP a resultar nos dois genes que se fundem no quadro de leitura correcta. O produto do gene de RCP (o gene de fusão de comprimento completo) foi digerido com as endonucleases de restrição Ndel e BamHI, e depois ligado no vector pAMG21 e transformado nas células apropriadas da estirpe 2596 de E. coli conforme descrito aqui pará EMP-Fc. Analisaram-se os clones quanto à sua capacidade para produzir o produto da proteina recombinante e quanto à presença do gene de fusão com a sequência de nucleótidos correcta. Seleccionou-se um único clone e designou-se por estirpe #4506 da Amgen.

As sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1061,e 1062) da.proteína de fusão estão ilustradas nas figuras 22A e 22B. A expressão e a purificação foram realizadas tal como nos exemplos anteriores.

Caracterização da actividade de Fc-antaqonista de IL-1 FNT-oí e péptido antagonista de IL-Fc. A comparação da ligação do receptor entre IL-Ιβ, IL-1RA e sequências de IL-1 conjugadas com Fc foi realizada utilizando o sistema IGEN. As' misturas reaccionais continham biotina-IL-1 0,4 nM R + IL-1-TAG 15 nM + concorrente 3 μΜ + 20 pg/ml de pérolas conjugadas com estreptavidina, em que os concorrente foram IL-1 RA, Fc- 136 antagonista de IL-1, antagonista de IL-l-Fc)- Avaliou-se a concorrência numa vasta gama de concentrações dos concorrentes entre 3 μΜ até 1,5 pM. Os resultados estão indicados a seguir no quadro C: 136 R2 0,9790 0,9687 0,9602 - Quadro C - Resultados do. ensaio de comparação da ligação do receptor de IL- 1 . Pep IL-l-Fc Fc-pep Ra IL-1 Kl 281,5 59,58 1,405 CE50 530,0 112,2 2, 645 Intervalos de confiança de 95% CE50 280,2 54,75 a 1,149 a 223988 6,086 Kl 148,9 29,08 a . 0,6106 a 122,1 3,233

Boa qualidade de ajustamento

Exemplo 6

Antagonistas de VEGF

Antagonista de Fc-VEGF. Construiu-se uma sequência de ADN . codificando para .a região .Fc de IgGl humana fundida'na estrutura com um monómero de um péptido que simula VEGF utilizando tecnologia de RCP normalizada. As matrizes para a reacção de RCP foram o plasmido pFc-A3 e um gene de péptido sintético que simula VEGF. Juntou-se o péptido sintético anelando os dois iniciadores de oligonucleótidos que se seguem (SEQ ID NOS: 1110 e 1111, respectivamente): 2293-11

GTT GAA CCG AAC TGT GAC ATC CAT GTT ATG TGG GAA TGG GAA 137

TGT TTT GAA CGT CTG 2293-12

CAG ACG TTC AAA ACA TTC CCA TTC CCA CAT AAC ATG GAT GTC ACA GTT CGG TTC AAC

Os dois oligonucleótidos anelam-se para formar o duplex ~qúe* se''Segue ''ígue^côdilf c'a ’ umá sequência de aminlácidos'que se" mostra a seguir (SEQ ID NOS 1113 e 1114):

GOTGAACCGAACTGrGACATCCATGTTATGTGGGAATGGGAATGTTTTGAACGTCTG 1--------------+..........►-·-**-----+--------->....... 57

CAACTTGSCTTGACACTGTAGGTACAATACACCCTTACCCrTACAAAACTTGCAGAC

a VBPHC DrH VMWEH Ê C FE RL

Este duplex foi amplificado numa reacção, RCP utilizando 2293-05 e 2293-06 como iniciadores paralelo e anti-paralelo (SEQ ID NOS. 1111 e 1112). A porção Fc da molécula foi gerada numa reacção RCP com o plasmido pFc-A3 utilizando os iniciadores 2293-03 e 2293-04 como iniciadores paralelo e anti-paralelo (SEQ ID NOS. 1120 e 1121, respectivamente) . Q gene de . fusão de comprimento completo foi obtido a partir de uma terceira reacção RCP utilizando os iniciadores externos 2293-03 e 2293-06 (SEQ ID NO 1112) . A seguir mostram-se esses iniciadores: . - 2293-03 2293-04 2293-05

ATT TGA TTC TAG AAG GAG GAA TAA CAT ATG GAC AAA ACT CAC

ACA TGT

GTC ACA GTT CGG TTC AAC ACC ACC ACC ACC ACC TTT ACC CGG AGA CAG GGA

TCC CTG TCT CCG GGT AAA GGT GGT GGT GGT GGT GTT GAA CCG AAC TGT GAC ATC 138

2293-0 6 CCG CGG ATC CTC GAG TTA CAG ACG TTC ACA TTC CCA O produto do gene de RCP (o gene de fusão de comprimento completo) foi digerido com as endonucleases de restrição Ndel e BamHI e depois ligado no vector pAMG21 e transformado nas células apropriadas" 'dã'"""estirpe " 25‘96 ""de ~E. coli conforme descrito aqui para EMP-Fc. Analisaram-se os clones quanto à sua capacidade para produzir o produto da proteína recombínante e quanto à presença do gene de fusão com a sequência de nucleótidos correcta. Seleccionou-se um único clone e designou-se por estirpe #4523 da Amgen.

As sequências de. nucleótidos e de aminoácidos (SEQ ID NOS:· 1063 e 1064) da proteína de fusão estão ilustradas nas figuras 23A e 23B.

Antagonista de VEFG - Fc. Contruiu-se uma sequência de ADN que codifica para um péptido que simula VEGF fundido na estrutura com a região Fc de IgGl humana utilizando tecnologia normalizada de RCP. As matrizes para a reacção de RCP foram um plasmido pFc-A3 e o péptido sintético que simula VEGF descrito antes. Amplificou-se o duplex sintético numa reacção RCP utilizando 2293-09 e 2293-10 como iniciadores paralelo e anti-paralelo (SEQ ID NOS. 1126 e 1127, respectivamente). A seguir mostram-se as sequências de iniciadores: 2293-07 .

ATT TGA TTC TAG AAG GAG GAA TAA CAT ATG GTT GAA CCG AAC TGT GAC 2293-08 139

ACA TST GTG ACT TTT GTC ACC ACC ACC ACC ACC CAG ACG TTC AAA ACA TTC 2293-09

GAA TGT ITT GAA CGT CTG GGT GGT GGT GGT GGT GAC AAA ACT CAC ACA TGT

2293-10 CCG CGG ATC CTC GAG TTA TTT ACC CGG AGA CAG GGA GAG O produto do gene de RCP (o gene de fusão de comprimento completo) foi digerido com as endonucleases de restrição Ndel e BamHI e depois ligado, no 'vector pAMG21 e transformado nas células apropriadas da estirpe 2596 de E. coli conforme descrito aqui para EMP-Fc. Analisaram-se os clonés quanto à. sua capacidade para produzir o produto da proteína recombinante e quanto à presença do gene de fusão com a sequência de nucleótidos correcta. Seleccionou-se um único clone e designou-se por estirpe #4524 da Amgen.

As sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1065 e 1066) da proteína de fusão estão ilustradas nas figuras 24A e 24B. A expressão e a purificação foram realizadas Como nos exemplos anteriores.

Exemplo 7

Xnibidores de MMP

Inibidor de Fc-MPP. Contruiu-se uma sequência de ADN que codifica para a região Fc de IgGl humana fundida na estrutura com um monómero de um péptido inibidor de MMP 140 utilizando tecnologia normalizada de RCP. A Fc e a porção do ligante de 5 glicinas da molécula foram geradas numa reacção de RCP com o ADN da estirpe #4544 da fusão de Fc -inibidor de FNT-α (ver exemplo 4) utilizando 1216-52 como iniciador paraleo' e o iniciador anti-paralelo 2308-67 (.SEQ ID NOS: 369 e. 1115, respectivamente). Os nucleótidos que- codificam o péptido inibidor de MMP foram fornecidos pelo iniciadore 2308-67 de RCP que se mostra a seguir:

1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G 2308-67 CCQ CCG ATC CAT TAG cac AGG GTG ccc gtg gtg

CAA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC

Os oligonucleótidos 2308-67 sobrepõem o ligante de glicina e a porção de· Fc da matriz por meio de 22 nucleótidos, em que a RCP resulta em dois genes que se fundem em conjunto no correcto quadro de leitura. 0 produto do gene de RCP (o gene de fusão de comprimento completo) foi digerido com as endonucleases de restrição Ndel e BamHI e depois ligado no vector pAMG21 e transformado nas células apropriadas da estirpe 2596 de E. coli conforme descrito aqui para EMP-Fc. Analisaram-se os clones quanto à sua capacidade para produzir o produto da proteína recombinante e quanto à presença do gene de fusão com a sequência de nucleótidos correcta. Seleccionou-se um único clone e designou-se por estirpe #4597 da Amgen.

As sequências de nucleótidos e de aminoácidos {SEQ ID NOS: 1067 e 1068) da proteina.de fusão estão ilustradas nas figuras 25A e 25B. A expressão e a purificação foram realizadas como nos exemplos anteriores. 141

Inibidor de MMP - Fc. Estruturou-se uma sequência de ADN codificando, para um péptido inibidor de MMP fundido na estrutura com a região Fc de IgGl humana utilizando tecnologia normalizada de RCP. A Fc e a porção de ligantes de 5 glicinas foram geradas numa reacção RCP com o ADN da estirpe. #454-3 da- fusão de Fc - inibidor de FNT-o: (ver- exempl-o- 4) . Os nucleotidos que codificam o péptido inibidor de MMP foram fornecidos pelo iniciador paralelo de RCP 2308-66, com o iniciador 1200-54 a servir como iniciador anti-paralelo (SEQ ID NOS: 1116 e 407, respectivamente). A seguir mostram-se as sequências dos iniciadores:

2308-66 ' GAA TUA CAT ATG TGC ACC ACC CAC TGG GGT TTC ACC CTG TGC

GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA

1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA

Os oligonucleótidos 2269-69 sobrepõem o ligante' de glicina e a porção de Fc da matriz por meio de 24 nucleótidos, em que a RCP resulta em dois genes que se fundem em conjunto no correcto quadro de leitura. 0 produto do gene de RCP (o gene de fusão de comprimento completo) foi digerido com as endonucleases de restrição Ndel e BamHI e depois ligado no vector pAMG21 e transformado nas células apropriadas da estirpe 259 6 de E. coli conforme descrito aqui para EMP-Fc. Analisaram-se os clones quanto à sua. capacidade para produzir o produto da proteína recombinante e quanto à presença do gene de fusão com a sequência de nucleótidos correcta. Seleccionou-se um único clone e designou-se por estirpe #4598 da Amgen. 142

As sequências de nucleótidos e de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1069 e 1070) da proteína de fusão estão ilustradas nas figuras 26A e 26B, A presente invenção que agora foi completamente descrita será' evidente para os especialistas na matéria qssim como muitas modificações'' que ' The poderão ser feitas, sem sair 'db espirito e do âmbito da invenção tal como ela está aqui descrita.

Abreviaturas A4LTC antigénio 4 dos linfócitos T citotóxicos Ac acetil (utilizado para referir resíduos acetilatdos

AcBpa p-benzoil-L-fenilalanina acetilada Aib ácido aminoisobutírico arIL-1 antagonista do receptor de interleucina 1 ASB albumina de soro bovino bA beta-alanina Bpa p-benzoil-L-fenilalanina BrAc bromoacetilo (BrCH2C(0)) Bzl Benzilo Cap Ácido caproico CCDA citotoxicicidade celular dependente de anticorpo CLER cromatografia líqquida de elevada resolução CPH . complexo principal de histocompatibilidade DARC receptor do antigénio do grupo sanguíneo Duffi DCC Dicilco-hexilcarbodi-^imida Dde 1 - (4,4-dimetil-2,.6-dioxo-ciclo-hexilideno) etilo' EMP : péptido que simula eritropoietina EM-IPE Espectrometria de massa de ionização por pulverização electrónica EPO Eritropoietina

EPO 143

143 FCEV FCN FCT FEC-G Fmoc FNT FTH GBS GVS HC HCT HGB HhC HOBt IL IL-R IL-1R Lau LTC LPS LINF

Me MeO MMP MMPI Nle NMP ' PAGE Pbf Pec

PEG factor de crescimento das células endoteliais vasculares factor de crescimento do nervo factor de crescimento do tecido factor de estimulação.' de colónias de granulócitos fluorenilmetoxicafbonil ·. ............ ...... . factor de necrose do.tecido factor timico humoral glóbulos brancos do sangue glóbulos vermelhos do sangue hormona de crescimento hematócrito hemoglobina hormona humana do crescimento 1-Hidroxibenzotríazole interleukina receptor de interleucina receptor de interleucina-1 ácido laurico linfócitos T citotóxicos lipopolissacáridose linfócitos MALDI-EM espectrometria de massa por ioniza-ção/desabsorção a laser assistida por uma matriz metilo metoxi matriz de metaloproteinase inibidor da matriz de metaloproteinase norleucina N-metil-2-pirrolidinona

Electroforese em gel de poliacrilamida 2,2,4,6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfonil ácido pipecólico

Poli(etileno-glicol) 144 144 pGlu Pic PIV PLT pi RC P · · · RUC Sar SDS SLR STF STK STF TA t-Boc tBu TC TMP TPO TRAIL Trt uc ácido piroglutâmico ácido picolinico péptido intestinal vasoactivo plaquetas f os.f otirosina reacção em cadeia de polimerase receptor de urocinase - sarcosina sulfato de dodecilo e sódio sítio de ligação do ribossoma solução salina tamponada com fosfato serina-treonina cinases solução tamponada com fosfato temperatura ambiente (25 °C) terc-butoxicarbonilo terc-Butilo' . tirosina cinase peptide que simula a trombopoietína Trombopoietina

ligando que induz apoptose relacionada com o FNT tritilo urocinase LISTAGEM .DE SEQUÊNCIAS <110> AMGEN INC.

<120> PÉPTIDOS'MODIFICADOS COMO AGENTES TERAPÊUTICOS <130> A-527 <140> PCT/US 99/25044 <141> 1999-10-25 <150> US 09/428.082 . 145 <151> 1999-10-22 <150> US 60/105.371 <151> 1998-10-23 <160> 1143 <170> Patent In versão 3.3 <210> 1 <211> '684 <212> ADN <213> HUMANO <22 0> <221> CDS <222> d'} - ( 684) <400> 1 atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca get ccg gaa ctc ctg 43 Met Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 . 15 ggg gga ccg tea gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu 20 25 30 atg ate tcc cgg acc cct· gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai Tre Cis Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac. tgg tac gtg gac ggc gtg gag His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen Asn Trp Tir Val Asp Gli Val Glu 50 55 60 96 144 192 146 gtg cat aat gee aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac age acg 240 Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre 65 70 75 80 tac cgt gtg gtc age gtc etc acc gtc ctg câc cag gac tgg ctg aat 288 Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre Vai Leu His Gin Asp Trp Leu ' Asn 85 90 95. gg.c aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gee etc cca gee cc.c . . , 336 Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 ate gag aaa acc ate tcc aaa gee aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag 384 11 e Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125 gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc 432 Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai 130 135 140 áge ctg acc tgc ctg gtc aaa gg.c ttc tat ccc age gac ate gee gtg 480 Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai 145 150 155 160 gag tgg gag age aat ggg cag ccg gag aac aac taç aag acc acg cct 528 Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro 165 170 175 ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttç ttc etc tac age aag etc acc 57 6 Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre 180 185 190 gtg gac aag age agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tea tgc tcc gtg 624 Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai 195 200 205 atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag age etc tcc ctg 672 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu 210 215 220 tet ccg ggt aaa Ser Pro Gli Lis <210> 2 225 147

<211> 228 <212> PRT <213> HUMANA

Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai Tre CiS Vai Vai Vai Asp Vai Ser 35 40 -.--45

His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen Asn Trp Tir Vai Asp Gli Vai Glu 50 55 60

Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre 65 70-75 80

Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95

Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro . 100 105 110 '

Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125

Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai 130 135 140

Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai 145 . 150 155 160

Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro, 165 170 175

Pro Vai Leu Asp Ser Asp'Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis .Leu Tre 180 185 190

Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai 195 200 205

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu 210 215 220 148

Ser Pro Gli Lis 225 <210> 3 <211> 36 <212> PRT · - ......" <213> Sequência artificial <220>

<223> ESTRUTURA DE PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <22 0> <221> caracteristicas variadas ' <222> (18) .. (18) <223> Grupo methoxi-polietileno-glicol (5000 Dalton)-sulfoacetilo ligado à cadeia lateral <4C0> 3

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Tre Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 15

Gli Lis Gli Gli Gli . Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trep Leu 20 25 30

Ala Ala Arg Ala 35

<210> 4 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> ESTRUTURA DE PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> caracteristicas variadas 149 <222> (18) . . (18) <223> Grupo metoxi-polietileno-glicol (5000 Dalton)-sulfoacetilo ligado à cadeia lateral. <400> 4

Ile Glu Gli Pro.Tre LeuArg Gin Tre Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 15

Gli Cis Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Tre Leu 20 -25 30

Ala Ala Arg Ala 35

<210> 5 <21.1> 7 94 <212> ADN , <213> Sequência artificial <220> <223> Fc-TMP <220>

<221> CDS <222> (39) .. (779) <400> 5 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56

Met Asp Lis Tre His Tre 1 5 tgt cca cct tgt cca get ccg gaa ctc ctg ggg gga cçg tca gtc ttc Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen 104 150 10 15 20 ctc ttc ccc cca aaa CCC aag gac acc ctc atg ate tcc cgg acc cct 152 Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu Met Ile Ser Arg ' Tre Pro 25 30 35 gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag ..g.tc .200 Glu Vai Tre .Cis· Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Vai 40 45 50 aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gee aag aca 248 Lis Fen Asn Trp Tir Val Asp Gli Val Glu Val His Asn Ala Lis Tre 55 60 65 70 aag ccg cgg gag gag cag tac aac age acg tac cgt gtg gtc age gtc 296

Lis Pro Arg Gl.u Glu Gin Tir Asn Ser Tre Tir Arg Vai Vai Ser Vai 75 80 85 ctc acc gtc 344 ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc Leu Tre Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis 90 95 100 aag gtc tcc 392 aac aaa gee ctc cca gee ccc ate gag aaa acc ate tcc Lis Val Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser 105 110 115 aaa gee aaa 440 ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tir, Tre Leu Pro Pro 120 125 130 tcc cgg gat 488 gag ctg acc aag aac cag gtc age ctg acc tgc ctg gtc Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Val Ser Leu Tre Cis Leu Val 135 140 145 150 aaa ggc ttc 536 tat ccc age gac ate gee gtg gag tgg gag age aat ggg Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gli 151 155 160 165 cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac 584

Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro Pro Vai Leu. Asp Ser Asp 17Ò ".....* ” 175' ' ' 180 ggc tcc ttc ttc ctc tac age aag etc acc gtg gac aag age agg tgg 632

Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp 185 190 195 cag cag ggg aac gtc ttc tea tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac 680

Gin Gin Gli Asn- Vai Fen Ser Cis Ser Vai Met His Glu Ala Leu His 200 205 210 aac cac tac acg cag aag age ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa ggt gga 728

Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis Gli Gli 215 220 225 230 ggt ggt ggt ate gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt 776

Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg 235 240 245 gct taatctcgag gatcc 7 94

Ala

<210> 6 . <211> 247 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 152 <223> Estrutura sintética <400> 6

Met Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro tís Pro Ala Pro Glu Leu'Leu 15 10 15

Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu 20 25' 3C

Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai Tre Cis Vai Vai Vai Asp Vai Ser 35 40 45

His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen Asn Trp Tir Vai Asp Gli Vai Glu 50 55 60

Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre 65 70 75 80

Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95 '

Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110

Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125

Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai 130 135 140

Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai 145 150 155 160

Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro 165 170 175

Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre 180 185 190

Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai 195 200 205 153

Met His Glu Ala Leu His Asn His. Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu 210 215 220

Ser Pro Gli Lis Gli Gli Glr Gli Gli He Glu Glr Pro Tre Leu Arg 225- 230 235 240

Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 245

<210> 7 <211> 861 <212> ADN <213> Sequência' artificial <22 0>

<223> "Fc-TMP-TMP <22 0>

<221> CDS <222> (39)..(842) <400> 7 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56

Met Asp Lis Tre His Tre 1 5 tgt cca cct tgt cca get ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc 104

Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen 10 15 20 ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg ate tcc cgg acc cct 152 154

Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro 25 30 35 gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc 200 Glu Vai Tre Cis Vai Vai Vai Asp Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai 40 45 ......... ' " 50 aag ttc aac tgg tac 248 gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gee aag áca Lis Fen Asn Trp Tir Vai Asp Gli Vai Glu Vai His Asn Ala Lis Tre 55 60 65 70 aag -ccg cgg gag gag 2 96 cag tac aac age acg tac cgt gtg gtc age gtc Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre Tir Arg Vai Vai Ser Vai 75 80 85 ctc acc gtc ctg cac 344 cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc Leu Tire Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis 90 95 1Ό0 aag gtc tcc aac aaa 392 gee ctc cca gee ccc ate gag aaa acc ate tcc

Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lis Ire Ile Ser 105 ' 110 115 aaa gee aaa ggg cag 440 ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro 120 125 130 tcc cgg gat gag ctg 488 acc aag aac cag gtc age ctg acc tgc ctg gtc Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai Ser Leu Tre Cis Leu Vai 135 140 145 150 aaa ggc ttc tat ccc 536 age gac ate gee gtg gag tgg gag age aat ggg Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli 155 155 160 165 cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac 584

Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro Pro Vai Lsu Asp Ser Asp 170 175' 180·. ggc tcc ttc ttc ctc tac age aag ctc acc gtg gac aag age agg tgg. 632

Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp 185 190 195 cag cag ggg aac gtc ttc tea tgc tcc gtg atg cat gag get ctg cac 680

Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai Met His Glu Ala Leu His 200 ' 205 210 aac cac tac acg cag aag age ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa ggt gga 728

Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis Gli Gli 215 220 225 230 ggt ggt ggt ate gãa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct get cgt 776

Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg 235 240 245 gct ggt ggt gga ggt ggc ggc gga ggt att gag ggc cca acc ctt ege 824

Ala Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg 250 255 260 caa tgg ctt gea gea ege gcataatctc gaggatccg 861

Gin Trp Leu Ala Ala Arg 2 65 <210> 8 <211> 268 156

<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223>- Estrutura sintética <400> 8

Met Asp Lis Tre His Tre Cis Pro 1.. .5

Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen 20

Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai 35 40

His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen 50 55

Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro 65 70

Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre 85

Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai 100

Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala 115 120

Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg 130 135

Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli 145 150

Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro

Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu 10 15

Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu 25 . 30

Tre Cis Vai Vai Vai Asp Vai Ser 45

Asn Trp Tir Vai Asp Gli Vai Glu 60

Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre 75 80

Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 90 95

Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro 105 110

Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin 125

Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai 140

Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai 155 160

Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro 165 170 175

Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre 180 185 190

Vai Asp Lis Ser Arg T.rp Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai 195 200 .205

Net His Glu Ala Leu His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu 210 215 220

Ser Pro Gli Lis Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg 225 230 235 240

Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile 245 250 255

Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin . Trp Leu Ala Ala Arg . 260 265 <210> 9 <211> 855

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> TMP-TMP-Fc <220>

<221> CDS <222> (39)..(845) <400> 9 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg ate gaa ggt ccg act 158

Met Ile Glu Gli -Pro Tre 1 . 5 ctg cgt cag tgg ctg get get cgt get ggc ggt ggt ggc gga ggg ggt 104

Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli 10' · ..... ' ' 15 20 ggc att gag ggc cca acc ctt cgc caa tgg ctt gcà gca cgc gca ggg 152

Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli 25 30 35 gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct 200

Gli Gli Gli Gli Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro 40 45 50 gaa ctc ctg ggg gga ccg· tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag 248

Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis 55 60 '65 70 gac acc ctc atg ate tcc egg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg 296

Asp Tre Leu Met Ile Ser. Arg Tre Pro Glu Vai Tre Cis Vai Vai Vai 75 80 85 gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac 344

Asp Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen Asn Trp Tir Vai Asp 90 95 100 ggc gtg gag gtg cat aat gee aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac . 392

Gli Vai Glu Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir 105 110 115 aac age acg tac cgt gtg gtc age gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac 440

Asn Ser Tre Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre Vai Leu His Gin Asp 159 120 125 130 tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc 488

Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu 135 140 145 150 cca gcc ccc ate gag aaa acc ate tcc áaa gcc aaa ggg cag ccc cga 536

Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg 155 160 . 165 gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag 584

Glu Pro Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis· 170 175 180 aac cag gtc age ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agq gac 632

Asn Gin Vai Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp 185 190 195 ate gcc gtg gag tgg gag age aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag 680

Ile Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis 200 205 210 acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac age 728

Tre Tre Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser 215 220 225 230 aag ctc acc gtg gac aag age agg tgg. cag cag ggg aac gtc ttc tea 776

Lis Leu Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser 235 240 245 tgc tcc gtg atg cat gag get ctg cac aac cac tac acg cag aag age 824

Cis Ser Vai Met His Glu Ala Leu His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser 160 250 255 260 ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc. Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis 265

<210> 10 <211> 269 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Estrutura sintética <400> 10

Met Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli 1 5 10 15

Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp 20 25 30

Leu Ala Ala: Arg Ala Gli Gli Gli Gli Gli Asp Lis Tre His Tre Cis 35 40 45

Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu 50 55 60

Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu ' 65 70 75 80

Vai Tre Cis Vai Vai Vai Asp Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai Lis 85 30 95

Fen Asn Trp Tir Vai Asp Gli Vai Glu Vai His Asn Ala Lis Tre Lis 100 105 110

Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu 115 120 125

Tre Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis 130 135 140 Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis 145 150 155 160 Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser 165 170 175 Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis 130 185 190 Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin 195 200 205 Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli 210 215 220 Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin 225 230 235 240 Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai Met His Glu Ala Leu His Asn 245 250 255 His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis 260 265

<210> 11 <211> 789 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> TMP-Fc <220>

<221> CDS 162 <222> (39)..(779) <400> 11 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg ate gaa ggt ccg-act-’— -5&-

Met Ile Glu Gli Pro Tre 1 5 ctg cgt cag tgg ctg gct get cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa 104

Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli Gli Gli Gli Asp Lis 10 15 20 act cac ,aca tgt cca cct tgc cca gea cct gaa etc ctg ggg gga ccg 152

Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro 25 30 35 tea gtt ttc cte ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc etc atg ate tcc 200

Ser Vai Fen Leu Fen Pro Prò Lis Pro Lis Asp Tre Leu Met Ile Ser 40 45 50 cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac gaa gac 248

Arg Tre Pro Glu Vai Tre Cis Vai Vai Vai Asp Vai Ser His Glu Asp 55 .60 65 70 cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat 296

Pro Glu Vai Lis Fen Asn. Trp Tir Vai Asp Gli Vai Glu Vai His Asn 75 80 85 gee aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac age acg tac cgt gtg 344

Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre Tir Arg Vai 90 95 100 163 gtc age gtc etc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag 392

Vai Ser Vai Leu Tre Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu 105 110 115 tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gee etc cca gee ccc ate gag aaa 440 ......- ------------------------

Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lis 120 125 130 acc ate tcc aaa gee aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tác acc 488

Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin Vai Tir Tre 135 140 . 145' 150 ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc age ctg acc 536

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai Ser Leu Tre 155 160 165 tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc age gac ate gee gtg gag tgg gag 584

Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu 170 175 180 age aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg 632

Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro Pro Vai Leu 185 190 195 gac tcc gac ggc tcc ttc ttc etc tac age aag etc acc gtg gac aag 680

Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre Vai Âsp Lis 200 205 210 age agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tea tgc tcc gtg atg cat gag 728

Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai Met His Glu 215 220 225 230 gct ctg cac aac cac tac acg cag aag age etc tcc ctg tet ccg ggt 776 164

Ala Leu His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli 235 240 245 aaa taatggatcc 789

Xis...................

<210> 12 <211> 247 <212> PRT <213> Sequência artificial <220 <223> Estrutura sintética <400> 12

Met Ilé Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli 1 5 10 15 GH Gli Gli Gli Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro 20 25 30

Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis 35 40 45

Asp Tre Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai Tre Cis Vai Vai Vai 50 55 .60

Asp Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen Asn Trp Tir Vai Asp 65 70 75 80

Gli Vai Glu Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir 85 90 95

Asn Ser Tre Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre Vai Leu His Gin Asp 100 105 110

Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu 115 120 125

Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg 130 135 140

Glu Pro Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis 145 150 . 155 160

Asn Gin Vai Ser Leu 165 Ile Ala Vai Glu Trp 180 Tre Tre Pro Pro Vai 195 Lis Leu Tre Vai Asp 210 Cis Ser Vai Met His 225 Leu Ser Leu Ser Pro 245

Tre Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp 170 175

Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis 185 190

Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser 200, 205

Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser 215 220

Glu Ala Leu His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser 230 235 240

Gli Lis

<210> 13 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> TMP <40Q> 13

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg.Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 .10

<210> 14 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> TMP-TMP <400> 14

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp· Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 . ' 15

Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30

Ala Ala Arg Ala 35 <210> 15 <211> 812

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> EMP-Fc <220> : <221> CDS-- ' ' <222> (39)..(797) < 4 Ο Ο > 15 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56

Met Asp Lis - Tre -His Tre 1 5 tgt cca cct- tgt cca get ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc 104

Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen 10 15 20 ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg ate tcc egg acc cct 152 .

Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro 25 30 35 gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc 200

Glu Vai Tre Cis Vai Vai Vai Asp Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai 40 45 50 aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gee aag aca 248

Lis Fen Asn Trp Tir Vai Asp Gli Vai Glu Vai His Asn Ala Lis Tre 55 60 65 70 aag ccg cgg gag gag cag tac aac age acg tac cgt gtg gtc age gtc 296

Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre Tir Arg Vai Vai Ser Vai 75 80 85' 168 etc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc 344 Leu Tre Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis 90 95 100 aag gtc tcc aac aaa 392 gee etc cca gee ccc ate gag aaa acc ate tcc

Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser 105 110 115 aaa gee aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca 440

Lis AlaLis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro 120 125 130 tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc age ctg acc tgc ctg gtc 488 . .

Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai Ser Leu Tre Cis Leu Vai 135 140 145 150 aaa ggc ttc tat ccc 536 age gac átc gee gtg gag tgg gag age aat ggg Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli 155 160 165 cag ccg .gag aac aac 584 tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp 170 175 180 ggc tcc ttc ttc etc 632 tac age aag etc acc gtg gac aag age agg tgg Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp 185 190 195 cag cag ggg aac gtc 680 ttc tea tgc.tcc gtg atg cat gag get ctg cac Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai Met His Glu Ala Leu His 200 205 . 210 aac cac tac acg cag aag age etc tcc ctg tet ccg ggt aaa ggt gga 728 169

Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis Gli Gli 215 220 225 230 ggt ggt ggt gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc ccg ctg act tgg 776:

Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp 235 240 245 gtt tgc aaa ccg cag ggt ggt taatctcgtg gatcc 812

Vai Cis Lis Pro. Gin Gli Gli '250'

<210> 16 <211> 253 <212> PRT <213> Sequência artifici <220> <223> Estrutura 'sintética <400> 16

Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu 10 15 Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu 25 30 Tre Cis Vai Vai Vai Asp Vai Ser 45 Asn Trp Tir Vai Asp Gli Vai Glu '

Met Asp Lis Tre His Tre Cis Pro .1 5

Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen 20

Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai 35 40

His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen 170 50 55 60

Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre 65 70 75 80 Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125 Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai 130 135 " 14 0. Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro 165 170 175 Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lr s Leu Tre 180 185 190 Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen. Ser Cis Ser Vai 195 200 205 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gli Lis Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His 225 230 235 240 Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli 245 250 <210> 17 <211> 807

<212> ADN 171 <213> Sequência artificial <22 0> <223> EMP-Fc <220>

<221> CDS <222> (39)..(797) • <400> 17 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gga ggt act tac tct 56

Met Gli Gli Tre Tir Ser 1 5 tgc cac 104· ttc ggc ccg ctg act tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli Gli 10 15 20 gga ggc 152 ggg ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca gea cct Gli Gli Gli Gli Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro 25 30 35 gaa ctc 200 ctg' ggg gga ccg tea gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis 40 45 50 gac acc 248 ctc atg ate tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg Asp Tre Leu Met Xle Ser Arg Tre Pro Glu Vai Tre Cis Vai Vai Vai 55 60 65 70 172 gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac 296

Asp Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen Asn Trp Tir Vai Asp 75 80 85 ggc gtg gag gtg cat aat gee aág aca 344 aag ccg cgg gag gag cag tac Gli Vai Glu Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir 90 95 100 aac age acg tac cgt gtg gtc age gtc 392 etc acc gtc ctg cac cag gac Asn Ser Tre Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre Vai Leu His Gin Asp 105 110 115 tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc 44.0 aag gtc tcc aac aaa gee etc Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu 120 125 130 cca gee ccc ate gag aaa acc ate tcc aaa gee aaa ggg cag ccc cga 488

Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg 135 140 145 150 gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca 536 tcc cgg gat gag ctg acc aag Glu Pro Gin Vai Tir Tre.Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis 155 160 165 aac cag gtc age ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc age gac 584

Asn Gin Vai Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp 170 '175 180 ate gee gtg gag tgg gag age aat ggg 632 cag ccg gag aac aac tac aag Ile Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis 185 190 195 acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc etc tac age 680 173

Tre Tre Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser 200 205 210 aag ctc acc gtg gac aag age agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tea 728 Lis Leu Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser 215 220 225 230 tgc tcc gtg atg cat gag get ctg cac aac cac tac acg cag aag age 776 Cis Ser Vai Met His Glu Ala Leu His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser 235 240 245 etc tcc ctg tet ccg ggt aaa taatggatcc 807

Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis 250

<210> 18 <211> 253 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Estrutura sintética <400> 18

Met Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis 1 5 10 . 15

Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Asp Lis Tre His Tre Cis 20 25 30

Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu 174 174 35 Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp 50 55 Vai’ Tre Cis Vai Vai Vai Asp 65 70 Fen Asn Trp Tir Vai Asp Gli 85 Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn 100 Tre Vai Leu His Gin Asp Trp 115 Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro 130 135 Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu 145 150 Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn 165 Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile 180 Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre 195 Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis 210 215 Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis 225 230 His Tir Tre Gin Lis Ser Leu 245 40 45

Tre Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu 60

Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai Lis 75 80

Vai Glu Vai His Asn Ala Lis Tre Lis 90 95

Ser Tre Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu 105 110

Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis 120 125

Ala Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis 140

Pro. Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser 155 160

Gin Vai Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis 170 175

Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin 185 190

Tre Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli 200 205

Leu Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin 220

Ser Vai Met His Glu Ala Leu His Asn 235 240

Ser Leu Ser Pro Gli Lis 250 <210> 19 <211> 881

<212> ADN 175 <213> Sequência artificial <220> <223> EMP-EMP-Fc <220>

<221> CDS <222> (41).. (871) < 4 3 0 > 19 tctagatttg agttttaact tttagaagga ggaataaaat atg gga ggt act tac 55

Met Gli Gli Tre Tir . 1 5 tct tgc 103 cac ttc ggc cca ctg act tgg gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli 10 15 20 ggc ggc 151 ggc ggc ggt ggt acc tat tcc tgt cat ttt ggc ccg ctg acc Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre 25 30 35 tgg gta 199 tgt aag cca caa ggg ggt ggg gga ggc ggg ggg gac aaa act Trp Vai Cis Lis Pro Gin. Gli Gli Gli Gii Gli Gli Gli Asp Lis Tre 40 45 50 caç aca 247 tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser 55 60 65 176 gtt ttc ctc ttc acc cca aaa ccc 295

Vai Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro 70 75 acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg . 343.

Tre Pro Glu Vai Tre Cis Vai Vai 90 gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg 391

Glu Vai Lis Fen Asn Trp Tir Vai 105 aag aca aag ccg cgg gag gag cag 439

Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin 120 125 age gtc ctc acc gtc ctg cac cag 487

Ser Vai Leu Tre Vai Leu His Gin 135 140 aag tgc aag gtc teç aac aaa gee 535

Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala 150 155 ate tcc aaa gee aaa ggg cag ccc 583

Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro 170 ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc 631

Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre 185 ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc age aag gac acc ctc atg ate tcc cgg

Lis Asp Tre Leu Met Ile Ser Arg 80 85 gtg. gac gtg age cac gaa gac.cct

Vai Asp Vai Ser His Glu Asp Pro ' 95 100 gac ggc gtg gag gtg cat aat gee

Asp Gli Vai Glu Vai His Asn Ala 110 115 tac aac age acg tac cgt gtg gtc

Tir Asn Ser Tre Tir Arg Vai Vai 130 gac tgg ctg aat ggc aag gag tac

Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir 145 ctc cca gee ccc ate gag aaa acc

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre 160 165 cga gaa cca cag gtg tac acc ctg

Arg Glu Pro Gin Vai Tir Tre Leu 175 180 aag aac cag gtc age ctg acc tgc

Lis Asn Gin Vai Ser Leu Tre Cis 190 195 gac ate gee gtg gag tgg gag age 67 9

Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser 200 ' 205 aat ggg cag ccg gag aac aac tac 727 ...

Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir 215 ' 220 tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac 775

Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir 230 235 ' agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc 823

Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen 250 ctg cac aac cac tac acg cag aag 871

Leu His Asn His Tir Tre Gin Lis 265 taatggatcc 881

<210> 20 <211> 277 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Estrutura sintética

Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu Ser 210 aag acc acg cct ccc gtg ctg gac Lis Tre Tre Pro Pro Vai Leu Asp 225 age aag ctc acc gtg gac aag age Ser Lis Leu Tre Vai Asp Lis Ser 240 245 tea tgc tcc gtg atg cat gag get Ser Cis Ser Vai Met His Glu Ala 255 260 age ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis 270 275 <400> 20 178

Met Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis 1 5 10 . .15

Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His 20 25 30

Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli 'Gli 35 40 45

Gli Gli Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu 50 55 60

Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre 65 70 75 80

Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai Tre Cis Vai Vai Vai Asp Vai 85 90 .95

Ser His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen Asn Trp Tir Vai Asp Gli Vai 100 105 110

Glu Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser 115 120 125

Tre Tir Arg Vai Vai Sér Vai Leu Tre Vai Leu His Gin Asp Trp Leu 130 135 140

Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala 145 150 155 160

Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro 165 170 175

Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin 180 185 190

Vai Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala 195 200 205

Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre 210 215 220 179

Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu 225 230 235 240

Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser 245 250 255

Vai Met His Glu Ala Leu .His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser 260 265 270

Leu Ser Pro Gli Lis 275

<210> 21 <211> 885 <212> ADN <213> Sequência artificial <220>

<223> Fc-EMP-EMP <220>

<221> CDS <222> (39)..(869) <400> .21 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56

Met Asp Lis Tre His Tre 1 5 tgt cca cct tgc cca gca cct gaa etc ctg ggg gga ccg tea gtt ttc 104 Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen 10 15 20 ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg ate tcc cgg acc cct 152 Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu Met He Ser Arg Tre Pro 25 30 35 180 gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc 200

Lis Fen Asn Trp Tir Vai Asp Gli Vai Glu Vai His Asn Ala Lis.Hra_.. . 55 60 65 70 aag ccg cgg gag gag cag tac aac age acg tac cgt gtg gtc age gtc 296

Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre Tir Arg Vai Vai Ser Vai 75 80 .85 etc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc 344

Leu Tre Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis 90 95 100 aag gtc tcc aac aaa gee etc cca gee ccc ate gag aaa acc ate tcc 392

Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser. 105 110 115 aaa gee aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg cct cca 440

Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro 120 125 130 tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc age ctg acc tgc ctg gtc 488

Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai Ser Leu Tre Cis Leu Vai 135 . 140 145 150 aaa ggc ttc tat ccc age gac ate gee gtg gag tgg gag age aat ggg 536

Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli 155 160 165 cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac 584

Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro Prç Vai Leu Asp Ser Asp 170 175 180 ggc tcc ttc ttc etc tac age aag etc acc gtg gac aag age agg tgg 632

Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp 185 190 195 cag cag ggg aac gtc ttc tea tgc tcc gtg atg cat gag get ctg cac 181 680 Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai Met His Glu Ala Leu His 200 205 210 aac cac tac acg cag aag age ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa ggt gga 728 Asn Hia Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis Gli 215 --- .22.0 - — - 225 230 ggt ggt ggc gga ggt act tac tet tgc cac ttc ggc. cca ctg act tgg 776 Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Trp 235 240 245 gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc 824 Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser 250 255 2 60· tgt cat ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt 869 Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli 265 270 275 taatctcgag gatcca 885 <210> 22 <211> 2.77 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Estrutura , sintética <400> 22 Met Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre .Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai Tre Cis Vai Vai Vai Asp Vai Ser 182 35 40 45

His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen Asn Trp Tir Vai Asp Gli Vai Gin 50 55 60

Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Gin Gin Tir Asn Ser Tre 65 .. 70 .. 75 . _ 80

Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95

Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110

Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin' Pro Arg Glu Pro Gin 115 · 120 125

Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai 130 135 140

Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai 145 150 155 160

Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro 165 170 175

Pro Va-1 Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre 180 ' 185 190

Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai 195 200 205

Met His Glu Ala Leu· His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu 210 215 220

Ser Pro Gli Lis Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His 225 230 ’ 235 240

Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli 245 250 255 183

Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis 260 265 270

Lis Pro Gin Gli Gli 275

<210> 23 <211> 15 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> , <223> pAMG21 <400> 23 gcgtaacgta tgcatggtct ccccatgcga gagtagggaa ctgccaggca tcaaataaaa 60 cgaaaggctc agtcgaaaga ctgggccttt cgttttatct gttgtttgtc ggtgaacgct 120 ctcctgagta ggacaaatcc gccgggagcg gatttgaacg ttgcgaagca acggcccgga 180 gggtggcggg caggacgccc gccataaact gccaggcatc aaattaagca gaaggccatc 240 ctgacggatg gcctttttgc gtttctacaa actcttttgt ttatttttct aaatacattc 300 aaatatggac gtcgtactta acttttaaag tatgggcaat caattgctcc tgttaaaatt 360 gctttagaaa tactttggea gcggtttgtt gtattgagtt tcatttgcgc attggttaaa 420 tggaaagtga ccgtgcgctt actacagcct aatatttttg aaatatccca agagctttt-t 480 184 ccttcgcatg cccacgctaa acattctttt tctcttttgg ttaaatcgtt gtttgattta 540 ttatttgcta tatttatttt tcgataatta tcaactagag aaggaacaat taatggtatg 600 ttcatacacg catgtaaaaa taaactatct atatagttgt ctttctctga atgtgcaaaa 660 ctaagcattc cgaagccatt attagcagta tgaataggga aactaaaccc agtgataaga.. 720 cctgatgatt tcgcttcttt aattacattt ggagattttt tatttacagc attgttttca 780 aatatattcc aattaatcgg tgaatgattg gagttagaat aatctactat aggatcatat 840 tttattaaat tagcgtcatc ataatattgc ctccattttt tagggtaatt atccagaatt 900 gaaatatcag atttaaccat agaatgagga taaatgatcg cgagtaaata atattcacaa 960 tgtaccattt tagtcatatc agataagcat.. .t.gattaata-t.. cattattgct..tctacaggct-.......1.020 ttaattttat taattattct gtaagtgtcg tcggeattta tgtctttcat acccatctct 1080 ttatcctt.ac ctattgtttg tcgcaagttt tgcgtgttat atatcattaa aacggtaata 1140 gattgacatt tgattctaat aaattggatt tttgtcacac tattatatcg cttgaaatac 1200 aattgtttaa cataagtacc tgtaggatcg tacaggttta cgcaagaaaa tggtttgtta 1260 tagtcgatta atcgatttga ttctagattt gttttaacta attaaaggag gaataacata 1320 tggttaacgc gttggaattc gagctcacta gtgtcgacct gcagggtacc atggaagctt 1380 actcgaggat ccgcggaaag aagaagaaga agaagaaagc ccgaaaggaa gctgagttgg 1440 ctgctgccac cgctgagcaa taactagcat aaccccttgg ggcctctaaa cgggtcttga 1500 ggggtttttt gctgaaagga ggaaccgctc ttcacgctct tcacgc 1546

<210> 24 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 185 <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 24

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Lis Ala "l 5 10 <210> 25'

<211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 25

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Glu Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10-

<210> 26 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <22 0> 186 <221> caracteristicas diversas <222> (14) .. (14) <223> Na posição 14, ligante de aminoácido com uma sequência idêntica <400> 26

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 27 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <22 0> <221> caracteristicas diversas <222> (14)..(14) <223> Na posição 14, ligante de aminoácido com uma sequência idêntica <4 00> 27

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Lis Ala 1 5 10 187

<210> 28 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΤΡΟ <220> <221> caracteristicas diversas <222> (9)..(9) 9 de <223> Na Posição 9 ligação de disulfureto à posição uma sequência idêntica <220> <221> caracteristicas diversas <222> (14) . . (14) uma <223> Na posição 14, ligante de aminoácido com sequência idêntica <400> 28

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Cis Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 29 <211> 14 188

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <22 0> <221> caracteristicas diversas <222> (14).. (14) <223> Na posição 14, ligante de aminoácido ligando N~a~C a Lis e a outro ligante e com uma sequência idêntica <400> 29

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10

<210> 30 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> caracteristicas diversas 189 <222> (14)..(14) <223> Na posição 14, ligante de aminoácido ligando N-a-C a Lis e a outro ligante e com. uma sequência idêntica; polietileno-glicol ligado à cadeia lateral de Lis <400> 30

Trp Leu Ala Ala Arg Ala 10

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin 1 5

<210> 31 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>- <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> caracteristicas diversas <222> (9).. (9) <223> Posição 9, ligação de di-sulfureto ão resíduo 9 de uma sequência idêntica separada <22 0> <221> caracteristicas diversas <222> (14) . . (14) <223> Na posição 14, ligante de aminoácido com uma 190 sequência idêntica <400> 31

Ile Glu Gli Pro Tre- Leu Arg Gin Cis Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10

<210> 32 <211>14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> características diversas <222> (14)..(14) <223> Na posição 14, sítio de ligação do ligante dos aminoácidos <4 00> 32

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 <210> 33 191

<211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220 > <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΤΡΟ <220> <221> características diversas <222> (6, 7 e) . . (8) <223> Xaa = qualquer aminoãcido <400> 33

Gin Ilè Xaa Xaa Xaa Leu 5

Vai Arg Asp 1

<210> 34 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 34

Tre Leu Arg Glu Trp Leu 1 5 192 <210> 35

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220 ... <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΤΡΟ <400> 35

Gli Arg Vai Arg Asp Gin Vai Ala Gli Trp 15 10

<210> 36 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 36

Gli Arg Vai Lis Asp Gin Ile Ala Gin Leu 1 5 10 i | i <210> 37 <211>10

<212> PRT <213> Sequência artificial

<22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA'TPO <400> 37

Gli Vai Arg Asp Gin Vai Ser Trp Ala Leu 1 5 10 <210> 38 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 38

Glu Ser Vai Arg Glu Gin Vai Met Lis Tir 1 5 10 <210> 39 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 194 <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 39

Ser Vai Arg Ser Gin Ile Ser Ala Ser Leu 1 5 10 <210> 40 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 40

Gli Vai Arg Glu Tre Vai Tir Arg His Met

1 5 10 <210> 41 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 41 195

Gli Vai Arg Glu Vai Ile Vai Met His Met Leu 1 5 10

<210> 42 <211> 11 <212 > PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO <400> 42

Gli Arg Vai Arg Asp Gin Ile Trp Ala Ala Leu 1 5 10

<210> 43 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 43

Ala Gli Vai Arg Asp Gin Ile Leu Ile Trp Leu 1 5 10

<210> 44 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUÈ SIMULA ΤΡΟ <400> 44

Gli Arg Vai Arg Asp Gin Ile Net Leu Ser Leu 1 5 10

<210> 45 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> características diversas <222> (8)..(10) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 45 197

Gli Arg Vai Arg Asp Gin Ile Xaa Xaa Xaa Leu 15 10

<210> 46 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 46

Cis Tre Leu Arg Gin Trp Leu Gin Gli Cis 15 10

<210> 47 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 47

Cis Tre Leu Gin Glu Fen Leu Glu Gli Cis 1 5 10 i 198

<210> 48 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΤΡΟ <400> 48

Cis Tre Arg Tre Glu Trp Leu His Gli Cis 1 5 10

<210> 49 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 49

Cis Tre Leu Arg Glu Trp Leu His Gli Gli Fen Cis 15 10 <210> 50 <211>. 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 50

Cis Tre Leu Arg Glu Trp Vai Fen Ala Gli Leu Cis 15 10 <21Q> 51

<211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 51

Cis Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ile Leu Leu Gli Met Cis 1 5 10 <210> 52. <213> Sequência artificial 200 <22 0> <223 PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 52

Cis Tre Leu Ala Glu Fen Leu Ala Ser Gli Vai Glu Gin Cis 1 5 10

<210> 53 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 53

Cis Ser Leu Gin Glu Fen Leu Ser His Gli Gli Tir Vai Cis 1 5 .10

<210 54 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO 201 <400> 54

Cis Tre Leu Arg Glu Fen Leu Asp Pro Tre Tre Ala Vai Cis 1 5 10

<210> 55 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 55

Cis Tre Leu Lis Glu Trp Leu Vai Ser His Glu Vai Trp Cis 1 5 10 *

<210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial 25 <220>

<223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> 202 <221> caracteristicas diversas' <222> (8)..(9) <223> Xaa = qualquer aruinoácido <400> 56

Cis Tre Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cis 1 5 10

<210> 57 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <22Q> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> caracteristicas diversas <222> (8) .. (10) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 57

Cis Tre Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaá Cis 1 5 10 203 <210> 58 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> características diversas <222> (8) . . (1 1) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 58

Cis' Tre Leu Arg Glu T.rp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Cis 15 10 <210> 59 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <22 0> 204 <221> características diversas <222> (8).-(12) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 59

Cis Tre Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cis 1 5 10

<210> 60 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> características diversas <222> (8) .. (13) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 60

Cis Tre Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cis 1 5 10 <210> 61

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΤΡΟ < 4 0 0 > 61

Arg Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Met 1 5 10

<210> 62 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 62

Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 63

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΤΡΟ <4 00> 63

Glu Arg Gli Pro Fen Trp Ala Lis Ala Cis 1 5 10

<210> 64 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 64

Arg Glu Gli Pro Arg Cis Vai Met Trp Met 1 5 .10. <210> 65 <211> 14

<212> PRT 207 <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 65

Cis Gli Tre Glu Gli Pro Tre Leu Ser Tre Trp Leu Asp Cis 15 10

<210> 66 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 66

Cis Glu Gin Asp Gli Pro Tre Leu Leu Glu Trp Leu Lis Cis 15 10

<210> 67 <211> . 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 208 <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 67

Cis Glu 1

Leu Vai Gli Pro Ser Leu Met Ser Trp Leu Tre Cis .5 10

<210> 68 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 68

Cis Leu Tre Gli Pro Fen Vai Tre Gin Trp Leu Tir Glu Cis 1 5 10

<210> 69 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 69 209

Cis Arg Ala Gli Pro Tre Leu Leu Glu.Trp Leu Tre Leu Cis 1 5 10 <210> 70 <211 > 14,

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <4Ó0> 70

Cis Ala Asp Gli Pro Tre Leu Arg Glu Trp Ile Ser Fen Cis 1 5 10

<210> 71 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> características diversas <222> (2). . . (12) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 71 210

Cis Xaa Glu Gli Pro Tre Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cis 15 10

<210> 72 <21i> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <22 0> <221> caracteristicas diversas <222> (2, 3 )..(13) <223> Xaa = qualquer aminoãcido <400> 72

Cis. Xaa Xaa Glu Gli Pro Tre Leu Arg Glu Trp- Leu Xaa Cis 1 5 10 <210> 73 <211> 14

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> 211 <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> caracteristicas diversas <222> (2, 12 ).-(13) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 73

Cis Xaa Glu Gli Pro Tre' Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaá Cis. 1 5 10

<210> 74 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> caracteristicas diversas <222> (2, 3, 13 ) ., (14) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 74

Cis Xaa Xaa Glu Gli Pro Tré Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cis 1 5 10 15 <210> 75

<211> 16 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΤΡΟ <400> 75

Gli Gli Cis Tre Leu Arg GlU Trp Leu His Gli Gli Fen Cis Gli Gli 1 5 10 15

<210 76 <211> 18 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 76

Gli Gli Cis Ala Asp Gli Pro Tre Leu Arg Glu Trp Ile Ser Fen Cis 1 5 10 15

Gli Gli <210> 77 213

<211> 19 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΤΡΟ <400> 77

Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Glu Gli Arg Arg 5 10 15

Gli Asn Ala Asp 1

Pro Lis Asn <210> 78 <211> 19 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 78

Leu Ala Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu His Gli Asn Gli 15 10 15

Arg Asp Tre <210> 79 214

<211> 19 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE ΤΡΟ <400> 79

Gli Pro Tre Leu Arg Glu Trp Lis Tre Gin Vai Ala 5 10 15 .

His Gli Arg Vai 1

Tre Lis Lis <210> 80 <211> 18 <212>^ PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 80

Tre Ile Lis Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Lis Ser Arg Glu His 1 5 10 15

Tre Ser <210> 81 215

<211> 18 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> ' <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΤΡΟ <400> 81

Ile Ser Asp Gli Pro Tre Leu Lis Glu Trp Leu Ser Vai Tre Arg Gli 1 5 10 15

Ala Ser

<210> 82 <211> 18 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 82

Ser Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Glu Trp Leu Tre Ser Arg Tre Pro 15 10 15

His Ser 216

<210> 83 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΤΡΟ <220> <221> caracteristicas diversas <222> (2, 4_ 5, 8, 11 ) . . (13) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 83

Tir Xaa Cis Xaa Xaa Gli Pro-Xaa Tre Trp Xaa Cis Xaa Pro 1 5 10

<210> 84 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> 217 <221> caracteristicas diversas <222> (2, 4, 5, 8, 11, 13, 16, 18, 19, 22, 25 )..(27) <223> Xaa.= qualquer aminoácido <400> 84 ''

Tir Xaa Cis Xaa Xaa Gli Pro Xaa Tre Trp Xaa Cis Xaa Pro Tir Xaa 15 10 15

Cis Xaa Xaa Gli Pro Xaa Tre Trp Xaa Cis Xaa Pro 20 25

<210> 85 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> caracteristicas diversas <222> (2, 4_ 5, 8, 11).. (13) <223> Xaa = qualquer aminoácido <220> <221> caracteristicas diversas <222> (14)..(14) 218 218 uma <223> Na posição 14, ligante de aminoácido com sequência idêntica <400> 85

Tir Xaa Cis Xaa Xaa Gli Pro Xaa Tre Trp Xaa Cis Xaa Pro 15 10 <210> 86 <211> 14

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221> caracteristicas diversas <222> (2, 4, 5, 8, . 11 ) . . (13) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 8 6

Tir Xaa Cis Xaa Xaa Gli Pro Xaa Tre Trp. Xaa Cis Xaa Pro 1 5 10 <210> 87 219

<211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <220...... <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΤΡΟ <400> 87

Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis 15 10 15

Pro Gin Gli Gli 20 '

<210> 88 <21020 <212> PRT <213 Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 88

Gli Gli Asp Tir His Cis Arg Met Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis 1 5 10 15

Pro Leu Gli Gli 20 220

<210> 89 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΤΡΟ <400> 89

Gli Gli Val Tir Ala Cis Arg Met Gli Pro Ile Tre Trp Vai Cis Ser 1 5 10 15

Pro Leu Gli Gli 20

<210> 90 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO <400> 90

Val Gli Asn Tir Met Cis His Fen Gli Pro Ile Tre Trp Val Cis Arg 15 10 15

Pro Gli Gli Gli 20 221

<210> 91 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTXDO QUE SIMULA ΤΡΟ < 4 0 0 > 91

Gli Gli Leu Tir Leu Cis Axg Fen Gli Pro Vai Tre Trp Asp Cis Gli 15 10 15 . Tir Lis Gli Gli 20

<210> 92 <211> 40 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO <400> 92

Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis 15 10 15

Pro Gin Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre 20 25 30

Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli 222 35 40

<210> 93 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΕΡΟ <220> caracteristicas diversas <222> (20) . . (20). <223> Posição 20, ligante de aminoácido cora uma sequência idêntica <400> 93

Gli Gli Tre Tir Ser Cis. His Fen Gli Pró Leu Tre Trp Vai Cis Lis 1 5 10 15

Pro Gin Gli Gli 20

<210> 94 <211> 23 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO 223 <4 Ο Ο> 94

Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis 1 5 10 15 _

Pro Gin Gli Gli Ser Ser Lis 20

<210> 95 <211> 46 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <400> 95

Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis 1 5 10 15

Pro Gin Gli Gli Ser Ser Lis Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli 20 25 30

Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli Ser Ser Lis 35 40 45 <210> 96 <211> 23

<212> PRT 224 <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO <220> <221> caracteristicas diversas <222> (23) .. (23) <223> Na posição 23, ligante de aminoácido com uma sequência idêntica <400> 96

Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis 15 10 15

Pro Gin Gli Gli Ser Ser Lis 20 <210> 97 <211> 22 <212> PRT' <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO <22 0> <221> caracteristicas diversas <222> (22).. (22) <22 3>

Posição 22 ligada através da epsilona-amina a 225 lisílo, que está ligada a uma sequência idêntica separada através dessa sequência de alfa-amina <400> 97

Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro leu Tre Trp Vai Cis Lis 1 5 10 15

Pro Gin Gli Gli Ser Ser 20

<210> 98 <211> 23 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTXDO QUE SIMULA EPO <220>. <221> caracteristicas diversas <222> (23)..(23) <223> Na posição 23 biotina ligada à cadeia lateral através de um ligante <400> 98

Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis 226 15 10 15

Pro Gin Gli Gli Ser Ser Lis 20 <210> 99 .

<211>5 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA FEC-G <220> <221> caracteristicas diversas <222> (4)..(4) <223> Na posição 4r ligação de di-sulfureto com o resíduo 4 de uma sequência idêntica separada <400> 99'

Glu Glu Asp Cis Lis 15

<210> 100 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 227 <223> PÉPTIDO QUE SIMULA FEC-G <220> <221> características diversas ’ <222> (4),.(4) <223> Na posição 4, Xaa representa um ligante espaçador de etileno isotérico ligado a uma sequência idêntica separada <4 OCO 100

Glu Glu Asp Xaa Lis 1 5'

<210> 101 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA FEC-G <22Q> <221> características diversas . <222> (1)..(1) <223> Posição 1, Xaa representa um resíduo de ácido piroglutâmico <220> 228 <221> características diversas <222> (5)..(5) <223> Posição 5, Xaa representa um espaçador de etlleno isotérico ligado a uma sequência idêntica separada.' <400> 101

Xaa Glu Asp Xaa Lis 1 5

<210> 102 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência-artificial <220> - <223> PÉPTIDO QUE SIMULA FEC-G <220> <221 > características diversas <222> (1).. (1) <223> Posição 1, Xaa representa um resíduo de ácido picolínico <220> <221> características diversas <222> (4)..(4) <223> Posição 4, Xaa representa um espaçador de etileno isotérico ligado a uma sequência idêntica separada. 229 <4 Ο 0> 102

Xaa Ser Asp Xaa Lis 1 5 <210> 103 <211> 5. · ___________ , .....

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA FEC-G <22 0> <221> características diversas <222> (5)..(5) <223> Na posição 5, ligante de aminoácido ligado a uma sequência idêntica <4 0 0> 103 Glu Glu Asp Cis Lis 1 5 <210> 104 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA FEC-G <220> <221> características diversas <222> (4) . . (4) 230 <223> Xaa = qualquer aminoácido <22 0> <221> características diversas <222> (5) .. (5) <223> Na posição 5, ligante de aminoácido com uma - sequência idêntica ... - . .. <4 0 0> 104

Glu Glu Asp Xaa Lis 1 5

<210> 105 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência'artificial <220> <223> ANTIVIRAL (HBV} <4 0 0> 105

Leu Leu Gli Arg Met Lis 1 5

<210> 106 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <4 0 0> 106 <210> 107 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <4 0 0> 107

Tir Cis Fen Tre Asn Ser Glu Asn His Cis Tir 1 5 10 <210> 108 <211>11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <400> 108

Tir Cis Fen Tre Arg Ser Glu Asn His Cis Tir

1 5 10 <210> 109 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT 232 <4 00> 109

Fen Cis Ala Ser Glu Asn His Cis Tír 1 5 <210> 110 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <4 0 0> 110 Tir Cis Ala Ser Glu Asn His Cis Tir 1 5 <210> 111 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <400> 111 Fen Cis Asn Ser Glu Asn His Cis Tir 1 5 <210> 112 <211> 9 233

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <4 00> 112

Fen Cis Asn Ser Glu Asn Arg Cis Tir 1 5 <210> 113 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> maria PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <400> 113

Fen Cis Asn Ser Vai Glu Asn Arg Cis Tir 1 5 10 <210> 114 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <4 0 0> 114

Tir Cis Ser Gin Ser Vai Ser Asn Asp Cis Fen 234 1 5 <210> 115 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <22 3> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE <4 0 0> 115 Fen Cis Vai Ser Asn Asp * 1 5 <210> 116 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE <400> 116 10

Tir Cis Arg Lis Glu Leu Gli Gin Vai Cis Tir 1 5 10 <210> 117

<211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <400> 117

Tir Cis Lis Glu Pro Gli Gin Cis Tir 1 5

<210> 118 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <400> 118

Tir Cis Arg Lis Glu Met Gli Cis Tir 1 5 <210> 119 <211> 9 236

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <4 00> 119 <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <400> 119

Fen Cis Arg Lis Glu Met Gli Cis Tir 1 5

<210> 120 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <400> 120

Tir Cis Trp Ser Gin Asn Leu Cis Tir 237 1 5

<210> 121 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <4 0 0 > 121

Tir Cis Glu Leu Ser Gin Tir Leu Cis Tir 1 5 10 <210> 122 <211> 9 %

<212> PRT <213> Sequência artificial

L <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <400> 122

Tir Cis Trp Ser Gin Asn Tir Cis Tir 1 5 <210> 123 238

<211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial ·<220> ' · ·

<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE FNT <400> 123

Tir Cis Trp Ser Gin Tir Leu Cis Tir 1 .5

<210> 124 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1) a-amino-g- <223> Xaa (Pos 1) pode ser C, A, ácido bromobutírico ou Hoc. <220> 239 <221> características variadas <222> (2) .. (2) <223> Xaa pode representar R, H, L ou W. <22 0> ' ......- <221> características variadas <222> (3)..(3) <223> Xaa pode ser M, F ou I. . <220> <221> características variadas <222> (6)..(6) <223> Xaa pode ser qualquer um dos 20 L-aminoácidos ou os D-aminoácidos estereoisométricos. <220> <221> características variadas riadas p Λ ,¾. <222> {S// · * (9)*’ f * Tf Vf [ l D, E, I;T, ou V. Ύ& ^φ-m^ d7í:™*l Tu v: CV5 <220> <221> características variadas <222> (10). . (10) <223> Xaa pode ser um ácido a-amino-g-bromobutírico ou. Hoc, desde que qualquer um dos Xaa (Pos 1) ou Xaa (PoslO) represente C ou Hoc. <400> 124 240

Xaa Xaa Xaa Gli Pro Xaa Tre Trp Xaa Xaa 15 10 <210> 125 <211> 15 ' <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> QUE SIMULA CTLA4 <400> 125

Gli Fen Vai Cis Ser Gli Ile Fen Ala Vai Gli Vai Gli Arg Cis 1 5 10 15 <210> 126 <211> 15 <212> PRT <213> <220> Sequência artificial <223> QUE SIMULA CTLA4 <400> 126

Ala -Pró Gli Vai Arg Leu Gli Cis Ala Vai Leu Gli Arg Tir Cis 1 5 10 15 241 <210> 127 <211> 27 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> ANTAGONISTA de C3B <400> 127 Ile Cis Vai Vai Gin Asp Trp Gli His His Arg Cis Tre Ala Gli His 1 5 10 '15 Met Ala Asn Leu Tre Ser His^ Ala Ser Ala Ile 20 25 <210> 128 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> ANTAGONISTA de C3B <400> 128 Ile Cis Vai Vai Gin Asp Trp Gli His His Arg Cis Tre 1 5 10 <210> 129 <211> 11 <212> PRT <213> <220> Sequência artificial Ile Cis Vai Vai Gin Asp Trp Gli His His Arg Cis Tre 1 5 10 242

<210> 129 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> - · <223> ANTAGONISTA de C3B <40Q> 129

Cis Vai Vai Gin Asp Trp Gli His His Ala Cis 1 5 10

<210> 130 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 130

Ser Asp Leu Trp 5

Tre Fen 1

<210> 131 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 131 243

Gin Glu Tre Fen Ser Asp Leu Trp Lis Leu Leu Pro 15 10

<210> 132 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial .. <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <4 0 0> 132

Gin Pro. Tre Fen Ser Asp Leu Trp Lis Leu Leu Pro 1 5 10

<210> 133 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <4 00>133

Gin Glu Tre Fen Ser Asp Tir Trp Lis Leu Leu Pro 15 10

<210> 134 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 134

Gin Pro Tre Fen Ser Asp Tir Trp Lis Leu Leu Pro 15 10

<210> 135 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 135

Met Pro Arg Fen Met Asp Tir Trp Glu Gli Leu Asn 15 10

<210> 136 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 136

Val Gin Asn Fen Ile Asp Tir Trp Tre Gin Gin Fen 1 5 10 <210> 137 <211> 12 245

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 137

Tre Gli Pro Ala Fen Tre His Tir Trp Ala Tre Fen 1 5 10

<210> 138 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 138

Ile Asp Arg Ala Pro Tre Fen Arg Asp His Trp Fen Ala Leu Vai 15 10 15

<210> 139 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 139

Pro Arg Pro.Ala Leu Vai Fen Ala Asp Tir Trp Glu Tre Leu Tir 1 5 10 15 246

<210> 140 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> ... -<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 140

Pro Ala Fen Ser Arg Fen Trp Ser Asp Leu Ser Ala Gli Ala His 1 5 10 15

<210> 141 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <4 00> 141

Pro Ala Fen Ser Arg Fen Trp Ser Lis Leu Ser Ala Gli Ala His 1 5 10 15

<210> 142 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <22 0> 247 <221> caracteristicas variadas <222> (2, 4, 8 )..(9) <223> Xaa = qualquer aminoácido <4 00> 142

Pro Xaa Fen Xaa Asp Tir Trp Xaa Xaa Leu 15 10

<210> 143 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 143

Gin Glu Tre Fen Ser Asp Leu Trp Lis Leu Leu Pro 15 10

<210> 144 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 144

Gin Pro Tre Fen Ser Asp Leu Trp Lis Leu Leu Pro 1 5 10 248

<210> 145 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> . <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 145

Gin Glu Tre Fen Ser Asp Tir Trp Lis Leu Leu Pro 1 5 ' 10 <210> 146 <211> 12 ^

<212> PRT <213> Sequência .artificial <220>

<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM <400> 146

Gin Pro Tre Fen Ser Asp Tir Trp Lis Leu Leu Pro 1 5 10 <210> 147 <211> 12 249

<212> PRT <213> Sequência artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELEGTINA <400> 147

Asp Ile Tre Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lis 1 5 10

<210> 148 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400> 148

Asp Ile Tre Trp Asp Glu Leu Trp Lis Ile Met Asn 1-5 10 <210> 149 <211> 12

<212> PRT <213> Sequência artificial <22 Ο > <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA' <400> 149

Asp Tir Tre Trp Fen Glu Leu Trp Asp Met Met Gin 1 5 10

<210> 150 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400> 150

Gin Ile Tre Trp Ala Gin Leu Trp Asn Met Met Lis 1 5 10 <210> 151 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400> 151

Asp Met Tre Trp His Asp Leu Trp Tre Leu Met Ser 1 5 10

<210> 152 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400> 152

Asp Tir Ser Trp His Asp Leu Trp Glu Met Met Ser 15 10 <210> 153 <211> 12 252

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE' SSLECTINA <400> 153

Gl.u Ile Tre Trp Asp Gin Leu Trp Glu Vai Met Asn 1 5 10

<210>154 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400 154 o

His Val Ser Trp Glu Gin Leu .Trp Asp Ile Met Asn 1 5 10 <210> 155 <211> 12 253

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <2'2'3>" PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400> 155

His Ile Tre Trp Asp Gin Leu Trp Arg Ile Met Tre 1 5 10

<210> 156 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0>

<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <4 OCO 156

Arg Asn Met Ser Trp Leu Glu Leu Trp Glu His Met Lis 1.5 10 <210> 157 <211> 18 254

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA 'DE' SELECTINA <400> 157

Ala Glu Trp Tre Trp Asp Gin Leu Trp His Vai Met Asn Pro Ala Glu 1 5 10 15

Ser Gin , <210> 158 <211> 14

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> '

<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400> 158

His Arg Ala Glu Trp Leu Ala Leu Trp Glu Gin Met Ser Pro 15 10 <210> 159 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <22:3> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400> 159

Lis Lis Glu Asp Trp Leu .Ala Leu Trp Arg Ile Met Ser Vai 1 5 10

<210 160 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <4 00> 160

Ile Tre Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lis 15 10 <210> 161 <2U> 12

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA ΌΕ 'SELECTINA”........ <400> 161

Asp Ile Tre Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lis 1 5 10

<210> 162 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA < 4 0 0 > 162

Asp Ile 1

Tre Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lis 5 10 <210> 163 <211> 12 257

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <2-2'3>-'PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400> 163

Asp Ile Tre Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lis 1 5 10

<210> 164 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 164

Ser Cis Vai Lis Trp Gli Lis Lis Glu Fen Cis Gli Ser 1 5 10 <210> 165 <211> 12 258

<212> PRT <213> Sequência artificial <220>' <223> PrJr-.riDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 165

Ser Cis Trp Lis Tir Trp Gli Lis Glu Cis Gli Ser 1 5 10

<210> 166 <211> 13 <212> PRT <213>. Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <4 00> 166

Ser Cis Tir Glu Trp Gli Lis Leu Arg Trp Cis Gli Ser 15 10

<210> 167 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 259 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400>167

Ser Cis Leu Arg Trp Gli Lis Trp Ser Asn Cis Gli Ser 1 5 10

<210> 168 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificiall5 <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 168

Ser Cis Trp Arg Trp Gli Lis Tir Gin Ile Cis Gli Ser 1 5 10

<210> 169 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial 260 <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 169

Ser Cis Vai Ser Trp Gli Ala Leu Lis Leu Cis Gli Ser 15 10

<210> 170 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 170

Ser Cis Ile Arg Trp Gli Gin Asn Tre Fen Cis Gli Ser 1 5 10

<21Q> 171 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULIΝΑ <4 00> 171

Ser Cis Trp Gin Trp Gli Asn Leu Lis Ile Cis Gli Ser i—1 5 10 <210> 172 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 172

Ser Cis Vai Arg Trp Gli Gin Leu Ser Ile Cis Gli Ser 1—1 5 10 <210> 173 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 262 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 173

Leu Lis Lis Fen Asn Ala Arg Arg Lis Leu Lis Gli Ala Ile Leu -T-re 1 5 '10 15

Tre Met Leu Ala Lis 20 <210> 174 <211> 18 <212> PRT · y - <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 174

Arg Arg Trp Lis Lis Asn Fen.Ile Ala Vai Ser Ala Ala Asn Arg Fen 1 5 ΊΟ 15 . Lis Lis

<210> 175 <211> 18 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 263 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULIΝΑ <4 00> 175

Arg Lis Trp Gin Lis Tre Gli His Ala Vai Arg Ala Ile Gli Arg Leu 15 10 15

Ser Ser

<210> 17 6 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <4 00> 176

Ile Asn Leu Lis Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lis Lis Ile Leu 1 5 10

<210> 177 <211> 18 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 264 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 177

Lis Ile Trp Ser Ile Leu Ala Pro Leu Gli Tre Tre Leu Vai -Lis 'Leu 1 5 10 15

Vai Ala <210> 178 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <4 00> 178

Leu Lis Lis Leu Leu Lis Leu Leu Lis Lis Leu Leu Lis Leu 1 5 10 <210> 179 <211> 18 .

212> PRT <213> Sequência artificial <220> 265 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <4 00> 179

Leu Lis Trp Lis Lis Leu Leu Lis Leu Leu Lis Lis Leu Leu Lis Lis 1 5 10 15

Leu Leu ' <210> 180 <211> 17 <212> P.RT <213> Sequência artificial

<220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 180

Ala Glu Trp Pro Ser Leu Tre Glu Ile Lis Tre Leu Ser His Fen Ser 1 5 10 15

Vai <210> 181 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 266 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 181 -Ala Glu' 1 Ser

Trp Pro Ser Pro Tre Arg Vai Ile -Ser Tre - Tre Tir Fen Gli 5 10 15

<210> 182 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 182

Ala Glu Leu Ala His 1 5 Tre

Trp Pro Pro Vai Lis Tre Vai Leu Arg Ser Fen 10 15

<210> 183 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 267 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 183

Ala Glu Gli S:ex Trp· Leu Gin LeU Leu Asn Leu Met Lis Gin Met Asn 1 5 10 15

Asn <210> 184 · ................. -

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 'h <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA <400> 184

Ala Glu Trp Pro Ser Leu Tre Glu Ile Lis 1 5 10 ’

<210> 185 <211> 27 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 268

<223> LIGAÇÃO DE VINCULINA <4 00> 185

Ser Tre Gli·Gli Fen Asp Asp Vai Tir Asp ~Trp· Ala -Arg-Gli Vai Ser 1 5 10 15

Ser Ala Leu Tre Tre Tre Leu Vai Ala Tre Arg 20 25 <210> 186 <211> 27 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> <223> LIGAÇAO DE VINCULINA <400> 186

Ser Tre Gli Gli Fen Asp Asp Vai Tir Asp Trp Ala Arg Arg Vai Ser 15 10 15

Ser Ala Leu Tre Tre Tre Leu Vai Ala Tre Arg 20 25 <210> 187 <211> 30 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 269 <223> LIGAÇAO DE VINCULINA <400> 187

Ser Arg Gli. Vai Asn Fen Ser Glu Trp Leu Tir Asp Met Ser Ala Ala 15 10 15

Met Lis Glu Ala Ser Asn Vai Fen Fro Ser Arg Arg Ser Arg 20 25 30

<21018 8 <211> 30 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> LIGAÇÃO DE VINCULINA <400> 188

Ser Ser Gin Asn Trp Asp Met Glu Ala Gli Vai Glu Asp Leu Tre Ala 1 5 10 15

Ala Met Leu Gli Leu Leu Ser Tre Ile His Ser Ser Ser Arg 20 25 30

<210 189 <211> 31 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> LIGAÇÃO DE VINCULINA <400> 189

Ser Ser Pro 1 Ala Tre Arg

Ser Leu Tir Tre Gin Fen.Leu Vai Asn Tir Glu Ser Ala 5 10 15

Ile Gin Asp Leu Leu Ile Ala Ser Arg Pro Ser Arg 20 25 30 <210> 190 · <211> 31.

