PL211164B1 - Nowe związki stanowiące środki terapeutyczne, DNA kodujące te związki, wektory ekspresji zawierające wskazane kwasy DNA, komórki gospodarza zawierające wskazane wektory ekspresji, kompozycja farmaceutyczna zawierająca wskazane nowe związki, zastosowanie tych związków oraz sposób wytwarzania nowych związków stanowiących środki terapeutyczne - Google Patents

Nowe związki stanowiące środki terapeutyczne, DNA kodujące te związki, wektory ekspresji zawierające wskazane kwasy DNA, komórki gospodarza zawierające wskazane wektory ekspresji, kompozycja farmaceutyczna zawierająca wskazane nowe związki, zastosowanie tych związków oraz sposób wytwarzania nowych związków stanowiących środki terapeutyczne

Info

Publication number
PL211164B1
PL211164B1 PL366080A PL36608099A PL211164B1 PL 211164 B1 PL211164 B1 PL 211164B1 PL 366080 A PL366080 A PL 366080A PL 36608099 A PL36608099 A PL 36608099A PL 211164 B1 PL211164 B1 PL 211164B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
peptide
compound
arg
sequence
domain
Prior art date
Application number
PL366080A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366080A1 (pl
Inventor
Ulrich Feige
Chuan-Fa Liu
Janet Cheetham
Thomas Charles Boone
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26802505&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL211164(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of PL366080A1 publication Critical patent/PL366080A1/pl
Publication of PL211164B1 publication Critical patent/PL211164B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6489—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12N9/6491—Matrix metalloproteases [MMP's], e.g. interstitial collagenase (3.4.24.7); Stromelysins (3.4.24.17; 3.2.1.22); Matrilysin (3.4.24.23)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/505—Erythropoietin [EPO]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/524—Thrombopoietin, i.e. C-MPL ligand
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C07K14/545—IL-1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/8146—Metalloprotease (E.C. 3.4.24) inhibitors, e.g. tissue inhibitor of metallo proteinase, TIMP
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Description

(21) Numer zgłoszenia: 366080 (22) Data zgłoszenia: 25.10.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
25.10.1999, PCT/US99/025044 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
04.05.2000, WO00/24782 (11) 211164 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07K 19/00 (2006.01) C12N 15/62 (2006.01) C12N 1/21 (2006.01) C12N 15/70 (2006.01)
Nowe związki stanowiące środki terapeutyczne, DNA kodujące te związki, wektory ekspresji zawierające wskazane kwasy DNA, komórki gospodarza zawierające (54) wskazane wektory ekspresji, kompozycja farmaceutyczna zawierająca wskazane nowe związki, zastosowanie tych związków oraz sposób wytwarzania nowych związków stanowiących środki terapeutyczne (30) Pierwszeństwo:
23.10.1998, US, 60/105,371 22.10.1999, US, 09/428,082 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
24.01.2005 BUP 02/05 (73) Uprawniony z patentu:
AMGEN INC., Thousand Oaks, US (72) Twórca(y) wynalazku:
ULRICH FEIGE, Newbury Park, US CHUAN-FA LIU, Longmont, US JANET CHEETHAM, Montecito, US
THOMAS CHARLES BOONE, Newbury Park, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2012 WUP 04/12 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Ewa Malewska
PL 211 164 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki stanowiące środki terapeutyczne, a także DNA kodujące te związki, wektory ekspresji zawierające wskazane kwasy DNA, komórki gospodarza zawierające wskazane wektory ekspresji, kompozycja farmaceutyczna zawierająca wskazane nowe związki, zastosowanie tych związków oraz sposób wytwarzania nowych związków stanowiących środki terapeutyczne.
Tło wynalazku
Proteiny rekombinacyjne stanowią nową klasę środków terapeutycznych. Takie rekombinacyjne środki terapeutyczne spowodowały postęp w kompozycjach proteinowych oraz modyfikacjach chemicznych. Takie modyfikacje mogą zabezpieczać proteiny terapeutyczne, przede wszystkim poprzez blokowanie ich wystawienia na działanie enzymów proteolitycznych. Modyfikacje protein mogą również zwiększać stabilność protein terapeutycznych, czas cyrkulacji i biologiczną aktywność. Artykuł przeglądowy opisujący modyfikacje protein oraz proteiny fuzyjne opublikowany przez Francis (1992),
Focus on Growth Factors 3: 4-10 (Mediskrypt, London), włączony jest do obecnego zgłoszenia jako odnośnik.
Jedną użyteczną modyfikacją jest połączenie z domeną „Fc” przeciwciała. Przeciwciała obejmują dwie funkcjonalnie niezależne części: zmienną domenę znaną jako „Fab”, która wiąże antygen oraz stałą domenę znaną jako „Fc”, która wiąże do takich funkcji efektorowych jak aktywacja komplementu oraz atak komórek fagocytarnych. Fc ma długi okres półtrwania w osoczu, podczas gdy Fab ma krótką żywotność. Capon i in. (1989), Nature 337: 525-31. W konstrukcie z proteiną terapeutyczną domena Fc może zapewnić wydłużenie okresu półtrwania lub dodać takie funkcje jak wiązanie do receptora Fc, wiązanie proteiny A, ustalanie komplementu oraz być może nawet transfer łożyskowy. Id. Tablica 1 podsumowuje znane w stanie techniki wykorzystanie fuzji Fc.
T a b l i c a 1 - Fuzja Fc z proteinami terapeutycznymi
Forma Fc Partner fuzyjny Terapeutyczne wskazania Odnośnik
IgG1 N-koniec CD30-L choroba Hodgkin'a; chłoniak anaplastyczny; białaczka T-komórkowa Opis patentowy USA 5,480,981
Mysi FcY2a IL-10 Przeciwzapalny; przeciw odrzutom transplantacyjnym Zheng i in. (1995), J. Immunol. 154: 5590-600
IgG1 Receptor TNF Szok septyczny Fisher i in. (1996), N. Engl. J. Med. 334: 1697-1702: Van Zee, K. i in. (1996), J. Immunol. 156: 2221-30
IgG, IgA, IgM, lub IgE (z wyłączeniem pierwszej domeny) Receptor TNF Zapalenie, zaburzenia autoimmunologiczne Opis patentowy USA 5,808,029, udzielony 15 września 1998
IgG1 Receptor CD4 AIDS Capon i in. (1989), Nature 337: 525-31
IgG1, IgG3 N-koniec IL-2 Przeciwrakowe, przeciwwirusowe Harvill ijn. (1995), Immunotech. 1: 95-105
IgG1 C-koniec OPG Osteoartroza; Gęstość kości Publikacja WO 97/23614, z dnia 3 lipca 1997
IgG1 N-koniec leptyny anty-otyłościowy Zgłoszenie PCT/US 97/23183 z dnia 11 grudnia 1997
Ludzka Ig Cy1 CTLA-4 Zaburzenia autoimmuniczne Linsley (1991), J. Exp. Med. 174: 561-9
System prezentacji (przedstawienia) biblioteki peptydów fagowych okazał się skuteczną metodą identyfikacji takich agonistów oraz antagonistów peptydowych. Patrz, przykładowo, Scott i in. (1990), Science 249: 386; Devlin i in. (1990), Science 249: 404; opis patentowy USA Nr 5,223,409, wydany 29 czerwca, 1993; opis patentowy USA Nr 5,733,731, wydany 31 marca, 1998; opis patentowy USA
PL 211 164 B1
Nr 5,498,530, wydany 12 marca, 1996; opis patentowy USA Nr 5,432,018, wydany 11 lipca, 1995; opis patentowy USA Nr 5,338,665, wydany 3 sierpnia, 1994; opis patentowy USA Nr 5,922,545, wydany 13 lipca, 1999; broszura WO 96/40987, opublikowana 19 grudnia, 1996; oraz WO 98/15833, opublikowana 16 kwietnia, 1998 (z których każda jest tu włączona jako odnośnik). W takich bibliotekach, sekwencje przypadkowych peptydów są zaprezentowane w wyniku fuzji do powłokowych protein włóknistych fagów. Typowo, zaprezentowane peptydy wyodrębniane są metodą chromatografii opartej na powinowactwie do układu przeciwciało-immobilizowana domena zewnątrzkomórkowa receptora. Zatrzymane fagi wzbogaca się podczas kolejnych rund oczyszczania przez powinowactwo i ponowną propagację. Najlepiej wiążące peptydy można sekwencjonować w celu zidentyfikowania kluczowych reszty w jednej lub kilku strukturalnie pokrewnych rodzinach peptydów. Patrz, przykładowo, Cwirla i in. (1997), Science 276: 1696-9, gdzie zidentyfikowano dwie różne rodziny. Takie sekwencje peptydowe mogą również sugerować, które reszty można bezpiecznie zamienić metodą skanowania alaniny lub mutagenezy na poziomie DNA. Można utworzyć biblioteki mutagenezy i skriningować je w celu dalszej optymalizacji sekwencji najlepszych związków wiążących. Lowman (1997), Ann. Rev. Biofis. Biomol. Struct. 26: 401-24.
Analiza strukturalna oddziaływań proteina-proteina mogą również być wykorzystane do zasugerowania peptydów zdolnych do naśladowania (mimetyzm) aktywności wiążącej dużych ligandów proteinowych. W takiej analizie, krystaliczna struktura może sugerować tożsamość i względną orientację krytycznych reszt dużego ligandu proteinowego, na podstawie czego można zaprojektować peptyd. Patrz, przykładowo, Takasaki i in. (1997), Nature Biotech. 15: 1266-70. Te metody analityczne mogą również być stosowane do badania oddziaływań między receptorem proteiny i peptydami wybranymi na podstawie przedstawienia fagowego, które mogą sugerować dalszą modyfikację peptydów w celu zwiększenia powinowactwa do wiązania.
W badaniach nad peptydami inne metody konkurują z metodą przedstawienia fagowego. A bibliotekę peptydu można poddać fuzji do końca karboksylowego represora lac i ekspresji w E. coli. Inny sposób z wykorzystaniem E. coli pozwala na prezentację na zewnętrznej błonie komórkowej przez fuzję z lipoproteiną związaną z peptydoglikanem (PAL). Poniżej, te i pokrewne metody zbiorczo określa się jako „prezentacja E. coli. W innej metodzie translację przypadkowego RNA zatrzymuje się przed uwolnieniem rybosomów, co daje w wyniku bibliotekę polipeptydów z nadal przyłączonym do nich ich związanym RNA. Poniżej, ta i jej pokrewne metody określane są zbiorczo jako „prezentacja rybosomowa”. Inne metody obejmują chemiczne połączenie peptydów z RNA; patrz, przykładowo, Roberts & Szostak (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12297-303. Poniżej, te i pokrewne jej metody są zbiorczo określane jako „skrinowanie RNA-peptyd”. Opracowano biblioteki chemicznie uzyskanych peptydów, w których peptydy są immobilizowane na trwałych, niebiologicznych materiałach, takich jak pręty polietylenowe lub żywice przepuszczalne dla rozpuszczalników. Inna biblioteka peptydów uzyskanych chemicznie wykorzystuje fotolitografię do skanowania peptydów immobilizowanych na płytkach szklanych. Poniżej, te i pokrewne im sposoby są zbiorczo określane jako „skrining chemiczno-peptydowy”. Chemiczno-peptydowy skrining może być korzystne przez to, że pozwala na stosowanie D-aminokwasów i innych nienaturalnych analogów, jak również elementów nie-peptydowych. Dokonano przeglądu zarówno metod biologicznej, jak i chemicznych - w: Wells & Lowman (1992), Curr. Opin. Biotechnol. 3: 355-62.
Co do koncepcji, można odkryć mimetyczny peptyd dowolnej proteiny stosując prezentację fagową lub inne metody omówione powyżej. Sposoby te stosowano do mapowania epitopów, w celu identyfikacji krytycznych aminokwasów w oddziaływaniach proteina-proteina, lecz mogą one prowadzić do odkrycia nowych środków terapeutycznych. Przykładowo, Cortese i in. (1996), Curr. Opin. Biotech. 7: 616-21. Biblioteki peptydów są obecnie najczęściej stosowane w badaniach immunologicznych, takich jak mapowanie epitopów. Kreeger (1996), The Scientist 10(13): 19-20.
Szczególne zainteresowanie budzi w niniejszej pracy zastosowanie biblioteki peptydów oraz innych technik przy odkrywaniu peptydów aktywnych farmakologicznie. Szereg takich peptydów zidentyfikowanych w stanie techniki zebrano w Tablicy 2. Peptydy te są opisane w wymienionych publikacjach, z których każda jest tu włączona na zasadzie odnośnika literaturowego. Opisano farmakologiczną aktywność peptydów, a w wielu przypadkach podano następnie w nawiasie skrócony termin identyfikacyjny. Niektóre z tych peptydów modyfikowano (przykładowo, tworząc C-końcowo usieciowane dimery). Typowo, biblioteki peptydów skriningowano na wiązanie z receptorem dla wykrycia farmakologicznej aktywności proteiny (przykładowo, receptor EPO). W co najmniej jednym przypadku (CTLA4), bibliotekę peptydu skriningowano na wiązanie z monokonalnym przeciwciałem.
PL 211 164 B1
T a b l i c a 2 - Farmakologicznie aktywne peptydy
Forma peptydu Wiązanie partner/rozpatrywana Proteinaa Aktywność farmakologiczna Odnośnik
1 2 3 4
Disiarczkowe wiązanie międzypeptydowe Receptor EPO EPO-mimetyczny Wrighton i in. (1996), Science 273: 458-63; opis patentowy USA Nr 5,773,569, wydany 30 czerwca 1998: Wrighton i in.
C-końcowy usieciowany dimer Receptor EPO EPO-mimetyczny Livnah i in. (1996), Science 273: 464-71; Wrighton i in. (1997), Nature Biotechnology 15: 1261-5; Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 96/40772, opublikowane 19 grudn. 1996
Liniowa Receptor EPO EPO-mimetyczny Naranda i in. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 7569-74
Liniowa c-Mpl TPO-mimetyczny Cwirla i in. (1997) Science 276: 1696-9; opis patentowy USA Nr 5,869,451, wydany 9 lutego, 1999; opis patentowy USA Nr 5,932,946, wydany 3 sierpnia, 1999
C-końcowy usieciowany dimer c-Mpl TPO-mimetyczny Cwirla i in. (1997), Science 276: 1696-9
Dimer disiarczkowy Stymulowanie hematopoezy („G-CSF-mimetyczny”) Paukovits i in. (1984), Hoppe-Seylers Z. Fisiol. Chem. 365: 303-11; Laerum i in. (1988), Exp. Hemat. 16: 274-80
Dimer połączony alkilenem G-CSF-mimetyczny Bhatnagar i in. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9; Cuthbertson i in. (1997), J. Med. Chem. 40: 2876-82; King i in. (1991), Exp. Hematol. 19: 481; King i in. (1995), Krwi 86 (Suppl. 1): 309a
Liniowa Receptor IL-1 Choroby zapalne oraz autoimmuniczne („antagonista wobec IL-1” lub „mimetyk IL-1ra”) Opis patentowy USA Nr 5,608,035; Opis patentowy USA Nr 5,786,331; opis patentowy USA Nr 5,880,096; Yanofsky i in. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 7381-6; Akeson i in. (1996), J. Biol. Chem. 271: 30517-23; Wiekzorek i in. (1997), Pol. J. Farmacol. 49: 107-17; Yanofsky (1996), PNAs, 93: 7381-7386.
Liniowa Surowiczy czynnik grasicowy (FTS)b Stymulowanie limfocytów („mimetyk FTS”) Inagaki-Ohara i in. (1996), Cellular Immunol. 171: 30-40; Yoshida (1984), Int. J. Immunofarmacol, 6: 141-6.
WewnątrzPeptydowe wiązanie disiarczkowe CTLA4 MAb CTLA4-mimetyczny Fukumoto i in. (1998), Nature Biotech. 16: 267-70
Egzocykliczna Receptor TNF-α antagonista TNF-α Takasaki i in. (1997), Nature Biotech. 15: 1266-70; WO 98/53842, opublikowane 3 grudnia, 1998
Liniowa Receptor TNF-α antagonista TNF-α Chirinos-Rojas ( ), J. Imm., 5621-5626.
Wewnątrzpeptydowe wiązanie disiarczkowe C3b Inhibitowanie aktywacji komplementu; choroby autoimmuniczne („antagonista C3b”) Sahu i in. (1996), J. Immunol. 157: 884-91; Morikis i in. (1998), Protein Sci. 7: 619-27
PL 211 164 B1 cd. tablicy 2
1 2 3 4
Liniowa Winkulina Procesy adhezji komórkowej - wzrost komórek, różnicowanie, gojenie ran, nowotworowa metastaza („wiązanie winkuliny”) Adey i in. (1997), Biochem. J. 324: 523-8
Liniowa Proteina wiążąca C4 (C4BP) Przeciwzakrzepowa Linse i in. (1997), J. Biol. Chem. 272: 14685-65
Liniowa receptor urokinazy Procesy związane z oddział ywaniem urokinazy z jej receptorem (przykładowo, angiogenezy, inwazja komórek rakowych oraz metastaza); („antagonista UKR”) Goodson i in. (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 7129-33; Międzynarodowe zgłoszenie WO 97/35969, opublikowane 2 października 1997
Liniowa Mdm2, Hdm2 Inhibitowanie inaktywacji p53, mediowane przez Mdm2 lub hdm2; przeciwnowotworowe („antagonista Mdm/hdm”) Picksley i in. (1994), Oncogene 9: 2523-9; Botteer i in. (1997) J. Mol. Biol. 269: 744-56; Bottger ijn. (1996), Oncogene 13: 2141-7
Liniowa p21 WAF1 Przeciwnowotworowa Poprzez mimetowanie aktywności p21WAF1 Ball i in. (1997), Curr. Biol. 7: 71-80
Liniowa Transferaza farnesylowa przeciw-rakowa poprzez zapobieganie aktywacji onkogenu ras Gibbs ijn. (1994), Cell 77: 175-178
Liniowa Domena efektorowa ras Przeciw-rakowa poprzez inhibitowanie biologicznej funkcji onkogenu ras Moodie i in. (1994), Trends Genet 10: 44-48 Rodriguez i in. (1994), Nature 370: 527-532
Liniowa domeny SH2/SH3 Przeciw-rakowa poprzez inhibitowanie wzrostu guza aktywowaną kinazą tyrozynową Pawson et al (1993), Curr. Biol. 3: 434-432 Yu ijn. (1994), Cell 76: 933-945
Liniowa p16lNK4 Przeciw-rakowa poprzez naśladowanie aktywności p16; przykładowo przez inhibitowanie kompleksu cyklina D-Cdk („p16-mimetyczny”) Fahraeus i in. (1996), Curr. Biol. 6: 84-91
Liniowa Src, Lyn Inhibitowanie aktywacji komórki Mast, stany związane z IgE, nadwrażliwość typu I („antagonista komórki Mast”) Stauffer i in. (1997), Biochem. 36: 9388-94
Liniowa Proteaza komórki Mast Leczenie zaburzeń na tle zapalnym, mediowanych przez uwalnianie tryptazy-6 („inhibitory proteazy komórki Mast”) Międzynarodowe zgłoszenie WO 98/33812, opublikowane 6 sierpnia 1998
PL 211 164 B1 cd. tablicy 2
1 2 3 4
Liniowa Domemy SH3 Leczenie stanów chorobowych mediowanych przez SH3 („antagonista SH3”) Rickles i in. (1994), EMBO J. 13: 5598-5604; Sparks jjin. (1994), J. Biol. Chem. 269: 23853-6; Sparks i in. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 1540-4
Liniowa HBV rdzeniowy antygen (HBcAg) Leczenie infekcji wirusowych HBV („przeciw-HBV”) Dyson & Muray (1995), Proc. Natl. Acad. Sci. 92: 2194-8
Liniowa Selektyny Adhezja neutrofilowa; choroby zapalne („antagonista selektyny”) Martens i in. (1995), J. Biol. Chem. 270: 21129-36; Europejskie zgłoszenie patentowe EP 0 714 912, opublikowane 5 czerwca, 1996
liniowa cyklizowana Kalmodulina Antagonista kalmoduliny Pierce i in. (1995), Molec. Diversity 1: 259-65; Dedman i in. (1993), J. Biol. Chem. 268: 23025-30; Adey & Kay (1996), Gene 169: 133-4
Liniowa, cyklizowana Integryny Ukierunowujące na guz; leczenie stanów związanych ze zdarzeniami komórkowymi mediowanymi przez integrynę, w tym agregacja płytek, zakrzepica, gojenie ran, osteoporoza, regeneracja tkanek, angiogeneza (przykładowo, do leczenia raka) oraz inwazja guza („wiązanie integryny”) Międzynarodowe zgłoszenie WO 95/14714, opublikowane 1 czerwca, 1995; WO 97/08203, opublikowane 6 marca, 1997; WO 98/10795, opublikowane 19 marca, 1998; WO 99/24462, opublikowane 20 maja 1999; Kraft i in. (1999), J. Biol. Chem. 274: 1979-1985
Cykliczna, liniowa Fibronektyna i zewnątrzkomórkowa matryca matrix składniki komórek T i makrofagów Leczenie stanów zapalnych i autoimmunicznych WO 98/09985, opublikowane 12 marca 1998
Liniowa Somatostatyna oraz kortystatyna leczenie lub zapobieganie guzom wydzielającym hormony, akromegalia, gigantyzm, demencja, wrzody żołądkowe, wzrost guza, hamowanie wydzielania hormonów, modulacja snu lub aktywności neuralnej Europejskie zgłoszenie patentowe 0 911 393, opublikowane 28 sierpnia 1999
Liniowa Bakteryjny lipopolysacharyd antybiotyczne; szok septyczny; zaburzenia modulowane przez CAP37 opis patentowy USA Nr 5,877,151, wydany 2 marca 1999
Liniowa lub cykliczna, obejmująca D-aminokwas Pardaksyna, melityna Antypatogeniczne WO 97/31019, opublikowane 28 sierpnia 1997
liniowa, cykliczna VIP Impotencja, zaburzenia neurodegeneratywne WO 97/40070, opublikowane 30 października 1997
PL 211 164 B1 cd. tablicy 2
1 2 3 4
Liniowa CTLs Rak EP 0 770 624, opublikowane 2 maja 1997
Liniowa THF-gamma2 Burnstein (1988), Biochem., 27: 4066-71.
liniowa Amylina Cooper (1987), Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 8628-32.
liniowa Adrenomedulina Kitamura (1993), BBRC, 192: 553-60.
Cykliczna, liniowa VEGF Antyangiogeniczne; rak, reumatoidalne zapalenie stawów, cukrzycowa retinopatia, łuszczyca („antagonista VEGF”) Fairbrother (1998), Biochem., 37: 17754-17764.
Cykliczna MMP Zaburzenia zapalne oraz autoimmuniczne; wzrost guza („inhibitor MMP”) Koivunen (1999), Nature Biotech., 17: 768-774.
fragment HGH opis patentowy USA Nr 5,869,452
Echistatyna Inhibitowanie agregacji płytek Gan (1988), J. Biol. Chem., 263: 19827-32.
liniowa SLE autoprzeciwciało SLE WO 96/30057, opublikowane 3 października 1996
a-GD1 Supresja metastazy guza Ishikawa i in. (1998), FEBS Lett. 441 (1): 20-4
przeciwciała antyfosfolipidowe beta-2-glyco- proteinowe I (e2GPI) Aktywacja komórek śródbłonka, syndrom antyfosfolipidowy (APS), zjawiska tromboemboliczne, trombocytopenia, nawrotowe poronienia Blank i in. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 5164-8
Liniowa Łańcuch beta receptora komórki T cukrzyca WO 96/11214, opublikowane 18 kwietnia 1996
a Proteina wymieniona w tej kolumnie może być związana przez odnośny peptyd (przykładowo receptor EPO, receptor IL-1) lub naśladowana (mimetyzm) przez odnośny peptyd. Wymienione odnośniki dla każdej z nich wyjaśniają czy cząsteczka jest wiązana czy mimetowana przez te peptydy.
b FTS jest hormonem grasicy naś ladowanym (mimetyzm) raczej przez czą steczkę zwią zku wedł ug wynalazku niż przez wią zanie jego receptora przez czą steczkę zwią zku wedł ug wynalazku.
Peptydy zidentyfikowane przez skring biblioteki peptydów uważane były raczej za związki kierunkowe („leads”) w opracowywaniu związków terapeutycznych niż za związki terapeutyczne same przez się. Podobnie jak inne białka i peptydy byłyby one gwałtownie usuwane in vivo albo przez filtrowanie w nerkach, mechanizmy oczyszczania komórkowego w układzie rogówkowo-śródbłonkowym, lub degradację proteolityczną. Francis (1992), Focus on Growth Factors 3: 4-11. Jako rezultat, w stanie techniki używa się obecnie tych zidentyfikowanych peptydów do walidacji celów leczniczych lub jako rusztowanie do projektowania związków organicznych, które mogłyby nie być równie łatwe lub szybkie do zidentyfikowania przez skriningowanie chemicznej biblioteki. Lowman (1997), Ann. Rev. Biofis. Biomol. Struct. 26: 401-24; Kay i in. (1998), Drug Disc. Today 3: 370-8. Dużym wkładem w sztukę byłby sposób, dzięki któremu takie peptydy mogłyby łatwiej prowadzić do środków terapeutycznych.
Istota wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych związków stanowiących środki terapeutyczne.
Wynalazkiem objęte są związki o wzorze (X1)a-F1-(X2)b
PL 211 164 B1 oraz jego multimery, gdzie:
F1 jest domeną Fc;
X1 oraz X2, każdy, jest niezależnie wybrany spośród -(L1)c-P1, -(L1)c-P1-(L2)d-P2, -(L1)c-P1-(L2)dP2-(L3)e-P3, oraz -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4
P1, P2, P3 oraz P4, każdy niezależnie, oznaczają randomizowane sekwencje farmakologicznie aktywnych peptydów;
L1, L2, L3 oraz L4, każdy niezależnie, oznaczają linker; a a, b, c, d, e oraz f, każdy niezależnie, oznaczają 0 lub 1, z tym zastrzeżeniem, że co najmniej jeden z symboli a oraz b jest 1, zaś określenie „peptyd” oznacza cząsteczki o 2 do 40 aminokwasach i ani X1, ani X2 nie oznacza proteiny występującej w przyrodzie.
Korzystną grupę związków według wynalazku stanowią w szczególności związki o budowie określonej wzorem
X1-F1 lub F1-X2.
Inną korzystną grupę związków według wynalazku stanowią związki o budowie określonej wzorem F1-(L1)c-P1.
Dalszą korzystną grupę związków według wynalazku stanowią związki o budowie określonej wzorem
F1-(L1)c-P1-(L2)d-P2.
W zwią zkach według wynalazku korzystnie F1 oznacza domenę Fc IgG.
W zwią zkach według wynalazku korzystnie F1 oznacza domenę Fc IgG1.
W zwią zkach według wynalazku korzystnie F1 obejmuje sekwencję SEQ ID NO: 2.
Wśród związków według wynalazku korzystną grupę stanowią te związki o wyżej określonym wzorze (X1)a-F1-(X2)b, a zwłaszcza te w których F1 oznacza domenę Fc IgG, gdzie P1, P2, P3 oraz P4 każdy niezależnie oznacza randomizowaną sekwencję peptydowego antagonisty IL-1.
Korzystnie, sekwencja peptydu antagonisty IL-1 jest wybrana z grupy obejmującej sekwencje SEQ ID NOS: 212, 907, 908, 909, 910, 917 i 979.
Korzystnie również, sekwencja peptydu antagonisty IL-1 jest wybrana z grupy obejmującej sekwencje SEQ ID NOS: 213 do 271, 671 do 906, 911 do 916 oraz 918 do 1023.
Wśród związków według wynalazku korzystną grupę stanowią te związki o wyżej określonym wzorze (X1)a-F1-(X2)b, a zwłaszcza te w których F1 oznacza domenę Fc IgG, gdzie P1, P2, P3 oraz P4 każdy niezależnie oznacza randomizowaną sekwencję peptydu EPO-mimetycznego.
Korzystnie, sekwencja peptydu EPO-mimetycznego jest wybrana z podanej niższej Tablicy 5.
Korzystnie związki te obejmującą sekwencję wybraną spośród SEQ ID NOS: 83, 84, 85, 124, 419, 420, 421 oraz 461.
Korzystnie również, związki te obejmują sekwencję wybraną spośród SEQ ID NOS: 339 oraz 340.
Korzystne są także związki, które obejmując sekwencję wybraną spośród SEQ ID NOS: 20 oraz 22.
Wśród związków według wynalazku korzystną grupę stanowią te związki o wyżej określonym wzorze (X1)a-F1-(X2)b, a zwłaszcza te w których F1 oznacza domenę Fc IgG, gdzie P1, P2, P3 oraz P4, każdy niezależnie oznacza randomizowaną sekwencję peptydu TPO-mimetycznego.
