CN113905754A - 减轻起疱剂和腐蚀性气体毒性作用的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在有此需要的受试者中减轻起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种的毒性作用的方法和试剂盒。具体地，有效量的血小板生成素(TPO)模拟物，例如RWJ‑800088或罗米司亭用于减轻起疱剂或腐蚀性气体的毒性作用。

Description

减轻起疱剂和腐蚀性气体毒性作用的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年1月25日提交的美国专利申请第62/796,754号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
电子提交的序列表的引用
本申请包含序列表，以ASCII格式的序列表通过EFS-Web电子提交，其文件名为“688097.0953/457WO序列表”，创建日期为2020年1月23日，大小约3.6kb。通过EFS-Web提交的序列表是本说明书的一部分，并在此整体援引加入本文。
技术领域
本申请涉及在有此需要的受试者中减轻起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种的毒性作用的方法和试剂盒。特别地，本申请涉及方法，包括向受试者给药有效量的血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)模拟物，以及包含药物组合物的试剂盒，药物组合物包含有效量的TPO模拟物和药学上可接受的载体。
背景技术
协调防备化学威胁的军事战略家指出，使用起疱剂和腐蚀性气体的恐怖主义行为的风险将不断增加。生产这些物质所需的技术门槛低，试剂和设备价格低廉，增加了激进组织利用这些物质在本土和战场上进行恐怖袭击的可能性。
已知吸入暴露于起疱剂和腐蚀性气体可诱发急性肺损伤，其特征是水肿、微出血、细胞内流和内皮/上皮细胞损伤。在有记录的人暴露病例中，有一小部分病例因有毒气体剂量足够高，导致在短时间内死亡。但在大部分的暴露事件幸存者中，使人衰弱的急性效应逐渐消退，伴随着促纤维化过程的进展，导致不可逆的肺纤维化，导致长期发病率。
虽然可以使用个人防护设备(即防毒面具))来阻断暴露，并且，用于在这些活性物质释放到环境中之后中和它们的特种中和剂也正在开发，但仍需更多手段在人暴露于这些物质之后立即减轻这些物质的毒性作用。
例如，美国专利申请公开号2003/0083321公开了最小化或避免起疱剂(例如芥子气和其他引起起疱反应的制剂)的有害作用的组合物和方法。所述组合物包含至少一种基质金属蛋白酶抑制剂，优选地与至少一种蛋白酶抑制剂组合。
国际专利申请公开号WO 2014028509公开了一种治疗因暴露于芥子气和氮芥导致的骨髓损伤的受试者的方法。该方法涉及给药c-Mpl受体激动剂，如血小板生成素(TPO)模拟物。国际专利申请公开号WO 2008/086025还公开了一种通过给药具有促红细胞生成素活性或血小板生成素(TPO)活性的化合物来治疗呼吸疾病的方法。
已知TPO通过结合巨核细胞上的c-Mpl(刺激血小板成熟)和现有血小板(提供负反馈)来调节血小板水平(Mitchell and Bussell,Semin.Hematol.52(1):46-52(2015))。TPO也可能通过与位于血管内皮细胞上的c-Mpl受体结合直接作用于血管系统(Langer etal.,J.Mol.Cell Cardiol.47(2):315-25(2009))。已有多项研究表明，在阿霉素介导的心血管损伤动物模型中，血小板生成素具有直接的血管保护作用(Chan et al.,Eur.J.HeartFail.13(4):366-76(2011))，心血管缺血再灌注损伤(Baker et al.,Cardiovasc.Res.77(1):44-53(2008))和卒中(Zhou et al.,J.Cereb Blood Flow Metab.31(3):924-33(2011))。然而，重组人TPO(rhTPO)并不是一种可行的治疗方法，因为诱导针对内源性TPO的交叉反应抗体会导致慢性血小板减少(Li et al.,Blood 98(12):3241-8(2001))。
需要新的方法在人暴露于起疱剂和腐蚀性气体之后减轻其毒性作用。
发明内容
目前发现，血小板生成素(TPO)模拟物对起疱剂引起的许多损伤终点有显著的减轻作用。这些终点中的许多都与TPO模拟物作为血管保护剂的功能有关。
因此，在一个概括的方面，本申请涉及一种在暴露于起疱剂或腐蚀性气体的受试者中减轻起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种的毒性作用的方法。所述方法包括向有此需要的受试者给药有效量的血小板生成素(TPO)模拟物，优选地，TPO模拟物包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，更优选地，TPO模拟物为RWJ-800088或罗米司亭(Romiplostim)。
在某些实施方案中，受试者需要减轻起疱剂的毒性作用。所述起疱剂可以例如选自精馏芥子气、芥子气、芥子气/路易斯气、芥子气/T、氮芥子气、倍半芥子气、硫芥子气、光气肟、斑蝥素和呋喃香豆素。
在某些实施方案中，受试者需要减轻腐蚀性气体的毒性作用。例如，腐蚀性气体可以选自硫化氢、氟化氢、氯化氢、溴化氢、氰化氢、胂、膦、一氧化氮、二氧化氮、二氧化硫、臭氧、氯、甲胺和氨气。
在某些实施方案中，毒性作用是选自血管损伤、微出血、细胞内流、肺纤维化、死亡率和发病率中的一种或多种，其中毒性作用是由起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种引起的。优选地，毒性作用为肺微出血。
急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的发病机制与活性氧的产生有关，所述活性氧与起疱剂和化学毒物在肺中产生的类似。与化学损伤类似地，在急性肺损伤(ALI)及其最严重的形式——急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等病理条件下，氧自由基过量生成，导致内皮通透性增加，血管微血管的连接完整性丧失，肺泡腔内溶质和液体迁移。因此，本申请提供一种在有此需要的受试者中减轻氧化应激的毒性作用的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的TPO模拟物。本申请还提供一种减轻内皮损伤在受试者中的毒性作用的方法，包括向受试者给药有效量的TPO模拟物。本申请还提供的另一实施方案是一种减轻氧化应激和内皮损伤的毒性作用的方法，包括向受试者给药有效量的TPO模拟物。所提供的氧化应激或内皮损伤的方法包括向有此需要的受试者给药有效量的TPO模拟物，在某些实施方案中，TPO模拟物可以包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。或者，TPO模拟物可以是RWJ-800088。给药的TPO模拟物也可以是罗米司亭。
如本文所述，可以向受试者给药所述TPO模拟物，如RWJ-800088或罗米司亭，以减轻与化学起疱剂或腐蚀性气体暴露相关的毒性作用。
另一方面，本申请涉及一种试剂盒，可以在暴露于起疱剂或腐蚀性气体的受试者中减轻起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种的毒性作用。所述试剂盒包含药物组合物，药物组合物包含有效量的TPO模拟物和药学上可接受的载体，以及至少一种用于减轻起疱剂损伤的其他治疗剂或装置。可选地，试剂盒还包含用于向所述受试者给药所述TPO模拟物的工具。优选地，试剂盒包含TPO模拟物，TPO模拟物包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，更优选地，TPO模拟物为RWJ-800088或罗米司亭。
