ES2299278T5 - Péptidos modificados que actúan como agentes terapéuticos - Google Patents

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Abstract

Una composición de la Fórmula (X1)a-F1-(X2)b y sus multímeros, donde: F1 es un dominio Fc; X1 y X2 se selecciona cada uno de manera independiente de -(L1)c-P1, -(L1)c-P1-(L2)d-P2, -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3, y -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4 P1, P2, P3, y P4 son cada una secuencias aleatorizadas de manera independiente de péptidos farmacológicamente activos; L1, L2, L3 y L4 son cada uno de manera independiente enlazadores; y a, b, c, d, e, y f, son cada uno de manera independiente 0 o 1, con la condición de que al menos uno de a y b es 1, y donde "péptido" se refiere a moléculas de 2 a 40 aminoácidos y donde ni X1 ni X2 es una proteína nativa.

Description

Péptidos modificados que actúan como agentes terapéuticos.
Las proteínas recombinantes son una clase emergente de agentes terapéuticos. Dichos productos terapéuticos recombinantes han dado lugar a avances en la formulación y modificación química de las proteínas. Dichas modifi
5 caciones pueden proteger las proteínas terapéuticas, básicamente bloqueando su exposición a enzimas proteolíticas. Las modificaciones de las proteínas también pueden aumentar la estabilidad, el tiempo de circulación y la actividad biológica de las proteínas terapéuticas. Un artículo de estudio que describe la modificación de las proteínas y las proteínas de fusión es Francis (1992), Focus on Growth Factors 3:4-10 (Mediscript, Londres), que se incorpora a la presente como referencia.
10 Una modificación útil es la combinación con el dominio "Fc” de un anticuerpo. Los anticuerpos comprenden dos partes funcionalmente independientes, un dominio variable conocido como “Fab”, que se fija al antígeno, y un dominio constante conocido como “Fc”, que se une a funciones efectoras tales como la activación del complemento y el ataque por parte de células fagocíticas. Un Fc tiene una larga vida media en suero, mientras que un Fab es de vida corta. Capon et al. (1989), Nature 337: 525-31. Cuando forma una estructura junto con una proteína terapéutica, un
15 dominio Fc puede aportar una vida media más larga o incorporar funciones tales como la fijación al receptor de Fc, la fijación a la proteína A, la fijación del complemento y quizás incluso la transferencia placentaria. Id. La Tabla 1 resume el uso de las fusiones de Fc que se conocen en la técnica.
Tabla 1. Fusión de Fc con proteínas terapéuticas
Forma de Fc
Pareja de fusión Implicaciones terapéuticas Referencias
IgG1
extremo Nterminal de CD30-L Enfermedad de Hodgkin; linfoma anaplásico; leucemia de células T Patente de EE.UU. Nº 5.480.981
Fcγ2a de murino
IL-10 Antiinflamatorio; rechazo de transplante Zheng et al. (1995), J. Immunol. 154: 5590-600
IgG1
Receptor de TNF Shock séptico Fisher et al. (1996), N. Engl. J. Med. 334: 1697-1702; Van Zee, K. et al (1996), J. Immunol. 156:2221-30
IgG, IgA, IgM o IgE (excluyendo el primer dominio)
Receptor de TNF Inflamación, trastornos autoinmunes Patente de EE.UU. Nº 5.808.029, concedida el 15 de Septiembre de 1998
IgG1
Receptor de CD4 SIDA Capon et al. (1989), Nature 337: 525-31
IgG1, IgG3
extremo Nterminal de IL-2 Anticáncer, antiviral Harvill et al. (1995), Immunotech. 1: 95105
IgG1
extremo Cterminal de OPG Osteoartritis; densidad ósea WO 97/23614, publicada el 3 de Julio de 1997
IgG1
extremo Nterminal de leptina Antiobesidad PCT/US 97/23183 presentada el 11 de Diciembre de 1997
Ig Cγ1 humana
CTLA-4 Trastornos autoinmunes Linsley (1991), J. Exp. Med. 174:561-9
20 Un abordaje un tanto diferente al desarrollo de agentes terapéuticos es la selección de bibliotecas de péptidos. La interacción de un ligando de proteína con su receptor con frecuencia se produce en una interfase relativamente grande. Sin embargo, como se ha demostrado en el caso de la hormona del crecimiento humano y su receptor, solamente algunos de los restos clave en la interfase contribuyen a la mayor parte de la energía de fijación. Clackson et al. (1995), Science 267: 383-6. La mayor parte del ligando de proteína meramente exhibe los epítopos de
25 fijación en la topología correcta o sirve a funciones no relacionadas con la vinculación. En consecuencia, las moléculas que poseen sólo longitud “peptídica” (2 a 40 aminoácidos) pueden vincularse a la proteína receptora de un determinado ligando de proteína grande. Dichos péptidos pueden imitar la bioactividad del ligando de proteína grande (“agonistas péptidos”) o, mediante una vinculación competitiva, inhibir la bioactividad del ligando de proteína grande (“antagonistas péptidos”).
Las bibliotecas de péptidos que exhiben fagos han surgido como un método poderoso para identificar tales agonistas y antagonistas peptídicos. Véase, por ejemplo, Scott et al. (1990), Science 249: 386; Devlin et al. (1990), Science 249: 404; Pat. de EE.UU. Nº 5.223.409, concedida el 29 de Junio de 1993; Pat. de EE.UU. Nº 5.733.731, concedida el 31 de Marzo de 1998; Pat. de EE.UU. Nº 5.498.530, concedida el 12 de Marzo de 1996; Pat. de EE.UU. Nº 5.432.018, concedida el 11 de Julio de 1995; Pat. de EE.UU. Nº 5.338.665, concedida el 16 de Agosto de 1994; Pat. de EE.UU. Nº 5.922.545, concedida el 13 de Julio de 1999; documentos WO 96/40987, publicado el 19 de Diciembre de 1996; y WO 98/15833, publicado el 16 de Abril de 1998 (cada una de las cuales se incorpora como referencia). En dichas bibliotecas, se exhiben secuencias de péptidos aleatorias mediante la fusión con proteínas de cubierta de fago filamentoso. Normalmente, los péptidos exhibidos son eluidos por afinidad contra un dominio extracelular de un receptor inmovilizado por anticuerpo. Los fagos retenidos pueden enriquecerse con rondas sucesivas de purificación y repropagación por afinidad. Se puede seguir la secuencia de los mejores péptidos de vinculación para identificar los restos clave dentro de una o más familias de péptidos relacionadas estructuralmente. Véase, p. ej., Cwirla et al. (1997), Science 276: 1696-9, donde se identificaron dos familias distintas. Las secuencias de péptidos también pueden sugerir qué restos pueden reemplazarse con seguridad mediante barrido con alanina o por mutagénesis en el nivel del ADN. Se pueden crear bibliotecas de mutagénesis y seleccionarse para optimizar más aún la secuencia de los mejores enlazadores. Lowman (1997), Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26: 401-24.
El análisis estructural de la interacción proteína-proteína también puede usarse para sugerir péptidos que imitan la actividad de fijación de los ligandos de proteína grande. En un análisis de tal naturaleza, la estructura cristalina puede sugerir la identidad y la relativa orientación de los restos críticos del ligando de proteína grande, a partir de los cuales se puede diseñar un péptido. Véase, p. ej. Takasaki et al. (1997), Nature Biotech. 15: 1266-70. Estos métodos de análisis también pueden utilizarse para investigar la interacción entre una proteína receptora y péptidos seleccionados por exhibición de fagos, lo cual puede sugerir modificación ulterior de los péptidos para aumentar la afinidad de fijación.
Hay otros métodos que compiten con la exhibición de fagos en la investigación de péptidos. Una biblioteca de péptidos puede fusionarse al extremo terminal carboxilo del represor de Iac y expresarse en E. coli. Otro método basado en E. coli permite la exhibición en la membrana externa celular por fusión con una lipoproteína asociada a peptidoglicano (PAL). De aquí en más en la presente, estos métodos y otros relacionados se denominarán colectivamente “exhibición en E. coli”. En otro método, la traducción de ARN aleatorio se detiene antes de la liberación del ribosoma, lo que da como resultado una biblioteca de polipéptidos con su ARN asociado todavía ligado. De aquí en más en la presente, este método y otros relacionados se denominarán colectivamente “exhibición ribosómica”. Otros métodos emplean la unión química de péptidos al ARN; véase, por ejemplo, Roberts & Szostak (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12297-303. De aquí en más en la presente, este método y otros relacionados se denominarán colectivamente “selección de ARN-péptidos”. Se han desarrollado bibliotecas de péptidos derivados químicamente en las que los péptidos son inmovilizados sobre materiales estables, no biológicos, tales como varillas de polietileno
o resinas permeables a solventes. Otra biblioteca de péptidos derivados químicamente utiliza la fotolitografía para escanear péptidos inmovilizados sobre portaobjetos de vidrio. De aquí en más en la presente, este método y otros relacionados se denominarán colectivamente “selección de péptidos químicos”. La selección de péptidos químicos puede resultar ventajosa porque permite usar D-aminoácidos y otros análogos no naturales, así como elementos no peptídicos. Tanto los métodos biológicos como los químicos están analizados en Wells & Lowman (1992), Curr. Opin. Biotechnol. 3: 355-62.
En concepto, se pueden descubrir miméticos peptídicos de cualquier proteína utilizando exhibición de fagos y los otros métodos mencionados más arriba. Estos métodos han sido utilizados para el mapeo de epítopos, para la identificación de aminoácidos críticos en las interacciones proteína-proteína, y como bases para el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos. P. ej., Cortese et al. (1996), Curr. Opin. Biotech. 7: 616-21. En la actualidad las bibliotecas de péptidos se están usando con mucha más frecuencia en estudios inmunológicos, tales como el mapeo de epítopos. Kreeger (1996), The Scientist 10(13): 19-20.
En la presente es de especial interés el uso de las bibliotecas de péptidos y de otras técnicas en el descubrimiento de péptidos farmacológicamente activos. Una serie de tales péptidos identificados en la técnica están resumidos en la Tabla 2. Los péptidos aparecen descritos en las publicaciones enumeradas, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia. Se describe la actividad farmacológica de los péptidos, y en muchos casos aparece a continuación un término abreviado para el mismo entre paréntesis. Algunos de estos péptidos han sido modificados
(p. ej., para formar dímeros entrecruzados en el extremo C-terminal). Normalmente, las bibliotecas de péptidos se examinaron en base a la fijación a un receptor para una proteína farmacológicamente activa (p. ej., receptor de EPO). En al menos un caso (CTLA4), la bibilioteca de péptidos se examinó en base a la fijación a un anticuerpo monoclonal.
Tabla 2. Péptidos farmacológicamente activos
Tipo de péptido
Pareja de fijación/proteína de interésa Actividad farmacológica Referencias
Intrapéptido con puente disulfuro
Receptor de EPO Mimético de EPO Wrighton et al. (1996), Science 273: 458-63; Patente de EE.UU. Nº 5.773.569, concedida el 30 de Junio de 1998 a Wrighton et al.
Dímero entrecruzado en el extremo Cterminal
Receptor de EPO Mimético de EPO Livnah et al. (1996), Science 273: 464-71; Wrighton et al. (1997), Nature Biotechnology 15; 1261-5; Solicitud de Patente Internacional WO 96/40772, publicada el 19 de Diciembre de 1996
Lineal
Receptor de EPO Mimético de EPO Naranda et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 96: 7569-74
Lineal
c-Mpl Mimético de TPO Cwirla et al. (1997) Science 276: 1696-9; Patente de EE.UU. Nº 5.869.451, concedida el 9 de Febrero de 1999; Patente de EE.UU. Nº 5.932.946, concedida el 3 de Agosto de 1999
Dímero entrecruzado en el extremo Cterminal
c-Mpl Mimético de TPO Cwirla et al. (1997), Science 276: 1696-9
Dímero con puente disulfuro
Estimulación de hematopoyesis (“mimético de G-CSF”) Paukovits et al. (1984), Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 365: 30311; Laerum et al. (1988), Exp. Hemat. 16: 274-80
Dímero con puente alquileno
mimético de G-CSF Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9; Cuthbertson et al. (1997), J. Med Chem. 40: 287682; King et al. (1991), Exp. Hematol. 19: 481; King et al. (1995), Blood 86 (Supl.1): 309a
Lineal
Receptor de IL-1 Enfermedades inflamatorias y autoinmunes (“antagonista de IL1” o “mimético de IL-1 ra”) Patente de EE.UU. Nº 5.608.035; Patente de EE.UU. Nº 5.786.331; Patente de EE.UU. Nº 5.880.096; Yanofsky et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 7381-6; Akeson et al. (1996), J. Biol Chem. 271: 3051723; Wiekzorek et al. (1997), Pol. J. Pharmacol. 49: 107-17; Yanofsky (1996), PNAs, 93: 7381-7386
Lineal
Factor tímico sérico (Facteur thymique serique) (FTS) Estimulación de linfocitos (“mimético de FTS”) Inagaki-Ohara et al. (1996), Cellular Immunol. 171: 30-40; Yoshida (1984), Int. J. Immunopharmacol, 6: 141-6
Intrapéptido con puente disulfuro
CTLA4 MAb Mimético de CTLA4 Fukumoto et al. (1998), Nature Biotech. 16: 267-70;
Tipo de péptido
Pareja de fijación/proteína de interésa Actividad farmacológica Referencias
Exocíclico
Receptor de TNF-α Antagonista de TNF-α Takasaki et al. (1997), Nature Biotech. 15: 1266-70; WO 98/53842, publicada el 3 de Diciembre de 1998
Lineal
Receptor de TNF-α Antagonista de TNF-α Chirinos-Rojas (), J. Imm., 56215626
Intrapéptido con puente disulfuro
C3b Inhibición de la activación del complemento; enfermedades autoinmunes (“antagonista de C3b”) Sahu et al. (1996), J. Immunol. 157: 884-91; Morikis et al. (1998), Protein Sci. 7: 619-27
Lineal
Vinculina Procesos de adhesión celularcrecimiento, diferenciación celular, cura de heridas, metástasis de tumor (“fijación de vinculina”) Adey et al. (1997), Biochem. J. 324: 523-8
Lineal
Proteína de fijación C4 (C4BP) Antitrombótico Linse et al. (1997), J. Biol Chem. 272: 14658-65
Lineal
Receptor de uroquinasa Procesos asociados con la interacción de uroquinasa con su receptor (p. ej., angiogénesis, invasión de células tumorales y metástasis); (“antagonista de UKR”) Goodson et al. (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 7129-33; Solicitud Internacional WO 97/35969, publicada el 2 de Octubre de 1997
Lineal
Mdm2, Hdm2 Inhibición de la activación de p53 mediada por Mdm2 o hdm2; antitumor (“antagonista de Mdm/hdm”) Picksley et al. (1994), Oncogene 9: 2523-9; Bottger et al. (1997) J. Mol, Biol. 269: 744-56; Bottger et al. (1996), Oncogene 13: 2141-7
Lineal
p21 WAF1 Antitumor por imitación de la actividad de p21 WAF1 Ball et al. (1997), Curr. Biol. 7: 7180
Lineal
Farnesil transferasa Anticáncer por prevención de la activación de ras Gibbs et al. (1994), Cell oncogene 77: 175-178
Lineal
Dominio efector de ras Anticáncer por inhibición de la función biológica del oncogén ras Moodie et al. (1994), Trends Genet 10: 44-48; Rodriguez et al. (1994), Nature 370: 527-532
Lineal
Dominios SH2/SH3 Anticáncer por inhibición del crecimiento tumoral con tirosina quinasas activadas Pawson et al. (1993), Curr. Biol. 3:434-432; Yu et al. (1994), Cell 76: 933-945
Lineal
p16INK4 Anticáncer por imitación de la actividad de p16; p. ej., inhibición del complejo ciclina D-Cdk (“mimético de p16”) Fahraeus et al. (1996), Curr. Biol. 6: 84-91
Lineal
Src, Lyn Inhibición de la activación de mastocitos, estados relacionados con IgE, hipersensibilidad tipo I (“antagonista de mastocitos”) Stauffer et al. (1997), Biochem. 36: 9388-94
Tipo de péptido
Pareja de fijación/proteína de interésa Actividad farmacológica Referencias
Lineal
Proteasa de mastocitos Tratamiento de trastornos inflamatorios mediados por liberación de triptasa-6 (“inhibidores de proteasa de mastocitos”) Solicitud Internacional WO 98/33812, publicada el 6 de Agosto de 1998
Lineal
Dominios SH3 Tratamiento de afecciones mediadas por SH3 (“antagonista de SH3”) Rickles et al. (1994), EMSO J. 13: 5598-5604; Sparks et al. (1994), J. Biol. Chem. 269: 23853-6; Sparks et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 1540-4
Lineal
Antígeno del núcleo HBV (HBcAg) Tratamiento de infecciones virales por HBV (“anti-HBV”) Dyson & Muray (1995), Proc. Natl. Acad. Sci. 92 2194-8
Lineal
Selectinas Adhesión de neutrófilos; enfermedades inflamatorias (“antagonista de selectina”) Martens et al. (1995), J. Biol. Chem. 270: 21129-36; Solicitud de Patente Europea EP 0 714 912, publicada el 5 de Junio de 1996
Lineal, ciclado
Calmodulina Antagonista de calmodulina Pierce et al. (1995), Molec. Diversity 1: 259-65; Dedman et al. (1993), J. Biol. Chem. 268: 2302530; Adey & Kay (1996), Gene 169: 133-4
Lineal, ciclado
Integrinas Alojamiento de tumor; tratamiento de afecciones relacionadas con eventos celulares mediados por integrina, incluyendo agregación plaquetaria, trombosis, cura de heridas, osteoporosis, reparación de tejido, angiogénesis (p. ej., para tratamiento de cáncer), e invasión tumoral (“fijación de integrina”) Solicitudes Internacionales WO 95/14714; publicada el 1 de Junio de 1995; WO 97/08203, publicada el 6 de Marzo de 1997; WO 98/10795, publicada el 19 de Marzo de 1998; WO 99/24462, publicada el 20 de Mayo de 1999; Kraft et al. (1999), J. Biol. Chem. 274: 19791985
Cíclico, lineal
Fibronectina y componentes extracelulares matriciales de células T y macrófagos Tratamiento de afecciones inflamatorias y autoinmunes WO 98/09985, publicada el 12 de Marzo de 1998
Lineal
Somatostatina y cortistatina Tratamiento o prevención de tumores productores de hormonas, acromegalia, gigantismo, demencia, úlcera gástrica, crecimiento de tumor, inhibición de secreción hormonal, modulación de actividad neural o durante el sueño Patente Europea 0 911 393, solicitud publicada el 28 de Abril de 1999
Lineal
Lipopolisacárido bacteriano Antibiótico; shock séptico; trastornos modulables por CAP37 Patente de EE.UU. Nº 5.877.151, concedida el 2 de Marzo de 1999
Lineal o cíclica, incluyendo Daminoácidos
Pardaxina, melitina antipatógeno WO 97/31019, publicada el 28 de Agosto de 1997
Tipo de péptido
Pareja de fijación/proteína de interésa Actividad farmacológica Referencias
Lineal, cíclico
VIP Impotencia, trastornos neurodegenerativos WO 97/40070, publicada el 30 de Octubre de 1997
Lineal
CTL cáncer EP 0 770 624, publicada el 2 de Mayo de 1997
Lineal
THF-gamma2 Burnstein (1988), Biochem., 27: 4066-71.
Lineal
Amilina Cooper (1987), Proc. Natl. Acad. Sci., 84:8628-32.
Lineal
Adrenomedulina Kitamura (1993), BBRC, 192: 55360
Cíclico, lineal
VEGF Antiangiogénico; cáncer, artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis (“antagonista de VEGF”) Fairbrother (1998), Biochem., 37: 17754-17764
Cíclico
MMP Inflamación y trastornos autoinmunes; crecimiento tumoral (“inhibidor de MMP”) Koivunen (1999), Nature Biotech., 17: 768-774
Fragmento de HGH
Patente de EE.UU. Nº 5.869.452
Equistatina
Inhibición de agregación plaquetaria Gan (1988), J. Biol. Chem., 263:19827-32
Lineal
Autoanticuerpo de SLE SLE WO 96/30057, publicada el 3 de Octubre de 1996
GD1alfa
Supresión de metástasis de tumor Ishikawa et al. (1998), FEBS Lett. 441 (1): 20-4
Anticuerpos antifosfolípidos beta-2glicoproteína-I (β2GPI)
Activación de células endoteliales, síndrome antifosfolípido (APS), fenómenos tromboembólicos, trombocitopenia, y pérdida fetal recurrente Blank et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 5164-8
Lineal
Cadena beta del receptor de Célula T diabetes WO 96/11214, publicada el 18 de abril de 1996
a La proteína que aparece en esta columna puede estar fijada por el péptido asociado (p. ej., receptor de EPO, receptor de IL-1) o imitada por el péptido asociado. Las referencias enumeradas para cada caso aclaran si los péptidos están fijados o imitan a la molécula. b FTS es una hormona del timo imitada por la molécula de esta invención en vez de un receptor ligado por la molécula de esta invención.
Los péptidos identificados mediante el barrido de la biblioteca de péptidos han sido considerados “puntales” en el desarrollo de agentes terapéuticos más que agentes terapéuticos en si mismos. Al igual que otras proteínas y péptidos, ellos serían eliminados rápidamente in vivo ya sea por filtración renal, por mecanismos de depuración celular en el sistema reticuloendotelial, o por degradación proteolítica. Francis (1992), Focus on Growth Factors 3: 4-11. Como resultado, en la actualidad la técnica utiliza los péptidos identificados para dar validez a blancos para drogas o como estructuras para el diseño de compuestos orgánicos que no podrían haberse identificado tan fácilmente o tan rápidamente mediante el barrido de bibliotecas químicas. Lowman (1997), Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26: 401-24; Kay et al. (1998), Drug Disc. Today 3: 370-8. La técnica se beneficiaría enormemente con un proceso mediante el cual dichos péptidos pudieran producir más fácilmente agentes terapéuticos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un proceso por el cual se aumenta la vida media in vivo de uno o más péptidos biológicamente activos mediante la fusión con un vehículo. En esta invención, los compuestos farmacológicamente activos se preparan según un proceso que consiste en:
a) seleccionar al menos un péptido aleatorio que modula la actividad de una proteína de interés; y
b) preparar un agente farmacológico que comprende al menos un dominio Fc ligado de manera covalente a por lo menos una secuencia de aminoácidos del péptido seleccionado, donde "péptido" se refiere a moléculas de 2 a 40 aminoácidos y donde "péptido" se refiere a un péptido mimético de EPO aleatorio, un péptido mimético de TPO aleatorio; un péptido antagonista de IL-1 aleatorio; un péptido mimético de GCSF aleatorio; o un péptido antagonista de TNF aleatorio.
Los péptidos examinados en el paso (a) se expresan preferentemente en una biblioteca de exhibición de fagos. El vehículo y el péptido pueden ligarse a través del extremo N-terminal- o C- del péptido o el vehículo, como se describe mejor más adelante. Los derivados de los compuestos anteriores (descritos más adelante) también están comprendidos en esta invención.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse por métodos de síntesis convencionales, técnicas de ADN recombinante, o cualquier otro método para preparar péptidos y proteínas de fusión. Los compuestos de esta invención que comprenden porciones no peptídicas pueden sintetizarse en base a reacciones convencionales de la química orgánica, además de las reacciones convencionales de la química de péptidos cuando es aplicable.
El uso principal contemplado es como agentes terapéuticos o profilácticos. El péptido ligado a vehículo puede tener una actividad comparable a, o incluso mayor que, el ligando natural imitado por el péptido. Por otra parte, ciertos agentes terapéuticos a base de ligandos naturales podrían inducir a los anticuerpos contra el propio ligando endógeno del paciente; el péptido ligado a vehículo evita este problema al poseer poca o generalmente nada de identidad de secuencia con el ligando natural.
Aunque se los considera mayormente como agentes terapéuticos, los compuestos de esta invención también pueden resultar útiles para la selección de dichos agentes. Por ejemplo, se podría usar un Fc-péptido (p. ej., péptido de dominio Fc-SH2) en un ensayo que utilice placas recubiertas con anti-Fc. El vehículo, Fc, puede tornar los péptidos insolubles en solubles y así hacerlos útiles en una serie de ensayos.
Los compuestos de esta invención pueden emplearse con fines terapéuticos o profilácticos formulándolos con materiales portadores farmacéuticos apropiados y administrando una cantidad efectiva a un paciente, tal como un humano (u otro mamífero) que lo necesita. Otros aspectos relacionados también están incluidos en la presente invención.
Numerosos aspectos y ventajas adicionales de la presente invención se aclararán aún más al considerar las Figuras y la descripción detallada de la invención.
Breve descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra una representación esquemática de un proceso representativo de la invención. En este proceso preferido, el vehículo es un dominio Fc, que se une al péptido de manera covalente por expresión a partir de un constructo de ADN que codifica tanto el dominio Fc como el péptido. Cono se observa en la Figura 1, los dominios Fc forman espontáneamente un dímero en este proceso.
La Figura 2 muestra dímeros de Fc representativos que pueden derivarse de un anticuerpo de IgG1. “Fc” en la figura representa cualquiera de las variantes de Fc dentro del sentido que se le da a “dominio Fc” en la presente. “X1” y “X2” representan péptidos o combinaciones enlazador-péptido como se define más adelante en la presente. Los dímeros específicos son los siguientes:
A, D: Dímeros simples ligados por disulfuro. Los anticuerpos de IgGI normalmente tienen dos enlaces disulfuro en la región bisagra entre el dominio constante y el variable. El dominio Fc en las Figuras 2A y 2D pueden formarse por truncamiento entre los dos sitios de enlace disulfuro o por sustitución de un resto de cisteinilo con un resto no reactivo (p. ej., alanilo). En la Figura 2A, el dominio Fc está ligado en el terminal amino de los péptidos; en 2D, en el extremo C-terminalarboxilo.
B, E: Dímeros doblemente ligados por disulfuro. Este dominio Fc puede formarse por truncamiento del anticuerpo precursor para retener ambos restos de cisteinilo en las cadenas del dominio Fc o por expresión a partir de un constructo que incluye una secuencia que codifica tal dominio Fc. En la Figura 2B, el dominio Fc está ligado en el terminal amino de los péptidos; en 2E, en el extremo C-terminalarboxilo.
C, F: Dímeros no covalentes. Este dominio Fc puede formarse por eliminación de los restos de cisteinilo ya sea por truncamiento o por sustitución. Se puede desear eliminar los restos de cisteinilo para evitar la formación de impurezas por reacción del resto de cisteinilo con restos de cisteinilo de otras proteínas presentes en la célula huésped. El enlace no covalente de los dominios Fc es suficiente para mantener unido el dimero.
Otros dímeros pueden formarse usando dominios Fc a partir de diferentes tipos de anticuerpos (p. ej., IgG2, IgM).
La Figura 3 muestra la estructura de compuestos preferidos de la invención que presentan repeticiones en tándem del péptido farmacológicamente activo. La Figura 3A muestra una molécula de cadena simple y puede representar también el constructo de ADN para la molécula. La Figura 3B muestra un dímero en el cual está presente la porción enlazador-péptido en solamente una cadena del dímero. La Figura 3C muestra un dímero que tiene la porción peptídica en ambas cadenas. El dímero de la Figura 3C se formará espontáneamente en ciertas células huésped tras la expresión de un constructo de ADN que codifica la cadena simple ilustrada en la Figura 3A. En otras células huésped, las células podrían ubicarse en condiciones que favorecen la formación de dímeros o los dímeros pueden formarse in vitro.
La Figura 4 muestra secuencias de ácido nucleico y de aminoácidos representativas (SEQ ID NOS: 1 y 2, respectivamente) de Fc de IgG1 humana que puede usarse en esta invención.
La Figura 5 muestra un esquema de síntesis (SEQ ID NOS: 1131-1134) para la preparación de péptido PEGilado 19 (SEQ ID NO: 3).
La Figura 6 muestra un esquema de síntesis (SEQ ID NOS: 1135-1136) para la preparación de péptido PEGilado 20 (SEQ ID NO: 4).
La Figura 7 muestra las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 5 y 6, respectivamente) de la molécula identificada como “Fc-TMP” en el Ejemplo 2 más adelante en la presente.
La Figura 8 muestra las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 7 y 8, respectivamente) de la molécula identificada como “Fc-TMP-TMP” en el Ejemplo 2 más adelante en la presente.
La Figura 9 muestra las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 9 y 10, respectivamente) de la molécula identificada como “TMP-TMP-Fc” en el Ejemplo 2 más adelante en la presente.
La Figura 10 muestra las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 11 y 12, respectivamente) de la molécula identificada como “TMP-Fc” en el Ejemplo 2 más adelante en la presente.
La Figura 11 muestra el número de plaquetas generadas in vivo en hembras normales de ratones BDF1 tratadas con una inyección de bolo de 100 μg/kg de varios compuestos, con la definición de los siguientes términos:
PEG-MGDF: PEG de 20 kD de peso molecular promedio unido por aminación reductiva al grupo amino extremo N-terminal de los aminoácidos 1-163 de TPO humano nativo, que se expresa en E. coli (de manera que no está glicosilado);
TMP: el péptido mimético de TPO que tiene la secuencia de aminoácidos IEGPTLRQWLAARA (SEQ ID NO: 13);
TMP-TMP: el péptido mimético de TPO que tiene la secuencia de aminoácidos IEGPTLRQWLAARA-GGGGGGGG-IEGPTL-RQWLAARA (SEQ ID NO: 14);
PEG-TMP-TMP: el péptido de SEQ ID NO: 14, donde el grupo PEG es un PEG de 5 kD de peso molecular promedio unido como se muestra en la Figura 6;
Fc-TMP-TMP. El compuesto de SEQ ID NO: 8 (Figura 8) dimerizado con un segundo monómero idéntico (o sea, Restos de Cys 7 y 10 están ligados a los correspondientes restos de Cys en el segundo monómero para formar un dímero, como se ilustra en la Figura 2); y
TMP-TMP-Fc es el compuesto de SEQ ID NO: 10 (Figura 9) dimerizado del mismo modo que TMP-TMP-Fc excepto que el dominio Fc está unido al extremo extremo C-terminal en lugar del extremo extremo N-terminal del péptido TMP-TMP.
La Figura 12 muestra el número de plaquetas generadas in vivo en ratones BDF1 normales tratados con diversos compuestos suministrados por implantación de bombas osmóticas en un periodo de 7 días. Los compuestos son como se define para la Figura 7.
La Figura 13 muestra las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 15 y 16, respectivamente) de la molécula identificada como “Fc-EMP” en el Ejemplo 3 más adelante en la presente.
La Figura 14 muestra las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 17 y 18, respectivamente) de la molécula identificada como “EMP-Fc” en el Ejemplo 3 más adelante en la presente.
La Figura 15 muestra las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 19 y 20, respectivamente) de la molécula identificada como “EMP-EMP-Fc” en el Ejemplo 3 más adelante en la presente.
La Figura 16 muestra las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 21 y 22, respectivamente) de la molécula identificada como “Fc-EMP-EMP” en el Ejemplo 3 más adelante en la presente.
Las Figuras 17A y 17B muestran la secuencia de ADN (SEQ ID NO: 23) insertada en pCFM1656 entre los sitios únicos de restricción AatII (posición #4364 en pCFM1656) y SacII (posición #4585 en pCFM1656) para formar el plásmido de expresión pAMG21 (ATCC acceso No. 98113).
