CZ304242B6 - Modifikovaná peptidová sloučenina - Google Patents

Modifikovaná peptidová sloučenina Download PDF

Info

Publication number
CZ304242B6
CZ304242B6 CZ2001-1323A CZ20011323A CZ304242B6 CZ 304242 B6 CZ304242 B6 CZ 304242B6 CZ 20011323 A CZ20011323 A CZ 20011323A CZ 304242 B6 CZ304242 B6 CZ 304242B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
gly gly
leu
prt
artificial sequence
tyr
Prior art date
Application number
CZ2001-1323A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Feige
Chuan-Fa Liu
Janet Cheetham
Thomas Charles Boone
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26802505&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ304242(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of CZ304242B6 publication Critical patent/CZ304242B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6489—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12N9/6491—Matrix metalloproteases [MMP's], e.g. interstitial collagenase (3.4.24.7); Stromelysins (3.4.24.17; 3.2.1.22); Matrilysin (3.4.24.23)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/505—Erythropoietin [EPO]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/524—Thrombopoietin, i.e. C-MPL ligand
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C07K14/545—IL-1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/8146—Metalloprotease (E.C. 3.4.24) inhibitors, e.g. tissue inhibitor of metallo proteinase, TIMP
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Modifikovaná peptidová sloučenina obecného vzorce F.sup.1.n.-(L.sup.1.n.).sub.c.n.-P.sup.1 .n.nebo P.sup.1.n.-(L.sup.1.n.).sub.c.n.-F.sup.1.n. a její multimery, kde F.sup.1.n. je Fc doména, c je číslo 0 nebo 1 a P.sup.1.n. je sekvence farmakologicky aktivního TPO mimetického peptidu a symbol L.sup.1.n. je skupina sestávající z 1 až 20 zbytků přirozených aminokyselin.

Description

CZ 304242 B6
Modifikovaná peptidová sloučenina
Oblast techniky
Vynález se týká modifikované peptidové sloučeniny, ve které je poločas zvoleného biologicky aktivního peptidu zvýšen fúzí tohoto peptidu k PC doméně.
Dosavadní stav techniky
Rekombinantní proteiny jsou rozvíjející se třídou terapeutických nástrojů. Tato rekombinantní terapeutika mají výhody vtom, že je můžeme tvořit a chemicky modifikovat. Tyto modifikace mohou terapeutické proteiny chránit, např. blokováním jejich napadení proteolytickými enzymy. Modifikace proteinů může také zvýšit terapeutickou stabilitu proteinů, dobu oběhu a biologickou aktivitu. Přehledný článek popisující modifikace a fůzi proteinů je zde zastoupen citací (Francis, 1992, Focus on Growth Factors 3: 4-10).
Jedna z užitečných modifikací je kombinace s „Fc“ doménou protilátek. Protilátky obsahují dvě funkčně nezávislé části - variabilní doménu známou jako „Fab“, na kterou se váže antigen, a neměnnou doménu známou jako „Fc“, která je spojena s takovými efektorovými funkcemi, jako je aktivace komplementu a napadení fagocytickými buňkami. Fc má dlouhý poločas rozpadu v séru, zatímco Fab existuje pouze krátce (Capon et al., 1989, Nátuře 337: 525-31). Jestliže se Fc spojí dohromady s terapeutickým proteinem, může tak prodloužit terapeutickému proteinu poločas rozpadu nebo poskytnout takové funkce jako jsou přítomnost vazebného místa Fc, vazby proteinu A, komplementová fixace a snad i placentální přenos. V tabulce l jsou shrnuty v oboru známé funkce Fc.
Tabulka 1: Fúze Fc s terapeutickými proteiny
Forma Fc FiSzní partner Terapeutické aspekty Literatura IgGl N-konec CD30-L Hodgkinovo onemocnění, anaplastická lymfona, T-buněčná leukémie Patent US 5 480 981 Myši Fcy2a IL-10 protizánětlivé, odmítnutí transplantátu Zheng et al., 1995, J. Immunol 154: 5590-600 IgGl TNF receptor septický šok Fisher et al., 1996, N.Engl.J.Med, 334: 1697-1702; Van Zee, K. et al., 1996, J. Immunol. 156: 2221-30 IgG, IgA, IgM nebo IgE (bez prvni domény TNF receptor zánět, autoimunitní onemocnění Pat. US 5 8Ó8 029 uveřejněný 15.9.1998 IgGl CD4 receptor AIDS Capon et al., 1989, Nátuře 337: 525-31 IgGl, IgG3 IgGl N konec IL2 C konec OPG prot ir a ko vinné, protivirové osteoartritida, řídnutí kostí Harvill et al., 1995, Immunotech 1: 95-105 WO 97/23614, vydaný 3.7.1997 IgGl N konec leptinu proti obezitě PCT/US 97/23183, podán 11.12.1997 Lidský IgCyl CTLA-4 autoimunitní onemocnění Linsley, 1991, J.Exp. Med. 174: 561-9 - 1 - CZ 304242 Β6
Zcela odlišný přístup k vývoji terapeutických agents je prohlížení - screening peptidové knihovny. Interakce proteinového ligandu se svým receptorem většinou probíhá na relativně velkém povrchu. Nicméně, jak bylo ukázáno na lidském růstovém hormonu a jeho receptoru, pouze několik klíčových zbytků na povrchu přispívá k většině vazebné energie (Clackson et al., 1995, Science 267: 383-6). Podstatná většina proteinových ligandů pouze vykazuje vazbu epitopů ve správném postavení nebo slouží k funkcím, které nesouvisí s vazbou. Proto se tedy mohou vázat na receptorový protein daného velkého proteinového ligandu molekuly pouze „peptidové“ délky (2-40 aminokyselin). Takovéto peptidy mohou mimikovat bioaktivitu velkého proteinového ligandu (peptidová agonisté) nebo, skrze kompetitivní vazbu, inhibovat bioaktivitu velkého proteinového ligandu („peptidová antagonisté“). S fágovými peptidovými knihovnami (phage display peptide libraries) se objevila mocná metoda k identifikaci takovýchto peptidových antagonistů a agonistů. Viz např. Scott et al., 1990, Science 249: 386, Devlin et al., 1990, Science 249: 404, Pat. US 5 223 409, vystavení 29.6.1993, Pat. US 5 733 731, vydaný 31.3.1998, Pat. US 5 498 530, vydaný 12.3.1996, Pat. US 5 432 018, vydaný 11.7.1995, Pat. US 5 338 665, vydaný 16.8.1994, Pat. US 5 922 545, vydaný 13.7.1999, WO 96/40987, vydaný 19.12.1996 a WO 98/15833, vydaný 16.4.1998. Každá z těchto prací je zde plně zastoupena citací. V takovýchto knihovnách jsou fúzovány povrchové (coat) proteiny filamentámích fágů s náhodnými peptidovými sekvencemi a ty jsou poté dále vystaveny. Běžně jsou například těmito peptidy promývány extracelulámí receptorové domény imobilizované pomocí protilátek. Zachycené fágy mohou být dále obohaceny dalšími stejnými kroky afinitní puri-fikace a množení. Peptidy, které se váží, nejlépe mohou být sekvenovány. Takto se identifikují klíčová rezidua v rámci jedné nebo více strukturně podobné peptidové rodiny. Viz např. Cwirla et al., 1997, Science 276: 1697-9, kde byly identifikovány dvě rozdílné peptidové rodiny. Peptido-vé sekvence mohou též naznačit, které zbytky mohou být bezpečně zaměněny alaninovým skenováním (alanine scanning) nebo mutagenezí na úrovni DNA. Mohou být dále vytvořeny mutační knihovny a ty použity pro další optimalizaci sekvencí, které se váží (Lowman, 1997, Ann. Rev. Biophys, Biomol. Struct. 26: 401-24).
Strukturní analýza interakcí protein-protein může být také použita k předpovědi peptidů, které mimikují vazebnou aktivitu velkých proteinových ligandů. Při takovéto analýze může krystalová struktura naznačit identitu a relativní orientaci kritických zbytků velkého proteinového ligandu, podle kterého byl peptid navržen (viz např. Takasaki et al., 1997, Nátuře Biotech. 15: 1266-70). Tyto analytické metody mohou být použity k výzkumu interakcí receptorových proteinů a peptidů, které byly vybrány pomocí fágů. Analýza těchto interakcí může následně vést k navržení takových změn peptidů, které povedou ke zvýšení vazebné afinity.
Ve výzkumu peptidů soutěží s metodou „phage display“ další metody. Peptidová knihovna může být fúzována s karboxylovým koncem lac represoru a exprimována v E.coli. Jiná z metod založených na použití E.coli umožňuje vystavení peptidů na vnější straně buněčné membrány fúzí peptidů s lipoproteinem asociovaným s peptidoglykanem (peptidoglycan-associated lipoprotein, PAL). Tyto a podobné metody jsou zde společně nazývány jako „E.coli display“. Další metoda je založena na zastavení translace náhodné KNA před tím, než je uvolněna z ribozomu, což vede ke knihovně polypeptidů, které jsou stále asociovány s navázanou RNA. Další metody zahrnují chemickou vazbu peptidů na RNA (viz např. Roberts and Szostak (1997), Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 94: 12297-303). Tato metoda a jí podobné metody jsou zde společně nazývány „RNA-peptidový screening“. Byly vyvinuty chemicky odvozené peptidové knihovny, ve kterých jsou peptidy imobilizovány na stabilním, umělém materiálu jako je např. polyethylenová tyčinka nebo pryskyřice propustná pro roztoky. Ještě další chemicky odvozené peptidové knihovny používají fotolitografii ke skenování peptidů imobilizovaných na sklíčkách. Tyto metody a jím podobné metody jsou zde společně nazývány „chemicko-peptidový screening11. Chemicko-peptidový screening může být výhodný, protože dovoluje použití D-aminokyselin a dalších nepřírodních analog a též nepeptidové elementy. Jak biologické, tak i chemické metody jsou přehledně zpracovány v Well and Lowman (1992), Curr. Opin. Biotechnol. 3: 355-62. - 2 CZ 304242 B6
Obecně je možné fágovým displejem a metodami zmíněnými výše objevit každý peptid kopírující jakýkoliv protein. Tyto metody byly použity k mapování epitopů, identifikaci kritických aminokyselin v interakcích protein-protein a vedly k objevení nových terapeutických látek (viz např. Cortese et al., (1996), Curr. Opin. Biotech. 7: 616 - 21. Peptidové knihovny jsou dnes nejčastěji 5 používány v imunologických studiích jako např. při mapování epitopů (Kreeger (1996), The Scientist 10(13): 19-20.
Zde je zvláště zajímavé použití peptidových knihoven a dalších technik při objevování farmako-logicky aktivních peptidů. Mnoho z těchto peptidů identifikovaných v tomto oboru je shrnuto 10 v tabulce 2. Peptidy jsou popsány v citovaných publikacích a každá z nich je zde takto plně zahrnuta odkazem. V tabulce je popsána farmakologická aktivita peptidů a v mnoha případech je vyjádřena ve zkratce v následující závorce. Některé těchto peptidů byly modifikovány (např. tak, aby vznikaly dimery vzájemně propojené na C-konci). běžně byly např. zkoumány peptidové knihovny s cílem nalézt peptid vázající se na farmakologicky aktivní proteinový receptor (např. 15 receptor EPO). Nejméně v jednom případě (CTLA4) byla peptidová knihovna prohlížena s cílem nalézt peptid vázající se na monoklonální protilátky.
Tabulka 2. Farmakologicky aktivní peptidy 20
Forma peptidů Vazebný partner/ zkoumaný protein* Farmakologická aktivita Reference intrapeptid disulfidicky vázaný receptor EPO EPO mimetický Wrighton et al., (1996), Science 273: 458-63, Pat. US 5 773 569, vydaný 30.6.1998 Wrightonovi et al. dimér vzájemně vázaný na C konci receptor EPO EPO mimetický Livnah et al. (1996), Science 273:464-71, Wrighton et al., (1997), Nátuře Biotechnology 15: 1261-5, International patent application WO 96/40772, vydaný 10.12.1996 lineární receptor EPO EPO mimetický Narada et al., (1999), Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 96: 7569-74 lineární c-MpI TPO mimetický Cwirla et al., (1997) Science 276: 1696-9, Pat. US 5 869 451, vydaný 9.2.1999,Pat. US 5 932 946, vydaný 3.8.1999 dimér vzájemně vázaný na C konci c-MpI ΤΡΟ mimetický Cwirla et al., (1997) Science 276: 1696-9 - J - CZ 304242 B6 aProteiny, které jsou uvedeny v tomto sloupci mohou vázat odpovídající peptidy (např. receptor pro EPO nebo IL-receptor) nebo mohou být napodobeny těmito peptidy. Reference vyjmenované u každého peptidu vysvětlují zdali je molekula peptidu vázána a nebo zda napodobuje protein. disulfidicky stimulace Paukovitsbet al., (1984), vázaný dimér hematopoézy Hoppe-Seylers Z.Physiol (mimetický G-CSF) Chem. 365: 303-11, Laerum et al., (1988), Exp. Hemat.16: 274-80 alkylénem vázaný dimér G-CSF mimetický Bhatnagar et al., (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9, Cuthbertson et al., (1997) J. Med. Chem. 40: 2876-82, King et al., (1991), Exp. Hematol. 19:481, Blood 86 (Suppl. 1):309a lineární IL receptor zánětlivé a autoimunní onemocnění („antagonista IL nebo mimetický „IL-lra) Pat. US 5 608 035 Pat. US 5 786 331 Pat. US 5 880 096 Yanofsky et al., Proč. Nati. Acad. Sci. 93: 7381-6, Akeson et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 30517-23, Wiekzorek et al., (1997), Pol. J. Pharmacol. 49: 107-17, Yanofsky (1996), PNAs, 93: 7381-7386 lineární Facteur thymique serique (FTS) stimulace lyfocytů („FTP mimetický) Inagaki-Ohara et al., (1996), Cellular Immunol. 171: 30-40, Yoshida (1984), Int. J. Immunopharmacol 6: 141 - 6 disulfidicky vázaný uvnitř peptidu CTLA4 Mab CTLA4 mimetický Fukumoto et al., (1998), Nátuře Biotech 16: 267 - 70 exocyklický TNF - a antagonista TNF-a Takasaki et al., (1998), Nátuře Biotech 15: 1266 -70, WO 98/53842, publikovaný 3.12.1998 bFTS je thymický hormon napodobovaný molekulou tohoto vynálezu spíše než receptor navázaný molekulou tohoto vynálezu. -4- CZ 304242 B6 lineární TNF - a receptor antagonista TNF-a Chitinos-Rojas (), J. Imm., 5621-5626 disulfidicky vázaný uvnitř peptidu C3b inhibice aktivace komplementu, autoimunni onemocnění (antagonista C3b) Sáhu et al., (1996), J. Immunol. 157: 884-91, Mokiris et al. ¢1998), Protein Sci. 7: 619 - 27 lineární vinkulin procesy buněčné adheze - buněčný růst, diferenciace, hojení poranění, metastaze tumorů („vinkulin vazebný") Adey et al., (1997), Biochem J. 324: 523 - 8 lineární C4 vazebný protein (C4BP) antitrombotický Linse et al., (1997), J. Biol. Chem. 272: 14658 - 65 lineární urokinasový receptor prosesy související s interakcí urokinasy s jejím receptorem (např. angiogenese, metastase, invaze tumorových buněk), (antagonista UKR) Goodson et al., (1994), Proč. Nati. Acad. Sci. 91: 7129 - 33, International application WO 97/35969, publikovaný 2.10.1997 lineární Mdm2, Hdm2 Inhibice aktivace p53 způsobená Mdm3 nebo hdm2, antitumorové (antagonista Mdm/hdm) Picksley et al., (1994). Oncogene 9: 2523-9, Bottger et al., (1997) J. Mol. Biol. 269: 744-56, Bottger et al., (1996) Oncogene 13: 2141-7 lineární p21tarl antitumorová napodobením aktivity p21MAF1 Batt et al., (1997), Curr. Biol. 7: 71 - 80 lineární farněsyl transferasa protinádorová -prevencí aktivace ras onkogenů Gibbs et al., (1994), Cell 77: 175 - 178 lineární efektorová protinádorová, Moodie et al., (1994), -5 - CZ 304242 B6 doména Ras inhibuje biologické Trends Genet 10: 44-48; funkce ras onkogenu Rodriguez et al., (1994), Nátuře 370: 527-532 lineární domény SH2/SH3 protinádorová, inhibuje růst tumorů aktivací tyrosinkinas Pawson et al., (1993), Curr. Biol. 3: 434-432; Yu et al. (1994), Cell 76: 933-945 lineární P16inm protinádorová, napodobuje aktivitu pl6, např. inhibuje cykliln D-Cdk komplex („napodobující pl6") Fahraeus rt al., (1996), Curr. Biol. 6: 84-91 lineární Src, Lyn inhibuje aktivaci buněk, stavy související s IgE, hypersenzitivitu typu I, („antagonista Mast cell") Stauffer et al., (1997), Biochem. 36: 9388 - 94 lineární proteasa Mast cell léčení zánštlivých onemocněni souvisejících s uvolňováním tryptasy - 6 („inhibitor proteasy Mast cell") International application WO 98/33812, vydaný 6.srpna 1998 lineární SH3 domény léčba chorobných stavů zprostředkovaných SH3 („antagonista SH3") Rickles et al., 1994, EMBO J 13: 5598-5604; Sparks et al., 1994, J. Biol. Chem. 269: 23853 - 6; Sparks et al., 1996, Proč. Nati. Acad. Sci. 93: 1540-4 lineární HBV core antigen (HbcAg) léčení HBV virových infekcí(„anti-HBV") Dyson and Muray 1995, Proč. Nati. Acad. Sci 92: 2194 - 8 lineární selektiny adhese neutrofilů; zánětlivá onemocnění („antagonista selektinů" Martens et al., 1995, J.Biol. Chem. 270: 21129 - 36; European patent application EP 0 714 912, vydaný 5.6.1996 -6- CZ 304242 B6 lineární, cyklizovaný kalmodulín antagonista kalmodulínu Pierce et al., 1995, Molec. Diversity 1: 256 - 65; Dedman et al., 1993, j. Biol. Chem. 268; 23025-30; Adey and Kay 1996, Gene 169: 133-4 lineární, cyklizovaný integríny navádění k tumorům, léčba stavů vztahujících se k buněčným případům, které souvisí s integríny, včetně agregace krevních destiček, trombosy, léčba zranění, osteoporosa, hojení tkáni, angiogenese (např. při léčně rakoviny), narušování tumorů International applications WO 95/ 14714, vydané 1.6. 1995; WO 97/08203, vydané 6.3. 1997; WO 98/10795, vydané 19.3. 1998; WO 99/24462, vydané 20.5.1999; Kraft et al., 1999, J. Biol. Chem. 274: 1979-1985 lineární, cyklický fibronektin a léčba zánětlivých a extracelulární autoimunnich stavů složky T-buněk a makrofágů WO 98/09985, vydaný 12.3.1998 lineární somatostatin a kortistatin léčba a prevence tumorů produkujících hormony, akromegalie, gigantismus, demence, žaludeční vředy, růst tumorů, inhibice sekrece hormonů, modulace spánku a nervové aktivity European patent application 0 911 393-, vydaný 28.4.1999 lineární bakteriální lipopolysa- charid antibiotikum; septický šok; nemoci modulovatelné CAP37 Pat. US 5 877 151. vydaný 2.3.1999 lineární, cyklický včetně D-aminokyselin pardaxin, mellitin ant ipat ogenní WO 97/31019, vydaný 28.8.1997 lineární, cyklický VIP impotence, WO neurodegenerativní 30 onemocněni 97/40070, vydaný .10.1997 -7- CZ 304242 B6 lineární CTLs rakovina EP 0 770 624, vydaný 2.5.1997 lineární THF-gama2 Burnstein 1988, Biochem., 27: 7066-71 lineární Amylin Cooper 1987, Proč Nati. Acad. Sci., 84: 8628-32 lineární Adrenomedu- lin Kitamura, 1993, BBRC, 192: 553-60 cyklický, lineární VEGF anti-angiogenní, rakovina, reumatická artritida, diabetická retinopatie, lupenka („Antagonista VEGF") Fairbrother, 1998, Biochem., 37: 17754-17764 cyklický MMP zánět a autoimunitní onemocnění; růst tumoru („inhibitor MMP") Koivunen, 1999, Nátuře Biotech., 17: 768 - 774 fragment HGH Pat. US 5 869 452 Echistatin inhibice agregace krevních destiček Gan, 1988, j.Biol. chem.., 263: 19827 - 32 lineární SLE SLE autoantibody WO 96/30057, vydaný 3.10.1996 GDI alfa potlačení Ishikawa et al., 1998, FEBS rakovinových Lett., 441: 20-4 metastazí antifosfolipid , protilátky proti beta 2-glykoprotein I (P2GPI) endotelová aktivace Blank et al., 1999, Proč. buněk. Nati. Acad. Sci. OSA 96: antifosfolipidový 5164 -8 syndrom (APS), trombo embolický fenomenon, trombocytopenie a opakující se potrat lineární receptor T buněk, řetězec beta diabetes WO 18 96/11214, vydaný .4.1996
Peptidy identifikované pomocí screeningu peptidových knihoven byly pokládány spíše za zaváděcí peptidy ve vývoji terapeutických látek než za samotné terapeutické látky. Jako ostatní protei-5 ny a peptidy, byly by in vivo i tyto rychle odstraněny buď filtrací, buněčnými odstraňujícími mechanismy v retikuloendoteliálním systému nebo proteolytickou degradací. (Francis (1992), -8- CZ 304242 B6
Focus on Growth factors 3: 4-11). Výsledkem nakonec je, že se nyní používají identifikované peptidy k „validaci“ cílů jednotlivých léčiv nebo jako lešení pro navržení organických látek, které nemohou být tak jednoduše či tak rychle identifikovány za použití chemického screeningu knihoven (Lowman, 1997, Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26: 104-24; Kay et al., 1998, Drug Disc. Today 3: 370 - 378). Pro obor bude přínosný proces, kterým tyto peptidy mohou snadno pomáhat vzniku nových terapeutických látek.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je modifikovaná peptidová sloučenina obecného vzorce F^LVP1 nebo p^lVf1 a její multimery, kde F1 je Fc doména, c je číslo 0 nebo 1 a Ρ1 je sekvence farmakologicky aktivního TPO mimetického peptidu vybraná z následující tabulky
Sekvence/Struktura 1 SEQ ID NO: IEGPTLRQWIAARA 13 iSéřTIRQWUAAKA 24 IEÓPTLREWLAARA 25 ieqptlrowlaara-a-iegptlrqwlaara 26 iegptlrqwlaaka-a-iegptlhqwlaaka 73 IEQPTLROCLAARA-A-IEQPTLRQCIAARA 1......J 28 IEGPTLRQWLAARA-A-K(BrAc)-A-IEGPTLRQWLAARA 29 1EGPTLRQWLAARA-A-KÍPEG)*A-IEGPTLR0WLAARA 30 lEGPTLRQCLAAHA-A-lEGPTLRCIWLAARA 31 IEGPTLROCLAARA-A-lEGPTLnQWlAARA 31 IEGPTLRQWLAARA-A-1EGPTLRQCLAARA 32 lEGPTLRQWLAARA-AHEGPTLROCLAARA 32 VROQIXXXL 33 TLREWL 34 GRVRDOVAGW 35 GRVKDQIAQL 3« GVROGVSWAL 37 ESVREQVMKY 38 SVRSOISASL 39 QVRETWRHM 40 GVREVIVMHML 41 GRVRDOIWAAL 42 AGVRDOIUWL 43 GRVROQIMLSL 44 GRVROOKXU. 45 CTLROWU3GC 46 CTLQEFLEQC 47 CTRTEWLHQC 48 CTLREWLHGGFC 49 CTLREWVFAGLC 50 CTLRQWULLGMC 51 CTIAEFIASGVEOC 52 CSLQEfLSHGGYVC 53 CTLREF1DPTTAVČ 54 CTLKEWLVSHEVWC 55 CTLREWUX1..C 56-60 REGPTIROWM 6Γ EQPUnOWlA 62 ERGPFWAKAC 63 REGPRCVMWM 64 CGTEGPTtStWLOC 65 -9- CZ 304242 B6 CEODGPTLLEWLKC 66 CELVGPSLMSWLTC 67 CLTGPFVTOWLYEC 68 CRAGPTLLEWLTLC 69 CADGPTLREWISFC 70 CÍX1..EGPTLHEWUX1..C 71-74 GGCTLREWIHGGFCGG 73 GGCADGPTLREWISFCGG 76 GNADGPTLRQWLEGRRPKN 77 LAIEGPTLRQWLHGNGRDT 78 HGRVGPTLREWKTQVATKK 79 TIKGPTLRQWLKSREHTS 80 ISDGFTLKEWLSVTRGAS 81 SIEGPTLREWLTSHTPHS 82 a každý ze symbolů L1 a Λ je skupina sestávající z 1 až 20 zbytků přirozených aminokyselin.
Ve výhodném provedení je předmětem vynálezu výše definovaná modifikovaná peptidová sloučenina, ve které F1 zahrnuje sekvenci SEQ ID NO: 2.
Zvláštní přednost se dává výše definované modifikované peptidové sloučenině, která má sekvenci vybranou ze SEQ ID NO: 6 a SEQ ID NO: 12. V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam. Předkládaný vynález se týká procesu, kterým je zvýšen poločas in vivo jednoho nebo více biologicky aktivních peptidů. Toto zvýšení je dosaženo fúzí s nosičem. V tomto vynálezu jsou farma-kologicky aktivní látky připravovány postupem zahrnujícím: a) výběr alespoň jednoho peptidu, který moduluje aktivitu proteinu, jež je předmětem zájmu a b) přípravu farmakologické látky obsahující alespoň jeden nosič kovalentně navázaný na alespoň jednu aminokyselinovou sekvenci vybraného peptidu.
Upřednostňovaným nosičem je Fc doména. Peptidy vybrané v kroku a) jsou výhodně exprimova-né ve fágové knihovně. Nosič a peptid mohou být navázány pomocí N nebo C konce peptidu nebo nosiče, jak je popsáno dále. Deriváty výše zmíněných látek (popsaných dále) jsou také zahrnuty v tomto vynálezu.
Sloučeniny v tomto vynálezu mohou být připraveny standardními syntetickými metodami, technikami rekombinantní DNA nebo jakýmikoliv jinými metodami přípravy peptidů a fúze proteinů. Sloučeniny tohoto vynálezu, které zahrnují nepeptidové části, mohou být v případě potřeby syntetizovány standardními organickými chemickými reakcemi vedle standardních reakcí peptidové chemie.
Jako primární využití je zamýšleno terapeutické nebo profylaktické. Peptid vázaný na nosič může mít aktivitu podobnou nebo dokonce větší než přírodní ligand napodobovaný peptidem. Určité přirozené látky, založené na podobnosti s ligandem můžou navíc indukovat produkci protilátek proti vlastním pacientovým endogenním ligandům. Peptidy, které jsou navázány na nosič, se této léčce vyhnou, jelikož mají malou nebo typicky žádnou sekvenční identitu s přirozeným ligandem. Ačkoliv většina látek byla zamýšlena jako terapeutické prostředky, mohou být látky tohoto vynálezu použity k screeningu po takovýchto látkách. Mohlo by být použito např. Fc-peptidu (např. Fc-SH2 doménového peptidu) v testech používajících destičky potažené anti-Fc. Nosič, zvláště Fc, může udělat z nerozpustných peptidů rozpustné a tímto být použitelný v množství testů. - 10- CZ 304242 B6 Látky tohoto vynálezu mohou být použity k terapeutickým nebo proťylaktickým účelům tak, že jsou smíchány s vhodným farmaceutickým nosičovým materiálem a jsou podávány v účinném množství pacientům, jako jsou lidé (či jiní savci) v případě potřeby. Další aspekty s tímto spojené jsou také zahrnuty ve vynálezu.
Množství dalších stránek a výhod předkládaného vynálezu bude zřejmé po zhlédnutí obrázků a detailním vysvětlení vynálezu. Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: Schematické zobrazení typického postupu vynálezu. V tomto preferovaném postupu je nosičová Fc doména, která je kovalentně navázána na peptid expresí z DNA konstruktu kódujícího jak Fc doménu, tak i peptid. Jak je poznamenáno na obr. 1, Fc doména spontánně tvoří během tohoto procesu dimér.
Obr. 2: Typické Fc diméry, které mohou být odvozeny z IgGl protilátek. „Fc“ reprezentuje na obrázku jakoukoliv Fc variantu, zde ve smyslu „Fc doména“. „Xl“ a „X2“ představují peptidy nebo kombinace linker-peptidů tak, jak je definováno později. Specifické diméry jsou následující: A, D: Diméry vázané jedním disulfidem. Protilátky IgGl mají typicky dva disulfidické můstky v oblasti mezi konstantní a variabilní doménou. Fc doména na obrázku 2A a 2D může být vytvořena zkrácením mezi dvěma místy disulfidických vazeb nebo substitucí cysteinového zbytku některým z nereaktivních zbytků (např. alanylovým zbytkem). Na obrázku 2A je Fc doména navázána na aminokyselinovém konci peptidů. Na obrázku 2D jsou peptidy navázány na Fc doménu na karboxylovém zbytku. B, E: Diméry vázané dvěma disulfidy. Tato Fc doména může být vytvořena zkrácením rodičovské protilátky tak, že se zachovají oba cysteinové zbytky na řetězci Fc domény nebo expresí z konstruktu, který zahrnuje sekvenci kódující takovouto Fc doménu. Na obrázku 2B je Fc doména spojena s peptidy na aminokyselinovém konci peptidů, na obrázku 2E na karboxylovém konci peptidů. C, F: Nekovalentní diméry. Tato Fc doména může být vytvořena vypuštěním cysteinových zbytků zkrácením nebo substitucí. Vypuštění cysteinových zbytků může být požadováno z důvodů vyhnutí se nečistotám, které vznikají reakcí cysteinových zbytků s dalšími proteiny přítomnými v hostitelských buňkách. Nekovalentní vazby Fc domény jsou dostatečné k udržení diméru pohromadě.
Další diméry mohou být vytvořeny s použitím Fc domén odvozených z odlišných typů protilátek (např. IgG2, IgM).
Obr. 3: Struktura upřednostňovaných látek vynálezu, jejímž znakem jsou tandemové repetice far-makologicky aktivních peptidů. Na obrázku 3A je zobrazena jednořetězcová molekula, která může také reprezentovat DNA konstrukt pro tuto molekulu. Na obrázku 3B je zobrazen dimér ve kterém je linker-peptidová část přítomna pouze na jednom řetězci diméru. Na obrázku 3C je zobrazen dimér mající peptidovou část na obou řetězcích. Dimér z obrázku 3C se bude v některých hostitelských buňkách spontánně tvořit po expresi DNA konstruktu kódujícího jeden řetězec (Obr. 3A). V jiných hostitelských buňkách mohou být buňky umístěny do podmínek, které upřednostňují tvorbu dimérů nebo může být dimér tvořen in vitro.
Obr. 4: Příklad nukleotidové a aminokyselinové sekvence (SEQ ID NOS: 1 a 2) lidského IgGl Fc, který může být použit v tomto vynálezu. - 11 - CZ 304242 B6
Obr. 5: Schéma syntézy přípravy PEGylovaného peptidu 19 (SEQ ID NO: 3).
Obr. 6: Schéma syntézy přípravy PEGylovaného peptidu 20 (SEQ ID NO: 3).
Obr. 7: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 5 a 6) molekuly identifikované jako „Fc-TMP“ v příkladu 2 (viz dále).
Obr. 8: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 7 a 8) molekuly identifikované jako „Fc-TMP-TMP“ v příkladu 2 (viz dále).
Obr. 9: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 9 a 10) molekuly identifikované jako „TMP-TMP-Fc“ v příkladu 2 (viz dále).
Obr. 10: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 11 a 12) molekuly identifikované jako „TMP-Fc“ v příkladu 2 (viz dále).
Obr. 11: Počet krevních destiček vytvořených invivo v normální samici BDF1 myši ošetřené injekcí 100 pg/kg různých látek, které jsou definovány následovně: PEG-MGDF: 20kDa PEG (průměrná molekulová hmotnost) připojený redukující aminací kN— terminální aminoskupině aminokyselin 1-163 nativního TPO, který je exprimovaný v E.coli (to znamená, že není glykosylovaný); TMP: TPO-mimetický peptid mající aminokyselinovou sekvenci IEGPTLRQWLAARA (SEQ ID NO: 13); TMP-TMP: TPO-mimetický peptid mající aminokyselinovou sekvenci IEGPTLRQWLAARA-GGGGGGGG-IEGPTLRQWLAARA (SEQ ID NO: 14); PEG-TMP-TMP: peptid SEQ ID NO: 14, kde je průměrná molekulová hmotnost PEGu 5 kDa a kde je PEG připojen tak, jak je znázorněno na obr. 6;
Fc-TMP-TMP: látka dle sekvence SEQ ID NO:8 (Obr. 8) dimenzovaná s identickým druhým monomerem (např. cysteinové zbytky 7 a 10 jsou navázány na korespondující cysteinové zbytky druhého monomeru - tímto tvoří dimér tak, jak je ukázáno na obr. 2); TMP-TMP-Fc: látka dle sekvence SEQ ID NO: 10 (Obr. 9) dimenzovaná stejným způsobem jako TMP-TMP-Fc vyjma toho, že Fc doména je připojena na C - konec a ne na N- konec TMP-TMP peptidu.
Obr. 12: Počet krevních destiček vytvořených in vivo v normální samici BDF1 myši ošetřené různými látkami a dávkovaných implantovanou osmotickou pumpou po dobu sedmi dní. Látky jsou definovány u obr. 7.
Obr. 13: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 15 a 16) molekuly identifikované jako „Fc-EMP“ v příkladu 3 (viz dále).
Obr. 14: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 17 a 18) molekuly identifikované jako „EMP-Fc“ v příkladu 3 (viz dále).
Obr. 15: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 19 a 20) molekuly identifikované jako „EMP-EMP-Fc“ v příkladu 3 (viz dále).
Obr. 16: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 21 a 22) molekuly identifikované jako „Fc-EMP-EMP“ v příkladu 3 (viz dále). - 12- CZ 304242 B6
Obr. 17A a 17B: Sekvence DNA (SEQ ID NO: 23) vnesená do pCFM1656 mezi jedinečné rest-rikční místo SacII (pozice č.4585 v pCFM1656). Takto byl vytvořen expresní plazmid pAMG21 (ATCC accession no. 98113).
Obr. 18A: Množství hemoglobinu, červených krvinek (RBC) a hematokritu (HCT) vytvořeného in vivo v normální samici BDF1 myši ošetřené jednou injekcí 100 pg/kg rozličných látek. Obr. 18B: Stejné výsledky smyší, která byla ošetřena dávkou 100 pg/kg denně. Dávky byly dodávány sedm dní mikroosmotickou pumpou tak, že EMP bylo dodáno v množství 100 pg/kg a rhEPO 30 U/myš. V obou experimentech nebyly neutroftly, lymfocyty a krevní destičky nijak ovlivněny. Na těchto obrázcích jsou termíny definovány následovně:
Fc-EMP: Látka se sekvencí SEQ ID NO: 16 (Obr. 13) dimenzovaná s identickou druhou molekulou monomeru (např. cysteinové zbytky 7 a 10 jsou navázány na korespondující cysteinové zbytky druhého monomeru. Tímto způsobem tvoří dimér tak, jak je ukázáno na obrázku 2.). EMP-FC: Látka se sekvencí SEQ ID NO: 18 (Obr. 14) dimenzovaná stejným způsobem jako Fc-EMP vyjma toho, že je Fc doména navázána na C-konec spíše než na N-konec peptidu EMP. EMP-EMP-Fc: Tandemové opakování stejného peptidu (SEQ ID NO: 20) navázaného na stejnou Fc doménu karboxylovým koncem peptidů.
Fc-EMP-EMP: Stejné tandémové opakování peptidu se stejnou Fc doménou, ale navázanou na amino konec tandemového opakování. Všechny molekuly jsou exprimovány v E.coli a nejsou tudíž glykosylovány.
Obr. 19A a 19B: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 1055 a 1056) fúzní molekuly Fc-TNF-α inhibitoru popsané v příkladu 4 (viz dále).
Obr. 20A a 20B: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 1057 a 1058) fúzní molekuly TNF-α inhibitoru - Fc popsané v příkladu 4 (viz dále).
Obr. 21A a 21B: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 1059 a 1060) fúzní molekuly Fc-IL-1 antagonisty popsané v příkladu 5 (viz dále).
Obr. 22A a 22B: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 1061 a 1062) fúzní molekuly IL-1 antagonisty - Fc popsané v příkladu 5 (viz dále).
Obr. 23A, 23B a 23C: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 1063 a 1064) fúzní molekuly Fc-VEGF antagonisty popsané v příkladu 6 (viz dále).
Obr. 24A a 24B: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 1065 a 1066) fúzní molekuly VEGF antagonisty - Fc popsané v příkladu 6 (viz dále).
Obr. 25A a 25B: Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 1067 a 1068) fúzní molekuly Fc-MMP inhibitoru popsané v příkladu 7 (viz dále).
Obr. 26A a 26B. Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NOS: 1069 a 1070) fúzní molekuly MMP inhibitoru - Fc popsané v příkladu 7 (viz dále).
Definice termínů:
Termíny používané v celém tomto vynálezu jsou definovány následovně pokud není stanoveno jinak ve zvláštních případech. - 13 - CZ 304242 B6
Termín „zahmující“ znamená, že látky mohou obsahovat další aminokyseliny na jednom nebo obou zN- nebo C-konce dané sekvence. Samozřejmě, že tyto další přidané aminokyseliny by neměly významně interferovat s aktivitou daných látek.
Termín „nosič“ se vztahuje na molekulu, která brání degradaci a/nebo zvyšuje poločas rozpadu, snižuje toxicitu, snižuje imunogenicitu nebo zvyšuje biologickou aktivitu terapeutického proteinu. Příkladné nosiče obsahují Fc doménu (což je přednostní) a dále lineární polymer (např. poly-ethylenglykol (PEG), polylysin, dextran atd.), větvený polymer (viz např. Patent US 4 289 872, Denkenwalter et al., vydaný 15. září 1981, US 5 229 490, Tam, vydaný, 20.7.1993, WO 93/21259, Frechet et al., publikovaný 28. října 1993), lipid, cholesterolovou skupinu (jako např. nějaký steroid), uhlovodíky nebo oligosacharidy, jakékoliv přírodní či umělé proteiny, polypeptidy či peptidy a nebo peptidy, které se váží na chráněný receptor. Nosiče jsou detailněji popsány dále.
Termín „nativní Fc“ se vztahuje k molekule či sekvenci obsahující sekvenci neantigenního vazebného fragmentu, který je výsledkem digesce celé protilátky, ať už v monomémí nebo multi-mémí formě. Původní imunoglobulínový zdroj nativního Fc je přednostně člověk a může to být kterýkoliv z imunoglobulínů, ačkoliv jsou preferovány IgGl a lgG2. Nativní Fc jsou tvořeny monomemími polypeptidy, které mohou být propojeny do dimémích nebo multimémích forem kovalentními (např. disulfidickými vazbami) nebo nekovalentními vazbami. Počet intermoleku-lámích disulfidických vazeb mezi monomemími podjednotkami nativní Fc molekuly je v závislosti na třídě (např. IgG, IgA, IgE) nebo podtřídě(např. IgGl, IgG2, IgG3, IgAl, IgGA2) v rozmezí 1 až 4. Jedním z příkladů nativního Fc je disulfídicky vázaný dimér jako výsledek digesce IgG papainem (viz Ellison et al., 1982, Nucleic Acids Res. 10: 4071-9). Termín „nativní Fc“ tak, jak je používán zde, je obecnější než monomémí, dimemí a multimémí formy.
Termín „alternativní Fc“ se vztahuje k molekule nebo sekvenci, která je modifikována z nativní Fc, ale stále obsahuje vazebné místo pro „zachraňující“ receptor - FcRn. Mezinárodní aplikace W097/34631 (publikovaná 25.9.1997) a WO 96/32478 popisuje jak vzorové alternativní Fc, tak i interakce se zachraňujícím receptorem a jsou zde tímto zahrnuty odkazem. Termín „alternativní FC“ zahrnuje tedy molekuly a sekvence, které jsou „polidštěné" z původně jiných, než lidských Fc. Kromě toho obsahují nativní Fc místa, která mohou být odstraněna, protože jsou zdrojem strukturních vlastností nebo biologické aktivity, která není požadována pro fuzní molekuly předkládaného vynálezu. Proto tedy termín „alternativní Fc“ obsahuje molekulu nebo sekvenci, která postrádá jedno nebo více nativních Fc míst nebo zbytky, které ovlivňují nebojsou zahrnuty v 1) tvorbě disulfidických můstků, 2) nekompatibilitě s vybranou hostitelskou buňkou, 3) N-terminál-ní různorodosti při expresi ve vybrané hostitelské buňce, 4) glykosylaci, 5) interakci s komple-mentem, 6) vazbě na Fc receptor jiný než „záchranný" receptor nebo 7) na protilátkách závislé buněčné cytotoxicitě (ADCC). Alternativní Fc jsou zde popsány detailně v následujících částech.
Termín „Fc doména" zahrnuje nativní Fc a alternativní Fc molekuly a sekvence tak, jak byly definovány výše. Tak jako v případě alternativních Fc a nativních Fc, zahrnuje termín Fc doména molekuly v monomémí či multimémí formě, ať už je vyštěpena z celé protilátky nebo připravena jiným postupem.
Termín muitimér ve smyslu, ve kterém je použit u Fc domény nebo molekul obsahujících Fc domény se vztahuje k molekulám majícím dvě nebo více polypeptidových řetězců asociovaných kovalentními, nekovalentními nebo jak kovalentními, tak i nekovalentními vazbami. Molekuly IgG tvoří většinou diméry, IgM pentamery, IgD diméry a IgA monoméry, diméry, triméry a tetra-méry. Multiméry se mohou tvořit využitím sekvence a z toho vyplývající aktivity nativního imu-noglobulínového zdroje Fc nebo derivatizací (jak je definována níže) těchto nativních Fc.
Termín „dimér" je používán v souvislosti s Fc doménami nebo s molekulami obsahujícími Fc domény a vztahuje se k molekulám majícím dva polypeptidové řetězce asociované kovalentně nebo nekovalentně. Exemplární příklad dimérů v rámci tohoto vynálezu je ukázán na obrázku 2. - 14- CZ 304242 B6
Termíny „derivát“ nebo „derivatizovaný“ zahrnuje procesy respektive výsledné látky, ve kterých 1) má látka cyklickou část, např. příčná vazba mezi cysteinovými zbytky uvnitř jedné molekuly; 2) látka je příčně vázaná nebo má místo s příčnou vazbou, např. má látka cysteinový zbytek a tvoří proto vázané diméry v kulturách nebo in vivo; 3) jedna nebo více peptidových vazeb je nahrazena nepeptidickou vazbou 4) N-konec je nahrazen -NRR1, NRC(0)R*, NRC(0)0R', NRS(02)R', NHC(o)NHR, sukcinimidovou skupinou nebo substituovaným či nesubstituovaným benzyloxykarbonyl-NH- a kde R, R1 a substituenty kruhu jsou tak, jak jsou definovány dále; 5) C-konec je nahrazen -C(0)R2 nebo -NR3R4, kde R2, R3 a R4 jsou definovány dále; 6) látky, ve kterých jsou jednotlivé aminokyseliny modifikované za použití ošetření látkami, schopnými reagovat s vybranými oblastmi nebo koncovými zbytky. Deriváty jsou zde dále popsány.
Termín peptid se vztahuje k molekulám od 2 do 40 aminokyselin, přičemž ty, které mají 3 až 20 aminokyselin jsou preferovány a ty, co mají 6 až 15 aminokyselin jsou nejpreferovanější. Příkladné peptidy mohou být vytvořeny náhodně pomocí kterékoliv metody, citované výše, vytvořeny v peptidové knihovně (např. fágové knihovně) nebo odvozeny pomocí digesce proteinů.
Termín „randomizovaný“ se vztahuje k peptidové sekvenci, která je plně náhodná (např. je vybrána pomocí metody fágového displaye) a k sekvencím, ve kterých je jeden nebo více zbytků přirozeně se vyskytujících molekul nahrazeno aminokyselinovými zbytky, které se nevyskytují v pozicích molekul, které se vyskytují v přirozeně se vyskytujících molekulách. Příkladem metod používaných k identifikaci peptidových sekvencí jsou fágový display, E-coli display, ribozomo-vý display, RNA peptidový screening, chemický screening atp.
Termín „farmakologicky aktivní41 znamená, že látka takto popsaná má aktivitu, která ovlivňuje lékařské parametry (např. tlak krve, krevní obraz, hladinu cholesterolu) nebo stav nemoci (rakovinu, autoimunitní onemocnění). Farmakologicky aktivní peptidy tedy mohou obsahovat agonis-tické, antagonistické nebo mimetické peptidy, tak, jak jsou popsány níže.
Termín „mimetický peptid“ a „agonistický peptid“ se vztahují na peptidy mající biologickou aktivitu porovnatelnou s proteinem (např. EPO, TPO, G-CSF), který interaguje se zkoumaným proteinem. Tyto termíny dále zahrnují peptidy, které nepřímo mimikují aktivitu proteinu, o který se zajímáme. Tyto termíny dále zahrnují peptidy, které nepřímo napodobují aktivitu proteinu, o který se zajímáme, jako např. zesílení vlivů přírodních ligandů proteinu, viz např. G-CFS mimetický peptid jmenovaný v tabulce 2 a 7. Termín „EPO-mimetický peptid“ obsahuje tedy jakékoliv peptidy, které mohou být identifikovány nebo odvozeny tak, jak je popsáno v Wrighton et al. (1996), Science 273: 458-63, Narada et al., (1999), Proč. Nati. Acad. Sci. USA 96: 7569-74, či v kterékoliv jiném odkazu v tabulce 2 označeném jako mající EPO-mimetickou podstatu. Ti, kteří mají běžnou dovednost v oboru si uvědomují, že každý z těchto odkazů dovoluje vybrat jiné peptidy, než ty, které se aktuálně objevily v tomto vynálezu pomocí popsaných postupů s odlišnými peptidovými knihovnami.
Termín „TPO-mimetický peptid“ zahrnuje peptidy, které mohou být identifikované nebo odvozené tak, jak je popsáno vCworla et al., (1997), Science 276: 1969-9, Pat. US 5 869 451 a US 5 932 946 či v kterémkoliv jiném odkazu v tabulce 2 označeném jako mající TPO-mimetic-kou podstatu a také v americké patentové přihlášce „Thrombopoietic Compounds“, tímto zde zastoupené citací. Ti, kteří mají běžnou dovednost v oboru si uvědomují, že každý z těchto odkazů dovoluje vybrat jiné peptidy, než ty, které se aktuálně objevily v tomto vynálezu pomocí popsaných postupů s odlišnými peptidovými knihovnami.
Termín „G-CSF mimetické peptidy“ zahrnuje jakékoliv peptidy, které mohou být identifikovány nebo odvozeny dle práce Paikovits et al., (1984), Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 365: 303-11 nebo dle jakéhokoliv odkazu v tabulce 2, jehož podstata je identifikovaná jako „G-CSF mimetic-ký“. Ti, kteří mají běžnou dovednost v oboru si uvědomují, že každý z těchto odkazů dovoluje - 15- CZ 304242 B6 vybrat jiné peptidy, než ty, které se aktuálně objevily v tomto vynálezu pomocí popsaných postupů s odlišnými peptidovými knihovnami.
Termín „CTLA4-mimetický peptid“ zahrnuje jakékoliv peptidy, které mohou být identifikovány nebo odvozeny dle práce Fukumoto et al., (1998), Nátuře Biotech. 16: 267 - 70. Ti, kteří mají běžnou dovednost v oboru si uvědomují, že každý z těchto odkazů dovoluje vybrat jiné peptidy, než ty, které se aktuálně objevily v tomto vynálezu pomocí popsaných postupů s odlišnými peptidovými knihovnami.
Termín „antagonistický peptid“ nebo „peptidový inhibitor“ se vztahuje k peptidům, které blokují nebo nějakým způsobem interferují s biologickou aktivitou s asociovaným proteinem, který je zároveň předmětem zájmu. Tyto peptidy mohou mít také biologickou aktivitu srovnatelnou se známými antagonisty nebo inhibitory asociovaného proteinu, který je předmětem zájmu. Termín „TNF-antagonistický peptid“ tudíž zahrnuje peptidy, které mohou být identifikovány nebo odvozeny dle práce Takasaki et al., (1997), Nátuře Biotech. 15: 1266-70 nebo dle kteréhokoliv odkazu v tabulce 2, jehož podstata je identifikovaná jako „TNF-antagonistický“. Ti, kteří mají běžnou dovednost v oboru si uvědomují, že každý z těchto odkazů dovoluje vybrat jiné peptidy, než ty, které se aktuálně objevily v tomto vynálezu, pomocí popsaných postupů s odlišnými peptidovými knihovnami.
Termíny „1L—1 antagonista“ a „IL-lra-mimetický peptid“ zahrnuje peptidy, které inhibují nebo snižují aktivaci IL-1 receptoru ligandem IL—1. Aktivace receptoru IL—1 je výsledkem vzniku komplexu mezi IL—1, receptorem pro IL—1 a dalšími proteiny souvisejícími s receptorem pro IL-1. IL—1 antagonista či IL-lra mimetický peptid se váží na IL—1, receptor pro IL—1 nebo na proteiny související s receptorem pro IL—1 a brání vzniku komplexu mezi kterýmikoliv dvěmi či třemi částmi komplexu. Příklady antagonisty IL—1 nebo IL-lra mimetického peptidu mohou být identifikovány nebo odvozeny dle patentů Pat. US 5 608 035, US 5 786 331, US 5 880 096 nebo dle kteréhokoliv odkazu v tabulce 2, jehož podstata je identifikovaná jako „IL—1 -antagonistický nebo IL-lra-mimetický“. Ti, kteří mají běžnou dovednost v oboru si uvědomují, že každý z těchto odkazů dovoluje vybrat jiné peptidy, než ty, které se aktuálně objevily v tomto vynálezu, pomocí popsaných postupů s odlišnými peptidovými knihovnami.
Termín „VEGF-antagonistický peptid“ zahrnuje peptidy, které mohou být identifikovány nebo odvozeny dle práce Fairbrother, (1998), Biochem. 37: 17754-64 nebo dle kteréhokoliv odkazu v tabulce 2, jehož podstata je identifikovaná jako „VEGF-antagonistický“. Ti, kteří mají běžnou dovednost v oboru si uvědomují, že každý z těchto odkazů dovoluje vybrat jiné peptidy, než ty, které se aktuálně objevily v tomto vynálezu, pomocí popsaných postupů s odlišnými peptidovými knihovnami.
Termín „MMP-inhibitorový peptid“ zahrnuje peptidy, které mohou být identifikovány nebo odvozeny dle práce Koivunen, (1999), Nátuře Biotech. 17: 768-74 nebo dle kteréhokoliv odkazu v tabulce 2, jehož podstata je identifikovaná jako „MMP-inhibitorový“. Ti, kteří mají běžnou dovednost v oboru si uvědomují, že každý z těchto odkazů dovoluje vybrat jiné peptidy, než ty, které se aktuálně objevily v tomto vynálezu pomocí popsaných postupů s odlišnými peptidovými knihovnami. Dále jsou v tomto vynálezu zahrnuty fyziologicky akceptovatelné soli látek, zahrnutých v tomto vynálezu. „Fyziologicky akceptovatelné soli“ jsou jakékoliv soli, které jsou známé nebo budou později objeveny jako farmakologicky akceptovatelné. Některé specifické příklady jsou: acetáty, trifluoracetáty, hydrohalogeny jako např. hydrochloridy nebo hydrobromidy, sulfáty, citráty, tartráty, glycoláty a oxaláty. - 16- CZ 304242 B6
Struktura útek Obecně. Při tvorbě látek připravovaných dle vynálezu mohou být peptidy připojeny k nosiči přes N- nebo C-konec. Molekuly nosič-peptid podle tohoto vynálezu mohou tedy být popsány následujícím vzorcem ; (X\-F] kde: F1 je nosič (přednostně Fc doména) X1 a X2 j u nezávisle vybrány z -αΛ-ρ1. -(lVp^lVp2, ^lVp^lVp^lVp3, -(LI)e-P,-(L2)(r-P2-(L3)e-P3-(L4)í-P4, P1, P2, P3 a P4 jsou nezávislé sekvence farmakologicky aktivních peptidů, L1, L2, L3 a L4 jsou nezávisle linkery, a, b, c, d, e, a f jsou nezávisle 0 nebo 1, je však stanoveno, že přinejmenším jedna z a nebo b musí být 1.
Tudíž látky I zahrnují upřednostňované látky podle vzorce II:
Xl-Fl a z toho multiméry, kde F1 je Fc doména a je připravena na C-konci XI III: F1-X2 a z toho multiméry, kde F1 je Fc doména a je připojena na N-konci X2 IV: F1—(L1 )c—PÍ a z toho multiméry, kde F1 je Fc doména a je připojena na N-konci -(Ll)c-Pl a V:
Fl—(LI )c-P 1 -(L2)d-P2 a z toho multiméry, kde Fl je Fc doména a je připojena na N-konci -(L1-P1-L2-P2. - 17- CZ 304242 B6
Peptidy.
Jakýkoliv počet peptidů může být použit v souvislosti s předkládaným vynálezem. Zvláštní pozornost zasluhují peptidy, které mimikují aktivitu EPO, TPO, růstových hormonů, G-CSF, GM-CSF, IL-lra, leptinu, CTLA4, TRAIL, TGF-α a TGF-β. Peptidoví antagonisté zasluhují také pozornost, zvláště antagonisté aktivity TNF, leptinu a kteréhokoliv z interleukinů (IL—1,2,3) a dále proteinů účastnících se aktivace komplementu (např. C3b). Cílové peptidy jsou také zajímavé. Mezi ně se počítají např. do tumoru mířené peptidy nebo peptidy přenášené přes membrány. Všechny tyto třídy peptidů mohou být objeveny metodami popsanými v odkazech citovaných v této specifikaci a dalších odkazech.
Zejména fágový display je vhodný pro tvorbu peptidů v předkládaným vynálezu. Bylo již řečeno, že afinitní selekce z knihoven náhodných peptidů může být použita k identifikaci peptidových ligandů pro jakékoliv vazebné místo produktu jakéhokoliv genu. Dedman et al., (1993), J. Biol. Chem. 268: 23025 - 30. Fágový display je zvláště použitelný k identifikaci peptidů, které se váží na proteiny zájmu, jako jsou povrchové buněčné receptory nebo jakékoliv proteiny mající lineární epitopy. Wilson et al., (1998), Can. J. Microbiol. 44: 313-29; Kay et al., (1998), Drug Disc. Today 3: 370-8. Tyto proteiny jsou rozsáhle recenzovány v Herz et al., (1997), J. Receptor and Signál Transduction Res. 17 (5): 671-776, který je zde zahrnut odkazem. Tyto zajímavé proteiny jsou upřednostňovány při použití v tomto vynálezu.
Zvláště preferovanou skupinou peptidů jsou ty, které se váží na cytokinové receptory. Cytokíny byly nedávno utříděny podle svých receptorových kódů (viz Inglot (1997), Archivům Immunolo-giae et Therapiae Experimentalis 45: 353-7, která je zde tímto zahrnuta odkazem). Mezi těmito receptory je nejvíce dávána přednost receptorům CKRs (rodina I v tabulce 3). Klasifikace těchto receptorů vyplývá z tabulky 3.
Tabulka 3 Cytokinové receptory klasifikované dle receptorových kódů
Cytokiny (ligandy) Typ recaptorů Rodina Podrodina Rodina Podrodina I. Hematopoetické cytokiny l.IL-2, IL—4, IL—7, IL-9, IL-13, IL-15 2. IL-3, IL-5, GM-CSF 3. IL-6, IL-11, IL-12, LIF, OSM, CNTF, leptin (OB) 4. G-CSF, EPO, TPO, PRL, GH 5. IL—17, HVS-IL-17 I. Cytokiny R (CKR) 1. sdílené yCr 2. sdílené GP 140 ββ 3. sdílené RP 130 4. „j ednoduchý řetězec" R 5. jné Rc II. ligandy IL-10 IL—10, BCRF-1, HSV-IL-10 II. IL-10 R III. Interferony 1. IFN-al, ot2, a4, m, t, IFN—pd 2. IFN-γ III. Interferon R 1. IFNAR 2. IFNGR IV. ligandy IL-1 1. IL-la, IL-Ιβ, IL-IRa IV. IL-1R V. ligandy TNF 1. TNF—(X, TNF-β (LT), FAS1, CD40L, CD30L, CD27 L V. NGF/TNF Re - 18- CZ 304242 B6 VI. Chemikiny 1. a chemokiny: IL-8, GRO a, β, γ, IF-10, PF-4, SDF-1 2. β chemokiny: ΜΙΡΙα, ΜΙΡΙβ, MCP- 1,2,3,4,RANTES, eotaxin 3. γ chemokiny: lymfotactin VI. Chemokiny R 1. CXCR 2. CCR 3. CR 4. DARC* VII. Rusové 1.1 SCF, M-CSF, PDGF- VII. RKF 1. TK-podrodina faktory AA, AB, BB, FLT-3L, 1.1 IgTK III R VEGF, SSV - PDGF 1.2 FGFot, ΡΰΓβ 1.2 IgTK IV R 1.3 EGF, TGF - a, W- 1.3 TK-I bohatý F19 (EGF-like) cysteinem 1.4 IGF-I, IGF-II, 1.4 TK-II bohatý Insulin cysteinem 1.5 NGF, BDNF, NT-3, 1.5 TK-V NT-49 s cysteinovou smyčkou 2. TGF-βΙ, β2, β3 2. STK podrodinah c IL—17R patří do rodiny CKR, ale neřadí se do žádné ze čtyř označených skupin d Ostatní subtypy IFN typu 1 zůstávají nezařazené. Hematopoietické cytokiny, ligandy IL-10 a interferony neinteragují s funkčními pravými proteinkinasami. Signální molekuly pro cytokiny jsou Jaký, STATy a příbuzné nereceptorové molekuly. IL—14, IL—16 a IL—18 byly klonovány, ale podle receptorového kódu zůstávají nezařazené. e Receptory TNF používají násobné, odlišné intracelulámí molekuly pro přenos signálů včetně „death domain“ FAS R a kDa TNF-aR, které se podílí na jejich cytotoxických vlivech. NGF/TNF R mohou vázat jak NGF a příbuzné faktory, tak i ligandy TNF. Chemokinové receptory jsou G-protein vázané, sedmitransmembránové (7TM, serpentinové) doménové receptory.