附图说明
当结合附图阅读时，将更好地理解本发明的以上概述以及以下对本发明的优选实施方案的详细描述。然而，应当理解，本申请不限于附图中所示的确切实施方案。
图1A和1B显示通过支气管肺泡灌洗(Broncho-Alveolar Lavage，BAL)的光密度和BAL中的白细胞计数评价的TPOm处理对出血的影响。在本研究中，雄性Wistar大鼠各组均接受氮芥(Nitrogen mustard，NM)。6个小时后，用媒介物或TPOm处理大鼠。第3天，采用FSE(T2-加权)序列对大鼠进行MRI扫描，以表征NM暴露引起的肺水肿程度。成像后，对大鼠实施安乐死，用PBS进行肺灌洗。用标准方法测定Broncho-Alveolar灌洗(BAL)液中的红细胞(RBC)、白细胞(WBC)水平，以及促纤维生成因子、转化生长因子β1(TGF-1b)的浓度。图1A示出RBC含量，图1B示出WBC含量，说明给药TPOm减少了NM暴露引起的肺微出血和WBC流入肺空腔。图1C显示NM+/-TPOm处理后BAL液中TGF-1b的浓度，表明TPOm减轻了NM引起的TGF-1b的升高(p<0.05)。
图2A-2C显示，与TPOm平行比较下，在支气管肺泡灌洗(BAL)细胞组分中观察到的罗米司亭治疗的血管保护作用。在本研究中，雄性Wistar大鼠各组均接受氮芥(NM)。6小时后，用媒介物、罗米司亭或TPOm处理大鼠。第4天，通过BAL的数码图像可视化BAL中红细胞的相对水平(图2A)，通过测量样品在540nm处的吸光度(图2B)进行量化，通过血细胞计数(图2C)测定白细胞(WBC)的数量。图2A显示BAL的红色(表示红细胞含量)(在B和W中为深灰色)，2B显示光密度差，也表示红细胞含量。图2C显示WBC含量，说明给药罗米司亭和给药TPOm均可减少NM暴露引起的肺微出血和WBC流入肺空腔。
图3A-3C显示在尸检大体器官病理中观察到TPOm的血管保护作用。在上述研究中，对大鼠实施安乐死，然后手术打开胸腔，切断下行血管。用磷酸盐缓冲液(PBS)轻轻地冲洗萎陷肺外的血液，并用湿手术垫吸去。在不向肺血管灌注PBS的情况下，对肺进行数码摄影。图3A为媒介物对照组大鼠肺，反映肺血管中的血液；图3B显示暴露于NM的大鼠肺，示出较大量胸膜下(sub-plural)微出血(箭头)位点，其周围灌注减少。图3C显示微出血部位的严重程度和数量与仅用NM处理的大鼠相比明显减少(图3B)。这些结果表明，TPOm可以预防暴露于NM后与微出血和细胞内流的进展相关的严重血管损伤。
图4显示TPOm对NM引起的肺水肿的影响，通过T2加权序列的核磁共振成像测量，示出在暴露于NM后第3、42和70天的肺水肿进展和恢复。在暴露于NM后第3天，暴露后第6小时给药单剂量TPOm的NM/TPOm处理组的平均水肿体积由NM处理组的1736mm3减少到1592和1387mm3，但该效果没有统计学意义。在之后的时间点，在第7天或第7天和第14天再次给药TPOm。在第42天和第70天，与仅暴露于NM的测试组相比，TPOm处理的大鼠平均肺水肿体积较低(第6小时和第7天给药TPOm组的p＝0.0104；第6小时、第7天和第14天给药TPOm组的p＝0.0770)，说明TPOm加速水肿的消退。
图5A和5B显示TPOm对NM引起的肺纤维化的影响。在考察TPOm对肺纤维化进展影响的长期慢性研究中，大鼠在NM起疱剂处理后接受多剂量TPOm(2或3剂量)。在暴露后的一段时间内定期进行MRI检查以评估肺水肿水平。暴露70天后，大鼠肺原位充气固定以维持自然肺容量。然后将肺切除，在福尔马林中固定过夜，并通过磷钨酸(PTA)平衡处理体外显微CT成像，PTA是一种显微CT放射成像造影剂，对胶原具有高的结合亲和力。PTA处理方法能够对肺纤维化的进展进行二维和三维的量化和可视化。显微CT扫描后，将肺转移到70％乙醇中4天去除磷钨酸(PTA)并进行组织学评估。图5A列出的数据显示，在暴露于NM的肺中，TPOm显著降低了许多纤维化条件的元素(TPOm处理组的纤维化评分分别为2.11和1.89，媒介物对照组为4.33)。5B显示灰度CT图像，代表PTA处理后肺放射密度，提示TPOm减少了暴露于NM的大鼠肺中呈点状浅灰色灶遍布整个肺的含胶原的纤维化病变的数量，改变了其分布。
图6显示NM引起的死亡率的影响。各组大鼠用单剂量NM处理，以推断的LD50为剂量。动物被送回正常鞋盒大小的住处。在整个研究期间，每天称重，并经常观察。图6显示，在暴露于NM后给药TPOm能够延长生命，减少死亡。与NM/TPOm处理组相比，NM/Veh处理组体重减轻更多。TPOm处理对体重减轻有显著的保护作用(5％至7％，～20克)，这也表明该药物对发病率有改善作用。
具体实施方式
本发明基于，至少部分基于，鉴定血小板生成素(TPO)模拟物为用于在有此需要的受试者中减轻起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种的毒性作用的治疗剂。可以配制TPO模拟物并向正在或将要暴露于起疱剂或腐蚀性气体的受试者给药，以保护其免受毒性作用。
背景技术和整个说明书中引用或描述了各种出版物、文章和专利。这些参考文献中的每一个均援引整体加入本文。本说明书中已包括的对文件、行为、材料、装置、物品等的讨论是为了提供本发明的背景。对于所公开或要求保护的任何发明，这种讨论并非承认这些物质的任何或所有构成现有技术的一部分。
一般术语和定义
除非另有定义，否则本文用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。否则，本文中使用的某些术语具有说明书中阐明的含义。
必须注意的是，如本文和所附权利要求书中所用，除非上下文另外明确指出，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。
除非另有说明，否则任何数值，例如本文所述的浓度或浓度范围，在任何情况下均应理解为由术语“约”修饰。因此，数值通常包括所述数值的±10％。例如，1mg/mL的浓度包括0.9mg/mL至1.1mg/mL。同样，1％至10％(w/v)的浓度范围包括0.9％(w/v)至11％(w/v)。如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则数值范围的使用明确地包括所有可能的子范围，该范围内的所有单个数值，包括该范围内的整数以及数值的分数。
除非另有说明，否则一系列元素之前的术语“至少”应理解为是指该系列中的每个元素。仅通过常规实验，本领域技术人员将认识到或能确定本文所述的本发明的特定实施方案的许多等同物。这样的等同物旨在涵盖在本发明之内。
如本文所用，术语“包括”、“包含”、“具有”或“含有”或其任何其他变化将理解为暗示包含声明的整数或整数组，而非排除任何其他整数或整数组，并且意为非排他性的或开放式的。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、过程、方法、物品或设备不一定仅限于那些元素，而是可以包括未明确列出或固有于这类组合物、混合物、过程、方法、物品或设备的其他元素。此外，除非明确指出相反的意思，否则“或”是指包含性的“或”而非排他性的“或”。例如，情况A或B由以下任一项满足：A为真(或存在)且B为假(或不存在)、A为假(或不存在)且B为真(或存在)，以及A和B都为真(或存在)。