La Figura 18A muestra la hemoglobina, los glóbulos rojos, y los hematocritos generados in vivo en hembras normales de ratones BDF1 tratadas con una inyección de bolo de 100 μg/kg de diversos compuestos. La Figura 18B muestra los mismos resultados con ratones tratados con 100 μg/kg por día suministrados con una bomba microosmótica durante 7 días, suministrando los EMP a 100 μg/kg, rhEPO a 30U/ratón. (En ninguno de los dos experimentos fueron afectados los neutrófilos, ni los linfocitos ni las plaquetas). En estas figuras, la definición de los términos es la siguiente:
Fc-EMP: El compuesto de SEQ ID NO: 16 (Figura 13) dimerizado con un segundo monómero idéntico (o sea, restos de Cys 7 y 10 están ligados a los correspondientes restos de Cys en el segundo monómero para formar un dímero, como se ilustra en la Figura 2);
EMP-Fc: el compuesto de SEQ ID NO: 18 (Figura 14) dimerizado del mismo modo que Fc-EMP excepto que el dominio Fc está unido al extremo extremo C-terminal en lugar del extremo extremo N-terminal del péptido EMP.
“EMP-EMP-Fc” se refiere a una repetición en tándem del mismo péptido (SEQ ID NO: 20) unido al mismo dominio Fc por el extremo C-terminalarboxilo de los péptidos. “Fc-EMP.EMP” se refiere a la misma repetición en tándem del péptido pero con el mismo dominio Fc ligado al terminal amino de la repetición en tándem. Todas las moléculas se expresan en E. coli y por lo tanto no están glicosiladas.
Las Figuras 19A y 19B muestran las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1055 y 1056) de la molécula de fusión Fc-inhibidor de TNF-α descrita en el Ejemplo 4 más adelante en la presente.
Las Figuras 20A y 20B muestran las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1057 y 1058) de la molécula de fusión inhibidor de TNF-α-Fc descrita en el Ejemplo 4 más adelante en la presente.
Las Figuras 21A y 21B muestran las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1059 y 1060) de la molécula de fusión Fc-antagonista de IL-1 descrita en el Ejemplo 5 más adelante en la presente.
Las Figuras 22A y 22B muestran las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1061 y 1062) de la molécula de fusión antagonista de IL-1-Fc descrita en el Ejemplo 5 más adelante en la presente.
Las Figuras 23A, 23B y 23C muestran las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1063 y 1064) de la molécula de fusión Fc-antagonista de VEGF descrita en el Ejemplo 6 más adelante en la presente.
Las Figuras 24A y 24B muestran las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1065 y 1066) de la molécula de fusión antagonista de VEGF-Fc descrita en el Ejemplo 6 más adelante en la presente.
Las Figuras 25A y 25B muestran las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1067 y 1068) de la molécula de fusión Fc-inhibidor de MMP descrita en el Ejemplo 7 más adelante en la presente.
Las Figuras 26A y 26B muestran las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1069 y 1070) de la molécula de fusión inhibidor de MMP-Fc descrita en el Ejemplo 7 más adelante en la presente.
Descripción detallada de la invención
Definición de los términos
Los términos que se usan a lo largo de esta memoria descriptiva se definen de la manera siguiente, a menos que se limiten de algún modo en casos específicos.
El término “que comprende” significa que un compuesto puede incluir aminoácidos adicionales en uno o en ambos extremos N- o C-terminales de la secuencia dada. Por supuesto, estos aminoácidos adicionales no interfieren de manera significativa con la actividad del compuesto.
El término “vehículo” se refiere a una molécula que impide la degradación y/o aumenta la vida media, reduce la toxicidad, reduce la inmunogenicidad, o aumenta la actividad biológica de una proteína terapéutica. Ejemplos de vehículos son un dominio Fc (el preferido) así como un polímero lineal (p. ej., polietilenglicol (PEG), polilisina, dextrano, etc.); un polímero de cadena ramificada (véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº 4.289.872 concedida a Denkenwalter et al., el 15 de Septiembre de 1981; 5.229.490 concedida a Tam, el 20 de Julio de 1993; documento WO 93/21259 de Frechet et al., publicada el 28 de Octubre de 1993); un lípido; un grupo colesterol (tal como un esteroide); un carbohidrato u oligosacárido; o cualquier proteína, polipéptido o péptido, natural o sintético, que se une a un receptor de rescate. Más adelante en la presente se describen mejor los vehículos.
El término “Fc nativo” se refiere a molécula o secuencia que comprende la secuencia de un fragmento que no se vincula a antígeno producto de la digestión de anticuerpo total, sea en forma monomérica o multimérica. La fuente original de inmunoglobulina del Fc nativo es preferiblemente de origen humano y puede ser cualquiera de las inmunoglobulinas, aunque las preferidas son IgG1 e IgG2. Los Fc nativos están constituidos por polipéptidos monoméricos que pueden ligarse en formas diméricas o multiméricas por asociación covalente (o sea, enlaces disulfuro) y no covalente. La cantidad de enlaces disulfuro intermoleculares entre las subunidades monoméricas de moléculas de Fc nativo varía desde 1 a 4 según la clase (p. ej., IgG, IgA, IgE) o la subclase (p. ej., IgG1, IgG2, IgG3, IgA1 e IgGA2). Un ejemplo de un Fc nativo es un dimero con puente disulfuro que resulta de la digestión por papaína de una IgG (véase Ellison et al. (1982), Nucleic Acids Res. 10: 4071-9). El término “Fc nativo” como se usa en la presente es genérico para las formas monoméricas, diméricas, y multiméricas.
El término “variante de Fc” se refiere a una molécula o secuencia que está modificada a partir de un Fc nativo pero que aún comprende un sitio de fijación para el receptor de rescate, FcRn. Las Solicitudes Internacionales WO 97/34631 (publicada el 25 de Septiembre de 1997) y WO 96/32478 describen ejemplos de variantes de Fc, así como la interacción con el receptor de rescate, y se incorporan entonces como referencia. En consecuencia, el término “variante de Fc” comprende una molécula o secuencia que está humanizada a partir de un Fc nativo humano. Además, un Fc nativo comprende sitios que pueden eliminarse porque proporcionan características estructurales o actividad biológica que no se necesitan para las moléculas de fusión de la presente invención. Por lo tanto, el término “variante de Fc” comprende una molécula o secuencia que carece de uno o más sitios o restos de Fc nativo que afectan o intervienen en (1) la formación de enlaces disulfuro, (2) incompatibilidad con una célula huésped determinada, (3) heterogeneidad extremo N-terminal al expresarse en una célula huésped determinada, (4) glicosilación, (5) interacción con complemento, (6) vinculación a un receptor de Fc diferente de un receptor de rescate, o
(7) citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo (ADCC). Las variantes de Fc se describen con mayor detalle más adelante en la presente.
El término “dominio Fc” comprende moléculas y secuencias de Fc nativo y variante de Fc como se definieron más arriba. Al igual que en el caso de las variantes de Fc y de los Fc nativos, el término “dominio Fc” incluye moléculas en forma monomérica o multimérica, hayan sido digeridas de anticuerpo total o producidas por otros medios.
El término “multímero” como se aplica a los dominios Fc o moléculas que comprenden dominios Fc se refiere a moléculas que tienen dos o más cadenas de polipéptidos asociadas de manera covalente, no covalente, o por interacciones tanto covalentes como no covalentes. Las moléculas de IgG normalmente forman dímeros; IgM, pentámeros; IgD, dímeros; e IgA, monómeros, dímeros, trímeros, o tetrámeros. Los multímeros pueden formarse explotando la secuencia y la actividad resultante de la fuente de Ig nativa del Fc o por derivación (como se define más adelante) de tal Fc nativo.
El termino “dímero” como se aplica a los dominios Fc o moléculas que comprenden dominios Fc se refiere a moléculas que tienen dos cadenas de polipéptidos asociadas de manera covalente o no covalente. En consecuencia, ejemplos de dímeros dentro del alcance de esta invención se muestran en la Figura 2.
Los términos “derivar” y “derivado” o “derivación” comprenden procesos y compuestos resultantes respectivamente en los cuales (1) el compuesto tiene una porción cíclica; por ejemplo, entrecruzamiento entre restos de cisteinilo dentro del compuesto; (2) el compuesto está entrecruzado o tiene un sitio de cruzamiento; por ejemplo, el compuesto tiene un resto de cisteinilo y en consecuencia forma dímeros cruzados en cultivo o in vivo; (3) una o más uniones peptidilo están reemplazadas por una unión no peptidilo; (4) el terminal N está reemplazado por -NRR1, NRC(O)R1, -NRC(O)OR1, -NRS(O)2R1, NHC(O)NHR, un grupo succinimida, o benciloxicarbonil-NH-sustituido o no sustituido, donde R y R1 y los sustituyentes anulares son como se definen más adelante en la presente; (5) el extremo C-terminal está reemplazado por -C(O)R2 O -NR3R4 donde R2, R3 y R4 son como se definen más adelante en la presente, y (6) compuestos en los que las porciones de aminoácidos individuales están modificadas por tratamiento con agentes capaces de reaccionar con cadenas secundarias o restos terminales seleccionados. Los derivados se describen mejor más adelante en la presente.
El término “péptido” se refiere a moléculas de 2 a 40 aminoácidos, siendo las moléculas de 3 a 20 aminoácidos las preferidas y aquellas de 6 a 15 aminoácidos las más preferidas. Péptidos representativos pueden generarse de manera aleatoria mediante uno cualquiera de los métodos citados anteriormente, portados en una biblioteca de péptidos (p. ej., una biblioteca de exposición de fagos), o derivados por digestión de proteínas.
El término “aleatoria” tal como se usa para referirse a secuencias de péptidos se refiere a secuencias completamente aleatorias (p. ej., seleccionadas por métodos de exposición de fagos) y secuencias en las que uno o más restos de una molécula natural están reemplazados por un resto aminoácido que no aparece en esa posición en la molécula natural. Ejemplos de métodos para identificar secuencias peptídicas son exposición de fagos, exposición de E. coli, exposición de ribosomas, selección de ARN-péptido, selección química, etc.
El término “farmacológicamente activa” significa que una sustancia calificada de ese modo está destinada a desarrollar una actividad que afecta un parámetro médico (p. ej. presión sanguínea, recuento celular sanguíneo, nivel de colesterol) o enfermedad (p. ej., cáncer, trastornos autoinmunes). En consecuencia, los péptidos farmacológicamente activos comprenden péptidos agonistas o miméticos y antagonistas, como se define más adelante.
Los términos “péptido mimético de” y “péptido agonista de” se refieren a un péptido que tiene actividad biológica comparable a una proteína (p. ej., EPO, TPO, G-CSF) que interactúa con una proteína de interés. Estos términos también incluyen péptidos que imitan indirectamente la actividad de una proteína de interés, como por ejemplo potenciando los efectos del ligando natural de la proteína de interés; véanse, por ejemplo, los péptidos miméticos de G-CSF enumerados en las Tablas 2 y 7. Por eso, el término “péptido mimético de EPO” comprende cualquier péptido que pueda identificarse o derivarse como se describe en Wrighton et al. (1996), Science 273: 458-63, Naranda et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7569-74, o cualquier otra referencia en la Tabla 2 en la que se identifica que hay contenidos relacionados con el tema ‘miméticos de EPO’. Los entendidos en la técnica observarán que cada una de estas referencias permite seleccionar péptidos diferentes de los que en realidad se revelan allí, siguiendo los procedimientos revelados con distintas bibliotecas de péptidos.
El término “péptido mimético de TPO” comprende péptidos que pueden identificarse o derivarse como se describe en Cwirla et al. (1997), Science 276: 1696-9, Pat. de EE.UU. Nos. 5.869.451 y 5.932.946 y cualquier otra referencia en la Tabla 2 en la que se identifica que hay contenidos relacionados con el tema miméticos de TPO, así como la Solicitud de patente norteamericana “Compuestos Trombopoyéticos”, presentada la misma fecha que aquella y que se incorpora como referencia a la presente. Los entendidos en la técnica observarán que cada una de estas referencias permite seleccionar péptidos diferentes de los que en realidad se revelan allí, siguiendo los procedimientos revelados con distintas bibliotecas de péptidos.
El término “péptido mimético de G-CSF” comprende cualquier péptido que puede estar identificado o descrito en Paukovits et al. (1984), Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 365: 303-11 o cualquier otra referencia en la Tabla 2 en la que se identifica que hay contenidos relacionados con el tema ‘miméticos de G-CSF’. Los entendidos en la técnica observarán que cada una de estas referencias permite seleccionar péptidos diferentes de los que en realidad se revelan allí, siguiendo los procedimientos revelados con distintas bibliotecas de péptidos.
El término “péptido mimético de CTLA4” comprende cualquier péptido que puede identificarse o derivarse como se describe en Fukumoto et al. (1998), Nature Biotech. 16: 267-70. Los entendidos en la técnica observarán que cada una de estas referencias permite seleccionar péptidos diferentes de los que en realidad se revelan allí, siguiendo los procedimientos revelados con distintas bibliotecas de péptidos.
El término “péptido antagonista de” o “péptido inhibidor” se refiere a un péptido que bloquea o de algún modo interfiere con la actividad biológica de la proteína de interés asociada, o que tiene actividad biológica comparable a un antagonista o inhibidor conocido de la proteína de interés asociada. Por lo tanto, el término “péptido antagonista de TNF” comprende péptidos que pueden identificarse o derivarse como se describe en Takasaki et al. (1997), Nature Biotech. 15: 1266-70 o cualquier otra referencia en la Tabla 2 en la que se identifica que hay contenidos relacionados con el tema antagonistas de TNF. Los entendidos en la técnica observarán que cada una de estas referencias permite seleccionar péptidos diferentes de los que en realidad se revelan allí, siguiendo los procedimientos revelados con distintas bibliotecas de péptidos.
Los términos “antagonista de IL-1” y “péptido mimético de IL-1ra” comprende péptidos que inhiben o sub-regulan la activación del receptor de IL-1 por parte de IL-1. La activación del receptor de IL-1 se produce por la formación de un complejo entre IL1, receptor de IL-1 y proteína accesoria del receptor de IL-1. Los péptidos antagonistas de IL-1 o miméticos de IL-1ra se unen a IL-1, al receptor de IL-1 o a la proteína accesoria del receptor de IL-1 y obstruyen la formación del complejo entre dos o tres cualesquiera componentes del complejo. Ejemplos de péptidos antagonistas de IL-1 o miméticos de IL-1ra pueden identificarse o derivarse como se describe en las Pat. de EE.UU. Nos. 5.608.035, 5.786.331, 5.880.096, o cualquier otra referencia en la Tabla 2 en la que se identifica que hay contenidos relacionados con el tema ‘miméticos de IL-1ra o antagonistas de IL-1’. Los entendidos en la técnica observarán que cada una de estas referencias permite seleccionar péptidos diferentes de los que en realidad se revelan allí, siguiendo los procedimientos revelados con distintas bibliotecas de péptidos.
El término “péptido antagonista de VEGF” comprende péptidos que pueden identificarse o derivarse como se describe en Fairbrother (1998), Biochem. 37: 17754-64, y cualquier otra referencia en la Tabla 2 en la que se identifica que hay contenidos relacionados con el tema antagonistas de VEGF. Los entendidos en la técnica observarán que cada una de estas referencias permite seleccionar péptidos diferentes de los que en realidad se revelan allí, siguiendo los procedimientos revelados con distintas bibliotecas de péptidos.
El término “péptido inhibidor de MMP” comprende péptidos que pueden identificarse o derivarse como se describe en Koiwnen (1999), Nature Biotech.17: 768-74, y cualquier otra referencia en la Tabla 2 en la que se identifica que hay contenidos relacionados con el tema inhibidores de MMP. Los entendidos en la técnica observarán que cada una de estas referencias permite seleccionar péptidos diferentes de los que en realidad se revelan allí, siguiendo los procedimientos revelados con distintas bibliotecas de péptidos.
Por otra parte, las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de esta invención también están comprendidas en la presente. Por “sales fisiológicamente aceptables” se quiere decir sales que se sabe ahora, o se sabrá, que son aceptables para uso farmacéutico. Algunos ejemplos específicos son: acetato; trifluoroacetato; hidrohaluros, tales como hidrocloruro e hidrobromuro; sulfato; citrato; tartrato; glicolato; y oxalato.
Estructura de compuestos
En General. En las composiciones que nos ocupan preparadas de acuerdo con esta invención, el péptido puede estar ligado al vehículo a través del extremo N-terminal o extremo C-terminal del péptido. En consecuencia, las moléculas de vehículo-péptido de esta invención pueden describirse con la siguiente Fórmula I:
I (X1)a-F1-(X2)b donde:
F1 es un dominio Fc;
X1 y X2 se seleccionan cada uno, de manera independiente, de -(L1)c-P1, -(L1)c-P1-(L2)d-P2,
-
(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3, y -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4
P1, P2, P3 y P4 son cada una, de manera independiente, secuencias de péptidos farmacológicamente activos,
seleccionadas de secuencias de péptidos antagonistas de IL-1 seleccionadas de SEQ ID NOS: 212, 907, 908, 909, 910, 917, y 979 y secuencias de péptidos antagonistas de IL-1 seleccionadas de SEQ ID NOS: 213 a 271, 671 a 906, 911 a 916, y 918 a 1023;
secuencias de péptidos miméticos de EPO seleccionadas de la Tabla 5;
secuencias de péptidos miméticos de TPO seleccionados de la Tabla 6;
secuencias de péptidos antagonistas de TNF seleccionadas de la Tabla 8; y
secuencias de péptidos miméticos de GCSF seleccionadas de la Tabla 7;
L1, L2, L3, y L4 son cada uno, de manera independiente, enlazadores; y
a, b, c, d, e, y f son cada uno, de manera independiente, 0 o 1, con la condición de que al menos uno de a y b
es 1, y donde "péptido" se refiere a una molécula de 2 a 40 aminoácidos. Por lo tanto, el compuesto I comprende compuestos preferidos de las fórmulas II X1-F1 y sus multímeros donde F1 es un dominio Fc y está unido al extremo C-terminal de X1; III F1-X2 y sus multímeros donde F1 es un dominio Fc y está unido al extremo N-terminal de X2;
IV F1-(L1)c-P1
y sus multímeros donde F1 es un dominio Fc y está unido al extremo N-terminal de -(L1)c-P1; y
V F1-(L1)c-P1-(L2)d-P2
y sus multímeros donde F1 es un dominio Fc y está unido al extremo N-terminal de -L1-P1-L2-P2.
Péptidos. Se puede usar cualquier cantidad de péptidos en relación con la presente invención. Especialmente interesan los péptidos que imitan la actividad de EPO, TPO, hormona de crecimiento, G-CSF, GM-CSF, IL-1ra, leptina, CTLA4, TRAIL, TGF-α, yTGF-β. También interesan los antagonistas de péptidos, sobre todo aquellos que antagonizan la actividad de TNF, leptina, cualquiera de las interleucinas (IL-1, 2, 3,...), y las proteínas que intervienen en la activación del complemento (p. ej., C3b). Los péptidos dirigidos a blanco también resultan de interés, incluyendo los péptidos que albergan tumores, los péptidos que transportan a través de la membrana, etc. Todas estas clases de péptidos pueden descubrirse por los métodos descritos en las referencias citadas en esta memoria descriptiva y en otras referencias.
La exposición de fagos, en particular, es útil para generar péptidos que se usan en la presente invención. Se ha afirmado que la selección por afinidad de bibliotecas de péptidos aleatorios puede usarse para identificar ligandos peptídicos para cualquier sitio de cualquier producto génico. Dedman et al. (1993), J. Biol. Chem. 268: 23025-30. La exposición de fagos es especialmente apropiada para identificar péptidos que se fijan a tales proteínas de interés como receptores en la superficie celular o cualquier proteína que tenga epítopos lineales. Wilson et al. (1998), Can.
5 J. Microbiol. 44: 313-29; Kay et al. (1998), Drug Disc. Today 3: 370-8. Dichas proteínas se estudian extensamente en Herz et al. (1997), J. Receptor & Signal Transduction Res. 17(5): 671-776, que se incorpora así a la presente como referencia. Esas proteínas de interés son las preferidas para usar en esta invención.
Un grupo de péptidos especialmente preferidos son aquellos que se vinculan a los receptores de citocina. Las citocinas se han clasificado recientemente según su código receptor. Véase Inglot (1997), Archivum Immunologiae et
10 Therapiae Experimentalis 45: 353-7, que se incorpora así a la presente como referencia. Entre estos receptores, los más preferidos son los CKR (familia 1 en la Tabla 3). La clasificación de receptores aparece en la Tabla 3.
Tabla 3. Receptores de citocina clasificados por el código del receptor
Citocinas (ligandos)
Tipo de receptor
Familia
Subfamilia Familia Subfamilia
I.
Citocinas hematopoyéticas 1. 2. 3. 4. 5. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15 IL-3, IL-5, GM-CSF IL-6, IL-11, IL-12, LIF, OSM, CNTF, leptina (OB) G-CSF, EPO, TPO, PRL, GH 5. IL-17, HVS-IL-17 I. Citocina R (CKR) 1. 2. 3. 4. 5. γCr compartido GP 140 βR compartido RP 130 compartido R de “cadena simple” 5. Otros Rc
II.
Ligandos de IL-10 IL-10, BCRF-1, HSV-IL-10 II. IL-10 R
III.
Interferones 1. 2. IFN-a1, α2, α4, m, t, IFN-βd IFN-γ III. Interferón R 1. 2. IFNAR IFNGR
IV.
Ligandos de IL-1 1. IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IV. IL-1R
V.
Ligandos de TNF 1. TNF-α, TNF-β (LT), FAS1, CD40L, CD30L, CD27 L V. NGF/TNF Re
VI.
Quimiocinas 1. 2. 3. α quimiocinas: IL-8, GRO α, β, γ, IF-10, PF-4, SDF-1 β quimiocinas, MIP1α, MIP1β, MCP-1, 2, 3, 4, RANTES, eotaxina γ quimiocinas: limfotactina VI. Quimiocina R 1. 2. 3. 4. CXCR CCR CR DARCf
Citocinas (ligandos)
Tipo de receptor
Familia
Subfamilia Familia Subfamilia
VII.
Factores de crecimiento VII. RKF 1. subfamilia
1.1
SCF, M-CSF, PDGF-AA, AB, BB, FLT-3L, VEGF, SSV-PDGF FGFα, FGFβ 1.1. TK IgTK III R
1.2
EGF, TGF-α, VV-F19
1.2
1.3
(tipo EGF) 1.3 IgTK IV R
1.4
IGF-I, IGF-II, insulina 1.4 TK-I rica en
1.5
NGF, BDNF, NT-3, NT-4g 1.5 cisteína TK-II rica en
2.
TGF-β1, β2, β3 2. cisteína TK V nudo de cisteína 2. subfamilia STKh
C IL-17R pertenece a la familia de CKR pero no está asignado a ninguna de las 4 subfamilias indicadas. d Otros subtipos del tipo I de IFN permanecen sin asignar. Las citocinas hematopoyéticas, los ligandos de IL-10 y los interferones no poseen proteína quinasas intrínsecas funcionales. Las moléculas señalizadoras para las citocinas son JAK, STAT y moléculas no receptoras relacionadas. IL-14, IL-16 e IL-18 han sido clonadas pero de acuerdo con el código del receptor permanecen sin asignar. e los receptores de TNF usan múltiples moléculas intracelulares distintivas para la transducción de señales incluyendo “dominio de muerte” de FAS R y TNF-αR de 55 kDa que participa en sus efectos citotóxicos. NGF/TNF R pueden vincularse tanto a NGF como a factores relacionados así como a ligandos de TNF. Los receptores de quimiocina son receptores de dominio siete transmembrana (7TM, serpentina) acoplados a proteína G. f el antígeno del grupo sanguíneo Duffy (DARC) es un receptor de eritrocitos que puede vincular a varias quimiocinas diferentes. Pertenece a la superfamilia inmunoglobulina pero las características de su transducción de señales permanecen sin aclarar. g las citocinas neurotróficas pueden asociarse con receptores de NGF/TNF también. h STKS puede comprender muchos otros factores relacionados con TGF-β que permanecen sin asignar. Las proteína quinasas son parte intrínseca del dominio intracelular de la familia de quinasas receptoras (RKF). Las enzimas participan en la transmisión de señales a través de los receptores.
Ejemplos de péptidos para esta invención aparecen en las siguientes Tablas 4 hasta la 20. Estos péptidos pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. Se emplean abreviaturas de una sola letra para los aminoácidos. La X en estas secuencias (y en toda esta memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario en un caso 5 particular) significa que cualquiera de los 20 restos de aminoácidos naturales puede estar presente. Cualquiera de estos péptidos puede estar unido en tándem (es decir, de manera secuencial), con o sin enlazadores, y en la tabla se proporcionan algunos ejemplos conectados en tándem. Los enlazadores están enumerados como “A” y pueden ser cualquiera de los enlazadores descritos en la presente. Las repeticiones en tándem y los enlazadores se muestran separados por guiones a efectos de mayor claridad. Cualquier péptido que contiene un resto de cisteinilo puede 10 estar cruzado con otro péptido que contiene Cys, uno de los dos o ambos pueden estar ligados a un vehículo. En la tabla se proporcionan algunos ejemplos cruzados. Cualquier péptido que tenga más de un resto de Cys puede formar un enlace disulfuro intrapéptido, también; véanse, por ejemplo, los péptidos miméticos de EPO en la Tabla 5. En la tabla se especifican algunos ejemplos de péptidos con enlace disulfuro intrapéptido. Cualquiera de estos péptidos puede derivarse como se describe en la presente, y en la Tabla se proporcionan algunos ejemplos derivados. Los 15 péptidos derivados que aparecen en las tablas son representativos más que limitantes, ya que los péptidos asociados sin derivar también pueden emplearse en esta invención. En el caso de derivados en los cuales los terminales carboxilo pueden estar taponados con un grupo amino, el grupo amino tapón se muestra como -NH2. En el caso de los derivados en que los restos aminoácidos están sustituidos por porciones que no son restos aminoácidos, las sustituciones se indican con σ, lo cual significa cualquiera de las porciones descritas en Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9 y Cuthbertson et al. (1997), J. Med. Chem. 40: 2876-82, que se incorporan como referencia. El sustituyente J y los sustituyentes Z (Z5, Z6, ...Z40) son como se define en las Pat. de EE.UU. Nos. 5.608.035, 5 5.786.331, y 5.880.096, que se incorporan como referencia. En el caso de las secuencias miméticas de EPO (Tabla 5), los sustituyentes X2 hasta X11 y el número entero “n” son como se define en el documento WO 96/40772, que se incorpora como referencia. Los sustituyentes “ψ”, “Ө”, y “+” son como se define en Sparks et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 1540-4, que se incorpora a la presente como referencia. X4, X5, X6, y X7 son como se define en la Pat. de EE.UU. Nº 5.773.569, que se incorpora a la presente como referencia, excepto que: para los péptidos que se 10 fijan a integrina, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son como se definen en las Solicitudes Internacionales WO 95/14714, publicada el 1 de Junio de 1995 y WO 97/08203, publicada el 6 de Marzo de 1997, que también se incorporan como referencia; y para los péptidos miméticos de VIP, X1, X1’, X1’’, X2, X3, X4, X5, X6 y Z y los números enteros m y n son como se definen en el documento WO 97/40070, publicado el 30 de Octubre de 1997, que también se incorpora como referencia. Xaa e Yaa más adelante son como se define en el documento WO 98/09985, 15 publicado el 12 de Marzo de 1998, que se incorpora como referencia. AA1, AA2, AB1, AB2, y AC son como se definen en la Solicitud Internacional WO 98/53842, publicada el 3 de Diciembre de 1998, que se incorpora como referencia. X1, X2, X3, y X4 en la Tabla 17 solamente son como se define en la Solicitud Europea EP 0 911 393, publicada el 28 de Abril de 1999. Los restos que aparecen en negrita son D-aminoácidos. Todos los péptidos están conectados a través de enlaces peptídicos a menos que se indique lo contrario. Las abreviaturas están enumeradas 20 al final de esta memoria descriptiva. En la columna de “SEQ ID NO.”, “NR” significa que no se requiere listado de
secuencias para la secuencia dada.
Tabla 4. Secuencias de péptidos antagonistas de IL-1
Tabla 5. Secuencias de péptidos miméticos de EPO Tabla 6. Secuencias de péptidos miméticos de TPO
Tabla 7. Secuencias de péptidos miméticos de G-CSF Tabla 8. Secuencias de péptidos antagonistas de TNF
Tabla 9. Secuencias de péptidos de fijación de integrina
Tabla 15. Secuencias de péptidos antagonistas de mastocitos/inhibidores de proteasa de mastocitos
Tabla 19. Secuencias de péptidos inhibidores de macrófagos y/o células T
La presente invención es también útil especialmente con péptidos que desarrollan actividad en el tratamiento de:
! cáncer, donde el péptido es un mimético de VEGF o un antagonista del receptor de VEGF, un agonista o antagonista de HER2, un antagonista de CD20 y otros;
5 ! asma, donde la proteína de interés es un antagonista de CKR3, un antagonista del receptor de IL-5, y otras;
! trombosis, donde la proteína de interés es un antagonista de GPIIb, un antagonista de GPIIIa, y otras;
! enfermedades autoinmunes u otras afecciones en las que existe modulación inmune, donde la proteína de interés es un antagonista del receptor de IL-2, un agonista o antagonista de CD40, un agonista o antagonista de CD40L, un mimético de timopoyetina y otras.
10 Vehículos. Esta invención requiere la presencia de al menos un vehículo (F1, F2) ligado a un péptido a través del extremo N-terminal, el extremo C-terminal o una cadena secundaria de uno de los restos aminoácidos. También se pueden usar múltiples vehículos; p. ej., varios Fc en cada terminal o un Fc en un terminal y un grupo PEG en el otro terminal o una cadena secundaria.
El vehículo preferido es un dominio Fc. El dominio Fc puede fusionarse a los terminales N o C de los péptidos o en
15 ambos terminales, el N y el C. Para los péptidos miméticos de TPO, las moléculas que poseen el dominio Fc fusionado al extremo N-terminal de la porción peptídica de la molécula son más bioactivos que otras fusiones similares, de modo que se prefiere la fusión al extremo N-terminal.
Como ya se indicó, las variantes de Fc son vehículos adecuados dentro del alcance de esta invención. Un Fc nativo puede modificarse extensamente para formar una variante de Fc de acuerdo con esta invención, con la condición de que se mantenga la fijación al receptor de rescate; véanse, por ejemplo los documentos WO 97/34631 y WO 96/32478. En dichas variantes de Fc, se pueden eliminar uno o más sitios de un Fc nativo que aporta características estructurales o actividad funcional que no es necesaria para las moléculas de fusión de esta invención. Estos sitios se pueden eliminar, por ejemplo, sustituyendo o eliminando restos, insertando restos en el sitio o truncando porciones que contienen el sitio. Los restos insertados o sustituidos también pueden ser aminoácidos alterados, tales como peptidomiméticos o D-aminoácidos. Las variantes de Fc pueden resultar convenientes por una serie de razones, varias de las cuales se describen más adelante. Las variantes de Fc representativas incluyen moléculas y secuencias en las que:
1.
Se eliminan los sitios comprometidos en la formación de enlaces disulfuro. Esta eliminación pueden evitar la reacción con otras proteínas que contienen cisteína presentes en la célula huésped usada para producir las moléculas de la invención. A este respecto, el segmento que contiene cisteína en el extremo N-terminal pueden estar truncado o se pueden eliminar o sustituir los restos de cisteína con otros aminoácidos (p. ej., alanilo, serilo). En particular, se puede truncar el segmento extremo N-terminal de 20 aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 o suprimir o sustituir los restos de cisteína en las posiciones 7 y 10 de la SEQ ID NO: 2. Aún cuando se eliminan los restos de cisteína, los dominios Fc de cadena simple todavía pueden formar un dominio Fc dimérico que se mantiene unido de manera no covalente.
2.
Se modifica un Fc nativo para volverlo más compatible con una célula huésped seleccionada. Por ejemplo, se puede eliminar la secuencia PA cerca del extremo N-terminal de un Fc nativo típico, que puede reconocerlo una enzima digestiva en E. coli tal como la prolina iminopeptidasa. También se puede agregar un resto extremo N-terminal de metionina, especialmente cuando la molécula se expresa de manera recombinante en una célula bacteriana tal como E. coli. El dominio Fc de SEQ ID NO: 2 (Figura 4) es una de tales variantes de Fc.
3.