Antigen krevní skupiny Duffy (Duffy blood group antigen, DARC) je erytrocytový receptor, který může vázat několik různých chemokinů. Patří do superrodiny imunoglobulínů, ale znaky během přenosu signálů zůstávají neznámé. g Neurotrofické cytokiny mohou asociovat také s receptory NGF/TNF. h STKS mohou zahrnovat mnoho dalších TGF-β příbuzných faktorů, které zůstávají nezařazené. Proteinkinasy jsou vnitřní částí intracelulámí domény rodiny receptorových kinas (RKF). Enzymy se podílí na přenosu signálů skrze receptory. Příklady peptidů pro tento vynález jsou uvedeny v tabulce 4 až 20. Tyto peptidy mohou být připraveny pomocí metod známých v oboru. Jsou použity jednopísmenné zkratky aminokyselin. X v těchto sekvencích (a ve všech částech tohoto vynálezu, pokud není uvedeno jinak ve speciálních případech) znamená, že může být přítomný jakýkoliv z dvaceti přírodně se vyskytujících aminokyselinových zbytků. Jakýkoliv z těchto peptidů může být navázaný do tandemu (např. sekvenčně) pomocí nebo bez pomoci linkeru. Několik tandemových příkladů je uvedeno v tabulce. Linkery (spojovače) jsou uváděny jako „A“ a mohou reprezentovat kterýkoliv z linkerů popsaných zde. Tandemové opakování a linkery jsou pro srozumitelnost uváděny odděleně pomocí - 19- CZ 304242 B6 pomlčky. Jakýkoliv peptid obsahující cysteinový zbytek může být křížově spojen s jiným Cys-obsahujícím peptidem, který (či oba peptidy) mohou být navázány na nosič. Několik křížově spojených příkladů je ukázáno v tabulce. Kterýkoliv peptid mající více než jeden cysteinový zbytek může tvořit intrapeptidové disulfídické můstky (viz také např. EPO- mimetické peptidy v tabulce 5). Několik příkladů peptidů obsahujících intrapeptidové disulfídické můstky je specifikováno v tabulce. Všechny tyto peptidy mohou být derivatizovány, jak je zde uvedeno. Několik příkladů derivatizovaných peptidů je uvedeno v tabulce. Derivatizované peptidy v tabulce jsou příklady spíše než limity, protože v tomto vynálezu mohou být zahrnuty také asociované nederi-vatizované peptidy. U derivátů, ve kterých může být karboxylový konec překrytý aminoskupi-nou, je překrývající aminoskupina ukázánajako-NH2. U derivátů, u kterých je aminokyselinový zbytek nahrazen jinou skupinou než aminokyselinovým zbytkem, je substituce označena znakem o, který označuje jakoukoliv skupinu popsanou v práci Bhatnagara et al., (1996), J. Med. Chem. 39: 3814 - 9 a v práci Cuthbertsona et al., (1997), J. Med. Chem. 40: 2876 - 82, které jsou zde tímto zahrnuty odkazem. Substituenty „J“ a „Z“ (Z5, Z6.....Z40) jsou definovány v patentech US 5 608 035, US 5 786 331 a US 5 880 096, které jsou zde tímto zahrnuty odkazem. U EPO-mimetických sekvencí (tabulka 5) jsou substituenty X2 až Xu a celé číslo „n“ definovány v WO 96/40772, který je zde tímto zahrnut citací. Substituenty ,,Θ“, ,,ψ“ a „+“ jsou definovány v práci Sparkse et al., 1996, Proč. Nati. Acad. Sci. 93: 1540-4, která je zde tímto zahrnuta odkazem. X4, X5, X6 a X7 jsou definovány v patentu US 5 773 569, který je zde tímto zahrnut odkazem, s tou výjimkou, že pro integrin-vazebné peptidy jsou Xi, X2, X3, X4, X5, Xó, X7 a Xg definovány v mezinárodní přihlášce WO 95/14714, publikované dne 1.6.1995 a WO 97/08203, publikované 6.3.1997, které jsou zde tímto zahrnuty odkazem, a pro VIP mimetické peptidy jsou Xi, Xi‘, X]“, X2, X3, X4, X5, X6, Z a celé číslo man definovány v WO 97/40070, publikované 30.10.1997, který je zde tímto zahrnutý odkazem. Níže uvedená Xaa a Yaa jsou definovány v WO 98/09985, publikovaném 12.3.1998, který je zde tímto zahrnutý odkazem. AAi, AA2, ABb AB2 a AC jsou definovány v mezinárodní přihlášce WO 98/53842, publikované 3.12.1998, která je zde tímto zahrnuta odkazem. Xi, X2, X3 a X4 v tabulce 17 jsou definovány evropskou přihláškou EP 0 911 393, publikovanou 28.4.1999. Zbytky, které jsou psány tučně jsou D-aminokyseli-ny. Všechny peptidy jsou vázány peptidovou vazbou, pokud není uvedeno jinak. Zkratky jsou vyjmenovány na konci tohoto vynálezu. Ve sloupci „SEQ ID NO.“ (identifikační číslo sekvence) znamená „NR“, že pro danou sekvenci není třeba sekvenční výpis. -20- CZ 304242 B6
Tabulka 4: Sekvence IL1 -antagonistických peptidů Sekvence/struktura SEQ ID NO: .Ζ,,ΖΛΟΖ,ΥΖ^ 212 xxqz.yz.xx 907 Z^QZ/ϊΖΧΧ 908 Z7.QZ.YZZZ. 909 ζ,τζζαζ5γζζζ,0 910 ^ΖΖΖΖΛΖΖΛΖ,ζζ,ζζοζ,υζζζζ 917 Ζ^ΝΖ,.ΖΖΖ~ΖΖΖ.ΖΖ„ 979 TANVSSFEWTPYYWQPYALPL 213 SWTDYGYWQPYALP1SGL 214 ΕΤΡ FTWEESNAYYWQPYALPL 215 ENTYSPNWADSMYWQPYALPL 216 SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL 217 DGYDRWRQSGERYWQPYALPL 218 FEWTPGYWQPY 219 FEWTPGYWQHY 220 FEWTPGWYQJY 221 AcFEWTPGWYQJY 222 FEWTPGWpYQJY 223 FAWTPGYWQJY 224 FEWAPGYWQJY 225 FEWVPGYWQJY 226 FEWTPGYWQJY 227 AcFEWTPGYWQJY 228 FEWTPaWYQJY 229 FEWTPSarWYQJY 230 FEWTPGYYQPY 231 FEWTPGWWQPY 232 FEWTPNYWQPY 233 FEWTPvYWQJY 234 FEWTPecGYWQJY 235 FEWTPAibYWQJY 236 FEWTSarGYWQJY 237 FEWTPGYWQPY 238 FEWTPGYWQHY 239 FEWTPGWYQJY 240 -21 - CZ 304242 B6
AcFEWTPGWYQJY 241 FEWTPGW-pY-QJY 242 FAWTPGYWQJY 243 FEWAPGYWQJY 244 FEWVPGYWQJY 245 FEWTPGYWQJY 246 AcFEWTPGYWQJY 247 FEWTPAWYQJY 248 FEWTPSarWYQJY 249 FEWTPGYYQPY 250 FEWTPGWWQPY 251 FEWTPNYWQPY 252 FEWTPVYWQJY 253 FEWTPecGYWQJY 254 FEWTPAibYWQJY 255 FEWTSarGYWQJY 256 FEWTPGYWQPYALPL 257 1 NapEWTPGYYQJY 258 YEWTPGYYQJY 259 FEWVPGYYQJY 260 FEWTPSYYQJY 261 FEWTPNYYQJY 262 TKPR 263 RKSSK 264 RKQDK 265 NRKQDK 266 RKQDKR 267 ENRKQDKRF 268 VTKFYF 269 VTKFY 270 VTDFY 271 SHLYWQPYSVQ 671 TLVYWQPYSLQT 672 RGDYWQPYSVQS 673 VHVYWQPYSVQT 674 RLVYWQPYSVQT 675 SRVWFQPYSLQS 676 NMVYWQPYSIQT 677 SWFWQPYSVQT 678 TFVYWQPYALPL 679 TLVYWQPYSIQR 680 RLVYWQPYSVQR 681 SPVFWQPYSIQI 682 WIEWWQPYSVQS 683 SLIYWQPYSLQM 684 TRLYWQPYSVQR 685 RCDYWQPYSVQT 686 MRVFWQPYSVQN 687 KIVYWQPYSVQT 688 RHLYWQPYSVQR 689 - 22 - CZ 304242 B6 ALVWWQPYSEQI 690 SRVWFQPYSLQS 691 WEQPYALPLE 692 QLVWWQPYSVQR 693 DLRYWQPYSVQV 694 ELVWWQPYSLQL 695 DLVWWQPYSVQW 696 NGNYWQPYSFQV 697 ELVYWQPYSIQR 698 ELMYWQPYSVQE 699 NLLYWQPYSMQD 700 GYEWYQPYSVQR 701 SRVWYQPYSVQR 702 LSEQYQPYSVQR 703 GGGWWQPYSVQR 704 VGRWYQPYSVQR 705 VHVYWQPYSVQR 706 QARWYQPYSVQR 707 VHVYWQPYSVQT 708 RSVYWQPYSVQR 709 TRVWFQPYSVQR 710 GRIWFQPYSVQR 711 GRVWFQPYSVQR 712 ARTWYQPYSVQR 713 ARVWWQPYSVQM 714 RLMFYQPYSVQR 715 ESMWYQPYSVQR 716 HFGWWQPYSVHM 717 ARFWWQPYSVQR 718 RLVYWQ PYAPIY 719 RLVYWQ PYSYQT 720 RLVYWQ PYSLPI 721 RLVYWQ PYSVQA 722 SRVWYQ PYAKGL 723 SRVWYQ PYAQGL 724 SRVWYQ PYAMPL 725 SRVWYQ PYSVQA 726 SRVWYQ PYSLGL 727 SRVWYQ PYAREL 728 SRVWYQ PYSRQP 729 SRVWYQ PYFVQP 730 EYEWYQ PYALPL 731 IPEYWQ PYALPL 732 SRIWWQ PYALPL 733 DPLFWQ PYALPL 734 SRQWVQ PYALPL 735 IRSWWQ PYALPL 736 RGYWQ PYALPL 737 RLLWVQ PYALPL 738 EYRWFQ PYALPL 739 -23 - CZ 304242 B6 DAYWVQ PYALPL 740 WSGYFQ PYALPL 741 NIEFWQ PYALPL 742 TRDWVQ PYALPL 743 DSSWYQ PYALPL 744 IGNWYQ PYALPL 745 NLRWDQ PYALPL 746 LPEFWQ PYALPL 747 DSYWWQ PYALPL 748 RSQYYQ PYALPL 749 ARFWLQ PYALPL 750 NSYFWQ PYALPL 751 RFMYWQPYSVQR 752 AHLFWQPYSVQR 753 WWQPYALPL 754 YYQPYALPL 755 YFQPYALGL 756 YWYQPYALPL 757 RWWQPYATPL 758 GWYQPYALGF 759 YWYQPYALGL 760 IWYQPYAMPL 761 SNMQPYQRLS 762 TFVYWQPY AVGLPAAETACN 763 TFVYWQPY SVQMTITGKVTM 764 TFVYWQPY SSHXXVPXGFPL 765 TFVYWQPY YGNPQWAIHVRH 766 TFVYWQPY VLLELPEGAVRA 767 TFVYWQPY VDYVWPIPIAQV 768 GWYQPYVDGWR 769 RWEQPYVKDGWS 770 EWYQPYALGWAR 771 GWWQPYARGL 772 LFEQPYAKALGL 773 GWEQPYARGLAG 774 AWVQPYATPLDE 775 MWYQPYSSQPAE 776 GWTQPYSQQGEV 777 DWFQPYSIQSDE 778 PW1QPYARGFG 779 RPLYWQPYSVQV 780 TUYWQPYSVQI 781 RFDYWQPYSDQT 782 WHQFVQPYALPL 783 EWDS VYWQPYSVQ TLLR 784 WEQN VYWQPYSVQ SFAD 785 SDV VYWQPYSVQ ŠLEM 786 YYDG VYWQPYSVQ VMPA 787 SDIWYQ PYALPL 788 QRIWWQ PYALPL 789 -24- CZ 304242 B6 SRIWWQ PYALPL 790 RSLYWQ PYALPL 791 TIIWEQ PYALPL 792 WETWYQ PYALPL 793 SYDWEQ PYALPL 794 SRIWCQ PYALPL 795 EIMFWQ PYALPL 796 DYVWQQ PYALPL 797 MDLLVQ WYQPYALPL 798 GSKV1L WYQPYALPL 799 RQGANI WYQPYALPL 800 GGGDEP WYQPYALPL 801 SQLERT WYQPYALPL 802 ETWVRE WYQPYALPL 803 KKGSTQ WYQPYALPL 804 LQARMN WYQPYALPL 805 EPRSQK WYQPYALPL 806 VKQKWR WYQPYALPL 807 LRRHDV WYQPYALPL 808 RSTASI WYQPYALPL 809 ESKEDQ WYQPYALPL 810 EGLTMK WYQPYALPL 811 EGSREG WYQPYALPL 812 VIEWWQ PYALPL 813 VWYWEQ PYALPL 814 ASEWWQ PYALPL 815 FYEWWQ PYALPL 816 EGWWVQ PYALPL 817 WGEWLQ PYALPL 818 DYVWEQ PYALPL 819 AHTWWQ PYALPL 820 FIEWFQ PYALPL 821 WLAWEQ PYALPL 822 VMEWWQ PYALPL 823 ERMWQ PYALPL 824 NXXWXX PYALPL 825 WGNWYQ PYALPL 826 TLYWEQ PYALPL 827 VWRWEQ PYALPL 828 LLWTQ PYALPL 829 SRIWXX PYALPL 830 SDIWYQ PYALPL 831 WGYYXX PYALPL 832 TSGWYQ PYALPL 833 VHPYXX PYALPL 834 EHSYFQ PYALPL 835 XXIWYQ PYALPL 836 AQLHSQ PYALPL 837 WANWFQ PYALPL 838 SRLYSQ PYALPL 839 -25- CZ 304242 B6 GVTFSQ PYALPL 840 SIVWSQ PYALPL 841 SRDLVQ PYALPL 842 HWGH VYWQPYSVQ DDLG 843 SWHS VYWQPYSVQ SVPE 844 WRDS VYWQPYSVQ PESA 845 TWDA VYWQPYSVQ KWLD 846 TPPW VYWQPYSVQ SLDP 847 YWSS VYWQPYSVQ SVHS 848 YWYQPYALGL 849 YWYQPYALPL 850 EWI QPYATGL 851 NWEQPYAKPL 852 AFY QPYALPL 853 FLYQPYALPL 854 VCKQPYLEWC 855 ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 856 QGWLTWQDSVDMYWQPYALPL 857 FSEAGYTWPENTYWQPYALPL 858 TESPGGLDWAKIYWQPYALPL 859 DGYDRWRQSGERYWQPYALPL 860 TANVSSFEWTPGYWQPYALPL 861 SVGEDHNFWTSE YWQPYALPL 862 MNDQTSEVSTFP YWQPYALPL 863 SWSEAFEQPRNL YWQPYALPL 864 QYAEPSALNDWG YWQPYALPL 865 NGDWATADWSNY YWQPYALPL 866 THDEH! YWQPYALPL 867 MLEKTYTTWTPG YWQPYALPL 868 WSDPLTRDADL YWQPYALPL 869 SDAFTTQDSQAM YWQPYALPL 870 GDDAAWRTDSLT YWQPYALPL 871 AIIRQLYRWSEM YWQPYALPL 872 ENTYSPNWADSM YWQPYALPL 873 MNDQTSEVSTFP YWQPYALPL 874 SVGEDHNFWTSE YWQPYALPL 875 QTPFTWEESNAY YWQPYALPL 876 ENPFTWQESNAY YWQPYALPL 877 VTPFTWEDSNVF YWQPYALPL 878 QIPFTWEQSNAY YWQPYALPL 879 QAPLTWQESAAY YWQPYALPL 880 EPTFTWEESKAT YWQPYALPL 881 TTTLTWEESNAY YWQPYALPL 882 ESPLTWEESSAL YWQPYALPL 883 ETPLTWEESNAY YWQPYALPL 884 EATFTWAESNAY YWQPYALPL 885 EALFTWKESTAY YWQPYALPL 886 STP-TWEESNAY YWQPYALPL 887 ETPFTWEESNAY YWQPYALPL 888 KAPFTWEESQAY YWQPYALPL 889 -26- CZ 304242 B6 STSFTWEESNAY YWQPYALPL 890 DSTFTWEESNAY YWQPYALPL 891 YIPFTWEESNAY YWQPYALPL 892 QTAFTWEESNAY YWQPYALPL 893 ETLFTWEESNAT YWQPYALPL 894 VSSFTWEESNAY YWQPYALPL 895 QPYALPL 896 Py-1 -NapPYQJYALPL 897 TANVSSFEWTPG YWQPYALPL 898 FEWTPGYWQPYALPL 899 FEWTPGYWQJYALPL 900 FEWTPGYYQJYALPL 901 ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 902 FTWEESNAYYWQJYALPL 903 ADVL YWQPYA PVTLWV 904 GDVAE YWQPYA LPLTSL 905 SWTDYG YWQPYA LPISGL 906 FEWTPGYWQPYALPL 911 FEWTPGYWQJYALPL 912 FEWTPGWYQPYALPL 913 FEWTPGWYQJYALPL 914 FEWTPGYYQPYALPL 915 FEWTPGYYQJYALPL 916 TANVSSFEWTPGYWQPYALPL 918 SWTDYGYWQPYALPISGL 919 ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 920 ENTYSPNWADSMYWQPYALPL 921 SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL 922 DGYDRWRQSGERYWQPYALPL 923 FEWTPGYWQPYALPL 924 FEWTPGYWQPY 925 FEWTPGYWQJY 926 EWTPGYWQPY 927 FEWTPGWYQJY 928 AEWTPGYWQJY 929 FAWTPGYWQJY 930 FEATPGYWQJY 931 FEWAPGYWQJY 932 FEWTAGYWQJY 933 FEWTPAYWQJY 934 FEWTPGAWQJY 935 FEWTPGYAQJY 936 FEWTPGYWQJA 937 FEWTGGYWQJY 938 FEWTPGYWQJY 939 FEWTJGYWQJY 940 FEWTPecGYWQJY 941 FEWTPAibYWQJY 942 FEWTPSarWYQJY 943 FEWTSarGYWQJY 944 -27- CZ 304242 B6 FEWTPNYWQJY 945 FEWTPVYWQJY 946 FEWTVPYWQJY 947 AcFEWTPGWYQJY 948 AcFEWTPGYWQJY 949 INap-EWTPGYYQJY 950 YEWTPGYYQJY 951 FEWVPGYYQJY 952 FEWTPGYYQJY 953 FEWTPsYYQJY 954 FEWTPnYYQJY 955 SHLY-Nap-QPYSVQM 956 TLVY-Nap-QPYSLQT 957 RGDY-Nap-QPYSVQS 958 NMVY-Nap-QPYSIQT 959 VYWQPYSVQ 960 VY-Nap-QPYSVQ 961 TFVYWQJYALPL 962 FEWTPGYYQJ-Bpa 963 XaaFEWTPGYYQJ-Bpa 964 FEWTPGY-Bpa-QJY 965 AcFEWTPGY-Bpa-QJY 966 FEWTPG-Bpa-YQJY 967 AcFEWTPG-Bpa-YQJY 968 AcFE-Bpa-TPGYYQJY 969 AcFE-Bpa-TPGYYQJY 970 Bpa-EWTPGYYQJY 971 AcBpa-EWTPGYYGJY 972 VYWQPYSVQ 973 RLVYWQPYSVQR 974 RLVY-Nap-QPYSVQR 975 RLDYWQPYSVQR 976 RLVWFQPYSVQR 977 RLVYWQPYSIQR 978 DNSSWYDSFLL 980 DNTAWYESFLA 981 DNTAWYENFLL 982 PARE DNTAWYDSFLI WC 983 TSEY DNTTWYEKFLA SQ 984 SQIP DNTAWYQSFLL HG 985 SPFI DNTAWYENFLL TY 986 EQIY DNTAWYDHFLL SY 987 TPFI DNTAWYENFLL TY 988 TYTY DNTAWYERFLM SY 989 TMTQ DNTAWYENFLL SY 990 TI DNTAWYANLVQ TYPQ 991 TI DNTAWYERFLA QYPD 992 Hl DNTAWYENFLL TYTP 993 SQ DNTAWYENFLL SYKÁ 994 Ql DNTAWYERFLL QYNA 995 -28- CZ 304242 B6 NQ DNTAWYESFLL QYNT 996 TI DNTAWYENFLL NHNL 997 HY DNTAWYERFLQ QGWH 998 ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 999 YIPFTWEESNAYYWQPYALPL 1000 DGYDRWRQSGERYWQPYALPL 1001 pY-INap-pY-QJYALPL 1002 TANVSSFEWTPGYWQPYALPL 1003 FEWTPGYWQJYALPL 1004 FEWTPGYWQPYALPLSD 1005 FEWTPGYYQJYALPL 1006 FEWTPGYWQJY 1007 AcFEWTPGYWQJY 1008 AcFEWTPGWYQJY 1009 AcFEWTPGYYQJY 1010 AcFEWTPaYWQJY 1011 AcFEWTPaWYQJY 1012 AcFEWTPaYYQJY 1013 FEWTPGYYQJYALPL 1014 FEWTPGYWQJYALPL 1015 FEWTPGWYQJYALPL 1016 TANVSSFEWTPGYWQPYALPL 1017 AcFEWTPGYWQJY 1018 AcFEWTPGWYQJY 1019 AcFEWTPGYYQJY 1020 ACFEWTPAYWQJY 1021 AcFEWTPAWYQJY 1022 AcFEWTPAYYQJY 1023 -29- CZ 304242 B6
Tabulka 5: Sekvence EPO-mimetických peptidů Sekvence/struktura SEQ ID NO: YXCXXGPXTWXCXP 83 YXCXXGPXTWXCXP-YXCXXGPXTWXCXP 84 YXCXXGPXTWXCXP-A-YXCXXGPXTWXCXP 85 YXCXXGPXTWXCXP-Λ- , . % 86 \ (ε-amme) / YXCXXGPXTWXCXP-Λ- (a-amine) 86 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG 87 GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG 88 GGVYACRMGPITWVCSPLGG 89 VGNYMCHFGPITWVCRPGGG 90 GGLYLCŘFGPVTWDCGYKGG 91 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG- GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG 92 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG -Λ-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG 93 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK 94 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK- GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK 95 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK-Λ- GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK 96 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSS. , . s 97 \ (ε-aimne) K / /βΑ GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSS (a-amine) 97 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK(-A-biotin) 98 CXXGPXJVWLC 421 GGTYSCHGPLTWVCKPQGG 422 VGNYMAHMGPrrWVCRPGG 423 GGPHHVYACRMGPLTWIC 424 GGTYSCHFGPLTWVCKPQ 425 GGLYACHMGPMTWVCQPLRG 426 T1AQYICYMGPETWECRPSPKA 427 YSCHFGPLTWVCK 428 YCHFGPLTWVC 429 XXX,GPXJWXX _ _ 124 YXXXXGPX.TWX^ 461 -30- CZ 304242 B6 X.YXXXX.GPXJWXAXXX, 419 XYX,CX,X.GPX.TWXTCX.X,nX„ 420 GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG 1024 GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG 1025 GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG 1026 VGNYMCHFGPITWVCRPGGG 1029 GGVYACRMGPITWVCSPLGG 1030 VGNYMAHMGPITWVCRPGG 1035 GGTYSCHFGPLTWVCKPQ 1036 GGLYACHMGPMTWVCQPLRG 1037 TIAQYICYMGPETWECRPSPKA 1038 YSCHFGPLTWVCK 1039 YCHFGPLTWVC 1040 SCHFGPLTWVCK 1041 (AX,)^XXGPX.TWXA_ 1042 -31 - CZ 304242 B6
Tabulka 6: Sekvence TPO-mimetických peptidů Sekvence/struktura SEQ ID NO: IEGPTLRQWLAARA 13 IEGPTLRQWLAAKA 24 IEGPTLREWLAARA 25 IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTLRQWLAARA 26 IEGPTLRQWLAAKA-A-IEGPTLRQWLAAKA 27 IEGPTLRQCLAARA-A-IEGPTLRQCLAARA 1..............J 28 IEGPTLRGWLAARA-A-KÍBrAc)-A-lEGPTLRQWLAARA 29 IEGPTLRQWLAARA-A-K(PEG)*A-IEGPTLRQWLAARA 30 IEGPTLRQCLAARA-A-1EGPTLRQWLAARA | 31 1 IEGPTLRQCLAARA-A-IEGPTLRQWLAARA 31 IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTLRQCLAARA 32 1 IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTLRQCLAARA 32 VRDQIXXXL 33 TLREWL 34 GRVRDQVAGW 35 GRVKDQ1AQL 36 GVRDQVSWAL 37 ESVREQVMKY 38 SVRSQISASL 39 GVRETVYRHM 40 GVREVIVMHML 41 GRVRDQIWAAL 42 AGVRDQIUWL 43 GRVRDQIMLSL 44 GRVRDQKXU. 45 CTLRQWLQGC 46 CTLQEFLEGC 47 CTRTEWLHGC 48 CTLREWLHGGFC 49 CTLREWVFAGLC 50 CTLRQWLILLGMC 51 CTLAEFLASGVEQC 52 CSLQEFLSHGGYVC 53 CTLREFLDP7TAVC 54 CTLKEWLVSHEVWC 55 CTLREWUXJ^C 56-60 REGPTLRQWM 6Γ EGPTLRQWLA 62 ERGPFWAKAC 63 REGPRCVMWM 64 CGTEGPTLSTWLDC 65 CZ 304242 B6
Tabulka 7: Sekvence G-CSF mimetických peptidů Sekvence/struktura SEQ ID NO: EEDCK 99 EEDCK 99 | EEDCK 99 EEDcK 100 EEDctK 100 | EEDoK 100 pGluEDcrK 101 pGluEDaK 101 | pGluEDaK 101 PicSDaK 102 PicSDtrK 102 | PicSDcK 102 EEDCK-A-EEDCK 103 EEDXK-A-EEDXK 104 CEQDGPTLLEWLKC 66 CELVGPSLMSWLTC 67 CLTGPFVTQWLYEC 68 C RAGPTLLEWLTLC 69 CADGPTLREWISFC 70 COQ^GPTLREWLOO,^ 71-74 GGCTLREWLHGGFCGG 75 GGCADGPTLREWJSFCGG 76 GNADGPTLRQWLEGRRPKN 77 LAIEGPTLRQWLHGNGRDT 78 HGRVGPTLREWKTQVATKK 79 TIKGPTLRQWLKSREHTS 80 ISDGPTLKEWLSVTRGAS 81 S1EGPTLREWLTSRTPHS 82 -33 - CZ 304242 B6
Tabulka 8: Sekvence TNF-antagonistických peptidů Sekvence/struktura SEQ ID NO: YCFTASENHCY 106 YCFTNSENHCY 107 YCFTRSENHCY 108 FCASENHCY 109 YCASENHCY 110 FCNSENHCY 111 FCNSENRCY 112 FCNSVENRCY 113 YCSQSVSNDCF 114 FCVSNDRCY 115 YCRKELGQVCY 116 YCKEPGQCY 117 YCRKEMGCY 118 FCRKEMGCY 119 YCWSQNLCY 120 YCELSQYLCY 121 YCWSQNYCY 122 YCWSQYLCY 123 DFLPHYKNTSLGHRP 1085 AA,-AB, \ AC / AA.-AB, NR -34- CZ 304242 B6
Tabulka 9: Sekvence integrin vazebných peptidů Sekvence/struktura SEQ ID NO: RX,ETX,WX, 441 RX,ETX,WX, 442 RGDGX 443 CRGDGXC 444 CX,X,RLDX,X,C 445 CARRLDAPC 446 CPSRLDSPC 447 KXXRGDXXX, 448 CX,CRGDCX.C 449 CDCRGDCFC 450 CDCRGDCLC 451 CLCRGDCIC 452 X,X,DDX.X^X. 453 X,X*DDXXX^X. 454 CWDDGWLC 455 CWDDLWWLC 456 CWDDGLMC 457 CWDDGWMC 458 CSWDDGWLC 459 CPDDLWWLC 460 NGR NR GSL NR RGD NR CGRECPRLCQSSC 1071 CNGRCVSGCAGRC 1072 CLSGSLSC 1073 RGD NR NGR NR GSL NR NGRAHA 1074 CNGRC 1075 CDCRGDCFC 1076 CGSLVRC 1077 DLXXL 1043 RTDLDSLRTYTL 1044 RTDLDSLRTY 1053 RTDLDSLRT 1054 RTDLDSLR 1078 GDLDLLKLRLTL 1079 GDLHSLRQLLSR 1080 RDDLHMLRLQLW 1081 SSDLHALKKRYG 1082 RGDLKQLSELTW 1083 RGDLAALSAPPV 1084 -35- CZ 304242 B6
Tabulka 10: Sekvence selektin antagonistických peptidů Sekvence/struktura SEQ ID NO: DITWDQLWDLMK 147 DITWDELWK1MN 148 DYTWFELWDMMQ 149 QITWAQLWNMMK 150 DMTWHDLWTLMS 151 DYSWHDLWEMMS 152 EITWDQLWEVMN 153 HVSWEQLWDIMN 154 HITWDQLWRIMT 155 RNMSWLELWEHMK 156 AEWTWDQLWHVMNPAESQ 157 HRAEWLALWEQMSP 158 KKEDWLALWRIMSV 159 ITWDQLWDLMK 160 DITWDQLWDLMK 161 DITWDQLWDLMK 162 DITWDQLWDLMK 163 CQNRYTDLVAIQNKNE 462 AENWADNEPNNKRNNED 463 RKNNKTWTWVGTKKALTNE 464 KKALTNEAENWAD 465 CQXRYTDLVAIQNKXE 466 RKXNXXWTWVGTXKXLTEE 467 AENWADGEPNNKXNXED 468 CXXXYTXLVAIQNKXE 469 RKXXXXWXWVGTXKXLTXE 470 AXNWXXXEPNNXXXED 471 XKXKTXEAXNWXX 472 -36- CZ 304242 B6
Tabulka 11: Sekvence antipatogenních peptidů Sekvence/struktura SEQ roNO: GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGGQQ 503 GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGGQE 504 GFFAUPKIISSPLFKTLLSAV 505 GFFALIPKIISSPLFKTLLSAV 506 KGFFAL1PK1ISSPLFKTLLSAV 507 KKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV 508 KKGFFAL1PKIISSPLFKTLLSAV 509 GFFAUPKIIS 510 G1GAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ 511 GIGAVLKVLTTGLPAUSWIKRKRQQ 512 GIGAVLKVLTTGLPAUSWIKRKRQQ 513 GIGAVLKVLTTGLPALISWIKR 514 AVLKVLTTGLPAUSWIKR 515 KLLLLLKLLLLK 516 KLLLKLLLKLIK 517 KLLLKLKLKLLK 518 KKLLKLKLKLKK 519 KLLLKLLLKLIK 520 KLLLKLKLKLLK 521 KLLLLK 522 KLLLKLLK 523 KLLLKLKLKLLK 524 KLLLKLKLKLLK 525 KLLLKLKLKLLK 526 KAAAKAAAKAAK 527 KVWKVWKWK 528 KVWKVKVKWK 529 KVWKVKVKVK 530 KVWKVKVKWK 531 KLILKL 532 KVLHLL 533 LKLRLL 534 KPLHLL 535 KLILKLVR 536 KVFHLLHL 537 HKFRILKL 538 KPFHILHL 539 KIIIKIKIKI1K 540 KII1KIKIKIIK 541 KI1IKIKIKIIK 542 ΚΙΡΙΚΙΚΙΚΙΡΚ 543 kipikikikivk 544 RIIIRIRIRIIR 545 R1IIR1RIRIIR 546 RIIIRIRIRIIR 547 RIVIRIRIRLIR 548 -37- CZ 304242 B6 RIIVRIRLRIIR 549 RIGIRLRVRIIR 550 KIVIRIRIRUR 551 RIAVKWRLRFIK 552 KIGWKLRVRIIR 553 KKIGWUIRVRR 554 RIVIRtRIRLIRIR 555 RIIVRIRLRIIRVR 556 RIGIRLRVRIIRRV 557 KIVIRIRARLIRIRIR 558 RIIVKIRLRIIKKIRL 559 KIGIKARVRIIRVKII 560 RIIVHIRLRIIHHIRL 561 HIGIKAHVRIIRVHII 562 RIWKIHLRYIKKIRL 563 KIGHKARVHIIRYKII 564 RIYVKPHPRYIKKIRL 565 KPGHKARPHIIRYKII 566 KIVIRIRIRURIR1RKIV 567 RIIVKIRLRIIKKIRUKK 568 KIGWKLRVRIIRVKIGRLR 569 KIVIRIRIRURIRIRKIVKVKRIR 570 RFAVKIRLRIIKKÍRUKKIRKRVIK 571 KAGWKLRVRIIRVKIGRLRKIGWKKRVRIK 572 RIYVKPHPRYIKKIRL 573 KPGHKARPHIIRYKII 574 KIVIRIRIRURIRIRKIV 575 RIIVKIRLRIIKKIRUKK 576 RIYVSK1SIYIKKIRL 577 KIVIFTRIRLTSIRIRSIV 578 KPIHKARPTIIRYKMI 579 cydicCKGFFALIPKHSSPLFKTLLSAVC 580 CKKGFFAUPKIISSPLFKTLLSAVC 581 CKKKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC 582 CycIicCRIVIRIRIRURIRC 583 CycIicCKPGHKARPHIIRYKHC 584 CycIicCRFAVKlRLRIIKKIRLIKKIRKRVIKC 585 KLLLKLLL KLLKC 586 KLLLKLLLKLLK 587 KLLLKLKLKLLKC 588 KLLLKLLLKLLK 589 -38- CZ 304242 B6
Tabulka 12: Sekvence VIP mimetických peptidů Sekvence/struktura SEQ ID NO: HSDAVFYDNYTR LRKQMAVKKYLN SILN 590 Nle HSDAVFYDNYTR LRKQMAVKKYLN SILN 591 Χ,Χ/Χ-Χ, 592 X.SX.LN 593 NH CH CO KKYX5 NH CH CO X6 594 íCH21m Z íCH2)n KKYL 595 NSILN 596 KKYL 597 KKYA 598 AVKKYL 599 NSILN 600 KKYV 601 SILauN 602 KKYLNIe 603 NSYLN 604 NSIYN 605 KKYLPPNSILN 606 LauKKYL 607 CapKKYL 608 KYL NR KKYNIe 609 VKKYL 610 LNS1LN 611 YLNSILN 612 KKYLN 613 KKYLNS 614 KKYLNSI 615 KKYLNSIL 616 KKYL 617 KKYDA 618 AVKKYL 619 NSILN 620 KKYV 621 SILauN 622 NSYLN 623 NSIYN 624 KKYLNIe 625 KKYLPPNSILN 626 KKYL 627 KKYDA 628 AVKKYL 629 NSILN 630 KKYV 631 SILauN 632 -39- CZ 304242 B6
LauKKYL 633 CapKKYL 634 KYL NR KYL NR KKYNIe 635 VKKYL 636 LNSILN 637 YLNSILN 638 KKYLNIe 639 KKYLN 640 KKYLNS 641 KKYLNSI 642 KKYLNSIL 643 KKKYLD 644 cyciicCKKYLC 645 CKKYLK | | 646 S-CK-CO KKYA 647 WWTDTGLW 648 WWTDDGLW 649 WWDTR GL WVWTI 650 FWGNDGIWLESG 651 DWDQFGLWRGAA 652 RWDDNGLWWVL 653 SGMWSHYGIWMG 654 GGRWDQAGLWVA 655 KLWSEQGIWMGE 656 CWSMHGLWLC 657 GCWDNTG1WVPC 658 DWDTRGLWVY 659 SLWDENGAWI 660 KWDDRGLWMH 661 QAWNERGLWT 662 QWDTRGLWVA 663 WNVHGIWQE 664 SWDTRGLWVE 665 DWDTRGLWVA 666 SWGRDGLWIE 667 EWTDNGLWAL 668 SWDEKGLWSA 669 SWDSSGLWMD 670 -40- CZ 304242 B6
Tabulka 13: Sekvence Mdm/hdm antagonistických peptidů Sekvence/struktura SEQ ID NO: TFSDLW 130 QETFSDLWKLLP 131 QPTFSDLWKLLP 132 QETFSDYWKLLP 133 QPTFSDYWKLLP 134 MPRFMDYWEGLN 135 VQNFIDYWTQQF 136 TGPAFTHYWATF 137 IDRAPTFRDHWFALV 138 PRPALVFADYWETLY 139 PAFSRFWSDLSAGAH 140 PAFSRFWSKLSAGAH 141 PXFXDYWXXL 142 QETFSDLWKLLP 143 QPTFSDLWKLLP 144 QETFSDYWKLLP 145 QPTFSDYWKLLP 146 5
Tabulka 14: Sekvence kalmodulin antagonistických peptidů Sekvence/struktura SEQ ID NO: SCVKWGKKEFCGS 164 SCWKYWGKECGS 165 SCYEWGKLRWCGS 166 SCLRWGKWSNCGS 167 SCWRWGKYQICGS 168 SCVSWGALKLCGS 169 SC1RWGQNTFCGS 170 SCWQWGNLK1CGS 171 SCVRWGQLSICGS 172 LKKFNA R RKLKGAI LTTM LAK 173 RRWKKNFIAVSAANRFKK 174 RKWQKTGHAVRAIGRLSS 175 INLKALAALAKKiL 176 KIWSILAPLGTTLVKLVA 177 LKKLLKLLKKLLKL 178 LKWKKLLKLLKKLLKKLL 179 AEWPSLTEIKTLSHFSV 180 AEWPSPTRVISTTYFGS 181 AELAHWPPVKTVLRSFT 182 AEGSWLQLLNLMKQMNN 183 AEWPSLTE1K 184 -41 - CZ 304242 B6
Tabulka 15: Sekvence peptidů působících antagonisticky vůči řízeným buňkám (mast cell) a peptidových inhibitorů proteas řízených buněk
Sekvence/struktura SEQ ID NO: SGSGVLKRPLPILPVTR 272 RWLSSRPLPPLPLPPRT 273 GSGSYDTLALPSLPLHPMSS 274 GSGSYDTRALPSLPLHPMSS 275 GSGSSGVTMYPKLPPHWSMA 276 GSGSSGVRMYPKLPPHWSMA 277 GSGSSSMRMVPT1PGSAKHG 278 RNR NR QT NR RQK NR NRQ NR RQK NR RNRQKT 436 RNRQ 437 RNRQK 438 NRQKT 439 RQKT 440 5 -42 - CZ 304242 B6
Tabulka 16: Sekvence SH3 antagonistických peptidů Sekvence/struktura SEQ ID NO: RPLPPLP 282 RELPPLP 283 SPLPPLP 284 GPLPPLP 285 RPLPIPP 286 RPLPIPP 287 RRLPPTP 288 RQLPPTP 289 RPLPSRP 290 RPLPTRP 291 SRLPPLP 292 RALPSPP 293 RRLPRTP 294 rpvppit 295 ILAPPVP 296 RPLPMLP 297 RPLPILP 298 RPLPSLP 299 RPLPSLP 300 RPLPMIP 301 RPLPUP 302 RPLPPTP 303 RSLPPLP 304 RPQPPPP 305 RQLPIPP 306 XXXRPLPPLPXP 307 XXXRPLPP1PXX 308 XXXRPLPPLPXX 309 RXXRPLPPLPXP 310 RXXRPLPPLPPP 311 ρρργρρρρ,ρχχ 312 PPPYPPPPVPXX 313 LXXRPLPXVP 314 ΨΧΧΡΡΙΡΧυ» 315 ΡΡΧΘΧΡΡΡΨΡ 316 +PP¥PXKPXWL 317 ΒρχψρψΠ+δχρ 318 PPVPPRPXXTL 319 ΨΡΨίΡΨΚ 320 +©DXPLPXLP 321 -43 - CZ 304242 B6
Tabulka 17: Sekvence somatostain - a kortistatin - mimetických peptidů
Sekvence/struktura SEQ ID NO: X’X2-Asn-Phe-Phe-Trp-Lvs-Thr-Phe-Xi-Ser-X‘ 473 Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 474 Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 475 Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 476 Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 477 Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 478 Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 479 Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 480 Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 481 Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 482 Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 483 Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 484 Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 485 Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 486 Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 487 Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 488 Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 489 Met Pro Cys Arq Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cvs 490 Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 491 Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 492 Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser CyS Lys 493 Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 494 Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 495 Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 496 Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 497 -44- CZ 304242 B6
Tabulka 18: Sekvence UKR antagonistických peptidů Sekvence/struktura SEQ ID NO: AEPMPHSLNFSQYLWYT 196 AEH7YSSLWD7YSPLAF 197 AELDLWMRHYPLSFSNR 198 AESSLWTRYAWPSMPSY 199 AEWHPGLSFGSYLWSKT 200 AEPALLNWSFFFNPGLH 201 AEWSFYNLHIPEPQTIF 202 AEPLDLWSLYSLPPLAM 203 AEPTLWQLYQFPLRLSG 204 AEISFSELMWLRSTPAF 205 AELSEADLWTTWFGMGS 206 AESSLWRIFSPSALMMS 207 AESLPTLTSILWGKESV 208 AETLFMDLWHDKHILLT 209 AE1LNFPLWHEPLWSTE 210 AESQTGTLNTLFWNTLR 211 AEPVYQYELDSYLRSYY 430 AELDLSTFYDIQYLLRT 431 AEFFKLGPNGYVYLHSA 432 FKLXXXGYVYL 433 AESTYHHLSLGYMYTLN 434 YHXLXXGYMYT 435 -45 - CZ 304242 B6
Tabulka 19: Sekvence peptidů inhibujících makrofágy a/nebo T-buňky
Sekvence/struktura SEQ ID NO: Xaa-Yaa-Arg NR Arg-Yaa-Xaa NR Xaa-Arg-Yaa NR Yaa-Arg-Xaa NR Ala-Arg NR Arg-Arg NR Asn-Arg NR Asp-Arg NR Cys*Arg NR G!n-Arg NR Glu-Arg NR Gly-Arg NR His-arg NR lie-Arg NR Leu-Arg NR Lys-Arg NR Met-Arg NR Phe-Arg NR Ser-Arg NR Thr-Arg NR Trp-Arg NR Tyr-Arg NR Val-Arg NR Ala-Glu-Arg NR Arg-Glu-Arg NR Asn-Glu-Arg NR Asp-Glu-Arg NR Cys-Glu-Arg NR Gln-Glu-Arg NR Glu-Glu-Arg NR Gly-Glu-Arg NR His-Glu-Arg NR Ile-Giu-Arg NR Leu-Glu-Arq NR Lys-Glu-Arg NR Met-Glu-Arg NR Phe-Glu-Arg NR Pro-GIu-Arq NR Ser-Glu:Arq NR Thr-Glu-Arq NR Trp-Glu-Arg NR Tyr-Glu-Arg NR Val-Glu-Arg NR -46- CZ 304242 B6
Arg-Ala NR Arg-Asp NR Arg-Cys NR Arg-GIn NR Arg-Glu NR Arg-Gly NR Arg-His NR Arg-lle NR Arq-Lau NR Arg-Lys NR Arg-Met NR Arg-Phe NR Arg-Pro NR Arg-Ser NR Ang-Thr NR Arg-Trp NR Arg-Tyr NR Arg-Val NR Arg-Glu-Ala NR Arg-Glu-Asn NR Arg-Glu-Asp NR Arg-Glu-Cys NR Arg-Glu-GIn NR Arg-Glu-Glu NR Arg-Glu-Gly NR Arg-Glu-His NR Arg-GKj-lle NR Arg-Glu-Leu NR Arg-Glu-Lys NR Arg-Glu-Met NR Arg-Glu-Phe NR Arg-Glu-Pro NR Arg-Giu-Ser NR Arg-Glu-Thr NR Arg-Glu-Trp NR Arg-Glu-Tyr NR Arg-Glu-Val NR Ala-Arg-Glu NR Arg-Arg-Glu NR As n-Arg-Glu NR Asp-Arg-Glu NR Cys-Arg-Glu NR Gln-Arg-Glu NR Glu-Arg-Glu NR Gly-Arg-Qlu NR His-Arg-Glu NR Ile-Arg-Glu NR Leu-Arg-Glu NR Lys-Arg-Glu NR Met-Arg-Glu NR -47- CZ 304242 B6
Phe-Arg-Glu NR Pro-Arg-Glu NR Ser-Arg-Glu NR Thr-Arg-Glu NR Trp-Arg-Glu NR Tyr-Arg-Glu NR Val-Arg-Glu NR Glu-Arg-Ala, NR Glu-Arg-Arg NR Glu-Arg-Asn NR Glu-Arg*Asp NR Glu-Arg-Cys NR Glu-Arg-GIn NR Glu-Arg-Gly NR Glu-Arg-His NR Glu-Arg-He NR GIu-Arq-Leu NR Glu-Arg-Lys NR Glu-Arg-Met NR Glu-Arg*Phe NR Glu-Arg*Pro NR Glu-Arg-Ser NR Glu-Arg-Thr NR Glu-Arg-Trp NR Glu-Arq-Tyr NR Glu-Arq-Val NR -48- CZ 304242 B6
Tabulka 20: Další příklady farmakologicky aktivních peptidů
Sekvence/struktura SEQ ID NO: Aktivita VEPNCDIHVMWEWECFERL 1027 VEGF-antagonist GERWCFDGPLTWVCGEES 311 VEGF-antagonisU. RGWVEICVADDNGMGVTEAQ 1085 VEGF-antagonisti GWDECDVARMWEWECFAGV 1086 VEGF- antagonista GERWCFDGPRAWVCGWEI 501 VEGF* antagonista EELWCFDGPRAWVCGYVK 502 VEGF· antagonista. RGWVEICAADDYGRCLTEÁQ 1031 VEGF· antagonista RGWVEICESDVWGRCL 1087 VEGF· antagonista RGWVEICESDVWGRCL 1088 VEGF· antagonista GGNECD1ARMWEWECFERL 1089 VEGF· antagonista RGWVEICAADDYGRCL 1090 VEGF-antagonista CTTHWGFTLC 1028 MMP inhibitor CLRSGXGC 1091 MMP inhibitor CXXHWGFXXC 1092 MMP inhibitor CXPXC 1093 MMP inhibitor CRRHWGFEFC 1094 MMP inhibitor STTHWGFTLS 1095 MMP inhibitor CSLHWGFWWC 1096 CTLA4-mimetici4 GFVCSGIFAVGVGRC 125 CTLA4-mimeticiM APGVRLGCAVLGRYC 126 CTLA4HHimetiCKý LLGRMK 105 Antivirál (HBV) ICWQDWGHHRCTAGHMANLTSHASAI 127 C3b antagonista ICWQDWGHHRCT 128 C3b antagonista CWQDWGHHAC 129 C3b antagonista STGGFDDVYDWARGVSSALTTTLVATR 185 STGGFDDVYDWARRVSSALTTTLVATR 186 SRGVNFSEWLYDMSAAMKEASNVFPSRRSR 187 SSQNWDMEAGVEDLTAAMLGLLSTIHSSSR 188 Vinculin vazebný SSPSLYTQFLVNYESAATRIQDLUASRPSR 189 SSTGWVDLLGALQRAADATRTSIPPSLQNSR 190 DVYTKKEUECARRVSEK 191 ĚKGSYYPGSGIAQFHIDYNNVS 192 SGIAQFHIDYNNVSSAEGWHVN 193 LVTVEKGSYYPGSGIAQFHIDYNNVSSAEGWHVN 194 C4BP vazebný SGIAQFHIDYNNVS 195 LLGRMK 279 anti*HBV ALLGRMKG 280 anti-HBV LDPAFR 281 anti-HBV CXXRGDC 322 Inhibice srážení krevních destiček RPLPPLP 323 Src antagonisu PPVPPR 324 Src antagonista XFXDXWXXLXX 325 Protirakovinný (zvláště pro -49- CZ 304242 B6 sarcom.. ) KACRRLFGPVDSEQLSRDCD 326 p16-mimetic& RERWNFDFVTETPLEGDFAW 327 p16-mimeticks KRRQTSMTDFYHSKRRUFS 328 p16-mimeticKví TSMTDFYHSKRRUFSKRKP 329 pie-mimetickí' RRUF 330 p16-mimetickV KRRQTSATDFYHSKRRLIFSRQIKIWFQNRRMKWKK 331 p16-mimetickV KRRLIFSKRQIKIWFQNRRMKWKK 332 p16-mimeticťj Asn Gin Gly Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu lle His Ala Arq Phe Val Met Thr Ala Ala Ser Cys Phe Gin 498 CAP37 mimetický/LPS Vazebný Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu lle His Ala Arg Phe Val Met Thr Ala Ala Ser Cys 499 CAP37 mimetický/LPS vazebný Gly Thr Arg Cys Gin Val Ala Gly Trp Gly Ser Gin Arg Ser Gly Gly Arg Leu Ser Arg Phe Pra Arg Phe Val Asn Val 500 CAP37 mimetický/LPS vazebný WHWRHRIPLQLAAGR 1097 ^arbohydrát (GDI alpfa) mimetlcbf LKTPRV 1098 _ NTLKTPRV 1099 J -a. NTLKTPRVGGC 1100 £ X3 KDKATF 1101 M KDKATFGCHD 1102 > KDKATFGCHDGC 1103 á TLRVYK 1104 H „ 04 .. ATLRVYKGG 1105 o CM CATLRVYKGG 1106 INLKALAALAKKIL 1107 Přenášející přes Membránu GWT NR GWTLNSAGYLLG 1108 GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL 1109 Předkládaný vynález je také zvláště užitečný s peptidy mající aktivitu při ošetření: - rakoviny, kde peptidem je VEGF-mimetický peptid nebo VEGF receptorový antagonista, HER2 agonista nebo antagonista, CD20 antagonista apod. - astma, kde je proteinem zájmu CKR3 antagonista, IL-5 receptorový antagonista apod. - trombosy, kde je proteinem zájmu GPIIb antagonista, GPIIIa agonista apod. - autoimunní onemocnění a další stavy zahrnující změny imunity, kde je proteinem zájmu antagonista IL-2 receptoru, agonista nebo antagonista CD40, agonista nebo antagonista CD40L, thy-mopoietin apod.
Nosiče:
Tento vynález vyžaduje přítomnost alespoň jednoho nosiče (F1, F2) navázaného k peptidu přes N-konec nebo C-konec nebo vedlejší řetězec jednoho aminokyselinového zbytku. Mnohočetné CZ 304242 B6 nosiče mohou být také použity. Např. Fc‘ na každém konci nebo Fc na konci a PEG skupina na druhém konci nebo vedlejším řetězci.
Fc doména je preferovaný nosič. Fc doména může být spojena s N- nebo C-koncem peptidů nebo může být napojena na každý z obou konců. TPO mimetické peptidy, molekuly, které mají Fc doménu spojenou sN-koncem peptidové části molekuly, jsou bioaktivnější než jiné podobné spojení, takže spojení s N-koncem je preferováno.
Jako bylo poznamenáno dříve, Fc varianty jsou vhodnými nosiči v rámci tohoto vynálezu. Nativní Fc mohou být extenzivně modifikovány tak, aby tvořily alternativní Fc v souladu s tímto vynálezem a zajišťovaly vazbu na obranné receptory, viz např. WO 97/34631 a WO 96/32478. U těchto alternativ může být vyjmuto jedno nebo více míst nativního Fc, které poskytují strukturální vlastnosti nebo funkční aktivitu, která není vyžadována fúzní molekulou tohoto vynálezu. Je možné vyjmout tato místa např. substitucí nebo vyjmutím zbytků, vnesením zbytků do tohoto místa nebo zkrácením části obsahující místo. Vnesené nebo nahrazené zbytky mohou být také změněné aminokyseliny, jako např. peptidomimetické či D-aminokyseliny. Alternativní Fc mohou být vhodné z mnoha důvodů z nichž několik je popsáno níže. Příklady alternativních Fc zahrnují molekuly a sekvence ve kterých: 1. Jsou vyjmuta místa zahrnující tvorbu disulfidických můstků. Takovéto vyjmutí může zabránit reakci s dalšími cystein obsahujícími proteiny přítomnými v hostitelské buňce, která je používána k produkci molekul tohoto vynálezu. Za tímto účelem může být cystein obsahující část na N-konci zkrácena nebo může být cysteinový zbytek vyjmut nebo nahrazen jinou aminokyselinou (např. ananinem nebo serinem). Zejména může být zkrácena N-koncová dvacetiaminokyselinová část SEQ ID NO:2 nebo vyjmut nebo nahrazen cysteinový zbytek na pozici 7 a 10 SEQ ID NO:2. Dokonce i poté, co byl cysteinový zbytek vyjmut, mohou jednořetězcové Fc domény stále tvořit dimémí Fc domény, které drží pohromadě nekovalentně. 2. Nativní Fc je modifikována tak, aby vytvořila formy kompatibilnější se zvolenými hostitelskými buňkami. Např. může být vyjmuta sekvence PA blízko N-konce typického nativního Fc, která může být rozpoznána trávicími enzymy v E.coli jako jest prolínová iminopeptidasa. Je také možné přidat N-koncový methioninový zbytek, zvláště když je molekula exprimovaná rekombi-nantně v bakteriální buňce jako je E-coli. Fc doména SEQ ID NO:2 (obr. 4) je jednou z těchto alternativních Fc. 3. Část N-konce nativního Fc je vyjmuta z důvodů zamezení N-koncové heterogenity, když je exprimována ve vybrané hostitelské buňce. Z tohoto důvodu je možné vyjmout kterýkoliv z prvních 20 aminokyselinových zbytků na N-konci, zvláště těch na pozicích 1,2,3,4 a 5. 4. Jedno nebo více glykosylačních míst je vyjmuto. Zbytky, které jsou typicky glykosylovány (např. asparagin) mohou udělit cytolytické reakce. Takovéto zbytky mohou být vyjmuty nebo nahrazeny neglykosylovanými zbytky (např. alaninem). 5. Jsou vyjmuty místa podílející se na interakci s komplementem, jako jsou Clq vazebné místo. Je např. možné vyjmout nebo nahradit EKK sekvenci lidského IgGl. Interakce s komplementem není výhodná pro molekuly tohoto vynálezu a tak mohou být taková místa v alternativních Fc vynechána. 6. Místa, která ovlivňují vazbu na jiný Fc receptor než receptor zájmu jsou vyjmuta. Nativní Fc může mít místa, která interagují s určitými bílými krvinkami, což není vyžadováno pro fúzní molekuly tohoto vynálezu a můžou být tedy vyjmuty. 7. Místa ADCC jsou vyjmuta. Místa ADCC jsou v oboru známá, viz např. Molec. Immunol. 29 (5): 633-9 (1992) v souvislosti s ADCC místy v IgGl. Také tato místa nejsou potřebná pro fúzní molekuly předkládaného vynálezu a mohou být tedy vyjmuta. -51 - CZ 304242 B6 8. Jestliže je nativní Fc odvozeno od jiných než lidských protilátek, může být nativní Fc „polidštěno^ Typicky budou při „polidštění" nativní Fc nahrazeny vybrané zbytky vjiné než lidské nativní Fc zbytky, které jsou běžně nalézány v lidské nativní Fc. Techniky „polidštění" protilátek jsou dobře známé v oboru.
Alternativní Fc zahrnují především následující: v SEQ ID NO:2 (obrázek 4) může být leucin na místě 15 nahrazen glutamátem, glutamát na místě 99 nahrazen alaninem a lysiny na místech 101 a 103 můžou být nahrazeny alaniny. Dále může být jeden nebo více tyrosinových zbytků nahrazen zbytky fenylalaninovými.
Alternativní nosič by mohl být protein, polypeptid, peptid, protilátka, část protilátky nebo malá molekula (např. peptidomimetická látka) schopná vazby na receptor zájmu. Je např. možné použít jako nosiče polypeptid tak, jak je to popsáno v Pat. US 5 739 277, vydaném 14.4.1998 (Presta et al.). Peptidy mohou být také vybrány pomocí fágového displaye na vazbu k FcRn re-ceptoru. Takovéto na receptor se vážící látky jsou také zahrnuty ve smyslu slova „nosič" v rámci tohoto vynálezu. Takovéto nosiče by měly být vybrány za účelem zvýšení poločasu rozpadu (např. omezením sekvencí, které rozeznávají proteázy) a snížení imunogenicity (např. upřednostňováním neimunogenních sekvencí, jak bylo popsáno při „humanizaci" protilátek).
Jak je poznamenáno výše, pro F1 a F2 je také možné použít polymerové nosiče. Různé chemické nosiče, vhodné k navázání jsou nyní dostupné (viz např. Patent Cooperation Treaty („PCT"), International Publication No. WO 96/11953, jméno: „N-Terminally Chemically Modified Protein Compositions and Methods", tímto zde plně zahrnutá odkazem). Tato PCT publikace objevuje mezi jinými selektivní připojení ve vodě rozpustných polymerů na N-konec proteinů.
Preferovaný polymémí nosič je polyethylenglykol (PEG). Skupina PEG může mít jakoukoliv vhodnou molekulovou hmotnost a může být lineární nebo větvená. Průměrná molekulová hmotnost PEGu bude přednostně v rozmezí od 2 kilodaltonů („kDa") do 100 kDa, lépe však v rozmezí 5 až 50 kDa, nejspíše však mezi 5 a asi 10 kDa. PEG bude obecně připojen k látkám vynálezu pomocí acylace nebo reduktivní alkylace přes některou z reaktivních skupin PEGu (např. aldehy-dovou, amino, thiolovou nebo esterovou skupinu), která bude spojena s reaktivní skupinou vynalezené látky (např. aldehydovou, amino nebo esterovou skupinu).
Vhodná strategie PEGylace syntetických peptidů se skládá z kombinace přípravy konjugovaných vazeb v roztoku, peptidů a PEGu, z nichž každý nese speciální funkčnost, která je vzájemně reaktivní jedna ke druhé. Peptidy mohou být jednoduše připraveny pomocí konvenční syntézy na pevné fázi (viz např. obrázek 5 a 6 a doprovodný text). Peptidy jsou „preaktivovány" na správných funkčních skupinách na specifických místech. Prekurzory jsou purifikovány a plně charakterizovány před reakcí s PEGem. Ligace peptidů s PEGem probíhá většinou ve vodné fázi a může být snadno monitorována pomocí analytické HPLC na reverzní fázi. PEGylované peptidy mohou být snadno purifikovány preparativní HPLC a charakterizovány pomocí analytické HPLC, aminokyselinovou analýzou a hmotovou spektrometrií s laserovou desorpcí.
Polysacharidové polymery jsou dalším typem ve vodě rozpustných polymerů, které mohou být použity pro modifikaci proteinů. Dextrany jsou polysacharidové polymery, které obsahují individuální podjednotky glukózy převážně spojené vazbou al-6. Samotný dextran je dostupný v mnoha rozmezích molekulové hmotnosti a je lehce dostupný v molekulových hmotnostech od 1 do asi 70 kD. Dextran je vhodným ve vodě rozpustným polymerem pro použití v rámci předkládaného vynálezu jako samostatný nosič nebo v kombinaci s jiným nosičem (např. Fc). Viz např. WO 96/11953 a WO 96/05309. Použití dextranu konjugovaného s terapeutickými nebo diagnostickými imunoglobulíny bylo popsáno (viz např. evropská patentová přihláška č. 0 135 456, která je zde tímto plně zahrnuta odkazem). Při použití dextranu jako nosiče v tomto vynálezu je přednostně používána velikost od asi 1 do 20 kD. -52- CZ 304242 B6
Linkery (,,spojovače“).
Jakákoliv „spojovací” skupina je možná. Když je přítomná, není její chemická struktura kritická, protože slouží primárně jako spacer. Linker je většinou tvořen aminokyselinami, spojenými peptidovou vazbou. V upřednostňovaném ztělesnění vynálezu bude linker tvořen jednou až 20 aminokyselinami spojenými peptidovou vazbou, kde aminokyseliny budou vybrány z 20 přírodně se vyskytujících aminokyselin. Některé z těchto aminokyselin mohou být glykosylované, jak je známo znalým oboru. Více preferovaný bude případ, kdy první až 20. aminokyselina bude vybrána z následující skupiny: glycin, alanin, prolin, asparagin, glutamin a lysin. Nejobvyklejší bude případ, kdy bude linker tvořen tak, že bude většina aminokyselin sféricky neutrálních, jako jsou např. glycin a alanin. Nejužívanější linkery jsou tedy polyglyciny (zvláště (Gly)4, (Gly)5, poly(Gly-Ala)) a polyalaniny. Další specifické linkery jsou: (Gly)3Lys(Gly)4 (SEQ ID NO:333) (Gly)3AsnGlySer(Gly)2 (SEQ ID NO:334); (Gly)3Cys(Gly)4 (SEQ ID NO:335); a GlyProAsnGlyGly2 (SEQ ID NO:336). K vysvětlení výše uvedeného názvosloví lze uvést, že například (Gly)3Lys(Gly)4 znamená Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly. Ve výhodném provedení se užívá také kombinace Gly a Ala. Zde uvedené linkery (spojovníky) slouží jen jako příklad; linkery užívané ve vynálezu mohou být o mnoho delší a mohou obsahovat i jiné zbytky.
Je možné také užívat nepeptidové linkery.
Například alkylové linkery, jako je -NH-(CH2)s-C(0)-, kde s může nabývat hodnot S = 2 až 20. Tyto alkylové linkery mohou být dále substituovány jakoukoli skupinou, která by nepůsobila sterické zábrany, může to být například nižší alkyl (to znamená Ci až C6), halogen (například Cl, Br), CN, NH2, fenyl, a tak dále. Příkladem nepeptidového linkeru je PEG linker,
VI
kde n je takové, že linker má molekulovou hmotnost od 100 do 5 000 kD, ve výhodném provedení 100 až 500 kD. Peptidové linkery mohou být pozměněny tak, že tvoří deriváty, a to stejným způsobem, jaký byl popsán výše.
Deriváty.
Autoři vynálezu také uvažovaly o možnosti tvorby derivátů peptidů a/nebo nosičové části sloučenin. Tyto deriváty mohou zlepšit rozpustnost, absorpci, biologický poločas rozpadu a tak podobně vylepšit danou sloučeninu. Tyto skupiny mohou změnit, nebo eliminovat, či zeslabit jakýkoli nežádoucí vedlejší účinek sloučenin. Například deriváty zahrnují sloučeniny, ve kterých je: -53 - CZ 304242 B6 1. Sloučenina nebo její část cyklická. Například část peptidu může být modifikována tak, že obsahuje dva či více Cys zbytků (například v linkeru), které mohou cyklizovat pomocí tvorby disulfidových vazeb. Citace, ve kterých je uvedena příprava cyklických derivátů viz tabulka 2. 2. Látka je křížově provázána nebo je schopná křížové vazby mezi molekulami. Peptidová část může být např. modifikována tak, aby obsahovala jeden cysteinový zbytek a aby tak byla schopna tvořit mezimolekulámí disulfidický můstek s podobnou molekulou. Látka může být také křížově vázána skrze C-konec tak, jak je ukázáno níže.
VII
4. Jedna nebo více peptidylových spojení (vazeb) [-C(0)NR-] je nahrazena nepeptidovým spojením. Příklady nepeptidových spojení jsou -CH2-karbamát [-CH2-OC(0)NR-], fosfát, -CH2-sulfoamid [-CH2-S(0)2NR-], močovina [-NHC(0)NH-], -CEL-sekundámí amin a alky-lované peptidy [-C(0)NR6-, kde R6 je nižší alkyl], 5. N-konec je derivatizován. Typicky může být N-konec acylován nebo modifikován substitucí aminem. Příklady N-koncových derivatizovaných skupin zahrnují -NRR1 (jiné než -NH2), -NRC(0)R‘, NR(0)0R‘, -NRSíOkR1, -NHC(0)NHR\ sukcimid nebo benzyloxykarbonyl-NH-(CBZ-NH-), kde každý z R a R1 jsou nezávislé vodíky nebo nižší alkyly a kde fenylový kruh může být nahrazen jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny obsahující Ci-C4 alkyly, C|-C4 alkoxy, chloro a bromo. 6. Volný C-konec je derivatizován. Typicky je C-konec esterifikován nebo amidován. Je možné např. použít metodu, známou v oboru, přidat (NH-CH2-CH2-NH2)2 k látkám tohoto vynálezu mající na C-konci SEQ ID NO: 504 až 508. Stejně tak lze použít postupy popsané v literatuře, které umožní přidání -NH2 ke sloučeninám podle vynálezu, které mají potom sekvence SEQ ID NO: 924 až 955, 963 až 972, 1005 až 1013 nebo 1018 až 10213 na C-konci. Například skupina C-koncových derivátů obsahuje například -C(0)R2, kde R2 je nižší alkoxy nebo - NR3R4 kde R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík, nebo Ci až Cg alkyl, ve výhodném provedení Ci až C4 alkyl. 7. Disulfidová vazba je nahrazena jinou, ve výhodném uspořádání, více stabilní skupinou umožňující zesíťování spojení (například alkylenem). Pro další podrobnosti se lze podívat do Bhatna-gar a další (1996), J. Med. Chem. 39:3814-9; Alberts a další (1993), Thirteenth Am. Pep. Svmp.. 357-9. 8. Je modifikován jeden nebo více aminokyselinových zbytků. Jsou známá různá derivatizační činidla, která reagují specificky s vybranými postranními řetězci nebo koncovými zbytky tak, jak je to popsáno podrobně v dalším textu.
Lysinové zbytky a koncové aminoskupiny mohou reagovat se sukcinanhydridem, či jinými anhydridy karboxylových kyselin; tím se změní náboj na lysinových zbytcích. Jinými vhodnými derivatizačními činidly jsou činidla pro derivatizaci sloučenin obsahujících alfa-aminoskupiny. Tato skupina zahrnuje imidoestery, jako je methylpikolinimidát, pyridoxalfosfát; pyridoxal; chlorborohydrid; trinitrobenzensulfonová kyselina; -54- CZ 304242 B6 O-methylisomočovina; 2,4-pentandion; a transaminasou katalyzovaná reakce s glyoxalátem.
Arginylové zbytky lze modifikovat reakcí s jakýmkoli běžným činidlem, či jejich směsí, včetně fenylglyoxalu, 2,3-butandionu, 1,2-cyklohexandionu a ninhydrinu. Derivatizace arginylových zbytků vyžaduje, aby byla reakce provedena v alkalickém prostředí, a to proto, že guanidinová funkční skupina má vysokou hodnotu pKa. Co více, tato činidla mohou reagovat se skupinami lysinu, stejně tak, jako s ε-aminoskupinou argininu.
Velmi extenzivně se studují i modifikace tyrosylových zbytků, kde je zvláštní důraz kladen na zavedení spektrálních značek do tyrosylového zbytku, a to pomocí reakce s aromatickými diazo-niovými sloučeninami a tetranitromethanem, čímž dojde k tvorbě O-acetyl-tyrosylových sloučenin a 3-nitro derivátů.
Skupiny postranních karboxylových řetězců (aspartyl nebo glutamyl) mohou být selektivně modifikovány reakcí s karbodiimidy (R‘-N=C=N-R‘) jako je l-cyklohexyl-3-(2-morfolinyl- (4-ethyl)karbodiimid nebo l-ethyl-3-(4-azonia-4,4-dimethylpentyl)karbodiimid. Kromě toho aspartylové a glutamylové zbytky mohou být přeměněny na asparaginylové a glutaminylové zbytky reakcí a amonnými ionty.
Asparaginylové a glutaminylové zbytky lze deamidovat na odpovídající glutamylové a aspartylové zbytky. Podobně, tyto zbytky lze deamidovat ve slabě kyselém prostředí. Všechny tyto sloučeniny jsou předmětem vynálezu.
Cysteinylové zbytky lze nahradit zbytky aminokyselin nebo jinými skupinami, čímž se zruší di-sulfídové vazby, nebo naopak se stabilizuje zesítění. Pro další podrobnosti se lze podívat do Bhatnagar a další (1996), J. Med. Chem. 39:3814-9.
Tvorba derivátů pomoci bifiinkčních činidel je dalším nástrojem pro tvorbu zesíťovaných peptidů nebo jejich funkčních derivátů na ve vodě nerozpustné nosičové matrici nebo na jiných makro-molekulámích nosičích. Běžně používaná činidla pro zesíťování zahrnují například 1,1—bis(di-azoacetyl)-2-fenylethan, glutaraldehyd, N-hydroxysukcinimid estery, například estery s 4-azi-dosalicylovou kyselinou, homobifunkční imidoestery, včetně disukcinimidyl esterů, jako je 3,3‘-dithiobis(sukcinimidylpropionát) a bifiinkční maleinimidy, jako je N-maleinimido-l,8-oktan. Derivatizační činidla jako je methyl-3-[(p-azidofenyl)dithio]propioimidát vytvářejí fotoaktivo-vatelné intermediáty, které jsou za přítomnosti světla schopné tvořit zesítění. Stejně tak se uplatňují pro imobilizaci proteinů reaktivní, ve vodě nerozpustné matrice, jako jsou bromkyanem aktivované uhlovodíky a reaktivní substráty popsané v patentech US 3 969287; US 3 691 016; US 4 195 128; US 4 247 642; US 4 229 537; a US 4 330 440.
Pomocí známých postupů mohou být připojeny na známá místa glykosylace v proteinech uhlovodíkové (oligosacharidové) skupiny. Obecně, O-připojené oligosacharidy se váží na serinové (Ser) nebo threoninové (Thr) zbytky, zatímco N-vázané oligosacharidy se připojují k asparaginovému zbytku (Asn), kde se stávají součástí sekvence Asn-X-Ser/Thr, kde X může být jakýkoli aminokyselinový zbytek kromě prolinu. X je ve výhodném uspořádání jeden z 19 přirozeně se vyskytujících aminokyselinových zbytků, jiných než prolin. Struktury N-vázaných či O-vázaných oligo-sacharidů a cukerných zbytků, které byly nalezeny v přirozeně se vyskytujících typech, jsou různé. Jeden z typů sacharidů, který se běžně vyskytuje v obou typech je N-acetylneuraminová kyselina (uváděné zde také jako kyselina sialová). Sialová kyselina je obvykle koncovým zbytkem jak N-vázaných, tak O-vázaných oligosacharidů, a díky svému negativnímu náboji, dodává glykosylované sloučenině kyselé vlastnosti. Takovéto místo (místa) může být součástí linkeru sloučeniny podle vynálezu a je ve výhodném provedení glykosylováno buňkou během produkce rekombinantních sloučenin polypeptídu (například v savčích buňkách jako jsou CHO, BHK, COS). Avšak takováto místa mohou být glykosylována pomocí syntetických či semisyntetických postupů, které jsou známé v oboru. -55- CZ 304242 B6
Dalšími možnými modifikacemi jsou hydroxylace prolinu a lysinu, fosforylace hydroxylových skupin serylových a threonylových zbytků, oxidace atomu síry v Cys, methylace alfa-amino skupin lysinu, argininu a histidinových postranních řetězců. Creighton, Proteins:Structure and Mole-cule Propreties (W. H. Freeman and Co., San Francisco), strana 79 až 86 (1983).
Změny ve sloučeninách podle vynálezu mohou být provedeny také na úrovni DNA. DNA sekvence jakékoli části sloučeniny mohou být pozměněny změnou kodonů tak, aby byly více kompatibilní pro hostitelskou buňku. Tato optimalizace kodonů je vypracovaná pro nejčastěji používaného hostitele E. coli a lze ji nalézt v literatuře. Kodóny lze substituovat tak, že se eliminují restrikční místa, nebo se zavádějí tichá restrikční místa, která mohou pomocí úpravě DNA ve vybraném buněčném hostiteli. Sekvence nosičové, linkerové a peptidové DNA lze modifikovat tak, aby zahrnovaly jakoukoli v předchozím textu uvedenou sekvenční změnu.
Způsob přípravy
Sloučeniny podle vynálezu jsou z největší části připravovány transformací hostitelských buněk pomocí rekombinantních DNA technik. To znamená, že je nejprve připravena molekula rekombi-nantní DNA kódující žádaný peptid. Způsoby přípravy takovýchto molekul jsou obecně známé všem odborníkům daného oboru. Například, požadovaná molekula může být z DNA vystřižena pomocí restríkčních enzymů. Nebo lze DNA molekulu syntetizovat pomocí chemických technik, jako je fosforamidátová metoda. Také lze použít kombinaci těchto technik.
Vynález dále zahrnuje vektor schopný exprese peptidů ve vhodném hostiteli. Vektor obsahuje DNA molekulu, která kóduje peptid ve vhodném spojení s odpovídajícími expresními kontrolními sekvencemi. Způsoby, které umožňují efektivní operativní spojení, buď před, nebo po inzerci DNA molekuly do vektoru, jsou také obecně známé. Expresní kontrolní sekvence zahrnují promotory, aktivátory, operátory, zesilovače, ribosomální vazná místa, startovací signály, stop signály, signály pro připojení čepičky, signály pro polyadenylaci a další signály umožňující kontrolu transkripce nebo translace. Výsledné vektory obsahující požadovanou molekulu DNA se užívají k transformaci vhodného hostitele. Transformace se provádí opět běžnými postupy, které jsou známé odborníkům v daném oboru.
Pro účely předkládaného vynálezu lze užít velké množství hostitelských buněk. Výběr těchto hostitelských buněk je závislý na velkém počtu faktorů, které byly ve vynálezu uvedeny. Tyto zahrnují například kompatibilitu s vybraným expresním vektorem, toxicitu peptidů kódovaných molekulou DNA, rychlost transformace, snadnost získání peptidů, charakteristiky exprese, bio-bezpečnost a peněžní náklady. Rovnováha mezi všemi těmito faktory vyústí v závěr, že ne všechny hostitelské organismy jsou stejně vhodné pro expresi požadované sekvence DNA. V rámci těchto obecných požadavků vhodné hostitelské organismy zahrnují mikrobiální hostitele včetně bakterií (E.coli sp.), kvasinky (jako jsou Saccharomyces sp.) a další buňky hub, hmyzí, rostlinné, savčí (včetně lidských buněk) a další hostitelské organismy, tak, jak jsou známé odborníkům v daném oboru. V dalším kroku jsou transformované hostitelské buňky pěstovány a čištěny. Hostitelské buňky mohou být kultivovány za známých kultivačních podmínek, za kterých se exprimují požadované sloučeniny. Podmínky kultivace jsou známé odborníkům v daném oboru. Nakonec se peptidy purifikují z kultur opět postupy, které jsou známé odborníkům v daném oboru.
Sloučeniny lze také připravit pomocí syntetických postupů. Například syntézou peptidů na pevné fázi. Vhodné techniky jsou známé odborníkům v daném oboru a zahrnují postupy popsané například v Merrifield (1973), Chem. Polvpeptides. strana 335 - 61 (Katsoyannis a Panayotis ed.); Merrifíeld (1963), J. Am, Chem. Soc 85: 2149; Davis a další (1985) Biochem. Intl. 10: 394 -414; Stewart a Young (1969) Solid Phase Peptide Svnthesis; patent US 3 941 763; Finn a další -56- CZ 304242 B6 (1976), The proteins (třetí vydání) 2: 105 - 253; a Erickson a další (1976) The Proteins (třetí vydání) 2:257 - 527. Syntéza peptidů na pevné fázi je technika, která je velmi často užívána pro přípravu jednotlivých peptidů, protože to je nej levnější způsob pro přípravu malých peptidů.
Sloučeniny obsahující derivatizované peptidy nebo ty, které obsahují nepeptidové skupiny, lze syntetizovat postupy, které jsou dobře známy z organické chemie. Užití sloučenin
Obecně: Sloučeniny podle vynálezu mají farmakologickou aktivitu vycházející z jejich schopnosti vázat určité proteiny, jako jsou jejich antagonisté, mimetické analogy nebo antagonisté nativních ligandů těchto proteinů podle vynálezu. Využití specifických sloučenin je znázorněno v tabulce 2. Aktivita těchto sloučenin se měřila postupy obecně známými odborníkům daného oboru. Pro měření aktivity TPO-mimetických a EPO mimetických sloučenin se vytvořil in vivo postup, který je popsaný v kapitole příklady.
Vedle terapeutického užití lze sloučeniny podle vynálezu užít ještě pro diagnostiku nemocí charakterizovaných dysfunkcí jejich asociovaných proteinů. Ve výhodném provedení vynálezu byl vypracován postup na detekci proteinu podle vynálezu v biologickém vzorku (například re-ceptoru), který je možno aktivovat pomocí následujícího postupu: a) umožnění kontaktu vzorku se sloučeninou podle vynálezu a b) detekce aktivace proteinu pomocí sloučeniny podle vynálezu. Biologické vzorky zahrnují vzorky tkání, intaktní buňky nebo jejich extrakty. Sloučeniny podle vynálezu mohou být užívány jako součást diagnostické soupravy sloužící k detekci přítomnosti asociovaných proteinů v biologických vzorcích. Takovéto soupravy zahrnující sloučeniny podle vynálezu mají připojené označení, které obsahuje povolení k detekci. Sloučeniny jsou užívány pro identifikaci jak normálních, tak abnormálních požadovaných proteinů. Například pro EPO mimetické sloučeniny přítomnost abnormálních proteinů, které nás zajímají v biologickém vzorku, může indikovat taková poškození, jako je Diamond Blackfanova anemie, kdy se ví, že EPO receptor je nefunkční.
Terapeutické užití EPO-mimetických sloučenin. EPO-mimetické sloučeniny podle vynálezu se užívají k léčbě poškození charakterizovaných nízkou hladinou červených krvinek. Součástí vynálezu je postup, kterým se dá ovlivnit endogenní aktivita EPO receptoru u savců, ve výhodných provedeních je popsán postup zvýšení aktivity EPO receptoru. Obecně, všechny poruchy léčitelné erythropoietinem, jako je anemie, lze léčit také EPO-mimetickými sloučeninami podle vynálezu. Tyto přípravky jsou podávány způsobem a v dávkách odpovídajících charakteru a závažnosti onemocnění a mohou být upřesněny odborníky v daném oboru. Ve výhodném provedení se administrace provádí injekčně, a to buď subkutánně, intramuskulámě, nebo intravenosně.
Terapeutické užití TPO-mimetických sloučenin. Pro TPO-mimetické sloučeniny lze použít standardní postupy, jako ty, co jsou popsány v WO 95/26746, nazvané „Compositions and Methods for Stimulating Megakaryocyte Growth and Differentiation“. V následujících příkladech jsou popsány také in vivo testy.
Poruchy pro dané léčení jsou obecně takové, že zahrnují existující deficit pro megakaryocyťkrev-ní destičky nebo očekávaný deficit megakaryocyt /krevní destičky (například při chirurgických výkonech nebo dárcovství krevních destiček). Takovéto poruchy jsou běžně výsledkem deficien-ce (dočasné nebo trvalé) aktivního ligandu Mp in vivo.
Generický termín pro nedostatečnost krevních destiček je trombocytopenie a proto uvedené postupy a sloučeniny podle vynálezu se používají obecně k léčení trombocytopenie u pacientů, kteří tuto léčbu potřebují.
Trombocytopenie (nedostatek krevních destiček) může být způsobena různými poruchami, včetně chemoterapie a dalších terapií s různými léčivy, radiační terapií chirurgickými zákroky, ná- -57- CZ 304242 B6 hodnou ztrátou krve a dalšími možnými příčinami. Příkladem onemocnění, které zahrnuje trom-bocytopenii a může být tak léčeno podle vynálezu je: aplastická anemíe, idiopatická trombocyto-penie, metastatické tumory resultující v trombocytopenii, systémová lupenka, splenomegalie, Franconiho syndrom, deficience vitaminu B12, defícience kyseliny listové, anomálie May-Hegglinova, Wiskott-Aldrichův syndrom a paroxysmální nokturální hemoglobiurie. Také byl léčen AIDS, což mělo za následek trombocytopenii (např. AZT). Přípravky byly použity také k léčbě poruch hojení zranění, kdy se využívalo pozitivního efektu zvýšení počtu krevních destiček. V případech, kdy se očekává snížení počtu krevních destiček, například při chirurgických zákrocích, sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány několik dní až několik hodin před očekávanou potřebou zvýšení počtu krevních destiček. V akutních situacích, například při nehodách a masivní ztrátě krve, lze sloučeniny podle vynálezu aplikovat společně s krví, či čištěnými krevními destičkami. TPO-mimetické sloučeniny podle vynálezu lze úspěšně použít ke stimulaci i jiných buněčných typů, než jen pro megakaryocyty, a to v případě, že u těchto buněk byla nalezena exprese Mpl receptoru. Podmínkou spojenou s takovýmito buňkami je, že exprimují Mpl receptor, který bude odpovídat na stimulaci Mpl ligandem. I tento případ je součástí vynálezu. TPO-mimetické sloučeniny podle vynálezu lze použít v jakékoli situaci, ve které se požaduje tvorba krevních destiček, nebo jejich prekurzorových buněk, nebo kde se předpokládá stimulace c-Mpl receptoru. To je například v případě, kdy sloučeniny podle vynálezu se použijí k léčení nemocí u savců, kde se předpokládá potřeba zvýšení počtu krevních destiček, megakaryocytů a i v dalších podobných případech. Tyto případy jsou podrobně popsány v následující literatuře: WO 95/26746; WO 95/21919; WO 95/18858; WO 95/21920. TPO-mimetické sloučeniny podle vynálezu lze také využít k prodloužení životnosti či životaschopnosti krevních destiček nebo megakaryocytů a příbuzných buněk. Podle vynálezu lze použít účinné množství jedné, nebo více sloučenin ve směsi s danými buňkami.
Terapeutické postupy, kompozice, či sloučeniny podle vynálezu, lze dále také použít pro léčení různých stavů nemocí vyznačujících se jinými příznaky, než pouze deficiencí krevních destiček, a to samotné, či ve směsi s dalšími cytokiny, rozpustným Mpl receptorem, hematopoietickými faktory, interleukiny, růstovými faktory nebo protilátkami. Předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu se ukáží být prospěšné v léčbě některých forem trombocytopenie v kombinaci s obecnými stimulátory hematopoesy, jako je IL-3 nebo GM-CSF. Další megakaryotické stimulační faktory, například meg-CSF, faktor kmenových buněk (SCF), leukemický inhibitorový faktor (L1F), onkostatin M (OSM) nebo další molekuly s megakaryocytickou stimulační aktivitou spolu sMpl ligandem. Další příklady cytokinů nebo hematopoietických faktorů pro společnou administraci zahrnují IL—1 alfa, IL-1 beta, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, kolonie stimulující faktor 1 (CSF-1), CSF, GM-CSF, kolonie granulocytů stimulující faktor (G-CSF) EPO, interfe-ron - alfa (IFN-alfa), konsenzuální interferon, IFN-beta nebo IFN-gama. Dále lze podle vynálezu podávat simultánně, či následně v účinném množství rozpustný Mpl receptor, který se zdá mít vliv na fragmentaci megakaryocytů na krevní destičky, jakmile megakaryocyty dosáhnou stadia zralosti. Tímto způsobem, to znamená zvýšením počtu zralých megakaryocytů a následným podáním rozpustného Mpl receptoru, pro inaktivaci ligandu a umožnění zralým megakaryocytům produkovat krevní destičky, je sloučenina podle vynálezu účinná při stimulaci produkce krevních destiček. Uvedené dávkování lze upravit tak, že by mohlo nahradit užití dalších sloučenin v léčivých kompozicích. Zlepšení zdravotního stavu léčeného pacienta lze potom monitorovat pomocí zavedených konvenčních postupů. V případech, kdy jsou sloučeniny podle vynálezu přidávány do léčebných kompozic obsahujících krevní destičky, či megakaryocyty, či podobné buňky, podávané množství by mělo být ověřeno experimentálně pomocí postupů a testů známých odborníkům daného oboru. Exemplární rozsah -58- CZ 304242 B6 podávaného množství sloučenin podle vynálezu je 0,1 pg až 1 mg sloučeniny podle vynálezu na 106 buněk.
Farmaceutická kompozice
Obecný úvod. Předložený vynález zahrnuje také způsoby užití farmaceutických kompozic obsahujících sloučeniny podle vynálezu. Tyto sloučeniny mohou být ve formě připravené k injekčnímu podávání, perorálnímu podání, plicní aplikaci, nasálnímu podání, transdermálnímu nebo i pro další formy administrace. Obecně, vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující účinné množství sloučeniny podle vynálezu dohromady s farmaceuticky přijatelnými ředidly, konzervačními činidly, rozpouštědly, emulgátory, adjuvanty a nebo nosiči. Takovéto kompozice zahrnují ředicí složky na bázi různých pufrů (například Tris-HCl, acetátový pufr, fosfátový pufř), o určitém pH a iontové síle, aditiva jako detergenty a solubilizační činidla (například Tween80, Poly-sorbát 80), antioxidanty (například kyselinu askorbovou, metadisiřičitan sodný), konzervační činidla, jako jsou např. Thimersol, benzylalkohol a plnidla. jako jsou například laktosa a manitol; dále může být účinná složka inkorporována do částic polymemí sloučeniny, jako je polylaktát, kyselina polyglykolová, a tak dále, nebo do lipozomů. Lze také použít kyselinu hyaluronovou, která má vliv na prodloužení cirkulace kompozice v krevním oběhu. Tyto sloučeniny mohou ovlivnit fyzikální vlastnosti, stabilitu, rychlost uvolňování in vivo a rychlost in vivo vylučování proteinů kompozice ledvinami. Pro podrobnosti se lze podívat do Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18ώ Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton PA 18042) strany 1435-1712, kdy tento zdroj je zde uveden jako reference. Kompozice mohou být připraveny ve formě kapaliny, nebo mohou být ve formě suchého prášku, například lyofilizátu. Vynález zahrnuje kompozice i ve formě implantátů uvolňujících danou látku v transdermální formulaci.
Formy pro orální podávání. V úvahu pro perorální podání připadají pevné formy, které jsou popsány Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18* Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton PA 18042), zde uvedené v referencích. Formy pro pevné dávkování zahrnují tablety, kapsle, pilulky, pastilky nebo pelety. Ke kapsulaci daných sloučenin lze použít také liposomální nebo proteinové kapsle (například, proteinové mikrokuličky uvedené v patentu US 4 925 673). Lze dále využít liposomální kapsulaci a liposomy mohou být pozměněny pomocí různých polymerů (viz například patent US 5 013 556). Popis vhodných dávkovačích forem pro terapeutické dávkování pevné kompozice je uveden v kapitole 10 v Marshall, K., Modem Pharmaceutics (1979) editoři: G. S. Bankéř a C. T. Rhodes, uvedeno zde jako reference. Obecně, formy obsahují sloučeninu podle vynálezu a inertní přísady, které umožní ochranu proti žaludečnímu prostředí a uvolní biologicky aktivní materiál ve střevu.
Ve vynálezu se dále uvažují orální dávky sloučenin podle vynálezu. Jestliže je to nutné, sloučeniny mohou být chemicky modifikované tak, aby bylo orální podávání efektivní. Obecně se chemické modifikace týkají připojení alespoň jedné skupiny k molekule sloučeniny samotné, kde uvedená skupina umožní: a) inhibici proteolýzy a b) uvolnění do krevního řečiště ze žaludku nebo střeva. Dále je také požadována stabilita sloučeniny a prodloužení času cirkulace v organismu. V tomto vynálezu jsou užívané také skupiny, které lze ke sloučenině kovalentně připojit. Příkladem takovýchto sloučenin jsou například: PEG, kopolymery ethylenglykolu a propylen-glykolu, karboxymethylcelulosa, dextran, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon a polyprolin. Pro detaily se podívejte například do: Abuchowski a Davis, Soluble Polymer - Enzyme Adducts, Enzymes and Drugs (1981) Hocenberg and Roberts, editoři; Wiley-Interscience, New York, NY, strana 367-383; Newark a další, (1982), J. Appl. Biochem. 4: 185 -9. Další polymery, které je možné použít jsou poly-l,3-dioxolan a poly-l,3,6-tioxan. Ve výhodném provedení vynálezu se užívá skupina PEG, tak, jak to bylo popsáno v předchozích příkladech.
Pro orální podávání lze využít dále sloučeniny ve formě solí modifikovaných alifatických aminokyselin, jako je N-(8-(hydroxybenzoyl)amino)kaprylát sodný (SNAC), které slouží jako nosič pro zvýšení kapacity absorpce dané sloučeniny. Klinické využití sloučenin heparinu pomocí -59- CZ 304242 B6 SNAC bylo demonstrováno ve Fázi II pokusu vedeného Emisphere Technologies (viz patent US 5 792 451; „Oral drug delivery compositon and methods“).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve formě součásti jemných multipartikulí tvořících granule nebo pelety o velikosti částic kolem 1 mm. Forma vhodná pro podávání v kapslích je tvořena také práškem, lehce stlačenými granulemi, či dokonce tabletami. Léčiva se připraví lisováním, užitím tlaku. V lékové formě mohou být zahrnuta i barviva a uchucovadla. Například, protein (nebo jeho derivát) může být připraven ve formě liposomu nebo mikrosférickou kapsulací a dále může být podáván jako součást zmrzlého nápoje obsahujícího barviva i ochucovací látky.
Lze také zvýšit objem podávané látky, nebojí naředit pomocí inertní látky. Tato ředidla mohou obsahovat cukry, zvláště potom manitol, alfa-laktosu, anhydrát laktosy, celulosu, sacharosu, modifikované dextrany a škrob. Jako plnidla mohou být využity anorganické soli, například fosfát vápenatý, uhličitan hořečnatý a chlorid sodný. Některá komerčně dostupná rozpouštědla jsou Fast-Flo, Emdex, Sta-Rx 1500, Emcopress a Avicell. V léčivu vhodném k administraci sloučeniny v pevné formě mohou být dále desintegranty. Materiály používané jako desintegranty obsahují, ale neomezují se pouze na ně, například komerční desintegrant založený na škrobu, Explotab. Dále se užívají Amberlit, karboxymethylcelulosa sodná, ultramylopektin, alginát sodný, želatina, pomerančová kůra, kyselá karboxymethylcelulosa, přirozené houby a bentonit. Dalšími formami desintegrantů jsou nerozpustné kationtové měničové pryskyřice. Jako desintegranty a vazebná činidla se užívají práškové gumy. Do této skupiny lze zahrnout práškové gumy jako agar, Karaya nebo klovatinu. Jako desintegrant se dále používá i kyselina alginová a její sodné soli.
Vazebná činidla se používají k usnadnění udržení terapeutické sloučeniny ve formě tablet. Mezi tato činidla, která se používají patří: akácie, klovatina, škrob a želatina. Jiná tato činidla obsahují methylcelulosu (MC), ethylcelulosu (EC) a karboxymethylcelulosu (CMC). Ke granulaci tera-peutik z alkoholických roztoků se užívá polyvinylpyrolidon (PVP) a hydroxypropylmethyl-celulosa (HPMC). V terapeutické kompozici mohou být i antifřakční činidla, která zabraňují slepování během tvorby kompozice. V terapeutické kompozici mohou být i lubrikační činidla, která tvoří vrstvu mezi terapeutikem a lisovací formou, mezi tato činidla patří, ale neomezuje se tento výběr pouze na ně: stearová kyselin, její hořečnaté a vápenaté soli, polytetrafluoroethylen (PTFE), kapalný parafín, rostlinné oleje a vosky. Dále se používají i rozpustné lubrikanty, jsou to například laurylsulfát, laurylsulfát hořečnatý, polyethylenglykol o různých molekulových hmotnostech, Carbowax 4000 a 6000. Dále se přidávají činidla zlepšující průtokové vlastnosti léku během jeho tvorby a k usnadnění vzniku nového uspořádání během lisování. Do těchto činidel patří škrob, talek, pyrogenní kysličník křemičitý a hydratovaný silikoaluminát. K usnadnění disociace sloučeniny podle vynálezu ve vodných rozpouštědlech se mohou přidat povrchově aktivní látky, jako jsou smáčedla. Mezi povrchově aktivní látky patří aniontové deter-genty, jako je laurylsulfát sodný, dioktylsulfosukcinát sodný a dioktylsulfonát sodný. Dále mohou být použity i kationtové detergenty a ty mohou zahrnovat benzalkonium chlorid nebo benzethonium chlorid. Do seznamu neionogenních detergentů, které se užívají, jako povrchově aktivní činidla patří lauromacrogol 400, polyoxyl 40 stearát, polyoxyethylenem hydrogenovaný ricinový olej 10, 50 a 60, glycerol monostearan, polysorbát 40, 60, 65 a 80, estery cukrů a mastných kyselin, methylcelulosa a karboxymethylcelulosa. Tato povrchově aktivní činidla mohou -60- CZ 304242 B6 být přítomna přímo v proteinové kompozici, nebo ve formě derivátů, buď samostatně, nebo jako směsi v různých poměrech. Dále se do kompozice mohou přidat aditiva zvyšující využití sloučeniny. Aditiva mající tyto vlastnosti jsou například mastné kyseliny, olejová kyselina, linolenová kyselina a linolová kyselina.
Další požadovanou vlastností je kontrolované uvolňování kompozice. Sloučenina podle vynálezu by mohla být inkorporována do inertní matrice, která by dovolila její postupné uvolňování difúzí nebo vylouhováním, to znamená například gumy. V kompozici mohou být použity i pomalu se uvolňující matrice, například algináty, póly sacharidy. Další formou kontrolovaného uvolňování sloučeniny podle vynálezu je způsob založený na Orosově terapeutickém systému (Alza Corp.), to znamená, že léčivo je uzavřeno v semipermeabilní membráně, která dovoluje vodě vzniknout dovnitř a vymýt lék ven pomocí jediného krátkého okamžiku založeného na osmotických efektech. Také vnější obaly mohou mít zpožďovací efekt.
Pro terapeutickou kompozici se užívají i další potahovací látky. Mezi ně patří množství cukrů, které mohou být aplikovány do potahovací formy. I terapeutická činidla mohou být přidána do potahovacího filmu na tabletách a tato činidla se dělí na dvě skupiny. Do první skupiny patří nonenterické materiály, které obsahují methylcelulosu, ethylcelulosu, hydroxyethylcelulosu, methylhydroxyethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, karboxy-methylcelulosu sodnou, providon a polyethylenglykoly. Druhá skupina obsahuje enterické materiály, kterými jsou obecně estery fialové kyseliny. -
Pro vytvoření optimálního povrchového filmu se používala směs materiálů. Potahování tablet se provádělo v pomocí potahovací formy nebo fluidní metody, či tlakovým potahováním.