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> LIGAÇÃO DE VINCULINA <400> 190

Ser Ser Tre Gli Trp Vai Asp Leu Leu Gli Ala Leu Gin Arg Ala Ala 15 10 15

Asp Ala Tre Arg Tre Ser Ile Pro Pro Ser Leu Gin Asn Ser Arg 20 25 30 <210>191 <211> 18

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> LIGAÇÃO DE VINCULINA <4 00> 191

Lis Glu Leu Ile Glu Cis Ala Arg Arg Val Ser 10 15

Asp Val Tir Tre Lis 1 5

Glu Lis <210> 192 . " <211> 22 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> LIGAÇÃO DE C4BP <400 192

Glu Lis Gli Ser Tir Tir Pro Gli Ser Gli Ile Ala Gin Fen His Ile 15 10 15

Asp Tir Âsn Asn Val Ser 20 <210> 193 <211> 22 272

<212> PRT <213> Sequência artificial 30 <220> <223> LIGAÇÃO DE C4BP' <400> 193

Asp Tir Asn Asn Vai Ser Ser Ala 10 15

Ser Gli Ile Ala Gin Fen His Ile 1 . 5

Glu Gli Trp His Vai Asn 20

<210> 194 <211> 34 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> LIGAÇÃO DE C4BP <400> 194

Leu Vai Tre Vai Glu Lis Gli Ser Tir Tir Pro Gli Ser Gli Ile Ala 15 10 15

Gin Fen His Ile Asp Tir Asn Asn Vai Ser Ser Ala Glu Gli Trp His 20 25 30

Vai Asn 273

<210> 195 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> LIGAÇÃO DE C4BP <400> 195

Ser Gli Ile Ala Gin Fen His Ile Asp Tir Asn Asn Vai Ser 1 5 10 <210> 196 <211> 17 <212> PRT- <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <4 00> 196

Ala Glu Pro Met Pro His Ser Leu Asn Fen Ser Gin Tir Leu Trp Tir 1.5 10 15

Tre 274

<210> 197 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC < 4 0 0 > 197

Ala Glu His Tre Tir Ser Ser Leu -Trp Asp Tre Tir Ser Pro Leu Ala 15 10 15

Fen

<210> 198 <211> 17 ,<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <400> 196

Ala Glu Pro Met Pro His Ser Leu Asn Fen Ser Gin Tir Leu Trp Tir 15 10 15

Tre 275 <210> 197 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> <22 3> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <4 OCO 197

Ala Glu His Tre Tir Ser Ser Leu Trp Asp Tre Tir Ser Pro Leu Ala 1 Fen 5 '10 15 <210> 198 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <400> 198

Ala Glu Leu Asp Leu Trp Met Arg His Tir Pro Leu Ser Fen Ser Asn 1 5 10 .15 Arg 276 <210> 199 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <400> 199

Ala Glu Ser Ser Leu Trp Tre Arg Tir Ala Trp Pro Ser Met Pro Ser 1 Tir 5 10 15 <210> 200 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE. RUC <400> 200

Ala Glu Trp His Pro Gli Leu Ser Fen Gli Ser Tir Leu Trp Ser Lis 15 10 15

Tre 277

<210> 201 <211>17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO .ANTAGONISTA DE RUC < 4 0 0 > 201

Ala Glu Pro Ala Leu Leu Asn Trp Ser Fen Fen Fen Asn Pro Gli Leu 15' 10 15

His

<210> 202 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <400> 202

Ala Glu Trp Ser Fen Tir Asn Leu His Leu Pro Glu Pro Gin Tre Ile 15 10 15

Fen 278

<210> 203 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA. DE RUC <400> 203

Ala Glu Pro Leu Asp Leu Trp Ser Leu Tir Ser Leu Pro Pro Leu Ala 1.5 10 15

Met

210> 204 <211>17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <400> 204

Ala Glu Pro Tre Leu Trp Gin Leu Tir Gin Fen Pro Leu Arg Leu Ser , 1 5 10 15

Gli 279

<210> 205 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <400> 205

Ala .Glu Ile Ser Fen Ser Glu Leu Met Trp Leu Arg Ser Tre Pro Ala 1 5 10 15

Fen

<210> 206 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <400> 206

Ala Glu Leu Ser Glu Ala Asp Leu Trp Tre Tre Trp Fen Gli Met Gli 1 5 10 15 280

Ser <210> <211> <212> <213>

207 17 PRT

Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <400> 207

Ala Glu Ser Ser Leu Trp Arg Ile Fen Ser Pro Ser Ala Leu Met Met 1 5 10 15

Ser

<210> 208 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <400> 208

Ala Glu Ser Leu Pro Tre Leu Tre Ser Ile Leu Trp Gli Lis Glu Ser 281 15 10 15

Vai

<210> 209 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <400> 209

Ala Glu Tre Leu Fen Met Asp Leu Trp His Asp Lis His Ile Leu Leu 15 10 15

Tre

<210> 210 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> UK PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <400> 210 282

Ala Glu Ile Leu Asn Fen Pro Leu Trp His Glu Pro Leu Trp Ser Tre 1 5 10 15

Glu <210> 211 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE RUC <400> 211

Ala Glu Ser Gin Tre Gli Tre Leu Asn Tre Leu Fen Trp Asn. Tre Leu 15 10 15

Arg

<210> 212 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas 283 <222> (1)..(1) <223> Xaa representa V, L, I, E, P, G, I, Μ, T ou D. <220> <221> caracteristicas variadas <222> (2) .. (2) <223> Xaa representa I, W ou F. <220> <221> caracteristicas variadas <222> (3)..(3) <223> Xaa representa F, W ou I. <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5)..(5) <223> Xaa representa P ou Azetidina. <220> <221> caracteristicas variadas <222> (7)..(7) <223> Xaa representa S, A, V ou L. <220> <221> caracteristicas variadas <222> (8)..(8) <223> Xaa representa V, L, I ou E. <220> <221> caracteristicas variadas <222> (9)..(9) <223> Xaa representa Q ou P. * ' · · ‘ <400> 212

Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Tir Xaa Xaa Xaa 1 5

<210> 213 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 213

Tre Ala Asn Vai Ser Ser Fen Glu Trp Tre Pro Tir Tir Trp Gin Pro .1 5 10 15

Tir Ala Leu Pro Leu 20 <210> 214

<211> 18 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> .......... <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 214

Ser Trp Tre Asp Tir Gli Tir Trp Gin Pro Tír Ala Leu Pro Ile Ser 1.5 10 15

Gli Leu

<210> 215 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 215

Glu Tre Pro Fen Tre Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tir Tir Trp Gin Pro 1 5 10 15

Tir Ala Leu Pro Leu 20 <210> 216 286

<211> 21 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 216

Glu Asn Tre Tir Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tir Trp Gin Pro 1 5 10 15

Tir Ala Leu Pro Leu 20

<210> 217 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 217

Ser Vai Gli Glu Asp His Asn Fen Trp Tre Ser Glu Tir Trp Gin Pro 15 10 15

Tir Ala Leu Pro Leu 20 <210> 218 <211> 21 <212> PRT ...... <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 A o o V 218

Asp Gli Tir Asp Arg Trp Arg Gin Ser Gli Glu Arg Tir Trp Gin Pro 1 -5 10 15

Tir Ala Leu Pro Leu 20 <210> 219 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <22 3> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 219

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Pro Tir 288 15 10 <210> 220 <211> 11 <212> PRT ... <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1. <400> 220

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin His Tir 1 5 10

<210> 221 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial ( <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220 <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina 289 <400> 221

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Tir Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 222 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1

<220> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1) <223> Posição 1, eventualmente acetilada na terminação N <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 222

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Tir Gin Xaa Tir 1 5 10 290 <210> 223 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (11)..(11) <223> Posição 11, Xaa = azetidina <400> 223

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Pro Tir Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 224 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> 291 <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 224

Fen Ala Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 15 10

<210> 225 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa= azetidina <400> 225

Fen Glu Trp Ala Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 15 10 <210> 226 <211> 11

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA'DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 226

Fen Glu Trp Vai Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 15 10

<210> 227 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (10) ... (10) 293 <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 227

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir" Trp Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 228 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1

<220> <221> caracteristicas variadas <222> (1)-.(1) <223> Posição 1, eventualmente acetilada na terminação N <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10).. (10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 228 294

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 229 <2 l·! >--11.....................

<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (6 )..(6) <223> Posição 6, Xaa produtos = "MeGli" <22 0> <221> características variadas <222> (10). . . (10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 229

Fen Glu Trp Tre Pro Xaa Trp Tir Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 230

<211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> ......... <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (6)..(6) <223> Posição 6, Xaa = MeGli <220> j <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <40Q> 230

Fen Glu Trp Tre Pro Xaa Trp Tir Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 231 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA -DE IL-1 296 <400> 231

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Pro Tir 1' 5 10 - <210> 232 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <4 00> 232

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Trp Gin Pro Tir 1 5 10 <210> 233 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 233

Fen Glu Trp Tre Pro Asn Tir Trp Gin Pro Tír \—1 5 10 <210> 234 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (5) . . (5) <223> Posição '5, Xaa = ácido pipecólico <220> <221> características variadas <222> (10) . . (10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 234

Fen Glu Trp Tre Xaa Vai Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 235

<211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> <221> características variadas <222> (5)..(5} <223> Posição 5, Xaa = ácido pipecólico <22 0> <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 235

Fen Glu Trp Tre Xaa Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 15 10 <210> 236 <211> 11

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (6 )..(6) <223> Posição 6, Xaa = Aib <220> <221 > caracteristicas variadas <222> (10) .. (10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <40Q> 236

Fen Glu Trp Tre Pro Xaa Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 237 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> 300 <221> caracteristicas variadas <222> (5 ) ..(5) <223> Posição 5, Xaa = MeGli <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa - azetidina <400> 237

Fen Glu Trp Tre Xaa Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 15 10 <210> 238 <211> 11 .

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-l <220> <221> caracteristicas variadas <222> (11) . · dl) <223> Posição 11, grupo aminoácido adicionado ao

terminal C 301 <400> 238

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Pro Tir 1 5 10

<210> 239 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221 caracteristicas variadas <222> (11)..(11) ao

<223> Posição 11, grupo aminoácido adicionado terminal C <400> 239

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin His Tir 1 '5 10 <210> 240 <211> 11 302

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10)

<223> Posição IO, Xaa representa um residuo de azetidina Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <220> <221 caracteristicas variadas <222> (11)..(11)

<223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 240

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Tir Gin Xaa Tir 15 10 <210> 241 <211> 11

<212> PRT 303 <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22Q> <221> caracteristicas variadas <222> (1) . . (1) <223> Posição 1 eventualmente acetilada na terminação N <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10).. (10) <223> Posição 10, Xaa rerpesenta um resíduo de azetidina <220> <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(11)

<223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 241

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Tir Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 242 <211> 11 304

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 ........ <220> <221> caracteristicas variadas <222> (8}..(8) <223> Posição 8, Xaa representa um resíduo' de fosfotirosilo <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(11)

<223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 242

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Xaa Gin Xaa Tir 1 5 10 305

<210> 243 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial.......' <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetldina <220> <221> caracteristicas variadas <222> (11).. (11)

<223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 243

Fen Ala Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 244 <211> 11 306 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 "" ........ " <22 0> <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina

<220> r <221> características variadas <222> (11) · - dl) <22 3> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 244

Fen Glu Trp Ala Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10 <21Q> 245 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial 307 <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> <221> características variadas " <222> (10) . . (10) <223> Posição 10, Xaa representa um residuo de azetidina

<220> <221> características variadas <222> (11)-. (11) <223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 245

Fen Glu Trp Vai Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 246 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> 308 <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina "<220> ...... · - -v - <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(11)

<223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 246

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 247 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1}

<223> Posição 1 acetilada na terminação N <220> 309 <221> caracteristicas variadas <222> (10) . . (10) <223> Posição 10f Xaa representa um residuo de azetidina <22G> <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(11)

<223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 247

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 248 <211> 11 <212> PRT * <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (6)..(6)

<223> Posição 6, resíduo de aminoácido D <220> 310 <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <220> <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(11)

<223> Posição 11 grupo aminoácído adicionado ao terminal C <400> 248

Fen Glu Trp Tre Pro Ala Trp Tir Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 249 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (6)..(6) <223> Posição 6, Xaa representa um resíduo de sarcosina <220> 311 <221> características variadas <222> (10) . ..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <220> <221> características variadas <222> (11).,(11)

<223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 249

Fen Glu Trp Tre Pro Xaa Trp Tir Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 250 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (11)..(11) <223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal 312

C <400> 250

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Pro Tir 15 10

<210> 251 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(11)

<223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 251

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Trp Gin Pro Tir 1 5 10 <210> 252 313

<211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial . . <22C>·' - · ........... <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (11)..(11)

<223> Posição 11 grupo aruinoácido adicionado ao terminal C <400> 252

Fen Glu Trp Tre Pro Asn Tir Trp Gin Pro Tir 1 5 10

<210> 253 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> 314 <221> características variadas <222> (6)..(6}

<223> Posição 6, resíduo de aminoácido D <220> ' '· · -<221> características variadas <222> (10).. (10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo .de azetidina <220> <221> características variadas <222> (11).. (11)

<223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 253

Fen Glu Trp Tre Pro Vai Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 254 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> 315 <221> características variadas <222> (5)..(5) <223> Posição 5, Xaa representa um resíduo de ácido' pipecólico <220> <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <22 0> <221> características variadas <222> (11)..(11)

<223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 254

Fen Glu Trp Tre Xaa Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 15 10

<210> 255 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 316 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> {6)..(6)- - ......... <223> Posição 6, Xaa = ácido pipecólico <220> <221> características variadas <222> (10) .. (10) ' <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 255

Fen Glu Trp Tre Pro Xaa Tir Trp Gin Xaa Tír 1 5 10 <210> 256 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (5)..(5) 317 <223> Posição 5, Xaa = MeGli <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (10) . . (10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 256

Fen Glu Trp Tre Xaa Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 257 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 257

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 258 <211> 11 318

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DEIL-1 <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..{1) <223> Posição 1, . Xaa representa um resíduo de 1-naftilalanina <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(11)

<223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 258

Xaa Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Tir 1 5 10 319

<210> 259 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (10).. (10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <220> <221> características variadas <222> (11) . . (11)' <223> Posição 11 grupo amino adicionado ao terminal C <400> 259

Tir Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 260 <211> 11 <212> PRT 320 <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <220> <221> caracteristicas variadas <222> (11).. (11) <223> Posição 11 grupo amino adicionado ao terminal C <400> 260

Fen Glu Trp Vai Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 261 <211> 11 <212> PRT , <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> 321 <221> caracteristicas variadas <222> (6)..(6) <223> Posição 6, Resíduo de aminoácido D <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <220> <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(11) <223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal

C <400> 261

Fen- Glu Trp Tre Pro Ser Tir Tir Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 262 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial 322 <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <2"21> características variadas " — ~ <222> (6) . . (6) <223> Posição 6, resíduo de aminoácido D <220> <221> características variadas <222> (10}..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <22 0> <221> características variadas <222> (11)..(11)

<223> Posição 11 grupo aminoácido adicionado ao terminal C <400> 262

Fen Glu Trp Tre Pro Asn Tir Tir Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 263 <211> 4

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 263

Tre Lis Pro Arg 1

<210> 264 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 264

Arg Lis Ser Ser Lis 1 5

<210> 265 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência artificial < 2 2 Ο > <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 -<40Q>'265

Arg Lis Gin Asp Lis 1 5

<210>- 266 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência .artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 266

Asn Arg Lis Gin Asp Lis 1 5

<210> 267 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 325 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 267

Arg Lis Gin Asp Lis' Arg 1 5

<210> 268 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 268

Glu Asn Arg Lis Gin Asp Lis Arg Fen 1 5

<210> 269 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 269

Vai Tre Lis Fen Tir Fen 1 5

<210> 270 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 270

Vai Tre Lis Fen Tir 1 5

<210> 271 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 327 <4Ο0> 271

Vai Tre Asp Fen Tir 1 5 <210> 272 ' ' '

<211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0>

<223> ANTAGONISTAS DE MASTÓCITOS/ PÉPTIDO .INIBIDOR DE PROTEASE <400> 272

Ser Gli Ser Gli Vai Leu Lis Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro Vai Tre 1 .5 10 15

Arg

<210> 273 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0>

<223> ANTAGONISTAS DE MASTÓCITOS/ PÉPTIDO INIBIDOR DE PROTEASE <400> 273 328

Arg Trp Leu Ser Ser Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Leu Pro Pro Arg 1 5 10 15

Tre <210> 274 ..... <2ll> 20 <212> PRT <213> <22 0> Sequência artificial <22 3> ANTAGONISTAS DE MASTÓCITOS/ PÉPTIDO INIBIDOR DE PROTEASE ' <4 0 0> 274

Gli Ser Gli Ser Tir Asp Tre Leu Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu.His 1 5 -10 15

Pro Met Ser Ser 20 <210> 275 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial

<22 0> <223> ANTAGONISTAS DE MASTÓCITOS/ PÉPTIDO INIBIDOR DE

PROTEASE 329 <4Ο0> 275

Gli Ser Gli Ser Tir Asp 1 5 Pro Met Ser Ser 20

Tre Arg Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His 10 15

<210> 276 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificiai <22 0>

<223> ANTAGONISTAS DE MASTÓCITOS/ PÉPTIDO INIBIDOR DE PROTEASE <400> 276

Pro His 15

Gli Ser Gli Ser Ser Gli Vai Tre Met Tir Pro Lis Leu Pro 1 5 10

Trp Ser Met Ala 20 <210> 277 <211> 20 <212> PRT ' <213> Sequência artificial <220> 330

<223> ANTAGONISTAS DE MASTÓCITOS/ PÉPTIDO INIBIDOR DE PROTEASE <400> 277

Gli Ser Gli Ser Ser Gli Vai Arg Met Tir Pro Lis Leu Pro Pro His 1 5 10 ' ' 15

Trp Ser Met Ala 20 <210> 278 '

<211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> ANTAGONISTAS DE MASTÓCITOS/ PÉPTIDO INIBIDOR DE

PROTEASE <400> 278

Gli Ser Gli Ser Ser Ser Net Arg Met Vai Pro Tre Ile Pro Gli Ser 15 10 15

Ala Lis His Gli 20

<210> 279 <211> 6 <212> PRT 331 <213> Sequência artificial <220> <223> ANTI-HBV <400> 279

Leu Leu Gli Arg Met Lis 1 5

<210> 280 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <22'3> ANTI-HBV <400> 280

Ala Leu Leu Gli Arg Met Lis Gli 1 5

<210> 281 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 332 <223> ANTI-HBV <400> 281

Leu Asp Pro Ala Fen Arg 1 5

<210> 282 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 282

Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5

<210> 283 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0>

I 333 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 283

Arg Glu Leu Pro Pro Leu Pro 1 5

<210> 284 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 284

Ser Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5

<210> 285 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 334 <400> 285

Gli Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5

<210> 286 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 286

Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro 1 5

<210> 287 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 335 <4 00 287

Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro 1 5

<210> 288 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 288

Arg Arg Leu Pro Pro Tre Pro 1 5

<210> 289 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 289

Arg Gin Leu Pro Pro Tre Pro 1 5

<210> 290 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 290

Arg Pro Leu Pro Ser Arg Pro 1 . 5

<210> 291 <211> 7 <212>'PRT <213> Sequência artificial <2 2 0>. <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 291

Arg Pro Leu Pro Tre Arg Pro 337 X 5

<210> 292 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 292

Ser Arg Leu Pro Pro Leu Pro 1 5

<210> 293 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 293

Arg Ala Leu Pro Ser Pro Pro 5 1 338

<210> 294 <211> 7 <212> PRT <213 Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 294

Arg Arg Leu Pro Arg Tre Pro 1 5

<210> 295 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 295.

Arg Pro Vai Pro Pro Ile Tre 1 5 339

<210> 296 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 296

Ile Leu Ala Pro Pro Vai Pro 1 5

<210> 297 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 297

Arg Pro Leu Pro Met Leu Pro 1 5 <210> 298 340

<211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 298

Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro 1 5 <210> 299 <211> 7

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 299

Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro 1 5 <210> 300 <211> 7 341

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA’ DE SH3 <400> 300

Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro 1 5

<210> 301 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 301

Arg Pro Leu Pro Met Ile Pro 1 5

<210> 302 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 302

Arg Pro Leu Pro Leu Ile Pro 1 5

<210> 303 <211>. 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 303

Arg Pro Leu Pro Pro Tre Pro 1 5

<210> 304 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 304 ' '

Arg Ser Leu Pro Pro Leu Pro 1 5

<210> 305 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 305

Arg Pro Gin Pro Pro Pro. Pro 1 5

<210> 306 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial 344 <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <400> 306

Arg Gin Leu Pro Ile Pro Pro 1 5 <210> 307 .

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <22 0> <221> caractéristicas variadas <222> (1, 2, 3) .. (11)' <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 307

Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro 1 5 10 <210> 308 <211> 12 345

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 ' <220> <221> caracteristicas variadas <222> {1, 2, 3, 11) . . (12) <223> Xaa = qualquer arainoácido <400> 308

Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa 1 .5 10

<210> 309 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (1, 2, 3, 11, ) . . (12) 346 <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 309

Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro~ Xáa Xaa 1 5 10

<210> 310 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artifidial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <220> <221> características variadas <222> (2, 3, 10} (11) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 310

Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu. Pro Pro Leu Pro Xaa Pro 15 10 <210> 311 <211> 12 347

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <2‘2"3> PÉΡΤΪDO ANTAGONISTA DE SH3 <220> <221> características variadas <222> (2) . . (3) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 311

Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Pro Pro 15 10

< 210 > 312 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> -PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <220> <221> características variadas <222> (11)..(12) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 312

Pro Pro Pro Tir Prc'Pro Prc Pro Ile Fro Xaa Xaa 1 5 10

<210> 313 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(12) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 313

Pro Pro Pro Tir Pro Pro Pro Pro Vai Pro Xaa Xaa 1.5 10 <210> 314 <211> 10 349

<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> •C223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE 5H3 ...... ' ' ' - <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (2,3)..(8). <223> Xaa (Pos2, 3, 8) representa qualquer aminoácido <220> <221> caracteristicas variadas <222> (9)..(9) <223> Xaa {Pos 9) representa um resíduo de aminoácido alifático <400> 314

Leu Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Xaa Pro 1 5 10

<210> 315 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 350 <22 0> <221> características variadas <222> (1)..(1) <223> Posição 1, Xaa representa um resíduo de aminoácido' alifático <220> <221> características variadas <222> (2,3)..(8) . <223> Posições 2, 3 e 8, Xaa representa qualquer aminoácido <400> 315

Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Leu Pro 1 5 10 <210> 316 <211> 10 <212> PRT. <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <220> 351 <221> característiças variadas <222> (3)..(3) <223> Posição 3, Xaa representa qualquer resíduo de aminoácido <220> <221> características variadas <222> (4)..(4) <223> Posição 4, Xaa representa um resíduo de aminoácido aromático <220> <221> características variadas <222> (9)..(9) <223> Posição 9, Xaa representa um resíduo de aminoácido alifático <400> 316

Pro Pro Xaa Xaa Tir Pro Pro Pro Xaa Pro 1 5 10 <210> 317 <211> 11

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> 352 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <220> <221> caracteristicas variadas <222> -(1) ... (1).......... ......' <223> Posição 1, Xaa representa um resíduo de aminoácido básico <220> <221> caracteristicas variadas <222> resíduos (4)..(4) <223> Posição 4, Xaa representa um resíduo de aminoácido alifático <220> <221> caracteristicas variadas <222> (6).. (9) <223> Posiçãos 6 & 9, Xaa representa um resíduo de aminoácido <400> 317

Xaa Pro 1

Pro Xaa Pro Xaa Lis Pro Xaa Trp Leu 5 10 <210> 318 <211> 11 353

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 ..... <220> <221> caracteristicas variadas <222> (3, 4) . . (6.) <223> Posiçãos 3, 4 & 6, Xaa representa um resi'duo de aminoácido alifático <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (8)..(8) <223> Posição 8, Xaa representa um resíduo de aminoácido básico <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10).. (10) <223> Posição 10, Xaa representa qualquer resíduo de aminoácido <400> 318

Arg Pro Xaa Xaa Pro Xaa Arg Xaa Ser Xaa Pro 354 1 5 10 <210> 319 <211> 11 <2Τ2> PRT ..... <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <22 0> <221 caracteristicas variadas <222> {8)..(9) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 319

Pro Pro Vai Pro Pro Arg Pro Xaa Xaa Tre Leu 1 5 10

<210> 320 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <220> 355 <221> caracteristicas variadas <222> (1, 3)..(6) <223> Posiçãos 1, 3 e 6, Xaa representa um resíduo de aminoácido alií ático ... <400> 320

Xaa Pro Xaa Leu Pro Xaa Lis 1 5

<210> 321 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1) <223> Posição 1, Xaa representa um resíduo de aminoácido básico <220> <221> caracteristicas variadas 356 <222> (2) .. (2) <223> Posição 2, Xaa representa um resíduo de aminoácido aromático <220> <221> características variadas <222> (4)..(8) <223> Posiçãos 4 & 8, Xaa representa qualquer resíduo de aminoácido <400> 321

Xaa Xaa Asp Xaa Pro Leu Pro Xaa Leu Pro 1 5 10

<210> 322 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> INIBIÇÃO- DA AGREGAÇÃO DE PLAQUETAS <220 <221> características variadas <222> (2) .. (3) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 322 Cís Xaa Xaa Arg Gli Asp Cis 1 5

<210> 323 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> ANTAGONISTA de SRC <40Q> 323

Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 .5

<210> 324 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> ANTAGONISTA de SRC <400> 324

Pro Pro Vai Pro Pro Arg 1 5

<210> 325 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> ΑΝΤΙ-CANCRO <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (1, 3, 5, 7,8, 10)..(11) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 325 Xaa Fen Xaa Asp Xaa Trp 1 -5

Xaa Xaa Leu Xaa Xaa 10

<210> 326 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> MIMÉTICO DE P16 359 <400> 326

Lis Ala Cis Arg Arg Leu Fen Gli Pro Vai Asp Ser Glu Gin Leu Ser 1 5 10 15

Arg Asp Cis Asp 20

<210> 327 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> MIMÉTICO DE P16 <400> 327

Glu Gli 15

Arg Glu Arg Trp Asn Fen Asp Fen Vál Tre Glu Tre Pro Leu 1 5 10

Asp Fen Ala Trp 20 '

<210> 328 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <2 2 0> 360 <223> MIMÉTICO DE P16 <400> 328

Lis Arg Arg Gin Tre Ser Met Tre Asp Fen Tir His Ser Lis Arg Arg 1 5 . 10 15

Leu Ile Fen Ser 20

<210> 329 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> MIMÉTICO DE P16 <400> 329

Tre Ser Met Tre Asp Fen Tir His Ser Lis Arg Arg Leu Ile Fen Ser 1 5 10'15

Lis Arg Lis Pro 20

<210> 330 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> MIMÉTICO DE.P16 361 <400> 330

Arg Arg Leu Ile Fen 1......- -.---5--- ..........

<210> 331 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> MIMÉTICO DE P16 <400> 331

Lis Arg Arg Gin Tre Ser Ala Tre Asp Fen Tir His Ser Lis Arg Arg 1 5 10 15

Leu Ile Fen Ser Arg Gin Ile Lis Ile Trp Fen Gin Asn Arg Arg Met 20 25 30

Lis Trp Lis Lis 35

<210> 332 <211> 24 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 362 <223> MIMÉTICO DE P16 <400> 332

Lis Arg. Arg Leu Ile. Fen Ser. Lis. Arg. Gin. Ile Lis Ile Trp Fen Gin 1 5 10 15

Asn Arg Arg Met Lis Trp Lis Lis 20

<210> 333 <211> '8 <212>- PRT <213> Sequência artificial <220> <223> LIGANTE PREFERIDO <400> 333

Gli Gll Gli Lis Gli Gli Gli Gli 1 5

<210> 334 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> <223> LIGANTE PREFERIDO 363 <400> 334 Gli Gli Gli Asn Gli Ser ... 5. · . . Gli <210> 335 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> LIGANTE PREFERIDO 10 <400> 335 Gli Gli Gli Cis Gli Gli Gli 1 5 <210> 336 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> LIGANTE PREFERIDO <4 00> 336 364

Gli Pro Asn Gli Gli 1 5 <210> 337 <211> 41 ..............

<212> PRT <213> Sequência artificial <22G> <223> MIMÉTICO DE TPO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1) <223> Domínio Fc ligado à posição 1 do terminal N-<400> 337

Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala 1 5 10 15

Ala Arg Ala Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre 20 25 30

Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 35 40

<210> 338 <211> 41 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 365 <223> MIMÉTICO DE ΤΡΟ <220> <221> características variadas ,..- <222> (41).. (41) <223> Domínio Fç ligado à posição 41 do terminal C-<400> 338

Ile Glu Gli Pro Tre Léu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 15 10 15

Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 ' 30

Ala Ala Arg Ala Gli Gli Gli Gli Gli 35 40

<210> 339 <211> 49 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223>.MIMÉTICO DE EPO <220> <221> características variadas <222> (1).. (1) 366 <223> Domínio Fc ligado à posição 1 do terminal N-<400> 339

Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli .Tre.. Tir Ser Cis His Fen Gli Pro. Leu 15 10 15

Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre 20 25 30

Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli 35 40 45

Gli <210> 340 <211> 49.

<212> PRT <213> Sequência artificial . <220> <223> MIMÉTICO DE EPO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (49)..(49) <223> Domínio Fc ligado na Posição 49 do terminal C <400> 340

Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis 367 1 5 10 15

Pro Gin Gll Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen 20 25 30

Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis ’"Prõ Gin Gli " Gli Gli ' Gli' Gli Gli 35 40 45

Gli

<210> 341 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <400> 341

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Ile Glu 1 5 10 15

Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 <210> 342 <211> 29 .

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> 368 <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE ΤΡΟ <400> 342 .....Ile Glu Gli -Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli -£’le 1 5 10 15·

Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25

<210> 343 <211> 30 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <400> 343

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 15

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30

<210> 344 <211> 31 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 369 <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <400> 344

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 15-

Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30

<210> 345 <211> 32 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <4OCO 345

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 15

Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30

<210> 346 <211> 33 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0>

<223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO 370 <400> 346

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 15 Gli Gli Gli Ile Glu • Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg 20 25 30

<210>· 347 <211> 34 <212> PRT <21.3> Sequência artificial <220> <223 PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE ΤΡΟ <400> 347

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 15 10 15

Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli -Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala 20 25 30

Arg Ala

<210> 348 <211> 35 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 371 <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE ΤΡΟ <400> 348

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 15 Gli Gli Gli G1 i Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala 20 25 30 Ala Arg Ala 35

<210> 349 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <400> 349

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 15

Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30

Ala Ala Arg Ala 35 372

<210> 350 <211> 37 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE ΤΡΟ <400> 350

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 .10 15

Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp 20 25 30

Leu Ala Ala Arg Ala 35 <210> 351 . '

<211> 38 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <400> 351 10 15

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 373

Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin 20 25 30

Trp Leu Ala Ala Arg Ala 35

<210> 352 <211> 42 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <400> 352

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 . 5 . 10 15

Gli-Gli Gli Gli Gli Gli Gii Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro 20 25 30

Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 35 40

<210> 353 <211> 32 <212> PRT <2'13> Sequência artificial <220> 374 <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <400> 353

Ile Glu Gl'i Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Pro 1 5 10 15

Asn Gli ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30

<210> 354 <211> 36 <212> PRT <2Í3> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <400> 354

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala. Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 15

Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30

Ala Ala Arg Ala 35

<210> 355 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 375 <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE ΤΡΟ <400> 355

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 15 10 15

Gli. Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30

Ala Ala Arg Ala 35

<210> 356 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE.TPO <400> 356

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 iO 15

Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30

Ala Ala Arg Ala <210> 357 35 376

<211> 36 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> ............... <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE ΤΡΟ <40.0> 357

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli'Gli 15. 10 15

Gli Lis Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30

Ala Ala Arg Ala 35

<210> 358 <211>.37 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> . <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (18)..(18) <223> Posição 18, ligado a bromoacetilo 377 <400> 358

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 15

Gli Lis Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp 20 25 30

Leu Ala Ala Arg Ala 35 <210> 359 . <211> 36 <212> PRT ' <213> Sequência artificial <220 <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <400> 359

Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 .15

Gli Cis Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Árg Gin Trp Leu 20 25 30

Ala Ala Arg Ala 35

<210> 360 <211> 37 <212> PRT <213> Sequência artificial ...... i 378 <22 0> <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE ΤΡΟ <220 <221> caracteristicas variadas <222> (18)..(18) <223> Posição 18, ligado a poli(etileno-glicol) <400> 360

Xle Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 10 '15

Gli Lis Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp 20 25 -30

Leu Ala Ala Arg Ala 35 <210> 361 <211> 37

<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTID0S MIMÉTICOS DE TP0 <220> <221> caracteristicas variadas 379 <222> (18)..(18) <223> Posição 18, ligado a poli(etileno-glicol) <400> 361

Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 10 15 Glu Gli Pro Tre Léu Arg Gin Trp 25 30

He Glu Gli Pro Tre Leu Arg 1 5

Gli Cis Gli Gli Gli Gli Ile 20

Leu Ala Ala Arg Ala 35

<210> 362 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <400> 362

Ile Glu Gli Pro Tre 1 5 Gli Asn Gli Ser Gli 20 Ala Ala Arg Ala 35-

Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 10 '15

Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 25 30 <210> 363 <211> 36 380

<212> PRT <213> Sequência artificial <220

<223> PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO <400 363

Ile Glu Gli Pro Tre.Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli 1 5 '10 '15

Gli Cis Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30

Ala Ala Arg Ala 35

<210 364 <211> 57 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> . <223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR TMP <400> 364 aaaaaaggat cctcgagatt aagcacgage agccagccac tgacgcagag tcggacc 57 <210> 365 <211> 39 381

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS-PARA CONSTRUIR TMP <400> 365 aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgt 39 <210> 366 <211> 42 <212> ADN <213> Sequência artificial' <220>

<223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR TMP

<400> 366 cagtggctgg ctgctcgtgc ttaatctcga ggatcctttt tt 42 <210> 367 <211> 81 <212> ADN <213> Sequência artificial <220>

I 382

<223> ESTRUTURA DE TMP <220>

<221> CDS <222> (1) (60) ..... <400> 367 aaa ggt gga ggt ggt ggt ate gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg 48 Lis Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 1 5 10 15 gct gct cgt gct taatctcgag gatccttttt t 81

Ala Ala Arg Ala 20

<210> 368 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Esrtutura sintética <400> 368

Lis Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 383 1 5 10 15

Ala Ala Árg Ala 20

<210> 369 <211> 22 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> INICIADOR DE RCP PARA A ESTRUTURA DE Fc <400> 369 aacataagta cctgtaggat cg 2.2

<210> 370 <211> 52 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> INICIADOR DE RCP PARA A ESTRUTURA DE Fc <400> 370 ttcgatacca ccacctccac ctttacccgg agacagggag aggctcttct gc 52 384

<210> 371 <211> 60 <212> ADN <213> Sequência artificial <220>

<223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR A SEQUÊNCIA DE TMP-TMP <4Q0> 371

aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgtc agtggctggc tgctcgtgct <210> 372 <211> 48 <212> ADN <213> Sequência artificial <220

<223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR A SEQUÊNCIA DE TMP-TMP <40Q> 372 acctccacca ccagcacgag cagccagcca ctgacgcaga gtcggacc 48

<210> 373 <211> 66 < 212 > ADN 385 <213> Sequência artificial <220> <223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS SEQUÊNCIA DE TMP-TMP PARA CONSTRUIR <400> 373 ggtggtggag gtggcggcgg aggtattgag ggcccaaccc ttcgccaatg gcttgcagca cgcgca * ' <210> 37 4 <211> 76 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS SEQUÊNCIA DE TMP-TMP PARA CONSTRUIR <400> 374

Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gli Gli Ala Tre Cis Cis Tre Cis Gli 1 .5 10 15

Ala Gli Ala Tre Tre Ala Tre Gli Cis Gli Cis Gli Tre Gli Cis Tre Ί 20 25 30

Gli Cis Ala Ala Gli Cis Cis Ala Tre Tre Gli Gli Cis Gli Ala Ala 386 386 35 40 45 Gli Gli Gli Tre Tre Gli Gli Gli Cis Cis Cis Tre Cis Ala Ala Tre 50 55 60 Ala Cis Cis Tre Cis Cis Gli Cis Cis Gli Cis Cis 65 70 75

<210> .375 <211> 126 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> ESTRUTURA DE ΤΜΡ-ΤΜΡ <22 0>

<221> CDS <222> (1)..(126) <400> 375 aaa ggt gga ggt ggt ggt ate gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg 48

Lis Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre. Leu Arg Gin Trp Leu 1 5 10 15 get get cgt get ggt ggt gga ggt ggc ggc gga ggt att gag ggc cca 96

Ala Ala Arg Ala Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro 20 25 30 acc ctt ege caa tgg ctt gea gea ege gea ' 126

Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 35 40 387

<210> 376 <211> 42 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Estrutura sintética < 4 Ο Ο > 376

Lis Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 1 5 10 15

Ala Ala Arg Ala Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro 20 , 25 30

Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 35 40

<210> 377 <211> 39 <212> ADN <213> Sequência artificial <220>

<223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR A ESTRUTURA DE TMP-TMP <400> 377 ttttttcata tgatcgaagg tccgactctg cgtcagtgg 39 388

<210> 378 <211> 48 <212> ADN <213> Sequência artificial · ...... <220>

<223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR A

ESTRUTURA DE TMP-TMP <400> 378 agcacgagca gccagccact gacgcagagt cggaccttcg atcatatg 48

<210> 379 <211> 45 <212> ADN <213> Sequência artificial <220>

<223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR A

SEQUÊNCIA DE TMP-TMP <400> 379 ctggctgctc gtgctggtgg ággcggtggg gacaaaactc acaca .45 <210> 380 <211> 51 389

<212> ADN <213> Sequência artificial <220>

<223> OLIGONUCLEÓTIDOS' 'UTILIZADOS PARA CONSTRUIR A SEQUÊNCIA DE TMP-TMP <400> 380 ctggctgctc· gtgctggcgg tggtggcgga gggggtggca ttgagggccc a 51

<210> 381 <211> 54 ’<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0>

<223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR A SEQUÊNCIA DE TMP-TMP <400> 381 aagccattgg cgaagggttg ggccctcaat gccaccccct ccgccaccac cgcc 54 <210> 382 <211> 54 <212> ADN <213> Sequência artificial 390 <22 0>

<223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR A

SEQUÊNCIA DE TMP-TMP <400>. -382 . ................ acccttcgcc aatggcttgc agcacgcgca gggggaggcg gtggggacaa aact 54

<210> 383 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0>

<223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR A

SEQUÊNCIA DE TMP-TMP <400> 383 cccaccgcct ccccctgcgc gtgctgc 27

<210> 384 <211> 189 <212> ADN <213> Sequência artificial <220>

<223> ESTRUTURA DE TMP-TMP 391 <22 0>

<221> CDS <222> {10) .. (180) <400> 384 ttttttcat atg ate gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt 51

Met Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg 15 10 gct ggc ggt ggt ggc gga ggg ggt ggc att gag ggc cca acc ctt ege 99

Ala Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg 15 20 25 30 caa tgg ctg gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act ctg 147

Gin· Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli Gli Gli Gli Asp Lis Tre Leu 35 40 45 gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa actcacaca 18 9

Ala Ala Arg Ala Gli Gli Gli Gli Gli Asp Lis 50 ' ' 55

<210> 385 <211> 57 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Estrutura sintética 392 <400> 385

Met Ile Glu Gli Pro T.re Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Glí 1 5 10 15 .

Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp 20 25 30

Leu Ala Ala Arg Ala Gli Gli Gli Gli Gli Asp Lis Tre Leu Ala Ala 35 40 45

Arg Ala Gli Gli Gli Gli Gli Asp Lis 50 55

<210> 386 <211> 141 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SEQUÊNCIA QUE COMPREENDE O PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR pAMG21 <400> 386 ctaattccgc tctcacctac caaacaatgc ccccctgcaa aaaataaatt catataaaaa60 acatacagat aaccatctgc ggtgataaat tatctctggc ggtgttgaca taaataccac 120 tggcggtgat actgagcaca t 141 393 <210> 387 <211> 55 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SEQUÊNCIA QUE COMPREENDE 0 PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR pAMG21 <400> 387 cgatttgatt ctagaaggag gaataacata tggttaacgc gttggaattc ggtac 55 <210> 388 <211> 872 <.212> ADN <213> Sequência artificial <220> <22 3> SEQUÊNCIA QUE COMPREENDE 0 PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR GM221 A O o V 388 394 394 ttattttcgt gcggccgcac cattatcacc gccagaggta aactagtcaa cacgcacggt 60 gttagatatt tatcccttgc ggtgatagat tgagcacatc gatttgattc tagaaggagg 120 gataatatat gagcacaaaa aagaaaccat .taacacaaga gcagcttgag gacgcacgtc 180 gccttaaagc aatttatgaa aaaaagaaaa atgaacttgg cttatcccag gaatctgtcg 240 cagacaagat ggggatgggg cagtcaggcg ttggtgcttt atttaatggc atcaatgcat '300 taaatgctta taacgccgca ttgcttacaa aaattctcaa agttagcgtt gaagaattta 360 gcccttcaat cgccagagaa tctacgagat gtatgaagcg gttagtatgc agccgtcact 420 tagaagtgag tatgagtacc ctgttttttc tcatgttcag gcagggatgt tctcacctaa 480 gcttagaacc tttaccaaag gtgatgcgga gagatgggta agcacaacca aaaaagccag 540 tgattctgca ttctggcttg aggttgaagg taattccatg accgcaccaa caggctccaa 600 gccaagcttt cctgacggaa tgttaattct cgttgaccct gagcaggctg ttgagccagg 660 tgatttctgc atagccagac ttgggggtga tgagtttacc ttcaagaaac tgatcaggga 720 tagcggtcag gtgtttttac aaccactaaa cccacagtac ccaatgatcc catgcaatga 780 gagttgttcc gttgtgggga aagttatcgc tagtcagtgg cctgaagaga cgtttggctg 840 atagactagt ggatccacta gtgtttctgc cc 872

<210> 389 <211> 1197 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SEQUÊNCIA QUE COMPREENDE Ο PROMOTOR PL UTILIZADO PARA GM221 <400> 389 60 120 180 ggcggaaacc gacgtccatc gaatggtgca aaacctttcg cggtatggca tgatagcgcc cggaagagag tcaattcagg gtggtgaatg tgaaaccagt aacgttatac gatgtcgcag agtatgccgg tgtctcttat cagaccgttt cccgcgtggt gaaccaggcc agccacgttt ctgcgaaaac gcgggaaaaa gtcgaagcgg cgatggcgga gctgaattac attcccaacc 240 395 gcgtggcaca acaactggcg ggcaaacagt egctcctgat tggcgttgcc acctccagtc 300 tggccctgca cgcgccgtcg caaattgtcg cggcgattaa atctcgcgcc gatcaactgg 360 gtgccagcgt sgtggtgtcg atggtagaac gaagcggcgt cgaagcctgt aaagcggcgg 420 tgcacaatct tctcgcgcaa cgcgtcagtg ggctgatcat taactatccg ctggatgacC 480 aggatgccat tgctgtggaa gctgcctgca ctaatgttcc ggcgttattt cttgatgtct 540 ctgaccagac acccatcaac agtattattt tctcccatga agacggtacg cgactgggcg 600 tggagcatct ggtcgcattg ggtcaccagc aaatcgcgct gttagcgggc ccattaagtt 660 ctgtctcggc gcgtctgcgt ctggctggct ggcataaata tctcactcgc aatcaaattc 720 agccgatagc ggaacgggaa ggcgactgga gtgccatgtc cggttttcaa caaaccatgc 780 aaatgctgaa tgagggcatc gttcccactg cgatgctggt tgccaacgat cagatggcge 840 tgggcgcaat gcgcgccatt accgagtccg ggctgcgcgt tggcgcggat atctoggtag 800 tgggatacga cgataccgaa gacagctcat gttatatccc gcogttaacc accatcaaac 960 aggattttcg cctgctgggg caaaccagcg tggaccgctt gctgcaactc tcecagggce 1020 aggcggtgaa gggcaatcag ctgttgcccg tctcactggt gaaaagaaaa accaccctgg 1080 cgcccaatac gcaaaccgcc tctccccgcg cgttggccga ttcattaatg cagetggcac 1140 gacaggtttc ccgactggaa agcggacagt aaggtaccat aggatccagg cacagga 1197

<210> 390 <211> 61 <212> ADN <213> Sequência artificial . <220

<223> SEQUÊNCIA QUE COMPREENDE O PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP <400> 390 tatgaaaggt ggaggtggtg gtggaggtac ttactcttgc cacttcggcc cgctgacttg 60 g 61 396

<210> 391 <211> 72 <212> ADN <213> Sequência artificial <220>

<223> SEQUÊNCIA QUE COMPREENDE Ο PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP <400> 391 cggtttgcaa acccaagtca gcgggccgaa gtggcaagag taagtacctc caccaccacc 60 tccacctttc at 72

<210> 392 <211> 57 <212> ADN <213> Sequência artificial <220>

<223> SEQUÊNCIA QUE COMPREENDE O PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP <400> 392 gtttgcaaac cgcagggtgg cggcggcggc ggcggtggta cctattcctg tcatttt 57 397

<210> 393 <211> 60 <212> ADN <213> S'equência artificial <220>

UTILIZADO

<223> SEQUÊNCIA QUE COMPREENDE Ο. PROMOTOR PL PARA CONSTRUIR EMP <400> 393 cgccaccctg ccaggtcagc gggccaaaat· gacággaatã ggtaccaccg ccgccgccgc

<210> 394 <211> 118 <212> ADN <213> Sequência artificial <220>

UTILIZADO

<223> SEQUÊNCIA QUE COMPREENDE O PROMOTOR PL PARA CONSTRUIR EMP <220> <221> CDS- <222> (2)..(118) 398 <400> 394 t atg aaa ggt gga ggt ggt ggt'gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc Met Lis Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli 1 5 • · - . 10 15 ccg ctg act tgg gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt 97 Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis i Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli 20 25 30 ggt acc tat tcc tgt cat ttt 118 Gli Tre Tir Ser Cis His Fen 35

<210> 395 <211> 39 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 Q> <223> Estrutura sintética <400> 395

Met Lis Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli 1 5 .10. 15

Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli 20 25 30

Gli Tre Tir Ser Cis His Fen 35 399

<210> 396 <211> 61 <212> ADN <213> Sequência artificial ....... " <220>

<223> INICIADOR PARALELO DE RCP AMPLIFICAR A ESTRUTURA DE EMP <400> 396 gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggtggaggt ggtggtggag gtacttactc t 61

<210> 397 <211> 40 <212> ADN <213> Sequência artificial < 2 2 0 >

<223> INICIADOR ANTI-PARALELO DE RCP AMPLIFICAR A ESTRUTURA DE EMP <400> 397 ctaattggat ccacgagatt aaccaccctg cggtttgcaa 40

I 400

<210> 398 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial' <220> <223> INICIADOR DE Fç <400 3 38 aacataagta cctgtaggàt cg

Glu Ser

<210> 399 <211> 61 <212 > ADN <213> Sequência artificial <220 <223> INICIADOR DE RCP PARA A SEQUÊNCIA ' DE Fc-LIGANTE <400> 399 agagtaagta cctccaccac cacctccacc tttacccgga gacagggaga ggctcttctg 60 c 61 401

<210> 400 <211> 61 <212> ADN <213> Sequência artificial .....- ' <220> <223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR EMP <400> 400 ,ggcccgctga cctgggtatg taagccacaa gggggtgggg gaggcggggg gtaatctcga 60 5' . 61

<210> 401 <211> 50 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR EMP <4C0> 401 gatcctcgag attacccccc gcctccccca cccccttgtg gcttacatac 50 <210> 402 402

<211> 118 <212> ADN <213> Sequência artificial <220 - :- ......

<223> ESTRUTURA DE EMP <22 0>

<221> CDS <222> (1)..(108) <400> 402 gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc 48 Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser 1 5 10 15 tgt cat ttt ggc ccg ctg acc tg.g gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg 96 Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli Gli 20 25 - 30 gga ggc ggg ggg taatctcgag 118

Gli Gli Gli Gli 35

<210> 403 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 403 <223> Estrutura sintética <400> 403

Val Cis Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser 1 5 10 15 '

Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Val Cis Lis Pro Gin Gli Gli Gli 20 25 30

Gli Gli Gli Gli 35

<210> 404 <211> 39 <212> ADN <213>; Sequência artificial <22 0> <223> INICIADOR PARALELO DE RCP PARA A ESTRUTURA DE EMP <4Q0> 404 ttatttcata tgaaaggtgg taactattcc tgtcatttt 39 <210> 405 <211> 43 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> 404

<223> INICIADOR ΑΝΤI-PARALELO DE RCP PARA A ESTRUTURA DE EMP <400> 405 tggacatgtg tgagttttgt cccccccgcc tcccccaccc cct 43

<210> 406 <211> 43 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> INICIADOR DE RCP PARA A ESTRUTURA DE Fc <400> 406 agggggtggg ggaggcgggg gggacaaaac tcacacatgt cca 43 <210> 407 '

<211> 20 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> INICIADOR DE RCP PARA A ESTRUTURA DE Fc <400> 407 405 gttattgctc agcggtggca 20

<210> 408 <211> 60 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR EMP- EMP-Fc <4 00 4 08 ttttttatcg atttgattct agatttgagt tttaactttt agaaggagga ataaaatatg60

<210> 409 <211> 41 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR EMP- EMP-Fc <400> 409 406

taaaagttaa aactcaaatc tagaatcaaa tcgataaaaa a 41 <210> 410 <211> 51 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR EMP-EMP-Fc <400> 410 <210> 411 .

<211> 55 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR EMP-EMP-Fc <400> 411 agtcagcggg ccgaagtggc aagagtaagt acctcccata ttttattcct ccttc 55 * <210> 412 <211> 60

<212> ADN 407 <213> Sequência artificial <220>

<223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR EMP-EMP-FC <400> 412 cagggtggcg gcggcggcgg cggtggtacc tattcctgtc attttggccc gctgacctgg60

<210> 413 <211> 60 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> OLIGONUCLEÓTIDOS UTILIZADOS PARA CONSTRUIR EMP-EMP-Fc <400> 413 aaaatgacag gaataggtac caccgccgcc gccgccgcca ccctgcggtt tgcaaaccca60

<210> 414 <211> 57 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> OLIGONUCLEÓTIDOS· UTILIZADOS PARA CONSTRUIR EMP- 408 EMP-Fc <400> 414 gtatgtaagc cacaaggggg tgggggaggc gggggggaca aaactcacac atgtcca 57

<210> 415 <211> 60 <212> ADN <213> Sequência artificiai <220> <223> OLIGONU CLEÓTI DO S UTILIZADOS PARA CONSTRUIR EMP-EMP-Fc <400> 415

agttttgtcc cccccgcctc ccccaccccc ttgtggctta catacccagg tcagcgggccôO

<210> 416 <211> 228 <212> ADN <213> Sequência artificial <220>

<223> ESTRUTURA DE EMP-EMP <220> 409

<221> CDS <222> (58)..(228) <400> 416 ttttttatcg atttgattct agatttgagt tttaactttt agaaggagga ataaaat 57 atg gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc ccg ctg act tgg gtt tgc 105 Met Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis 1 5 10 15 aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc tgt cat 153 Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His 20 25 30 ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg gga ggc 201 Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli 35 40 45 ggg ggg gac aaa act cac aca tgt cca 228 Gli Gli Asp Lis Tre His Tre Cis Pro 50 55 <210> 417 <211> 57 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sequência artificial <400> 417 410

Met Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis 1 5 10 15 '

Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Gli Tre Tir Ser Cis His 20 25 30

Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro Gin Gli Gli Gli Gli Gli 35 40 45

Gli Gli Asp Lis Tre His Tre Cis Pro 50 55

<210> 418 <211> 40 <212> ADN <213>- Sequência artificial <220> <223> INICIADOR DE RCP PARA A ESTRUTURA DE EMP-EMP <400> 418 ctaattggat cctcgagatt aacccccttg tggcttacat 40

<210> 419 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO <220> 411 <221> características variadas <222> (1)..(1) <223> Xaa (Posições 1) pode ser qualquer um dos 20 . aminoáçidos L . <220> <221> características variadas <222> (3). . (4) <223> Xaa (Posições 3, 4) pode ser qualquer um dos 20

aminoáçidos L <220> <221> características variadas <222> (5)..(5) <223> Xaa pode ser R, H, L ou W <22 0> <221> características variadas <222> (6)..(6) <223> Xaa pode ser M, F ou I <22 0> <221> características variadas <222> (9)..(9)

<223> Xaa (Posição 9) pode ser qualquer um dos 20 aminoáçidos L <220> 412 <221 > caracteristicas variadas <222> (12) .. (12) <223> Xaa pode ser D, E, I, L ou V < 2 2 0 > <221> caracteristicas variadas <222> (13).. (13) . <223> Xaa pode ser C, A, um ácido a-amino-γ-bromobutírico ou Hoc <220> <221> caracteristicas variadas <222> (14)..(16)

<223> Xaa (Posições 14, 15, 16) pode ser qualquer um dos 20 aminoácidos L <400> 419

Xaa Tir Xaa Xaa Xaa Xaa Gli Pro Xaa Tre Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15

<210> 420 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 413 <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1, 3, 5, 6, 9, 12, 14, 15)..(16) <223> Xaa = qualquer resíudo de aininoácido <400> 420

Xaa Tír Xaa Cis Xaa Xaa Gli Pro Xaa Tre Trp Xaa Cis Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15

<210> 421 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (2)..(2) <223> Xaa pode ser R, H, L, ou W <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (3) .. (3) 414 <223> Xaa pode ser M, F, ou I <220> <221> características variadas <222> (6) . . (6) ...... <223> Xaa selecciona-se, independentemente entre qualquer um dos 20 aminoácidos L codificados geneticamente ou os aminoácidos D estereoisoméricos <220> <221> caracteristicas variadas <222> (9)..(9) <223> Xaa pode ser D, E, I, L, ou V. <400> 421

Xaa Gli Pro Xaa Tre Trp Xaa Cis 5 10

Cis Xaa 1

<210> 422 <211> 19 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO <400> 422 415

Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis Pro 15 10 15

Gin Gli Gli

<210> 423 <211> 19 <212>. PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO <4.00> 423

Val Gli Asn Tir Met 1 - 5 Pro Gli Gli

Ala His Met Gli Pro Ile Tre Trp Vai Cis Arg 10 15

<210> 424 <211> 18 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO <400> 424 416

Gli Gli Pro His His Vai Tir Ala Cis Arg Net Gli Pro Leu Tre Trp 15 10 15

Ile Cis <210> 425 <211> 18 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO <400> 425

Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis 15 10 15

Pro Gin

<210> 426 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO <400> 426 417

Gli Gli Leu Tir Ala Cis His Met Gli Pro Met Tre Trp Vai Cis Gin 1 5 10 15

Pro Leu Arg Gli 20

<210> 427 <211> 22 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO <400> 427.

Tre Ile Ala Gin Tir Ile Cis Tir Met Gli Pro Glu Tre Trp Glu Cis 1 5 10 15

Arg Pro Ser Pro Lis Ala 20

<210> 428 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0>

<223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO 418 <400> 428

Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis 1 5 10

<210> 429 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO <400> 429

Tir Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis 1 5 10

<210> 430 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR 419 <400> 430

Ala Glu Pro Vai Tlr Gin Tir Glu Leu Asp Ser Tir Leu Arg Ser Tir 15 10 15

<210> 431 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR <400> 431

Ala Glu Leu Asp Leu Ser Trè Fen. Tir Asp Ile Gin Tir Leu Leu Arg 1 5 10 15

Tre

<210> 432 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR 420 <40G> 432

Ala Glu Fen Fen Lis Leu Gli Pro Asn Gli Tir Vai Tir Leu His Ser 15 10 15

Ala

<210> 433 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR <220> <221> caracteristicas variadas <222> (4, 5) .. (6) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 433

Fen Lis Leu Xaa Xaa Xaa Gli Tir Vai Tir Leu 1 5 10

<210> 434 <211> 17 <212> PRT 421 <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR <400> 434

Ala Glu Ser Tre Tir His His Leu Ser Leu Gli Tir Met Tir Tre Leu 15 10 15

Asn <210> 435 <211> 11 '

<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR <220> <221> características variadas <222> (3, 5)..,(6) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 435

Tir His Xaa Leu Xaa Xaa Gli Tir Met Tir Tre 1 5 10 422

<210> 436 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0>

<223> PÉPTIDO INIBIDOR DE ANTAGONISTAS DE

MASTÓCITOS/PROTEASE <400> 436

Arg Asn Arg Gin Lis Tre 1 5

<210> 437 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência artificial

<220> PÉPTIDO INIBIDOR DE ANTAGONISTAS DE

MASTÓCITOS/PROTEASE <400> 437

Arg Asn Arg Gin <210> 438 1 423

<211> 5 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO INIBIDOR DE ANTAGONISTAS DE

MASTÓCITOS/PROTEASE <400> 438

Arg Asn Arg Gin Lis 1 5

<210> 439 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO INIBIDOR DE ANTAGONISTAS DE

MASTÓCITOS/PROTEASE <400> 4'39

Asn Arg Gin Lis Tre 5 1 424

<210> 440 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> DE'

<223> PÉPTIDO INIBIDOR DE ANTAGONISTAS MASTÓCITOS/PROTEASE <400> 440

Arg Gin Lis Tre 1

<210> 441 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (2, 5)..(7) <223> Xaa = qualquer aminoácido 425 <400> 441

Arg Xaa Glu Tre Xaa Trp Xaa .1 5

<210> 442 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA E <220> <221> caracteristicas variadas <222> (2, 5)..(7) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 442

Arg Xaa Glu Tre Xaa Trp Xaa 1 - 5

<210> 443 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5)..(5) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 443

Arg Gli Asp Gli Xaa 1 5

<210> 444 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <220> <221 > caracteristicas variadas <222> (6)..(6} <223> Xaa = qualquer aminoácido 427 <400> 444

Cis Arg Gli Asp Gli Xaa Cis 1 5 <210 445 ' '

<211> 15 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTXDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <220> <221> caracteristicas variadas <222> (2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13)..(14} <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 445

Cis Xaa Xaa Xaa Arg Leu Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cis 1 5 10 15

<210> 446 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial 428 <22 0> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <400> 446

Cis Ala Arg Arg Leu Asp Ala Pro Cis 1 5

<210> 447 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <400> 447

Cis Pro Ser Arg Leu Asp Ser Pro Cis 1 5

<210> 448 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0>

<223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <220> 429 <221> caracteristicas variadas <222> (1, 2, 3, 7, 8)..(9} <22"3>'"' Xaa ~ são capazes ' de formar uma ligaçãode1 ciclização <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (2)..(5) <223> Caracteristico em 1, 5 representa um aminoácido capaz de formar uma ligação de ciclização e ligado ao ligante dos aminoácidos 1-5 <400> 448

Xaa Xaa Xaa Arg Gli Asp Xaa Xaa Xaa 1 5

<210> 449 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0>

<223> PE DE LIGAÇÃO A INTEGRINA <220> 430 <221> caracteristicas variadas <222> (2)..(¾) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 449 ------- ---.-- . Cís Xaa Cis Arg Gli Asp Cis Xaa Cis 1 5

<210 450 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PE DE LIGAÇÃO A INTEGRINA <400>, 450

Cis Asp Cis Arg Gli Asp Cis Fen Cis 1 5

<210> 451 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 431 <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO A INTEGRINA <400> 451

Cis Asp Cis Arg Gli Asp Cis Leu Cis 1 5

<210> 452 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO A INTEGRINA <400> 452

Cis Leu Cis Arg Gli Asp Cis Ile Cis 1 5

<210> 453 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 432 <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO A INTEGRINA <220> <221> caracteristicas variadas <222> {1, 2, 5, 6, -7) . . (8) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 453

Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa ' 1 5

<210> 454 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO A INTEGRINA <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1, 2, 3, 6, 7, 8, 9) . . (10) <223> Xaa = qualquer aminoácido <4QQ> 454 433

Xaa Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10

<210> 455 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO A INTEGRINA <4Q0> 455

Gli Trp Leu Cis 5

Cis Trp Asp Asp 1

<210> 456 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO A INTEGRINA <400> 456

Cis Trp Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cis 1 5 434

<210> 457 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artifi'cia.1 <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <400> 457

Cis Trp Asp Asp Gli Leu Met Cis 1 5

<210> 458 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <400> 458

Cis Trp Asp Asp Gli Trp Met Cis 5 1 435

<210> 459 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <400> 459

Cis Ser Trp Asp Asp Gli Irp Leu Cis 1 5'

<210> 460 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <400> 460

Cis Pro Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cis 1 <210> 461 5 436

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>- - <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE ΕΡΟ <220> <221> caracteristicas variadas <222> (2)..(8) <223> Xaa pode ser qualquer um dos 20 aminoácidos L <220> <221> caracteristicas variadas <222> (3).. (3) <223> Xaa pode ser C, A, ácido a-amino-y-bromobutírico ou Hoc <220> <221> caracteristicas variadas <222> (4).. (4) <223> Xaa pode ser R, H, L ou W <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (5)..(5) <223> Xaa pode ser M, F ou I; Xaa <220> 437 <221> características variadas <222> (11) ... (11) <223> Xaa podr ser D, E, I, L ou V <220> <221> características variadas <222> (12)..(12) <223> Xaa pode ser C, A, ácido a-amino-Y-bromobutírico ou Hoc; desde que Xaa (Pos 3 ou 12) representa C ou Hoc. <4 00 461

Tir Xaa Xaa Xaa Xaa Gli Pro Xaa Tre Trp Xaa Xaa 1 5 10

<210> 462 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400> 462

Cis Gin Asn Arg Tir Tre Asp Leu Vai Ala Ile Gin Asn Lis Asn Glu 438 1 5 10 15 <210> 463 <211> 17 <2.12 > PRT ..... <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400> 463

Ala Glu Asn Trp Ala Asp Asn Glu Pro Asn Asn Lis Arg Asn Asn Glu 35 1 ' 5 10 15

Asp

<210> 464 <211> 19 ·<212 > PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400> 464

Arg Lis Asn Asn Lis Tre Trp Tre Trp Vai' Gli Tre Lis Lis Ala Leu-:... 439 1 5 Tre Asn. Glu 10 15

<210> 465 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <400> 465

Lis Lis Ala Leu Tre Asn Glu Ala Glu Asn Trp Ala Asp 1 5 10

<210 466 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <220 <221> caracteristicas variadas <222> (3)..(15) 440 <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 466

Cis Gin Xaa Arg Tir Tre Asp Leu Vai Ala Ile Gin Asn Lis Xaa -Glu ' 1 5 10 15

<210> 467 <211> 19 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <22 0> <221> características variadas <222> (3, 5, 6, 13)..(15) <223> Xaa - qualquer aminoácido <400> 467

Arg Lis Xaa Asn Xaa Xaa Trp Tre Trp Vai Gli Tre Xaa Lis Xaa Leu 1 5 10 15

Tre Glu Glu <210> 468 <211> 17 441

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO‘ANTAGONISTA DE SELECTINA <220> <221> caracteristicas variadas <222> (13)..(15) <223> Xaa = qualquer aminoácido <40.0> 468

Ala Glu Asn Trp Ala Asp Gli Glu Pro Asn Asn Lis Xaa Asn Xaa Glu 1 5 10 '15

Asp

<210> 469 <211> 16 <212 > PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA- DE SELECTINA <220> <221> caracteristicas variadas 442 <222> (2, 3, 4, 7)..(15) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 469

Cis Xaa Xaa Xaa Tir Tre Xaa Leu Vai Ala Ile Gin Asn Lis Xaa Glu 15 10 15 <210> 470 <211> 19 <212> PRT . <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <220> <221> características variadas <222> (3, 4, 5, 6, 8, 13, 15)..(18) <223> Xaa - qualquer aminoácido <400 470

Arg Lis Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Trp Vai Gli Tre Xaa Lis Xaa Leu 1 5 10 15

Tre Xaa Glu 443

<210> 471 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <220> <221> caracteristicas variadas <222> (2, 5, 6, 7, 12, 13) . . (14) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 471

Ala Xaa Asn Trp Xaa Xaa Xaa Glu Pro Asn Asn Xaa Xaa Xaa Glu Asp 1 10 15

<210> 472 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA <220> 444 <221> caracteristicas variadas <222> (1, 3, 6, 9, 12)..(13) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 472 --------" - ’ - '

Xaa Lis Xaa Lis Tre Xaa Glu Ala Xaa Asn Trp Xaa Xaa 1 5 10

<21Q> 473 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial \ <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <220> <221> caracteristicas variadas <222> (2)..(2) <223> Xaa representa Arg ou Lis <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Xaa representa Ser ou Tre 445 <40Q> 473

Cis Xaa Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Xaa Ser Cis 1 5 1Ό

<210> 474 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 474

Asp Arg Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 15 10 15

Lis

<210> 475 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 475 446

Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tr.e Fen Ser Ser Cis Lis 1 5 10 15

<210> 476 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 476

Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser, Ser Cis Lis 1 5 10

<21 0 477 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400 477

Asp Arg Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 1 5 10 15 447

<210> 478 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial ....... <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <4Ό0> 478 - .

Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 1 5 10

<210> 479 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 479 10 5

Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 1 <210> 480 448 <211> 16 <212> PRT. <213> Sequência artificial <220 ......-- <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 480

Asp Arg Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 1 ·5 10 15 <210 481 ' <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400 481

Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis Lis 1 5 10 15 <210> 482 <211> 13 449

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <22'3> "PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA' <400> 482

Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis Lis 15 10

<210> 483 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0>

<223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 483

Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 5 10 15

Asp Arg Met Pro 1

<210> 484 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 450 <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 484.

Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Ser Ser Cis 1 5- 10 <210> 485,

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 485

Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen'Ser Ser Cis 15 10

<210> 486 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 451 <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA Οϋ CORTISTATINA ·*<400> 48 6 .......................

Asp Arg Mèt Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis 1 5 10 15

Lis

<210> 487 <211> 15 <212> PRT <2'13> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 487

Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis Lis 15 10 15

<210> 488 <211> 13 <212> PRT 452 <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 488

Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis Lis 1 5 10

<210> 489 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 489

Asp Arg Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis 15 10 15

<210> 490 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 453 <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA Οϋ CORTISTATINA <400> 490

Met Pro Cis Arg Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen· Tre Ser' Cis 15 10

<210> 491 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência, artificial <22 0> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 491

Cis Arg.Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis 1 5 10

<210> 492 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA 454 <400> 492

Asp Arg Met Pro 1 Lis

Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis 5 10 15 <210> 493. <211> 15.

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> ' * <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 493

Lis Tre Feri Tre Ser Cis Lis 10 15

Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp 1 5

<210> 494 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA 455 <400> 494

Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis Lis 1 5- ..... '........10 ·

<210> 495 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA <400> 495

Asp Arg Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis 1 5 10 15

<210> 496 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0>

<223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOESTATINA OU CORTISTATINA 456 <400> 496

Met Pro Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis

- 1 ·. 5 1C

<210> 497 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATÕESTATINA OU CORTISTATINA <400> 497

Cis Lis Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Tre Ser Cis 1 5 10

<210> 498 <211> 25 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DA LIGAÇÃO DE CAP37/LPS <400> 498 457

Asn Gin Gli Arg His Fen Cis Gli Gli Ala Leu Ile His Ala Arg Fen 15 10 15

Vai Met Tre Ala Ala Ser Cis Fen Gin 20 25

<210> 499 <211> 20 <212> PRT <213> Séquência artificial <220> <223> PÉPTIDO MIMÉTICO DA LIGAÇÃO DE CAP37/LPS <400> 499

Arg His Fen Cis Gli Gli Ala Leu Ile His Ala Arg Fen Vai Met Tre 1 5 10 15 5 Ala Ala Ser Cis 20

<210> 500 <211> 27 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO MIMÉTICO DA LIGAÇÃO DE CAP37/LPS 458 <400> 500

Gli Tre Arg Cis Gin Vai Ala Gli Trp Gli Ser Gin Arg Ser Gli Gli 1 5 10 15..

Arg Leu Ser Arg Fen Pro Arg Fen Vai Asn Vai 20 25

<210> 501 <211> 18 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE VEGF <400> 501 34.

Fen Asp Glr Pro Arg Ala Trp Vai Cis Gli Trp 10 15

Gli Glu Arg Trp Cis 1 5

Glu Ile <210> 502 <211> 18 <212> PRT ' <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE VEGF <400> 502

Glu Glu Leu Trp Cis Fen Asp Gli Pro Arg Ala Trp Vai Cis Gli Tir 1 5 10 15

Vai Lis

<210> 503 <211> 33 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <400> 503

Gli Fen Fen Ala Leu Ile Pro Lis Ile Ile Ser Ser Pro Leu Fen Lis 15 10 15

Tre Leu Léu Ser Ala Vai Gli Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gli Gli Gin 20 25 30

Gin <210> 504 <211> 33 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> 460 <223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <22 0> <221> características variadas ' <222> (7, 18,).. (19) <223> Posições 7, 18, e 19, resíduos de aminòácidos D <400> 504

Gli Fen Fen Ala Leu Ile Pro Lis Ile Ile Ser Ser Pro Leu Fen Lis 1.5 10 15

Tre Leu Leu Ser Ala Vai Gli Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gli Gli Gin

<210> 505 <211> 22 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <220> <221> características variadas <222> (18)..(19)

<223> Posições 18 e 19, resíduos de aminoãcidos D 461 <400> 505

Gli Fen Fen Ala Leu Ile Pro Lis Ile Ile Ser Ser Pro Leu Fen Lis 1 5 . 10 15

Tre Leu Leu Ser Ala Vai 20

<210> 506 <211> 22 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <220>. <221> características variadas <222> (7, 18) .. (19) <223> Posições 7, 18 e 19, resíduos de airtinoácidos D <400> 506

Gli Fen Fen Ala Leu Ile Pro Lis Ile Ile Ser Ser Pro Leu Fen Lis 1 5 10 15

Tre Leu Leu Ser Ala Vai 20 462

<210> 507 <211> 23 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ΑΝΤΙPATOGÉNICO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (8, 19)..(20) <223> Posições 8, 19 e 20, resíduos de aminoãcidos D <400> 507

Lis Gli Fen Fen Ala Leu Ile Pro Lis Ile Ile Ser Ser Pro Leu Fen 15 10 15

Lis Tre Leu Leu Ser Ala 'Vai .20 <210> 508..

<211> 24 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO ΑΝΤΙPATOGÉNICO <220> 463 <221> características variadas <222> (9, 20}..(21) <223> Posições 9, 20 e 21, resíduos de aminoácidos'D -<400> 508

Lis Lis Gii Fen Fen Ala Leu Ile Pro Lis Ile Ile Ser Ser Pro Leu 15 10 15

Fen Lis Tre Leu Leu Ser Ala Vai 20

<210> 509 <211> 24 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <220> <221> características variadas <222> (9, 20)..(21} <223> Posições 9, 20 e 21, resíduos de aminoácidos D <400> 509 464

Lis Lis Gli Fen Fen Ala Leu Ile Pro Lis Ile Ile Ser Ser Pro Leu 15 10 15

Fen Lis Tre Leu Leu Ser Ala Vai 20

<210> 510 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <220> <221> características variadas <222> (7)..(7) <223> Posição 7, resíduo de aminoácido D <400> 510

Gli Fen Fen Ala Leu Ile Pro Lis Ile Ile Ser 1 5 10

<210> 511 <211> 26 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0>

<223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO 465 <40Q> 511

Gli Ile Gli Ala Vai Leu Lis Vai Leu Tre Tre Gli Leu Pro Ala Leu 1 5 10 15

Ile Ser Trp Ile Lis Arg Lis Arg Gin Gin 20 25

<210> 512 <211> 26 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <220> <221> características variadas <222> (5, 8, 17) .. (23)

<223> Posições 5, 8, 17 e 23, resíduos de aminoácidos D <400> 512

Gli Ile Gli Ala Vai Leu Lis Vai Leu Tre Tre Gli Leu Pro Ala Leu 15 10 15 lie Ser Trp Ile Lis Arg Lis Arg Gin Gin 20 25

<210> 513 <211> 26 <212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <220> 466 <221> caracteristicas variadas <222> (5, 18, 17)..(23) <223> Posições 5, 18, 17 e 23, resíduos de aminoácidos D <400> 513

Gli Leu Pro Ala Leu 15

Gli Ile·Gli Ala Vai Leu Lis Vai Leu Tre Tre 15 10

Ile Ser Trp Ile Lis Arg Lis Arg Gin Gin 20 25

<210> 514 <211> 22 <212> PRT <213> Sequência artificial· <220> <223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5, 8, 17) .. (21)

<223> Posições 5, 8, 17 e 21, resíduos de aminoácidos D <400> 514

Gli Ile Gli Ala Vai Leu Lis Vai Leu Tre Tre Gli Leu Pro Ala Leu 1 5 10 15

Ile Ser Trp Ile Lis Arg 20

<210> 515 <211> 19 <212> PRT 467

I <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (2, 5, 14).. (18) <223> Posições 2, 5, 14 e 18, resíduos de aminoácidos D <400> 515

Ala Vai Leu Lis Vai Leu Tre Tre Gli Leu Pro Ala Leu Ile Ser Trp 1 5 10 15

Ile Lis Arg

<210> 516 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (3, 4, 8) .. (10) <223> Posições 3, 4, 8 e 10, resíduos de aminoácidos D <400> 516

Lis Leu Leu Leu Leu Leu Lis Leu Leu Leu Leu Lis 1 5 ' 10 <210> 517 468

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (3, 4, 8)..(10)

<223> Posições 3, 4, 8 e 10, resíduos de aminoácidos D <400> 517

Lis Leu Leu Leu Lis Leu Leu Leu Lis Leu Leu Lis 1 5 10

<210> 518 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTIPATOGÉNICO <220> <221> caracteristicas variadas <222> {3, 4, 8)..(10)

<223> Posições 3, 4, 8 e 10, resíduos de aminoácidos ..D <400> 518

Lis Leu Leu Leu Lis Leu Lis Leu Lis Leu Leu Lis 15 10 469

<210> 519 <211> 12 <212> PRT <-213> Sequência Artificial - - <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 519

Lis

Lis Lis Leu Leu Lis Leu Lis Leu Lis Leu Lis 1 5 10

<210> 520 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 520

Lis

Lis Leu Leu Leu Lis Leu Leu Leu Lis Leu Leu 15 10

<210> 521 <211>.12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO 470 <400> 521

Lis

Lis Leu Leu Leu Lis Leu Lis Leu Lis Leu Leu 1 5 10

<210> 522 <2ll> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 522

Lis Leu Leu Leu Leu Lis 1 . 5 <210> 523 <211> 8

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 523

Lis Leu Leu Leu Lis Leu Leu Lis 1 5

<210> 524 <211> 12 <212> PRT 471 <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 524

Lis Leu Leu Leu Lis Leu Lis Leu Lis Leu Leu Lis 1 5 10

<210> 525 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 525

Lis

Lis Leu Leu Leu Lis Leu Lis Leu Lis Leu Leu 15 10

<210> 526 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO 526

Lis

Lis Leu Leu Leu Lis Leu Lis Leu Lis Leu Leu 1 5 10 <400> 472

<21Q> 527 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 527

Lis Ala Ala Ala Lis Ala Ala Ala . Lis Ala Ala Lis 1 5 10

<210> 528 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 528

Lis Vai Vai Vai Lis Vai Vai Vai Lis Vai Vai Lis 1 5 10 <21Q> 529 <211> 12 <212> PRT· <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 529 473 473 Lis

Lis Vai Vai Vai Lis Vai Lis Vai Lis Vai Vai 15 10

<210> 530 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 530

Lis Vai Vai Vai Lis Vai Lis Vai Lis Vai Lis 15 10

<210> 531 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 531

Lis

Lis Vai Vai Vai Lis Vai Lis Vai Lis Vai Vai 1 5 10

<210> 532 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> 474 <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 532

Lis 1

Leu Ile Leu Lis Leu 5

<210> 533 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 533

Leu Leu 5

Lis Vai Leu His 1

<210> 534 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 534

Leu Lis Leu Arg Leu Leu 1 <210> 535

<211> 6 <212> PRT 5 475 <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 535