Korzystnie, sekwencja P1 jest sekwencją peptydu TPO-mimetycznego wybraną z podanej niżej Tablicy 6.
Korzystnie również, związki zawierające randomizowane sekwencje peptydu TPO-mimetycznego mają sekwencję wybraną spomiędzy SEQ ID NOS: 6 i 12.
Wśród związków według wynalazku korzystną grupę stanowią te związki o wyżej określonym wzorze (X1)a-F1-(X2)b, a zwłaszcza te w których F1 oznacza domenę Fc IgG, gdzie P1, P2, P3 oraz P4, każdy niezależnie oznacza randomizowaną sekwencję peptydu antagonisty TNF.
Wśród związków według wynalazku korzystną grupę stanowią te związki o wyżej określonym wzorze (X1)a-F1-(X2)b, a zwłaszcza te w których F1 oznacza domenę Fc IgG, gdzie P1, P2, P3 oraz P4, każdy niezależnie oznacza randomizowaną sekwencję peptydu GCSF-mimetycznego.
Wynalazek dotyczy również kwasu DNA kodującego dowolny wyżej określony związek według wynalazku.
Wynalazek obejmuje także wektor ekspresji zawierający DNA kodujący dowolny wyżej określony związek według wynalazku.
PL 211 164 B1
Wynalazkiem objęta jest również komórka gospodarza zawierająca wektor ekspresji zawierający DNA kodujący dowolny wyżej określony związek według wynalazku.
Korzystnie, komórka gospodarza według wynalazku jest komórką E. coli.
Wynalazek dotyczy ponadto kompozycji farmaceutycznej zawierającej dowolny związek według wynalazku wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, środkiem solubilizującym, adiuwantem i/lub nośnikiem.
Także zastosowanie dowolnego związku według wynalazku jako środka terapeutycznego lub profilaktycznego objęte jest obecnym wynalazkiem.
Na koniec, wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania farmakologicznie aktywnego związku o wyżej określonej budowie, który według wynalazku cechuje się tym, że obejmuje
a) wybranie co najmniej jednego randomizowanego peptydu modulującego aktywność rozpatrywanej proteiny; i
b) wytwarzanie środka farmakologicznego, obejmującego co najmniej jedną domenę Fc kowalencyjnie połączoną z co najmniej jedną sekwencją aminokwasową wybranego peptydu lub peptydów, przy czym określenie „peptyd” odnosi się do cząsteczek o 2 do 40 aminokwasach.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku stosuje się peptyd wybrany w procesie obejmującym skrining biblioteki przedstawienia fagu, biblioteki przedstawienia E. coli, biblioteki rybosomowej lub chemicznej biblioteki peptydów.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako peptyd stosuje się randomizowany peptyd EPOmimetyczny.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako peptyd stosuje się randomizowany peptyd TPOmimetyczny.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako peptyd stosuje się randomizowany peptyd antagonistę IL-1.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako peptyd stosuje się randomizowany peptyd GCSF-mimetyczny.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako peptyd stosuje się randomizowany peptyd antagonistę TNF.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako peptyd stosuje się peptyd wybrany z podanych niżej Tablic 4 do 20.
Korzystnie, sposobem według wynalazku wytwarza się związek mający budowę określoną wzorem (X1)a-F1-(X2)b lub jego multimer, gdzie:
F1 jest domeną Fc;
X1 oraz X2, każdy niezależnie, jest wybrany spośród -(L1)c-P1, -(L1)c-P1-(L2)d-P2, -(L1)c-P1-(L2)dP2-(L3)e-P3 oraz -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e -P3-(L4)f-P4
P1, P2, P3 oraz P4, każdy niezależnie, oznaczają randomizowane sekwencje farmakologicznie aktywnych peptydów;
L1, L2, L3 oraz L4, każdy niezależnie, jest linkerem; a a, b, c, d, e oraz f, każdy niezależnie, oznacza „0” lub „1”, z tym zastrzeżeniem, że co najmniej jeden z symboli „a” i „b” oznacza „1” i ani X1, ani X2 nie oznacza proteiny występującej w przyrodzie.
Korzystnie, sposobem według wynalazku wytwarza się związek mający budowę określoną wzorem
X1-F1 lub
F1-X2.
Korzystnie, sposobem według wynalazku wytwarza się związek mający budowę określoną wzorem
F1-(L1)c-P1 lub
F1-(L1)c-P1-(L2)d-P2.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako domenę Fc, określoną także w powyższych wzorach symbolem F1 stosuje się domenę Fc IgG.
PL 211 164 B1
Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako domenę Fc, określoną także w powyższych wzorach symbolem F1 stosuje się domenę Fc IgG1.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako domenę Fc, określoną także w powyższych wzorach symbolem F1 stosuje się domenę Fc obejmującą sekwencję SEQ ID NO: 2.
Obecny wynalazek dotyczy sposobu, dzięki któremu okres półtrwania in vivo jednego lub więcej aktywnych biologicznie peptydów ulega zwiększeniu przez fuzję z nośnikiem (podłożem), który stanowi domena Fc.
Peptydy skriningowane w etapie (a) są korzystnie poddawane ekspresji w bibliotece prezentacji. Podłoże i peptyd mogą być połączone przez N- lub C-koniec peptydu lub podłoża, jak opisano dalej poniżej.
Związki według obecnego wynalazku mogą być wytworzone na drodze standardowych metod syntezy, technik rekombinacyjnego DNA lub dowolnych innych metod wytwarzania peptydów oraz protein fuzyjnych. Związki według obecnego wynalazku, które obejmują nie-peptydowe części mogą być syntezowane na drodze standardowych reakcji chemii organicznej, w uzupełnieniu do standardowych reakcji chemii peptydów, jeśli może to mieć zastosowanie.
Pierwszoplanowym przewidywanym zastosowaniem związków według wynalazku jest wykorzystanie ich jako środków terapeutycznych lub profilaktycznych. W tym kontekście szczególną zaletą wynalazku jest to, że połączony z podłożem peptyd może posiadać aktywność porównywalną - lub nawet wyższą niż naturalny ligand naśladowany (mimetyzm) przez ten peptyd. Dodatkową korzyść stanowi to, że ponadto pewne naturalne, oparte na ligandach, terapeutyczne reagenty mogą indukować przeciwciała przeciw własnym endogennym przeciwciałom pacjenta; peptydy związane z podłożem unikają tej pułapki, dzięki typowemu dla nich brakowi identyczności sekwencyjnej z naturalnym ligandem, bądź identyczności jedynie niewielkiej części sekwencji.
Związki według obecnego wynalazku - jakkolwiek przeznaczone zgodnie z obecnym wynalazkiem do stosowania jako środki terapeutyczne lub profilaktyczne, mogą również być stosowane do skriningu pod kątem takich środków. Przykładowo, można stosować Fc-peptyd (przykładowo, Fc-peptydowa domena SH2) w próbie opartej na wykorzystaniu płytek pokrytych anty-Fc. Podłoże, szczególnie Fc, może spowodować, że nierozpuszczalne peptydy staną się rozpuszczalne i dzięki temu przydatne w szeregu prób.
Związki według obecnego wynalazku mogą być stosowane w celach terapeutycznych lub profilaktycznych po sformułowaniu ich z odpowiednimi farmaceutycznymi materiałami nośnikowymi, poprzez podawanie skutecznej ilości pacjentowi, takiemu jak człowiek lub inny ssak, któremu jest to potrzebne.
Szereg dalszych korzyści płynących z obecnego wynalazku stanie się zrozumiałych po rozważeniu załączonych rysunków oraz poniższego szczegółowego opisu wynalazku.
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia schematycznie przykładowy sposób według wynalazku. W tym korzystnym sposobie, podłożem jest domena Fc domain, połączona z peptydem kowalencyjnie na drodze ekspresji z konstruktu DNA kodującego zarówno domenę Fc, jak i peptyd. Jak wskazano na rysunku Fig. 1, domeny Fc domains spontanicznie tworzą w tym sposobie dimer.
Fig. 2 przedstawia przykładowe dimery Fc, które można wyprowadzić z przeciwciała IgG1. „Fc” na rysunku Fig. 1 reprezentuje dowolny wariant Fc objęty stosowanym tu terminem „domena Fc”. „X1” i „X2” reprezentują peptydy lub połączenia linker-peptyd zdefiniowane poniżej. Szczególnym dimerami są:
A, D: Dimery pojedynczo związane wiązaniem disiarczkowym. Przeciwciała IgG1 typowo mają dwa wiązania dwusiarczkowe w rejonie połączenia między domenami stałą i zmienną. Domena Fc pokazana na rysunku Fig. 2A i 2D może być utworzona przez odcięcie pomiędzy miejscami dwóch wiązań disiarczkowych lub przez podstawienie reszty cysteinylowej niereaktywną resztą (przykładowo, alanylową). Na Fig. 2A, domena Fc jest przyłączona do aminowych końców peptydów; na Fig. 2D, do końców karboksylowych.
B, E: Dimery podwójnie związane wiązaniem disiarczkowym. Tę domenę Fc można utworzyć w wyniku obcięcia wyjściowego przeciwciała zatrzymując obie reszty cysteinylowe w łańcuchach domeny Fc lub w wyniku ekspresji konstruktu obejmującego sekwencję kodującą taką domenę Fc. Na Fig. 2B, domena Fc jest przyłączona do aminowych końców peptydów; na Fig. 2E - do końców karboksylowych.
C, F: Dimery niekowalencyjne. Tę domenę Fc można wytworzyć przez wyeliminowanie reszty cysteinylowej albo przez obcięcie lub przez podstawienie. Wyeliminowanie reszty cysteinylowej może być pożądane dla uniknięcia zanieczyszczeń, jakie mogą postawać w wyniku reakcji reszty cysteinyPL 211 164 B1 lowej z resztami cysteinylowymi innych protein obecnych w komórce gospodarza. Niekowalencyjne związanie domen Fc jest wystarczające do utrzymania dimeru w całości. Inne dimery mogą być wytworzone przy zastosowaniu domen Fc pochodzących z różnych typów przeciwciał (przykładowo,
IgG2, IgM).
Fig. 3 przedstawia strukturę korzystnych związków według wynalazku posiadających tandemowe powtórzenia farmakologicznie aktywnego peptydu. Fig. 3A przedstawia jednołańcuchową cząsteczkę i może również przedstawiać konstrukt DNA dla tej molekuły. Fig. 3B przedstawia dimer, w którym układ linker-peptyd występuje tylko w jednym łańcuchu dimeru. Fig. 3C przedstawia dimer posiadający część peptydową w obu łańcuchach. Dimer z rysunku Fig. 3C będzie powstawał spontanicznie w pewnych komórkach gospodarza pod wpływem ekspresji konstruktu DNA kodującego pojedynczy łańcuch przedstawiony na rysunku Fig. 3A. W przypadku innych komórek gospodarza, komórki mogłyby być umieszczone w warunkach sprzyjających tworzeniu dimerów lub dimery można otrzymywać in vitro.
Fig. 4 przedstawia przykładowe sekwencje kwasu nukleinowego oraz aminokwasowe (odpowiednio SEQ ID NOS: 1 i 2) domeny Fc ludzkiej IgG1, które mogą być wykorzystywane w obecnym wynalazku.
Fig. 5 przedstawia schemat syntezy do wytwarzanie pegylowanego peptydu 19 (SEQ ID NO: 3).
Fig. 6 przedstawia schemat syntezy do wytwarzanie pegylowanego peptydu 20 (SEQ ID NO: 4).
Fig. 7 przedstawia sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (odpowiednio SEQ ID NOS: 5 i 6) cząsteczki zidentyfikowanej jako „Fc-TMP” w Przykładzie 2, poniżej.
Fig. 8 przedstawia sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (odpowiednio SEQ. ID. NOS: 7 i 8) cząsteczki zidentyfikowanej jako „Fc-TMP-TMP” w Przykładzie 2, poniżej.
Fig. 9 przedstawia sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (odpowiednio SEQ. ID. NOS: 9 i 10) cząsteczki zidentyfikowanej jako „TMP-TMP-Fc” w Przykładzie 2, poniżej.
Fig. 10 przedstawia sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (odpowiednio SEQ. ID. NOS: 11 i 12) cząsteczki zidentyfikowanej jako „TMP-Fc” w Przykładzie 2, poniżej.
Fig. 11 przedstawia ilość płytek generowanych in vivo u normalnych myszy BDF1 płci żeńskiej, którym podano przez iniekcję pojedynczą dawkę uderzeniową 100 μg/kg różnych związków, przy czym terminy zdefiniowane są jak następuje:
PEG-MGDF oznacza PEG o średnim ciężarze cząsteczkowym 20 przyłączony do N-końcowej grupy aminowej metodą redukującego aminowania aminokwasów 1-163 rodzimej ludzkiej TPO, ekspresjonowanej w E. coli (tak, że nie jest glikozylowana)
TMP: mimetyk peptydu TPO mający sekwencję aminokwasów IEGPTLRQWLAARA (SEQ ID NO: 13);
TMP-TMP: mimetyk peptydu TPO mający sekwencję aminokwasów IEGPTLRQWLAARAGGGGGGGG-IEGPTLRQWLAARA (SEQ ID NO: 14);
PEG-TMP-TMP: peptyd o sekwencji SEQ ID NO: 14, gdzie grupa PEG ma średnią masę cząsteczkową 5 kD, PEG przyłączony jak przedstawiono na Fig. 6;
Fc-TMP-TMP: związek o sekwencji SEQ ID NO: 8 (Fig. 8) zdimeryzowany z drugim identycznym monomerem (to znaczy reszty Cys w pozycjach 7 i 10 są połączone z odpowiednimi resztami Cys drugiego monomeru tworząc dimer, jak przedstawiono na Fig. 2); zaś
TMP-TMP-Fc jest związkiem o sekwencji SEQ ID NO: 10 (Fig. 9) zdimeryzowanym w taki sam sposób jak TMP-TMP-Fc z tym, że domena Fc jest przyłączona raczej do C-końca peptydu TMP-TMP niż do N-końca tego peptydu.
Fig. 12 prezentuje ilość płytek generowanych in vivo u normalnych myszy BDF1, którym przez implantowane pompy osmotyczne podawano w okresie 7 dni różne związki. Związki te zdefiniowane są w taki sam sposób jak powyżej w odniesieniu do rysunku Fig. 7.
Fig. 13 przedstawia sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (odpowiednio SEQ. ID. NOS: 15 i 16) cząsteczki zidentyfikowanej jako „Fc-EMP” w Przykładzie 3, poniżej.
Fig. 14 przedstawia sekwencje nukleotydu i sekwencje aminokwasowe (odpowiednio SEQ. ID. NOS: 17 i 18) cząsteczki zidentyfikowanej jako „EMP-Fc” w Przykładzie 3, poniżej.
Fig. 15 przedstawia sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (odpowiednio SEQ ID NOS: 19 i 20) cząsteczki zidentyfikowanej jako „EMP-EMP-Fc” w Przykładzie 3, poniżej.
Fig. 16 przedstawia sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (odpowiednio SEQ ID NOS: 21 i 22) cząsteczki zidentyfikowanej jako „Fc-EMP-EMP” w Przykładzie 3, poniżej.
PL 211 164 B1
Fig. 17A i 17B przedstawiają sekwencję DNA (SEQ ID NO: 23) wprowadzoną do pCFM1656 pomiędzy unikalne miejsca restrykcyjne Aatll (pozycja #4364 w pCFM1656) oraz SacII (pozycja #4585 w pCFM1656) dla wytworzenie ekspresyjnego plazmidu pAMG21 (ATCC - dostęp Nr 98113).
Fig. 18A ilustruje poziom hemoglobiny, czerwonych krwinek oraz hematokrytu generowanych in vivo u normalnych myszy BDF1 płci żeńskiej, którym podano przez iniekcję pojedynczą dawkę uderzeniową 100 μg/kg różnych związków. Fig. 18B przedstawia te same wyniki u myszy, którym dawkę 100 μg/kg/dzień podawano za pomocą 7-dniowej mikro-osmotycznej pompki z różnymi EMP podawanymi po 100 μg/kg, rhEPO po 30U/mysz. (W obu doświadczeniach neutrofile, limfocyty i płytki nie podlegały wpływowi). Na tych rysunkach pojęcia zdefiniowane są jak następuje:
Fc-EMP: związek o sekwencji SEQ ID NO: 16 (Fig. 13) zdimeryzowany z drugim identycznym monomerem (to znaczy reszty Cys w pozycjach 7 i 10 są połączone z odpowiednimi resztami Cys drugiego monomeru tworząc dimer, jak przedstawiono na Fig. 2); zaś
EMP-Fc: jest związkiem o sekwencji SEQ ID NO: 18 (Fig. 14) zdimeryzowanym w taki sam sposób jak Fc-EMP z tym, że domena Fc jest przyłączona raczej do C-końca peptydu EMP niż do N-końca tego peptydu.
„EMP-EMP-Fc” odnosi się do tandemowego powtórzenia tego samego peptydu (SEQ ID NO: 20) przyłączonego do takiej samej domeny Fc karboksylowymi końcami peptydów. „Fc-EMP-EMP” odnosi się do takiego samego tandemowego powtórzenia peptydu, z taką samą domeną Fc przyłączoną do amino-końca tandemowego powtórzenia. Wszystkie cząsteczki są ekspresjonowane w E. coli, a więc nie są glikozylowane.
Fig. 19A i 19B przedstawiają sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (SEQ ID NOS: 1055 i 1056) fuzyjnej cząsteczki Fc-inhibitor TNF-α, opisanej w Przykładzie 4, poniżej.
Fig. 20A i 20B przedstawiają sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (SEQ ID NOS: 1057 i 1058) fuzyjnej cząsteczki inhibitor TNF-u-Fc, opisanej w Przykładzie 4, poniżej.
Fig. 21A i 21B przedstawiają sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (SEQ ID NOS: 1059 i 1060) fuzyjnej cząsteczki Fc-antagonista lL-1, opisanej w Przykładzie 5, poniżej.
Fig. 22A i 22B przedstawiają sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (SEQ ID NOS: 1061 i 1062) fuzyjnej cząsteczki antagonista IL-1-Fc, opisanej w Przykładzie 5, poniżej.
Fig. 23A, 23B, i 23C przedstawiają sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (SEQ ID NOS: 1063 i 1064) fuzyjnej cząsteczki Fc-antagonista VEGF, opisanej w Przykładzie 6, poniżej.
Fig. 24A i 24B przedstawiają sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (SEQ ID NOS: 1065 i 1066) fuzyjnej cząsteczki antagonista VEGF-Fc, opisanej w Przykładzie 6, poniżej.
Fig. 25A i 25B przedstawiają sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (SEQ ID NOS: 1067 i 1068) fuzyjnej cząsteczki Fc-inhibitor MMP, opisanej w Przykładzie 7, poniżej.
Fig. 26A i 26B przedstawiają sekwencje nukleotydu i aminokwasowe (SEQ ID NOS: 1069 i 1070) fuzyjnej cząsteczki inhibitor MMP-Fc, opisanej w Przykładzie 7, poniżej.
Szczegółowy opis wynalazku Definicje terminów
Terminy stosowane w tym opisie zdefiniowano jak następuje, o ile nie ograniczono ich w szczególnych przypadkach.
Termin „obejmujący” oznacza, że związek może obejmować dodatkowe aminokwasy na jednym lub obydwu z końców (N- lub C-) danej sekwencji. Oczywiście, te dodatkowe aminokwasy nie powinny znacząco wpływać na aktywność związku.
Termin „podłoże” dotyczy cząsteczki, która zapobiega degradacji i/lub zwiększa okres półtrwania, obniża toksyczność, obniża immunogenność lub zwiększa aktywność biologiczną proteiny terapeutycznej. Przykładowe podłoża obejmują: domenę Fc (która jest korzystna) jak również liniowy polimer (przykładowo glikol polietylenowy (PEG), polilizynę, dekstran, itp.); polimer o rozgałęzionym łańcuchu (zob. przykładowo opis patentowy USA nr 4,289,872 dla: Denkenwalter i in., wydany 15 września 1981; 5,229,490 dla: Tam, wydany 20 lipca 1993; WO. 93/21259 przez Frechet i in., opublikowany 28 października 1993); lipid; grupę cholesterolu (taką jak steroid); węglowodór lub oligosacharyd; lub dowolną naturalną lub syntetyczną proteinę, polipeptyd lub peptyd, który wiąże się z receptorem „ratowniczym”. Podłoża opisano dalej, poniżej.
Termin „rodzimy Fc” dotyczy cząsteczki lub sekwencji obejmującej sekwencję fragmentu niewiążącego się z antygenem wynikającego z trawienia całego przeciwciała, w formie monomerycznej
PL 211 164 B1 lub multimerycznej. Oryginalne źródło immunoglobuliny rodzimego Fc jest korzystnie pochodzenia ludzkiego i może być dowolną z immunoglobulin, chociaż korzystne są IgG1 i lgG2. Rodzime Fc są zbudowane z monomerycznych polipeptydów, które mogą być połączone w formy dimeryczne lub multimeryczne przez połączenie kowalencyjne (to znaczy wiązania disiarczkowe) i niekowalencyjne. Liczba międzycząsteczkowych wiązań disiarczkowych między monomerycznymi podjednostkami cząsteczek rodzimego Fc sięga od 1 do 4 zależnie od klasy (przykładowo TgG, IgA, IgE) lub podklasy (przykładowo IgG1, IgG2, lgG3, IgA1, lgGA2). Przykładem rodzimego Fc jest zawierający wiązanie disiarczkowe dimer uzyskany z trawienia IgG papainą (zob. Ellison i in. (1982), Nucleic Acids Res. 10: 4071-9). Termin „rodzimy Fc” stosowany w niniejszym zgłoszeniu jest określeniem rodzaju dla form monomerycznych, dimerycznych i multimerycznych.
Termin „odmiana Fc” dotyczy cząsteczki lub sekwencji, która jest zmodyfikowanym rodzimym Fc, lecz wciąż obejmuje miejsce wiązania receptora „ratowniczego”, FcRn. Międzynarodowe zgłoszenia WO 97/34631 (opublikowane 25 września 1997) i WO 96/32478 opisują przykładowe odmiany Fc, jak również oddziaływanie z receptorem „ratowniczym” i są one włączone do niniejszego zgłoszenia jako odsyłacze. Zatem termin „odmiana Fc” obejmuje cząsteczkę lub sekwencję, która jest „humanizowana” z nieludzkiego rodzimego Fc. Ponadto rodzimy Fc obejmuje miejsca, które można usunąć, ponieważ one dostarczają cechy strukturalne lub aktywność biologiczną, które nie są wymagane dla cząsteczki fuzyjnej według obecnego wynalazku. Zatem termin „odmiana Fc” obejmuje cząsteczkę lub sekwencję, której brakuje jednego lub więcej miejsc lub reszt rodzimego Fc, które wpływają lub są związane z (1) tworzeniem wiązania disiarczkowego, (2) niezgodnością z wybraną komórką gospodarza (3) N-końcową heterogennością po ekspresji w wybranej komórce gospodarza, (4) glikozylowaniem, (5) oddziaływaniem z komplementem, (6) wiązaniem z receptorem Fc innym niż receptor „ratowniczy” lub (7) zależną od przeciwciała cytotoksycznością komórkową (ADCC). Odmiany Fc opisano bardziej szczegółowo poniżej.
Termin „domena Fc” obejmuje rodzimy Fc oraz cząsteczki i sekwencje odmian Fc, jak określono powyżej. Tak jak w przypadku odmian Fc i rodzimych Fc, termin „domena Fc” obejmuje cząsteczki w formie monomerycznej lub multimerycznej, wytrawione z całego przeciwciała lub wytworzone innym sposobem.
Termin „multimetr” w odniesieniu do domen Fc lub cząsteczek obejmujących domeny Fc dotyczy cząsteczek o dwóch lub więcej łańcuchach polipeptydowych połączonych kowalencyjnie, niekowalencyjnie lub zarówno przez oddziaływania kowalencyjne, jak i niekowalencyjne. Cząsteczki IgG w typowym przypadku tworzą dimery; IgM - pentamery; IgD - dimery; IgA - monomery, dimery, trimery lub tetramery. Multimery mogą być utworzone przez wykorzystanie sekwencji i wynikowej aktywności rodzimego Ig źródła Fc, lub przez derywatyzację (jak określono poniżej) takiego rodzimego Fc.
Termin „dimer” stosowany do domen Fc lub cząsteczek obejmujących domeny Fc dotyczy cząsteczek o dwóch łańcuchach polipeptydowych połączonych kowalencyjnie lub niekowalencyjnie. Zatem przykładowe dimery objęte zakresem niniejszego wynalazku są takie, jak podano na Fig. 2.
Terminy „derywatyzowanie” i „pochodna” lub „derywatyzowany” obejmują procesy i wynikające z nich związki, odpowiednio w których (1) związek ma część cykliczną; przykładowo usieciowanie między resztami cysteinylowymi w związku; (2) związek jest usieciowany lub ma miejsce usieciowania; przykładowo związek ma resztę cysteinylową i tym samym tworzy usieciowane dimery w hodowli lub in vivo; (3) jedno lub więcej wiązań peptydylowych jest zastąpione przez wiązanie niepeptydylowe: (4) N-koniec jest zatem zastąpiony przez -NRR1, NRC(O)R1, -NRC(O)OR1, -NRS(O)2R1, -NHC-(O)NHR, grupę sukcynimidową, lub podstawiony lub niepodstawiony benzyloksykarbonyl-NH-, w którym R i R1 podstawniki pierścienia są takie jak określono poniżej; (5) C-koniec jest zastąpiony
3 4 2 3 4 przez -C(O)R2 lub -NR3R4, w którym R2, R3 i R4 są takie jak określono poniżej oraz (6) związki, w których poszczególne ugrupowania aminokwasowe są zmodyfikowane przez działanie czynnikami zdolnymi do reagowania z wybranymi łańcuchami bocznymi lub resztami końcowymi. Pochodne są dalej opisane poniżej.
Termin „peptyd” dotyczy cząsteczek o 2 do 40 aminokwasach, przy czym cząsteczki o 3 do 20 aminokwasach są korzystne, a te o 6 do 15 aminokwasach najbardziej korzystne. Przykładowe peptydy mogą być losowo wytworzone dowolną z metod cytowanych powyżej, przeprowadzanych w bibliotece peptydów (przykładowo biblioteka przedstawiania fagu), lub wyprowadzone przez trawienie protein.
Termin „randomizowany” stosowany w odniesieniu do sekwencji peptydu dotyczy w pełni losowych sekwencji (przykładowo wybranych przez metody przedstawiania fagu) i sekwencji, w których
PL 211 164 B1 jedna lub więcej reszt naturalnie występującej cząsteczki jest zastąpiona przez resztę aminokwasową nie pojawiającą się w tej pozycji w naturalnie występującej cząsteczce. Przykładowe metody identyfikacji sekwencji peptydów obejmują przedstawianie fagu, przedstawianie E. coli, przedstawianie rybosomów, skrining RNA-peptyd, skrining chemiczny itp.
Termin „farmakologicznie aktywny” oznacza, że substancja tak opisana wykazuje aktywność, która wpływa na parametr medyczny (przykładowo ciśnienie krwi, liczba komórek krwi, poziom cholesterolu) lub stan choroby (przykładowo rak, zaburzenia autoimmunologiczne). Zatem farmakologicznie aktywne peptydy obejmują agonistyczne lub mimetyczne i antagonistyczne peptydy, jak określono poniżej.
Terminy „-mimetyczny peptyd” i „-agonistyczny peptyd” dotyczą peptydu o aktywności biologicznej porównywalnej z proteiną (przykładowo EPO, TPO, G-CSF), która oddziaływa z rozpatrywaną proteiną. Terminy te ponadto obejmują peptydy, które pośrednio naśladują aktywność rozpatrywanej proteiny tak, jak przez wzmaganie efektu naturalnego ligandu rozpatrywanej proteiny; zob. przykładowo G-CSF-mimetyczne peptydy podane w Tablicach 2 i 7. Zatem termin „EPO-mimetyczny peptyd” obejmuje dowolne peptydy, które można zidentyfikować lub wyprowadzić jak opisano w: Wrighton i in. (1996), Science: 273 458-63. Naranda i in. (1999). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7569-74, lub dowolnym innym odsyłaczu z Tablicy 2 zidentyfikowanym jako zawierający obiekt EPO-mimetyczny. Posiadający zwykłą biegłość w sztuce ocenią, że każdy z odsyłaczy umożliwia wybranie innych peptydów niż te faktycznie ujawnione w niniejszym zgłoszeniu przez następujące ujawnione procedury z różnymi bibliotekami peptydów.