Forma k plicnímu podávání. Dalším požadovaným způsobem je podávání proteinu podle vynálezu, nebo jeho derivátů, či kompozice plicní cestou. Protein, nebo jeho deriváty se dostávají do plic savců inhalací a přenosem přes plicní epitelovou výstelku do krevního řečiště. (Další literární odkazy zahrnují Adjei a další, Pharma Res. (1990) 7: 565-9; Adjei a další. (1990) Intematl. J. Pharmaceutics 63: 135 - 44 (leuprolidacetát); Braquet a další, (1989), J. Cardiovasc. Pharma-col. 13 (supi. 5): strana 143 - 146 (endotelin-1); Hubbard a další (1989), Annals Int. Med. 3: 206-12 (αΐ-antitrypsin); Smith a další (1989), J. Clin. Invest. 84: 1145-6 (al-proteinasa); Oswin a další (March 1990), „Aerosolization of Proteins“, Proč. symp. Res. Drug Delivery II, Keystone, Colorado (recombinant human growth hormone); Debs a další (1988), J. Immunol. 140: 3482-8 (interferon-γ a tumomekrotický faktor a... a Platz a další, patent US 5 284 656 (gra-nulocyty stimulující faktor).
Pro plicní podávání lze v praxi využít široký okruh různých mechanických přístrojů určených pro podávání terapeutických produktů, do této skupiny lze zařadit, ale neomezuje se tento výčet pouze na ně, rozprašovače, dávky odměřující inhalátory a práškové inhalátory, všechny tyto přístroje jsou známé odborníkům daného oboru. Další příklady komerčně dostupných přístrojů vhodných pro praktické použití proteinů podle vynálezu jsou Ultravent rozprašovač, vyráběný Mallinckrodt, lne., St. Louis, Missouri; Acom II rozprašovač, vyráběný firmou Marquest Medi-cal Products, Englewood, Colorado; Ventolin dávky odměřující inhalátor, vyráběný firmou Glaxo lne., Research Triangle Park, North Carolina; a Spinhaler- práškový inhalátor, vyráběný firmou Fisons Corp., Bedford, Massachusetts. Všechna tato zařízení vyžadují speciální látky vhodné k rozprašování sloučeniny podle vynálezu. Typické je, že každá kompozice je specifická pro určitý vyráběný inhalátor a obsahuje vhodnou pohonnou látku, vedle toho ještě ředidla, adjuvanty a/nebo nosiče vhodné pro terapeutické užití. -61 - CZ 304242 B6
Sloučenina podle vynálezu může být v nejvýhodnějším provedení připravena ve formě částic, které mají v průměru méně než 10 pm (nebo mikronů), nej výhodněji potom 0,5 až 5 pm, což je forma nejvýhodnější pro podávání do plic.
Farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují cukry, jako je trehalosa, manitol, xylitol, sacharosa, lak-tosa a sorbitol. Další přísady pro užití v kompozicích jsou DPPC, DOPE, DSPC a DOPC. Dále se používají přirozené nebo umělé povrchově aktivní látky. Používá se PEG (někdy je dokonce součástí derivátu proteinu, nebo jeho analogu). Dále se užívají dextrany, například cyklodextran. Pro zvýšení účinku se dále používají sole žlučových kyselin a další příbuzné látky. Užívá se i celulo-sa a deriváty celulosy. Jako součásti pufrů se užívají aminokyseliny.
Jako nosiče se používají liposomy, míkrokapsule nebo mikročástice, inkluzní komplexy a další typy sloučenin.
Kompozice, které se používají do rozprašovačů, buď tryskových, nebo ultrazvukových, obvykle obsahují sloučeninu podle vynálezu rozpuštěnou ve vodě v koncentraci přibližně v rozsahu od 0,1 až 25 mg biologicky aktivního proteinu na ml roztoku. Kompozice mohou obsahovat dále pufr a jednoduchý cukr (například pro stabilizaci a regulaci osmotického tlaku). Forma vhodná do rozprašovačů může dále obsahovat povrchově aktivní látku, která redukuje nebo zabraňuje vzniku agregace proteinu způsobené atomizací roztoku při tvorbě aerosolu.
Sloučeniny vhodné do dávkovacího inhalátoru obvykle obsahují sloučeninu podle vynálezu rozpuštěnou v pohonné hmotě pomocí povrchově aktivních látek. Pohonnou látkou mohou být konvenční materiály užívané k tomuto účelu jako je chlorofluorokarbon, hydro chlorofluorokarbon, hydrofluorokarbon nebo jiný uhlovodík, včetně trichlorfluormethanu, dichlordifluorethanu, di-chlortetrafluorethanolu a 1,1,1,2-tetrafluorethanu nebo jejich kombinací. Vhodné povrchově aktivní činidlo je například kyselina olejová.
Kompozice pro dávkování v práškových inhalátorech obsahují suchý prášek sloučeniny podle vynálezu a dále mohou být zahrnuta plnidla, jako je laktosa, sorbitol, sacharosa, manitol, trehalosa nebo xylitol, a to v množstvích, která usnadňují disperzi prášku při aplikaci; mohou tvořit například 50 až 90 % váhového množství kompozice.
Forma pro nasální aplikaci. Nasální podávání sloučeniny podle vynálezu je jednou z uvažovaných aplikací. Nasální podávání umožňuje průnik sloučeniny podle vynálezu do krevního řečiště přímo po podání terapeutické sloučeniny do nosu, bez nutnosti průchodu kompozice a jejího skladování v plicích. Přípravky pro nasální podávání obsahují dextran nebo cyklodextran. Uvažuje se i transport přes další slizniční membrány. Dávkování. Dávkovači režim zahrnuje způsob vhodný pro léčení výše zmíněných poruch a je určen lékařem, který vezme v úvahu různé faktory, které modifikují účinnost léčiva, jako je například věk, fyzická kondice, tělesná hmotnost, pohlaví a dieta pacienta, závažnost infekce, časový rozvrh podávání a další klinické faktory. Obecně, denní dávka se pohybuje v rozsahu od 0,1 do 1000 mikrogramů sloučeniny podle vynálezu, na kilogram tělesné hmotnosti, ve výhodném uspořádání 0,1 až 150 mikrogramů na kilogram.
Specifická výhodná provedení vynálezu
Autoři vynálezu určili nejvýhodnější sekvence molekul peptidů, které se vyznačují rozdílnými aktivitami. Autoři vynálezu dále určili nejvýhodnější struktury těchto peptidů v kombinaci s lin-kery a vhodnými prostředky pro podání. Vhodné struktury pro nejvýhodnější užití peptidů podle vynálezu obsahuje tabulka 21 v dalším textu. -62- cz 304242 B6
Sekvence /struktura SEQ ID Aktivita NO: r - (G) 5-IEGPTLRQWLAARA-(G) 8-IEGPTLRQWLAARA 337 TPO-miímtická IEGPTLRQWLAARA-(G) 8- IEGPTLRQWLAARA -(G)5- F' 338 TPO-mimetická F'- (G) 5-IEGPTLRQWLAARA 1032 TPO-mimetická IEGPTLRQWLAARA'-(G) 5~ F' 1033 TPO-mimetická F' - CG) 5-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-<g4) -GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG 339 EPO-mimetická GGTYS CHFGPLTWVCKPQGG-(G«) -GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G5) -F' 340 BPO-mimatická GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G5) — F' 1034 EPO-mimetická F'- (G5)-dflphykntslghrp 1045 TNF-α. inhibitor DFLPHYKNTSLGHRP-(G) 5-F' 1046 TNF-a. inhibitor F'- (G5)-fewtpgywqpyalpl 1047 IL-1 R antagonista FEWTPGYWQPYALPL-(Gs) -F 1048 IL-1 R antagonista F'- (G5)-VEPNCDIHVMWEWECFERL 1049 VEGF- antagonista VEPNCDIHVMWEWECFERL-(Gs) -F' 1050 VEGF- antagonista F'- (G5)-CTTHWGFLTLC 1051 MMP inhibitor CTTHWGFLTLC-(G5)-F 1052 MMP inhibitor F' je Fc doména, tak, jak byla definována v předchozím textu Příklady provedení vynálezu 5 Výše uvedené sloučeniny lze připravit způsoby popsanými v dalším textu. Následující příklady reprezentují výhodná provedení vynálezu a mají spíše ilustrativní charakter, problematika vynálezu jimi není omezena. 10 Příklad 1: TPO - mimetika V následujícím příkladu jsou užívány peptidy označené čísly, která jsou vedena v tabulce 1 dále v textu. 15 Příprava peptidu 19
Peptid 17b (12 mg) a MeO-PEG-SH 5000 (30 mg, 2 ekvivalenty) se rozpustily v 1 ml vodného pufru (pH 8,0). Směs se nechala inkubovat při pokojové teplotě po dobu asi 30 minut a průběh 20 reakce byl zkontrolován pomocí analytické HPLC, která prokázala více než 80% kompetizaci reakce. Pegylovaný materiál se izoloval preparativní HPLC. -63 - CZ 304242 B6 Příprava peptidu 20
Peptid 18 (14 mg) a MeO-PEG-maleinimid (25 mg) se rozpustily přibližně v 1,5 ml vodného pufru (pH 8,0). Směs se nechala inkubovat při pokojové teplotě po dobu asi 30 minut, kdy byl průběh reakce zkontrolován pomocí analytické HPLC, která u alikvotů vzorků nanášených na HPLC sloupec prokázala více než 70% kompetizaci transformaění reakce. Pegylovaný materiál se izoloval pomocí preparativní HPLC.
Test bioaktivity
In vitro TPO- bioassay je mitogenní test využívající 1L-3 dependentní klon myších 32D buněk, které byly transfekovány lidským mpl receptorem. Tento test je do větších podrobností popsán v WO 95/26746. Buňky se pěstují v MEM médiu obsahujícím 10% Fetal Cloně 11 a 1 ng/ml mIL-3. Před přidáním vzorku se buňky připraví promytím dvakrát růstovým médiem, které však neobsahuje mIL-3. Následuje vytvoření TPO standardní křivky, která se proměřuje v rozsahu dvanácti bodů, které se nacházejí v rozsahu koncentrací od 33 do 39 pg/ml. Pro každý vzorek se připraví čtyři ředění, která by podle odhadu měla ležet v lineární části standardní křivky, (100 až 125 pg/ml), každý vzorek se proměří třikrát. Do určené jamky na 96 jamkové mikrotitrační desce, která obsahuje 10 000 buněk/jamka, se přidá 100 μΐ každého ředění vzorku, nebo standardu. Po čtyřiceti čtyřech hodinách inkubace při 37 °C a v atmosféře s 10 % CO2, se do každé jamky přidá MTS (což je tetrazolinová sloučenina, která je v buňkách bioredukována na formazan). Přibližně o 6 hodin déle se na readeru pro odečítání hodnot absorbance v mikrotitračních deskách odečte absorbance (O.D.) při 490 nm. Poté se sestrojí křivka závislosti na dávce (logTPO koncentrace proti O.D. - hodnota pozadí) a vyhodnotí se pomocí metody lineární regresní analýzy bodů, které spadají do lineární části standardní křivky. Koncentrace neznámého testovaného vzorku se určí pomocí výsledků lineární extrapolace a korelace na ředicí faktor. TMP tandemová repetice (opakování) s polyglycinovými linkery Náš návrh sekvenčně spojených TMP opakování je založen na předpokladu, že pro efektivní interakci s c-Mpl (TPO receptor) je požadovaná dimemí forma TMP a že dále záleží na tom, jak jsou obě molekuly v kontextu receptoru vůči sobě postaveny. Dvě molekuly proteinu mohou být vzájemně spojeny v konfiguracích pře své N-nebo C-konce, a to takovým způsobem, který by nerušil dimemí konformaci. Je tedy jasné, že úspěch návrhu tandemové řetězové repetice závisí na výběru délky a složení linkerů (spojovníků), které spojují C- a N-konce dvou sekvenčně spojených TMP monomerů. Jelikož nejsou k dispozici žádné informace o struktuře TMP vázaného k c-Mpl, byla nasyntetizována série opakovaných peptidů spojených linkery složenými z různého počtu glycinových zbytků (od 0 do 14 zbytků; tabulka A). Glycin byl vybrán pro spoje jednoduché složení a flexibilitu. Předpokládalo se, že flexibilní polyglycinový peptidový řetězec by nebránil volnému poskládání dvou spojených TMP repetic do požadované konformace, zatímco jiné aminokyselinové sekvence by mohly vytvářet nežádoucí sekundární struktury, jejichž rigidita by mohla narušit správné sbalení-uspořádání opakovaného peptidu v konceptu receptoru. Výsledné peptidy byly syntetizovány pomocí metod konvenční syntézy peptidů na pevné fázi (Merrifield (1963), J. Amer. Soc. 85: 2149), s využitím F-moc nebo t-Boc-chemie.
Pouze syntéza peptidů spojených paralelně C- konci, která vyžaduje užití ortogonálně chráněného lysinového zbytku, který je iniciačním místem větvení v případě dvou peptidových řetězců v pseudosymetrickém způsobu syntézy (Cwirla a další (1977), Science 276: 1695-9), syntéza těchto tandemových opakování byla provedena jednoduše, kdy se peptidový řetězec prodlužoval po jednotlivých krocích od C- k N-konci. Jelikož dimerizace TMP měla dramatičtější účinek na proliferační aktivitu, než na vazebnou aktivitu, jak bylo prokázáno pro C-koncový dimer (Cwirla a další (1977), syntetické peptidy byly testovány přímo na biologickou aktivitu v proliferačním testu s TPO- dependentními buňkami, kdy byl užit IL-3 dependentní klon myších 32D buněk -64- CZ 304242 B6 transfekovaných c-Mpl úplné délky (Palacios a další; Cell 41:727 (1985). Jak prokázaly výsledky testů, všechny tandemové repetice spojené polyglycinovým můstkem, vykázaly více než 1 000 násobné zvýšení účinku ve srovnání s monomerem a byly v tomto buněčném proliferačním testu dokonce více účinné než C-koncový dimer. Absolutní aktivita C-koncového dimeru byla v námi provedeném testu nižší, než byla aktivita nativního TPO proteinu, což je odlišné od dříve publikovaných výsledků, kdy byl C-koncový dimer shledán stejně aktivní jako přirozený ligand (Cwirla a další, (1977). Tento rozdíl by mohl být způsoben rozdíly v provedení srovnávaných testů. Nicméně, rozdíl v aktivitě mezi tandemovými opakováními (C-konec prvního monomeru spojen s N-koncem druhého monomeru) a (C-konec prvního monomeru spojen s C-koncem druhého monomeru; toto spojení se v literatuře označuje jako paralelní) dimerů v témže testu jasně prokázalo výhodnost tandemové strategie opakování před dimerizací paralelních peptidů. Je nutno však poznamenat, že je u těchto peptidů značná tolerance v rozsahu délky linkeru - můstku. Optimální můstek mezi dvěma tandemovými peptidy s vybranými TMP monomery je v optimálním případě tvořen 8 glyciny.
Další tandemová opakování Následně po první (výše zmíněné) sérii TMP tandemových repetic byly navrženy další molekuly, buď s jinými linkery, nebo obsahující modifikace ve vlastním monomeru. První z těchto molekul, peptid 13, obsahuje linker z GPNG a sekvence, o kterých je známo, že mají vysokou tendenci tvořit sekundární struktury b-točivé struktury. Ačkoli jsou tyto peptidy 100 krát účinnější než monomery, bylo dokázáno, že tyto peptidy jsou více než 10 krát méně účinné, než ekvivalentní peptidy obsahující GGGG - spojený analog. Z předchozích faktů byl učiněn závěr, že vnesení relativně rigidní b- točivé struktury do oblasti můstku, by mohlo způsobit slabou distorzi optimální konformace agonisty u této formy s krátkým můstkem.
Mezi peptidy izolovanými z náhodných peptidových knihoven je Trp9 v sekvenci TMP vysoce konzervovaný zbytek. V konsenzuálních sekvencích EPO mimetických peptidů se vyskytuje také vysoce konzervovaný zbytek Trp. O tomto zbytku se předpokládá, že je zapojen do formování hydrofobní vrstvy mezi dvěma EMP a přispívá dále k formování hydrofobních interakcí s EPO receptorem (Livnah a další, (1996), Science 273:464—71). V analogii, zbytek Trp9 v TMP by mohl plnit obdobné funkce v dimerizaci peptidových ligandů. Je to také způsob, jak ovlivnit a odhadnout vlivy nekovalentních hydrofobních sil vytvořených dvěma indolovými kruhy. Bylo vytvořeno několik analogů, které obsahovaly mutace v pozici Trp. Tak například v peptidů 14 byl Trp zbytek nahrazen v každém ze dvou monomerů Cys a intramolekulámí disulfídová vazba byla vytvořená mezi dvěma cysteinovými zbytky pomocí oxidace. Tím byla vytvořena imitace hydrofobních interakcí mezi dvěma Trp zbytky v peptidové dimerizaci. Peptid 15 je redukovaná forma peptidů 14. V peptidů 16 jsou dva Trp zbytky nahrazeny alaninem. Jak ukazují výsledky testu, všechny tři analogy jsou inaktivní. Z těchto dat dále vyplývá, že Trp je kritický pro aktivitu TPO mimetických peptidů, nikoli pro tvorbu dimerů.
Další dva peptidy (peptid 17a a 18) obsahují ve svém 8 aminokyselin dlouhém můstku zbytky Lys a Cys. Tyto dvě sloučeniny jsou prekurzory dvou PEGylovaných peptidů (peptidů 19 a 20), ve kterých je postranní řetězec Lys a Cys modifikován pomocí PEG zbytku. PEG zbytek je vložen doprostřed relativně dlouhého můstku, takže poměrně velká komponenta PEGu (5 kDa) je dostatečně daleko od kritických vazných míst v peptidové molekule. PEG je známý biokompati-bilní polymer, který je stále ve větší míře užíván jako modifikační činidlo ke zlepšení farmakoki-netického profilu terapeutik založených na bázi peptidů či proteinů.
Pro snadnou PEGylaci syntetických či rekombinantních peptidů byla navržena modifikovaná metoda PEGylace v roztoku. Tato metoda je založena na v této době velmi používané chemoseiek-tivní ligační strategii, která využívá specifické reakce mezi párem vzájemně reaktivních funkčních skupin. -65- CZ 304242 B6
Tak pro pegylovaný peptid 19, byl lysinový postranní řetězec preaktivován pomocí bromacetylo-vé skupiny, čímž vznikl peptid 17b, který slouží k provedení reakce s thiol-derivatizovaným PEGem. K provedení této reakce byla zavedena ortogonální chránící skupina Dde k ochraně ε-aminoskupiny na lysinu. Po dokončení syntézy celého peptidu, chránící N-koncová aminová skupina byla odstraněna pomocí t-Boc. Dde byla poté odstraněna, čímž se uvolnila místo pro bromacetyiaci. Tento postup poskytuje vysoce kvalitní hrubý peptidový produkt, který lze snadno čistit za užití konvenční reverzní fáze HPLC. Ligace peptidu s PEGem, který má modifikované thiolové skupiny probíhá ve vodném pufru při pH 8,0. Reakce je dokončena do 30 minut. Analýza povedená pomocí MALDI-MS s purifikovaným pegylovaným materiálem poskytla výsledky, které potvrdily spektrum zvonového tvaru s přírůstkem (inkrementem) 44 Da mezi jednotlivými vrcholy. V PEG-peptidu 20 byl do linkeru vložen cysteinový zbytek a jeho thiolová skupina v postranním řetězci sloužila jako místo připojení pro maleinimid - PEG. Pro pegylaci tohoto peptidu byly použity podobné podmínky. Jak potvrdila data získaná z provedených testů, tyto dva pegylované peptidy měly dokonce vyšší in vitro bioaktivitu, než nepegylované odpovídající peptidy.
Peptid 21 obsahuje ve svém 8-aminokyseIinovém linkeru potenciální glykosylační místo - motiv NGS. I když jsou tandemové sekvence námi zvolené jako příklady vytvořeny na základě přirozeně se vyskytujících aminokyselin spojených peptidovými vazbami, mohla by exprese takovýchto molekul ve vhodném eukaryotickém buněčném systému vést k produkci glykopeptidů, kdy by cukerná složka byla připojena v postranním řetězci na karboxyamid Asn. Glykosylace je obvyklý post-translační modifíkační proces, který má mnoho pozitivních dopadů na biologickou aktivitu daného proteinu, protože dochází ke zvýšení jeho rozpustnosti ve vodě a ke zvýšení in vivo stability. Jak prokázala data získaná z testů, inkorporace tohoto glykosylačního motivu do linkeru značně zvýšilo bioaktivitu. Syntetický prekurzor potenciálního glykopeptidů měl výslednou aktivitu srovnatelnou s -(G)g- spojeným analogem. Byl-li peptid glykosylován, předpokládá se, že tento peptid by měl mít stejnou aktivitu jako peptid pegylovaný, protože mají podobné chemofy-zikální vlastnosti vnesené do peptidu pomocí PEGu a cukerným zbytkem.
Poslední peptid je dimer tandemové repetice. Byl připraven oxidací peptidu 18, který tvořil intra-molekulámí disulfidovou vazbu mezi dvěma cysteinovými zbytky umístěnými v linkeru. Tento peptid byl navržen tak, aby se jeho pomocí prozkoumala možnost, zda TMP funguje též jako tetramer. Získaná data ukazují, že tento peptid nebyl více aktivní než průměrná tandemová repetice, vztahujeme-li aktivitu na molámí bázi, což nepřímo podporuje myšlenku, že aktivní forma TMP je opravdu dimer, protože dimerizace tandemové repetice by jinak měla mít vliv na jeho bioaktivitu.
Za účelem potvrzení dat získaných in vitro u zvířat, byla normálním myším aplikována podkožně pomocí osmotických pump jedna z pegylovaných TMP tandemových repetic (sloučenina 20 v tabulce A). V průběhu pokusu bylo zjištěno zvýšení počtu krevních destiček v závislosti na čase a dávce. Vrchol dosahující hodnoty čtyřnásobku počtu základního množství byl nalezen 8 den pokusu. Dávka 10 pg/kg/den pegylované TMP repetice vyvolala podobnou odpověď ve srovnání s rHuMGDF (nepegylovaný) v koncentraci 100 pg/kg/den, kdy byla dávka podána stejným způsobem. -66- CZ 304242 B6
Tabulka A- TPO - mimetické peptidy
Peptid č. Sloučenina SEQ ID NO: Relativní účinnost TPO ++++ TMP monomer 13 + TMP C-C dimer +++- TMP- (G) 8-TMP: 1 n=0 341 +++- 2 n=l 342 ++++ 3 n=2 343 ++++ 4 n=3 344 ++++ 5 n=4 345 ++++ 6 n=5 346 ++++ 7 n=6 347 ++++ 8 n=7 348 ++++ 9 n=8 349 +++- 10 n=9 350 ++++ 11 n=10 351 ++++ 12 n=14 352 ++++ 13 TMP-GPNG-TMP 353 +++ 14 IEGPTLRQCLAARA-GGGGGGGG-IEGPTLRQCLAARA (cyklická) 354 15 IEGPTLRQCLAARA-GGGGGGGG-IEGPTLRQCLAARA (lineární) 355 16 IEGPTLRQALAARA-GGGGGGGG- IEGPTLRALAARA 356 17a TMP-GGGKGGGG-TMP 357 ++++ 17b TMP-GGGK(BrAc)GGGG-TMP 358 ND 18 TMP-GGGCGGGG-TMP 359 ++++ 19 TMP-GGGK(PEG)GGGG-TMP 360 +++++ 20 TMP-GGGC(PEG)GGGG-TMP 361 +++++ 21 TMP-GGGN*GSGG-TMP 362 ++++ 22 TMP-GGGCGGGG-TMP TMP-GGGCGGGG-TMP 363 ++++
Diskuse
Je dobře známo, že MGDF účinkuje podobným způsobem jako hGH, to znamená, jedna molekula proteinového ligandu váže dvě molekuly receptoru, čímž ho aktivuje. Wells a další (1996), -67- CZ 304242 B6
Ann. Rev. Biochem. 65: 609-34. V našem případě je tato interakcé zprostředkována daleko menším peptidem, TMP. Avšak současné studie naznačují, že zprostředkování, či nahrazení této interakce vyžaduje koncentrovanou akci dvou molekul TMP. Vyplývá to ze závěru, že dimeriza-ce TMP, provedená bud’ C-C paralelním, nebo C-N sekvenčním způsobem, zvyšuje in vitro biologickou účinnost původního monomeru, a to s faktorem vyšším než 103. Relativně nízká biologická účinnost monomeru je pravděpodobně zapříčiněna neefektivní tvorbou nekovalentního dimeru. Předem zformovaná repetice má tu vlastnost, že eliminuje entropickou bariéru tvorby nekovalentního dimeru, který je výhradně formován pomocí slabých, nekovalentních interakcí, mezi dvěma molekulami malého, 14 aminokyselinového peptidu.
Je překvapivé, že postup založený na tandemové repetici má podobný vliv na zvýšení bioaktivity, jako uvedená C-C dimerizace. Tyto dva přístupy zahrnují totiž dvě velmi odlišné molekulové konfigurace. C-C dimer je kvazi-symetrická molekula, zatímco tandemové repetice neobsahují tento druh symetrie ve své lineární struktuře. Navzdory těmto rozdílům v primárních strukturách, tyto dva typy molekul se jeví být velmi podobné z hlediska efektivní tvorby obdobné biologicky aktivní konformace a dále způsobují dimerizaci a aktivaci c-Mpl. Tato experimentální sledování poskytují řadu možností pro sledování mechanizmu, kteiým dvě molekuly TMP interagují jedna s druhou při vazbě k c-Mpl. Zaprvé, oba C- konce dvou vázaných TMP molekul musí být relativně blízko sebe, což vyplývá zdát získaných ze zkoumání C-koncového dimeru. Zadruhé, vlastní N- a C konce dvou TMP molekul v komplexu s receptorem musí být také blízko sebe, protože jen tak mohou vytvořit řetězec pomocí jednoduché peptidové vazby, který vede ke zvýšení aktivity téměř na maximum, a to pomocí strategie tandemových repetic. Vložením jednoho, nebo více (až 14) glycinových zbytků do místa větvení, už dále významně nezvýší, ani nesníží aktivitu. Toto je zapříčiněno faktem, že flexibilní polyglycinový peptidový řetězec je schopen vytvořit smyčku, která se vychlípí mimo strukturu, aniž by způsobila v celkové konformaci výrazné změny. Tato flexibilita se zdá být příčinou volné orientace TMP peptidových řetězců, aby se poskládaly do požadované konformace při interakci s receptorem a utvořily tak místo pro modifikace. Nepřímý důkaz, podporující tento fakt, pochází ze studia peptidu 13, ve kterém více rigidní b-točivá forma sekvence linkeru výrazně zvýší odchylky postavení hlavního řetězce peptidu v okolí linkeru, což může mít za následek slabou distorzi optimální konformace, která následně může způsobit mírné zvýšení (10 -násobek) aktivity ve srovnání s analogickou sloučeninou s 4-Gly linkerem. Zatřetí, Trp9 v TMP hraje podobnou roli jako Trp 13 v EMP, který se používá nejen v peptid: peptid interakci pro formování dimerů, ale také je důležitý pro dodání hydrofob-ních sil v interakci peptid:receptor. Výsledky získané s W nebo C mutantními analogy v peptidu 14, naznačují, že kovalentní disulfidová vazba není dostatečná k tvorbě hydrofobních interakcí v takové míře, jak bylo shledáno u Trp páru a protože zde je zkrácené spojení, může to způsobit to, že dvě molekuly TMP monomerů se dostanou příliš blízko sebe, což způsobí znehodnocení konformace optimální struktury dimeru.
Analýza možné sekundární struktury TMP peptidu by mohla vnést další poznatky do porozumění interakce mezi TMP a c-Mpl. To by mohlo být provedeno na základě reference pojednávající o uvedené struktuře EPO mimetického peptidu. Livnah a další (1996), Science 273:464-75. EMP vázané na receptor má b- strukturu vlásenky s b-točivou formou způsobenou vysoce konsenzuál-ní sekvencí Gly-Pro-Leu-Thr v centru sekvence. Na rozdíl od GPLT, TMP obsahuje podobně vysoce vybranou GPTL sekvenci, která pravděpodobně může tvořit podobnou smyčku. Avšak tento motiv umožňující otočení je lokalizován blízko k N-konci TMP. Odvozená sekundární struktura vytvořená pomocí Chau-Fasmanovy metody předpokládá, že C-koncová část peptidu má tendenci zaujmout konformaci helixu. Dohromady s vysoce konzervovaným Trp v pozici 9, může tento C-koncový helix přispět ke stabilizaci dimemí struktury. Je zajímavé poznamenat, že většina našich tandemových repetic jeví vyšší účinek než C-koncové paralelní dimery. Tandemové repetice splňují lépe požadavky na konformaci, než je tomu u C-C paralelních dimerizaci. Zdánlivě asymetrický rys tandemových repetic je může činit podobnější přirozeně se vyskytujícímu ligandu, který, jako asymetrická molekula, využívá dvě rozdílná místa k vazbě dvou identických receptorových molekul. -68- CZ 304242 B6 Dále bylo potvrzeno, že zavedení PEG skupiny do peptidu, zvyšuje in vivo aktivitu modifikovaného peptidu, děje se to pravděpodobně jeho ochranou proti proteolytické degradaci a mohlo by docházet také ke zpomalení vylučování ledvinami při ledvinové filtraci. 5 Nepředpokládalo se, že pegylace by mohla dále ještě zvýšit in vitro bioaktivitu tandemově opakovaných TMP peptidu v testu založeném na proliferaci buněk (proliferační test). Příklad 2: Fc-TMP fúze 10
Sloučeniny TMP (a také EMP, jak je popsáno v příkladu 3) byly exprimovány buď v monomemí, nebo dimemí formě, a to jako buď N-terminální, či C-terminální fúzní proteiny s Fc oblasti lidského IgGl. Ve všech případech se při expresi konstruktu užíval luxPR promotor v plazmidovém expresním vektoru pAMG21. 15
Fc-TMP: DNA sekvence kódující Fc oblast lidského IgGl fúzovaného ve čtecím rámci k monomeru TPO-mimetického peptidu byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Tem-pláty pro PCR reakce byl pFc-A3 vektor a syntetické TMP geny. Syntetický gen byl konstruován ze 3 překrývajících se oligonukleotidů (SEQ ID NO: 364, 365 a 366), které jsou uvedeny dále 20 v textu:
1842-97 AAA ΑΛΑ GGA TCC TCG AGA TTA AGC ACG AGC AGC CAG CCJ
CTG ACG CAG AGT CGG ACC 1842-98 AAA GGT GGA GGT GGT GGT ATC GAA GGT CCG ACT CTG CG'
1842-99 CAG TGG CTG GCT GCT CGT GCT TAA TCT CGA GGA TCC TT
TTT
Tyto oligonukleotidy pomocí přisedání (annealing) tvořily duplexy, které kódovaly aminokyseli-25 novou sekvenci (SEQ ID NO: 367 a 368), které jsou uvedeny v následujícím textu:
AAAGGTGCytGGTGGTGGTATCGAXOGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTfiCTCGTGCT
1 ............................+.........+.................... 6C
CCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGA a kgggggiegptlrqwlaara
TAATCTCGAGGATCCTTTTTT 61.........+.......... . 61 ATTAGAGCTCCTAGGAAAAAA a *
Tento duplex se amplifikoval v PCR reakci za užití 1842- 98 a 1842 -97 jako dopředného a zpět-30 ného primeru.
Fc část molekuly se generovala pomocí PCR reakce s pFc-A3 za užití primerů znázorněných dále (SEQ ID NO: 369 a 370):
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
35 1830-51 TTCGATACCA CCACCTCCAC CTTTACCCGG AGACAGGGAG AGGCTCTTCTG
Oligonukleotidy 1850-1851 a 1842-1898 obsahují přesah 24 nukleotidů, který dovoluje těmto dvěma genům, aby byly fúzovány k sobě ve správném čtecím rámci, a to pomocí kombinace výše uvedených PCR produktů ve třetí reakci, pomocí vně ležících primerů 1216-52 a 1842-97.
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) se naštěpí restrikčními endonukleasami Xbal a BamHI a poté se liguje do vektoru pAMG21 a tímto vektorem se provede transformace -69- 40 CZ 304242 B6 kompetentních buněk E.coli kmene 2596, tak, jak je to popsáno pro EMP-Fc dále v textu. Klony jsou prozkoumány na schopnost produkce rekombinantního produktu a na to, zda genová fúze poskytla produkt o správné nukleotidové sekvenci. Následně byl vybrán jeden takovýto klon a byl označen Amgen kmen # 3728.
Nukleotidové a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NO: 5 a 6) fúzního proteinu jsou znázorněny na obrázku 7.
Fc-TMP-TMP: DNA sekvence kódující Fc oblast lidského IgGl fúzovaného ve čtecím rámci kdimeru TPO-mimetického peptidu byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Templáty pro PCR reakce byl pFc-A3 vektor a syntetický TMP-TMP gen. Syntetický gen byl konstruován ze 4 překrývajících se oligonukleotidů (SEQ ID NO: 371 až 374), které jsou uvede
ny dále v textu: 1830-52 AAA ACT GGT CTG 1830-53 ACC CCA TCC CTG 1830-54 GGT CTT GGT CGC 1830-55 AAA ATT AAA GGC
GGA GGT GGT GGT ATC GAA GGT CCG CGT CAG TGG CTG GCT GCT CGT GCT
ACC ACC AGC ACG AGC AGC CAG ACG CAG AGT CGG ACC GGC CCA A(
CTG CAA G( CGC CGC C
GGA GGT GGC GGC GGA GGT ATT GAG CAA TGG CTT GCA GCA CGC GCA
AGG ATC CTC GAG ATT ATG CGC GTG GAA GGG TTG GGC CCT CAA TAC CTC
Tyto 4 oligonukleotidy pomocí přisedání (annealing) tvořily duplexy, které kódovaly aminokyselinovou sekvenci (SEQ ID NO 375 a 376), které jsou uvedeny v následujícím textu:
AAAGGTGGAGGTGGTGGTATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCT 1 .........+.........+.........+---------+.........+.........+
CCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGA a KGGGGGIEGPTLRQWLAARA
GGTGGTGGAGGTGGCGGCGGAGGTATTGAGGGCCCAACCCTTCGCCAATGGCTTGCAGCA 61 .........+··.......+.........+.........+...................+
CCACCACCTCCACCGCCGCCTCCATAACTCCCGGGTTGGGAAGCGGTTACCGAACGTCGT
a 6GG666GGIE6PTLRQtfZiAA
CGCGCA 121 148
GCGCGTATTAGAGCTCCTAGGAAAAAAA
Tento duplex se amplifikoval v PCR reakci za užití 1830- 52 a 1830 -55 jako dopředného a zpětného primeru.
Fc část molekuly se generovala pomocí PCR reakce s pFc-A3 za užití primerů 1261-51 tak, jak je popsáno pro výše uvedené Fc-TMP. Fúzní gen úplné délky byl získán ze třetí PCR reakce za užití vně ležících primerů 1216-52 a 1830-55.
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) se naštěpí restrikčními endonukleasami Xbal a BamHI a poté se liguje do vektoru pAMG21 a tímto vektorem se provede transformace kompetentních buněk E.coli kmene 2596, tak, jak je to popsáno v příkladě 1. Klony jsou prozkoumány na schopnost produkce rekombinantního produktu a na to, zda genová fúze poskytla produkt o správné nukleotidové sekvenci. Následně byl vybrán jeden takovýto klon a byl označen Amgen kmen # 3727. -70- CZ 304242 B6
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NO: 7 a 8) fúzního proteinu jsou znázorněny na obrázku 8. TMP-TMP-Fc: DNA sekvence kódující tandemovou repetici TPO-mimetického peptidu, která 5 se fúzovala ve čtecím rámci kFc oblasti lidského IgGl, byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Templáty pro PCR reakce byl EMP-Fc plazmid z kmene #3688 (viz příklad 3) a syntetický gen kódující TMP. Syntetický gen pro tandemovou repetici byl konstruován ze 7 překrývajících se oligonukleotidů (SEQ ID NO: 377 až 383), které jsou uvedeny dále v textu:
1885-52 TTT TTT CAT ATG ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT CAG TGG 1885-53 AGC ACG AGC AGC CAG CCA CTG ACG CAG AGT CGG ACC TTC GAT CAT ATG 1885-54 CTG GCT GCT CGT GCT GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT CAC ACA 1885-55 CTG GCT GCT CGT GCT GGC GGT GGT GGC GGA GGG GGT GGC ATT GAG GGC CCA 1885-56 AAG CCA TTG GCG AAG GGT TGG GCC CTC AAT GCC ACC CCC TCC GCC ACC ACC GCC 1885-57 ACC CTT CGC CAA TGG CTT GCA GCA CGC GCA GGG GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT 1885-58 CCC ACC GCC TCC CCC TGC GCG TGC TGC
Tyto oligonukleotidy pomocí přisedání (annealingu) tvořily duplexy, které kódovaly aminokyselinovou sekvenci (SEQ ID NO 384 a 385), které jsou uvedeny v následujícím textu:
TTTTTTCATATGATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCTGGCGGT 1 ...............................»-..................+---------+ 60
GTATACTAGCTTCCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGACCGCCA a MIEGPTLRQWLAARAGG
GGTGGCGGAGGGGGTGGCATTGAGGGCCCAACCCTTCGCCAATGGCTGGCTGCTCGTGCT 61........-+.........+...................+---------+--.......+ 120
CCACCGCCTCCCCCACCGTAACTCCCGGGTTGGGAAGCGGTTACCGAACGTCGTGCGCGT a GGGGGGXEGPTLRQWLAARA
GGTGGAGGCGGTGGGGACAAAACTCTGGCTGCTCGTGCTGGTGGAGGCGGTGGGGACAAA 121 .........+.........♦.........+.........+.........+.........+ 180
CCCCCTCCGCCACCC
a GGGGGDKTLAARAGGGGGDK
ACTCACACA 181 ......... 189
a T Η T
Tento duplex se amplifikoval v PCR reakci za užití 1885- 52 a 1885 -58 jako dopředného a zpětného primeru. 20 Fc část molekuly se generovala pomocí PCR reakce s DNA z EMP-Fc fúzního kmene #3688 (viz příklad 3) a užití primerů 1885-54 a 1200-54. Fúzní gen úplné délky byl získán ze třetí PCR reakce za užití vně ležících primerů 1885-52 a 1200-54.
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) se naštěpí restrikčními endonukleasami 25 Xbal a BamHI a poté se liguje do vektoru pAMG21 a tímto vektorem se provede transformace kompetentních buněk E.coli kmene 2596, tak, jak již bylo popsáno. Klony jsou prozkoumány na schopnost produkce rekombinantního proteinového produktu a na to, zda genová fúze poskytla -71 - CZ 304242 B6 produkt o správné nukleotidové sekvenci. Následně byl vybrán jeden takovýto klon a byl označen Amgen kmen #3798.
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NO: 9 a 10) fúzního proteinu jsou znázorněny na obrázku 9. TMP-Fc: DNA sekvence kódující monomer TPO-mimetický peptid, která byla fúzována ve čtecím rámci k Fc oblasti lidského IgGl, se získala náhodně v ligaci TMP-TMP-Fc, a to pomocí schopnosti primeru 1885-54, který přisedal kprimeru 1885-53, stejně tak jako k 1885-58. Byl vybrán jeden takovýto klon, který měl správnou nukleotidovou sekvenci TMP-Fc konstruktu a byl označen Amgen kmen #3788.
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence (SEQ ID NO: 11 a 12) fúzního proteinu jsou znázorněny na obrázku 10.
Exprese v E.coli·. Kultury každého z pAMG21-Fc-fúzního konstruktu v E.coli byly kultivovány při 37 °C v Luria Broth médiu, které obsahovalo 50 mg/ml kanamycinu. Indukce exprese genového produktu pod luxPR promotorem se prováděla následným přidáním syntetického autoindukto-ru N-(3-oxohexanoyl)-DL-homoserinlaktonu do kultivačního média v konečné koncentraci 20 ng/ml. Kultury se inkubovaly při 37 °C další 3 hodiny. Po třech hodinách se bakteriální kultury podrobily mikroskopickému prozkoumání na přítomnost inkluzních tělísek (inkluzí) a kultury se zcentrifugovaly. V indukovaných kulturách se prokázala přítomnost refrakčních inkluzních tělísek, což vedlo k závěru, že Fc-fúzní proteiny se budou pravděpodobně vyskytovat převážně v nerozpustné frakci E.coli. Buněčné pelety byly okamžitě lyžovány rozpuštěním peletu v Laemmliho vzorkovém pufru obsahujícím 10% b-merkaptoethanol a byly analyzovány na SDS-PAGE. Ve všech případech se na SDS-PAGE gelu po barvení coomassie blue objevil masivní proužek o odpovídající molekulové hmotnosti. PAMG21: Expresní plazmid pAMG21 lze odvodit od expresního vektoru Amgen pCFM1656 (ATCC # 69576), který byl průběžně odvozen od Amgen expresního vektorového systému popsaného v Patentu US 4 710 473. Plazmid pCFM1656 byl odvozen od plazmidu popsaného v Patentu US 4 710 473 následujícím postupem: a) odštěpila se dvě endogenní Ndel restrikční místa, s konci doplněnými T4 polymerázou, po které následovala ligace na tupo; b) náhrada DNA sekvence mezi unikátními restrikčními místy AatlI a Clal obsahující syntetický PL promotor podobným fragmentem obsaženým vpCFM636 (patent US 4 710 473) obsahující PL promotor (viz SEQ ID NO:386, uvedeno dále v textu); a c) substituce malé DNA sekvence mezi unikátní Clal a KpnI restrikčními místy oligonukleoti-dy majícími sekvenci SEQ ID Č: 388 SEQ IDNO:386 -72- CZ 304242 B6
AaJtu 5' CTAATTCCGCTCTCACCTACCAAACAATGCCCCCCTGCAAAAAATAAATTCATAT -3' TGCAGATTAAGGCGAGAGTGGATGGTTTGTTACGGGGGGACGTTTTTTATTTAAGTATA - - AAAAAACATACAGATAACCATCTGCGGTGATAAATTATCTCTGGCGGTGTTGACATAAA - - TTTTTTGTATGTCTATTGGTAGACGCCACTATTTAATAGAGACCGCCACAACTGTATTT * -TACCACTGGCGGTGATACTGAGCACAT 3' ATGGTGACCGCCACTATGACTCGTGTAGC 5'
Qai SEQ ID NO: 387: 5' CGATTTGATTCTAGAAGGAGGAATAACATATGGTTAACGCGTTGGAATTCGGTAC 3' 3' TAAACTAAGATCTTCCTCCTTATTGTATACCAATTGCGCAACCTTAAGC 5'
Gal KpnI
Expresní plazmid pAMG21 lze odvodit od pCFMl656 pomocí provedení série místně specifických mutací s užitím PCR mutagenizace za užití překrývajících se oligo a DNA sekvenčních 5 substitucí. Počínaje připojením BglII místa (plazmid bp #180) na 5’konec plazmidového repli-kačního promotoru pcopB a vytvořením plazmidů replikujících geny. Změny v párech bází jsou vyznačeny v tabulce B níže. i o Tabulka B- Změny párů bází vedoucích k pAMG21 pAMG21 bp # bp v pCFM1656 Změněné bp vedouc! kpAMG21 #204 T/A C/G #428 A/T G/C #509 G/C A/T #617 — Inserce dvou G/C bp #679 G/C T/A #980 R/a C/G #994 G/C A/T #1004 A/T C/G #1007 C/G T/A #1028 A/T T/A #1047 C/G T/A #1178 G/C T/A #1466 G/C T/A #2028 G/C Delece bp -73- CZ 304242 B6
#2187 C/G T/A #2480 A/T T/A #2499-2502 AGTG GTCA TCAC CAGT #2642 TCCGAGC Delece 7 bází AGGCTCG #3435 G/C A/T #3436 G/C A/T #3643 A/T T/A DNA sekvence mezi jednotlivými Aatll (pozice # 4364 vpCFM1656) a SacII (pozice #4585 v pCFM1656) restrikčními místy je substituovaná DNA sekvencí (SEQ ID NO: 23) znázorněnou na obrázku 17A a 17B. Během ligace lepivých konců této substituující DNA sekvence, se vnější restrikční místa Aatll a SacII zničí. GM221 (Amgen #2596)
Hostitelský kmen pro Amgen #2596 je kmen E.coli K-12 odvozený od Amgen kmenu #393. Tento kmen byl modifikován tak, že obsahuje jak na teplotu citlivý lambda represor cI857s7 v časné ebg oblasti, tak i lacIQ represor v pozdní ebg oblasti (68 minut). Přítomnost dvou represo-rových genů umožňuje užití tohoto hostitelského systému s různými expresními systémy, avšak oba tyto represory jsou irelevantní vůči expresi z promotoru IuxPr. Netransformované hostitelské buňky nenesou rezistenci k antibiotikům.
Ribosom-vazné místo v cI857s7 genu bylo modifikováno tak, aby zahrnovalo zvýšený RBS. Bylo vloženo do ebg operonu mezi nukleotidy v pozicích 1170 a 1411 podle číslování vGen-Bank- přírůstkové číslo M64441 Gb-Ba s delecí provedenou v předešlé ebg sekvenci.
Sekvence insertu je ukázána dole, znázorněná malými písmeny reprezentujícími ebg sekvence ohraničující inzert ve znázorněné sekvenci (SEQ ID NO: 388): ttattttcg tGCGGCCGCACCATTATCACCGCCAGAGGTAAACTAGTCAACACGCACGGTGTTAGATATTTAT cccttgcggtgatagattgagcacatcgatttgattctagaaggagggataatatatgagcacaaaaaagaaa CCATTAACACAAGAGCAGCTTGAGGACGCACGTCGCCTTAAAGCAATTTATGAAAAAAAGAAAAATGAACTTG GCTTATCCCAGGAATCTGTCGCAGACAAGATGGGGATGGGGCAGTCAGGCGTTGGTGCTTTATTTAATGGCAT gaatgcattaaatgcttataacgccgcattgcttacaaaaattctcaaagttagcgttgaagaatttagccct tcaatcgccagagaatctacgagatgtatgaagcggttagtatgcagccgtcacttagaagtgagtatgagta CCCTgTTTTTTCTCATGTTCAGGCAGGGATGTTCTCACCTAAGCTTAGAACCTTTACCAAAGGTGATGCGGAG AGATGGGTAAGCACAACCAAAAAAGCCAGTGATTCTGCATTCTGGCTTGAGGTTGAAGGTAATTCCATGACCG CACCAACAGGC TCCAAGCCAAGCTTTCC TGACGGAATGTTAATTCTCGTTGACCCTGAGCAGGCTGTTGAGCC AGGTGATTTCTGCATAGCCAGACTTGGGGGTGATGAGTTTACCTTCAAGAAACTGATCAGGGATAGCGGTCAG GTGTTTTTACAACCACTAAACCCACAGTACCCAATGATCCCATGCAATGAGAGTTGTTCCGTTGTGGGGAAAG TTATC GCTAGTCAGTGGCCTGAAGAGACGTTTGGCTGATAGACTAGTGGATCCACTAGTg tttctgccc
Konstrukt byl vložen do chromozomu pomocí rekombinantního phagemidu nazvaného Mmebg-cI857s7 vytvořeného inzercí RBS#4 do F‘ tet/393. Po rekombinaci a vzniku výše popsaného chromozomálního inzertu, konstrukt zůstává v buňce. Produkt byl přejmenován na F’tet/GM101. F’tet/GM101 byl poté modifikován inzercí lacIQ konstruktu do ebg operonu, a to mezi nukleotidy v pozicích 2493 a 2937, podle číslování uvedeného v GenBank pod přírůstkovým číslem M64441-Ba s delecí v dříve uvedené ebg sekvenci. Sekvence inzertu je znázorněna níže, malými písmeny znázorněná část představuje ebg sekvence ohraničující inzert (SEQ ID NO: 389): -74- CZ 304242 B6
ggcggaaaccGACGTCCATCGAATGGTGCAAAACCTTTCGCGGTATGGCATGATAGCGCCCGGAAGAGAGTCA
ATTCAGGGTGGTGAATGTGAAACCAGTAACGTTATACGATGTCGCAGAGTATGCCGGTGTCTCTTATCAGACC
GTTTCCCGCGTGGTGAACCAGGCCAGCCACGTTTCTGCGAAAACGCGGGAAAAAGTCGAAGCGGCGATGGCGG
AGCTGAATTACATTCCCAACCGCGTGGCACAACAACTGGCGGGCAAACAGTCGCTCCTGATTGGCGTTGCCAC
CTCCAGTCTGGCCCTGCACGCGCCGTCGCAAATTGTCGCGGCGATTAAATCTCeCGCCGATCAACTGGGTGCC
AGCGTGGTGGTGTCGATGGTAGAACGAAGCGGCGTCGAAGCCTGTAAAGCGGCGGTGCACAATCTTCTCGCGC
AACGCGTCAGTGGGCTGATCATTAACTATCCGCTGGATGACCAGGATGCCATTGCTGTGGAAGCTGCCTGCAC
TAATGTTCCGGCGTTATTTCTTGATGTCTCTGACCAGACAGCCATCAACAGTATTAXTTTCTCCCATGAAGAC
GGTACGCGACTGGGCGTGGAGCATCTGGTCGCATTGGGTCACCAGCAAATCGCGCTGTTAGCGGGCCCATTAA GGAACGGGAAGGCGACTGGAGTGCCATGTCCGGTTTTCAACAAACCATGCAAATGCTGAATGAGGGCATCGTT CCCACTGCGATGCTGGTTGCCAACGATCAGATGGCGCTGGGCGCAATGCGCGCCATTACCGAGTCCGGGCTGC GCGTTGGTGC GGATATCTCGGTAGTGGGATAC GACGATACCGAAGACAGCTCATGTTATATCCC GCCGTTAAC CACCATCAAACAGGATTTTCGCCTGCTGGGGCAAACCAGCGTGGACCGCTTGCTGCAACTCTCTCAGGGCCAG GCGGTGAAGGGCAATCAGCTGTTGCCCGTCTCACTGGTGAAAAGAAAAACCACCCTGGCGCCCAATACGCAAA CCGCCTCTCCCCGCGCGTTGGCCGATTCATTAATGCAGCTGGCACGACAGGTTTCCCGACTGGAAAGCGGACA GTAAGGTACCATAGGATCCaggcacagga
Konstrukt byl vložen do chromozomu pomocí rekombinantního fága nazvaného AGebg— LacIQ#5 do F‘ tet/GMIOl. Po rekombinaci a rezoluci zůstává v buňce pouze popsaný chromozo-mální inzert. Produkt byl přejmenován na Ftet/GM221. F’tet episom byl eliminován z kmene pomocí akridinové oranži v koncentraci 25 pg/ml v LB. Přeléčený kmen byl identifikován jako kmen citlivý na tetracyklin a byl uložen pod označením GM221.
Exprese:
Kultury pAMG21-Fc-TMP-TMP v E.coli v Luria Broth médiu obsahujícím 50 pg/ml kanamyci-nu byly před indukcí inkubovány při 37 °C. Indukce produktu genu Fc-TMP-TMP expresí pod luxPR promotoru bylo dosaženo následným přidáním syntetického autoinduktoru N-(3-oxohexa-noyl)-DL-homoserinlaktonu do kultury, a to v konečné koncentraci 20 ng/ml a kultury se nechaly inkubovat další 3 hodiny při 37 °C. Po třech hodinách se bakteriální kultury podrobily mikroskopickému prozkoumání na přítomnost inkluzních tělísek (inkluzí) a kultury se zcentrifiigovaly. V indukovaných kulturách se prokázala přítomnost refřakčních inkluzních tělísek, což vedlo k závěru, že Fc-TMP-TMP proteiny se budou pravděpodobně vyskytovat převážně v nerozpustné frakci E.coli. Buněčné pelety byly okamžitě lyžovány rozpuštěním peletu v Laemmliho vzorkovém pufru obsahujícím 10% b-merkaptoethanol a byly analyzovány na SDS-PAGE. Na SDS-PAGE gelu se po barvení Coomassie blue objevil masivní proužek o velikosti 30 kDa. Očekávaný genový produkt by měl obsahovat 269 aminokyselin a jeho předpokládaná molekulová hmotnost by měla odpovídat 29,5 kDa.
Fermentace byla dále také provedena za standardních podmínek ve větším měřítku v 101 kontejnerech, výsledkem byla hladina exprese odpovídající dříve dosažené expresi v malém laboratorním měřítku.
Purifikace Fc-TMP-TMP
Buňky se homogenizují naředěné ve vodě (1/10) pomocí vysokotlaké homogenizace (2 běhy při 14 000 SI) a inkluzní tělíska se zkoncentrují sedimentací (4 200 Rpm v j-6B po 1 hodinu). Inklu-ze se solubilizují v 6M quanidinu, 50mM Tris, 8mM DTT, pH 8,7 po dobu 1 hodiny v poměru 1/10. Solubilizovaná směs se naředí dvacetkrát v roztoku o složení: 2M močovina, 50mM Tris, 160mM arginin, 3mM cystein, pH 8,5. Směs se nechá míchat přes noc v chladu a potom se za-koncentruje ultrafiltrací asi 10 krát. Vzniklý roztok se poté naředí 3 krát roztokem o složení lOm Tris, 1,5M močovina, pH 9. Hodnota pH se poté upraví kyselinou octovou na pH 5,0. Precipitát se odstraní centrifugací a supematant se nanese na sloupec SP-Sepharosy Fast Flow ekvilibrova-ný 20mM NaAc, lOOmM NaCl, pH 5 (nanáší se 10 mg/ml proteinu, při pokojové teplotě). Protein se eluuje ze sloupce gradientem o objemu 20 objemů sloupce složeného ze stejného pufru s měnící se koncentrací chloridu sodného v rozmezí 100 až 500mM NaCl. Roztok obsahující protein získaný ze sloupce se naředí 3 krát a nanese se na sloupec SP-Sepharosy HP v 20mM NaAc, 150mM NaCl, pH 5,0; (nanáší se 10 mg/ml; pokojová teplota). Protein se eluuje ze sloupce gra- -75- CZ 304242 B6 dientem o objemu 20 objemů sloupce složeného ze stejného pufru s měnící se koncentrací chloridu sodného v rozmezí 150mM NaCI až 400mM NaCl. Sbírají se vzorky odpovídající vrcholu eluce a filtrují se.
Charakterizace Fc-TMP aktivity Následující text shrnuje in vivo data získaná s myšmi a různými sloučeninami podle vynálezu. Myši: Normální samice BDF1, staré přibližně 10 až 12 týdnů.
Schéma odběrů krve: Ve skupině ošetřené v den 0 bylo deset myší, dvě skupiny začínaly 4. den, v těchto skupinách bylo 20 myší na skupinu. V každém časovém bodě byla odebrána krev 5 myším, myši byly krváceny minimálně třikrát za týden. Myši byly uspány pomocí isofluranu a odběrem injekcí z orbitální dutiny se získalo mezi 140 až 160 μΐ krve. Krev se vyhodnotila na přístroji Technicon Η1E krevním analyzátoru vybaveném programem na analýzu myší krve. Měřené parametry byly následující: bílé krvinky, červené krvinky, hematokrit, hemoglobin, krevní destičky, neutrofily.
Podání preparátů: Myším byl přípravek podáván buď subkutánně, a to při jednorázovém podání dávky, nebo pomocí mikroosmotické pumpy po dobu 7 dnů při kontinuálním podávání. Subku-tánní injekce byly aplikovány v objemu 0,2 ml. Osmotické pumpy byly zavedeny do podkožní incize vytvořené v kůži mezi lopatkami uspané myši. Sloučeniny byly ředěny v PBS s0,l% BSA. Ve všech pokusech byla jedna kontrolní skupina označená „nosič“, které byl aplikován pouze ředicí roztok. Koncentrace testovaných látek v pumpě byla nastavena tak, že pro kalibrované průtokové rychlosti pumpa vydávala takovou koncentraci látky, jaká byla indikována v grafech.
Sloučeniny: Dávka sloučeniny byla aplikována myším mikroosmotickou pumpou po dobu 7 dní. Myším byly podávány různé sloučeniny v jednotlivých dávkách 100 pg/kg po dobu 7 dnů. Některé z podávaných látek byly také aplikovány jako jednotlivé injekce. Výsledky testu aktivity: Výsledky pokusů shrnující aktivitu sloučenin jsou shrnuty v obrázcích 11 a 12. V odpovědi na dávku podávanou pomocí mikroosmotické pumpy po dobu 7 dnů, byl maximální vliv shledán u sloučeniny o SEQ ID NO: 18 při koncentraci 100 pg/kg/den; v koncentraci 10 pg/kg/den dosahovala aktivita sloučeniny 50 % maximální aktivity a koncentrace 1 pg/kg/den byla nejnižší koncentrací, kdy byla ještě v testovacím systému pozorována aktivita. Sloučenina v dávce o koncentraci 10 pg/kg/den byla přibližně stejně aktivní jako sloučenina nepegylovaného rHu-MGDF v dávce 100 pg/kg/den, podávané ve stejném pokuse. Příklad 3: Fc-EMP fúze
Fc-EMP. DNA sekvence kódující Fc oblast lidského IgGl fúzovaného ve čtecím rámci k monomeru EPO-mimetického peptidu byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Tem-pláty pro PCR reakce byl vektor obsahující Fc sekvenci (pFc-A3), jak bylo popsáno v Mezinárodní přihlášce WO 97/23614, uveřejněné 3. Července 1997) a syntetické geny kódující EPO monomer. Syntetický gen monomeru byl konstruován ze 4 překrývajících se oligonukleotidů (SEQ ID NO: 390 a 393), které jsou uvedeny dále v textu: -76- CZ 304242 B6
1798-2 TAT GAA AGG TGG AGG TGG TGG TGG AGG TAC TTA CTC TTG CCA CTT CGG CCC GCT GAC TTG G 1798-3 CGG TTT GCA AAC CCA AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA GTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT CAT 1798-4 GTT TGC AAA CCG CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT ACC TAT TCC TGT CAT TTT 1798-5 CCA GGT CAG CGG GCC AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC GCC GCC GCC GCC GCC ACC CTG
Tyto 4 oligonukleotidy pomocí přisedání (annealingu) tvořily duplexy, které kódovaly aminokyselinové sekvence (SEQ ID NO 394 a 395), které jsou uvedeny v následujícím textu: 5
TATGAAAGGTGGAGGTGCTGGTGGAGGTACTTACTCTTGCCACTTCCGCCCGCTGACTTG 1--------------------·*·-------- ·+---------♦...................♦ 60
rACTTTCCACCTCCACCACCACCTCCATGAATGAGAACGGTGAAGCCGGGCGACTGAAC b MKGGGGGGCTY SCHFGPLTW
GGTTXGCAAACCGCAGGGTGGCGGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTT 61 .........+...................+............................................
CCAAACCTXTGGCGTCCCACCGCCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCGGGCGACTGGACC b VCKPQCGGGGGGGTYSCHP
Tyto duplexy se amplifikovaly pomocí PCR reakce pomocí následujících dopředných a zpětných primerů (SEQ ID NO: 396 a 397), které jsou uvedeny v následujícím textu:
1798*18 GCA GAA GAG CCT CTC CCT GTC TCC GGG TAA
AGG TGG AGG TGG TGG TGG AGG TAC TTA CTC T
OJ
1798-19 CTA ATT GGA TCC ACG AGA TTA ACC ACC
CTG CGG TTT GCA A
Fc část molekuly byla připravena pomocí PCR reakce s pFC-A3 za užití následujících primerů, které mají sekvence označené SEQ ID NO: 369 a 399. 15
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
1798-17 AGA GTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT ACC CGG
AGA CAG GGA GAG GCT CTT CTG C
Oligonukleotidy 1798-17 a 1798-18 obsahují překryv 61 nukleotidů, který umožňuje těmto dvěma genům vytvořit spolu fuzní produkt ve správném čtecím rámci, a to pomocí kombinace výše 20 zmíněných PCR produktů ve třetí reakci za užití vnějších primerů, 1216-52 a 1798-19.
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) byl naštěpen restrikčními endonukleasa-mi Xbal a BamHI, poté byl ligován do vektoru pAMG21 (popsaného dále v textu), který byl také naštěpen Xbal a BamHI. Ligovaná DNA byla transformována do kompetentních buněk E.coli 25 kmene 2596 (GM221, již dříve popsaného v textu). Klony byly zkoumány na schopnost produkovat rekombinantní proteinový produkt a poskytnout tak genovou fúzi mající správnou nukleotido-vou sekvenci. Jeden z těchto klonů byl vybrán a označen Amgen kmen #3718. -77- CZ 304242 B6
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence výsledného luzní ho proteinu je označena SEQ ID NO: 15 a 16 a je zobrazena na obrázku 13. EMP-Fc. DNA sekvence kódující monomer EPO-mimetického peptidu do Fc oblasti lidského IgGl fúzovaného ve čtecím rámci byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Tem-pláty pro PCR reakce byl vektor pFc-A3a a syntetický gen kódující EPO monomer. Syntetický gen monomeru byl konstruován ze 4 překrývajících se oligonukleotidů 1798-4 a 1798-5 (viz výše) a 1798-6 a 1798-7 (SEQ ID NO: 400 a 401), které jsou uvedeny dále v textu:
1798-6 GGC CCG CTG ACC TGG GTA TGT AAG CCA CAA GGG GGT GGG
GGA GGC GGG GGG TAA TCT CGA G
1798-7 GAT CCT CGA GAT TAC CCC CCG CCT CCC CCA CCC CCT TGT
GGC TTA CAT AC
Tyto 4 oligonukleotidy pomocí přisedání (annealingu) tvořily duplexy, které kódovaly aminokyselinové sekvence (SEQ ID NO: 402 a 403), které jsou uvedeny v následujícím textu: GTTTGCAAACCGCAGGGTGGCGGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTTGGC X ·····.··+·«·······+,. . .. — 6 0
GTCCCACCGCCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCG A VCXPQGGGGGGGGTYSCHFG
CCGCTGACCTGGGTATGTAAGCCACAAGGGGGTGGGGGAGGCGGGGGGTAATCTCGAG 61.........♦.......................................+........... 122 GGCGACTGGACCCATACATTCGGTGTTCCCCCACCCCCTCCGCCCCCCATTAGAGCTCCTAG A PLTWVCXPQGGGGGGG*
Tyto duplexy se amplifikovaly pomocí PCR reakce pomocí následujících dopředných a zpětných primerů (SEQ ID NO: 404 a 405), které jsou uvedeny v následujícím textu:
1798-21 TTA TTT CAT ATG AAA GGT GGT AAC TAT TCC TGT CAT TTT
1798-22 TGG ACA TGT GTG AGT TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACC
CCC T
Fc část molekuly byla připravena pomocí PCR reakce s pFC—A3 za užití následujících primerů, které mají sekvence označené SEQ ID NO: 406 a 407.
1798-23 AGG GGG TGG GGG AGG CGG GGG GGA CAA AAC TCA CAC ATG
TCC A
1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA 25
Oligonukleotidy 1798-22 a 1798-23 obsahují překryv 43 nukleotidů, který umožňuje těmto dvěma genům vytvořit spolu fúzní produkt ve správném čtecím rámci, a to pomocí kombinace výše zmíněných PCR produktů ve třetí reakci za užití vnějších primerů, 1787-21 a 1200-54. 30
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) byl naštěpen restrikčními endonukleasa-mi Xbal a BamHI, poté byl ligován do vektoru pAMG21 a tímto produktem se transformovaly kompetentní buňky E.coli kmene 2596, tak, jak bylo popsáno dříve. Klony byly zkoumány na schopnost produkovat rekombinantní proteinový produkt a poskytnout tak genovou fúzi mající -78- CZ 304242 B6 správnou nukleotidovou sekvenci. Jeden z těchto klonů byl vybrán a označen Amgen kmen #3688.
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence výsledného fúzního proteinu je označena SEQ ID 5 NO: 17 a 18 a je zobrazena na obrázku 14. EMP-EMP-Fc. DNA sekvence kódující dimer EPO-mimetického peptidu fúzovaného do Fc oblasti lidského io IgGl ve správném čtecím rámci byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Templá-ty pro PCR reakce byl EMP-Fc plazmid z kmene #3688. a syntetický gen kódující EPO dimer. Syntetický gen dimeru byl konstmován ze 8 překrývajících se oligonukleotidů (SEQ ID NO: 408 až 415), které jsou uvedeny dále v textu:
1869-23 TTT TTT ATC GAT TTG ATT CTA GAT TTG AGT TTT AAC 7 TAG AAG GAG GAA TAA AAT ATG 1869-48 TAA AAG TTA AAA CTC AAA TCT AGA ATC AAA TCG ATA í λλ 1871-72 GGA GGT ACT TAC TCT TGC CAC TTC GGC CCG CTG ACT 1 GTT TGC AAA CCG 1871-73 AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA GTA AGT ACC TCC c ATT TTA TTC CTC CTT C 1871-74 CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT ACC TAT TCC 7 CAT TTT GGC CCG CTG ACC TGG 1871-75 AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC GCC GCC GCC GCC C ACC CTG CGG TTT GCA AAC CCA 1871-78 GTA TGT AAG CCA CAA GGG GGT GGG GGA GGC GGG GGG ( AAA ACT CAC ACA TGT CCA 1871-79 AGT TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACC CCC TTG TGG ( ACA TAC CCA GGT CAG CGG GCC Těchto 8 oligonukleotidů pomocí přisedání (annealingu) tvořilo duplexy, které kódovaly aminokyselinové sekvence (SEQ ID NO: 416 a 417), které jsou uvedeny v následujícím textu: ttttttatcgatttgattctagatttgagttttaacttttagaaggaggaataaaatat i.............................+.........+.........+......... AAAAAATAGCTAAACTAAGATCTAAACTCAAAATTGAAAATCTTCCTCCTTATTTTATí ří
GGAGGTACTTACTCTTGCCACTTCGGCCCGCTGACTTGGGTTTGCAAACCGCAGGGTGG 61 -·*·-" ·+· · - — ---- - - —
CCTCCATGAATGAGAACGGTGAAGCCGGGCGACTGAACCCAAACGTTTGGCGTCCCACC a GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG
GGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTTGGCCCGCTGACCTGGGTATGTAA 121 .........♦.........+.........+.........+.........+.........
CCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCGGGCGACTGGACCCATACATT a GGGGGGTYSCHFGPLTWVCK
CCACAAGGGGGTGGGGGAGGCGGGGGGGACAAAACTCACACATGTCCA 181.........+.........+.........+.........-*........228
GGTGTTCCCCCACCCCCTCCGCCCCCCCTGTTTTGA a PQGGGGGGGDKTHTCP -79- CZ 304242 B6
Tyto duplexy se amplifikovaly pomocí PCR reakce pomocí následujících dopředných a zpětných primerů 1869 a 1871-79, které jsou uvedeny v předchozím textu:
Fc část molekuly byla připravena pomocí PCR reakce s DNA kmene 3688 pomocí primerů 1798-23 a 1200-54, které byly uvedeny výše.
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) byl naštěpen restrikčními endonukleasa-mi Xbal a BamHl, poté byl ligován do vektoru pAMG21 a tímto produktem se transformovaly kompetentní buňky E.coli kmene 2596, tak jak bylo popsáno pro Fc-EMP. Klony byly zkoumány na schopnost produkovat rekombinantní proteinový produkt a poskytnout tak genovou fúzi mající správnou nukleotidovou sekvenci. Jeden z těchto klonů byl vybrán a označen Amgen kmen #3813.
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence výsledného fúzního proteinu je označena SEQ ID NO: 19 a 20 a je zobrazena na obrázku 15. V uvedeném produktu se vyskytuje tichá mutace v pozici 145 (A je zaměněno za G, je to vyznačeno tučně), takže výsledný konstrukt má rozdílnou nukleotidovou sekvenci od oligonukleotidu 1871-72, od kterého byl odvozen.
Fc-EMP-EMP DNA sekvence kódující Fc oblast lidského IgGl fúzovaného ve správném čtecím rámci s dime-rem EPO-mimetického peptidu byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Templá-ty pro PCR reakce byly plazmidy z kmene #3688 a 3813, viz výše.
Fc část molekuly byla připravena pomocí PCR reakce s DNA kmene 3688 pomocí primerů 1216-52 a 1798-17, které byly uvedeny výše. Část molekuly odpovídající EMP dimeru byla získána jako produkt druhé PCR reakce s DNA kmene 3813 pomocí primerů 1798-18, které byl také uveden výše a měl sekvenci SEQ ID NO: 418, uvedenou v následujícím textu:
1798-20 CTA ATT GGA TCC TCG AGA TTA ACC CCC TTG TGG CTT ACAT
Oligonukleotidy 1798-17 a 1798-18 obsahovaly překryv 61 nukleotidů, který umožňuje těmto dvěma genům vytvořit spolu fúzní produkt ve správném čtecím rámci, a to pomocí kombinace výše zmíněných PCR produktů ve třetí reakci za užití vnějších primerů, 1216-52 a 1798-20.
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) byl naštěpen restrikčními endonukleasa-mi Xbal a BamHl, poté byl ligován do vektoru pAMG21 a tímto produktem se transformovaly kompetentní buňky E.coli kmene 2596, tak jak bylo popsáno pro Fc-EMP. Klony byly zkoumány na schopnost produkovat rekombinantní proteinový produkt a poskytnout tak genovou fúzi mající správnou nukleotidovou sekvenci. Jeden z těchto klonů byl vybrán a označen Amgen kmen #3822.
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence výsledného fúzního proteinu je označena SEQ ID NO:21 a 22 a je zobrazena na obrázku 16.
Charakterizace Fc-EMP aktivity. Charakterizace aktivity byla provedena in vivo, a to následovně:
Myši: Normální samice BDF1, staré přibližně 10 až 12 týdnů.
Schéma odběrů krve: Ve skupině ošetřené v den 0 bylo deset myší, dvě skupiny začínaly 4 den, v těchto skupinách bylo 20 myší na skupinu. V každém časovém bodě byla odebrána krev 5 myším, myši byly krváceny minimálně třikrát za týden. Myši byly uspány pomocí isofluranu a odběrem injekcí z orbitální dutiny se získalo mezi 140 až 160 μΐ krve. Krev se vyhodnotila na -80- CZ 304242 B6 přístroji Technicon H1E krevním analyzátoru vybaveným programem na analýzu myší krve. Měřené parametry byly následující: WBC, RHC, HCT, HGB, PLT, NEUT, LYMPH.
Podání preparátů: Myším byl přípravek podáván buď subkutánně, a to při jednorázovém podání dávky, nebo pomocí mikroosmotické pumpy po dobu 7 dnů při kontinuálním podávání. Subku-tánní injekce byly aplikovány v objemu 0,2 ml. Osmotické pumpy byly zavedeny do podkožní incize vytvořené v kůži mezi lopatkami uspané myši. Sloučeniny byly ředěny v PBS s0,l% BSA. Ve všech pokusech byla jedna kontrolní skupina označená „nosič“, které byl aplikován pouze ředicí roztok. Koncentrace testovaných látek v pumpě byla nastavena tak, že při kalibrované průtokové rychlosti pumpa vydávala takovou koncentraci látky, jaká byla indikována v grafech.
Pokusy: -myším byly podávány různé Fc-konjugované EPO mimetické peptidy (EMP), a to jak v jedné dávce po 100 pg/kg, tak kontinuálním způsobem, kdy byl y Fc-EMP podávány myším po dobu 7 dní mikroosmotickou pumpou. Po uplynutí 7 dnů pumpa nebyla odpojena. Myši byly krváceny v průběhu 51 dnů, kdy HGB a HCT se vrátily na původní úroveň. Příklad 4: TNF-α inhibitory Fc-TNF-a inhibitory. DNA sekvence kódující Fc oblast lidského IgGl fúzovaného ve čtecím rámci k monomeru pepti-du TFN-α inhibitoru byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Fc a 5 glycinů tvořících část linkeru byly generovány v PCR reakci s DNA pocházející z Fc-EMP fuze kmene #3718 (viz příklad 3) za užití dopředného primeru 1216-52 a zpětného primeru 2295-89 (SEQ ID NO: 369 a 1112). Nukleotidy kódující peptid TNF-α inhibitoru byly získány pomocí PCR primeru 2295-89, které jsou uvedeny v následujícím textu:
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G 2295-89 CCG CGG ATC CAT TAC GGA CGG TGA CCC AGA GAG GTG TTT TTG 1
TGC GGC AGG AAG TCA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC
Oligonukleotid 2295-89 překrývá glycinový linker a Fc-část templátu pomocí 22 nukleotidů, v PCR reakci vznikají dva geny, které jsou fúzovány dohromady ve správném čtecím rámci.
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) byl naštěpen restrikčními endonukleasa-mi Ndel a BamHI, poté byl ligován do vektoru pAMG21 a tímto produktem se transformovaly kompetentní buňky E.coli kmene 2596, tak, jak bylo popsáno pro EMP-Fc v předchozím textu. Klony byly zkoumány na schopnost produkovat rekombinantní proteinový produkt a zachovat tak genovou fúzi mající správnou nukleotidovou sekvenci. Jeden z těchto klonů byl vybrán a označen Amgen kmen #4544.
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence výsledného fúzního proteinu je označena SEQ ID NO:1055 a 1056 ajsou zobrazeny na obrázcích 19A a 19B. TNF-α inhibitor- Fc. DNA sekvence kódující peptid TNF-α inhibitoru fúzovaného do Fc oblasti lidského IgGl ve správném čtecím rámci byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Templáty pro PCR reakce byl plazmid obsahující nepříbuzný peptid fúzovaný přes linker složený z pěti glycinů k Fc. Nukleotidy kódující peptid TNF-α, inhibitoru byly získány pomocí PCr dopředného prime- - 81 - CZ 304242 B6 ru 2295-88, s primerem 1200-54 sloužícím jako zpětný příměr (SEQ ID NO: 1117a 407) Sekvence příměrů jsou uvedeny v následujícím textu: 2295-88 GAA TAA CAT ATG GAC TTC CTG CCG CAC TAC AAA AAC ACC TCT CTG G<
CAC CGT CCG GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT
1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA
Oligonukleotid 2295-88 překrývá glycinový linker a Fc-část templátu pomocí 24 nukleotidů, v PCR reakci vznikají dva geny, které jsou fúzovány dohromady ve správném čtecím rámci.
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) byl naštěpen restrikčními endonukleasa-mi Ndel a BamHl, poté byl ligován do vektoru pAMG21 a tímto produktem se transformovaly kompetentní buňky E.coli kmene 2596, tak, jak bylo popsáno pro EMP-fc v předchozím textu. Klony byly zkoumány na schopnost produkovat rekombinantní proteinový produkt a zachovat genovou fúzi mající správnou nukleotidovou sekvenci. Jeden z těchto klonů byl vybrán a označen Amgen kmen #4543.
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence výsledného fúzního proteinu je označena SEQ ID NO: 1057 a 1058 a jsou zobrazeny na obrázcích 20A a 20B.
Exprese v E.coli
Kultury každého z pAMG21-Fc-fuzních konstruktů v E.coli GM221 byly kultivovány v Luria Broth médiu obsahujícím 50 pg/ml kanamycinu při 37 °C. Indukce produktu genu expresí pod luxPR promotoru bylo dosaženo následným přidáním syntetického autoinduktoru N-(3-oxohexa-noyl)DL-homoserinlaktonu do kultury, a to v konečné koncentraci 20 ng/ml a kultury se nechaly inkubovat další 3 hodiny při 37 °C. Po třech hodinách se bakteriální kultury podrobily mikroskopickému prozkoumání na přítomnost inkluzních tělísek (inkluzí) a kultury se zcentriíugovaly. V indukovaných kulturách se prokázala přítomnost refrakčních inkluzních tělísek, což vedlo k závěru, že Fc-fúze se budou pravděpodobně vyskytovat převážně v nerozpustné frakci E.coli. Buněčné pelety byly okamžitě lyžovány rozpuštěním peletu v Laemmliho vzorkovém pufru obsahujícím 10% b-merkaptoethanol a byly analyzovány na SDS-PAGE. Na SDS-PAGE gelu se po barvení coomassie modří objevil intenzivní proužek o požadované velikosti.