Lis Pro Leu His Leu Leu 1 5

<210> 536 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 536

Arg

Lis Leu Ile Leu Lis Leu Vai 1 5

<210> 537 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 537

Leu

Lis Vai Fen His Leu Leu His 1 5 <210> 538 476 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 538 Hís Lis Fen Arg Ile Leu. Lis Leu 1 5 <210> 539 <211> 8 <212> PRT <213> <22 0> Sequência Artificial

<223>PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 539 Lis Pro Fen His Ile Leu Hás Leu 1 5 <210> 540 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 540 Lis Ile Ile Ile Lis lie Lis Ile Lis Ile Ile Lis 1 5 10 477 <210> 541 <211> 12 <212> PRT Λ co 1—1 CM V Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 541 Lis Ile Ile Ile Lis Ile Lis . Ile Lis Ile Ile Lis 1 5 10 <210> 542 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 542 Lis Ile Ile Ile Lis Ile Lis Ile Lis Ile Ile Lis 1 5 10 <210> 543 <211> 12 <212> PRT <213> <220> Sequência Artificial <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 543

Lis Ile Pro Ile Lis Ile Lis Ile Lis Ile Pro Lis 478 15 10

<210> 544 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial ....... <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 544

Lis

Lis Ile Pro Ile Lis Ile Lis Ile Lis Ile Vai 1.5 10

<210> 545 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 545

Arg

Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile 1 5 10

<210> 546 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0>

<223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO 479 <4 00 546

Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg

1 5 10 <210> 547 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI- -PATOGÉNICO <400> 547

Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg

1 5 10 <210> 548 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI- -PATOGÉNICO <400> 548

Arg Ile Vai Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg

1 5 10 <210> 549 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> 480

<223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 549 Arg Ile Ile Vai Arg Ile Arg Leu Arg Ile Ile Arg 1 5 10 <210> 550 ----- <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 550 Arg Ile Gll Ile Arg Leu Arg Vai Arg Ile Ile Arg 1 5 10 <210> 551 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 551 Lis Ile Vai Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg 1 5 10 <210> 552 <211> 12 ' <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> 481 <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 552

Lis

Arg Ile Ala Vai Lis Trp Arg Leu Arg Fen Ile 15 10

<210> 553 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 553

Arg

Lis Ile Gli Trp Lis Leu Arg Vai Arg Ile Ile 1 5 10

<210> 554 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 554

Arg

Lis Lis Ile Gli Trp Leu Ile Ile Arg Vai Arg 1 5 10 482

Arg Ile Ile Vai Arg Ile Arg Leu Arg Ile Ile Arg Vai Arg 15 10

<210> 555 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <4 00> 555

Arg He Vai Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg 1 5 10 <210> 556 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 556 <210> 557 <211> 14 <212> PRT <213> <220> Sequência Artificial <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 557

Arg Ile Gli Ile Arg Leu Arg Vai Arg Ile Ile Arg Arg Vai 15 10 483

<210> 558 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 558

Lis Ile Vai Ile Arg Ile Arg Ala Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg 1 5 10 15

<210> 559 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 559

Ile Vai Lis Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lis Lia Ile Arg Leu 5 10 15

Arg Ile 1

<210> 560 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 560 484 484 Ile

Lis Ile Gli Ile Lis Ala Arg Vai Arg Ile Ile Arg Vai Lis Ile 1 5 10 15

<210> 561 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 561

Leu

Arg Ile Ile Vai His Ile Arg Leu Arg Ile Ile His His Ile Arg 15 10 15

<210> 562 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 562

Ile

His Ile Gli Ile Lis Ala His Vai Arg Ile Tir Arg Vai His Ile 1 5 10 15

<210> 563 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial- <220> 485 <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 563

Leu

Ile

Arg Ile Tir Vai Lis Ile His Leu Arg Tir Ile Lis Lis Lis Arg 1 5 10 15

<210> 564 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 564

Lis Ile Gli His Lis Ala Arg Vai His Ile Ile Arg Tir Lis Ile 1 5 10 15

<2'10> 565 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO

<400> 565 Arg ile Tir Vai Lis Pro His Pro Arg Tir Ile Lis Lis Ile Arg 1 5 10 15 <210> 566 <211> 16 <212> PRT

Leu 486 <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ΑΝΤΙ-PATOGÉNICO <400>566

Lis Pro Gli His Lis Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tir Lis Ile Ile 1 5 10 15

<210> 567 <211> 19 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 567

Lis' Ile Vai Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg 1 Lis Ile Vai 5 10 15

<210> 568 <211> 19 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 568

Arg Ile Ile Vai Lis Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lis Lis Ile Arg Leu 15 10 15 ile Lis Lis 487

<210> 569 <211> 19 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 569

Lis 1 Ile Gli Trp Lis 5 Leu Arg Vai Arg Ile Ile Arg Vai 10 Lis Ile Gli 15 Arg Leu Arg

<210> 570 <2ΐ1> 25 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 570

Lis 1 Ile Vai ile Arg 5 Ile Arg ile Arg Leu 10 Ile Arg Ile Arg Ile Arg 15 Lis lie Vai Lis 20 Vai Lis Arg Ile Arg 25

<210> 571 <211> 26 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0>

<223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO 488 <4 00> 571 Arg Fen Ala Vai Lis Ile Arg Leu 1 5 Ile Lis Lis ' Ile Arg Lis Arg Vai 20 <210> 572 <211> 30 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ΑΝΤΙ -PATOGÉNICO <400> 572 • Lis Ala Gli Trp Lis Leu Arg vai 1 5 Arg Leu Arg Lis ile Gli Trp Lxs 20

Arg Ile Ile Lis Lis Ile Arg Leu 10 15 Ile Lis 25

Arg lie 10 lie Arg Vai Lis Lis 25 Arg Vai Arg Ile Lis 30

<210> 573 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <4 Ο Ο > 573

Arg Tir Ile Lis Lis Ile Arg Leu 10 15

Arg Ile Tir Vai Lis Pro His Pro 1 5 <210> 574 <211> 16

<212> PRT 489 <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 574

Lis Pro Gli His Lis Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tir Lis Ile Ile 1 5 10 15

<210> 575 <211> 19 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <4.00> 575

Lis Ile Vai Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg 1 Lis Ile Vai 5 10 15 <210> 576 <211> 19 <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 576

Arg Ile Ile Vai Lis Ile Arg Leu Arg Ile He Lis Lis Ile Arg Leu 15 10 15

Ile Lis Lis 490

<210> 577 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 577

Leu

Arg Ils Tir Vai Ser Lis Ile Ser Ile Tir Ile Lis Lis Ile Arg 1 5 10 15 <210> 578 ,

<211> 19 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> ,<223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 578

Arg

Lis Ile Vai Ile Fen Tre Arg Ile Arg Leu Tre Ser Ile Arg Ile 1 5 10 ' 15'

Ser Ile Vai

<210> 579 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 579 491

Lis Pro Ile His Lis Ala Arg Pro Tre lie Ile Arg Tir Lis Met Ile 1.5 10 15

<210> 580 <211> 25 <212> PRT <213> Sequência Artificial' <22 0> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1) <223> Ligação de di-sulfureto com a posição 25 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (25)..(25) <223> Ligação de di-sulfureto com a posição 1 <400> 580

Ci.S 1 Lis Gli Fen Fen 5 Ala Leu Ile Pro Lis Ile 10 Ile Ser Ser Pro Leu 15 Fen Lis Tre Leu 20 Leu Ser Ala Vai Cis 25

<210> 581 <211> 26 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 581 492

Cis 1 Lis Lis Gli Feri 5 Fen Ala Leu Ile Pro Lis 10 Ile. Ile Ser Ser Pro 15 Leu Fen Lis Tre 20 Leu Leu Ser Ala Vai 25 Cis

<210> 582 <211> 27 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO < 4 Ο Ο > 582

Cis 1 Lis Lis Lis Gli 5 Fen Fen Ala Leu Ile 10 Pro Lis Ile Ile Ser Ser 15 Prò Leu Fen Lis 20 Tre Leu Leu Ser Ala 25 Vai Cis

<210> 583 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1) <223> Ligação de di-sulfureto com a posição 16 <220> . <221> caracteristicas variadas <222> (16)..(16) <223> Ligação de di-sulfureto com a posição 1 493 <4Q0> 583

Cis

Cis Arg Ile Vai Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg 15 10 15

<210> 584 <211> 18 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <220> <221> características variadas <222> (1> (1) <223> Ligação de di-sulfureto com a posição 18 <22 0> <221> características variadas <222> (18). . (18) <223> Ligação de di-sulfureto com a posição 1 <400> 584

Ile

Cis Lis Pro Gli His Lis Ala Arg Pro Ris Ile Ile Arg Tir Lis 15 10 15

Ile Cis

<210X585 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO 494 <220> <221> características variadas <222> (1)..(1) <223> Ligação de di-sulfureto com a posição 28 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (28)..(28) <223> Ligação de di-sulfureto com a posição 1 <40 0> 585

Cis 1 Arg Fen Ala Vai 5 Lis lie Arg Leu Arg 10 Ile He Lis Lis Ile 15 Leu Tle Lis Lis 20 He Arg Lis Arg Vai 25 ile Lis Cis

<210> 586 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 586

Lis Leu Leu Leu Lis Leu Leu Leu Lis Leu Leu Lis Cis 15 10

<210> 587 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 587

Lis Leu Leu Leu Lis Leu Leu Leu Lis Leu Leu Lis 15 10

<210> 588 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 588

Lis Leu Leu Leu Lis Leu Lis Leu Lis Leu Leu Lis Cis 1 5 .10 <210> 589 <211> 12 »

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTI-PATOGÉNICO <400> 589

Lis Leu Leu Leu Lis Leu Leu Leu Lis Leu Leu Lis 1 5 10 <210> 590 <211> 28 496

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 590 HÍS 1 Ser Asp Ala Vai 5 Fen Tir Asp Asn Tir 10 Tre Arg Leu Arg Lis Gin 15 Met Ala Vai Lis 20 Lis Tir Leu Asn Ser 25 Ile leu Asn

<210> 591 <211> 28 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 591

His 1 Ser Asp Ala Vai 5 Fen Tir Asp Asn Tir 10 Tre Arg Leu Arg Lis Gin 15 Met Ala Vai Lis 20 Lis Tir Leu Asn Ser 25 Ile Leu Asn

<210> 592 <2ll> 3 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <220> 497 <221> características variadas <222> (1) .. (1) <223> Posição 1, Xaa representa L-Lis, D-Lis ou um resíduo de ornitinilo <220> <221> características variadas <222> (2),.(2) <223> Posição 2, Xaa representa L-Tir, D-Tir, Fen, Trp ou um resíduo de p-aminofenilalanilo <220> <221> características variadas <222> (3).. (3) <223> A posição 3 representa um resíduo de aminoácido, alifático, hidrofóbíco, a posição 3, tem uma ligação eventual a Leu, norleucilo, D-Ala, Asn-Ser, Asn-Ser-Ile-, Asn-Ser-Tir, Ser-Ile-Leu, Asn-Ser-Tir-Leu ou Asn-Ser-Tir-Leu-Asn <400> 592

Xaa Xaa Xaa 1

<210> 593 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial t220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <220> <221> características variadas <222> (1) .. (1) 498 <223> Xaa representa um resíduo de aminoácido alifático, hidrofóbico <220> <221> características variadas <222> (3)..(3) <223> Xaa representa um resíduo de aminoácido alifático, hidrofóbico <400> 593

Xaa Ser Xaa Leu Asn 1 5

<210> 594 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <220> <221> características variadas <222> (1).'. (1) <223> Xaa na posição 1 representa um aminoácido reticulado <220> <221> características variadas <222> (5)..(5) <223> Posição 5, Xaa representa um resíduo de aminoácido alifático, hidrofóbico <220> <221> características variadas <222> (6)..(6) 499 <223> Xaa na posição 6, representa um residuo de aminoácido reticulado <400> 594

Xaa Lis Lis Tir Xaa Xaa 15

<210> 595 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 595

Lis Lis Tir Leu 1

<210>'596 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 596

Asn Ser Ile Leu Asn 1 5

<210> 597 <211> 4 <212> PRT 500 <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 597

Lis Lis Tir Leu 1

<210> 598 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 598

Lis Lis Tir Ala 1

<210> 599 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 599

Ala Vai Lis Lis Tir Leu 1 5 501 <210> 600 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 600 Ser Ile Leu Asn 1 <210> 601 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <4 0 0> 601 H Lis Lis Tir Vai 1 ' <210> 602 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> <220> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <221> caracteristicas variadas <222> (3) . . (3) 502 <228> Posição 3, Xaa representa um resíduo de ácido laúrico <400> 602

Ser Ile Xaa Asn 1

<210> 603 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <220> <221> características variadas <222> (5) .·. (5) <223> Posição 5, Xaa representa um resíduo de norleucilo <400> 603

Lis Lis Tir Leu Xaa 1 5

<210> 604 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 604

Asn Ser Tir Leu Asn 503 1 5

<210> 605 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIΡ <400> 605

Asn Ser Ile Tir Asn 1 5

<210> 606 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 606

Asn

Lis Lis Tir Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu 1 5 10

<210> 607 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP 504 <220> <221> características variadas <222> (1)..(1) <223> Posição 1, Xaa representa um residuo do ácido laúrico <400> 607

Xaa 1

Lis Lis Tir Leu 5 <210> 608 <211> 5

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <220> <221> características variadas <222> (1)..(1) <223> Posição 1, Xaa representa um resíduo do ácido capróico <400> 608

Leu 5

Xaa Lig Lis Tir 1

<21Q> 609 <211> 4 <212> PRT

<213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (4)..(4) <223> Posição 4, Xaa representa um resíduo de norleucilo <400> 609 ------

Lis Lis Tir Xaa 1

<210> 610 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 610

Val Lis Lis Tir Leu 1 5

<210> 611 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 611

Leu Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 506 <210> 612 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP < 4 0 0 > 612 Tir Leu Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 613 <211> 5- <212> PRT <213> Sequência Artificial <2 20> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 613 Lis Lis Tir Leu Asn 1 5 <210> 614 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223>. PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 614 Lis Lis Tir Leu Asn Ser 507 1 5

<210> 615 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <4 0 6> 615

Lis Lis Tir Leu Asn Ser Ile 1 5

<210> 616 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 616

Leu

Lis Lis Tir Leu Asn Ser Ile 1 5

<210> 617 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP 508 <400> 617

Lis Lis Tir Leu 1

<210> 618 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 618

Lis Lis Tir Asp Ala 1 5

<210> 619 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 619

Ala Vai Lis Lis Tir Leu 1 5

<210> 620 <211> 5 <212> ' PRT <213> Sequência Artificial <220> 509 <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 620 Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 621 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 621 Lis Lis Tir Vai 1 <210> 622 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(3) <223> Posição 3, Xaa representa um resíduo do ácido laúrico <400> 622

Xaa Ile Xaa Asn 510

<210> 623 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 623

Asn Ser Tir Leu Asn 1 5

<210> 624 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 624

Asn Ser Ile Tir Asn 1 5

<210> 625 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <220> 511 <221> características variadas <222> (5) . . (5) <223> Posição 5, Xaa representa um resíduo de norleucilo <400> 625 Lis Lis Tir Leu Xaa 1 5 <210> 62 6 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE. SIMULA VIP <4 0 0 > 626 Lis Lis Tir Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 10 <210> 627 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 627 Lis Lis Tir Leu 1 512

<210> 628 <211> 5 <212> PRT Λ C0 \—1 CM V Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <4 0 0> 628 Lis Lis Tir Asp Ala 1 5 <210> 62 9 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <4 0 0 > 629 Ala Vai Lis Lis Tir Leu 1 5 <210> 630 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 630 Asn Ser Ile Leu Asn 513 1 5

<210> 631 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <4 Ο Ο > 631

Lis Lis Tir Vai 1

<210> 632 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <22 0> <221> características variadas <222> (1) .. (3) <223> Posição 3r Xaa representa um residuo do ácido laúrico <400> 632

Xaa Ile Xaa Asn 1 <210> 633 <211> 5

<212> PRT 514 <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <220> <221> características variadas <222> (1)..(1) <223> Posição lr Xaa representa um resíduo do ácido laúrico <400> 633 Xaa Lis Lis Tir Leu 1 5 <210> 634 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <22 3> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <220> <221> características variadas <222> (D · - (D <223> Posição 1, Xaa representa um resíduo do ácido capróico <4 0 0 > 634 Xaa Lis Lis Tir Leu 1 5 <210> 635 <211 > 4

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <22 0> <221> característicàs variadas <222> (4)..(4} <223> Posição 4, Xaa representa um resíduo de norleucilo <400> 635 Lis Lis Tir Xaa 1 <210> 636 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 636 Val Lis Lis Tir Leu 1 5 <210> 637 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 637 516 --------------ieU Asrr~ Ser—Ete—Leu —Asn------------------------------------------------------------------------------ 1 5

<210> 638 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP "n <400> 638

Tir Leu Asn S.er Ile Leu Asn 1 _ 5

<210> 639 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5)..(5) <223> Posição 5, Xaa representa um resíduo de norleucilo <400> 639

Lis Lis Tir Leu Xaa 1 5

<210> 640 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial

<220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 640 Lis Lis 1 Tir Leu Asn 5 <210> 641 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 641 Lis Lis 1 Tir Leu Asn 5 ' Ser <210> 642 <211> 7 <212> PRT Λ Γ0 1-1 CM V Sequência Artificial mar ia <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <4 00> 642 Lis Lis 1 Tir Leu Asn 5 Ser <210> 643 <211> 8 <212> PRT

Ile 518 <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 643

Lis 1

Lis Tir Leu Asn Ser Ile Leu 5

<210> 644 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 644

Lis 1

Lis Lis Tir Leu Asp 5

<210> 645 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1) <223> Posição 1, di-sulfureto reticulado com um aminoácido na posição 6 519 <220> <221> características variadas <222> (6)..(6) <223> Posição 6, di-sulfureti reticulado com um aminoácido na posição 1 ..... ... <400> 645

Cis Lis Lis Tir Leu Cis 1 5 <210> 646 <211> 6 <212> PRT. <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <220> <221> caracteristicas variadas <2 2 2 > (1) . . (1) <223> Posição 1, reticulada por S-CH2-C0 com um aminoácido na posição 6 <22Q> <221> caracteristicas variadas <222> (6)..(6) <223> Posição 6, reticulada por S-CH2-C0 com um aminoácido na posição 1 * <400> 646

Cis Lis Lis Tir Leu Lis 520 1 5

<210> 647 <211> 4 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <220> <221> caracteristicas variadas <223> Posição 4, resíduo D de aminoácido <400> 647 »

Lis Lis Tir Ala 1

<210> 648 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 648

Trp Trp Tre Asp Tre Gli Leu Trp 1 5

<210> 649 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial 521 <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <4Q0> 649

Trp Trp Tre Asp Asp Gli Leu Trp 1 5

<210> 650 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 650

Ile

Trp Trp Asp Tre Arg Gli Leu Trp Vai Trp Tre 15 10

<210> 651 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificiai <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 651

Gli

Fen Trp Gli Asn Asp Gli Ile Trp Leu Glu Ser 15 10 <210> 652 <211> 12

<212> PRT 522 <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 652 Asp Trp Asp Gin Fen Gli Leu Trp Arg Gli Ala Ala 15 10 <210> 653 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <4 0 0> 653

Arg Trp Asp Asp Asn Gli Leu Trp Vai Vai Vai Leu 1 5 10 <210> 654 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 654 Ser Gli Met Trp Ser His Tir Gli Ile Trp Mat Gli 15 10 <210> 655 523

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIΡ <400> 655

Ala

Gli Gli Arg Trp Asp Gin Ala Gli Leu Trp Vai 15 10

<210> 656 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 656

Gin

Lis Leu Trp Ser Glu. Gin Gli Ile Trp Met Gli 1 5 10

<210> 657 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <4 00> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP 657

Cis Trp Ser Met His Gli Leu Trp Leu Cis 15 10 524

<210> 658 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 658 Gli Cis Trp Asp Asn Tre Gli .Ile Trp Vai Pro Cis 15 10 <210> 659 <211> 10 <2.12> PRT <213> <220> Sequência Artificial <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 659 Asp Trp Asp Tre Arg Gli Leu Trp Vai Tir 1 5 10 <210> 660 <211> 10 <212> PRT <213>' Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 660 525 525 Ile 10

Ser Leu Trp Asp Glu Asn Gli Ala Trp 1 5

<210> 661 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 661

Asp Asp Arg Gli Leu Trp Met 5

His 10

Lis Trp 1 <210> 662 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 662

Tre 10

Gin Ala Trp Asn Glu Arg Gli Leu Trp 1 5

<210> 663 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> PÉPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 526 663

Gin Trp Asp Tre Arg Gli Leu Trp Vai 1 5 664 9

PRT

Sequência Artificial

PÉPTIDO QUE SIMULA VIP 664

Trp Asn Vai his Gli Ile Trp Gin Glu 1 5 665

10 PRT

Sequência Artificial PEPTIDO QUE SIMULA VIP 665

Ser Trp Asp Tre Arg Gli Leu Trp Vai 1 5 666 10

PRT

Sequência Artificial

Ala 10 <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400> <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400>

Glu 10 <210> <211> <212> <213> <220> <223> PEPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 666

Asp Trp Asp Tre Arg Gli Leu Trp Vai Ala 1 5 10 <210> 667 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PEPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 667 Ser Trp Gli Arg Asp Gli Leu Trp Ile Glu 1. 5 10 <210> 668 <211> 10 <212> PRT <213>. Sequência Artificial <220> <223> PEPTIDO QUE SIMULA VIP <400> 668 Glu Trp Tre Asp Asn Gli Leu Trp ala Leu 15 10 <210> 669 <211> 10

<212> PRT 528 528 <213> <220> <223> <400> <210> <211> <212> <213> <22 0> <223> <400> <210> <211> <212> <213> <220> <223>

Sequência Artificial

PÉPTIDO QUE SIMULA VIP 669

Ser Trp Asp Glu Lis Gli Leu. Trp Ser Ala 15 10

670 10 PRT

Sequência Artificial

PÉPTIDO QUE SIMULA VIP 670

Ser Trp Asp Ser Ser Gli Leu Trp Met Asp 1 5 10

671 11 PRT

Sequência Artificial PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 671

Ser His Leu Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 15 10 <400> 529

<210> 672 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial < 2 2 Ο > ........ <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 672

Tre

Tre Leu Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Leu Gin 15 10

<210> 673 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 673

Ser

Arg Gli Asp Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 1 5 10

<210> 674 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22Q> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 674

Val Hís Vai Tir Trp Gin 1 5 Pro Tir Ser Val Gin Tre 10 <210> 675 <2'11> 12 - <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <4 00> 675 Arg Leu. Val Tir Trp Gin 1 · 5 Pro Tir Ser Val Gin Tre 10 <210> 676 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <4 00> 67 6

Ser Arg Vai trp Fen Gin Pro Tir Ser Leu Gin Ser 1 5 10

<210> 677 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 677

Tre

Asn Met Vai Tir Trp. Gin Pro Tir Ser lie Gin 1 5 10

<210> 678 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDQ ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 678

Tre

Ser Vai Vai Fen Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 1 5 10

<210> 679 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 679

Leu

Tre Fen Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10 <210> 680 <211> '12

<212> PRT 532 <213> Sequência Artificial<220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 680

Tre Leu Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Tie Gin 15 10

Arg <210> 681 · <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 681 '

Arg Leu Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 1 5 10

Arg <210> 682 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 682 f

Ser Pro Vai Fen Trp Gin Pro Tir Ser Ile Gin 15 10

Ile <210> 683 <211> 12 533

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 683

Ser

Trp Ile Glu Trp Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 15 10

<210> 684 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 684

Met

Ser Leu Ile Tir Trp Gin Pro Tir Ser Leu Gin 1 5 10

<210> 685 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 685

Ile

Ser Pro Vai Fen Trp Gin Pro Tir Ser Ile Gin 15 10 534

<210> 686 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 686

Tre

Arg Cis Asp Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 1 5 ‘ 10

<210> 687 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 687

Asn

Met Arg Vai Fen Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 15 10

<210> 688 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 535 <400> 688

Tre

Lis Ile Val Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 1.5 10

<210> 689 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 689

Arg

Arg His Leu Tir Trp Gin Pro Tir Ser Val Gin 15 10

<210> 690 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22Q> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 690

Ile

Ala Leu Val Trp Trp Gin Pro Tir Ser Glu Gin 15 10 <210> <211> <212> <213> <220> <223> 691 12

PRT

Sequência Artificial PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 536 <400> 691 5er Arg Vai Trp Fen Gin Pro Tir Ser Leu Gin Ser 15 10

<210> 692 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 692.

Glu Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu Glu' 5 10

Trp 1

<210> 693 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 693 GLn Leu Vai Trp Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin Arg 1 5 10

<210> 694 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial 537 <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 694

Asp Leu Arg Tir Trp Gin Pro Tir· Ser Vai Gin Vai 15 10

<210> 695 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE 1L-1 <400> 695

Glu Leu Vai Trp Trp Gin Pro Tir Ser Leu Gin Leu 1 5 10

<210> 696 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA' DE IL-1 <400> 696

Asp Leu Vai Trp Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin Trp 1 5 10 <210> 697 <211> 12 538 <212> <213> <220> <223> <400> PRT Sequência Artificial PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 697

Asn Gli Asn Tir Trp Gin Pro Tir Ser Fen Gin 15 10

Vai <210> <211> <212> <213> <220> <2 2 3 > <4 Ο 0> 698 12 PRT Sequência Artificial <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400> <210> PEPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 698 Glu Leu Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Ile Gin 1 5 10 699 12 PRT Sequência Artificial PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 699 Glu Leu Met Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 15 10 700

Arg

Glu <211> 12 539

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 700

Asn Leu Leu Tir Trp Gin Pro Tir Ser Met Gin Asp 15 10

<210> 701 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 701

Tir Glu Trp Tir Gin Pro Tir Ser Vai Gin Arg 5 10

Gli 1

<210> 702 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 702

Ser Arg Vai Trp Tir Gin Pro Tir Ser Vai Gin Arg 1 '5 10 <400> 540

<210> 703 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 703

Arg

Leu Ser Glu Gin Tir Gin Pro Tir Ser Vai Gin 15 10

<21Q> 704 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 704

Arg

Gli Gli Gli Trp Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 15 10

<210> 705 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 705 541

Val Gli Arg Trp Tir Gin Pro Tir Ser Vai Gin Arg 1 5 10

<210> 706 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE XL-1 <400> 706

Val His Val Tir Trp Gin Pro Tir Ser Val Gin Arg 1 5 10

<210> 707 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22Q> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 707

Gin Ala Arg Trp Tir Gin Pro Tir Ser Val Gin Arg 15 10

<210> 708 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 542 <400> 708 Val His Val Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin Tre 15 10 <210> 709 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 < 4 0 0 > 709 Arg Ser Val Tir Trp Gin Pro Tir Ser Val Gin Arg 15 10 <210> 710 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 710 Tre Arg Val Trp Fen Gin Pro Tir Ser Val Gin Arg 15 10 <210> 711 <211> 12 <212> PRT <213» Sequência Artificial 543 <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 711 Gli Arg Ile Trp Fen Gin Pro Tir Ser Vai Gin Arg 15 10 <210> 712 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 712 Gli Arg Vai Trp Fen Gin Pro Tir Ser Vai Gin Arg 15 10 <210> 713 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 713 Ala Arg ' Tre Trp Tir Gin Pro Tir Ser Vai Gin Arg 1 5 10 <210> 714 <211> 12 544

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> '714

Met

Ala Arg Vai, Trp Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 1 5 -10

<210> 715 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 715

Arg

Arg Leu Met Fen Tir Gin Pro Tir Ser Vai Gin 1 5 10

<210> 716 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 716

Arg

Glu Ser Met Trp Tir Gin Pro Tir Ser Vai Gin 15 10 <210> 717 <211> 12 545

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 717

Met

His Fen Gli Trp Trp Gin Pro Tir Ser Vai His 15 10

<210> 718 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 718

Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 5 10

Arg

Ala Arg Fen Trp 1

<210> 719 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 719

Tir

Arg Leu Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ala Pro Ile 1 5 10 <400> 546

<21Q> 720 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 720

Tre

Arg Leu Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Tir Gin 1 5 10

<210> 721 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 721 lie

Arg Leu Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Leu Pro 15 10

<210> 722 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 722 547 547 Ala

Arg Leu Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 15 10

<210> 723 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 723

Leu

Ser Arg Vai Trp Tir Gin Pro Tir Ala Lis Gli 1 5 10

<210> 724 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 724

Leu

Ser Arg Vai Trp Tir Gin Pro Tir Ala Gin Gli 15 10

<210> 725 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 548 <400> 725

Ser Arg Vai Trp Tir Gin Pro Tir Ala Met Pro 15 10

Leu <210> 726 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <4'00> 726

Ser Arg Vai Trp Tir Gin Pro Tir Ser Vai Gin 15 10

Ala <210> 7-27 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 727

Ser Arg Vai Trp Tir Gin Pro Tir Ser Leu Gli 15 10

Leu <210> 728 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-l <400> 728

Leu

Ser Arg Vai Tir Tir Gin Pro Tir Ala Arg Glu 1 5 10

<210> 729 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Arti-ficial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 729

Pro

Ser Arg Vai Trp Tir Gin Pro Tir Ser Arg Gin 1 5 .10

<210> 730 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400 730

Pro

Ser Arg Vai Trp Tir Gin Pro Tir Fen Vai Gin 1 5 10 <210> 731 <211> 12

<212> PRT 550 <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 -<400> 731

Glu Tir Glu Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10

Leu <210> 732 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 732

Ile Pro Glu Tir Trp Gin Pro. Tir Ala Leu Pro 1 5 io

Leu <210> 733 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 733

Ser Arg Ile Trp Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

Leu <210> 734 <211> 12 551

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 734

Leu

Asp Pro Leu Fen Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 735 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 735

Leu

Ser Arg Gin Trp Vai Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10

<210> 736 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 736

Leu

Ile Arg Ser Trp Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10 552 <210> 737 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <4 00> 737 Arg Gli Tir Trp Gin Pro Tir Ala 1 5 Leu <210> 738 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 738 Arg Leu Leu Trp Vai Gin % 1 5 . Pro <210> 739 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 ίο <400> 739

Leu 10 553 553 Leu

Glu Tir Arg Trp Fen Gin Pro Tir Ala Leu. Pro 15 10

<210> 74.0 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 740

Leu

Asp Ala Tir Trp Vai Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 741 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 741

Leu

Trp Ser Gli Tir Fen Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 '10

<210> 742 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 742

Leu

Asn Ile Glu Fen Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 743 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 743

Leu

Tre Arg Asp Trp Vai Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 .5 10

<210> 744 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 744

Leu

Asp Ser Ser Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10 <210> 745 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 555 <400> 745 Ile Gli Asn Trp Tir Gin 1 5 Pro Tir Ala Leu Pro Leu 10 <210> 746 - <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 746 Asn Leu Arg Trp Asp. Gin 1 5 Pro Tir Ala Leu Pro Leu 10 <210> 747 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 747

Leu Pro Glu Fen Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10

<210> 748 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial 556 <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 748

Leu

Asp Ssr Tir Trp Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 749 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 749

Leu

Arg Ser Gin Tir Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10 <210> 750 <211> 12

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 750

Leu

Ala Arg Fen Trp Leu Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10 <210> 751 <211> 12 ..... 557

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <40'0> 751

Leu

Asn Ser Tir Fen Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10

<210> 752 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22Q> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 752

Arg

Arg Fen Met Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 1 .5 10

<210> 753 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 753

Arg

Ala His Leu Fen Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 1 5 10 <400> <210> 754 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 754 Trp Trp Gin Pro Tir Ala 1 5 Leu Pro <210> 755 <211> 9 <212> PRT A Γ0 1-1 CM V Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 755 Tir Tir Gin. Pro Tir Ala 1 5 Leu Pro <210> 756 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1

Leu

Leu <4Q0> 756 559

Tir Fen Gin Pro Tir Ala Leu Gli Leu 1 5

<210> 757 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 757

Leu 10

Tir Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5

<210> 758 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1. <400> 758

Leu 10

Arg Trp Trp Gin Pro Tir Ala Tre Pro 1 5

<210> 759 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 560 <400> 759

Fen 10

Gli Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Gli' 1 5

<210> 760 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 760

Leu 10

Tir Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Gli 1 5

<210> 761 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 761

Leu 10 IIe Trp Tir Gin Pro Tir Ala Met Pro 1 5

<210> 762 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial 561 <22Q> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 762

Ser Asn Met Gin, Pro _ Tir _ Gin Arg Leu Ser 1 5 10

<210> 763 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 763

Tre 1 Fen Vai. Tir Trp Gin 5 Pro Tir Ala Vai Gli 10 Leu Pro Ala Ala Glu 15 Tre Ala CÍ5 Asn 20

<210> 764 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 764

Tre 1 Fen Vai Tir Trp Gin 5 Pro Tir Ser Vai Gin Met Tre 10 Ile Tre Gli 15 Lis Vai Tre Met 20 562

<210> 765 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (12, 13) .. (16) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 765

Tre 1 Fen Vai Tir Trp Gin Pro Tir 5 Ser Ser His 10 Xaa Xaa Vai Pro Xaa 15 Gli Fen Pro Leu 20

<210> 766 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 766

Tre 1 Fen Vai Tir Trp Gin 5 Pro Tir Tir Gli Asn 10 Pro Gin Trp Ala lie 15 His Vai Arg His 20 <210> 767 <211> 20 563

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 767

Tre 1 Fen Vai Tir Trp Gin Pro Tir 5 Vai Leu Leu 10 Glu Leu Pro Glu Gll 15 Ala Vai Arg Ala 20

<210> 768 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 768

Tre 1 Fen Vai Tir Trp 5 Gin Pro Tir Vai Asp Tir Vai Trp 10 Pro Tir Pro 15 lie Ala Gin Vai 20

<210> 769 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 769 564

Gli Trp Tir Gin Pro Tir Vai Asp Gli Trp Arg

1 5 10 <210> 770 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PEPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 770

Arg Trp Glu Gin Pro Tir Vai Lis Asp Gli Trp Ser

1 5 10 <210> 771 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 771

Glu Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Gli Trp Ala Arg

1 . 5 10 <210> 772 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 565 <400> 772

Gli Trp Trp Gin Pro Tir Ala Arg Gli Leu 15 10 <21Q> 773.

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial . <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400>.773

Leu

Leu Fen Glu Gin Pro Tir Ala Lis Ala Leu Gli ' 1 . 5 10 <210> 774 <211> 12 <212> PRT' <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 774

Trp Glu Gin Pro Tir Ala Arg Gli Leu Ala 5 10

Gli

Gli 1

<210> 775 <211> 12 <212> PRT •<213-> Sequência Artificial 5 66 <22 Q> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 775

Glu

Ala Trp Vai Gin Pro Tir Ala Tre Pro Leu Asp 1 5 10 <210> 776'

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência;Artificial t <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 776

Glu

Met Trp Tir Gin Pro Tir Ser Ser Gin Pro Ala 15 10

<210> 777 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>. <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 777

Vai

Gli Trp Tre Gin Pro Tir Ser Gin Gin Gli Glu 1 5 10 <210> 778 <211> 12 567 <212> PRT Λ m l—1 (N V Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <40 0> 778 Asp Trp Fen Gin Pro Tir 1 5 Ser Ile Gin Ser Asp 10 <210> 779 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 779 Pro Trp Ile Gin Pro Tir 1 5 Ala Arg Gli Fen Gli 9 <210> 780 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <4 0 0> 780

Glu

Arg Pro Leu Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 15 10

Vai <210> 781 <211> 12

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 781 ile

Tre Leu Ile Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin 1 5 10

<210> 782 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> . <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 782

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Arg Fen Asp Tir Trp Gin Pro Tir Ser Asp Gin 15 10

<210> 783 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 783

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Trp His Gin Fen Vai Gin Pro Tir Ala Lau Pro 15 10 <210> 784 <211> 17 569

<212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 784

Leu GIu Trp Asp Ser Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin Tre Leu 1 5 10 15

Arg <210> 785 <211> 17 <212> PRT . <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 785

Ala

Trp Glu Gin Asn Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin Ser Fen 1 5 10 15

Asp

<210> 786 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 786 570

Ser Asp 1 Vai Vai Tir Trp Gin 5 Pro Tir Ser 10 Vai Gin Ser Leu Glu 15 <210> 787 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 787 Tir Tir 1 Asp Gli Vai Tir Trp 5 Gin Pro Tir 10 Ser Vai Gin Vai Met 15 Ala

Met

Pro <210> 788 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 Λ o o V 788 Ser Asp Ile Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 789

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 571 <400> 789

Leu

Gin Arg Ile Trp Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 790 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 790

Leu A Ser Arg Ile Trp Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 791 <211>.12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 791

Leu

Arg Ser Leu Tir Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 792 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial 572 <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 792

Leu

Tre Ile Ile Trp Glu Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10 <210> 793 <211> 12.