Termin „TPO-mimetyczny peptyd” obejmuje peptydy, które mogą być zidentyfikowane lub wyprowadzone jak opisano w: Cwirla i in. (1997), Science 276: 1696-9, U.S. Pat. 5,869,451 i 5,932,946 i dowolnym innym odsyłaczu w Tablicy 2 zidentyfikowanym jako odnoszącym się do obiektu TPOmimetycznego, jak również w zgłoszeniu patentowym USA, „Związki trombopoetyczne,” zgłoszonym z tą samą datą co niniejsze zgłoszenie i włączonym tu jako odsyłacz. Posiadający zwykłą biegłość w sztuce ocenią, że każdy z tych odsyłaczy umożliwia wybranie innych peptydów niż faktycznie ujawnione w niniejszym zgłoszeniu przez następujące ujawnione procedury z różnymi bibliotekami peptydów.
Termin „G-CSF-mimetyczny peptyd” obejmuje dowolne peptydy, które mogą być zidentyfikowane lub opisane w: Paukovits i in. (1984), Hoppe-Seylers Z., Physiol. Chem. 365: 303-11 lub w dowolnym z odsyłaczy z Tablicy 2 zidentyfikowanym jako zawierający obiekt G-CSF-mimetyczny. Typowi biegli w sztuce ocenią, że każdy z tych odsyłaczy umożliwia im wybranie również innych peptydów niż faktycznie ujawnione w niniejszym zgłoszeniu przez następujące ujawnione procedury z różnymi bibliotekami peptydów.
Termin „CTLA4-mimetyczny peptyd” obejmuje dowolne peptydy, które mogą być zidentyfikowane lub wyprowadzone jak opisano w: Fukumoto i in. (1998), Nature Biotech., 16: 267-70. Typowi biegli w sztuce uznają, że każdy z tych odsyłaczy umożliwia im wybranie również innych peptydów niż faktycznie ujawnione w niniejszym zgłoszeniu przez następujące ujawnione procedury z różnymi bibliotekami peptydów.
Termin „-antagonistyczny peptyd” lub „peptyd inhibitor” dotyczy peptydu, który blokuje lub w pewien sposób ingeruje w aktywność biologiczną rozpatrywanej związanej proteiny, lub ma aktywność biologiczną porównywalną ze znanym antagonistą lub inhibitorem rozpatrywanej związanej proteiny. Zatem termin „TNF-antagonistyczny peptyd” obejmuje peptydy, które mogą być zidentyfikowane lub wyprowadzone jak opisano w: Takasaki i in. (1997), Nature Biotech. 15: 1266-70 lub dowolnym z odsyłaczy z Tablicy 2 zidentyfikowanym jako zawierający obiekt TNF-antagonistyczny. Typowi biegli w sztuce uznają, że każdy z tych odsyłaczy umożliwia im wybranie również innych peptydów niż faktycznie ujawnione w niniejszym zgłoszeniu przez następujące ujawnione procedury z różnymi bibliotekami peptydów.
Terminy „antagonista lL-1” i „IL-1ra-mimetyczny peptyd” obejmują peptydy, które inhibitują lub regulują „w dół” aktywację receptora IL-1 przez lL-1. Aktywacja receptora lL-1 wynika z tworzenia kompleksu między lL-1, receptorem lL-1 i proteiną pomocniczą receptora IL-1. Peptydy antagonistyczne IL-1 lub IL-1ra-mimetyczne wiążą się z IL-1, receptorem IL-1 lub proteiną pomocniczą receptora IL-1 i utrudniają tworzenie kompleksu między dowolnymi dwoma lub trzema składnikami kompleksu. Przykładowe peptydy antagonistyczne IL-1 lub IL-1ra-mimetyczne mogą być zidentyfikowane lub wyprowadzone jak opisano w opisach patentowych USA 5,608,035, 5,786,331, 5,880,096, lub dowolnym z odsyłaczy z Tablicy 2 identyfikowanym jako zawierający obiekt IL-1a-mimetyczny lub IL-1 antagonistyczny. Typowi biegli w sztuce uznają, że każdy z tych odsyłaczy umożliwia im wybranie innych pepPL 211 164 B1 tydów niż faktycznie ujawnione w niniejszym zgłoszeniu przez następujące ujawnione procedury z różnymi bibliotekami peptydów.
Termin „VFGF-antagonistyczny peptyd” obejmuje peptydy, które mogą być zidentyfikowane lub wyprowadzone jak opisano w: Fairbrother (1998), Biochem. 37: 17754-54, i w dowolnym z odsyłaczy w Tablicy 2 zidentyfikowanym jako zawierającym obiekt VEGF-antagonistyczny. Zwykli biegli w sztuce uznają, że każdy z tych odsyłaczy umożliwia im wybranie innych peptydów niż faktycznie ujawnione w niniejszym zgłoszeniu przez następujące ujawnione procedury z różnymi bibliotekami peptydów.
Termin „peptydowy inhibitor MMP” obejmuje peptydy, które mogą być zidentyfikowane lub wyprowadzone jak opisano w: Koivunen (1999). Nature Biotech. 17: 768-74 i w dowolnym z odsyłaczy w Tablicy 2 zidentyfikowanym jako zawierający obiekt inhibitujący MMP. Zwykli biegli w sztuce uznają, że każdy z tych odsyłaczy umożliwia im wybranie innych peptydów niż faktycznie ujawnione w niniejszym zgłoszeniu przez następujące ujawnione procedury z różnymi bibliotekami peptydów.
Ponadto, fizjologicznie dopuszczalne sole związków według niniejszego wynalazku są także objęte w niniejszym zgłoszeniu. Przez „fizjologicznie dopuszczalne sole” rozumie się dowolne sole, które są znane lub później zostaną odkryte jako farmaceutycznie dopuszczalne. Pewne szczególne przykłady to: octan, trifluorooctan, chlorowcowodorki, takie jak chlorowodorek i bromowodorek; siarczan; cytrynian; winian; glikolan i szczawian.
Struktura związków.
Ogólnie. W kompozycjach substancji wytwarzanych zgodnie z niniejszym wynalazkiem, peptyd może być przyłączony do podłoża przez N-koniec lub C-koniec peptydu. Zatem, cząsteczki podłożepeptyd według obecnego wynalazku mogą być opisane następującym wzorem I:
I (X1)a-F1-(X2)b gdzie:
F1 jest podłożem (korzystnie domeną Fc);
X1 oraz X2 są każdy niezależnie wybrane z: -(L1)c-P1, -(L1)c-P1-(L2)d-P2, -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)eP3, oraz -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4
P1, P2, P3, oraz P4 oznaczają każdy niezależnie sekwencje farmakologicznie aktywnych peptydów;
L1, L2, L3, oraz L4 oznaczają każdy niezależnie linkery; oraz a, b, c, d, e, oraz f oznaczają każdy niezależnie 0 lub 1, pod warunkiem, że co najmniej jedno z „a” oraz „b” wynosi 1.
A zatem, związek I obejmuje korzystne związki o wzorze
II X1-F1 i ich multimery, w którym F1 oznacza domenę Fc i jest przyłączone przy C-końcu X1;
III F1-X2 i ich multimery, w których F1 oznacza domenę Fc i jest przyłączone przy N-końcu X2;
IV F1-(L1)c-P1 i ich multimery, w których F1 oznacza domenę Fc i jest przyłączone przy N-końcu-(L1)c-P1; oraz
V F1-(L1)c-P1-(L2)d-P2 i ich multimery, w którym F1 oznacza domenę Fc i jest przyłączone przy N-końcu -L1-P1-L2-P2.
Peptydy. Dowolną liczbę peptydów można stosować w połączeniu z obecnym wynalazkiem. Szczególnie interesujące są peptydy naśladujące aktywność EPO, TPO, hormonu wzrostu, G-CSF, GM-CSF, IL-1ra, leptyny, CTLA4, TRAIL, TGF-α, i TGF-β. Peptydy-antagoniści są także przedmiotem zainteresowania, szczególnie te antagonistyczne względem aktywności TNF, leptyny, dowolnej z interleukin (IL-1, 2, 3, ...) i protein związanych z aktywacją komplementu (przykładowo, C3b). Peptydy ukierunkowujące są także przedmiotem zainteresowania, włączając peptydy kierujące się do nowotworu, peptydy transportujące przez błonę itp. Wszystkie z tych klas peptydów mogą być odkryte sposobami opisanymi w odsyłaczach cytowanych w tym opisie i w innych odsyłaczach.
Przedstawienie fagów, w szczególności, jest przydatne w tworzeniu peptydów dla stosowania w obecnym wynalazku. Stwierdzono, że wybór pod względem powinowactwa z bibliotek losowych peptydów można stosować do identyfikacji ligandów dla dowolnego miejsca dowolnego produktu genowego. Dedman i in. (1993), J. Biol. Chem. 268: 23025-30. Przedstawianie fagów szczególnie dobrze nadaje się do identyfikacji peptydów, które wiążą się do takich rozpatrywanych protein jak receptory na powierzchni komórki lub dowolne proteiny o liniowych epitopach. Wilson Mn.. (1998), Can.
PL 211 164 B1
J. Microbiol. 44: 313-29; Kay i in. (1998), Drug Disc. Today 3: 370-8. Takie proteiny są szeroko opisane w: Herz i in. (1997), J. Receptor & Signal Transduction Res. 17(5): 671-776, co załączono jako odsyłacz do niniejszego tekstu. Takie rozpatrywane proteiny są korzystne dla stosowania w obecnym wynalazku.
Szczególnie korzystną grupą peptydów są te, które wiążą się z receptorami cytokinowymi. Cytokiny ostatnio sklasyfikowano według kodu ich receptora. Zobacz: Inglot (1997), Archivum Immunologiae et Terapiae Experimentalis 45: 353-7, co załączono jako odsyłacz do niniejszego tekstu. Spośród tych receptorów najkorzystniejsze są: CKR (rodzina I w Tablicy 3). Klasyfikacja receptorów pojawia się w Tablicy 3.
T a b l i c a 3 - Receptory cytokin sklasyfikowane za pomocą kodu receptorów
Cytokiny (ligandy) Typ Receptora
Rodzina Pod rodzina rodzina podrodzina
I. Cytokiny 1. IL-2, IL-4, IL-7, IL- 9, IL-13, IL-15 I. Cytokina R (CKR) 1. uwspólniony YCr
Hematopoetyczne 2. IL-3, IL-5, GM-CSF 2. uwspólniony GP 140 eR
3. IL-6, IL-11, IL-12, LIF, OSM, 3. 3. Uwspólniony RP 130
CNTF, leptyna (OB) 4. G-CSF, EPO, TPO, PRL, GH 4. „jeden łańcuch” R
5. IL-17, HVS-IL-17 5. inny Rc
II. Ligandy IL-10 IL-10, BCRF-1, HSV-IL-10 II. IL-10 R
III. Interferony 1. IFN-a1, α2, α4, m, t, IFN-ed 2. IFN-γ III. Interferon R 1. 2. IFNAR IFNGR
IV. Ligandy IL-1 1. IL-1a, IL-1e, IL-1Ra IV IL-1R
V. ligandy TNF 1. TNF-a, TNF-β (LT), FAS1, CD40 L, CD30 L, CD27 L V. NGF/TNF Re
1. α chemokiny: IL-8, GRO α,β,γ, 1. CXCR
IF-10, PF-4, SDF-1
VI. Chemokiny 2. β chemokiny: MlP1a, MIP1 β,
MCP-1,2,3,4, RANTES, eotaksyna VI. Chemokina R 2. CCR
3. γ chemokiny: limfotaktyna 3. CR
4. DARCf
VII. Czynniki wzrostu 1.1 SCF, M-CSF, PDGF-AA, AB, VI . RKF 1. TK pod-rodzina
BB, FLT-3L, VEGF, SSV-PDGF 1. 1 IgTK III R
1.2 FGFa, FGFe 1. 2 IgTK IV R
1.3 EGF, TGF-a, VV-F19 (podobny 1. 3 TK-I bogaty w Cysteinę
do-EGF)
1.4 IGF-I, IGF-II, Insulina 1. 4 TK-II bogaty w Cysteinę
1.5 NGF, BDNF, NT-3, NT-4g 1. 5 Węzeł Cysteiny TKV
2. TGF-e1,e2,e3 2. pod-rodzina STKh
c IL-17R przynależy do rodziny CKR, lecz nie jest przypisana do którejkolwiek z 4 wskazanych subrodzin.
d Inne subtypy IFN typ I pozostaj ą nieprzypisane. Cytokiny hematopoetyczne, ligandy IL-10 oraz interferony nie posiadają wewnętrznych funkcjonalnych kinaz proteinowych. Sygnalnymi cząsteczkami dla cytokin są cząsteczki JAK, cząsteczki STAT oraz inne pokrewne cząsteczki niereceptorowe. IL-14, IL-16 oraz IL-18 zostały sklonowane, lecz zgodnie z kodem receptorowym pozostają nieprzypisane.
e Receptory TNF wykorzystują wielokrotne, różne wewnątrzkomórkowe cząsteczki do sygnalnej transdukcji, w tym „martwą demenę FAS R oraz TNF-aR o 55 kDa, które uczestniczą w ich cytotoksycznych skutkach. NGF/TNF R może wiązać zarówno NGF I pokrewne czynniki, jak I ligandy TNF. Receptory chemokin są sprzężone z proteiną G, siedem transmembranowych receptorów domen (7TM, serpentyna).
f DARC - antygen grup krwi Duffiego jest receptorem erytrocytowym, który ma zdolność wiązania kilku różnych chemokin. Przynależne do superrodziny immunoglobulin, lecz niejasne pozostają charakterystyki zdarzeń związanych z jego sygnalną transdukcją.
g Cytokiny neurotropowe mogą także łączyć się z receptorami NGF/TNF.
h STKS może obejmować wiele innych czynników pokrewnych TGF β, które pozostają nieprzypisane. Kinazy proteinowe są integralną częścią wewnątrzkomórkowej domeny receptora rodziny kinazy (RKF). Enzymy uczestniczą w transmisji sygnałów poprzez receptory.
PL 211 164 B1
Przykładowe peptydy dla obecnego wynalazku zawierają poniższe Tablice od 4 do 20. Peptydy te mogą być wytworzone metodami ujawnionymi w stanie techniki. Zastosowano jednoliterowe skróty nazw aminokwasów. Symbol „X” w tych sekwencjach (oraz w całym niniejszym opisie - o ile nie zaznaczono inaczej w określonym przypadku) oznacza, że może wystąpić dowolna z 20 reszt aminokwasowych, występujących w naturze. Dowolne z tych peptydów mogą być związane tandemowo (to znaczy kolejno), z linkerem lub bez i kilka przykładów tandemowo połączonych przedstawiono w tej tablicy. Linkery są oznaczone symbolem „Λ” i mogą być dowolnymi linkerami tu opisanymi. Tandemowe powtórzenia i linkery przedstawiono oddzielając je myślnikami dla przejrzystości. Każdy peptyd zawierający resztę cysteinyIową może być sieciowany innym peptydem zawierającym Cys, przy czym dowolny z nich lub oba mogą być przyłączone do podłoża. Kilka przykładów usieciowanych podano w tej tablicy. Każdy peptyd mający więcej niż jedną resztę Cys może również tworzyć wewnątrzpeptydowe wiązanie disiarczkowe; patrz, przykładowo, EPO-mimetyczne peptydy w Tablicy 5. Kilka przykładów peptydów z wewnątrzpeptydowym wiązaniem disiarczkowym podano w tej tablicy. Każdy z tych peptydów mo ż e być derywatyzowany jak tu opisano, a kilka zderywatyzowanych przykł adów podano w tablicy. Zderywatyzowane peptydy w poniższej tablicy są raczej przykładowe niż ograniczające, ponieważ odnośne niezderywatyzowane peptydy mogą być wykorzystane w obecnym wynalazku. Dla pochodnych, w których koniec karboksylowy jest zamknięty grupą aminową, zamykającą grupę aminową oznaczono jako -NH2. Dla pochodnych, w których aminokwasowe reszty są podstawione ugrupowaniem innym niż reszty aminokwasowe, podstawienia te są oznaczone symbolem σ, który oznacza dowolną resztę opisaną w: Bhatnagar i in. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9 i Cuthbertson i in. (1997), J. Med. Chem. 40: 2875-82, które przywołane są w charakterze odsyłaczy. Podstawniki J oraz podstawniki Z (Z5, Z6, ... Z40) są zdefiniowane w opisach patentowych USA Nr 5,608,035, 5,786,331, oraz 5,880,096, które są przywołane w charakterze odnośnika. Dla sekwencji EPOmimetycznych (Tablica 5), podstawniki X2 do X11 oraz liczba całkowita „n” są jak zdefiniowano w broszurze WO 96/40772, która jest tu włączone w charakterze odnośnika. Podstawniki „Ψ”, „Θ” i „+” są jak zdefiniowano w publikacji Sparks i in. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 1540-4, która jest tu włączona w charakterze odnośnika. X4, X5, X6 i X7 są jak zdefiniowano w opisie patentowym USA Nr 5,773,569, który jest włączony do obecnego zgłoszenia jako odsyłacz, za wyjątkiem tego, że peptydy wiążące integrynę, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 i X8 są jak zdefiniowano w międzynarodowym zgłoszeniu WO 95/14714, opublikowanym 1 czerwca 1995 oraz WO 97/08203, opublikowanym 6 marca 1997, które są również włączane jako odnośnik, a dla peptydów VIP-mimetycznych X1, X1', X1, X2, X3, X4, X5, X6 i Z oraz liczby całkowite „m” i „n” są jak zdefiniowano w WO 97/40070, opublikowanym 30 października 1997, również włączonym jako odnośnik. Xaa i Yaa poniżej są jak zdefiniowano w WO 98/09985, opublikowanym 12 marca 1998, włączonym jako odnośnik. AA1, AA2, AB1, AB2 i AC są jak zdefiniowano w międzynarodowym zgłoszeniu WO 98/53842, opublikowanym 3 grudnia 1998, włączonym jako odnośnik. X1, X2, X3 i X4 jedynie w Tablicy 17 są jak zdefiniowano w europejskim zgłoszeniu EP 0 911 393, opublikowanym 28 kwietnia 1999. Reszty wytłuszczone są D-aminokwasami. Wszystkie peptydy są połączone wiązaniami peptydowymi o ile nie zaznaczono inaczej. Skróty są zestawione na końcu niniejszego opisu. W kolumnie zatytułowanej „SEQ ID NO” symbol „NR” oznacza, że nie zachodzi potrzeba przedstawiania sekwencji na wykazie sekwencji.
T a b l i c a 4 - Sekwencje peptydowych antagonistów IL-1
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
1 2
Z11 Z7Z8QZ5YZ6ZgZ10 212
XXQZ5YZ6XX 907
Z7XQZ5YZ6XX 908
Z7Z8QZ5YZ6ZgZ10 909
Z11 Z7Z8QZ5YZ6ZgZ10 910
Z12Z13Z14Z15Z16Z17Z18Z1gZ20Z21 Z22Z11Z7Z8QZ5YZ6Z9Z10L 917
Z23NZ24Z3gZ25Z26Z27Z28Z2gZ30Z40 979
PL 211 164 B1 cd. tablicy 4
1 2
TANVSSFEWTPYYWQPYALPL 213
SWTDYGYWQPYALPISGL 214
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 215
ENTYSPNWADSMYWQPYALPL 216
SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL 217
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL 218
FEWTPGYWQPY 219
FEWTPGYWQHY 220
FEWTPGWYQJY 221
AcFEWTPGWYQJY 222
FEWTPGWpYQJY 223
FAWTPGYWQJY 224
FEWAPGYWQJY 225
FEWVPGYWQJY 226
FEWTPGYWQJY 227
AcFEWTPGYWQJY 228
FEWTPaWYQJY 229
FEWTPSarWYQJY 230
FEWTPGYYQPY 231
FEWTPGWWQPY 232
FEWTPNYWQPY 233
FEWTPvYWQJY 234
FEWTPecGYWQJY 235
FEWTPAibYWQJY 236
FEWTSarGYWQJY 237
FEWTPGYWQPY 238
FEWTPGYWQHY 239
FEWTPGWYQJY 240
AcFEWTPGWYQJY 241
FEWTPGW-pY-QJY 242
FAWTPGYWQJY 243
FEWAPGYWQJY 244
FEWVPGYWQJY 245
FEWTPGYWQJY 246
PL 211 164 B1 cd. tablicy 4
1 2
AcFEWTPGYWQJY 247
FEWTPAWYQJY 248
FEWTPSarWYQJY 249
FEWTPGYYQPY 250
FEWTPGWWQPY 251
FEWTPNYWQPY 252
FEWTPVYWQJY 253
FEWTPecGYWQJY 254
FEWTPAibYWQJY 255
FEWTSarGYWQJY 256
FEWTPGYWQPYALPL 257
1 NapEWTPGYYQJY 258
YEWTPGYYQJY 259
FEWVPGYYQJY 260
FEWTPSYYQJY 261
FEWTPNYYQJY 262
TKPR 263
RKSSK 264
RKQDK 265
NRKQDK 266
RKQDKR 267
ENRKQDKRF 268
VTKFYF 269
VTKFY 270
VTDFY 271
SHLYWQPYSVQ 671
TLVYWQPYSLQT 672
RGDYWQPYSVQS 673
VHVYWQPYSVQT 674
RLVYWQPYSVQT 675
SRVWFQPYSLQS 676
NMVYWQPYSIQT 677
SVVFWQPYSVQT 678
TFVYWQPYALPL 679
PL 211 164 B1 cd. tablicy 4
1 2
TLVYWQPYSIQR 680
RLVYWQPYSVQR 681
SPVFWQPYSIQI 682
WIEWWQPYSVQS 683
SLIYWQPYSLQM 684
TRLYWQPYSVQR 685
RCDYWQPYSVQT 686
MRVFWQPYSVQN 687
KIVYWQPYSVQT 688
RHLYWQPYSVQR 689
ALVWWQPYSEQI 690
SRVWFQPYSLQS 691
WEQPYALPLE 692
QLVWWQPYSVQR 693
DLRYWQPYSVQV 694
ELVWWQPYSLQL 695
DLVWWQPYSVQW 696
NGNYWQPYSFQV 697
ELVYWQPYSIQR 698
ELMYWQPYSVQE 699
NLLYWQPYSMQD 700
GYEWYQPYSVQR 701
SRVWYQPYSVQR 702
LSEQYQPYSVQR 703
GGGWWQPYSVQR 704
VGRWYQPYSVQR 705
VHVYWQPYSVQR 706
QARWYQPYSVQR 707
VHVYWQPYSVQT 708
RSVYWQPYSVQR 709
TRVWFQPYSVQR 710
GRIWFQPYSVQR 711
GRVWFQPYSVQR 712
ARTWYQPYSVQR 713
PL 211 164 B1 cd. tablicy 4
1 2
ARVWWQPYSVQM 714
RLMFYQPYSVQR 715
ESMWYQPYSVQR 716
HFGWWQPYSVHM 717
ARFWWQPYSVQR 718
RLVYWQ PYAPIY 719
RLVYWQ PYSYQT 720
RLVYWQ PYSLPI 721
RLVYWQ PYSVQA 722
SRVWYQ PYAKGL 723
SRVWYQ PYAQGL 724
SRVWYQ PYAMPL 725
SRVWYQ PYSVQA 726
SRVWYQ PYSLGL 727
SRVWYQ PYAREL 728
SRVWYQ PYSRQP 729
SRVWYQ PYFVQP 730
EYEWYQ PYALPL 731
IPEYWQ PYALPL 732
SRIWWQ PYALPL 733
DPLFWQ PYALPL 734
SRQWVQ PYALPL 735
IRSWWQ PYALPL 736
RGYWQ PYALPL 737
RLLWVQ PYALPL 738
EYRWFQ PYALPL 739
DAYWVQ PYALPL 740
WSGYFQ PYALPL 741
NIEFWQ PYALPL 742
TRDWVQ PYALPL 743
DSSWYQ PYALPL 744
IGNWYQ PYALPL 745
NLRWDQ PYALPL 746
LPEFWQ PYALPL 747
PL 211 164 B1 cd. tablicy 4
1 2
DSYWWQ PYALPL 748
RSQYYQ PYALPL 749
ARFWLQ PYALPL 750
NSYFWQ PYALPL 751
RFMYWQPYSVQR 752
AHLFWQPYSVQR 753
WWQPYALPL 754
YYQPYALPL 755
YFQPYALGL 756
YWYQPYALPL 757
RWWQPYATPL 758
GWYQPYALGF 759
YWYQPYALGL 760
IWYQPYAMPL 761
SNMQPYQRLS 762
TFVYWQPY AVGLPAAETACN 763
TFVYWQPY SVQMTITGKVTM 764
TFVYWQPY SSHXXVPXGFPL 765
TFVYWQPY YGNPQWAIHVRH 766
TFVYWQPY VLLELPEGAVRA 767
TFVYWQPY VDYVWPIPIAQV 768
GWYQPYVDGWR 769
RWEQPYVKDGWS 770
EWYQPYALGWAR 771
GWWQPYARGL 772
LFEQPYAKALGL 773
GWEQPYARGLAG 774
AWVQPYATPLDE 775
MWYQPYSSQPAE 776
GWTQPYSQQGEV 777
DWFQPYSIQSDE 778
PWIQPYARGFG 779
RPLYWQPYSVQV 780
TLIYWQPYSVQI 781
PL 211 164 B1 cd. tablicy 4
1 2
RFDYWQPYSDQT 782
WHQFVQPYALPL 783
EWDS VYWQPYSVQ TLLR 784
WEQN VYWQPYSVQ SFAD 785
SDV VYWQPYSVQ SLEM 786
YYDG VYWQPYSVQ VMPA 787
SDIWYQ PYALPL 788
QRIWWQ PYALPL 789
SRIWWQ PYALPL 790
RSLYWQ PYALPL 791
TIIWEQ PYALPL 792
WETWYQ PYALPL 793
SYDWEQ PYALPL 794
SRIWCQ PYALPL 795
EIMFWQ PYALPL 796
DYVWQQ PYALPL 797
MDLLVQ WYQPYALPL 798
GSKVIL WYQPYALPL 799
RQGANI WYQPYALPL 800
GGGDEP WYQPYALPL 801
SQLERT WYQPYALPL 802
ETWVRE WYQPYALPL 803
KKGSTQ WYQPYALPL 804
LQARMN WYQPYALPL 805
EPRSQKWYQPYALPL 806
VKQKWR WYQPYALPL 807
LRRHDV WYQPYALPL 808
RSTASI WYQPYALPL 809
ESKEDQ WYQPYALPL 810
EGLTMK WYQPYALPL 811
EGSREG WYQPYALPL 812
VIEWWQ PYALPL 813
VWYWEQ PYALPL 814
ASEWWQ PYALPL 815
PL 211 164 B1 cd. tablicy 4
1 2
FYEWWQ PYALPL 816
EGWWVQ PYALPL 817
WGEWLQ PYALPL 818
DYVWEQ PYALPL 819
AHTWWQ PYALPL 820
FIEWFQ PYALPL 821
WLAWEQ PYALPL 822
VMEWWQ PYALPL 823
ERMWQ PYALPL 824
NXXWXX PYALPL 825
WGNWYQ PYALPL 826
TLYWEQ PYALPL 827
VWRWEQ PYALPL 828
LLWTQ PYALPL 829
SRIWXX PYALPL 830
SDIWYQ PYALPL 831
WGYYXX PYALPL 832
TSGWYQ PYALPL 833
VHPYXX PYALPL 834
EHSYFQ PYALPL 835
XXIWYQ PYALPL 836
AQLHSQ PYALPL 837
WANWFQ PYALPL 838
SRLYSQ PYALPL 839
GVTFSQ PYALPL 840
SIVWSQ PYALPL 841
SRDLVQ PYALPL 842
HWGH VYWQPYSVQ DDLG 843
SWHS VYWQPYSVQ SVPE 844
WRDS VYWQPYSVQ PESA 845
TWDA VYWQPYSVQ KWLD 846
TPPW VYWQPYSVQ SLDP 847
YWSS VYWQPYSVQ SVHS 848
YWY QPY ALGL 849
PL 211 164 B1 cd. tablicy 4
1 2
YWY QPY ALPL 850
EWI QPY ATGL 851
NWE QPY AKPL 852
AFY QPY ALPL 853
FLY QPY ALPL 854
VCK QPY LEWC 855
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 856
QGWLTWQDSVDMYWQPYALPL 857
FSEAGYTWPENTYWQPYALPL 858
TESPGGLDWAKIYWQPYALPL 859
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL 860
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL 861
SVGEDHNFWTSE YWQPYALPL 862
MNDQTSEVSTFP YWQPYALPL 863
SWSEAFEQPRNL YWQPYALPL 864
QYAEPSALNDWG YWQPYALPL 865
NGDWATADWSNY YWQPYALPL 866
THDEHI YWQPYALPL 867
MLEKTYTTWTPG YWQPYALPL 868
WSDPLTRDADL YWQPYALPL 869
SDAFTTQDSQAM YWQPYALPL 870
GDDAAWRTDSLT YWQPYALPL 871
AIIRQLYRWSEM YWQPYALPL 872
ENTYSPNWADSM YWQPYALPL 873
MNDQTSEVSTFP YWQPYALPL 874
SVGEDHNFWTSE YWQPYALPL 875
QTPFTWEESNAY YWQPYALPL 876
ENPFTWQESNAY YWQPYALPL 877
VTPFTWEDSNVF YWQPYALPL 878
QIPFTWEQSNAY YWQPYALPL 879
QAPLTWQESAAY YWQPYALPL 880
EPTFTWEESKAT YWQPYALPL 881
TTTLTWEESNAY YWQPYALPL 882
ESPLTWEESSAL YWQPYALPL 883
PL 211 164 B1 cd. tablicy 4
1 2
ETPLTWEESNAY YWQPYALPL 884
EATFTWAESNAY YWQPYALPL 885
EALFTWKESTAY YWQPYALPL 886
STP-TWEESNAY YWQPYALPL 887
ETPFTWEESNAY YWQPYALPL 888
KAPFTWEESQAY YWQPYALPL 889
STSFTWEESNAY YWQPYALPL 890
DSTFTWEESNAY YWQPYALPL 891
YIPFTWEESNAY YWQPYALPL 892
QTAFTWEESNAY YWQPYALPL 893
ETLFTWEESNAT YWQPYALPL 894
VSSFTWEESNAY YWQPYALPL 895
QPYALPL 896
Py-1-NapPYQJYALPL 897
TANVSSFEWTPG YWQPYALPL 898
FEWTPGYWQPYALPL 899
FEWTPGYWQJYALPL 900
FEWTPGYYQJYALPL 901
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 902
FTWEESNAYYWQJYALPL 903
ADVL YWQPYA PVTLWV 904
GDVAE YWQPYA LPLTSL 905
SWTDYG YWQPYA LPISGL 906
FEWTPGYWQPYALPL 911
FEWTPGYWQJYALPL 912
FEWTPGWYQPYALPL 913
FEWTPGWYQJYALPL 914
FEWTPGYYQPYALPL 915
FEWTPGYYQJYALPL 916
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL 918
SWTDYGYWQPYALPISGL 919
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 920
ENTYSPNWADSMYWQPYALPL 921
SVGEDHNFWTSEYWQPYALPL 922
PL 211 164 B1 cd. tablicy 4
1 2
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL 923
FEWTPGYWQPYALPL 924
FEWTPGYWQPY 925
FEWTPGYWQJY 926
EWTPGYWQPY 927
FEWTPGWYQJY 928