Purifikace proteinů Fc- fúzí
Buňky se homogenizují naředěné ve vodě (1/10) pomocí vysokotlaké homogenizace (2 běhy při 14 000 SI) a inkluzní tělíska se zkoncentrují sedimentací (4 200 RPM vj-6B po 1 hodinu). Inkluze se solubilizují v 6M quanidinu, 50mM Tris, 8mM DTT, pH 8,7 po dobu 1 hodiny v poměru 1/10. Solubilizovaná směs se naředí dvacetkrát v roztoku o složení: 2M močovina, 50mM Tris, 160mM arginin, 3mM cystein, pH 8,5. Směs se nechá míchat přes noc v chladu a potom se zakoncentruje asi 10 krát ultrafiltrací. Vzniklý roztok se poté naředí 3 krát roztokem o složení lOmM Tris, 1,5M močovina, pH 9. Hodnota pH se poté upraví kyselinou octovou na pH 5. Preci-pitát se odstraní centrifugací a supematant se nanese na sloupec SP-Sepharosy Fast Flow ekvili-brovaný 20mM NaAc, lOOmM NaCI, pH 5 (nanáší se 10 mg/ml proteinu, při pokojové teplotě). Protein se eluuje ze sloupce gradientem o objemu 20 objemů sloupce složeného ze stejného pufru s měnící se koncentrací chloridu sodného v rozmezí lOOmM NaCI až 500mM NaCI. Roztok obsahující protein získaný ze sloupce se naředí 3 krát a nanese se na sloupec SP-Sepharosy HP v 20mM NaAc, 150mM NaCI, pH 5 (nanáší se 10 mg/ml; pokojová teplota). Protein se eluuje ze sloupce gradientem o objemu 20 objemů sloupce složeného ze stejného pufru s měnící se koncentrací chloridu sodného v rozmezí 150mM NaCI až 400mM NaCI. Sbírají se vzorky odpovídající vrcholu eluce a filtrují se. -82- CZ 304242 B6
Charakterizace aktivity Fc-TNF-ainhibitoru a TNF-ainhibitoru-Fc
Vazba těchto fúzních proteinů k TNF-α byla charakterizována pomocí BIAcore metody, kterou není třeba blíže popisovat, protože je odborníkům daného oboru známá. 5 Příklad 5: IL-1 antagonisté
Fc-IL-1 antagonista. DNA sekvence kódující monomer peptidu IL-1 antagonisty fúzovaného do io Fc oblasti lidského IgGl ve správném čtecím rámci byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Fc a 5 glycinů tvořících část linkeru molekuly byly generovány v PCR reakci s DNA pocházející z Fc-EMP fuze kmene #3718 (viz příklad 3) za užití dopředného primeru 1216-52 a zpětného primeru 2269-70 (SEQ ID NO: 369 a 1118). Nukleotidy kódující peptid IL-1 antagonisty byly získány pomocí PCR primeru 2269-70, které jsou uvedeny v následujícím textu: 15
1216*52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
2269*70 CCG CGG ATC CAT TAC AGC GGC AGA GCG TAC GGC TGC CAG TAA CCC
GGG GTC CAT TCG AAA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC
Oligonukleotid 2269-70 překrývá glycinový linker a Fc-část templátu pomocí 22 nukleotidů, v PCR reakci vznikají dva geny, které jsou fúzovány dohromady ve správném čtecím rámci. 20
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) byl naštěpen restrikčními endonukleasa-mi Ndel a BamHI, poté byl ligován do vektoru pAMG21 a tímto produktem se transformovaly kompetentní buňky E.coli kmene 2596, tak, jak bylo popsáno pro EMP-Fc v předchozím textu. Klony byly zkoumány na schopnost produkovat rekombinantní proteinový produkt a zachovat 25 genovou fúzi mající správnou nukleotidovou sekvenci. Jeden z těchto klonů byl vybrán a označen Amgen kmen #4506.
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence výsledného fúzního proteinu je označena SEQ ID NO: 1059 a 1060 a jsou zobrazeny na obrázcích 21A a 21B. 30 IL-1 antagonista-Fc. DNA sekvence kódující peptid IL-1 antagonisty fúzovaného do Fc oblasti lidského IgGl ve správném čtecím rámci byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Templátem pro PCR reakce byl plazmid obsahující nepříbuzný peptid fúzovaný přes linker složený z pěti glycinů kFc. Nukleotidy kódující peptid IL-1 antagonisty byly získány pomocí PCR 35 dopředného primeru 2269-69 s primerem 1200-54 sloužícím jako zpětný primer (SEQ ID NO:l 119 a 407) Sekvence primerů jsou uvedeny v následujícím textu:
2269-69 GAA TAA CAT ATG TTC GAA TGG ACC CCG GGT TAC TGG CAG CCG TAC GCT
CTG CCG CTG GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT
1200*54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA 40 Oligonukleotid 2269-69 překrývá glycinový linker a Fc-část templátu pomocí 24 nukleotidů, v PCR reakci vznikají dva geny, které jsou fúzovány dohromady ve správném čtecím rámci.
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) byl naštěpen restrikčními endonukleasa-mi Ndel a BamHI, poté byl ligován do vektoru pAMG21 a tímto produktem se transformovaly 45 kompetentní buňky E.coli kmene 2596, tak, jak bylo popsáno pro EMP-Fc v předchozím textu. Klony byly zkoumány na schopnost produkovat rekombinantní proteinový produkt a zachovat genovou fúzi mající správnou nukleotidovou sekvenci. Jeden z těchto klonů byl vybrán a označen Amgen kmen #4505. - 83 - CZ 304242 B6
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence výsledného fúzního proteinu je označena SEQ ID NO:1601 a 1062 a jsou zobrazeny na obrázcích 22A a 22B. Exprese a purifikace byly provedeny způsobem popsaným v předchozích příkladech. 5 Charakterizace aktivity peptidů Fc-IL-1 antagonista a IL—1 antagonista-Fc
Pomocí IGEN systému byly provedeny kompetivní vazebné testy pro IL—1 receptor a IL— I β, IL-1RA a sekvenci Fc-konjugovaný IL—1 peptid. Reakce obsahovaly 0,4nM biotin-IL-lR + 15nM IL-l-TAG + 3μΜ kompetitor + 20 pg/ml částic potažených streptavidinovým konjugátem, kde ίο kompetitorem byly IL-1RA, Fc-IL-1 antagonista, IL—1 antagonista-Fc.
Kompetice byla proměřena v rozsahu koncentrací kompetitoru od 3μΜ do l,5pM. Výsledky jsou znázorněny v tabulce C dále v textu: 15
Tabulka C- Výsledky z IL—1 Receptor kompetitivních vazebných testů KIEC50 Intervaly 95% spolehlivosti EC50 KIPotvrzeniočekáváni R2
Il-lpep-Fc 281,5 530,0
Fc-IL-lpep 59,58112,2 IL-1 ra 1,405 2,645 280,2 až 1002 148,9 až 532,5 54,75 až 229,8 29,8 až 122,1 1,149 až 6,086 0,6106 až 3,233 0,9790 0,9687 0,9602 20 Příklad 6: VEGF-antagonisté
Fc-VEGF-antagonista. DNA sekvence kódující Fc oblasti lidského IgGI fúzovaná ve správném čtecím rámci k monomeru mimetického peptidu VEGF byla konstruována pomocí standardní 25 PCR technologie. Templáty pro PCR reakci byl plazmid pFc-A3 a syntetický gen pro VEGF mimetický peptid. Syntetický gen byl vytvořen pomocí přisedání následujících dvou oligonukleo-tidových primerů (SEQ ID NO: 1110a 1111), které jsou uvedeny v následujícím textu
2293-11 GTT GAA CCG AAC TGT GAC ATC CAT GTT ATG TGG GAA TGG GAA TGT TTT GAA CGT CTG
2293-12 CAG ACG TTC ΑΛΑ ACA TTC CCA TTC CCA CAT AAC ATG GAT GTC ACA GTT CGG TTC AAC
Dva oligonukleotidy přisedáním tvoří následující duplexy, které kódují aminokyselinovou sekvenci (SEQ ID NO: 1113 a 1114): -84- CZ 304242 B6
GTTGAACCGAACTGTGACATCCATGTTATGTGGGAATGGGAATGTTTTGAACGTCTG 1 .........+-........+...................+.........+.......
CAACTTGGCTTGACACTGTAGGTACAATACACCCTTACCCTTACAAAACTTGCAGAC
VEPNCDIHVMWEWEC PERL
Tyto duplexy se amplifikovaly pomocí PCR reakce pomocí 2293-05 a 2293-06 jako dopředných a zpětných primerů (SEQ ID NO: 1122 a 1123).
Fc část molekuly byla připravena pomocí PCR reakce s pFC-A3 za užití primerů 2293-03 a 2293-04, které mají sekvence označené SEQ ID NO: 1120 a 1121. Fúzní gen o úplné délce byl získán ze třetí PCR reakce pomocí vnějších primerů 2293-03 a 2293-06. Sekvence těchto primerů je znázorněna v dalším textu.
2293-03 ATT TGA TTC TAG AAG GAG GAA TAA CAT ATG GAC AAA ACT CAC ACA TGT 2293-04 GTC ACA GTT CGG TTC AAC ACC ACC ACC ACC ACC TTT ACC CGG AGA CAG GGA 2293-05 TCC CTG TCT CCG GGT AAA GGT GGT GGT GGT GGT GTT GAA CCG AAC TGT GAC ATC 2293-06 CCG CGG ATC CTC GAG TTA CAG ACG TTC AAA ACA TTC CCA
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) byl naštěpen restrikčními endonukleasa-mi Ndel a BamHI, poté byl ligován do vektoru pAMG21 a tímto produktem se transformovaly kompetentní buňky E.coli kmene 2596, tak, jak to bylo popsáno pro EMP-Fc. Klony byly zkoumány na schopnost produkovat rekombinantní proteinový produkt a poskytnout tak genovou fúzi mající správnou nukleotidovou sekvenci. Jeden z těchto klonů byl vybrán a označen Amgen kmen #4523.
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence výsledného fúzního proteinu je označena SEQ ID NO:1063 a 1064 a je zobrazena na obrázcích 23A a 23B. VEGF antagonista-Fc. DNA sekvence kódující monomer mimetického peptidu VEGF fúzovaného do Fc oblasti lidského IgGl ve správném čtecím rámci byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Templáty pro PCR reakci byl plazmid pFc-A3 a syntetický gen pro VEGF mimetický peptid popsaný výše. Syntetický duplex byl amplifikován v PCR reakci vytvořen pomocí 2293-07 a 2293-08 dopředného a zpětného primerů (SEQ ID NO: 1124 a 1125), které jsou uvedeny v následujícím textu:
Fc část molekuly byla připravena pomocí PCR reakce s pFC-A3 plazmidem za užití dopředného a zpětného primerů 2293-09 a 2293-10, které mají sekvence označené SEQ ID NO: 1126 a 1127. Fúzní gen o úplné délce byl získán ze třetí PCR reakce pomocí vnějších primerů 2293-07 a 2293-10. Sekvence těchto primerů je znázorněna v dalším textu. -85- CZ 304242 Β6
2293-07 ATT TGA TTC TAG AAG GAG GAA TAA CAT ATG GTT GAA CCG A TGT GAC 2293-08 ACA TGT GTG AGT TTT GTC ACC ACC ACC ACC ACC CAG ACG T AAA ACA TTC 2293-09 GAA TGT TTT GAA CGT CTG GGT GGT GGT GGT GGT GAC AAA A> CAC ACA TGT 2293-10 CCG CGG ATC CTC GAG TTA TTT ACC CGG AGA CAG GGA GAG
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) byl naštěpen restrikčními endonukleasa-mi Ndel a BamHl, poté byl ligován do vektoru pAMG2l a tímto produktem se transformovaly kompetentní buňky E.coli kmene 2596, tak, jak to bylo popsáno pro EMP-Fc. Klony byly zkoumány na schopnost produkovat rekombinantní proteinový produkt a poskytnout tak genovou fúzi mající správnou nukleotidovou sekvenci. Jeden z těchto klonů byl vybrán a označen Amgen kmen #4524.
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence výsledného fúzního proteinu je označena SEQ ID NO: 1065 a 1066 a je zobrazena na obrázcích 24 A a 24B. Exprese a purifikace produktu byla provedena způsobem již dříve popsaným v předchozích příkladech. Příklad 7: MMP inhibitory
Fc-MMP inhibitor. DNA sekvence pro Fc oblast lidského IgGl fúzovaná ke kódující sekvenci pro monomer peptidu inhibitoru MMP ve správném čtecím rámci byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Fc a 5 glycinů tvořících část linkeru molekuly byly generovány v PCR reakci s DNA pocházející z fúze Fc-TNF-α inhibitoru kmene #4544 (viz příklad 4) za užití dopředného primem 1216-52 a zpětného primem 2308-67 (SEQ ID NO: 369 a 1115). Nukleotidy kódující peptid MMP inhibitom byly získány pomocí PCR primem 2308-67, které je uveden v následujícím textu:
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
2308-67 CCG CGG ATC CAT TAG CAC AGG GTG AAA CCC CAG TGG GTG
CAA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC
Oligonukleotid 2308-67 překrývá glycinový linker a Fc-část templátu pomocí 22 nukleotidů, v PCR reakci vznikají dva geny, které jsou fúzovány dohromady ve správném čtecím rámci.
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) byl naštěpen restrikčními endonukleasa-mi Ndel a BamHl, poté byl ligován do vektoru pAMG21 a tímto produktem se transformovaly kompetentní buňky E.coli kmene 2596, tak, jak bylo popsáno pro EMP-Fc v předchozím textu. Klony byly zkoumány na schopnost produkovat rekombinantní proteinový produkt a zachovat genovou fúzi mající správnou nukleotidovou sekvenci. Jeden z těchto klonů byl vybrán a označen Amgen kmen #4597.
Nukleotidová a aminokyselinová sekvence výsledného fúzního proteinu je označena SEQ ID NO: 1067 a 1068 a je zobrazena na obrázcích 25A a 25B. Exprese a purifikace produktu byla provedena způsobem již dříve popsaným v předchozích příkladech. -86- CZ 304242 B6 MMP inhibitor-Fc. DNA sekvence kódující peptid inhibitoru MMP fúzovaného do Fc oblasti lidského IgGl ve správném čtecím rámci byla konstruována pomocí standardní PCR technologie. Fc a 5 glycinů tvořících část linkeru molekuly byly generovány v PCR reakci s DNA pocházející z fúze Fc-TNF-α inhibitoru kmene #4543 (viz příklad 4). Nukleotidy kódující peptid inhibitoru 5 MMP byly připraveny za užití dopředného primeru 2308-66 a zpětného primeru 1200-54 (SEQ ID NO: 1116a 407). Sekvence primerů jsou uvedeny v následujícím textu:
2308-66 GAA TAA CAT ATG TGC ACC ACC CAC TGG GGT TTC ACC CTG TGC
GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA
1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA io Oligonukleotid 2269-69 překrývá glycinový linker a Fc-část templátu pomocí 24 nukleotidů, v PCR reakci vznikají dva geny, které jsou fúzovány dohromady ve správném čtecím rámci.
Konečný PCR genový produkt (fúzní gen o úplné délce) byl naštěpen restrikčními endonukleasa-mi Ndel a BamHI, poté byl ligován do vektoru pAMG21 a tímto produktem se transformovaly 15 kompetentní buňky E.coli kmene 2596, tak, jak bylo popsáno pro EMP-Fc v předchozím textu. Klony byly zkoumány na schopnost produkovat rekombinantní proteinový produkt a zachovat genovou fúzi mající správnou nukleotidovou sekvenci. Jeden z těchto klonů byl vybrán a označen Amgen kmen #4598. 20 Nukleotidová a aminokyselinová sekvence výsledného fúzního proteinu je označena SEQ ID NO: 10697 a 1070 a je zobrazena na obrázcích 26A a 26B.
Vynález byl v předchozím textu detailně popsán. Avšak komukoli, kdo je odborníkem v daném oboru, je zřejmé, že lze učinit mnoho modifikací a změn, aniž se změní podstata a myšlenka 25 předkládaného vynálezu.
Seznam zkratek
Zkratky užívané v předchozím textu, jsou definovány v následném přehledu, pokud to nebylo 30 provedeno přímo v textu.
Ac acetyl (používáno k popisu acetylovaných zbytků) AcBpa acetylováný p-benzoyl-L-fenylalanin ADCC na protilátce závislá buněčná cytotoxicita Aib aminoisomáselná kyselina bA beta-alanin Bpa p-benzoyl-L-fenylalanin BrAc bromacetyl BrCH2C(0) BSA hovězí sérum albumin Bzl benzyl Cap kaprilová kyselina CTL cytotoxické T lymfocyty CTLA4 antigen 4 cytotoxických T lymfocytů DARC Duffyho antigenní receptor krevní skupiny DCC dicyklohexylkarbodiimid Dde 1-(4,4-dimetyl-2,β-dioxo-cyklohexylidin)ethyl -87- CZ 304242 B6 EMP mimetický peptid erythropoietinu ESI-MS elektron-spray ionizační hmotnostní spektrometrie EPO erythropoietin Fmoc fluorenylmethoxykarbonyl G-CSF kolonie granulocytů stimulující faktor GH růstový hormon HCT hematokryt HGB hemoglobin hGH Lidský růstový hormon HOBt 1-hydroxybenzotriazol HPLC kapalinová vysokotlaká chromatografie IL interleukin IL-R interleukin receptor IL-1R interleukin-1 receptor IL-IRa antagonista interleukinu-1 receptoru Lau kyselina laurová LPS lipopolysacharid LYMPH lymfocyty MALDI-MS MALDI-hmotnostní spektrometrie Me methyl Meo methoxy MHC hlavní histokompatibilní komplex MMP intracelulární metaloproteinasa MMP1 Inhibitor intracelulární metaloproteinasy 1-Nap 1-naftylalanin NEDT nutrofil NGF nervový růstový faktor Nle norleucin NMP N-methyl-2-pyrolidon PAGE polyakrylamidová elektroforéza PBS fosfátem pufrovaný fyziologický roztok Pbf 2,2,4,6,7-pentadamethylhydrobenzofuran~5-sulfonyl PCR polymerázová řetězová reakce Pec pipekolinová kyselina PEG polyethylenglykol pGlu pyroglutamová kyselina Pie pikolinová kyselina PLT krevní destičky pY fosfotyrosin -88-

Claims (15)

  1. CZ 304242 B6 RBC červené krvinky RBS ribosom vazné místo RT pokojová teplota (25 °C) Sar sarkosin SDS sodium dodecylsulfát STK serin-threonin kinasa t-BOC terc-butoxykarbonyl tBu tercbutyl TGF tkáňový růstový faktor THF brzlíkový růstový faktor TK tyrosinkinasa TMP mimetický peptid trombopoietinu TRAIL TNF-příbuzný- apoptosu indukujíc! faktor Trt trityl UK urokinasa UKR urokinasový receptor VEGF vaskulární endoteliální buněčný růstový faktor VIP vasoaktivní intestinální peptid WBC bílé krvinky PATENTOVÉ NÁROKY 1. Modifikovaná peptidová sloučenina obecného vzorce F^LVp· nebo P1—(L*)c—F1 a její multimery, kde 15 F1 je Fc doména, c je číslo 0 nebo 1 a 20 P1 je sekvence farmakologicky aktivního TPO mimetického peptidu vybraná z následující tabulky -89- CZ 304242 B6 Sekvence/Struktura O § 1EGPTLRQWLAARA 13 1EGPŤIRQWLAAKA 24 IEGPTLREWLAARA 25 iegptlrqwlaara-a-iegptlrgwlaara 26 iegptlrqwlaaka-a-iegptlrqwlaaka 27 IEGPTLRQCLAARA-a-IEGPURQCLAARA 1---i 28 lEGPTLRQWLAARA-A-KfBrAcKA-lEGPTLRQWLAARA 29 IEGPTLRQWLAARA-A-K(PEG)-A-UEGPHRQWIAARA 30 iegptlrqclaara-a-iegptlrqwlaara 31 iegptlrqclaara-a-iegptlrqwlaara 31 IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTIRQCLAARA 32 lEGPTLROWLAARA-A-lEGPURQCLAARA 32 VRDQIXXXL 33 URÉWl 34 GRVRDQVAGW 35 GRVkbQIAQL 36 GVRDQVSWAL 37 ESVRéoVMKY 38 SVRSQfSASL 39 GVRETVYRHM 40 GVREVIVMHML 41 GRVRbQIWAAL 42 AGVROQ1UWL 43 GRVRDQIMLSL 44 GRVRDOKXU. 45 CTLRQWIQGC 46 CTLQEFLEGC 47 CTRTEWLHGC 48 CTLREWLHGGFC 49 CTLREWVFAGLÓ 50 CTLRQWULLGMC 51 CTLAEFLASGVEQC 52 CSLQEFLSHGGYVS 53 CTLREFLDPTTAVC 54 CTLKEWLVSHEVWC 55 CTLREWUX)„C 56-60 REGPTLHQWM 6Γ EGPTLRQWLA 62 ERGPFWAKAC 63 REGPRCVMWM 64 1 CGTEGPTISTWLOC 65 CEQDGPTLLEWUC 66 CEl.VGPSLMSWL.tC 67 CLTGPFVTOWLYéC 68 CRAGPTLLEWLTLC 69 CADGPTLREW1SFC 70 C(X).^GPUREWUX).,C 71-74 GGCTLREWLHGGFCGG 75 GGCADGPTLREWISFCGG 76 GNADGPTLRQWLEGRRPKN 77 LA1EGPURQWLHGNGROT 78 HGRVGPTLREWKTQVATKK 79 TIKGPTLRQWLKSREHTS 80 ISDGPTIKEWLSVTRGAS 81 S1EGPTLREWLTSRTPHS 82 a každý ze symbolů L1 a A je skupina sestávající z 1 až 20 zbytků přirozených aminokyselin. 5
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde F1 zahrnuje sekvenci SEQ ID NO: 2.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 mající sekvenci vybranou ze SEQ ID NO: 6 a SEQ ID NO: 12. ío 387 stránek sekvencí + 37 výkresů -90- CZ 304242 B6 SEZNAM SEKVENCÍ <110> LIU, CHUAN-FA FEIGE, OLRICH CHEETHAM, JANET BOONE, THOMAS CHARLES <120> MODIFIKOVANÉ PEPTIDY JAKO TERAPEUTICKÉ LÁTKY <130> A-527 <140> JEŠTĚ NEOBDRŽEN <141> 1999-10*22 <150> 60/105,371 <151> 1998-10-23 <160> 1133 <170> Patantln Var. 2.1 <210> 1 <211> 684 <212> DNA <213> LIDSKÁ <220> <221> CDS <222> (1)..(684) <400> 1 atg gac aaa aet eac aca tgt cca cct tgt Met Asp Lys Thr His Ti'1' cys Pro Pro Cys 15 10 999 99a ccg tea gtc ttc ctc ttc cec cca Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 20 25 atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc Met Xle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 35 40 cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 50 55 gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag cca gct Pro Ala ccg gaa Pro Glu aaa cec Lys Pro gtg gtg Val Val tac gtg Tyr Val 60 gag cag aag gac Lys Asp 30 gtg gac Val Asp 45 gac ggc Asp Gly ctc ctg Leu Leu 15 acc ctc Thr Leu gtg agc Val Ser gtg gag Val Glu 48 96 144 192 tac aac agc acg 240 -91 - CZ 304242 B6 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 tac cgt gtg gtc age- gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat 288 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu HiS Gin Asp Trp Leu Asn 95 90 95 ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc 336 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala“Pro 100 105 110 atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca cag 384 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115- 120 125 gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc 432 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp \u Leu Thr Lys Asn Gin Val 130 135 140 O o ct acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc age gac atc gcc gtg 480 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 gag tgg gag age aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct 528 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac age aag ctc acc 576 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 gtg gac aag age agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tea tgc tcc gtg 624 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser cys Ser Val 195 200 205 atg cat gag get ctg cac aac cac tac acg cag aag age ctc tcc ctg 672 Met His Glu Ala Leu HiS Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220 tet ccg ggt aaa 684 Ser Pro Gly Lys 225 <210> 2 <211> 228 <212> PRT <213> LIDSKÁ -92- CZ 304242 B6 <400> 2 Met Asp Lys Thr His Thr 1 5 Gly Gly Pro. Ser Val Phe 20 Met Ile Ser Axg Thr Pro 35 His Glu Asp Pro Glu Val 50 Val His Asn Ala Lys Thr 65 70 Tyr Arg Val Val Ser Val 85 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 100 Ile Glu Lys Thr Ile Ser 115 Val Tyr Thr Leu Pro Pro 130 Ser Leu Thr Cys Leu Val 145 150 Glu Trp Glu Ser Asn Gly 165 pro val Leu Asp Ser Asp. 180 Val Asp Lys Ser Arg Trp 195 Met His Glu Ala Leu His 210 Ser Pro Gly Lys 225 Cys Pro Pro Cýs Pro Ala 10 Leu Phe Pro Pro Lys Pro 25 Glu Val Thr Cys Val Val 40 Lys Phe Asn Trp Tyr Val 55 60 Lys Pro Arg Glu Glu Gin 75 Leu Thr Val Leu His Gin 90 Lys Val Ser Asn Lys Ala 105 Lys Ala Lys Gly Gin Pro 120 Ser Arg Asp Glu Leu Thr 135 140 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 155 Gin Pro Glu Asn Asn Tyr 170 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 185 Gin Gin Gly Asn Val Phe 200 Asn His Tyr Thr Gin Lys 215 220 Pro Glu Leu Leu 15 Lys Asp Thr Leu 30 Val Asp Val Ser 45 Asp Gly Val Glu Tyr Asn Ser Thr 80 Asp Trp Leu Asn 95 Leu Pro Ala Pro 110 Arg Glu Pro Gin 125 Lys Asn Gin Val Asp Ile Ala Val 160 Lys Thr Thr Pro 175 Ser Lys Leu Thr 190 Ser Cys Ser Val 205 Ser Leu Ser Leu -93 - CZ 304242 B6 <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence: PEGYLOVANÝ PEPTID <400> 3 Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala 15 10 15 Arg Ala <210> 4 <211> 18 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence: PEGYLOVANÝ PEPTID <400>
  4. 4 Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala 15 10 15 Arg Ala <210> 5 <211> 794 <212> DNA <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence :Fc*TMP <220> <221> CDS <222> (39)..(779) -94- CZ 304242 B6 <400> 5 tctagatttg ttttaactáá ttaaaggagg aataacat acg gac aaa act cac aca 56 Met Asp Lys Thr His Thr 1 5 tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg 99V gga ccg tea gtc ttc 104 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro ser Val Phe 10 15 20 ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct 152 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 25 30 35 gag gtc aca tgc 9 tg gtg gtg gac 9tg agc cac gaa gac cct gag gtc 200 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 40 45 50 aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca 248 Lya Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu· Val His Asn Ala Lys Thr 35 60 65 70 aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc 296 Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg val Val Ser Val 75 80 85 ctc ace gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc 344 Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 90 95 100 aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc 392 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile ser 105 110 115 aaa gcc aaa 999 cag ccc ega gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca 440 Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro 120 125 130 tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc 488 Ser Arg Asp Glu· Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 135 140 145 150 aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg 536 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 155 160 165 cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac 584 Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp -95- 632 CZ 304242 B6 170 175 180 ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg Gly Ser Phe Phe Leu-Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 185 190 195 cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 200 205 210 aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa ggt gga Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly 215 220 225 230 ggt 99t ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg 235 240 245 680 728 776 794 gct taatctcgag gatcc Ala <210> 6 <211> 247 <212> PRT <213> Umělá sekvence <223> Popis umělé sekvence :Fc*TMP <400> 6 Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 61u Leu Leu 15 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro -96- CZ 304242 B6 100 105 HO Ile Glu Lys Thr Ile-Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Vál Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 195 200 205 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg 225 230 235 240 Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 245 <210> 7 <211> 861 <212> DNA <712> umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence íFc-TMP-TMP <220> <221> CDS <222> (39)..(842) <400> 7 gac aaa act cac aca 56 Asp Lys Thr His Thr 5 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg Met i -97- CZ 304242 B6 tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tea gtc ttc 104 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 10 15 20 ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct 152 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 25 30 35 gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc 200 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu val 40 45 50 aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca 248 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 55 60 65 70 aag ccg cgg gag gag cag tac aac age acg tac cgt gtg gtc age gtc 296 Lya Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 75 80 85 ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc 344 Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 90 95 100 aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc 392 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 105 110 115 aaa gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca 440 Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro 120 125 130 tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc age ctg acc tgc ctg gtc 488 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 135 140 145 150 aaa ggc ttc tat ccc age gac atc gcc gtg gag tgg gag age aat ggg 536 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 155 160 165 cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac 584 Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 170 175 180 ggc tcc ttc ttc ctc tac age aag ctc acc gtg gac aag age agg tgg 632 Gly Ser Phe.Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 185 190 195 -98- 680 CZ 304242 B6 cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 200 205 210 aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa ggt gga Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly 215 220 225 230 ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg 235 240 245 gct ggt ggt gga ggt ggc ggc gga ggt att gag ggc cca acc ctt ege Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg 250 255 260 caa tgg ctt gca gca ege geataatctc gaggatccg Gin Trp Leu Ala Ala Arg 265 <210> 8 <211> 268 <212> PRT <213> Umělá sekvence <223> Popis umělé sekvence :Fc-TMP*TMP 728 776 824 861 <400> 8 Met Asp Lys Thr. His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro- 100 105 110 -99- CZ 304242 B6 Ile Glu Lys Thr Zle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Aan Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 195 200 205 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg 225 230 235 240 Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile 245 250 255 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg 260 265 <210> 9 <211> 855 <212> DNA Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence -Ti^p-TMP-Pc <220> <22l> CDS <222> (39)..(845) <400> 9 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg atc gaa ggt ccg act 56 Met Ile Glu Gly Pro Thr -100- CZ 304242 B6 1 5 ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt gct ggc ggt ggt ggc gga ggg ggt 104 Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 10 15 20 ggc att gag ggc cca acc ctt cgc caa tgg ctt gca gca cgc gca 999 152 Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly 25 30 35 99* ggc wt 999 gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct 200 Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 40 45 50 gaa ctc ctg 999 99* ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag 248 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 55 60 65 70 gac acc ctc atg atc tce cgg acc cct gag gtc aca cgc gtg gtg gtg 296 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu val Thr Cys Val Val val 75 80 85 gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac 344 Aap Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 90 95 100 ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag 9*9 cag tac 392 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 105 110 115 aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac 440 Asn Ser Thr Tyr Arg val Val Ser Val Leu Thr val Leu KÍS Gin Asp 120 125 130 tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc 488 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 13S 140 145 150 cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa 999 cag ccc ega 536 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 155 160 165 gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag 584 Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 170 175 180 aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac 632 Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp - 101 - CZ 304242 B6 185 190 195 atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag 680 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 200 205 210 acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ??c tcc ttc ttc ctc tac agc 728 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 215 220 225 230 aa? ctc acc gt? gac aa? a?c a?? tg? ca? ca? ggg aac gtc ttc tca 776 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Ar? Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 235 240 245 t?c tcc ?t? at? cat ?ag gct ct? cac aac cac tac ac? ca? aa? agc 824 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 250 255 260 ctc tcc ct? tcc cc? ??t aaa taatggatcc 855 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 265 <210> 10 <211> 269 <212> PRT <213> Umělá sekvence <223> Popis umělé sekvence :TMP-TMP-Fc <400> 10 Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp Leu Ala Ala Ar? Ala Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp 20 25 30 Leu Ala Ala Ar? Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys 35 40 45 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 50 55 60 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Mět Ile Ser Arg Thr Pro Glu 65 70 75 80 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val*iys 85 90 95 - 102- CZ 304242 B6 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 100 105 110 Pro Arg Glu Glu. Gla Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 115 120 125 Thr Val Leu His Gla Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 130 135 140 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr lle Ser Lys 145 150 155 160 Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 165 170 175 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 180 185 190 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin 195 200 205 Pro Glu Asn Asn Tyr Lya Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 210 215 220 Ser Phe .Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin 225 230 235 240 Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 245 250 255 His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 260 265 <210> 11 <211> 789 <212> DNA <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:TMP*Fc <220> <221> CDS <222> (39)..(779) <400> 11 - 103- CZ 304242 B6 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg atc gaa ggt ccg act 56 Met Ile Glu Gly Pro Thr 1 5 ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa 104 Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys 10 15 20 act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg 152 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 25 30 35 tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc 200 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 40 45 50 cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac 248 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 55 60 65 70 cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac WC gtg gag gtg cat aat 296 Pro Glu val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 75 80 85 gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc aeg tac cgt gtg 344 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 90 95 100 gtc agc gtc ctc. acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag 392. Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 105 110 115 tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa 440 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile GlU Lys 120 125 130 acc atc tcc aaa gcc aaa 999 cag ccc ega gaa cca cag gtg tac acc 488 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin val Tyr Thr 135 140 145 150 ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc 536 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr 155 160 165 tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag 584 Cys Leu val. Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp. Glu 170 175 180 - 104- CZ 304242 B6 agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct cee gtg ctg 632 Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 185 190 195 gac tec gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag 680 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 200 205 210 agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag 728 Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 215 220 225 230 gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tet ccg ggt 776 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu ser Pro Gly 23S 240 245 aaa taatggatec 789 Lys <210> 12 «έ211> 247 <212> PRT <213> Gtaělá sekvence <223> Popis umělé sekvence.:TMP*Fc <400> 12 Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 20 25 30 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 35 40 45 Asp Thr Leu Met Xle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 50 55 €0 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Aan Trp Tyr Val Asp 65 70 75 80 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 85 90 95 Asn Ser Thr.. Tyr Arg Val Val Ser val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 100 105 110 - 105- CZ 304242 B6 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 115 120 125 Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 130 135 140 Glu Pro Gin val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 145 150 155 160 Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 165 170 175 lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 180 185 190 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 195 200 205 Lys Leu Thr Val A«P Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 210 215 220 Cys Ser val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 225 230 235 240 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 245 <210> 13 <211> 14 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umélé sekvence-: TMP <400> 13 lle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 <210> 14 <211> 36 <212> PRT <213> Umělá sekvence - 106- CZ 304242 B6 <220> <223> Popis umělé sekvence:TMP-TMP <400> 14 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 15 <211> 812 <212> DMA <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence';Fc-EMP <220> <221> COS <222> (39).,(797) <400> 15 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56 Met Asp Lys Thr His Thr 1 5 tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc 104 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser val Phe 10 15 20 ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg aťc tec cgg acc cct 152 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 25 30 35 gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg ágc cac gaa gac cct gag gtc 200 Glu Val Thr Cys Val Val val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu val 40 45 50 aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca 248 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 55 60 65 70 - 107- CZ 304242 B6 aag ccg cgg gag gag cag tac aac age acg tac cgt gtg gtc age gtc 296 Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 7S 80 85 ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc 344 Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 90 95 100 aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc 392 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 105 110 115 aaa gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca 440 Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro 120 125 130 tec egg gat gag ctg acc aag aac cag gtc age ctg acc tgc ctg gtc 488 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu val 135 140 145 150 aaa ggc ttc tat ccc age gac atc gcc gtg gag tgg gag age aat ggg 536 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 155 160 165 cag ccg .gag aac aae tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac 584 Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 170 175 180 ggc tcc ttc ttc ctc tac age aag ctc acc gtg gac aag age agg tgg 632 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 185 190 195 cag cag ggg aac gtc ttc tea tgc tcc gtg atg cat gag get ctg cac 680 Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val-Met His Glu Ala Leu His 200 205 210 aac cac tac acg cag aag age ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa ggt gga 728 Aen His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly 215 220 225 230 ggt ggt ggt gga ggt act tac tet tgc cac ttc ggc ccg ctg act tgg 776 Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp 235 240 245 gtt tgc aaa ccg cag ggt ggt taatctcgtg gatcc 812 Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly - 108- 250 CZ 304242 B6 <210> 16 <211> 253 <212> owt <213> Umělá sekvence <223>- Popis umělé sekvence : Vc - £MP <400> 16 Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Val Leu Asp Ser ASP Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 195 200 205 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu - 109- CZ 304242 B6 210 215 220 Ser Pro Gly Lys Gly Giy Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His 225 230 235 240 Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly 245 250 <210> 17 <211> 807 <212> DNA <213>umělá sekvence <220> <223> P°pis umělé sekvence <220> <221> CDS <222> (39)..(797) <400> 17 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gga ggt act tac tet 56 Met Gly Gly Thr Tyr Ser 1 5 tgc cae ttc ggc ccg ctg act tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg 104 Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Gly 10 15 20 gga ggc ggg ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct 152 Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 25 30 35 gaa cte ctg ggg gga ccg tea gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag 200 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 40 45 50 gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg 248 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 55 60 65 70 gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac 296 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 75 80 45 ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac 344 - 110 CZ 304242 B6 Cly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 90 95 100 aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac 392 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr val Leu His Gin Asp 105 110 115 tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc 440 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 120 125 130 cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc ega 488 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 135 140 145 150 gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag 536 Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 155 160 165 aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac 584 Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 170 175 180 atc gcc gtg gag tgg gag agc aat g?9 cag ccg gag aac aac tac aag 632 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 185 190 195 acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc 680 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 200 205 210 aag ctc ace gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tea 728 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn val Phe Ser 215 220 225 230 tgc tcc gtg atg cat gag get ctg cac aac cac tac acg cag aag agc 776 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 235 240 245 ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa taatggatcc 807 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 250 Umělá sekvence <210> 18 <211> 253 <212> PRT <213> CZ 304242 B6 <223> Popis umělé sekvence: EMP-Fc <400> 18 Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 15 10 15 Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys 20 25 30 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 35 40 45 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Zle Ser Arg Thr Pro Glu 50 55 60 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys SS 70 75 80 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 85 90 95 Pro Arg Glu Glu Gla Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 100 105 110 Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 115 120 125 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Zle Glu Lys Thr Zle Ser Lys 130 135 140 Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 145 ISO 155 160 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 165 170 175 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Zle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin 180 185 190 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 195 200 205 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin 210 215 220 Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 225 230 235 240 -112- CZ 304242 B6 His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 245 250 <210> 19 <211> 881 <212> ONA <^^^>Unělá sekvence <220> <223> Popis umělé sěfcvence : EMP-EMP-Fc <22 0> <221> COS <222> (41)..(871) <400> 19 tctagatttg agttttaact tttagaagga ggaataaaat a tg gga ggt act tac 55 Met Gly Gly Thr Tyr 1 5 tet tgc cac ttc ggc cca ctg act tgg gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc 103 Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val cys Lys Pro Gin Gly Gly 10 15 20 gge ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc tgt cat ttt ggc ccg ctg acc 151 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser cys His Phe Gly Pro Leu Thr 25 30 35 tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg gga ggc ggg ggg gac aaa act 199 Trp Val cys Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr 40 45 50 cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tea 247 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 55 60 65 gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg 295 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 70 75 80 85 acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct 343 Thr Pro Glu Val Thr cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 90 95 100 gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc 391 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala - 113 CZ 304242 B6 105 110 115 aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc 439 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val val 120 125 130 agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac 487 Ser Val Leu Thr val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 135 140 145 aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc 53S Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr ISO 155 160 165 atc tec aaa gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca cag gtg tac acc ctg 583 ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu 170 175 180 ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc 631 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Glu val ser Leu Thr Cys 185 190 195 CC9 gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc 679 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 200 205 210 aat 999 cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac 727 Asn Gly Gla Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu ASP 215 220 225 tec gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc 775 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 230 235 240 245 agg C99 cag cag 999 aac gtc ttc tea tgc tcc gtg atg cat gag get 823 Arg Trp Gla Gin Gly Aaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 250 255 260 ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa 871 Leu His Ala His Tyr Thr Gla Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 265 270 275 taatggatcc <210> 20 <211> 277 <212> PRT 881 CZ 304242 B6 <213> Umělá sekvence <223> Popis umělé sekvence: EMP-EMP-Fc <400> 20 Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 15 10 15 Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His 20 25 30 Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 50 55 60 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 65 70 75 80 Leu Met Ile Ser Ar? Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 85 90 95 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 100 105 110 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser 115 120 125 Thr Tyr Arg Val val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu 130 135 140 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 145 150 155 160 Pro lle Glu Lys Thr Xle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro 165 170 175 Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin 180 185 190 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 195 200 205 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 210 215 220 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 225 230 235 240 CZ 304242 B6 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 245 250 255 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser 260 265 270 Leu Ser Pro Gly Lys 275 <210> 21 <211> 884 <212> DMA <213> umělá sekvence <220> <223> p°PÍs tunělé sekvence: Fc-EMP-EMP <220> <221> CDS <222> (39).. (869) <400> 21 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56 Met Asp Lys Thr His Thr 1 5 tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc 104 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 10 15 20 ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg aee cct 152 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 25 30 35 gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc 200 Glu Val Thr cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 40 45 50 aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca 248 Lys Phe Asn Trp Tyr val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 55 60 65 70 aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc 296 Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val val ser val 75 80 85 344 CZ 304242 B6 ctc acc gcc ctg cac cag gac tgg ctg 44c 97c aag 949 tac aag cgc Leu Thr Val Leu His- Gla Aap Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 90 95 100 aa9 gcc tec aac aaa gcc ccc cca gcc ccc acc 949 aaa acc 4tc ccc Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Xle Glu Lys Thr Xle Ser 105 110 115 392 aaa 90c aaa 999 cag ccc ega gaa cca cag gtg cac acc ccg ccc cca Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro 120 125 130 ccc cgg gat gag ccg acc aag aac cag gtc age ccg acc ege ccg gcc Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 135 140 145 150 440 488 aaa ggc ccc cac ccc age gac acc gcc gcg gag cgg gag age aac gg9 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 155 160 165 cag ccg gag aac aac cac aag acc acg ccc ccc gcg ccg gac ccc gac Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro val Leu Asp Ser Asp 170 175 180 ggc ccc ccc ccc ccc cac age aag ccc acc gcg gac aag age agg cgg Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 185 190 195 cag cag ggg aac gcc ccc Cca ege ccc gcg acg cac gag get ccg cac Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Mec His Glu Ala Leu His 200 205 210 aac cac cac acg cag aag age ccc tec ctg ccc ccg ggc aaa ggc gga Asn His Tyr Thr Gin Lys-Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly 215 220 225 230 ggc ggc ggc gge ggc acc cac ccc Cgc cac ccc ggc cca ccg acc tgg Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp 235 240 245 gtt Cgc aaa ccg cag ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc ggc acc cac ccc Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser 250 255 260 tgt cac tet ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly 265 270 275 536 584 632 680 728 776 824 869 -117- CZ 304242 B6 884 taatetcgag gatcc <210> 22 <211> 277 <212> PRT <213> Uměli sekvence <223> Popis umělé sekvence :Fc*EX?*EM? <400> 22 Mefc Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 15 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Zle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Zle Glu Lys Thr Zle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Zle Ala Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 Π0 175 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val τ i O cz 304242 B6 195 200 205 Met His Glu Ala Leu. .His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His 225 230 235 240 Phe Gly Pro Leu Thr Trp val cys Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly 245 250 255 Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Vel cys 260 265 270 Lys Pro Gin Gly Gly 275 <210» 23 <211> 1545 <212» DMA <213> Umělá sekvence <220> <223» Popis umělé sekvence· JPAMG216 <400» 23 cgtaacgtat gcatggtctc gaaaggctca gtcgaeegec ecctgagtag gacaaatccg ggtggcgggc aggacgcccg tgacggacgg cctetctgcg aatatggaeg tcgtacttaa ctttagaaat actttggcag ggaaagtgac cgtgcgctta cttcgcatgc ccacgctaaa tatttgctat atttattttt tcatacacgc atgcaaaaat taagcattcc gaagccatta ctgatgattt cgcttcttta atatattcca attaateggc ttattaaatt agcgccatca aaatatcaga tttaaccata gtaccatttt agtcatatca taattttatt aattattctg tatccttacc tattgtttgt attgacattt gattctaata cccacgcgag agtagggaac tgggcctttc gttttatctg ccgggagcgg atttgaacgt ccataaactg ccaggcatea tttceacaaa ctettteget ettttaaagt atgggcaatc cggcttgttg tattgagete ctacagccta atatttttga cattcttttt ctcttttggt cgataattat caactagaga aaaceaecta tatagtegtc ttagcagtat gaatagggaa attacacttg gagatttttt gaatgattgg agttagaata taataetgcc tccatttttt gaatgaggat aaatgatcgc gataagcatt gattaatatc taagtgtcgt cggcatttat cgcaagtttt gcgtgttata aateggattt ttgtcacact tgccaggcat caaataaaac ttgtttgtcg gtgaacgctc tgcgaagcaa cggcccggag aattaagcag aaggccatcc Catttttcta aatacattea aattgctcct gttaaaattg cattcgegca ttggttaaat aatatcccaa gagctttttc taaatcgttg tttgatteat aggaacaatt aacggtatgt tttctctgaa tgtgcaaaac actaaaccca gtgataagac aettaeagca ttgcttccaa atctactata ggatcatatc agggeaatta tccagaattg gagtaaataa tattcacaat attattgctt ccacaggctt gtctttcata ccca&ctctt tatcattaaa acggtaatag attatatcgc ttgaaataca 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 -119- CZ 304242 B6 attgtttaac ataagtacct gtaggatcgt acaggtttac gcaagaaaat ggtttgttat 1260 agtcgattaa tcgatttgat tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacatat 1320 ggttaacgcg ttggaattcg agctcactag tgccgacctg cagggtacca tggaagctta 1380 ctcgaggatc cgcggaaaga agaagaagaa gaagaaagcc cgaaaggaag ctgagttggc 1440 tgctgccacc gctgagcaat aactagcata accccctggg gcctctaaac gggtcttgag 1500 gggttttttg ctgaaaggag gaaccgctct tcacgctctt cacgc 1545 <210> 24 <211> 14 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence :TPO-MIMETICKÝ PEPTID <400> 24 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Lys Ala 15 10 <210> 25 <211> 14 <212> PRT <213> umělá sekvence <22 0> <223> Popis umělé sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID PEPTID <400> 25 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 <210> 26 <211> 29 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence :TPO MIMETICKÝ PEPTID PEPT-ID. 1 ΟΠ <220> CZ 304242 B6 <22i> Na miste 15, Xaa*»a sekvence linkeru, 1 až 20 aminokyselina <400> 26 11· Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp Leu Ala Ala Ar? Ala Xaa Ile 15 10 15 Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp Leu Ala Ala Ar? Ala 20 2S <210> 27 <211> 29 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:TPO MIMETICKY PEPTID <220> <223> Na místě 15, Xaa**a sekvence linkeru, 1 až 20 aminokyselina <400> 27 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp Leu Ala Ala Lys Ala Xaa Ile 15 10 15 Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp Leu Ala Ala Lys Ala 20 25 <210> 28 <211> 29 <212> PRT <213> 1’mOlá sekvenci· <220> <223> Popis umělé sekvence:TPO MXMETICKÝ PEPTID <220> <223> Disulfidická vazba na místě 9 se zbytkem 24 <220> <223> Dxsulfidická vazba na miste 24 se zbytkem 9 - 121 - CZ 304242 B6 <4O0> 28 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Cye .Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Ile 1 S 10 15 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Cys Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 <210> 29 <211> 31 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223: Popis uaělě sekvence:TPO MIMETICKÝ PTPTID: <220> <223> Ha aístě 16 broaacetylová skupina navázána na vedlejší řetězec <400> 29 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Lys 1 5 10 15 Xaa Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30 <210> 30 <211> 31 <212> PRT <2l3> Ueelá sekvence <220> <223> p0piS uaělé sekvence:TPO MIMETICKÝ PBPTID <220> <223> Na aiatě 16 polyetylénglykol navázán na vedlejší řetězec <400> 30 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Lys 15 10 15 i ~n _ CZ 304242 B6 X«a Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin. trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30 <210> 31 <211> 29 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:TPO MXMETICKÝ PEPTID <220> <223> Ha ais tě 9 je disulfidické vazba na zbytek 9 oddělené identické sekvence <400> 31 Zle Glu Gly Pro thr Leu Arg Gin Cys Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Zle 15 10 15 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 <210> 32 <211> 29 <212> PRT <213> umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:TPO MXMETICKÝ PEPTID <220> <223> Ha miste 24 je disulfidické vazba na zbytek 9 oddělené identické sekvence <400> 32 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Ile 15 10 15 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Cys Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 - 123 - CZ 304242 B6 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:TRP WMETICKÝ PEPTID. <400> 33 Val Arg Asp Gin Ile Xaa Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 34 <211> 6 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> P°pis umělé sekvence:TPO MIMETICKY PEPTID <400> 34 Thr Leu Ar; Glu Trp Leu 1 5 <210> 35 <211> 10 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> popis umělé sekvence:TPO MIMETICKY PEPTID <400> 35 Gly Arg Val Arg Asp Gin Val Ala Gly Trp 15 10 <210> 36 CZ 304242 B6 <211> 10 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID <400> 36 Gly Ar? Val Lys Asp Gin Xle Ala Gin Leu 1 5 10 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popi· umělé sekvence; IPO MIMETICKÝ PEPTID Umělá sekvence TPO* MIMETICKÝ PEPTID <400> 37 Gly Val Ar? Asp Gin Val Ser Trp Ala Leu 15 10 <210> 38 <211> 10 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> P°Pie umělé sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID <400> 38 Glu Ser Val Ar? Glu Gin Val Met Lys Tyr 1 5 10 <210> 39 <211> 10 <212> PRT <213> Umělá sekvence - 125- CZ 304242 B6 <220> <223> Popis umělé sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID <400> 39 Ser Vel Arg Ser Gin Ile Ser Ala Ser Leu 15 10 <210> 40 <211> 10 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID <400> 40 Gly Val Arg Glu Thr Val Tyr Arg His Met 15 10 <210> 41 <211> 11 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:INTEGRIN -V\/1B\Y PEPTID <400> 41 Gly Val Arg Glu Val Ile Val Met His Met Leu 15 10 <210> 42 <211> 11 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID 1 ~>A _ CZ 304242 B6 PEPTID' <400> 42 Gly Arg Val Arg Aap Gin Ile Trp Ala Ala Leu *5 10 <210> 43 <211> 11 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělě sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID <400> 43 Ala Gly Val Arg Aap Gin Ila Leu Ile Trp Leu 15 10 <210> 44 <211> 11 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID <400» 44 Gly Ar<7 Val Arg Aap Gin Ile Met .Leu ser Leu 15 10 <210» 45 <211> 11 <212» PRT <213» Umělá sekvence <220> <223» Popis umělé sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID <400» 45 - 127- CZ 304242 B6 Gly Ar? Val Arg Asp Gin Ile Xaa Xaa Xaa Leu 15 10 <210> 46 <211> 10 <212> PRT <213> umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:TPO MXMETICKY PEPTID <400> 46 Cys Thr Leu Arg Gin Trp Leu Gin Gly Cys 15 10 <210> 47 <211> 10 <212> PRT <213> Umělá sekvence ence <220> <223> PoPie umělé sekvence:TPO MIMETICKY PEPTID <400> 47 Cys Thr Leu Gin Glu Phe Leu Glu Gly Cys 15 10 <210> 48 <211> 10 <212> PRT <213> Umělá sexvence <220> <223> Popis umělé sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID <400> 48 Cys Thr Arg Thr Glu Trp Leu His Gly Cys 1 5 10 - 118 _ CZ 304242 B6 <210> 49 <211> 12 <212> PRT <213> U®elá sekvence <220> <223 Popis umělé sekvence: TPO MIMBTICKY PEPTID <400> 49 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys 15 10 <210> 50 <211> 12 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:?c*TMP <400> 50 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Val Phe Ala Gly Leu Cys 15 10 <210> 51 <211> 13 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence :Fc-TMP <400> 51 Cys Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ile Leu Leu Gly Met Cys 15 10 <210> 52 <211> 14 <212> PRT - 129- CZ 304242 B6 <213> Umělá sekvence <220> <223>Popie '“•K* sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID <400> 52 Cys Thr Leu Ala Glu Phe Leu Ala Ser Gly Val Glu Gin Cys 15 10 <210> 53 <211> 14 <212> PRT <213> Umělé sekvence mce <220> <223> Popis uměló sekvence jPc-TMP <400> 53 cys Ser Leu Gin Glu Phe Leu Ser Hia Gly Gly Tyr Val Cys 15 10 <210> 54 <211> 14 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence :Fc*TMP <400> 54 Cye Thr Leu Arg Glu Phe Leu Aap Pro Thr Thr Ala Val Cya 1 5 10 <210> 55 <211> 14 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID i in _ CZ 304242 B6 <400 55 Cys Thr Leu Lys Glu Trp Leu Val Ser His Glu Val Trp Cys 15 10 <210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220> <223> Popis umělé sekvence :TP0*MIMETIC <400> 56 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys 15 10 <210 57 <211> 11 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220 <223> Popis umělé sekvence:TPO MIMETICKÝ PEPTID <400> 57 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Cys 15 10 <210> 58 <211> 12 <212> PRT <213> umělá sekvence· <220> <223> Popis umělé sekvence:TP0 MIMETICKX PEPTID <400 58 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Cys CZ 304242 B6 15 10 <210> 59 <211> 13 <2l2> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TPO*MIMETIC PEPTIDE <400> 59 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Zaa Xaa Zaa Xaa Zaa Cys 15 10 <210> 60 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TPO-KIMETIC PEPTIDE <400> 60 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Zaa Zaa Zaa Xaa Xaa Zaa Cys 15 10 <210> 61 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequcmce:TPO-KlMETIC PEPTIDE <400> 61 Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Met 15 10 CZ 304242 B6 <210> 62 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Scguence <220> <223> Daecription o£ Artificial SequeacetTPO-MZMETIC PEPTIDE <400> 62 Glu Gly Pro Thr Lau Ar? Gin Trp Lau Ala 1 5 10 <210> 63 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daecription of Artificial Se?uanca:TPO*MZMETIC PEPTIDE <400> 63 Glu Ar? Gly Pro Phe Trp Ala Lys Ala Cys 15 10 <210> 64 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequenca <220> <223> Daecription of Artificial Sequence:TPO*MXMETZC PEPTIDE <400> 64 Ar? Glu Gly Pro Ar? Cys Val Mat Trp Mat 15 10 <210> 65 <211> 14 - 133 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence :TPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 65 Cy» Gly Thr Glu Gly Pro Thr Leu Ser Thr Trp Leu Aap Cy» 15 10 <210> 66 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequeaee <220> <223> Description of Artificial Sequence:TPO*MIMETIC PEPTIDE <400> €6 Cy» Glu Gin Asp Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Lys Cy» 15 10 <210> 67 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description ož Artificial Sequence-.TPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 67 cys Glu Leu Val Gly Pro Ser Leu Met Ser Trp Leu Thr Cy» 15 10 <210> 68 <211» 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence 1 ΊΛ _ <220> CZ 304242 B6 <223> Description oř Artificial Sequence :TPO*MXKETXC PEPTIDE <400> 68 Cys Leu Thr Gly Pro Phe Val Thr Gin Trp Leu Tyr Glu Cys 1 .