Una porción del extremo N-terminal de un Fc nativo se elimina para prevenir la heterogeneidad extremo Nextremo C-terminal cuando se expresa en una célula huésped seleccionada. Con este fin, se puede eliminar cualquiera de los primeros 20 restos aminoácidos en el extremo N-terminal, sobre todo los de las posiciones 1, 2, 3, 4 y 5.
4.
Se eliminan uno o más sitios de glicosilación. Los restos que están normalmente glicosilados (p. ej. asparagina) pueden conferir respuesta citolítica. Estos restos pueden suprimirse o sustituirse con restos no glicosilados (p. ej., alanina).
5.
Se eliminan los sitios que intervienen en la interacción con el complemento, tal como el sitio de fijación de C1q. Por ejemplo, se puede suprimir o sustituir la secuencia EKK de IgG1 humana. El reclutamiento de complementos puede no resultar ventajoso para las moléculas de esta invención y, por lo tanto, puede evitarse con tal variante de Fc.
6.
Se eliminan los sitios que afectan la fijación a los receptores de Fc que no son un receptor de rescate. Un Fc nativo puede tener sitios para la interacción con ciertos leucocitos que no se requieren para las moléculas de fusión de la presente invención y, en consecuencia, pueden eliminarse.
7.
El sitio de ADCC se elimina. Los sitios de ADCC son conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Molec. Immunol. 29 (5): 633-9 (1992) con respecto a los sitios de ADCC en IgG1. Estos sitios, asimismo, no son necesarios para las moléculas de fusión de la presente invención y, en consecuencia, pueden eliminarse.
8.
Cuando se deriva el Fc nativo de un anticuerpo no humano, el Fc nativo puede humanizarse. Normalmente, para humanizar un Fc nativo, se sustituyen restos seleccionados en el Fc nativo no humano con restos que normalmente se encuentran en Fc nativo humano. Las técnicas para la humanización de anticuerpo son bien conocidas en la materia.
Entre las variantes preferidas de Fc se incluyen las siguientes. En la SEQ ID NO: 2 (Figura 4) se puede sustituir la leucina en la posición 15 con glutamato; el glutamato en la posición 99, con alanina; y las lisinas en las posiciones 101 y 103, con alaninas. Además, se pueden reemplazar uno o más restos de tirosina por restos de fenilalanina.
Un vehículo alternativo sería una proteína, polipéptido, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo, o molécula pequeña (p. ej., un compuesto peptidomimético) capaz de fijarse a un receptor de rescate. Por ejemplo, se podría usar como vehículo un polipéptido como se describe en la Pat. de EE.UU. Nº 5.739.277, concedida el 14 de Abril de 1998 a Presta et al. Los péptidos también podrían seleccionarse por exposición de fagos para fijarse al receptor de rescate de FcRn. Estos compuestos que se fijan al receptor de rescate también están incluidos dentro del significado de “vehículo” y están comprendidos en el alcance de esta invención. Estos vehículos deben seleccionarse por su vida media mayor (p. ej., evitando secuencias reconocidas por las proteasas) y por su menor inmunogenicidad (p. ej., favoreciendo las secuencias no inmunogénicas, como se descubrió en la humanización de anticuerpos).
Como ya se indicó, también pueden usarse vehículos polímeros para F1 y F2. En el presente se dispone de diversos medios para fijar las porciones químicas útiles como vehículos, véase, p. ej. la Publicación Internacional del Tratado de Cooperación de Patentes (Patent Cooperation Treaty) (“PCT” por sus siglas en inglés) No. WO 96/11953 titulada “extremo N-terminally Chemically Modified Protein Compositions and Methods”, que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Esta publicación de PCT revela, entre otras cosas, la fijación selectiva de polímeros solubles en agua al extremo N-terminal de las proteínas.
Un vehículo polimérico preferido es el polietilen glicol (PEG). El grupo PEG puede ser de cualquier peso molecular conveniente y puede ser lineal o ramificado. El peso molecular promedio del PEG variará preferentemente desde aproximadamente 2 kiloDalton (“kD”) a aproximadamente 100 kDa, más preferiblemente desde aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 50 kDa, mucho más preferiblemente desde aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 10 kDa. Los grupos PEG en general se fijan a los compuestos de la invención mediante acilación o alquilación reductiva a través de un grupo reactivo sobre la porción PEG (p. ej., un grupo aldehído, amino, tiol, o éster) a un grupo reactivo del compuesto de la invención (p. ej., un grupo aldehído, amino, o éster).
Una estrategia útil para la PEGilación de péptidos sintéticos consiste en combinar, mediante la formación de una unión conjugada en solución, un péptido y una porción PEG, cada una con una funcionalidad especial que reacciona mutuamente hacia la otra. Los péptidos pueden prepararse fácilmente con síntesis convencional de fase sólida (véanse, por ejemplo, las Figuras 5 y 6, y el texto que se acompaña en la presente). Los péptidos son “preactivados” con un grupo funcional apropiado en un sitio específico. Los precursores se purifican y se caracterizan completamente antes de reaccionar con la porción PEG. La ligadura del péptido con PEG normalmente tiene lugar en la fase acuosa y puede monitorearse fácilmente por HPLC analítica de fase inversa. Los péptidos PEGilados pueden purificarse fácilmente por HPLC preparatoria y caracterizarse por HLPC analítica, análisis de aminoácidos y espectrometría de masa por desorción láser.
Los polímeros polisacáridos son otro tipo de polímero soluble en agua que pueden usarse para la modificación de proteínas. Los dextranes son polímeros polisacáridos compuestos de subunidades individuales de glucosa unidas predominantemente por uniones α 1-6. El dextrano mismo está disponible en muchos rangos de peso molecular, y se consigue fácilmente en pesos moleculares desde aproximadamente 1 kD a aproximadamente 70 kD. El dextrano es un polímero soluble de agua adecuado para usar en la presente invención como vehículo por si mismo o en combinación con otro vehículo (p. ej., Fc). Véanse, por ejemplo, los documentos WO 96/11953 y WO 96/05309. Se ha informado sobre el uso de dextrano conjugado a inmunoglobulinas terapéuticas o de diagnóstico; véase, por ejemplo, Publicación de Patente Europea Nº 0 315 456, que se incorpora a la presente como referencia. El preferido es el dextrano de aproximadamente 1 kD a aproximadamente 20 kD cuando el dextrano se usa como vehículo de acuerdo con la presente invención.
Enlazadores. Cualquiera grupo “enlazador” es opcional. Cuando esta presente, su estructura química no es crítica, dado que sirve básicamente como espaciador. El enlazador está constituido preferentemente de aminoácidos ligados entre sí por enlaces péptidos. Así, en realizaciones preferidas, el enlazador está constituido por desde 1 a 20 aminoácidos ligados por enlaces péptidos, donde los aminoácidos se seleccionan entre los 20 aminoácidos naturales. Algunos de estos aminoácidos pueden estar glicosilados, como se sabe bien en la técnica. En una realización más preferida, los 1 a 20 aminoácidos se seleccionan entre glicina, alanina, prolina, asparagina, glutamina, y lisina. Todavía más preferiblemente, un enlazador está formado por una mayoría de aminoácidos que no están obstaculizados estéricamente, tal como glicina y alanina. En consecuencia, los enlazadores preferidos son poliglicinas (especialmente (Gly)4, (Gly)5), poli(Gly-Ala), y polialaninas. Otros ejemplos específicos de enlazadores son:
(Gly)3Lys(Gly)4 (SEQ ID NO: 333);
(Gly)3AsnGlySer(Gly)2 (SEQ ID NO: 334);
(Gly)3Cys(Gly)4 (SEQ ID NO: 335); y
GlyProAsnGlyGly (SEQ ID NO: 336).
Para explicar la nomenclatura anterior, por ejemplo (Gly)3Lys(Gly)4 significa Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly. Las combinaciones de Gly y Ala son también preferidas. Los enlazadores que se muestran aquí son ejemplos; los enlazadores cubiertos por el alcance de esta invención pueden ser mucho más largos y pueden incluir otros restos.
También son posibles los enlazadores no péptidos. Por ejemplo, se podrían usar enlazadores alquilo tales como NH-(CH2)S-C(O)-, donde s: 2-20. Estos enlazadores alquilo pueden además estar sustituidos con un grupo cualquiera no estéricamente obstaculizado tal como alquilo inferior (p. ej., C1-C6) acilo inferior, halógeno (p. ej., Cl, Br), CN, NH2, fenilo, etc. Un ejemplo de enlazador no peptídico es un enlazador PEG,
donde n es tal que el enlazador tiene un peso molecular de 100 a 5000 kD, preferiblemente 100 a 500 kD. Los enlazadores de péptidos pueden alterarse para formar derivados del mismo modo descrito anteriormente.
Derivados. Los inventores también consideran la derivación del péptido y/o porción vehículo de los compuestos. Estos derivados pueden mejorar la solubilidad, la absorción, la vida media biológica y otras características de los compuestos. Las porciones pueden alternativamente eliminar o atenuar cualquier efecto secundario indeseable de los compuestos y similares. Ejemplos de derivados incluyen compuestos en los que:
1.
El compuesto o alguna porción del mismo es cíclico. Por ejemplo, la porción peptídica puede modificarse para contener dos o más restos Cys (p. ej., en el enlazador), que podría ciclarse por formación de enlaces disulfuro. Véase la Tabla 2 para las citas a referencias sobre preparación de derivados ciclados.
2.
El compuesto está entrecruzado o se vuelve capaz de cruzarse entre moléculas. Por ejemplo, la porción peptídica puede modificarse para contener un resto Cys y así poder formar un enlace disulfuro intermolecular con una molécula similar. El compuesto puede entrecruzarse también a través del extremo C-terminal, como en la molécula ilustrada a continuación.
4.
Una o más uniones (enlaces) peptidilo [-C(O)NR-] están reemplazadas por una unión no peptidilo. Ejemplos de uniones no peptidilo son -CH2-carbamato [-CH2-OC(O)NR-], fosfonato, -CH2-sulfonamida [-CH2-S(O)2NR-], urea [-NHC(O)NH-], -CH2-amina secundaria, y péptido alquilado [-C(O)NR6- donde R6 es alquilo inferior].
5.
El extremo N-terminal está derivado. Normalmente, el extremo N-terminal puede estar acilado o modificado para dar una amina sustituida. Ejemplos de grupos derivados extremo N-terminales incluyen -NRR1 (distinto de -NH2), -NRC(O)R1, -NRC(O)OR1, -NRS(O)2R1, -NHC(O)NHR1, succinimida, o benciloxicarbonil-NH-(CBZ-NH), donde R y R1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior y donde el anillo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cloro, y bromo.
6.
El extremo C-terminal libre está derivado. Normalmente, el extremo C-terminal está esterificado o amidado. Por ejemplo, se pueden emplear métodos descritos en la técnica para agregar (NH-CH2-CH2-NH2)2 a compuestos de esta invención que tienen cualquiera de las SEQ ID NOS: 504 a 508 en el extremo C-terminal. Asimismo, se pueden emplear los métodos descritos en la técnica para agregar -NH2 a compuestos de esta invención que tienen cualquiera de las SEQ ID NOS: 924 a 955, 963 a 972, 1005 a 1013 o 1018 a 1023 en el extremo C-terminal. Ejemplos de grupos derivados extremo C-terminales incluyen, por ejemplo, -C(O)R2 donde R2 es alcoxi inferior o -NR3R4 donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8 (preferiblemente alquilo C1-C4).
7.
Un enlace disulfuro está reemplazado con otra porción de cruzamiento, preferiblemente más estable (p. ej., un alquileno). Véase, por. Ej., Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9; Alberts et al. (1993) Thirteenth Am. Pep. Symp., 357-9.
8.
Uno o más restos aminoácidos individuales están modificados. Se sabe que varios agentes de derivación reaccionan específicamente con cadenas secundarias o restos terminales seleccionados, como se describe en detalle más adelante.
Los restos de lisinilo y restos amino terminales pueden reaccionar con anhídridos de ácido succínico o de otros ácidos carboxílicos, que invierten la carga de los restos de lisinilo. Otros reactivos adecuados para derivar restos que contienen alfa-amino incluyen imidoésteres tales como metil picolinimidato, piridoxal fosfato; piridoxal; cloroborohidruro; ácido trinitrobencensulfónico; O-metilisourea; 2,4 pentandiona; y reacción con glioxilato catalizada con transaminasa.
Los restos de arginilo pueden modificarse por reacción con uno cualquiera de varios reactivos convencionales o combinación de los mismos, incluyendo fenilglioxal, 2,3-butandiona, 1,2-ciclohexandiona, y ninhidrina. La derivación de los restos de arginilo requiere que la reacción se lleve a cabo en condiciones alcalinas a causa de la pKa elevada del grupo funcional guanidina. Además, estos reactivos pueden reaccionar con los grupos de lisina así como el grupo arginina épsilon-amino.
Las modificaciones específicas de restos de tirosilo se han estudiado extensamente, con interés particular por la introducción de marcas espectrales en restos de tirosilo por reacción con compuestos de diazonio aromático o tetranitrometano. Mucho más habitualmente, se utilizan N-acetilimidizol y tetranitrometano para formar especies de O-acetil tirosilo y derivados de 3-nitro, respectivamente.
Los grupos de cadena lateral carboxilo (aspartilo o glutamilo) pueden modificarse selectivamente haciéndolos reaccionar con carbodiimidas (R’-N=C=N-R’) tal como 1-ciclohexil-3-(2-morfolinil-(4-etil)carbodiimida o 1-etil-3-(4-azonia4,4-dimetilpentil)carbodiimida. Además, se pueden convertir restos aspartilo y glutamilo a restos asparaginilo y glutaminilo por reacción con iones amonio.
Los restos glutaminilo y asparaginilo pueden desamidarse a los correspondientes restos glutamilo y aspartilo.
Como alternativa, estos restos se desamidan en condiciones tenuemente ácidas. Cualquiera de las formas de estos restos está contemplada en el alcance de esta invención.
Los restos de cisteinilo pueden reemplazarse por restos aminoácidos u otras porciones ya sea para eliminar enlaces disulfuro o, por el contrario, estabilizar el entrecruzamiento. Véase, p. ej., Bhatnagar et al. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9.
La derivación con agentes bifuncionales es útil para entrecruzar los péptidos o sus derivados funcionales a una matriz de soporte insoluble en agua u otros vehículos macromoleculares. Entre los agentes de cruzamiento comúnmente usados se incluyen, p. ej., 1,1-bis(diazoacetil)-2-feniletano, glutaraldehído, ésteres de N-hidroxisuccinimida, por ejemplo ésteres con ácido 4-azidosalicílico, imidoésteres homobifuncionales, incluyendo ésteres de disuccinimidilo tales como 3,3'-ditiobis(succinimidilpropionato), y maleimidas bifuncionales tales como bis-N-maleimido1,8-octano. Los agentes de derivación tales como metil-3-[(p-azidofenil)ditio]propioiniidato proporcionan intermediarios fotoactivables que son capaces de formar cruzamientos en presencia de luz. Como alternativa, las matrices reactivas insolubles en agua tales como carbohidratos activados por bromuro de cianogeno y los sustratos reactivos descritos en las Pat. de EE.UU. Nos. 3.969.287; 3.691.016; 4.195.128; 4.247.642; 4.229.537; y 4.330.440 se emplean para la inmovilización de proteínas.
Los grupos carbohidrato (oligosacáridos) pueden fijarse convenientemente a sitios conocidos como sitios de glicosilación en proteínas. En general, los oligosacáridos unidos a O se fijan a restos de serina (Ser) o treonina (Thr) mientras que los oligosacáridos unidos a N se fijan a restos de asparagina (Asn) cuando son parte de la secuencia AsnX-Ser/Thr, donde X puede ser cualquier aminoácido excepto prolina. X es preferentemente uno de los 19 aminoácidos naturales excepto prolina. Las estructuras de oligosacáridos ligados a N y ligados a O y los restos de azúcares encontrados en cada tipo son diferentes. Un tipo de azúcar que se encuentra comúnmente en los dos es ácido Nacetilneuramínico (denominado ácido siálico). El ácido siálico es generalmente el resto terminal de los dos tipos de oligosacáridos, unido a N y unido a O, y, en virtud de su carga negativa, puede conferir propiedades ácidas al compuesto glicosilado. Estos sitios pueden incorporarse en el enlazador de los compuestos de esta invención y de preferencia se glicosilan mediante una célula durante la producción recombinante de los compuestos polipéptidos (p. ej., en células de mamíferos tales como CHO, BHK, COS). Sin embargo, tales sitios pueden además glicosilarse por procedimientos sintéticos o semi-sintéticos conocidos en la técnica.
Otras modificaciones posibles incluyen hidroxilación de prolina y lisina, fosforilación de grupos hidroxilo de restos serilo o treonilo, oxidación del átomo de azufre en Cys, metilación de los grupos alfa-amino de cadenas laterales lisina, arginina e histidina. Creighton, Proteins: Structure and Molecule Properties (W. H. Freeman & Co., San Francisco), pp. 79-86 (1983).
Los compuestos de la presente invención pueden cambiarse en el nivel de ADN, también. La secuencia de ADN de cualquier porción del compuesto puede cambiarse a codones más compatibles con la célula huésped elegida. Para
E. coli, que es la célula huésped preferida, los codones optimizados son conocidos en la técnica. Los codones pueden sustituirse para eliminar los sitios de restricción o para incluir los sitios de restricción silenciosos, que pueden ayudar en el procesamiento del ADN en la célula huésped seleccionada. Las secuencias de ADN de los vehículos, los enlazadores y los péptidos pueden modificarse para incluir cualquiera de los cambios de secuencia anteriores.
Métodos de preparación
Los compuestos de esta invención en gran parte pueden prepararse en células huésped transformadas usando técnicas de ADN recombinantes. Para ello, se prepara una molécula de ADN recombinante que codifica el péptido. Los métodos para preparar dichas moléculas de ADN son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, las secuencias que codifican los péptidos podrían extirparse del ADN usando enzimas de restricción adecuadas. Alternativamente, la molécula de ADN podría sintetizarse usando técnicas de síntesis química, tal como el método de fosforamidato. Además, podría usarse una combinación de estas técnicas.
La invención también incluye un vector capaz de expresar los péptidos en un huésped apropiado. El vector comprende la molécula de ADN que codifica los péptidos ligados operativamente a secuencias de control de expresión apropiadas. Los métodos para efectuar esta unión operativa, ya sea antes o después de insertar la molécula de ADN en el vector, son bien conocidos. Las secuencias de control de expresión incluyen promotores, activadores, potenciadores, operadores, sitios de fijación ribosómica, señales de inicio, señales de detención, señales de capuchón, señales de poliadenilación, y otras señales comprometidas en el control de la transcripción o traducción.
El vector resultante que tiene la molécula de ADN sobre sí se usa para transformar un huésped apropiado. Esta transformación puede realizarse usando métodos bien conocidos en la técnica.
En la práctica de esta invención puede usarse una cualquiera de una gran cantidad de células huéspedes disponibles y bien conocidas. La selección de un huésped determinado depende de una serie de factores reconocidos en la técnica. Entre estos se incluyen, por ejemplo, la compatibilidad con el vector de expresión elegido, la toxicidad de los péptidos codificados por la molécula de ADN, la velocidad de transformación, la facilidad de recuperación de los péptidos, las características de expresión, la bio-seguridad y los costos. Un balance de estos factores se enfrentará con el hecho de que no todos los huéspedes pueden resultar igualmente efectivos para la expresión de una secuencia de ADN en particular. Conforme estos lineamientos generales, entre los huéspedes microbianos útiles se incluyen bacterias (tales como E. coli sp.), levadura (tal como Saccharomyces sp.) y otros hongos, insectos, plantas, células de mamíferos (incluyendo humanos) en cultivo, u otros huéspedes conocidos en la técnica.
Luego, el huésped transformado se cultiva y se purifica. Las células huéspedes pueden cultivarse en condiciones de fermentación convencionales de modo que los compuestos deseados se expresan. Dichas condiciones de fermentación son bien conocidas en la técnica. Finalmente, los péptidos se purifican del cultivo mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Los compuestos también pueden prepararse con métodos sintéticos. Por ejemplo, se pueden emplear técnicas de síntesis de fase sólida. Las técnicas adecuadas son bien conocidas en la técnica, e incluyen las descritas en Merrifield (1973), Chem. Polypeptides, pp. 335-61 (Katsoyannis y Panayotis eds.); Merrifield (1963), J. Am. Chem. Soc.
85: 2149; Davis et al. (1985), Biochem. Intl. 10: 394-414; Stewart y Young (1969), Solid Phase Peptide Synthesis; Pat. de EE.UU. Nº 3.941.763; Finn et al. (1976), The Proteins (3ª ed.) 2: 105-253; y Erickson et al. (1976), The Proteins (3ª ed.) 2: 257-527. La síntesis de fase sólida es la técnica preferida para preparar péptidos individuales dado que es el método para preparar péptidos pequeños con la mejor relación costo-beneficio.
Los compuestos que contienen péptidos derivados o que contienen grupos no péptidos pueden sintetizarse mediante técnicas bien conocidas de la química orgánica.
Usos de los compuestos
En general. Los compuestos de esta invención tienen actividad farmacológica producto de su capacidad para fijarse a proteínas de interés como agonistas, miméticos o antagonistas de los ligandos nativos de dichas proteínas de interés. La utilidad de los compuestos específicos se muestra en la Tabla 2. La actividad de estos compuestos puede medirse con ensayos conocidos en la técnica. En el caso de compuestos miméticos de TPO y miméticos de EPO, se describen adicionalmente ensayos in vivo en la sección de Ejemplos de la presente.
Además de los usos terapéuticos, los compuestos de la presente invención son útiles para diagnosticar enfermedades caracterizadas por la disfunción de su proteína de interés asociada. En una realización, un método para detectar en una muestra biológica una proteína de interés (p. ej. un receptor) que puede activarse comprende los pasos de:
(a) poner en contacto la muestra con un compuesto de esta invención; y (b) detectar la activación de la proteína de interés generada por el compuesto. Las muestras biológicas incluyen muestras de tejido, células intactas, o extractos de las mismas. Los compuestos de esta invención pueden usarse como parte de un kit de diagnóstico para detectar la presencia de sus proteínas de interés asociadas en una muestra biológica. Dichos kits emplean los compuestos de la invención que tienen un marcador incorporado que permite la detección. Los compuestos son útiles para identificar proteínas de interés normales o anormales. En el caso de compuestos miméticos de EPO, por ejemplo, la presencia de proteína de interés anormal en una muestra biológica puede ser indicativa de trastornos tales como anemia de Diamond-Blackfan, en la que se cree que el receptor de EPO es disfuncional.
Usos terapéuticos de compuestos miméticos de EPO. Los compuestos miméticos de EPO de la invención son útiles para tratar trastornos caracterizados por bajos niveles de glóbulos rojos. En la invención se incluyen métodos para modular la actividad endógena de un receptor de EPO en un mamífero, preferiblemente métodos para aumentar la actividad de un receptor de EPO. En general, cualquier afección que se puede tratar con eritropoyetina, tal como anemia, también puede tratarse con los compuestos miméticos de EPO de la invención. Estos compuestos se suministran en una cantidad y vía de administración que es apropiada para la naturaleza y gravedad de la afección a tratar y que cualquiera experimentado en la técnica puede determinar. De preferencia, se administra por inyección, ya sea subcutánea, intramuscular, o endovenosa.
Usos terapéuticos de compuestos miméticos de TPO. En el caso de los compuestos miméticos de TPO, se pueden utilizar ensayos convencionales tales como los descritos en el documento WO 95/26746 titulado “Compositions and Methods for Stimulating Megakaryocyte Growth and Differentiation”. También aparecen ensayos in vivo en los Ejemplos de la presente más adelante.
Las afecciones a tratar son en general aquellas en las que se observa una deficiencia de megacariocitos/plaquetas o se espera una deficiencia de megacariocitos/plaquetas (p. ej., debido a una cirugía programada o una donación de plaquetas). Estas afecciones serán en general el resultado de una deficiencia (temporaria o permanente) de ligando de Mpl activo in vivo. El término genérico para la deficiencia de plaquetas es la trombocitopenia, y de aquí que los métodos y composiciones de la presente invención son adecuados en general para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes que lo necesitan.
La trombocitopenia (deficiencias plaquetarias) puede presentarse por diversas razones, entre ellas la quimioterapia y otras terapias con una variedad de drogas, terapia de radiación, cirugía, hemorragias accidentales, y otras enfermedades específicas. Ejemplos de enfermedades específicas que involucran a la trombocitopenia y que pueden tratarse conforme esta invención son: anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, tumores metastásicos que desencadenan trombocitopenia, lupus eritematoso sistémico, esplenomegalia, síndrome de Fanconi, deficiencia de vitamina B12; deficiencia de ácido fólico, anomalía de May-Hegglin, síndrome de Wiskott-Aldrich, y hemoglobinuria nocturna paroxística. Además, ciertos tratamientos contra el SIDA producen trombocitopenia (p. ej., AZT). Algunos trastornos relacionados con la cura de heridas podrían también beneficiarse con un aumento del número de plaquetas.
Con respecto a la anticipación de deficiencias plaquetarias, p. ej., debido a una futura cirugía, se podría administrar un compuesto de la presente invención desde varios días hasta varias horas previo a la falta de plaquetas. Con respecto a situaciones agudas, p. ej., hemorragias accidentales y masivas, se podría administrar un compuesto de la presente invención junto con sangre o plaquetas purificadas.
Los compuestos miméticos de TPO de esta invención también pueden ser útiles para estimular ciertos tipos celulares que no sean megacariocitos si se observa que tales células expresan el receptor de Mpl. Las afecciones asociadas con dichas células que expresan el receptor de Mpl, que responden a la estimulación que produce el ligando de Mpl, quedan también comprendidas en el alcance de esta invención.
Los compuestos miméticos de TPO de esta invención también pueden usarse en cualquier situación en la que se desee la producción de plaquetas o células precursoras de plaquetas, o en la que se desee la estimulación del receptor de c-Mpl. Así, por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden usarse para tratar cualquier afección en un mamífero en la que haya carencia de plaquetas, megacariocitos, y similares. Esas afecciones se describen en detalle en las siguientes fuentes ilustrativas: documentos WO95/26746; WO95/21919; WO95/18858; WO95/21920 y se incorporan a la presente.
Los compuestos miméticos de TPO de esta invención también pueden resultar útiles para mantener la viabilidad o la vida en almacén de las plaquetas y/o megacariocitos y células relacionadas. En consecuencia, podría resultar útil incluir una cantidad efectiva de uno o más de dichos compuestos en una composición que contiene dichas células.
Los métodos, composiciones y compuestos terapéuticos de la presente invención también pueden emplearse, solos
o en combinación con otras citocinas, receptor soluble de Mpl, factores hematopoyéticos, interleucinas, factores del crecimiento o anticuerpos en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por otros síntomas además de deficiencias plaquetarias. Se cree que el compuesto de la invención resultará útil para tratar algunas formas de trombocitopenia en combinación con estimuladores generales de la hematopoyesis, tales como IL-3 o GM-CSF. Otros factores estimuladores megacariocíticos, es decir, meg-CSF, factor de las células madre (SCF), factor inhibidor de la leucemia (LIF), oncostatina M (OSM), u otras moléculas con actividad estimuladora de megacariocitos pueden emplearse también con el ligando de Mpl. Entre otras citocinas o factores hematopoyéticos representativos para la mencionada administración conjunta se incluyen IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, factor estimulador de colonias 1 (CSF-1), SCF, GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF), EPO, interferón alfa (IFNalfa), interferón consensus, IFN-beta, o IFN-gamma. Asimismo puede ser provechoso administrar, ya sea simultáneamente o en forma consecutiva, una cantidad efectiva de un receptor soluble de Mpl mamífero, que parece producir el efecto de hacer que los megacariocitos se fragmenten en plaquetas una vez que los megacariocitos han alcanzado la madurez. Por ello, se cree que la administración de un compuesto de la invención (para mejorar el número de megacariocitos maduros) y a continuación la administración del receptor soluble de Mpl (para desactivar el ligando y permitir que los megacariocitos maduros produzcan plaquetas) resulten un medio especialmente eficaz para estimular la producción de plaquetas. La dosificación mencionada más arriba debería ajustarse para compensar dichos componentes adicionales en la composición terapéutica. El progreso del paciente en tratamiento se puede controlar mediante métodos convencionales.
En los casos en que los compuestos de la invención se agregan a composiciones de plaquetas y/o megacariocitos y células relacionadas, la cantidad a incluir se evaluará en general de manera experimental mediante técnicas y ensayos conocidos en la materia. Un rango a modo de ejemplo de las cantidades es 0,1 μg a 1 mg de compuesto de la invención por cada 106 células.
Composiciones para uso farmacéutico
En General. La presente invención también proporciona métodos para usar composiciones de los compuestos de la invención para uso farmacéutico. Estas composiciones para uso farmacéutico pueden administrarse mediante inyección, o por vía oral, pulmonar, nasal, transdérmica u otras formas de administración. En general, la invención comprende composiciones para uso farmacéutico que contienen cantidades efectivas de un compuesto de la invención junto con diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes y/o portadores aceptables para uso farmacéutico. Tales composiciones contienen diluyentes con un contenido de soluciones reguladoras (p. ej. Tris-HCl, acetato, fosfato), pH y potencia iónica diversos; aditivos tales como detergentes y agentes solubilizantes (p. ej., Tween 80, Polisorbato 80), antioxidantes (p. ej., ácido ascórbico, metabisulfito sódico), conservantes (p. ej. Thimersol, alcohol bencílico) y sustancias mejoradoras del volumen (p. ej., lactosa, manitol); incorporación del material en preparaciones en partículas de compuestos poliméricos tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, etc., o en liposomas. También puede usarse ácido hialurónico, y con esto se puede conseguir el efecto de estimular la duración sostenida en la circulación. Estas composiciones pueden afectar el estado físico, la estabilidad, la velocidad de la liberación in vivo, y la velocidad de depuración in vivo de las proteínas y derivados de la presente. Véase, p. ej., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) páginas 14351712 que se incorpora a la presente como referencia. Las composiciones pueden prepararse en forma líquida o pueden presentarse en polvo deshidratado, tal como una forma liofilizada. También se consideran las formulaciones de liberación sostenida de tipo implante, como por ejemplo las formulaciones transdérmicas.
Formas para dosificación oral. En la presente se considera el uso de formas de dosificación oral sólidas, que se describen de modo general en el Capítulo 89 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, (1990) 18ª Ed. Mack Publishing Co., Easton, PA 18042, que se incorpora a la presente como referencia. Entre las formas de dosificación sólidas se incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos o pastillas, sellos o pellets. Asimismo puede emplearse la encapsulación liposomal o proteinoide para formular las composiciones de la presente (como, por ejemplo, microesferas proteinoides que se revelan en la Patente de EE.UU. Nº 4.925.673). Se puede utilizar la encapsulación liposomal y los liposomas se pueden derivar con diversos polímeros (p. ej., Patente de EE.UU. Nº5.013.556). Una descripción de formas posibles de dosificación sólida para el producto terapéutico aparece en el Capítulo 10 de Marshall, K., Modern Pharmaceutics (1979), editado por G.S. Banker y C. T. Rhodes, que se incorpora a la presente como referencia. En general, la formulación incluirá el compuesto de la invención, y los ingredientes inertes que permitan su protección contra el medio estomacal, y la liberación del material biológicamente activo en el intestino.