如本文所用，多个所列举的元素之间的结合术语“和/或”应理解为涵盖单独的和组合的选项。例如，在两个元素由“和/或”连接的情况下，第一种选项是指在没有第二个元素的情况下第一个元素的适用性。第二种选项是指第二个元素在没有第一个元素的情况下的适用性。第三种选项是指第一和第二元素一起适用。这些选项中的任意一个都应理解为落入该含义内，并因此满足本文所用术语“和/或”的要求。多个选项中的一个以上的并存适用性也应理解为在其含义之内，因此满足术语“和/或”的要求。
如本文所用，在整个说明书和权利要求书中使用的术语“由……组成”或诸如“由……组成”或“由……组成”的变化表示包括任何所述整数或整数组，但是另外的整数或整数组不可以添加到指定的方法、结构或组合物中。
如本文所用，在整个说明书和权利要求书中使用的术语“基本上由……组成”或诸如“基本上由……组成”或“基本上由……组成”的变体表示包括任何所述整数或整数组，并且可选地包含不会实质上改变指定方法、结构或组合物的基本性质或新颖性质的任何所述整数或整数组。见M.P.E.P.§2111.03。
如本文所用，“受试者”是指将要或已经通过根据本发明的实施方案的方法对其进行治疗的任何动物，优选为哺乳动物，最优选为人。如本文所用，术语“哺乳动物”涵盖任何哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴、人等，更优选人。
词语“右”、“左”、“下方”和“上方”指明在附图中相对于参照物的方向。
还应理解，当提及优选发明的组分的尺寸或特征时，本文使用的术语“约”、“大约”、“通常”、“基本上”以及类似术语表示所描述的尺寸/特征，不是严格的边界或参数，也不排除在功能上相同或相似的微小变化，正如本领域普通技术人员所理解的。至少，包括数字参数的这类引用将包括使用本领域公认的数学和工业原理(例如，舍入、测量或其他系统误差，制造允差等)不会改变最低有效位数。
本文所用的术语“毒性作用”是指受试者暴露于起疱剂或腐蚀性气体之后，起疱剂或腐蚀性气体在受试者中的急性和/或慢性毒性。毒性作用一词可指但不限于：水肿、血管损伤、微出血(如肺微出血)、细胞内流、内皮/上皮细胞损伤或肺纤维化。术语“毒性作用”也可指死亡率或发病率。
本文所用的“起疱剂”是指一种有毒的化合物，通常会对与该化合物接触或周围的组织造成长期持久的损害。起疱剂可引起严重的皮肤、眼睛和粘膜疼痛和刺激。起疱剂的例子包括但不限于精馏芥子气、芥子气、路易斯气、芥子气/路易斯气、芥子气/T、氮芥子气、倍半芥子气、硫芥子气、光气肟、斑蝥素或呋喃香豆素。起疱剂还包括水疱剂，因其能够引起严重的化学烧伤，导致患者身体出现疼痛的水疱而得名。
大多数起疱剂可分为三类：硫芥子气，这是一种含硫的药剂，包括芥子气；氮芥是一种类似硫芥的药剂，但是以氮而不是硫为基础的；路易斯气是一种早期的起疱剂，在第一次世界大战期间被开发出来，但没有使用。光气肟，也被称为荨麻剂(搔痒剂)，也包括在起疱剂中。虽然起疱剂一词常用于化学泄漏或化学战剂引起的大规模灼伤，但一些天然存在的物质，如斑蝥素，也是水疱剂(起疱剂)。呋喃香豆素是另一种天然存在起疱剂，也可间接引起起疱作用，例如，通过大大增加皮肤光敏性。
本文所称“腐蚀性气体”，是指接触时通过化学反应引起灼伤或腐蚀人体组织的气体。腐蚀性气体的例子包括但不限于硫化氢、氟化氢、氯化氢、溴化氢、氰化氢、胂、膦、一氧化氮、二氧化氮、二氧化硫、臭氧、氯、甲胺和氨气。腐蚀性气体可以具有通过化学反应灼伤或腐蚀人体组织的能力。腐蚀性气体一般有三种：酸性气体、碱性气体和氧化性气体。
本文所用的术语“其他治疗剂”，是指与TPO或TPO模拟物一起给药时已知具有或表现出有利性能的任何化合物或治疗剂。这些药物的例子包括但不限于镇痛药、抗菌药、其它TPO模拟物、其它细胞因子、可溶性Mpl受体、造血因子、白细胞介素、生长因子或抗体和化疗剂。其他细胞因子可以是干细胞因子(SCF)、白介素3(IL-3)或Flt-3配体。Ku et al.,Blood,87:4544-4551(1996)；Sitnicka et al.,Blood,87:4998-5005(1996)。特别地，其他治疗剂可以是阿托品、硫酸阿托品、后马托品、麻醉镇痛药或N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)。
TPO模拟物
如本文所用，“TPOm”、“TPO模拟物”或“血小板生成素模拟物”是指包含能够结合并激活血小板生成素受体的肽的化合物。优选地，在可用于本发明的TPO模拟物中，能够结合并激活血小板生成素受体的肽与血小板生成素(TPO)没有显著同源性。缺乏与TPO的同源性降低了产生TPO抗体的可能性。可用于TPO模拟物的这类肽的实例包括但不限于在美国公开号2003/0158116；2005/0137133；2006/0040866；2006/02105422007/0148091；2008/0119384；美国专利号5,869,451；7,091,311；7,615,533；8,227,422；国际专利公开WO2007/021572；WO2007/094781以及WO2009/148954公开的那些，其全部内容援引加入本文。更优选地，在可用于本发明的TPO模拟物中，能够结合并激活血小板生成素受体的肽与改善所述肽的一种或多种特性的部分共价连接。作为非限制性实例，所述部分可以是亲水性聚合物，包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚乳酸和聚乙醇酸。所述部分也可以是多肽，例如Fc区或白蛋白。
在一优选实施方案中，可用于本发明的TPO模拟物包含肽，所述肽包含以下氨基酸序列：
IEGPTLRQXaaLAARYaa(SEQ ID NO：1)，
其中Xaa是色氨酸(W)，或β-(2-萘基)丙氨酸(在本文中称为“2-Nal”)，并且Yaa是丙氨酸(A)，或肌氨酸(在本文中称为“Sar”)。优选地，SEQ ID NO:1的肽与PEG共价连接或与Fc结构域融合。
在一些实施方案中，可用于本发明的TPO模拟物包含与PEG共价连接的SEQ ID NO:1的肽，优选地，所述PEG是平均分子量为约5,000至约30,000道尔顿的PEG。优选地，所述PEG选自单甲氧基聚乙二醇(MePEG-OH)、单甲氧基聚乙二醇-琥珀酸酯(MePEG-S)、单甲氧基聚乙二醇-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(MePEG-S-NHS)、单甲氧基聚乙二醇-胺(MePEG-NH2)、单甲氧基聚乙二醇-三氟乙磺酸酯(MePEG-TRES)和单甲氧基聚乙二醇-咪唑基-羰基(MePEG-IM)。肽的PEG化会降低化合物的清除率，而不会降低效力。参见，例如，美国专利号7,576,056，其全部内容援引加入本文。
在一优选实施方案中，可用于本发明的TPO模拟物是RWJ-800088或其衍生物。如本文所用，“RWJ-800088”是指如下的29元肽，其具有通过赖氨酰胺残基连接的两条相同的14元链(SEQ ID NO:2)：
Figure BDA0003238445950000081
并且具有与每个N端异亮氨酸共价连接的甲氧基聚乙二醇(MPEG)，或其药学上可接受的盐或酯。因此RWJ-800088包含赖氨酰胺残基连接的两条SEQ ID NO:1的14个氨基酸肽链，其中Xaa为2-Nal，Yaa为Sar，并且每个N端异亮氨酸均与甲氧基聚乙二醇(MPEG)链连接。因此，RWJ-800088的简化的分子结构为(MPEG-Ile-Glu-Gly-Pro-Thr-Leu-Arg-Gln-(2-Nal)-Leu-Ala-Ala-Arg-(Sar))2-Lys-NH2；其中(2-Nal)是β-(2-萘基)丙氨酸，(Sar)是肌氨酸，并且MPEG是甲氧基聚(乙二醇)，或其药学上可接受的盐或酯。优选地，MPEG具有大约20,000道尔顿的分子量或代表甲氧基聚乙二醇20000。