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE 'IL-1 <4C0> 793

Leu

Trp Glu Tre Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10 <210> 794 '

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 794

Leu

Ser Tir Asp Trp Glu Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10 <210> 795 <211> 12 573

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 795

Leu

Ser Arg Ile Trp Cis Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10 <210> 796 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA <4 00> .796

Leu

Glu. Ile Met Fen Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 797 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 797

Leu

Asp Tir Vai Trp Gin Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10 <400> 574 <210> 798 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA <4 00> 798

Leu 15

Met Asp Leu Leu Vai Gin Trp Tir Gin Pro Tír Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 799 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 799

Leu 15

Gli Ser Lis Vai Ile Leu Trp Tir Gin Pro Tir Ala. Leu Pro 1 5 10

<210> 800 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 800 575 575 Leu 15

Arg Gin Gli Ala Asn Ile Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 801 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 801

Leu 15

Gli Gli Gli Asp Glu Pro Trp Tir Gin. Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 802 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 802

Leu 15

Ser Gin Leu Glu Arg Tre Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10

<210> 803 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 576 <400> 803

Glu Tre Trp Vai Arg Glu Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 804 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 804

Lis Lis Gli Ser Tre Gin Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 805 <211> 15 <212> PRT · · <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 805

Leu Gin Ala Arg Met Asn Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 15 10 15

<210> 806 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial - - 577 <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 806

Leu 15

Glu Pro Arg Ser Gin Lis Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10 <210> 807 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência Artificial-<220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 807

Leu 15

Val Lis Gin Lis Trp Arg Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10

<210> 808 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 808

Leu 15

Leu Arg Arg His Asp Val Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10 <210> 809 <211> 15 578

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 809 '

Tre Ala Ser Ile Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 5 10

Leu 15

Arg Ser 1 <210> 810 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 810

Leu 15

Glu Ser Lis Glu Asp Gin . Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 811 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> ' <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 < 4 0 0 > 811

Leu 15

Glu Gli Leu Tre Met Lis Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10 579

<210> 812 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 812

Leu 15

Glu Gli Ser Arg Glu Gli Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 813 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DÉ IL-1 <400> 813

Val Ile Glu Trp Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10

<210> 814 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> ' <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 814 580

Val Trp Tir Trp Glu Gin 1 5 Pro Tir Ala Leu Pro Leu 10 <210> 815 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial ' <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 815 Ala Ser Glu Trp Trp Gin 1 5 Pro Tir Ala Leu Pro Leu 10 <210> 816 * <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <4 00> 816

Fen Tir Glu Trp Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu .1 5 10

<210> 817 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PEPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 581 <400> 817

Leu

Glu Gli Trp Trp Vai Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10

<210> 818 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 818

Leu

Trp Gli Glu Trp Leu Gin Pro Tir Ala Leu ' Pro 1 5 10

<210> 819 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência .Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 819

Leu

Asp Tir Vai Trp Glu Gin Prõ Tir Ala Leu Pro 15 10

<210> 820 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22Q> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 820

Leu

Ala His Tre Trp Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 821 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 821 <210> 822

Leu

Fen Ile Glu Trp. Fen Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 822

Leu

Trp Leu Ala Trp Glu Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10 <210> 823 <211> 12 583

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 < 4 0 0 > 823

Leu

Vai Met Glu Trp Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10

<210> 824 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 824

Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 5 10

Glu Arg Met Trp 1

<210> 825 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (2, 3, 5)..(6) <223> Xaa = qualquer aminoácido 584 <40Q> 825 Asn Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 826 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> * <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 Λ o o V 826

Trp Gli Asn Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 827 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 827 Tre Leu Tir Trp Glu Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 828

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial 585 <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 828

Trp Arg Trp Glu Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu-5 10

Val 1 <210> 829 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE..IL-1 <400> 829

Leu Leu Trp Tre Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10

<210> 830 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (5)..(6) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 830 586 586 Leu

Ser Arg Ile Trp Xaa Xaa Pro Tir Ala Leu Pro 15 10

<210> 831 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 831

Leu

Ser Asp Ile Trp Tir Gin Pro' Tir Ala Leu Pro 15 10

<210> 832 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5)..(6) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 832

Leu

Trp Gli Tir Tir Xaa Xaa Pro Tir Ala Leu Pro 1.5 10 <210> 833 <211> 12 587 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 833 Tre Ser Gli Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 834 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5) . . (6) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 834 Val His Pro Tir Xaa Xaa Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 835 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 588 <400> 835

Leu

Glu His Ser Tir Fen Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10 <210> 836 ”

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> {1)..(2} 55 <223> Xaa = qualquer aminoácido <40O> 836

Leu

Xaa Xaa Ile Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 837 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 837

Leu

Ala Gin Leu His Ser Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10 <400>

<210> 838 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 838

Leu

Trp Ala Asn Trp Fen Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 839 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 839

Leu

Ser Arg Leu Tir Ser Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10

<210>- 840 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 840 590 590 Leu

Gli Vai Tre Fen Ser Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10

<210> 841 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 841

Leu

Ser Ile Vai Trp Ser Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 842 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 842

Leu

Ser Arg Asp Leu Vai Gin Pro Tir Ala Leu Pro 15 10

<210> 843 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 843

His Trp Gli His Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin Asp Asp Leu 15 10 15

Gli

<210> 844 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 844

Ser Trp His Ser Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin Ser Vai Pro 1 5 10 15

Glu

<210> 845 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 845

Trp Arg Asp Ser Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin Pro Glu Ser 1 5 10 15

Ala <210> 846 <211> 17 592 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 846

Tre Trp Asp Ala Vai Tir Trp Gin Ero Tir Ser Vai Gin Lis Trp Leu 15 10 15

Asp <210> 847 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 847

Tre Pro Pro Trp Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin Ser Leu Asp 1 Pro 5 10 15 <210> 848 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 848 593

Tir Trp Ser Ser Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin Ser Vai His 15 10 15

Ser <210> 849 <211> 10 <212> PRT Λ cn l—1 CM V Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 850

Tir Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 851 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 851

Glu Trp Ile Gin Pro Tir Ala Tre Gli Leu 15 10 <210> 852 <211> 10 594

<212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 852

Leu 10

Asn Trp Glu Gin Pro Tir Ala Lis Ero 1 5

<210> 853 <211> 10 <212> PRT <2.13> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 853

Leu 10

Ala Fen Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5

<210> 854 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 854

Leu 10

Fen Leu Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 595

<210> 855 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 855

Val Cis Lis Gin Pro . Tir Leu Glu Trp Cis 15 10

<210> 856 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 856

Glu 1 Tre Pro Fen Tre Trp Glu Glu 5 Ser Asn Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 857 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 857 596

Gin Gli Trp Leu Tre Trp Glíl Asp Ser Vai Asp Met Tir Trp Gin Pro 1 5 10 15 Tir Ala Leu Pro Leu 20 <21Q> 858 <211> 21

<212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 858

Fen 1 ' Ser Glu Ala Gli. Tir Tre Trp 5 Pro Glu Asn Tre 10 Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 859 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 859

Tre 1 Glu Ser Pro Gli Gli 5 .. Leu Asp Trp Ala Lis 10 Ile Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 860 <211> 21 <212> PRT 597 <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA.DE IL-1 <400> 860

Asp 1. Gli Tir Asp Arg Trp Arg Gin 5 Ser Gli 10 Glu Arg Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu <210> 861 <211> 21

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 861

Tre 1 Ala Asn Vai Ser Ser 5 Fen Glu Trp Tre 10 Pro Gli Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro Leu 20

<210> 862 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> ‘ <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 862

Ser Vai Gli Glu Asp His Asn Fen Trp Tre Ser Glu Tir Trp Gin Pro 15 10 15 598

Tir Ala Leu Pro Leu 20

<210> 863 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 863 ,

Met 1 Asn Asp Gin Tre Ser Glu Vai 5 Ser Tre 10 Fen Pro Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 864 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 864

Ser 1 Trp Ser Glu Ala Fen, Glu Gin 5 Pro. Arg Asn 10 Leu Tir Trp Gin Pro 15 ' Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 865 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> 599 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 865

Gin 1 Tir Ala Glu Pro S'er Ala 5 Leu Asn Asp Trp Gli 10 Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu *

<210> 866 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO. ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 866

Asn 1 Gli Asp Trp· Ala Tre Ala Asp 5 Trp Sar Asn 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro Leu 20

<210> 867 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 867

Tre His Asp Glu His Ile Tir Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 868 <211> 21 600

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 868

Met 1 Leu Glu LiS Tre Tir Tre 5 Tre Trp Tre 10 Pro Gli Tir Trp Gin Pro 15 Tir 20 Ala Leu Pro Leu

<210> -869 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <4 00> 8 69

Trp 1 Ser Asp Pro Leu Tre Arg Asp 5 Ala Asp 10 Leu Tir Trp Gin Pro Tir 15 Ala Leu Pro Leu 20

<210> 870 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 870 601

Ser 1 Asp Ala Fen Tre Tre Gin Asp 5 Ser Gin Ala Met 10 Tir Trp Gin Pro 15 ' Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 871 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 871

Gli 1 Asp Asp Ala Ala Trp Arg Tre 5 Asp Ser Leu Tre 10 Tir Trp Gin Pro - 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 872 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 872

Ala 1 Ile Ile Arg Gin Leu 5 Tir Arg Trp Ser Glu Met 10 Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro Leu 20

<210> 873 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial 602 <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 873

Glu 1 Asn Tre Tir Ser Pro 5 Asn Tip Ala Asp Ser Met 10 Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu <210> 874 <211> 21 <212> PRT ' <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 874

Met 1 Asn Asp Gin Tre .Ser Glu Vai 5 Ser Tre 10 Fen Pro Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 875 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 875

Ser 1 Vai Gli Glu Asp His 5 Asn Fen Trp Tre 10 Ser Glu Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro Leu 20 603 <210> 876 '

<211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE .IL-1 <400> 876

Gin 1 Tre Pro Fen Tre Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tir 5 10 Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 877 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 877

Glu 1 Asn Pro Fen Tre Trp Gin Glu 5 Ser Asn Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 878 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial 604 <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 878

Val 1 Tre Pro' Fen Tre Trp Glu Asp 5 Ser Asn val 10 Fen Tir Trp Gin Pro 15 Tir ' Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 879 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1· <400> 879

Gin 1 Ile Pro Fen Tre Trp Glu Gin 5 Ser Asn Ala Tir Tir 10 Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 880 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 880

Gin 1 Ala Pro Leu Tre Trp Gin Glu 5 Ser Ala Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu 605

<210> 881 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 881

Glu 1 . Pro Tre Fen Tre Trp Glu Glu 5 Ser Lis Ala 10 ' Tre Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ais. Leu Pro 20 Leu

<210> 882 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 882

Tre 1 Tre Tre Leu Tre Trp Glu Glu 5 Ser Asn Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 883 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 606 <400> 883

Glu 1 Ser Pro Leu Tre Trp Glu Glu 5 Ser Ser Ala 10 Leu Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 884 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 884

Glu 1 Tre Pro Leu Tre Trp' Glu Glu' 5 Ser Asn Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu <210> 885.

<211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE. IL-1 <400> 885

Glu 1 Ala Tre Fen Tre Trp Ala Glu 5 Ser Asn Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 886 <211> 21 <212> PRT 607 <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 886

Glu 1 Ala Leu Fen Tre Trp Lis Glu 5 Ser Tre Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ma Leu Pro 20 Leu

<210> 887 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 887

Ser 1 Tre Pro Tre Trp Glu 5 Glu Ser Asn Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro Tir 15 Ala Leu Pro 20 Leu <210> 888 <211> 21'

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 888 608

<210> 889 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 889

Lis 1 Ala Pro Fen Tre Trp Glu Glu 5 Ser Gin Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 890 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 890

Ser 1 Tre Ser Fen Tre Trp 5 Glu Glu Ser Asn Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 891 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial 609 <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 891

Asp 1 Ser Tre Fen Tre Trp Glu Glu 5 Ser Asn Ala Tir 10 Tir Trp, Gin Pro 15 Tir Ma Leu Pro 20 Leu

<210> 892 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 892

Tir 1 Ile Pro Fen Tre Trp Glu Glu 5 Ser Asn Ala 10 Tir, Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 893 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 893

Gin 1 Tre Ala Fen Tre Trp Glu Glu 5 Ser Asn Ma 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu 610

<210> 894 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 894

Glu 1 Tre Leu Fen Tre Trp Glu Glu 5 Ser Asn. Ala 10 Tre Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu <210> 895 <211> 21 <212> PRT ' <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 895

Vai 1 Ser Ser Fen Tre Trp Glu. Glu 5 Ser Asn Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir ’ Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 896 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 611 <400> 896

Leu Pro Leu 5

Gin Pro Tir Ala 1 <21Q> 897 <2l'l> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <2 20 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220 <221> características variadas <222> (1).. (1) <223> Posição 1, Xaa representa um resíduo de fosfotirosilo <220 . - <221> características variadas <222> (2)-.(2) <223> Posição 2, Xaa representa um resíduo de 1-naftilalanilo <220> . <221> características variadas <222> (6).. (6) <223> Posição 6, Xaa representa um resíduo de azetidina <400 897

Pro Tir Gin Xaa Tir Ala Leu Pro Leu

Xaa Xaa 1

<210> 898 <211> 21 <212> PRT ί <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 898

Tre 1 Ala Asn Vai Ser Ser 5 Fen Glu Trp Tre 10 Pro Gli Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 899 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 899

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 '10 15

<210> 900 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (10) .. . (10) - 613 <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 900

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir Ala Len Pro Leu 1 5 10 15

<210> 901 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> ' <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <4C0> 901

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15

<210> 902 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 902

Glu Tre Pro Fen Tre Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tir Tir Trp Gin Pro 614 1 5 10 15

Tir Ala Leu Pro Leu 20 <210> 903 * <211> 18 <212> PRT ....... <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (13)..(13) <223> Posição 13, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 903

Fen 1 Tre Trp Glu Glu Ser Asn Ala 5 Tir Tir Trp 10 Gin Xaa Tir Ala Leu 15 Pro Leu <210> 904 <211> 16 '

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 904

Ala Asp Vai Leu Tir Trp Gin Pro Tir Ala Pro Vai Tre Leu Trp Vai 15 10 15 <210> 905 615

<211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> ANTAGONISTA DE XL-1 <400> 905

Ser

Gli Asp Vai Ala Glu Tir Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu Tre 1 5 10 15

Leu

<210> 906 <2ll> 18 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 906

Ser

Ser Trp Tre Asp Tir Gli Tir Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro Ile 1 5 10 .15

Gli Leu

<210> 907 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (1) -. (2) <223> Xaa representa qualquer aminoácido <220> <221> características variadas ...........- <222> (4)..(4) <223> Xaa representa prolilo ou um resíduo de azetidina <220> <221> características variadas <222> (6)..(6) <223> Posição 6f Xaa representa S, Af V ou L <220> <221> características variadas <222> (7)..(8) <223> Xaa representa qualquer aminoácido <4C0> 907

Xaa Xaa Gin Xaa Tir Xaa Xaa Xaa 1 5

<210> 908 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (1)..(1) 617 <223> Posição 1, Xaa representa Y, W ou F <220> <221> características variadas <222> (2,7)..(8) <223> Xaa representa qualquer aminoácido <220> <221> caracteristicas variadas <222> (4)..(4} <223> Posição 4, Xaa representa prolilo ou um resíduo de azetidina <220> <221> caracteristicas variadas <222> (6)..(6) <223> Posição 6, Xaa representa S, A, V ou L <4QQ> 908

Xaa Xaa Gin Xaa , Tir Xaa Xaa Xaa 1 5

<210> 909 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220 <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1)

<223> Posição 1, Xaa representa Y, W ou F 618 <220> <221> caracteristicas variadas <222> . {2)-.,. (2)

<223> Posição 2r Xaa representa E, Fr V, W ou Y <220> ..... .· ; ....... <221> caracteristicas variadas <222> (4)..(4) <223> Posição 4, Xaa representa prolilo ou um residuo de azetidina <220> <221> caracteristicas variadas <222> (6)..(6) <223> Posição 6, Xaa representa S, Ar V ou L <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (7)..(7)

<223> Posição 7, Xaa representa M, F, V, Rr Qr Kf Tf Sf Dr L, I ou E <22 3> <221> caracteristicas variadas <222> (8) . . (8)

<223> Posição 8, Xaa representa E, L, W, V, Η, I, G, A, D, L, Y, Nr Q ou P <400> 909

Xaa Xaa Gin Xaa Tir Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 910 <211> 9 619

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220 > <221> caracteristicas variadas <222> (1). . (1)

<223> Posição 1, Xaa representa V, L, I, E, P, G, Y, Μ, T ou D <220> · <221> caracteristicas variadas <222> (2)..(2) <223> Posição 2, Xaa representa Y, W ou F <220> <221> caracteristicas variadas <222> (3) .. (3)

<223> Posição 3, Xaa representa E, F, V, W ou Y <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (5).. (5) <223> Posição 5, Xaa representa prolilo ou ura resíduo de azetidina <220> <221> caracteristicas variadas <222> (7)..(7}

<223> Posição 7, Xaa representa S, A, V ou L <220> 620 <221> características variadas <222> (8)..(8) S, D, L,

<223> Posição 8, Xaa representa M, F, V, R, Q, K, T, I ou E <220> <221> características variadas <222> (9) .. (9) A, D, L,

<223> Posição 9, Xaa representa E, L, W, V, Η, I, G, Y, N, Q ou P <4 00> 910

Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Tir Xaa Xaa Xaa 1 5

<210 911 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 < 4 0 0 > 911

Leu 15

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 912 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 912 ......

Fcn Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15

<210> 913 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-l' <400> 913 '

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Tir Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 15 10 15

<210> 914 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (70)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 914 622 622 Leu Pro Leu 15

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Tir Gin Xaa Tir Ala 1 5 10

<210> 915 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artifi'ciál <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 915

Leu Pro Leu 15

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Pro Tir Ala 1 5 10

<210> 916 <211> 15 <212>PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10}..(10) de azetidina <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo <400> 916

Leu Pro Leu 15

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Tir Ala 1 5 10 <210> 917 <211> 21 623

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (1).. (1)

<223> Posição 1, Xaa representa A, D, E, F, Gf K, Q, S, T, V ou Y <22Q> <221> caracteristicas variadas <222> (2) .. {2)

<223> Posição 2, Xaa representa A, D, G, I, N, P, Sr T, V ou W <220> <221> caracteristicas variadas <222> (3). . (3) <223> Posição 3? Xaa representa A, D, G, L, N, P, S, T, W ou γ <220> <221> caracteristicas variadas <222> (4)..(4) <223> Posição 4, Xaa representa A, D, E, F, L, N, R, V ou Y <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (5).. (5)

<223> Posição 5, Xaa representa A, Df E, Q, R, S ou T <220> 624 <221> caracteristicas variadas <222> {6)..(6} <223> Posição 6, Xaa representa Η, I, L, P, S, T ou W <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (7)..(7) <223> Posição 7, Xaa representa A, E, F, K, N, Q, R, S ou Y <22 3 > <221> caracteristicas variadas <222> (8)..(8) <223> Posição 8, Xaa representa D, E, F, Q, R, T ou W <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (9)..(9) <223> Posição 9, Xaa representa A, D, P, S, Ϊ ou W <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa A, D, G, K, N, Q, S ou T <220> <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(11) <223> Posição 11, Xaa representa A, E, L, P, S, T, V ou Y <220> <221> caracteristicas variadas <222> (12)..(12) 625

<223> Posição 12, Xaa representa V, L, I, E, P, G, .1, Μ, T ou D <220> <221> caracteristicas variadas <222> (13) .. (13} .....

<223> Posição 13, Xaa representa Y, W ou F <220> <221> caracteristicas variadas <222> (14) .. (14) <223> Posição 14, Xaa representa E, F, V, W ou Y <220 <221> caracteristicas variadas <222> (16) . . (16) <223> Posição 16, Xaa representa P ou um resíduo de azetidina <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (18) (18) <223> Posição 18, Xaa representa S, A,. V ou L <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (19).. (19)

<223> Posição 19, Xaa representa M, F, V, R, Q, K, T, S, D, L, I ou E <220> <221> caracteristicas variadas <222> (20)..(20)

<223> Posição 20, Xaa representa Q ou P 626 <400> 917

Xaa 1 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 5 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 10 Xaa Xaa Gin Xaa 15 ' Tir Xaa Xaa Xaa 20 Leu

<210> 918 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 918

Tre 1 Ala Asn Vai Ser Ser 5 Fen Glu Trp' Tre 10 Pro Gli Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

,<210> 919 <211> 18 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 919

Ser Trp Tre Asp Tir. Gli Tir Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro Ile Ser 1 . 5 10 15

Gli Leu <210> 920 <211> 21 627

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 920

Glu 1 Tre Pro Fen Tre Trp Glu Glu 5 Ser Asn Ala Tir 10 Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<21 0 921 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 921

Glu 1 Asn Tre Tir Ser 5 Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met. Tir 10 Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro .20 Leu

<210> 922 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA-DE IL-1 <400> 922 628

Ser 1 Vai Gli Glu Asp His 5 Asn Fen Trp Tre 10 Ser Glu Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 923 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 923

Asp 1 Gli Tir Asp Arg Trp Arg Gin 5 Ser Gli 10 Glu Arg Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro Leu 20

<210> 924 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 924

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Pro .Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15

<210> 925 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 925

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Pro Tir 1 '5 10

<210> 926 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> <221> características variadas <222> (10) . . {10} <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 926

Trp Gli Xaa Tir 10

Fen- Glu Trp Tre Pro Gli Tir 1 5

<210> 927 <211> 10 <212> PRT <213>. Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 927 630

Glu Trp Tre Pro Gl± Tir Trp Gin Pro Tir 1 5 10

<210> 928 <211> 11 <212> PRT <21'3> Sequência Artificial í <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa ura resíduo de azetidina <400> 928

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Tir Gin Xaa Tir 1' 5 10 <210> 929 <211> 11 .

<212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10) .. (10) <223> Posição 10, Xaa representa, um resíduo de azetidina <400> 929 631

Ala Glu Trp Tre Pro Gli Tlr Trp Gin Xaa Tir 1 5 . 10

<210> 930 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220 <221> características variadas <222> (10) .. (10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de aminoácido <400> 930 '

Fen Ala Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5/ 10

<210> 931 < 211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 931 632

Fen Glu Ala Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 15 10

<210> 932 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> çaracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <4 0-0> 932 i

Fen Glu Trp Ala Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 933 <211> 11 <212> PRT . <213> Sequência Artificial <22 0> * <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 933 633 ' Fen Glu Trp Tre Ala Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 934 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1-<220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um residuo de azetidina <4Q0> 934

Xaa Tir 10

Fen Glu Trp Tre Fro Ala Tir Trp Gin 1 5 <210> 935 •<211> 11 '

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um residuo de azetidina <400> 935 634 Fen Glu 1

Trp Tre Pro Gli Ala Trp Gin Xaa Tír 5 10

<210> 936 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220 <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição.10,Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 936

Fen Glu 1

Trp Tre Pro Gli Tír Ala Gin 5

Xaa Tir 10

<210> 937 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220 <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 937 635

Fen Glu Trp Tre. Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Ala 1 5 10

<210> 938 <211> 11 <212> PRT <213>' Sequência Artificial - - <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) , <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 938

Gin Xaa Tir 10

Fen Glu Trp Tre Gli Gli Tir Trp 1 5

<210> 939 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10) . . (10) <223> Posição 5, resíduo de aminoácido D na posição 10, Xaa representa um residuo de azetidina <4Q0> 939 636

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 940 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial ' .... <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5). . (10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 940

Fen Glu Trp Tre Xaa Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 941 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5)..(5). <223> Posição 5, Xaa representa um resíduo do ácido pipecólico <220> <221> caracteristicas variadas 637 <222> (10) . . (10) <223> Posição ΙΌ, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 941

Fen Glu . Trp Tre Xaa 1 5

Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 10

<210> 942 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (6)..(6) <223> Posição 6, . Xaa representa um resíduo do ácido aminoisobutírico <220> <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 942

Fen Glu Trp Tre Pro Xaa Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 943 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (6) (6) . <223> Posição 6, Xaa representa um resíduo de sarcosina <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10) . . (10) <223> Posição 10, Xaa representa um residuo de azetidina <400> 943

Gin Xaa Tir 10

Fen Glu Trp Tre Pro Xaa Trp Tir 1 5

<210>. 944 <211> 11 <212>-PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5) .. (5) <223> Posição 5, Xaa representa um residuo de sarcosina <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina 639 <400> 944

Fen Glu Trp Tre Xaa Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 945

<211> 11 " ' ' <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10) . . (10) <223> Posição 10, Xaa representa um residuo de azetidina <400> 945

Fen Glu Trp Tre Pro Asn Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 946 <211> 11 · ,

<212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5)..(5)

<223> Posição 5, residuo do aminoácido D <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 946 - ··

Fen Glu Trp Tre ' Pro, Vai Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 947·

<211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 947

Fen Glu Trp Tre Vai Pro Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 948 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 641 <22 0> <221> características variadas <222> (1)..(1} <223> Posição 1, Fen acetilado <2-2 0> - ----- <221> características variadas <222> (10)..(10} <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 948

Fsn Glu Trp Tre Pro Gli Trp Tir Gin Xaa Tir 1 5 13 <210> 949 <211> 11

<212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220 <221> características variadas <222> (1}.. (1) <223> Posição 1, Fen acetilado <220 <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 949 642

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 950 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1). . (1) <223> Posição 1, Xaa' = 1-naftilalanina <220 <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição .10, Xaa representa um residuo de azetidina <400> 950

Xaa Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 951 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTID0 ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 951

Tir Glu Trp Tre Pro Gli Tir „Tir Gin Xaa . Tir 1 5 10 .

<21 0 952 <211 >· 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> -<221> características.variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 952

Pen Glu Trp Vai Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Tir 1. . . · 5 10

<210> 953 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10,'Xaa representa um residuo de azetidina <400> 953

Fen Glu Trp Tre Pro Gli 1 5

Xaa Tir 10

Tir Tir Gin

<210> 954 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracte.rí sticas variadas <222> (10).,(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 954

Pro Ser Tir Tir Gin Xaa Tir 5 10

Fen Glu Trp Tre 1

<210> 955 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE II-l <220> <221> caracteristicas variadas <222> <223> <400> <210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <400> <210> <211> <212> <213> <220> <22 3> <220> (10)..(10)

Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina 955

Fen Glu Trp Tre Pro Asn Tir Tir Gin Xaa Tir_____ 1 5 10

956 12 PRT

Sequência Artificial PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 características variadas (5) . . (5)

Posição 5, Xaa = naftilalanina 956

Ser His Leu Tir Xaa Gin Pro Tir Ser Vai Gin Met 1 5 10

957 12 PRT

Sequência Artificial PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <221> características variadas 646 <222> (5) - . (5) <223>· Posição 5, Xaa = naftilalanina <400> 957

Tre Leu Vai- .Tir Xaa Gin Pro Tir Ser Leu Gin Tre 1 5 10

<210> 958 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE 'IL-l <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5) .. (5) <223> Posição 5, Xaa ='naftilalanina <400> 958

Arg Gli Asp Tir Xaa Gin Pro Tir Ser Vai Gin Ser 1 5 '10

P

<210> 959 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-l <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5)..(5) <223> Posição 5, Xaa = naftilalanina <400> 959

Trs

Asn Met Vai. Tir Xaa Gin Pro Tir Ser .Ile Gin 1 .5 10

<210> 960 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <40C> 960

Val Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin '1 5

<210 961 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (3)..(3) <223> Posição 3, Xaa = naftilalanina , <400> 961 648

Val Tir Xaa Gin Pro Tir Ser Vai Gin 15

<210> 962 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência'Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <22l> caracteristicas variadas <222> (7)..(7) <223> Posição 7, Xaa representa um residuo de azetidina <400> 962

Xaa Tir Ala Leu Pro Leu 10

Tre Fen Val Tir Trp Gin 1 5 <210> 963 <211> 11, <212> PRT . <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <22l> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um residuo de azetidina <220> <221> caracteristicas variadas 649 <222> (11)..(11) <223> Posição 11, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina <400> 963

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Xaa 1 5 10

<210> 964 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (1)..(1) <223> Posição 1, Xaa = Fen acetilado <220> <221> características.variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <220> ' <221> características variadas <222> (11)..(11) <223> Posição 11, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina <400> 964

Xaa GÍu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Xaa 1 5 10 650

<210> 965 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> — . ... . .... <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 ...... <220> <221>,caracteristicas variadas <222>. (8)..(10) <223> Posição 8, Xaa - p-benzoil-L-fenilalanina. Posição 10, Xaa representa um'resíduo de azetidina <220 <221> caracteristicas variadas <222>.(10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 965

Fen. Glu Trp Tre Pto Gli Tir Xaa Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 966 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-l <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> ACETILAÇÃO <220> <221> características variadas <222> (8)..(8} <223> Posição 8, Xaâ = .p-benzoil-L-fenilalanina <220> <221> características variadas <222> (10) . . (10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 966

Fen Glu Trp Tre ·Ργο Gli Tir Xaa Gin Xaa Tir 1 5 10 <210> 967 <211> 11

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características. variadas <222> (7) .. (7) <223> Posição .7, Xaa = p-benzoil-L^fenilalanina <220> <221> características variadas <222> (10).. (10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 967 652 652 Fen Glu 1

Trp Tre Pro Gli Xaa Tir Gin Xaa Tir 5 10

<210> 968 <211> 11 <212> PRT <2'13> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)

<223> ACETILAÇÃO <220> <221> caracteristicas. variadas <222> (7) .. (7) <223> Posição 7, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10,. Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 968

Tre Pro Gli Xaa Tir Gin Xaa Tir 5 10

Fen Glu Trp 1

<210> 969 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1)

<223> ACETILAÇÃO <220> <221> características variadas <222> (3)..(3) <223> Posição 3, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (10) ... (10) <223> Posição·10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 969

Fen Glu Xaa Tre 1

Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Tir 5 10

<210> 970 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <2-2 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <220> <221> caracteríãticas variadas <222> (3)..(3) <223> Posição 3, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina <22 0> ...... <221> caracteristicas variadas' <222> (10) . . (10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 970

Fen Glu Xaa Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 971 <211> 11 <212> PRT <213> "'Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (1)..(1), <223> Posição 1, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina <220> . <221> características variadas <222> (10) ... (10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400> 971. 655

Xaa Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 972 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-Í <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1) <223> Posição 1, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina acetilada <220 <221> MOD_RES ' <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇAO <22 0 > - <221>. caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa representa um resíduo de azetidina <400 972 . .

Xaa Glu Trp Tre pro Gli Tir . Tir Gin Xaa Tir 1 5 ' " 10 <210> 973 <211> 9

<212> PRT <213> Sequência Artificial 656 <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 973

Val Tir Trp Gin. Pro , Tir Ser _Val Gin 1 5

<210> 974 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 974

Pro Tir Ser Val Gin Arg 10

Arg . Leu Val Tir Trp Gin 1 5

<210> 975 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (5) .. (5) <223> Posição 5, Xaa = naftilalanina <400> 975 657

Arg leu Vai Tir Xaa Gin Pro Tir Ser Vai Gin Arg 1 5 10

<210> 976 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 976

Arg Leu Asp Tir Trp Gin Pro Tir Ser Vai Gin Arg 1 5 . 10

<210> 977 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 977

Arg Leu Vai Trp Fen Gin Pro Tir Ser Vai Gin Arg 15 10

<210> 978 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 658 <400> 978

Arg Leu Vai Tir Trp Gin Pro Tir Ser Jle Gin Arg 1 5 10 <21 0 979 <211> 11 '

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> . <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1) <223> Posição 1, Xaa = D ou I <220 <221> caracteristicas variadas <222> (3) .. (3) <223> Posição 3, Xaa = D ou S <220 <221> caracteristicas variadas <222> (4) .. (4) <223> Posição 4, Xaa - S, T ou A <220 <221> caracteristicas variadas <222> (5) .. (5) <223> Posição 5, Xaa = S ou W <220 <221> caracteristicas variadas <222> (6)..(6) <223> Posição 6, Xaa = S ou I <220> <221> caracteristicas variadas <222> (7) ... (7) <223> Xaa representa qualquer aminoácido <220> <221> caracteristicas variadas <222> (8) .. (8) <223> Posição 8, Xaa = N, S, K, H ou W <220> <221> caracteristicas variadas <222> (9)..(9) <223> Posição 9, Xaa = F ou L <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa = D, N, S ou L <220> <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(11) <223> Posição 11, Xaa = L, I, Q, M ou A <400> 979

Xaa

Xaa Asn Xaa Xaa Xáa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 980 <211> 11 660

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400' 980

Leu

Asp Asn Ser Ser Trp Tir Asp Ser Fen Leu 1 5 10

<210> 981 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> .981

Ala Trp Tir Glu Ser Fen ' Leu' 5 10

Ala

Asp Asn Tre 1

<210> 982 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 982

Leu

Asp Asn Tre Ala Trp Tir Glu Asn Fen Leu 1 5 10 661

<210> 983 <2.11> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 983

Pro Ala Arg Glu Asp Asn Tre Ala Trp Tir Asp Ser Fen Leu Ile Trp 1 . ' 5 10 15

Cis

<210> 984 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400 984

Tre Ser Glu Tir Asp Asn Tre Tre Trp Tir Glu Lis Fen Leu Ala Ser 1 5 10 15

Gin

<210> 985 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 662 <400> 985

His

Ser Gin Ile Pro.. Asp Asn Tre. Ala Trp Tir Gin Ser Fen Leu Leu 1 5 10 15

Gli <210> 986 ......, <211> 17 .'·

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 986

Tre

Ser Pro Fen Ile Asp Asn Tre Ala Trp Tir Glu Asn Fen Leu Leu 1 5 . 10 15

Tir

<210> 987 <211>. 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400 987

Ser

Glu Gin Ile Tir Asp Asn Tre Ala. Trp Tir Asp His Pen Leu Leu 1 5 10 '15 .Tir <210> 988 <211> 17

<212> PRT . 663 <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <4 00 988

Tre

Tre Pro Fen Ile Asp Asn Tre Ala Trp Tir Glu Asn Fen Léu Leu 1 5 ' 10 15

Tir <210> 989 <210 17 · ·

<212> PRT <213> Sequência Artificial <22 3 > <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 989

Ser

Tre Tir Tre Tir Asp Asn Tre Ala Trp Tir Glu Arg Fen Leu Met 1

Tir <210> 930 <210 17 <212> PRT ' <21.3> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 990

Ser

Tre Met Tre Gin Asp Asn Tre Ala Trp Tir Glu Asn Fen Leu Leu 1 5 10 15

Tir <210> 991 <211> 17

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> - <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 991

Pro

Tre Ile Asp Asn Tre Ala Trp Tir Ala Asn Leu Vai Gin Tre Tir 1 5 10 15

Gin <210 992'

<211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 992

Ero

Tre Ile Asp Asn Tre Ala Trp Tir Glu Arg Fen Leu Ala Gin Tir 1 ' 5 '10 15

Asp .

<210 993 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 665 <40Q> 993 .

Tre

His Ile Asp Asn Tre Ala Trp Tir Glu Asn Fen Leu Leu Tre Tir 1 5 10 15

Pro <210> 994 . . .

<211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> . <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 994

Lis

Ser Gin Asp Asn Tre Ala Trp Tir Glu Asn Fen Leu Leu Ser Tir 1 5 10 15

Ala

<210> 995 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE 11,-1 <400 995

Asn

Gin . Ile Asp Asn Tre Ala Trp Tir Glu Arg Fen Leu Leu Gin Tir .1 5 10 15 .Ala

<210> 996 <211> 17 <212> PRT 666 <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 996 .....

Asn Gin Asp Asn Tre Ala Trp Tir Glu Ser Fen Leu Leu Gin Tir Asn 1 5 10 15

Tre <210> 997

<211> 17 <212> PRT <2.13> Sequência Artificial . <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 , <400> 997

Tre Ile. Asp Asn Tre Ala Trp Tir Glu Asn Fen Leu Leu Asn His Asn 1 5 10 15

Leu

<210> 998 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 998

His Tir Asp Asn Tre Ala Trp Tir Glu Arg Fen Leu Gin Gin Gli Trp 15 10 15

His 667 <210> 999 <211> 21

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 999

Glu 1 Tre Pro Fen Tre Trp Glu Glu 5. . . Ser Asn Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15. Tir Ala Leu Pro 20 Leu <210> 1000 <211> 21 <212> PRT . <213> Sequência Artificial. <22Q> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <40Q> 1000

Tir 1 Ile Pro Fen Tre Trp Glu 5 Glu Ser Asn Ala 10 Tir Tir Trp Gin Pro 15 Tir. Ala Leu Pro 20 Leu

<210> 1001 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 668 <400> 1001

Asp 1 Gli Tir Asp Arg Trp Arg Gin 5 . Ser Gli . 10 Glu Arg Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Xieu Pro Leu 20

<210> 1002 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220 <221> características variadas <222> (1)..(1) <223> Posição 1, Xaa = fosfotirosina <220> <221> características variadas. <222> (2)..(2) <223> Posição 2, Xaa = naftilalanina <22 0> <221> características variadas <222> (3)..(3) <223> Posição 3, Xaa = fosfotirosina <22 0> <221> características variadas <222> (5) .. (5) <223> Posição 5, Xaa representa um resíduo de azetidina < 4 0 0 > 1002 669

Xaa Xaa Xaa Gin Gin Xaa Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10

<210> 1003 <2ll> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 ... <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 1003

Tre 1 Ala Asn Vai . Ser Ser 5 Fen Glu Trp Tre 10 Pro Gli Tir Trp Gin Pro 15 Tir Alá Leu Pro Leu 20 <210> 1004 : '

<211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220 <221> características variadas <222> (10)..(10) , <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 1004

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 1005 670

<211> 17 <212 > PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE -IL-1 <4 00> 1005

Ser

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 . 15

Asp

<210> 1006 <21.1 > 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1' <22 0 <221> caracteristicas variadas <222> (10) .. (10) <223> Posição 10,. Xaa = azetidina <400> 1006

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15

<21Q> 1007 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial 671 <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 1007

Tir

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa 1 ' 5 10

<210> 1008 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <220> <221> características variadas <222>' (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 1008

Tir

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa 1 5 10.'· 672 <210> 1009 <211> 11 <212> PRT ' <213> Sequência Artificial <220> <22 3> PÉPTIDO ANTAGONISTA <22 0> <221> MOD_RES <222> d).. d) <223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 1009

Tir

Fen. Glu Trp Tre Pro Gli Trp Tir Gin Xaa 1 5 ' ' 10

<210> 1010 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220

<221> M0D_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO 673 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa - azetidina <4 00> 1010

Tir

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa 15 10

<210> 101 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0>

<221> M0D_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <2 2 0 > <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) . <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 1011

Tir

Fen' .Glu Trp Tre Pro Ala Tir Trp Gin 'Xaa 1 5 10

<210> 1012 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETILAÇÃO' <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa - azetidina <4 00> 1012

Tir

Fen Glu Trp Tre Pro Ala Trp Tir Gin Xaa 1 ò 10

<210> 1013 <211> 11 <21 2 >· PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) 675 <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 1013

Fen Glu Trp Tre Pro Ala Tir Tir Gin Xaa Tir 1 5 10

<21Q> 1014 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10}··(10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 1014 .Leu 15

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa Tir Ala Leu Pro 1 5 10

<210> 1015 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10) .. (10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina 676 <400> 1015

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10

<210> 1016 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> características.variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina <4 00> 1016

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Tir Gin Xaa Tir Ala. Leu Pro Leu 1 . 5 ' 10 15

<210> 1017 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <400> 1017

Tre 1 Ala Asn Vai Ser Ser 5 Fen Glu Trp Tre 10 Pro Gli Tir Trp Gin Pro 15 Tir Ala Leu Pro 20 Leu 677

<210> 1018 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Xaa na posição 10 representa azetidina < 4 0 0 > 1018

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 1019 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1.” <220> <221> MOD_RES <222>. (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <220> <221> características variadas <222> (10) .. (10) <223> Posição 10, Xaa = azetidina. <400> 1019

Tir

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Trp Tir Gin Xaa 1 5 ' 10 '

<210> 1020 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 . <22 0> <221> M0D_RES <222> (1) ... (1)

<223> ACETILAÇÃO <220> <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10, Xaa - azetidina <4 00> 1020

Tir

Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Tir Gin Xaa 1 5 10

<210> 1021 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)'

<223> ACETILAÇÃO <220> <221> características variadas <222> (6)..(6) <223> Posição 6r residuo de aminoácido D <220 . <221> características variadas <222> (10)..(10) <223> Posição 10f Xaa = azetidina <4 0 0> 1021

Fsn Glu Trp Tre Pro Ala Tir Trp Gin Xaa Tir. 1 5 10 <210> 1022 <211> 11.