Además se contemplan especialmente las formas para dosificación oral de los compuestos de la invención mencionados con anterioridad. Si es necesario, los compuestos pueden modificarse químicamente para que la administración oral resulte eficaz. En términos generales, la modificación química contemplada es la fijación de al menos una porción a la molécula misma del compuesto, donde dicha porción permite (a) inhibir la proteólisis; y (b) absorberse en la corriente sanguínea desde el estómago o intestino. También es deseable el aumento de la estabilidad general del compuesto y el aumento del tiempo de circulación dentro del organismo. Las porciones útiles como vehículos ligados de manera covalente en esta invención también pueden usarse con este fin. Ejemplos de dichas porciones son: PEG, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y poliprolina. Véase, por ejemplo, Abuchowski y Davis, Soluble Polymer-Enzyme Adducts, Enzymes as Drugs (1981), Hocenberg y Roberts, eds., Wiley-Interscience, Nueva York, NY, pp 367-83; Newmark, et al. (1982), J. Appl. Biochem. 4:185-9. Otros polímeros que podrían utilizarse son poli-1,3-dioxolano y poli-1,3,6tioxocano. Para uso farmacéutico se prefieren, como ya se indicó, las porciones PEG.
En el caso de las formas para dosificación por vía oral, también es posible usar una sal de un aminoácido alifático modificado, tal como N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)-caprilato sódico (SNAC), como un portador que mejora la absorción de los compuestos terapéuticos de esta invención. La eficacia clínica de una formulación con heparina que emplea SNAC ha quedado demostrada en un ensayo de Fase II llevado a cabo por Emisphere Technologies. Véase la Patente de EE.UU. Nº 5.792.451, “Oral drug delivery composition and methods”.
Los compuestos de esta invención pueden incluirse en la formulación como multipartIculas finas en forma de gránulos o pellets de un tamaño de partículas de aproximadamente 1 mm. La formulación del material para la administración en capsulas podría también presentarse como polvo, tampones ligeramente comprimidos o incluso como comprimidos. El producto terapéutico podría prepararse por compresión.
Además se pueden incluir colorantes y agentes saborizantes. Por ejemplo, la proteína (o derivado) puede formularse (como liposoma o encapsulación en microesferas) y entonces incorporarse en un producto comestible, tal como una bebida refrigerada que contenga colorantes y agentes saborizantes.
Se puede diluir o aumentar el volumen del compuesto de la invención con un material inerte. Estos diluyentes podrían incluir carbohidratos, especialmente manitol, α-lactosa, lactosa anhidra, celulosa, sacarosa, dextranos modificados y almidón. También pueden usarse ciertas sales inorgánicas como rellenos incluyendo trifosfato cálcico, carbonato de magnesio y cloruro sódico. Algunos diluyentes disponibles en el comercio son Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress y Avicell.
En la formulación del producto terapéutico se pueden incluir desintegrantes en una forma para dosificación sólida. Entre los materiales que se usan como desintegrantes se incluyen, pero sin limitarse a, almidón, incluyendo el desintegrante comercial a base de almidón, Explotab. También se pueden emplear todos y cada uno de los siguientes: glicolato sódico de almidón, Amberlite, carboximetilcelulosa sódica, ultramilopectina, alginato sódico, gelatina, cáscara de naranja, carboximetilcelulosa ácida, esponja natural y bentonita. Otra forma de desintegrantes son las resinas insolubles de intercambio catiónico. Se pueden usar gomas en polvo como desintegrantes y como aglutinantes y estos pueden ser gomas en polvo tales como agar, Karaya o tragacanto. El ácido algínico y su sal sódica también son útiles como desintegrantes.
Los aglutinantes pueden usarse para mantener el agente terapéutico unido para formar un comprimido duro e incluyen materiales de productos naturales tales como acacia, tragacanto, almidón y gelatina. Otros pueden ser metilcelulosa (MC), etilcelulosa (EC) y carboximetilcelulosa (CMC). También podrían emplearse tanto la polivinilpirrolidona (PVP) como la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en soluciones a base de alcohol para granular el producto terapéutico.
Se puede incluir un agente antifricción en la formulación del producto terapéutico para evitar el pegoteo durante el proceso de formulación. Se pueden usar lubricantes como una capa entre el producto terapéutico y la capa de tintura, y estos pueden incluir, pero sin limitarse a; ácido esteárico incluyendo sus sales de magnesio y calcio, politetrafluoroetileno (PTFE), parafina líquida, aceites y ceras vegetales. También pueden emplearse lubricantes solubles tales como laurilsulfato sódico, laurilsulfato de magnesio, polietilenglicol de diversos pesos moleculares, Carbowax 4000 y 6000.
Se pueden agregar deslizantes que podrían mejorar las propiedades de fluidez de la droga durante la formulación y para facilitar la redisposición durante la compresión. Los deslizantes pueden incluir almidón, talco, sílice pirogénica y silicioaluminato hidratado.
Para facilitar la disolución del compuesto de esta invención en el medio acuoso, se podría agregar un tensioactivo como agente de humectación. Los tensioactivos pueden incluir detergentes aniónicos tales como laurilsulfato sódico, dioctilsulfosuccinato sódico y dioctilsulfonato sódico. Podrían usarse detergentes catiónicos y podrían incluir cloruro de benzalconio o cloruro de bencetonio. La lista de detergentes no iónicos potenciales que podrían incluirse en la formulación como tensioactivos son lauromacrogol 400, polioxil 40 estearato, aceite de ricino hidrogenado de polioxiletileno 10, 50 y 60, glicerol monoestearato, polisorbato 40, 60, 65 y 80, éster de ácido graso de sacarosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa. Estos tensioactivos podrían incorporarse en la formulación de la proteína o derivado ya sea solo o como mezcla en diferentes proporciones.
También se pueden incluir aditivos en la formulación para potenciar la absorción del compuesto. Los aditivos que poseen potencialmente esta propiedad son, por ejemplo, los ácidos grasos: ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico.
Pueden resultar convenientes las formulaciones de liberación controlada. El compuesto de esta invención podría incorporarse en una matriz inerte que permite la liberación ya sea por mecanismos de difusión o de lixiviación como,
p. ej. gomas. Asimismo se pueden incorporar a la formulación matrices de lenta descomposición, p. ej., alginatos, polisacáridos. Otra forma de liberación controlada de los compuestos de esta invención es un método basado en el sistema terapéutico Oros (Alza Corp.), es decir, el fármaco se recubre con una membrana semipermeable que permite la entrada de agua y expulsa fármaco hacia afuera a través de una única abertura pequeña gracias a efectos osmóticos. Algunas recubiertas entéricas también poseen un efecto de liberación retardada.
En la formulación se pueden usar otras cubiertas. Entre éstas se incluye una variedad de azúcares que podrían aplicarse en un recipiente para recubierta. El agente terapéutico también podría presentarse en un comprimido recubierto con una película y los materiales usados en este caso se dividen en 2 grupos. Los primeros son materiales no entéricos e incluyen metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, providona y los polietilenglicoles. El segundo grupo está constituido por materiales entéricos que son básicamente ésteres de ácido ftálico.
Podría usarse una mezcla de materiales para obtener la recubierta en forma de película óptima. La recubierta en forma de película puede llevarse a cabo en un recipiente para recubierta o en un lecho fluido o por revestimiento por compresión.
Formas de suministro por vía pulmonar. También se consideran en la presente el suministro por vía pulmonar de la proteína de la invención (o sus derivados). La proteína (o derivado) se hace llegar a los pulmones de un mamífero al mismo tiempo que se inhala y atraviesa la mucosa epitelial pulmonar hacia la corriente sanguínea. (Otros informes sobre este punto se incluyen en Adjei et al., Pharma. Res. (1990) 7: 565-9; Adjei et al. (1990), Internatl. J. Pharmaceutics 63: 135-44 (acetato de leuprolida); Braquet et al. (1989), J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (supl. 5): s. 143-146 (endotelina-1); Hubbard et al. (1989), Annals Int. Med. 3: 206-12 (α1-antitripsina); Smith et al. (1989), J. Clin. Invest.
84: 1145-6 (α1-proteinasa); Oswein et al. (Marzo 1990), “Aerosolization of Proteins”, Proc. Symp. Resp. Drug Delivery II, Keystone, Colorado (hormona recombinante del crecimiento humano); Debs et al. (1988), J. Immunol. 140: 3482-8 (Interferón-γ y factor α de la necrosis tumoral) y Platz et al., Patente de EE.UU. Nº 5.284.656 (factor estimulador de las colonias de granulocitos).
En la práctica de esta invención se contempla el uso de un amplio rango de dispositivos mecánicos diseñados para la administración pulmonar de productos terapéuticos, incluyendo pero sin limitarse a, nebulizadores, inhaladores dosificadores e inhaladores pulverulentos, todos los cuales son familiares para los experimentados en la técnica. Algunos ejemplos específicos de los dispositivos disponibles comercialmente adecuados para la práctica de esta invención son el nebulizador Ultravent, fabricado por Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri; el nebulizador Acorn II; fabricado por Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; el inhalador dosificador Ventolin, fabricado por Glaxo Inc., Research Triangle Park, Carolina del Norte; y el inhalador de polvo Spinhaler, fabricado por Fisons Corp., Bedford, Massachusetts.
Todos estos dispositivos requieren el uso de formulaciones adecuadas para suministrar el compuesto de la invención. Normalmente, cada formulación es específica para el tipo de dispositivo empleado y pueden contemplar el uso de un material propelente apropiado, además de diluyentes, adyuvantes y/o portadores útiles en terapia.
La forma más ventajosa de preparar el compuesto de la invención es en forma de partículas con un tamaño promedio de partícula inferior a 10 μm (o micrones), mucho más preferiblemente 0,5 a 5 μm, para lograr una llegada más efectiva al pulmón distal.
Entre los portadores aceptables para uso farmacéutico se incluyen carbohidratos tales como trehalosa, manitol, xilitol, sacaraosa, lactosa, y sorbitol. Otros ingredientes a usar en formulaciones pueden incluir DPPC, DOPE, DSPC y DOPC. Se pueden usar tensioactivos naturales o sintéticos. Se puede usar PEG (incluso aparte de su uso para derivar la proteína o análogo). Se pueden emplear dextranos, tales como ciclodextrano. Se pueden utilizar sales biliares y otros mejoradores relacionados. Se pueden usar celulosa y derivados de celulosa. Se pueden utilizar aminoácidos, como los que se emplean en una formulación reguladora.
Asimismo se considera el uso de liposomas, microcápsulas o microesferas, complejos de inclusión, u otros tipos de portadores.
Las formulaciones adecuadas para usar con un nebulizador, ya sea a chorro o ultrasónico, comprenderá normalmente el compuesto de la invención disuelto en agua en una concentración de aproximadamente 0,1 a 25 mg de proteína biológicamente activa por mL de solución. La formulación también puede incluir una solución reguladora y un azúcar simple (p. ej., para la estabilización de la proteína y la regulación de la presión osmótica). La formulación para nebulizador puede también contener un tensioactivo, para reducir o impedir la agregación de la proteína inducida por la superficie y que se produce por la atomización de la solución al formarse el aerosol.
Las formulaciones para usar con un dispositivo inhalador dosificador comprenderán en general un polvo finamente dividido que contiene el compuesto de la invención suspendido en un propelente con ayuda de un tensioactivo. El propelente puede ser cualquier material convencional empleado con este fin, tal como un clorofluorocarbono, un hidroclorofluorocarbono, un hidrofluorocarbono, o un hidrocarbono, incluyendo triclorofluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol, y 1,1,1,2-tetrafluoroetano, o combinaciones de estos. Entre los tensioactivos adecuados se incluyen trioleato de sorbitán y lecitina de soja. También puede ser útil el ácido oleico como tensioactivo.
Las formulaciones para administrarse desde un dispositivo inhalador de polvo comprenderán un polvo seco finamente dividido que contiene el compuesto de la invención y también puede incluir un agente mejorador de volumen, tal como lactosa, sorbitol, sacarosa, manitol, trehalosa, o xilitol en cantidades que faciliten la dispersión del polvo desde el dispositivo, p. ej., 50 a 90% en peso de la formulación.
Formas de suministro nasal. Se contempla también el suministro por vía nasal del compuesto de la invención. La vía nasal permite el pasaje de la proteína directamente a la corriente sanguínea luego de administrar el producto terapéutico a la nariz, sin necesidad de depositar el producto en el pulmón. Las formulaciones para la vía nasal incluyen aquellas con dextrano o ciclodextrano. También es posible el suministro mediante el transporte a través de otras membranas mucosas.
Dosificaciones. El régimen de dosificación que se considera en un método para tratar las afecciones anteriormente descritas será determinado por el médico a cargo, teniendo en cuenta diversos factores que modifican la acción de los fármacos, p. ej. la edad, estado, peso corporal, sexo y dieta del paciente, la gravedad de cualquier infección presente, el tiempo de administración y otros factores clínicos. En general, el régimen diario estará en el rango de 0,1-1000 microgramos del compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal, preferiblemente 0,1-150 microgramos por kilogramo.
Realizaciones específicas preferidas
Los inventores han determinado las secuencias peptídicas preferidas para las moléculas que tienen muchas clases diferentes de actividad. Los inventores han determinado además las estructuras preferidas de estos péptidos preferidos combinados con enlazadores y vehículos preferidos. Las estructuras preferidas para estos péptidos preferidos se enumeran en la siguiente Tabla 21.

Tabla 21. Realizaciones preferidas
Secuencia/estructura
SEQ ID NO: Actividad
F1-(G)5-IEGPTLRQWLAARA-(G)8-IEGPTLRQWLAARA
337 Mimético de TPO
IEGPTLRQWLAARA-(G)8-IEGPTLRQWLAARA(G)5-F1
338 Mimético de TPO
F1-(G)5-IEGPTLRQWLAARA
1032 Mimético de TPO
IEGPTLRQWLAARA(G)5-F1
1033 Mimético de TPO
F1-(G)5-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G)4-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG
339 Mimético de EPO
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G)4- GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG(G)5-F1
340 Mimético de EPO
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G)5-F1
1034 Mimético de EPO
F1-(G)5-DFLPHYKNTSLGHRP
1045 Inhibidor de TNF-α
DFLPHYKNTSLGHRP-(G)5-F1
1046 Inhibidor de TNF-α
F1-(G)5-FEWTPGYWQPYALPL
1047 Antagonista de IL-1 R
FEWTPGYWQPYALPL-(G)5-F1
1048 Antagonista de IL-1 R
F1-(G)5-VEPNCDIHVMWEWECFERL
1049 Antagonista de VEGF
VEPNCDIHVMWEWECFERL-(G)5-F1
1050 Antagonista de VEGF
F1-(G)5-CTTHWGFTLC
1051 Inhibidor de MMP
CTTHWGFTLC-(G)5-F1
1052 Inhibidor de MMP
“F1” es un dominio Fc como se definió previamente en la presente.
Ejemplos funcionales
Los compuestos descritos anteriormente pueden prepararse como se describe a continuación. Estos ejemplos com10 prenden realizaciones preferidas de la invención que son ilustrativos y en absoluto limitativos.
Ejemplo 1
Miméticos de TPO
El siguiente Ejemplo utiliza péptidos que se identifican por los números que aparecen en la Tabla A más adelante.
Preparación de péptido 19. Se disolvió péptido 17b (12 mg) y MeO-PEG-SH 5000 (30 mg, 2 equiv.) en 1 ml de
15 solución reguladora acuosa (pH 8). La mezcla se incubó a TA durante aproximadamente 30 minutos y la reacción se analizó por HPLC analítica, que mostró > 80% de compleción de la reacción. El material pegilado se aisló mediante HPLC preparatoria.
Preparación de péptido 20. Se disolvió péptido 18 (14 mg) y MeO-PEG-maleimida (25 mg) en aproximadamente 1,5 ml de solución reguladora acuosa (pH 8). La mezcla se incubó a TA durante aproximadamente 30 minutos, momento en el que se había completado aproximadamente el 70% de la transformación según la evaluación hecha por HPLC analítica aplicando una alícuota de muestra a la columna de HPLC. El material pegilado se purificó mediante HPLC preparatoria.
Ensayo de bioactividad. El bioensayo in vitro de TPO es un ensayo mitogénico que utiliza un clon dependiente de IL3 de células 32D murinas que han sido transfectadas con receptor de mpl humano. Este ensayo se describe con mayor detalle en el documento WO 95/26746. Las células se mantienen en medio MEM que contiene Clon Fetal II 10% y 1 ng/ml de mIL-3. Antes de agregar la muestra, las células se preparan enjuagando dos veces con medio de crecimiento carente de mIL-3. Se prepara una curva estándar extendida de TPO de doce puntos, que va de 33 a 39 pg/ml. Se preparan cuatro diluciones, calculadas para entrar en la porción lineal de la curva estándar, (100 a 125 pg/ml), para cada muestra y se trabajan en triplicado. Se agrega un volumen de 100 μl de cada dilución de muestra
o estándar a los pocillos apropiados de una placa de 96 pocillos para microtitulación con 10000 células/pocillo. Luego de cuarenta y cuatro horas a 37°C y CO2 10%, se agrega MTS (un compuesto de tetrazolio que las células biorreducen a un formazán) a cada pocillo. Aproximadamente seis horas después, se lee la densidad óptica en un lector de placa a 490 nm. Se genera una curva de respuesta a la dosis (log concentración de TPO vs. D.O.-Entorno) y se realiza el análisis de regresión lineal de los puntos que entran en la porción lineal de la curva estándar. Las concentraciones de las muestras de prueba desconocidas se determinan usando la ecuación lineal resultante y una corrección del factor de dilución.
Repeticiones en tándem de TMP con enlazadores de poliglicina. Nuestro diseño de repeticiones de TMP ligados consecutivamente se basó en la suposición de que se requería una forma dimérica de TMP para su interacción efectiva con c-Mpl (el receptor de TPO) y de que según cómo se enlazaran una con respecto a la otra en el contexto del receptor, las dos moléculas de TMP podrían trabarse entre si en la configuración de los extremos C a N terminales de una manera que no afectara la conformación global del dímero. Es obvio que el éxito del diseño de repeticiones ligadas en tándem depende de la correcta selección de la longitud y composición del enlazador que une los extremos C y N terminales de los dos monómeros de TMP alineados consecutivamente. Dado que no se disponía de información estructural de la TMP fijada a c-Mpl, se sintetizó una serie de péptidos repetidos con enlazadores compuestos de 0 a 10 y 14 restos de glicina (Tabla A). Se eligió la glicina debido a su simplicidad y flexibilidad, basándonos en el razonamiento de que una cadena flexible de péptidos de poliglicina podría permitir el libre plegamiento de las dos repeticiones de TMP trabadas en la conformación requerida, mientras que otras secuencias de aminoácidos pueden adoptar estructuras secundarias no convenientes cuya rigidez podría interrumpir el correcto asentamiento del péptido repetido en el contexto del receptor.
Se puede acceder fácilmente a los péptidos resultantes mediante métodos convencionales de síntesis de péptidos de fase sólida (Merrifield (1963), J. Amer. Chem. Soc. 85: 2149) ya sea con química que emplea F-moc o t-Boc. A diferencia de la síntesis del dímero paralelo ligado en el extremo C-terminal que requiere el uso de un resto de lisina protegido de manera ortogonal como punto inicial de la rama para armar las dos cadenas de péptidos de manera pseudosimétrica (Cwirla et al. (1997), Science 276: 1696-9),la síntesis de estas repeticiones en tándem resultó en un ensamblaje directo, paso a paso, de las cadenas continuas de péptidos del extremo C-terminal al N. Debido a que la dimerización de TMP tuvo un efecto más dramático en la actividad proliferativa que la afinidad de fijación como se ilustra para el dímero extremo C-terminal (Cwirla et al. (1997)), los péptidos sintéticos se evaluaron directamente en cuanto a su actividad biológica en un ensayo de proliferación celular dependiente de TPO utilizando un clon dependiente de IL-3 de células 32D murinas transfectadas con el c-Mpl de longitud completa (Palacios et al., Cell 41:727 (1985)). Tal como mostraron los resultados de la prueba, todas las repeticiones en tándem ligadas por poliglicina demostraron un aumento de la potencia > 1000 veces en comparación con el monómero, y resultaron todavía más potentes que el dímero extremo C-terminal en este ensayo de proliferación celular. La actividad absoluta del dímero extremo C-terminal en nuestro ensayo fue inferior a la de la proteína de TPO nativa, que es diferente de los hallazgos previamente informados en los que se descubrió que el dímero extremo C-terminal era tan activo como el ligando natural (Cwirla et al. (1997)). Esto podría deberse a las diferencias en las condiciones empleadas en los dos ensayos. No obstante, la diferencia de la actividad entre los dímeros en tándem (extremo C-terminal del primer monómero fijado al extremo N-terminal del segundo monómero) y los dímeros extremo C-terminales (extremo Cterminal del primer monómero fijado al extremo C-terminal del segundo monómero; también denominado paralelo) en el mismo ensayo demostró claramente la superioridad de la estrategia de las repeticiones en tándem sobre la dimerización de péptidos en paralelo. Es interesante observar que el enlazador tolera una amplia gama de longitudes. El enlazador óptimo entre los péptidos en tándem con los monómeros de TMP seleccionados está compuesto aparentemente de 8 glicinas.
Otras repeticiones en tándem. A continuación de esta primera serie de repeticiones en tándem de TMP, se diseñaron otras diversas moléculas con diferentes enlazadores o con modificaciones contenidas dentro del monómero mismo. La primera de estas moléculas, el péptido 13, tiene un enlazador compuesto de GPNG, una secuencia que se sabe posee una alta propensión a formar una estructura secundaria de tipo espira β. Si bien todavía era aproximadamente 100 veces más potente que el monómero, se descubrió que este péptido era >10 veces menos activo que el análogo ligado a GGGG equivalente. En consecuencia, la introducción de una espira β relativamente rígida en la región del enlazador parece haber sido la causa de una ligera distorsión de la conformación óptima del agonista en esta forma de enlazador corto.
El Trp9 en la secuencia de TMP es un resto altamente conservado entre los péptidos activos aislados de bibliotecas aleatorias de péptidos. También hay un Trp altamente conservado en las secuencias consensus de péptidos miméticos de EPO y se vio que este resto de Trp intervenía en la formación de un núcleo hidrofóbico entre las dos EMP y fomentaba las interacciones hidrofóbicas con el receptor de EPO. Livnah et al. (1996), Science 273: 464-71). Por analogía, el resto Trp9 en TMP podría tener una función similar en la dimerización del ligando de péptido, y en un intento por modular y evaluar los efectos de las fuerzas hidrofóbicas no covalentes ejercidas por los dos anillos de indol, se prepararon varios análogos producto de mutaciones en la Trp. Por lo tanto, en el péptido 14, el resto Trp se reemplazó en cada uno de los dos monómeros de TMP con un Cys, y se formó un puente disulfuro intramolecular entre las dos cisteínas por oxidación que se vio imitaban las interacciones hidrofóbicas entre los dos restos Trp en la dimerización del péptido. El péptido 15 es la forma reducida del péptido 14. En el péptido 16, los dos restos Trp se reemplazaron por Ala. Según muestran los datos del ensayo, los tres análogos, sin excepción, resultaron inactivos. Estos datos demostraron además que Trp es fundamental para la actividad del péptido mimético de TPO, no sólo para la formación del dímero.
Los dos péptidos siguientes (péptido 17a, y 18) contienen cada uno en su enlazador de 8 aminoácidos un resto Lys
o Cys. Estos dos compuestos son precursores de los dos péptidos PEGilados (péptido 19 y 20) en los que la cadena secundaria del Lys o Cys está modificada por una porción PEG. Se introdujo una porción PEG en el medio de un enlazador relativamente largo, de manera que el componente de PEG grande (5 kDa) está lo suficientemente alejado de los sitios críticos de fijación en la molécula peptídica. PEG es un polímero biocompatible conocido que se usa cada vez más como modificador covalente para mejorar los perfiles farmacocinéticos de los productos terapéuticos a base de péptidos y proteínas.
Se diseñó un método modular, basado en una solución, para la PEGilación conveniente de péptidos sintéticos o recombinantes. El método se basa en la estrategia de ligadura quimioselectiva, que ahora está bien consolidada, y que utiliza la reacción específica entre un par de funcionalidades mutuamente reactivas. Por lo tanto, para el péptido pegilado 19, la cadena secundaria de lisina se preactivó con un grupo bromoacetilo para dar el péptido 17b para adecuarse a la reacción con un PEG derivado de tiol. Para lograr eso, se empleó un grupo protector ortogonal, Dde, para la protección de la lisina ε-amina. Una vez que se armó la cadena completa de péptidos, se volvió a proteger la amina extremo N-terminal con t-Boc. Entonces se eliminó Dde para permitir la bromoacetilación. Esta estrategia brindó un péptido en crudo de alta calidad que se purificó fácilmente usando HPLC de fase inversa convencional. La ligadura del péptido con el PEG modificado con tiol tuvo lugar en búfer acuoso a pH 8 y la reacción se completó en 30 minutos. El análisis MALDI-MS del material pegilado, purificado, reveló un espectro característico, de forma acampanada, con un incremento de 44 Da entre los picos adyacentes. Para el PEG-péptido 20, se colocó un resto de cisteína en la región del enlazador y el grupo tiol de su cadena secundaria serviría como sitio de unión para un PEG con contenido de maleimida. Se usaron condiciones similares para la pegilación de este péptido. Tal como revelaron los datos del ensayo, estos dos péptidos pegilados tuvieron una bioactividad in vitro todavía mayor en comparación con sus contrapartidas no pegiladas.
El péptido 21 tiene en su enlazador de 8 aminoácidos un motivo potencial de glicosilación, NGS. Dado que nuestros ejemplos de repetición en tándem están constituidos de aminoácidos naturales unidos por enlaces péptidos, la expresión de una molécula tal en un sistema de células eucariotas apropiado debería producir un glicopéptido con la porción carbohidrato añadida en la cadena secundaria carboxiamida de Asn. La glicosilación es un proceso normal de modificación post-translacional que puede tener muchos impactos positivos en la actividad biológica de una determinada proteína al aumentar su solubilidad en agua y su estabilidad in vivo. Tal como muestran los datos del ensayo, la incorporación de este motivo de glicosilación en el enlazador mantuvo la bioactividad elevada. El precursor sintético del glicopéptido potencial tuvo en efecto una actividad comparable a la del análogo ligado a -(G)8-. Una vez glicosilado, se cree que este péptido tendrá el mismo nivel de actividad que los péptidos pegilados, gracias a las propiedades quimicofísicas similares exhibidas por un PEG y una porción carbohidrato.
El último péptido es un dímero de una repetición en tándem. Se preparó oxidando el péptido 18, que formó un puente disulfuro intermolecular entre los dos restos de cisteína ubicados en el enlazador. Este péptido se diseñó apuntando a la posibilidad de que TMP sea activa como tetrámero. Los datos del ensayo mostraron que este péptido no resultó más activo que una repetición en tándem promedio según una base molar ajustada, lo que indirectamente sostiene la idea de que la forma activa de TMP es realmente un dímero, pues en su defecto la dimerización de una repetición en tándem tendría un impacto mayor sobre la bioactividad.
Para confirmar los datos in vitro en animales, se suministró una repetición en tándem de TMP pegilada (compuesto 20 en la Tabla A) de manera subcutánea a ratones normales por medio de bombas osmóticas. Se observaron aumentos dependientes del tiempo y de la dosis en el número de plaquetas durante el tiempo que duró el tratamiento. El día 8 se observaron niveles pico de plaquetas 4 veces mayores a los de base. Una dosis de 10 μg/kg/día de la repetición de TMP pegilada produjo una respuesta similar a la administración de rHuMGDF (no pegilado) a razón de 100 μg/kg/día por la misma vía.

Tabla A. Péptidos miméticos de TPO
Péptido Nº
Compuesto SEQ ID NO. Potencia relativa
TPO
++++
Monómero de TMP
13 +
Dímero C-C de TMP
+++-
TMP-(G)n-TMP:
1
n=0 341 ++++
2
n=1 342 ++++
3
n=2 343 ++++
4
n=3 344 ++++
5
n=4 345 ++++
6
n=5 346 ++++
7
n=6 347 ++++
8
n=7 348 ++++
9
n=8 349 ++++
10
n=9 350 ++++
11
n=10 351 ++++
12
n=14 352 ++++
13
TMP-GPNG-TMP 353 +++
14
(cíclico) 354 -
15
IEGPTLRQCLAARA-GGGGGGGG-IEGPTLRQCLAARA (lineal) 355 -
16
IEGPTLRQALAARA-GGGGGGGG-IEGPTLRQALAARA 356 -
17a
TMP-GGGKGGGG-TMP 357 ++++
17b
TMP-GGGK(BrAc)GGGG-TMP 358 ND
18
TMP-GGGCGGGG-TMP 359 ++++
19
TMP-GGGK(PEG)GGGG-TMP 360 +++++
20
TMP-GGGC(PEG)GGGG-TMP 361 +++++
21
TMP-GGGN*GSGG-TMP 362 ++++
22
363 363 ++++
Discusión. Está aceptado que MGDF actúa de modo similar a hGH, o sea, una molécula del ligando de proteína une dos moléculas del receptor para su activación. Wells et al. (1996), Ann. Rev. Biochem. 65: 609-34. Ahora bien, esta interacción es imitada por la acción de un péptido mucho más pequeño, TMP. Sin embargo, los estudios de la presente sugieren que este mimetismo necesita de la acción concertada de dos moléculas de TMP, ya que la dimerización covalente de TMP de manera paralela C-C o bien secuencial C-N multiplicó la potencia biológica in vitro del monómero original por un factor mayor a 103. La biopotencia relativamente baja del monómero se debe probablemente a la formación ineficaz del dímero no covalente. Una repetición covalente preformada tiene la capacidad de eliminar la barrera de entropía para la formación de un dímero no covalente lo cual está comandado exclusivamente por interacciones no covalentes, débiles, entre dos moléculas del péptido pequeño, de 14 restos.
Llama la atención que este abordaje de una repetición en tándem tuvo un efecto similar en la potenciación de la bioactividad así como llamó la atención la dimerización C-C. Estas dos estrategias produjeron dos configuraciones moleculares muy diferentes. El dímero C-C es una molécula cuasi-simétrica, si bien las repeticiones en tándem no tienen tal simetría en sus estructuras lineales. A pesar de esta diferencia en sus estructuras primarias, parece que estos dos tipos de moléculas pudieron desdoblarse con éxito en una conformación biológicamente activa similar y provocar la dimerización y activación de c-Mpl. Estas observaciones experimentales aportan una serie de ideas sobre cómo pueden interactuar las dos moléculas de TMP entre sí al fijarse a c-Mpl. En primer lugar, los dos terminales C de las dos moléculas de TMP ligadas deben estar próximas entre sí de manera relativamente cerca, como lo sugieren los datos del dímero extremo C-terminal. En segundo lugar, los extremos terminales respectivos N y C de las dos moléculas de TMP en el complejo receptor también deben estar alineadas una con la otra de manera muy cercana, de manera que puedan trabarse directamente entre sí con un único enlace péptido para alcanzar el efecto potenciador de actividad cerca del máximo provocado por la estrategia de repetición en tándem. La inserción de uno
o más (hasta 14) restos de glicina en la unión no aumento (ni disminuyó) significativamente la actividad. Esto puede deberse al hecho de que una cadena peptídica de poliglicina flexible es capaz de desenlazarse fácilmente de la juntura sin producir ningún cambio de importancia en la conformación general. Esta flexibilidad parece ser lo que aporta la libertad de orientación de las cadenas peptídicas de TMP para plegarse en la conformación requerida al interactuar con el receptor y darle validez como sitio de modificación. La evidencia indirecta que apoyaba esto provino del estudio realizado con el péptido 13, según el cual una secuencia de formación de espira b mucho más rígida dado que aparentemente el enlazador forzó una desviación del alineamiento medular alrededor del enlazador lo que podría haber dado lugar a una ligera distorsión de la conformación óptima, produciéndose así una disminución moderada (10 veces) de la actividad en comparación con el compuesto análogo con un enlazador 4-Gly. En tercer lugar, Trp9 en TMP tiene una función similar a Trp13 en EMP, que está comprometida no sólo en la interacción péptido:péptido para la formación de dímeros sino que también es importante para aportar fuerzas hidrofóbicas en la interacción péptido:receptor. Los resultados obtenidos con el análogo mutante W a C, péptido 14, sugieren que una unión covalente disulfuro no es suficiente para aproximarse a las interacciones hidrofóbicas proporcionadas por el par Trp y que, dado que es una unión corta, podría acercar demasiado los dos monómeros de TMP, perturbando con ello la conformación general de la estructura dimérica óptima.