在一实施方案中，RWJ-800088具有式(I)的分子结构，或为其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0003238445950000082
在一优选实施方案中，RWJ-800088中的MPEG是甲氧基聚乙二醇20000，并且RWJ-800088的完整的化学名称为：甲氧基聚乙二醇20000-丙酰基-L-异亮氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰基-L-脯氨酰基-L-苏氨酰基-L-亮氨酰基-L-精氨酰基-L-谷氨酰胺基-L-2-萘基丙氨酰基-L-亮氨酰基-L-丙氨酰基-L-丙氨酰基-L-精氨酰基-肌氨酰基-Ne-(甲氧基聚乙二醇20000-丙酰基-L-异亮氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰基-L-脯氨酰基-L-苏氨酰基-L-亮氨酰基-L-精氨酰基-L-谷氨酰胺基-L-2-萘基丙氨酰基-L-亮氨酰基-L-丙氨酰基-L-丙氨酰基-L-精氨酰基-肌氨酰基-)-赖氨酰胺，或其药学上可接受的盐或酯。没有PEG的肽的分子量为3,295道尔顿，而具有两条20,000道尔顿的MPEG链的肽的分子量为大约43,295道尔顿。
在一些实施方案中，可用于本发明的TPO模拟物包含与Fc结构域融合的SEQ IDNO:1的肽。将肽与Fc结构域融合可使肽在体内稳定。参见，例如，美国专利号6,660,843，其全部内容援引加入本文。
在另一优选实施方案中，可用于本发明的TPO模拟物是罗米司亭。如本文所用，“罗米司亭”是指包含与SEQ ID NO:1的肽的N-末端异亮氨酸连接的Fc结构域的融合蛋白，其中Xaa为W并且Yaa为A。具体地，罗米司亭具有以下氨基酸序列：
Figure BDA0003238445950000091
其具有血小板生成素受体结合域氨基酸序列
Figure BDA0003238445950000092
剂量与给药
在本发明中，发明人发现TPO模拟物对人暴露于起疱剂或腐蚀性气体之后的毒性作用具有显著的减轻作用。因此，本发明的方法包括向有此需要的受试者给药有效量的TPO模拟物，从而在有此需要的受试者中减轻NM引起的肺损伤的一个或多个急性和慢性终点，例如血管损伤、肺出血、炎性细胞流入肺空腔、肺中促纤维化细胞因子的积聚、肺纤维化的进展、起疱剂引起的水肿、起疱剂引起的死亡率和发病率，所述有此需要的受试者例如暴露于起疱剂的受试者或暴露于腐蚀性气体的受试者。
TPO模拟物可以例如作为药物组合物的活性成分与药学上的载体或稀释剂一起给药。TPO模拟物可以通过口服、经肺、肠胃外(肌内(IM)、腹腔内(IP)、静脉内(IV)或皮下注射(SC))、吸入(通过微粉制剂)、经皮肤、经鼻、经阴道、经直肠或舌下给药途径给药，以适合各个给药途径的剂型配制。例如国际公开号WO1993/25221(Bernstein et al.)公开了含有促红细胞生成素(EPO)的可生物降解聚合物微球，其可以通过胃肠外给药或肠内给药，优选口服给药，可以进行局部、局部或全身给药。WO1994/17784(Pitt et al.)公开了EPO可以通过肺途径全身给药，并且与其他给药EPO的方法相比，这种递送方式可产生相当水平的治疗效益。类似的组合物和方法可用于本发明的TPO模拟物的给药。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性肽化合物与至少一种药学上可接受的载体，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这类剂型还可以按照常规包括惰性稀释剂以外的其他物质，例如润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可包含缓冲剂。片剂和丸剂还可以额外用肠溶衣制备。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂，与包含本领域常用的惰性稀释剂(例如水)。除这类惰性稀释剂外，组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、以及甜味剂、调味剂和增香剂。
用于肠胃外给药的制品包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液或乳剂。非水溶液或非水媒介物的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油和玉米油)、明胶和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。这类剂型还可包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。它们可以通过例如细菌截留滤器过滤、在组合物中包含灭菌剂、辐照组合物或加热组合物来进行灭菌。它们也可以在临用前用无菌水或一些其他无菌注射介质制备。
TPO模拟物的给药通常是肌内、皮下或静脉内。然而，也可以设想其他给药方式，例如经皮肤、皮内或经鼻给药。肌肉注射TPO模拟物可以通过使用针头注射TPO模拟物组合物的悬浮液来实现。备选方案是使用无针注射装置来给药组合物(使用例如BiojectorTM)或TPO模拟物组合物的冻干粉末。
对于静脉内、经皮肤或皮下注射，或在患处注射，TPO模拟物组合物可以是肠胃外可接受的水溶液形式，其不含热原并具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域技术人员能够用例如等渗媒介物(如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液)来制备合适的溶液。根据需要，可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。也可使用缓释制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其除了包含活性TPO模拟物外还可包含赋形剂，例如可可脂或栓剂蜡。经鼻或舌下给药的组合物也用本领域熟知的标准赋形剂制备。
通常，给药具有治疗和/或预防目的，其是在受试者暴露于起疱剂或腐蚀性气体之前、期间或之后在受试者中减轻起疱剂或腐蚀性气体的毒性作用。在治疗应用中，在受试者暴露于起疱剂或腐蚀性气体期间或之后向受试者给药所述TPO模拟物组合物，并且TPO模拟物组合物的给药量足以治愈或至少部分地减轻毒性作用。在预防应用中，在受试者暴露于起疱剂或腐蚀性气体之前向易受暴露或有暴露风险的受试者给药TPO模拟物组合物。在每一种情况下，TPO模拟物组合物的量取决于暴露的状态和性质(例如，起疱剂或腐蚀性气体的类别和浓度，暴露的时间长短)以及受试者的体格特征(例如，身高、体重等)。
向受试者给药包含TPO模拟物的药学上可接受的组合物，从而在受试者中减轻起疱剂或有毒气体的毒性作用。足以减轻毒性作用的组合物的量定义为组合物的“有效剂量”或“有效量”。