AEWTPGYWQJY 929
FAWTPGYWQJY 930
FEATPGYWQJY 931
FEWAPGYWQJY 932
FEWTAGYWQJY 933
FEWTPAYWQJY 934
FEWTPGAWQJY 935
FEWTPGYAQJY 936
FEWTPGYWQJA 937
FEWTGGYWQJY 938
FEWTPGYWQJY 939
FEWTJGYWQJY 940
FEWTPecGYWQJY 941
FEWTPAibYWQJY 942
FEWTPSarWYQJY 943
FEWTSarGYWQJY 944
FEWTPNYWQJY 945
FEWTPVYWQJY 946
FEWTVPYWQJY 947
AcFEWTPGWYQJY 948
AcFEWTPGYWQJY 949
1 Nap-EWTPGYYQJY 950
YEWTPGYYQJY 951
FEWVPGYYQJY 952
FEWTPGYYQJY 953
FEWTPsYYQJY 954
FEWTPnYYCJY 955
SHLY-Nap-QPYSVQM 956
PL 211 164 B1 cd. tablicy 4
1 2
TLVY-Nap-QPYSLQT 957
RGDY-Nap-QPYSVQS 958
NMVY-Nap-QPYSIQT 959
VYWQPYSVQ 960
VY-Nap-QPYSVQ 961
TFVYWQJYALPL 962
FEWTPGYYQJ-Bpa 963
XaaFEWTPGYYQJ-Bpa 964
FEWTPGY-Bpa-QJY 965
AcFEWTPGY-Bpa-QJY 966
FEWTPG-Bpa-YQJY 967
AcFEWTPG-Bpa-YQJY 968
AcFE-Bpa-TPGYYQJY 969
AcFE-Bpa-TPGYYQJY 970
Bpa-EWTPGYYQJY 971
AcBpa-EWTPGYYQJY 972
VYWQPYSVQ 973
RLVYWQPYSVQR 974
RLVY-Nap-QPYSVQR 975
RLDYWQPYSVQR 976
RLVWFQPYSVQR 977
RLVYWQPYSIQR 978
DNSSWYDSFLL 980
DNTAWYESFLA 981
DNTAWYENFLL 982
PARE DNTAWYDSFLI WC 983
TSEY DNTTWYEKFLA SQ 984
SQIP DNTAWYQSFLL HG 985
SPFI DNTAWYENFLL TY 986
EQIY DNTAWYDHFLL SY 987
TPFI DNTAWYENFLL TY 988
TYTY DNTAWYERFLM SY 989
TMTQ DNTAWYENFLL SY 990
TI DNTAWYANLVQ TYPQ 991
PL 211 164 B1 cd. tablicy 4
1 2
TI DNTAWYERFLA QYPD 992
HI DNTAWYENFLL TYTP 993
SQ DNTAWYENFLL SYKA 994
QI DNTAWYERFLL QYNA 995
NQ DNTAWYESFLL QYNT 996
TI DNTAWYENFLL NHNL 997
HY DNTAWYERFLQ QGWH 998
ETPFTWEESNAYYWQPYALPL 999
YIPFTWEESNAYYWQPYALPL 1000
DGYDRWRQSGERYWQPYALPL 1001
pY-1 Nap-pY-QJYALPL 1002
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL 1003
FEWTPGYWQJYALPL 1004
FEWTPGYWQPYALPLSD 1005
FEWTPGYYQJYALPL 1006
FEWTPGYWQJY 1007
AcFEWTPGYWQJY 1008
AcFEWTPGWYQJY 1009
AcFEWTPGYYQJY 1010
AcFEWTPaYWQJY 1011
AcFEWTPaWYQJY 1012
AcFEWTPaYYQJY 1013
FEWTPGYYQJYALPL 1014
FEWTPGYWQJYALPL 1015
FEWTPGWYQJYALPL 1016
TANVSSFEWTPGYWQPYALPL 1017
AcFEWTPGYWQJY 1018
AcFEWTPGWYQJY 1019
AcFEWTPGYYQJY 1020
AcFEWTPAYWQJY 1021
AcFEWTPAWYQJY 1022
AcFEWTPAYYQJY 1023
PL 211 164 B1
T a b l i c a 5 - Sekwencje peptydów EPO-mimetycznych
Sekwencj a/ struktura SEQ ID NO:
YXCXXGPXTWXCXP 83
YXCXXGPXTWXCXP-YXCXXGPXTWXCXP 84
YXCXXGPXTWXCXP-A-YXCXXGPXTWXCXP 85
YXCXXGPXTWXCXP-A- z . x 86
\^(s-amina)
K /
/βΑ YXCXXGPXTWXCXP-A-Z (a-amina) 86
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG 87
GGDYHCRMGPLTWYCKPLGG 88
GGVYACRMGPITWVCSPLGG 89
VGNYMCHFGPITWVCRPGGG 90
GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG 91
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG- GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG 92
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG -ΛGGTYSCHFGPLTWVCKPQGG 93
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK 94
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK- GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK 95
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK-A- GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK 96
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSS. \ (ε-amina) 97 '
K / /βΑ GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSS (a-amina) 97
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK(-A-biotyna) 98
CX4X5GPX6TWX7C 421
GGTYSCHGPLTWVCKPQGG 422
VGNYMAHMGPITWVCRPGG 423
GGPHHYYACRMGPLTWIC 424
GGTYSCHFGPLTWVCKPQ 425
GGLYACHMGPMTWVCQPLRG 426
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA 427
YSCHFGPLTWYCK 428
YCHFGPLTWVC 429
X3X4X5GPX6TWX7X8 124
YX2X3X4X5GPX6TWX7X8 461
XiYX2X3X4X5GPX6TWX7X8X9XioXi i 419
XiYX2CX4X5GPX6TWX7CX9XioXi i 420
GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG 1024
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG 1025
GGDYHCRMGPLTWYCKPLGG 1026
VGNYMCHFGPITWVCRPGGG 1029
GGVYACRMGPITWVCSPLGG 1030
VGNYMAHMGPITWVCRPGG 1035
GGTYSCHFGPLTWVCKPQ 1036
GGLYACHMGPMTWVCQPLRG 1037
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA 1038
YSCHFGPLTWVCK 1039
YCHFGPLTWYC 1040
SCHFGPLTWYCK 1041
(AX2)nX3X4XsGPX6TWX7X8 1042
PL 211 164 B1
T a b l i c a 6 - Sekwencje peptydów TPO-mimetycznych
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
1 2
IEGPTLRQWLAARA 13
IEGPTLRQWLAAKA 24
lEGPTLREWLAARA 25
IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTLRQWLAARA 26
IEGPTLRQWLAAKA-A-IEGPTLRQWLAAKA 27
IEGPTLRQCLAARA-A-IEGPTLRQCLAARA I I 28
IEGPTLRQWLAARA-A-K(BrAc)-A- - IEGPTLRQWLAARA 29
IEGPTLRQWLAARA-A-K(PEG)- Λ-IEGPTLRQWLAARA 30
IEGPTLRQCLAARA-A-IEGPTLRQWLAARA 31
1 IEGPTLRQCLAARA-A-IEGPTLRQWLAARA 31
IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTLRQCLAARA 32
1 IEGPTLRQWLAARA-A-IEGPTLRQCLAARA 32
VRDQIXXXL 33
TLREWL 34
GRVRDQVAGW 35
GRVKDQIAQL 36
GVRDQVSWAL 37
ESVREQVMKY 38
SVRSQISASL 39
GVRETVYRHM 40
GVREVIVMHML 41
GRVRDQIWAAL 42
AGVRDQILIWL 43
GRVRDQIMLSL 44
GRVRDQI(X)aL 45
CTLRQWLQGC 46
CTLQEFLEGC 47
CTRTEWLHGC 48
CTLREWLHGGFC 49
CTLREWVFAGLC 50
CTLRQWLILLGMC 51
CTLAEFLASGVEQC 52
PL 211 164 B1 cd. tablicy 6
1 2
CSLQEFLSHGGYVC 53
CTLREFLDPTTAVC 54
CTLKEWLVSHEVWC 55
CTLREWL(X)2-6C 56-60
REGPTLRQWM 61
EGPTLRQWLA 62
ERGPFWAKAC 63
REGPRCVMWM 64
CGTEGPTLSTWLDC 65
CEQDGPTLLEWLKC 66
CELVGPSLMSWLTC 67
CLTGPFVTQWLYEC 68
CRAGPTLLEWLTLC 69
CADGPTLREWISFC 70
C(X)1-2EGPTLREWL(X)1-2C 71-74
GGCTLREWLHGGFCGG 75
GGCADGPTLREWISFCGG 76
GNADGPTLRQWLEGRRPKN 77
LAIEGPTLRQWLHGNGRDT 78
HGRVGPTLREWKTQVATKK 79
TIKGPTLRQWLKSREHTS 80
ISDGPTLKEWLSVTRGAS 81
SIEGPTLREWLTSRTPHS 82
T a b l i c a 7 - Sekwencje peptydów G-CSF-mimetycznych
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
1 2
EEDCK 99
EEDCK 99
| EEDCK 99
EEDσK 100
EEDσK 100
| EEDσK 100
pGgluEDσK 101
pGluEDσK 101
| pGluEDσK 101
PL 211 164 B1 cd. tablicy 7
1 2
PicSDσK 102
PicSDσK 102
| PicSDσK 102
EEDCK-A-EEDCK 103
EEDXK-A-EEDXK 104
T a b l i c a 8 - Sekwencje peptydowych antagonistów TNF
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
YCFTASENHCY 106
YCFTNSENHCY 107
YCFTRSENHCY 108
FCASENHCY 109
YCASENHCY 110
FCNSENHCY 111
FCNSENRCY 112
FCNSVENRCY 113
YCSQSVSNDCF 114
FCVSNDRCY 115
YCRKELGQVCY 116
YCKEPGQCY 117
YCRKEMGCY 118
FCRKEMGCY 119
YCWSQNLCY 120
YCELSQYLCY 121
YCWSQNYCY 122
YCWSQYLCY 123
DFLPHYKNTSLGHRP 1085
AA1-AB1 \ AC NR
AA2AB2 /
PL 211 164 B1
T a b l i c a 9 - Sekwencje peptydów wiążących integrynę
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
1 2
RX1ETX2WX3 441
RX1ETX2WX3 442
RGDGX 443
CRGDGXC 444
CX1X2RLDX3X4C 445
CARRLDAPC 446
CPSRLDSPC 447
X1X2XaRGDX4X5X6 448
CX2CRGDCX5C 449
CDCRGDCFC 450
CDCRGDCLC 451
CLCRGDCIC 452
X1X2DDX4X5X?X8 453
X1X2X3DDX4X5X5X7X8 454
CWDDGWLC 455
CWDDLWWLC 456
CWDDGLMC 457
CWDDGWMC 458
CSWDDGWLC 459
CPDDLWWLC 460
NGR NR
GSL NR
RGO NR
CGRECPRLCQSSC 1071
CNGRCVSGCAGRC 1072
CLSGSLSC 1073
RGD NR
NGR NR
GSL NR
NGRAHA 1074
CNGRC 1075
COCRGDCFC 1076
CGSLVRC 1077
PL 211 164 B1 cd. tablicy 9
1 2
DLXXL 1043
RTDLDSLRTYTL 1044
RTDLDSLRTY 1053
RTDLDSLRT 1054
RTDLOSLR 1078
GDLDLLKLRLTL 1079
GDLHSLRQLLSR 1080
RDDLHMLRLQLW 1081
SSDLHALKKRYG 1082
RGDLKQLSELTW 1083
RGDLAALSAPPV 1084
T a b l i c a 10 - Sekwencje peptydowych antagonistów Selektyny
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
1 2
DITWDQLWDLMK 147
DITWDELWKIMN 148
DYTWFELWDMMQ 149
QITWAQLWNMMK 150
DMTWHDLWTLMS 151
DYSWHDLWEMMS 152
EITWDQLWEVMN 153
HVSWEQLWDIMN 154
HITWDQLWRIMT 155
RNMSWLELWEHMK 156
AEWTWDQLWHVMNPAESQ 157
HRAEWLALWEQMSP 158
KKEDWLALWRIMSV 159
ITWDQLWDLMK 160
DITWDQLWDLMK 161
DITWDQLWDLMK 162
DITWDQLWDLMK 163
CQNRYTDLVAIQNKNE 462
AENWADNEPNNKRNNED 463
RKNNKTWTWVGTKKALTNE 464
PL 211 164 B1 cd. tablicy 10
1 2
KKALTNEAENWAD 465
CQXRYTDLVAIQNKXE 466
RKXNXXWTWVGTXKXLTEE 467
AENWADGEPNNKXNXED 468
CXXXYTXLVAIQNKXE 469
RKXXXXWXWVGTXKXLTXE 470
AXNWXXXEPNNXXXED 471
XKXKTXEAXNWXX 472
T a b l i c a 11 - Sekwencje peptydów antypatogenicznych
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
1 2
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGGQQ 503
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGGQE 504
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAV 505
GFFALIPKIISSPLFKTLLSAV 506
KGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV 507
KKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV 508
KKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAV 509
GFFALIPKIIS 510
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ 511
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ 512
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ 513
GIGAVLKVLTTGLPALISWIKR 514
AVLKVLTTGLPALISWIKR 515
KLLLLLKLLLLK 516
KLLLKLLLKLLK 517
KLLLKLKLKLLK 518
KKLLKLKLKLKK 519
KLLLKLLLKLLK 520
KLLLKLKLKLLK 521
KLLLLK 522
KLLLKLLK 523
PL 211 164 B1 cd. tablicy 11
1 2
KLLLKLKLKLLK 524
KLLLKLKLKLLK 525
KLLLKLKLKLLK 526
KAAAKAAAKAAK 527
KVVVKVVVKVVK 528
KVVVKVKVKVVK 529
KVVVKVKVKVK 530
KVVVKVKVKVVK 531
KLILKL 532
KVLHLL 533
LKLRLL 534
KPLHLL 535
KLILKLYR 536
KVFHLLHL 537
HKFRILKL 538
KPFHILHL 539
KIIIKIKIKIIK 540
KIIIKIKIKIIK 541
KIIIKIKIKIIK 542
KIPIKIKIKIPK 543
KIPIKIKIKIVK 544
RIIIRIRIRIIR 545
RIIIRIRIRIIR 546
RIIIRIRIRIIR 547
RIVIRIRIRLIR 548
RIIVRIRLRIIR 549
RIGIRLRVRIIR 550
KIVIRIRIRLIR 551
RIAVKWRLRFIK 552
KIGWKLRVRIIR 553
KKIGWLIIRVRR 554
RIVIRIRIRLIRIR 555
PL 211 164 B1 cd. tablicy 11
1 2
RIIVRIRLRIIRVR 556
RIGIRLRVRIIRRV 557
KIVIRIRARLIRIRIR 558
RIIVKIRLRIIKKIRL 559
KIGIKARVRIIRVKII 560
RI IVHIRLRIIHHIRL 561
HIGIKAHVRIIRVHII 562
RIYVKIHLRYIKKIRL 563
KIGHKARVHIIRYKII 564
RIYVKPHPRYIKKIRL 565
KPGHKARPHIIRYKII 566
KIVIRIRIRLIRIRIRKIV 567
RIIVKIRLRIIKKIRLIKK 568
KIGWKLRVRIIRVKIGRLR 569
KIVIRIRIRLIRIRIRKIVKVKRIR 570
RFAVKIRLRIIKKIRLIKKIRKRVIK 571
KAGWKLRVRIIRVKIGRLRKIGWKKRVRIK 572
RIYVKPHPRYIKKIRL 573
KPGHKARPHIIRYKII 574
KIVIRIRIRLIRIRIRKIV 575
RIIVKIRLRIIKKIRLIKK 576
RIYVSKISIYIKKIRL 577
KIVIFTRIRLTSIRIRSIV 578
KPIHKARPTIIRYKMI 579
Cykliczny CKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC 580
CKKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC 581
CKKKGFFALIPKIISSPLFKTLLSAVC 582
Cykliczny CRIVIRIRIRLIRIRC 583
Cykliczny CKPGHKARPHIIRYKIIC 584
Cykliczny CRFAVKIRLRIIKKIRLIKKIRKRVIKC 585
KLLLKLLL KLLKC 586
KLLLKLLLKLLK 587
KLLLKLKLKLLKC 588
KLLLKLLLKLLK 589
PL 211 164 B1
T a b l i c a 12 - Sekwencje peptydów VlP-mimetycznych
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
1 2
HSDAVFYDNYTR LRKQMAVKKYLN SILN 590
Nle HSDAVFYDNYTR LRKQMAVKKYLN SILN 591
X·, X1 Χ1 Χ2 592
X3 S X4 LN 593
NH CH CO KKYX5 NH CH CO X6 | | (CH2)m Z (CH2)n 594
KKYL 595
NSILN 596
KKYL 597
KKYA 598
AVKKYL 599
NSILN 600
KKYV 601
SILauN 602
KKYLNle 603
NSYLN 604
NSIYN 605
KKYLPPNSILN 606
LauKKYL 607
CapKKYL 608
KYL NR
KKYNle 609
VKKYL 610
LNSILN 611
YLNSILN 612
KKYLN 613
KKYLNS 614
KKYLNSI 615
KKYLNSIL 616
KKYL 617
PL 211 164 B1 cd. tablicy 12
1 2
KKYDA 618
AVKKYL 619
NSILN 620
KKYV 621
SILauN 622
NSYLN 623
NSIYN 624
KKYLNle 625
KKYLPPNSILN 626
KKYL 627
KKYDA 628
AVKKYL 629
NSILN 630
KKYV 631
SILauN 632
LauKKYL 633
CapKKYL 634
KYL NR
KYL NR
KKYNle 635
VKKYL 636
LNSILN 637
YLNSILN 638
KKYLNle 639
KKYLN 640
KKYLNS 641
KKYLNSI 642
KKYLNSIL 643
KKKYLD 644
Cykliczny CKKYLC 645
CKKYLK | | S-CH2-CO 646
PL 211 164 B1 cd. tablicy 12
1 2
KKYA 647
WWTDTGLW 648
WWTDDGLW 649
WWDTRGLWVWTI 650
FWGNDGIWLESG 651
DWDQFGLWRGAA 652
RWDDNGLWVVVL 653
SGMWSHYGIWMG 654
GGRWDQAGLWVA 655
KLWSEQGIWMGE 656
CWSMHGLWLC 657
GCWDNTGIWVPC 658
DWDTRGLWVY 659
SLWDENGAWI 660
KWDDRGLWMH 661
QAWNERGLWT 662
QWDTRGLWVA 663
WNVHGIWQE 664
SWDTRGLWVE 665
DWDTRGLWVA 666
SWGRDGLWIE 667
EWTDNGLWAL 668
SWDEKGLWSA 669
SWDSSGLWMD 670
T a b l i c a 13 - Sekwencje peptydowych antagonistów Mdm/hdm
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
1 2
TFSDLW 130
QETFSDLWKLLP 131
QPTFSDLWKLLP 132
QETFSDYWKLLP 133
QPTFSDYWKLLP 134
PL 211 164 B1 cd. tablicy 13
1 2
MPRFMDYWEGLN 135
VQNFIDYWTQQF 136
TGPAFTHYWATF 137
IDRAPTFRDHWFALV 138
PRPALVFADYWETLY 139
PAFSRFWSDLSAGAH 140
PAFSRFWSKLSAGAH 141
PXFXDYWXXL 142
QETFSDLWKLLP 143
QPTFSDLWKLLP 144
QETFSDYWKLLP 145
QPTFSDYWKLLP 146
T a b l i c a 14 - Sekwencje peptydowych antagonistów Kalmoduliny
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
1 2
SCVKWGKKEFCGS 164
SCWKYWGKECGS 165
SCYEWGKLRWCGS 166
SCLRWGKWSNCGS 167
SCWRWGKYQICGS 168
SCVSWGALKLCGS 169
SCIRWGQNTFCGS 170
SCWQWGNLKICGS 171
SCVRWGQLSICGS 172
LKKFNARRKLKGAILTTMLAK 173
RRWKKNFIAVSAANRFKK 174
RKWQKTGHAVRAIGRLSS 175
INLKALAALAKKIL 176
KIWSILAPLGTTLVKLVA 177
LKKLLKLLKKLLKL 178
LKWKKLLKLLKKLLKKLL 179
PL 211 164 B1 cd. tablicy 14
1 2
AEWPSLTEIKTLSHFSV 180
AEWPSPTRVISTTYFGS 181
AELAHWPPVKTVLRSFT 182
AEGSWLQLLNLMKQMNN 183
AEWPSLTEIK 184
T a b l i c a 15 - Sekwencje peptydowych antagonistów komórek Mast/inhibitorów proteazy komórek Mast
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
SGSGVLKRPLPILPVTR 272
RWLSSRPLPPLPLPPRT 273
GSGSYDTLALPSLPLHPMSS 274
GSGSYDTRALPSLPLHPMSS 275
GSGSSGVTMYPKLPPHWSMA 276
GSGSSGVRMYPKLPPHWSMA 277
GSGSSSMRMVPTIPGSAKHG 278
RNR NR
QT NR
RQK NR
NRQ NR
RQK NR
RNRQKT 436
RNRQ 437
RNRQK 438
NRQKT 439
RQKT 440
T a b l i c a 16 - Sekwencje peptydowych antagonistów SH3
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
1 2
RPLPPLP 282
RELPPLP 283
SPLPPLP 284
GPLPPLP 285
PL 211 164 B1 cd. tablicy 16
1 2
RPLPIPP 286
RPLPIPP 287
RRLPPTP 288
RQLPPTP 289
RPLPSRP 290
RPLPTRP 291
SRLPPLP 292
RALPSPP 293
RRLPRTP 294
RPVPPIT 295
ILAPPVP 296
RPLPMLP 297
RPLPILP 298
RPLPSLP 299
RPLPSLP 300
RPLPMIP 301
RPLPLIP 302
RPLPPTP 303
RSLPPLP 304
RPQPPPP 305
RQLPIPP 306
XXXRPLPPLPXP 307
XXXRPLPPIPXX 308
XXXRPLPPLPXX 309
RXXRPLPPLPXP 310
RXXRPLPPLPPP 311
PPPYPPPPIPXX 312
PPPYPPPPYPXX 313
LXXRPLPXTP 314
'PXXRPLPXLP 315
PPXΘXPPPΨP 316
PL 211 164 B1 cd. tablicy 16
1 2
+PP'PPXKPXWL 317
RPX>PPlpR+SXP 318
PPVPPRPXXTL 319
.pPtpLPipK 320
+ΘDXPLPXLP 321
T a b l i c a 17 - Sekwencje peptydów mimetycznych somatostatyny lub kortystatyny
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
X1-X2-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-X3-Ser-X4 473
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 474
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 475
Cys Arg Asn Phe Phe T rp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 476
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 477
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 478
Cys Arg Asn Phe Phe T rp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 479
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 480
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 481
Cys Lys Asn Phe Phe T rp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 482
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 483
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 484
Cys Lys Asn Phe Phe T rp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 485
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe T rp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 486
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe T rp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 487
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 488
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe T rp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 489
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe T rp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 490
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 491
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe T rp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 492
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 493
Cys Lys Asn Phe Phe T rp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 494
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe T rp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 495
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 496
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 497
PL 211 164 B1
T a b l i c a 18 - Sekwencje peptydowych antagonistów UKR
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
AEPMPHSLNFSQYLWYT 196
AEHTYSSLWDTYSPLAF 197
AELDLWMRHYPLSFSNR 198
AESSLWTRYAWPSMPSY 199
AEWHPGLSFGSYLWSKT 200
AEPALLNWSFFFNPGLH 201
AEWSFYNLHLPEPQTIF 202
AEPLDLWSLYSLPPLAM 203
AEPTLWQLYQFPLRLSG 204
AEISFSELMWLRSTPAF 205
AELSEADLWTTWFGMGS 206
AESSLWRIFSPSALMMS 207
AESLPTLTSILWGKESV 208
AETLFMDLWHDKHILLT 209
AEILNFPLWHEPLWSTE 210
AESQTGTLNTLFWNTLR 211
AEPVYQYELDSYLRSYY 430
AELDLSTFYDIQYLLRT 431
AEFFKLGPNGYVYLHSA 432
FKLXXXGYVYL 433
AESTYHHLSLGYMYTLN 434
YHXLXXGYMYT 435
T a b l i c a 19 - Sekwencje peptydów inhibitujących makrofagi i/lub komórki T
Sekwencja/struktura SEQ ID NO:
1 2
Xaa-Yaa-Arg NR
Arg-Yaa-Xaa NR
Xaa-Arg-Yaa NR
Yaa-Arg-Xaa NR
Ala-Arg NR
Arg-Arg NR
PL 211 164 B1 cd. tablicy 19
1 2
Asn-Arg NR
Asp-Arg NR
Cys-Arg NR
Gln-Arg NR
Glu-Arg NR
Gly-Arg NR
His-arg NR
Ile-Arg NR
Leu-Arg NR
Lys-Arg NR
Met-Arg NR
Phe-Arg NR
Ser-Arg NR
Thr-Arg NR
T rp-Arg NR
Tyr-Arg NR
Val-Arg NR
Ala-Glu-Arg NR
Arg-Glu-Arg NR
Asn-Glu-Arg NR
Asp-Glu-Arg NR
Cys-Glu-Arg NR
Gln-Glu-Arg NR
Glu-Glu-Arg NR
Gly-Glu-Arg NR
His-Glu-Arg NR
Ile-Glu-Arg NR
Leu-Glu-Arg NR
Lys-Glu-Arg NR
Met-Glu-Arg NR
Phe-Glu-Arg NR
PL 211 164 B1 cd. tablicy 19
1 2
Pro-Glu-Arg NR
Ser-Glu-Arg NR
Thr-Glu-Arg NR
Trp-Glu-Arg NR
Tyr-Glu-Arg NR
Val-Glu-Arg NR
Arg-Ala NR
Arg-Asp NR
Arg-Cys NR
Arg-Gln NR
Arg-Glu NR
Arg-Gly NR
Arg-His NR
Arg-Ile NR
Arg-Leu NR
Arg-Lys NR
Arg-Met NR
Arg-Phe NR
Arg-Pro NR
Arg-Ser NR
Arg-Thr NR
Arg-T rp NR
Arg-Tyr NR
Arg-Val NR
Arg-Glu-Ala NR
Arg-Glu-Asn NR
Arg-Glu-Asp NR
Arg-Glu-Cys NR
Arg-Glu-Gln NR
Arg-Glu-Glu NR
Arg-Glu-Gly NR
PL 211 164 B1 cd. tablicy 19
1 2
Arg-Glu-His NR
Arg-Glu-lle NR
Arg-Glu-Leu NR
Arg-Glu-Lys NR
Arg-Glu-Met NR
Arg-Glu-Phe NR
Arg-Glu-Pro NR
Arg-Glu-Ser NR
Arg-Glu-Thr NR
Arg-Glu-Trp NR
Arg-Glu-Tyr NR
Arg-Glu-Val NR
Ala-Arg-Glu NR
Arg-Arg-Glu NR
Asn-Arg-Glu NR
Asp-Arg-Glu NR
Cys-Arg-Glu NR
Gln-Arg-Glu NR
Glu-Arg-Glu NR
Gly-Arg-Glu NR
His-Arg-Glu NR
Ile-Arg-Glu NR
Leu-Arg-Glu NR
Lys-Arg-Glu NR
Met-Arg-Glu NR
Phe-Arg-Glu NR
Pro-Arg-Glu NR
Ser-Arg-Glu NR
Thr-Arg-Glu NR
Trp-Arg-Glu NR
Tyr-Arg-Glu NR
PL 211 164 B1 cd. tablicy 19
1 2
Val-Arg-Glu NR
Glu-Arg-Ala, NR
Glu-Arg-Arg NR
Glu-Arg-Asn NR
Glu-Arg-Asp NR
Glu-Arg-Cys NR
Glu-Arg-Gln NR
Glu-Arg-Gly NR
Glu-Arg-His NR
Glu-Arg-lle NR
Glu-Arg-Leu NR
Glu-Arg-Lys NR
Glu-Arg-Met NR
Glu-Arg-Phe NR
Glu-Arg-Pro NR
Glu-Arg-Ser NR
Glu-Arg-Thr NR
Glu-Arg-Trp NR
Glu-Arg-Tyr NR
Glu-Arg-Val NR
T a b l i c a 20 - Dalsze przykładowe peptydy farmakologicznie aktywne
Sekwencja/struktura SEQ ID NO: Aktywność
1 2 3
VEPNCDIHVMWEWECFERL 1027 antagonista VEGF
GERWCFDGPLTWVCGEES 1084 antagonista VEGF
RGWVEICVADDNGMCVTEAQ 1085 antagonista VEGF
GWDECDVARMWEWECFAGV 1086 antagonista VEGF
GERWCFDGPRAWVCGWEI 501 antagonista VEGF
EELWCFDGPRAWVCGYVK 502 antagonista VEGF
RGWVEICAADDYGRCLTEAQ 1031 antagonista VEGF
RGWVEICESDVWGRCL 1087 antagonista VEGF
RGWVEICESDVWGRCL 1088 antagonista VEGF
GGNECDIARMWEWECFERL 1089 antagonista VEGF
PL 211 164 B1 cd. tablicy 20
1 2 3
RGWVEICAADDYGRCL 1090 antagonista VEGF
CTTHWGFTLC 1028 inhibitor MMP
CLRSGXGC 1091 inhibitor MMP
CXXHWGFXXC 1092 Inhibitor MMP
CXPXC 1093 Inhibitor MMP
CRRHWGFEFC 1094 Inhibitor MMP
STTHWGFTLS 1095 Inhibitor MMP
CSLHWGFWWC 1096 CTLA4-mimetyczny
GFVCSGIFAVGVGRC 125 CTLA4-mimetyczny
APGVRLGCAVLGRYC 126 CTLA4-mimetyczny
LLGRMK 105 Antywirusowy (HBV)
ICVVQDWGHHRCTAGHMANLTSHASAI 127 antagonista C3b
ICVVQDWGHHRCT 128 antagonista C3b
CVVQDWGHHAC 129 antagonista C3b
STGGFDDVYDWARGVSSALTTTLVATR 185 Wiążący winkulinę
STGGFDDVYDWARRVSSALTTTLVATR 186 Wiążący winkulinę
SRGVNFSEWLYDMSAAMKEASNVFPSRRSR 187 Wiążący winkulinę
SSQNWDMEAGVEDLTAAMLGLLSTIHSSSR 188 Wiążący winkulinę
SSPSLYTQFLVNYESAATRIQDLLIASRPSR 189 Wiążący winkulinę
SSTGWVDLLGALQRAADATRTSIPPSLQNSR 190 Wiążący winkulinę
DVYTKKELIECARRVSEK 191 Wiążący winkulinę
EKGSYYPGSGIAQFHIDYNNVS 192 Wiążący C4BP
SGIAQFHIDYNNVSSAEGWHVN 193 Wiążący C4BP
LVTVEKGSYYPGSGIAQFHIDYNNVSSAEGWHVN 194 Wiążący C4BP
SGIAQFHIDYNNVS 195 Wiążący C4BP
LLGRMK 279 Anty-HBV
ALLGRMKG 280 Anty-HBV
LDPAFR 281 Anty-HBV
CXXRGDC 322 Inhibitowanie agregacji płytek
RPLPPLP 323 Antagonista Src
PPVPPR 324 Antagonista Src
XFXDXWXXLXX 325 Anty-rakowy (szczególnie wobec sarkomy)
KACRRLFGPVDSEQLSRDCD 326 p16-mimetyczny
RERWNFDFVTETPLEGDFAW 327 p16-mimetyczny
KRRQTSMTDFYHSKRRLIFS 328 p16-mimetyczny
TSMTDFYHSKRRLIFSKRKP 329 p16-mimetyczny
PL 211 164 B1 cd. tablicy 20
1 2 3
RRLIF 330 p16-mimetyczny
KRRQTSATDFYHSKRRLIFSRQIKIWFQNRRMKWKK 331 p16-mimetyczny
KRRLIFSKRQIKIWFQNRRMKWKK 332 p16-mimetyczny
Asn Gln Gly Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe Val Met Thr Ala Ala Ser Cys Phe Gln 498 CAP37-mimetyczny/wiążący LPS
Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe Val Met Thr Ala Ala Ser Cys 499 CAP3-mimetyczny/wiążący LPS
Gly Thr Arg Cys Gln Val Ala Gly Trp Gly Ser Gln Arg Ser Gly Gly Arg Leu Ser Arg Phe Pro Arg Phe Val Asn Val 500 CAP37 mimetyczny/LPS binding
WHWRHRIPLQLAAGR 1097 Węglowodan (GD1 alfa)-mimetyczny
LKTPRV 1098 Wiążący e2GPI Ab
NTLKTPRV 1099 Wiążący e2GPI Ab
NTLKTPRVGGC 1100 Wiążący e2GPI Ab
KDKATF 1101 Wiążący e2GPI Ab
KDKATFGCHD 1102 Wiążący e2GPI Ab
KDKATFGCHDGC 1103 Wiążący e2GPI Ab
TLRVYK 1104 Wiążący e2GPI Ab
ATLRVYKGG 1105 Wiążący e2GPI Ab
CATLRVYKGG 1106 Wiążący e2GPI Ab
INLKALAALAKKIL 1107 Membranowo Transportujący
GWT NR Membranowo Transportujący
GWTLNSAGYLLG 1108 Membranowo Transportujący
GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL 1109 Membranowo Transportujący
Obecny wynalazek jest również szczególnie użyteczny odnośnie peptydów wykazujących aktywność w leczeniu:
• raka, gdy peptyd jest mimetykiem VEGF lub antagonistą receptora VEGF receptor antagonist, agonistą lub antagonistą HER2, antagonistą CD20 i tym podobnym;
• astmy, gdy rozpatrywana proteina jest antagonistą CKR3, antagonistą receptora IL-5 receptor antagonist i tym podobnym;
• zakrzepicy, gdy rozpatrywana proteina jest antagonistą GPIIb, antagonistą GPIIIa i tym podobnym;
• choroby autoimmunicznych oraz innych stanów angażujących modulację immunologiczną, gdzie rozpatrywana proteina jest antagonistą receptora IL-2, agonistą lub antagonistą CD40, agonistą lub antagonistą CD40L, mimetykiem tymopoetyny i tym podobnym.