Un análisis de la posible estructura secundaria del péptido de TMP puede aportar mayor comprensión acerca de la interacción entre TMP y c-Mpl. Esto se puede facilitar haciendo referencia a la estructura revelada sobre el péptido mimético de EPO. Livnah et al. (1996), Science 273: 464-75. La EMP ligada al receptor tiene una estructura de horquilla b con una espira b formada por Gly-Pro-Leu-Thr altamente consensuada en el centro de su secuencia. Al contrario de GPLT, TMP posee una secuencia GPTL altamente seleccionada que puede formar una espira similar. Sin embargo, este motivo de tipo espira está ubicado cerca de la parte extremo N-terminal en TMP. Una predicción de la estructura secundaria por medio del método de Chau-Fasman sugiere que la mitad extremo C-terminal del péptido tiene una tendencia a adoptar una conformación helicoidal. Junto con el Trp altamente conservado en la posición 9, esta hélice extremo C-terminal puede ayudar a la estabilización de la estructura dimérica. Es interesante observar que la mayoría de nuestras repeticiones en tándem son más potentes que el dímero paralelo extremo Cterminal. Las repeticiones en tándem parecen dar a la molécula una conformación mejor adaptada que la dimerización paralela C-C. Este rasgo aparentemente asimétrico de una repetición en tándem es lo que podría haberlo llevado más cerca del ligando natural que, como molécula asimétrica, emplea dos sitios diferentes para conectar dos moléculas receptoras idénticas.
Se pensó que la introducción de una porción PEG potenciaría la actividad in vivo del péptido modificado al brindarle una protección contra la degradación proteolítica y al retardar su depuración a través de la filtración renal. No se esperaba que la pegilación podría aumentar aún más la bioactividad in vitro de un péptido de TMP repetido en
tándem en el ensayo de proliferación celular. Ejemplo 2 Fusiones Fc-TMP Se expresaron TMP (y EMP como se describen en el Ejemplo 3) en forma monomérica o bien dimérica ya sea como
5 fusiones extremo N-terminales o extremo C-terminales a la región Fc de IgG1 humana. En todos los casos, el cons
tructo de expresión utilizó el promotor IuxPR en el vector pAMG21 de expresión del plásmido. Fc-TMP. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba la región Fc de IgG1 humana fusionada en el marco de un monómero del péptido mimético de TPO, usando tecnología de PCR convencional. Las plantillas para las reacciones PCR fueron el vector de pFc-A3 y un gen sintético de TMP. El gen sintético se construyó a partir de los 3
10 oligonucleótidos superpuestos (SEQ ID NOS: 364, 365, y 366, respectivamente) que se muestran a continuación: 1842-97 AAA AAA GGA TCC TCG AGA TTA AGC ACG AGC AGC CAG CCA
CTG ACG CAG AGT CGG ACC 1842-98 AAA GGT GGA GGT GGT GGT ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT 1842-99 CAG TGG CTG GCT GCT CGT GCT TAA TCT CGA GGA TCC TTT
15 TTT
Estos oligonucleótidos se anillaron anillados para formar el dúplex que codifica una secuencia de aminoácidos (SEQ ID NOS: 367, y 368, respectivamente) que se muestra a continuación:
Este dúplex se amplificó en una reacción PCR utilizando 1842-98 y 1842-97 como cebadores sentido y antisentido.
20 La porción Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con pFc-A3 usando los cebadores ilustrados a continuación (SEQ ID NOS: 369, y 370):
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
1830-51 TTCGATACCA CCACCTCCAC CTTTACCCGG AGACAGGGAG
AGGCTCTTCTGC
25 Los oligonucleótidos 1830-51 y 1842-98 contienen una superposición de 24 nucleótidos, lo que permite a los dos genes fusionarse entre sí en el marco de lectura correcto al combinar los productos de PCR anteriores en una tercera reacción usando los cebadores externos, 1216-52 y 1842-97.
El producto génico final de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Xbal y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli
30 2596 como se describe en el caso de EMP-Fc en la presente. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #3728.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 5, y 6) de la proteína de fusión se muestran en la Figura 7.
35 Fc-TMP-TMP. Se construyó una secuencia de ADN que codifica la región Fc de IgG1 humana fusionada en el marco de un dímero del péptido mimético de TPO, usando tecnología de PCR convencional. Las plantillas para las reacciones PCR fueron el vector de pFc-A3 y un gen sintético de TMP-TMP. El gen sintético se construyó a partir de los 4 oligonucleótidos superpuestos (SEQ ID NOS: 371 a 374, respectivamente) que se muestran a continuación:
1830-52 AAA GGT GGA GGT GGT GGT ATC GAA GGT CCG
40 ACT CTG CGT CAG TGG CTG GCT GCT CGT GCT
1830-53 ACC TCC ACC ACC AGC ACG AGC AGC CAG CCA CTG ACG CAG AGT CGG ACC 1830-54 GGT GGT GGA GGT GGC GGC GGA GGT ATT GAG GGC CCA ACC CTT CGC CAA TGG CTT GCA GCA CGC GCA 1830-55 AAA AAA AGG ATC CTC GAG ATT ATG CGC GTG CTG CAA GCC ATT GGC GAA GGG TTG GGC CCT CAA TAC CTC CGC CGC C Los 4 oligonucleótidos se anillaron para formar el dúplex que codifica una secuencia de aminoácidos (SEQ ID NOS: 375 y 376, respectivamente) que se muestra a continuación:
10 Este dúplex se amplificó en una reacción PCR utilizando 1830-52 y 1830-55 como cebadores sentido y antisentido. La porción Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con pFc-A3 usando los cebadores 1216-52 y 1830-51
como se describió anteriormente para Fc-TMP. El gen de fusión de longitud completa se obtuvo a partir de una tercera reacción PCR usando los cebadores externos 1216-52 y 1830-55. El producto génico final de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restric
15 ción Xbal y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli 2596 como se describió en el Ejemplo 1. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #3727.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 7, y 8) de la proteína de fusión se muestran en la Figu
20 ra 8. TMP-TMP-Fc. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba una repetición en tándem del péptido mimético de TPO fusionado en el marco de la región Fc de IgG1 humana, usando tecnología de PCR convencional. Las plantillas para las reacciones PCR fueron el plásmido EMP-Fc de la cepa #3688 (ver Ejemplo 3) y un gen sintético que codificaba el dímero TMP. El gen sintético para la repetición en tándem se construyó a partir de los 7 oligonucleóti
25 dos superpuestos (SEQ ID NOS: 377 a 383, respectivamente) que se muestran a continuación: 1885-52 TTT TTT CAT ATG ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT CAG TGG 1885-53 AGC ACG AGC AGC CAG CCA CTG ACG CAG AGT CGG ACC TTC
GAT CAT ATG 1885-54 CTG GCT GCT CGT GCT GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT 30 CAC ACA 1885-55 CTG GCT GCT CGT GCT GGC GGT GGT GGC GGA GGG GGT GGC ATT GAG GGC CCA 1830-56 AAG CCA TTG GCG AAG GGT TGG GCC CTC AAT GCC ACC CCC TCC GCC ACC ACC GCC 35 1885-57 ACC CTT CGC CAA TGG CTT GCA GCA CGC GCA GGG GGA GGC
GGT GGG GAC AAA ACT
1885-58 CCC ACC GCC TCC CCC TGC GCG TGC TGC
Estos oligonucleótidos se anillaron para formar el dúplex mostrado que codifica una secuencia de aminoácidos que
se muestra a continuación (SEQ ID NOS: 384, y 385):
Este dúplex se amplificó en una reacción PCR utilizando 1885-52 y 1885-58 como cebadores sentido y antisentido.
La porción Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con ADN de la cepa de fusión EMP-Fc #3688 (ver Ejemplo 3) usando los cebadores 1885-54 y 1200-54. El gen de fusión de longitud completa se obtuvo a partir de una tercera reacción PCR usando los cebadores externos 1885-52 y 1200-54.
El producto génico final de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Xbal y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa 2596 de
E. Coli como se describe para Fc-EMP en la presente. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #3798.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 9 y 10) de la proteína de fusión se muestran en la Figura 9.
TMP-Fc. Se obtuvo de manera fortuita una secuencia de ADN que codificaba un monómero del péptido mimético de TPO fusionado en el marco de la región Fc de IgG1 humana en la ligadura de TMP-TMP-Fc, supuestamente debido a la capacidad del cebador 1885-54 para anillarse a 1885-53 así como a 1885-58. Se seleccionó un único clon que poseía la secuencia correcta de nucleótidos para el constructo de TMP-Fc y se designó cepa Amgen #3788.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 11 y 12) de la proteína de fusión se muestran en la Figura 10.
Expresión en E. Coli. Se desarrollaron cultivos de cada uno de los constructos de fusión pAMG21-Fc en E. Coli GM221 a 37°C en Caldo Luria como medio que contenía 50 mg/ml de kanamicina. La inducción de la expresión del producto génico a partir del promotor luxPR se logró luego de la adición del autoinductor sintético N-(3-oxohexanoil)DL-homoserina lactona al medio de cultivo hasta una concentración final de 20 ng/ml. Los cultivos se incubaron a 37°C durante otras 3 horas. Después de 3 horas, los cultivos bacterianos se examinaron al microscopio buscando la presencia de cuerpos de inclusión y se recogieron entonces por centrifugación. Se observaron cuerpos de inclusión refráctiles en cultivos inducidos lo que indicó que las fusiones de Fc eran producidas muy probablemente en la fracción insoluble de E. Coli. Se lisaron pellets celulares directamente por resuspensión en búfer de muestra Laemmli que contenía b-mercaptoetanol 10% y se analizaron con SDS-PAGE. En cada caso, se observó una banda intensa teñida con coomassie del peso molecular apropiado sobre un gel de SDS-PAGE.
PAMG21. El plásmido de expresión pAMG21 puede derivarse del vector de expresión Amgen pCFM 1656 (ATCC #69576) que a su vez se deriva del sistema vector de expresión Amgen descrito en la Patente de EE.UU. Nº
4.710.473. El plásmido pCFM1656 puede derivarse del plásmido pCFM836 descrito (Patente Nº 4.710.473) por:
a) destrucción de los dos sitios endógenos de restricción NdeI rellenando los extremos con enzima T4 polimerasa y a continuación ligadura del extremo trunco;
b) reemplazo de la secuencia de ADN entre los sitios únicos de restricción AatII y CIaI que contienen el promotor sintético PL con un fragmento similar obtenido de pCFM636 (Patente Nº 4.710.473) que contiene el promotor PL (ver SEQ ID NO: 386 a continuación); y
c) sustitución de la secuencia pequeña de ADN entre los sitios únicos de restricción Clal y Kpnl con el oligonucleótido que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 388.
5 El plásmido de expresión pAMG21 puede entonces derivarse de pCFM1656 llevando a cabo una serie de cambios en la base dirigidos por el sitio por oligo mutagénesis por superposición PCR y sustituciones de la secuencia de ADN. Comenzando con el sitio BgIII (plásmido bp #180) inmediatamente 5' al promotor de replicación del plásmido PcopB y prosiguiendo hacia los genes de replicación del plásmido, los cambios en el par de base son como se muestra en la siguiente Tabla B.
10 Tabla B. Cambios en el par de base que producen pAMG21 La secuencia de ADN entre los sitios únicos de restricción AatII (posición #4364 en pCFM1656) y SacII (posición #4585 en pCFM1656) está sustituida con la secuencia de ADN (SEQ ID NO: 23) ilustrada en las Figuras 17A y 17B. Durante la ligadura de los extremos pegajosos de esta secuencia de ADN de sustitución, se destruyen los sitios
pAMG21 bp #
bp en pCFM1656 bp cambiado a ... en pAMG21
# 204
T/A C/G
# 428
A/T G/C
# 509
G/C A/T
# 617
- insertar dos bp G/C
# 679
G/C T/A
# 980
T/A C/G
# 994
G/C A/T
# 1004
A/T C/G
# 1007
C/G T/A
# 1028
A/T T/A
# 1047
C/G T/A
# 1178
G/C T/A
# 1466
G/C T/A
# 2028
G/C eliminación de bp
# 2187
C/G T/A
# 2480
AT T/A
# 2499-2502
AGTG TCAC GTCA CAGT
# 2642
TCCGAGC AGGCTCG eliminación de 7 bp
# 3435
G/C A/T
# 3446
G/C A/T
# 3643
A/T T/A
5 externos AatII y SacII. Hay sitios únicos AatII y SacII en el ADN sustituido.
GM221 (Amgen #2596). La cepa huésped Amgen #2596 es una cepa E.coli K-12 derivada de la cepa Amgen #393. Ha sido modificada para contener tanto el represor lambda termosensible c1857s7 en la región temprana ebg como el represor IacIQ en la región tardía ebg (68 minutos). La presencia de estos dos genes represores permite el uso de este huésped con una variedad de sistemas de expresión, aunque ambos represores son irrelevantes para la expre
10 sión a partir de luxPR. El huésped no transformado no posee resistencias antibióticas.
El sitio de fijación ribosomal del gen c1857s7 ha sido modificado para incluir un RBS potenciado. Este ha sido insertado en el operón ebg entre la posición 1170 y 1411 de nucleótidos según la numeración en el número de acceso Genbank M64441Gb_Ba con supresión de la secuencia ebg intermediaria. La secuencia del inserto se muestra a continuación con letras minúsculas que representan las secuencias ebg que flanquean el inserto mostrado a con
15 tinuación (SEQ ID NO: 388):
El constructo se entregó al cromosoma usando un fago recombinante llamado RBS #4 potenciado con MMebgc1857s7 en F'tet/393. Después de la recombinación y resolución sólo permanece el inserto cromosomal descrito anteriormente en la célula. Se le cambió el nombre a F'tet/GM101. F'tet/GM101 se modificó entonces haciendo llegar
20 un constructo de IacIQ en el operón ebg entre la posición 2493 y 2937 de nucleótidos según la numeración en el número de acceso Genbank M64441Gb_Ba con supresión de la secuencia ebg intermediaria. La secuencia del inserto se muestra a continuación con letras minúsculas que representan las secuencias ebg que flanquean el inserto mostrado a continuación (SEQ ID NO: 389):
El constructo se entregó al cromosoma usando un fago recombinante llamado AGebg-LacIQ#5 en F’tet/GM101. Después de la recombinación y resolución sólo permanece el inserto cromosomal descrito anteriormente en la célula. Se le cambió el nombre a F'tet/GM221. El episoma F'tet se curó de la cepa usando acridina naranja a una concentración de 25 μg/ml en LB. La cepa curada se identificó como tetracilina sensible y se almacenó como GM221.
Expresión. Se incubaron cultivos de pAMG21-Fc-TMP-TMP en E. Coli GM221 en Caldo Luria como medio que contenía 50 mg/ml de kanamicina a 37°C antes de la inducción. La inducción de la expresión del producto génico Fc-TMP-TMP a partir del promotor luxPR se logró luego de la adición del autoinductor sintético N-(3-oxohexanoil)-DLhomoserina lactona al medio de cultivo hasta una concentración final de 20 ng/ml y los cultivos se incubaron a 37°C durante otras 3 horas. Después de 3 horas, los cultivos bacterianos se examinaron al microscopio buscando la presencia de cuerpos de inclusión y se recogieron entonces por centrifugación. Se observaron cuerpos de inclusión refráctiles en los cultivos inducidos lo que indicó que Fc-TMP-TMP se produjo muy probablemente en la fracción insoluble de E. Coli. Se lisaron pellets celulares directamente por resuspensión en búfer de muestra Laemmli que contenía b-mecaptoetanol 10% y se analizaron con SDS-PAGE. Se observó una banda intensa teñida con coomassie de aproximadamente 30kDa sobre un gel de SDS-PAGE. El producto génico esperado sería de 269 aminoácidos de longitud y tendría un peso molecular esperado de aproximadamente 29,5 kDa. La fermentación también se realizó en condiciones estándares por tandas en escala 10 L, produciendo niveles similares de expresión del Fc-TMP-TMP a los obtenidos en escala de mesa de laboratorio.
Purificación de Fc-TMP-TMP. Se rompen células en agua (1/10) mediante homogeneización de alta presión (2 pasadas a 14000 PSI) y se cosechan cuerpos de inclusión por centrifugación (4200 RPM en J-6B durante 1 hora). Los cuerpos de inclusión se solubilizan en guanidina 6M, Tris 50 mM, DTT 8 mM, pH 8,7 durante 1 hora en una proporción 1/10. La mezcla solubilizada se diluye 20 veces en urea 2 M, Tris 50 mM, arginina 160 mM, cisteína 3 mM, pH 8,5. La mezcla se agita hasta el día siguiente en frío y entonces se concentra alrededor de 10 veces por ultrafiltración. Entonces se diluye al triple con Tris 10 mM, urea 1,5 M, pH 9. Entonces se ajusta el pH de esta mezcla a pH 5 con ácido acético. El precipitado se elimina por centrifugación y el sobrenadante se carga en una columna de SP-Sepharose Fast Flow (SP-sefarosa de alta fluidez) equilibrada en NaAc 20 mM, NaCl 100 mM, pH 5 (10 mg/ml de carga de proteína, temperatura ambiente). La proteína se separa por elución usando un gradiente de volumen de columna 20 en el mismo búfer en un rango desde NaCl 100 mM a NaCl 500 mM. El conjunto de la columna se diluye al triple y se carga en una columna SP-Sepharose HP (SP-Sefarosa HP) en NaAc 20 mM, NaCl 150 mM, pH 5 (10 mg/ml de carga de proteína, temperatura ambiente). La proteína se separa por elución usando un gradiente de volumen de columna 20 en el mismo búfer en un rango desde NaCl 150 mM a NaCl 400 mM. El pico se agrupa y se filtra.
Características de la actividad de Fc-TMP. A continuación se presenta una síntesis de datos in vivo de ratones con diversos compuestos de esta invención.
Ratones: Hembras normales BDF1 de aproximadamente 10 a 12 semanas de edad.
Esquema de extracciones de sangre: Diez ratones por grupo se trataron el día 0, dos grupos comenzaron con 4 días de diferencia hasta un total de 20 ratones por grupo. Se extrajo sangre de cinco ratones en cada punto de tiempo, se extrajo sangre de los ratones un mínimo de tres veces por semana. Los ratones fueron anestesiados con isoflurano y se obtuvo un volumen total de 140-160 μl de sangre mediante punción del seno orbital. El recuento sanguíneo se efectuó en un analizador de sangre Technicon H1E con un programa software para sangre de murino. Los parámetros medidos fueron leucocitos, glóbulos rojos, hematocritos, hemoglobina, plaquetas, neutrófilos.
Tratamientos: A los ratones se los inyectó por vía subcutánea para un tratamiento de bolo o se les implantaron bombas microosmóticas de 7 días para administración continua. Las inyecciones subcutáneas se aplicaron en un volumen de 0,2 ml. Las bombas osmóticas se insertaron en una incisión subcutánea que se practicó en la piel entre las escápulas de los ratones anestesiados. Los compuestos se diluyeron en PBS con BSA 0,1%. Todos los experimentos incluyeron un grupo control, etiquetado “portador” que se trató solamente con este diluyente. La concentración de
los artículos de ensayo en las bombas se ajustó de manera que la velocidad de flujo calibrada desde las bombas produjera los niveles de tratamiento indicados en los gráficos.
Compuestos: se suministró una titulación de dosis del compuesto a ratones en bombas microosmóticas de 7 días. Los ratones fueron tratados con diversos compuestos en una única dosis de 100 μg/kg en bombas osmóticas de 7 días. Algunos de los mismos compuestos se suministraron entonces a los ratones como una única inyección de bolo.
Resultados de los ensayos de actividad: Los resultados de los experimentos sobre la actividad se muestran en las Figuras 11 y 12. En ensayos de respuesta a la dosis empleando bombas microosmóticas de 7 días, el efecto máximo se observó con el compuesto de SEQ ID NO: 18 a 100 μg/kg/día; la dosis de 10 μg/kg/día fue aproximadamente máximamente activa en un 50% y 1 μg/kg/día fue la dosis más baja en que se pudo observar actividad en este sistema experimental. El compuesto a una dosis de 10 μg/kg/día fue casi igual de activo que 100 μg/kg/día de rHu-MGDF sin pegilar en el mismo experimento.
Ejemplo 3
Fusiones de Fc-EMP
Fc-EMP. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba la región Fc de IgG1 humana fusionada en el marco de un monómero del péptido mimético de EPO, usando tecnología de PCR convencional. Las plantillas para las reacciones PCR fueron un vector que contenía la secuencia de Fc (pFc-A3, descrita en la Solicitud Internacional WO 97/23614, publicada el 3 de Julio de 1997) y un gen sintético que codificaba un monómero de EPO. El gen sintético para el monómero se construyó a partir de los 4 oligonucleótidos superpuestos (SEQ ID NOS: 390 a 393, respectivamente) que se muestran a continuación:
1798-2 TAT GAA AGG TGG AGG TGG TGG TGG AGG TAC TTA CTC TTG
CCA CTT CGG CCC GCT GAC TTG G 1798-3 CGG TTT GCA AAC CCA AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA
GTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT CAT
1798-4 GTT TGC AAA CCG CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT
ACC TAT TCC TGT CAT TTT 1798-5 CCA GGT CAG CGG GCC AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC
GCC GCC GCC GCC GCC ACC CTG Los 4 oligonucleótidos se anillaron para formar el dúplex que codifica una secuencia de aminoácidos (SEQ ID NOS: 394 y 395, respectivamente) que se muestra a continuación:
Este dúplex se amplificó en una reacción con PCR usando
1798-18 GCA GAA GAG CCT CTC CCT GTC TCC GGG TAA AGG TGG AGG TGG TGG TGG AGG TAC TTA CTC T
y
1798-19 CTA ATT GGA TCC ACG AGA TTA ACC ACC CTG CGG TTT GCA A
como cebadores sentido y antisentido (SEQ ID NOS: 396 y 397, respectivamente).
La porción Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con pFc-A3 usando los cebadores
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
1798-17 AGA GTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT ACC CGG
AGA CAG GGA GAG GCT CTT CTG C
que son las SEQ ID NOS: 369 y 399, respectivamente. Los oligonucleótidos 1798-17 y 1798-18 contienen una superposición de 61 nucleótidos, lo que permite que los dos genes se fusionen entre sí en el marco de lectura correcto combinando los productos de PCR anteriores en una tercera reacción usando los cebadores externos, 1216-52 y 1798-19.
El producto génico final de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Xbal y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 (descrito más abajo), también digerido con Xbal y BamHI. El ADN ligado se transformó en células huésped competentes de cepa E. Coli 2596 (GM221, descrita en la presente). Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #3718.
La secuencia de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 15, y 16) de la proteína de fusión resultante se muestran en la Figura 13.
EMP-Fc. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba un monómero del péptido mimético de EPO fusionado en el marco de la región Fc de IgG1 humana, usando tecnología de PCR convencional. Las plantillas para las reacciones PCR fueron el vector de pFC-A3a y un gen sintético que codificaba un monómero de EPO. El gen sintético para el monómero se construyó a partir de los 4 oligonucleótidos superpuestos 1798-4 y 1798-5 (más arriba) y 17986 y 1798-7 (SEQ ID NOS: 400 y 401, respectivamente) que se muestran a continuación:
1798-6 GGC CCG CTG ACC TGG GTA TGT AAG CCA CAA GGG GGT GGG
GGA GGC GGG GGG TAA TCT CGA G
1798-7 GAT CCT CGA GAT TAC CCC CCG CCT CCC CCA CCC CCT TGT
GGC TTA CAT AC
Los 4 oligonucleótidos se anillaron para formar el dúplex que codifica una secuencia de aminoácidos (SEQ ID NOS: 402 y 403, respectivamente) que se muestra a continuación:
Este dúplex se amplificó en una reacción PCR usando 1798-21 TTA TTT CAT ATG AAA GGT GGT AAC TAT TCC TGT CAT TTT y 1798-22 TGG ACA TGT GTG AGT TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACC
CCC T
como cebadores sentido y antisentido (SEQ ID NOS: 404 y 405, respectivamente).
La porción Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con pFc-A3 usando los cebadores
1798-23 AGG GGG TGG GGG AGG CGG GGG GGA CAA AAC TCA CAC ATG TCC A
y
1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA
que son las SEQ ID NOS: 406 y 407, respectivamente. Los oligonucleótidos 1798-22 y 1798-23 contienen una superposición de 43 nucleótidos, lo que permite a los dos genes fusionarse entre sí en el marco de lectura correcto al combinar los productos de PCR anteriores en una tercera reacción por medio de los cebadores externos, 1787-21 y 1200-54.
El producto génico final de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Xbal y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli 2596 como se describió anteriormente. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #3688.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 17 y 18) de la proteína de fusión resultante se mues
tran en la Figura 14. EMP-EMP-Fc. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba un dímero del péptido mimético de EPO fusionado en el marco de la región Fc de IgG1 humana, usando tecnología de PCR convencional. Las plantillas para las reacciones PCR fueron el plásmido EMP-Fc de la cepa #3688 anterior y un gen sintético que codificaba el dímero de EPO. El gen sintético para el dímero se construyó a partir de los 8 oligonucleótidos superpuestos (SEQ ID NOS: 408 a 415, respectivamente) que se muestran a continuación:
1869-23 TTT TTT ATC GAT TTG ATT CTA GAT TTG AGT TTT AAC TTT TAG AAG GAG GAA TAA AAT ATG 1869-48 TAA AAG TTA AAA CTC AAA TCT AGA ATC AAA TCG ATA AAA AA 1871-72 GGA GGT ACT TAC TCT TGC CAC TTC GGC CCG CTG ACT TGG GTT TGC AAA CCG 1871-73 AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA GTA AGT ACC TCC CAT ATT TTA TTC CTC CTT C 1871-74 CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT ACC TAT TCC TGT CAT TTT GGC CCG CTG ACC TGG 1871-75 AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC GCC GCC GCC GCC GCC ACC CTG CGG TTT GCA AAC CCA 1871-78 GTA TGT AAG CCA CAA GGG GGT GGG GGA GGC GGG GGG GAC AAA ACT CAC ACA TGT CCA 1871-79 AGT TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACC CCC TTG TGG CTT ACA TAC CCA GGT CAG CGG GCC Los 8 oligonucleótidos se anillaron para formar el dúplex que codifica una secuencia de aminoácidos (SEQ ID NOS: 416 y 417, respectivamente) que se muestra a continuación:
Este dúplex se amplificó en una reacción PCR utilizando 1869-23 y 1871-79 (ilustrados arriba) como cebadores sentido y antisentido.
La porción Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con ADN de la cepa 3688 usando los cebadores 179823 y 1200-54 (ilustrados arriba).
Los oligonucleótidos 1871-79 y 1798-23 contienen una superposición de 31 nucleótidos, lo que permite a los dos genes fusionarse entre sí en el marco de lectura correcto al combinar los productos de PCR anteriores en una tercera reacción por medio de los cebadores externos, 1869-23 y 1200-54.
El producto génico final de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Xbal y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli 2596 como se describe en el caso de Fc-EMP. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #3813.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 19 y 20, respectivamente) de la proteína de fusión resultante se muestran en la Figura 15. Existe una mutación silenciosa en la posición 145 (A a G, mostrada en negrita) de modo tal que el constructo final tiene una secuencia de nucleótidos diferente al oligonucleótido 1871-72 del cual derivó aquella.
Fc-EMP-EMP. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba la región Fc de IgG1 humana fusionada en el marco de un dímero del péptido mimético de EPO, usando tecnología de PCR convencional. Las plantillas para las reacciones PCR fueron los plásmidos de las cepas 3688 y 3813 anteriores.
La porción Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con ADN de la cepa 3688 usando los cebadores 121652 y 1798-17 (mostrados más arriba). La porción del dímero de EMP de la molécula fue el producto de una segunda reacción PCR con ADN de la cepa 3813 usando los cebadores 1798-18 (también mostrado más arriba) y la SEQ ID NO: 418, que se muestra a continuación:
1798-20 CTA ATT GGA TCC TCG AGA TTA ACC CCC TTG TGG CTT
ACAT
Los oligonucleótidos 1798-17 y 1798-18 contienen una superposición de 61 nucleótidos, lo que permite a los dos genes fusionarse entre sí en el marco de lectura correcto al combinar los productos de PCR anteriores en una tercera reacción por medio de los cebadores externos, 1216-52 y 1798-20.
El producto génico final de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Xbal y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli 2596 como se describe en el caso de Fc-EMP. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #3822.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 21 y 22, respectivamente) de la proteína de fusión se muestran en la Figura 16.
Características de la actividad de Fc-EMP. La caracterización se realizó in vivo de la manera siguiente.
Ratones: Hembras normales BDF1 de aproximadamente 10 a 12 semanas de edad.
Esquema de extracción de sangre: Diez ratones por grupo se trataron el día 0, dos grupos comenzaron con 4 días de diferencia hasta un total de 20 ratones por grupo. Se extrajo sangre de cinco ratones en cada punto de tiempo, se tomaron muestras de sangre a los ratones un máximo de tres veces por semana. Los ratones fueron anestesiados con isoflurano y se obtuvo un volumen total de 140-160 ml de sangre mediante punción del seno orbital. Se hizo el recuento de sangre en un analizador de sangre Technicon H1E con un programa software para sangre de murino. Los parámetros medidos fueron leucocitos, glóbulos rojos, hematocritos, hemoglobina, plaquetas, neutrófilos, linfocitos.
Tratamientos: A los ratones se los inyectó por vía subcutánea para un tratamiento de bolo o bien se les implantaron bombas microosmóticas de 7 días para administración continua. Las inyecciones subcutáneas se aplicaron en un volumen de 0,2 ml. Las bombas osmóticas se insertaron en una incisión subcutánea que se practicó en la piel entre las escápulas de los ratones anestesiados. Los compuestos se diluyeron en PBS con BSA 0,1%. Todos los experimentos incluyeron un grupo control, etiquetado “portador” que se trató solamente con este diluyente. La concentración de los artículos de ensayo en las bombas se ajustó de manera que la velocidad de flujo calibrada desde las bombas produjera los niveles de tratamiento indicados en los gráficos.
Experimentos: se suministraron varios péptidos miméticos de EPO conjugados a Fc (EMP) a ratones con una única inyección de bolo a una dosis de 100 μg/kg. Los Fc-EMP se suministraron a los ratones con bombas microosmóticas de 7 días. Las bombas no fueron reemplazadas al final de los 7 días. Se tomó sangre de los ratones hasta el día 51 cuando HGB y HCT volvieron a los niveles de base.
Ejemplo 4
Inhibidores de TNF-α
Fc-inhibidores de TNF-α. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba la región Fc de IgG1 humana fusionada en el marco de un monómero del péptido inhibidor de TNF-α usando tecnología de PCR convencional. La porción del enlazador 5 glicina y de Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con ADN de la cepa de fusión Fc-EMP #3718 (ver Ejemplo 3) usando el cebador sentido 1216-52 y el cebador antisentido 2295-89 (SEQ ID NOS: 369 y 1112, respectivamente). Los nucleótidos que codificaban al péptido inhibidor de TNF-α se obtuvieron mediante el cebador PCR 2295-89 mostrado a continuación:
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
2295-89 CCG CGG ATC CAT TAC GGA CGG TGA CCC AGA GAG GTG TTT TTG TAG
TGC GGC AGG AAG TCA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC
El oligonucleótido 2295-89 se superpone al enlazador de glicina y la porción Fc de la plantilla por 22 nucleótidos, lo que hace que la PCR permita que los dos genes se fusionen entre sí en el marco de lectura correcto
El producto génico final de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Ndel y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli 2596 como se describe en el caso de EMP-Fc en la presente. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #4544.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 1055 y 1056) de la proteína de fusión se muestran en las Figuras 19A y 19B.