  5. 5 10 <210> 69 <211> 1« <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deeeription oř Artificial Sequence:TPO'MIMETXC PEPTIDE <400> 69 Cys Arg Ala Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp- Leu Thr Leu Cys 15 10 <210> 70 <211> 1« <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TP0*MIMETXC PEPTIDE <400> 70 Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Xle Ser Phe Cys-15 10 <210> 71 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TPO-MXMETIC PEPTIDE - 135- CZ 304242 B6 <400> 71 Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys 1 5 10 <210> 72 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Seeuence:TPO*MIMBTIC PEPTIDE <400> 72 Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Are Clu Trp Leu Xaa Cys 15 10 <210> 73 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TPO*MZKZTlC PEPTIDE <400> 73 Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Are Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys 1 5 10 <210> 74 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TPO*MIMETIC PEPTIDE <400> 74 Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Are Clu Trp Leu Xaa Xaa Cys 1 15 CZ 304242 B6 1 S 10 <210> 75 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Oescription of Artificial Sequence:TPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 75 Gly Gly Cya Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys Gly Gly 15 10 15 <210> 76 <211> 18 <212> PUT <213> Artificial Sequence <220> <223» Oescription of Artificial Sequence: TPO-MIMETIC PEPTIDE <400» 76 Gly Gly Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys 15 10 15 Gly Gly <210» 77 <211» 19 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Sequence:TPO-MIMETIC PEPTIDE <400» 77 Gly Asn Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Glu Gly Arg Arg - 137- CZ 304242 B6 1 5 Pro Lys Asa 10 15 <210> 78 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <22 0> <223> Deacriptioa o£ Artíficial SegueacesTPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 78 Leu Ala Zla Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gla Trp L«u His Gly Asn Gly 15 10 I5 Arg Asp Thr <210> 79 <211> 19 <212> PRT <213> Artíficial Saqueaca <220> <223> Dascription of Artíficial Sequence:TPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 79 His Gly Arg Val Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Lys Thr Gla Val Ala 15 10 15 Thr Lys Lys <210> 80 <211> 18 <212> PRT <213> Artíficial Segueace 1 *20 . <220> CZ 304242 B6 <223> Deseription o£ Artificial SequencerTPO-MIMETXC PEPTIDE <400> 80 Thr Ile Lys Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Lys Ser Arg Glu His 15 10 15 Thr Ser <210> 81 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Deseription of Artificial Seguence:TPO-MXMETXC PEPTIDE <400> 81 Ile Ser Asp Gly Pro Thr Leu Lys Glu Trp Leu Ser Val Thr Arg Gly 15 10 15 Ala Ser <210> 82 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Seguance <220> <223> Deseription of Artificial Seguence:TPO-MlMETIC PEPTIDE <400> 82 Ser Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Thr Ser Arg Thr Pro 15 10 15 His Ser - 139- CZ 304242 B6 <210> 83 <2U> 14 <212> PRT <213> Artlflcial Sequaace <220> <223> Deseription o£ Artificial Sequence:EPO-KIKETIC PEPTIDE <400> 83 Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 15 10 <210> 84 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Saqusnca <220> <223> Dsscrlption of Artificial Ssquencs:EPO*KXMETIC PEPTIDE <400> 84 Tyr Xaa Cya Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro Tyr Xaa 15 10 15 Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 20 25 <210> 85 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequencs <220> <223> Deseription o£ Artlflcial Se<juence:EPO-MIMETIC PEPTIDE <220> <223> At position 15, Xaa-a linker sequence of 1 to 20 amino acids <400> 85 CZ 304242 B6 Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro Xaa Tyr 15 10 15 Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 20 25 <210> 86 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:EP0*MIMETIC PBPTIDE <220> <223> At position 15 linked throuqh epsilon amine to lysyl, which is linJced to a separate identical sequence throuqh that sequence's alpfca amine <400> 86 Tyr Xaa Cys Xaa xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 15 10 <210> 87 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:EPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 87 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15 Pro Gin Gly Gly 20 <210> 88 <211> 20 - 141 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sázence:BPO*MIMETIC PEPTIDE <400> 88 Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Mat Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Ly» 15 10 15 Pro Leu Gly Gly 20 <210> 89 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oř Artificial Sequence :BPO-MIMETXC PEPTIDE <400> 89 Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser 15 10 15 Pro Leu Gly Gly 20 <210> 90 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Seguence:EPO*MXMETIC PEPTIDE <400> 90 Val Gly Asa Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg 15 10 15 Pro Gly Gly Gly 20 CZ 304242 B6 <210> 91 <211> 20 <212>. PRT <213> Artificial Sedane· <220> <223> Deseription o£ Artificial Sequence:EFO*MIMETXC PEPTZDE <400> 91 Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly 15 10 1S Tyr Lys Gly Gly 20 <210> 92 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Deseription of Artificial Seguence:EPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 92 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 S 10 15 Pro Gin Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr 30 25 20 Trp val Cy· Lys 35 Pro Gin Gly Gly 40 <21Q> 93 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Seguence - 143 - <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artiřicial Sequence:EPO-MIMETIC PEPTIDE <220> <223> At poaition 21, Xaa=*a linicer sequence of 1 to 20 aaino acids* <400> 93 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15 Pro Gin Gly Gly Xaa Gly Gly Thr Tyr Str Cys His Phe Gly Pro Leu 20 25 30 Thr Trp Val cys Lys Pro Gin Gly Gly 35 40 <210> 94 <211> 23 <212> PRT <213> Artiřicial Sequeace <220> <223> Description o £ Artiřicial SequenceíEFO*MIMETIC PEPTIDE <400> 94 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15 Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys 20 <210> 95 <211> 46 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Description of Artiřicial Sequence:TPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 95 CZ 304242 B6 Gly Gly Thr Tyr ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15 Pro Gin Gly Gly Ser-Ser Lys Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly 20 25 30 Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly ser Ser Lys 35 40 45 <210> 96 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence :TPO-MXHETIC PEPTZSB <220> <223> At position 24, Zaa-a linJcer sequence ož 1 to 20 aaino acids <400> 96 Gly Gly Thr Tyr Ser cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys $ m 1 5 10 15 Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys Xaa Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe 20 25 30 Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys 35 40 45 <210> 97 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223? Description of Artificial Sequence:EP0*KZMET1C PEPT1DE <220> <223> At position 22 linked throuqh epsilon amine to lysyl, which is linked to a separate identica1 - 145- CZ 304242 B6 sequeace throuqh that sequeace'3 alpha amine <400> 97 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Ph· Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15 Pro Gla Gly Gly Ser Ser 20 <210> 98 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Description of Artificial Sequeace:EPO-KIMETIC PEPTXDB <220> <223> At posít ion 23 biotin liaJced to the sidechain through a linker <400> 98 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Pbe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15 Pro Gla Gly Gly Ser Ser Lys 20 <210> 99 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Description of Artificial Sequence:G*CSF MIHETXC PEPTIDE <220> <223> At position 4 disulfide bond to residue 4 of a separate identical sequeace <400> 99 Glu Glu Asp Cys Lys - 14fi - CZ 304242 B6 1 5 <210> 100 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial SequencesG*CSF MIMETIC ΡΕΡΤΠ3Ε <220> <223> Ac position 4, Xaa is an isoteric ethylen* spaeer linJced to a separate identieal sequence <400> 100 Glu Glu A-p Xaa Lys 1 S <210> 101 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequanca <220> <223> Deecription of Artificial Sequence:G-CSF MIMETIC PEPTIDE <220> <223> At position 1, Xaa is a pyroglutaaic acid residue <220> <223> At position 4, Xaa is an isoteric ethylene spaeer linked to a separate identieal sequence <400> 101 Xaa Glu Asp Xaa Lys 1 5 <210> 102 <211> 5 <212> PRT - 147- CZ 304242 B6 <213> Artificial Sequence <22 0> <223> Description of Artificial Sequence :EPO*MIMETXC PEPTIDE <220> <223>At position 1, Xaa is a picolinic acid residue <220> <223> At position 4« Xaa is an isoteric ethylene space: linked to a separate identical sequence <400> 102 Xaa Ser Asp Xaa Lys 1 5 <210> 103 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:EPO-MIMETIC PEPTIDE <220> <223> At position
  6. 6, Xaa-a linker sequence of 1 to 20 aaino acids <400> 103 Glu Glu Asp Cys Lys xaa Glu Glu Asp Cys Lys 15 10 <210> 104 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:EPO-MIMETIC PEPTIDE - 148 - <220> CZ 304242 B6 <223> At position 6, Xaa*a linker sequence of 1 to 20 amino acids <400> 104 Glu Glu Asp Xaa Lys Xaa Glu Glu Asp Xaa Lya 1 S 10 <210> 105 <211> 6 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Dascription of Artificial SequencesANTIVIRAL (HBV) PEPTIDE <400> 105 Leu Leu Gly Arg Mat Lys 1 5 <210> 106 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dascription of Artificial Sequence:TNF*ANTAGONIST PEPTIDE <400> 106 Tyr Cys Pha Thx Ala Sar Glu Asn His Cys Tyr 15 10 <210> 107 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequenca <220> <223> Dascription of Artificial Sequence :TNF-AílTAGOllIST PEPTIDE - 149- CZ 304242 B6 <400> 107 Tyr Cys Phe Thr Asn Ser Glu Asn His Cys Tyr 1 5 1.0 <210> 108 <211> '11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TNF-AOTAG0N1ST PEPTIDB <400> 108 Tyr Cya Phe Thr Arq Ser Glu Asn His Cys Tyr 15 10 <210> 109 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial SequencesTNP-ANTAGOHXST PEPTIDB <400> 109 Phe Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr 1 5 <210> 110 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TNF-ANTAGONSIT PEPTIDE <400> 110 Tyr Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr 1 5 - 150- CZ 304242 B6 <210> 111 <211> 9 <212> PRT <213> Artifieial Sequeace <220> <223> Descriptioa ož Artifieial Sequence:TNF-ANTAGONIST PEPTIDE <400> 111 Phe Cys Aan Ser Glu Asa His Cys Tyr 1 5 <210> 112 <211> 9 <212> PRT <213> Artifieial Sequence <220> <223> Descriptioa of Artifieial Sequeace:THF-ANTAGOHIST PEPTIDE <400> 112 Phe Cys Asa Ser Glu Asa Ar? Cys Tyr 1 5 <210> 113 <211> 10 <212> PRT <213> Artifieial Sequeace <220> <223> Descriptioa of Artifieial Sequeace :TNF*ANTAGONIST PEPTIDE <400> 113 Phe Cys Asa Ser Val Glu Aan Arq Cys Tyr 15 10 - 151 - CZ 304242 B6 <210> 114 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TNF-ANTAGONIST PEPTIDE <400> 114 Tyr Cys Ser Gin Ser Val Ser Asn Aap Cys Phe 15 10 <210> 115 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:THF*ANTAGOKIST PEPTIDE <400> 115 Phe Cys Val Ser Asn Asp Arg Cys Tyr 1 5 <210> 116 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence íTNF-ANTAGONIST PEPTIDE <400> 116 Tyr Cys Arg Lys Glu Leu Gly Gin Val Cys Tyr 15 10 <210> 117 <211> 9 <212> PRT CZ 304242 B6 <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oř* Artificial Sequence:TNP*ANTAGONIST <400> 117 Tyr Cys Lys Glu Pro Gly Gla Cys Tyr 1 5 <210> 118 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TNF*ANTAGONIST <400> 118 Tyr Cys Arg Lys Glu Met Oly Cys Tyr 1 5 <210> 119 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TNP*ANTAGONIST <400> 119 Phe Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr 1 5 <210> 120 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial SequencesTNF-ANTAGONIST <400> 120 - 153- CZ 304242 B6 Tyr Cys Trp Ser Gla Xsn Leu Cys Tyr 1 5 <210> 121 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TNF·ANTAGONIST <400> 121 Tyr Cys Glu Leu Ser Gin Tyr Leu Cys Tyr 15 10 <210> 122 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <22 0> <223> Description of Artificial Sequence: TNF-ANTAGONIST <400> 122 Tyr Cys Trp Ser Gin Asn Tyr Cys Tyr 1 s <210> 123 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:TNF-ANTAGONIST <400> 123 Tyr Cys Trp Ser Gin Tyr Leu Cys Tyr 1 5 <210> 124 CZ 304242 B6 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Deacription o£ Artificial Sequence :EPO*MIMETIC PEPTIOE <400> 124 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Xaa 15 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Tbr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 <210> 125 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Saqueac· <220> <223> Deacription of Artificial Sequence :CTLA4*MXMETIC PEPTIDE <400> 125 Gly Phe Val Cys Ser Gly Zle Phe Ala Val Gly Val Gly Arg Cya 15 10 15 <210> 126 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence :CTLA4-MIMETIC PEPTIDE <400> 126 Ala Pro Gly Val Arg Leu Gly Cya .Ala Val Leu Gly Arg Tyr Cya 15 10 13 - 155- CZ 304242 B6 <210» 127 <211» 27 <212» PRT <213> Artificial Sequenee <220> <223» Description of Artificial Sequenee:C3B ANTAGONIST <400» 127 11« Cys Val Val Gin. Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr Ala Gly His 15 10 15 Mat Ala Asn Leu Thr Ser His Ala Ser Ala Zle 20 25 <210» 128 <211> 13 <212» PRT <213» Artificial Sequenee <220» <223» Description of Artificial SequencexC3B ANTAGONIST PEFTZDS <400» 128 Ile Cys Val Val Gin Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr 15 10 <210» 129 <211» 11 <212> PRT <213» Artificial Sequenee <220» <223» Description of Artificial Sequence:C3B ANTAGONIST PEPTIDE <400» 129 Cys Val Val Gin Asp Trp Gly His His Ala Cys 15 10 CZ 304242 B6 <2i0> 130 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:HDM/HDM ANTAGONIST PEPTIEE <400> 130 Thr Phe Ser Asp Leu Trp 1 5 <210> 131 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Description of Artificial Sequence:MDM/HDM ANTAGONIST PEPTXDB <400> 131 Gin Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro 15 10 <210> 132 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Se^pience <220> <223> Description of Artificial Sequence:MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 132 Gin Pro Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro 15 10 <210> 133 <211> 12 - 157 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 133 Gin Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro 1 5 10 <210> 134 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Description of Artificial Sequence; MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 134 Gin Pro Thx Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro 15 10 <210> 135 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:MDM/HDM ANTAGOMIST PEPTIDE <400> 135 Met Pro Arg Phe Met Asp Tyr Trp Glu Gly Leu Asn 15 10 <210> 136 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence i ςβ <220> CZ 304242 B6 <223> Description oí Artificial Sequence:C38 ANTAGONIST <400> 136 Val Gin Asn Phe Ile Asp Tyr Trp Thr Gin Gin Pbe 15 10 <210> 137 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o€ Artificial Sequence:MDK/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 137 Thr Gly Pro Ala Ph· Thr His Tyr Trp Ala Thr Phe 15 10 <210> 138 <211> 15 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223> Description of Artificial Sequence;MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 138 Ile Asp Arg Ala Pro Thr Phe Arg Asp His Trp Phe Ala Leu Val 15 10 15 <210» 139 <211> 15 <212> PRT <213» Artificial Sequence <220> <223» Description of Artificial. Sequence:MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE - 159- CZ 304242 B6 <400> 139 Pro Arq Pro Ala Leu Val Phe Ala Asp Tyr Trp Glu Thr Leu Tyr 15 10 15 <210> 140 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 140 Pro Ala Phe Ser Arq Phe Trp Ser Aap Leu Ser Ala Gly Ala Hia 15 10 15 <210> 141 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:MDM/KDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 141 Pro Ala Phe Ser Arq Phe Trp Ser Lys Leu Ser Ala Gly Ala Hia 1 S 10 is <210> 142 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sázence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 142 Pro Xaa Phe Xaa Asp Tyr Trp Xaa Xaa Leu 15 10 CZ 304242 B6 <210> 143 <2ll> 12 <212> PRT <213>·Artificial Sequence <220> <223> Deacription o£ Artif icial Sequence:MDM/HDK ANTAGONIST PEPTIDE <400> 143 Gin Glu Thr Phe Ser Aap Leu Trp Lya Leu Leu Pro 15 10 <210> 144 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription oí Artificial Sequence:MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 144 Gin Pro Thr Phe Ser Aap Leu Trp Lya Leu Leu Pro 15 10 <210> 145 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription o£ Artificial Sequence:MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 145 Gin Glu Thr Phe Ser Aap Tyr Trp Lys Leu Leu Pro 15 10 -161 - CZ 304242 B6 <210> 146 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence :MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 146 Gin Pro Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro 15 10 <210> 147 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial SequencerSELBCTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 147 Asp Ile Thr Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lys 15 10 <210> 148 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 148 Asp Ile Thr Trp Asp Glu Leu Trp Lys Ile Met Asa 1 5 10 <210> 149 <211> 12 <212> PRT CZ 304242 B6 <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacriptioa oř Artificial Sequence:SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 149 Asp Tyr Thr Trp Phe Glu Leu Trp Asp Met Met Gin 1 5 10 <210> 150 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Oescription o£ Artificial Sequence:SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 150 Gin Ile Thr Trp Ala Gin Leu Trp Asn Met Met Lye 15 10 <210> 151 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 151 Asp Met Thr Trp His Asp Leu Trp Thr Leu Met Ser 15 10 <210> 152 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> - 163 - CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial Sequence:MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 152 Asp Tyr Ser Trp His Asp Leu Trp Glu Met Met Ser 15 10 <210> 153 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 153 Glu Zle Thr Trp Asp Gin Leu Trp Glu Val Met Aan 15 10 <210> 154 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 154 His val Ser Trp Glu Gin Leu Trp Asp Zle Met Aan 15 10 <210> 155 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE CZ 304242 B6 <400> 155 His 11« Thr Trp Asp Gin Leu Trp Arg Ile Met Thr 1 5 10 <210> 156 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Description o£ Artificial S*qu«nce:SBLECTIN ANTAGONIST PEPTZDB <400> 156 Arg Asn M«t S«r Trp L«u Glu L«u Trp Glu His M«t Lys 15 10 <210> 157 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Description of Artificial Sequenc·:SELECTIH <400> 157 Ala Glu Trp Thr Trp Asp Gin Leu Trp His Val Met Asn Pro Ala Glu 15 10 15 ser Gin <210> 158 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Description of Artificial Sequence:SELECTIN <400> 158 His Arg Ala Glu Trp Leu Ala Leu Trp Glu Gin Met Ser Pro - 165 - CZ 304242 B6 15 10 <210> 159 <211> 14 <212> PRT <213> ArtiŽicial Sequence <220> <223> Descriptioa ož ArtiŽicial Sequence:SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 159 Lys Lys Glu Asp Trp L«u Ala Leu Trp Ar? Zle Met Ser Val 1 5 10 <210> 160 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription ož ArtiŽicial Sequence:SELECTIN <400> 160 Xle Thr Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lys 15 10 <210> 161 <211> 12 <212> PRT <213> ArtiŽicial Sequence <220> <223> Description ož ArtiŽicial Sequence:SELECTIN <400> 161 Asp Ile Thr Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lys 1 5 10 <210> 162 CZ 304242 B6 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SELECTIN <400> 162 Asp Ile Thr Trp Asp Gla Leu Trp Aap Leu Met Lys 15 10 <210> 163 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SELECTIN AMTAGONIST PEPTIDE <400> 163 Asp Ile Thr Trp Asp Gin Leu Trp Asp Leu Met Lys 15 10 <210> 164 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:CALMODtJLIN ANTAGOKIST PEPTIDE <400> 164 Ser Cys Val Lys Trp Gly Lys Lys Glu Phe Cys Gly Ser 15 10 <210> 165 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence - 167 - <220> CZ 304242 B6 <223> Description oř Artificial Sequence.-CALMODtJLXN <400> 165 Ser Cys Trp Lys Tyr Trp Gly Lya Glu Cys Gly Ser 15 10 <210> 166 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:CALMODDLIN ANTAGONIST PEPTIDB <400> 166 Ser Cys Tyr Glu Trp Gly Lys Leu Arg Trp Cys Gly Ser 1 5 10 <210> 167 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Se<juence <220> <223> Description of Artificial Sequence: CALMODDLIN ANTAGONIST PEPTIDS <400> 167 Ser Cys Leu Arg Trp Gly Lys Trp Ser Asn Cys Gly Ser 15 10 <210> 168 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial SequenceiCALMODULIN ANTAGONIST PEPTIDE CZ 304242 B6 <400> 168 Ser Cys Trp Axq Trp Gly Lys Tyr Gin Ile Cy* Gly Ser 15 10 <210> 169 <211> 13 <212> PRT <213> Artificíal Sequenca <220> <223> Dascription of Artificíal Saquance:CALMODULIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 169 Ser Cys Val S«r Trp Gly Ala Leu Lys Lau Cys Gly Sar 15 10 <210> 170 <211> 13 <212> PRT <213> Artificíal Saquance <220> <223> Dascription of Artificíal Saquance:CALMODULIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 170 Sar Cys Ila Arq Trp Gly Gin Asn Thr Pbe Cys Gly Sar 1 S 10 <210> 171 <211> 13 <212> PRT <213> Artificíal Saquenca <220> <223> Dascription of Artificíal SaquancerCALMODDLIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 171 Ser Cys Trp Gin Trp Gly Asn Leu Lys Ile cys Gly Ser 15 10 - 169- CZ 304242 B6 <210> 172 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Oescription of Artificial Sequence:CALMODOLIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 172 Ser Cys Val Ar? Trp Gly Gin Leu Ser Ile Cya Gly Ser 15 10 <210> 173 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Oescription of Artificial Sequence:CALMODULIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 173 Leu Lys Lys Phe Asn Ala Ar? Ar? Lys Leu Lys Gly Ala Ile Leu Thr 15 10 15 Thr Met Leu Ala Lys 20 <210> 174 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:CALMODOLIN <400> 174 Ar? Ar? Trp Lys Lys Asn Phe Ile Ala Val Ser Ala Ala Asn Ar? Phe 15 10 15 - 170 - CZ 304242 B6 Lys Lys <210> 175 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Science:CALMODULIN <400> 175 Arg Lys Trp Gin Lys Thr Gly His Ala Val Arg Ala Xle Gly Arg Lsu 15 10 15 S«r Sar <210> 178 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Oascription of Artificial SequsncesCALMDDOLXN ANTAGONIST PEPTIDR <400> 178 Zle Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu 15 10 <210> 177 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Seguence:CALMOOOLZN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 177 Lys ile Trp Ser Ile Leu Ala Pro Leu Gly Thr Thr Leu Val Lys Leu - 171 - CZ 304242 B6 1 Val Ala 5 10 15 <210> 178 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:CALMODOLIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 178 Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu 15 10 <210> 179 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial SequencesCALMODULIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 179 Leu Lys Trp Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Lys 15 10 15 Leu Leu <210> 180 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:CALMODULIN ANTAGONIST PEPTIDE CZ 304242 B6 <400> 180 Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu Ile Lys Thr Leu ser His Phe Ser 15 10 15 Val <210> 181 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descripcion of Artificial Sequence:CALMODULIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 181 Ala Glu Trp Pro Ser Pro Thr Arq Val Ile Ser Thr Thr Tyr Phe Gly 15 10 15 Ser <210> 182 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence-.CALMODULIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 182 Ala Glu Leu Ala His Trp Pro Pro Val Lys Thr Val Leu Arq Ser Phe 15 10 15 Thr <210> 183 <211* 17 - 173 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial ANTAGONIST PEPTIDE <400> 183 Ala Glu Gly Ser Trp Leu Gin Leu 1 S Asn Sequence:CALMODULIN Leu Asn Leu Met Lys Gin Met Asn 10 15 <210> 184 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial ANTAGONIST PEPTIDE <400> 184 Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu 1 5 Sequence:CALMODULIN Ile Lys 10 <210> 185 <2ll> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:vinculin·binding <400> 185 Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val 1 5 Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val 20 PEPTIDE Tyr Asp Trp Ala Arg Gly Val Ser 10 15 Ala Thr Arg 25 t ΊΛ CZ 304242 B6 <210> 186 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:VINCULIN-BINDING PEPTIDE <400> 186 Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Arg Val Ser 15 10 15 Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg 20 25 <210> 187 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:VINCULIN 3INDING PEPTIDE <400> 187 Ser Arg Gly Val Asn Phe Ser Glu Trp Leu Tyr Asp Met Ser Ala Ala 15 10 15 Met Lys Glu Ala Ser Asn Val Phe Pro Ser Arg Arg Ser Arg 20 25 30 <210> 188 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence*.VINCULIN BINDING PEPTIDE <400> 188 Ser Ser Gin Asn Trp Asp Met Glu Ala Gly Val Glu Asp Leu Thr Ala - 175- CZ 304242 B6 1 5 10 15 Ala Met Leu Gly Leu Leu Ser Thr Ile His Ser Ser Ser Arg 20 25 30 <210> 189 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Description o£ Artificial SequencesVINCULIN 3INDING PEPTIDE <400> 189 Ser Ser Pro Ser Leu Tyr Thr Gin Phe Leu Val Asn Tyr Glu Ser Ala 15 10 15 Ala Thr Arg Ile Gin Asp Leu Leu Ile Ala Ser Arg Pro Ser Arg 20 25 30 <210> 190 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Description of Artificial Seguence:VINCOLIN BINDING PEPTIDE <400> 190 Ser Ser Thr Gly Trp Val Asp Leu Leu Gly Ala Leu Gin Arg Ala Ala 15 10 15 Asp Ala Thr Arg Thr Ser Ile Pro Pro Ser Leu Gin Asn Ser Arg 20 25 30 <210> 191 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Seguence i ne <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial Sequence:VINCULIN BINDING PEPTIDE <400> 191 Asp Val Tyr Thr Lys Lys Glu Leu Ile Glu Cys Ala Arg Arg Val Ser 15 10 15 Glu Lys <210> 192 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:C4BP-BINDING PEPTIDE <400> 192 Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Ile Ala Gin Phe His Ile 15 10 15 Asp Tyr Asn Asn Val Ser 20 <210> 193 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:C4BP-BINDING PEPTIDE <400> 193 Ser Gly Ile Ala Gin Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val ser Ser Ala 15 10 15 Glu Gly Trp.His Val Asn 20 - 177- CZ 304242 B6 <210> 194 <2U> 34 <212> PRT <213> Axtificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:C4BP*BINDING PEPTIDE <400> 194 Leu Val Thr Val Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Xle Ala 15 10 15 Gin Phe His lle Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala Glu Gly Trp His 20 25 30 Val Asn <210> 195 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descripcion of Artificial Sequence:C4BP*BINDING PEPTIDE <400> 195 Ser Gly lle Ala Gin Phe His lle Asp Tyr Asn Asn Val Ser 15 10 <210> 196 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial SequencerUKR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 196 Ala Glu Pro Met Pro His Ser Leu Asn Phe Ser Gin Tyr Leu Trp TY1" -178. CZ 304242 B6 I 5 10 15 Thr <210> 197 <211> 17 <212> PRT <213> Artifictal Sequence <220> <223> Description oř Artificial SequencesUKR ANTAGONIST PEPTXDE <400> 197 Ala Glu Hi* Thr Tyr Sar Ser Leu Trp Aap Thr Tyr Ser Pro Leu Ala 15 10 15 Phe <210> 198 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:VXNCULIN·BINDING PEPTIDE <400> 198 Ala Glu Leu Aap Leu Trp Met Arg His Tyr Pro Leu Ser Phe Ser Asn 15 10 15 Arg <210> 199 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence - 179- <220> CZ 304242 B6 <223> Descriptíon oř Artificial SequencesUXR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 199 Ala Glu Ser Sar -Leu Trp Thr Ar? Tyr Ala Trp Pro Ser Met Pro Ser 1. 5 10 15 Tyr <210> 200 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descriptíon of Artificial SequencesUXR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 200 Ala Glu Trp His Pro Gly Leu Ser Phe Gly Ser Tyr Leu Trp Ser Lys 15 10 15 Thr <210> 201 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequenca <220> <223> Descriptíon of Artificial Sequence:DKR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 201 Ala Glu Pro Ala Leu Leu Asn Trp Ser Phe Phe Phe Asn Pro Gly Leu 15 10 15 His ten. CZ 304242 B6 <210> 202 <211> 17 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Description of Artiřicial SequencesUl® ANTAGONIST PEPTIDE <400> 202 Ala Glu Trp Sar Ph· Tyr Asn Lau His Leu Pro Glu Pro Gin Thr Ile 15 10 15 Pha <210> 203 <211> 17 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Description oř Artiřicial Sequence * OKR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 203 Ala Glu Pro Leu Asp Leu Trp Ser Leu Tyr Ser Leu Pro Pro Leu Ala 15 10 15 Met <210> 204 <211> 17 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Description of Artiřicial Sequence:UKR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 204 Ala Glu Pro Thr Leu Trp Gin Leu Tyr Gin Phe Pro Leu Arg Leu Ser -181 - CZ 304242 B6 i 5 10 15 Gly <210> 205 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:UXR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 205 Ala Glu Zle Ser Phe Ser Glu Leu Met Trp Leu Arq Ser Thr Pro Ala 15 10 15 Phe <210> 206 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:OKR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 206 Ala Glu Leu Ser Glu Ala Aap Leu Trp Thr Thr Trp Phe Gly Met Gly 15 10 15 Ser <210> 207 <211> 17 <212> PRT <213> Arcificial Sequence .189. <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial SequencérOKR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 207 Ala Glu Ser Ser Leu Trp Arq Ile Phe Ser Pro Ser Ala Leu Met Met 1 5 10 1S Ser <210> 208 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:UXR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 208 Ala Glu Ser Leu Pro Tbr Leu Thr Ser Ile Leu Trp Gly Lys Glu Ser 15 10 15 Val <210> 209 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:OKR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 209 Ala Glu Thr Leu Phe Met Asp Leu Trp His Asp Lys His Ile Leu Leu 15 10 15 Thr - 183- CZ 304242 B6 <210> 210 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>· <223> Description of Artificial Sequence:UKR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 210 Ala Glu 11« Leu Asn Ph« Pro Leu Trp His Glu Pro Leu Trp Ser Thr 15 10 15 Glu <210> 211 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: OKR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 211 Ala Glu Ser Gin Thr Gly Thr Leu Asn Thr Leu Phe Trp Asn Thr Leu 15 10 15 Aro <210> 212 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 1, Xaa is V, L, I. E. P, G, Y, Μ, T, - 184 - CZ 304242 B6 <220> <223> Ač position 2. Xaa ia X. w or F <220> <223> At position 3. Xaa is E, F, V, W or X <220> <223> At position 5, Xaa is P oř azetidine <220> <223> At position
  7. 7, Xaa is S, λ, V oř L <220> <223» At position
  8. 8, Xaa is M. F, V, R, Q, K, T, S, O, L, I or E <220» <223> At position
  9. 9, Xaa is E, L, w. v, Η. I, G. A, D. L, Y, N, Q or P <400» 212 Xaa Xaa xaa Gin Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210» 213 <211> 21 <212» PRT <213> Artificial Ssquence <220» <223> Description oř Artificial Saťjuenc·: IL-1 ANT AGO NI ST PEPTIDE <400> 213 Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 214 <211> 18 - 185 - CZ 304242 B6 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Sequence: IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400» 214 Ser Trp Thr Aap Tyr Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro lle Ser 15 10 15 Gly Leu <210» 215 <211> 21 <212> PRT <213» Artificial Sequenee <220» <223> Description of Artificial Sequeace: IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400» 215 Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210» 216 <211» 21 <212» PRT <213» Artificial Ssquenee <220» <223» Description of Artificial Sequence:XL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400» 216 Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 CZ 304242 B6 <210> 2X7 <211» 21 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Sequence:ZL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 217 Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 218 <211> 21 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400» 218 Aap Gly Tyr Asp Ar<7 Trp Arg Gin Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210» 219 <211» 11 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE - 187- CZ 304242 B6 <400> 219 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gla Pro Tyr 1 5 10 <210> 220 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descriptioa of Artificial Sequeacc:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 220 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gla His Tyr 15 10 <210> 221 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descriptioa of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At positioa
  10. 10, Xaa*azetidine <400» 221 Phe Glu Trp Th.r Pro Gly Trp Tyr Gla Xaa Tyr 1 5 10 <210> 222 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Secjueace <220> <223> Descriptioa of Artificial PEPTIDE Sequence:IL-1 ANTAGONIST - 188 - <220> CZ 304242 B6 <223> At position i, optionally acetylated at N-taminua <220> <223> At position 10, Xaa-azetidina <400> 222 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 223 <2U> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequsnce <220> <223> Dascription o£ Artificial SequeneeslL*l ANTAGONIST FEPTZDS <220> <223> At position
  11. 11, Xaa-azstidins <400> 223 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Pro Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 224 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequanca <220> <223> Dascription of Artificial Saquence:XL*l ANTAGONZST PBPTIDB <220> <223> At position 10, Xaaaazetidine <400> 224 Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 - 189- CZ 304242 B6 <210> 225 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa-azetidine <400> 225 Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 226 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa*azetidine <400> 226 Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 227 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa«azetidine ΙΟΛ _ CZ 304242 B6 <400> 227 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 228 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONXST ΡΕΡΤΣΟΕ <220> <223> At poaition 1, optionally acetylaced at N- terminus <220> <223> At poaition 10. Xaa*azetidine <400> 228 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 229 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONZST PEPTIDE <220> <223> At poaition 6. Products*"MeGly" <220> <223> At poaition 10, Xaa*azetidine <400> 229 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 - 191 - CZ 304242 B6 <210> 230 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:lL*l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 6. Xaa«MeGly <220> <223> At position 10, Xaa*azetidine <400> 230 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 231 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequsnce <220> <223> Description of Artificial Sequ«nc«:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 231 Ph· Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Pro Tyr 15 10 <210> 232 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*l AMTAGONIST PEPTIDE <400> 232 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gin Pro Tyr - 109 - CZ 304242 B6 15 10 <210> 233 <211> 11 <212>· PRT <213> Artificial Saquence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 233 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gin Pro Tyr 15 10 <210> 234 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Se<iueace <220> <223> Description of Artificial Sequence: IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 5, Xaa«pipecolic acid <220> <223> At position 10, Xaa-azetidine <400> 234 Phe Glu Trp Thr Xaa Val Tyr Trp Gin Xaa Tyr 1 S 10 <210> 23S <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial PEPTIDE Sequence:IL-1 ANTAGONIST - 193- CZ 304242 B6 <220> <223> At position 5, Xaa-pipecolic acid <220> <223> At position 10, Xaasazetidine <400> 235 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 236 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oř Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 6, Xaa«Aib <220> <223> At position 10, Xaa-azetidine <400> 236 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 237 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oř Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 5, Xaa-MeGly <220> <223> At position 10, Xaa-azetidine - 194- CZ 304242 B6 <400> 237 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 238 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:IL*1 AHTAGONXST PEPTIDB <220» <223> At poeition 11, amino qroup added at C- terminus <400> 238 Phe Glu Trp Thr Pre Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr 15 10 <210» 239 <211» 11 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Deacription of Artificial Sequence:11,-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220» <223» At poaition 11, amino qroup added at C* terminus <400» 239 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin His Tyr 15 10 <210» 240 <211» 11 <212» PRT <213» Artificial Sequence - 195- <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa ia an azetidina rasidua <220> <223> At position 11 amino group added ac C-terminus <400> 240 Pha Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 241 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Saquence <220» <223> Dascription of Artificial Saquanca:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 1, optionally acatylatad at N-terminus <220> <223> At position 10. Xaa is an azatidina residua <220> <223> At position 11 amino cjroup added at C-terminus <400> 241 Pha Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210 242 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220 <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST <220> CZ 304242 B6 PEPTIDE <223> At position.-8, Xaa is a phyosphotyrosyl residue <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <220> <223> At position 11, ataino eroup added at C* terminus <400> 242 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Xaa Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 243 <211> 11 <212> PRT <213> Artifieial Sequenee <220> <223> Description of Artifieial Sequence:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <220> <223> At position 11 amino ςτοχιρ added at C-terminus <400> 243 Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 244 <211> 11 <212> PRT <213> Artifieial Sequence <220> <223> Description of Artifieial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE - 197- <220> CZ 304242 B6 <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <220> <223> At position 11 amino group added at C-terminus <400> 244 Phe.Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 245 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Seguence:IL-l ANTAGONIST PEPTXDE <220> <223> At position 10, Xaa is an azeeidina residue <220> <223> At position 11 amino group added at C-terainus <400> 245 Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 246 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <220> <223> At position 11 amino group added at C-terminus <400> 246 CZ 304242 B6 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 247 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223» Description o£ Artificial Seguence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition 1 aeetylated at N-terminus <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <220> <223> At position 11 amino group added at C-terminus <400» 247 Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210» 248 <211» 11 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Sequence: XL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223» At position 6, D amino acid residue <220» <223» At position 10, Xaa is an azetidine residue <220» <223» At position 11 amino group added at C-terminus <400» 248 - 199- CZ 304242 B6 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210» 249 <211» 11 <212» PRT <213> Artlficial Sequence <220» <223> Description of Artlficial Sequenee:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220» <223» At position 6, Xaa is a aarcoaine residue <220» <223» At position 10, Xaa is an atstidine residu· <220» <223» At position 11 amino <jroup added at C-terminus <400» 249 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210» 250 <211» 11 <212» PRT <213» Artlficial Sequence <220» <223» Description of Artlficial Sequence:IL·1 antagonist PEPTIDE <220» <223» At position 11 amino group added at C- terminus <400» 250 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Pro Tyr 15 10 <210» 251 - . CZ 304242 B6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONZST PEPTIDE <220> <223> At position 11 amino group added ac C-terminus <400> 251 Pha Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gin Pro Tyr 15 10 <210> 252 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence: IL.-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 11 amino group added at C-terminus <400> 252 Pbe Glu Trp Thr Pro Aan Tyr Trp Gin Pro Tyr 15 10 *210> 253 <211> 11 <212> PRT <213» Artificial Seguance <220» <223> Description of Artificial Seguence:IL'l ANTAGONIST PEPTIDE <220» <223» At position 6, D amino acid residue <220> -201 - CZ 304242 B6 <223> Ac posít i on 10, Xaa is an azetidine residue <220> <223> At position· *11, anino qroup added at C-terminus <400» 253 Fhe.Glu Trp Thr Pro val Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 254 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequance <220> <223> Description of Artificial Sequenee:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDB <220> <223> At position 5, Xaa is a pipacolic acid residue <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <220> <223> At position 11, »minn gxoup added at C-taminus <400> 254 Pha Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210» 2SS <211» 11 <212> PRT <213» Artificial Sequance <220> <223» Description of Artificial Sequence:XL-l ANTAGONIST PEPTI.DE <220> <223> At position 6, Xaa«pipecolic acid <220> . on? . CZ 304242 B6 . <223> Ac position 10, Xaa-azetidine <400> 255 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 256 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <22 0» <223> Deacription of Artificial Sequence:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> Ac position 5, Xaa-MeGly <220> <223> At position 10, Xaa»azetidine <400> 256 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 257 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Saqutnce <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:INTEGRIN BINDING PEPTIDE <400> 257 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 258 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence -203 - <220> CZ 304242 B6 <223» Description of Artificial Sequence: ZL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223» Ac position 1, Xaa is a 1 -naphthylalanine residue <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <220» <223> At position 11, amino qroup added at C- terminus <400> 258 Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210» 259 <211» 11 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description o£ Artificial Sequencei1L-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220» <223» At position 10, Xaa is a azetidine residue <220» <223» At position 11, amino qroup added at C-terminus <400» 259 Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210» 260 <211» 11 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST <220> CZ 304242 B6 PEPTIDE <223> At positiort 10, Xaa is an azetidine residue <220> <223> At position 11, amino group added at C-terminus <400> 260 Phe Clu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 261 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220» <223> Deaeription oř Artificial Sequence:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 6, O amino acid residue <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <220> <223> At position 11, amino group added at C-terminus <400> 261 Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210» 262 <211» 11 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE -205 - <220> CZ 304242 B6 <223> At position 6, D amin o acid residue <220> <223> At position 10, Xaa is an aretidine residue <220> <223> At position 11, amino group added at C*terminus <400> 262 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 263 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 263 Thr Lys Pro Arg 1 <210> 264 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220» <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 264 Arq Lys Ser Ser Lys 1 5 <210> 265 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> CZ 304242 B6 <223> Deseription o£ Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 265 Arg Lys Gin Asp Lys 1 5 <210> 266 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 266 Asn Arg Lys Gin Asp Lys 1 5 <210> 267 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Deseription o£ Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 267 Arg Lys Gin Asp Lys Arg 1 5 <210> 268 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST - 207 - cz 304242 B6 PEPTIDE <400> 268 Glu Asn Arg Lya Gin Asp Lys Arg Phe 1 5 <210> 269 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Daacription ož Artificial PEPTIDE Sequence:IL*1 ANTAGONIST Λ » O O v 269 Val Thr Lya Ph· Tyr Phe 1 5 <210» 270 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Daacription of Artificial PEPTIDE Sequence:IL-l ANTAGONIST Λ o o v 270 Val Thr Lya Phe Tyr 1 5 <210» 271 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 271 CZ 304242 B6 Val Thr Aap Phe Tyx 1 S <210> 272 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 272 Ser Gly Ser Gly Val Leu Lys Ar? Pro Leu Pro Ile Leu Pro Val Thr 15 10 1S Ar? <210» 273 <211» 17 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223> Descripcion of Artificial Sequence:MCA/MCP PROTEASE INHIBITOR PEPTIDE <400> 273 Ar? Trp Leu Ser Ser Ar? Pro Leu Pro Pro Leu Pro Leu Pro Pro Ar? 15 10 15 Thr <210> 274 <211> 20 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220> <223> Deacriptioa of Artificial Sequence:MCA/MCPPROTEASE -209- CZ 304242 B6 INHIBITOR PEPTIDE <400> 274 Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Th.r Leu Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His 15 10 15 Pro Mec Ser Ser 20 <210> 275 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:HCA/MCP PROTEASE INHIBITOR PEPTIDE <400» 275 Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Arg Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His 15 10 15 Pro Het Ser Ser 20 <210> 276 <211> 20 <212» PRT <213» Artificial Seguence <220» <223» Deacription of Artificial Sequence:MCA/MCP PROTEASE INHIBITOR PEPTIDE <400» 276 Gly ser Gly Ser Ser Gly Val Thr Met Tyr pro Lys Leu Pro Pro His 15 10 15 Trp Ser Met Ala 20 <210> 277 - ?in - CZ 304242 B6 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descriptio'n of Artificial Sequence:MCA/MCP PROTEASE INHIBITOR PEPTIDE <400> 277 Gly Ser Gly ser Ser Gly Val Arg Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His 1 S 10 15 Trp Ser Met Ala 20 <210> 278 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220» <223> Description of Artificial Sequence:MCA/MCP PROTEASE INHIBITOR PEPTIDE <400> 278 Gly Ser Gly Ser Ser Ser Met Arg Met Val Pro Tlir Ile Pro Gly Ser 15 10 1S Ala Lys His Gly 20 <210> 279 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:ΑΝΤΙ-HBV PEPTIDE <400> 279 Leu Leu Gly Arg Met Lys 1 5 -211 - cz 304242 B6 <210> 280 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:ΑΝΤΙ-H3V PEPTIDE <400> 280 Ala Leu Leu Gly Ar? Met Lys Gly 1 5 <210> 281 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:ΑΝΤΙ-HBV PEPTIDE <400> 281 Leu Asp Pro Ala Phe Arq 1 5 <210> 282 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SH3 AKTAGONIST <400> 282 Arq Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 283 <211> 7 -212- CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 283 Arg Glu Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 284 <211> 7 <212> PRT <213» Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:MSH3 ANTAGONIST <400> 284 Ser Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 285 <211» 7 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Sequeace:SH3 ANTAGONIST <400» 285 Gly Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210» 286 <211» 7 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description o£ Artificial Sequence: SH3 ANTAGONIST -213 - CZ 304242 B6 <4Q0> 286 Arg Pro Leu Pro Zle Pro Pro 1 .5 <210> 287 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequeace:MAST CELL ANTAGONISTS/MAST CELL PROTEASE INHIBITOR <400> 287 Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro 1 5 <210> 288 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220 <223> Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 288 Arg Arq Leu Pro Pro Thr Pro 1 5 <210> 289 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220 <223> Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 289 Arq Gin Leu Pro Pro Thr Pro 1 5 -Ί] d. CZ 304242 B6 <210> 290 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence: SH3 ANTAGONIST <400» 290 Ar? Pro Leu Pro Ser Ar? Pro 1 5 <210> 291 <211> 7 <212» PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400» 291 Ar? Pro Leu Pro Thr Ar? Pro 15 <210» 292 <211» 7 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223> Description o£ Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400» 292 Ser Ar? Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 293 <211> 7 <212» PRT <213» Artificial Sequence -215 - <220> CZ 304242 B6 <223> Descríption of Artificial seguence:SH3 ANTAGONXST <400> 293 Arg Ala L«u Pro Ser Pro Pro 1 5 <210> 294 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Saguanca <220> <223> Daacription of Artificial Sequenca:SH3 ANTACONIST <400> 294 Arg Arg Lau Pro Arg Thr Pro 1 5 <210> 29S <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequeaca <220> <223> Deacription of Artificial Saquaaca:SH3 AKTAGONIST <400> 295 Arg Pro val Pro Pro lle Thr 1 5 <210> 296 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Saquaaca <220> <223> Descriptioa of Artificial Se<juence:SH3 ANTAGONIST <400> 296 Zla Leu Ala Pro Pro Val Pro 1 5 -216- CZ 304242 B6 <210> 297 <211> 7 <212> PRT <2i3> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 297 Arg Pro Leu Pro Met Leu Pro 1 5 <210> 298 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 298 Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro 1 5 <210> 299 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Se^ence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 299 Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro 1 5 <210> 300 <211> 7 <212> PRT -217- CZ 304242 B6 <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 300 Axg .Pro Leu Pro Ser Leu Pro 1 s <210> 301 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 301 Ar? Pro Leu Pro Met II e Pro 1 5 <210> 302 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 302 Ar? Pro Leu Pro Leu Zle Pro 1 5 <210> 303 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Se<juence: SK3 ANTAGONIST <400> 303 -218- CZ 304242 B6 Arg Pro Leu Pro Pro Thr Pro 1 5 <210> 304 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SK3 ANTAGONIST <400> 304 Arg Ser Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 305 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SK3 ANTAGONIST <400> 305 Arg Pro Gin Pro Pro Pro Pro 1 5 <210> 306 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 306 Arg Gin Leu Pro Ile Pro Pro 1 5 <210> 307 -219- CZ 304242 B6 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 307 Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro 15 10 <210> 308 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequenee:SH3 ANTAGONIST <400> 308 Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa 15 10 <210> 309 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description ož Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 309 Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Xaa 15 10 <210> 310 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST -220- CZ 304242 B6 <40 0 310 Ar? Xaa Xaa Ar? Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro 15 10 <210> 311 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descrlption o£ Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 311 Ar? Xaa Xaa Ar? Pro Leu Pro Pro Leu Pro Pro Pro 15 10 <210 312 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descrlption of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 312 Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Zle Pro Xaa Xaa 15 10 <210 313 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 313 Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Val Pro Xaa Xaa 15 10 - 221 - CZ 304242 B6 <210> 314 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <22Č> <223> Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 314 Leu Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Xaa Pro 15 10 <210» 315 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <220» <223> At position 1, Xaa is an aliphatic amino acid residue <400» 315 Xaa Xaa Xaa Arq Pro Leu Pro Xaa Leu Pro 15 10 <210> 316 <211» 10 <212» PRT <213> Artificial Sequence <220> <223» Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <220> <223> At position 4, Xaa is an aroaatic amino acid residue <220> <223» At position 9, Xaa is an aliphatic amino acid residue CZ 304242 B6 <400> 316 Pro Pro Xaa Xaa Tyr Pro Pro Pro Xaa'Pro 1 5 10 <210> 317 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oí Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <220> <223> At poaition 1, Xaa is a baaic amino acid rasidue <220> <223> At position 4, Xaa is an aliphatic amino acid residua <400> 317 Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Lys Pro Xaa Trp L«u 15 10 <210> 318 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Description of Artificial Saquence:SH3 ANTAGONIST <220> <223> At poaition 4, Xaa ia an aliphatic amino acid reaidua <220> <223> At position 6, Xaa is an aliphatic amino acid residua <220> <223> At position 8, Xaa is a basic amino acid residue <400> 318 - 223 - CZ 304242 B6 Αχ7 Pro Xaa Xaa Pro Xaa Arg Xaa Ser Xaa Pro 15 10 <210> 319 <211>.11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Oescription of Arcificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <400> 319 Pro Pro Val Pro Pro Arq Pro Xaa Xaa Thr Leu 15 10 <210> 320 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SH3 ANTAGONIST <220> <223> At positiona 1, 3 and 6, Xaa is an aliphatic ami.no acid residue <400> 320 Xaa Pro Xaa Leu Pro Xaa Lys 1 5 <210> 321 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence :SH3 ANTAGONIST <220> <223> At position 1, Xaa is a basic aau.no acid residue <220> CZ 304242 B6 <223> At position 2, Xaa is an aroraatic amino acid residu· <400> 321 Xaa Xaa Asp Xaa Pro Leu Pro Xaa Leu Pro 15 10 <210> 322 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Seque&ce:INHIBITOR OF PLATELBT AGGREGATION <400> 322 Cys Xaa Xaa Are Oly Asp Cys 1 5 <210> 323 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Descriptioa of Artificial Sequeace s SRC ANTAGONIST <400> 323 Are Pro Leu Pro Pro Lau Pro 1 5 <210> 324 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Description of Artificial Sequence:SRC ANTAGONIST <400> 324 -225 - CZ 304242 B6 Pro Pro Val Pro Pro Arg 1 5 <210> 325 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descriptioa of Artificial Sequence:ΑΝΤΙ-CANCER PEPTIDE <400> 325 Xaa Phe Xaa Aap Xaa Trp Xaa Xaa Leu Xaa Xaa 15 10 <210> 326 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:pl6*MXMETIC PEPTIDE <400> 326 Lya Ala Cya Arg Arg Leu Phe Gly Pro Val Aap Ser Glu Gin Leu Ser 15 10 15 Arg Asp Cya Aap 20 <2l0> 327 <2ll> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence;pl6-MIMETIC PEPTIDE <400> 327 CZ 304242 B6 Xrg Glu Ar<7 Trp Asn Phe Asp Phe Val Thr Glu Thr Pro Leu Glu Gly 1 5 10 15 Asp Phe Ala Trp 20 <210> 328 <211> 20 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220> <223» Deacription o£ Arcificial Sequence:pl6*MIMETZC PEPTIDE <400» 328 Lys Xxg Arg Gin Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Ar? xrg 15 10 15 Leu Xle Phe Ser 20 <210» 329 <211» 20 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Se<iueace:SH3 ANT AGO MÍST <400» 329 Thr Ser Met Thr Asp Phe* Tyr His Ser Lys Xrg Xrg Leu Ile Phe Ser 15 10 15 Lys Xrg Lys Pro 20 <210» 330 <211» S <212» PRT <213> Artificial Sequence -227- <220» CZ 304242 B6 <223» Deseripcion of Arcificial Seguence:pl6-MIMETIC PEPTIDE <400> 330 Arg Ar9 Leu Zle Phe 1 5 <210> 331 <211> 36 <212> PRT <213> Arcificial Sequence <220> <223> Deseripcion of Arcificial Sequeaee:pl6-MIMETIC PEPTIDE <400> 331 Lys Arg Arg Gin Thr Ser Ala Thr Asp Phe Tyr Hiš Ser Lya Arg Arg 15 10 15 Leu Ile Phe Ser Arg Gin Ile Lys Zle Trp Phe Gin Asn Arg Arg Met 20 25 30 Lys Trp Lys Lys 35 <210> 332 <211> 24 <212> PRT <213> Arcificial Sequence <220> <223> Descripcion of Arcificial Seguence:pl6-MIMETIC PEPTIDE <400> 332 Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser Lys Arg Gin Ile Lys Ile Trp Phe Gin 15 10 15 Asn Arg Arg Mec Lya Trp Lys Lys 20 ΛΛΟ CZ 304242 B6 <210> 333 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:POLYGLYCINE LINKER <400> 333 Gly Gly Gly Lys Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 334 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:POLYGLYCINE LIN1CER <400> 334 Gly Gly Gly Aan Gly Ser Gly Gly 1 5 <210> 335 <2X1> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence· POLYGLYCINE LINXER <400> 335 Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 336 <211> 5 - 229 - CZ 304242 B6 <212» PRT <213> Artificial Seguence <220> Sequence:FC PCR PRXKER <223> Description o£ Artificial <400> 336 Gly Pro Asn Gly Gly 1 5 <210» 337 <211» 42 <212» PRT <213» Artificial Seguence <220» <223» Description of Artificial <400» 337 Phe Gly Gly Gly Gly Gly 11« Glu 1 s Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly 20 Thr L«u Arg Gin Trp Leu Ala Ala 35 40 S equence: TPO · MXMETXC Gly Pro Thr Leu Arg. Gin Trp Leu 10 15 Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro 25 30 Arg Ala <210» 338 <211» 42 <212» PRT <213» Artificial Sequeace <220» <223» Description of Artificial <400» 338 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin 1 5 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu 20 Sequeace:TPO-MIMETIC Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 10 15 Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu 25 30 Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Phe 35 CZ 304242 B6 40 <210> 339 <2X1* 50 <212* PRT <213* Artificial SeQuence <220* S«qu«nc«: TPO · HZKBTIC <223* Description o£ Artificial <400* 339 Phe Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin 20 Thr Tyr Ser Cys Hia Phe Gly Pro 35 40 Gly Gly 50 Thr Tyr 10 Ser Cys His Phe Gly 15 Pro Gly 25 Gly Gly Gly Gly Gly 30 Gly Gly Leu Thr Trp Val Cys 45 Lys Pro Gin <210* 340 <211* 50 <212* PRT <213> Artificial Sequaace <220* Val Cys Ly* 15 Cys His Phe 30 Gly Gly Gly <223* Description of Artificial -Sequence: EPO-MIMETIC <400* 340 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys Hia Phe Gly Pro Leu Thr Trp 1 5 10 Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Oly Thr Tyr Ser 20 25 Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Gly 35 40 Gly Phe 50 - 211 - CZ 304242 B6 <210» 341 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220» <223» Deacription of Artificial Sequence:TPO-MIMETIC PEPTIDES <400> 341 Xle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin. Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xle Glu 15 10 15 Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 <210> 342 <211» 29 <212> PRT <213» Artificial Seguence <220» <223» Deacription of Artificial Seguence:TPO-HIMETIC <400» 342 Xle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Xle 15 10 15 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 2S <210> 343 <211> 30 <212> PRT <213» Artificial Seguence <220» <223» Deacription of Artificial Seguence :TPO-HIMETIC <400> 343 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15 ΊΊΊ . CZ 304242 B6 Ile Glu Gly pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30 <210» 344 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Deacription of Artificial SeguencesTPO-MIMETIC <400> 344 Ile 1 Glu Gly Pro Thr 5 Leu Arg Gin Trp Leu 10 Ala Ala Arg Ala Gly 15 Gly Ile Glu Gly 20 Pro Thr Leu Arg Gin 25 Trp Leu Ala Ala Arg Ala 30 <210> 345 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220 <223> Deacription of Artificial Seguence :TPO-MIMETIC <40 0 345 II· Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly 11· Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp L«u Ala Ala Arg Ala 20 25 30 <210> 346 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Seguence -233 - <220» CZ 304242 B6 <223> Description o ř Artiřicial Sequenee:TPO*MZMETZC <400> 346 11« Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp Leu Ala Ala Ar? Ala Gly Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Zle Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp Leu Ala Ala Ar? 20 25 30 Ala <210> 347 <211> 34 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Description of Artiřicial Sequence:TPO*MIMETIC <400> 347 χΐ· Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp Leu Ala Ala Ar? Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Zla Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp Leu Ala Ala 20 25 30 Ar? Ala <210> 348 <211> 35 <212> PRT <213» Artiřicial Sequence <220» <223» Description oř Artiřicial SequencesTPO-MIMETIC <400» 348 IX· giu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp Leu Ala Ala Ar? Ala Gly Gly X 5 10 M Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp Leu Ala 0-2/1 20 CZ 304242 B6 25 30 Ala Ar? Ala 35 <210> 349 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Description o£ Artificial S*gu«nce:TPO-MIMBTIC <400> 349 II· Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin Trp L«u Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly II· Glu Gly Pro Thr L«u Arg Gin Trp Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 350 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription of Artificial Seguenee: TPO-KIMETIC PEPTIDES <400> 350 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp 20 25 30 Leu Ala Ala Arg Ala 35 - 235 - CZ 304242 B6 <210» 351 <211> 38 <212> PRT <213> Artifieial Sa?uence <220> <223> Dascription o£ Artifieial Sequence:TPO*MIMETIC PEPTIDES <400> 351 Ile Glu Gly Pro Tbr Leu Are Gin Trp Leu Ala Ala Ala Gly Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 11« Glu Gly Pro Thr Leu Ar? Gin 20 25 30 Trp Lau Ala Ala Ar? Ala 35 <210> 352 <211> 42 <212> PRT <213> Artifieial Sequenct <220> <223> Dascription of Artifieial Saqueac«:TPO*MZMETIC PEPTIDES <400> 352 Ila Glu Gly Pro Tbr Lau Ar? Gin Trp Leu Ala Ala Ar? Ala Gly Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly. Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ila Glu Gly Pro 20 25 30 Tbr Leu Ar? Gin Trp Lau Ala Ala Ar? Ala 35 40 <210> 353 <211> 32 <212» PRT <213» Artifieial Saquenca <220» CZ 304242 B6 <223> Description of Artiřicial SequencetTPO-MIMETIC PEPTIDES <400» 353 Ile Glu Gly Pro Tbr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Pro 1 S 10 15 Aen Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30 <210> 354 <211> 34 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Description oř Artiřicial Sequence:TPO*MIMETIC PEPTIDES <400> 354 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Cys Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Zle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Cys Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 355 <211> 36 <212» PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Description oř Artiřicial Sequence:TPO-KIHETIC PEPTIDES <400> 355 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Cys Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 -237 - CZ 304242 B6 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Cys Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 356 <211> 36 <212> PRT <213> Areificial Seguenee <220> <223> Description o£ Artiřicial SegueneeíTPO-MIMETIC PBPTIDES <400> 356 II· Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Ala Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Ala Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 357 <211> 36 <212> PRT <213> Artiflcial Seguence <220> <223> Description of Artificial Seguence:TPO-MIMETlC PEPTTDES <400> 357 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 S 10 is Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 CZ 304242 B6 <210> 358 <211> 40 <212> PAT <213> Artificlal Seguence <220> <223> Seecríptioo o! Artiíicíel Seguence:?PO-HIX£TIC PEPTIDES <400> 358 21» Clu Cly Pro Thr Leu Arg Cla Trp Leu Ale Ale Arg Ale Oly Gly 15 10 15 Cly Lye Aex Arg Ale Cy* Cly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu 20 25 30 Arg Gin Trp Leu Ale Ale Arg Ale 35 *0 <210> 359 <211> 3« <212> PR? <213> Arttíiciel Sequeace <220> <223> Description oť Artifíclel Segueace«TPO-MDOTIC ΡΕΡΓΧΟtS <400> 359 Zle Glu Gly Pro Thr Leu Arg Ola Trp Leu Ale Ale Arg Ale Cly Cly 15 10 15 Gly Cy» Gly Gly Oly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Cla Trp Leu 20 25 30 Ale Ale Arg Ale 35 <210 360 <2il> 39 <2i2> PRT - - CZ 304242 B6 <213> Artiřici*l S*qu*nc· <220> <223> C«*criptlon oí Artiíici.*! 5·ς^ί·η«·;ΤΡΟ·κ:ΜΣ7ΓΟ PEPTIDES <400> 360 li· Clu Giy Pro Tfcr Leu Arg Gin Trp L*u Ai· AX* Arg AI* Gly Giy 5 10 15 Gly Lys Pro Clu Gly Gly Gly Gly Gly XI· Olu Gly Pro Thr L«u Arg 20 25 30 Gin Trp Leu Alt Ai· Arg AI· 35 <210» 361 <211> 39 <2i2> p*r <213> Artlílci*! sequene· <220> <223> D«»cription o£ Artiřicial S*qu*nc*:TPO-KIHETXC PEPTIDES <400> 361 XI· Glu Gly Pro Ttar Leu Arg Gin Trp Leu AI· AI· Arg Al· Gly Gly 15 10 15 Gly Cys Pro Glu Gly Gly Gly Gly Gly XI· Glu Gly Pro Thr Leu Arg 20 25 30 Gin Trp Leu Ai· Al· Arg Ai· 35 <210> 362 <211» 3« <212» PAT <213» Artiíicx*! Sequtac· <220» <223» D«*criptíon oř Artiřici·! S*<xu*nce:TPO-MIME?IC PEPTIDES . ΊΛ(\ . CZ 304242 B6 <400> 362 : 1· clu Cly Pro Thr Uu Ary Gia Trp -Uu Al* AU Ary Ala Gly O.y 15 10 15 Gly A#n Gly Sor Gly Gly 11· Glu Gly Pro Thr Uu ary cla Trp Uu 20 25 3C Alt Ala Ary Al* 35 <210> 363 <211> 36 <212» PKT <213> ArtiílcUl S«qu«ac« <220> <223> D*«crlptioa of ArtiíicUl S*yu*ec*sTPO*M2MJTIC PIPTIDM <400> 363 II· Glu Gly Pro Thr Leu Ary Gla Trp Lw Al· Al· Ary Al· Gly Gly 15 10 15 Gly Cy» Gly Gly Oly Oly XI· Olu Oly Pro Thr L«u Ary Ola Trp t*u 20 25 30 Al· Al· Ary Al· 35 <210» 364 <211> 57 <212> DMA <213> Arclficiftl S«qu«ac· <220> <223> Doscriptioa oř ArtiflcUl S*yu*ac*sfc*THP ?C* PRIMZR <400> 364 •«••«•yyat cctcy»y«tt **yc*cy*ye *yccaycc*c ty»cyc*y»y tcyytcc <210> 365 <211> 39 -241 - CZ 304242 B6 <212> DNA <213> Artiíic;*! Secjuance <220> <223> Dascriptior. oí Artiřicial Sequtr.c·: Fc-TMP PCR PRIHER <400> 365 aaa^etc^aqt cgaaggtcc? Acx.cx.qcqz 39 <210 366 <211> 42 <212> SNA <213> Artiřicial Saquasca <22 0> <223> Daacription oř Artiřicial Saquanc·:INTEGRIN b:ndxnc peptidk <400 366 csqtqqczqq ctqctcqtqc ttaatcte9a 9?atcctttt tt 42 <210 367 <2il> S1 <212> DNA <213> Artiřicial Saqua&ca <220 <223> Saacription of Artiřicial Sa^uaBcasFc-TXP <400 367 aaa^tgqaq cqaa^cce? Actctqcqtc Aqxqqctqqc tqctcqtqet 60 taatctc^ag gatccttttt t 81 <21 0 368 <211> 52 <212> DNA <213> Artiřicial Saténe· <220> <223> Dascriptlos oř Artiřicial Saouacce:Fc-7M? <400> 368 ttcgatacca ccacctccac c taccc?? *<;*CA<;qq*q *qqctztict qc 52 CZ 304242 B6 <2l0> 369 <2 i1> 60 <212» OKA <213> Artiíicial Sahane· <220» <223» Deacription oí Artiíicial Sa<riacce:Fc-TKP-?MP <400» 369 aaaggtggag gtggtggcat cgaaggteeg actctgcgtc agtggctggc tgctcgtget 69 <2i0> 370 <211> 41 <212> OKA <213> Artiíicial Saguaoca <220» <223» Oascriptioa oř Artiíicial Saquanca:PC PCX ΡΧΣΜΕΧ <400» 370 48 acctccacca ccageacgag eagecagcca ctgacgcaga gtcggacc <210» 371 <211» 66 <212» OKA <213» Artiíicial Saquaaca <220» <223» Datcription oř Artiíicial SaguanceÍrc-tKP-THP oí. r ooHucteoriDS <400> 37i qgtgqiqqig gzggcggcgg aggtattgag ggcccaaccc ttegccaatg gcttgcagca 60 cgcgca ** <210» 372 <21I> 76 <212» OKA <213» Artířicial Saqruaaca <220» <223» Daacriptioe oř Artiíicial Saquanc«:FcTMPTKP CLIGONCCLCOTrOE -241 - cz 304242 B6 A O O a# V 372 tagga tcctcgagat · caatacccec gccgcc <21C> 373 <21 :> 126 <212* DNA A rt ♦ 9 r« v ^TClíiClAi <22 0> <223> Deecriptioa oř \r PCR PRIKKR <220> <22i> COS *222* (1) .. (126) A O O * V 373 aaa ggt gga ggt ggt ggt ca »9gcgaagg ec "δ ALPHA *“ Wt 99« 99t ggt ggt atc,y. «y Qly «y «y «V n. ΛΟ ^ 12 21 1” z 10 15 «8 s: s s z z z z z z z z za s; s ··20 25 jo *cc ctt cgc cai tgg ctt gea gca cgc gca 7tr L«u Arg Gla Trp Leu Ala Ala arg Ala 3S «0 126 <210» 37« «211» 42 «212» PAT <213» Artificial sagueaca <223» Daacription oř Artiřicial seguaace:rc·TNT ALPHA PCR FRXMXR <400> 374 Ly* Gly Gly Gly Cly Cly II· Clu Gly Pro Thr Lau Ar9 Cla Trp Leu 1 5 20 15 Ala Ala Arg AU Cly Cly Cly Cly Cly Cly Gly Gly Π· Clu Gly Pro 20 25 30 Arg Gla Trp Leu AU Ala Arg Ala35 40 CZ 304242 B6 <210> 375 <21i> 39 <212> OKA <213> Arcííicial S*qu«sc« <220> <223> Oatcríption o! Artiíicial Sahane·:Pc-MMP INHIBITOR <220» <222» COS <222* U)..{732> <400 375 ttt ttt cat atg atc gaa wt ccq act ctg cgt c*g tgg Pba Hit Mat II· Glu Gly pro Thx Lau Arg Gin Trp 15 10 <210 376 <21l> 12 <212> PUT <213> Artiíicial Saguaaca <223> Oaaeription of Artiíicial S«quaaca:Fc*MKP INHIBITOR <400> 376 Ph· Hit Hat Ila Glu Gly Pro Tfcr Lau Arg Gla Trp 15 10 <210 377 <211> 41 <212> ONA <213> Artiflclal Saquaaea <220 <223> Oascription oř Artiíicial Sa<juanca:HMP INHIBITOR Pc <220 <221> OS <222> (4)..1753} - 74S - CZ 304242 B6 <400> 377 aqc acg agc agc cag cca ctg acg cag agt cqq acc ttc gat cac atg 48 Thr Ser Ser Gin Pro Leu Thr Gin Ser λrg Thr Phe Asp His M«C 15 10 15 <210> 378 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <223> Description of Artificial Sequer.ce:MMP INHIBITOR Fc <400> 378 Thr Ser Ser Gin Pro Leu Thr Gin Ser Ar? Thr Phe Asp His Met 15 10 15 <210> 379 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:TKP-TMP-Pe OLIGONUCLEOTIDB <400> 379 ctggctgetc qtqct.qqt.qq aggcggtggg gacaaaaccc acaca <210> 380 <2X1> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequeace <220> <223> Description of Artificial Sequence:INTEGRIN BZNDZNG PBPTZDB <400> 380 ctggctgctc qtqctqqcqq tggtggcgga gggggtggca ttgagggccc a <210> 381 <211> 54 <212> DNA 51 CZ 304242 B6 <213> Artiřicial Sequenca <220> <223> Description oř Artificial sequence:INTEGRIN BINDING PEPTIDE <400> 381 aaqccattqq cqaaqggttg ggcccccaat gccaccccct ccgceaccac cgcc <210> 382 <211> 54 <212> DNA <213> Artiřicial Sequenca <220> <223> Description of Artiřicial Saquence:INTEGRIN BXNDING PEPTIDE <400> 382 aeeettcgcc aatggcttgé agcaegegca gggggaggcg gtggggacaa aace <210> 383 <211» 27 <212> DNA <213> Artiřicial Sequenca <220» <223» Description oř Artiřicial Sequenca: INTEGRIN BXNDING PEPTIDE <400» 383 cccaccqcct ccccctgcge gtqctgc <210» 384 <211» 189 <212> DNA <213» Artiřicial Sequenca <220» <223» Deacription oř Artificial Sequenca: INTEGRIN BXNDING PEPTIDE <220> <221> CDS <222> (10)..(189) CZ 304242 B6 <400> 384 ttttttcat atg atc-gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt 51 Mae Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg 1 5 10 gCt ggc 991 991 99C 99» 999 ggt ggc att gag ggc cca acc ctc cgc 99 Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Xle Glu Gly Pro Thr Leu Arg 15 20 25 30 caa tgg ctg 9Ct 9Ct cgt gct ggt 99» ggc ggt 999 gac aaa act ctg 147 Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly ASP Lys Thr Leu 35 40 45 gct gct C9t 9Ct 99t 99» ggc ggt 999 gac »aa act cac aca 189 Ala Ala Krg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Aep Ly· Thr Hie Thr so 55 60 <210> 385 <211> 60 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Deseription o£ Artificial Seguence:INTEGRXN BXNDING PEPTEDB <400> 385 Mat 11« Glu Gly Pro Thr Leu Krg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly tle Glu Gly Pro Thr Leu Ar* Gin Trp 20 25 30 Leu Ala Ala Ar* Ala Gly Gly Gly Gly Gly Aep Ly* Thr Leu Ala Ala 35 «0 45 Are Ala Gly Gly Gly Gly Gly Aep Ly* Tbr His Thr 50 55 60 <210> 386 <211> 141 <212> DNA <213» Artificial Sequence <223> Deacriptioa of Artificial Seguence:XNTEGRIN CZ 304242 B6 BINDING PEPTIDE <400> 386 ctaattccgc tctcacctac caaacaatgc ccccctgcaa aaaataaatc cacacaaaaa 60 acatacagat aaccatctge ggtgataaat tatccctggc ggtgttgaca taaataccac 120 tggcggtgat actgagcaca t 141 <210> 387 <211> 55 <212> DMA <213> Artificial Saquence <220> <223> Description of Artificial Saquence:INTEGRIN BINDING PEPTIDE <400> 387 cgatttgatt ctagaaggag gaataacata cggttaacgc gttggaatte ggtac 55 <210> 388 <211> 872 <212> DMA <213> Artificial Saquanca <220> <223> Deacription of Artificial Saquence: IMTEGRIN BINDIMG PEPTIDE <400> 388 ttattttcgt gcggccgcac cattatcace gccagaggta aaetagteaa cacgcacggt 60 gttagatatt tacccctcgc ggegatagae tgagcacate gatecgaetc tagaaggagg 120 gataatatat gagcacaaaa aagaaaceat taacacaaga gcagcttgag gacgcacgtc 180 gccttaaagc aátttatgaa aaaaagaaaa atgaacttgg cttatcccag gaatctgtcg 240 cagaeaagat ggggatggqg cagtcaggcg ttggtgcetc atttaatggc aecaatgcat 300 taaatgctta taacgccgca ttgcttacaa aaattctcaa agttagcgtt gaagaattta 360 gcccttcaat cgccagagaa tctacgagat gtatgaagcg gttagtatgc agccgtcact 420 tagaagtgag tatgagtacc ctgttttttc tcatgttcag gcagggatgt tctcacctaa 480 gettagaacc tttaecaaag gtgatgcgga gagatgggta agcaeaacca aaaaagceag S40 tgattctgca ttcťggettg aggttgaagg taattccatg aecgcaccaa caggctccaa 600 gccaagcttt cctgacggaa tgctaattct cgttgaccct gagcaggctg ttgagceagg 660 tgatttctgc atagccagac ttgggggtga tgagtttace ttcaagaaac tgatcaggga 720 tagcggtcag gtgtttttae aaccactaaa cccaeagtac ccaatgatcc catgeaatga 780 gagttgttcc gttgtgggga aagttatcgc tagtcagtgg cetgaagaga cgtttggctg 840 atagactagt ggatccacta gtgtttctgc cc 872 -0/1Q CZ 304242 B6 <210> 389 <2U> 1197 <212> DMA <213> Artificial Seguence <220> <223> Description, oř Artificial Sequence:INTEGRIN BINDING PEPTIDE <400> 389 OOcggaaacc gacgtccatc gaatggtgca aaacctttcg cggtatggca tgatagcgcc 60 cggaagagag tcaattcagg gtggtgaatg tgaaaccagt aacgttatae gatgtcgcag 120 a9tat?ccg9 tgtctcttat cagaccgttt cccgcgtggt gaaccaggcc agccacgttt 180 ctgcgaaaac gcgggaaaaa gtcgaagcgg cgatggcgga gctgaattac attcccaacc 240 gcgtggcaea acaactggcg ggcaaacagt cgctcctgat tggcgttgcé acctccagtc 300 tggccctgea cgcgccgtcg caaattgtcg cggcgateaa atctcgcgec gatcaactgg 360 gtgccagcgt ggtggtgtcg atggtagaac gaagcggcgt cgaagcctgt aaagcggcgg 420 tgcacaatct tctcgcgcaa cgcgtcagtg ggctgatcat taactatecg ctggatgacc 480 aggatgccat tgctgtggaa gctgcctgca ctaatgttcc ggcgttattt cttgatgtct 540 ctgaecagac acceatcaac agtattattt tctcccatga agacggtacg cgactgggcg 600 tggagcatct ggtcgcattg ggtcaccagc aaatcgcgct gttagcgggc ccattaagtt 660 ctgtctcgge gcgtctgcgt ctggctggct ggcataaata tctcactcgc aatcaaattc 720 agccgatagc ggaacgggaa ggegactgga gtgccacgtc cggttttcaa caaaccaege 780 aaatgctgaa tgagggcatc gttcecactg cgatgctggt tgccaacgat cagatggcgc 840 tgggcgcaat gcgcgccatt accgagtccg ggctgcgcgt tggtgcggat atctcggtag 900 tgggatacga cgataccgaa gacagcteat gttatatccc gccgttaacc accatcaaac 960 aggattttcg cctgctgggg caaaccagcg tggaccgctt gctgcaactc tceeagggcc 1020 aggeggtgaa gggcaatcag ctgttgeccg tctcaetggt gaaaagaaaa accaecctgg 1080 cgcccaatac gcaaaccgcc tctccecgcg cgttggccga ttcattaatg cagctggcac 1140 gacaggtttc ccgactggaa agcggacagt aaggtaccat aggatccagg cacagga 1197 <210> 390 <211> 61 <212> DMA <213> Artificial Sagueac· <220> <223> Descriptioa of Artificial Seguence:Fc-EMP OLXGOKCCLEOTZDS <400> 390 tatgaaaggt ggaggtggtg gtggaggtac ttactcttgc caettcggcc cgctgacttg 60 9 61 <210> 391 <211> 72 CZ 304242 B6 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription o£ Artificial Se<juence:Fc·EMP OLXGONUCLEOTIDE <400> 391 c<j9ttt<3caa acccaa?tca qcqqqccqA» qzqgc&Aq&q taagtacctc caccaccacc 60 tccaccttte at 72 <210> 392 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Saqutace <220> <223> Deacription o£ Artificial Secuence:Fc-EMP OLIGONUCLEOTIDE <400> 392 9ttt?caaac cccacgotg? cggcggcggc qqcqqzqqta cctattcctg tcatttt 57 <210> 393 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Seguextce <220> <223> Deacription. o£ Artificial Sequence:Fc-EMP OLIGONUCLEOTIDE <400> 393 ccaqqtcaqc gggccaaaat qacaggaata ggtaccaccg ccgccgccgc cqecaccctq 60 <210> 394 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:Fc-EMP PCR TEMP LATĚ <220> - ?S1 . CZ 304242 B6 <221> COS <222> (2) .. (118) <400> 394 t at? aaa ggt gga ggt ggt ggt gga ggt acc tac tet tgc car- r-t-r- M.f Lv· rtiv ________________ ,C c*c ttc 99c 49 1 5 10 ccg ccg act tgg 9tt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc Pro Leu Thr Trp Val Cya Lya Pro Gin Gly Gly Gly 20 25 ggt acc tat tec cat ttt Gly Thr Tyr Sar Cya His Pha 35 9,0 ggc ggc ggt 97 1S 30 118 <210> 395 <211» 39 <212» PRT <213» Xrtifieial Seguanca <223» Dascriptioa oř Xrtifieial Seguence:řc-EMP PCR TEHPLATE <400» 395 Kat Lya Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Sar Cya His pha Gly 15 10 15 Pro Lau Thr Trp Val Cya Lya Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Thr Tyr Ser Cya Hia Pha 35 <210» 398 <211» 61 <212» DNA <213» Xrtifieial Seguanea <220» <223> Deseription oř Xrtifieial Seguanea: Fc - BMP PCR PRXKER <400» 396 gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggtggagg* GGtggtggag gtacttaetc 60 o X t CZ 304242 B6 <210> 397 <211> 40 <212> DNA <213» Artiřicial Saquanca <220> <223> Description oř Artiřicial Saquanca:Fc * EM? PCR PRZMER <400> 397 ctaattqqat ceacqaqatt aaccaccctg cqqtttqcaa 40 <210> 398 <211> 22 <212» DNA <213» Artiřicial Saquanca <220» <223» Dascription oř Artiřicial Saquanca: Pc PRXMZR <400> 398 22 aacataaqta cctqtaqgat eg <210> 399 <211> 61 <212> DNA <213> Artiřicial Saquanca <220> <223> Dascription oř Artiřicial Saquanca:Fe PRIMER <400> 399 aqaqeaaqta cctccaccac cacctccacc tttacccqqa gacaqqgaga ggctcttctg 60 c 61 <210» 400 <211» 61 <212» DNA <213» Artiřicial Saquanca <220» <223» Daacription oř Artiřicial Saquanca:EMP*Pc OLZGONUCDEOTXDE -253 - CZ 304242 B6 <400> 400 ggcccgccga cccgggtacg taaqccacat 99999cgggg gaggcqgggg gtaatctcga 60 9 61 <210> 401 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Saquence <220> <223> Dascription o£ Artificial Sequence:EMP-Fc 0LIG0N0CLE0TIDE <400> 401 gatcctcgag attacccccc gcctccccca cccccttgtg gcttacatac 50 <210> 402 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Saguanca <220> <223> Descriptioa of Artificial Saquence:EMP-Fe PCR TEHPLATB <220> <221> CDS <222> (1)..(108) <400> 402 99c 99c ggt ggc acc tat ecc 48 Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Sar 10 15 Ott tgc aaa ccg 04 ggt 99c 99c 99c Val Cys Lys Pro Gla Gly Gly Gly Gly 1 5 t9t eat ttt 99c cc9 ctg acc tgg gta t9t aag cca caa 999 ggt 999 96 Cya His Ph· Gly Pro Leu Thr Trp Val cys tys Pro Gla Gly Gly Gly 20 25 30 99a 99c 999 999 taatctcgag 118 Gly Gly Gly Gly 35 <210> 403 <211> 36 CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Deacription-oř Artificial SequencesEMP-Fc PCR TEMPLATĚ <400> 403 Val Cya Lya Pro Gin Gly Cly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser 15 10 15 Cya Hia Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cya Lya Pro Gin Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Gly 35 <210> 404 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacriptioa o£ Artificial Sequence: EMP*Fe PCX PRZHER <400> 404 ttatttcata tqaaaqqtqq taactattcc tqtcatttt 39 <210> 405 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacriptioa of Artificial Sequence: BMP-Fc PCR PRXMER <400> 405 to9acat9to t9a9tttt9t ceccccegce teccccaccc cct <210> 406 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> CZ 304242 B6 <223> Daacription oř Artiřicial Sequence:Fc PRIMER <400> 40« *999996999 99*99C9999 <7c<jacaaaac ccacacacgt cca <210> 407 <211» 20 <212> DNA <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Daacription oř Artiřicial Sequance:Fc PRIMER <400> 407 9ttatt9ctc a9C99tg9ca 20 <210> 408 <211» SO <212» DNA <213» Artiřicial Sequanca <220> <223» Daacription of Artiřicial Saquance:EKP~EMP'Pc OlalGONOCLEOTIDR <400> 408 ttttttatco atttcattct aqattcgact tttaactttt a9aa99*99* ataaaatatg 60 <210» 409 <211» 41 <212» DNA <213» Artiřicial Saquance <220» <223> Daacription of Artiřicial Saquance:BMP-EMP*Fc OLXGONDCLEOTZDS <400> 409 tAaaa9ttaa aactcaaatc taoaatcaaa tcgataaaaa a <210> 410 <211> 51 <212> DNA 41 CZ 304242 B6 <213> Artifieial Sequence <220» <223» Deacription of Artifieial Seque«ee:EMF-EMP-Fe OLIGONUCLEOTIDE <400» 410 99*99tactt actcttgrcca cttc99cccg ct?aett999 tttgcaaacc q 51 <210» 411 <211» 55 <212» ONA <213» Artifieial Sequaace <220» <223» Deacription o£ Artifieial Sequaace:EMP-EMP-Fc OLIGONUCLEOTIDE <400» 411 agtca9C999 cc9aagrtq9c aagaqtaaqt acctcccata ttttattcct cctte 55 <210» 412 <211» 60 <212» DNA <213» Artifieial Sequeace <220» <223» Deacription of Artifieial Sequeace:EXP*EMF*Fc OLIGONUCLEOTIDE <400» 412 CAgqqzggcg qcggcqqegq cggtggtAcc tattcctgte attttggcce gctgacctgg 60 <210» 413 <211» 60 <212» DNA <213» Artifieial Sequeace <220» <223» Deacription of Artifieial Sequence:EMP-EMP-Fc OLIGONUCLEOTIDE <400» 413 aaaatgacag gaataggtac caccgccgcc gccgccgcca ccctgcggtt tgcaaaccca 60 CZ 304242 B6 <210> 414 <211> 57 <212> DNA <213> Artiřicial Sequence <220 <223> Description o £ Artiřicial Sequence:EMP*EMP-5c OLIGONUCLEOTIDE <400> 414 gtatgtaagc cacaaggggg tgggggaggc gggggggaca aaacecacac atgtcca 57 <210 415 <211> 60 <212> DNA <213> Artiřicial Sequence <220 <223> Description oř Artiřicial Sequeňee:EMP-EMP-Pc OLIGONUCLEOTIDE <400 415 agttttgtce cccecgcctc ccceaeeccc ttgtggctta catacccagg tcagegggcc 60 <210> 416 <211> 226 <212> DNA <213> Artiřicial Sequence <220 <223> Daacription o£ Artiřicial Sequence:EKP-BMP-Pc PCR TENPLATE <220> <221> CDS <222> (58)..