Podłoża. Obecny wynalazek wymaga obecności co najmniej jednego podłoża (F , F) przyłączonego do peptydu przez N-koniec, C-koniec lub przez zewnętrzny łańcuch jednej z reszt aminokwasowych. Wielokrotne podłoża mogą również być stosowane; przykładowo, reszty Fc na każdym końcu lub Fc na jednym końcu, a reszta PEG na drugim końcu lub przy zewnętrznym łańcuchu.
Domena Fc jest korzystnym podłożem. Domena Fc może być poddana fuzji do N- lub C-końca peptydu lub do obu N- i C-końców. Dla peptydów TPO-mimetycznych, cząsteczki zawierające domenę
PL 211 164 B1
Fc poddaną fuzji do N-końca części peptydowej cząsteczki są bardziej bioaktywne niż inne takie fuzje, zatem fuzje do N-końca są korzystne.
Jak zauważono powyżej, odmiany Fc są odpowiednimi podłożami w zakresie obecnego wynalazku. Rodzimy Fc może być szeroko modyfikowany tworząc odmianę Fc zgodnie z obecnym wynalazkiem, pod warunkiem, że wiązanie do receptora „ratunkowego” jest zachowane; patrz, przykładowo, WO 97/34631 oraz WO 96/32478. W takich odmianach Fc, można usuwać jedno lub więcej miejsc rodzimego Fc, które dostarczają strukturalnych cechy lub funkcjonalną aktywność nie wymaganą dla cząsteczek fuzyjnych według wynalazku. Można usuwać te miejsca poprzez, przykładowo, podstawienie lub usunięcie reszt, wstawienie reszt w miejsce, lub obcięcie porcji zawierających miejsce. Wstawione lub podstawione reszty mogą również być zmienionymi aminokwasami, takimi jak peptydomimetyczne lub D-aminokwasy. Odmiany Fc mogą być pożądane z wielu przyczyn, kilka z nich opisano powyżej. Przykładowe odmiany Fc obejmują cząsteczki i sekwencje, w których:
1. Usunięto miejsca zaangażowane w formowanie wiązania disiarczkowego. Takie usunięcie może pozwolić uniknąć reakcji z innymi proteinami zawierającymi cysteinę obecnymi w komórkach gospodarza stosowanych do wytworzenia cząsteczki według wynalazku. W tym celu, segment zawierający cysteinę przy N-końcu może być obcięty lub reszty cysteinowe mogą być usunięte lub podstawione innymi aminokwasami (przykładowo, resztami alanylową, serylową). W szczególności, można obcinać segment 20-aminokwasowy z N-końca SEQ ID NO: 2, lub usuwać lub podstawiać reszty cysteinowe w pozycjach 7 i 10 w SEQ ID NO: 2. Nawet kiedy reszty cysteinowe są usunięte, jeden łańcuch domeny Fc może w dalszym ciągu tworzyć dimeryczną domenę Fc, która trzyma się razem niekowalencyjnie.
2. Rodzimy Fc jest modyfikowany co czyni go bardziej zgodnym z wybraną komórką gospodarza. Przykładowo, można usuwać sekwencję PA bliską N-końca typowego rodzimego Fc, który może być rozpoznawany przez enzym trawienny w E. coli taki, jak iminopeptydaza prolinowa. Można również dodawać N-końcową resztę metioninową, zwłaszcza kiedy cząsteczka jest rekombinacyjnie ekspresjonowana w komórce bakteryjnej takiej jak E. coli. Domena Fc SEQ ID NO: 2 (Fig. 4) jest jedną taką odmianą Fc.
3. Część N-końcowa rodzimego Fc jest usunięta zapobiegając N-końcowej heterogeniczności, przy ekspresjonowaniu w wybranej komórce gospodarza. W tym celu, można usuwać dowolną z 20 pierwszych reszt aminokwasowych przy N-końcu, szczególnie te w pozycjach 1, 2, 3, 4 oraz 5.
4. Usunięto jedno lub więcej miejsc glikozylacyjnych. Reszty, które są typu glikozylowane (przykładowo, asparagina) mogą nadawać zdolność do odpowiedzi cytolitycznej. Takie reszty mogą być usuwane lub podstawione resztami nieglikozylowanymi (przykładowo, alaniną).
5. Usunięto miejsca zaangażowane w interakcję z komplementem, takie jak miejsce wiążące C1q. Przykładowo, można usuwać lub podstawiać sekwencję EKK ludzkiego IgG1. Rekrutacja komplementu może nie być korzystna dla cząsteczek według wynalazku i należy zatem unikać takiej odmiany Fc.
6. Usunięto miejsca, które wpływają na wiązanie z repceptorami Fc innymi niż receptor „ratunkowy”. Rodzimy Fc może posiadać miejsca dla oddziaływań z pewnymi białymi krwinkami, które nie są wymagane dla cząsteczek fuzyjnych obecnego wynalazku i mogą być także usunięte.
7. Usunięto miejsce ADCC. Miejsca ADCC są znane w stanie techniki; patrz, przykładowo, Molec. Immunol. 29 (5): 633-9 (1992) odnośnie miejsc ADCC w IgG1. Te miejsca, nie są także wymagane dla cząsteczek fuzyjnych obecnego wynalazku i także mogą być usunięte.
8. Kiedy rodzimy Fc pochodzi z nie-ludzkiego przeciwciała, rodzimy Fc może być humanizowany. Typowo, humanizowanie rodzimego Fc, jeden będzie podstawiać wybrane reszty w nie-ludzkim rodzimym Fc z resztami, które normalnie znaleziono w rodzimej ludzkiej Fc. Techniki dla humanizowania przeciwciał są dobrze znane w stanie techniki.
Korzystne odmiany Fc obejmują co następuje. W SEQ ID NO: 2 (Fig. 4) leucyna w pozycji 15 może być podstawiona glutaminianem; glutaminian w pozycji 99, alaniną; a lizyny w pozycji 101 oraz 103, alaninami. Ponadto, jedna lub więcej reszt tyrozynowych może być zastąpionych przez reszty fenyloalaninowe.
Alternatywnym podłożem byłaby proteina, polipeptyd, peptyd, przeciwciało, fragment przeciwciała lub mała cząsteczka (przykładowo, peptydomimetyczny związek) zdolny do wiązania z receptorem „ratunkowym”. Przykładowo, można stosować jako podłoże polipeptydu jak to opisano w opisie
PL 211 164 B1 patentowym USA Nr 5,739,277, wydanym 14 kwietnia 1998: Presta i in. Peptydy mogłyby być wybrane również przez przedstawienie fagu dla wiązania z receptorem „ratunkowym” FcRn. Takie związki wiążące receptor „ratunkowy” są również objęte określeniem „podłoże” i są objęte zakresem obecnego wynalazku. Takie podłoża powinny być wybrane w celu zwiększania czasu półtrwania (przykładowo, przez sekwencje unikające rozpoznawania przez proteazy) i obniżanie immunogeniczności (przykładowo, przez sekwencje sprzyjające nieimmunogeniczności, jak to odkryto w humanizacji przeciwciał).
Jak zauważono powyżej, podłoża polimerowe mogą również być stosowane jako F1 i F2. Różne środki do przyłączania chemicznych ugrupowań stosowanych jako podłoża są aktualnie dostępne, patrz, przykładowo. Patent Cooperation Treaty („PCT”) Międzynarodowa Publikacja Nr WO 96/11953, zatytułowana „Kompozycje i sposoby chemicznego N-końcowego modyfikowania protein” włączona tu jako odnośnik. Ta publikacja PCT ujawnia, między innymi sprawami, selektywne przyłączanie rozpuszczalnych w wodzie polimerów do N-końców protein.
Korzystnym podłożem polimerowym jest glikol polietylenowy (PEG). Grupa PEG może być jedną z grup o dogodnej masie cząsteczkowej i może być liniowa lub rozgałęziona. Przeciętna masa cząsteczkowa (grupy) PEG będzie korzystnie zawierać się w przedziale od około 2 kiloDaltonów („kD”) do około 100 kDa, bardziej korzystnie od około 5 kDa do około 50 kDa, najbardziej korzystnie od około 5 kDa do około 10 kDa. Grupy PEG będą generalnie przyłączone do związków według wynalazku przez acylowanie lub redukcyjne alkilowanie przez reaktywną grupę z reszty PEG, (przykładowo, aldehydową, aminową, tiolową, lub grupę estrową) do reaktywnej grupy w rozpatrywanym związku (przykładowo, aldehydowej, aminowej, lub grupy estrowej).
Użyteczna strategia PEG-ylowania syntetycznych peptydów obejmuje łączenie, przez tworzenie skoniugowanego wiązania w roztworze, peptydu i reszty PEG, z których każde ma szczególną grupę funkcyjną reakcyjną względem drugiej z nich. Peptydy mogą być łatwo wytworzone w wyniku konwencjonalnych syntez w fazie stałej (patrz, przykładowo, Fig. 5 oraz 6 i towarzyszący tu tekst). Peptydy są „wstępnie aktywowane” za pomocą odpowiedniej grupy w specyficznym miejscu. Prekursory są oczyszczane i w pełni scharakteryzowane przed reakcją z ugrupowaniem PEG. Ligowanie peptydu z PEG zwykle ma miejsce w wodnej fazie i może być łatwo monitorowane metodą analitycznej HPLC z odwróconymi fazami. PEGylowane peptydy mogą być łatwo oczyszczane metodą preparatywnej HPLC i charakteryzowane metodą analitycznej HPLC, analizy aminokwasów i laserową spektrometrią masową.
Polimery polisacharydowe są innym typem polimerów rozpuszczalnych w wodzie, które mogą być stosowane w celu modyfikacji protein. Dekstrany są polimerami polisacharydowymi obejmującymi poszczególne podjednostki glukozy przeważające połączone przez połączenia α1-6. Dekstran - jako taki, jest dostępny w wielu (typach) w różnych zakresach masy cząsteczkowej i jest zwykle łatwo dostępny w postaci o masie cząsteczkowej od około 1 kD do około 70 kD. Dekstran jest odpowiednim polimerem rozpuszczalnym w wodzie do stosowania w obecnym wynalazku, jako podłoże - samodzielnie lub w kombinacji z innym podłożem (przykładowo, Fc). Patrz, przykładowo, WO 96/11953 oraz WO 96/05309. Opisano już stosowanie dekstranu skoniugowanego z terapeutycznymi lub diagnostycznymi immunoglobulinami; patrz, przykładowo, europejska publikacja patentowa Nr 0 315 456, która jest włączona do obecnego zgłoszenia jako odsyłacz. Dekstran o około 1 kD do około 20 kD jest korzystny, kiedy dekstran jest stosowany jako podłoże w zgodzie z obecnym wynalazkiem.
Linkery. Jakakolwiek grupa „linkera” jest grupą ewentualną. Kiedy jest ona obecna, jej struktura chemiczna nie jest krytyczna, ponieważ spełnia ona przede wszystkim rolę elementu rozsuwającego. Linker korzystnie składa się z aminokwasów połączonych wiązaniami peptydowymi. Zatem, w korzystnym wykonaniu, linker jest utworzony od 1 do 20 aminokwasów połączonych wiązaniami peptydowymi, w którym aminokwasy są wybrane spośród 20 aminokwasów występujących w naturze. Niektóre te aminokwasy mogą być glikozylowane co jest zrozumiałe dla fachowców. W bardziej korzystnym wykonaniu 1 do 20 aminokwasów jest wybranych spośród Gly, Ala, Pro, Asn, Gln i Lys. Jeszcze bardziej korzystnie, linker jest utworzony w większości z aminokwasów, w których nie występuje zawada sferyczna takich, jak glicyna i alanina. Stąd korzystnymi linkerami są poliglicyny (zwłaszcza (Gly)4, (Gly)5), poli(Gly-Ala) i polialaniny. Innymi szczegółowymi przykładami linkerów są:
(Gly)3Lys(Gly)4 (Gly)3AsnGlySer(Gly)2 (Gly)3Cys(Gly)4 oraz GlyProAsnGly (SEQ ID NO (SEQ ID NO (SEQ ID NO (SEQ ID NO
333) ;
334) ;
335) ;
336) .
PL 211 164 B1
By wyjaśnić powyższe oznaczenia, przykładowo, (Gly)3Lys(Gly)4 oznacza Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-GlyGly-Gly. Kombinacje Gly oraz Ala są również korzystne. Wskazane linkery są jedynie przykładowe;
linkery objęte obecnym wynalazkiem mogą być znacznie dłuższe i obejmować również inne reszty.
Linkery nie-peptydowe są również możliwe. Przykładowo, mogą być stosowane linkery alkilowe takie jak -HN-(CH2)s-CO-, gdzie s = 2-20. Te alkilowe linkery mogą być dalej podstawione przez dowolną, pozbawioną zawady sterycznej grupę taką, jak niższy alkil (przykładowo, C1-C6), niższy acyl, atom chlorowca (przykładowo Cl, Br), grupę CN, grupę NH2, grupę fenylową i td. Przykładowym niepeptydowym linkerem jest linker PEG
VI ο
gdzie „n” ma tak dobraną wartość, że linker ma masę cząsteczkową od 100 do 5000 kD, korzystnie od 100 do 500 kD. Linkery peptydowe mogą być zmieniane z wytworzeniem pochodnych na tej samej drodze jak opisano powyżej.
Pochodne. Wynalazcy rozważają również tworzenie pochodnych peptydu i/lub część stanowiącej podłoże w obecnych związkach. Takie pochodne mogą poprawiać rozpuszczalność, absorpcję, biologiczny okres półtrwania i tym podobne cechy obecnych związków. Ugrupowania mogą alternatywnie eliminować lub osłabiać niepożądane efekt uboczne związków i tp. Przykładowe pochodne obejmują związki, w których:
1. Związek lub pewna jego część jest cykliczna. Przykładowo, część peptydowa może być modyfikowana tak by zawierała dwie lub więcej reszt Cys (przykładowo, w linkerze), które mogłyby ulec cyklizacji przez wytworzenie disiarczkowego wiązania. Informacje o publikacjach dotyczących pochodnych zcyklizowanych podane są w Tablicy 2.
2. Związek jest usieciowany lub jest mu nadana zdolność do sieciowania pomiędzy cząsteczkami. Przykładowo, część peptydu może być modyfikowana tak by zawierała jedną resztę Cys i dzięki temu mogła tworzyć międzycząsteczkowe wieszanie disiarczkowe z podobną cząsteczką. Związek może również być usieciowany przez swój C-koniec, jak w cząsteczce przedstawionej poniżej.
VII
1 H A
F1-(X1)b-CO-N^_ANH2
F1-(X1)b-CO-N^^NH
3.
4. Jedno lub więcej wiązań peptydylowych [-C(O)NR-] jest zastąpionych przez nie-peptydylowe połączenie. Przykładowymi, nie-peptydylowymi połączeniami są: -CH2-carbaminian [-CH2-OC-(O)NR-], fosfonian, -CH2-sulfonamid [-CH2-S(O)2NR-], mocznik [-NHC(O)NH-], -CH2-Il-rzędowa amina, oraz alkilowany peptyd [-C(O)NR6-, gdzie R6 oznacza niższy alkil].
5. N-koniec jest zderywatyzowany. Typowo, N-koniec może być acylowany lub modyfikowany z wytworzeniem podstawionej aminy. Przykładowe N-końcowe grupy pochodne obejmują: -NRR1 (inne niż -NH2), -NRC(O)R1, -NRC(O)OR1, -NRS(O)2R1, -NHC(O)NHR1, sukcynimid lub benzyloksykarbonyl-NH-(CBZ-NH-), gdzie każdy z R oraz R1 jest z nich niezależnie atomem wodoru lub niższym alkilem i gdzie pierścień fenylowy może być podstawiony od 1 do 3 podstawnikami wybranymi z grypy obejmującej C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksy, chloro i bromo.
6. Wolny C-koniec jest zderywatyzowany. Typowo, C-koniec jest estryfikowany lub amidowany. Przykładowo, można wykorzystać metody opisane w stanie techniki, aby dodać (NH-CH2-CH2-NH2)2 do związków według obecnego wynalazku mających przy C-końcu dowolną z sekwencji SEQ ID NOS: 504 do 508. Podobnie, można wykorzystać metody opisane w stanie techniki aby dodać -NH2 do związków według obecnego wynalazku mających przy C-końcu dowolną z se56
PL 211 164 B1 kwencji SEQ ID NOS: 924 do 955, 963 do 972, 1005 do 1013 lub 1018 do 1023. Przykładowe
C-końcowe grupy pochodne obejmują, przykładowo, -C(O)R2 gdzie R2 jest niższą grupą lub
-NR3R4 gdzie R3 oraz R4 są niezależnie atomem wodoru lub C1-C8 alkilem (korzystnie C1-C4 alkilem).
7. Wiązanie disiarczowe jest zastąpione innym, korzystnie bardziej stabilnym, ugrupowaniem sieciującym (przykładowo, alkilenem). Patrz, przykładowo, Bhatnagar i in. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9; Alberts i in. (1993) Thirteenth Am. Pep. Symp., 357-9.
8. Jedna lub więcej indywidualnych reszt aminokwasowych jest zmodyfikowana. Różne środki derywatyzujące znane są jako reagujące specyficznie z wybranymi łańcuchami bocznymi lub resztami końcowymi, jak to opisano ze szczegółami poniżej.
Reszty lizynylowe i końcowe reszty aminowe mogą być poddane reakcji z bezwodnikiem bursztynowym lub innymi bezwodnikami kwasów karboksylowych, które powodują odwrócenie ładunku reszt lizynylowych. Inne odpowiednie reagenty dla derywatyzacji reszt z grupami alfa-aminowymi obejmują imidoestry takie jak: pikolinimidian metylu; fosforan pirydoksalu; pirydoksal; chloroborowodorek; kwas trinitrobenzenosulfonowy; O-metyloizomocznik; 2,4 pentanodion oraz reakcja z glioksylanem katalizowana transaminazą.
Reszty arginylowe mogą być modyfikowane w wyniku reakcji z jednym lub kilkoma konwencjonalnymi reagentami, między innymi z fenyloglioksalem, 2,3-butanodionem, 1,2-cykloheksanodionem oraz ninhydryną. Derywatyzacja reszt argininowych wymaga prowadzenia reakcji w środowisku alkalicznym z uwagi na wysoką wartość pKa guanidynylowej grupy funkcyjnej. Ponadto, reagenty te mogą reagować z grupami lizynowymi, jak również z resztami epsilon-aminowymi grupy argininowej.
Specyficzne modyfikacje reszt tyrozylowych były szeroko badane, zwłaszcza pod kątem wprowadzenia znaczników spektralnych do reszt tyrosylowych na drodze reakcji z aromatycznymi związkami diazoniowymi lub z tetranitrometanem. Najpowszechniej stosuje się N-acetyloimidizol oraz tetranitrometan do wytworzenia odpowiednio O-acetylo-tyrozylowych związków oraz pochodnych 3-nitro, odpowiednio.
Grupy karboksylowe z łańcuchów bocznych (aspartylowa lub glutamylowa) mogą być selektywnie modyfikowane na drodze reakcji z karbodiimidami (R'-N=C=N-R') takimi jak 1-cykloheksylo-3-(2-morfolinylo-(4-etylo)-karbodiimid lub 1-etylo-3-(4-azonia-4,4-dimetylopentylo)karbodiimid. Ponadto, reszty aspartylowa oraz glutamylowa mogą być przekształcane w reszty asparaginylową oraz glutaminylową na drodze reakcji z jonami amoniowymi.
Reszty glutaminylowe oraz asparaginylowe są często deaminowane do odpowiednich reszt glutamylowych oraz aspartylowych. Alternatywnie, reszty te mogą być deaminowane w łagodnie kwaśnym środowisku. Obie postaci tych grup są objęte obecnym wynalazkiem.
Reszty cysteinylowe mogą być zastąpione przez reszty aminokwasowe lub inne ugrupowania albo w celu wyeliminowania wiązania disiarczkowego lub, przeciwnie, w celu stabilizacji usieciowanie. Patrz, przykładowo, Bhatnagar i in. (1996), J. Med. Chem. 39: 3814-9.
Derywatyzacja bifunkcyjnymi reagentami jest przydatna w celu zespolenia - poprzez usieciowanie - peptydów lub ich funkcjonalnych pochodnych z nierozpuszczalną w wodzie matrycą nośnikową lub innymi wielkocząsteczkowymi nośnikami. Powszechnie stosowanymi reagentami do sieciowania są, przykładowo: 1,1-bis(diazoacetylo)-2-fenyloetan, glutaraldehyd, estry N-hydroksysukcynoimidu, przykładowo, estry z kwasem 4-azydosalicylowym, homobifunkcyjne imidoestry, obejmujące estry disukcynoimidylowe takie, jak 3,3'-ditiobis-(sukcynimidylopropionian) oraz bifunkcyjne maleimidy takie, jak bis-N-maleimido-1,8-oktan. Derywatyzujące środki takie, jak metylo-3-[(p-azydofenylo)ditio]propioimidan prowadzą do wytworzenia związków pośrednich ulegających fotoaktywacji, zdolnych do tworzenia wiązań sieciujących w obecności światła. Alternatywnie, reaktywne, nierozpuszczalne w wodzie matryce takie, jak węglowodany aktywowane bromocyjanem oraz reaktywne substraty opisane w opisach patentowych USA Nr 3,969,287; 3,691,016; 4,195,128; 4,247,642; 4,229,537 oraz 4,330,440 mogą być zastosowane w celu unieruchomienia protein.