Inhibidor de TNF-α-Fc. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba un péptido inhibidor de TNF-α fusionado en el marco de la región Fc de IgG1 humana usando tecnología de PCR convencional. La plantilla para la reacción PCR fue un plásmido que contenía un péptido no relacionado fusionado mediante un enlazador de cinco glicinas a Fc. Los nucleótidos que codificaban al péptido inhibidor de TNF-α se obtuvieron mediante el cebador sentido PCR 2295-88, con el cebador 1200-54 sirviendo como el cebador antisentido (SEQ ID NOS: 1117 y 407, respectivamente). Las secuencias de los cebadores se muestran a continuación:
2295-88 GAA TAA CAT ATG GAC TTC CTG CCG CAC TAC AAA AAC ACC TCT CTG GGT
CAC CGT CCG GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT
1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA
El oligonucleótido 2295-88 se superpone al enlazador de glicina y la porción Fc de la plantilla por 24 nucleótidos, lo que hace que la PCR permita que los dos genes se fusionen entre sí en el marco de lectura correcto.
El producto génico de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Ndel y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli 2596 como se describe en el caso de EMP-Fc en la presente. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #4543.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 1057 y 1058) de la proteína de fusión se muestran en las Figuras 20A y 20B.
Expresión en E. Coli. Se desarrollaron cultivos de cada uno de los constructos de fusión pAMG21-Fc en E. Coli GM221 a 37°C en Caldo Luria como medio que contenía 50 mg/ml de kanamicina. La inducción de la expresión del producto génico a partir del promotor luxPR se logró luego de la adición del autoinductor sintético N-(3-oxohexanoil)DL-homoserina lactona a los medios de cultivo hasta una concentración final de 20 ng/ml. Los cultivos se incubaron a 37°C durante otras 3 horas. Después de 3 horas, los cultivos bacterianos se examinaron al microscopio buscando la presencia de cuerpos de inclusión y se recogieron entonces por centrifugación. Se observaron cuerpos de inclusión refráctiles en cultivos inducidos lo que indicó que las fusiones de Fc eran producidas muy probablemente en la fracción insoluble de E. Coli. Se lisaron pellets celulares directamente por resuspensión en búfer de muestra Laemmli que contenía β-mecaptoetanol 10% y se analizaron con SDS-PAGE. En cada caso, se observó una banda intensa teñida con coomassie del peso molecular apropiado sobre un gel de SDS-PAGE.
Purificación de proteínas de fusión Fc-péptido. Se rompen células en agua (1/10) mediante homogeneización de alta presión (2 pasadas a 14000 PSI) y se cosechan cuerpos de inclusión por centrifugación (4200 RPM en J-6B durante 1 hora). Los cuerpos de inclusión se solubilizan en guanidina 6 M, Tris 50 mM, DTT 8 mM, pH 8,7 durante 1 hora en una proporción 1/10. La mezcla solubilizada se diluye 20 veces en urea 2 M, Tris 50 mM, arginina 160 mM, cisteína 3 mM, pH 8,5. La mezcla se agita hasta el día siguiente en frío y entonces se concentra alrededor de 10 veces por ultrafiltración. Entonces se diluye al triple con Tris 10 mM, urea 1,5 M, pH 9. Entonces se ajusta el pH de esta mezcla a pH 5 con ácido acético. El precipitado se elimina por centrifugación y el sobrenadante se carga en una columna de SP-Sepharose Fast Flow (SP-sefarosa de alta fluidez) equilibrada en NaAc 20 mM, NaCl 100 mM, pH 5 (10 mg/ml de carga de proteína, temperatura ambiente). La proteína se eluye de la columna usando un gradiente de volumen de columna 20 en el mismo búfer en un rango desde NaCl 100 mM a NaCl 500 mM. El conjunto de la columna se diluye al triple y se carga en una columna SP-Sepharose HP (SP-Sefarosa HP) en NaAc 20 mM, NaCl 150 mM, pH 5 (10 mg/ml de carga de proteína, temperatura ambiente). La proteína se eluye usando un gradiente de volumen de columna 20 en el mismo búfer en un rango desde NaCl 150 mM a NaCl 400 mM. El pico se agrupa y se filtra.
Caracterización de la actividad de Fc-inhibidor de TNF-α e inhibidor de TNFα-Fc. La fijación de estas proteínas de fusión de péptidos a TNF-α puede caracterizarse mediante BIAcore por métodos disponibles para cualquiera entendido en la técnica y en conocimiento de las revelaciones de la presente memoria descriptiva.
Ejemplo 5
Antagonistas de IL-1
Antagonista de Fc-IL-1. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba la región Fc de IgG1 humana fusionada en el marco de un monómero de un péptido antagonista de IL-1 usando tecnología de PCR convencional. La porción del enlazador 5 glicina y de Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con ADN de la cepa de fusión Fc-EMP #3718 (ver Ejemplo 3) usando el cebador sentido 1216-52 y el cebador antisentido 2269-70 (SEQ ID NOS: 369 y 1118, respectivamente). Los nucleótidos que codificaban al péptido antagonista de IL-1 se obtuvieron mediante el cebador de PCR 2269-70 mostrado a continuación:
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
2269-70 CCG CGG ATC CAT TAC AGC GGC AGA GCG TAC GGC TGC CAG TAA CCC
GGG GTC CAT TCG AAA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC
El oligonucleótido 2269-70 se superpone al enlazador de glicina y la porción Fc de la plantilla por 22 nucleótidos, lo que hace que la PCR permita que los dos genes se fusionen entre sí en el marco de lectura correcto.
El producto génico de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Ndel y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli 2596 como se describe en el caso de EMP-Fc en la presente. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #4506.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 1059 y 1060) de la proteína de fusión se muestran en las Figuras 21A y 21B.
Antagonista de IL-1-Fc. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba un péptido antagonista de IL-1 fusionado en el marco de la región Fc de IgG1 humana usando tecnología de PCR convencional. La plantilla para la reacción PCR fue un plásmido que contenía un péptido no relacionado fusionado mediante un enlazador de cinco glicinas a Fc. Los nucleótidos que codificaban al péptido antagonista de IL-1 se obtuvieron mediante el cebador sentido de PCR 2269-69, con el cebador 1200-54 sirviendo como el cebador antisentido (SEQ ID NOS: 1119 y 407, respectivamente). Las secuencias de los cebadores se muestran a continuación:
2269-69 GAA TAA CAT ATG TTC GAA TGG ACC CCG GGT TAC TGG CAG CCG TAC GCT CTG CCG CTG GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT
1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA
El oligonucleótido 2269-69 se superpone al enlazador de glicina y la porción Fc de la plantilla por 24 nucleótidos, lo que hace que la PCR permita que los dos genes se fusionen entre sí en el marco de lectura correcto
5 El producto génico de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Ndel y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli 2596 como se describe en el caso de EMP-Fc en la presente. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #4505.
10 Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 1061 y 1062) de la proteína de fusión se muestran en las Figuras 22A y 22B. La expresión y purificación se realizó como en los Ejemplos anteriores.
Características de la actividad de Fc-péptido antagonista de IL-1 y péptido antagonista de IL-1-Fc. La competencia de fijación del Receptor de IL-1 entre las secuencias peptídicas de IL-1β, IL-1RA e IL-1 conjugado a Fc se realizó por medio del sistema IGEN. Las reacciones contenían biotina-IL-1R 0,4 nM + IL-1-TAG 15 nM + competidor 3 μM + 20
15 μg/ml de perlas conjugadas con estreptavidina, donde los competidores fueron IL-1RA, Fc- antagonista de IL-1, antagonista de IL-1-Fc). El ensayo de competencia se realizó en un rango de concentraciones de los competidores desde 3 μM a 1,5 pM. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla C.

Tabla C. Resultados del ensayo de competencia de fijación del receptor de IL-1
Pép IL-1-Fc
Fc-pép IL-1 IL-1 ra
KI
281,5 59,58 1,405
EC50
530,0 112,2 2,645
Intervalos de 95% de certeza
EC50
280,2 a 1002 54,75 a 229,8 1,149 a 6,086
KI
148,9 a 532,5 29,08 a 122,1 0,6106 a 3,233
Precisión del ajuste
R2
0,9790 0,9687 0,9602
20 Ejemplo 6 Antagonistas de VEGF Fc-Antagonista de VEGF. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba la región Fc de IgG1 humana fu
sionada en el marco de un monómero del péptido mimético de VEGF, usando tecnología de PCR convencional. Las plantillas para la reacción PCR fueron el plásmido de pFc-A3 y un gen sintético del péptido mimético de VEGF. El 25 gen sintético se ensambló por anillamiento del cebador de los siguientes dos oligonucleótidos (SEQ ID NOS: 1110, y
1111, respectivamente): 2293-11 GTT GAA CCG AAC TGT GAC ATC CAT GTT ATG TGG GAA TGG GAA TGT TTT GAA CGT CTG 2293-12 CAG ACG TTC AAA ACA TTC CCA TTC CCA CAT AAC ATG GAT GTC
30 ACA GTT CGG TTC AAC Los dos oligonucleótidos se anillan para formar el siguiente dúplex que codifica una secuencia de aminoácidos (SEQ ID NOS: 1113 y 1114):
Este dúplex se amplificó en una reacción PCR utilizando 2293-05 y 2293-06 como cebadores sentido y antisentido (SEQ ID NOS: 1111 y 1112).
La porción Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con el plásmido pFc-A3 usando los cebadores 229303 y 2293-04 como cebadores sentido y antisentido (SEQ ID NOS:1120 y 1121, respectivamente). El gen de fusión de longitud completa se obtuvo de una tercera reacción PCR usando los cebadores externos 2293-03 y 2293-06 (SEQ ID NO: 1112). Estos cebadores se ilustran a continuación:
2293-03 ATT TGA TTC TAG AAG GAG GAA TAA CAT ATG GAC AAA ACT CAC
ACA TGT
2293-04 GTC ACA GTT CGG TTC AAC ACC ACC ACC ACC ACC TTT ACC CGG
AGA CAG GGA
2293-05 TCC CTG TCT CCG GGT AAA GGT GGT GGT GGT GGT GTT GAA CCG
AAC TGT GAC ATC
2293-06 CCG CGG ATC CTC GAG TTA CAG ACG TTC AAA ACA TTC CCA
El producto génico de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Ndel y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli 2596 como se describe en el caso de EMP-Fc en la presente. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #4523.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 1063 y 1064) de la proteína de fusión se muestran en las Figuras 23A y 23B.
Antagonista de VEGF-Fc. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba un péptido mimético de VEGF fusionado en el marco de la región Fc de IgG1 humana, usando tecnología de PCR convencional. Las plantillas para la reacción PCR fueron el plásmido de pFc-A3 y el gen sintético del péptido mimético de VEGF descrito anteriormente. El dúplex sintético se amplificó en una reacción PCR empleando 2293-07 y 2293-08 como cebadores sentido y antisentido (SEQ ID NOS:1124 y 1125, respectivamente).
La porción Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con el plásmido pFc-A3 usando los cebadores 229309 y 2293-10 como cebadores sentido y antisentido (SEQ ID NOS:1126 y 1127, respectivamente). El gen de fusión de longitud completa se obtuvo de una tercera reacción PCR usando los cebadores externos 2293-07 y 2293-10. Estos cebadores se ilustran a continuación:
2293-07 ATT TGA TTC TAG AAG GAG GAA TAA CAT ATG GTT GAA CCG AAC
TGT GAC
2293-08 ACA TGT GTG AGT TTT GTC ACC ACC ACC ACC ACC CAG ACG TTC
AAA ACA TTC
2293-09 GAA TGT TTT GAA CGT CTG GGT GGT GGT GGT GGT GAC AAA ACT
CAC ACA TGT
2293-10 CCG CGG ATC CTC GAG TTA TTT ACC CGG AGA CAG GGA GAG
El producto génico de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Ndel y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli 2596 como se describe en el caso de EMP-Fc en la presente. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #4524.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 1065 y 1066) de la proteína de fusión se muestran en las Figuras 24A y 24B. La expresión y la purificación se realizaron igual que en los Ejemplos anteriores.
Ejemplo 7
Inhibidores de MMP
Fc-Inhibidor de MMP. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba la región Fc de IgG1 humana fusionada en el marco de un monómero del péptido inhibidor de MMP usando tecnología de PCR convencional. La porción del enlazador 5 glicina y de Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con ADN de la cepa de fusión Fcinhibidor de TNF-α #4544 (ver Ejemplo 4) usando el cebador sentido 1216-52 y el cebador antisentido 2308-67 (SEQ ID NOS: 369 y 1115, respectivamente). Los nucleótidos que codificaban al péptido inhibidor de MMP se obtuvieron mediante el cebador de PCR 2308-67 mostrado a continuación:
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
2308-67 CCG CGG ATC CAT TAG CAC AGG GTG AAA CCC CAG TGG GTG GTG
CAA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC
El oligonucleótido 2308-67 se superpone al enlazador de glicina y la porción Fc de la plantilla por 22 nucleótidos, lo que hace que la PCR permita que los dos genes se fusionen entre sí en el marco de lectura correcto.
El producto génico de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Ndel y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli 2596 como se describe en el caso de EMP-Fc en la presente. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #4597.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 1067 y 1068) de la proteína de fusión se muestran en las Figuras 25A y 25B. La expresión y la purificación se realizaron igual que en los Ejemplos anteriores.
Inhibidor de MMP-Fc. Se construyó una secuencia de ADN que codificaba un péptido inhibidor de MMP fusionado en el marco de la región Fc de IgG1 humana usando tecnología de PCR convencional. La porción del enlazador 5 glicina y de Fc de la molécula se generó en una reacción PCR con ADN de la cepa de fusión Fc-inhibidor de TNF-α #4543 (ver Ejemplo 4). Los nucleótidos que codificaban al péptido inhibidor de MMP se obtuvieron mediante el cebador sentido de PCR 2308-66, siendo el cebador 1200-54 el que sirvió como cebador antisentido (SEQ ID NOS: 1116 y 407, respectivamente). Las secuencias del cebador se muestran a continuación:
2308-66 GAA TAA CAT ATG TGC ACC ACC CAC TGG GGT TTC ACC CTG TGC
GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA
1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA
El oligonucleótido 2269-69 se superpone al enlazador de glicina y la porción Fc de la plantilla por 24 nucleótidos, lo que hace que la PCR permita que los dos genes se fusionen entre sí en el marco de lectura correcto
El producto génico de PCR (el gen de fusión de longitud completa) fue digerido con endonucleasas de restricción Ndel y BamHI, y entonces ligado en el vector pAMG21 y transformado en células competentes de cepa E. Coli 2596 como se describe en el caso de EMP-Fc en la presente. Se evaluaron los clones en cuanto a su capacidad para producir el producto de proteína recombinante y para poseer la fusión génica con la correcta secuencia de nucleótidos. Se seleccionó un único clon y se designó cepa Amgen #4598.
Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos (SEQ ID NOS: 1069 y 1070) de la proteína de fusión se muestran en las Figuras 26A y 26B.
Ahora que la invención ya se ha descrito en detalle, los entendidos en la técnica deducirán muchos cambios y modificaciones que se pueden aplicar a la misma, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención tal como ha quedado establecida en la presente.
Abreviaturas
A lo largo de la memoria descriptiva se han utilizado abreviaturas que representan las siguientes definiciones, a menos que se definan de otro modo en circunstancias específicas.
Ac acetilo (usado para referirse a restos acetilados)
AcBpa p-benzoil-L-fenilalanina acetilada ADCC citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo
Aib ácido aminoisobutírico
bA beta-alanina
Bpa p-benzoil-L-fenilalanina
BrAc bromoacetilo (BrCH2C(O))
BSA albúmina de suero bovino
Bzl bencilo
Cap ácido caproico
CTL linfocitos T citotóxicos
CTLA4 antígeno 4 de linfocito T citotóxico
DARC receptor del antígeno del grupo sanguíneo Duffy
DCC diciclohexilcarbodiimida
Dde 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)etilo
EMP péptido mimético de eritropoyetina
ESI-MS ionización por electropulverización-espectrometría de masa
EPO eritropoyetina
Fmoc fluorenilmetoxicarbonilo
G-CSF factor estimulador de colonias de granulocitos
GH hormona del crecimiento
HCT hematocrito
HGB hemoglobina
hGH hormona humana del crecimiento
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
IL interleucina
IL-R receptor de interleucina
IL-R1 receptor de interleucina 1
IL-1ra antagonista del receptor de interleucina 1
Lau ácido láurico
LPS lipopolisacárido
LYMPH linfocitos MALDI-MS ionización por desorción con láser asistida por matriz-espectrometría de masa
Me metilo
MeO metoxi
MHC complejo mayor de histocompatibilidad
MMP metaloproteinasa matriz
MMPI inhibidor de metaloproteinasa matriz
1-Nap
1-naftilalanina
NEUT
neutrófilos
NGF
factor del crecimiento nervioso
Nle
norleucina
NMP
N-metil-2-pirrolidinona
PAGE
electroforesis de gel de poliacrilamida
PBS
solución salina con búfer de fosfato
Pbf
2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofurán-5-sulfonilo
PCR
reacción de cadena de polimerasa
Pec
ácido pipecólico
PEG
poli(etilén glicol)
pGlu
ácido piroglutámico
Pic
ácido picolínico
PLT
plaquetas
pY
fosfotirosina
RBC
glóbulos rojos
RBS
sitio de fijación ribosómica
Sar
sarcosina
SDS
dodecil sulfato de sodio
STK
serina-treonina quinasas
TA
temperatura ambiente (25°C)
t-Boc
terc-butoxicarbonilo
tBu
terc-butilo
TGF
factor de crecimiento tisular
THF
factor humoral tímico
TK
tirosina quinasa
TMP
péptido mimético de trombopoyetina
TNF
factor de necrosis tisular
TPO
trombopoyetina
TRAIL
ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF
Trt
tritilo
UK
uroquinasa
UKR
receptor de uroquinasa
VEGF
factor de crecimiento celular vascular endotelial
VIP
péptido vasoactivo intestinal
WBC
glóbulos blancos
LISTADO DE SECUENCIAS
<110>
AMGEN INC.
<120>
PÉPTIDOS MODIFICADOS COMO AGENTES TERAPÉUTICOS
<130>
A-527
<140>
PCT/US 99/25044
<141>
<150>
US 09/428,082
<151>
<150>
US 60/105.371
<151>
<160>
1143
<170>
PatentIn versión 3.3
<210>
1
<211>
684
<212>
ADN
<213>
HUMANO
<220>
<221>
CDS
<222>
(1)..(684)
<400>
1
<210>
2
<211>
228
<212>
PRT
<213>
HUMANO
<400>
2
<210> 3
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CONSTRUCCIÓN DEL PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(18)..(18)
<223>
Grupo metoxi-polietilenglicol (5000 Dalton)-sulfoacetilo unido a la cadena lateral.
<400>
3
<210> 4
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CONSTRUCCIÓN DEL PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (18)..(18)
<223> Grupo metoxi-polietilenglicol (5000 Dalton)-succinimidilo unido a la cadena lateral.
<400> 4
<210>
5
<211>
794
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Fc-TMP
<220>
<221>
CDS
<222>
(39)..(779)
<400>
5
<210>
6
<211>
247
83
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Construcción sintética
<400>
6
<400>
7
<210>
7
<211>
861
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Fc-TMP-TMP
<220>
<221>
CDS
<222>
(39)..(842)
<210>
8
<211>
268
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
8
<210>
9
<211>
855
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
TMP-TMP-Fc
<220>
<221>
CDS
<222>
(39)..(845)
<400>
9
<210>
10
<211>
269
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
10
<210>
11
<211>
789
<212>
ADN
90
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> TMP-Fc
<220>
<221> CDS
<222> (39)..(779)
<400> 11
<210>
12
<211>
247
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
12
<210>
13
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
TMP
<400>
13
<210>
14
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
TMP-TMP
<400>
14
<210> 15
<211>
812
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
EMP-Fc
<220>
<221>
CDS
<222>
(39)..(797)
<400>
15
<210>
16
<211>
253
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
16
<210>
17
<211>
807
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
EMP-Fc
<220>
<221>
CDS
<222>
(39)..(797)
<400>
17
<210>
18
<211>
253
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
18
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
19 881 ADN Secuencia artificial EMP-EMP-Fc
98
<220>
<221>
CDS
<222>
(41)..(871)
<400>
19
<210>
20
<211>
277
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
20
<210>
21
<211>
885
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Fc-EMP-EMP
<220>
<221>
CDS
<222>
(39)..(869)
<400>
21
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
22 277 PRT Secuencia artificial Construcción sintética
102
<400> 22
<210>
23
<211>
1546
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
pAMG21
<400>
23
<210>
24
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
24
<210>
25
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
25
<210>
26
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(14)..(14)
<223>
En posición 14, enlazador de aminoácido a una secuencia idéntica
<400>
26
<210>
27
<210>
36
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(14)..(14)
<223>
En posición 14, enlazador de aminoácido a una secuencia idéntica
<400>
27
<210>
28
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9)..(9)
<223>
En posición 9, enlace disulfuro a la posición 9 de una secuencia idéntica
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(14)..(14)
<223>
En posición 14, enlazador de aminoácido a una secuencia idéntica
<400>
28
<210>
29
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(14)..(14)
<223>
En posición 14, enlazador de aminoácido unido N-a-C a Lys y a otro enlazador y una secuencia
idéntica
<400>
29
<210>
30
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(14)..(14)
<223>
En posición 14, enlazador de aminoácido unido N-a-C a Lys y a otro enlazador y una secuencia
idéntica; polietilenglicol unido a cadena lateral de lys
<400>
30
<210>
31
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9)..(9)
<223>
Enlace disulfuro en posición 9 al resto 9 de una secuencia idéntica separada
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(14)..(14)
<223>
En posición 14, enlazador de aminoácido a una secuencia idéntica
<400>
31
<210>
32
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(14)..(14)
<223>
En posición 14, sitio de unión del enlazador de aminoácido
<400>
32
<210>
33
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6, 7 y)..(8)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
33
<210>
34
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
34
<210>
35
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
35
<211> 10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
36
<210>
37
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
37
<210>
38
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
38
<210>
39
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
39
<210>
40
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400> 40
<210>
41
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
41
<210>
42
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
42
<210>
43
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
43
<210>
44
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
44
<210>
45
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(10)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
45
<210>
46
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
46
<210>
47
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
47
<210>
48
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
48
<210>
49
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
49
<210>
50
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
50
<210>
51
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
51
<210>
52
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
52
<210>
53
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
53
<210>
54
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
54
<210>
55
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
55
<210>
56
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(9)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
56
<210>
57
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(10)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
57
<210>
58
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(11)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
58
<210>
59
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(12)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
59
<210>
60
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(13)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
60
<210>
61
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
61
<210>
62
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
62
<210>
63
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
63
<210>
64
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
64
<210>
65
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
65
<210>
66
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
66
<210>
67
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
67
<210>
68
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
68
<210>
69
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
69
<210>
70
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
70
<210>
71
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(12)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
71
<210>
72
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 3 )..(13)
<223> Xaa = cualquier aminoácido
<400> 72
<210>
73
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 12 )..(13)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
73
<210>
74
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 3, 13 )..(14)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
74
<210>
75
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
75
<210>
76
<210>
89
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
76
<210>
77
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
77
<210>
78
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
78
<210>
79
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
79
<210>
80
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
80
<210>
81
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
81
<210>
82
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400>
82
<210>
83
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 4, 5, 8, 11 )..(13)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
83
<210>
84
<211>
28
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 4, 5, 8, 11, 13, 16, 18, 19, 22, 25 )..(27)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
84
<210>
85
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 4, 5, 8, 11)..(13)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(14)..(14)
<223>
En posición 14, enlazador de aminoácido a una secuencia idéntica
<400>
85
<210>
86
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 4, 5, 8, 11 )..(13)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
86
<210>
87
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
87
<210>
88
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
88
<211> 20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
89
<210>
90
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
90
<210>
91
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
91
<210>
92
<211>
40
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
92
<210>
93
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(20)..(20)
<223>
Posición 20, enlazador de aminoácido a una secuencia idéntica
<400>
93
<210>
94
<211>
23
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
94
<210>
95
<211>
46
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
95
<210>
96
<211>
23
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(23)..(23)
<223>
Posición 23, enlazador de aminoácido a una secuencia idéntica
<400>
96
<210>
97
<211>
22
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(22)..(22)
<223>
Posición 22 enlazada a través del amino epsilon a lisilo, que está enlazado a una secuencia
idéntica separada a través del amino alfa de esa secuencia
<400>
97
<210> 98
<211> 23
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(23)..(23)
<223>
En la posición 23 biotina enlazada a la cadena lateral a través de un enl,azador
<400>
98
<210>
99
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE G-CSF
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
En la posición 4 enlace disulfuro al resto 4 de una secuencia idéntica separada
<400>
99
<210>
100
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE G-CSF
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
En la posición 4, Xaa es un espaciador de etileno isotérico enlazado a una secuencia idéntica
separada
<400>
100
<210>
101
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220> <223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE G-CSF
<220> <221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es un resto de ácido piroglutámico
<220> <221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223> Posición 5, Xaa esseparada.
un espaciador de etileno isotérico enlazado a una secuencia idéntica
<400>
101
<210>
102
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE G-CSF
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es un resto de ácido picolínico
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
Posición 4, Xaa es un espaciador de etileno isotérico enlazado a una secuencia idéntica
separada.
<400>
102
<210>
103
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE G-CSF
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
En la posición 5, enlazador de aminoácido a una secuencia idéntica
<400>
103
<210> 104
<211> 5
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE G-CSF
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = cualquier aminoácido
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (5)..(5)
<223> En posición 5, enlazador de aminoácido a una secuencia idéntica
<400> 104
<210>
105
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTIVÍRAL (HBV)
<400>
105
<210>
106
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400> 106
<210>
107
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
107
<210>
108
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
108
<210>
109
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
109
<210>
110
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
110
<210> 111
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
111
<210>
112
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
112
<210>
113
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
113
<210>
114
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
114
<210>
115
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400> 115
<210>
116
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
116
<210>
117
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
117
<210>
118
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
118
<210>
119
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
119
<210>
120
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
120
<210>
121
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
121
<210>
122
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
122
<210>
123
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE TNF
<400>
123
<210>
124
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Xaa (Pos 1) puede ser C, A, ácido a-amino-g-bromobutírico o Hoc.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Xaa puede ser R, H, L o W.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Xaa puede ser M, F o I.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223> Xaa puede ser uno cualquiera de los 20 L-aminoácidos o los D-aminoácidos estereoisoméricos.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9)..(9)
<223>
Xaa puede ser D, E, I, L o V.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223> Xaa puede ser ácido a-amino-g-bromobutírico o Hoc, con la condición de que uno cualquiera de
Xaa (Pos 1) o Xaa (Pos 10) sea C o Hoc.
<400>
124
<210>
125
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE CTLA4
<400>
125
<210> 126
<211> 15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE CTLA4
<400>
126
<210>
127
<211>
27
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE C3B
<400>
127
<210>
128
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE C3B
<400>
128
<210>
129
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE C3B
<400>
129
<210>
130
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
130
<210>
131
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
131
<210>
132
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
132
<210>
133
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
133
<210>
134
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
134
<210>
135
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
135
<210>
136
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
136
<210>
137
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
137
<210>
138
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
138
<210> 139
<211> 15 <210> 143
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
139
<210>
140
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
140
<210>
141
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
141
<210>
142
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 4, 8 )..(9)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
142
<211> 12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
143
<210>
144
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
144
<210>
145
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
145
<210>
146
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE MDM/HDM
<400>
146
<210>
147
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
147
<210>
148
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
148
<210>
149
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
149
<210>
150
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
150
<210>
151
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
151
<210>
152
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
152
<210>
153
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
153
<210>
154
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
154
<210>
155
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
155
<210>
156
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
156
<210>
157
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
157
<210>
158
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
158
<210>
159
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
159
<210>
160
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
160
<210>
161
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
161
<210>
162
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
162
<210>
163
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
163
<210>
164
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
164
<210>
165
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
165
<210>
166
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
166
<210>
167
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
167
<210>
168
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
168
<210>
169
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
169
<210>
170
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
170
<210>
171
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
171
<210>
172
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
172
<210>
173
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
173
<210> 174
<211> 18 <210> 178
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
174
<210>
175
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
175
<210>
176
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
176
<210>
177
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
177
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
178
<210>
179
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
179
<210>
180
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
180
<210>
181
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
181
<210>
182
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
182
<210>
183
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
183
<210>
184
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE CALMODULINA
<400>
184
<210>
185
<211>
27
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223> FIJACIÓN DE VINCULINA
<400> 185
<210>
186
<211>
27
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
FIJACIÓN DE VINCULINA
<400>
186
<210>
187
<211>
30
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
FIJACIÓN DE VINCULINA
<400>
187
<210>
188
<211>
30
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
FIJACIÓN DE VINCULINA
<400>
188
<210>
189
<211>
31
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
FIJACIÓN DE VINCULINA
<400>
189
<210>
190
<211>
31
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
FIJACIÓN DE VINCULINA
<400>
190
<210>
191
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
FIJACIÓN DE VINCULINA
<400>
191
<210>
192
<211>
22
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
FIJACIÓN DE C4BP
<400> 192
<210>
193
<211>
22
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
FIJACIÓN DE C4BP
<400>
193
<210>
194
<211>
34
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
FIJACIÓN DE C4BP
<400>
194
<210>
195
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
FIJACIÓN DE C4BP
<400>
195
<210>
196
<210>
219
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
196
<210>
197
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
197
<210>
198
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
198
<210>
199
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
199
<210>
200
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
200
<210>
201
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
201
<210>
202
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
202
<210>
203
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
203
<210>
204
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
204
<210>
205
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
205
<210>
206
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
206
<210>
207
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
207
<210>
208
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
208
<210>
209
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
209
<210>
210
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
210
<210>
211
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
211
<210>
212
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Xaa es V, L, I, E, P, G, Y, M, T o D.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Xaa es Y, W o F.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Xaa es F, W o Y.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Xaa es P o azetidina.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(7)..(7)
<223>
Xaa es S, A, V o L.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(8)
<223>
Xaa es V, L, I o E.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9)..(9)
<223>
Xaa es Q o P.