(228) <400 416 agaaggagga ataaaat 57 ctg act tgg gtt tgc 105 Leu Thr Trp Val Cya 15 acc tat tcc tgt cat 153 ttttttatcq atttgattce agatttgagt tttaactttt atg 99a ggt act tac tet tgc cac ttc ggc Ccg Hat Gly Gly Thr Tyr Ser Cya His ph* Gly prQ 1 5 10 aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt - 258 - CZ 304242 B6 Lys Pro Gin Gly 20 Gly Gly Gly Gly Gly 25 >. H o Gly Thr Tyr Ser 30 Cys His ttt Phe 99c Gly CC0 Pro 35 etg Leu ace Thr t99 Trp 9ta Val tgt Cys 40 aag Lys cca Pro caa Gin 999 Gly 99C Gly 45 999 Gly 99a Gly ggc Gly 201 999 Gly 999 Gly 50 gac Asp aaa Lys acc Thr cac His aca Thr 55 tgt Cys cca Pro 228 <210» 417 <211» 57 <212» PRT <213» Artiřicial Sequenca <223» Description of Artiřicial SequencasEMP-EMP-Fc PCR TEMP LATĚ <400» 417 Mat 1 Gly Gly Thr Tyr 5 ser Cys His Pha Gly 10 Pro Leu Thr Trp Val 15 Cys Lys Pro Gin Gly 20 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 25 Thr Tyr Ser 30 Cys His Phe Gly Pro 35 Leu Thr Trp Val Cys 40 IV* Pro Gin Gly Gly 45 Gly Gly Gly Gly Gly 50 Asp Lys Thr His Thr 55 cys Pro <210» 418 <211» 40 <212» DNA <213» Artiřicial Saquance <220» <223» Description oř Artiřicial SequeneesFc-EMP*EMP PCR PRIMER <400» 418 ccaattggat cctcgagatt aaccccctcg cggcttacat <210» 419 -259- CZ 304242 B6 <211> 72 <212> PRT <213> Artificial Seqxience <220» <223» Descriptíon of Artificial Science:EPO-MIHETIC PEPTIDE <400» 419 Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15 Gly Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 £0 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa €5 70 <210» 420 <211> £2 <212> PRT <213> Artificial Saqruenc· <220> Saqueaca:EPO· HIMETXC <223> Daaeription of Artificial PEPTIDE <400» 420 Xaa Tyr Xaa Xaa Cya Xaa Xaa Xaa 1 5 xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Trp 20 xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 Xaa Xaa Xaa Xaa xaa Xaa Gly Pro 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cye 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 60 CZ 304242 B6 <210> 421 <211> 10 <212> PRT <213> Artificiai Sequence <220> <223> Deseriptioa of Artificiai Sequence :EPO*MIM£T2C PEPTXOE <220> <223> At po·ition 2, Xaa is R. H, LorM <220> <223> At poeition 3, Xaa is M, F or I <220> <223> At position 6, Xaa is aay of the 20 genetically encoded aoino acid reaiduea or a D-»tereoi»ocnar thereof <220> <223> At poaltion 9, Xaa ia D, E, I, L or V <400> 421 Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cya 1 5 10 <21Q> 422 <211> 19 <212> PRT <213> Artificiai sequence <220> <223> Description of Artificiai Sequence :EPO*MIMETIC PEPTXDE <400> 422 Gly Gly Thr Tyr Ser Cya His Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro 1 5 10 15 Gin Gly Gly CZ 304242 B6 <210> 423 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:EPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 423 Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val cys Arg 15 10 15 Pro Gly Gly <210> 424 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial SequencesEPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 424 Gly Gly Pro His His Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp 15 10 15 lle Cys <210> 425 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oř Artificial Sequence:EPO-MIM£TIC PEPTIDE <400> 425 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly P*o heu Thr Trp Val Cys Lys CZ 304242 B6 1 Pro Gin 5 10 15 <210» 426 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Description of Artificial Sequence:EPO'KIMETIC PEPTIDE <400> 426 Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Mat Gly Pro Met Thr Trp Val Cya Gin 15 10 15 Pro Leu Arg Gly 20 <210> 427 <211> 22 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial SaquancasEPO-MZMETZC PEPTIDE <400» 427 Thr Ile Ala Gin Tyr II· Cye Tyr Mat Gly Pro Glu Thr Trp Glu cys 15 10 15 Arg Pro Sar Pro Lys Ala 20 <210» 428 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequenee - - <220> CZ 304242 B6 <223> Description ©£ Artificial Sequence:EPO-MIKETIC PEPTIDE <400> 428 Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp val cys Lys 15 10 <210> 429 <211> 11 <212> PRT <213> Arcificial Sequeace <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:EPO MZKETXC PEPTIDB <400> 429 Tyr Cya Hi» Phe Gly Pro Leu Thr Trp val Cya 15 10 <210> 430 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Seguence: UJCR ANTAGONXST PEPTIDB <400> 430 Ala Glu Pro Val Tyr Gla Tyr Glu Leu Asp ser Tyr Leu Arg Ser Tyr 15 10 15 Tyr <210> 431 <2U> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> CZ 304242 B6 <223> Deseription of Artificial Sequenc«:t7KR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 431 Ala. Glu Leu Asp Leu Ser Thr Phe Tyr Asp lie Gin Tyr Leu Leu Ar? 15 10 15 Thr <210> 432 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription of Artificial Sequeace:UXR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 432 Ala Glu Phe Phe Lys Leu Gly Pro Aan Gly Tyr Val Tyr Leu His Ser 15 10 15 Ala <210> 433 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial SequencetUKR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 433 Phe Lys Leu Xaa xaa Xaa Gly Tyr Val Tyr Leu 15 10 <210> 434 <211> 17 - - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence! UKR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 434 Ala Glu Ser Thr Tyr His His Leu Ser Leu Gly Tyr Met Tyr Thr L*u 1 5 10 1S Asn <210> 435 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oř Artificial Sequence :DXR ANTAGONIST PEPTIDE <400> 435 Tyr Hi· Xaa Leu Xaa Xaa Gly Tyr Met Tyr Thr 15 10 <210> 436 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription of Artificial SequencesMCA/MCP INHIBITOR <400> 436 Ar<j Asn Arg Gin Lye Thr 1 S <210> 437 <211> 4 CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequanca <220> <223> Dascription of Artificial Sequence:MCA/MCP INHIBITOR <400> 437 Arg Aan Arg Gin 1 <210> 438 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequanca <220> <223> Deaeription o£ Artificial Sequanca :MCA/MCP INHIBITOR <400> 438 Argr Aan krq Gin Lys 1 5 <210> 439 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequanca <220> <223> Dascription of Artificial Sequanca:MCA/MCP INHIBITOR <400» 439 Aan Arg Gin Lya Thr 1 5 <210> 440 <211> 4 <212» PRT <213> Artificial Sequence -267 - CZ 304242 B6 <220> <223> Description of Artificial Sequence:MCA/MCP INHIBITOR <400> 440 Ar? Gin Lys Thr 1 <210> 441 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:INTEGRIN-BINDING PBPTIDE <400> 441 Ar? Xaa Glu Thr Xaa Trp Xaa 1 5 <210> 442 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 442 Ar? xaa Glu Thr Xaa Trp Xaa 1 5 <210> 443 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:INTEGRIN*BINDING PEPTIDE CZ 304242 B6 <400> 443 Ar? Gly Asp Gly Xaa 1 5 <210> 444 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D«scription of Artificial Sequence:INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 444 Cys Ar? Gly Asp Gly Xaa Cys 1 5 <210> 445 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 445 cys Xaa Xaa Ar? Leu Asp Xaa Xaa Cys 1 5 <210> 446 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 446 Cys Ala Ar? Ar? Leu Asp Ala Pro Cys - 76Q - CZ 304242 B6 1 5 <210> 447 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 447 Cys Pro Ser Arg Leu Asp Ser Pro Cys 1 5 <210» 448 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 448 Xaa Xaa Xaa Arg Gly Asp Xaa Xaa Xaa 1 5 <210» 449 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 449 Cys Xaa Cys Arg Gly Asp Cys Xaa Cys 1 5 0-7Λ CZ 304242 B6 <210> 450 <2ll> 9 <212> PRT <213> Artificial Scquence <220> <223> Description o£ Artificial Sequenc·:INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 450 Cys Aap Cys Arg Gly Asp Cys Phe cys 1 5 <210> 451 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Saquance <220> <223> Daacription of Artificial Saquanca:INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 451 Cys Asp Cys Ar? Gly Asp Cys L«u Cys 1 5 <210> 452 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Ssquesc· <220> <223> Description of Artificial Sequenc*í INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 452 Cys Leu Cys Ar? Gly Asp Cys II· Cys 1 5 <210> 453 <211> 8 -271 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Arcificial Sequence <220> <223> Deseripcion of Arcificial Sequence: INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 453 Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 454 <211> 10 <212> PRT <213> Arcificial Sequence <220> <223> Description of Arcificial Sequence:INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 454 Xaa Xaa Xaa Aap Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 <210> 455 <211> 8 <212> PRT <213> Arcificial Sequence <220> <223> Description of Arcificial Sequence: INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 455 Cys Trp Asp Asp Gly Trp Leu Cys 1 5 <210> 456 <211> 9 <212> PRT <213> Arcificial Sequence CZ 304242 B6 <220> <223> Description, o£ Artificial Sequence:INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 456 Cys Trp Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cys 1 5 <210> 457 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:INTEGRIN· BINDING PEPTIDE <400> 457 Cys Trp Asp Asp Gly Leu Mat Cys 1 5 <210> 458 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Description of Artificial Sequence: INTEGRIN·BINDING PEPTIDE <400> 458 Cys Trp Asp Asp Gly Trp Met Cys 1 5 <210> 459 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dascription of Artificial Sequence: INTEGRIN-BINDING PEPTIDE -273 - CZ 304242 B6 <4Q0> 459 Cys Ser Trp Asp Asp Gly Trp Leu cys 1 5 <210» 460 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Sequence: INTEGRIN-BINDING PEPTTDB <400» 460 Cys Pro Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cys 1 5 <210> 461 <211» 40 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial SequenceíEPO-MIMETIC PEPTIOB <400» 461 Tyr xaa Xaa Xaa xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 1 s 10 15 Pro Xaa Xaa Xaa xaa Xaa Xaa Tfcr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 2S 30 Xaa Xaa Xaa xaa xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 <210» 462 <211» 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> CZ 304242 B6 <223» Description of Artificial Sequence:SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400» 462 Cys Gin Asn Arg Tyr Thr Aap Leu Val Ala Ile Gin Asn Lys Asn Glu 15 10 1S <210> 463 <211> 17 <212> PRT <213» Artificial S«<ju«nc· <220» <223» Description of Artificial Sequence: SELECTIN·ANTAGONIST PEPTIDE <400» 463 Ala Glu Aan Trp Ala Aap Asn Glu Pro Asn Aan Lys Arg Asn Asn Glu 15 10 15 Aap <210» 464 <211» 19 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Seguence:SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400» 464 Ar? Lya Aan Aan Lys Thr Trp Thr Trp val Gly Thr Lys Lys Ala Leu 15 10 15 Thr Asn Glu <210» 465 <211» 13 - 275 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 465 Lys Lys Ala Leu Thr Asn Glu Ala Glu Asn Trp Ala Asp 15 10 <210> 466 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Seqfuence <220> <223> Description of Artificial Sequences SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 466 cy· Gin Xaa Ar? Tyr Thr Aap Leu Val Ala Ile Gin Aan Lye Xaa Glu 15 10 15 <210> 467 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Saquence <220> <223> Description of Artificial Sequence:SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 467 Ar<j Lys Xaa Asn Xaa Xaa Trp Thr Trp Val Gly Thr Xaa Lys Xaa Leu 15 10 15 Thr Glu Glu <210> 468 <211> 17 CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Oeacription of Artificial Sequence:SELECTIN ANTAGONIST· PEPTIDE <400> 468 Ala Glu Asn Trp Ala Aap Gly Glu Pro Aan Asn Lya Xaa Asn Xaa Glu 15 10 15 Aap <210> 469 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Oeacription of Artificial Sequence:SEL£CTX1I ANTAGONZST PEPTIDE <400> 469 Cye Xaa Xaa Xaa Tyr Thr Xaa Leu Val Ala Xle Gin .Aan Lya Xaa Glu 15 10 15 <210> 470 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Oeacription of Artificial Sequence:SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 470 Arq Lya Xaa Xaa Xaa Xaa Trp xaa Trp Val Gly Thr Xaa Lya Xaa Leu 15 10 15 Thr Xaa Glu -277- CZ 304242 B6 <210> 471 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descriptioa of Artificial Sequeace:SELECTIN ANTAGONXST PEPTIDE <400> 471 Ala Xaa Aan Trp Xaa Xaa Xaa Clu Pro Aan Aan Xaa Xaa Xaa Glu Asp 15 10 15 <210> 472 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Saquance <220> <223> Descriptioa of Artificial Sequence:SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 472 Xaa Lys Xaa Lya Thr Xaa Glu Ala Xaa Asa Trp Xaa Xaa 15 10 <210> 473 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descriptioa of Artificial S«<jueace:SOMATOSTATIN/ CORTISTATIN -MIMETIC PEPTIDE <220> <223> At poaitioa 1, Xaa is asp-arg-met-pro-cya, arg-raet-pro-cys, eet-pro-cys, pro-cys, or cys <220> <223> At poaitioa 2, Xaa is ar? or lys <220> - 778 - CZ 304242 B6 <223» At position 10, Xaa is ser or thr <220» <223» At position-12. xaa is cys lys or cys <400» 473 Xaa Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe xaa Ser 1 5 10 <210» 474 <211» 18 <212» PRT <213» Artificial Sequence <22 0> <223> Description of Artificial Sequence: SOMATOSTATXN/ CORTISTATXN-KXKETIC PEPTXDE <400» 474 Asp Ar? Mat Pro Cys Ar? Asn Phc Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser 15 10 15 Cys Lys <210> 475 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Dascriptioa of Artificial saquaaca s sokatostatxm/ CORTISTATIN-MXMETXC PEPTIDE <400> 475 Met Pro Cys Ar? Asn Pha Phe Trp Lys Thr Pha Ser Ser Cys Lys 15 10 15 <210» 476 <211> 13 <212» PRT <213> Artificial Se<juence - 279- CZ 304242 B6 <400> 603 Lys Lys Tyr Leu Xaa 1 5 <210> 604 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Daacription o£ Artificial Sequence: VIP MIMETIC PEPTIDB <400> 604 Aan Sar Tyr Lau Asn 1 5 <210> 605 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequanca:VIP MIMETIC PEPTIDE <400> 605 Asn Sar Ile Tyr Asn 1 5 <210> 606 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Saqueaca <22 0> <223> Daacriptioa of Artificial Sequence:VTP MIMETIC PEPTIDE <400> 606 Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu Asn ΊΟΛ CZ 304242 B6 15 10 <210> 607 <2ll> 5 <212> PRT <213> Artificial Se<{uenca <220> <223> Deacription of Artificial Sequanc*:VIP MXMETIC PEPTIDB <220> <223> At poaition 1, Xaa is a lauric acid reaidua <400> 607 xaa Lya Lya Tyr Leu 1 5 <210> 608 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequanc· <220> <223> Deacription of Artificial S«quence:VIP MZMETXC PEPTIDB <220> <223> At poaition 1, Xaa is a caproic acid raaidue <400» 608 Xaa Lya Lya Tyr Lau 1 5 <210» 609 <211» 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220» <223> Dascription of Artificial Sequence:VIP MIMETIC PEPTIDE -281 - CZ 304242 B6 <220 <223> At poaition 4, Xaa is a norleucyl reaidue <400> 609 Lys Lys Tyr Xaa 1 <210> 610 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription of Artificial Sequenc·:VIP HXMETXC PEPTXDB <400> 610 Val Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 611 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dsscription ož Artificial Sequenc·:VIP MZKETIC ΡΕΡΤΣΟΕ <400 611 Leu Asn Ser lis Leu Asn 1 5 <210> 612 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:VIP M1METIC PEPTIDE CZ 304242 B6 <400> 612 Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 613 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descriptioa of Artificial Sequence:VIP MIMZTIC PEPTIDE <400> 613 Lys Lye Tyr Leu Asn 1 5 <210> 614 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:VIP MIMETXC PEPTIDE <400> 614 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser 1 5 <210> 615 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Se<juence:VIP MIMETIC PEPTIDE <400> 615 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile -283 - CZ 304242 B6 1 5 <210> 616 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:VIP MIMETIC PEPTIDE <400> 616 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu 1 5 <210> 617 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:VIP MIMETIC PEPTIDE <400> 617 Lys Lys Tyr Leu 1 <210> 618 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:VIP MIMETIC PEPTIDE <400> 618 Lys Lys Tyr Asp Ala 1 5 -284- CZ 304242 B6 <210> 619 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Saquence <220> <223> Description oř Artificial SequeaccVZP MIMETIC PEPTIDE <400> 619 Ala Val Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 620 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequaace <220> <223> Description ož Artificial Se<juence: VIP MIMETIC PEPTIDE <400> C20 Asn s«r Ila Leu Asn 1 5 <210> 621 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial S»quence:VIP MIMETIC PEPTIDE <400> 621 Lys Lys Tyr Val 1 <210> 622 <211> 4 -285 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:VZP MZMETIC PEPTZDE <220> <223> At position 3, Xaa is a lauric acid residue <400> 622 Ser Ile Xaa Aan 1 <210> 623 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecriptioa of Artificial Sequence:VIP MZMETIC PEPTIDE <400> 623 Aan Ser Tyr Leu Aan 1 5 <210> 624 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial SequencesVXP MZMETIC PEPTIDE <400> 624 Aan ser Ile Tyr Aan 1 5 <210> 625 <211> 5 CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Ssquenc* <220> <223> Dascriptioa oř Artificial Ssquence:VlP MIKETIC PEPTIDE <220> <223> At position 5, Xaa is a norlaucyl residu* <400> (25 Lys Lya Tyr Leu Xaa 1 5 <210> 626 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Deacription of Artificial Sequeace:VIP MZM8TIC PEPTIDE <400> 626 Lya Lys Tyr Leu Pro Pro Asa Ser Xle Leu Asn 15 10 <210> 627 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Deacription of Artificial SequeaceiVIP MIMETIC PEPTIDE <400> 627 Lys Lys Tyr Leu 1 <210> 628 <211> 5 -287- CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dascription of Artificial SequencsrVIP MIMETIC PEPTIDB <400> 628 Lya ty» Tyr Asp Ala 1 5 <210> 629 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dascription of Artificial Sequeace:VTP KXHBTZC PEPTIDB <400> 629 Ala Val Lys Lys Tyt Leu 1 5 <210> 630 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequance <220> <223> Dascription of Artificial Sequenee:VXP MDCBTIC PBPTXSR <400> 630 Asn Ser Ila Leu Asn 1 5 <210> 631 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> CZ 304242 B6 <223> Daacription o£ Artificial SaquancasVIP MIKETXC PEPTIDB <400> 631 Lya Lyu Tyr Val 1 <210> 632 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial Saquenca:VXP MXMETXC PEPTZDK <220> <223> At position 3, Zaa i· a lauric acid raaidua <400> 632 Sar Zla Xaa Aaa i <210> €33 <211> 6 <212> PUT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial Saquancatvíp MXMBTXC PEPTIDB <400> €33 Lau Ala Lya Lya Tyr Lau 1 5 <210> 634 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> CZ 304242 B6 <223> Dascription of Artificial Saquanc«:VIP MIMETIC PEPTIDB <400> 634 Cya Ala Pro Lys Lya Tyr Leu 1 S <210> 635 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Dascription of Artificial Saquanc«:VZP MIMETIC PEPTIDB <220> <223> At poaitlOB 4, Xaa la a norlaucyl raaidua <400> 635 Lys Lys Tyr Zaa 1 <210> 636 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Ssquanca <220> <223> Daacriptioa of Artificial Saq^iaaeotVIP MIMETIC PEPTIDB <400> 636 Val Lys Lys Tyr Lau l 5 <210> 637 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence - 9Q n. <220> CZ 304242 B6 <223> Deacription of Artificial SequanccVlP MIMETIC PEPTIOB <400> 637 Leu Aan Sar II· Leu Aan 1 S <210> 638 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Deacription of Artificial Sekerce:VIP MIMETIC PEPTIDE <400> 638 Tyr Leu Aan Ser Ile Leu Aan 1 5 <210> 639 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:VlP MIMETIC PEPTIDB <220> <223> At poaitioa 5, Xaa ia a norleucyl reaiďue <400> 639 Lya Lya Tyr Leu Xaa 1 5 <210> 640 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequeace -291 - CZ 304242 B6 <22 0> <223> Deacription oř Artiřicial Sequence:VlP MZMBTIC PEPTIDB <400> 640 Lys Lye Tyr Leu Aan 1 5 <210> 641 <211> 6 <212> PUT <213> Artlficial Sequeace <220> <223> Deacription of Artlficial Sequeace: VIP MDttTIC PEPTZDB <400> 641 Lyt Lya Tyr Leu Aan Ser 1 5 <210> 642 <211> 7 <212> PRT <213> Artlficial Sequeace <220> <223> Deecription of Artlficial Sequeace t VIP MZMBTIC PBPTZD8 <400> 642 Lye Lys Tyr Leu Aaa Ser Zle 1 5 <210> 643 <211> 8 <212> PRT <213> Artlficial Sequeace <220> <223> Deecription of Artlficial Sequenee:VIP MIKBTIC PBPTIDB "XV) CZ 304242 B6 <400> 643 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu 1 5 <210» 644 <211> 6 <212» PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Descriptlon oř Artlřldal Sequence:VIP MIMETIC PSPTZSB <400> 644 Lys Lys Lys Tyr Leu Asp 1 5 <210> 645 <211> 7 <212> PRT <213» Artiřicial Sequence <220» <223» Descriptlon oř Artiřicial SequenceiVTP KDfflTIC PBPTIDB <220» <223» At positions 1, 6 disulřide cross*linked <400» 645 Xaa cys Lys Lys Tyr Leu Cys 1 5 <210> 646 <211» 6 <212» PRT <213» Artiřicial Sequence <220» <223» Descriptlon oř Artiřicial Sequence:VIP MIMETIC PBPTXDB -293 - CZ 304242 B6 <220> <223> At poaitiona 1, 6 croaa-linkad by S-CH2-CO <400> 646 Cya bys bya Tyr bau bya 1 S <210> 647 <211> 4 <212> PRT <213> Artiťicial Saquance <220> <223> Daacription o£ Artiťicial SaquancatVTP MZMBTIC PBPTXDE <220> <223> At poaitioa 4, D mino acid raaidua <400> 647 Lya byt Tyr Ala 1 <210> 648 <211> 8 <212> PRT <213> Artiťicial Saquasc· <220> <223> Daacriptioa oř Artiřicial Saquanca:VlP M2HETXC PKPTXDK <400> 648 Trp Trp Thr Aap Thr Gly bau Trp 1 5 <210> 649 <211> 8 <212> PRT <213> Artiťicial Saquanca -294 - <220» CZ 304242 B6 <223> Deacriptioa of Artificial Saqu*nce:VTP MIMBTIC PEPTIDE <400> 649 Trp Trp Thr Aap Aap Gly Lau Trp 1 S <210> 650 <211> 12 <212> PRT <213» Artificial Saquance <220» <223» Dascription of Artificial SequancaiVIP MD4ETIC PEPTIDE <400» 650 Trp Trp Aap Thr λrg Gly Leu Trp Val Trp Thr II· 15 10 <210» 651 <211» 12 <212» PRT <213» Artificial Sequenc· <220» <223» Deacriptioa of Artificial S«qu«ace:VI? MIMBTIC PEPTIDE <40Λ» 651 Pha Trp Gly Aan Aap Gly II· Trp Leu Glu Ser Gly 15 10 <210» 652 <211> 12 <212» PRT <213» Artificial Sequeac· <220» <223» D«acriptioa of Artificial Sequence:VIP MIMBTIC PEPTIDE -295 - cz 304242 B6 <400> 652 Asp Trp Λ·ρ Cla Pha cly Leu Trp Arg Cly Ala Ala 1 5 10 <210> 653 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Daacriptioa of Artificial SaquaacaíVlP MZMBTXC PBPTIDB <400> 653 Arg Trp Aap Aap Aaa Cly I#au Trp Val Val val Leu <210> 654 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Seguaoce <220> <223> Daacriptioa of Artificial SaquaacaíVlP MZMBTXC PBPTIDB <400> 654 Ser Oly Hat Trp Ser His Tyr Oly Ila Trp Mat Gly <210> 655 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquaaca <220> <223> Daacriptioa of Artificial Sequeace: VIP MIMBTIC PBPTIDB <400> 655 Gly Cly Arg Trp Aap Gla Ala Gly Lau Trp Val Ala - ?Q6 - CZ 304242 B6 15 10 <210> 656 <2ll> 12 <212> PRT <213> Artiřicial Saquaaea <220> <223> Oeacrlption of Artiřicial Saquance:vxp mzketic PEPTIDE <400> 656 Lya Lau Trp Ser Olu Gla Gly Ila Trp Mat Gly Glu 15 10 <210> 657 <211> 10 <212> PRT <213> Artiřicial Saquaaea <220> <223> Daacriptioa ož Artiřicial SaquancatVIP MZMRZC PEPTIDE <400> 657 Cya Trp Sar Mat Hia Oly Leu Trp Lau cya 15 10 <210> 658 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřicial Saquaaea <220> <223> Daacrlption oř Artiřicial Saquaaca:VlP MIMETIC PEPTIDE <400> 658 Gly Cya Trp Asp Aan Thr Gly Ila Trp Val Pro Cya 15 10 -297- CZ 304242 B6 <210> 659 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Saguaac* <220> <223> Description of Artificial S«quenc«:VXP MZMETIC PEPTXDE <400> 659 Asp Trp λιρ Thr Arg Gly Leu Trp val Tyr 15 10 <210> 660 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> DMcriptiOB of Artificial 3*<JU«nc*:VIP MXMBTXC PEPTXDB <400> (60 Ser Leu Trp Asp Glu Asn Gly Ala Trp XI· 15 10 <210> 661 <211> 10 <212> PRT <213> Artificlal Seguenc· <220> <223> Dwcrlptioo of Artlficial s*queace:vxp kxmbtxc PEPTXDB <400> 661 Lys Trp Aap Asp Arg Gly I*«u Trp Hat His 15 10 <210> 662 <211> 10 - 9QS . CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequenc·:VIP MIMETZC PEPTXDE <400> 662 Gin Ala Trp Asn Glu λτς Gly Leu Trp Thr 15 10 <210> 663 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Seeueace <22 0> <223> Oeacription oř Artificial Se<juenceiVIP MZMETZC PEPTIDB <400> 663 Gin Trp Aip Thr Are Gly Leu Trp Val Ala 15 10 <210> 664 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Saquance <220> <223> Oeseriptian of Artificial Sequence:VlP MZMETZC PEPTZDE <400> 664 Trp Aan Val His Gly Zle Trp Gin Glu 1 5 <210> 665 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequance -299 - <220> CZ 304242 B6 <223> Deserlption oř Artificial Seguence:VIP MIMETIC PEPTIDB <400> $65 Ser Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Glu 15 10 <210> 666 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deserlption of Artificial Sequence:VIP MIMETIC PEPTIDB <400> 666 Asp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Ala 15 10 <210> 667 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequenee <220> <223> Descriptioa of Artificial SegueneetVIP MIMBTIC PEPTIDB <400> 667 Ser Trp Gly Arg Asp Gly Leu Trp Zle Olu 15 10 <210> 668 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Deserlption of Artificial Sequence:VIP MIMETIC PEPTIDB -300- CZ 304242 B6 <400> 668 Glu Trp Thr Asp han Gly L*u Trp Ala Leu 1 Ϊ 10 <210> 669 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Description of Artificial Saquanca :VIP MZKETZC PSPTZDB <400> 669 Ser Trp Asp Glu Lys Oly Leu Trp Ser Ala 15 10 <210> 670 <211> 10 <212> PRT <213> Artificlal Saquanca <220> <223> Description of Artificial Saquanca:VIP NZMBTIC PSPTZDB <400> 670 Sar Trp Asp Sar Sar Oly Leu Trp Kat Aap 15 10 <210> 571 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Description of Artificial Saquanca :IL*1 ANTAGONIST PBPTIDB <400> 671 sar His Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin -301 - CZ 304242 B6 15 10 <210> 672 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Deecription of Artificial Sequence:XL*l ANTAGOKIST PEPTIDB <400> 672 Thr Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Thr 15 10 <210> 673 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Deecription of Artificial SequaacasXL-1 AMTAGOPZST PEPTIDB <«00> 673 Arg Gly Asp Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser 15 10 <210 674 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription of Artificial Se^uencetlL-l AMTAGOEZST PEPTIDE <400> 674 Val His val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr 15 10 - 302 - CZ 304242 B6 <210> €75 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:ZL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> €75 Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr 15 10 <210> €7« <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquenca <220> <223> Description of Artificial Sequence:ZL-l ANTAGONIST PEPTIDB <400> €7€ Ser Arg Val Trp Phe Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Ser 15 10 <210> €77 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PBPTZDB <400> €77 Asn Met Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Zle Gin Thr 1 5 10 <210> €78 <211> 12 - 303 - CZ 304242 B6 <212» PRT <213> Artificial Saquenca <220> <223> Dascription o£ Artificial Sequance:!!.-1 ANTAGONIST PEPTZSB <400> 678 Ser Val Val Ph« Trp Gin Pro Tyr Sar Val Gin Thr 15 10 <210> 679 <211> 12 <212» PRT <213> Artificial 3a<xu«ac· <220> <223» Dascription of Artificial SequancetIL-1 AHTAGOHXST PEPTXDE <400> 679 Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Leu 15 10 <210> 680 <2ll> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquaaca <220> <223> Daacription of Artificial Seguence:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 680 Thr Lau Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Ila Gin Arg i 5 10 <210» 681 <211> 12 <212> PRT- <213> Artificial Se«uance - ΊΠΛ . <220> CZ 304242 B6 <223> Deacrlption o£ Artificial Sequence :11.-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> £81 krg Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arq 1 5 10 <210> 682 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacrlption of Artificial Sequence :11.-1 ANTAGONIST PEPTXDE <400> 682 Ser Pro val Pha Trp Gin Pro Tyr Ser Ile Gin Zle 15 10 <210> 683 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacrlption of Artificial Sequence: IL-1 ANTAGONIST PEPTZDB <400> 683 Trp Ile Glu Trp Trp Qln Pro Tyr Ser Val Gin Ser 15 10 <210> 684 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacrlption of Artificial Sequence: IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE - 305 - CZ 304242 B6 <400> £84 Ser Leu II· Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Met 1 S io <210> £85 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Deseription of Artificial Seguence:ZL-l ANTAGONIST PEPTXDE <400> 685 Thr Arg Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Vel Gin Arg 15 10 <210> 686 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřicial Seguence <220> <223> Deseription o£ Artificial Seguence:IL-1 ANTAGONIST PEPTZDB <400> 686 Arg Cys Asp Tyr Trp Gin Pro Tyr Sar Vel Gin Thr 15 10 <210> 687 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Deseription o£ Artifieiel Seguence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 687 Met Arg Val Phe Trp Gin Pro Tyr Ser val Gin Asn CZ 304242 B6 1 5 10 <210> 688 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacriptioa of Artificial S*quanca:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <«00> €88 Lys II· Val Tyr Trp Gin Pro Tyr s«r Val Gin Thr 1 5 10 <210> 689 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Deacription of Artificial SaquencasIL-l ANTAGONIST ΡΒΡΤΣΟΒ <400> 689 Arq Hia Lau Tyr Trp Gin Pro Tyr s«r val Gin Arq 15 10 <210> 690 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial S«qu«ac· <220» <223> Dascription of Artificial Saquanca:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 690 Ala Leu Val Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Glu Gin II· 15 10 . 1Π7 _ CZ 304242 B6 <210> 691 <2*.1> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 691 Ser Arg Val Trp Phe Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Ser 15 10 <210> 692 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:IL*l AWfAGONXST PBPTXDS <400> 692 Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Glu 15 10 <210> 693 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription ož Artificial Sequence:il-1 astagohist PEPTIDB <400> 693 Gin Leu Val Trp Trp Gin Pro Tyr Ser val Gin Arg 1 5 10 <210> 694 <211>
  12. 12 CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220» <223> Description o£ Artificial Sequenc·:XL>1 ANTAGONIST PEPTZDE <40Ó> 694 Aap L«u Arq Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Val 15 10 <210> 695 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Description of Artificial Sequence:XL-l ANTAGONZST P8PTZDB <400> 695 Glu Leu Val Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Leu 15 10 <210> 696 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Description of Artificial Sequenc·:XL-1 ANTAGONZST PSPTZDB <400> 696 Aap Leu Val Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Trp 1 5 10 <210> 697 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> CZ 304242 B6 <223> Dascription oť Artifieial S*quancaslt,-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 697 Asn Gly Asn Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Phe Gin Val 15 10 <210> 698 <211> 12 <212> PRT <213> Artifieial Saquanca <220> <223> Deacription of Artifieial S«queac«:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 698 Slu z<«tt Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Sar II· Gin Arg 15 10 <210> 699 <211> 12 <212> PRT <213> Artifieial Sa<zueaca <22Q> <223> Deacription of Artifieial SaquancatlL*l ARTAGONIST PEPTIDE <400> 699 Olu Lau Mat Tyr Trp Gin Pro Tyr sar val Gin Glu 15 10 <210> 700 <211> 12 <212> PRT <213> Artifieial Saquanca <220> <223> Daaeription of Artifieial Saquenca:lL-l AHTAGONIST PEPTIDE -> 1 A CZ 304242 B6 <400> 700 Ajn Leu Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Mee Gin Asp 1 5 10 <210> 701 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřiciel Sequeace <220> <223> Deecription o f Artificiel Sequeace:XL*1 ANTAGOHIST PEPTXDR <*00> 701 Gly Tyr Olu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 <210> 702 <211> 12 <212> PRT <213> Artificiel Sequence <220> <223> Deecription oř Artificiel Sequeace:XL*l ANTAGOMIST PBPTXDX <40 0 702 Ser Arg vel Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Vel Gin Arg 15 10 <210 703 <211> 12 <212> PRT <2l3> Artificiel Sequeace <220 <223> Deecription of Artificiel Sequeace: 11-1 ANTAGONIST PEPTXDB <400 703 Leu Ser Glu Gin Tyr Gin Pro Tyr Ser Vel Gin Arg -311 - CZ 304242 B6 15 10 <210> 704 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřiclal Sequence <220> <223> Deacription oř Artiřiclal Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 704 Gly Gly Gly Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ατς 15 10 <210> 705 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřiclal saquance <220> <223> Deacription oř Artiřiclal Sequence: IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 705 Val Gly Arg Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 <210> 706 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřiclal Sequence <220> <223> Deacription oř Artiřiclal Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 706 Val His val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 -2 Π _ CZ 304242 B6 <210> 707 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Seguence <22 0> <223> Deacription of Artificial Sequence:lL-l ANTAGONIST PBPTIDB <400> 707 Gin Ala Arg Trp Tyr Gin Pro Tyr Sar Val Gin Arg 15 10 <210> 708 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Daacription of Artificial Seguence t XI* *1 ANTAGONIST PBPTIDB <400> 708 Val Bia Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Sar Val Gin Thr 15 10 <210> 709 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacrlptian ož Artificial Saqaanca:lL-l ANTAGONIST PBPTIDB <400> 709 Arg Ser Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 <210> 710 <211> 12 -313- CZ 304242 B6 <212» PlVt <213> Artiřicial saquanca <220> <223> Detcripcion oř Artiřicial Saquenee:IL-l AOTAGONIST PEPTZDS <400» 710 Thr Arg val Trp Pha Gin Pro Tyr Sar Val Gin Arg 15 10 <210> 711 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřicial Saquanca <220> <223> Daseription o£ Artiřicial Saquanca: IW ANTAG0HI3T PBPTXDK <400> 711 Gly Arg Zla Trp Pha Gin Pro Tyr Sar Val Gin Arg 15 10 <210> 712 <211> 12 <212» PRT <213» Artiřicial Saquanca <220» <223> Deseription oř Artiřicial Saquanca:IL*1 ANTAGONZST PEPTZBS <400> 712 Gly Arg Val Trp Pha Gin Pro Tyr Sar Val Gin Arg 15 10 <210» 713 <211» 12 <212» PRT <213» Artiřicial Saquanca <220> CZ 304242 B6 <223> Daacription o£ Artificial Saquanca:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 713 Ala Arq Thr Trp Tyx Gla Pro Tyr Sar Val Gin Arg 15 10 <210> 714 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial Saquanca:XL*1 ANTAGONIST PEPTXOB <400> 714 Ala Arq Val Trp Trp Gin Pro Tyr Sar Val Gin Mat 15 10 <210> 715 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial Saquanca:ll«*l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 715 Arq Lau Mat Pha Tyr Gin Pro Tyr Sar Val Gin Arq 15 10 <210> 716 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial Sequance:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE ”2 1 S CZ 304242 B6 <400> 7Χβ Glu Ser Met Trp Tyf Gin Pro Tyr Ser Vel Gin Arg 1 S 10 <210> 717 <211> 12 <212> POT <213> Artificiel Seguence <220> <223> Description oř Artižicial SequenceiIL-l ANTAGONIST PBPTIOB <400> 717 Hia Fhe Gly Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val His Met 1 5 10 <210> 718 <211> 12 <212> POT <213> Artificiel Seguence <220> <223> Description of Artificiel Seguence: IL-1 ANTAGONIST PBPTIOB <400> 718 Ala Arg Phe Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 1 5 10 <210> 719 <211> 12 <212> POT <213> Artificiel Seguence <220> <223> Description of Artificiel Sequence:IL-l ANTAGONIST PBPTIOB <400> 719 Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Pro Ile Tyr CZ 304242 B6 15 10 <210> 720 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřicial sequence <220> <223> Deecription o£ Artiřicial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 720 Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Tyr Gin Thr 15 10 <210> 721 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Deecription o£ Artiřicial Sequence:ZL*1 AMTAGONZST PEPTIDB <400> 721 Arg Leu val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Leu Pro zle 15 10 <210> 722 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Deecription oř Artiřicial Sequence: IL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 722 Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ala 15 10 -317- CZ 304242 B6 <2I0> 723 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequenca <220> <223> Deacription of Artificial Sequenca:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 723 sar Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Lys Gly Lau l 5 10 <210> 724 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequenca <220> <223> Daacriptioa ož Artificial Sequenca:IL-l ANTAGONIST PEPTIDB <400> 724 Sar Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Gin Gly Leu 15 10 <210> 725 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saguanca <220> <223> Deacriptian of Artificial Sequenca:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 725 Sar Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Mat Pro Lau 15 10 <210> 725 <211> 12 CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Description of Artificial Saquanca:IL-l ANTAGONIST PEPTIDB <400> 726 Sar Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Sar Val Gin Ala 15 10 <210> 727 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Oaaeription of Artificial SaquancesXL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 727 Sar λrg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Sar Lau Gly Lau 15 10 <210> 728 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saguanea <220> <223> Dascription of Artificial Saquanca:IL-1 AMTAGONIST PEPTIDB <400> 728 Ser Arq Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Arq Glu Lau 15 10 <210> 729 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca -319- <220> CZ 304242 B6 <223> Deacription of Artificial SeouancesIL-l ANTAGONXST PEPTXDE <400> 729 Sar Axg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Ax<y Gin Pro 15 10 <210> 730 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequenca <220» <223> Deacription of Artificial SequencetXL-1 ANTAGONXST PEPTZDB <400> 730 Sar Ar? Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Pha Val Gin Pro 15 10 <210» 731 <211» 12 <212» PAT <213» Artificial Sequance <220» <223» Dascription of Artificial Sequence:IL-l ANTAGONXST PEPTXDE <400» 731 Glu Tyr Olu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210» 732 <211» 12 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Sequenct:IL*l ANTAGONXST PEPTXDE 170 CZ 304242 B6 <400> 732 Ile Pro Glu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 733 <211> 12 <212> PRT <213> Artlficial Seguence <220> <223> Deserlption o£ Artlficial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PBPT1DE <400> 733 Ser Arg Ile Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 734 <2ll> 12 <212> PRT <213> Artlficial Sequence <220> <223> Deacription of Artlficial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 734 Aap Pro Leu Phe Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 735 <211> 12 <212> PRT <213> Artlficial Sequence <220> <223> Deacription of Artlficial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 735 Ser Arq Gin Trp Val Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu -321 - CZ 304242 B6 15 10 <210> 736 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřicial sequence <220> <223> Deacription o£ Artiřicial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PBPTZSS <400> 736 Ila Ar? Sar Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 737 <211> 11 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Dascriptioa of Artiřicial Sequence: IL-1 ANTAGONIST PEPTIOS <400> 737 Ar? Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 738 <211> 12 <212> PW <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Oescription oř Artiřicial Sequence:IL-1 AMTAGONIST PBPTIDB <400> 738 Ar? Leu Leu Trp Val Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 CZ 304242 B6 <210> 739 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Deacription of Artificial Saquanca:XL*l ANTAGONIST PEPTXDB <400> 739 Glu Tyr Arq Trp Phe Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Lau 15 10 <210> 740 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial SaquancatXL*! ANTAGONIST PEPTXDB <400> 740 Aap Ala Tyr Trp Val Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Lau 15 10 <210> 741 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220 <223> Daaeription of Artificial Saquanca: IL-1 ANTAGONIST PEPTXDB <400> 741 Trp Ser Gly Tyr Pha Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Lau 15 10 <210> 742 <211> 12 - 323 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daaeription o£ Artificial Saquance:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 742 Aan II· Glu Ph* Trp Gin Pro Tyr Ala L«u Pro Lau 15 10 <210> 743 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daaeription of Artificial SaquancatIL-1 ANTAGONIST ΡΕΡΤΠ» <400> 743 Thr Are Asp Trp Val Gin Pro tyr Ala Lau Pro Leu 15 10 <210> 744 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Oascription of Artificial Sequenc· tlL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 744 Aap Sar Sar Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Lau 15 10 <210> 745 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquance <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial Sequence:XL-l ANTAGONIST ΡΕΡΤΠ3Ε <400> 745 II· Gly Asn Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 S 10 <210> 746 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*l ANTAGONIST PZPTIDS <400> 746 Asn Leu kzq Trp Asp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 747 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence»IL*1 ANTAGONIST PSPTXDB <400> 747 Leu Pro Glu Pbe Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 748 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDK - 325 - CZ 304242 B6 <400> 748 Λβρ Sar Tyr Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 749 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquenca <220> <223> Deacription of Artificial Saquenca:IL*1 ANTAGONIST PEPTZDE <400> 749 Arg Sar Gin Tyr Tyr Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Lau 15 10 <210> 750 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequance <220> <223> Deacription of Artificial Sequance*XL*1 AMTAGONIST PEPTIDE <400> 750 Ala Arg Pha Trp Lau Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Lau 15 10 <210> 751 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saguaaca <220> <223> Deacription of Artificial Saquenca;IL-1 AřJTAGOHIST PEPTZDE <400> 751 Aan Sar Tyr Pha Trp Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Lau CZ 304242 B6 15 10 <210> 752 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequenca <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:IL-l ANTAGONIST PEPTIDB <400> 752 Ary Pbe Mat Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ary 15 10 <210> 753 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequenca <220> <223> Daacription ož Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 753 Ala His Leu Pba Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ary 15 10 <210> 754 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Saqucnce <220> <223> Dascription of Artificial Sequenca:IL-1 ANTAGONIST PSPTIDE <400> 754 Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 - 327 - CZ 304242 B6 <210> 755 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Saqueac* <220> <223> Deacription o£ Artificial Sequenca:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 755 Tyr Tyr Cla Pro Tyr Ala Lau Pro Leu 1 5 <210> 756 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Oaseriptioa of Artificial Sequaace:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 756 Tyr Pba Gin Pro Tyr Ala Lau Gly Leu 1 5 <210> 757 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial saquaaca <22 0> <223> Daacription of Artificial Saquanca:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 757 Tyr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Leu 1 5 10 <210> 758 <211> 10 CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequenca <220> <223> Daacription of Artificial Semene·: IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 758 krg Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Thr Pro Leu 15 10 <210 759 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial 9equanca <220 <223> Daacription of Artificial saquanca:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400 759 Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Lau Gly Phe 15 10 <210 740 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial Sequence:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400 760 Tyr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Lau Gly Leu 15 10 <210 761 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence - 329- <220> CZ 304242 B6 <223> Daacription o£ Artificial Sequenc·:IL-l ANTAGONIST PBPTIDE <400> 761 Σ1· Trp Tyx Gin Pro Tyr Ala Mat Pro Leu 1 5 10 <210> 762 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Daacrlption o£ Artificial SequencatIL-l ANTAGONIST PBPTIDE <400> 762 Sar Aan Mat Gin Pro Tyr Gin Arg l<au Ser 15 10 <210> 763 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dascription of Artificial SequancesIL-l ANTAGONIST PBPTIDS <400> 763 Tbr Pba val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Val Gly Leu Pro Ala Ala Glu 15 10 15 Thr Ala Cys Aan 20 <210> 764 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Saquanca - - <220> CZ 304242 B6 <223> Deacription of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 764 Thr Ph· Val. Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Met Thr Ile Thr Gly 1 5 10 15 Lys Val Thr Met 20 <210> 765 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 765 Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Ser Bia Xaa Xaa Val Pro Xaa 15 10 15 Gly Phe Pro Leu 20 <210> 766 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence i IL-1 ANTAGOMIST PBPTXDB <400> 766 Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Tyr Gly Aan Pro Gin Trp Ala Ile 15 10 15 Hia Val Arq His 20 -331 - CZ 304242 B6 <210> 767 <211> 20 <212> PRT <213> Artiřicial Saquenea <220> <223> Deacription o£ Artiřicial Saquanca :11.-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 767 Thr Pha Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Val Leu Lau Glu Leu Pro Glu Gly 15 10 15 Ala Val Arg Ala 20 <210> 768 <211> 20 <212> PUT <213> Artižieial Saquanca <220> <223> Deacription oř Artiřicial Saquanca :11.-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 768 Thr Pha Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Val Aap Tyr Val Trp Pro Ila Pro 15 10 15 Ila Ala Gin Val 20 <210> 76$ <211> 11 <212> PRT <213> Artiřicial Saquanca <220> <223> Deacription oř Artiřicial Saquanca:XI**1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 769 Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Val Aap Gly Trp Arg CZ 304242 B6 15 10 <210> 770 <211> 12 <212> PRT <213> Artlfidal Saquanca <220> <223> Daaeriptloa of Artlfidal SaquaneetZI»*l ANTAGONZST PBPTZSB <400> 770 Arg Trp Olu Ola Pro Tyr Val Lya Asp Oly Trp Sar 15 10 <210> 771 <211> 12 <212> PRT <213> Artlfidal Saquaac· <220> <223> Daaeriptloa of Xrtiflcial Saquaac·:IL-1 AHTAGOSIST PSPTZDS <400> 771 Olu Trp Tyr Ola Pro Tyr Ala Lau Cly Trp Ala Arg 15 10 <210> 772 <211> 10 <212> PRT <213> Artlfidal Saquance <220> <223> Daaeriptloa of Artlfidal SaquancatII»*1 ANTAGOKIST PBPTIDB <400> 772 Gly Trp Trp Ola Pro Tyr Ala Arg Gly Lau 15 10 - 333 - CZ 304242 B6 <210> 773 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription of Artiřicial Sequence:IL-l ANTAGONIST ΡΕΡΤΠ5Ε <400 773 Lau Ph· Glu Gin Pro Tyr Ala Lya Ala Leu Gly Leu 15 10 <210> 774 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription o£ Artificial Sequence:ZL*1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 774 Gly Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Arg Gly Lau Ala Gly 15 10 <210> 775 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220 <223> Deacription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400 775 Ala Trp Val Gin Pro Tyr Ala Thr Pro Leu Aap Glu 15 10 <210> 776 <211> 12 - r?4. CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Description oř Artiřicial SequencetIL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 776 Mat Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Ser Gin Pro Ala Glu 15 10 <210> 777 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřicial Sequaace <220> <223> Description ož Artiřicial Sequence:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 777 Gly Trp Thr Gin Pro Tyr Ser Gin Gin Gly Olu Val 15 10 <210> 77S <211> 12 <212> PRT <213> Artiřicial Sequance <220> <223> Deacription oř Artiřicial SequenceiIL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 77S Asp Trp Phe Gin Pro Tyr Ser Ile Gin Ser Aap Glu 15 10 <210> 779 <211> 11 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence - 335 - <220> CZ 304242 B6 <223> DMcription ož Artificial Saquance: II-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 779 Pro Trp XI· Gin Pro Tyr Ala Ar? Gly Ph· Gly 1 S 10 <210> 780 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequanc· <220> <223> Deaeriptioa oř Artificial s«qu«nc· :21,-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 780 Ar? pro L«u Tyr Trp Gin Pro Tyr S«r Val Gin Val 15 10 <210> 781 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial S«qu«ne· <220> <223> Deacription of Artiřicial S*qu«nc*:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 781 Thr L«u 11· Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser val Gin li· 15 10 <210> 782 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Soquenc· <220> <223> D«scription of Artificial Sequ«nc«:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE CZ 304242 B6 <400> 782 Arg phe Asp Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Asp Gin Thr 1 -5 10 <210> 783 <211> 12 <212> PRT <213> Artižicial Sequence <220> <223> Deecription o£ Artižicial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTZDB <400> 783 Trp Hle Gin Phe Vel Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 784 <211> 17 <212> PRT <213> Artižicial Sequence <220> <223> Deecription o£ Artižicial Sequence :IL*1 ANTAGONIST PEPTXDB <400> 784 Olu Trp Aep Ser Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr Leu Leu i S io 15 Arg <210> 785 <211> 17 <212> PRT <213> Artižicial Sequence <220> <223> Deecription ož Artižicial Seqpience:lL*l ANTAGONIST PEPTIDB -337- CZ 304242 B6 <400> 785 Trp Glu Gin Asn Val Tyr Trp Gin Pťo Tyr Sar val Gin S*r Phe Ala 15 10 15 Aap <210> 786 <211> 16 <212> PRT <213> ArtlfjLcial Saquanc· <220> <223> Dascription of Artificial Saquanca:IL-l ANTAGONIST PBPTID2 <400> 786 Ser Aap Val Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Jar Val Gin Sar Lau Glu Mat 15 10 15 <210> 787 <211> 17 <212> PAT <213> Artificíal Saquanc· <220> <223> Dascription ož Artificial Saquanc·:11*1 ANTAGONIST PEPTXDB <400> 787 Tyr Tyr Aap Gly Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Sar Val Gin val Kat Pro 15 10 15 Ala <210> 788 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquanc· <220> CZ 304242 B6 <223> Description oř Artiřicial S*qu«ae«:lL-l ANTAGONIST PBPTIDB <400> 788 Ser Aap II· Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala L«u Pro L«u 1 5 10 <210> 789 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřicial Sequenc· <220> <223> Deacription ož Artiřicial Sequenc·:IL-1 ANTAGONIST PBPTIDB <400> 78» Gin Kzq II· Trp Trp Gin Pro Tyr Ala L«u Pro L«u 15 10 <210> 790 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřicial S«qu«nc· <220> <223> DMcription oř Artiřicial S«quanc«tIL-l ANTAGONIST PBPTISB <400> 790 S«r Ar? II· Trp Trp Ola Pro Tyr Ala L«u Pro Lau 15 10 <210> 791 <211> 12 <212> PRT <213> Artiřicial S«qu«nce <220> <223> D«scription oř Artiřicial S«qu*nc«:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE - 339 - CZ 304242 B6 <400> 791 Arg Ser Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 792 <211> 12 <212> PRT <213> Artlficial Sequeace <220> <223> Deacriptioa o£ Artlficial Sequeace:XL-l ANTAGONIST PEPTIDB <400> 792 Thr Zle Zle Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 793 <211> 12 <212> PRT <213> Artlficial Sequeace <220> <223> Deacriptioa oř Artlficial Sequeace:XL-l ANTAGONIST PSPTZDB <400> 793 Trp Glu Thr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 794 <211> 12 <212> PRT <213> Artlficial Sequeace <220> <223> Deacription of Artlficial Sequeace:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 794 Ser Tyr Aap Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu CZ 304242 B6 15 10 <210> 795 <211> 12 <212> PRT <213> Artifieial Sequeace <220> <223> Deacription oř Artlficial Sequeace:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 795 Ser Arg Zle Trp Cys 61a Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <2l0> 796 <211> 12 <212> PRT <213> Artlficial Sequeace <220> <223> Deaeriptioo of Artifieial Sequeace:IL-1 AMTA60KIST PEPTIDE <400> 796 Glu Ile Met Fha Trp 61a Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 797 <211> 12 <212> PRT <213> Artifieial Sequeace <220> <223> Descriptioa of Artifieial Sequeace:IL*l AMTAGONZST PEPTIDE <400> 797 Asp Tyr Val Trp Gin 61a Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 -341 - CZ 304242 B6 <210> 798 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 798 Met Asp Leu Leu vel Gin Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 799 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:XL*1 ANTAGONZST PEPTIDE <400> 799 Gly s«r Lys Val Ile Leu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 800 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAQONIST PEPTIDE <400> 800 Arg Gin Gly Ala Asn Ile Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 801 <211> 15 CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Daacription of Artificial s«queace:XL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 801 Gly Gly Gly Asp Glu Pro Trp Tyr Gla Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 802 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequance <220> <223> Daacription of Artificial Saquenca:XL-l ANTAGONIST PBPTIDE <400> 802 Ser Gin Lan Glu Arg Thr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Lau 15 10 15 <210> 803 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequance <220> <223> Daacription of Artificial Sa<iuance:XL-l ANTAGONIST PSPTIDS <400> 803 Glu Thr Trp Val Arg Glu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Lau 1 5 10 15 <210> 804 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sa<ruenca - 343 - <220> CZ 304242 B6 <223> Deseription of Artificlal Sequenee:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 804 Lys Lys Gly- Ser -Thr Gin Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 805 <211> 15 <212> PRT <213> Artificlal Sequenee <220> <223> Descrlption of Artificlal Sequenee :IL*1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 805 Leu Gin Ala Arg Met Aen Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 806 <211> 15 <212> PRT <213> Artificlal Sequenee <22 0> <223> Descrlption of Artificlal Sequenee:IL*1 ANTAGONIST PEPTID8 <400> 806 Glu Pro Arq Ser Gin Lys Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 807 <211> 15 <212> PRT <213> Artificlal Sequenee <22 0> <223> Descrlption of Artificlal Sequenee:IL·! ANTAGONIST PEPTIDE - ΊΛΑ . CZ 304242 B6 <400> 807 Val Lya Gin Lys Trp Arq Trp Tyr Glň Pro Tyr Ala L«u Pro Lau 15 10 15 <210> 808 <211> 15 <212> PRT <213> Arelficlal Saquanca <220 <223> Daacriptioa of Artificial SaquancazIL-1 AMTAGONIST PZPTIDB <400 808 Lau Arg Arg Hia Aap Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Lau 15 10 15 <210> 809 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Dascription of Artificial Saquanca z XL-1 ANTAGONIST PEPTZDB <400> 809 Are Sar Thr Ala Sar Xla Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Lau 15 10 15 <210> 810 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacriptioa of Artificial Sequenca:IL-l AMTAGONIST PEPTZDB <400 810 Glu Sar Lys Clu Aap Gin Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Lau -345 - CZ 304242 B6 15 10 15 <210> 811 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription oř Artificial Sequence:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 811 Glu Gly Ser Ar* Glu Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 812 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGOR1ST PEPTIDE <400> 812 Glu Gly Ser Arq Glu Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 813 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:XL*1 AOTAGOHIST PEPTIDE <400> 813 Val Ile Glu Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 CZ 304242 B6 <210> 814 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial· Sequaace <220> <223> Daacriptioa o£ Artificial SequencerlL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 814 Val Trp Tyr Trp Glu Gla Pro Tyr Ala Leu Pro Lou 15 IQ <210> 815 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquaaca <220> <223> Daacriptioa of Artificial Scqacac«:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 815 Ala Sar Glu Trp Trp Gla Pro Tyr Ala Leu Pro Lau 15 10 <210> 814 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquaaca <220> <223> Daacriptioa of Artificial SequeaeatIL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 814 Pha Tyr Glu Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 817 <211> 12 - 347 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial .sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 817 Glu Gly Trp Trp Val Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Lau 15 10 <210> 818 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Daacription of Artificial Sequence:IL-1 AMTAGONIST PEPTIDB <400> 818 Trp Gly Glu Trp Leu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Lau 1 S 10 <210> 819 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquenca <220> <223> Daacription of Artificial Saquenca:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 819 Aap Tyr Val Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Lau Pro Lau 15 10 <210> 820 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence - 148 - <220> CZ 304242 B6 <223> Description ©f Artificial Sequence : IL * 1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 820 Ala His Thr Trp Trp Gin Pro Tyr Ala L«u Pro Leu 1 5 10 <210> 821 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequenca <220> <223> Description of Artificial Sequenca:ZL*1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 821 Phe ile Glu Trp Fhe Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 822 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequenca <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*l ANTAGONIST PEPTIDB <400> 822 Trp Leu Ala Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 823 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDB - 349 - CZ 304242 B6 <400> 823 Val Met Glu Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 824 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription o£ Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 824 Glu Arg Met Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 825 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence :IL-1 ANTAGOMIST PEPTIDE <400> 825 Aan Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 826 <2U> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 826 Trp Gly Asn Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu - I SO - CZ 304242 B6 1 5 10 <210> 827 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deaeription o£ Artificial Sequence»IL*1 ANTAGONIST PSPTIDB <400> 827 Thr Leu Tyr Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 828 <2ll> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deaeription of Artificial SequencetIL*l ANTAGONXST PSPTIOB <400> 828 Val Trp Arg Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 829 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence *IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 829 Leu Leu Trp Thr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 -351 - CZ 304242 B6 <210> 830 <2ll> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 830 Ser Ar? Ile Trp Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 831 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDS <400> 831 Ser Asp Ile Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 832 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 832 Trp Gly Tyr Tyr xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 833 <211> 12 CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 AOTAGONIST PEPTIDE <400> 833 Thr Ser Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 834 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence :IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 834 Val Ris Pro Tyr Zaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 835 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 835 Glu His Ser Tyr Phe Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 838 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence - 353 - <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 836 Xaa. Xaa Ile Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 S 10 <210> 837 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 837 Ala Gin Leu His Ser Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 838 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 838 Trp Ala Asn Trp Phe Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 839 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE CZ 304242 B6 <400> 839 Ser Arg Leu Tyr Ser Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 840 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:IL··! ANTAGONIST PEPTIDE <400> 840 Gly Val Thr Phe Ser Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 841 <211> 12 <212> PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Description of Artificial Sequence:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400» 841 Ser Ile Val Trp ser Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210» 842 <211» 12 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220> <223» Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 842 Ser Arg Asp Leu Val Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu -355 - CZ 304242 B6 15 10 <210> 843 <211> 17 <21-2> PRT <213> Artifieial Sedane· <220> <223> Deacriptioa o£ Artifieial Saquanca:XL*l ANTAGOHIST PEPTXDE <400> 843 Kls Trp Gly Hle Val Tyr Trp Gla Pro Tyr Ser Val Gin λιρ Asp Lau 15 10 15 Gly <210> <44 <211> 17 <212> PRT <213> Artifieial Saquaaca <220> <223> Daacriptioa oř Artifieial Saquaaca :XI<*1 ANTAGONXST PEPTZOB <400> 844 Sar Trp His Ser Val Tyr Trp Gla Pro Tyr Sar Val Gla Ser Val Pro 15 10 15 Glu <210> 845 <211> 17 <212> PRT <213> Artifieial Sequenee <220> <223> Oeseriptioa of Artifieial Saquaaca:IL*1 ANTAGOHIST PEPTXDE CZ 304242 B6 <400> 845 Trp Arg Asp Ser Varl Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Pro Glu ser 1 S 10 15 Ala <210> 846 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Se<juence:IL-l ANTAGONIST PEPTIDS <400> 846 Thr Trp Asp Ala Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Lys Trp Lau 1 S 10 15 Asp <210> 847 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Seouence <220» <223> Description of Artificial Sequence:IL-l AHTAGONIST PEPTISB <400> 847 Thr Pro Pro Trp Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Sar Val Gin Ser Leu Asp 15 10 15 Pro <210> 848 <211> 17 -357- CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription o£ Artificial SequencesIL·1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 848 Tyr Trp Ser Ser Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser Val Kia 15 10 15 Ser <210> 849 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription o£ Artižicial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 849 Tyr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ale Leu Gly Leu 15 10 <210> 850 <211> 10 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Deacription o£ Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 850 Tyr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 S 10 <210> 851 <211> 10 - 358 - CZ 304242 B6 <212> PHT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oř Artificial Sequence:XL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 851 Glu Trp II· Gin Pro Tyr Ala Thr Gly Lau 15 10 <210> 852 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D«scription oř Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 852 Asn Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Lys Pro L«u 15 10 <210> 853 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:il-i antagonist PEPTIDE <400> 853 Ala Pbe Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 854 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence -359- <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial sázence:IL· 1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 854. Phe. Leu Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 855 <211> 10 <212> PUT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oř Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 855 Val Cya Lya Gin Pro Tyr Leu Glu Trp Cya 15 10 <210> 856 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 856 Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyx Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 857 <211> 21 <212> PAT <213> Artificial Sequence . - <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 857 Gin Gly Trp L«u thr Trp Gin Asp Ser Val Asp Met Tyr Trp Gin Pro 15 10 1S Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 858 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:XL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 858 Phe Ser Glu Ala Gly Tyr Thr Trp Pro Glu Asn Thr Tyr Trp Gin Pro 15 10 1S Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 859 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 859 Thr Glu Ser Pro Gly Gly Leu Asp Trp Ala Lys Zle Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 -361 - CZ 304242 B6 <210> 860 <211> 21 <212> PRT <213> Artíficial .Sequenca <220> <223> Deecription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 860 Aap Gly Tyr Aap Arg Trp Arg Gin Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 861 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription of Artificial Sequence*XL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 861 Thr Ala Aan Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 862 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription of Artificial Sequence:XL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 862 Ser Val Gly Glu Asp Hi* Aan Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gin Pro - 362 - CZ 304242 B6 15 10 1 5 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 863 <211> 21 <212> PRT <213> Artiřicial sequence <220> <223> Description of Artiřicial Sequence:IL-1 ANTAGONXST PEPTIDB <400> 863 Met Asn Aap Gin Thx Ser Glu Val Ser Thr Phe Pro Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ale Leu Pro Leu 20 <210> 864 <211> 21 <212> PUT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Deecription o£ Artiřicial Sequence*ZL*1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 864 Ser Trp Ser Glu Ala Phe Glu Gin Pro Arq Asn Leu Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 865 <2ll> 21 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence -363 - <220> CZ 304242 B6 <223> Description o£ Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 865 Gin Tyr Ala Glu Pro Ser Ala Leu Asn Aap Trp Gly Tyr TrP Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 866 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequenee <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 866 Asn Gly Asp Trp Ala Thr Ala Asp Trp Ser Asn Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 867 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequenee <220> <223> Description of Artificial Sequenee: IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400 B67 Thr His Asp Glu His Ile Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 868 <2U> 21 - 364 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Description o2 Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 868 Met Leu Glu Lys Thr Tyr Thr Thr Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 869 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deaeriptioa of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 869 Trp Ser Asp Pro Leu Thr Ar? Aep Ala Asp Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr 15 10 15 Ala Leu Pro Leu 20 <210> 870 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 870 Ser Asp Ala Phe Thr Thr Gin Asp Ser Gin Ala Met Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu -365 - 20 CZ 304242 B6 <210> 871 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dascription of Artificial Saquanca:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 871 Gly Aap Aap Ala Ala Trp Arg Thr Aap Sar Lau Thr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Lau Pro Lau 20 <210> 872 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dascriptioa of Artificial SaquanceíIL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 872 Ala Ile Ila Arg Gin Lau Tyr Arg Trp Ser Glu Mat Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Lau Pro Lau 20 <210> 873 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <22 0> <223> Deseription of Artificial Saquanca:lL-l ANTAGONIST PEPTIDE CZ 304242 B6 <400> 873 Glu Asn Thr Tyr Ser· Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 874 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription ož Artificial Sequence:IL-1 AMTAGONZST PZPTIDS <400> 874 Kat Aan Asp Gin Thr Sar Glu Val Sar Thr Pha Pro Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210» 875 <211» 21 <212» PRT <213» Artificial Saquaaca <220> <223> Deecription of Artificial Sequence :IL-1 AOTAGOMIST PEPTZDX <400» 87S Ser Val Gly Glu Asp Bis Aan Pha Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 878 <211» 21 - 367 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oř Artificial Sequence:XL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 876 Gla Thr Pro Ph· Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 877 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecriptioa of Artificial Sequence:IL*1 AWTAGOHIST PEPTIDE <400> 877 Glu Aid Pro Phe Thr Trp Gla Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 878 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:1L*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 878 val Thr Pro Phe Thr Trp Glu Asp ser Asn Val Phe Tyr Trp Gla Pro 15 10 TA Tyr Ala Leu Pro Leu -368 - 20 CZ 304242 B6 <210> 879 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:ZL*1 ANTAGONZST PEPTIDE <400> 879 Gin Zle Pro Phe Thr Trp Glu Gin Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 1 S 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 880 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:ZL-1 ANTAGONZST PEPTIDE <400> 880 Gin Ala Pro Leu Thr Trp Gin Glu Ser Ala Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 881 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:ZL-l ANTAGONZST PEPTIDE - 369 - CZ 304242 B6 <400> 881 Glu Pro Thr Ph« Thr Trp Glu Glu Ser Lya Ala Thr Tyr Trp Gin Pro 1 S 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 882 <211> 21 <212> PUT <213> Artificlal Sequence <220> <223> Description o£ Artificlal Sequence:IL-1 ANTAGONIST P8PTIDE <400> 882 Thr Thr Thr Leu Thr Trp Glu Glu Ser Aan Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 883 <211> 21 <212> PRT <213> Artificlal Sequence <220> <223> Description of Artificlal Sequenee:XL*l AOTAGONIST ΡΕΡΤΠ» <400> 883 Glu Ser Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Ser Ala Leu Tyr Trp Gin Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 884 <211> 21 -370- CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription oř Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <«00> 884 Glu Thr Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 885 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial SequencexIL-l ANTAGONXST PEPTIDE <400> 88S Glu Ala Thr Phe Thr Trp Ala Glu Ser Aan Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <21Q> 886 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:XL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 886 Glu Ala Leu Phe Thr Trp Lys Glu Ser Thr Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu -371 - 20 CZ 304242 B6 <210> 887 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription o£ Artificial S«quance:ZL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 887 Sar Thr Pro Thr Trp Glu Glu Sar Aan Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro Tyr 15 10 15 Ala Lau Pro Lau 20 <210> 888 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial Saquanca:ZL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 888 Glu Thr Pro Pha Thr Trp Glu Glu Sar Aan Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Lau Pro Leu 20 <210> 889 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial Saquanca:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE - "m. CZ 304242 B6 <400> 889 Lys Ala Pro Ph· Thr Trp Glu Glu Ser Gin Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 890 <211> 21 <212> PUT <213» Artificial Sequence <220» <223> Deacription of Artificial Sequence: IL*1 ANTAGONIST PBPTIDB <400> 890 Ser Thr Ser Ph· Thr Trp Glu Glu Ser Aaa Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 891 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PBPTIDB <400> 891 Aap Ser Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Aan Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 892 <211» 21 -373 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequanca:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 892 Tyr II· Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Aan Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 893 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequanca <220> <223> Deacription of Artificial Sequanca:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 893 Gin Thr Ala Pha Thr Trp Glu Glu Ser Aan Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala L«u Pro Lau 20 <210> 894 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Saquenca <220> <223> Deacription of Artificial Sequanca:IL*1 ANTAGOMIST PEPTIDE <400> 894 Glu Thr Lau Pha Thr Trp Glu Glu Ser Aan Ala Thr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Lau - 374 - 20 CZ 304242 B6 <210> 895 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Dascription oř Artificial Sequenc·:IL>1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 895 Val Ser Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 896 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Description of Artificial Sequenc·:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDB <400> 896 Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 <210> 897 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequenc· <220> <223> Description o£ Artificial Sequenc·:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 1, Xaa is a phosphotyrosyl residue - 375 - <220> CZ 304242 B6 <223> At position í. Xaa is a 1 -napthylalanyl residue <220> <223> At position 6, Xaa is an azetidine residu· <400> 897 Xaa Xaa Pro Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 898 <211> 21 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Description of Artificial SequencejIL-l ANTAGONIST PEPTZ08 <400> 898 Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 899 <211> 15 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <220> <223> Description oř Artiřicial Sequence:IL-l ANTAGONIST PSPTZDB <400> 899 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 900 <211> 15 -376- CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGON1ST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa is an asetidine residua <400> 900 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 901 <2U> 15 <212> PRT <213> Artificial Sahane· <220> <223> Deseription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGOHIST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidlne residue <400> 901 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 l·5 <210> 902 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription oř Artificial Sequence:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 902 Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Aan Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu - 377 - 20 CZ 304242 B6 <2i0> 903 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descriptioa oř Artificial Sequence:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition
  13. 13, Xaa ia an azetidine raaidu· <400> 903 Fh« Thr Trp Glu Glu Sar Asn Ala Tyr Tyr Trp Gla Xaa Tyr Ala Lau 15 10 15 Pro Lau <210> 904 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequeace <220 <223> Daacription of Artificial Sequence:xl-1 ANTAGONIST PEPTIOE <400> 904 Ala Aap Val Lau Tyr Trp Gla Pro Tyr Ala Pro val Tbr Lau Trp val 1 5 10 15 <210 905 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220 <223> Deecription of Artificial Sequence:lt*l ANTAGONIST PEPTIDE CZ 304242 B6 <400> 90S Gly Asp Val Ala Glu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Thr Ser 15 10 15 Leu <210> 906 <211> 1« <212> PUT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descriptioa of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTXDB <400> 906 Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro lle ser 15 10 15 Gly Leu <210> 907 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:XL*1 ANTAGONIST PBPTIDS <220> <223> At poaielon 4, Xaa is prolyl or an azetidine residue <220> <223> At position 6, Xaa is S, λ. V or L <400> 907 Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 - 379- CZ 304242 B6 <210> 908 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poeition 1, Xaa is Y, W or F <220> <223> At poeition 4, Xaa ia prolyl or an azetidine residue <220> <223> At poeition 6, Xaa ia S. A, V or L <«00> 908 Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 909 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription ož Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PKPTXDB <220> <223> At poeition 1, Xaa ia Y, W or F <220> <223> At poeition 2, Xaa ia E, F, V, W or Y <220> <223> At poeition 4, Xaa ia prolyl or an azetidine residue <220> <223> At poeition 6, Xaa ia S, λ, V or L - 380 - <220> CZ 304242 B6 <223> At poeition 7, Xaa i* M. F. V, R, Q, k. T. S. D. L, I or E <220> <223> At poeition 8. Xaa i* E. L, W, v. Η, I, G. A. D, L, Y, ti, Q or P <400> 909 Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 910 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequanc· <?20> <223> Dascription of Artificial 3equ«nc«tZL-l ANTAGOříIST PEPTIDB <220> <223> At poaition 1, Xaa is V, I». I, Z, P. G, Y, K. T or O <220> <223> At poeition 2, Xaa ia Y, H or 7 <220> <223> At poaition 3, Xaa ia E, 7, V, W or Y <220> <223> At poaition 5, Xaa ia prolyl or an azatidia· raaidu· <220> <223> At poaition 7, Xaa ia 3, A, V or L <220> <223> At poeition 8, Xaa ia M, F, v, R, Q, K, T, S, D, L. 1 or Z <220> <223> At poaition 9, Xaa ia E, L. W, V, Η, Σ, G, A, D, L, Y, N, Q or P -381 - CZ 304242 B6 <400> 910 Xaa Xaa Xaa Gla Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 911 <211> 15 <212» PRT <213> Artíficíal Sequence <220> <223> Deacription of Artlficial Sequence:IL-1 ANTAGONXST PEPTIDE <400> 911 Ph· Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 912 <211> 15 <212> PRT <213» Artlficial Sequence <220> <223> Oeacrlptioa of Artlficial Sequence:XL·1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa ia an azetidine reaidue <400» 912 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210» 913 <211> 15 <212> PRT <213» Artlficial Sequence <220> <223> Deacription of Artlficial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE . is?. CZ 304242 B6 <400> 913 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 914 <211> 15 <212> PRT <213> Artiřicial Sequeace <220> <223> Deacripeion of Artificial SequeacesIL*l ANTAGONIST PEPTIDB <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine reaidue <400> 914 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 915 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Description of Artificial Sequeace :IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 915 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 916 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Description of Artificial Sequeace;IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE - 383 - <220> CZ 304242 B6 <223> At posicion 10. Xaa is an azetidine residue <400> 916 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 917 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oř Artificial Sequence:IL*1 AMTAGONZST PEPTIDE <220> <223> At poaition 1, Xaa i a A, D, E, F, G, K, Q, S, T, V or Y <220> <223> At poaition 2, Xaa ia A, D. G. X, N. P, S. T, V or W <220> <223> At poaition 3, Xaa ia A. D, G, L, N, P, S, T, w or Y <220> <223> At poaition 4, Xaa ia λ, O, E, F, L, N, R, V or Y <22 0> <223> At poaition 5, Xaa ia A, 0, E, Q, R, S or T <220> <223> At poaition 6, Xaa ia Η. X, L, P. S. Tor» <220> <223> At poaition 7, Xaa ia A, Z, F, K, N, Q, R, S or Y <220> <223> At poaition 8, Xaa is D, E, F, Q, R. T or W <220> <223> At poaition 9, Xaa is A, D, P. S, T or W - 384 - <220> CZ 304242 B6 <223> At positioa 10·, Xaa is A, D, G, K, N, Q, s or T <220> <223» At position 11, Xaa ia A. E. L, p, S, T. V or Y <220> <223> At position 12, Xaa is V, L, I, E, P. G, Y. Μ, T or D <220> <223> At position 13, Xaa is Y, W or F <220> <223» At position