Grupy węglowodanowe (oligosacharydowe) mogą dogodnie być przyłączone do miejsc, które są znane jako miejsca glikozylacyjne w proteinach. Generalnie, oligosacharydy połączone przez atom tlenu są przyłączone do reszt seryny (Ser) lub treoniny (Thr) podczas gdy oligosacharydy przyłączone są przez atom azotu do reszt asparaginy (Asn) kiedy stanowią one fragment sekwencji Asn-X-Ser/Thr, gdzie X może być jakimkolwiek aminokwasem, za wyjątkiem proliny. Korzystnie „X” oznacza jeden spośród 19 aminokwasów występujących w naturze, nie wliczając w to proliny. Struktury N-związanych i O-zwiedzanych oligosacharydów i reszt cukrowych znalezione w każdym z typów są różne.
PL 211 164 B1
Jednym rodzajem cukru, który powszechnie występuje w obu jest kwas N-acetyloneuraminowy (zwany kwasem sialowy). Kwas sialowy stanowi zwykle końcową resztę obu, N-związanych i O-związanych oligosacharydów i poprzez swój negatywny ładunek może nadawać kwasowe właściwości glikozylowanemu związkowi. Takie miejsce(a) mogą być włączone do linkera w związkach według obecnego wynalazku i są korzystnie glikozylowane w komórce podczas rekombinacyjnego wytwarzania związków polipeptydowych (przykładowo, w komórkach ssaków takich jak CHO, BHK, COS). Jednakże, takie miejsca mogą dalej być glikozylowane na drodze syntetycznych lub semi-syntetycznych procedur znanych w stanie techniki.
Inne możliwe modyfikacje obejmują hydroksylowanie proliny oraz lizyny, fosforylowanie grup hydroksylowych reszt serylowych lub treonylowych, utlenianie atomu siarki w Cys, metylowanie grup alfa-aminowych w łańcuchach lizynowych, argininowych oraz histydynowych łańcuchach bocznych (Creighton, T.E., Proteins: Strukture and Molekule Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, str. 79-8 (1983)).
Związki według obecnego wynalazku mogą być zmieniane również na poziomie DNA. Sekwencja DNA dowolnej części związku może być zmieniana na kodony bardziej zgodne z wybranymi komórkami gospodarza. W przypadku E. coli, który jest korzystną komórką gospodarza, zoptymalizowane kodony są znane w stanie techniki. Kodony mogą być podstawione by eliminować miejsca restrykcyjne lub obejmować „ciche” miejsca restrykcyjne, które mogą być przydatne w przetwarzaniu DNA w wybranej komórce gospodarza. Sekwencje DNA podłoża, linkera oraz peptydu mogą być modyfikowane by objęły dowolne z wyżej wymienionych zmian sekwencji.
Sposoby wykonania
Związki według obecnego wynalazku w dużym stopniu mogą być również wytwarzane w transformowanych komórkach gospodarza przy użyciu rekombinacyjnych technik DNA. Aby tego dokonać, wytworzono kodującą peptyd molekułę rekombinacyjnego DNA. Sposoby wytwarzania takich molekuł DNA są dobrze znane w stanie techniki. Na przykład, sekwencje kodujące peptydy mogłyby być odcięte z DNA przy użyciu odpowiednich enzymów restrykcyjnych. Alternatywnie, molekuły DNA mogłyby być wytwarzane przy użyciu technik syntezy chemicznej, takich jak metoda fosforamidytowa. Również kombinacja tych technik mogłaby być stosowana.
Wynalazek obejmuje również wektor kodujący peptydy w odpowiednim gospodarzu. Wektor obejmuje molekułę DNA kodującą peptydy operacyjnie przyłączoną do odpowiednich sekwencji kontrolujących ekspresję. Sposoby realizacji tego połączenia operacyjnego albo przed albo po wprowadzeniu cząsteczki DNA kodującej peptyd do wektora, są dobrze znane. Sekwencje kontrolujące ekspresję obejmują promotory, aktywatory, enhancery, operatory, wiążące miejsca rybosomalne, sygnały startowe, sygnały stopujące, sygnały zamykające, sygnały poliadenylowania oraz inne sygnały zaangażowane w kontrolowanie transkrypcji i translacji.
Otrzymany wektor obejmujący cząsteczkę DNA kodującą peptyd, jest stosowany do transformacji odpowiedniego gospodarza. Transformacja ta może być prowadzona przy użyciu sposobów dobrze znanych w stanie techniki.
Dowolne spośród dużej ilości dostępnych i dobrze znanych komórek gospodarza mogą być stosowane przy realizacji obecnego wynalazku. Wybór określonego gospodarza zależy od szeregu czynników rozpoznanych w stanie techniki. Czynniki te obejmują, przykładowo, zgodność z wybranym wektorem ekspresji, toksyczność peptydów kodowanych przez cząsteczkę DNA w stosunku do komórek gospodarza, szybkość transformacji, łatwość wyodrębniania peptydów, charakterystyki ekspresji, bezpieczeństwo biologiczne i koszty. Równowaga tych czynników musi zderzać się ze zrozumieniem, że nie wszystkie komórki gospodarza mogą być równie skutecznie w ekspresji określonej sekwencji DNA. W ramach tych ogólnych wskazówek, przydatnymi gospodarzami mikrobowymi są bakterie (takie jak E. Coli sp.), drożdże (takie jak Saccharomyce sp.) oraz inne grzyby, owady, rośliny, komórki pochodzące od ssaków (w tym od ludzi) lub inni gospodarze znani w stanie techniki.
Następnie, transformowanego gospodarza poddaje się hodowli i oczyszcza. Komórki gospodarza mogą być hodowane w warunkach konwencjonalnej fermentacji tak, aby pożądane związki były ekspresjonowane. Takie warunki fermentacji są dobrze znane w stanie techniki. Na koniec, peptydy oczyszcza się z hodowli metodami dobrze znanymi w stanie techniki.
Obecne związki mogą być również wytwarzane metodami syntetycznymi. Przykładowo, mogą być stosowane techniki syntezy w fazie stałej. Odpowiednie techniki są dobrze znane w stanie techniki i mogą obejmować te opisane w: Merrifield, Chem. Polipeptydy, str. 335-61 (Katsoyannis and Panayotis eds. 1973); Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85: 2149 (1963); Davis i wsp., Biochem. Intl. 10: 39458
PL 211 164 B1
414 (1985); Stewart and Young, Solid Phase Peptyde Synthesis (1969); opis patentowy USA Nr
3,941,763; Finn i wsp. (1976), The Proteins, (3rd ed.), vol. 2, str. 105-253 (1976); oraz Erickson i wsp.,
The Proteins, (3rd ed.), vol. 2, str. 257-527 (1976). Synteza w fazie stałej jest korzystną techniką wytwarzania poszczególnych peptydów, ponieważ jest najbardziej efektywnym pod względem kosztów sposobem wytwarzania małych peptydów.
Związki, które zawierają zderywatyzowane peptydy lub które zawierają grupy nie-peptydowe mogą być syntezowane dobrze znanymi technikami chemii organicznej.
Zastosowania związków
Ogólne. Związki według obecnego wynalazku wykazują aktywność farmakologiczną wynikającą z ich zdolności, by wiązać się z rozpatrywanymi proteinami jako agoniści, mimetyki lub antagoniści rodzimych ligandów takich rozpatrywanych protein. Użyteczność szczególnych związków podano w Tablicy 2. Aktywność tych związków można zmierzyć przez próby znane według stanu techniki. W przypadku związków TPO-mimetycznych i EPO-mimetycznych, próby in vivo są dalej opisane w dziale przykładów poniżej.
Oprócz zastosowań terapeutycznych, związki obecnego wynalazku są przydatne w diagnozowaniu chorób charakteryzujących się dysfunkcją związanej z nimi rozpatrywanej proteiny. W pierwszym wykonaniu, sposób wykrywania w próbce biologicznej rozpatrywanej proteiny (np., receptora) która jest zdolna do aktywowania obejmujący etapy: (a) doprowadzania do kontaktu próbki ze związkiem według obecnego wynalazku; i (b) wykrywania aktywacji rozpatrywanej proteiny przez związek. Próbki biologiczne obejmują próbki tkanki, nienaruszone komórki, lub ich wyciągi. Związki według obecnego wynalazku mogą być stosowane jako część zestawu diagnostycznego do wykrywania obecności związanych z nimi rozpatrywanych protein w próbce biologicznej. Zestawy takie stosują związki wynalazku z przyłączonym znacznikiem, by umożliwić wykrywanie. Związki są przydatne dla identyfikacji rozpatrywanych normalnych lub anormalnych protein. W przypadku związków EPOmimetycznych, przykładowo obecność anormalnej rozpatrywanej proteiny w próbce biologicznej może wskazywać na taki zaburzenia jak anemia Diamonda-Blackfana, gdzie sądzi się, że receptor EPO uległ dysfunkcji.
Zastosowania terapeutyczne związków EPO-mimetycznych. Związki EPO-mimetyczne według wynalazku są przydatne w leczeniu zaburzeń charakteryzujących się niskimi poziomami czerwonych ciałek krwi. Wynalazek obejmuje sposoby modulowania endogennej aktywności receptora EPO u ssaka, korzystnie sposoby zwiększania aktywności receptora EPO. Ogólnie rzecz biorąc, dowolny stan, który można leczyć erytropoetyną, taki jak anemia, można także poddać leczeniu związkami EPO-mimetycznymi wynalazku. Związki te są podawane w ilości i drogą podawania, która jest odpowiednia dla charakteru i ostrości stanu poddawanego leczeniu i może być ustalona przez biegłego w sztuce. Korzystne jest podawanie przez iniekcję, podskórną, domięśniową lub dożylną.
Zastosowania terapeutyczne związków TPO-mimetycznych. W przypadku związków TPO-mimetycznych, można wykorzystywać standardowe próby takie, jak opisane w publikacji WO 95/25746 zatytułowanej „Kompozycje oraz sposoby stymulacji wzrostu i różnicowania megakariocytów”. Próby in vivo opisano w dalszej części opisu, obejmującej przykłady.
Stany przewidziane do leczenia sposobami i kompozycjami według wynalazku są generalnie tymi, które obejmują występowanie niedoboru megakariocytów/płytek lub oczekiwanego lub przewidywanego niedoboru megakariocytów/płytek w przyszłości (przykładowo z powodu planowanego zabiegu operacyjnego lub dostawa płytek). Takie stany mogą być następstwem niedoboru (czasowego lub ciągłego) aktywnego ligandu Mpl in vivo. Rodzajowym określeniem niedoboru płytek jest trombocytopenia i dlatego sposoby i kompozycje według obecnego wynalazku są generalnie dostępne dla celów profilaktyki lub terapeutycznego leczenia trombocytopenii u pacjentów, którym jest to potrzebne.
Trombocytopenia (niedobór płytek) może występować z wielu powodów, obejmujących chemioterapię oraz inne sposoby leczenia polegające na podawaniu różnych leków, radioterapię, operacje chirurgiczne, utratę krwi na skutek wypadków i inne specyficzne stany chorobowe. Przykładowe specyficzne stany chorobowe, które obejmują trombocytopenię i mogą być leczone zgodnie z obecnym wynalazkiem, są: aplastyczna anemia; idiopatyczna trombocytopenia, metastatyczne guzy powodujące trombocytopenię; ogólnoustrojowy liszaj rumieniowaty; splenomegalia; syndrom Fanconiego; niedobór witaminy B12; niedobór kwasu foliowego; anomalia May-Hegglin'a; syndrom Wiskott-Aldrich'a; napadowa hemoglobinuria nocna. Również, pewne sposoby leczenia AIDS powodują trombocytopenię (przykładowo, AZT). W pewnych zaburzeniach procesów gojenia ran dobroczynny wpływ może mieć zwiększenie ilości płytek krwi.
PL 211 164 B1
W związku z przewidywaniem niedoboru płytek, przykładowo, w wyniku przyszłej operacji, można podawać związek według obecnego wynalazku na kilka dni do kilku godzin przed wystąpieniem zapotrzebowania na płytki. W przypadkach ostrych, przykładowo, przy powypadkowej i/lub wydatnej utracie krwi, można podawać związek według obecnego wynalazku jednocześnie z krwią lub z oczyszczonymi płytkami.
Związki TPO-mimetyczne według obecnego wynalazku mogą również być stosowane do stymulowania pewnych rodzajów komórek innych niż megakariocyty, jeżeli zostanie stwierdzone, że komórki te powodują ekspresję receptora Mpl. Stany związane z takimi komórkami, które powodują ekspresję receptora Mpl, które odpowiadają na stymulację ligandem Mpl są również objęte obecnym wynalazkiem.
Związki TPO-mimetyczne według obecnego wynalazku mogą być stosowane w dowolnych sytuacjach, w których wytwarzanie płytek lub komórek prekursorowych płytek jest pożądane lub w których pożądane jest stymulowanie receptora c-Mpl. W związku z tym, przykładowo, związki według obecnego wynalazku mogą być stosowane w leczeniu różnych stanów u ssaków, gdzie niezbędne są płytki, megakariocyty i tym podobne. Takie stany opisano szczegółowo w następujących, przykładowych źródłach: WO 95/26746; WO 95/21919; WO 95/18858; WO 95/21920, które są niniejszym przywołane i włączone do niniejszego dokumentu.
Związki TPO-mimetyczne według obecnego wynalazku mogą również być stosowane w celu utrzymania żywotności lub okresu przechowalności płytek i/lub megakariocytów i komórek pokrewnych. Zgodnie z tym, można dodawać skuteczną ilość jednego lub więcej takich związków do kompozycji zawierającej takie komórki.
Sposoby terapeutyczne, kompozycje i związki obecnego wynalazku można także stosować, same lub w kombinacji z innymi cytokinami, rozpuszczalnym receptorem Mpl, czynnikami hematopoetycznymi, interleukinami, czynnikami wzrostu lub przeciwciałami w leczeniu stanów chorobowych charakteryzujących się innymi symptomami jak również niedoborami płytek. Można się spodziewać, że związek innowacyjny okaże się przydatny w leczeniu pewnych form trombocytopenii w kombinacji z ogólnymi stymulatorami hemopoezy, takimi jak IL-3 lub GM-CSF. Inne megakariocytowe czynniki stymulujące, to znaczy meg-CSF, czynnik komórek macierzystych układu krwiotwórczego (SCF), czynnik inhibitujący białaczkę (LIF), onkostatynę M (OSM), lub inne cząsteczki o aktywności stymulowania megakariocytów także można stosować z ligandem Mpl. Dodatkowe przykładowe cytokiny lun czynniki hematopoetyczne dla takiego współpodawania obejmują: lL-1 alfa, lL-1 beta, lL-2, lL-3, lL-4, lL-5, lL-6, lL-11, czynnik-1 stymulowania kolonii (CSF-1), SCF, GM-CSF, czynnik stymulowania kolonii granulocytu (G-CSF), EPO, interferon-alpha (IFN-alpha), interferon konsensusu, IFN-beta, lub IFN-gamma.
Ponadto przydatne jest podawanie albo jednocześnie albo kolejno skutecznej ilości rozpuszczalnego piersiowego receptora Mpl, który zdaje się posiadać właściwość powodowania, że megakariocyty ulegają fragmentacji na płytki, gdy tylko megakariocyty osiągną dojrzałą postać. Zatem oczekuje się, że podawanie związku według obecnego wynalazku (aby wzmóc ilość dojrzałych megakariocytów), a następnie podawanie rozpuszczalnego receptora Mpl (w celu inaktywacji ligandu i zezwolenie dojrzałemu megakariocytowi na wytwarzanie płytek) okaże się być szczególnie skutecznym środkiem do stymulacji produkcji płytek. Dawki podane wyżej powinny być dostosowane w celu skompensowania tych dodatkowych komponentów w leczniczej kompozycji. Postęp u leczonego pacjenta można monitorować znanymi sposobami.
W przypadkach gdy związki według wynalazku są dodawane do kompozycji płytek i/lub megakariocytów I komórek pokrewnych, ilość jaką należy wprowadzić do kompozycji będzie generalnie ustalana doświadczalnie z wykorzystaniem znanych technik oraz prób. Przykładowy przedział tych ilości wynosi 0,1 μg - 1 mg związku według wynalazku na 106 komórek.
Kompozycje farmaceutyczne
Ogólne. Obecny wynalazek obejmuje również sposoby stosowania farmaceutycznych kompozycji związków według wynalazku. Takie farmaceutyczne kompozycje mogą być podawane w postaci iniekcji lub doustnie, donosowo, poprzez skórę, lub w innych formach podawania. Generalnie, objęte obecnym wynalazkiem są farmaceutyczne kompozycje obejmujące efektywne ilości związku według wynalazku, razem z farmaceutycznie akceptowalnymi rozcieńczalnikami, środkami konserwującymi, solubilizatorami, emulgatorami, adiuwantami i/lub nośnikami. Takie kompozycje obejmują rozcieńczalniki o różnej zawartości buforów (przykładowo, Tris-HCl, octany, fosforany), różnym pH oraz mocy jonowej; dodatki takie jak detergenty oraz środki solubilizujące (przykładowo, Tween 80, Polisorbate 80), antyutleniacze (przykładowo, kwas askorbinowy, metadwusiarczyn sodu), środki konserwujące (przy60
PL 211 164 B1 kładowo, Thimersol, alkohol benzylowy) oraz substancje zaróbkowe (przykładowo, laktoza, mannitol); włączenie materiału do cząstek preparatów związków polimerycznych takich jak kwas polilaktonowy, kwas poliglikolowy, etc. lub do lipozomów. Kwas hialuronowy może być również stosowany, w celu przedłużenia okresu trwania w cyrkulacji. Takie kompozycje mogą wpływać na stan fizyczny, stabilność, stopień uwalniania in vivo i stopień czystości in vivo obecnych protein i pochodnych. Patrz, przykładowo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) strony 1435-1712, które są przywołane tutaj jako odnośniki. Kompozycje mogą być wytwarzane w postaci ciekłej lub mogą być w postaci suchego proszku, takiego jak liofilizat. Przewidziano także implantowalne postaci o przedłużonym uwalnianiu takie, jak preparaty transdermiczne.
Postaci do podawania doustnego. Przewidziano tu także do wykorzystania doustne dawki w postaci stałej, które opisano generalnie w Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. 1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) w Rozdziale 89, który jest przywołany tutaj jako odnośnik. Formy w postaci stałej obejmują tabletki, kapsułki, pigułki, pastylki lub pastylki pod język, saszetki lub proszki. Również, może być zastosowane zamykanie w liposomach oraz protenoidach przy sporządzaniu postaci galenicznych obecnych kompozycji (jak, przykładowo, proteinoidowe mikrokapsułki opisane w opisie patentowym USA Nr 4,925,673). Zamykanie w liposomach może być wykorzystywane, a liposomy mogą być zderywatyzowane różnymi polimerami (przykładowo, opis patentowy USA Nr 5,013,556). Opis możliwych form w postaci stałej dla celów terapeutycznych podano w publikacji: Marshall, K., Modern Pharmaceutics, Edited by G. S. Banker and C. T. Rhodes Chapter 10, 1979, przywołanej tutaj jako odnośnik. Generalnie, kompozycja będzie obejmować związki według wynalazku oraz obojętne składniki, które zapewnią ochronę przed warunkami panującymi w żołądku oraz uwalnianie biologicznie aktywnych substancji w jelitach.
Również, szczegółowo przewidziano doustne postacie podawania powyższych związków według wynalazku. Jeżeli to konieczne, związki mogą być chemicznie modyfikowane w celu zapewnienia skuteczności przy podawaniu doustnym. Generalnie, przewidziano chemiczną modyfikację polegającą na przyłączeniu co najmniej jednej reszty do cząsteczki obecnego związku, gdzie ta reszta pozwala na (a) inhibitowanie proteolizy oraz (b) wchłanianie do krwioobiegu z żołądka lub jelit. Również pożądane jest zwiększenie ogólnej stabilności obecnego związku i zwiększenie czasu obiegu w organizmie. Reszty przydatne jako kowalencyjnie przyłączone podłoże zgodnie z obecnym wynalazkiem mogą być również stosowane do tego celu. Przykłady takich reszt obejmują: glikol polietylenowy, kopolimery glikolu etylenowego i glikolu propylenowego, karboksymetyloocelulozę, dekstran, alkohol poliwinylowy, pirolidon poliwinylowy oraz poliprolinę (Abuchowski i Davis, Soluble Polimer-Enzyme Adducts, Enzymes as Drugs, Hocenberg & Roberts, eds., Wiley-lnterscience, New York, NY, (1981), str. 367-383; Newmark, i wsp., J. Appl. Biochem. 4: 185-189 (1982)). Innymi polimerami, które mogą być stosowane, są poli-1,3-dioksolan oraz poli-1,3,6-tioksokan. Korzystnymi resztami do stosowania farmaceutycznego, jak wskazano powyżej, są reszty PEG.
W przypadku postaci do podawania doustnego, możliwe jest również stosowanie soli zmodyfikowanego alifatycznego aminokwasu, takiej jak N-(8-[2-hydroksybenzoilo]-amino)-kaprylanian sodu (SNAC), jako nośnika zwiększającego absorpcję terapeutycznych związków według obecnego wynalazku. Kliniczną skuteczność preparatu heparynowego przy użyciu SNAC przedstawiono w badaniach drugiej fazy prowadzonych przez Emisphere Technologies. Patrz opis patentowy USA Nr 5,792,451 „Oral drug delivery composition and methods”.
Związki według wynalazku mogą być włączone do kompozycji jako subtelne multicząstki w postaci granulek lub płatków o wielkości ziarna około 1 mm. Postacią materiału do podawania w kapsułkach może być również proszek, lekko sprasowane grudki lub nawet tabletki. Lekarstwa można wytwarzać poprzez sprasowanie.
Wszelkie substancje barwiące i zapachowe mogą wchodzić w skład kompozycji. Przykładowo, można przygotować kompozycję z obecną proteiną (lub pochodną) przykładowo w postaci kapsułek liposomowych lub mikrosfer, a następnie włączyć do produktu spożywczego, takiego jak napój chłodzący zawierający substancje barwiące i zapachowe.
Można rozcieńczyć lub zwiększyć objętość związku według wynalazku stosując substancje obojętne. Te rozcieńczalniki mogłyby obejmować węglowodany, zwłaszcza mannitol, α-laktozę, bezwodną laktozę, celulozę, cukier trzcinowy, modyfikowane dekstrany oraz skrobię. Pewne nieorganiczne sole mogą również być stosowane jako wypełniacze, w tym trifosforan wapnia, węglan magnezu i chlorek sodu. Niektóre dostępne handlowo rozcieńczalniki to: Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress oraz Avicell.
PL 211 164 B1
Środki dezintegrujące mogą wchodzić w skład kompozycji zawierającej substancję terapeutyczną, mającej stałą formę dawki jednostkowej. Substancje stosowane jako środki dezintegrujące obejmują, lecz nie wyłącznie, skrobię, w tym do steny na rynku skrobiowy środek dezintegracyjny o nazwie, Explotab. Glikolan sodowo-skrobiowy, Amberlite, karboksymetyloceluloza sodu, ultramylopektyna, alginian sodu, żelatyna, skórka pomrańczowa, kwas karboksymetylocelulozowy, naturalna gąbka oraz bentonite - wszystkie mogą być stosowane. Inną formą środków dezintegrujących są nierozpuszczalne żywice kationo-wymienne. Sproszkowane gumy mogą być stosowane jako środki dezintegracyjne oraz lepiszcza i mogą one obejmować sproszkowane gumy takie jak agar, karaya lub tragakant. Kwas alginowy i jego sól sodowa są również stosowane jako przydatne dezintegranty.
Lepiszcza, które mogą być stosowane do utrzymywania zwartej postaci środka leczniczego i utworzenia twardej tabletki, obejmują substancje pochodzące z naturalnych produktów takie, jak guma akacjowa, tragakantowa, skrobia i żelatyna. Inne obejmują metylocelulozę (MC), etylocelulozę (EC) oraz karboksymetylocelulozę (CMC). Dwa związki, poliwinylopirolidon (PVP) oraz hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) mogą być stosowane w postaci alkoholowych roztworów w celu zgranulowania środka terapeutycznego.
Środki poślizgowe mogą wchodzić w skład kompozycji środka terapeutycznego w celu zabezpieczenia przed sklejaniem podczas wytwarzania kompozycji. Środki smarne mogą być stosowane jako warstwa ochronna pomiędzy lekarstwem a ścianką dyszy i mogą one obejmować, lecz nie wyłącznie: kwas stearynowy oraz jego sole magnezowe i wapniowe, politetrafluoroetylen (PTFE), ciekłą parafinę, oleje roślinne i woski. Rozpuszczalne substancje smarne mogą być również stosowane takie, jak siarczan laurylowo-sodowy, siarczan laurylowo-magnezowy, glikol polietylenowy o różnej masie cząsteczkowej, Carbowax 4000 oraz 6000.
Można także dodawać substancje „poślizgowe”, które mogą polepszać właściwości sypne leku podczas wytwarzania oraz wspomagać przemieszczanie podczas sprasowywania. Substancje „poślizgowe” mogą obejmować skrobię, talk, krzemionkę pyrogeniczną i uwodnione glinokrzemiany.
W celu zwiększenia rozpuszczalności środka leczniczego w wodnym środowisku można dodawać środek powierzchniowo czynny jako środek zwilżający. Środki powierzchniowo czynne mogą obejmować detergenty anionowe takie, jak siarczan sodowo-laurylowy, sulfobursztynian sodowodioktyIowy oraz sulfonian sodowo-dioktylowy. Kationowe detergenty mogą być stosowane i mogłyby obejmować chlorek benzalkoniowy oraz chlorek benzetoniowy. Lista potencjalnych niejonowych detergentów, które mogłyby być dodane do kompozycji jako związki powierzchniowo czynne, obejmuje: lauromakrogol 400, stearynian polioksylu 40, olej rycynowy uwodorniony polioksyetylenem 10, 50 i 60, monostearynian gliceryny, polisorbate 40, 60, 65 i 80, ester kwasu tłuszczowego i cukru trzcinowego, metyloceluloza oraz karboksymetyloceluloza. Te związki powierzchniowo czynne mogłyby być obecne w kompozycji zawierającej obecną proteinę lub jej pochodną albo same albo w mieszaninie w różnych proporcjach.
Dodatkami, które potencjalnie zwiększają wchłanialność obecnego związku są przykładowo kwasy tłuszczowe, kwas oleinowy, kwas linolowy i kwas linolenowy.
Mogą być pożądane kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu substancji leczniczej. Lek mógłby być wprowadzany do intertnej matrycy, która pozwala go uwalniać w myśl mechanizmu dyfuzji albo ługowania, przykładowo, gumy. Matryce ulegające powolnej degeneracji mogą również stanowić składnik kompozycji, przykładowo, alginiany, polisacharydy. Inna forma kontrolowanego uwalniania obecnej substancji leczniczej obejmuje sposób oparty na terapeutycznym systemie Oros (Alza Corp.), to znaczy lek jest zamknięty w półprzepuszczalnej membranie, która pozwala wniknąć wodzie o wypchnąć lek przez pojedynczy mały otwór na skutek efektów osmotycznych. Niektóre powłoki jelitowe również dają skutek w postaci opóźnionego uwalniania.
Inne powłoki można stosować przy wytwarzaniu. Obejmują one różne cukry, które można nanosić w bębnie do powlekania. Środek leczniczy można dostarczać również jako tabletkę pokrytą błoną i materiały stosowane w takim przypadku są podzielone na dwie grupy. Pierwszą stanowią materiały niejelitowe, obejmujące metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, metylohydroksy-etylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropyl-metylocelulozę, sodium karboksy-metylocelulozę, prowidon oraz glikol polietylenowy. Drugą stanowią materiały jelitowe, którymi powszechnie są estery kwasu ftalowego.
Mieszaniny materiałów można stosować w celu zapewnienia optymalnego pokrycia błoną. Powlekanie błoną może przebiegać w bębnie do powlekania lub w złożu fluidalnym, bądź też metodą powlekania przez sprasowanie.