<400>
212
<210>
213
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
213
<210>
214
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
214
<210>
215
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
215
<210>
216
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
216
<210>
217
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
217
<210>
218
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
218
<211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400> 219
<210>
220
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
220
<210>
221
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
221
<210>
222
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, opcionalmente acetilado en el extremo N
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
222
<210>
223
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11, Xaa = azetidina
<400>
223
<210>
224
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
224
<210>
225
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
225
<210>
226
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
226
<210>
227
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
227
<210>
228
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, opcionalmente aceilado en el extrremo N
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
228
<210>
229
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, productos Xaa = "MeGly"
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
229
<210>
230
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, Xaa = MeGly
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
230
<210>
231
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
231
<210>
232
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
232
<210>
233
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
233
<210>
234
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa = ácido pipecólico
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
234
<210>
235
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa = ácido pipecólico
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
235
<210>
236
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, Xaa = Aib
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
236
<210>
237
<210>
244
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5 ) ..(5)
<223>
Posición 5, Xaa = MeGly
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
237
<210>
238
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11, grupo amino añadido en el extremo C
<400>
238
<210>
239
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11, grupo amino añadido en el extremo C
<400>
239
<210>
240
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina, Posición 11, grupo amino añadido en el extremo C
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11, grupo amino añadido en el extremo C
<400>
240
<210>
241
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1 opcionalmente acetilado en el extremo N
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
241
<210>
242
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(8)
<223>
Posición 8, Xaa es un resto de fosfotirosilo
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
242
<210>
243
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
243
<211> 11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
244
<210>
245
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
245
<210>
246
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
246
<210>
247
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1 acetilado en el extremo N
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
247
<210>
248
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, resto de aminoácido D
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
248
<210>
249
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, Xaa es un resto de sarcosina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
249
<210>
250
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400> 250
<210>
251
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
251
<210>
252
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
252
<210>
253
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, resto de aminoácido D
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
253
<210>
254
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa es un resto de ácido pipecólico
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
254
<210>
255
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, Xaa = ácido pipecólico
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
255
<210>
256
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa = MeGly
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
256
<210>
257
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
257
<210>
258
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa is un resto de 1-naftilalanina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
258
<210>
259
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
259
<210>
260
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
260
<210>
261
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, resto de aminoácido D
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
261
<210>
262
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, resto de aminoácido D
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11 grupo amino añadido en el extremo C
<400>
262
<210>
263
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
263
<210>
264
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
264
<210>
265
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
265
<210>
266
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400> 266
<210>
267
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
267
<210>
268
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
268
<210>
269
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
269
<210>
270
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
270
<210> 271
<211> 5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
271
<210>
272
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTAS DE MASTOCITOS/PÉPTIDO INHIBIDOR DE PROTEASA
<400>
272
<210>
273
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTAS DE MASTOCITOS/PÉPTIDO INHIBIDOR DE PROTEASA
<400>
273
<210>
274
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTAS DE MASTOCITOS/PÉPTIDO INHIBIDOR DE PROTEASA
<400>
274
<210>
275
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTAS DE MASTOCITOS/PÉPTIDO INHIBIDOR DE PROTEASA
<400>
275
<210>
276
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTAS DE MASTOCITOS/PÉPTIDO INHIBIDOR DE PROTEASA
<400>
276
<210>
277
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTAS DE MASTOCITOS/PÉPTIDO INHIBIDOR DE PROTEASA
<400>
277
<210>
278
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTAS DE MASTOCITOS/PÉPTIDO INHIBIDOR DE PROTEASA
<400> 278 <210> 287
<210>
279
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTI-HBV
<400>
279
<210>
280
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTI-HBV
<400>
280
<210>
281
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTI-HBV
<400>
281
<210>
282
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
282
<210>
283
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
283
<210>
284
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
284
<210>
285
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
285
<210>
286
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
286
<211> 7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
287
<210>
288
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
288
<210>
289
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
289
<210>
290
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
290
<210>
291
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
291
<210>
292
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
292
<210>
293
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
293
<210>
294
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
294
<210>
295
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
295
<210> 296
<211> 7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
296
<210>
297
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
297
<210>
298
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
298
<210>
299
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
299
<210>
300
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
300
<210>
301
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
301
<210>
302
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
302
<210>
303
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
303
<210>
304
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
304
<210>
305
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
305
<210>
306
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<400>
306
<210>
307
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1, 2, 3)..(11)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
307
<210>
308
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1, 2, 3, 11)..(12)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
308
<210>
309
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1, 2, 3, 11,)..(12)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
309
<210>
310
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 3, 10)..(11)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
310
<210>
311
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(3)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
311
<210> 312
<211> 12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(12)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
312
<210>
313
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(12)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
313
<210>
314
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 3)..(8)
<223>
Xaa (Pos 2, 3, 8) es cualquier aminoácido
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9)..(9)
<223>
Xaa (Pos 9) representa un resto de aminoácido alifático
<400>
314
<210>
315
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es un resto de aminoácido alifático
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 3)..(8)
<223>
Posiciones 2, 3 y 8, Xaa es cualquier aminoácido
<400>
315
<210>
316
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Posición 3, Xaa es cualquier resto de aminoácido
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
Posición 4, Xaa es un resto de aminoácido aromático
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9)..(9)
<223>
Posición 9, Xaa es un resto de aminoácido alifático
<400>
316
<210>
317
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es un resto de aminoácido básico
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4) resto
<223>
Posición 4, Xaa es un resto de aminoácido alifático
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(9)
<223>
Posiciones 6 y 9, Xaa es cualquier resto de aminoácido
<400>
317
<210>
318
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3, 4)..(6)
<223>
Posiciones 3, 4 y 6, Xaa es un resto de aminoácido alifático
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(8)
<223>
Posición 8, Xaa es un resto de aminoácido basico
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es cualquier resto de aminoácido
<400>
318
<210> 319
<211> 11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(9)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
319
<210>
320
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1, 3)..(6)
<223>
Posiciones 1, 3 y 6, Xaa es un resto de aminoácido alifático
<400>
320
<210>
321
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SH3
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es un resto de aminoácido básico
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Posición 2, Xaa es un resto de aminoácido aromático
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(8)
<223> Posiciones 4 y 8, Xaa es cualquier resto de aminoácido
<400> 321
<210>
322
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBICIÓN DE AGREGACIÓN DE PLAQUETAS
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(3)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
322
<210>
323
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE SRC
<400>
323
<210>
324
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE SRC
<400>
324
<210>
325
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTI-CÁNCER
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1, 3, 5, 7, 8, 10)..(11)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
325
<210>
326
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE P16
<400>
326
<210>
327
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE P16
<400>
327
<210>
328
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE P16
<400>
328
<210>
329
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE P16
<400>
329
<210>
330
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE P16
<400>
330
<210>
331
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE P16
<400>
331
<210>
332
<210>
336
<211>
24
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE P16
<400>
332
<210>
333
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ENLAZADOR PREFERIDO
<400>
333
<210>
334
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ENLAZADOR PREFERIDO
<400>
334
<210>
335
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ENLAZADOR PREFERIDO
<400>
335
<211> 5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ENLAZADOR PREFERIDO
<400>
336
<210>
337
<211>
41
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Dominio Fc unido en la Posición 1 del extremo N
<400>
337
<210>
338
<211>
41
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(41)..(41)
<223>
Dominio Fc unido en la Posición 41 del extremo N
<400>
338
<210>
339
<211>
49
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1).. (1)
<223>
Dominio Fc unido en la Posición 1 del extremo N
<400>
339
<210>
340
<211>
49
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(49)..(49)
<223>
Dominio Fc unido en la Posición 49 del extremo C
<400>
340
<210>
341
<211>
28
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
341
<210>
342
<211>
29
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
342
<210>
343
<211>
30
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
343
<210>
344
<211>
31
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
344
<210>
345
<211>
32
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
345
<210>
346
<211>
33
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
346
<210> 347
<211> 34
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
347
<210>
348
<211>
35
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
348
<210>
349
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
349
<210>
350
<210>
363
<211>
37
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
350
<210>
351
<211>
38
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
351
<210>
352
<211>
42
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
352
<210>
353
<211>
32
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
353
<210>
354
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
354
<210>
355
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
355
<210>
356
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
356
<210>
357
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
357
<210>
358
<211>
37
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(18)..(18)
<223>
Posición 18, bromoacetilo unido
<400>
358
<210>
359
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
359
<210>
360
<211>
37
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(18)..(18)
<223>
Posición 18, poli(etilenglicol) unido
<400>
360
<210>
361
<211>
37
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(18)..(18)
<223>
Posición 18, poli(etilenglicol) unido
<400>
361
<210>
362
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
362
<211> 36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDOS MIMÉTICOS DE TPO
<400>
363
<210> 364
<211> 57
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR TMP
<400> 364 aaaaaaggat cctcgagatt aagcacgagc agccagccac tgacgcagag tcggacc 57
<210> 365
<211> 39
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR TMP
<400> 365 aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgt 39
<210> 366
<211> 42
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR TMP
<400> 366 cagtggctgg ctgctcgtgc ttaatctcga ggatcctttt tt 42
<210> 367
<211> 81
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220> <223>
CONSTRUCCIÓN DE TMP
<220> <221>
CDS
<222>
(1)..(60)
<400>
367
<210>
368
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
368
<210> 369
<211> 22
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR PARA CONSTRUCCIÓN DE Fc
<400> 369 aacataagta cctgtaggat cg 22
<210> 370
<211> 52
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR PARA CONSTRUCCIÓN DE Fc
<400> 370 ttcgatacca ccacctccac ctttacccgg agacagggag aggctcttct gc 52
<210> 371
<211> 60
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR TMP-SECUENCIA DE TMP
<400> 371 aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgtc agtggctggc tgctcgtgct 60
<210> 372
<211> 48
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR TMP-SECUENCIA DE TMP
<400> 372 acctccacca ccagcacgag cagccagcca ctgacgcaga gtcggacc 48
<210> 373
<211> 66
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR TMP-SECUENCIA DE TMP
<400>
373
<400>
376
<210>
374
<211>
76
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR TMP-SECUENCIA DE TMP
<400>
374
<210>
375
<211>
126
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
TMP-CONSTRUCCIÓN DE TMP
<220>
<221>
CDS
<222>
(1)..(126)
<400>
375
<210>
376
<211>
42
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<210> 377
<211> 39
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO USADO EN LA CONSTRUCCIÓN DE TMP-CONSTRUCCIÓN DE TMP
<400> 377 ttttttcata tgatcgaagg tccgactctg cgtcagtgg 39
<210> 378
<211> 48
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO USADO EN LA CONSTRUCCIÓN DE TMP-CONSTRUCCIÓN DE TMP
<400> 378 agcacgagca gccagccact gacgcagagt cggaccttcg atcatatg 48
<210> 379
<211> 45
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO USADO EN LA CONSTRUCCIÓN DE TMP-CONSTRUCCIÓN DE TMP
<400> 379 ctggctgctc gtgctggtgg aggcggtggg gacaaaactc acaca 45
<210> 380
<211> 51
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO USADO EN LA CONSTRUCCIÓN DE TMP-CONSTRUCCIÓN DE TMP
<400> 380 ctggctgctc gtgctggcgg tggtggcgga gggggtggca ttgagggccc a 51
<210> 381
<211> 54
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO USADO EN LA CONSTRUCCIÓN DE TMP-CONSTRUCCIÓN DE TMP
<400> 381 aagccattgg cgaagggttg ggccctcaat gccaccccct ccgccaccac cgcc 54
<210> 382
<211> 54
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO USADO EN LA CONSTRUCCIÓN DE TMP-CONSTRUCCIÓN DE TMP
<400> 382 acccttcgcc aatggcttgc agcacgcgca gggggaggcg gtggggacaa aact 54
<210> 383
<211> 27
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO USADO EN LA CONSTRUCCIÓN DE TMP-CONSTRUCCIÓN DE TMP
<400> 383 cccaccgcct ccccctgcgc gtgctgc 27
<210> 384
<211> 189
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> TMP-CONSTRUCCIÓN DE TMP
<220>
<221> CDS
<222> (10)..(180)
<400> 384
<210>
385
<211>
57
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
385
<210>
386
<211>
141
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
SECUENCIA QUE COMPRENDE EL PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR pAMG21
<400>
386
<210>
387
<211>
55
<212>
ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> SECUENCIA QUE COMPRENDE EL PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR pAMG21
<400> 387 cgatttgatt ctagaaggag gaataacata tggttaacgc gttggaattc ggtac 55
<210> 388
<211> 872
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> SECUENCIA QUE COMPRENDE EL PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR GM221
<400> 388
<210>
389
<211>
1197
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
SECUENCIA QUE COMPRENDE EL PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR M221
<400>
389
<210>
390
<211>
61
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
SECUENCIA QUE COMPRENDE EL PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP
<400>
390
<210>
391
<211>
72
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
SECUENCIA QUE COMPRENDE EL PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP
<400>
391
<210> 392
<211> 57
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> SECUENCIA QUE COMPRENDE EL PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP
<400> 392 gtttgcaaac cgcagggtgg cggcggcggc ggcggtggta cctattcctg tcatttt 57
<210> 393
<211> 60
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> SECUENCIA QUE COMPRENDE EL PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP
<400> 393 ccaggtcagc gggccaaaat gacaggaata ggtaccaccg ccgccgccgc cgccaccctg 60
<210> 394
<211> 118
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> SECUENCIA QUE COMPRENDE EL PROMOTOR PL UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP
<220>
<221> CDS
<222> (2)..(118)
<400> 394
<211>
39
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
395
<210>
396
<211>
61
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
CEBADOR PCR SENTIDO PARA AMPLIFICAR LA CONSTRUCCIÓN DE EMP
<400>
396
<210>
397
<211> 40
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR ANTISENTIDO PARA AMPLIFICAR LA CONSTRUCCIÓN DE EMP
<400> 397 ctaattggat ccacgagatt aaccaccctg cggtttgcaa 40
<210> 398
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR Fc
<400> 398
<210>
399
<211>
61
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
CEBADOR PCR PARA SECUENCIA ENLAZADORA DE Fc
<400>
399
<210>
400
<211>
61
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP
<400>
400
<210> 401
<211> 50
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP
<400> 401 gatcctcgag attacccccc gcctccccca cccccttgtg gcttacatac 50
<210> 402
<211> 118
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CONSTRUCCIÓN DE EMP
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(108)
<400> 402
<210>
403
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
403
<210> 404
<211> 39
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR SENTIDO PARA CONSTRUCCIÓN DE EMP
<400> 404 ttatttcata tgaaaggtgg taactattcc tgtcatttt 39
<210> 405
<211> 43
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR ANTISENTIDO PARA CONSTRUCCIÓN DE EMP
<400> 405 tggacatgtg tgagttttgt cccccccgcc tcccccaccc cct 43
<210> 406
<211> 43
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR PARA CONSTRUCCIÓN DE Fc
<400> 406 agggggtggg ggaggcgggg gggacaaaac tcacacatgt cca 43
<210> 407
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR PARA CONSTRUCCIÓN DE Fc
<400> 407 gttattgctc agcggtggca 20
<210> 408
<211> 60
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP-EMP-Fc
<400> 408 ttttttatcg atttgattct agatttgagt tttaactttt agaaggagga ataaaatatg
<210> 409
<211> 41
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP-EMP-Fc
<400> 409 taaaagttaa aactcaaatc tagaatcaaa tcgataaaaa a
<210> 410
<211> 51
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP-EMP-Fc
<400> 410 ggaggtactt actcttgcca cttcggcccg ctgacttggg tttgcaaacc g 51
<210> 411
<211> 55
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP-EMP-Fc
<400> 411 agtcagcggg ccgaagtggc aagagtaagt acctcccata ttttattcct ccttc 55
<210> 412
<211> 60
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP-EMP-Fc
<400> 412 cagggtggcg gcggcggcgg cggtggtacc tattcctgtc attttggccc gctgacctgg 60
<210> 413
<211> 60
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP-EMP-Fc
<400> 413 aaaatgacag gaataggtac caccgccgcc gccgccgcca ccctgcggtt tgcaaaccca 60
<210> 414
<211> 57
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP-EMP-Fc
<400> 414 gtatgtaagc cacaaggggg tgggggaggc gggggggaca aaactcacac atgtcca 57
<210> 415
<211> 60
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO UTILIZADO PARA CONSTRUIR EMP-EMP-Fc <400> 415 agttttgtcc cccccgcctc ccccaccccc ttgtggctta catacccagg tcagcgggcc 60
<210> 416
<211> 228
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CONSTRUCCIÓN DE EMP-EMP
<220>
<221> CDS
<222> (58)..(228)
<400> 416
<210>
417
<211>
57
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
417
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR PARA CONSTRUCCIÓN DE EMP-EMP
<400> 418 ctaattggat cctcgagatt aacccccttg tggcttacat 40
<210> 419
<211> 16
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (1)..(1)
<223> Xaa (Posición 1) puede ser uno cualquiera de los 20 L-aminoácidos
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (3)..(4)
<223> Xaa (Posiciones 3, 4) puede ser uno cualquiera de los 20 L-aminoácidos
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser R, H, L o W
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser M, F o I
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (9)..(9)
<223> Xaa (Posición 9) puede ser uno cualquiera de los 20 L-aminoácidos
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (12)..(12)
<223> Xaa puede ser D, E, I, L o V
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (13)..(13)
<223> Xaa puede ser C, A, ácido a-amino-y-bromobutírico u Hoc
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(14)..(16)
<223>
Xaa (Posiciones 14, 15, 16) puede ser uno cualquiera de los 20 L-aminoácidos
<400>
419
<210>
420
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1, 3, 5, 6, 9, 12, 14, 15)..(16)
<223>
Xaa = cualquier resto de aminoácido
<400>
420
<210>
421
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Xaa puede ser R, H, L, o W
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Xaa puede ser M, F, o I
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223> Xaa se selecciona independientemente de uno cualquiera de los 20 L-aminoácidos genéticamente
codificados o los D-aminoácidos estereoisométicos
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9)..(9)
<223> Xaa puede ser D, E, I, L, o V.
<400> 421
<210>
422
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
422
<210>
423
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
423
<210>
424
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
424
<210> 425
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
425
<210>
426
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
426
<210>
427
<211>
22
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
427
<210>
428
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
428
<210>
429
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
429
<210>
430
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
430
<210>
431
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
431
<210>
432
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
432
<210>
433
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4, 5)..(6)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
433
<210>
434
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<400>
434
<210>
435
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE UKR
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3, 5)..(6)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
435
<210>
436
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTAS DE MASTOCITOS/PÉPTIDO INHIBIDOR DE PROTEASA
<400>
436
<210>
437
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTAS DE MASTOCITOS/PÉPTIDO INHIBIDOR DE PROTEASA
<400>
437
<210>
438
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTAS DE MASTOCITOS/PÉPTIDO INHIBIDOR DE PROTEASA
<400>
438
<210>
439
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTAS DE MASTOCITOS/PÉPTIDO INHIBIDOR DE PROTEASA
<400>
439
<210>
440
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223> ANTAGONISTAS DE MASTOCITOS/PÉPTIDO INHIBIDOR DE PROTEASA
<400> 440
<210>
441
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 5)..(7)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
441
<210>
442
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 5)..(7)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
442
<210>
443
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223> Xaa = cualquier aminoácido
<400> 443
<210>
444
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
444
<210>
445
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13)..(14)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
445
<210>
446
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
446
<210>
447
<210>
450
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
447
<210>
448
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1, 2, 3, 7, 8)..(9)
<223>
Xaa son capaces de formar un enlace cerrador de ciclo
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(5)
<223>
Característica en 1, 5 es un aminoácido capaz de formar un enlace cerrador de ciclo y unido al
enlazador de aminoácido 1-5
<400>
448
<210>
449
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(8)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
449
<211> 9 <210> 454
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
450
<210>
451
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
451
<210>
452
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
452
<210>
453
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1, 2, 5, 6, 7)..(8)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
453
<211> 10 <210> 458
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1, 2, 3, 6, 7, 8, 9)..(10)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
454
<210>
455
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
455
<210>
456
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
456
<210>
457
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
457
<211> 8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
458
<210>
459
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
459
<210>
460
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
460
<210>
461
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(8)
<223>
Xaa puede ser cualquiera de los 20 L-aminoácidos
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Xaa puede ser C, A, ácido a-amino-y-bromobutírico u Hoc
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
Xaa puede ser R, H, L o W
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Xaa puede ser M, F o I; Xaa
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Xaa puede ser D, E, I, L o V
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(12)..(12)
<223>
Xaa puede ser C, A, ácido a-amino-y-bromobutírico u Hoc; con la condición de que Xaa (Pos 3 o
12) sea C u Hoc.
<400>
461
<210>
462
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
462
<210>
463
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
463
<210>
464
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
464
<210>
465
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<400>
465
<210>
466
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(15)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
466
<210>
467
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3, 5, 6, 13)..(15)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
467
<210>
468
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(13)..(15)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
468
<210>
469
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 3, 4, 7)..(15)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
469
<210>
470
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3, 4, 5, 6, 8, 13, 15)..(18)
<223> Xaa = cualquier aminoácido
<400> 470
<210>
471
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 5, 6, 7, 12, 13)..(14)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
471
<210>
472
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE SELECTINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1, 3, 6, 9, 12)..(13)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
472
<210>
473
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Xaa es Arg o Lys
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Xaa es Ser o Thr
<400>
473
<210>
474
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
474
<210>
475
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
475
<210>
476
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
476
<210>
477
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
477
<210>
478
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
478
<210>
479
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
479
<210>
480
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
480
<210>
481
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
481
<210>
482
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
482
<210>
483
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
483
<210>
484
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
484
<210>
485
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
485
<210> 486
<211> 17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
486
<210>
487
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
487
<210>
488
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
488
<210>
489
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
489
<210>
490
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
490
<210>
491
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
491
<210>
492
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
492
<210>
493
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
493
<210>
494
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
494
<210>
495
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
495
<210>
496
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
496
<210>
497
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<400>
497
<210>
498
<211>
25
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE CAP37/PÉPTIDO DE FIJACIÓN DE LPS
<400>
498
<210>
499
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE CAP37/PÉPTIDO DE FIJACIÓN DE LPS
<400>
499
<210>
500
<211>
27
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE CAP37/PÉPTIDO DE FIJACIÓN DE LPS
<400>
500
<210>
501
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE VEGF
<400>
501
<210>
502
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE VEGF
<400>
502
<210>
503
<211>
33
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
503
<210>
504
<211>
33
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(7, 18,)..(19)
<223>
Posiciones 7, 18 y 19, resto de aminoácido D
<400>
504
<210>
505
<211>
22
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(18)..(19)
<223>
Posiciones 18 y 19, restos de aminoácido D
<400>
505
<210>
506
<211>
22
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(7, 18)..(19)
<223>
Posiciones 7, 18 y 19, restos de aminoácido D
<400>
506
<210>
507
<211>
23
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8, 19)..(20)
<223>
Posiciones 8, 19 y 20, restos de aminoácido D
<400>
507
<210>
508
<211>
24
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9, 20)..(21)
<223>
Posiciones 9, 20 y 21, restos de aminoácido D
<400>
508
<210>
509
<211>
24
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9, 20)..(21)
<223>
Posiciones 9, 20 y 21, restos de aminoácido D
<400>
509
<210>
510
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(7)..(7)
<223>
Posición 7, resto de aminoácido D
<400> 510
<210>
511
<211>
26
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
511
<210>
512
<211>
26
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5, 8, 17)..(23)
<223>
Posiciones 5, 8, 17 y 23, restos de aminoácido D
<400>
512
<210>
513
<211>
26
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5, 18, 17)..(23)
<223>
Posiciones 5, 18, 17 y 23, restos de aminoácido D
<400>
513
<210>
514
<211>
22
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5, 8, 17)..(21)
<223>
Posiciones 5, 8, 17 y 21, restos de aminoácido D
<400>
514
<210>
515
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 5, 14)..(18)
<223>
Posiciones 2, 5, 14 y 18, restos de aminoácido D
<400>
515
<210>
516
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3, 4, 8)..(10)
<223>
Posiciones 3, 4, 8 y 10, restos de aminoácido D
<400>
516
<210>
517
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3, 4, 8)..(10)
<223>
Posiciones 3, 4, 8 y 10, restos de aminoácido D
<400>
517
<210>
518
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3, 4, 8)..(10)
<223>
Posiciones 3, 4, 8 y 10, restos de aminoácido D
<400>
518
<210>
519
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
519
<210>
520
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
520
<210>
521
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
521
<210>
522
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
522
<210>
523
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
523
<210> 524
<211> 12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
524
<210>
525
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
525
<210>
526
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
526
<210>
527
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
527
<210>
528
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400> 528
<210>
529
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
529
<210>
530
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
530
<210>
531
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
531
<210>
532
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
532
<210> 533
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
533
<210>
534
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
534
<210>
535
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
535
<210>
536
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
536
<210>
537
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223> PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400> 537
<210>
538
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
538
<210>
539
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
539
<210>
540
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
540
<210>
541
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
541
<210>
542
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
542
<210>
543
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
543
<210>
544
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
544
<210>
545
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
545
<210>
546
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
546
<210>
547
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
547
<210>
548
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
548
<210>
549
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
549
<210>
550
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
550
<210>
551
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
551
<210>
552
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
552
<210>
553
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
553
<210>
554
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
554
<210>
555
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
555
<210>
556
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
556
<210>
557
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
557
<210>
558
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
558
<210>
559
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
559
<210>
560
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
560
<210>
561
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
561
<210>
562
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
562
<210>
563
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
563
<210>
564
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
564
<210>
565
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
565
<210>
566
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
566
<210>
567
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
567
<210>
568
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
568
<210>
569
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
569
<210>
570
<211>
25
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
570
<210>
571
<211>
26
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
571
<210>
572
<211>
30
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
572
<210>
573
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
573
<210>
574
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
574
<210>
575
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
575
<210>
576
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
576
<210>
577
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
577
<210>
578
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
578
<210>
579
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
579
<210>
580
<211>
25
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Enlace disulfuro en la posición 25
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(25)..(25)
<223>
Enlace disulfuro en la posición 1
<400>
580
<210>
581
<211>
26
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
581
<210>
582
<211>
27
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
582
<210> 583
<211> 16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Enlace disulfuro en la posición 16
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(16)..(16)
<223>
Enlace disulfuro en la posición 1
<400>
583
<210>
584
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Enlace disulfuro en la posición 18
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(18)..(18)
<223>
Enlace disulfuro en la posición 1
<400>
584
<210>
585
<211>
28
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Enlace disulfuro en la posición 28
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(28)..(28)
<223>
Enlace disulfuro en la posición 1
<400>
585
<210>
586
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
586
<210>
587
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
587
<210>
588
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
588
<210>
589
<210>
618
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTIPATÓGENO
<400>
589
<210>
590
<211>
28
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
590
<210>
591
<211>
28
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
591
<210>
592
<211>
3
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es L-Lys, D-Lys o un resto de ornitinilo
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Posición 2, Xaa es L-Tyr, D-Tyr, Phe, Trp o un resto de p-aminofenilalanilo
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Posición 3 es un resto de aminoácido alifático hidrófobo, Posición 3, unión opcional a Leu, norleu
cilo, D-Ala, Asn-Ser, Asn-Ser-Ile-, Asn-Ser-Tyr, Ser-Ile-Leu, Asn-Ser-Tyr-Leu o Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn
<400>
592
<210>
593
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Xaa es un resto de aminoácido alifático hidrófobo
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Xaa es un resto de aminoácido alifático hidrófobo
<400>
593
<210>
594
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Xaa en la posición 1 es un resto de aminoácido reticulado
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa es un resto de aminoácido alifático hidrófobo
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Xaa en la posición 6 es un resto de aminoácido reticulado
<400>
594
<210>
595
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
595
<210>
596
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
596
<210>
597
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
597
<210>
598
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
598
<210>
599
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
599
<210>
600
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
600
<210>
601
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
601
<210>
602
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Posición 3, Xaa es un resto de ácido láurico
<400>
602
<210>
603
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa es un resto de norleucilo
<400>
603
<210>
604
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
604
<210>
605
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
605
<210>
606
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
606
<210>
607
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es un resto de ácido láurico
<400>
607
<210>
608
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es un resto de ácido caproico
<400>
608
<210>
609
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
Posición 4, Xaa es un resto de norleucilo
<400>
609
<210>
610
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
610
<210>
611
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
611
<210>
612
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
612
<210>
613
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
613
<210>
614
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
614
<210>
615
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
615
<210>
616
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
616
<210>
617
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
617
<211> 5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
618
<210>
619
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
619
<210>
620
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
620
<210>
621
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
621
<210>
622
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(3)
<223>
Posición 3, Xaa es un resto de ácido láurico
<400>
622
<210>
623
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
623
<210>
624
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
624
<210>
625
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa es un resto de norleucilo
<400>
625
<210> 626
<211> 11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
626
<210>
627
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
627
<210>
628
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
628
<210>
629
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
629
<210>
630
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400> 630
<210>
631
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
631
<210>
632
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(3)
<223>
Posición 3, Xaa es un resto de ácido láurico
<400>
632
<210>
633
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es un resto de ácido láurico
<400>
633
<210> 634
<211> 5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es un resto de ácido caproico
<400>
634
<210>
635
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
Posición 4, Xaa es un resto de norleucilo
<400>
635
<210>
636
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
636
<210>
637
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
637
<210>
638
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
638
<210>
639
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa es un resto de norleucilo
<400>
639
<210>
640
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
640
<210>
641
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
641
<210>
642
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
642
<210>
643
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
643
<210>
644
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
644
<210>
645
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Disulfuro en la posición 1 reticulado a un aminoácido en la posición 6
<220>
<221>
característica miscelánea
<222> (6)..(6)
<223> Disulfuro en la posición 6 reticulado a un aminoácido en la posición 1
<400> 645
<210>
646
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1 reticulada por S-CH2-CO a un aminoácido en la posición 6
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6 reticulada por S-CH2-CO a un aminoácido en la posición 1
<400>
646
<210>
647
<211>
4
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<220>
<221>
característica miscelánea
<223>
Posición 4, resto de aminoácido D
<400>
647
<210>
648
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400> 648
<210>
649
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
649
<210>
650
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
650
<210>
651
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
651
<210>
652
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
652
<210> 653
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
653
<210>
654
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
654
<210>
655
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
655
<210>
656
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
656
<210>
657
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223> PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400> 657
<210>
658
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
658
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659
<211>
10
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PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
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PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
659
<210>
660
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
660
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661
<211>
10
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PRT
<213>
Secuencia artificial
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PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
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661
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10
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PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
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662
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10
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PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
<400>
663
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9
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PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO MIMÉTICO DE VIP
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664
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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681
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12
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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Secuencia artificial
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PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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PRT
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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PRT
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
<213>
Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
700
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701
<211>
12
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PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
701
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702
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12
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PRT
<213>
Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
702
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703
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12
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PRT
<213>
Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
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704
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12
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PRT
<213>
Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
<213>
Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
<213>
Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
<213>
Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
714
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715
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12
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PRT
<213>
Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
715
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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12
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12
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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720
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
<213>
Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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PRT
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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PRT
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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733
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PRT
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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12
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PRT
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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735
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12
<212>
PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
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<210>
737
<211>
11
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PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
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738
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12
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PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
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739
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12
<212>
PRT
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Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
739
<210>
740
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
740
<210>
741
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
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PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
741
<210>
742
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
742
<210>
743
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
743
<210>
744
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
744
<210>
745
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
745
<210>
746
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
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747
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
747
<210>
748
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
748
<210>
749
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
749
<210>
750
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
750
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751
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
751
<210>
752
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
752
<210>
753
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
753
<210>
754
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
754
<210>
755
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
755
<210>
756
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
756
<210>
757
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
757
<210>
758
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
758
<210>
759
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
759
<210>
760
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
760
<210>
761
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
761
<210>
762
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
762
<210>
763
<211>
20
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PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
763
<210>
764
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
764
<210>
765
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(12, 13)..(16)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
765
<210>
766
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
766
<210>
767
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
767
<210> 768
<211> 20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
768
<210>
769
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
769
<210>
770
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
770
<210>
771
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
771
<210>
772
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
772
<210>
773
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
773
<210>
774
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
774
<210>
775
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
775
<210>
776
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
776
<210>
777
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
777
<210>
778
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
778
<210>
779
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
779
<210>
780
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
780
<210>
781
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
781
<210>
782
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
782
<210>
783
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
783
<210>
784
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
784
<210>
785
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
785
<210>
786
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
786
<210>
787
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
787
<210>
788
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
788
<210>
789
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
789
<210>
790
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
790
<210>
791
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
791
<210>
792
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
792
<210>
793
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
793
<210> 794
<211> 12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
794
<210>
795
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
795
<210>
796
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
796
<210>
797
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
797
<210>
798
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
798
<210>
799
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
799
<210>
800
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
800
<210>
801
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
801
<210>
802
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
802
<210> 803
<211> 15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
803
<210>
804
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
804
<210>
805
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
805
<210>
806
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
806
<210>
807
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400> 807
<210>
808
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
808
<210>
809
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
809
<210>
810
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
810
<210>
811
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
811
<210> 812
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
812
<210>
813
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
813
<210>
814
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
814
<210>
815
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
815
<210>
816
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400> 816
<210>
817
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
817
<210>
818
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
818
<210>
819
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
819
<210>
820
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
820
<210>
821
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
821
<210>
822
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
822
<210>
823
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
823
<210>
824
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
824
<210>
825
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 3, 5)..(6)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
825
<210>
826
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
826
<210>
827
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
827
<210>
828
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
828
<210>
829
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400> 829
<210>
830
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(6)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
830
<210>
831
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
831
<210>
832
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(6)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
832
<210>
833
<210>
849
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
833
<210>
834
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(6)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
834
<210>
835
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
835
<210>
836
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(2)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
836
<210>
837
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
837
<210>
838
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
838
<210>
839
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
839
<210>
840
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
840
<210>
841
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
841
<210>
842
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
842
<210>
843
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
843
<210>
844
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
844
<210>
845
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
845
<210>
846
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
846
<210>
847
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
847
<210>
848
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
848
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
849
<210>
850
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
850
<210>
851
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
851
<210>
852
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
852
<210>
853
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400> 853
<210>
854
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
854
<210>
855
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
855
<210>
856
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
856
<210>
857
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
857
<210>
858
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
858
<210>
859
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
859
<210>
860
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
860
<210> 861
<211> 21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
861
<210>
862
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
862
<210>
863
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
863
<210>
864
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
864
<210>
865
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
865
<210>
866
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
866
<210>
867
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
867
<210>
868
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
868
<210>
869
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
869
<210>
870
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
870
<210>
871
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
871
<210>
872
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
872
<210>
873
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
873
<210>
874
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
874
<210>
875
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400> 875
<210>
876
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
876
<210>
877
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
877
<210>
878
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
878
<210>
879
<210>
886
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
879
<210>
880
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
880
<210>
881
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
881
<210>
882
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
882
<210>
883
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
883
<210>
884
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
884
<210>
885
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
885
<211> 21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
886
<210>
887
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
887
<210>
888
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
888
<210>
889
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
889
<210>
890
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
890
<210>
891
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
891
<210>
892
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
892
<210> 893
<211> 21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
893
<210>
894
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
894
<210>
895
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
895
<210>
896
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
896
<210>
897
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es un resto de fosfotirosilo
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Posición 2, Xaa es un resto de 1-naftilalanilo
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, Xaa es un resto de azetidina
<400>
897
<210>
898
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
898
<210>
899
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400> 899
<210>
900
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
900
<210>
901
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
901
<210>
902
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
902
<210>
903
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(13)..(13)
<223>
Posición 13, Xaa es un resto de azetidina
<400>
903
<210>
904
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
904
<210>
905
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
905
<210>
906
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400> 906
<210> 907
<211> 8
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (1)..(2)
<223> Xaa es cualquier aminoácido
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (4)..(4)
<223> Xaa es prolilo o un resto de azetidina
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (6)..(6)
<223> Posición 6, Xaa es S, A, V o L
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (7)..(8)
<223> Xaa es cualquier aminoácido
<400>
907
<400>
910
<210>
908
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es Y, W o F
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 7)..(8)
<223>
Xaa es cualquier aminoácido
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
Posición 4, Xaa es prolilo o un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, Xaa es S, A, V o L
<400>
908
<210>
909
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es Y, W o F
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Posición 2, Xaa es E, F, V, W o Y
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
Posición 4, Xaa es prolilo o un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, Xaa es S, A, V o L
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(7)..(7)
<223>
Posición 7, Xaa es M, F, V, R, Q, K, T, S, D, L, I o E
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(8)
<223>
Posición 8, Xaa es E, L, W, V, H, I, G, A, D, L, Y, N, Q o P
<400>
909
<210>
910
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es V, L, I, E, P, G, Y, M, T o D
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Posición 2, Xaa es Y, W o F
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Posición 3, Xaa es E, F, V, W o Y
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa es prolilo o un resto de azetidina;
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
7)..(7)
<223>
Posición 7, Xaa e S, A, V o L
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(8)
<223>
Posición 8, Xaa es M, F, V, R, Q, K, T, S, D, L, I o E;
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9)..(9)
<223>
Posición 9, Xaa es E, L, W, V, H, I, G, A, D, L, Y, N, Q o P
<210>
911
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
911
<210>
912
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
912
<210>
913
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
913
<210>
914
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
914
<210>
915
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
915
<210>
916
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
916
<210>
917
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa es A, D, E, F, G, K, Q, S, T, V o Y
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Posición 2, Xaa es A, D, G, I, N, P, S, T, V o W
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Posición 3, Xaa es A, D, G, L, N, P, S, T, W o Y
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
Posición 4, Xaa es A, D, E, F, L, N, R, V o Y
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa es A, D, E, Q, R, S o T
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, Xaa es H, I, L, P, S, T o W
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(7)..(7)
<223>
Posición 7, Xaa es A, E, F, K, N, Q, R, S o Y;
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(8)
<223>
Posición 8, Xaa es D, E, F, Q, R, T o W
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9)..(9)
<223>
Posición 9, Xaa es A, D, P, S, T o W
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es A, D, G, K, N, Q, S o T
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11, Xaa es A, E, L, P, S, T, V o Y
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(12)..(12)
<223>
Posición 12, Xaa es V, L, I, E, P, G, Y, M, T o D
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(13)..(13)
<223>
Posición 13, Xaa es Y, W o F
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(14)..(14)
<223>
Posición 14, Xaa es E, F, V, W o Y
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(16)..(16)
<223>
Posición 16, Xaa es P o un resto de azetidina;
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(18)..(18)
<223>
Posición 18, Xaa es S, A, V o L
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(19)..(19)
<223>
Posición 19, Xaa es M, F, V, R, Q, K, T, S, D, L, I o E
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(20)..(20)
<223>
Posición 20, Xaa es Q o P.