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 <22 0>

<221> MOD RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (6)..(6) <223> Posição 6, resíduo de aminoácido D <220> <221> caracteristicas variadas <222> (10) (10) ' <223> Posição 10, Xaa = azetidina <400> 1022

Fen Glu Trp Tre Pro Ala Trp Tir Gin Xaa Tir 1 5 10

<210> 1023 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1 Λ <220 <221> M0D_RES <222> (1) (1)

<223> ACETILAÇÃO <220> <221> caracteristicas variadas <222> (6)..(6)

<223> Posição 6, resíduo de aminoácido D 681 <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (10) . .'(10). <223> Posição 10, Xaa = azetldina < 4 0 0 > 1023

Fen Glu Trp 1 Tre Pro Ala Tir Tir Gin Xaa Tir 1 5 10

<210 1024 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>· <223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO <400> 1024 .

Gli ' 1 Gli Leu Tir Leu Cis Arg Fen Gli 5 Pro Vai 10 Tre Trp Asp Cis Gli 15 Tir Lis Gli Gli 20 <210> 1025 ... <211> 20 . .

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO <400 1025

Gli Gli Tre Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis ·. Lis 1 5 10 15 682

Pro Gin Gli Gli 20

<210> 1026 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO <4 00> 1026

Gli 1 Gli Asp Tir His 5 Cis Arg Met Gli Pro 10 Leu Tre -Trp Vai Cis Lis 15 ' Pro Leu Gl i Gli 20

<210> 1027 <211> 19 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> ANTAGONISTA DE VEGF <4 00> 1027

Vai 1 - Glu Pro Asn Cis Asp 5 Ile His Vai Met 10 Trp Glu Trp Glu Cis Fen 15 Glu.. Arg Leu 20

<210> 1028 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <220> 683 <223> INIBIDOR DE ΜΜΡ <400> 1028

Cis Tre Tre His Trp Gli Fen Tre Leu Cis 1 5 10

<210> 1029 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial ... <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO <400> 1029

Val 1 Gli Asn Tir Met Cis His 5 Fen Gli Pro 10 lie Tre Trp Val Cis Arg 15 Pro Gli Gli Gli 20

<210> 1030 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO <400> 1030

Gli 1 Gli Val Tir Ala Cis Arg Met 5 Gli Pro 10 Ile The Trp Val Cis Ser 15 Pro Leu Gli Gli 20 684

<210> 1031 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <2-2-0> <223> ANTAGONISTA DE VEGF <4 00> 1031

Arg 1 Gli Trp ' Vai Glu Ile 5 Cis Ala Ala Asp Asp 10 Tir Gli Arg cis Leu 15' Tre Glu Ala Gin 20

<2 ].0> 1032 <211> 19 <212 > PRT <213> Sequência Artificial <200> <223> QUE SIMULA ΤΡΟ <220> <221> características variadas <222> (1)..(1) <223> Domínio de Fc ligado na posição 1 do terminal N <400> 1032

Gli Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu Ala 1 5 10 15

Ala Arg Ala

<210> 1033 <211> 19 <212> PRT 685 <213> Sequência Artificial <220 <223> QUE SIMULA TPO <220 <221> caracteristicas variadas · <222> (19)..(19) <223> Domínio de Fc ligado na posição 19 do terminal C <400 1033

Ile 1 Glu Gli Pro Tre 5 Leu Arg Gin Trp Lau Ala Ala Arg Ala 3.0 Gli Gli 15 Gli Gli Gli <210> 1034 <211> 25 :

<212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> QUE SIMULA EPO <220> <221> caracteristicas variadas . <222> (25)..(25) <223> Domino de Fc ligado na posição 25 do terminal C <400> 1034

Gli 1 . Gli Tre Tir Ser 5 Cis His Fen Gli Pro Len Tre· 10 Trp Vai Cis Lis 15 Pro Gin Gli Gli 20 Gli Gli Gli Gli Gli 25 <210> 1035 686

<211> 19 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> . . <223> PÉPTIDO QUE SIMULA- ΕΡΟ < 4 0 0 > 1035

Val Gli Asn Tir Met Ala His Met Gli Pro Ile Tre Trp Val Cis Arg 1 . Pro Gli Gli 5 10 15

<210> 1035 <211> 18 <212> PRT <213> Sequência Artificial' <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΕΡΟ <4 Q0> 1036

Gli Gli Tre Tir Ser Cis' His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Val Cis Lis 1 Pro Gin 5 10 15

<210 > 1037 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΕΡΟ <400> 1037 687

Gli 1 Gli Leu Tir Ala Cis His Met 5 Gli Pro Met 10 Tre Trp Vai Cis Gin 15 Pro Leu Arg Gli 20

<210> 1038 <211> 22 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>. <223> . PÉPTIDO QUE SIMULA ΕΡΟ <40.0> 1038

Tre 1 Ile Ala Gin Tir 5 Ile Cis Tir Met Gli 10 Pro Glu Tre Trp Glu Cis 15 Arg Pro Ser Pro 20 Lis Ala

<210> 1039 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA ΕΡΟ <400> 1039

Tir Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis 1 5 10

<210> 1040 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial 688 <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO <4Q0> 1040

Tir Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cís 1 5 10

<210> 1041 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO <4CC> 1041

Ser Cis His Fen Gli Pro Leu Tre Trp Vai Cis Lis 1 5 10 <210> 1042.

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA EPO <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1),

<223> Xaa (Posl) pode ser qualquer um dos 20 aminoácidos L; excepto Xaa (Posl) não pode ser Y <220> 689 <221> caracteristicas variadas <2-22> (2) . . (2)

<223> Xaa na posição 2 pode ser qualquer um dos 20 aminoácidos L <220> ...... <221> caracteristicas variadas <222> (3) . . (.3) <223> Xaa (Pos3) pode ser C, A, um ácido a-amino-y-bromobutírico ou Hoc <220 <221> caracteristicas variadas <222> (4)..(4)

<223> Xaa (Pos4) pode ser R, H, L ou W <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5)..(5) ,<223>-Xaa (Pos5) pode ser M, F ou I < 2 2 3 > <221> caracteristicas variadas <222> (8)..(8)

<223> Xaa na posição 8 pode ser. qualquer' um dos 20 amninoácidos L <220 <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(11) <223> Xaa (Postll) pode ser D, E, I, L ou V <220> <221> caracteristicas variadas 690 <222> (12) .. (12) <223> Xaa representa C, A, ácido alfa-amino-gama- bromobutírico ou Hoc, desde que Xaa na posição 3 ou 12 represente C ou Hoc < 4 0 ΰ > 1042

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gli Pro Xaa Tre Trp Xaa Xaa .1 5 10

<210 1043 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTID0 DE LIGAÇÃO, DA INTEGRINA <220> <221> características variadas <222> (3)..(4), <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 1043 i

Asp Leu Xaa Xaa Leu 15

<210> 1044 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTID0 DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <400> 1044 691

Arg Tre Asp Leu Asp Ser Leu Arg Tre Tir Tre Leu 1 . . 5 10

<210> 1045 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> INIBIDOR DE FNT-ALFA <220> <221> características variadas <222> (1) . . (1) , <223> Domínio de Fc ligado na posição 1 do terminal N <4 00>.1045

Gli 1 Gli Gli Gli Gli Asp Fen Leu 5 Pro His 10 Tir Lis Asn Tre Ser Leu 15 Gli His Arg Pro 20

<210> 1046 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> INIBIDOR DE FNT-ALFA <220> <221> características variadas <222> (20)..(20) <223> Domínio de Fc na posiçã 20 do terminal C <400> 1046 692

Asp 1 Fen Leu Pro . His 5 Tir Lis Asn Tre Ser Leu Gli 10 His Arg Pro Gli 15 Gli Gli Gli Gli 20

<21G> 1047 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> ANTAGONISTA DE IL-1R <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1) <223> Domínio de Ec ligado na posição 1 do terminal N < 4 0 0 > 1047

Gli 1 Gli Gli Gli Gli 5 Fen Glu Trp Tre Pro Gli 10 Tir Trp Gin Pro Tir 15- Ala Leu Pro Leu 20

<210 1048 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> ANTAGONISTA DE IL-1R <220> <221> caracteristicas variadas <222> (20) . . (20)

<223> Domínio de Fc ligado na posição 20 do terminal C <400> 1048

Fen 1 Glu Trp Tre Pro 5 Gli Tir Trp Gin Pro 10 Tir Ala Leu ' Pro Leu 15 Gli Gli Gli Gli 20

<210> 1049 <211> 24 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> Antagonista de VFGF <22 0> <221> caract.erísticas variadas <222> (1)..(1)-

<223> Domínio de Fc ligado na posição 1 do terminal N <40 0> 1049

Gli 1 Gli Gli Gli Gli 5 Vai Glu Pro Asn Cis Asp Ile His 10 Vai Met Trp 15 Glu Trp Glu Cis 20 Fen Glu Arg Leu

<210> 1050 <211> 24 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> Antagonista de VFGF 694 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (24)..(24) <223> Domínio' de Fc ligado na posição 24 do terminal C <400> 1050

Val 1 , Glu Pro Asn Cis 5 Asp Ile His Val Met ' 10 Trp Glu Trp Glu Cis Fen 15 Glu Arg Leu Gli 20 Gli Gli Gli Gli <210> 1051 <211> 15

<212> PRT <213> Se.quência Artificial ' ' <220 <223> INIBIDOR DE MMP <220 <221> caracteristicas variadas <222> (1) . . (1) <223> Dopiínio de Fc ligado na posição 1 do terminal N <400,1051

Gli Gli Gli Gli Gli Cis Tre Tre His Trp Gli Fen Tre Leu Cis 1 5 10 15 <210> 1052

<211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> 695 <223> INIBIDOR DE MMP <220> <221> caracteristicas variadas <222> (15} . . (15} <223> Dominio de Fc ligado na posição 15 do terminal C-<400> 1052

Cis Tre Tre Hís Trp Gli Fen Tre Leu Cis Gli Gli Gli Gli Gli 1 5 .10 1.5

<210> 1053 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0>

<223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA < 4 0 0 > 1053

Arg Tre Asp Leu Asp Ser Leu Arg Tre Tir 1 5 10

<210> 1054 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial < 220 > <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DA INTEGRINA <400> 1054

Arg Tre Asp Leu Asp Ser Leu Arg Tre 696 1 5

<210> 1055 <211> 757 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0>

<223> INIBIDOR DE Fc-FNT-ALFA <220>

<221> CDS <222> (4)..(747) <400> 1055 cat atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc 48 Met Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu 1 5 10 15 ctg ggg gga ccg tea gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa Ccc aag gac acc 96 Leu Gli Gli Pro Ser Val Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre 20 25 30 ctc atg ate tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg 144 Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu val Tre Cis Val Val Val Asp Val 35 40 45 age cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg 192 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lis Fen Asn Trp Tir Val Asp Gli Val 50 55 60 gag gtg Cat aat gcc. aag aca aag ccg cgg gag gag cag tat aac age 240 Glu Val His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser 65 70 75 acg tac cgt gtg gtc age gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg 288 Tre Tir Arg Val Val 1 Ser Val Leu Tre Val Leu His Gin Asp Trp Leu 80 85 90 95 aat' ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc 336 Α3Π Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Val Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala 100 105 110 ccc ate gag aaa acc ate tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga Gaa cca 384 Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro 115 120 125 cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag 432 Gin Val Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin 130 135 140 gtc age ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc age gac ate gcc . 480 Vai Ser Leu Tre Cia Leu Val Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp ile Ala 145 150 155 gtg gag tgg gag age aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg 528 Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre . .Tre . .160 165 170 175 697 cct Pro ccc Pro gtg Val ctg Leu gac Asp 180 tcc Ser gac Asp ggc Gli tcc Ser ttc Fen 185 ttc Fen ctc Leu tac Tir age Ser aag Lis 190 ctc Leu 576 acc Tre gtg Val gac Asp aag Lis 195 age Ser agg Arg tgg Trp cag Gin cag Gin 200 ggg Gli aac Asn gtc Val ttc Fen tea Ser 205 tgc Cis tcc Ser 624 gtg Vai atg Met cat His 210 gag Glu gct- Ala ctg Leu cac His aac Asn 215 cac His tac Tir acg Tre cag Gin aag Lis 220 age Ser ctc Leu tcc Ser 672 ctg Leu tct Ser 225 ccg Pro ggt Gli aaa Lis ggt Gli gga Gli 230 ggt Gli ggt Gli ggt Gli gac Asp ttc Fen 235 ctg Leu ccg Pro cac His tac Tir 720 aaa Lis aac Asn acc Tre tct Ser ctg Leu ggt Gli cac His cgt Arg ccg Pro taa tgg ate c 757 240 245

<210> 1056 <211> 248 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> Estrutura Sintética. < 4 0 0 > 1056

Met Asp . Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gli Gli Pro Ser Val Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Val Tre Cis val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His ' Glu Asp Pro Glu Val Lis Fen Asn Trp Tir Val Asp Gli Val Glu 50 55 ' 60 Val His Asn Ala Lis Tre Lis Pró Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre 65 70 75 80 Tir Arg Val Val Ser Val Leu Tre Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Val Ser Asn LiS Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125 val Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg ASp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Val ' 130 135 140 Ser Léu Tre Cis Leu Val Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gli Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro 165 170 175 Pró Val' Leu Asp Ser Asp' Gii ' Sér" Fen Fen Leu Tir Ser Lis ' Leu ’ Tre 180 185 190 698

Vai Asp Lis 195 Ser Arg Trp Gin Gin 200 Gli Asn Vai Fen Ser 205 Cis Ser Vai Met His 210 Glu Ala Leu His Asn 215 His Tir Tre Gin Lis 220 Ser Leu Ser Leu Ser 225 Pro Gli Lis Gli Gli 230 Gli Gli Gli Asp Fen 235 Leu Pro His Tir Lis 240 Asn Tre Ser Leu Gli His Arg Pro 245 <210> 1057.

<211> 761 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220>

<223> INIBIDOR DE Fc-FNT-ALFA <220>

<221> CDS <222> (4) .. (747) <400> 1057 cat atg gac ttc ctg ccg cac tac aaa aac acc tet ctg ggt cac cgt 48 Met Asp. Fen Leu Pro His Tir ' Lis Asn Tre Ser Leu Gli His Arg 1 5 10 15 ccg ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac ac.a tgt cca cct tgc cca 96 Pro Gli- Gli Gli Gli Gli Asp Lis . Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro 20 25 30 gea cct gaa etc ctg ggg gga ' ccg tea gtt ttc etc ttc ccc cca aaa 144 Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Val Fen Leu Fen Pro Pro Lis 35 40 45 ccc aag gag acc etc atg ate teg cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg 192 Pro Lis Asp Tre Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Val Tre Cis Val 50 55 . 60 gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg taç 240 Vai Vai Asp Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lis Fen Asn Trp Tir 65 . 70 75 gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gee aag aca aag ccg cgg gag gag 288 Vai Asp Gli Val Glu Val His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu 80 85 90 95 cag tac aac age acg tac cgt gtg gtc age gtc etc acc gtc ctg cac 336 Gin Tir Asn Ser Tre Tir Arg Val Val Ser Val Leu Tre Val Leu His 100 105 110 cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tag aag tgc aag gtc tcc aac aaa 384 Gin Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis val Ser Asn Lis 115 ... 120 125 ccc ate gag aaa acc ate tcc aaa gee aaa ggg cag 432 gee etc cca gee 699 699 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin .130 135 140 ccc ega gaa cca cag gtg tag acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg 480 .Pro Arg Glu Pro Gin Val Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 145 150 155 acc aag aac cag gtc age ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat cgg 528 Tre Lis Asn Gin Vai Ser Leu Tre Cis Leu Val Lis Gli Fen Tir Pro 160 165 170 175 age gag ate gee gtg gag tgg gag age aat ggg cag ccg gag aac aac 576 Ser Asp He Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn ISO 185 190 tag aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc 624 Tir Lis Tre Tre Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu 195 200 205 tac age aag ctc acc gtg gac aag age ' agg tgg cag gag ggg aac gtc 672 Tir . Ser Lis Leu Tre Val Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Val 210 215 220 tte tea tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag 720 Fen Ser Cis Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tir Tre Gin 225 230 235 aag age ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa taa tgg AtC ege gg 761 Lis Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis 240 245

<210> 1058 <211> 248 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Estrutura Sintética <400> 1058

Met Asp Fen Leu Pro His Tir Lis Asn Tre Ser Leu Gli His Arg Pro 1 5 10 15 Gli Gli Gli Gli Gli ASp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala 20 25 30 Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Val Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro 35 40 45 Lis Asp Tre Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Val Tre Cis Val Val 50 55 60 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lis Fen Asn Trp Tir Val 65 70 75 80 Asp Gli Val Glu Val His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin 85 90 95 Tir Asn Ser Tre Tir Arg Val Val Ser Val Leu Tre Val Leu His Gin 100 105 110 Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Val Ser Asn Lis Ala 115 120 125

Leu Pro Ala Pro Ile

Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli· Gin Pro 700 130 135 140

Arg Glu Pro Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre 145 150 155 160 Lis Asn Gin Vai Ser Leu Tre Cis Léu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser 165 170 175 Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir 180 185 190 Lis Tre Tre Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir 195 200 205 Ser Lis Leu Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen 210 215 220 ' Ser Cis Ser Vai Met His Glu Ala Leu His Asn His Tir Tre Gin Lis 225 230 235 240 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis 245

<210> 1059 <211> 763 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220> <223> ANTAGONISTA DE Fc-IL-1 <220>

<221> CDS <222> (4). . (747)- <4 0 0> 1059 cat atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca get ccg gaa ctc 43 Met Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu 1 5 10 15 ctg 999 gga ccg tea gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96 Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre 20 25 30 ctc atg ate tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg 144 Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Val Tre Cis Val. val Val Asp Val 35 40 45 age cao gaa gac cct gag . gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg 192 Ser His Glu Asp Pro Glu vai Lis Fen Asn Trp Tir Val Asp Gli Val 50 55 60 gag gtg cat aat gee aag aca aag ccg. cgg gag gag cag tac aac age 240 Glu Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser S5 70 75 acg tac cgt gtg gtc age gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg 288 701

Tre Tlr Arg val Val Ser Val Leu 80 85 aat ggc aag gag tac aag tgc aag Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis 100 ccc ate gag aaa acc ate tcc aaa Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis 115 cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc Gin Val Tir Tre Leu Pro Pro Ser 130 135 gtc age etg acc tgc ctg gtc aaa Vai Ser Leu Tre Cis Leu Val Lis 145 ISO gtg gag tgg gag age aat ggg cag Val Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin 160 165 cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gli 180 acc gtg gac aag . age agg tgg cag Tre Val Asp Lis Ser Arg Trp Gin 195 gtg atg cat gag gct ctg cac ' aac Val Met His Glu Ala . Leu His Asn 210 215 ctg tet ccg ggt aaa ggt gga ggt Leu Ser Pro Gli Lis . Gli Gli Gli 225 . 230 tac tgg cag ccg tac gct ctg ccg Tir Trp Gin Pro Tir. Ala Leu Pro 240 . 245

Tre Val Leu 90 His Gin Asp Trp Leu 95 gtc Val tcc Ser 105 aac Asn aaa Lis gee Ala ctc Leu cca Pro 110 gee Ala 336 gee Ala 120 aaa Lis ggg Gli cag Gin ccc Pro cga. Arg 125 gaa Glu cca Pro 384 cgg Arg gat Asp gag Glu ctg Leu acc Tre 140 aag Lis aac Asn cag Gin 432 ggc Gli ttc Fen tat Tir ccc Pro 155 age Ser gac Asp ate Ile gee Ala 480 ccg Pro gag Glu aac Asn 170 aac Asn tac Tir aag Lis acc Tre acg Tre 175 528 tcc Ser ttc Fen 185 ttc Fen ctc. Leu tac Tir age Ser aag Lis 190 ctc Leu 576 cag Gin 200 ggg Gli aac Asn gtc Val ttc Fen tea Ser 205 tgc Cis tcc Ser 624 cac His tac Tir a cg Tre cag Gin aag Lis 220 age Ser ctc Leu tcc Ser 672 ggt Gli ggt Gli ttc Fen gaa Glu 235 tgg Trp acc Tre ccg Pro ggt Gli 7.20 ctg taa tgg ate cct cga g 763

Leu

<210> 1060 <211> 248 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Estrutura Sintética <400> 1060

Met 1 Asp. Lis Tre . His .5 Tre Cis Pro Gli Gli Pro Ser 20 Val Fen Leu Fen Met Ile Ser 35 . Arg Tre Pro Glu Val 40 His Glu 50 Asp Pro Glu Val . Lis 55 Fen Val His Asn Ala Lis Tre Lis Pro

Pro Cis 10 Pro Ala Pro Glu Leu 15 Leu Pro 25 Pro Lis Pro Lis Asp 30 Tre Leu Tre Cis Val Val Val 45 Asp Val Ser Asn Trp Tir Val 60 Asp Gli Val Glu Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre 702 65 70 75 80

Tir Arg Val Val Ser Val Leu Tre Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Val Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Líg Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro . Arg Glu Pro Gin 115 120 125 Vai Tir- Tre Leu Pro 1 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Val 130 135 . 140 Ser Leu Tre Cis Leu Val Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro 165 170 175 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre 180 185 190 Val Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Val Fen Ser Cis . Ser Val 195 200 205 Met His Glu Ala' Leu His ' Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gli Lis Gli Gli Gli Gli Gli Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir 225 230 235 240 Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 245

<210> 1061 <211> 757 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220> <223> ANTAGONISTA DE Fc-IL-1 <220>

<221> CDS <222> (4). . (747) <400> 1061 . cat atg ttc gaa tgg acc ccg ggt tag tgg cag ccg tag gat ctg ccg 48 Met Fen Glu Trp Tre Pro . Gli Tir Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro 1 5 10 15 ctg ggt gga ggc ggt ggg gag aaa act cac aca tgt cca Oct tgc cca 96 Leu Gli Gli Gli Gli Gli Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro 20 25 30 gca . cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa r 14 4 Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Val Fen Leu Fen Pro Pro Lis 703 35 40 45 CCC aag gag acc ctc atg ate tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg 192 Pro Lis Asp Tre Leu Met· Ile Ser Arg Tre Prô Glu Val Tre Cis Val 50 55 60 gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tag 240 Vai Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lis Fen Asn Trp Tir 65 70 75 gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag 288 Val Asp Gli Val Glu Val His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu 80 85 90 95 cag tag aac age acg tag cgt gtg gtc age gtc ctc acc gtc ctg cac 336 Gin Tir Asn Ser Tre Tir Arg Val Val Ser Val Leu Tre Val Leu '.His 100 105 110 cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac ' aaa' 384 Gin Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis val Ser Asn Lis 115 120 125 gcc ctc cca gcc CCC ate gag aaa acc ate tcc aaa gcc aaa ggg cag 432 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser LiS Ala Lis Gli Gin 130 135 140 CCC cga gaa cca cag gtg tac acc ctg CCC cca tcc cgg gat gag ctg 480 Pro Arg Glu Pro Gin Val Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 145 150 155 acc aag aac cag gtc acc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ecc 528 Tre Lis Asn Gin Val Ser Leu Tre Cis Leu Val Lis Gli Fen Tir Pro. 160 165 • 170 175 age gac ate gcc gtg gag tgg gag age aat ggg cag ccg gag aac aac . 576 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn 180 185 190 ta c aag aac a cg cct CCC gtg ctg gag tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc 624 Tir. Lis Tre Tre Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu 195 200 205 tag age aag ctc acc gtg ga'c aag age açg tgg gag cag ggg aac gtc. 672 Tir Ser Lis Leu Tre Val Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Glr Asn val 210 215 220 ttc tea tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tag acg cag 720 Fen Ser Cis Ser Val· Met His Gli Ala Leu His Asn His Tir Tre Gin 225 230 235 aag age etc tcc ctg tet ccg ggt aaa taa tgg ate c 757 Lr s Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis 240 245

<210> 1062 <211> 248 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Estrutura Sintética <400> 1062 704

Met Fen Glu Trp Tre Pro Gli Tir Trp Gin Pro Tir Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 Gli Gli Gli Gli Gli Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala 20 25 30 Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro 35 40 45 Lis Asp Tre Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai Tre Cis Vai Vai 50 55 60 Vai Asp Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen Asn Trp Tir.. Vâl 65 70 75 80 Asp Gli Vai Glu Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin 95 90 95 Tir Asn Ser Tre Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre Vai Leu His Gin 100 105 110 Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis^ Vai Ser Asn Lis Ala 115 120 125 Leu Pro Ala Pro ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro 130 135 . 140 Arg Glu Pro Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre 145 150 155 160 Lis Asn Gin Vai Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser 165 170 175 Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu. Ser Asn Gli Gin Pró Glu Asn Asn Tir 180 185 ' 190 Lis Tre Tre Pro Pro Vai Leu Asp Ser ASp Gli . Ser Fen Fen Leu Tir 195 200 205 Ser Lis Leu Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin ; Gli Asn Vai F.en 210 215 220 Ser Cis Ser Vai Met His Glu Ala Len His Asn His Tir Tre Gin lis 225 230 235 240 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis 245

<21Q> 1063 <211> 773 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220> <223> ANTAGONISTA DEFc-VEGF <220>

<921> CDS <292> (4)..(759) <400> 1063 cat átg gac aaa act cac aca tgt cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc 48

Met Asp Lis Ire His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu 705 1 5 10 15 ctg ggg gga ccg tea gtt ttc ctc Leii Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu 20 ctc atg ate tcc cgg acc cct gag Leu Het Ile Ser Arg . Tre Pro Glu 35 age cac gaa gac cct gag gtc aag Ser His Glu Asp Pro Glu Vai Lis 50 55. gag gtg cat aat gee aag a ca aag Glu Vai His Asn Ala Lis Tre Lis 65 70 acg tac cgt gtg gtc age gtc ctc Tre Tir Arg Vai Vai Ser Val Leu 80 85 aat ggc aag gag tac aag tgc aag Asn Gli Lis Glu . Tir Lis Cis Lis 100 ccc ate ' gag aaa acc ate tcc aaa· Pr o Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis 115 cag gtg tac acc ctg ccc cea tcc Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser 130 135 gtc age ctg acc tgc Ctg gtc aaa Vai Ser Leu Tre Cis Leu Val Lis 145· 150 gtg gag tgg gag age aat ggg cag Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin 160 165 cct cec gtg ctg gac tcc gac . ggc Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli 180 acc gtg gac aag age agg tgg cag Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin 195 gtg atg cat gag gct ctg cac aac Vai Met His Glu Ala Leu His Asn 210 215 ctg tet ccg ggt aaa ggt ggt ggt Leu Ser Pro Gli Lis Gli Gli Gli 225 230 ate cat gtt atg tgg gaa tgg gaa Ile His Vai Met Trp Glu Trp Glu 240 245 .gat cc ttc ccc çca aaa CCC aag gac acc 96 Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre 25 30 gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg 144 Val Tre Cis Val Val Val Asp Val 40 45 ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg 192 Fen Asn Trp Tir Val Asp Gli Val 60 ccg cgg gag gag cag tag aac age 240 Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser 75 . acc gtc Ctg cac cag gac tgg ctg 298 Tre Val Leu His Gin Asp Trp Leu 90 95 gtc tcc aac aaa gee ctc cca gee 336 val Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala 105 110 gee aaa ggg cag cgg cga gaa cca 384 Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro 120 125 cgg gat gag ctg acc aag aac cag 432 Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin 140 ggc ttc tat ccc ago gac ate gee 480 Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala 155 ccg gag aac aac tag aag acc acg 528 Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre 170 175 tcc ttc ttc ctc tag age aag ctc 576 Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu 185 190 cag ggg aac gtc ttc tea tgc tcc 624 Gin Gli Asn Val Fen Ser Cis Ser 200 205 cac tac acg cag aag age ctc tcc 672 His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser 220 ggt ggt gtt gaa ccg aac tgt gac 720 Gli Gli Val Glu Pro Asn Cis Asp 235 tgt ttt gaa cgt ctg taa ctc gag 769 Cis Fen Glu Arg Leu 250 773

<210> 1064 <211> 252 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Estrutura Sintética 706 <400> 1064

Met Asp Lis Tre HiS Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai Tre Cis Vai vai Vai Asp Vai Ser - 35 40 45 ... His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen Asn Trp Tir Vai Asp Gli Vai Glu '50 55 60 Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre 65 70 75 80 Tir Àrg Vai Vai Ser Vai Leu Tre Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis ' Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 ** 120 125 Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai 130 135 140 Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro 165 170 175 Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre . 180 185 190 Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai 195 200 205 Met His Glu Ala Lèu His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu 210 .215 220 Ser Pro Gli Lis Gli. Gli Gli Gli Gli Vai Glu Pro Asn Cis Asp ile 225 230 235 240 His Vai Met Trp Glu Trp Glu Cis Fen Glu Arg Leu 245 250 <210> 1065 <211> 773

<212> ADN <213> Sequência Artificial <220> <223> ANTAGONISTA DE VEGF-Fc

<221> CDS <222> (4)..(759) 707 <400> 1065 cat atg gtt gaa ccg aac tgt gac ate cat gtt atg tgg gaa tgg gaa 48 Met Val Glu Pro Asn Cis Asp He His val Met Trp Glu Trp Glu 1 5 10 15 tgt ttt gaa cgt ctg ggt ggt ggt ggt ggt gac aaa act cac aca tgt 96 Cis Fen Glu Arg Leu Gli Gli Gli ' Gli Gli Asp Lis Tre His Tre Cis 20 25 30 cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tea gtt ttc ctc 144 Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Val Fen Leu 35 40 45 ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg ate tcc cgg acc cct gag 192 Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu 50 55 60 gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc aag 240 Vai Tre Cis Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lis 65 70 7£ ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag 288 Fen Asn Trp Tir Val Asp Gli Val Glu Val His Asn Ala Lis Tre Lis 80 85 90 95 ccg cgg gag gag cag tac aac age acg taç cgt gtg gtc age . gtc ctc 336 Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre Tir Arg Val val Ser Val Leu 100 105 110 acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag 384 Tré Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis 115' 120 125 gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc ate gag aaa acc ate tcc aaa 432 Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis 130 135 140 gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tee 480 Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tir Tre Leu Pro Pro Ser 145 150 155 cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc age ctg acc tgc ctg gtc aaa 528 Arg Asp Glu Leu Tre Lis Asn Gin Val Ser Leu Tre Cis Leu Val Lis 160 165 170 175 ggc ttc tat ccc age gac atç gcc gtg gag tgg gag age aat ggg cag 576 Gli· Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp GlU Ser Asn Gli Gin 180 185 190 ccg 9ag aac aac tac aag acc acg cct. ccc gtg ctg gac tcc gac ggc 624 Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gli 195 200 205 tcc ttc ttc ctc tac age aag ctc acc gtg gac aag age agg tgg cag 672 Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre val Asp Lis Ser Arg Trp Gin . 210 215 220 cag ggg aac gtc ttc tea tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac 720 Gin Gli Asn val Fen Ser Cis Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 225 230 235 cac tac acg cag aag age ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa taa ctc gag 769 His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis 240 245 250 gat cc 773

<210> 1066 <211> 252 <212> PRT <213> Sequência Artificial 708 <22 0> <223> Estrutura Sintética <400> 1066

Met Vai Glu Pro Asn Cis Asp Ile His Vai Met Trp Glu Trp Glu Cis 1 5 10 15 Fen Glu Arg Leu Gli Gli· Gli Gli Gli· Asp Lis Tre His Tre Cis Pro 20 25 30 Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen 35 40 45 Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai 50 55 60 Tre Cis Vai Vai Vai Asp Vai Sér His Glu Asp Pro Glu Vai Lis Fen 65 70 75 80 Asn Trp Tir Vai Asp Gli Vai Glu Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro 85 90 95 Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre 100 105 110 Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai 115 120 125' Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala 130 135 140 Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg 145 150 155 . 160 Asp Glu Leu Tre Lis. Asn Gin Vai Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli 165 no 175 Fen Tir Pro Ser Asp He Ala Vai . Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro 180 185 190 Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli Ser 195 200 205 Fen Fen Leu Tir Ser LXS Leu Tre Vãl Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin 210 215 220 Gli Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai Met His Glu Ala Leu His Asn His 225 230 235 Tir Tre Gin Lis· Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis 240 245 <210> 1067 <211> 748

<212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0>

<223> INIBIDOR DE Fc-MMP <220> 709

<221> CDS <222> ¢4}.. ¢732) <400> 1067 cat,, atg ..gac. aaa . act . cac aca . .tgt cca cct tgt cca gct çç.g g^ ctc . 48 Met Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu 1 5 10 15 ctg ggg gga ccg tea gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96 Leu Gli Gli Pro Ser Val Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre 20 25 30 ctc atg ate tcc cgg acc cct gag gtc aaa tgc gtg gtg gtg gac gtg 144 Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Val Tre Cis Val Val Val Asp Val 35 40 45 age cac gaa gac cct gag' gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg 192 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lis Fen Ãsn Trp Tir / val Asp Gli Val 50 55 60 gag .gtg cat aat gee aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac age 240 Glu Vai His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser 65 70 75 acg tac . cgt gtg gtc age gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg 288 Tre Tir Arg Val val Ser Val Leu Tre Val Leu His Gin Asp Trp Leu 80 85 90 95 aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc 'tcc aac aaa gee ctc cca gee 336 Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Val Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala ' 100 105 110 ccc ate gag ' aaa acc ate tcc aaa gee aaa. ggg cag ccc cga gaa cca 384 Pro Ile Glu Lis Tre Tir Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg Glu Pro 115 120 125 cag gtg tag acc ctg ccc cca tcc cgg gat' gag ctg acc aag aac cag 432 Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu . Leu Tre Lis Asn Gin 130 135 ' 140 gtc age ctg acc ' tgc. ctg gtc aaa ggc ttc tat ' ccc . age gac ate gee 480 Vai ' Ser Leu Tre Cis Leu Val Lis Gli Fen Tir Pro Ser Asp Ile. : Ala 145 150 155 gtg gag tgg gag age aat ggg cag ccg gag aac aac tag aag acc' acg 528 Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn Tir Lis Tre Tre 160 165 170 175 cct ccc gtg ctg gaò tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac age aag ctc 576 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lr s Leu 180 185 190 acc gtg gac aag age agg tgg cag cag ggg aac gtg ttc tea tgc tcc 624 Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gli Gli Asn Val Fen Ser Cis Ser 195 200 205 gtg atg eat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag age ctc tcc 672 Vai Met His Glu Ala Lèu His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser 210 215 220 ctg tet ccg ggt aaa ggt gga ggt ggt ggt tgc acc acc cac tgg ggt 720 Leu Ser Pro Gli Lis. Gli Gli Gli Gui Gli Cis Tre Tre His Trp Gli 225 230 235 ttc acc ctg tgc taa tgg ' ate cct cga g 748 Fen Tre Leu Cis 240 <210> 1068 <211> 243 710

<212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Estrutura Sintética <400> 1068

Met Asp . Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen Pro Pro Lis Pro Lis Asp Tre Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai Tre Cis Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu " Vai Lis Fen Ásn Trp Tir Val Asp Gli Val Glu 50 55 60 Vai His Asn . Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre S5 70 75 80 Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gli Lis Glu· Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn Lis Ala Leu Pro Ala' Pro ioo 105 110 Ile Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis Gli Gin Pro Arg . Glu Pro Gin 115 120 125 Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp. Glu Leu Tre Lis Asn Gin Val 130 135 140 Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli . Fen Tir Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn Asn ' Tir Lis Tre Tre Pro 165 170 175 Pro vai Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre 180 185 190 Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn Val Fen Ser Cis Ser Val 195 200 205 Met. His Glu Ala Leu His Asn His Tir Tre Gin Lis Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gli Lis Gli Gli Gli Gli Gli Cis Tre Tre His' Trp Gli Fen 225 230 235 240

Tre Leu Gis

<210> 10-69 <211> 763 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220> 711 <223> INIBIDOR DE Fc-MMP <220>