本文提供的方法中向受试者给药的TPO模拟物的有效量可以根据所述受试者而变化。文献记载了其他TPO模拟物在效力上的物种差异，其原因在于受体亲和力的差异(Erickson-Miller CL,et al.“Discovery and characterization of a selective,non-peptidyl thrombopoietin receptor agonist,”Exp.Hematol.,2005；33:85-93和Nakamura T,et al.“Anovel non-peptidyl human c-Mpl activator stimulates humanmegakaryopoiesis and thrombopoiesis,”Blood.2006；107:4300-7)。因此，在一些实施方案中，TPO模拟物的有效量可以是0.1μg至6μg/kg受试者体重。在另一实施方案中，TPO模拟物的有效量可以是2.25至4μg/kg受试者体重。对于某些受试者，TPO模拟物的有效量可以是0.1至6mg/kg受试者体重。在另一实施方案中，TPO模拟物的有效量可以是2.25至4mg/kg受试者体重。对于另一些受试者，TPO模拟物的有效量可以是6至60mg/kg受试者体重。在另一实施方案中，TPO模拟物的有效量可以是20至40mg/kg受试者体重。
实际给药量、给药速率和时间进程将取决于所治疗的情况的性质和严重程度。治疗的处方，例如剂量的决定等，是全科医生和其他医生的责任，或者在兽医的背景下是兽医的责任，并且通常要考虑起疱剂或腐蚀性气体的类别和浓度、个体患者的状况、递送位点、给药方法和从业人员已知的其他因素。上面提到的技术和方案的例子可以在Remington'sPharmaceutical Sciences,16th edition,Osol,A.ed.,1980中找到。根据本文所述的剂量范围、提供的特定剂量实例，并考虑不同物种可能需要根据受体敏感性进行剂量调整，本领域技术人员能够确定所述受试者的有效剂量。
在某些实施方案中，向受试者给药单剂量的有效量的TPO模拟物。
在某些实施方案中，向受试者给药多剂量的有效量的TPO模拟物。
在制备TPO模拟物和将TPO模拟物任选地配制成组合物之后，可以向个体给药组合物，特别是人或其他灵长类动物。可以向人或另一哺乳动物给药，例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、绵羊、山羊、猪、马、牛、驴、猴、狗或猫。递送至非人哺乳动物不必出于治疗目的，而是可以用于实验背景下，例如用于研究由于给药TPO模拟物而保护血管完整性的机制。
取决于待治疗的病症，本发明的TPO模拟物组合物可以单独给药或与其他治疗组合给药，同时给药或顺序给药。
如需要，TPO模拟物组合物可以呈现于试剂盒、包装或分配器中，所述试剂盒、包装或分配器可以包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。试剂盒例如可以包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。试剂盒、包装或分配器可随附给药说明。所述试剂盒可以进一步包含至少一种用于减轻毒性作用的其他治疗剂或装置。
试剂盒中包含的其他治疗剂是指与TPO或TPO模拟物一起给药时已知或显示出有利特性的任何化合物或治疗剂。这类物质的例子可以是但不限于：镇痛药、抗菌药、其它TPO模拟物、其它细胞因子、可溶性Mpl受体、造血因子、白细胞介素、生长因子或抗体和化疗剂。其他细胞因子可以是干细胞因子(SCF)、白细胞介素3(IL-3)或Flt-3配体(Ku et al.,Blood,87:4544-4551(1996)；Sitnicka et al.,Blood,87:4998-5005(1996))。
包括在试剂盒中的装置可以例如是容器、递送媒介物或给药装置。
实施方案
本发明还提供以下非限制性实施方案。
实施方案1是减轻毒性作用的方法，
(i)所述毒性作用是：起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种在有此需要的受试者中的毒性作用，
所述方法包括向受试者给药有效量的血小板生成素(TPO)模拟物，其中向受试者给药有效量的TPO模拟物以减轻起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种的毒性作用；或
(ii)所述毒性作用是：氧化应激或内皮损伤在有此需要的受试者中的毒性作用，
所述方法包括向受试者给药有效量的TPO模拟物，其中向受试者给药有效量的TPO模拟物以减轻氧化应激或内皮损伤的毒性作用。
实施方案1(a)是如实施方案1所述的方法，其中所述TPO模拟物包含肽，所述肽包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
实施方案1(b)是如实施方案1(a)所述的方法，其中所述肽包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
实施方案1(c)是如实施方案1(a)或1(b)所述的方法，其中所述TPO模拟物还包含与所述肽共价连接的亲水性聚合物。
实施方案1(d)是如实施方案1(c)所述的方法，其中所述亲水性聚合物是：i)聚乙二醇(PEG)、ii)聚丙二醇、iii)聚乳酸或iv)聚乙醇酸中的任何一种。
实施方案1(e)是如实施方案1(d)所述的方法，其中所述亲水性聚合物是PEG。
实施方案1(f)是如实施方案1(e)所述的方法，其中PEG是单甲氧基聚乙二醇(MePEG-OH)、单甲氧基聚乙二醇-琥珀酸酯(MePEG-S)、单甲氧基聚乙二醇-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(MePEG-S-NHS)、单甲氧基聚乙二醇-胺(MePEG-NH2)、单甲氧基聚乙二醇-三氟乙磺酸酯(MePEG-TRES)或单甲氧基聚乙二醇-咪唑基-羰基(MePEG-IM)中的任何一种。
实施方案1(g)是如实施方案1(e)所述的方法，其中所述PEG是甲氧基聚乙二醇(MPEG)。
实施方案1(h)是如实施方案1(g)所述的方法，其中所述TPO模拟物是具有式(I)分子结构的RWJ-800088。
实施方案1(h)(1)是如实施方案1(g)所述的方法，其中所述TPO模拟物是具有式(I)分子结构的RWJ-800088或其药学上可接受的盐或酯。
实施方案1(i)是如实施方案1(h)或1(h)(1)所述的方法，其中RWJ-800088中的MPEG是甲氧基聚乙二醇20000。
实施方案1(j)是如实施方案1(a)所述的方法，其中所述肽包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
实施方案1(k)是如实施方案1(j)所述的方法，其中所述肽与多肽融合。
实施方案1(l)是如实施方案1(k)所述的方法，其中所述多肽是Fc结构域。
实施方案1(m)是如实施方案1(l)所述的方法，其中所述TPO模拟物是罗米司亭。
实施方案1(m)(1)是如实施方案1(m)所述的方法，其中罗米司亭包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
实施方案2是如实施方案1-1(m)(1)中任一项所述的方法，其中在受试者暴露于所述起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种之前向受试者给药有效量的所述TPO模拟物。
实施方案3是如实施方案1-1(m)(1)中任一项所述的方法，其中在受试者暴露于所述起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种之后向受试者给药所述TPO模拟物。
实施方案4是如实施方案1-1(m)(1)中任一项所述的方法，其中在受试者暴露于所述起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种时向受试者给药所述TPO模拟物。
实施方案5是如实施方案1至4中任一项所述的方法，其中起疱剂选自精馏芥子气、芥子气、路易斯气、芥子气/路易斯气、芥子气/T、氮芥子气、倍半芥子气、硫芥子气、光气肟、斑蝥素和呋喃香豆素。