  14. 14, Xaa is E, F, V, Mor Y <220» <223> At position 16, Xaa is P or an azatidina residu· <220» <223> At position 18, Xaa is S, λ. V or L <220» <223» At position 19, Xaa is M, F, V, R, Q. X, T, S, D, L, I or Z <220» <223> At position 20, Xaa is Q or P <400» 91? Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Xaa 15 10 15 Tyr Xaa Xaa Xaa Lau 20 <210> 918 <211» 21 <212» PRT <213» Artificial Sequenca <220> <223> Dascription of Artificial SequencetIL-l ANTAGONIST PEPTIDE - 385 - CZ 304242 B6 <400> 918 Thr Ala Asn Val Ser Ser ?he Glu Trp Thr Pro Gly V/* TrP Gln Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 919 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:XL*1 ANTAGONZST PEPTIDB <400> 919 Ser Trp Thr Aap Tyr Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ale Leu Pro Zle Ser 15 10 15 Gly Leu <210> 920 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGOHIST PEPTZDE <400> 920 Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 921 <211> 21 <212> PRT CZ 304242 B6 <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 921 Glu Aan Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gla Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 922 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Saquence <220> <223> Deseription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTZDB <400> 922 Ser Val Gly Glu Aap His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 923 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription of Artificial Sequence: IL-1 ANTAGONIST PEPTZDE <400> 923 Aap Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gin Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 - 387 - CZ 304242 B6 <210> 924 <211> 15 <212> PRT <213> Artificiel Sequence <220> <223> Deicription of Artificiel Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTXOE <400> 92« Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 925 <211> 13 <212> PRT <213> Artiřicial Sequeaee <220> <223> Deecription of Artificiel Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIOB <400> 925 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Aen Hie 15 10 <210> 926 <211> 13 <212> PRT <213> Artificiel Sequence <220> <223> Deicription of Artificiel Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10« Xaa is an ezetidine residue <400> 926 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ain His 15 10 CZ 304242 B6 <210> 927 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Saquence <220> <223> Daacription of Artificial Sequtnee:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 927 Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Asn His 15 10 <210> 928 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Saquanea <220> <223> Daacription of Artificial Saquence*IL*1 ANTAGONIST PEPTIDB <220> <223> At poaition 10. Xaa ia an axatidina raaidua <400> 928 Pha Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 929 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequanee <220> <223> Daacription of Artificial Saquence:IL-1 ANTAGONIST peptxde <220> <223> At poaition 10. Xaa i* a» axatidina raaidua - 389 - CZ 304242 B6 <400> 929 Ala Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin .Xaa Tyr 1 S 10 <210> 930 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription ož Artificial Sequence:IL·1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition 10, Xaa ia an azetidine reaidua <400> 930 Pha Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 1 S 10 <210> 931 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequance:XL*l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition 10, Xaa ia an azatidina reaidua <400 931 Pha Glu Ala Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 932 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> nA CZ 304242 B6 <223> Description of Artiflcial Sequence:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaicion 10. Xaa ia an azatidin· rezidua <400> 932 Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 933 <211> 11 <212> PRT <213> Artiřicial Saqueace <220> <223> Daacription of Artiflcial Saquanca:IL-l AHTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa ia an azatidise rasldua <400> 933 Pha Glu Trp Tbr Ala Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 934 <211> 11 <212> PRT <213> Artiflcial SoGuanea <220> <223> Daacription of Artiflcial Saquanca:IL*l ANTAGOMZST PEPTIDE <220> <223> At poaition 10, Xaa ia an azatidine raaidua <400> 934 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 -391 - CZ 304242 B6 <210> 935 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequanee <220> <223> Dascription o£ Artificial Sequenca:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa is an azetldina residua <400> 935 Ph· Glu Trp Thr Pro Gly Ala Trp Gla Xaa Tyr 15 10 <210> 936 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Saquaaea <220> <223> Daacription of Artificial SaquancexXL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition 10, Xaa ia an azatidiaa raaidua <400> 936 Pha Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Ala Gla Xaa Tyr 15 10 <210> 937 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Saquenca <220 <223> Description of Artificial Sequaaca:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaitioa 10, Xaa is an azatidine raaidua - 392 - CZ 304242 B6 <400> 937 Phe Glu Trp Thr Pro Giy Tyr Trp Gin Xaa Ala 1 5 10 <21C> 938 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Daacription oř Artificial SaquanceíIL-1 ANTAGONIST PEPTIDB <220> <223> At poaition 10, Xaa ia an azatidine raaidua <400> 938 Phe Glu Trp Thr Gly Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 1 5 10 <210> 939 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Daacription of Artificial Sequence: ID*1 ANTAGONIST PEPTIDB <220> <223> At poaition 5, D aaino acid raaidua <220> <223> At poaition 10, Xaa ia an aratidina raaidua <400> 939 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 940 <211> 10 <212> PRT -393- CZ 304242 B6 <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artiíicial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At posicion 10, Xaa is an azecidine residue <400> 940 Phe Glu Trp Tbr Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 941 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220» <223> Description of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 5, Xaa is a pipecolic acid residue <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 941 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 942 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 6, Xaa ís an aminoisobutyric acid residue . "504 - <220> CZ 304242 B6 <223> At poaition 10, Xaa is an azetidine residue <400> 942 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 943 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription o£ Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition 6, Xaa ia a aareoaine raaidua <220> <223> At poaition 10, Xaa ia an azetidine reaidua <400> 943 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 944 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription o£ Artificial Sequence:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition 5, Xaa is a aareoaine residue <220> <223> At poaition 10, Xaa is an azetidine residue <400> 944 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr - 395 - CZ 304242 B6 15 10 <210> 945 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial SequenceANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition 10, Xaa i» an azetidine reeidue <400> 945 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gin Xaa Tyf 15 10 <210> 946 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence: IL· 1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition S, D amlno acid reeidue <220> <223> At poaition 10, Xaa ia an azetidine residue <400> 946 Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 947 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence -1C\£ <220> CZ 304242 B6 <223> Description oř Arcificial Sequence: IL* 1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position.10, Xaa is an azetidine residue <400> 947 Phe Glu Trp Thr Val Pro Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 948 <211» 11 <212> P*T <213> Arcificial Sequence <220> <223> Daacription of Arcificial Sequence:IL>1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 1, Xaa ia acecylacad phe <220> <223> At poaicion 10, Xaa is an azecidine residue <400> 948 Phe Glu. Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210» 949 <211» 11 <212» PUT <213» Arcificial Sequence <220» <223> Descripcion of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220» <223» At position 1, Xaa is acetylated phe <220> <223» At position 10. Xaa is an azecidine residue -397- CZ 304242 B6 <4Q0> 949 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr X 5 10 <210> 950 <211> 11 <212> PRT <213> Artiřicial Saquence <220> <223> Description oř Artiřicial Secjuence: IL* 1 ANTAGONXST PEPT1DE <220> <223> At poaitioa 1, Xaa»l-naphthylalaaiae <220> <223>> At poaitioa 10, Xaa ia aa azatidiae raaidua <400> 950 Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gla Xaa Tyr 15 10 <210> 951 <211> 11 <212> PRT <213> Artiřicial Sa<juence <220> <223> Deacriptioa oř Artiřicial Sequance:IL*1 ANTAGONIST PEPTXDE <220> <223> At poaitioa 10, X** i· aa azatidiae raaidua <400> 951 Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gla Xaa Tyr <210> 952 <211> 11 ΤΛΟ CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 952 Ph· Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 953 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:XL*l ANTAGONXST PEPTIDE <220> <223> At poaition 10, Xaa is an azetidine residue-<400> 953 Ph· Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 954 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 954 Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gin Xaa Tyr -399- CZ 304242 B6 1 5 10 <210> 955 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Saquanca:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition 10, Xaa ia an azetidine reaidue <400> 955 Phe Clu Trp Thx Pro Aan Tyr Tyr Gla Xaa Tyr 15 10 <210> 956 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONI ST PEPTIDE <220> <223> At poaitioa S, Xaa«napžit2iylalanine <400> 956 Ser Hia Leu Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Val Gla Met 1 5 10 <210> 957 <211> 12 <212> PRT <213> Artifieial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial PEPTIDE Sequence:IL-1 ANTAGONIST -4 on - CZ 304242 B6 <220> <223> At position 5k.Xaa-naphthylalanine <400> 957 Thr Lea Val Tyr Xaa Gin Pro Tyr ser Leu Gin Thr 15 10 <210> 958 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription oř Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONXST PEPTIDE <220> <223> At position 5, Xaa-naphthylalanine <400> 958 Arg Gly Asp Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser 15 10 <210> 959 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oř Artificial Sequence:IL* 1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 5, Xaa-naphthylalanine <400> 959 Asn Met Val Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Ile Gin Thr 1 5 10 <210> 960 <211> 9 -401 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213» Artificial Sequence <220> <223» Description of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 960 Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser val Gin 1 5 <210> 961 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 3, Xaa-naphthylslanině <400> 961 Val Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Val Gin 1 5 <210» 962 <211» 12 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220» <223> At position 7, Xaa is an azetidine residue <400» 962 Thr Phe Val Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 ,1ΛΟ CZ 304242 B6 <210> 963 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:IL- 1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 10/ Xaa is an azetidine rasidue <220> <223> At position 11, Xaa -p*ben*oyl-L-phenylalanine <400> 963 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Xaa 1 S 10 <210> 964 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 1, Xaa*acetylated phe <220> <223> At position 10, Xaa is an axetidine residue <220> <223> At position 11, Xaa-p-benroyl-L-phenylalanlne <400> 964 Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Xaa 15 10 <210> 965 <211> 11 -403 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 8, Xaa»p*benzoyl-L*phenylalanine <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 965 Ph· Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gin Xaa Tyr 1 5 10 <210> 966 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dascription of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 1, Xaa«acetylated ph· <220> <223> At position 8, Xaa-p-benzoyl-L-phenylalanine <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 966 Ph· Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 967 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence - ΛΜ . <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial Sequeace: IL -1 ANTAGONIS? PEPTIDE <220> <223> At position 7, Xaa*p-benzoyl-L-phenyialaaine <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidin· residu· <400> 967 Phs Glu Trp Thr Pro Gly Xaa Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 968 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Ssquence <220> <223> Description of Artificial Ssquence:XL-1 ANTAGOHXST PEPTIDE <220> <223> At position 1, Xaa-acetylated pha <220> <223> At position 7, Xaa-p*benzoyl *L*phenylalanine <220> <223> At position 10, Xaa is an azstidins residu· <400> 968 Phs Glu Trp Thr Pro Gly Xaa Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 969 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Ssquence <220> <223> Description of Artificial Sequence: IL * 1 ANTAGONIST PEPTIDE -405 - cz 304242 B6 <220> <223> At position 1. Xaa-acetylated phe <220> <223> At position 3. Xaa*p-benzoyl-L-phenylalanine <220> <223> At position 10, X&a is an azetidine residue <400> 969 Phe Glu Xaa Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 970 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Saquenca:IL'l ANTAGONIST PEPTXDE <220> <223> At position 1, Xaa-acetylated ph· <220> <223> At position 3, Xaa-p-benxoyl-L-phenylalanine <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <400» 970 Phe Glu Xaa Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210» 971 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Oescription of Artificial S«<xuence: IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE -406- <220> CZ 304242 B6 <223> At position 1, Xaa*p-benzoyl-L-phenylalanine <220> <223> AC position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 971 xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 972 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Saqttenc· <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 1, Xaa»acetylated p-benzoyl - L-phenylalanine <220> <223> At position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 972 Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 973 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 973 Val Tyr Trp .Gin Pro Tyr Ser Val Gin 1 5 -407- CZ 304242 B6 <210» 974 <211» 12 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Deacriptioa of Artificial Sequence: IL· 1 ANTAGONIST PEPTIDB <400» 974 Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyx Ser val Gin Arg 15 10 <210> 975 <211» 12 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Deacription of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDB <220» <223» At positioa 5, Xaa*naphthylalanine <400> 975 Arg Leu Val Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 <210» 976 <211» 12 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Deacription of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDB <400» 976 Arg Leu Asp Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 - ΛΛ& _ CZ 304242 B6 <210> 977 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial -Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL -1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 977 Arg Leu Val Trp Pha Gin Pro Tyr Ser val Gin Arg 1 5 10 <210> 978 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <22 0> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 978 Arg Leu-Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Xle Gin Arg 15 10 <210> 979 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: IL-1 ANT AGO NI ST PEPTIDE <220> <223> At position 1, Xaa»D or Y <220> <223> At position 3, Xaa-D or S <220> -409- CZ 304242 B6 <223> Xt position 4, Xaa*S, T or A <220> <223> At position*5, Xaa-S or w <220> <223> At position 6, Xaa-S or V <220> <223> At position 7, Xaa-D, Q, E or V <220> <223> At position 8, Xaa-N, S. K, H or W <22 0> <223> At position 9, Xaa*»P or L <220> <223> At position 10, Xaa-D, N, S or L <220> <223> At position 11, Xaa-L, I, Q, M or A <400> 979 Xaa Asn Xaa xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 <210» 980 <211» 11 <212» PRT <213» Axtificial Saquanca <220» <223» Descxiption ož Axtificial Saquanca:XL*1 ANTAGONIST ΡΕΡΤΣΟΕ <400» 980 Asp Asn Ser Ser Trp Tyr Asp Ser Pbe Leu Leu 15 10 <210» 981 <211» 11 <212» PRT <213» Artificial Sequence - 410 - <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONXST PEPTIDE <400> 981 Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 982 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 982 Aap Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu 15 10 <210> 983 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <400 983 Pro Ala Ar? Glu Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp Ser Phe Leu Ile Trp 15 10 15 Cys <210> 984 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence -411 - <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial Sequence:IL-l ANTAGONXST PEPTIDE <400> 984 Thr Ser Glu Tyr Asp Asa Thr Thr Trp Tyr Glu Lys Phe Leu Ala Ser 15 10 15 Gin <210> 985 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description oř Artificial Sequence:XL*1 XOTAGONXST PEPTIDE <400> 985 Ser Gin Ile Pro Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Gin Ser Phe Leu Leu His 15 10 15 Gly <210> 986 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseripfeioa of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 986 Ser Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr 15 10 15 Tyr CZ 304242 B6 <210> 987 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial SequenceiIL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 987 Glu Gin Ile Tyr Aap Aan Thr Ala Trp Tyr Aap His Ph« Leu Leu Ser 15 10 15 Tyr <210> 988 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 988 Thr Pro Phe Ile Aap Aan Thr Ala Trp Tyr Glu Aan Fhe Leu Leu Thr 15 10 15 Tyr <210> 989 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:XL*l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 989 -4Π - CZ 304242 B6 Thr Tyr Thr Tyr Asp Aen Thr Ala Trp Tyr Glu Azg Phe Leu Met Ser 15 10 15 Tyr <210> 990 <211> 17 <212> PRT <213> Artlflcial Sequence <220> <223> Descrlptlon of Artlflcial SequenceiIL* 1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 990 Thr Met Thr Gin λβρ λια Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser 15 10 15 Tyr <210> 991 <211> 17 <212> PRT <213> Artlflcial Sequence <220> <223> Deecriptlon of Artlflcial Sequence*IL-l ANTAGONIST PEPTIDE <400> 991 Thr Xle λβρ Asn Thr Ala Trp Tyr Ala Aan Leu Val Gin Thr Tyr Pro 15 10 15 Gin <210> 992 <211> 17 <212> PRT <213> Artlflcial Sequence Λ 1 Λ <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 992 Thr Zle Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Ala Gla Tyr Pro 15 10 15 Asp <210> 993 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 993 His Zle Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu. Thr Tyr Thr 15 10 15 Pro <210> 994 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PEPTIDE <4Q0> 994 Ser Gin Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser Tyr Lys 15 10 15 Ala -415- CZ 304242 B6 <210 995 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Saquenc· <220> <223> Deacription of Artiřicial Sequance:IL-1 ANTAGON1ST PEPTIDE <400> 995 Gin II· Aap Aan Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Ph· Leu Leu Gin Tyr A*n 15 10 15 Ala <210> 996 <211» 17 <212» PRT <213> Artificial S«qu«nc· <220 <223> Description ož Artificial Sequence:IL*l AMTAGONIST PEPTIDE <400> 996 Asn Gin Asp Aan Thr Ala Trp Tyr Olu Ser Ph· L«u Leu Gin Tyr Aan 1 5 10 15 Thr <210 997 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artiřicial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 997 - 41 íí - CZ 304242 B6 Thr ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyx Glu Asn Phe Leu Leu Asn His Asn 15 10 15 Leu <210> 998 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:IL·1 ANTAGONIST PBPTZDE <400> 998 His Tyx Asp Asn Thr Ala Trp Tyx Glu Arg Phe Leu Gin Gin Gly Trp 15 10 15 His <210> 999 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PBPTIDE <400> 999 Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyx Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1000 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence -417- <220> CZ 304242 B6 <223> Description of Artificial Sequence: IL-1 ANTAGONIST PEPTIDE <400> 1000 Tyr Ile Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1001 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Seque&ce <220> <223> Description of Artificial Se?uence:IL~l ANTAGONIST PEPTIDB <400> 1001 Asp Gly Tyr Asp Ar? Trp Ar? Gin Ser Gly Glu Ar? Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1002 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Seque&ce <220> <223> Description of Artificial Se?uence:IL·1 ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position 1, Xaa-phosphotyrosině <220> <223> At position 2, Xaa-naphthylalanine <220> - /1 1 δ _ CZ 304242 B6 <223> At poaition 3, Xaa«phoaphotyroain· <220> <223> At poaition 5, Xaa ia an azetidine residue <400> 1002 Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 1003 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial PEPTXDE Sequence:IL-1 AMTAGOMIST <400> 1003 Thr Ala Aan Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala .Leu Pro Leu 20 <210> 1004 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Se<iuence <220> <223> Deacription of Aťtificial Sequence: IL-1 ANTAGOKIST PEPTIDE <220> <223> At poaition 10, xaa»a*etidine <400> 1004 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 1° 15 <210> 1005 -419- CL 304242 B6 <211» 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descriptioň of Artificial SequencesIL-l ANTAGONIST PBPTIDE <400> 1005 Phe Glu Trp Tiu: Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Ser 15 10 1S Aap Aan Hle <210» 1006 <211» 15 <212» PRT <213» Artificial Sequence <220» <223» Descriptioň of Artificial Sequence:IL-l ANTAGONIST PBPTIDE <220» <223» At position 10, Xaa>azetidine <400» 1006 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210» 1007 <211» 11 <212» PRT <213> Artificial Sequenee <220» <223» Deacription of Artificial Sequence:IL*1 ANTAGONIST PBPTIDE <220» <223» At poaition 10, Xaa-azetidine <400» 1007 -420- CZ 304242 B6 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gla Xaa Tyr 1 5 ;o <210> 1008 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:IL-1 ANTAGONIST PEPTZDE <220> <223> At posít, i on 1, Xaa«acetylated phe <220> <223> At posítIon 10, Xaa«azetidlne <400> 1008 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xae Tyr 15 10 <210> 1009 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial SequencesXL·1 ANTAGONTST PEPTIDE <220> <223> At poeition 1. Xaa-acetylated phe <220> <223> At position 10, Xaa-azetidlne <400> 1009 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 1010 -421 - CZ 304242 B6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial Saquanca:IL-1 AMTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition 1, Xaa*acatylated pha <220> <223> At poaition 10, Xaaaazatidine <400> 1010 Pha Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 1011 <211> 11 <212» PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223» Daacription of Artificial Saquanca:XZ,*l AMTAGONIST PEPTIDE <220» <223> At poaition 1, Xaa-acatylatad pha <220» <223> At poaition 10, Xaa-azatidLina <400» 1011 Pha Olu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gin Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1012 <211> 11 <212» PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial Sequaace:XL'l ANTAGONIST - 477 - CZ 304242 B6 PEPTIDE <220> <223> At poaition 1. Xaa-ac«tylatad phe <220> <223> At poaition 10, Xaa-az*tidine <400> 1012 Ph· Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gin Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1013 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Saquenca <22 0> <223> Daacriptloa of Artificial Saqu«aca:lli*l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition 1, Xaa*acetylatad pha <220> <223> At poaition 10, Xaa-azatidina <400> 1013 Ph· Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 1014 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial S«qu«nc· <220> <223> Deacription of Artificial S*quence:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At poaition 10, Xaa*az«tidin· <400> 1014 -423 - CZ 304242 B6 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gla Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <2l0> 1015 <2U> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Deacription o£ Artificial Sequeace:IL-l ANTAGONIST PBPTIDE <220> <223> At positioa 10, Xaa«axetidiae <400> 1015 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gla Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 1016 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sentence <220> <223> Deacriptioa o £ Artificial SequeaeeíXL-l ANTAGOKIST PEPTIDB <220> <223> At positioa 10, Xaa-axetidine <400> 1016 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gla Xaa Tyr Ala 15 10 15 <210> 1017 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacriptioa of Artificial Sequence :H*‘l ANTAGONIST -álá . CZ 304242 B6 PEPTIDB <400> 1017 Thr Ala Asn Val Ser Ser Pha Olu Trp Th.r Pro Cly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210 1.018 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220 <223> Deacription of Artificial Seouence:IL*l AWTAGONIST PEPTIDB <220 <223> At poaitioa 1, Xaa-acetylatad pha <220> <223> At poaitioa 10, Xaa»azatidine <400 1018 Pha Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210 1019 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Saquaaca <220 <223> Deacription of Artificial SaquancatXL-l ANTAGONIST PEPTIDB <220 <223> At poaitioa 1, Xaa-acetylatad pha <220> <223> At poaition 10, Xaa-azatidine <400> 1019 -425 - CZ 304242 B6 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gla Xaa Tyr 15 10 <210> 1020 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription oř Artificial SequancajIL-l ANTAGONIST PEPTZDB <220> <223> At poaitioa 1, Xaa-acatylatad ph· <220> <223> At poaitioa 10, Xaa-axatidiaa <400> 1020 Pha Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 1021 <2ll> 11 <212> PRT <213> Artificial Saquaaca <220> <223> Daacription of Artificial SaquancailL-l AMTAGONXST ΡΒΡΤΣΟΙ <220> <223> At poaitioa 1, Xaa-acatylatad pha <220> <223> At poaitioa €, O aaino acid raaidua <220> <223> At poaitioa 10, Xaa-azatidina <400> 1021 Pha Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp. Gla Xaa Tyr 15 10 - 476 - CZ 304242 B6 <210> 1022 <211> 11 <212> PRT <213> Artiřicial Ssqusncs <220> <223> Description oř Artiřicial Ssqusncs:IL*l ANTAGONIST PEPTIDE <220> <223> At position i, Xaa-acstylatsd pbs <220> <223> At position 6, D aaino acid raaidua <220> <223> At position 10, Xaa-azatidin* <400> 1022 Ph· Olu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Oln Xaa Tyr 15 10 <210> 1023 <211> 11 <212> PUT <213> Artiřicial Ssqusacs <220> <223> Dsacription oř Artiřicial Ssquanc*:IL-l ANTAOOHIST PEPTIDE <220> <223> At positicn 1, Xaa-acstylatsd pha <220> <223> At position 6, D amino acid rssidus <220> <223> At position 10, Xaa-azstidins <400> 1023 Phs Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Oln Xaa Tyr 15 10 -427 - CZ 304242 B6 <210> 1024 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial' Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial SaquancasEPO MXMETXC PEPTIDE <400> 1024 Gly Gly Lau Tyr Lau Cya Arg Pha Gly Pro val Thr Trp Asp Cya Gly 15 10 15 Tyr Lya Gly Oly 20 <210> 1025 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial Saquanca:BPO MXMETXC PEPTIDE <400> 1025 Gly Gly Thr Tyr Sar Cya His Pha Gly Pro Lau Thr Trp Val Cya Lya 15 10 15 Pro Gin Gly Gly 20 <210> 1026 <21l> 20 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <22 0> <223> Daacription of Artificial SaquancajEPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 1026 -428- CZ 304242 B6 Gly Gly λ·ρ Tyr His Cys λrg Met Gly Pro Leu Thr Trp Vel Cys Lys 15 10 15 Pro Leu Gly Gly 20 <210> 1027 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacriptioa of Artificial Sequence:EPO MIMETIC PEPTIDE <400> 1027 Cys Gly Arg Glu Cys Pro Arg Leu Cys Gla Ser Ser Cys 15 10 <210> 1028 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220» <223» Deacriptioa of Artificial SequencetEPO MXMETIC PEPTIDB <400» 1028 Cya Asn Gly Arg cys Val ser Gly cys Ala Gly arg cys 15 10 <210> 1029 <211» 20 <212» PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence :EP0 MIMETIC PEPTIDE <400» 1029 -429- CZ 304242 B6 Val Gly A*n Tyr Mat Cy* Hia Ph. Gly Pro II· Thr Trp val Cy. Ar? Pro Gly Gly Gly 20 <210> 1030 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Semene· <220> <223> Daacriptioa of Artificial SaquancasEPO MXXETIC PEPTXDE <400> 1030 Gly Oly Val Tyr Ala Cy· Ar? Kat Gly Pro XI· Thr Trp val Cy· Ser 15 10 15 Pro bau Gly Gly 20 <210> 1031 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sahane· <220> <223> Daacriptioa of Artificial SaquaacatVEGP ANTAGONIST PEPTIDE <400> 1031 Cys Aan Gly Ar? Cya 1 5 <210> 1032 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Daacriptioa of Artificial Sa<iuanca:TPO MIMETIC - <nn - CZ 304242 B6 <400> 1032 Cys Asp Cys Arg Oly Asp Cy* pk« Cy· 1 5 <210> 1033 <211> 20 <212> PRT <213> Artiřiciál Saquanca <220> <223> Dascription oř Artiřiciál SaquaacetBPO MXMBTZC <400> 1033 Σ1· Olu Oly Pro Thr Lsu Arg Oln Trp Lsu Ala Ala Arg Ala Oly Oly 15 10 15 Oly Oly Oly Mi· 20 <210> 1034 <211> 24 <212> PRT <213> Artiřiciál Saquanca <220> <223> Dsscription oř Artiřiciál Saquanca*BPO KXMETIC <400> 1034 Oly Oly Thr Tyr sar cys His Pha Oly Pro Lau Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15 Pro Oln Oly Oly Oly Gly Gly Gly Gly Pha 20 25 <210> 1035 <211> 19 <212> PRT <213> Artiřiciál Saqua&ea <22 0> <223> Dsscription oř Artiřiciál SsqusncetEPO MIMBTZC -431 - CZ 304242 B6 <400> 1035 Val Gly λ»η Tyr Hat Ala His Kst Gly Pro Ha Thr Trp Val Cys Ar? 1 i 10 15 Pro Gly Gly <210> 103$ <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Saquance <220> <223> Dascription of Artificial Saquancs » epo M3METXC <400> 103$ Gly Gly Thr Tyr Sar Cys His Pha Gly Pro Lau Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gla <210 1037 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Saquance <220 <223> Dascription of Artificial SequsncstEPO MXMETZC <400 1037 Gly Gly Lau Tyr Ala Cys His Mat Gly Pro Mat Thr Trp Val Cys Gin i 5 10 15 Pro Leu Arg Gly 20 <210 1038 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Saquanca -432 - <220> CZ 304242 B6 <223> Descriptioa of Artificial Se?ueace:£PO MIMETIC <400> 1038 Thr Ile Ala Gin Tyr ila Cya Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cya 15 10 15 Ar? Pro Ser Pro Lys Ala 20 <210> 1039 <211> 13 <212> PRT <213> Artiflclal Sequeaea <220> <223> Descriptioa of Artificial Sequeaee:EPO MIMETIC <400> 1039 Tyr Ser Cya Bis Fhe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cya Ly· 15 10 <210> 1040 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Descriptioa of Artificial .Sequence»EPO MIMETIC PEPTIDB <400 1040 Tyr Cya Bia Fhe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 15 10 <210> 1041 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> -433 - CZ 304242 B6 <223> Deseription of Artiřicial Sequence: EPO MIMETIC PEPTIDB <400> 1041 Ser Cys His Phe Cly Pro Leu Thr Trp Val Cya Lys 1 S 10 <210> 1042 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription o £ Artificial Sequence: EPO MIMETIC PEPTXDE <400> 1042 Ale Xaa Xaa zaa Zaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 15 10 15 Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 <210> 1043 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription of Artificial Sequence:EPO MIMETIC PEPTIDB <400> 1043 Asp Leu Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 1044 <211> 12 <212> PRT - 414 - CZ 304242 B6 <213> Artiřicial Sequaaca <220> <223> Oeseription oř Artificial SequencesXNTEGRIN BINDING PEPTIDE <400> 1044 Ar? Thr Asp Leu Aep Ser Leu Ar? Thr Tyr Thr Leu 15 10 <210> 1045 <211> 21 <2i2> par <213> Artiřicial Sequaaca <220> <223> Oeseription oř Artiřicial SequencejTNP AOTAGOHIST <400> 1045 Phe Gly Gly Oly Gly Oly Aep Phe Leu Pro His Tyr Lys Asa Thr Ser 15 10 15 Leu Gly His Ar? Pro 20 <210> 1046 <211> 21 <212> PRT <213> Artiřicial sequaaee <220> <223> oeseription oř Artificial Sequance:TN7 ANTAGON1ST <400> 1046 Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Ar? Pro Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Gly Phe 20 <210> 1047 <211> 21 -435 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription o£ Artificial Sequence:ZL*1 ANTAGONIST <400> 1047 Phe Gly Gly Gly Gly Gly Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Lau 20 <210> 1048 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial SequencetIL*l ANTAGONIST <400> 1048 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Gly 15 10 15 Gly Gly Gly Gly Phe 20 <210> 1049 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription of Artificial Sequence:VEGP ANTAGONIST <400> 1049 Phe Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Aan Cya Aap Zle His Val Mat 1 S 10 15 Trp Glu Trp Glu Cya Phe Glu Arg Leu 20 25 CZ 304242 B6 <210> 1050 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Saouenea <220> <223> Description of Artificial Sequanca:VEGF ANTAGONIST <400> 1050 Val Qlu Pro Aan cya Aap Ile His Val Hat Trp Glu Trp Glu Cy* phe 15 10 15 Glu Ar? Lau Gly Gly Gly Gly Oly Pba 20 25 <210> 1051 <211> 1S <212> PRT <213> Artificial Soquaace <220» _ <223» Daacriptioa of Artificial SaquancaiMHP IHHIBITOR <«00> 1051 Pha Gly Gly Gly Gly Gly cya Thr Thr His Trp Gly Pba Tbr Lau cya 15 10 <210> 1052 <211> 1« <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220» <223» Daacription oř Artificial SaGuancatMKP INHIBITOR <400» 1052 Cya Thr Thr Hia Trp Gly Pha Thr Lau Cya Gly Gly Gly Gly Gly Pba 15 10 15 <210» 1053 <211» 10 -437- cz 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription of Artificial Sequence: INTEGRIN BINDING PESTXDE <400> 1053 Arg Thr Aap Lau Aap ser Leu Ar? Thr Tyr 15 10 <210> 1054 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Deecription of Artificial Sequence iINTBGRIN BINDING PBPTIDE <400> 1054 Ar? Thr Aap Leu Aap Ser Leu Arq Thr 1 5 <210> 1055 <211> 757 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Deecription of Artifieial Sequence :řc*TNP* ALPHA INHIBITOR <220> <221> CDS <222> (4)..(747) <400> 1055 cat atg qac aaa act o m υ aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc Met Aap Lya Thr His Thr Cya Pro Pro Cya Pro Ala Pro Glu Leu 1 5 10 15 o rt 999 99« ccq tca qtc tte ctc ttc cec cca aaa ccc aag gac acc Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lya Pro Lya Aap Thr CZ 304242 B6 20 25 30 ccc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg 144 Leu Met 11« Ser Ařg Thr Pro Glu yal Thr Cys Val Val Val Asp Val 35 40 45 agc. cae gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg 192 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr val Asp Gly val 50 55 60 gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc 240 Glu Val His Asa Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser 65 70 75 ac9 tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gae tgg ctg 288 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin ASP Trp Leu ao 8S 90 95 aat gge aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc 338 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 100 10S 110 ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca 384 Pro Ila Glu Lys Thr Ila Ser Lys Ala Lys eiy Gin Pro Arg Glu Pro 115 120 125 cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag «2 Gla Val Tyr Thr Leu Pro Pro ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin 130 135 140 gtc agc etg acc tgc ctg gtc aaa gge ttc tat ccc agc gac atc gcc 480 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Zle Ala 145 150 155 gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg 528 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Ola Pro Glu Asn Asn Tyr ty· Thr Thr 160 165 170 175 cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc S76 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly ser- Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 180 185 190 acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tea tgc tcc 624 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gla Gla Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 195 200 205 gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc 672 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser -439- 720 CZ 304242 B6 210 215 220 ctg tec ccg 991 aaa ggt 99a ggt ggt ggt gac ctc ctg ccg cac tac Lau Sar Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Aap Pha Leu Pro His Tyr 225 230 235 757 aaa aac acc tet ctg ggt cac cgt ceg taatggatec Lys Asn Thr Ser Lau Gly His Arg Pro 240 245 <210> 1056 <211> 248 <212> PRT <213> Artlřicial Seguaaca <223> Daaeription o £ Artificial Saguanca:Pc-TNF· ALPHA INHIBITOR <400> 1056 Mat Aap Lys Thr Hia Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Lau Lau 1 5 10 15 Gly Gly Pro Sar Val Pha Lau Pha Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Lau 20 25 30 Kat Ila Sar Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Sar 35 40 45 His Glu Aap Pro Glu Val Lys Pha Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Olu Glu Gin Tyr Asn Sar Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Sar Val Lau Thr Val Leu His Gin Asp Trp Lau Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cya Lys Val Sar Asa Lys Ala Lau Pro Ala Pro 100 105 110 Ila Glu Lys Thr Zla Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125 Val Tyr Thr Lau Pro Pro Ser Arg Aap Glu Lau Thr Lys Asn Gin Val 130 135 140 Sar Lau Thr Cya Lau Val Lys Gly Pha Tyr Pro Ser Asp Ila Ala val 145 150 155 - 440 - CZ 304242 B6 Glu Trp Glu Sar Asn Gly Gin Pro Olu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Val Leu Aap ser Asp Gly sar Phe Pha Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Aap Lys Ser Ar* Trp Gin Gin Gly Asn Val Pha Ser Cys Sar Val 195 200 205 Mat Kia Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys ser Leu Sar Leu 210 215 220 Sar Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Pha Leu Pro His Tyr Lys 225 230 235 240 Asn Thr Sar Leu Gly His Ar* Pro 245 <210» 1057 <211» 761 <212» DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sa*uance:TNP-ALPH INHIBITOR FC <220> <221> CDS <222> (4).. (747) <400» 1057 cat at* *ac ttc ct« cc* cac tac aaa aac acc tet ct* 99t cac C9t 48 Met Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Ar* 1 5 10 15 cc* **t **a **c 9*t 999 *ac aaa act cac aca t*t cca cct t*c cca 96 Pro Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro cys Pro 20 25 30 *ca cct *»* ctc ct* 999 99« cc* tca 9tt ttc ctc ttc ccc cca aaa 144 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro sar Val Phe Leu Pha Pro Pro Lys 35 40 45 ccc aa* *ac acc ctc at9 atc tcc c** acc cct *a* *tc aca t*c *t* 192 -441 - CZ 304242 B6 Pro Lya Aap Thr Lau Met Zla Sar Arg Thr Pro Glu Val Thr Cya Val 50 5S 60 gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac 240 Val Val Λ3Ρ val Sar Hia Glu Aap Pro Glu val Lya Fhe Aan Trp Tyr 65 70 75 gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gce aag aca aag ccg egg gag gag 288 Val Aap Gly Val Glu Val Hia Aan Ala Lya Thr Lya Pro Arg Glu Glu 80 85 90 95 cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac 336 Gin Tyr Aan Sar Thr Tyr Arg Val Val Sar Val Lau Thr Val Lau Hia 100 105 110 cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa 384 Gin Aap Trp Lau Aan Gly Lya Glu Tyr Lya Cya Lya Val Ser Aan Lya 115 120 125 gce ctc cca gce ccc atc gag aaa acc atc tec aaa gce aaa ggg cag 432 Ala Lau Pro Ala Pro Zla Olu Lya Thr Zla Sar Lya Ala Lya Gly Gin 130 135 140 eec ega gaa cca cag gtg tac acc ctg eee cca tce egg gat gag ctg 480 Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Lau Pro Pro Sar Arg Aap Glu Lau 145 150 155 acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc 528 Thr Ly» Aan Gin Val sar Lau Thr Cya Lau Val Lya Gly Fhe Tyr Pro ICO 165 170 175 agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac 576 Ser Aap 11« Ala Val Olu Trp Glu Sar Aan Gly Gin Pro Glu Aan Aan 180 185 190 tac aag acc aeg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc 624 Tyr Lya Thr Thr Pro Pro val Lau Aap Sar Aap Gly Ser Phe Phe Leu 195 200 205 tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc 672 Tyr Ser Lya Lau Thr val Aap Lya Sar Arg Trp Gin Gin Gly Aan val 210 215 220 ttc tca tgc tec gtg atg cat gag get ctg cac aac cac tac acg cag 720 Phe Ser Cya Sar Val Mat Hia Glu Ala Lau His Aan His Tyr Thr Gin 225 230 235 aag agc ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa taatggatce < gcgg 761 - ΑΑΊ CZ 304242 B6 Lys Ser Leu Ser Leu ser Pro Gly Lys 240 245 <210> 1058 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Description oř Artificial Sequence:TNF-ALPH INHIBITOR Fc <400> 1058 Met Aap Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro •Pro Cys Pro Ala 20 25 30 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 35 40 45 Lys Aap Tbr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu val Thr Cys val Val 50 55 60 val Asp Val Ser His Glu Aap Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 55 70 75 80 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin 85 90 95 Tyr Asn ser Thr Tyr Arg val Val Ser val Leu Thr Val Leu His Gin 100 105 110 Asp Trp Leu Asn Cly Lys Glu Tyr Lys cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 115 120 125 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro 130 135 140 Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 145 150 155 160 Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 165 170 175 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn.Asn Tyr 180 185 190 -443- CZ 304242 B6 Lys Thr Thr Pro Pro Val Lau Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 195 200 20S Ser Lys Leu Thr Val Asp Lya Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe 210 215 220 Ser Cya Ser Val Met His Glu Ala Leu Hia Aan His Tyr Thr Gin Lys 225 230 235 240 Ser Leu Ser Leu ser Pro Gly Lys 245 <210> 1059 <211> 763 <212> OKA <213> Artifleial Seguenee <220> <223> Descriptioa o£ Artificial Seguence:Pc IL-1 ANTAGONXST <220> <221> CDS <222> (4)..(747) <400> 1059 cat •tg gae aaa act eac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc 48 Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 1 S 10 15 ctg ggg gga ccg tca gtc tte ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96 Leu Gly Gly Pro Ser val Phe Leu -phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 20 25 30 ctc •tg atc tec cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg 144 Leu Met Xle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val val Asp Val 35 40 45 agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tec gtg gac ggc gtg 192 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 50 55 60 gag gtg cat aat gec aag aca aag ccg cgg gag gag eag tac aac agc 240 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser 65 70 75 -444- CZ 304242 B6 acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg 288 Thr Tyr Arg Val Val Sar val Lau Thr Val Lau His Gin ASP Trp Lau 80 85 90 95 aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc 336 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Sar Asn Lys Ala Lau Pro Ala 100 105 110 ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca 384 Pro Zle Glu Lys Thr Ila Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro 115 120 125 cag gtg eae acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag 432 Gin Val Tyr Thr Lau Pro Pro Sar Arg Asp Glu Lau Thr Lys Asn Gin 130 135 140 gtc agc ctg acc tge ctg gtc aaa ggc tte tat ecc agc gac ate gcc 480 val S«r Lau Thr Cya Lau Val Lys Gly Pha Tyr Pro Sar Asp Zla Ala 145 ISO 155 gtg gag tgg gag agc aat 999 cag ccg gag aac aac tac aag acc •cg 528 Val Glu Trp Glu Sar Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr ISO 155 170 175 ect ecc gtg ctg gac tec gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc ««9 ctc 576 Pro Pro val Lau Asp Sar Asp Gly Sar Pha Pha Lau Tyr Sar Lys Lau 180 185 190 acc gtg gac aag agc »99 tgg cag cag ggg *»c gtc ttc tea tgc tcc 624 Thr Val Asp Lys Sar Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Pha Ser Cys Sar 195 200 205 gtg atg cat gag get ctg cac •ac cac tac acg cag aag agc ctc tcc 672 Val Kat His Glu Ala Lau His Asn His Tyr Thr Gin Lys Sar Lau Sar 210 215 220 ctg tet ccg ggt aaa ggt 99« 99t ggt ggt ttc gaa tgg acc ccg ggt 720 Lau Sar Pro Cly Lys Gly Gly Cly Gly Gly Pha Glu Trp Thr Pro Oly 225 230 235 tac tgg cag ccg tac get ctg ccg ctg taatggatce ctcgag 763 Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Lau 240 24S <210> 1050 <211> 248 <212> POT -445 - CZ 304242 B6 <213> Artiřicial Sequence <223> Deacription oř Artiřicial Sequence:Fc IL-1 ANTAGONIST <400> 1060 Met Aep Lys Thr Hle Thr Cya Pro Pro Cya Pro Ale Pro Glu Leu Leu 15 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lya Aap Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Olu Val Thr Cya Val Val Val Aap Val Ser 35 40 45 His Glu Aap Pro Glu Val Lya Phe Aan Trp Tyr Val Aap Gly Val Glu 50 55 60 Val Bia Aaa Ala Lya Thr Lya Pro Arg Olu Glu Gin Tyr Aan Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu Bia Gin Aap Trp Leu Aan 85 90 95 Gly Lya Glu Tyr Lya Cya Lya Val Ser Aan Lys Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lya Thr Ile Ser Lya Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Aap Glu Leu Thr Lya Aan Gin Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cya Leu Val Lya Gly Phe Tyr Pro Ser Aap Zle Ala Val 145 ISO 155 160 Glu Trp Glu Ser Aan Gly Gin Pro Glu Aan Aan Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Val Leu Aap Ser Aap Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Aap Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Aan Val Phe Ser Cya Ser Val 195 200 205 Met His Glu Ala Leu His Aan His Tyr Thr Gin Lya Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gly Lya Gly Gly Gly Gly Gly Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr CZ 304242 B6 225 230 235 Trp Clo Pro Tyr Ala Leu Pro Lau 2*5 <210> 1061 <211> 7S7 <212> DMA <213> Artiflcial Sequenea <220> <223> Daseription of ArtiCicial Sequance:lL*l ANTAGONIST Pc <220> <221> CDS <222> (4)..(747) <400> 1061 cat atg ttc gaa tgg • o o ceg ggc tac tgg c*g ccg tac o rr ctg ccg 48 Mat Pba Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Lau Pro 1 5 10 15 ctg ggt gga ggc ggc ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca 96 Lau Gly Gly Gly Gly Gly Aap i*y» Thr His Thr Cya Pro Pro Cya Pro 20 25 30 gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc cec cca aaa 144 Ala Pro Glu Lau Lau Gly Gly Pro Sar Val Pha Lau Pha Pro Pro Lya 35 40 45 ccc aag gac ace ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gte aca tgc gtg 192 Pro Lya A»P Thr Lau Mat Xla Sar Arg Thr Pro Glu Val Thr Cy« Val 50 55 60 gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac 240 Val Val Aap Val Sar Hia Glu Aap Pro Glu Val hya Pha Aan Trp Tyr 6S 70 75 gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg g*g gag 288 Val Aap Gly Val GlU Val Hia Aan Ala Lya Thr Lya Pro Arg Glu Glu 80 85 90 95 ca? tac aac agc acg tac cgt gtg gte agc gtc ctc acc gtc ctg cac 33$ Gin Tyr Aan Sar Thr Tyr Arg Val Val Sar val Leu Thr Val Lau His 100 105 110 -447- CZ 304242 B6 ca g gac tgg etg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa 384 Gin Aep Trp Leu Aen Gly Lys Glu Tyr Lys Cya Lys Val Ser Asn Lys 115 120 125 gcc ctc cca gcc CCC atc gag aaa acc aec tcc aaa gcc aaa ggg cag 432 Ala Leu Pro Ala Pro Zle Glu Lya Thr Zle Ser Lys Ala Lys Gly Gin 130 135 140 cce ega gaa cca cag gtg tac acc etg cce cce tcc cgg gat geg ctg 480 Pro Arg GlU Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 145 ISO 155 ace aag aac cag gte agc ctg ace tgc ceg gtc aaa ggc ttc tet ecc 528 Thr Lya Asa Gin Val Ser Leu Thr cya Leu val Lya Gly Phe Tyr Pro 160 165 170 175 egc gac atc gcc gtg geg tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aec eac S76 ser Asp Zle Ala val Glu Trp Glu Ser Aan Gly Gin Pro Glu Aen Aen 180 185 190 tae aag ace aeg cet CCC gtg ctg gac tcc gac ggc tec ttc ttc ctc 624 Tyr Lya Thr Thr Pro Pro Val Leu Aap Ser Aap Gly Seť Phe Phe Leu 195 200 205 tae agc aag ctc aec gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg eec gtc 672 Tyr Ser Lya Leu Thr Val Aap Lya Ser Arg Trp Gin Gin Gly Aen val 210 215 220 tte tca tge tce gtg atg cat gag get ctg cac aac cac tac acg ceg 720 Phe Ser Cya Ser Val Met Kie Glu Ala Leu Kla Aan His Tyr Thr Gin 225 230 235 aag agc ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa taatggatcc 757 Lya Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lya 240 245 <210 1062 <211> 248 <212> PRT <213> Artiřicial Sequence <223> Description oř Artiřicial Sequence :ZL-1 AHTAGONZST Pc <400> 1042 Met Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 /1/1« - CZ 304242 B6 Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lya Thr His Thr cys Pro Pro Cys Pro Ala 20 25 30 Pro Glu Lau Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe L«u Ph« Pro Pro Lya Pro 35 <0 45 Ly· Asp Thr Lau Mat Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 50 55 60 val Aap val Sar His Glu Aap Pro Glu Val Lys Phe Aan Trp Tyr Val $5 70 75 EO Aap Gly Val Glu val Hia Aan Ala Lya Thr Lya Pro Ar? Glu Glu Gin 85 90 95 Tyr Aan Sar Thr Tyr Arg Val Val Ser val Lau Thr Val Lau Hia Gin 100 105 110 Aap Trp Lau Aan Gly Lya Glu Tyr Lya Cys Lys Val Sar Aan Lya Ala 115 120 125 Lau Pro Ala Pro Ile Glu Lya Thr Ile Sar Lys Ala Lys Gly Gin Pro 130 135 140 Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Lau Pro Pro Sar Arg Aap Glu Lau Thr 145 150 155 180 Lys Aan Gin Val Sar Lau Thr Cys Lau Val Lya Gly Phe Tyr Pro Sar 165 170 175 Aap Ile Ala Val Glu Trp Glu Sar Aan Gly Gin Pro Glu Aan Aan Tyr 180 185 190 Lys Thr Thr Pro Pro Val Lau Aap ser Aap Gly Sar Phe Phe Lau Tyr 195 200 205 Sar Lys Leu Thr Val Aap Lys Sar Arg Trp Gin Gin Gly Aan Val Phe 210 215 220 Ser Cys Sar Val Kat His Glu Ala Lau His Aan His Tyr Thr Gin Lys 225 230 235 240 Sar Lau Sar Lau Sar Pro Gly Lys 245 -449- CZ 304242 B6 <210> 1063 <2X1> 773 <212> DNA <213> Artificial Seguence <220> <223> Dascription oř Artificial Sequence:Pc*VEGF ANTAGONXST <220> <221> CDS <222> (4)..(759) <400> 1053 cat atg gac aaa act cac aca tgt cca ccg tgc cca gea cct gaa ctc 48 Mat Asp lya Thr Hia Thr Cya Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 1 5 10 15 ctg 999 99» ceg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96 Leu Gly Gly Pro Ser val Pha Leu Pha Pro Pro hys Pro Lys Asp Thr 20 25 30 ctc atg ate tec cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg 144 Leu Mat Ila Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys val Val val ASP Val 35 40 45 age cac 9*a gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg 192 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Pha Asn Trp Tyr Val A*p Gly Val 50 55 60 9«9 gtg cat aat gec aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac age 240 Olu Val His Asn Ala Lys Thr Lya Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser 65 70 75 acg tac C9t gtg gtc age gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg 288 Thr Tyr Arg Val Val Sas Val Leu Thr Val Leu Hia Gin Asp Trp Leu 80 85 90 95 aat ggc aag gag tac aag tge aag gtc tec aac aaa 9CC ctc cca gcc 33 6 λιη Gly Lya Glu Tyr Lya Cya Lya Val Ser Aaa Lys Ala Leu Pro Ala 100 105 110 ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa 999 cag ccc ega gaa cca 384 Pro Ila Glu Lya Thr Ila Ser Lys Ala Lys Gly Gis Pro Arg Glu Pro 115 120 125 cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat 9*9 ctg acc aag aac cag 432 Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin . /ίςη 480 CZ 304242 B6 130 135 140 gtc age ctg acc rř O ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc age gac atc <0 n n Val Ser Leu Thr Cya Leu Val Lya Gly Phe Tyr Pro Ser Aap Zle Ala 145 150 155 gtg gag tgg gag age aat ggg cag ccg gag aac aac tae aag acc acg Val Glu Trp Glu Ser Aaa Gly Gla Pro Glu Aaa Asn Tyr Lya Thr Thr 160 165 170 175 cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac age aag ctc Pro Pro Val Leu Aap Ser Aap Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lya Leu 180 185 190 acc gtg gac eag age agg tgg cag cag ggg aac gtc tec tea tgc tcc Thr Val Aap i*» Ser Arg Trp Gla Gla Oly Aaa Val Phe Ser Cya Ser 195 200 205 gtg •tg cat geg get ctg cac aac cac tae acg cag aag age ctc tec Val Met His Glu Ala Leu Hia Aaa His Tyr Thr Gla Lya Ser Leu Ser 210 215 220 ctg tet ccg ggt aaa ggt ggt ggt ggt ggt gtt gaa ccg aac tgt gac Leu Ser Pro Gly Lya Oly Gly Gly Gly Gly Val Olu Pro Aaa Cya Aap 225 230 235 ate cat 9tt •tg tgg g·· tgg gaa tgt ttt gaa cgt ctg taactcgagg Zle Kia Val Met Trp GlU Trp Glu Cya Phe Glu Arg Leu 528 576 624 672 720 769 240 245 250 773 atec <210» 1044 <211> 252 <212> PUT <213» Artiřicial Sequeaee <223» Deacriptioa o£ ArtiSicial Sequeaee:re-vegp ANTAGONIST <400> 1044 Met Aap Lya Thr Kia Thr Cya Pro Pro Cya Pro Ala Pro Glu Leu Leu 15 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lya Pro Lya Aap Thr Leu 20 25 30 Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cya Val Val Val Aap Val Ser -451 - CZ 304242 B6 35 40 45 His Glu Aap Pro Glu Val Lya ph· Aan Trp Tyr val Aap Gly Val Glu S0 55 60 Val His λιη Ala Lya Thr Lya Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Aan S«r Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Aap Trp Leu Aan 85 80 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Aan Lya Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Zle Glu Lys Thr Zle Ser Lya Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Aap Glu Leu Thr Lya Aan Gin Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cya Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Aap Ile Ala Val 145 150 155 ISO Glu Trp Glu Ser Aan Gly Gin Pro Glu Aan Aan Tyr Lya Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Val Leu Aap Ser Aap Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Aap Lya Ser Arg Trp Gin Gin Gly Aan Val Phe Ser Cya Ser Val 195 200 205 Met His Glu Ala Leu His Aan His Tyr Thr Gin Lya Ser Leu Ser Leu 210 215 220 ser Pro Gly Lya Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Aan Cya Aap Ile 225 230 235 240 Hia Val Met Trp Glu Trp Glu cya Phe Glu Arg Leu 245 250 <210> 1065 <211> 773 <212> DMA <213> Artificial Sequence - 452 - <220» CZ 304242 B6 <223> Dascription of Artificial Saquanca:VEGF AMTAGONIST Fc <220> <22l> CSS <222> (4)..(759) <400» 1065 cat atg gtt gaa ccg aac tgt gac atc cat gtt atg egg gaa tgg ga* 48 Mat Val Glu Pro Aan Cya Aap 11· Bia Val Mat Trp Glu Trp Glu 1 5 10 15 tgt ttt gaa cgt ctg ggt ggt ggt ggt ggt gac aaa act cac aca tgt 96 Cya Ph· Glu Arg L«u Gly Gly Gly Gly Gly Aap Lya Thr Bia Thr Cya 20 25 30 cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tea gtt ttc ctc 144 Pro Pro Cya Pro Ala Pro Glu Lau Lau Gly Gly Pro Sar val Ph· Lau 35 40 45 ttc cec cca aaa cce aag gac acc ctc atg atc tce cgg acc cct gag 192 Ph· Pro Pro Lya Pro Lya Aap Thr Lau Hit Zla Sar Arg Thr Pro Glu 50 55 60 gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag gte aag 240 val Thr Cya Val val Val Aap Val Ser Kla GlU Aap Pro Glu val Lya 65 70 75 ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag 288 Ph· Aan Trp Tyr Val Aap Gly Val Glu val Bia Aan Ala Lya Thr Lya 80 85 90 95 ccg cgg gag gag cag tac aac age aeg tac cgt gtg gtc age gtc ctc 336 Pro Arg Glu Glu Ola Tyr Aaa Ser Thr Tyr Arg Val Val S«r Val L«u 100 105 110 acc gtc ctg eae cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag 384 Thr Val L«u Bia Gin Aap Trp Lau Aan Gly Lya Glu Tyr Lya Cya Lya 115 120 125 gtc ecc aac aaa gcc ctc cca gcc ecc atc gag aaa acc atc tcc aaa 432 Val S*r Aan Lya Ala Lau Pro Ala Pro Zla Glu Lya Thr 11· Sar Lya 130 135 140 gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc 480 Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin val Tyr Thr L«U Pro Pro Ser 145 150 155 -453 - 528 CZ 304242 B6 cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa Arg Aap Glu Lau Thr Lya Aan Gin val Ser Leu Thr Cya Leu val Lya 160 165 170 175 WC ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag Gly Phe Tyr Pro Sar Aap Zla Ala Val Glu Trp Glu Ser Aan Gly Gin 180 185 190 ccg gag aac aac tac aag acc acg cct CCC gtg ctg gac tcc gac ggc Pro Glu Aaa Aan Tyr Lya Thr Thr Pro Pro Val Lau Aap Sar Aap Gly 195 200 205 tec ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag Sar Pha Pha Lau Tyr Sar Lys Leu Thr Val Aap Lya Sar Arg Trp Gin 210 215 220 cag WO aac gtc ttc tca tgc tcc gtg •tg cat gag get ctg cac aac Ola Gly Aaa Val Pha Sar Cya Sar val Mat His Glu Ala Lau Hia Aan 225 230 235 cac tac acg cag aag agc ctc tec ctg tet ccg ggt aaa taactcgagg His Tyr Thr Gin Lys Sar Lau Ser Lau Ser Pro Gly Lya 576 624 672 720 769 240 245 250 773 atcc <210 1066 <211> 252 <212> PUT <210 Artificial Saquanea <223> Deacription of Artificial Sequanca:VEGP ANTAGONIST řc <400 1066 Mat Val Olu Pro λια Cya Aap XI· His Val Mat Trp Glu Trp Glu Cya 15 10 15 Pha Glu Arg Lau Oly Oly Gly Gly Gly Aap Lya Thr Hia Thr Cya Pro 20 25 30 Pro Cya Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Sar Val Pba Lau Pha 35 40 45 Pro Pro Lys Pro Lya Aap Thr Leu Mat Ila Ser Arg Thr Pro Glu Val 50 55 60 Λ « Λ CZ 304242 B6 Thr cys Val Val Val Asp Val Sar His Clu Asp Pro Glu Val Lys Phe 6S 70 75 80 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 85 90 95 Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 100 105 110 Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys cys Lys Val 115 120 12S Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Zle Glu Lys Thr Zle Ser Lys Ala 130 135 140 Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 145 150 155 160 Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 165 170 175 Phe Tyr Pro Ser Asp Zle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro 180 185 190 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 195 200 205 Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ATg Trp Gin Gin 210 215 220 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 225 230 235 240 Tyr Thr Gin Lys ser Leu Ssr Leu Ssr Pro Gly Lys 245 250 <210> 1067 <211> 748 <212> DMA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description ot Artificial Sequence:Fc*MKP INHIBITOR -455 - <220> CZ 304242 B6 <221> CDS <222> (4)..(732) <400> 1067 cat atg gac aaa act cac aca tgt Met Aap Lys Thr Hla Thr Cya 1 5 ctg 999 99« ccg tea gtc ttc ctc Leu Gly Gly Pro Ser val Phe Leu 20 ctc atg atc tcc cgg acc cct gag Leu Met 11a Ser Arg Thr Pro Glu 35 ayc cac gaa gac cct gag gtc aag Ser Xia Glu Aip Pro Glu Val Lya 50 55 9*9 9t9 cat aat gcc aag aca aag Glu Val Bia Aaa Ala Lya Thr Lya 65 70 *C9 tae cgt gtg gtc age gtc ctc Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 80 85 aat 99C aag 9*g tac aag tgc aag Asn Gly Lya Glu Tyr Lya cya Lya 100 cce atc 9*9 aaa acc atc tec aaa Pro Ile Glu Lya Thr Zle Ser Lya 115 cag 9t9 tac acc ctg ccc cca tcc Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 130 135 gtc age ctg acc tgc ctg gtc aaa Val Ser Leu Thr Cya Leu val Lya 145 150 9tg 9*9 tgg gag age aat 999 cag Val Glu Trp Glu Ser Aaa Gly Glu 160 165 cca cct tgt cca get ccg gaa ctc 48 Pro Pro Cya Pro Ala Pro Glu Leu 10 15 ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96 Phe Pro Pro Lya Pro Lya Aap Thr 25 30 gtc aca tgc gtg gtg gtg gac 9tg 144 Val Thr Cya Val Val Val Aap Val 40 45 ttc aac tgg tae gtg gac ggc gtg 192 Phe Aaa Trp Tyr Val Aap Gly Val 60 ccg cgg gag 9*9 cag tac aac age 240 Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Aaa Ser 75 acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg 288 Thr Val Leu Hla Gla Aap Trp Leu 90 95 gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc 336 val Ser A«n Lya Ala Leu Pro Ala 105 110 gcc aaa 999 cag cce ega gaa cca 384 Ala Lya Gly Gin Pro Arg Glu Pro 120 125 cgg gat gag ctg acc aag aac cag 432 Arg Aap Glu Leu Thr Lya Asn Gin 140 ggc ttc tat ccc age gac atc gcc 480 Gly Phe Tyr Pro Ser Aap ile Ala 155 ccg gag aac aac tac aag acc acg 528 Pro Glu Asn Aaa Tyr Lya Thr Thr 170 175 456- CZ 304242 B6 cct ccc ete cte eae tec esc 99C tce ttc ttc ctc tac sec a«9 ctc 576 Pro Pro Val Lau Aap Sar Aap Gly Ser Pha Pha Lau Tyr Sar Lya Lau 180 185 190 acc ete esc **e sec «90 tee cae cae 999 aac ete ttc tea tec tcc 624 Thr Val Aap Lya Sar Are Trp Gin Gin Gly Aan Val Pha Sar Cya Ser 195 200 205 gtg ate cat e*e ect cte eac aac cac cac ace cae aae aec ctc tce 672 Val Mat His Glu Ala Lau His Asn Hia Tyr Thr Gin Lya Sar Lau ser 210 21S 220 cte tet cce eet aaa 99t 99« 99t 99t 99t tec acc acc cac t99 99t 720 Lau Sar Pro Gly Lya Gly Gly Gly Gly Gly Cya Thr Thr Hia Trp Gly 225 230 235 ttc acc cte tec taateeatee etceae 748 Pha Thr L«u Cys 840 <210> 1068 <211> 243 <212> PRT <213> Artlžiclal Saquance <223> Daacriptien o£ Artificlal SaeuaneatPc-MKP INHIBITOR <400> 1068 Mat Aap Lya Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Olu Lsu Lau 15 10 15 Gly Gly Pro Sar Val Pha Leu Pha Pro Pro Lya Pro Lya Aap Thr Lau 20 25 30 Kat Zla Sar Are Thr Pro Glu val Thr Cys Val Val Val Aap val Sar 35 40 45 Hia Glu Aap Pro Olu Val Lya Pha Asn Trp Tyr Val Aap Gly Val Glu 50 55 60 Val Hia Asn Ala Lya Thr Lya Pro Are Glu Olu Gin Tyr Aan ser Thr «5 70 75 80 Tyr Arg Val Val Sar Val Leu Thr Val Leu His Gin Aap Trp Lau Aan 85 90 95 Gly Lya Glu Tyr Lya cys Lya Val Sar Aan Lya Ala Lau Pro Ala Pro -457 - cz 304242 B6 100 105 110 XI· Clu Ly» Thr 115 Ile Ser Ly» Ala Ly» Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 120 125 Val Tyr 130 Ser Leu 145 Glu Trp Pro Val Val Asp Met Bia 210 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Aap Glu Leu Thr Lya Aan Gin Val 135 140 Thr Cya Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Aap Ile Ala Val 150 155 160 Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Aan Tyr Lya Thr Thr Pro 165 170 175 Leu Aap Ser A»P Gly ser Phe Phe Leu Tyr Ser Ly· Leu Thr 180 185 190 Ly» Ser Arg Trp Gin Gin Gly Aan Val Phe Ser Cya sar Val 195 200 205 Glu Ala Leu Bia Asn Hia Tyr Thr Gin Ly» Ser Leu Ser Leu 215 220 Ser Pro ely Lys Gly Gly Gly Gly Gly Cya Thr Thr Bia Trp Gly Pha 225 230 235 240 Thr Leu Cys <210> 1069 <211> 763 <212> DBA <213> Artižicial Sequence <220> <223> Oeacription of Artižicial Sequence :Mf? INHIBITOR Pc <220> <221> CDS <222> (4)..(753) <400> 1069 cat a tg tgc acc acc cae tgg ggt ttc acc ctg tgc ggt gga ggc ggt 48 Ket Cya Thr Thr Hia Trp Gly Phe Thr Leu Cya Gly Gly Gly Glý 15 10 15 -458- CZ 304242 B6 W9 9*C aaa ggt gga ggc ggt 999 gac aaa act cac aca tgt cca cct 96 Gly Aap Lya Gly Gly Gly Gly Gly Aap Lys Thr Hia Thr Cya Pro Pro 20 25 30 tgc cca gea cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tea gtt tte ctc tte ccc 144 Cya Pro Xla Pro Glu Lau Leu Gly Gly Pro Ser val Pha Leu Phe Pro 35 40 45 CCA aaa ccc aag gac acc ctc «tg atc tec cgg acc cct gag gtc aca 192 Pro Lya Pro Lya Aap Thr Lau Mat Xla Sar Arg Thr Pro Glu Val Thr 50 55 60 tgc 9tq gt9 gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc aag tte aae 240 Cy* Val Val val Aap Val Sar Mis Glu Aap Pro Glu Val Lya Pha Aan 65 70 75 tgg tac 9tg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg 288 Trp Tyr val Aap Gly Val Glu Val His Aaa Ala Lya Thr Lya Pro Arg 80 85 90 95 9*9 9*9 e*9 tac aac age acg tac cgt gtg gtc age gtc ctc acc gtc 336 Glu Glu Gin Tyr Aaa Ser Thr Tyr Arg Val Val Sar Val Lau Thr Val 100 105 110 ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc a*9 gtc tec 384 Leu His Gla Aap Trp Lau Aaa Oly Lya Glu Tyr Lya Cya Lya Val Ser 115 120 125 aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc 9*9 aaa acc atc tec aaa gcc aaa 432 Aaa Lya Ala Lau Pro Ala Pro Xla Glu Lya Thr Xla Sar Lya Ala Lya 130 135 140 999 cag ccc ega gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tec cgg gat 480 Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Sar Arg Aap 145 150 155 <3*9 ctg acc »«9 aac cag gtc age ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc tte 528 GlU Leu Thr Lya λιη Gla Val Sar Lau Thr Cya Lau val Lya Gly Phe 160 165 170 175 tat ccc *9C gac atc gcc gtg gag tgg gag age aat 999 cag ccg gag 576 Tyr Pro Ser Aap 11· Ala Val Glu Trp Glu Ser Aan Gly Gin Pro Glu 180 185 190 aae aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tec gac ggc tec tte 624 ksn λιη Tyr Lya Thr Thr Pro Pro Val Leu Aap Sar Aap Gly Ser Phe 195 200 205 -459- CZ 304242 B6 tec ctc tac agc aag ctc ace gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg 672 Pha Leu Tyr Sar Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly 210 215 220 aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag get ctg cae aac cac tac 720 Asn Val Phe ser Cys Ser val Met His Glu Ala Lau His Asn His Tyr 225 230 235 acg cag aag agc ctc tcc etg tet ccg ggt aaa taatggatcc 763 Thr Gin Lys Sar Lau Sar Lau Ser Pro Gly Lys 240 245 250 <210> 1070 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequenca <223> Descríption o£ Artificial SaguenceiMMP INHIBITOR Fc <400> 1070 Mat Cya Thr Thr His Trp Gly Pha Thr L«u Cy* Gly Oly Gly Oly Gly 15 10 15 Asp Lys Gly Gly Oly Gly Gly Rap Lys Thr Hia Thr Cys Pro Pro Cys 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Lsu Lau Gly Gly Pro Ser Val Pha bau Pha Pro Pro 35 40 45 Lys Pro Lys Asp Thr Lau Mat lis sar Ar? Thr Pro Glu Val Thr Cys 50 55 60 Val Val Val Asp Val Sar His Glu Asp Pro Glu Val Lys Pha Asn Trp 65 70 75 βΟ Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 85 90 95 Glu Gin Tyr Asn Sar Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Lau Thr Val Leu 100 105 HO His Gin Asp Trp Lau Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 115 120 125 Lys Ala Lau Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ila Ser Lys Ala Lys Gly 130 135 140 -460- CZ 304242 B6 Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Aap Glu 145 150 155 160 Leu Thr Lya Asn Gin val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 165 170 175 Pro Ser Aap Zle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 180 185 190 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 195 200 205 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin dy Asn 210 215 220 Val Phe Ser Cys Ser Val Kat His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 225 230 235 240 Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 245 250 <210> 1071 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Description oř Artificial Seguence: INTEGRUJ bujding psptxde <400> 1071 Cys Gly Arg Glu cys Pro Arg Leu Cys Gin Ser Ser Cys 15 10 <210> 1072 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Seguence <220> <223> Description of Artificial Seguence :INTEGRIN BINDING PEPTXD2 -461 - CZ 304242 B6 <400> 1072 Cya Asn Gly Arq Cys Val Ser Gly Cys Ala Gly Arq Cya 15 10 <210> 1073 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription o£ Artificial Sequence: INTEGRIN BINDING PEPTIDE <400> 1073 Cya Leu Ser Gly Ser Leu Ser Cya l 5 <210> 1074 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacrlption of Artificial Sequence: INTEGRIN BINDING PEPTIDE <400> 1074 Aan Gly Arq Ala Hia Ala 1 5 <210> 1075 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacrlption of Artificial Sequence: INTEGRIN BINDING PEPTIDE <220> <221> CDS <222> (10)..(189) CZ 304242 B6 <400> 1075 Cys Asn Gly λr? Cys 1 5 <210> 1076 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequenca <220> <223> Daacriptioa of Artificial Sequanee:INTEGRZN B1NDING PBPTIDB <400> 1076 Cys Asp Cys Ar? Gly Asp Cys Pha Cys 1 5 <210> 1077 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Dsscription of Artificial SequeaceiINTEGRIN BXNDXMG PBPTIDB <400> 1077 Cys Gly Sar Leu Val Ar? Cys i 5 <210> 1078 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Descriptioa of Artificial Sa?uaaca:INTEGRIN BINDING PEPTIDB <400> 1078 Ar? Thr Asp Lau Asp Ser Lau Ar? -463 - CZ 304242 B6 1 5 <210> 1079 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequance <220> <223> Dascription ož Artificial Sequance:INTEGRUJ BINDINO PEPTIDE <400> 1079 Gly Aap Leu Aap Lau Leu Lys Leu Ar? Leu Thr Leu 15 10 <210> 1080 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequance <220> <223> Daacriptioa oř Artificial Saquaaca:INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 1080 Gly Aap Lau His Sar Lau Ar? Gla Lau Leu Sar Ar? 15 10 <210> 1081 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequance <220> <223> Deacription of Artificial Sequance: INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 1081 Ar? Aap Aap Lau His Mat Lau Ar? Lau Gin Lau Trp 15 10 -464- CZ 304242 B6 <210> 1082 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription of Artificial Sequence: INTEGRIN - BINDING PEPTIDE <400> 1082 Ser Ser λιρ Leu His Ala Leu Lys Lys Ar? Tyr Gly 15 10 <210> 1083 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription of Artificial Semene·:INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 1083 Arg Gly Asp Leu Lys Gin Leu Ser Glu Leu Thr Trp.
  15. 15 10 <210> 1084 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deseription of Artificial Sequence: INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 1084 Arg Gly Asp Leu Ala Ala Leu Ser Ala Pro Pro Val 15 10 <210> 1085 <211> 15 - 465 - CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Descriptioa of Artificial Sequeace:TNF*ANTAGONIST ΡΕΡΤΠ3Β <400> 1085 Aap Phe Lau Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro 15 10 15 <210> 1086 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Description of Artificial Sequeace:VEGP AHTAGOHIST PBPTZDB <400> 1086 Gly Glu Arg Trp Cya Phe Aap Oly Pro Leu Thr Trp Val Cys Gly Olu 15 10 15 Glu Ser <210> 1087 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Descriptioa of Artificial Sequence:VRGF AUTAGOHIST PBPTXDS <400> 1087 Arg Gly Trp Val Glu Zle Cys Val Ala Asp Aap Asn Gly Met Cys Val 15 10 15 Thr Glu Ala Gla 20 CZ 304242 B6 <210> 1088 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Seguance <220> <223» Description of Artificial SequcncetVEGF ANTAGONIST PEPTIDB <400> 1088 Gly Trp Asp Glu Cys Asp Val Ala Arg Kat Trp Glu Trp Glu Cys Ph· 15 10 1S Ala Gly Val <210> 1089 <2ll> 16 <212> PRT <213> Artificial Segueace <220> <223> Description of Artificial SeguaaceiVBGP ANTAGOMXST PEPTIDB <400> 1089 Arg Gly Trp Val Glu Zla Cya Glu Sar Asp Val Trp Gly Arg Cys Lau 15 10 15 <210> 1090 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequeace <220> <223> Description of Artificial SeguancesVBGF AHTAGONIST PEPTIDB <400> 1090 Arg Gly Trp Val Glu Ile Cya Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu 15 10 15 -467- CZ 304242 B6 <210> 1091 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deacription o£ Artificial Sequence-.VEGF ANTAGONIST PEPTIDE <400> 1091 Gly Gly Asn Olu Cya Aap Zle Ala Ar? Hat Trp Glu Trp Glu Cya Pbe 15 10 15 Glu Ar? Leu <210> 1092 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Description o£ Artificial Sequence:VKGF ANTAGONIST PEPTIDB <400> 1092 Ar? Oly Trp Val Glu Ile Cya Ala Ala Aap Aap Tyr Gly Ar? Cys Leu 15 10 15 <210> 1093 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Deacription ož Artificial Sequence:MKP INHIBITOR PEPTIDE <400> 1093 Cys Leu Ar? Ser Gly Xaa Gly Cya 1 5 -468- CZ 304242 B6 <210> 1094 <211> 10 <212> PRT <213> Arti£icial Saquaaca <220> <223> Dascripeion of Artificial Saquaaca:MKP INHIBITOR PEPTIDR <400> 1094 Cys Xta Xu His Trp Gly Phs Zas Zaa Cya 1 5 10 <210» 1095 <211> 5 <212> PRT <213> Axtificial Saquaaca <220> <223> Oaseriptioa o£ Artificial Saquaaca<MKP INHIBITOR PSPTIDB <400> 1095 Cys Zaa Pro Zaa cys 1 5 <210» 1096 <211» 10 <212» PRT <213» Artificial Saquaaca <220> <223» Oaseriptioa of Artificial SaquaacatMKP INHIBITOR PBPTIDB <400> 1096 Cys Arg Arq His Trp Gly Phs Glu Pha Cys 15 10 <210» 1097 <2ll> 10 -469- CZ 304242 B6 <212> PRT <213> Artiřicial Sequance <220> <223> Dascription oř Artiřicial S«yuence:MMP INHIBITOR PEPTIDR <400> 1097 Str Thr Thr His Trp Gly Ph« Thr Lau Ser 15 10 <210> 1098 <211> 10 <212> PRT <213> Artižieial Sequance <220> <223> Dascription oř Artiřicial SequencezMMP INHIBITOR PEPTIDS <400> 1098 Cys Sar Lau His Trp Oly Phs Trp Trp Cys 15 10 <210> 1099 <211> 15 <212> PRT <213> Artiřicial Seque&ce <220> <223> Dascription oř Artiřicial Sequance:CARBOHTDRATB (GDI ALPHA) KZKHTZC P8FTZDB <400> 1099 Trp His Trp Arq His Ary Ile Pro Leu Gin Lau Ala Ala Gly *** 15 10 15 <210> 1100 <211> 6 <212> PRT <213> Artiřicial Sequance _ Λ ΊΓ\ - <220» CZ 304242 B6 <223> Daacription o£ Artificial Saquenca:BETA-2 GP1AB BXNDING ΡΕΡΤΣ0Ε <400> 1100 L«u bya Thr Pro Arq Val 1 5 <210> 1101 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Saquanea <220> <223> Daacription of Artificial Saquanea>BETA*2 GP1AB BIMDniO PEPTZDE <400> 1101 Aan Thr Lau bya Thr Pro Ar? Val 1 5 <210> 1102 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Saquanea <220> <223> Daacription of Artificial Saquanea:BETA*2 GP1AB BZNDXNG PROTEIN <400> 1102 Aan Thr Lau byt Thr Pro Arq Val Oly Oly Cys 15 10 <210> 1103 <211> 5 <212» PRT <213» Artificial Saquanea <220» <223» Daacription of Artificial Saquanea:BETA-2 GP1AB BINDING PROTEIN -471 - CZ 304242 B6 <400> 1103 Lys Aap Lys Ala Thr Phe 1 5 <210> 1104 <211> 10 <212> PRT <213> Artlřicial Sequeace <22 0> <223> Description oř Artlřicial Sedane*tBETA* 1 GP1AB BtNDING PROTI IH <400> 1104 Lys Aap Lys Ala Thr Phe Gly Cya His Aap 15 10 <210> 1105 <211> 12 <212> PRT <213> Artlřicial Sequeace <220> <223> Description oř Artlřicial SequeacetBETA*2 GPlAB BZNDING PHPTXPB <400> 1105 Lys Aap Lys Ala Thr Pha Oly Cys His Asp Gly Cys 15 10 <210> 110« <211> 6 <212> PRT <213> Artlřicial Sequeace <220> <223> Dsseription oř Artlřicial Sequeace:BETA*2 GPlAB BINDING PROTEIN <400> 1106 Thr Leu Arg Val Tyr Lys -472- CZ 304242 B6 1 5 <210> 1107 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Dascription of Artificial Saquanca:BETA-2 GP1AB BINDING PROTEIN <400> 1107 Ala Thr Leu Arq Val Tyr Lya Gly Gly 1 5 <210> 1108 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Oaacription of Artificial Saquanca:BETA-2 GP1AB BXNDINO PROTEIN <400> 1108 Cys Ala Thr Lau Arq Val Tyr Lys Gly Gly 15 10 <210> 1109 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Saquanca <220> <223> Dascription of Artificial Saquanca :KEKBRANB TRANSPORTING PEPTIDE <400> 1109 Ila Aan Lau Lya Ala Lau Ala Ala Lau Ala Lys Lys Ila Lau 15 10 -473 - CZ 304242 B6 <210> 1110 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificiel Sequence:MEMBRANE TRAKSFORTING PEPTIDE <400> 1110 Oly Trp Thr Leu Asn Ser Ale Oly Tyr Leu Leu Gly 15 10 <210> 1111 <211> 27 <212> PRT <213> Artificiel Sequence <220> <223> Descrlptioa of Artificiel Sequencet MEMBRASB TRAMSPORTZMG PEPTIDE <400> 1111 Gly Trp Thr Leu Aen Ser Ale Oly Tyr Leu Leu Gly Lys Zle Aea Leu 15 10 15 Lye Ale Leu Ale Ale Leu Ale Lys Lys Zle Leu 20 25 <210> 1112 <211> 22 <212> DMA <213> Artificiel Sequence <220> <223> Description of Artificiel Sequence:PC PCR PRZKBR <400> 1112 aacataaqta cctQCa^et cg <210> 1113 <211> 81 ΛΊΛ CZ 304242 B6 <213> Artificial Saquaaca <223> Daacription of Artificial SaqueacasPc-TNF ALPHA PCR PRIMBR <400> 1116 Cys Gly Arg Lys Ser pro Pro Pro Pro Pro Leu Pro 15 10 <210> 1117 <211> 81 <212> DMA <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial SaquencatTNF·ALPHA INHIBITOR * Pc PCR PRIMBR <400> 1117 gaataaeata eggacttcct gccgcactac aaaaacacct ctetgggtca ccgtccgggt €0 ggaggcggtg gggacaaaac t 81 <210> 1118 <211> 81 <212> ONA <213> Artificial Saquanca <220> <223> Daacription of Artificial Saquanca:IL-l ANTAGOMIST PCR PRIMBR <4Q0> 1118 ccgcggatcc attaeagegg cagagcgtac ggctgccagt aaceeggggt ccattcgaaa 60 ccaecaectc cacctttacc c 81 <210> 1119 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Saquaaca <220> <223> Daacription of Artificial Saquaaca:IL-1 ANTAGONIST •PC PCR PRIMBR <400> 1119 -475- CZ 304242 B6 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Daaeription of Artificial Sequence: Fc*TtiF ALPHA PCR PŘÍMEK <220 <221> COS <222> (1)..(126) <400> 1113 ccg cgg atc cat tac gga cgg tga o o o aga gag gtg ttt ttg tag Pro Arg Ila Hia Tyr Gly Arg Pro Arg Glu Val Phe Leu 1 5 10 15 ggc agg aag tea cca cca cct cca cct tta ccc Oly Arg Lys Sar Pro Pro Pro Pro Pro Leu Pro 20 25 <210> 1114 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Seque&ea <223> Daaeription of Artificial Sequence:Fc*TNr ALPHA PCR FRIMSR <400> 1114 pro Arg Zla Hia Tyr Oly Arg 1 5 <210> 1115 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Saquaaca <223> Daacripcioa of Artificial Sequence>Fc*TNP ALPHA PCR PRIMER <400> 1115 Pro Arg Glu Val Pha Leu 1 5 <210> 1116 <211> 12 <212> PRT CZ 304242 B6 gaataacata tgttcgaatg gaccccgggt taccggcagc cgtacgctct qccgctqqqt 60 ggaggcggtg gggacaaaac t 81 <210> 1120 <211> 57 <212> DMA <213> Artificial Saquenca <220> <223> Daacription of Artiíicial S#gua»ee:Pc-VEGP ANTAOONIST OLIGOMKXEOTIDE <400> 1120 gttgaaccga actgtgacat ccatgttatg tgggaatggg aatgttetga acgtctg 57 <210> 1121 <211> 57 <212> DMA <213> Artificial Saguanca <220> <223> Dascrlption o£ Artificial Saquanc·:Pc VEGP ANTAQONIST OLIGOMOCLSOTXDB <400> 1121 cagacgttca aaacattccc attcccacat aacatggatg tcacagttcg gttcaac 57 <210» 1122 <211> 57 <212> DMA <213> Artificial Saguanea <220> <223> Daacription of Artificial S«quanca:Pc*VBGP AMTAOOMZST PCX TBKPIATE <400> 1122 gttgaaccga actgtgacat ccatgttatg tgggaatggg aatgttttga acgtctg 57 <210> 1123 <211> 48 <212> DMA <213> Artificial Saquaace -477-
CZ2001-1323A 1998-10-23 1999-10-25 Modifikovaná peptidová sloučenina CZ304242B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10537198P 1998-10-23 1998-10-23
US09/428,082 US6660843B1 (en) 1998-10-23 1999-10-22 Modified peptides as therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ304242B6 true CZ304242B6 (cs) 2014-01-22

Family

ID=26802505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001-1323A CZ304242B6 (cs) 1998-10-23 1999-10-25 Modifikovaná peptidová sloučenina

Country Status (29)

Country Link
US (7) US6660843B1 (cs)
EP (1) EP1144454B2 (cs)
JP (9) JP2003512011A (cs)
KR (3) KR100753303B1 (cs)
CN (8) CN1746190A (cs)
AT (1) ATE380828T1 (cs)
AU (3) AU767725B2 (cs)
BG (1) BG65721B1 (cs)
BR (1) BR9914708A (cs)
CA (1) CA2347131C (cs)
CY (1) CY1107881T1 (cs)
CZ (1) CZ304242B6 (cs)
DE (1) DE69937752T3 (cs)
DK (1) DK1144454T4 (cs)
EA (1) EA005404B1 (cs)
ES (1) ES2299278T5 (cs)
HK (2) HK1042097B (cs)
HU (1) HU229485B1 (cs)
IL (2) IL142365A0 (cs)
MX (1) MXPA01003873A (cs)
NO (1) NO331733B1 (cs)
NZ (2) NZ528882A (cs)
PL (1) PL211164B1 (cs)
PT (1) PT1144454E (cs)
RS (1) RS51852B (cs)
SI (1) SI1144454T2 (cs)
SK (1) SK287037B6 (cs)
WO (1) WO2000024782A2 (cs)
ZA (1) ZA200102753B (cs)

Families Citing this family (557)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6743777B1 (en) * 1992-03-19 2004-06-01 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof
US7091311B2 (en) * 1996-06-07 2006-08-15 Smithkline Beecham Corporation Peptides and compounds that bind to a receptor
US7488590B2 (en) 1998-10-23 2009-02-10 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
AU773891C (en) * 1998-10-23 2005-02-17 Kirin-Amgen Inc. Dimeric thrombopoietin peptide mimetics binding to MP1 receptor and having thrombopoietic activity
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
WO2000047740A2 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Amgen Inc. Tnf-related proteins
EP1156782B1 (en) * 1999-03-03 2005-05-04 Eli Lilly And Company Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants
CN1345333A (zh) * 1999-03-03 2002-04-17 伊莱利利公司 棘白菌素/糖类复合物
CA2373721C (en) 1999-07-02 2013-10-15 Genentech, Inc. Compounds that bind her2
AU781618C (en) 1999-07-02 2006-03-16 Genentech Inc. FVIIa antagonists
US7754855B1 (en) * 1999-07-13 2010-07-13 Bolder Biotechnology, Inc. Immunoglobulin fusion proteins
SK782002A3 (en) 1999-07-21 2003-08-05 Lexigen Pharm Corp FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens
EP1274723A4 (en) * 1999-07-29 2003-10-01 Univ Johns Hopkins ACTIVATION OF PEPTID-PRO DRUGS BY hK2
US7459540B1 (en) 1999-09-07 2008-12-02 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
US6808902B1 (en) * 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
DE60117781T2 (de) 2000-04-21 2006-11-23 Amgen Inc., Thousand Oaks Peptidderivate des apolipoproteins-a1/aii
JP2003533187A (ja) * 2000-05-03 2003-11-11 アムジエン・インコーポレーテツド 治療薬としてのＦｃドメインを含む修飾ペプチド
US20020090646A1 (en) * 2000-05-03 2002-07-11 Amgen Inc. Calcitonin-related molecules
AU2001261557B2 (en) * 2000-05-12 2005-06-30 Amgen Inc. Methods and compositions of matter concerning april/g70, bcma, blys/agp-3, and taci
AU2001274904B2 (en) * 2000-05-26 2006-08-31 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neuroprotective peptides
US7259146B2 (en) 2000-05-26 2007-08-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neuroprotective peptides
WO2001092584A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Eidgenossische Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
US7355019B2 (en) * 2000-06-06 2008-04-08 Sibtech, Inc. Cysteine-containing peptide tag for site-specific conjugation of proteins
ES2327102T3 (es) * 2000-09-05 2009-10-26 Amgen Inc. Moleculas analogas al receptor de tnf y usos de las mismas.
US20040253242A1 (en) * 2000-12-05 2004-12-16 Bowdish Katherine S. Rationally designed antibodies
ATE320450T1 (de) * 2000-12-05 2006-04-15 Alexion Pharma Inc Rationell entworfene antikörper
US7396917B2 (en) * 2000-12-05 2008-07-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Rationally designed antibodies
AU2003295623B2 (en) * 2000-12-05 2008-06-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Rationally designed antibodies
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7491702B2 (en) * 2001-04-18 2009-02-17 The Open University Polypeptides related to amyloid precursor protein, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment using the same
US7622446B2 (en) * 2001-04-18 2009-11-24 The Open University Polypeptides, derivatives and uses thereof
DK1385882T3 (da) 2001-05-11 2008-02-11 Amgen Inc Peptider og relaterede molekyler, der binder til TALL-1
MXPA04000134A (es) * 2001-06-26 2005-06-06 Abgenix Inc Anticuerpos para ligandos de osteoprotegerina.
WO2003029436A2 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Immunex Corporation Ul16 binding protein 4
US7205275B2 (en) 2001-10-11 2007-04-17 Amgen Inc. Methods of treatment using specific binding agents of human angiopoietin-2
US7521053B2 (en) 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7138370B2 (en) 2001-10-11 2006-11-21 Amgen Inc. Specific binding agents of human angiopoietin-2
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
US7332474B2 (en) * 2001-10-11 2008-02-19 Amgen Inc. Peptides and related compounds having thrombopoietic activity
US20030113270A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Clark Abbot F. Vasoactive intestinal peptides for glaucomatous retinopathy
US7056535B2 (en) * 2001-12-20 2006-06-06 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Triggered release from proteinoid microspheres
US20030138975A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Diagnostic signal amplification with proteinoid microspheres
US7662925B2 (en) 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US8188231B2 (en) 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
DE10209822A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid
AU2003220529B2 (en) 2002-03-27 2006-09-07 Immunex Corporation Methods for increasing polypeptide production
US20030191056A1 (en) 2002-04-04 2003-10-09 Kenneth Walker Use of transthyretin peptide/protein fusions to increase the serum half-life of pharmacologically active peptides/proteins
AU2003243139B2 (en) 2002-04-05 2007-06-21 Amgen Inc. Human anti-OPGL neutralizing antibodies as selective OPGL pathway inhibitors
US6991800B2 (en) * 2002-06-13 2006-01-31 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Antifungal parenteral products
EP1545608A4 (en) * 2002-06-28 2006-09-13 Centocor Inc CH1-DELETED MAMMED MUICETIC BODIES, COMPOSITIONS, METHODS AND APPLICATIONS
EP1394180B1 (de) * 2002-08-06 2008-07-16 AplaGen GmbH Synthetische Mimetika von physiologischen Bindungsmolekülen
WO2004014951A2 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Aplagen Gmbh Binding molecules
AU2003259995B2 (en) 2002-08-28 2009-07-02 Immunex Corporation Compositions and methods for treating cardiovascular disease
BRPI0314038B8 (pt) 2002-09-06 2021-05-25 Amgen Inc anticorpo humano isolado, molécula de ácido nucleico isolada, vetor, uso de um anticorpo, e, composição farmacêutica
RU2329274C2 (ru) * 2002-09-11 2008-07-20 Фрезениус Каби Дойчланд Гмбх Способ получения производных гидроксиалкилкрахмала
DK1542714T3 (da) 2002-09-18 2014-05-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til forøgelse af produktion af blodplader og hæmatopoietiske stamceller
US6919426B2 (en) 2002-09-19 2005-07-19 Amgen Inc. Peptides and related molecules that modulate nerve growth factor activity
ES2562177T3 (es) 2002-09-27 2016-03-02 Xencor Inc. Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación
US20040149235A1 (en) * 2002-10-04 2004-08-05 Pogue Albert S. Apparatus and method for removal of waste from animal production facilities
DE60327795D1 (de) * 2002-11-09 2009-07-09 Immunocore Ltd T zell rezeptor "display"
MXPA05006521A (es) * 2002-12-20 2005-08-26 Amgen Inc Agentes de enlace que inhiben miostatina.
US7125849B2 (en) * 2003-01-14 2006-10-24 The Scripps Research Institute Peptide-based angiogenesis inhibitors and methods of use thereof
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1590366B1 (de) * 2003-02-06 2008-05-07 MERCK PATENT GmbH Peptidische sulfonamide
US8084582B2 (en) 2003-03-03 2011-12-27 Xencor, Inc. Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US9051373B2 (en) 2003-05-02 2015-06-09 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20050037947A1 (en) * 2003-05-06 2005-02-17 Bitonti Alan J. Inhibition of drug binding to serum albumin
US20050281829A1 (en) * 2003-05-06 2005-12-22 Hehir Cristina A T Fc chimeric proteins with anti-HIV drugs
PL2298347T3 (pl) 2003-05-06 2016-03-31 Bioverativ Therapeutics Inc Białka chimeryczne czynnika krzepnięcia do leczenia zaburzenia hemostazy
TWI353991B (en) * 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
US7348004B2 (en) * 2003-05-06 2008-03-25 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
EP2336162A1 (en) * 2003-05-12 2011-06-22 Affymax, Inc. Novel poly (ethylene glycol) modified erythropoietin agonists and uses thereof
EP1628686A2 (en) 2003-05-12 2006-03-01 Affymax, Inc. Spacer moiety for poly (ethylene glycol)-modified peptides
RS51130B (sr) 2003-05-12 2010-10-31 Affymax Inc. Novi peptidi koji se vezuju za eritropoietinski receptor
NZ543935A (en) * 2003-05-12 2008-06-30 Affymax Inc Peptides that bind to the erythropoietin receptor
CA2529997A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Dade Behring Marburg Gmbh Novel surface protein (hbsag) variant of hepatitis b virus
NZ544797A (en) 2003-07-18 2011-04-29 Amgen Fremont Inc Specific antibodies that bind HGF and neutralise binding of HGF to met
AU2004261941B2 (en) 2003-07-25 2008-04-10 Amgen Inc. Antagonists and agonists of LDCAM and methods of use
WO2005014655A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
US7256038B2 (en) * 2003-08-18 2007-08-14 Regents Of The University Of California Polypeptide display libraries and methods of making and using thereof
US8158589B2 (en) 2003-08-22 2012-04-17 Proyecto Biomedicine Cima, S.L. Peptides with the capacity to bind to transforming growth factor β1 (TGF-β1)
ES2304069B1 (es) * 2003-08-22 2009-08-12 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Peptidos con capacidad de unirse al factor transformante de crecimiento beta 1 (tgf-b1).
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US8101720B2 (en) 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
UA89481C2 (uk) * 2003-09-30 2010-02-10 Центокор, Инк. Еритропоетинові міметичні шарнірно-серцевинні міметитіла людини, композиції, способи та застосування
US20060127404A1 (en) * 2003-09-30 2006-06-15 Chichi Huang Hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
EP1684791A4 (en) 2003-10-27 2009-07-01 Amgen Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATION OF IMMUNE REACTION TO AN IMMUNOGENIC THERAPEUTIC AGENT
EP1682584B1 (en) 2003-11-13 2013-04-17 Hanmi Science Co., Ltd. A pharmaceutical composition comprising an immunoglobulin fc region as a carrier
US8110665B2 (en) 2003-11-13 2012-02-07 Hanmi Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising an immunoglobulin FC region as a carrier
WO2005058236A2 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Genencor International, Inc. Cab molecules
CA2554526A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-18 Genentech, Inc. Variants of the extracellular domain of bcma and uses thereof
TWI417303B (zh) 2004-03-11 2013-12-01 Fresenius Kabi De Gmbh 經由還原胺化作用製得之羥烷基澱粉及蛋白質的接合物
EP1732609B1 (en) * 2004-03-11 2012-07-11 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
AU2005231822B2 (en) * 2004-04-02 2011-07-21 Swedish Orphan Biovitrum Ab (Publ) Methods of reducing aggregation of IL-1ra
US20050222040A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-06 Blm Group, Inc. Vertebrate peptide modulators of lipid metabolism
EP1735350B1 (en) 2004-04-15 2010-08-25 Genencor International, Inc. Anti-cea scfv - beta-lactamase constructs (cab molecules) in adept
JP2005309295A (ja) * 2004-04-26 2005-11-04 Nec Corp 光増幅素子、光増幅装置および光増幅システム
US7678767B2 (en) 2004-06-16 2010-03-16 Pneumrx, Inc. Glue compositions for lung volume reduction
US20050281740A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue
US7608579B2 (en) * 2004-06-16 2009-10-27 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction using glue compositions
US20050281798A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Targeting sites of damaged lung tissue using composition
US7553810B2 (en) * 2004-06-16 2009-06-30 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction using glue composition
US7468350B2 (en) 2004-06-16 2008-12-23 Pneumrx, Inc. Glue composition for lung volume reduction
US20050281739A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue using compositions
EP1765411B2 (en) * 2004-06-30 2017-10-11 Nektar Therapeutics Polymer-factor ix moiety conjugates
MX2007000216A (es) * 2004-07-08 2007-03-15 Amgen Inc Peptidos terapeuticos.