<221> CDS <222> (4) .. (753) <400> 1069 cat atg tgc acc acc cac tgg ggt Met Cis Tre Tre His Trp Gli 1 5 ggg gac aaa ggt gga ggc ggt ggg Gli Asp Lis Gli Gli Gli Gli Gli 20 tgc cca gea cct gaa etc ctg ggg eis Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gli 35 cca aáa ccc aag gac acc etc atg Pro Lis Pro ' Lis . Asp Tre Leu Met 50 55 tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac Cis Vai Vai Vai Asp Vai Ser His 65 70 tgg tac gtg . gac ggc gtg gag gtg Trp Tir Vai Asp Gli Vai Glu Vai 80 85 gag gag cag tac aac ago acg tac Glu Glu Gin Tir Asn Ser Tre Tir 100 ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gli 115 aac aaa gee etc pca gee ccc ate Asn Lis Alâ Leu Pro Ala Pro Ile 130 135 ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg Gli Gin Pro Arg Glu Pro Gin Vai 145 150 gag ctg 'acc aag aac cag gtc age Glu Leu Tre Lis Asn Gin Vai Ser 160 165 tat ccc age gac ate gee gtg gag Tir Pro Ser Asp Ile Ala Vai Glu 180 aac aac tac aag acc acg cct ccc Asn Asn Tir Lis Tre Tre Pro Pro 195 ttc etc tac age . aag etc acc gtg Fen Leu Tir Ser Lis Leu Tre Vai 210 215 aac gtc ttc tea tgc tcc gtg atg Asn Vai Fen Ser Cis Ser Vai Met 225 230 a cg cag aag age etc tcc ctg tet Tre Gin Lis Ser ' Leu Ser Leu Ser 240 245 ttc acc ctg tgc ggt gga ggc ggt 48 Fen Tre Leu Cis Gli Gli Gli Gli 10 15 .gac aaa act cac a ca tgt cca cct 96 Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro 25 30 gga ccg tea gtt ttc etc ttc ccc 144 Gli Pro Ser Val Fen Leu Fen Pro 40 45 ate tcc cgg acc cct gag gtc aca 192 Ile Ser Arg Tre Pro Glu Val Tre 60 gaa gac cct gag gtc aag ttc aac 240 Glu Asp Pro Glu Val Lis Fen Asn 75 cat aat gee aag a ca aag ccg cgg 288 His Asn Ala Lis Tre Lis Pro Arg 90 95 cgt gtg gtc age gtc etc acc gtc 336 Arg Val Val Ser Val Leu Tre Val 105 110 aag gag tac aag tgc aag gtc tcc 384 Lis Glu Tir Lis Cis Lis Val Ser 120 125 gag aaa acc ate tcc aaa gee aaa 432 Glu Lis Tre Ile Ser Lis Ala Lis 140 tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat 480 Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp · 155 ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc 528 Leu Tre Cis Leu Val Lis Gli Fen 170 175 tgg gag age aat ggg cag ccg gag 576 Trp Glu Ser Asa Gli Gin Pro Glu 185 190 gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc 624 Val Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen 200 205 gac aag age agg tgg cag cag ggg 672 Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli 220 cat gag get ctg cac aac cac tac 720 His Glu Ala Leu His Asn His Tir 235 taa tgg ate c 763 ccg ggt aaa Pro Gli Lis 250 712

<210> 1070 <211> 250 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> ...... <223> Estrutura Sintética < 4 0 0 > 1070

Met Cis Tre Tre His Trp Gli Fen Tre Leu Cis Gli Gli Gli Gli Gli Ί 5 10 .15 Asp LiS Gli Gli Gli Gli Gli Asp Lis Tre His Tre Cis Pro Pro Cis 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gli Gli Pro Ser Vai Fen Leu Fen Pro Pro 35 40 45 Lis ' Pro Lis Asp Tre Leu Met Ile Ser Arg Tre Pro Glu Vai Tre Cis 50. 55 60 Vai Vai Vai Asp Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai . Lis Fen Asn Trp 65 70 75 80 Tir Vai Asp Gli Vai Glu Vai His Asa Ala Lis Tre Lis Pro Arg Glu 85 90 95 Glu ' Gin Tir Asn Ser Tre Tir Arg Vai Vai Ser Vai Leu Tre Vai Leu 100 105 110 His Gin Asp Trp Leu Asn Gli Lis Glu Tir Lis Cis Lis Vai Ser Asn 115 120 125 Lis Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lis Tre ile Ser Lis. Ala Lis Gli 130 135 140 Gin Pro Arg Glu Pro Gin Vai Tir Tre Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Ϊ45 150 155 160 Leu Tre Lis Asn Gin Vai Ser Leu Tre Cis Leu Vai Lis Gli Fen Tir 165 170 175 Pro Ser Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gli Gin Pro Glu Asn 180 185 190 Asn Tir Lis Tre Tre Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gli Ser Fen Fen 195 200 205 Leu Tir Ser Lis Leu Tre Vai Asp Lis Ser Arg Trp Gin Gin Gli Asn 210 215'- 220 Vai Fen Ser Cis Ser Vai. Met His Glu Ala Leu His Asn His Tir . Tre 225 230 235 240 Gin Lis Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gli Lis 245 250

<210> 1071 <211> 13 <212> PRT 713 <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO Á INTEGRINA <400> 1071

Cis

Cis Gli Arg Glu Cis Pro Arg Leu Cis Gin Ser Ser 1 5 . .10

<210> 1072 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223>'PÉPTIDO DE LIGAÇÃO Â INTEGRINA <400> 1072

Cis

Cis Asn Gli Arg Cis Vai Ser Gli Cis Ala Gli Arg 1 '5 10

<210> 1073 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO À INTEGRINA , . <4001073

Leu Ser Cis

Cis Leu Ser Gli Ser 1 5 714

<210> 2074 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO À INTEGRINA <400> 1074

Asn Gli Arg Ala His Ala 1 5

<210> 1075 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO À INTEGRINA <400> 1075

Cis- ' Asn Gli Arg Cis 1 5 <210> 1076

<211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO À INTEGRINA <4,0 Ò> 1076

Cis Asp Cis Arg Gli Asp Cis Fen Cis 715 1' 5

<210> 1077 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO À INTEGRINA <400> 1077

Cis Gli Ser Leu Vai Arg Cis 1 5

<210 1078 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial· <22 0> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO À.INTEGRINA <400 1078

Arg Tre Asp Leu Asp Ser Leu Arg 1 5 '

<210> 1079 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência'Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO À INTEGRINA <400 1079 716

Gli Asp Leu. Asp Leu Leu Lis Leu Arg Leu Tre Leu 1 5 10 <210> 1080 <:211> 12 <212> PRT - <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO À INTEGRINA <400> 1080

Gli Asp Leu His Ser Leu Arg Gin Leu Leu Ser Arg 1 5 10

<210> 1081 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO À INTEGRINA <400> 1081

Arg Asp Asp Leu His Met Leu Arg Leu Gin Leu Trp 1 5 10

<210> 1082 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO À INTEGRINA <400> 1082

Gli.

Ser Ser Asp Leu Hig Ala Leu Lis Lis Arg Tir 1 5 10

<210> 1083 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO À INTEGRINA < 4 0 0 > 1083

Trp

Arg Gli Asp Leu Lis Gin Leu Ser Glu Leu Tre 1 5' 10 <210> 1084'

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO À INTEGRINA <4 00> 1084

Vai

Arg Gli Asp Leu Ala Ala Leu Ser Ala Pro Pro 1 5 10

<21Q> 1085 <211> 20 <2.12> PRT <213> Sequência Artificial 718 <220> <223> ANTAGONISTA DE VEGF <4 00> 1085 Vàl

Arg Gli Trp Vai Glu Ile Cis Vai Ala Asp Asp Asn Gli Mèt Cis 1 5 10 15

Tre Glu Ala Gin 20 .

<210> 1086 <211> 18 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> ANTAGONISTA DE VEGF <400> 1086

Fen

Gli Trp Asp Glu Cis Asp Vai Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cis 1 5 10 15

Ala Gli Vai <210 1087 ...

<2ll> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> ANTAGONISTA DE VEGF <400> 1087

Leu

Arg Gli Trp. Vai Glu Ile Cis Glu Ser Asp Vai Trp Gli Arg Cis 1 5 . ' '10 15

<210> .1088 <211> 16 <212> PRT <213>. Sequência Artificial <220> <223>. ANTAGONISTA DE VEGF. <400> 1088

Leu

Arg Gli Trp Vai Glu Ile Cis Glu Ser Asp Vai Trp Gli Arg Cis 1 5 .10 15

<210> 1089 <211> 19 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> ANTAGONISTA DE VEGF <400> 1089

Fen

Gli Gli Asn Glu Cis Asp Ile Ala Arg Met' Trp Glu Tip Glu Cis 1 5 10 15

Glu Arg Leu·

<210> 1090 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> 720 <223> ANTAGONISTA DE VEGF <400>1090

Leu

Arg Gli Trp Vai Glu Ile Cis Ala Ala Asp Asp Tlr Gli Arg Cis 1 5 10 15

<210> 1091 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> INIBIDOR DE MMP <220> <221> características variadas <222> (6)..(6) <223> Xaa =. qualquer aminoácido <400 1091

Cis Leu Arg Ser Gli Xaa Gli Cis 1 5

<210 1092 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> INIBIDOR DE MMP <220 <221> mist características <222> (2, 3, 8),.(9) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 1092

Cis Xaa. Xaa His Trp Gli Fen Xaa Xaa Cis 1 5 . 10

<210> 1093 <211> 5 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> INIBIDOR DE MMP <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (2}.. (2) <223> Xaa = qualquer aminoácido <220> <221> caracteristicas variadas <222> (4)..(4) <223> Xaa = qualquer aminoácido <400> 1093

Cis Xaa Pro Xaa Cis 1 5

<210> 1094 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> 722 <223> INIBIDOR DE MMP <400> 1094

Cis Arg Arg His Trp Gli Fen Glu Fen Cis 1 5 10

<210> 1095 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> INIBIDOR DE MMP < 4 0 0 > 1095

Ser Tre Tre His Trp Gli Fen Tre . Leu Ser 1 5 10

<210 > 1095 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA CTLA4 <400> 1096

Cis Ser leu His Trp Gli Fen Trp Trp Cis 1 5 10

<210> 1097 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA. UM HIDRATO DE CARBONO (GDI ALFA) <4CC> 1097

Trp Hig Trp Arg His Arg Ile Pro Lsu Gin Leu Ala Ala Gli Arg 1 5 10 15

<210> 1098 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial . <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DE 2GPI AB-BETA <400> 1098

Leu Lis Tre Pro Arg Vai 1 5

<210> 1099 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO DE 2GPI AB-BETA <400> 1099

Asn Tre Leu Lis Tre Pro Arg Vai 1 5 <210> 1100 724

<211> 11 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO2GPI: AB-BETA <4 00> 1100

Cis

Asn Tre Leu Lis Tre Pro Arg Vai , Gli Gli 1 5 ' 10

<210> 1101 <21'1> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO 2GPI AB-BETA <400 1101

Lis Asp Lis Ala Tre Fen 1 5

<210 1102 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO 2GPI AB-BETA < 4 0 0 > 1102

Lis Asp Lis Ala Tre Fen Gli Cis His Asp 1 5. 10 725

<210> 1103 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO 2GPI ΑΒ-ΒΕΤΑ <4 0 0> 1103

Cis

Lis Asp Lis Ala Tre Fan Gli Cis His Asp Gli 1 5 10

<210> 1104 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO 2GPI AB-BETA <400 1104

Tre Lsu Arg Vai Tir Lis 1 5

<210> 1105 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO 2GPI AB-BETA <400> 1105 726

Ala Tre Leu Arg Vai Tir Lis Gli Gli .1 5

<210> 1106 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO DE LIGAÇÃO 2GPI AB-BETA < 4 0 0 > 1106

Cis Ala Tre Leu Arg Vai Tir Lis Gli Gli 1 5 10 <210 1107 * <211> 14

<212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO DE TRANSPORTE DA MEMBRANA <400> 1107 -

Leu

Ile Asn Leu Lis Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lis Lis Ile 1 5 10

<210> 1108 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 .

<223> PÉPTIDO DE TRANSPORTE DA MEMBRANA 727 <4 00> 1108

Gli Trp Tre Leu Asn Ser Ala Gli Tir Leu Leu Gli 1 5 10 <210> 1109 <211> 27 '

<212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> PÉPTIDO DE TRANSPORTE DA MEMBRANA <400> 1109

Gli 1 Trp Tre Leu Asn 5 Ser Ala Gli. Tir Leu 10 Leu Gli Lis Ile Asn Leu 15 Lis Ala Leu Ala 20 Ala Leu Ala Lis Lis 25 Ile Leu <210> 1110 <211> <212 > <213> Sem Sequências Aqui <220 <223> <400> <210> 1111 <211> <212> <213> Sem Sequências Aqui <220> <223> 728 <400>

<210> 1112 <211> 57 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220>

<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA PRODUZIR Ο PÉPTIDO QUE SIMULA VEGF <400> 1112 gttgaaccga actgtgacat ccafgttatg tgggaatggg aatgttttga acgtctg 57

<21Q> 1113 <211> 57 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220>

<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA PRODUZIR O PÉPTIDO QUE SIMULA VEGF <400> 1113 cagacgttca aaacattccc attcccacat aacatggatg tcacagttcg gttcaac 57

<210> 1114 <211> 81 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220> 729 <223> Iniciador De Sentido Inverso para a Construção de Fc <400> 1114 ccgcggatcc attacggacg gtgacccaga gaggtgtttt tgtagtgcgg. caggaagtca 60 ccaceacctc cacctttacc c .81 <210> 1115 <211> 57.

<212> ADN <213> Sequência Artificial <220> <223> CONSTRUÇÃO DO ANTAGONISTA DE VEGF <22 0> <221> CDS <222> (1)..(57) <400> 1115 gtt Vai 1 gaa Glu ccg aac Pro Mn tgt Cis 5 gac Asp ate Ile cat His gtt Vai atg Met 10 tgg . Trp gaa Glu tgg Trp gaa Glu tgt Cis 15 ttt Fen 48 gaa GlU cgt Arg ctg Lau 57

<210 1116 <211> 19 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> Estrutura Sintética <4 Q0> 1116 730

Val Glu Pro Asri Cis Asp Ste. His Vai Met Trp Glu Tirp Glu Cis Fen 1 5 10 15

Glu Arg Leu <210> 1117 <21-1 >-- --- - -....... ......... - -·--- - <212> <213> Sem Sequências Aqui <220> <223> <400> <210 1118 , <211> 63 '

<212> ADN <213> Sequência Artificial <220>

<223> INICIADOR DE RCP DE SENTIDO INVERSO PARA 0 PÉPTIDO

INIBIDOR DE MMP <400> 1118 ttcaccctgt gcggtggagg cggtggggac 60 63 gaataacata tgtgcaccac ccactggggt aaa

<210>1119 <211> 81 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0>

<223> INICIADOR DE RCP DE SENTIDO INVERSO PARA 0 PÉPTIDO INIBIDOR DE FNT-alfa 731 <400> 1119 gaataacata tggacttcct gccgcactac aaaaacacct ctctgggtca ccgtccgggt 60 ggaggcggtg gggacaaaac t 81

<210>1120 <211> 81 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220> <223> INICIADOR DE RCP DE SENTIDO INVERSO PARA INICIADOR DE RCP DE SENTIDO INVERSO PARA O PÉPTIDO INIBIDOR DE Fc-Ligante <400> 1120 ccgcggatcc attacagcgg cagagcgíac ggctgccagt aacccggggt. ccattcgaaa 60 ccaccacctc cacctttacc c 81

<210> 1121 <211> 81 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220> <223> INICIADOR DE-RCP DE SENTIDO INVERSO PARA ANTAGONISTA DE TL-l-Fc < 4 C 0 > 1121 gaataacata tgttcgaatg gaccccgggt tactggcagc cgtacgctçt gccgctgggt 60 ggaggcggtg gggacaaaac t 81 <210> 1122 <211> 732 <212> <213> Sem Sequências Aqui <220> <223> <400> <210> 1123 <211> <212> <213> Sem Sequências Aqui <220> <223> <400> <210> 1124 <211> . <212> <213> Sem Sequências Aqui. <220> <223> <400>

<210> 1125 <211> 48 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> 733 <223> INICIADOR DE RCP DE SENTIDO INVERSO PARA A ESTRUTURA DE Fc <4 00> 1125 atttgattct agaaggagga ataacatatg gacaaaactc acacatgt , .48

<210> 1126 <211> 51 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220> <223> INICIADOR DE RCP DE SENTIDO INVERSO PARA A ESTRUTURA DE Fc <400> 1126 gtcacagttc ggttcaacac caccaccacc acctttaccc ggagacaggg a 51 <210> 1127 <211> 54 <212> ADN. <213> Sequência Artificial <22 0>

<223> INICIADOR DE RCP DE SENTIDO INVERSO PARA A ESTRUTURA ANTAGONISTA DE.VEGF <4001127 tccctgtctc cgggtaaagg tggtggtggt ggtgttgaac cgaactgtga catc 54 <210> 1128·

<211> 39 <212> ADN 734 <213> Sequência Artificial <220> <223> INICIADOR DE RCP DE SENTIDO INVERSO PARA ANTAGONISTA DE VEGF <400> 1128 ccgcggatcc tcgagttaca gaqgttcaaa acattccca

<210> 1129 <211> 48 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220> <223> INICIADOR DE ' RCP DE SENTIDO INVERSO. PARA ANTAGONISTA DE VEGF . < 4 0 0 > 1129 atttgattct agaaggaggá ataacatatg gttgaacoga actgtgac <210 > 1130 .

<211> 51 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220>

<223> INICIADOR DE RCP DE SENTIDO INVERSO PARA ANTAGONISTA DE VEGF <400> 1130 acatgtgtga gttttgtcac caccaccacc acccagacgt tcaáaaeatt c 39

ESTRUTURA 48

ESTRUTURA 51

ESTRUTURA 735 <210> 1131'

<211> 51 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220> <223> INICIADOR DE RCP DE SENTIDO INVERSO PARA A ESTRUTURA DE Fc <400> 1131 gaatgttttg aacgtctggg tggtggtggt ggtgacaaaa ctcacacatg t 51 <210> 1132 <211> 39 <212> ADN . <213> Sequência Artificial <22 0> <223> INICIADOR DE RCP DE SENTIDO INVERSO PARA A ESTRUTURA DE Fc <400> 1132 ccgcggatcc tcgagttatt tacceggaga cagggagag 39

<210> 1133 <211> 36 <212> PRT <213>'Sequência Artificial <220>

<223> ESTRUTURA DE PÉPTIDO QUE SIMULA TPO 736 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (1)..(1) <223> Grupo butoxicarbonilo ligado ao terminal amino <220> .... <221> caracteristicas variadas <222> (2)..(2) <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (5)..(5) <223> Grupo terc-butilo ligado, à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (7) . . (7) <223> Grupo 2,2,4, 6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni-lo ligado à cadeia lateral <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (8)..(8) <223> Grupo tritilo ligado à cadeia lateral <220 <221> caracteristicas variadas <222> (9) ..(9-) <223> Grupo butoxicarbonilo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (13)..(13) 737 <223> Grupo 2,2, 4,6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni-lo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (18) . . (18) ......* <223> Grupo etilo de 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclo-hexilide-no) ligado à cadeia lateral <22 0> <221> caracteristicas variadas . <222> (24)..(24) ' <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <220> : . <221> caracteristicas variadas <222> (27) ... (27) <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (29) .. (29) <223> Grupo 2,2, 4,6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni-lo ligado à cadeia lateral <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (30),.(30) <223> Grupo tritilo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (31)..(31) <223> Grupo butoxicarbonilo ligado à cadeia lateral <220> 738 <221> características variadas <222> (35)..(35) <223> Grupo 2,2,4,6,7-pendanietildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni-ίο ligado à cadeia lateral <22 0> , ...... ..... · · <221> características variadâs <222> (36) . . (36) <223> Resina de metoxi ligada ao terminal de carboxilo <4 0Q> 1133

Ile 1 Glu Gli Pro Tre 5 Leu Arg Gin Trp Leu 10 Ala ' Ala Arg Ala Gli 15 Gli Gli 1 Lis Gli Gli 20 Gli Gli' Ile Glu Gli 25 Pro Tre Leu Arg Gin 30 Trp Leu

Ala Ala Arg Ala 35

<210 1134 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> ESTRUTURA DE PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220 <221> características variadas <222> (1)..(1) ' <223> Grupo butoxicarbonilo ligado ao terminal amino <220 <221 > características variadas <222> (2)..(2) <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <220 739 <221> caracteristicas variadas <222> (5) . . (5) <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <220> <221>, caracteristicas variadas <222> (7)..(7) - · · · ....... <223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni-lo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (8).. (8) <223> Grupo tritilo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (9)..(9) <223> Grupo butoxicarbonilo ligado à cadeia, lateral <220 <221> caracteristicas variadas <222> (13) . . (13) '<223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni-lo ligado à cadeia lateral <220> <22l> caracteristicas variadas <220 <221> caracteristicas variadas <222> (24)..(24) <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <22 0> <221>. caracteristicas variadas 740 <222> (27)..(27) <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (29) . . (29) <223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-5urfoni-lo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (30)..(30) <223> Grupo tritilo ligado à cadeia lateral <220 <221> caracteristicas variadas <222> (31)..(31) <223> Grupo butoxicarbonilo ligado à cadeia lateral <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (35) . . (35) <223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni-lò ligado à cadeia lateral <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (36) .. (36) <223>' Resina de metoxi ligada ao terminal de carboxilo <400> 11134

Ile 1 Glu Gli Pro Tre 5 Leu Arg Gin Trp Leu 10 Ala Ala Arg Ala Gli 15 Gli Gli Lis Gli Gli Gli Gli Ile Glu Gli' Pro Tre Leu Arg Gin Trp Leu 741 20 25 30

Ala Ala Arg Ala 35 <210> 1135 <211> 36 <212> PRT ... . <213> Sequência Artificial <22 0> <223> ESTRUTURA DE PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <22 0> <221> caracteristicas variadas' <222> (1)..(1) <223> Grupo butoxicarbonilo ligado ao terminal amino <220> <221> caracteristicas variadas <222> (2)..(2) <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <2.20> <221> caracteristicas variadas <222> (5)..(5) <223> Grupo terc-butilo ligado'à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (7)..(7) <223> Grupo 2,2,4,6, 7-pendameti.ldi-hidrobenzofuran-5-sulf oni-lo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (8). . (8) 742 <223> Grupo tritilo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (9).. (9) <223> Grupo butoxicarbonilo ligado à cadeia lateral <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (13)..(13) <223> Grupo 2,2, 4,6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni-lo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (18) ..(18) <223> Grupo bromoacetilo Ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (24) ... (24) . <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <220 <221> caracteristicas variadas <222> (27) .. (27) <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <220 <221> caracteristicas variadas <222> (29)..(29) <223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni-lo ligado à cadeia lateral 743 <220> <221> caracteristicas variadas <222> (30)..(30) <223> Grupo tritilo ligado à cadeia lateral <22·0·>·. . <221> caracteristicas variadas <222> (31)..(31) <223> Grupo butoxicarbonilo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (35)..(35) <223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni-lo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas . <222> (36) . . (36) <223> Resina de metoxi ligada ao terminal de carboxilo <400> 1135

Ile 1 Glu Gli Pro Tre 5 Leu Arg Gin Trp Leu 10 Ala Ala Arg Ala Gli 15 Gli Gli Lis Gli Gli 20 Gli' Gli lis Glu Gli 25 Pro Tre Leu Arg Gin 30 Trp Leu

Ala Ala Arg Ala 35

<210> 1136 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> .

<223> ESTRUTURA DE PÉPTIDO QUE SIMULA TPO 744 <220> <221> características variadas <222> (1) ... (1) <223> Grupo butoxicarbonilo ligado ao terminal amino <220> . ..... ...... <221> características variadas <222> (18)..(18) <223> Grupo bromoacetilo ligado à cadeia lateral <400> 1136

Ile 1 . Glu Gli Pro Tre 5 Leu Arg Gin Trp Leu 10 Ala Ala Arg Ala Gli 15 Gli Gli Lis . Gli Gli 20 Gli Gli Ile Glu Gli 25 Pro Tre Leu Arg Gin 30 Trp Leu

Ala Ala Arg Ala 35 · <213 > 1137 <211> 36 <212> PRT . . <213> Sequência Artificial <22Q> <223> ESTRUTURA DE PÉPTIDO QUE SIMULA TPO <220> <221 > características variadas <222> (2)..(2) <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <220> <221> características variadas <222> (5)..(5) <223> Grupo terc^butilo ligado à cadeia lateral 745 <22 0> <221> características variadas <222> (7)..(7) <223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni-lo ligado à cadeia lateral <220> <221> características variadas <222> (8) . . (8) <223> Grupo tritilo ligado à cadeia lateral <2 2 0 > <221> características variadas <222> (9)..(9) <223> Grupo butoxicarbonilo ligado à cadeia lateral <220> <221> características. variadas <222> (13)..(13) <223> Grupo 2,2,4,6,7“pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni-lo ligado à cadeia lateral <220> <221> características variadas <222> (18)..(18) <223> Grupo tritilo ligado à cadeia lateral <22 0 <221> características variadas <222> (24)..(24) <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <22 0> <22l> características variadas 746 <222> (27)..(27) <223> Grupo terc-butilo ligado à cadeia lateral <220> <221> características variadas <222> (29) . . (29) . . <223> Grupo 2,2, 4,6, 7-pendametildi-hidrobenzofuran-5“Sulf-oni-lo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (30)..(30) <223> Grupo tritilo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> (31)..(31) <223> Grupo butoxicarbonilo ligado à cadeia lateral <22 0 ,<221> caracteristicas variadas <222> (35)..(35) <223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildi-hidrobenzofuran-5-sulfoni- lo ligado à cadeia lateral <220> <221> caracteristicas variadas <222> . (36).. (36) <223> Resina de metoxi ligada ao terminal de carboxilo <400> 1137

Ile 1 Glu Gli Pro Tre 5 Leu Arg Gin Trp Leu 10 Ala Ala Arg Ala Gli 15 Gli Cls Gli Gli 20 Gli Gli He Glu Gli 25 Pro Tre Leu Arg Gin 30 Trp Ala Ala Arg 35' ' Ala

Leu 747

<210> 1138 <211> 36 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22ϋ> .........

<22'3> ESTRUTURA DE PÉPTIDO·QUE" SIMULA TPO <400> 1138

Ile 1 Glu Gli Pro Tre 5 Leu Arg Gin Trp Leu 10 Ala Ala Arg Ala Gli 15 Gli Gli Cis Gli Gli 20 Gli ' Gli Ile Glu Gli 25 Pro Tre Leu Arg Gin 30 Trp Leu

Ala Ala Arg Ala 35

<21Q> 1139 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA SOMATOSTATINA OU CORTISTATINA <220> <221> caracteristicas variadas <222> (3)..(3) <223> Xaa representa Arg ou Lis <220 <221> caracteristicas variadas <222> (II).. (11) <223> Xaa representa Ser ou Tre <40 0 1139

Pro Cis Xaa Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Xaa Ser Gis 1 5 10

<210> 1140 <211> 14 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> · ......

<2:23> PÉPTIDO QUE SIMULA SOMATOSTATINA OU CORTISTATINA <220> <221> características variadas <222> (4)..(4) <223> Xaa representa Arg ou Lis <220> <221> características variadas <222> (12)..(12) <223> Xaa representa Ser ou Tre < 4 0 0 > 1140

Met Pro Cis Xaa Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Xaa Ser Cis 1 ' 5 10 <210> 1141 <211> 15 <212> PRT . <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA SOMATOSTATINA OU CORTISTATINA <220 <221> características variadas <222> (5)..(5) <223> Xaa representa Arg ou Lis <220> <221> características variadas <222> (13)..(13) <223> Xaa representa Ser-ou Tre <4C0> 1141

Arg Met Pro Cis Xaa Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Xaa Ser Cis 1 ' 5 10 15

<210 1142 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220>

<223> PÉPTIDOQUE SIMULA SOMATOSTATINA OU CORTISTATINA <220> <221> características variadas <222> (6)..(6) <223> Xaa representa Arg .ou Lis <220 <221> características variadas <222> (14). . (14) <223> Xaa representa Ser ou Tre <400> 1142 cis

Asp Arg Met Pro Cis Xaa Asn Fen Fen. Trp Lis Tre Fen Xaa Ser 1 . 5 10 15

<210> 1143 <21i> 13 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0>

<223> PÉPTIDO QUE SIMULA SOMATOSTATINA OU CORTISTATINA <22 0> ..... · <221> característicás variadas <222> (2) (2) <223> Xaa representa Arg ou Lis <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (10)..(10) <223> Xaa representa Ser ou Tre <103> 1143

Cis Xaa Asn Fen Fen- Trp Lis Tre Fen Xaa Ser Cis Lis 1 5 10

<210> 1144 <211> 14 <212 > PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO QUE SIMULA SOMATOSTATINA OU CORTISTATINA <22 0> <221> caracteristicas variadas <222> (3)..(3) <223> Xaa representa Arg ou Lis <220> <221> caracteristicas variadas <222> (11)..(11) <223> Xaa representa Ser ou Tre < 4 0 0 > 1144

Pro Cis Xaa Asn Fen. Fen Trp. lis Tre Fen Xaa Ser Cis .. Lis 1.5 10

<210> 1145 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA SOMATOSTATINA OU CORTISTATINA <220 <221> caracteristicas variadas <222> (4)..(4) <223> Xaa representa Arg ou Lis <220 <221> caracteristicas variadas <222> (12)..(12) <223> Xaa representa Ser ou Tre. < 4 0 0 > 1145

Met Pro Cis Xaa Asn Fen Fen Trp lis Tre Fen Xaa Ser Cis Lis 1 5 10 15

<210 1146 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA SOMATOSTATINA OU CORTISTATINA <220 <221> caracteristicas variadas <222> (5)·. . (b) <223> Xaa representa Arg ou Lis <220> <221> caracteristicas variadas <222> (13) ..(13) <223> Xaa representa Ser ou Tre <400 1146

Lis

Arg Met Pro Cis Xaa Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Xaa Ser Cis 1 5 10 15

<210> 1147 <211> 17 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 <223> PÉPTIDO QUE SIMULA SOMATOSTATINA OU CORTISTATINA <220 <221> caracteristicas variadas.. <222> .(6) . . (6) <223> Xaa representa Arg ou Lis <220> <221> caracteristicas variadas <222> (14)..(14) <223> Xaa representa Ser ou Tre 753 <4Q0> 1147

Asp Arg Met Pro Cis Xaa Asn Fen Fen Trp Lis Tre Fen Xaa Ser Cis 1 5 10 15

Lis <210> 1148 .

<211> 6 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220> <223> PÉPTIDO QUE SIMULA SOMATOSTATINA OU CORTISTATINA <22 0 <221> características variadas <222> (1}.. (1) <223> Xaa representa um resíduo' de aminoácido hidrofóbico, alifático <22 0> <221> características variadas <222> (4)..(4) <223> Xaa representa um resíduo de aminoácido hidrofóbico, alifático <400> 1148

Xaa ase Ser Xaa Les Asn 1 5

Lisboa, 29 de Janeiro de 2008

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição de matéria de fórmula geral (X^a-FMX2)!, e os seus multimeros, caracterizado pelo facto de: F1 representar um domínio de Fc; X1 e X2 se seleccionarem, cada um, independentemente, a partir de -(L1)c-P1, -(L^-Jc-P1- (L2)d-P2, -{L1)c-P1'{L2)d“P2-(L3)e-P3 e - (L1) c-P1- (L2)d-P2-L3)e-P3-(L4)f-P4; P1, P2, P3 e P4 representarem, cada um, independentemente, sequências aleatórias de péptidos activos sob. o . ponto de vista . farmacológico; L1, L2, L3 e L4 representarem, cada um, independentemente, ligantes; e a, b, ;c, d, e e f representarem, cada um, independentemente, 0 ou 1, desde que, pelo menos, um de a e b seja 1 e em que "péptido" refere-se á moléculas de 2 a 40 aminoácidos e em que nem X1 nem X2 representa proteínas naturais.

2. Composição de matéria de acordo com a reivindicação 1, caracterizada' pelo facto de ter a fórmula geral X1-F1 ou 2 2 2 F1-X

3. Composição de matéria de acordo com a.reivindicação 1, caracterizada pelo facto de ter a fórmula geral

4. Composição de matéria de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de ter a fórmula geral F1-(L1)C~P1_(L2)d~P2 ·

5. Composição de matéria de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo facto de F1 representar um domínio· de Fc de IgG.

6. Composição de matéria de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo facto de F1 representar um domínio de Fc de IgG 1.

7. Composição de matéria de acordo com uma qualquer das reivindicações la 4, caracterizada pelo facto de F1 compreender a sequência da SEQ ID N°. 2.

8. Composição de matéria de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo facto de Pl, P2, P3 e P4 representarem, cada um, independentemente, sequências aleatórias de péptidos antagonistas de IL-1.

9. Composição de matéria de acordo, com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto da sequência de péptidos antagonistas de IL-1 se seleccionarem entre as SEQ ID . N°s. 212, 907, 908, 909, 910, 917 e 979. 3

10. Composição de matéria de acordo com a reivindicação 8, caracterízada pelo facto da sequência de péptidos antagonista de IL-1 se seleccionar entre as SEQ ID N°s. 213 a 271, 671 a 906, 911 a 916 e 918 a 1023.

11. Composição de matéria de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterízada pelo facto de' P1, P2, P3 e P4 representarem, cada um, independentemente, sequências aleatórias de péptidos que simulam EPO.

12. Composição de matéria de acordo com a reivindicação 11, caracterízada pelo facto da sequência de péptidos que simulam ΞΡΟ se seleccionar no quadro 5.

13. Composição de matéria de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto· de compreender uma sequência seleccionada entre as SEQ ID N°. 83, 84, 85, 124, 419, 420, 421 e 461.

14. Composição de matéria de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de compreender uma sequência seleccionada das SEQ ID N°s. 339 e 340.

15. Composição de matéria de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de compreender uma sequência seleccionada das SEQ ID N°s. 20 e 22.

16. Composição de matéria de- acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo facto de P1, P2, P3 e P4 representarem, cada um, independentemente, sequências aleatórias de péptidos que simulam TPO.

17. Composição de matéria de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto da sequência de péptidos que simulam TPO se seleccionar no quadro 6. 4

18. Composição.de matéria de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de ter uma sequência seleccionada a partir de SEQ ID N°s. 6 e 12.

19. Composição de matéria de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo facto de ,Ρ1,. P2, P3 -e P4 representarem, cada um, independer temente, sequências aleatórias de péptidos antagonistas de FNT.

20. Composição de matéria de acordo com' uma qualquer das . reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo facto de P1, P2, P3 e p4 representarem, cada um, independentemente, sequências aleatórias do péptido que simula GCSF.

21. ADN de acordo com uma composição de matéria de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 20.

22. Vector de expressão, caracterizado por compreender o ADN de acordo com a reivindicação 21.

23. Célula hospedeira, caracterizada por compreender o vector de expressão de acordo com a reivindicação 22.

24. Célula de acordo com a reivindicação 23, carãcter.izada pelo facto de ser uma célula de E. coli.

25. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma composição de matéria de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 20, em conjunto com um diluente, conservante, solubilízante, emulsionaste, adjuvante e/ou veiculo aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 5

26. Composição de matéria de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo facto de ser utilizar como um agente terapêutico ou profilático.

27. Processo para a .preparação de um composto activo sob o ponto de vista farmacológico, ... caracterizado pelo facto de compreender (a) a selecção de pelo menos um péptido aleatório que modula a actividade de'uma proteína de interesse; e (b) a preparação de um agente farmacológico compreendendo pelo menos um domínio de. Fc ligado covalentemente com, pelo menos-, uma sequência de aminoácidos do péptido ou péptidos seleccionados, em que "péptido" se refere às moléculas de 2 a 40 aminoácidos.

28. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto do péptido se seleccionar num processo que compreende um rastreio de uma biblioteca de expressão na superfície de fagos, uma biblioteca de expressão de E. coli, uma biblioteca ribossomal ou uma biblioteca de péptidos químicos.

29. Processo de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo facto do péptido ser um péptido aleatório que simula EPO.

30. Processo de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo facto do péptido ser um péptido aleatório que simula TPO. 6

31. Processo de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo facto do péptido ser um péptido aleatório antagonista de II ,-l.

32. Processo de acordo com a reivindicação 27 ou 28, ....... - caracterizado pelo facto do péptido·· ser·· um •péptido- aleatório que simula GCSF.

33. Processo de acordo com a reivindicação 27 ou 28,' caracterizado pelo facto do péptido ser um péptido . aleatório antagonista de FNT.

34. Processo de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo facto do péptido .se seleccipnar nos quadros 4 a 2C.

35. Proces.so de acordo com uma qualquer das reivindicações 27 a 34, caracterizado pelo facto do composto preparado ter a fórmula geral (X1) a-?1- (X2) b e os seus multimeros, caracterizado pelo facto de: F1 representar um dominio de Fc; X1 . e X2 se seleccionarem, cada um, independentemente, a partir de -{L1)c-P1, - (L1) c-P1-(L2}d-P2, - (L1} c-P1- (L2) d“P2“ CL3) e-P3 e - (L1) c-P1- (L2) d~ P2-L3)e-P3-{L4)f-P4; P1, P2, P3 e P4 representarem, cada um, independentemente, sequências aleatórias de pépti-dos activos sob o ponto de vista farmacológico; 7 L1, L2, L3 e L4 representarem, cada um, indepen dentemente, ligantes; e a, b, c, d, e e f representarem, cada um, indepen-dentemente, 0 ou 1, desde que, pelo menos, um de a e b seja 1 ,e· em que-."péptido" refere-se a moléculas de 2 a 40 aminoácidos e em què nem X1 nem' X2 representa proteínas naturais.

36. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto do composto preparado ter ãs fórmulas gerais -X^-F1 . OU F1-X2.

37. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto do composto preparado ter a fórmula geral F1- (L1) c-P1 ou F1- (L1) c-P1- (L2) d_P2 -

38. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 27 a 37, caracterizado pelo facto de F1 representar um domínio de Fc de IgG.

39. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 27 a 37, caracterizada pelo facto de F1 representar um domínio de Fc de IgG 1. 8

40. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 27 a 37, caracterizada pelo facto de F1 compreender a sequência da SEQ ID N°. 2. Lisboa, 29 de Janeiro de 2008