<400>
917
<210>
918
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
918
<210>
919
<211>
18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
919
<210>
920
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
920
<210>
921
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
921
<210> 922
<211> 21 <210> 926
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
922
<210>
923
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
923
<210>
924
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
924
<210>
925
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
925
<211> 11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
926
<210>
927
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
927
<210>
928
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
928
<210>
929
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
929
<210>
930
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
930
<210>
931
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
931
<210>
932
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
932
<400>
941
<400>
946
<210>
933
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
933
<210>
934
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
934
<210>
935
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
935
<210>
936
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
936
<210>
937
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
937
<210>
938
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
938
<210>
939
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 5, resto de aminoácido D Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
939
<210>
940
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
940
<210>
941
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa es un resto de ácido pipecólico
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<210>
942
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, Xaa es un resto de ácido aminoisobutírico
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
942
<210>
943
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, Xaa es un resto de sarcosina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
943
<210>
944
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa es un resto de sarcosina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
944
<210>
945
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
945
<210>
946
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, resto de aminoácido D
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<210>
947
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
947
<210>
948
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Phe acetilado
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
948
<210>
949
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Phe acetilado
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
949
<210>
950
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa = 1-naftilalanina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
950
<210>
951
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, xaa es un resto de azetidina
<400>
951
<210> 952
<211> 11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
952
<210>
953
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
953
<210>
954
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
954
<210>
955
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
955
<210>
956
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa = naftilalanina
<400>
956
<210>
957
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa = naftilalanina
<400>
957
<210>
958
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa = naftilalanina
<400>
958
<210>
959
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa = naftilalanina
<400>
959
<210>
960
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
960
<210>
961
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Posición 3, Xaa = naftilalanina
<400> 961
<210>
962
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(7)..(7)
<223>
Posición 7, Xaa es un resto de azetidina
<400>
962
<210>
963
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina
<400>
963
<210>
964
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa = Phe acetilado
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina.
<400>
964
<210>
965
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(10)
<223>
Posición 8, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina
<400>
965
<210>
966
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(8)
<223>
Posición 8, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina.
<400>
966
<210>
967
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(7)..(7)
<223>
Posición 7, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina.
<400>
967
<210>
968
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(7)..(7)
<223>
Posición 7, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina.
<400>
968
<210>
969
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Posición 3, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina.
<400>
969
<210>
970
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Posición 3, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina.
<400>
970
<210>
971
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina.
<400>
971
<210>
972
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa = p-benzoil-L-fenilalanina acetilada
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa es un resto de azetidina.
<400>
972
<210>
973
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
973
<210>
974
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
974
<210>
975
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa = naftilalanina
<400>
975
<210>
976
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
976
<210>
977
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
977
<210>
978
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
978
<210>
979
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa = D o Y
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Posición 3, Xaa = D o S
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
Posición 4, Xaa = S, T o A
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Posición 5, Xaa = S o W
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, Xaa = S o Y
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(7)..(7)
<223>
Xaa es cualquier aminoácido
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(8)
<223>
Posición 8, Xaa = N, S, K, H o W
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9)..(9)
<223>
Posición 9, Xaa = F o L
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = D, N, S o L
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Posición 11, Xaa = L, I, Q, M o A.
<400>
979
<210>
980
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
980
<210>
981
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
981
<210>
982
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
982
<210>
983
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
983
<210>
984
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
984
<210>
985
<210>
996
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
985
<210>
986
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
986
<210>
987
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
987
<210>
988
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
988
<210>
989
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
989
<210>
990
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
990
<210>
991
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
991
<210>
992
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
992
<210>
993
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
993
<210>
994
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
994
<210>
995
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
995
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
996
<210>
997
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
997
<210>
998
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
998
<210>
999
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
999
<210>
1000
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
1000
<210>
1001
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
1001
<210>
1002
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Posición 1, Xaa = fosfotirosina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Posición 2, Xaa = naftilalanina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Posición 3, Xaa = fosfotirosina
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5) . . (5)
<223>
Posición 5, Xaa es un resto de azetidina.
<400>
1002
<210>
1003
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
1003
<210>
1004
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1004
<210>
1005
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223> PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400> 1005
<210>
1006
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1006
<210>
1007
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1007
<210>
1008
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1008
<210>
1009
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1009
<210>
1010
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1010
<210>
1011
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1011
<210>
1012
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1012
<210>
1013
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1013
<210>
1014
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1014
<210>
1015
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1015
<210> 1016
<211> 15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1016
<210>
1017
<211>
21
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<400>
1017
<210>
1018
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Xaa en la Posición 10 es azetidina
<400>
1018
<210>
1019
<210>
1030
<210>
1036
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1019
<210>
1020
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina
<400>
1020
<210>
1021
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, resto de aminoácido D
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina.
<400>
1021
<210>
1022
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, resto de aminoácido D
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina.
<400>
1022
<210>
1023
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(1)..(1)
<223>
ACETILACIÓN
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Posición 6, resto de aminoácido D
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(10)..(10)
<223>
Posición 10, Xaa = azetidina.
<400>
1023
<210>
1024
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
1024
<210>
1025
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
1025
<210>
1026
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
1026
<210>
1027
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE VEGFA
<400>
1027
<210>
1028
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE MMP
<400>
1028
<210>
1029
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
1029
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
1030
<210>
1031
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE VEGFA
<400>
1031
<210>
1032
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<200>
<223>
MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Dominio Fc unido a la Posición 1 del extremo N
<400>
1032
<210>
1033
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(19)..(19)
<223>
Dominio Fc unido a la Posición 19 del extremo C
<400>
1033
<210>
1034
<211>
25
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
EPO-MIMÉTICO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(25)..(25)
<223>
Dominio Fc unido a la Posición 25 del extremo C
<400>
1034
<210>
1035
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
1035
<211> 18
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
1036
<210>
1037
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
1037
<210>
1038
<211>
22
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
1038
<210>
1039
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
1039
<210>
1040
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
1040
<210>
1041
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<400>
1041
<210>
1042
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE EPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223> Xaa (Pos 1) puede ser uno cualquiera de los 20 L-aminoácidos; excepto Xaa (Pos 1) no puede ser
Y
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Xaa en la Posición 2 puede ser uno cualquiera de los 20 L-aminoácidos
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(3)
<223>
Xaa (Pos 3) puede ser C, A, ácido a-amino-y-bromobutírico u Hoc
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
Xaa (Pos 4) puede ser R, H, L o W
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Xaa (Pos 5) puede ser M, F o I
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8)..(8)
<223>
Xaa en la Posición 8 puede ser uno cualquiera de los 20 L-aminoácidos
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(11)..(11)
<223>
Xaa (Pos 11) puede ser D, E, I, L o V
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(12)..(12)
<223>
Xaa es C, A, ácido alfa-amino-gama-bromobutírico u Hoc, con la condición de que Xaa en la Posi
ción 3 o 12 sea C u Hoc
<400>
1042
<210>
1043
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(3)..(4)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
1043
<210>
1044
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1044
<210>
1045
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE TNF-ALFA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Dominio Fc unido a la Posición 1 del extremo N
<400>
1045
<210>
1046
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE TNF-ALFA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(20)..(20)
<223>
Dominio Fc unido a la Posición 20 del extremo C
<400>
1046
<210>
1047
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE IL-1 R
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Dominio Fc unido a la Posición 1 del extremo N
<400>
1047
<210>
1048
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE IL-1 R
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(20)..(20)
<223>
Dominio Fc unido a la Posición 20 del extremo C
<400>
1048
<210>
1049
<211>
24
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE VEGFA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Dominio Fc unido a la Posición 1 del extremo N
<400>
1049
<210> 1050
<211> 24
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE VEGFA
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(24)..(24)
<223>
Dominio Fc unido a la Posición 24 del extremo C
<400>
1050
<210>
1051
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE MMP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Dominio Fc unido a la Posición 1 del extremo N
<400>
1051
<210>
1052
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE MMP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(15)..(15)
<223>
Dominio Fc unido a la Posición 15 del extremo C
<400>
1052
<210>
1053
<210>
1061
<210>
1071
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1053
<210>
1054
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1054
<210>
1055
<211>
757
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Fc-INHIBIDOR DE TNF-ALFA
<220>
<221>
CDS
<222>
(4)..(747)
<400>
1055
<210> <211> <212> <213>
1056 248 PRT Secuencia artificial
400
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
1056
<210>
1057
<211>
761
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE TNF-ALFA-Fc
<220>
<221>
CDS
<222>
(4)..(747)
<400>
1057
<210>
1058
<211>
248
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
1058
<210>
1059
<211>
763
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
FC-ANTAGONISTA DE IL-1
<220>
<221>
CDS
<222>
(4)..(747)
<400>
1059
<210> <211> <212> <213>
1060 248 PRT Secuencia artificial
405
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
1060
<211>
757
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE IL-1-FC
<220>
<221>
CDS
<222>
(4)..(747)
<400>
1061
<210>
1062
<211>
248
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
1062
<210>
1063
<211>
773
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Fc-ANTAGONISTA DE VEGF
<220>
<221>
CDS
<222>
(4)..(759)
<400>
1063
<210>
1064
<211>
252
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
1064
<210>
1065
<211>
773
<212>
ADN
411
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE VEGF-Fc
<220>
<221>
CDS
<222>
(4)..(759)
<400>
1065
<210>
1066
<211>
252
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
1066
<210>
1067
<211>
748
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE MMP-Fc
<220>
<221>
CDS
<222>
(4)..(732)
<400>
1067
<210>
1068
<211>
243
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
1068
<210>
1069
<211>
763
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE MMP-Fc
<220>
<221>
CDS
<222>
(4)..(753)
<400>
1069
<210> <211> <212> <213>
1070 250 PRT Secuencia artificial
417
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
1070
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1071
<210>
1072
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1072
<210>
1073
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1073
<210>
1074
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1074
<210>
1075
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223> PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400> 1075
<210>
1076
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1076
<210>
1077
<211>
7
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1077
<210>
1078
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1078
<210>
1079
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1079
<210>
1080
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1080
<210>
1081
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1081
<210>
1082
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1082
<210>
1083
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1083
<210>
1084
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE UNIÓN A INTEGRINA
<400>
1084
<210>
1085
<211>
20
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE VEGF
<400>
1085
<210>
1086
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE VEGF
<400>
1086
<210>
1087
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE VEGF
<400>
1087
<210>
1088
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE VEGF
<400>
1088
<210>
1089
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE VEGF
<400>
1089
<210>
1090
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
ANTAGONISTA DE VEGF
<400>
1090
<210>
1091
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE MMP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(6)..(6)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
1091
<210>
1092
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE MMP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2, 3, 8)..(9)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido.
<400>
1092
<210>
1093
<211>
5
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE MMP
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2).. (2)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(4)..(4)
<223>
Xaa = cualquier aminoácido
<400>
1093
<210>
1094
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE MMP
<400>
1094
<210>
1095
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
INHIBIDOR DE MMP
<400>
1095
<210>
1096
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE CTLA4
<400>
1096
<210>
1097
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO (GD1 ALFA) CARBOHIDRATO
<400>
1097
<210>
1098
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE FIJACIÓN DE BETA-2GPI AB
<400>
1098
<210>
1099
<211>
8
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE FIJACIÓN DE BETA-2GPI AB
<400>
1099
<210>
1100
<211>
11
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE FIJACIÓN DE BETA-2GPI AB
<400>
1100
<210>
1101
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE FIJACIÓN DE BETA-2GPI AB
<400>
1101
<210>
1102
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE FIJACIÓN DE BETA-2GPI AB
<400>
1102
<210>
1103
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE FIJACIÓN DE BETA-2GPI AB
<400>
1103
<210>
1104
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE FIJACIÓN DE BETA-2GPI AB
<400>
1104
<210>
1105
<211>
9
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE FIJACIÓN DE BETA-2GPI AB
<400>
1105
<210>
1106
<211>
10
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO DE FIJACIÓN DE BETA-2GPI AB
<400>
1106
<210>
1107
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO TRANSPORTADOR DE MEMBRANA
<400>
1107
<210>
1108
<211>
12
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO TRANSPORTADOR DE MEMBRANA
<400>
1108
<210>
1109
<211>
27
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO TRANSPORTADOR DE MEMBRANA
<400>
1109
<210> 1110
<211>
<212>
<213> Aquí no hay secuencia
<220>
<223>
<400>
<210> 1111
<211>
<212>
<213> Aquí no hay secuencia
<220>
<223>
<400>
<210> 1112
<211> 57
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO USADO PARA CONSTRUIR EL PÉPTIDO MIMÉTICO DE VEGF
<400> 1112 gttgaaccga actgtgacat ccatgttatg tgggaatggg aatgttttga acgtctg 57
<210> 1113
<211> 57
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> OLIGONUCLEÓTIDO USADO PARA CONSTRUIR EL PÉPTIDO MIMÉTICO DE VEGF <400> 1113 cagacgttca aaacattccc attcccacat aacatggatg tcacagttcg gttcaac 57
<210>
1114
<211>
81
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Cebador antisentido para construir Fc
<400>
1114
<210>
1115
<211>
57
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
CONSTRUCCIÓN DEL ANTAGONISTA DE VEGF
<220>
<221>
CDS
<222>
(1)..(57)
<400>
1115
<210>
1116
<211>
19
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
Construcción sintética
<400>
1116
<210>
1117
<211> <212> <213>
Aquí no hay secuencia
<220>
<223>
<400>
<210>
1118
<211>
63
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
CEBADOR PCR SENTIDO PARA EL PÉPTIDO INHIBIDOR DE MMP
<400>
1118
<210>
1119
<211>
81
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
CEBADOR PCR SENTIDO PARA EL PÉPTIDO INHIBIDOR DE TNF-alfa
<400>
1119
<210>
1120
<211>
81
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
CEBADOR PCR ANTISENTIDO PARA LA CONSTRUCCIÓN DEL ENLAZADOR DE Fc
<400>
1120
<210>
1121
<211>
81
<212>
ADN
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
CEBADOR PCR SENTIDO PARA EL ANTAGONISTA DE IL-1-Fc
<400>
1121
<210> 1122
<211>
<212>
<213> Aquí no hay secuencia
<220>
<223>
<400>
<210> 1123
<211>
<212>
<213> Aquí no hay secuencia
<220>
<223>
<400>
<210> 1124
<211>
<212>
<213> Aquí no hay secuencia
<220>
<223>
<400>
<210> 1125
<211> 48
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR SENTIDO PARA LA CONSTRUCCIÓN DE Fc
<400> 1125 atttgattct agaaggagga ataacatatg gacaaaactc acacatgt 48
<210> 1126
<211> 51
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR ANTI-SENTIDO PARA LA CONSTRUCCIÓN DE Fc
<400> 1126 gtcacagttc ggttcaacac caccaccacc acctttaccc ggagacaggg a 51
<210> 1127
<211> 54 <212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR SENTIDO PARA LA CONSTRUCCIÓN DEL ANTAGONISTA DE VEGF
<400> 1127 tccctgtctc cgggtaaagg tggtggtggt ggtgttgaac cgaactgtga catc 54
<210> 1128
<211> 39
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR ANTI-SENTIDO PARA LA CONSTRUCCIÓN DEL ANTAGONISTA DE VEGF
<400> 1128 ccgcggatcc tcgagttaca gacgttcaaa acattccca 39
<210> 1129
<211> 48
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR SENTIDO PARA LA CONSTRUCCIÓN DEL ANTAGONISTA DE VEGF
<400> 1129 atttgattct agaaggagga ataacatatg gttgaaccga actgtgac 48
<210> 1130
<211> 51
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR ANTI-SENTIDO PARA LA CONSTRUCCIÓN DEL ANTAGONISTA DE VEGF
<400> 1130 acatgtgtga gttttgtcac caccaccacc acccagacgt tcaaaacatt c 51
<210> 1131
<211> 51
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR SENTIDO PARA LA CONSTRUCCIÓN DE Fc
<400> 1131 gaatgttttg aacgtctggg tggtggtggt ggtgacaaaa ctcacacatg t 51
<210> 1132
<211> 39
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CEBADOR PCR ANTI-SENTIDO PARA LA CONSTRUCCIÓN DE Fc
<400> 1132 ccgcggatcc tcgagttatt tacccggaga cagggagag 39
<210> 1133
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CONSTRUCCIÓN DEL PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (1)..(1)
<223> Grupo butoxicarbonilo unido el término amino.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (2)..(2)
<223> Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (5)..(5)
<223> Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (7)..(7)
<223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (8)..(8)
<223> Grupo tritilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (9 )..(9)
<223> Grupo butoxicarbonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222>
(13)..(13)
<223> GRUPO 2,2,4,6,7-PENDAMETILDIHIDROBENZOFURAN-5-SULFONILO UNIDO A LA CADENA
LATERAL
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(18)..(18)
<223>
Grupo 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)etilo unido a la cadena lateral
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(24)..(24)
<223>
Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(27)..(27)
<223>
Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(29)..(29)
<223> GRUPO 2,2,4,6,7-PENDAMETILDIHIDROBENZOFURAN-5-SULFONILO UNIDO A LA CADENA
LATERAL
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(30)..(30)
<223>
Grupo tritilo unido a la cadena lateral
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(31)..(31)
<223>
Grupo butoxicarbonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(35)..(35)
<223> GRUPO 2,2,4,6,7-PENDAMETILDIHIDROBENZOFURAN-5-SULFONILO UNIDO A LA CADENA
LATERAL
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(36)..(36)
<223>
Resina metoxi unida al término carboxilo.
<400>
1133
<210>
1134
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
CONSTRUCCIÓN DEL PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(1)..(1)
<223>
Grupo butoxicarbonilo unido al término amino.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(2)..(2)
<223>
Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(5)..(5)
<223>
Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(7)..(7)
<223>
Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(8 )..(8)
<223>
Grupo tritilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(9 )..(9)
<223>
Grupo butoxicarbonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(13)..(13)
<223>
Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(24)..(24)
<223>
Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(27)..(27)
<223>
Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(29)..(29)
<223>
Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(30)..(30)
<223>
Grupo tritilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(31)..(31)
<223>
Grupo butoxicarbonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(35)..(35)
<223>
Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(36)..(36)
<223>
Resina metoxi unida al término carboxilo.
<400>
1134
<210>
1135
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223> CONSTRUCCIÓN DEL PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (1)..(1)
<223> Grupo butoxicarbonilo unido al término amino.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (2)..(2)
<223> Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (5)..(5)
<223> Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (7)..(7)
<223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (8)..(8)
<223> Grupo tritilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (9)..(9)
<223> Grupo butoxicarbonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (13)..(13)
<223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (18)..(18)
<223> Grupo bromoacetilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (24)..(24)
<223> Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (27)..(27)
<223> Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(29)..(29)
<223>
Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(30)..(30)
<223>
Grupo tritilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(31)..(31)
<223>
Grupo butoxicarbonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(35)..(35)
<223>
Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(36)..(36)
<223>
Resina metoxi unida al término carboxilo.
<400>
1135
<210>
1136
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
CONSTRUCCIÓN DEL PÉPTIDO MIMÉTICO de TPO
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(18)..(18)
<223>
Grupo bromoacetilo unido a la cadena lateral.
<400>
1136
<210> 1137
<211> 36
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> CONSTRUCCIÓN DEL PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (2)..(2)
<223> Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (5)..(5)
<223> Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (7)..(7)
<223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (8)..(8)
<223> Grupo tritilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (9)..(9)
<223> Grupo butoxicarbonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (13)..(13)
<223> Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221> característica miscelánea
<222> (18)..(18)
<223> Grupo tritilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(24)..(24)
<223>
Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(27)..(27)
<223>
Grupo terc-butilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(29)..(29)
<223>
Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(30)..(30)
<223>
Grupo tritilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(31)..(31)
<223>
Grupo butoxicarbonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(35)..(35)
<223>
Grupo 2,2,4,6,7-pendametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo unido a la cadena lateral.
<220>
<221>
característica miscelánea
<222>
(36)..(36)
<223>
Resina metoxi unida al término carboxilo.
<400>
1137
<210>
1138
<211>
36
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
CONSTRUCCIÓN DEL PÉPTIDO MIMÉTICO DE TPO
<400> 1138
<210>
1139
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(3)..(3)
<223>
Xaa es Arg o Lys
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(11)..(11)
<223>
Xaa es Ser o Thr
<400>
1139
<210>
1140
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(4)..(4)
<223>
Xaa es Arg o Lys
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(12)..(12)
<223>
Xaa es Ser o Thr
<400>
1140
<210>
1141
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(5)..(5)
<223>
Xaa es Arg o Lys
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(13)..(13)
<223>
Xaa es Ser o Thr
<400>
1141
<210>
1142
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(6)..(6)
<223>
Xaa es Arg o Lys
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(14)..(14)
<223>
Xaa es Ser o Thr
<400>
1142
<210>
1143
<211>
13
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(2)..(2)
<223>
Xaa es Arg o Lys
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(10)..(10)
<223>
Xaa es Ser o Thr
<400>
1143
<210>
1144
<211>
14
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(3)..(3)
<223>
Xaa es Arg o Lys
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(11)..(11)
<223>
Xaa es Ser o Thr
<400>
1144
<210>
1145
<211>
15
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(4)..(4)
<223>
Xaa es Arg o Lys
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(12)..(12)
<223>
Xaa es Ser o Thr
<400>
1145
<210>
1146
<211>
16
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(5).. (5)
<223>
Xaa es Arg o Lys
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(13)..(13)
<223>
Xaa es Ser o Thr
<400>
1146
<210>
1147
<211>
17
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(6)..(6)
<223>
Xaa es Arg o Lys
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(14)..(14)
<223>
Xaa es Ser o Thr
<400>
1147
<210>
1148
<211>
6
<212>
PRT
<213>
Secuencia artificial
<220>
<223>
PÉPTIDO MIMÉTICO DE SOMATOSTATINA O CORTISTATINA
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(1)..(1)
<223>
Xaa es un resto de aminoácido alifático hidrófobo
<220>
<221>
CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222>
(4)..(4)
<223>
Xaa es un resto de aminoácido alifático hidrófobo
<400>
1148

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición de materia de Fórmula
    (X1)a-F1-(X2)b
    y sus multímeros, donde: F1 es un dominio Fc; X1 y X2 se seleccionan, de manera independiente, de
    -
    (L1)c-P1,
    -
    (L1)c-P1-(L2)d-P2,
    -
    (L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3, y
    -
    (L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4
    P1, P2, P3, y P4 son cada una, de manera independiente, secuencias aleatorias de péptidos farmacológicamente
    activos seleccionadas de secuencias de péptidos antagonistas de IL-1 seleccionadas de SEQ ID NOS: 212, 907, 908, 909, 910, 917, y 979 y secuencias de péptidos antagonistas de IL-1 seleccionadas de SEQ ID NOS: 213 a 271, 671 a 906, 911 a 916, y 918 a 1023;
    secuencias de péptidos miméticos de EPO seleccionadas de la Tabla 5; secuencias de péptidos miméticos de TPO seleccionados de la Tabla 6; secuencias de péptidos antagonistas de TNF seleccionadas de la Tabla 8; y secuencias de péptidos miméticos de GCSF seleccionadas de la Tabla 7; L1, L2, L3, y L4 son cada uno, de manera independiente, enlazadores; y a, b, c, d, e, y f son cada uno, de manera independiente, 0 o 1, con la condición de que al menos uno de a y b es 1, y
    donde "péptido" se refiere a una molécula de 2 a 40 aminoácidos.
  2. 2.
    La composición de materia de acuerdo con la reivindicación 1, de las Fórmulas X1-F1
    o F1-X2.
  3. 3.
    La composición de materia de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula
    F1-(L1)c-P1.
  4. 4.
    La composición de materia de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula
    F1-(L1)c-P1-(L2)d-P2.
  5. 5.
    La composición de materia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde F1 es un dominio Fc de IgG.
  6. 6.
    La composición de materia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde F1 es un dominio Fc de IgG 1.
  7. 7.
    La composición de materia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde F1 comprende la secuencia de SEQ ID NO: 2.
  8. 8.
    La composición de materia de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una secuencia seleccionada de las SEQ ID NOs: 339 y 340.
  9. 9.
    La composición de materia de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una secuencia seleccionada de las SEQ ID NOs: 20 y 22.
  10. 10.
    La composición de materia de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una secuencia seleccionada de las SEQ
    ID NOs: 6 y 12.
  11. 11.
    Un ADN que codifica una composición de materia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  12. 12.
    Un vector de expresión que comprende el ADN de la reivindicación 11.
  13. 13.
    Una célula huésped que comprende el vector de expresión de la reivindicación 12.
  14. 14.
    La célula de la reivindicación 13, donde la célula es una célula de E. coli.
  15. 15.
    Una composición farmacéutica que comprende una composición de materia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 junto con un diluyente, conservante, solubilizante, emulsionante, adyuvante y/o portador, aceptable para uso farmacéutico.
  16. 16.
    Una composición de materia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar como agente terapéutico o profiláctico.
  17. 17.
    Un proceso para preparar un compuesto farmacológicamente activo, que comprende
    a) seleccionar al menos un péptido aleatorio que modula la actividad de una proteína de interés; y
    b) preparar un agente farmacológico que comprende al menos un dominio Fc ligado de manera covalente a por lo menos una secuencia de aminoácidos del péptido o péptidos seleccionados,
    donde “péptido” se refiere a moléculas de 2 a 40 aminoácidos, y donde "péptido" se refiere a un péptido mimético de EPO aleatorio, un péptido mimético de TPO aleatorio, un péptido antagonista de IL-1 aleatorio, un péptido mimético de GCSF aleatorio o un péptido antagonista de TNF aleatorio.
  18. 18.
    El proceso de la reivindicación 17, donde el péptido se selecciona en un proceso que comprende escrutar una biblioteca de exhibición de fagos, y una biblioteca de exhibición de E. coli, una biblioteca ribosómica, o una biblioteca de péptidos químicos.
  19. 19.
    El proceso de la reivindicación 17 o 18, donde el péptido se selecciona de las Tablas 4 a 20.
  20. 20.
    El proceso de la reivindicación 19, donde el compuesto preparado es de la Fórmula
    (X1)a-F1-(X2)b
    y sus multímeros, donde: F1 es un dominio Fc; cada uno de X1 y X2 se selecciona independientemente de
    -
    (L1)c-P1,
    -
    (L1)c-P1-(L2)d-P2,
    -
    (L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3, y
    -
    (L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4
    P1, P2, P3, y P4 son cada una, de manera independiente, secuencias aleatorias de péptidos farmacológicamente activos; L1, L2, L3, y L4 son cada uno, de manera independiente, enlazadores; y a, b, c, d, e, y f son cada uno, de manera independiente, 0 o 1, con la condición de que al menos uno de a y b es 1.
  21. 21.
    El proceso de la reivindicación 20, donde el compuesto preparado es de las Fórmulas X1-F1
    o F1-X2.
  22. 22.
    El proceso de la reivindicación 20, donde el compuesto preparado es de las Fórmulas
    F1-(L1)c-P1
    o
    F1-(L1)c-P1-(L2)d-P2.
  23. 23.
    El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, donde F1 es un dominio Fc de IgG.
  24. 24.
    El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, donde F1 es un dominio Fc de IgG1.
  25. 25. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, donde F1 comprende la secuencia de SEQ 5 ID NO: 2.
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