PL 211 164 B1
Postaci do podawania dopłucnego. Przewidziano również podawanie dopłucne obecnych protein (lub ich pochodnych). Proteina (lub pochodna) dostarczana jest do płuc ssaka podczas inhalacji i przechodzi przez płucną wyściółkę nabłonkową do strumienia krwi. Inne doniesienia o tym obejmują: Adjei i wsp., Pharma. Res. 7: 565-569 (1990); Adjei i wsp., International Journal of Pharmaceutics 63: 135-144 (1990) (octan leuprolidu); Braquet i wsp., J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (suppl.5): s. 143-146 (1989) (endotelina-1); Hubbard i wsp., Annals Int. Med. 3: 206-212 (1989) (a1-antytrypsyna); Smith i wsp., J. Clin. Invest. 84: 1145-1146 (1989) (a1-proteinaza); Oswein i wsp., „Aerosolization of Proteins” Proc. Symp. Resp. Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, 1990 (rekombinacyjny ludzki hormon wzrostu); Debs i wsp., J. Immunol. 140: 3482-3488 (1988) (interferon-γ oraz czynnik nekrozy nowotworu TNF α) oraz Platz i wsp., opis patentowy U.S.A No. 5,284,655 (czynnik stymulacji kolonii granulocytów).
Przewidziano do praktycznego wykorzystania obecnego wynalazku szeroki wachlarz urządzeń mechanicznych zaprojektowanych do dopłucnego podawania produktów terapeutycznych, w tym lecz nie wyłącznie: nebulizery, inhalatory z urządzeniem dawkującym oraz inhalatory proszkowe, wszystkie znane biegłym w sztuce. Niektóre szczegółowe przykłady handlowo dostępnych urządzeń stosownych do stosowania w praktyce obecnego wynalazku to: nebulizer Ultravent, wytwarzany przez Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri; nebulizer Acorn II, wytwarzany przez Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; inhalator Ventolin z urządzeniem dawkującym, wytwarzany przez Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina oraz inhalator proszkowy Spinhaler, wytwarzany przez Fisons Corp., Bedford, Massachusetts.
Wszystkie takie urządzenia wymagają stosowania kompozycji odpowiednich do uwalniania związków według wynalazku. Typowo, każda kompozycja jest specyficzna dla wykorzystywanego urządzenia i może wymagać użycia odpowiedniego propelanta obok rozcieńczalników, środków pomocniczych i/lub nośników użytecznych w terapii.
Związki według wynalazku powinny najbardziej korzystnie być wytworzone w formie drobnocząsteczkowej o średniej wielkości ziarna niniejszym niż 10 μm (lub mikronów), najkorzystniej 0.5 do 5 μm, dla najskuteczniejszego dostarczenia do obwodowych obszarów płuc.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmować mogą węglowodany takie jak trehaloza, mannitol, ksylitol, sacharozę, lactozę oraz sorbitol. Inne składniki do wykorzystania w kompozycjach mogą obejmować DPPC, DOPE, DSPC oraz DOPC. Naturalne lub syntetyczne środki powierzchniowo czynne mogą być stosowane. Glikol polietylenowy może być stosowany (nawet niezależnie od jego wykorzystania przy derywatyzacji proteiny lub jej analoga). Dekstrany, takie jak cyklodekstran, mogą również być stosowane. Sole kwasów żółciowych oraz inne pokrewne enhancery mogą być stosowane. Celuloza oraz pochodne celulozy mogą być stosowane. Aminokwasy mogą być stosowane, tak jak są wykorzystywane w buforowanych kompozycjach.
Przewidziano także używanie liposomów, mikrokapsułek lub mikrosfer, kompleksów inkluzyjnych lub innych typów nośników.
Kompozycje stosowne do użycia w nebulizerze, albo wtryskowym, albo ultradźwiękowym, typowo będą zawierać związki według wynalazku rozpuszczone w wodzie w stężeniu około 0.1 do 25 mg z biologicznie aktywnej proteiny na mL roztworu. Kompozycja taka może również zawierać bufor oraz prosty cukier (przykładowo, dla stabilizacji proteiny oraz regulacji ciśnienia osmotycznego). Kompozycja do nebulizera może również zawierać środek powierzchniowo czynny dla obniżenia lub zapobieżenia powierzchniowo indukowanej agregacji proteiny spowodowanej rozpyleniem roztworu podczas tworzenia aerozolu.
Kompozycje do stosowania w inhalatorze z urządzeniem dozującym generalnie będzie zawierać subtelnie rozdrobniony proszek zawierający związek według wynalazku zawieszony w substancji rozpylającej (propelancie) za pomocą środka powierzchniowo czynnego. Propelantem może być dowolny konwencjonalny materiał stosowany do tego celu taki, jak chlorofluorokarbon, hydrochlorofluorokarbon, hydrofluorokarbon lub węglowodór, w tym trichlorofluorometan, dichlorodifluorometan, dichlorotetrafluoroetanol oraz 1,1,1,2-tetrafluoroetan, bądź ich mieszaniny. Stosowne środki powierzchniowo czynne obejmują trioleinian sorbitanu oraz lecytynę sojową. Kwas olejowy może być także przydatny jako środek powierzchniowo czynny.
Kompozycje do uwalniania w inhalatorze proszkowym obejmować będą subtelnie rozdrobniony suchy proszek zawierający związek według wynalazku i mogą również obejmować substancję masotwórczą taką, jak laktoza, sorbitol, cukier trzcinowy, mannitol, trehaloza lub ksylitol w ilościach, które
PL 211 164 B1 ułatwiają uwalnianie proszku z urządzenia, przykładowo 50 do 90% wagowych w przeliczeniu na masę kompozycji.
Postaci do podawania donorowego. Donosowe podawanie związku według wynalazku zostało również przewidziane. Donosowe podawanie pozwala na przejście proteiny do krwioobiegu bezpośrednio po podaniu terapeutycznego środka do nosa, bez konieczności deponowania produktu w płucach. Kompozycje do podawania donosowego obejmują kompozycje z dekstranem lub cyklodekstranem. Podawanie z wykorzystaniem transportu skrośbłonowego przez inne błony śluzowe jest również uwzględnione.
Dawkowanie. Reżim dawkowania w sposobie leczenia stanów wskazanych wyżej będzie określony przez lekarza prowadzącego z uwzględnieniem różnych czynników modyfikujących działanie leków, przykładowo wieku, stanu, masy ciała, płci oraz dieta pacjenta, stopień ostrości infekcji, czasu podawania oraz innych czynników klinicznych. Generalnie, dawka powinna zawierać się w przedziale od 0,1 μg do 100 mg związku według wynalazku na kilogram masy ciała na dzień, korzystnie 0,1 do 1000 μg/kg; a bardziej korzystnie 0,1 do 150 μg/kg,
Specyficzne korzystne przykłady wykonania
Twórcy wynalazku ustalili korzystne sekwencje peptydowe dla cząsteczek posiadających różne rodzaje aktywności. Następnie badacze oznaczyli korzystne struktury tych korzystnych peptydów złączonych z korzystnymi połączeniami i podłożami. Korzystne struktury dla tych korzystnych peptydów zestawiono poniżej w Tablicy 21.
T a b l i c a 21 - Korzystne przykłady realizacji
Sekwencja/struktura SEQ ID NO: Aktywność
F1-(G)5-IEGPTLRQWLAARA-(G)8-IEGPTLRQWLAARA 337 TPO-mimetyczny
IEGPTLRQWLAARA-(G)8-IEGPTLRQWLAARA-(G)s-F1 338 TPO-mimetyczny
F1-(G)s-IEGPTLRQWLAARA 1032 TPO-mimetyczny
IEGPTLRQWLAARA-(Gs)-F1 1033 TPO-mimetyczny
F1-(G)s-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G)4- GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG 339 EPO-mimetyczny
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G)4- GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G)5-F1 340 EPO-mimetyczny
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-(G)5-F1 1034 EPO-mimetyczny
F1-(G)s-DFLFIKNTSLGHRP 1045 inhibitor TNF-α
DFLFIKNTSLGHRP-(G)s-F1 1046 inhibitor TNF-α
F1-(G)s- fewtpgywqpyalpl 1047 antagonista IL-1 R
FEWTPGYWQPYALPL-(G)s-F1 1048 antagonista IL-1 R
F1-(G)s-VEPNCDIHVMWEWECFERL 1049 antagonista VEGF
VEPNCDIHVMWEWECFERL-(G)s-F1 1050 antagonista VEGF
F1-(G)s-CTTHWGFTLC 1051 inhibitor MMP
CTTHWGFTLC-(G)s-F1 1052 inhibitor MMP
„F1” jest domeną Fc, jak uprzednio tutaj zdefiniowano
Związki opisane wyżej mogą być wytworzone zgodnie z poniższym opisem. Podane przykłady obejmują korzystne przykłady realizacji wynalazku i mają charakter raczej ilustracyjny niż ograniczający.
P r z y k ł a d 1 Mimetyki TPO
Poniższy przykład wykorzystuje peptydy zidentyfikowane za pomocą numerów podanych w poniższej Tablicy A.
Wytwarzanie peptydu 19. Peptyd 17b (12 mg) i MeO-PEG-SH 5000 (30 mg, 2 równoważniki) rozpuszczono w 1 ml wodnego roztworu buforu (pH 8). Mieszaninę inkubowano w temperaturze poko64
PL 211 164 B1 jowej przez około 30 minut i reakcję sprawdzono metodą analitycznej HPLC, co wykazało ponad 80% przebieg reakcji. Pegylowany materiał wyodrębniono stosując metodę preparatywnej HPLC.
Wytwarzanie peptydu 20. Peptyd 18 (14 mg) i MeO-PEG-maleimid (25 mg) rozpuszczono w około 1,5 ml wodnego roztworu buforu (pH 8). Mieszaninę inkubowano w temperaturze pokojowej przez około 30 minut, w którym to czasie transformacja przebiegła w około 70%, co zaobserwowano stosując metodę analitycznej HPLC przez umieszczenie części próbki na kolumnie HPLC. Pegylowany materiał oczyszczono metodą preparatywnej HPLC.
Próby bioaktywności. Biopróba TPO in vitro jest mitogeniczną próbą wykorzystującą zależny od IL-3 klon mysich komórek 32D, który transfekowano przy użyciu ludzkiego receptora mpl. Próbę tę opisano w szczegółowo w publikacji WO 95/26746. Komórki są utrzymywane w pożywce MEM zawierającej 10% Płodowy Klon II oraz 1 ng/ml mIL-3. Przed dodaniem próbki, komórki spreparowano przez dwukrotne przemycie przy użyciu pożywki wzrostu pozbawionej mlL-3. Wykonano rozszerzoną krzywą wzorcową TPO z 12 punktów obejmujących przedział od 33 do 39 pg/ml. Dla każdej próbki sporządzono cztery rozcieńczenia dobrane tak, by znajdowały się w części liniowej krzywej standardowej (100 do 125 pg/ml) i powtórzono trzykrotnie. Do odpowiednich wgłębień płytki do mikromiareczkowania o 96 wgłębieniach, zawierających 10.000 komórek/wgłębienie dodano objętość 100 μl każdego rozcieńczenia próbki lub wzorca. Po upływie 44 godzin w temperaturze 37°C i 10% CO2, do każdego wgłębienia dodano MTS (tetrazoliowy związek, który jest bioredukowany przez komórki do formazanu). Około sześć godzin później, odczytano gęstość optyczną na płytce odczytu przy 490 nm. Sporządzono krzywą dawka/reakcja (log stężenia TPO względem O.D.-tło) i wykonano analizę regresji liniowej punktów należących do liniowej części krzywej standardowej. Stężenia badanych, nieznanych próbek, określano przy użyciu uzyskanego liniowego równania oraz poprawki na czynnik rozcieńczenia.
Powtórzenia tandemowe TMP z linkerami poliglicynowymi. Projekt sekwencyjnie związanych dimerów TMP oparto na założeniu, że dimeryczna postać TMP jest wymagana dla jej skutecznego oddziaływania z c-Mpl (receptor TPO) oraz że w zależności od tego jak ulegną one zwinięciu względem siebie w kontekście receptora, dwie molekuły TMP mogłyby być razem związane w konfiguracji C-koniec do N-końca w sposób, który nie zaburzałby ogólnej dimerycznej konformacji. Mówiąc jasno, aktywność dimerów połączonych tandemowo może również zależeć od właściwego doboru selekcji długości oraz kompozycji linkera, który wiąże C- oraz N- końce dwóch sekwencyjnie sąsiadujących ze sobą monomerów TMP. Ponieważ nie były dostępne żadne strukturalne informacje o wiązaniu TMP z c-Mpl, wykonano serię syntez dimerycznych peptydów z linkerami składającymi się od „0” do 10 oraz 14 reszt glicynowych (Tablica A). Glicyna została wybrana z uwagi na jej prostotę i giętkość oraz tej dodatkowej przesłance racjonalnej, że giętki poliglicynowy łańcuch peptydowy może pozwalać na swobodne fałdowanie dwóch połączonych głowa-ogon powtórzeń TMP w żądanej konformacji, podczas gdy sekwencje aminokwasowe z większą zawadą sferyczną mogą przyjmować niepożądane drugorzędowe struktury, których sztywność może rozrywać prawidłowe upakowanie dimerycznego peptydu w kontekście receptora.
Otrzymane peptydy są ławo dostępne dzięki użyciu konwencjonalnych metod syntezowania peptydów w fazie stałej (Merrifiled, R.B., Journal of the American Chemical Society 85: 2149 (1963)) z chemizmem albo Fmoc albo t-Boc. W przeciwieństwie do syntezy dimeru równoległego połączonego końcami C (SEQ ID NO: 2), która wymaga stosowania ortogonalnie zabezpieczonej reszty lizynowej, jako początkowego punktu rozgałęziającego dla wytworzenia dwóch łańcuchów peptydowych w sposób pseudo symetryczny (Cwirla, S.E. i wsp., Science 276: 1696-1699 (1997)), syntezy naszych dimerów tandemowych były prostym, etapowym montowaniem ciągłych łańcuchów peptydowych od Ckońca do N-końca. Ponieważ dimeryzacja TMP wywiera bardziej dramatyczny wpływ na aktywność proliferacyjną niż na powinowactwo wiążące, jak to wykazano dla dimeru C-końcowego. (Cwirla, S.E. i wsp., Science 276: 1696-1699 (1997)), syntetyczne peptydy przebadano bezpośrednio na biologiczną aktywność w próbie na proliferację komórek zależną od TPO, przy użyciu zależnego od IL-3 klonu mysich komórek 32D transfekowanych przy użyciu c-Mpl o pełnej długości (Palacios, R. i wsp., Cell 41: 727 (1985)). Jak pokazały wyniki testów (patrz Tablica 1, poniżej), wszystkie dimery tandemowe połączone linkerem poliglicynowym wykazały ponad 1000-krotny wzrost potencji w porównaniu z monomerem i miały nawet wyższą potencję niż C-końcowy dimer w próbach na proliferację komórek. Bezwzględna aktywność C-końcowego dimeru w naszej próbie była niższa niż w przypadku rodzimej proteiny TPO, co różni się od uprzednio opisanych ustaleń, w których stwierdzono, że C-końcowy dimer okazał się równie aktywny jak naturalny ligandu (Cwirla, S.E. i wsp., Science 276: 1696-1699 (1997)). Tak mogło się zdarzyć ze względu na różne warunki stosowane w obu próbach.
PL 211 164 B1
Pomimo tego, różnice w aktywności pomiędzy dimerami tandemowymi (z C-końcem pierwszego monomeru połączonym z N-końcem drugiego monomeru) i dimerami równoległymi (z C-końcem pierwszego monomeru połączonym z C-końcem drugiego monomeru) w tej samej próbie jasno demonstrują wyższość tandemowo zdimeryzowanego produktu w porównaniu z równoległymi produktami dimerowymi. Warto zauważyć, że szeroki przedział długości jest tolerowany dla linkera. Optymalny linker dla wybranych monomerów TMP składa się z 8 glicyn.
Inne powtórzenia tandemowe. Po pierwszej serii dimerów tandemowych TMP, kilka innych molekuł zaprojektowano kilka dalszych cząsteczek albo z różnymi linkerami, albo zawierających modyfikacje w obrębie monomeru jako takiego. Pierwsza z tych molekuł, peptyd 13, zawiera linker składający się z GPNG, znanej sekwencji, która posiada wysoką skłonność do tworzenia drugorzędowej struktury typu β-skrętnego. Jakkolwiek, z ciągle około 100-krotnie większą potencją w porównaniu z monomerem, peptyd ten wykazuje ponad 10-krotnie mniejszą aktywność w porównaniu z analogiem połączonym GGGG. Dlatego też, wprowadzenie stosunkowo sztywnego zakrętu β w obszarze linkera zdaje się powodować lekkie zaburzenie optymalnej konfiguracji agonistycznej w krótkich linkerach.
Trp9 w sekwencji TMP jest wysoce konserwatywną resztą wśród aktywnych peptydów wybranych z przypadkowych bibliotek peptydów. Jest również wysoce zabezpieczony Trp w zgodnych sekwencjach peptydów EPO-mimetycznych i stwierdzono, że ta reszta Trp jest zaangażowana w tworzenie hydrofobowego rdzenia pomiędzy dwoma peptydami EMO-mimetycznymi i ma udział w hydrofobowych oddziaływaniach z receptorem EPO. Livnah i in. (1996), Science 273: 464-71). W drodze analogii pomyślano, że reszta Trp9 w TMP może spełniać podobną funkcję w dimeryzacji ligandu peptydowego, usiłując modulować i oszacować efekty niekowalencyjnych hydrofobowych sił wywieranych przez dwa pierścienie indolowe, skonstruowano kilka analogów na drodze mutacji przy tym Trp. I tak, w peptydzie 14, resztę Trp zamieniono każdym z dwóch monomerów TMP na resztę Cys i wytworzono wewnątrzcząsteczkowe wiązanie disiarczkowe pomiędzy obu cysteinami na drodze utleniania, co było przewidziane w celu mimetycznego naśladowania oddziaływań hydrofobowych pomiędzy dwiema resztami Trp w dimeryzacji peptydu. Peptyd 15 jest zredukowaną formą peptydu 14. W peptydzie 16, dwie reszty Trp zamieniono na Ala. Jak wykazują wyniki prób, wszystkie trzy analogi były nieaktywne. Wyniki te wykazały dalej, że Trp jest ważny dla aktywności peptydu TPO-mimetycznego, ale nie tylko dla utworzenia dimeru.
Każdy z następnych dwóch peptydów (peptydy 17a oraz 18) zawiera w swoim ośmioaminokwasowym linkerze resztę Lys lub Cys. Te dwa związki są prekursorami dla dwóch PEGylowanych peptydów (peptydy 19 oraz 20), w których boczny łańcuch Lys lub Cys jest zmodyfikowany przez ugrupowanie PEG. Zdecydowano się na wprowadzenie ugrupowania PEG po środku stosunkowo długiego linkera, tak aby duży komponent PEG (5 kDa) był dostatecznie daleko od miejsc wiążących w cząsteczce peptydu. PEG jest znanym biokompatybilnym polimerem, który jest coraz częściej stosowany jako kowalencyjny modyfikator w celu polepszenia farmakokinetycznych profili środków terapeutycznych opartych na peptydach i białkach.
Wzorcową, opartą na roztworze, metodę opracowano dla dogodnego PEGylowania syntetycznych lub rekombinacyjnych peptydów. Metoda jest oparta na dobrze ugruntowanej strategii ligowania chemoselektywnego, która wykorzystuje specyficzną reakcję pomiędzy parą wzajemnie reaktywnych układów funkcjonalnych. A więc, by wykonać pegylowanie peptydu 19, boczny łańcuch lizyny wstępnie preaktywowano przy użyciu grupy bromoacetylowej, uzyskując peptyd 17b umożliwiający reakcję z pochodną tiolową PEG. Aby tego dokonać, ortogonalną grupę ochraniającą - Dde, włączono w celu zabezpieczenia reszty ε-aminowej w lizynie. Gdy zestawiono cały łańcuch peptydowy, N-końcową aminę ponownie zabezpieczono przy użyciu t-Boc. Następnie usunięto Dde w celu umożliwienia bromoacetylowania. Strategia ta dała surowy peptyd, który łatwo oczyszczono przy użyciu konwencjonalnej metody HPLC z odwróconymi fazami. Ligowanie peptydu z modyfikowanym grupą tiolową PEG miało miejsce w wodnym buforze przy pH 8, a reakcja przebiegła do końca w ciągu 30 minut. Analiza MALDl-MS oczyszczonego, pegylowanego materiału ujawniła charakterystyczne dzwonowe widmo z przyrost 44 Da pomiędzy przylegającymi pikami. W przypadku układu PEG-peptyd 20, resztę cysteinową umieszczono w obszarze linkera i jej grupa tiolowa bocznego łańcucha powinna służyć jako miejsce „przyłączeniowe” dla PEG zawierającego maleimid. Podobne warunki stosowano w celu pegylowania tego peptydu. Jak ujawniły wyniki prób, te dwa pegylowane peptydy miały nawet większą bioaktywność in vitro niż z ich niepegylowane odpowiedniki.
Peptyd 21 ma w swoim ośmioaminokwasowym linkerze potencjalny motyw glikozylacyjny, NGS. Ponieważ nasze przykładowe dimery tandemowe wykonano z naturalnych aminokwasów połączonych
PL 211 164 B1 wiązaniami peptydowymi, ekspresja takiej cząsteczki w odpowiednim układzie komórek eukariotycznych powinna prowadzić do wytworzenia glikopeptydu z ugrupowaniem węglowodanowym dodanym do karboksyamidu bocznego łańcucha Asn. Glikozylowanie jest powszechną post-translacyjną modyfikacją, które może posiadać bardzo pozytywny wpływ na biologiczną aktywność danej proteiny poprzez zwiększenie jej rozpuszczalności w wodzie oraz stabilności in vivo. Jak pokazują wyniki próby, włączenie tego motywu glikozylacyjnego do linkera utrzymuje wysoką aktywność biologiczną. Syntetyczny prekursor potencjalnego glikopeptydu miał w rezultacie aktywność podobną jak jego analog z linkerem-(Gly)8-. Oczekuje się, że po zglikozylowaniu, peptyd ten będzie posiadać aktywność tego samego rzędu co pegylowane peptydy, z powodu podobnych chemofizyczne właściwości wykazywanych przez ugrupowania PEG i reszty węglowodanowe.
Ostatnim peptydem jest dimer tandemowego powtórzenia. Został wytworzony przez utlenienie peptydu 18, który utworzył wewnątrzcząsteczkowe wiązanie disiarczkowe pomiędzy dwiema resztami cysteinowymi umiejscowionymi w linkerze. Peptyd ten został zaprojektowany w celu zbadania czy TMP jest aktywny jako tetramer. Wyniki próby wykazały, że peptyd ten nie był bardziej aktywny niż przeciętny dimer tandemowy w przeliczeniu na cząsteczkę, co pośrednio stanowi poparcie dla tezy, że aktywna forma TMP jest rzeczywiście dimerem, w przeciwnym bowiem wypadku dimeryzacja dimeru tandemowego miałaby dodatkowy wpływ na aktywność biologiczną.
W celu potwierdzenia wyników uzyskanych in vitro w badaniach na zwierzętach, jedno pegylowane „powtórzenie” tandemowe TMP (związek 20 w Tablicy A) podano podskórnie normalnym myszom przy użyciu pompek osmotycznych. Zaobserwowano zależne od czasu i dawki zwiększenie ilości płytek w czasie trwania leczenia. Maksymalne poziomy płytek przewyższające ponad 4-krotnie linię podstawową obserwowano 8-go dnia. Dawka 10 μg/kg/dzień pegylowanego TMP „powtórzenia” wytworzyła podobną reakcję jak rHuMGDF (nie-pegylatowany) w dawce 100 μg/kg/dzień, podawanej tą samą drogą.
T a b l i c a A - Peptydy TPO-mimetyczne
Peptyd, Nr Związek SEQ ID NO: Względna moc
1 2 3 4
TPO ++++
TMP monomer 13 +
TMP C-C dimer +++-
TMP-(G)n-TMP:
1 N = 0 341 ++++-
2 N = 1 342 ++++
3 N = 2 343 ++++
4 N = 3 344 ++++
5 N = 4 345 ++++
6 N = 5 346 ++++
7 N = 6 347 ++++
8 N = 7 348 ++++
9 N = 8 349 ++++-
10 N = 9 350 ++++
11 N = 10 351 ++++
12 N = 14 352 ++++
PL 211 164 B1 cd. tablicy A
1 2 3 4
13 TMP-GPNG-TMP 353 +++
14 IEGPTLRQCLAARA-GGGGGGGG-IEGPTLRQCLAARA 354 -
I I (cykliczny)
15 IEGPTLRQCLAARA-GGGGGGGG-IEGPTLRQCLAARA (liniowy) 355 -
16 IEGPTLRQALAARA-GGGGGGGG-lEGPTLRQALAARA 356 -
17a TMP-GGGKGGGG-TMP 357 ++++
17b TMP-GGGK(BrAc)GGGG-TMP 358 nie określono
18 TMP-GGGCGGGG-TMP 359 ++++
19 TMP-GGGK(PEG)GGGG-TMP 360 +++++
20 TMP-GGGC(PEG)GGGG-TMP 361 +++++
21 TMP-GGGN*GSGG-TMP 362 ++++
22 TMP-GGGCGGGG-TMP I 363 ++++
TMP-GGGCGGGG-TMP 363
Dyskusja. Dobrze przyjęto, że MGDF oddziaływuje w sposób podobny do ludzkiego hormonu wzrostu (hOH), przykładowo, jedna cząsteczka ligandu proteiny wiąże dwie cząsteczki receptora dla jego aktywacji. Wells i in. (1996), Ann. Rev. Biochem. 65: 609-34. Obecnie, oddziaływanie to naśladuje mimetycznie działanie znacznie mniejszego peptydu, TMP. Jednakże, obecne badania sugerują, że to zjawisko mimikry wymaga zgodnego działania dwóch cząsteczek TMP, ponieważ kowalencyjna dimeryzacja TMP zarówno równoległa C-C, jak i sekwencyjna zwiększyła potencję biologiczną in vitro oryginalnego monomeru o współczynnik większy niż 103. Względnie niska moc biologiczna monomeru wynika prawdopodobnie z nieskutecznego tworzenia dimeru niekowalencyjnego. Wstępnie utworzone kowalencyjne „powtórzenie” wykazuje zdolność do eliminowania bariery entropii w przypadku tworzenia dimeru, który jest wyłącznie powodowany przez słabe, niekowalencyjne oddziaływania pomiędzy dwiema cząsteczkami małego peptydu o 14-stu resztach.
Jest intrygujące, że ten sposób podejścia oparty na „powtórzeniu” tandemowym wykazuje podobny wpływ na zwiększenie bioaktywności, jak wcześniejsza dimeryzacja C-C. Te dwie strategie prowadzą do dwóch bardzo różnych konfiguracji cząsteczkowych. Dimer C-C jest quasi-symetryczną cząsteczką, podczas gdy „powtórzenia” tandemowe nie mają takiej symetrii w ich liniowych strukturach. Pomimo tej różnicy w ich pierwszorzędowych strukturach, te dwa typy cząsteczek okazały się zdolne do skutecznego zginania się do podobnej, biologicznie aktywnej konformacji i powodowały dimeryzację i aktywację c-Mpl. Te eksperymentalne obserwacje dostarczają szeregu „wglądów”, jak dwie cząsteczki TMP mogą oddziaływać wzajemnie przy wiązaniu się z c-Mpl. Po pierwsze, dwa Ckońce dwóch cząsteczek połączonych TMP muszą być wzajemnie w stosunkowo dużej bliskości, jak to sugerowały dane dotyczące dimeru C-końcowego. Po drugie, odpowiednie końce N- oraz C- dwóch cząsteczek TMP w kompleksie receptorowym muszą być ustawione bardzo blisko siebie tak, by mogły być bezpośrednio razem związane pojedynczym wiązaniem peptydowym głowa-ogon, by osiągnąć efekt niemal maksymalnego zwiększenia aktywności spowodowanej strategią „powtórzenia” tandemowego. Wstawienie jednej lub więcej (aż do 14) reszt glicynowych do złącza nie spowodowało dalszego znaczącego zwiększenia (ani zmniejszenia). Może to wynikać z faktu, że giętki poliglicynowy łańcuch peptydowy może łatwo uczynić pętlę od połączenia bez powodowania żadnych zmian w ogólnej konformacji. Ta giętkość zdaje się oznaczać wprowadzenie swobody orientacji w przypadku łańcuchów peptydowych TMP zginających się w wymaganej konformacji w oddziaływaniu z receptorem oraz potwierdzać to jako miejsce modyfikacyjne. Pośrednie dowody potwierdzające to uzyskano z badań nad peptydem 13, w którym dużo bardziej sztywna sekwencja tworząca zakręt-b użyta jako linker widocznie wymusiła dewiację od ułożenia szkieletu związku wokół linkera, co mogło spowodować słabe zaburzenie optymalnej konformacji, a zatem owocowało średnim (10-krotnym) obniżeniem aktywności w porównaniu do analogicznego związku z 4-ro glicynowym linkerem. Po trzecie, Trp9
PL 211 164 B1 w TMP odgrywa podobną rolę jak Trp13 w EMP, która jest objęta nie tylko oddziaływaniem peptyd peptyd przy formacji dimerów, lecz również jest ważnym czynnikiem wnoszącym hydrofobowe siły w oddziaływania peptyd:receptor. Otrzymane wyniki w przypadku analogu mutanta od W do C, peptydu 14, sugerują, że kowalencyjne disiarczkowe połączenie nie jest wystarczające do przybliżenia oddziaływań hydrofobowych spowodowanych przez parę Trp oraz że będąc krótkim połączeniem, może powodować zbytnie zbliżenie dwóch monomerów TMP, a przeto wprowadzać perturbacje w ogólnej konformacji optymalnej dimerycznej struktury.