实施方案6是如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中腐蚀性气体选自硫化氢、氟化氢、氯化氢、溴化氢、氰化氢、胂、膦、一氧化氮、二氧化氮、二氧化硫、臭氧、氯、甲胺和氨气。
实施方案7是如实施方案1至6中任一项所述的方法，其中受试者需要减轻起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种的毒性作用，其中起疱剂选自精馏芥子气、芥子气、路易斯气、芥子气/路易斯气、芥子气/T、氮芥子气、倍半芥子气、硫芥子气、光气肟、斑蝥素和呋喃香豆素；其中腐蚀性气体选自硫化氢、氟化氢、氯化氢、溴化氢、氰化氢、胂、膦、一氧化氮、二氧化氮、二氧化硫、臭氧、氯、甲胺和氨气。
实施方案7(a)是如实施方案7所述的方法，其中受试者需要减轻至少一种起疱剂的毒性作用。
实施方案7(b)是如实施方案7所述的方法，其中受试者需要减轻至少一种腐蚀性气体的毒性作用。
实施方案7(c)是如实施方案7所述的方法，其中受试者需要减轻至少两种起疱剂的毒性作用。
实施方案7(d)是如实施方案7所述的方法，其中受试者需要减轻至少两种腐蚀性气体的毒性作用。
实施方案7(e)是如实施方案7所述的方法，其中受试者需要减轻至少三种或三种以上起疱剂的毒性作用。
实施方案7(f)是如实施方案7所述的方法，其中受试者需要减轻至少三种或三种以上腐蚀性气体的毒性作用。
实施方案8是如实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述TPO模拟物的有效量是基于受试者的体重。
实施方案8(a)是如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述TPO模拟物的有效量为0.1至6μg/kg受试者体重。
实施方案8(b)是如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述TPO模拟物的有效量为2.25至4μg/kg受试者体重。
实施方案8(c)是如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述TPO模拟物的有效量为0.1至6mg/kg受试者体重。
实施方案8(d)是如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述TPO模拟物的有效量为2.25至4mg/kg受试者体重。
实施方案8(e)是如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述TPO模拟物的有效量为6至60mg/kg受试者体重。
实施方案9是如实施方案1-8(a)中任一项所述的方法，其中毒性作用是选自血管损伤、肺出血、炎性细胞流入肺空腔、肺中促纤维化细胞因子积聚、肺纤维化、肺水肿、死亡率和发病率的一种或多种，其中毒性作用是由起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种引起的。
实施方案9(a)是如实施方案9所述的方法，其中毒性作用是血管损伤。
实施方案9(b)是如实施方案9所述的方法，其中毒性作用是肺出血，优选肺微出血。
实施方案9(c)是如实施方案9所述的方法，其中毒性作用是炎性细胞流入肺空腔。
实施方案9(d)是如实施方案9所述的方法，其中毒性作用是肺中促纤维化细胞因子的积聚。
实施方案9(e)是如实施方案9所述的方法，其中毒性作用是肺纤维化。
实施方案9(f)是如实施方案9所述的方法，其中毒性作用是肺水肿。
实施方案9(g)是如实施方案9所述的方法，其中毒性作用是由起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种引起的死亡率。
实施方案9(h)是如实施方案9所述的方法，其中毒性作用是由起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种引起的发病率。
实施方案10是如实施方案1-9(h)中任一项所述的方法，其中通过静脉注射、肌肉注射、皮内注射或皮下注射中的任一种向受试者给药有效量的TPO模拟物。
实施方案10(a)是如实施方案10所述的方法，其中通过皮下注射向受试者给药有效量的TPO模拟物。
实施方案10(b)是如实施方案10所述的方法，其中通过静脉注射向受试者给药有效量的TPO模拟物。
实施方案10(c)是如实施方案10所述的方法，其中通过肌肉注射向受试者给药有效量的TPO模拟物。
实施方案10(d)是如实施方案10所述的方法，其中通过皮内注射向受试者给药有效量的TPO模拟物。
实施方案11是一种用于在有此需要的受试者中减轻起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种的毒性作用的试剂盒，其包含药物组合物，药物组合物包含有效量的TPO模拟物和药学上可接受的载体。
实施方案11(a)是如实施方案11所述的试剂盒，其中所述TPO模拟物包含肽，所述肽包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
实施方案11(b)是如实施方案11所述的试剂盒，其中所述肽包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
实施方案11(c)是如实施方案11(a)或11(b)所述的试剂盒，其中所述TPO模拟物还包含与所述肽共价连接的亲水性聚合物。
实施方案11(d)是如实施方案11所述的试剂盒，其中所述亲水性聚合物是聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚乳酸和聚乙醇酸中的任何一种。
实施方案11(e)是如实施方案11(d)所述的试剂盒，其中所述亲水性聚合物是PEG。
实施方案11(f)是如实施方案11(e)所述的试剂盒，其中PEG是单甲氧基聚乙二醇(MePEG-OH)、单甲氧基聚乙二醇-琥珀酸酯(MePEG-S)、单甲氧基聚乙二醇-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(MePEG-S-NHS)、单甲氧基聚乙二醇-胺(MePEG-NH2)、单甲氧基聚乙二醇-三氟乙磺酸酯(MePEG-TRES)或单甲氧基聚乙二醇-咪唑基-羰基(MePEG-IM)中的任何一种。
实施方案11(g)是如实施方案11(e)所述的试剂盒，其中所述PEG是甲氧基聚乙二醇(MPEG)。
实施方案11(h)是如实施方案11(g)所述的试剂盒，其中所述TPO模拟物是具有式(I)分子结构的RWJ-800088或其药学上可接受的盐或酯。
实施方案11(i)是根据实施方案11(h)所述的试剂盒，其中，RWJ-800088中的MPEG是甲氧基聚乙二醇20000。
实施方案11(j)是如实施方案11(a)所述的试剂盒，其中所述肽包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
实施方案11(k)是如实施方案11(j)所述的试剂盒，其中所述肽与多肽融合。
实施方案11(l)是如实施方案11(k)所述的试剂盒，其中所述多肽是Fc结构域。
实施方案11(m)是如实施方案11(l)所述的试剂盒，其中所述TPO模拟物是罗米司亭。
实施方案11(m)(1)是如实施方案11(m)所述的试剂盒，其中罗米司亭包含SEQ IDNO:4的氨基酸序列。
实施方案12是如实施方案11-11(m)(1)中任一项所述的试剂盒，还包含至少一种用于减轻毒性作用的其他治疗剂或装置。
实施方案13是如实施方案12所述的试剂盒，其中其他治疗剂选自镇痛药、抗菌药、其它TPO模拟物、其它细胞因子、可溶性Mpl受体、造血因子、白细胞介素、生长因子或抗体和化疗剂。
实施例
实施例1TPOm对NM所致肺损伤的影响
材料和方法