US7766938B2 (en) 2004-07-08 2010-08-03 Pneumrx, Inc. Pleural effusion treatment device, method and material
US20150010550A1 (en) 2004-07-15 2015-01-08 Xencor, Inc. OPTIMIZED Fc VARIANTS
ME00226B (me) 2004-07-15 2011-02-10 Medarex Llc Humana anti-ngf neutrališuća antitijela kao selektivni inhibitori ngf signalne kaskade
WO2007001332A2 (en) * 2004-08-04 2007-01-04 University Of Massachusetts Anti-pathogen immunoadhesins
US20060210542A1 (en) * 2004-08-16 2006-09-21 Yurkow Edward J Use of TPO mimetic compounds and pharmaceutical compositions in the treatment of anemia
US7393662B2 (en) * 2004-09-03 2008-07-01 Centocor, Inc. Human EPO mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
EA011879B1 (ru) * 2004-09-24 2009-06-30 Эмджин Инк. МОЛЕКУЛЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ Fc ФРАГМЕНТОМ
AU2005289594B2 (en) * 2004-09-27 2012-02-02 Centocor, Inc. Srage mimetibody, compositions, methods and uses
US20080181886A1 (en) * 2004-11-04 2008-07-31 Genentech, Inc. Polypeptides That Bind Baff And/Or April
WO2006062685A2 (en) * 2004-11-11 2006-06-15 Affymax, Inc. Novel peptides that bind to the erythropoietin receptor
WO2006060148A2 (en) * 2004-11-11 2006-06-08 Affymax, Inc. Novel peptides that bind to the erythropoietin receptor
CN102746404B (zh) 2004-11-12 2016-01-20 赞科股份有限公司 对FcRn的结合被改变的Fc变体
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US20070110760A1 (en) * 2005-01-14 2007-05-17 Monroe John G Methods and compositions targeting viral and cellular ITAM motifs, and use of same in identifying compounds with therapeutic activity
WO2006078914A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Washington University In St. Louis Compounds having rd targeting motifs
JPWO2006088245A1 (ja) * 2005-02-18 2008-07-10 国立大学法人徳島大学 ポリオキシアルキレン鎖含有脂質誘導体及び該誘導体を含有する脂質膜構造体
US7723472B2 (en) * 2005-02-28 2010-05-25 The Regents Of The University Of California Extracellular matrix binding chimeric proteins and methods of use thereof
US20060241040A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-26 Alberto Visintin Methods of treating disorders associated with toll-like receptor 4 (TLR4) signalling
US7833979B2 (en) * 2005-04-22 2010-11-16 Amgen Inc. Toxin peptide therapeutic agents
WO2006116076A2 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Genencor International, Inc. Tab molecules
US7919461B2 (en) 2005-06-03 2011-04-05 Affymax, Inc. Erythropoietin receptor peptide formulations and uses
US8324159B2 (en) * 2005-06-03 2012-12-04 Affymax, Inc. Erythropoietin receptor peptide formulations and uses
US7550433B2 (en) 2005-06-03 2009-06-23 Affymax, Inc. Erythropoietin receptor peptide formulations and uses
KR20080031684A (ko) 2005-06-14 2008-04-10 암젠 인코포레이티드 자가 - 완충성 단백질 제형
US7566456B2 (en) * 2005-06-23 2009-07-28 Haiming Chen Allergen vaccine proteins for the treatment and prevention of allergic diseases
JP2008546732A (ja) * 2005-06-23 2008-12-25 アプラゲン ゲーエムベーハー 多価化合物
CN103172738A (zh) * 2005-06-30 2013-06-26 Abbvie公司 Il-12/p40结合蛋白
CN101321783B (zh) 2005-07-18 2015-08-26 安姆根有限公司 人抗-b7rp1中和抗体
EP1912675B1 (en) 2005-07-25 2014-02-12 Emergent Product Development Seattle, LLC B-cell reduction using cd37-specific and cd20-specific binding molecules
AU2006295340B2 (en) 2005-08-05 2010-11-11 Amgen Inc. Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation
US8008453B2 (en) 2005-08-12 2011-08-30 Amgen Inc. Modified Fc molecules
AU2006280587B2 (en) * 2005-08-16 2011-02-24 Hanmi Science Co., Ltd. A method for the mass production of immunoglobulin Fc region deleted initial methionine residues
US20090215992A1 (en) * 2005-08-19 2009-08-27 Chengbin Wu Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US7612181B2 (en) * 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
CA2620886C (en) * 2005-08-31 2017-03-14 The Regents Of The University Of California Cellular libraries of peptide sequences (clips) and methods of using the same
KR100780405B1 (ko) * 2005-08-31 2007-11-28 재단법인서울대학교산학협력재단 알파 나선형 펩티드를 이용한 ｒｎａ 특이적 결합 펩티드탐색 방법
EP1762250A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
US20070134234A1 (en) * 2005-09-29 2007-06-14 Viral Logic Systems Technology Corp. Immunomodulatory compositions and uses therefor
CA2624562A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (rgm) protein family and functional fragments thereof, and their use
EP1931709B1 (en) 2005-10-03 2016-12-07 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
CA2625998C (en) 2005-10-06 2015-12-01 Xencor, Inc. Optimized anti-cd30 antibodies
US8445642B1 (en) * 2005-10-13 2013-05-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Methods to differentiate protein conformers
EA015860B1 (ru) 2005-10-13 2011-12-30 Хьюман Дженом Сайенсиз, Инк. Способы лечения аутоиммунных заболеваний при использовании антагониста нейтрокина-альфа
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
US20070212355A1 (en) * 2005-10-24 2007-09-13 Baker Audrey E GLP-2 Mimetibodies, Polypeptides, Compositions, Methods and Uses
EP1961065A4 (en) * 2005-10-31 2009-11-11 Oncomed Pharm Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER
US7723477B2 (en) 2005-10-31 2010-05-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth
US8067562B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Amgen Inc. Isolated nucleic acid molecule comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1
CN101432302A (zh) 2005-11-30 2009-05-13 艾博特公司 抗－Aβ球聚体抗体，其抗原结合部分，相应的杂交瘤、核酸、载体、宿主细胞，生产所述抗体的方法，包含所述抗体的组合物，所述抗体的应用以及使用所述抗体的方法
CA2631195C (en) 2005-11-30 2016-04-05 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against amyloid beta protein and uses thereof
CA2632544C (en) * 2005-12-06 2014-09-23 Amgen Inc. Use of myostatin antagonist for treating the effects of hypogonadism
WO2007067564A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amgen Inc. Improved host cells and culture methods
PT1960428E (pt) 2005-12-12 2011-10-07 Hoffmann La Roche Anticorpos glicosilados na região variável contra beta-amilóide 4
WO2007100937A2 (en) * 2006-01-19 2007-09-07 The Regents Of The University Of Michigan System and method for spectroscopic photoacoustic tomography
WO2007102946A2 (en) * 2006-01-23 2007-09-13 Amgen Inc. Crystalline polypeptides
US7625564B2 (en) 2006-01-27 2009-12-01 Novagen Holding Corporation Recombinant human EPO-Fc fusion proteins with prolonged half-life and enhanced erythropoietic activity in vivo
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
DOP2007000020A (es) 2006-01-31 2007-09-15 Bayer Schering Pharma Ag Modulación de la actividad de mdl-1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
EP1816201A1 (en) 2006-02-06 2007-08-08 CSL Behring GmbH Modified coagulation factor VIIa with extended half-life
TW200745163A (en) 2006-02-17 2007-12-16 Syntonix Pharmaceuticals Inc Peptides that block the binding of IgG to FcRn
ATE485517T1 (de) 2006-03-22 2010-11-15 Viral Logic Systems Technology Verfahren zur identifizierung von polypeptid- targets
US8129334B2 (en) 2006-03-31 2012-03-06 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for treating neurodegenerative disorders and Alzheimer'S disease and improving normal memory
WO2007115148A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Centocor, Inc. Human mimetic epo hinge core mimetibodies
EP2815768A3 (en) 2006-04-05 2015-01-14 The Rockefeller University Polypeptides with enhanced anti-inflammatory and decreased cytotoxic properties and relating methods
PL2007885T3 (pl) * 2006-04-11 2010-12-31 Csl Behring Gmbh Sposób zwiększania odzysku peptydów terapeutycznych in vivo
US9283260B2 (en) * 2006-04-21 2016-03-15 Amgen Inc. Lyophilized therapeutic peptibody formulations
TWI395754B (zh) 2006-04-24 2013-05-11 Amgen Inc 人類化之ｃ-ｋｉｔ抗體
US8377448B2 (en) * 2006-05-15 2013-02-19 The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders
JP2009537145A (ja) * 2006-05-15 2009-10-29 バイラル ロジック システムズ テクノロジー コーポレーション 免疫学的疾患および障害を治療するためのｃｄ４７と関連した組成物および方法
US8409577B2 (en) * 2006-06-12 2013-04-02 Emergent Product Development Seattle, Llc Single chain multivalent binding proteins with effector function
US7981425B2 (en) 2006-06-19 2011-07-19 Amgen Inc. Thrombopoietic compounds
ATE540681T1 (de) 2006-06-26 2012-01-15 Amgen Inc Verfahren zur behandlung von atherosklerose
AU2007285976B2 (en) 2006-08-14 2011-08-18 Xencor, Inc Optimized antibodies that target CD19
KR101544108B1 (ko) 2006-09-08 2015-08-13 애브비 바하마스 리미티드 인터루킨-13 결합 단백질
EP2074139B1 (en) 2006-09-08 2013-10-23 Amgen, Inc Il-1 family variants
TW200819463A (en) * 2006-09-08 2008-05-01 Genentech Inc Wnt antagonists and their use in the diagnosis and treatment of Wnt-mediated disorders
US20140147441A1 (en) * 2006-09-12 2014-05-29 The General Hospital Corporation Compositions containing alpha-1-antitrypsin and methods for use
JP2010503687A (ja) * 2006-09-15 2010-02-04 ザ バーナム インスティチュート 高親和性ＥｐｈＢ受容体結合化合物とその使用法
CA2663377A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
CA2660795C (en) 2006-09-18 2014-11-18 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target hm1.24
JP2010504410A (ja) * 2006-09-20 2010-02-12 ヌームアールエックス， インコーポレイテッド 組織接着剤組成物およびその方法
US20100034194A1 (en) * 2006-10-11 2010-02-11 Siemens Communications Inc. Eliminating unreachable subscribers in voice-over-ip networks
WO2008051383A2 (en) * 2006-10-19 2008-05-02 Amgen Inc. Use of alcohol co-solvents to improve pegylation reaction yields
US8043829B2 (en) 2006-10-25 2011-10-25 Amgen Inc. DNA encoding chimeric toxin peptide fusion proteins and vectors and mammalian cells for recombinant expression
US20080123083A1 (en) * 2006-11-29 2008-05-29 The Regents Of The University Of Michigan System and Method for Photoacoustic Guided Diffuse Optical Imaging
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
JP5220025B2 (ja) * 2006-12-04 2013-06-26 プロメディオール， インコーポレイテッド 線維症疾患を処置するための併用療法
US20100166734A1 (en) * 2006-12-20 2010-07-01 Edward Dolk Oral delivery of polypeptides
KR100888022B1 (ko) * 2006-12-21 2009-03-09 재단법인 목암생명공학연구소 면역글로불린 Ｆｃ와 인간 아포리포단백질（ａ）크링글절편의 융합단백질 ＬＫ8­Ｆｃ
KR101542752B1 (ko) * 2006-12-22 2015-08-10 체에스엘 베링 게엠베하 연장된 생체내 반감기를 갖는 변형된 응고 인자
US8106154B2 (en) 2007-01-31 2012-01-31 Affymax, Inc. Nitrogen-based linkers for attaching modifying groups to polypeptides and other macromolecules
EP2109457B1 (en) * 2007-02-12 2016-01-06 CSL Behring GmbH Therapeutic application of kazal-type serine protease inhibitors
EP2124952A2 (en) 2007-02-27 2009-12-02 Abbott GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
TWI573802B (zh) 2007-03-06 2017-03-11 安美基公司 變異之活動素受體多肽及其用途
US8501678B2 (en) 2007-03-06 2013-08-06 Atara Biotherapeutics, Inc. Variant activin receptor polypeptides and uses thereof
DK2152736T3 (en) 2007-05-03 2017-09-18 Lysomab Gmbh Complement factor H-derived short-consensus repeat (SCR) antibody constructs
US20090252729A1 (en) * 2007-05-14 2009-10-08 Farrington Graham K Single-chain Fc (scFc) regions, binding polypeptides comprising same, and methods related thereto
AU2008262490B2 (en) 2007-05-22 2011-11-17 Amgen Inc. Compositions and methods for producing bioactive fusion proteins
US20090175847A1 (en) * 2007-05-30 2009-07-09 Abbott Laboratories Humanized antibodies to ab (20-42) globulomer and uses thereof
US20090232801A1 (en) * 2007-05-30 2009-09-17 Abbot Laboratories Humanized Antibodies Which Bind To AB (1-42) Globulomer And Uses Thereof
WO2008150025A1 (ja) * 2007-06-05 2008-12-11 Oriental Yeast Co., Ltd. 新しい骨量増加薬
US20090054332A1 (en) * 2007-06-21 2009-02-26 Conjuchem Biotechnologies, Inc. Thombopoietin peptide conjugates
US8497243B2 (en) * 2007-07-06 2013-07-30 Promedior, Inc. Methods and compositions useful in the treatment of mucositis
US9884899B2 (en) * 2007-07-06 2018-02-06 Promedior, Inc. Methods for treating fibrosis using CRP antagonists
JP5643643B2 (ja) 2007-07-26 2014-12-17 アムジエン・インコーポレーテツド 変性レシチン−コレステロールアシルトランスフェラーゼ酵素
CA2720628A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Novagen Holding Corporation Fusion proteins having mutated immunoglobulin hinge region
US8293685B2 (en) * 2007-07-26 2012-10-23 The Regents Of The University Of California Methods for enhancing bacterial cell display of proteins and peptides
EP2203471A2 (en) * 2007-08-09 2010-07-07 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. Immunomodulatory peptides
AU2008289225A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Amgen Inc. Formulations of antibodies and Fc-fusion molecules using polycations
JOP20080381B1 (ar) 2007-08-23 2023-03-28 Amgen Inc بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9)
EP2615114B1 (en) 2007-08-23 2022-04-06 Amgen Inc. Antigen binding proteins to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9)
WO2009033212A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Christopher Hovens The use of estrogen and androgen binding proteins in methods and compositions for treating gynaecological cancers
WO2009043049A2 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Amgen Inc. Pharmaceutical formulations
US20110182877A1 (en) * 2007-10-02 2011-07-28 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Sustained delivery of compstatin analogs from gels
US7829735B2 (en) 2007-10-26 2010-11-09 Northwestern University Universal phosphoramidite for preparation of modified biomolecules and surfaces
ES2962777T3 (es) 2007-11-15 2024-03-21 Amgen Inc Formulación acuosa de anticuerpos estabilizada por antioxidantes para la administración parenteral
EP2261254A3 (en) 2007-12-21 2011-04-13 Amgen, Inc Anti-amyloid antibodies and uses thereof
PL2235059T3 (pl) 2007-12-26 2015-08-31 Xencor Inc Warianty FC o zmodyfikowanym wiązaniu do FCRN
US20140127200A1 (en) * 2008-01-03 2014-05-08 The Scripps Research Institute Multispecific Antibody Targeting and Multivalency Through Modular Recognition Domains
WO2009094551A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Amgen Inc. Ferroportin antibodies and methods of use
JO2913B1 (en) 2008-02-20 2015-09-15 امجين إنك, Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses
CN101518644B (zh) * 2008-02-26 2011-07-13 上海交通大学医学院附属第九人民医院 Ang-2及其基因在制药中的应用
WO2009108806A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Novo Nordisk A/S Conjugated factor viii molecules
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
JP6013733B2 (ja) * 2008-04-11 2016-10-25 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー Ｃｄ３７免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ
KR20110014607A (ko) 2008-04-29 2011-02-11 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
JP2011519279A (ja) 2008-05-01 2011-07-07 アムジエン・インコーポレーテツド 抗ヘプシジン抗体及び使用の方法
US8293714B2 (en) * 2008-05-05 2012-10-23 Covx Technology Ireland, Ltd. Anti-angiogenic compounds
WO2009136382A2 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Antibodies to receptor of advanced glycation end products (rage) and uses thereof
WO2009142460A2 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Antibody-peptide fused synergibody
UY31861A (es) 2008-06-03 2010-01-05 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
MX2010013239A (es) 2008-06-03 2011-02-24 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
JOP20190083A1 (ar) 2008-06-04 2017-06-16 Amgen Inc بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها
KR101507718B1 (ko) 2008-06-24 2015-04-10 체에스엘 베링 게엠베하 연장된 생체내 반감기를 갖는 인자 ｖｉｉｉ, 폰 빌레브란트 인자 또는 이들의 복합체
WO2009158432A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
MX2010014574A (es) 2008-07-08 2011-04-27 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable dual para prostaglandina e2 y usos de las mismas.
CA2731546C (en) 2008-07-23 2013-11-19 Hanmi Holdings Co., Ltd. A polypeptide complex comprising non-peptidyl polymer having three functional ends
US20100048488A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-25 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. Immunomodulatory peptides
EP2168590A1 (en) * 2008-09-24 2010-03-31 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Antimicrobial peptides
NZ592338A (en) 2008-09-26 2012-11-30 Oncomed Pharm Inc Frizzled-binding agents and uses thereof
AU2009320364B2 (en) 2008-11-26 2013-05-16 Amgen Inc. Variants of activin IIB receptor polypeptides and uses thereof
WO2010081095A2 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for inhibiting hepatitis c virus replication
SG172855A1 (en) * 2009-01-29 2011-08-29 Abbott Lab Il-1 binding proteins
US20110165063A1 (en) * 2009-01-29 2011-07-07 Abbott Laboratories Il-1 binding proteins
WO2010096394A2 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Redwood Biosciences, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
NZ611324A (en) 2009-03-05 2015-02-27 Abbvie Inc Il-17 binding proteins
US8283162B2 (en) * 2009-03-10 2012-10-09 Abbott Laboratories Antibodies relating to PIVKAII and uses thereof
AU2010224172B2 (en) * 2009-03-11 2016-01-21 Promedior, Inc. Treatment methods for autoimmune disorders
ES2612922T3 (es) * 2009-03-11 2017-05-19 Promedior Inc. Métodos de tratamiento y diagnóstico para trastornos de hipersensibilidad
CA2889453C (en) 2009-03-20 2018-11-06 Amgen Inc. Carrier immunoglobulins and uses thereof
WO2010115728A2 (en) 2009-03-30 2010-10-14 F. Hoffmann-La Roche Ag A method for avoiding glass fogging
RU2598248C2 (ru) 2009-04-02 2016-09-20 Роше Гликарт Аг Полиспецифичные антитела, включающие антитела полной длины и одноцепочечные фрагменты fab
MX2011011815A (es) 2009-05-05 2012-01-27 Amgen Inc Mutantes fgf21 y usos de los mismos.
CN107188950B (zh) 2009-05-05 2021-09-28 安姆根有限公司 Fgf21突变体及其用途
UA110323C2 (en) * 2009-06-04 2015-12-25 Promedior Inc Derivative of serum amyloid p and their receipt and application
MX2011013457A (es) * 2009-06-15 2012-05-08 Biokine Therapeutics Ltd Polipeptidos que enlazan quimioquina novedosos capaces de inhibir el curso de autoinmunidad, inflamacion y cancer.
EP2443145A1 (en) 2009-06-17 2012-04-25 Amgen, Inc Chimeric fgf19 polypeptides and uses thereof
ES2552793T3 (es) 2009-06-17 2015-12-02 Promedior Inc. Variantes de SAP y su uso
KR101741859B1 (ko) * 2009-06-22 2017-06-15 암젠 인크 화학적으로 조절된 산화환원 상태를 사용한 단백질의 재폴딩
WO2010151688A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Capture purification processes for proteins expressed in a non-mammalian system
CN102596993A (zh) 2009-07-02 2012-07-18 安吉奥开米公司 多聚体肽结合物以及其应用
IT1395137B1 (it) * 2009-08-05 2012-09-05 Spider Biotech S R L Nuovi peptidi antipatogeni
PE20121647A1 (es) * 2009-08-29 2012-12-31 Abbvie Inc Proteinas terapeuticas de union a dll4
UY32870A (es) 2009-09-01 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
RU2573915C2 (ru) 2009-09-16 2016-01-27 Дженентек, Инк. Содержащие суперспираль и/или привязку белковые комплексы и их применение
WO2011038139A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Amgen Inc. Treatment of ovarian cancer using a specific binding agent of human angiopoietin-2 in combination with a taxane
US8926976B2 (en) 2009-09-25 2015-01-06 Xoma Technology Ltd. Modulators
AU2010298036B2 (en) 2009-09-25 2015-05-21 Xoma Technology Ltd. Screening methods
RU2012119756A (ru) 2009-10-15 2013-11-20 Эбботт Лэборетриз Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
TW201121568A (en) 2009-10-31 2011-07-01 Abbott Lab Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
ES2626000T3 (es) 2009-11-02 2017-07-21 University Of Washington Composiciones terapéuticas de nucleasas y métodos
EP2499165B1 (en) * 2009-11-13 2016-09-14 Grifols Therapeutics Inc. Von willebrand factor (vwf)-containing preparations, and methods, kits, and uses related thereto
WO2011060372A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Puget Sound Blood Center Factor viii b cell epitope variants having reduced immunogenicity
AU2010321832B2 (en) 2009-11-20 2014-08-14 Amgen Inc. Anti-Orai1 antigen binding proteins and uses thereof
UA109888C2 (uk) 2009-12-07 2015-10-26 ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ
WO2011070045A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Monoclonal antibodies against the rgm a protein for use in the treatment of retinal nerve fiber layer degeneration
JP5856073B2 (ja) 2009-12-29 2016-02-09 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー Ｒｏｎ結合構築体およびその使用方法
TWI535445B (zh) 2010-01-12 2016-06-01 安可美德藥物股份有限公司 Ｗｎｔ拮抗劑及治療和篩選方法
WO2011091078A2 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Xencor, Inc. Antibody fc variants with enhanced complement activity
JP5959440B2 (ja) 2010-01-19 2016-08-02 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 病原体の検出および治療のための改変オプソニン
WO2011094536A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Raptor Pharmaceuticalls Inc. Method for treating liver disorders with receptor associated protein ( irp) peptide-fucosidase inhibitor conjugates
US9493543B2 (en) 2010-02-16 2016-11-15 Novo Nordisk A/S Factor VIII fusion protein
WO2011109298A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Abbott Laboratories Therapeutic dll4 binding proteins
US20130171128A1 (en) 2010-03-02 2013-07-04 Amgen Inc. Reducing viscosity of pharmaceutical formulations
EP3056510B1 (en) 2010-03-03 2018-10-03 The University Of British Columbia Oligomer-specific amyloid beta epitope and antibodies
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
CN102971340A (zh) 2010-03-29 2013-03-13 酵活有限公司 具有增强的或抑制的效应子功能的抗体
CA2794674A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Frizzled-binding agents and uses thereof
EP2371857A1 (en) 2010-04-01 2011-10-05 CSL Behring GmbH Factor XII inhibitors for treating interstitial lung disease
AR081755A1 (es) 2010-04-02 2012-10-17 Hanmi Holdings Co Ltd Formulacion de accion prolongada de la hormona estimuladora de los foliculos donde se usa un fragmento de inmunoglobulina, metodo de preparacion y metodo para tratar a un sujeto que sufre un trastorno reproductivo
US20130101590A1 (en) 2010-04-09 2013-04-25 Heather A. Arnett Btnl9 proteins, nucleic acids, and antibodies and uses thereof
US8987419B2 (en) 2010-04-15 2015-03-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins
CA2796055A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Amgen Inc. Human fgf receptor and .beta.-klotho binding proteins
EP2560683B2 (en) 2010-04-23 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Production of heteromultimeric proteins
US20130064838A1 (en) 2010-05-14 2013-03-14 Amgen Inc. Enhanced death receptor agonists
UY33386A (es) 2010-05-14 2011-12-30 Abbott Laboratoires Proteínas de unión a il-1
CN102260343A (zh) 2010-05-25 2011-11-30 健能隆医药技术（上海）有限公司 重组人g-csf二聚体在治疗神经损伤疾病中的用途
US20110305670A1 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 President And Fellows Of Harvard College Nucleic acid encoding fusion polypeptides that prevent or inhibit hiv infection
US8735548B2 (en) 2010-06-30 2014-05-27 Amgen Inc. Antibodies which bind to SCNN1A/TNFRSF1A fusion proteins and methods of use thereof
US20120100166A1 (en) 2010-07-15 2012-04-26 Zyngenia, Inc. Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof
US9120862B2 (en) 2010-07-26 2015-09-01 Abbott Laboratories Antibodies relating to PIVKA-II and uses thereof
TW201206473A (en) 2010-08-03 2012-02-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2012021773A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Genentech, Inc. Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease
MX358739B (es) 2010-08-14 2018-09-03 Abbvie Inc Star Proteinas de union a amiloide beta.
WO2012025530A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment
JP2013539364A (ja) 2010-08-26 2013-10-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
ES2864635T3 (es) 2010-09-10 2021-10-14 Wyeth Llc Variantes no lipidadas de antígenos ORF2086 de Neisseria meningitidis
CA2814780C (en) 2010-09-22 2017-05-16 Amgen Inc. Carrier immunoglobulins and uses thereof
EP2621515B1 (en) 2010-09-28 2017-03-29 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. A chimeric seal-human leptin polypeptide with increased solubility
US9023791B2 (en) 2010-11-19 2015-05-05 Novartis Ag Fibroblast growth factor 21 mutations
WO2012088094A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Abbott Laboratories Il-1 binding proteins
JP6009455B2 (ja) 2010-12-21 2016-10-19 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｉｌ−１アルファおよびベータ二重特異的二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
JP5766296B2 (ja) 2010-12-23 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用
KR20140016262A (ko) 2011-01-14 2014-02-07 레드우드 바이오사이언스 인코포레이티드 알데하이드-태깅된 면역글로불린 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법
WO2012102679A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 National University Of Singapore Pathogenic mycobacteria-derived mannose-capped lipoarabinomannan antigen binding proteins
MX355255B (es) 2011-02-04 2018-04-11 Genentech Inc Variantes de fc y métodos para su producción.
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
EP2673297A2 (en) 2011-02-11 2013-12-18 Zyngenia, Inc. Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof
US20140105898A1 (en) 2011-02-28 2014-04-17 Istituto Di Ricovero E Cura A Carattere Scientific Materno-Infantile Burlo Garo Apoptosis-inducing molecules and uses therefor
JP6109081B2 (ja) 2011-03-09 2017-04-05 ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー 人工表面との接触を含む医学的手技に伴う投与のためのｆｘｉｉ阻害剤
EP2497489A1 (en) 2011-03-09 2012-09-12 CSL Behring GmbH Factor XII inhibitors for the treatment of silent brain ischemia and ischemia of other organs
CA2830065A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Amgen Inc. Potent and selective inhibitors of nav1.3 and nav1.7
CA2831957A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Amgen Inc. Novel egfr binding proteins
CN103608354B (zh) * 2011-04-25 2016-10-05 大鹏药品工业株式会社 含有pH-响应肽的纳米颗粒
IL300276B1 (en) 2011-04-29 2024-07-01 Univ Washington Therapeutic nuclease preparations and methods
JOP20200043A1 (ar) 2011-05-10 2017-06-16 Amgen Inc طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول
CA2837169C (en) 2011-05-24 2021-11-09 Zyngenia, Inc. Multispecific complexes comprising angiopoietin-2-binding peptide and their uses
EP3878859B1 (en) 2011-06-10 2023-11-01 Hanmi Science Co., Ltd. Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
WO2012173422A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Hanmi Science Co., Ltd. A conjugate comprising oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment, and use thereof
US9151761B2 (en) 2011-06-29 2015-10-06 Amgen Inc. Predictive biomarker of survival in the treatment of renal cell carcinoma
WO2013012733A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Biogen Idec Ma Inc. Heterodimeric fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
EP2734546A1 (en) 2011-07-18 2014-05-28 Amgen Inc. Apelin antigen-binding proteins and uses thereof
EP2734239A2 (en) 2011-07-18 2014-05-28 Arts Biologics A/S Long acting luteinizing hormone (lh) compound
JP2014523914A (ja) 2011-07-18 2014-09-18 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 操作された微生物標的化分子およびその使用
JP6253578B2 (ja) 2011-07-22 2017-12-27 ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー 阻害性抗第ｘｉｉ／ｘｉｉａ因子モノクローナル抗体及びそれらの使用
WO2013013613A1 (zh) 2011-07-25 2013-01-31 健能隆医药技术（上海）有限公司 G-csf二聚体在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用
EP3348575A1 (en) 2011-08-16 2018-07-18 Emory University Jaml specific binding agents, antibodies, and uses related thereto
DE202012012998U1 (de) 2011-08-31 2014-06-13 Daniel Elias Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels
WO2013033561A1 (en) * 2011-08-31 2013-03-07 Integrated Diagnostics, Inc. Vegf-specific capture agents, compositions and methods of using and making
CA2840637A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Amgen Inc. Pharmaceutical product and method of analysing light exposure of a pharmaceutical product
US9006400B2 (en) 2011-09-26 2015-04-14 Novartis Ag Fibroblast growth factor-21-Fc fusion proteins
CA2850818A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Genentech, Inc. Improved assembly of bispecific antibodies
AU2012328921B2 (en) 2011-10-24 2017-05-11 Abbvie Inc. Immunobinders directed against TNF
RS20140202A1 (en) 2011-10-24 2014-10-31 Abbvie Inc. BIOSPECIFIC IMMUNOVELING PROTEINS DIRECTED AGAINST TNF AND IL-17
EP2771038B1 (en) 2011-10-26 2018-10-10 Amgen Inc. Methods of reducing or eliminating protein modification and degradation arising from exposure to uv light
CN102516393B (zh) * 2011-11-30 2017-03-15 北京康明百奥新药研发有限公司 胰岛素模拟肽融合蛋白和突变体及其应用
CA2855840C (en) 2011-12-14 2023-08-29 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders
SG11201403367YA (en) 2011-12-19 2014-07-30 Amgen Inc Variant activin receptor polypeptides, alone or in combination with chemotherapy, and uses thereof
CA2858099C (en) 2011-12-22 2020-12-15 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonist compounds, compositions, and methods of use
MX2014008101A (es) 2011-12-30 2014-09-25 Abbvie Inc Proteinas de union especificas duales dirigidas contra il-13 y/o il-17.
CN102558358A (zh) * 2011-12-30 2012-07-11 张海涛 人成纤维细胞生长因子21融合蛋白及其突变体的制备与应用
EP2806781B1 (en) 2012-01-23 2018-03-21 Washington University Goggle imaging systems and methods
NZ714482A (en) 2012-01-27 2017-08-25 Abbvie Inc Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration
EP2623110A1 (en) 2012-01-31 2013-08-07 CSL Behring GmbH Factor XII inhibitors for the treatment of neurological inflammatory disorders
MX2014009565A (es) 2012-02-10 2014-11-10 Genentech Inc Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros.
WO2013120939A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Csl Behring Gmbh Von willebrand factor variants having improved factor viii binding affinity
CA2864702A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Amgen Inc. Autologous mammalian models derived from induced pluripotent stem cells and related methods
MY167723A (en) 2012-03-09 2018-09-21 Pfizer Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
SA115360586B1 (ar) * 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
MX350202B (es) 2012-03-28 2017-08-30 Amgen Inc Combinaciones de agonistas de receptores de muerte 5 (dr5).
ES2671631T3 (es) * 2012-04-23 2018-06-07 Nrl Pharma, Inc. Proteína de fusión de lactoferrina y método para la preparación de la misma
EA039663B1 (ru) 2012-05-03 2022-02-24 Амген Инк. Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств
EP2846822A2 (en) 2012-05-11 2015-03-18 Prorec Bio AB Method for diagnosis and treatment of prolactin associated disorders
NZ701573A (en) 2012-05-17 2017-04-28 Extend Biosciences Inc Carriers for improved drug delivery
TN2015000448A1 (en) 2012-06-11 2017-04-06 Amgen Inc Dual receptor antagonistic antigen-binding proteins and uses therof
MX354862B (es) 2012-06-27 2018-03-23 Hoffmann La Roche Método para la producción de entidades dirigidas altamente selectivas hechas a la medida y biespecíficas que contienen dos entidades de unión diferentes.
MX2014014804A (es) 2012-06-27 2015-02-12 Hoffmann La Roche Metodo para la elaboracion de conjugados de la region fc de anticuerpos que comprenden por lo menos una entidad de union que se une especificamente a un objetivo y usos del mismo.
AR091755A1 (es) 2012-07-12 2015-02-25 Abbvie Inc Proteinas de union a il-1
EP2875046B1 (en) 2012-07-19 2020-02-26 Amgen Inc. Human btnl3 proteins, nucleic acids, and antibodies and uses thereof
KR101968344B1 (ko) 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
RU2015118063A (ru) * 2012-10-17 2016-12-10 Ливерпуль Скул Оф Тропикал Медисин Иммуномодулирующие белки
WO2014066328A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating neuroendocrine tumors using wnt pathway-binding agents
TW201811825A (zh) 2012-11-01 2018-04-01 美商艾伯維有限公司 抗-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ４雙重可變區域免疫球蛋白及其用途
EA031852B1 (ru) 2012-11-06 2019-03-29 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Жидкая композиция белкового конъюгата, содержащего оксинтомодулин и фрагмент иммуноглобулина
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
DK2928476T3 (en) 2012-12-07 2018-05-22 Glycomimetics Inc RELATIONSHIPS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USING E-SELECTIN ANTAGONISTS FOR MOBILIZATION OF HEMATOPOIETIC CELLS
EP3907237A1 (en) 2012-12-20 2021-11-10 Amgen Inc. Apj receptor agonists and uses thereof
WO2014110503A1 (en) * 2013-01-11 2014-07-17 Case Western Reserve University Methods and compositions for treating cancer
KR102073748B1 (ko) 2013-01-31 2020-02-05 한미약품 주식회사 재조합 효모 형질전환체 및 이를 이용하여 면역글로불린 단편을 생산하는 방법
EP3985024A1 (en) 2013-02-01 2022-04-20 Atara Biotherapeutics, Inc. Anti-activin-a compounds for the treatment of ovarian cancer
CA2899353A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods and monitoring of treatment with a wnt pathway inhibitor
PT2963056T (pt) * 2013-02-26 2020-02-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Análogo de insulina e utilização do mesmo
AU2014224599B2 (en) 2013-03-08 2018-11-08 Csl Behring Gmbh Treatment and prevention of remote ischemia-reperfusion injury
RU2627175C2 (ru) 2013-03-08 2017-08-03 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Новый пептид, имеющий 5 соединенных эпитопов ctl
US10344060B2 (en) 2013-03-12 2019-07-09 Amgen Inc. Potent and selective inhibitors of Nav1.7
ES2933558T3 (es) 2013-03-13 2023-02-10 Genzyme Corp Proteínas de fusión que comprenden porciones de unión a PDGF y VEGF y métodos de uso de las mismas
JOP20140087B1 (ar) 2013-03-13 2021-08-17 Amgen Inc بروتينات مخصصة ل baff و b7rp1 وإستخداماتها
US9458246B2 (en) 2013-03-13 2016-10-04 Amgen Inc. Proteins specific for BAFF and B7RP1
US9168300B2 (en) 2013-03-14 2015-10-27 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. MET-binding agents and uses thereof
TW201512219A (zh) 2013-03-15 2015-04-01 Abbvie Inc 針對ＩＬ－１β及／或ＩＬ－１７之雙特異性結合蛋白
SG11201505926VA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Biogen Ma Inc Factor ix polypeptide formulations
WO2014144325A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for improving detection and/or capture of a target entity
EP2796145B1 (en) 2013-04-22 2017-11-01 CSL Ltd. A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge
EP3848044A1 (en) 2013-05-21 2021-07-14 President and Fellows of Harvard College Engineered heme-binding compositions and uses thereof
EP3003372B1 (en) 2013-06-07 2019-10-09 Duke University Inhibitors of complement factor h
KR20160026905A (ko) 2013-06-28 2016-03-09 체에스엘 베링 게엠베하 인자 ｘｉｉ 억제제 및 ｃ1-억제제를 이용한 병용 치료요법
CA2916259C (en) 2013-06-28 2024-02-20 Amgen Inc. Methods for treating homozygous familial hypercholesterolemia
UY35671A (es) 2013-07-25 2015-02-27 Novartis Ag Bioconjugados de polipéptidos de apelina sintética
SG11201600211XA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
WO2015033251A2 (en) 2013-09-08 2015-03-12 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
PL3046933T3 (pl) * 2013-09-18 2019-08-30 Bcn Peptides, S.A. Analogi kortystatyny do leczenia chorób zapalnych i/lub immunologicznych
WO2015057820A2 (en) * 2013-10-15 2015-04-23 Roberts S Kenny Peptide constructs and well-defined aggregates thereof
US20160235810A1 (en) 2013-10-18 2016-08-18 Novartis Ag Methods of treating diabetes and related disorders
MY179119A (en) 2013-10-21 2020-10-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel peptide having 4 linked ctl epitopes
WO2015066557A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Resolve Therapeutics, Llc Therapeutic nuclease molecules with altered glycosylation and methods
WO2015095604A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 President And Fellows Of Harvard College Methods and assays relating to circulating tumor cells
EP3091999B1 (en) 2014-01-09 2021-10-20 Hadasit Medical Research Services and Development Ltd. Improved cell compositions and methods for cancer therapy
WO2015138337A1 (en) 2014-03-09 2015-09-17 Abbvie, Inc. Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
HUE041976T2 (hu) * 2014-04-11 2019-06-28 Medimmune Llc Cisztein-módosított ellenanyagokat tartalmazó konjugált vegyületek
CN106471117A (zh) 2014-05-06 2017-03-01 豪夫迈·罗氏有限公司 使用哺乳动物细胞产生异多聚体蛋白
WO2015191760A2 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Abbvie, Inc. Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
ES2950789T3 (es) 2014-06-10 2023-10-13 Amgen Inc Polipéptidos de apelina
PL3157548T3 (pl) 2014-06-18 2022-01-17 Csl Behring Gmbh Terapia z zastosowaniem inhibitora czynnika xii w zaburzeniu neurotraumatycznym
CA2953593C (en) 2014-07-02 2023-09-26 Csl Limited Modified von willebrand factor
WO2016014725A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 The University Of Notre Dame Du Lac Molecular constructs and uses thereof
MX2017003247A (es) 2014-09-15 2017-11-30 Amgen Inc Proteina de union a antigenos, bi-especificos del receptor anti-cgrp/receptor pac1 y usos de las mismas.
TWI802396B (zh) 2014-09-16 2023-05-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
MX2017004769A (es) 2014-10-15 2017-10-16 Amgen Inc Elementos promotores y reguladores para mejorar la expresion de genes heterologos en celulas hospederas.
US9789197B2 (en) 2014-10-22 2017-10-17 Extend Biosciences, Inc. RNAi vitamin D conjugates
US9616109B2 (en) 2014-10-22 2017-04-11 Extend Biosciences, Inc. Insulin vitamin D conjugates
US9585934B2 (en) 2014-10-22 2017-03-07 Extend Biosciences, Inc. Therapeutic vitamin D conjugates
BR112017008125B1 (pt) 2014-10-23 2023-11-21 Amgen Inc. Método para a redução da viscosidade de formulações farmacêuticas, formulações farmacêuticas, método de preparação de um pó liofilizado, pó liofilizado e método para reconstituição de um pó liofilizado
WO2016069889A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Resolve Therapeutics, Llc Therapeutic nuclease-transferrin fusions and methods
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
WO2016094881A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Abbvie Inc. Lrp-8 binding proteins
CN107109403A (zh) * 2014-12-22 2017-08-29 莫佛塞斯公司 在噬菌体颗粒上展示环肽的新方法
KR102418477B1 (ko) 2014-12-30 2022-07-08 한미약품 주식회사 글루카곤 유도체
WO2016118921A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Abbvie, Inc. Compositions and methods for treating psoriatic arthritis
JP6942051B2 (ja) * 2015-01-30 2021-09-29 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション 二量体のコラーゲンハイブリダイゼーションペプチドと使用方法
KR20190049940A (ko) 2015-02-19 2019-05-09 화이자 인코포레이티드 나이세리아 메닌지티디스 조성물 및 그의 방법
EP3265491A1 (en) 2015-03-03 2018-01-10 Xoma (Us) Llc Treatment of post-prandial hyperinsulinemia and hypoglycemia after bariatric surgery
AU2016227621C1 (en) * 2015-03-05 2020-03-05 Peter Und Traudl Engelhorn-Stiftung Zur Förderung Der Lebenswissenschaften System for the presentation of peptides on the cell surface
WO2016164799A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 The Regents Of The University Of California Methods of determining patient populations amenable to immunomodulatory treatment of cancer
WO2016176427A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Amgen Inc. Treatment of ovarian cancer in patients with ascites using a specific binding agent of human angiopoietin-2 in combination with a taxane
WO2016179350A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Washington University Compounds having rd targeting motifs and methods of use thereof
RU2017145002A (ru) 2015-05-22 2019-06-24 Цсл Беринг Ленгнау Аг Способы получения модифицированного фактора фон виллебранда
DK3297656T3 (da) 2015-05-22 2020-03-09 CSL Behring Lengnau AG Trunkeret von Willebrand Faktor polypeptider til behandling af hæmofili
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
JP6823055B2 (ja) 2015-06-15 2021-01-27 アンジオケム インコーポレーテッド 軟髄膜癌腫症の治療方法
WO2016209972A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Amgen Inc. Biomarker of survival in the treatment of renal cell carcinoma with a vegfr inhibitor and an ang2 inhibitor
EP3331549B1 (en) 2015-08-06 2020-12-23 President and Fellows of Harvard College Improved microbe-binding molecules and uses thereof
WO2017049004A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Amgen Inc. Tetravalent bispecific and tetraspecific antigen binding proteins and uses thereof
KR20180053322A (ko) 2015-09-21 2018-05-21 압테보 리서치 앤드 디벨롭먼트 엘엘씨 Cd3 결합 폴리펩타이드
JP2018529729A (ja) 2015-10-01 2018-10-11 アムジエン・インコーポレーテツド 胆汁酸障害の処置
AU2016329126B2 (en) 2015-10-02 2023-04-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies specific for PD1 and TIM3
US10975131B2 (en) 2015-10-27 2021-04-13 University Of Massachusetts Factor H-Fc immunotheraphy
KR101826792B1 (ko) * 2015-10-29 2018-02-09 주식회사 와이바이오로직스 Dlk1의 세포 외 수용성 도메인을 유효성분으로 포함하는 지방간 또는 인슐린 저항성 증후군 예방 및 치료용 조성물
WO2017106578A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Amgen Inc. Pacap antibodies and uses thereof
WO2017106304A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 Sarepta Therapeutics, Inc. Peptide oligonucleotide conjugates
MX2020011500A (es) 2015-12-17 2020-12-07 Alonbio Ltd Moléculas pequeñas para inhibir la actividad de quimiocinas, la actividad de una cinasa y/o el crecimiento de células cancerosas.
US10646465B2 (en) 2015-12-17 2020-05-12 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
EP3184149A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Soluble glycoprotein v for treating thrombotic diseases
JP6851381B6 (ja) 2016-01-07 2021-04-21 ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト 変異切断型フォンウィルブランド因子
CN108779165B (zh) 2016-01-07 2022-12-02 康诺贝林伦瑙有限公司 突变的冯·维勒布兰德因子
WO2017173494A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Csl Limited Method of treating atherosclerosis
US10662236B2 (en) * 2016-04-07 2020-05-26 Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University Erica Campus Vascular endothelial growth factor receptor targeting peptide-elastin fusion polypeptides
CN109071600A (zh) * 2016-04-14 2018-12-21 道健康生活医药株式会社 淀粉样蛋白球体（aspd）结合抑制肽以及评价和筛选方法
US11208632B2 (en) 2016-04-26 2021-12-28 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
JP6751165B2 (ja) 2016-06-08 2020-09-02 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
CN109790526A (zh) 2016-07-01 2019-05-21 分解治疗有限责任公司 优化的二核酸酶融合体和方法
EP3487867A2 (en) 2016-07-22 2019-05-29 Amgen Inc. Methods of purifying fc-containing proteins
WO2018022917A1 (en) * 2016-07-27 2018-02-01 Protagonist Therapeutics, Inc. Disulfide-rich peptide libraries and methods of use thereof
CN106279437B (zh) 2016-08-19 2017-10-31 安源医药科技（上海）有限公司 高糖基化人凝血因子viii融合蛋白及其制备方法与用途
CN107759697B (zh) 2016-08-19 2023-03-24 安源医药科技（上海）有限公司 制备融合蛋白的方法
US11123438B2 (en) 2016-08-19 2021-09-21 Ampsource Biopharma Shanghai Inc. Linker peptide for constructing fusion protein
MA46466A (fr) 2016-10-06 2019-08-14 Amgen Inc Formulations pharmaceutiques de protéines à viscosité réduite
CA3080406A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Nrl Pharma, Inc. Lactoferrin/albumin fusion protein and production method thereof
TW201828975A (zh) 2016-11-11 2018-08-16 瑞士商Ｃｓｌ貝林重組技能公司 用於治療血友病之截短型類血友病因子（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ｆａｃｔｏｒ）多肽類
JP2020504082A (ja) 2016-11-11 2020-02-06 ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト 血液凝固障害の処置又は予防における血管外投与のための切断型フォン・ヴィルブランド因子ポリペプチド
EP3544628A4 (en) 2016-11-23 2020-11-18 Immunoah Therapeutics, Inc. 4-1BB BINDING PROTEINS AND THEIR USES
EP3496742A4 (en) * 2016-12-01 2020-04-08 University Of South Florida PEPTICORPS, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS FOR TREATING EAR FIBRILLATION
WO2018132768A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Sanna Pietro P Methods and compositions for treating hpa hyperactivity
AU2018215585B2 (en) 2017-01-31 2022-03-17 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
CA3054899A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Insulin analog complex with reduced affinity for insulin receptor and use thereof
ES2928718T3 (es) 2017-04-03 2022-11-22 Hoffmann La Roche Inmunoconjugados de un anticuerpo anti-PD-1 con una IL-2 mutante o con IL-15
KR102408873B1 (ko) 2017-04-05 2022-06-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd1 및 lag3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체
JOP20190248A1 (ar) 2017-04-21 2019-10-20 Amgen Inc بروتينات ربط مولد ضد trem2 واستخداماته
US10865238B1 (en) 2017-05-05 2020-12-15 Duke University Complement factor H antibodies
WO2018234518A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 CSL Behring Lengnau AG MODULATION OF IMMUNOGENICITY OF FVIII BY VWF TRONQUÉ
IL272103B1 (en) 2017-07-20 2024-06-01 Aptevo Res & Development Llc Antigen-binding proteins that bind to 5T4 and 4-1BB, as well as compositions and methods for treating cancer related to them
CA3070442A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of protecting vascular integrity induced by targeted radiation therapy
WO2019028012A2 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. METHODS OF USING PEMBROLIZUMAB AND TREBANANIB
JP7504025B2 (ja) 2017-08-04 2024-06-21 アムジエン・インコーポレーテツド Ｃｙｓ－ｍａｂのコンジュゲーション方法
EP3665202A1 (en) 2017-08-09 2020-06-17 Massachusetts Institute Of Technology Albumin binding peptide conjugates and methods thereof
JP7097433B2 (ja) 2017-08-17 2022-07-07 ジャスト－エヴォテック バイオロジックス、インコーポレイテッド 宿主細胞ガレクチンおよび他の夾雑物からグリコシル化タンパク質を精製する方法
US11485781B2 (en) 2017-08-17 2022-11-01 Massachusetts Institute Of Technology Multiple specificity binders of CXC chemokines
KR20200039778A (ko) 2017-08-22 2020-04-16 사나바이오, 엘엘씨 가용성 인터페론 수용체 및 그의 용도
WO2019126371A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Massachusetts Institute Of Technology Antigen-adjuvant coupling reagents and methods of use
KR20190114907A (ko) * 2018-03-30 2019-10-10 한미약품 주식회사 뇌 표적 지속성 단백질 결합체, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 조성물
CN112912716A (zh) 2018-10-23 2021-06-04 美国安进公司 用于实时预测的拉曼光谱模型的自动校准和自动维护
WO2020087107A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 The University Of Sydney Compositions and methods for treating viral infections
WO2020142740A1 (en) 2019-01-04 2020-07-09 Resolve Therapeutics, Llc Treatment of sjogren's disease with nuclease fusion proteins
CA3125552A1 (en) * 2019-01-07 2020-07-16 Cenna Biosciences Inc. Novel peptides and uses thereof
CN113905754A (zh) 2019-01-25 2022-01-07 詹森药业有限公司 减轻起疱剂和腐蚀性气体毒性作用的方法
CN113766926A (zh) 2019-01-25 2021-12-07 詹森药业有限公司 与放射和/或放射模拟物治疗结合的减轻肝损伤和促进肝肥大、再生和细胞植入的方法
US20200237872A1 (en) 2019-01-25 2020-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of enhancing protection against organ and vascular injury, hematopoietic recovery and survival in response to total body radiation/chemical exposure
KR20210124308A (ko) 2019-01-30 2021-10-14 트루바인딩 아이엔씨. 항-gal3 항체 및 이의 용도
WO2020168315A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Just-Evotec Biologics, Inc. Automated biomanufacturing systems, facilities, and processes
CN114174334A (zh) 2019-03-22 2022-03-11 反射制药有限公司 针对vegf的d-肽化合物
WO2020198075A2 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Reflexion Pharmaceuticals, Inc. Multivalent d-peptidic compounds for target proteins
CA3090315C (en) 2019-05-15 2023-09-19 Biokine Therapeutics Ltd. 8-phenoxy-quinolinone derivatives for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death
EP3968988A1 (en) 2019-05-17 2022-03-23 Universität Zürich Haptoglobin for use in treating an adverse secondary neurological outcome following a haemorrhagic stroke
CN114174344A (zh) 2019-05-30 2022-03-11 美国安进公司 工程改造铰链区以驱动抗体二聚化
JP2022538974A (ja) 2019-06-26 2022-09-07 マサチューセッツ インスチテュート オブ テクノロジー 免疫調節融合タンパク質－金属水酸化物錯体およびその方法
MX2021015791A (es) 2019-06-28 2022-04-01 Amgen Inc Proteínas de unión al antígeno biespecificas anti-receptor de cgrp/anti-receptor pac1.
CN114072420B (zh) 2019-07-04 2024-06-11 康诺贝林伦瑙有限公司 用于增加凝血因子viii的体外稳定性的截短的血管性血友病因子(vwf)
CN114867751A (zh) 2019-08-12 2022-08-05 阿帕特夫研究和发展有限公司 4-1bb和ox40结合蛋白及相关组合物和方法、抗-4-1bb抗体、抗-ox40抗体
US20220389119A1 (en) 2019-11-08 2022-12-08 Amgen Inc. ENGINEERING CHARGE PAIR MUTATIONS FOR PAIRING OF HETERO-IgG MOLECULES
JP2023500953A (ja) 2019-11-11 2023-01-11 ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト 第ｖｉｉｉ因子に対する寛容を誘導するためのポリペプチド
WO2021119423A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Washington University Near infrared fluorescent dyes, formulations and related methods
WO2021145946A1 (en) * 2020-01-13 2021-07-22 Invenra Inc. Multispecific treg binding molecules
BR112022013725A2 (pt) 2020-01-13 2022-10-11 Aptevo Res & Development Llc Formulações para agentes terapêuticos proteicos
US20230071627A1 (en) 2020-02-03 2023-03-09 Amgen Inc. Multivariate Bracketing Approach for Sterile Filter Validation
US11981718B2 (en) 2020-05-27 2024-05-14 Ampsource Biopharma Shanghai Inc. Dual-function protein for lipid and blood glucose regulation
EP4171614A1 (en) 2020-06-29 2023-05-03 Resolve Therapeutics, LLC Treatment of sjogren's syndrome with nuclease fusion proteins
WO2022040466A1 (en) 2020-08-20 2022-02-24 Amgen Inc. Antigen binding proteins with non-canonical disulfide in fab region
AU2021358033A1 (en) 2020-10-07 2023-05-04 Amgen Inc. Rational selection of building blocks for the assembly of multispecific antibodies
WO2022087458A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Asher Biotherapeutics, Inc. Fusions with cd8 antigen binding molecules for modulating immune cell function
MX2023005379A (es) 2020-11-10 2023-05-23 Amgen Inc Enlazadores novedosos de dominios de union a antigenos multiespecificos.
WO2022109124A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Csl Behring Gmbh Method for treating antibody-mediated rejection
MX2023006426A (es) 2020-12-01 2023-07-17 Aptevo Res & Development Llc Antígenos asociados a tumores y proteínas de unión a cd3 y composiciones y métodos relacionados.
EP4263568A1 (en) 2020-12-18 2023-10-25 Richter Gedeon Nyrt. Methods for the purification of refolded fc-peptide fusion protein
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
EP4284407A1 (en) 2021-02-01 2023-12-06 CSL Behring AG Method of treating or preventing an adverse secondary neurological outcome following a haemorrhagic stroke
WO2022225921A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Amgen Inc. Balanced charge distribution in electrostatic steering of chain pairing in multi-specific and monovalent igg molecule assembly
CA3217518A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Rebecca Butcher Expression system for producing a recombinant haptoglobin (hp) beta chain
AU2022276523A1 (en) 2021-05-21 2024-01-18 Aptevo Research And Development Llc Dosing regimens for protein therapeutics
WO2022266467A2 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Recombinant histone polypeptide and uses thereof
WO2023288252A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 Truebinding, Inc. Methods of preventing protein aggregation
IL311797A (en) 2021-10-01 2024-05-01 Albert Einstein College Of Medicine Methods for increasing stem cell production
CA3234966A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Teneobio, Inc. Mesothelin binding proteins and uses thereof
TW202326113A (zh) 2021-10-27 2023-07-01 美商安進公司 使用光譜學進行的基於深度學習的預測
WO2023173084A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 University Of Rochester Cyclopeptibodies and uses thereof
WO2023180525A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Richter Gedeon Nyrt. Method for the manufacture of biopharmaceuticals
WO2024026358A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Teneobio, Inc. Mesothelin binding proteins and uses thereof
WO2024047219A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Csl Behring Ag Haptoglobin for use in treating or preventing exaggerated erectile response or erectile dysfunction
WO2024095178A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Thrombopoietin mimetic for use in the treatment of acute liver failure
WO2024148328A2 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Aptevo Research And Development Llc Bispecific pd-l1 and cd40 binding molecules and uses thereof
WO2024178056A1 (en) 2023-02-21 2024-08-29 Teneobio, Inc. C-kit binding proteins, chimeric antigen receptors, and uses thereof
CN117986346B (zh) * 2024-04-07 2024-07-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种tpo模拟肽及其应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5349053A (en) * 1990-06-01 1994-09-20 Protein Design Labs, Inc. Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses
WO1996018412A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Beth Israel Hospital Association Chimeric cytokines and uses thereof
WO1997024137A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Tanox Biosystems, Inc. HYBRID WITH INTERFERON-α AND AN IMMUNOGLOBULIN Fc LINKED THROUGH A NON-IMMUNOGENIC PEPTIDE
WO1997034631A1 (en) * 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
WO1998028427A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Amgen Inc. Ob fusion protein compositions and methods
EP1144454A2 (en) * 1998-10-23 2001-10-17 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents

Family Cites Families (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3691016A (en) * 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) * 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US3941763A (en) * 1975-03-28 1976-03-02 American Home Products Corporation PGlu-D-Met-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 and intermediates
US4195128A (en) * 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) * 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) * 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) * 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
IN150740B (cs) 1978-11-24 1982-12-04 Hoffmann La Roche
US4289872A (en) * 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
US4760067A (en) 1979-08-15 1988-07-26 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
EP0040506B1 (en) 1980-05-21 1986-08-20 Teijin Limited Reactive polymer and process for the preparation thereof
US4560649A (en) 1981-10-15 1985-12-24 Cornell Research Foundation Assaying for hLH or hCG with immobilized hormone receptors
JPH0751511B2 (ja) 1982-03-15 1995-06-05 味の素株式会社 インターロイキン２を含有してなる癌治療剤
DE3378250D1 (en) 1982-04-22 1988-11-24 Ici Plc Continuous release formulations
US4587046A (en) 1982-05-18 1986-05-06 The Regents Of The University Of California Drug-carrier conjugates
DE3380726D1 (en) 1982-06-24 1989-11-23 Japan Chem Res Long-acting composition
US4966888A (en) 1985-07-08 1990-10-30 Cornell Research Foundation, Inc. hCG-hLH receptor and hCG-hLH receptor-hCG complex as antigens, antibodies thereto and contraceptive vaccine
NZ210501A (en) * 1983-12-13 1991-08-27 Kirin Amgen Inc Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence
KR850004274A (ko) * 1983-12-13 1985-07-11 원본미기재 에리트로포이에틴의 제조방법
US4522750A (en) 1984-02-21 1985-06-11 Eli Lilly And Company Cytotoxic compositions of transferrin coupled to vinca alkaloids
EP0154316B1 (en) 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
SE470099B (sv) 1984-05-17 1993-11-08 Jerker Porath Sulfonaktiverade tioeteradsorbenter för separation av t ex protein
US4578335A (en) 1984-05-21 1986-03-25 Immunex Corporation Interleukin 2 receptor
US4670563A (en) 1984-06-20 1987-06-02 Sanofi Imidazolides as intermediates for the synthesis of cytotoxic conjugates
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
US4675285A (en) 1984-09-19 1987-06-23 Genetics Institute, Inc. Method for identification and isolation of DNA encoding a desired protein
SE454885B (sv) 1984-10-19 1988-06-06 Exploaterings Ab Tbf Polymerbelagda partiklar med immobiliserade metalljoner pa sin yta jemte forfarande for framstellning derav
US4959314A (en) 1984-11-09 1990-09-25 Cetus Corporation Cysteine-depleted muteins of biologically active proteins
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
US5985599A (en) 1986-05-29 1999-11-16 The Austin Research Institute FC receptor for immunoglobulin
CA1283046C (en) 1986-05-29 1991-04-16 Nandini Katre Tumor necrosis factor formulation
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
WO1988001213A1 (en) * 1986-08-18 1988-02-25 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents
US4931544A (en) 1986-09-04 1990-06-05 Cetus Corporation Succinylated interleukin-2 for pharmaceutical compositions
IL80005A (en) 1986-09-10 1992-11-15 Yeda Res & Dev Compositions for modulating the effect of tnf and il-1
US5229490A (en) * 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
US5359032A (en) 1987-08-26 1994-10-25 Biogen Inc. Interkeukin-1 inhibitor
US5512544A (en) 1987-09-13 1996-04-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising an anticytokine
IL83878A (en) 1987-09-13 1995-07-31 Yeda Res & Dev Soluble protein corresponding to tnf inhibitory protein its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US5336603A (en) 1987-10-02 1994-08-09 Genentech, Inc. CD4 adheson variants
US4904584A (en) 1987-12-23 1990-02-27 Genetics Institute, Inc. Site-specific homogeneous modification of polypeptides
US4847325A (en) 1988-01-20 1989-07-11 Cetus Corporation Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1
US5153265A (en) 1988-01-20 1992-10-06 Cetus Corporation Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1
DE68926888T2 (de) 1988-01-22 1997-01-09 Zymogenetics Inc Verfahren zur Herstellung von sekretierten Rezeptoranalogen
US6018026A (en) * 1988-01-22 2000-01-25 Zymogenetics, Inc. Biologically active dimerized and multimerized polypeptide fusions
GB8807803D0 (en) 1988-03-31 1988-05-05 Glaxo Group Ltd Biochemical product
US5214131A (en) 1988-05-06 1993-05-25 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Polyethylene glycol derivatives, modified peptides and production thereof
US5075222A (en) 1988-05-27 1991-12-24 Synergen, Inc. Interleukin-1 inhibitors
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5811261A (en) 1988-09-12 1998-09-22 Yeda Research And Development Co. Ltd. Expression of the recombinant tumor necrosis factor binding protein I (TBP-I)
US5359037A (en) 1988-09-12 1994-10-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Antibodies to TNF binding protein I
US5681566A (en) 1988-10-24 1997-10-28 3I Research Exploitation Limited Antibody conjugates with two or more covalently linked FC regions
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
WO1990005534A1 (en) 1988-11-23 1990-05-31 Genentech, Inc. Polypeptide derivatives
EP0452364B1 (en) 1988-12-22 2002-05-22 Genentech, Inc. Method for preparing water soluble polypeptides
JPH04502469A (ja) 1988-12-22 1992-05-07 ゾマ　コーポレイション ヒンダードカップリング剤および方法
US4902502A (en) 1989-01-23 1990-02-20 Cetus Corporation Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate
US5089261A (en) 1989-01-23 1992-02-18 Cetus Corporation Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate
US5098833A (en) 1989-02-23 1992-03-24 Genentech, Inc. DNA sequence encoding a functional domain of a lymphocyte homing receptor
US5116964A (en) 1989-02-23 1992-05-26 Genentech, Inc. Hybrid immunoglobulins
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
US5216131A (en) 1989-02-23 1993-06-01 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptors
US5122614A (en) 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5166322A (en) 1989-04-21 1992-11-24 Genetics Institute Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof
DE3922089A1 (de) 1989-05-09 1990-12-13 Basf Ag Neue proteine und ihre herstellung
US5627262A (en) 1989-07-05 1997-05-06 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method and composition for the treatment of septic shock
US5605690A (en) 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
NZ235148A (en) 1989-09-05 1991-12-23 Immunex Corp Tumour necrosis factor receptor protein and dna sequences
US5395760A (en) 1989-09-05 1995-03-07 Immunex Corporation DNA encoding tumor necrosis factor-α and -β receptors
EP0939121B2 (de) 1989-09-12 2007-12-26 AHP Manufacturing B.V. TFN-bindende Proteine
US5350836A (en) 1989-10-12 1994-09-27 Ohio University Growth hormone antagonists
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
ES2103305T3 (es) 1989-11-29 1997-09-16 Amgen Boulder Inc Produccion de inhibidor de interleuquina-1 humana recombinada.
EP0464176B1 (de) † 1990-01-23 1995-07-12 MERCK PATENT GmbH Flüssigkristallines medium
US5136021A (en) 1990-02-27 1992-08-04 Health Research, Inc. TNF-inhibitory protein and a method of production
US5171264A (en) 1990-02-28 1992-12-15 Massachusetts Institute Of Technology Immobilized polyethylene oxide star molecules for bioapplications
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
JPH06508511A (ja) 1990-07-10 1994-09-29 ケンブリッジ　アンティボディー　テクノロジー　リミティド 特異的な結合ペアーの構成員の製造方法
WO1992001718A2 (en) 1990-07-17 1992-02-06 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Functionally active selectin-derived peptides and ligand for gmp-140
GB9022648D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Charing Cross Sunley Research Polypeptide and its use
US5252714A (en) 1990-11-28 1993-10-12 The University Of Alabama In Huntsville Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde
CA2082951C (en) * 1991-03-15 1999-12-21 Robert M. Platz Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
US6139843A (en) 1991-04-02 2000-10-31 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Peptide compositions for the treatment of HIV
IL99120A0 (en) 1991-08-07 1992-07-15 Yeda Res & Dev Multimers of the soluble forms of tnf receptors,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
US5733731A (en) 1991-10-16 1998-03-31 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
US5376367A (en) * 1991-11-22 1994-12-27 Immunex Corporation Fusion proteins comprising MGF and IL-3
US5569779A (en) 1991-12-23 1996-10-29 Albemarle Corporation Polyfunctional michael addition products
JPH07505915A (ja) 1992-04-14 1995-06-29 コーネル　リサーチ　ファウンデーション、インコーポレーテッド 樹枝状巨大分子およびその製造法
WO1993022332A2 (en) † 1992-04-24 1993-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
CA2131003A1 (en) 1992-05-26 1993-12-09 Raymond G. Goodwin Novel cytokine that binds cd30
US5792451A (en) * 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
WO1994004689A1 (en) * 1992-08-14 1994-03-03 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Recombinant toxin with increased half-life
US5382657A (en) 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
EP0620739A4 (en) * 1992-09-15 1997-01-15 Immunex Corp Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists.
US5844094A (en) 1992-09-25 1998-12-01 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization Target binding polypeptide
NZ247231A (en) * 1993-03-23 1994-10-26 Holyoake Ind Ltd Diffuser for air conditioning system; outlet air direction thermostatically controlled
EP0710121B1 (en) 1993-07-30 2000-10-11 Kennedy Institute Of Rheumatology Method for treating multiple sclerosis
WO1995009917A1 (en) 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
US5922545A (en) 1993-10-29 1999-07-13 Affymax Technologies N.V. In vitro peptide and antibody display libraries
US5998172A (en) † 1993-11-02 1999-12-07 Duke University Anti-CD6 ligand antibodies
US5446090A (en) 1993-11-12 1995-08-29 Shearwater Polymers, Inc. Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules
US5773569A (en) 1993-11-19 1998-06-30 Affymax Technologies N.V. Compounds and peptides that bind to the erythropoietin receptor
US5981478A (en) 1993-11-24 1999-11-09 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
SG47030A1 (en) 1994-01-03 1998-03-20 Genentech Inc Thrombopoietin
US5608035A (en) 1994-02-02 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Peptides and compounds that bind to the IL-1 receptor
US5880096A (en) 1994-02-02 1999-03-09 Affymax Technologies N.V. Peptides and compounds that bind to the IL-1 receptor
US5786331A (en) 1994-02-02 1998-07-28 Affymax Technologies N.V. Peptides and compounds that bind to the IL-1 receptor
PL178384B1 (pl) 1994-02-14 2000-04-28 Univ Washington Wydzielone białko, wydzielone cząsteczki polinukleotydowe, wektor ekspresji, hodowana komórka, kompozycja farmaceutyczna do stymulacji wytwarzania płytek krwi u ssaka, sposób wytwarzania białka homeopoezyjnego, sposób otrzymywania przeciwciał, sposób stymulacji i namnażania komórek
WO1995021919A2 (en) 1994-02-14 1995-08-17 Kirin Brewery Company, Limited Protein having tpo activity
WO1995026746A1 (en) 1994-03-31 1995-10-12 Amgen Inc. Compositions and methods for stimulating megakaryocyte growth and differentiation
USRE38313E1 (en) † 1994-05-06 2003-11-11 Institut Gustave Roussy Soluble polypeptide fractions of the LAG-3 protein, production method, therapeutic composition, anti-idiotype antibodies
US6184205B1 (en) † 1994-07-22 2001-02-06 University Of North Carolina At Chapel Hill GRB2 SH3 binding peptides and methods of isolating and using same
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
IL111196A0 (en) 1994-10-07 1994-12-29 Yeda Res & Dev Peptides and pharmaceutical compositions comprising them
US5824784A (en) 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
AU693478B2 (en) 1994-11-10 1998-07-02 Metabolic Pharmaceuticals Limited Treatment of obesity
EP0796335A1 (en) 1994-12-07 1997-09-24 Bionebraska, Inc. Production of peptides using recombinant fusion protein constructs
AU3204895A (en) 1995-02-01 1996-08-21 University Of Massachusetts Medical Center Methods of selecting a random peptide that binds to a target protein
IL113159A0 (en) 1995-03-28 1995-06-29 Yeda Res & Dev Synthetic peptides and pharmaceutical compositions comprising them
US6096871A (en) * 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
US5739277A (en) 1995-04-14 1998-04-14 Genentech Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869451A (en) 1995-06-07 1999-02-09 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to a receptor
EP1961760A3 (en) 1995-06-07 2008-09-03 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to a thrombopoietin receptor
US5767078A (en) 1995-06-07 1998-06-16 Johnson; Dana L. Agonist peptide dimers
WO1996040189A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to a receptor
IL118524A (en) 1995-06-19 2004-02-19 Akzo Nobel Nv Peptides and pharmaceutical preparations containing them useful in the treatment of peptide tolerance
US5955574A (en) † 1995-07-13 1999-09-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. Analogs of parathyroid hormone
WO1997008553A1 (en) 1995-08-22 1997-03-06 The Regents Of The University Of California Targeting of proteins to the cell wall of gram-positive bacteria
US5817750A (en) 1995-08-28 1998-10-06 La Jolla Cancer Research Foundation Structural mimics of RGD-binding sites
US6369027B1 (en) 1995-12-22 2002-04-09 Amgen Inc. Osteoprotegerin
NZ503548A (en) 1996-02-09 2001-09-28 Amgen Inc A fusion protein comprising an IL-1ra receptor antagonist with a constant domain of human immunoglobulin at the carboxy terminus
IL117223A0 (en) 1996-02-22 1996-06-18 Yeda Res & Dev Antipathogenic polypeptides and compositions comprising them
US5747639A (en) 1996-03-06 1998-05-05 Amgen Boulder Inc. Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols
US5798246A (en) 1996-03-25 1998-08-25 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Cyclic nucleotide phosphodiesterase
EP0906419A2 (en) 1996-03-28 1999-04-07 Chiron Corporation Peptide ligands of the urokinase receptor
IL118003A0 (en) 1996-04-23 1996-08-04 Yeda Res & Dev Novel vip fragments and pharmaceutical compositions comprising them
US6100071A (en) 1996-05-07 2000-08-08 Genentech, Inc. Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production
WO1997043316A1 (en) † 1996-05-10 1997-11-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Physiologically active molecules with extended half-lives and methods of using same
CA2257108A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Novel peptides and production and use thereof
US6126939A (en) 1996-09-03 2000-10-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof
AU4412297A (en) 1996-09-10 1998-04-02 Burnham Institute, The Tumor homing molecules, conjugates derived therefrom, and methods of using sa me
US5932546A (en) 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
ES2190543T3 (es) 1996-10-08 2003-08-01 Bisys B V U Procedimientos y sistemas que permiten seleccionar peptidos y proteinas que tienen una afinidad especifica respecto a un blanco.
US5958703A (en) * 1996-12-03 1999-09-28 Glaxo Group Limited Use of modified tethers in screening compound libraries
JP4771563B2 (ja) 1996-12-06 2011-09-14 アムジエン・インコーポレーテツド Ｉｌ−１媒介疾患を処置するためにｉｌ−１インヒビターを使用する組合せ療法
KR19980066046A (ko) 1997-01-18 1998-10-15 정용훈 고역가의 CTLA4-Ig 융합단백질
WO1998033812A1 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Brigham And Women's Hospital, Inc. Mast cell protease peptide inhibitors
DE69807679T2 (de) 1997-04-17 2003-07-31 Amgen Inc., Thousand Oaks Zusammensetzungen aus konjugaten des stabilen, aktiven, menschlichen ob proteins mit der fc kette von immunoglobulinen und damit zusammenhängende verfahren
US6265535B1 (en) 1997-05-30 2001-07-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Peptides and peptide analogues designed from binding sites of tumor necrosis factor receptor superfamily and their uses
AU743490B2 (en) 1997-06-06 2002-01-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. NTN-2 member of TNF ligand family
US6025140A (en) 1997-07-24 2000-02-15 Perseptive Biosystems, Inc. Membrane-permeable constructs for transport across a lipid membrane
US6238667B1 (en) 1997-09-19 2001-05-29 Heinz Kohler Method of affinity cross-linking biologically active immunogenic peptides to antibodies
CA2306246A1 (en) 1997-10-06 1999-04-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Signal peptide containing proteins and uses therefor
JP4439111B2 (ja) 1997-10-10 2010-03-24 サイトビア インコーポレイテッド ジペプチドのアポトーシスインヒビターおよびそれらの使用
ATE216402T1 (de) 1997-11-07 2002-05-15 Conjuchem Inc Opioid-konjugate mit endogenen trägerproteinen
CA2341029A1 (en) 1998-08-17 2000-02-24 Abgenix, Inc. Generation of modified molecules with increased serum half-lives
AU766077C (en) * 1998-11-20 2004-10-07 Genentech Inc. Uses for Eph receptor antagonists and agonists to treat vascular disorders
WO2000047740A2 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Amgen Inc. Tnf-related proteins
CA2373721C (en) † 1999-07-02 2013-10-15 Genentech, Inc. Compounds that bind her2
AU6064400A (en) † 1999-07-02 2001-01-22 Genentech Inc. Fusion peptides comprising a peptide ligand domain and a multimerization domain
EP1254227A2 (en) * 2000-02-11 2002-11-06 Amgen Inc. Fusion receptor from tnf family
US7521053B2 (en) * 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7658924B2 (en) * 2001-10-11 2010-02-09 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7138370B2 (en) * 2001-10-11 2006-11-21 Amgen Inc. Specific binding agents of human angiopoietin-2
EP1575499A2 (en) 2002-06-28 2005-09-21 Centocor, Inc. Mammalian epo mimetic ch1 deleted mimetibodies, compositions, methods and uses
EP1545608A4 (en) 2002-06-28 2006-09-13 Centocor Inc CH1-DELETED MAMMED MUICETIC BODIES, COMPOSITIONS, METHODS AND APPLICATIONS
US6919426B2 (en) * 2002-09-19 2005-07-19 Amgen Inc. Peptides and related molecules that modulate nerve growth factor activity
EP1778264A2 (en) * 2004-06-25 2007-05-02 Licentia, Ltd. Tie receptor and tie ligand materials and methods for modulating female fertility
EP2284194A1 (en) * 2004-12-21 2011-02-16 AstraZeneca AB Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5349053A (en) * 1990-06-01 1994-09-20 Protein Design Labs, Inc. Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses
WO1996018412A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Beth Israel Hospital Association Chimeric cytokines and uses thereof
WO1997024137A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Tanox Biosystems, Inc. HYBRID WITH INTERFERON-α AND AN IMMUNOGLOBULIN Fc LINKED THROUGH A NON-IMMUNOGENIC PEPTIDE
WO1997034631A1 (en) * 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
WO1998028427A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Amgen Inc. Ob fusion protein compositions and methods
EP1144454A2 (en) * 1998-10-23 2001-10-17 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070050977A (ko) 2007-05-16
PL211164B1 (pl) 2012-04-30
YU25901A (sh) 2005-07-19
AU2004200690C1 (en) 2009-04-09
EP1144454B1 (en) 2007-12-12
CN1721447A (zh) 2006-01-18
ES2299278T3 (es) 2008-05-16
CA2347131C (en) 2012-11-27
CN1746189A (zh) 2006-03-15
NO20011963L (no) 2001-06-21
SK287037B6 (sk) 2009-10-07
CN1781945A (zh) 2006-06-07
IL142365A0 (en) 2002-03-10
JP2003512011A (ja) 2003-04-02
SI1144454T1 (sl) 2008-04-30
WO2000024782A3 (en) 2002-06-06
US20040071712A1 (en) 2004-04-15
HK1042097A1 (en) 2002-08-02
AU2004200687B2 (en) 2007-05-10
DE69937752T2 (de) 2008-12-24
JP2007089586A (ja) 2007-04-12
HU229485B1 (en) 2014-01-28
SK5252001A3 (en) 2002-12-03
HK1042097B (zh) 2008-04-03
AU2004200690B2 (en) 2007-05-10
US6660843B1 (en) 2003-12-09
US7189827B2 (en) 2007-03-13
SI1144454T2 (sl) 2013-04-30
AU767725C (en) 2000-05-15
IL142365A (en) 2013-02-28
EA005404B1 (ru) 2005-02-24
JP2007084556A (ja) 2007-04-05
JP2007084555A (ja) 2007-04-05
JP2007091747A (ja) 2007-04-12
PL366080A1 (en) 2005-01-24
NZ528882A (en) 2005-06-24
CY1107881T1 (el) 2013-06-19
DE69937752D1 (de) 2008-01-24
JP2007091746A (ja) 2007-04-12
US20040053845A1 (en) 2004-03-18
NO331733B1 (no) 2012-03-12
CA2347131A1 (en) 2000-05-04
DK1144454T3 (da) 2008-05-05
KR100753305B1 (ko) 2007-08-29
MXPA01003873A (es) 2003-10-14
US20040044188A1 (en) 2004-03-04
EA200100464A1 (ru) 2002-10-31
NO20011963D0 (no) 2001-04-20
ZA200102753B (en) 2002-06-11
HUP0203506A2 (hu) 2003-02-28
AU2004200687A1 (en) 2004-03-18
BR9914708A (pt) 2002-07-16
EP1144454B2 (en) 2012-12-12
AU767725B2 (en) 2003-11-20
KR20070050978A (ko) 2007-05-16
US7169905B2 (en) 2007-01-30
HK1090932A1 (en) 2007-01-05
RS51852B (sr) 2012-02-29
AU2004200687C1 (en) 2009-03-26
BG65721B1 (bg) 2009-08-31
US7186810B2 (en) 2007-03-06
CN1781947A (zh) 2006-06-07
AU2004200690A1 (en) 2004-03-18
CN1908014A (zh) 2007-02-07
US7166707B2 (en) 2007-01-23
ES2299278T5 (es) 2013-04-03
DK1144454T4 (da) 2013-01-14
WO2000024782A2 (en) 2000-05-04
JP2007084557A (ja) 2007-04-05
KR20010099706A (ko) 2001-11-09
US20040057953A1 (en) 2004-03-25
EP1144454A2 (en) 2001-10-17
KR100753303B1 (ko) 2007-08-29
PT1144454E (pt) 2008-02-08
NZ510888A (en) 2004-01-30
HUP0203506A3 (en) 2012-09-28
BG105461A (en) 2003-04-30
CN1331701A (zh) 2002-01-16
CN1781946A (zh) 2006-06-07
CN1746190A (zh) 2006-03-15
DE69937752T3 (de) 2013-02-28
KR100753304B1 (ko) 2007-08-29
AU1232200A (en) 2000-05-15
JP2007084558A (ja) 2007-04-05
ATE380828T1 (de) 2007-12-15
CN100384880C (zh) 2008-04-30
US20070049532A1 (en) 2007-03-01
US20040087778A1 (en) 2004-05-06
CN100384879C (zh) 2008-04-30
CN1310948C (zh) 2007-04-18
JP2007105044A (ja) 2007-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304242B6 (cs) Modifikovaná peptidová sloučenina
AU2001259432A1 (en) Modified peptides, comprising an Fc domain, as therapeutic agents
WO2001083525A2 (en) Modified peptides, comprising an fc domain, as therapeutic agents
US20050123548A1 (en) Modified peptides as therapeutic agents
MXPA02010351A (es) Antagonistas de integrina/adhesion.
AU2004200691C1 (en) Modified peptides as therapeutic agents
AU2004231208A1 (en) Modified peptides as therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141025