动物：雄性Wistar大鼠(300-320克)，分为2组：Nm/Veh和Nm/TPOm。
氮芥暴露：本研究采用属于非气态氮芥(NM)的氮芥(mechlorethamine)作为硫芥的代用品，实现实验动物的起疱剂暴露，并减少对研究人员的危害。预期在这些使用NM的研究中获得的信息可以直接应用于指导设计和在涉及硫芥气体暴露的研究规划中定义感兴趣的终点。具体地，雄性Wistar大鼠(300-320g)各组均在第0天通过气管滴注0.125mg/kg硫芥代用品氮芥。
TPOm的合成与TPOm处理：TPOm由Janssen Pharmaceuticals按照文献方法合成(参见例如美国专利号7,576,056)。于无菌生理盐水中还原TPOm，无菌过滤，分装，在-20℃保存至使用。暴露于氮芥(NM)后第6小时，皮下注射给药单剂量TPOm(0.3mg/kg)。该剂量的选择是基于其在大鼠全身放射研究中的有效性：多个时间点给药TPOm，与安慰剂相比，产生了明显的生存效益。
磁共振成像(MRI)测量：第3天，用FSE(T2加权)序列对大鼠进行MRI扫描，以表征暴露于NM引起的肺水肿的程度。
支气管肺泡灌洗(BAL)测量：MRI扫描后，对大鼠实施安乐死，用PBS分次(3×5ml)灌洗肺，用标准方法测定支气管肺泡灌洗(BAL)中的红细胞(RBC)、白细胞(WBC)和转化生长因子β1(TGF-1b)的含量。特别地，将每只大鼠的灌洗液收集为多份，并用数码摄影记录红细胞含量。将BAL标本轻轻混合，用标准台盼蓝排除法和血细胞计数测定标本中的白细胞数。取收集各处理组的BAL，离心，用TGF-1b ELISA法测定无细胞上清中TGF-1b的浓度。
大体脏器病理测量：对大鼠实施安乐死，然后手术打开胸腔，切断下行血管。用磷酸盐缓冲液(PBS)轻轻地冲洗萎陷肺外的血液，并用湿手术垫吸去。在不向肺血管灌注PBS的情况下，对肺进行数码摄影。
结果
TPOm和罗米司亭对暴露于NM后的微出血和细胞内流有保护作用。
在支气管肺泡灌洗(BAL)细胞组分中观察到TPOm处理(0.3mg/kg，NM-滴注后6h)的血管保护作用。BAL的RBC(图1A，光密度测定)和WBC(图1B，血细胞仪测定，p<0.05)含量表明给药TPOm可减少NM暴露引起的肺微出血和WBC内流至肺空腔。TPOm还可减轻NM引起的BAL液中TGF-1b浓度升高(图1C，p<0.05)。
与TPOm平行比较下，在BAL细胞组分中观察到罗米司亭处理(0.1&1.0mg/kg，NM-滴注后6h)的血管保护作用。对BAL中的红细胞含量(图2A-目视检查和2B-光密度)和白细胞含量(图2C)的测定显示，给药罗米司亭和给药TPOm都减少了NM暴露引起的肺微出血和白细胞内流至肺空腔。
尸检大体脏器病理也观察到TPOm的血管保护作用。如图3A-3C所示，尸检显示媒介物对照组大鼠的肺颜色均匀，反映出肺血管系统中所含血液的颜色均匀，而暴露于NM的大鼠的肺显示出较大量胸膜下(sub-plural)微出血(箭头)位点，周围是灌注减少的苍白区域。尽管暴露于NM的大鼠接受TPOm后表现出斑驳的外观，但与仅用NM处理的大鼠相比，微出血的严重程度和数量明显减少。这些结果表明，TPOm可以预防暴露于NM后与微出血和细胞内流的进展相关的严重血管损伤。
TPOm对暴露于NM后肺水肿的影响
在暴露于NM后第6小时给药单剂量TPOm(0.3mg/kg)，并于暴露于NM后第3天评价TPOm对肺水肿的影响；在暴露于NM后第6小时和第7天给药多剂量TPOm；或在暴露于NM后第6小时、第7天和第14天给药多剂量TPOm。在暴露于NM后第3天，暴露后第6小时给药单剂量TPOm的NM/TPOm处理组的平均水肿体积由NM处理组的1736mm3减少到1592和1387mm3，但该效果没有统计学意义。在之后的时间点，在第7天或第7天和第14天再次给药TPOm。在第42天和第70天，与仅暴露于NM的测试组相比，TPOm处理的大鼠平均肺水肿体积较低(第6小时和第7天给药TPOm组的p＝0.0104；第6小时、第7天和第14天给药TPOm组的p＝0.0770)，说明TPOm加速水肿的消退。
实施例2在第42天和/或第70天观察TPOm对NM引起的肺纤维化的影响
材料和方法
动物：雄性Wistar大鼠(300-320克)分为2组：Nm/Veh和Nm/TPOm。
氮芥暴露：在本研究中，雄性Wistar大鼠各组均在第0天通过气管滴注0.125mg/kg的硫芥代用品氮芥。
TPOm的合成与TPOm处理：TPOm由Janssen Pharmaceuticals按照文献方法合成(参见例如美国专利号7,576,056)。于无菌生理盐水中还原TPOm，无菌过滤，分装，在-20℃保存至使用。在这个扩展的研究中，大鼠在用NM起疱剂处理后，在两个不同的给药-时间方案中(第6小时、第6小时和第7天vs第6小时、第7天和第14天)接受多剂量TPOm(0.3mg/kg)，以考察TPOm对肺纤维化进展的影响。
磁共振成像(MRI)测量：在暴露后的一段时间内，定期进行MRI检查，以评估肺水肿的程度。在暴露后70天，大鼠的肺在原位充气固定，以保持自然肺容量。然后切除肺，在福尔马林中过夜固定，用磷钨酸(PTA)平衡处理，进行离体显微CT成像。PTA是一种对胶原具有高结合亲和力的显微CT放射成像造影剂。这种PTA处理方法能够在二维和三维定量和可视化肺纤维化的进展。根据胶原特异性造影剂磷钨酸(PTA)处理的离体肺三维CT图像中出现的纤维化、放射致密(radiodense)的灶的数量和分布，采用多参数评分系统，根据PTA成像的肺三维显微CT图像对每个肺进行纤维化评分。本实施例中，观察到放射致密的纤维化组织遍及正常的肺实质(浅灰色)，显示肺纤维化的数量和分布。
TPOm对NM引起的肺纤维化的长期保护作用
本研究结果表明TPOm影响NM引起的肺纤维化终点。采用为评估肺纤维化开发的多参数评分系统，显示出TPOm在许多方面显著降低了暴露于NM的肺纤维化条件(图5A)。此外，反映PTA处理的肺部放射密度的CT图像显示，TPOm减少了暴露于NM的大鼠肺中含胶原的纤维化病变的数量并改变了其分布(图5B)。
实施例3TPOm对NM引起的死亡率的影响
材料和方法
动物：雄性Wistar大鼠(300-320克)分为2组：Nm/Veh和Nm/TPOm。
氮芥暴露：为了确定NM在2周内导致Wistar大鼠死亡率的剂量范围，进行了一系列初步研究。这些研究结果表明，NM引起动物死亡的剂量反应非常陡峭，推断LD50-LD70在1.23-3.75mg/kg之间。根据这些剂量探索研究中的系统观察的严重性，选择1.7mg/kg剂量的NM用于随后的研究，以考察TPOm对NM引起的死亡率的影响。在本研究中，雄性Wistar大鼠(10只/组)各组均于第0天气管内滴注硫芥代用品氮芥(mechlorethamine)处理，以推断的LD50 1.7mg/kg作为剂量。动物随后被送回正常鞋盒大小的住处。在整个研究期间，每天称重，并经常观察。
TPOm的合成与TPOm处理：TPOm由Janssen Pharmaceuticals按照文献方法合成(参见例如美国专利号7,576,056)。于无菌生理盐水中还原TPOm，无菌过滤，分装，在-20℃保存至使用。暴露于氮芥(NM)后第6小时，皮下注射给药单剂量TPOm(0.3mg/kg)。
死亡率和体重测量：记录死亡动物，对垂死的大鼠实施安乐死并记录为死亡，用数据构建生存率图(图6)。每日体重也受到影响，NM/Veh和NM/TPOm处理组之间的体重损失相差5％-7％(～20g)。
结果
TPOm对NM引起的死亡率的保护作用
结果如图6所示。从生存率曲线(图6)可以明显看出，已经超出了本研究所期望的NM的推断LD50。这可能是由于剂量反应的陡峭，从而导致LD50测定的可变性。尽管这项研究没有足够的能力来解决显著性，但必须注意到，发现在暴露于NM后6h给药TPOm能够延长生命，并减少了死亡。此外，与NM/TPOm处理组相比，NM/Veh组的体重减轻幅度更大，与TPOm处理相关的体重减轻保护作用显著(5％～7％，～20克)。结果表明，TPOm通过防止暴露引起的体重减轻来改善起疱剂引起的死亡率并降低发病率。
本领域技术人员能够理解，可以对上述实施例进行改变，而不偏离其广义的发明概念。因此，应理解，本发明不限于所公开的特定实施例，而是旨在覆盖由本说明书定义的本发明的精神和范围内的修改。
序列表
<110> 詹森药业有限公司
<120> 减轻起疱剂和腐蚀性气体毒性作用的方法
<130> 688097.0953/457WO
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<220>
<221> X
<222> (9)..(9)
<223> 色氨酸或beta-(2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> X
<222> (14)..(14)
<223> 丙氨酸或肌氨酸
<400> 1
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Xaa Leu Ala Ala Arg Xaa
1 5 10
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<220>
<221> X
<222> (9)..(9)
<223> beta-(2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> X
<222> (14)..(14)
<223> 肌氨酸
<400> 2
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Xaa Leu Ala Ala Arg Xaa
1 5 10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 3
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
1 5 10
<210> 4
<211> 269
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 重组肽
<400> 4
Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
1 5 10 15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg
225 230 235 240
Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile
245 250 255
Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
260 265

Claims (17)

1.一种在有此需要的受试者中减轻起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种的毒性作用的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的血小板生成素(TPO)模拟物，所述血小板生成素模拟物包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
2.权利要求1的方法，其中所述TPO模拟物为RWJ-800088。
3.权利要求1的方法，其中所述TPO模拟物为罗米司亭。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述腐蚀性气体选自硫化氢、氟化氢、氯化氢、溴化氢、氰化氢、胂、膦、一氧化氮、二氧化氮、二氧化硫、臭氧、氯气、甲胺和氨气。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述起疱剂选自精馏芥子气、芥子气、路易斯气、芥子气/路易斯气、芥子气/T、氮芥子气、倍半芥子气、硫芥子气、光气肟、斑蝥素和呋喃香豆素。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中在所述受试者暴露于所述起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种之前向所述受试者给药有效量的TPO模拟物。
7.权利要求1-5中任一项的方法，其中在所述受试者暴露于所述起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种时向所述受试者给药所述TPO模拟物。
8.权利要求1-5中任一项的方法，其中在所述受试者暴露于所述起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种之后向所述受试者给药所述TPO模拟物。
9.权利要求9的方法，其中在受试者暴露于所述起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种之后向受试者给药有效量的TPO模拟物。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述毒性作用为所述起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种引起的血管损伤。
11.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述毒性作用为所述起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种引起的出血，优选微出血，最优选肺微出血，或细胞内流。
12.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述毒性作用为所述起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种引起的肺纤维化。
13.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述毒性作用为所述起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种引起的死亡率或发病率。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中通过静脉内注射、肌肉注射、皮内注射或皮下注射向所述受试者给药有效量的TPO模拟物。
15.一种用于在有此需要的受试者中减轻起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种的毒性作用的试剂盒，其包含药物组合物，所述药物组合物包含有效量的血小板生成素(TPO)模拟物和药学上可接受的载体，其中所述TPO模拟物包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，优选地，所述TPO模拟物为RWJ-800088或罗米司亭，任选地，所述试剂盒还包含用于向所述受试者给药所述TPO模拟物的工具。
16.权利要求15所述的试剂盒，还包含至少一种用于减轻所述毒性作用的其他治疗剂或装置。
17.权利要求16所述的试剂盒，其中所述其他治疗剂选自镇痛药、抗菌药、其它TPO模拟物、其它细胞因子、可溶性Mpl受体、造血因子、白细胞介素、生长因子或抗体和化疗剂。
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