Analiza możliwej drugorzędowej struktury peptydu TMP może dostarczać dalsze zrozumienie na temat oddziaływania między TMP oraz c-Mpl. Może to być ułatwione przez odniesienie do opisanej struktury peptydu EPO-mimetycznego. Livnah i in. (1996), Science 273: 464-75. Połączony receptorem EMP posiada strukturę szpilki do włosów-b z b-skrętem utworzonym przez wysoce zgodny układ Gly-Pro-Leu-Tr w centrum jej sekwencji.
Zamiast GPLT, TMP mają wysoce wybraną sekwencją GPTL, która jest podobnie skłonna do tworzenia podobnego skrętu. Jednakże, ten skrętopodobny motyw znajduje się blisko N-końcowej części w TMP. Przewidywanie drugorzędowej struktury przy użyciu metody Chau-Fasman'a sugeruje, że C-końcowa połowa peptydu wykazuje tendencję do przyjmowania konformacji kołowej. Razem z wysoce konserwatywną Trp w pozycji 9, te C-końcowa helisa może przyczynić się do stabilizacji struktury dimerycznej. Jest interesujące zauważyć, że najwięcej z naszych „powtórzeń” tandemowych wykazuje większą „moc” w porównaniu z C-końcowym równoległym dimerem. „Powtórzenia” tandemowe zdają się nadawać cząsteczkę lepszy fit konformacyjnym niż czyni to dimeryzacja C-C równoległa. Podobnie asymetryczne cechy „powtórzeniowego” tandemu mogą zbliżać go do naturalnego ligandu który, jako asymetryczna cząsteczka, wykorzystuje dwa różne miejsca do wiązania dwóch identycznych cząsteczek receptora.
Przewidywano, że wprowadzenie ugrupowania PEG wzmocni aktywność in vivo zmodyfikowanego peptydu przez zapewnienie mu zabezpieczenia przed proteolityczną degradacją oraz przez spowolnienie jego usuwania na drodze filtrowania w nerkach. Nieoczekiwanie okazało się, że pegylowanie mogło spowodować dalsze zwiększenie bioaktywności in vivo peptydu TMP dimeryzowanego tandemowo w próbie opartej na proliferacji komórek.
P r z y k ł a d 2
Fuzje Fc-TMP
Ugrupowania TMP (oraz EMP, jak to opisano w przykładzie 3) ekspresjonowano albo w monomerycznej albo w dimerycznej formie fuzji albo N-końcowych albo C-końcowych, do obszaru Fc ludzkiej IgG1. We wszystkich przypadkach, konstrukt ekspresji wykorzystywał promotor luxPR w wektorze ekspresji plazmidu pEMG21.
Fc-TMP Skonstruowano, przy użyciu standardowej technologii PCR, sekwencję DNA kodującą obszar Fc ludzkiej IgG1 poddany fuzji do monomeru peptydu TPO-mimetycznego. Szablonami dla reakcji PCR były wektor pFc-A3 i syntetyczny gen TMP. Syntetyczny gen skonstruowano z trzech (3) nakładających się oligonukleotydów (odpowiednio SEQ ID NOS: 364, 365, oraz 366) przedstawionych poniżej:
1842-97 AAA CTG AAA ACG GGA CAG TCC AGT TCG CGG AGA ACC TTA AGC ACG AGC AGC CAG CCA
1842-98 AAA GGT GGA GGT GGT GGT ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT
1842-99 CAG TTT TGG CTG GCT GCT CGT GCT TAA TCT CGA GGA TCC TTT
Oligonukleotydy te „odprężono” tworząc duplex kodujący sekwencję aminokwasową (odpowiednio, SEQ ID NOS: 367 oraz 368), przedstawiony poniżej:
AAAGGTGGAGGTGGTGGTATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCT 1 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 60
CCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGA a KGGGGGIEGPTLRQWLAARA TAATCTCGAGGATCCTTTTTT 61 -........+---------+ - 81
ATTAGAGCTCCTAGGAAAAAA a *
PL 211 164 B1
Dupleks ten amplifikowano w reakcji PCR przy użyciu 1842-98 oraz 1842-97 jako sensownych oraz antysensownych primerów.
Część Fc cząsteczki utworzono w reakcji PCR z pFc-A3 przy użyciu primerów przedstawionych poniżej (SEQ ID NOS: 369 oraz 370):
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
1830-51 TTCGATACCA CCACCTCCAC CTTTACCCGG AGACAGGGAG AGGCTCTTCTGC
Oligonukleotydy 1830-51 zawierają nałożenie 24 nukleotydów, co prowadzi do fuzji 2 genów poddanych razem fuzji w poprawnej ramce odczytu przez połączenie powyższych produktów PCR w trzeciej reakcji przy użyciu promerów zewnętrznych 1216-52 oraz 1842-97.
Końcowy produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Xbal i BamHl, po czym ligowano do wektora pAMG21, i transformowano do kompetentnych komórek gospodarza szczepu E. coli 2596, jak opisano tutaj dla EMP-Fc. Klony skriningowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako szczep Amgen #3728.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje otrzymanej proteiny fuzyjnej (SEQ ID NOS: 5 oraz 6) przedstawiono na Fig. 7.
Fc-TMP-TMP. Skonstruowano, przy użyciu standardowej technologii PCR, sekwencję DNA kodującą obszar Fc ludzkiej IgG1 poddany fuzji do dimeru peptydu TPO-mimetycznego. Szablonami dla reakcji PCR były wektor pFc-A3 i syntetyczny gen TMP-TMP. Syntetyczny gen skonstruowano z czterech (4) nakładających się oligonukleotydów (odpowiednio SEQ ID NOS: 371 do 374) przedstawionych poniżej:
1830-52 AAA ACT GGT CTG GGA CGT GGT CAG GGT TGG GGT CTG ATC GCT GAA GCT GGT CGT CCG GCT
1830-53 ACC TCC ACC ACC AGC ACG AGC AGC CAG
CCA CTG ACG CAG AGT CGG ACC
1830-54 GGT GGT GGA GGT GGC GGC GGA GGT ATT GAG GGC CCA ACC
CTT CGC CAA TGG CTT GCA GCA CGC GCA
1830-55 AAA AAA AGG ATC CTC GAG ATT ATG CGC GTG CTG CAA GCC
ATT GGC GAA GGG TTG GGC CCT CAA TAC CTC CGC CGC C
Te 4 oligonukleotydy „odprężono” tworząc duplex kodujący sekwencję aminokwasową (odpowiednio, SEQ ID NOS: 375 oraz 376) przedstawiony poniżej:
AAAGGTGGAGGTGGTGGTATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCT 1 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ go
CCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGA a KGGGGGIEGPTLRQWLAARA GGTGGTGGAGGTGGCGGCGGAGGTATTGAGGGCCCAACCCTTCGCCAATGGCTTGCAGCA
----------1-----------H----------1-----------1-----------1-----------p 12 0
CCACCACCTCCACCGCCGCCTCCATAACTCCCGGGTTGGGAAGCGGTTACCGAACGTCGT a GGGGGGGGIEGPTLRQWLAA CGCGCA
121 ----------------------------------148
GCGCGTATTAGAGCTCCTAGGAAAAAAA a R A *Dupleks ten amplifikowano w reakcji PCR przy użyciu 1830-52 oraz 1830-55 jako sensownych oraz antysensownych primerów.
PL 211 164 B1
Część FC cząsteczki utworzono w reakcji PCR z pFC-A3 przy użyciu primerów 1215-52 oraz
1830-51, jak opisano powyżej dla Fc-TMP. Otrzymano gen fuzyjny o pełnej długości z trzeciej reakcji
PCR przy użyciu zewnętrznych primerów 1215-52 oraz 1830-55.
Końcowy produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Xbal i BamHl, po czym ligowano do wektora pAMG21, i transformowano do kompetentnych komórek gospodarza szczepu E. coli 2595, jak opisano w przykładzie 1. Klony skriningowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako szczep #3727 firmy Amgen.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje proteiny fuzyjnej (SEQ ID NOS: 7 oraz 8) przedstawiono na Fig. 8.
TMP-TMP-Fc. Skonstruowano, przy użyciu standardowej technologii PCR, sekwencję DNA kodującą „powtórzenie” tandemowe peptydu TPO-mimetycznego poddany fuzji do obszaru Fc ludzkiej IgG1. Szablonami dla reakcji PCR były plazmid EMP-Fc ze szczepu #3588 (patrz przykład 3) i syntetyczny gen kodujący dimer TMP. Syntetyczny gen dla „powtórzenia” tandemowego skonstruowano z siedmiu (7) nakładających się oligonukleotydów, przedstawionych poniżej (odpowiednio SEQ ID NOS: 377 do 383):
1885-52 TTT TTT CAT ATG ATC GAA GGT CCG ACT CTG CGT CAG TGG
1885-53 AGC GAT ACG CAT AGC ATG AGC CAG CCA CTG ACG CAG AGT CGG ACC TTC
1885-54 CTG CAC GCT ACA GCT CGT GCT GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT
1885-55 CTG ATT GCT GAG GCT GGC CGT CCA GCT GGC GGT GGT GGC GGA GGG GGT GGC
1885-56 AAG TCC CCA GCC TTG ACC GCG ACC AAG GCC GGT TGG GCC CTC AAT GCC ACC CCC
1885-57 ACC GGT CTT GGG CGC GAC CAA AAA TGG ACT CTT GCA GCA CGC GCA GGG GGA GGC
1885-58 CCC ACC GCC TCC CCC TGC GCG TGC TGC
Oligonukleotydy te „odprężono” tworząc duplex kodujący sekwencję aminokwasową przedstawioną poniżej (SEQ ID NOS: 384 oraz 385):
TTTTTTCATATGATCGAAGGTCCGACTCTGCGTCAGTGGCTGGCTGCTCGTGCTGGCGGT 1 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ eo
GTATACTAGCTTCCAGGCTGAGACGCAGTCACCGACCGACGAGCACGACCGCCA MIEGPTLRQWLAARAGG GGTGGCGGAGGGGGTGGCATTGAGGGCCCAACCCTTCGCCAATGGCTGGCTGCTCGTGCT 61 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ i2o
CCACCGCCTCCCCCACCGTAACTCCCGGGTTGGGAAGCGGTTACCGAACGTCGTGCGCGT a GGGGGGIEGPTLRQWLAARA GGTGGAGGCGGTGGGGACAAAACTCTGGCTGCTCGTGCTGGTGGAGGCGGTGGGGACAAA 121 ---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 180
CCCCCTCCGCCACCC a GGGGGDKTLAARAGGGGGDK ACTCACACA 181 --------- 189 a Τ Η T PL 211 164 B1
Dupleks ten amplifikowano w reakcji PCR przy użyciu 1885-52 oraz 1885-58 jako sensownych oraz antysensownych primerów.
Część FC cząsteczki utworzono w reakcji PCR z DNA z fuzji EMP-Fc szczepu #3688 (patrz przykład 3) przy użyciu primerów 1885-54 oraz 1200-54. Otrzymano gen fuzyjny o pełnej długości z trzeciej reakcji reakcji PCR przy użyciu zewnętrznych primerów 1885-52 oraz 1200-54.
Końcowy produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Xbal i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21 i transformowano do kompetentnych komórek gospodarza szczepu E. coli 2596, jak opisano dla Fc-EMP. Klony skryningowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako szczep #3798 firmy Amgen.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje proteiny fuzyjnej (SEQ ID NOS: 9 oraz 10) przedstawiono na Fig. 9.
TMP-Fc. Szczęśliwym przypadkiem otrzymano podczas ligacji w TMP-TMP-Fc, sekwencję DNA kodującą monomer peptydu TPO-mimetycznego poddany fuzji w ramce do obszaru Fc ludzkiej IgG1, przypuszczalnie w wyniku zdolności primeru 1885-54 do „odprężania” do 1885-53, jak również do 1885-58. Wybrano pojedynczy klon o prawidłowej sekwencji nukleotydowej dla konstruktu TMP-Fc i oznaczono jako szczep #3788 firmy Amgen.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje proteiny fuzyjnej (SEQ ID NOS: 11 oraz 12) przedstawiono na Fig. 10.
Ekspresja w E. coli. Hodowle wszystkich pAMG21-Fc-konstrukt fuzyjny TMP-TMP w E. coli GM221 w pożywce Luria Broth zawierającej 50 gg/ml kanamycyny inkubowano w 37°C. Indukcję ekspresji produktu genowego z promotora luxPR osiągnięto po dodaniu syntetycznego autoinduktora laktonu N-(3-oksoheksanoilo)-DL-homoseryny do pożywki hodowli, do końcowego stężenia 20 ng/ml i hodowle inkubowano w 37°C przez dalsze 3 godziny. Po upływie 3 godzin, hodowle bakteryjne przebadano pod mikroskopem na obecność ciał inkluzyjnych, a następnie zebrano przez odwirowanie. W indukowanych hodowlach obserwowano refraktylne ciała inkluzyjne wykazujące, że Fc-fuzje zostały najprawdopodobniej wytworzone w nierozpuszczalnej frakcji w E. coli. Płytki komórkowe poddano bezpośrednio lizie przez ponowne przeprowadzenia w stan zawiesiny w próbkowym buforze Laemmli'ego zawierającym 10% β-merkaptoetanolu i analizowano metodą SDS-PAGE. W każdym przypadku obserwowano intensywnie zabarwione Coomassie pasmo o około 30 kDa na żelu SDS-PAGE.
pAMG21. Plazmid ekspresji pAMG21 może być wyprowadzony z wektora ekspresji Amgen pCFM1656 (ATCC #69576), który z kolei jest wyprowadzony z systemu wektora ekspresji Amgen, opisanego w patencie USA Nr 4,710,473. Plazmid pCFM1656 może być wyprowadzony z opisanego plazmidu pCFM836 (Patent Nr 4,710,473) przez:
(a) zniszczenie dwóch endogennych miejsc restrykcyjnych Ndel przez wypełnienie końców enzymu polimerazy T4, a następnie ligowanie tępych końców;
(b) zamianę sekwencji DNA pomiędzy miejscami unikalnymi miejscami restrykcyjnymi Aatll oraz Clal zawierającej syntetyczny promotor Pl na podobny fragment otrzymany z pCFM636 (Patent Nr 4,710,473), obejmującym promotor PL (patrz SEQ ID nO: 386 poniżej); oraz (c) zastąpienie małej sekwencji DNA pomiędzy unikalnymi miejscami restrykcyjnymi Clal oraz KpnI olinukleotydem o sekwencji SEQ ID NO: 388.
SEQ ID NO: 386:
Aatll
5’ CTAATTCCGCTCTCACCTACCAAACAATGCCCCCCTGCAAAAAATAAATTCATAT3’ TGCAGATTAAGGCGAGAGTGGATGGTTTGTTACGGGGGGACGTTTTTTATTTAAGTATA-AAAAAACATACAGATAACCATCTGCGGTGATAAATTATCTCTGGCGGTGTTGACATAAA
-TTTTTTGTATGTCTATTGGTAGACGCCACTATTTAATAGAGACCGCCACAACTGTATTTTACCACTGGCGGTGATACTGAGCACAT 3 ’ -ATGGTGACCGCCACTATGACTCGTGTAGC 5’
Clal
PL 211 164 B1
SEQ ID NO: 387:
5' CGATTTGATTCTAGAAGGAGGAATAACATATGGTTAACGCGTTGGAATTCGGTAC 3'
3' TAAACTAAGATCTTCCTCCTTATTGTATACCAATTGCGCAACCTTAAGC 5'
Ciał KpnI
Plazmid ekspresji pAMG21 może być zatem wyprowadzony z pCFM1656, przez wykonanie szeregu zmian zasad ukierunkowanych na miejsce przez mutagenezę oligo obejmującą PCR i podstawienia sekwencji DNA. Wychodząc z miejsca Bglll (plazmid bp # 180) bezpośrednio 5' do promotora replikacji plazmidu pcopb i postępując w kierunku genów replikacji plazmidów, zmiany par zasad są takie jak przedstawiono w Tablicy B poniżej.
T a b l i c a B - Zmiany par zasad prowadzące do uzyskania pAMG21
pAMG21 bp # bp wpCFM1656 zmienione bp w pAMG21
# 204 T/A C/G
# 428 A/T G/C
# 509 G/C A/T
# 617 - - wstawienie dwóch G/C bp
# 679 G/C T/A
# 980 T/A C/G
# 994 G/C A/T
# 1004 A/T C/G
# 1007 C/G T/A
# 1028 A/T T/A
# 1047 C/G T/A
# 1178 G/C T/A
# 1466 G/C T/A
# 2028 G/C delecja pary zasad
# 2187 C/G T/A
# 2480 A/T T/A
# 2499-2502 AGTG TCAC GTCA CAGT
# 2642 TCCGAGC AGGCTCG delecja 7 par zasad
# 3435 G/C A/T
# 3446 G/C A/T
# 3643 A/T T/A
Sekwencja DNA pomiędzy unikalnymi miejscami restrykcyjnymi Aatll (pozycja #4364 w pCFM1656) oraz Sacll (pozycja #4585 in pCFM1656) jest podstawiona sekwencją DNA (SEQ ID NO: 23) przedstawioną na Fig. 17A oraz 17B. Podczas ligowania lepkich końców tej zastępującej sekwencji DNA, zniszczono zewnętrzne miejsca Aatll oraz SacII. Są to unikalne miejsca Aatll oraz SacII w podstawionym DNA.
GM221 (Amgen#2596). Szczepem gospodarza #2596 firmy Amgen jest szczep E. coli K-12, który zmodyfikowano tak, by zawierał zarówno wrażliwy na temperaturę represor lambda cI857s7 we wczesnym obszarze ebg oraz represor laclQ w późniejszym obszarze ebg (68 minut). Obecność tych dwóch represorowych genów pozwala na stosowanie tego gospodarza z różnymi systemami ekspresji, jakkolwiek oba z tych represorów są nieodpowiednie do ekspresji przy użyciu luxPR. Nietransformowany gospodarz nie posiada odporności na antybiotyki.
PL 211 164 B1
Rybosomowe miejsce wiążące genu cI857s7 zmodyfikowano tak, by zawierało wzmocniony
RBS. Wstawiono go do operonu ebg pomiędzy pozycje nukleotydu 1170 i 1411, zgodnie z numeracją (depozytu) w Genbanku pod numerem dostępu M64441Gb_Ba, z delecją przeszkadzającej sekwencji ebg. Sekwencję insertu przedstawiono poniżej, przy czym czcionek małych liter użyto do zapisania sekwencji ebg na flankach insertu (SEQ ID NO: 388) przedstawionego poniżej:
ttattttcgtGCGGCCGCACCATTATCACCGCCAGAGGTAAACTAGTCAACACGCACGGTGTTAGATATTTATCCC TTGCGGTGATAGATTGAGCACATCGATTTGATTCTAGAAGGAGGGATAATATATGAGCACAAAAAAGAAACCATTA ACACAAGAGCAGCTTGAGGACGCACGTCGCCTTAAAGCAATTTATGAAAAAAAGAAAAATGAACTTGGCTTATCCC AGGAATCTGTCGCAGACAAGATGGGGATGGGGCAGTCAGGCGTTGGTGCTTTATTTAATGGCATCAATGCATTAAA TGCTTATAACGCCGCATTGCTTACAAAAATTCTCAAAGTTAGCGTTGAAGAATTTAGCCCTTCAATCGCCAGAGAA TCTACGAGATGTATGAAGCGGTTAGTATGCAGCCGTCACTTAGAAGTGAGTATGAGTACCCTGTTTTTTCTCATGT TCAGGCAGGGATGTTCTCACCTAAGCTTAGAACCTTTACCAAAGGTGATGCGGAGAGATGGGTAAGCACAACCAAA AAAGCCAGTGATTCTGCATTCTGGCTTGAGGTTGAAGGTAATTCCATGACCGCACCAACAGGCTCCAAGCCAAGCT TTCCTGACGGAATGTTAATTCTCGTTGACCCTGAGCAGGCTGTTGAGCCAGGTGATTTCTGCATAGCCAGACTTGG GGGTGATGAGTTTACCTTCAAGAAACTGATCAGGGATAGCGGTCAGGTGTTTTTACAACCACTAAACCCACAGTAC CCAATGATCCCATGCAATGAGAGTTGTTCCGTTGTGGGGAAAGTTATCGCTAGTCAGTGGCCTGAAGAGACGTTTG GCTGATAGACTAGTGGATCCACTAGTg tttctgccc
Konstrukt dostarczono do chromosomu przy użyciu rekombinacyjnego fagu o nazwie MMebgcI857s7 wzmocnionego RBS #4 w F'tet/393. Po rekombinacji i rozdziale tylko opisany powyżej insert chromosomowy pozostaje w komórce. Nadano mu nową nazwę F'tet/GM101. Następnie zmodyfikowano F'tet/GM101 przez dostarczenie konstruktu lacIQ do operonu ebg pomiędzy pozycje nukleotydu 2493 i 2937, zgodnie z numeracją (depozytu) w Genbanku pod numerem dostępu M64441Gb_Ba, z delecją przeszkadzającej sekwencji ebg. Sekwencję insertu przedstawiono poniżej, przy czym czcionek małych liter użyto do zapisania sekwencji ebg na flankach insertu (SEQ ID NO: 389) przedstawionego poniżej:
ggcggaaaccGACGTCCATCGAATGGTGCAAAACCTTTCGCGGTATGGCATGATAGCGCCCGGAAGAGAGTCAATT
CAGGGTGGTGAATGTGAAACCAGTAACGTTATACGATGTCGCAGAGTATGCCGGTGTCTCTTATCAGACCGTTTCC
CGCGTGGTGAACCAGGCCAGCCACGTTTCTGCGAAAACGCGGGAAAAAGTCGAAGCGGCGATGGCGGAGCTGAATT
ACATTCCCAACCGCGTGGCACAACAACTGGCGGGCAAACAGTCGCTCCTGATTGGCGTTGCCACCTCCAGTCTGGC
CCTGCACGCGCCGTCGCAAATTGTCGCGGCGATTAAATCTCGCGCCGATCAACTGGGTGCCAGCGTGGTGGTGTCG
ATGGTAGAACGAAGCGGCGTCGAAGCCTGTAAAGCGGCGGTGCACAATCTTCTCGCGCAACGCGTCAGTGGGCTGA
TCATTAACTATCCGCTGGATGACCAGGATGCCATTGCTGTGGAAGCTGCCTGCACTAATGTTCCGGCGTTATTTCT
TGATGTCTCTGACCAGACACCCATCAACAGTATTATTTTCTCCCATGAAGACGGTACGCGACTGGGCGTGGAGCAT
CTGGTCGCATTGGGTCACCAGCAAATCGCGCTGTTAGCGGGCCCATTAAGTTCTGTCTCGGCGCGTCTGCGTCTGG
CTGGCTGGCATAAATATCTCACTCGCAATCAAATTCAGCCGATAGCGGAACGGGAAGGCGACTGGAGTGCCATGTC
CGGTTTTCAACAAACCATGCAAATGCTGAATGAGGGCATCGTTCCCACTGCGATGCTGGTTGCCAACGATCAGATG
GCGCTGGGCGCAATGCGCGCCATTACCGAGTCCGGGCTGCGCGTTGGTGCGGATATCTCGGTAGTGGGATACGACG
ATACCGAAGACAGCTCATGTTATATCCCGCCGTTAACCACCATCAAACAGGATTTTCGCCTGCTGGGGCAAACCAG
CGTGGACCGCTTGCTGCAACTCTCTCAGGGCCAGGCGGTGAAGGGCAATCAGCTGTTGCCCGTCTCACTGGTGAAA
AGAAAAACCACCCTGGCGCCCAATACGCAAACCGCCTCTCCCCGCGCGTTGGCCGATTCATTAATGCAGCTGGCAC
GACAGGTTTCCCGACTGGAAAGCGGACAGTAAGGTACCATAGGATCCaggcacagga
Konstrukt dostarczono do chromosomu przy użyciu rekombinacyjnego fagu o nazwie AGebgLacIQ#5 w F'tet/GM101. Po rekombinacji i rozdziale tylko opisany powyżej insert chromosomowy pozostaje w komórce. Nadano mu nową nazwę F'tet/GM221. Episom F'tet został oddzielony od szczepu przy użyciu oranżu akrydyny w stężeniu 25 μg/ml w LB. Oddzielony szczep zidentyfikowano jako wrażliwy na tetracyklinę i składowano jako GM221.
Ekspresja. Hodowle pAMG21-Fc-TMP-TMP w E. coli GM221 w pożywce Luria Broth zawierającej 50 μg/ml kanamycyny inkubowano w 37°C przed indukcją. Indukcję ekspresji produktu genowego Fc-TMP-TMP z promotora luxPR osiągnięto po dodaniu syntetycznego autoinduktora laktonu N-(3-oksoheksanoilo)-DL-homoseryny do pożywki hodowli, do końcowego stężenia 20 ng/ml i hodowle inkubowano w 37°C przez dalsze 3 godziny. Po upływie 3 godzin, hodowle bakteryjne przebadano pod mikroskopem na obecność ciał inkluzyjnych, a następnie zebrano przez odwirowanie. W indukowanych hodowlach obserwowano refraktylne ciała inkluzyjne wykazujące, że Fc-TMP-TMP został najprawdopodobniej wytworzony w nierozpuszczalnej frakcji w E. coli. Płytki komórkowe poddano bezpośrednio lizie przez ponowne przeprowadzenia w stan zawiesiny w próbkowym buforze Laemmli'ego zawierającym 10% β-merkaptoetanolu i analizowano metodą SDS-PAGE. Obserwowano inten74
PL 211 164 B1 sywnie zabarwione Coomassie pasmo o około 30 kDa na żelu SDS-PAGE. Oczekiwany produkt genowy powinien mieć 269 aminokwasów na długość i posiadać spodziewaną masę cząsteczkową około 29,5 kDa. Fermentację również prowadzono w warunkach standardowego wsadu w skali 10-cio litrowej, uzyskując podobne poziomy ekspresji Fc-TMP-TMP do tych otrzymanych w skali laboratoryjnej.
Oczyszczanie Fc-TMP-TMP. Komórki rozerwano w wodzie (1/10) metodą homogenizacyjną pod podwyższonym ciśnieniem (2 przebiegi przy 14,000 PSI = ok. 1,0 x 108 Pa) i zebrano ciała inkluzyjne przez odwirowanie (4200 obr./min. w urządzeniu J-6B w ciągu 1 godziny). Ciała inkluzyjne solubilizowano w 6 M guanidynie, 50 mM Tris, 8 mM DTT, pH 8.7 przez 1 godzinę w stosunku 1/10. Solubilizowaną mieszaninę rozcieńczono 20-krotnie w 2 M moczniku, 50 mM Tris, 160 mM argininy, 3 mM cysteiny, pH 8.5. Mieszaninę mieszano przez noc w chłodnych warunkach. W tym miejscu procedury podjednostka monomeru Fc-TMP-TMP dimeryzuje tworząc związek połączony wiązaniem disiarczkowym o strukturze przedstawionej na rys. Fig. 6C. Następnie zatężono (produkt) około 10-krotnie przez ultrafiltrację. Następnie rozcieńczono 3-krotnie za pomocą 10 mM Tris, 1,5 M mocznika, pH 9. Odczyn pH tej mieszaniny doprowadzono następnie do pH 5 za pomocą kwasu octowego. Osad usunięto przez odwirowanie i supernatant umieszczono na kolumnie SP-Sepharose Fast Flow zrównoważonej w 20 mM NaAc, 100 mM NaCl, pH 5 (10 mg/ml ładunku proteiny, temperatura pokojowa). Proteinę wymywano przy użyciu 20-kolumnowej objętości tego samego buforu o gradiencie stężenia od 100 mM NaCl do 500 mM NaCl. Zbiór z kolumny rozcieńczono 3-krotnie i umieszczono na kolumnie SP-Sepharose HP w 20 mM NaAc, 150 mM NaCl, pH 5 (10 mg/ml ładunku proteiny, temperatura pokojowa). Proteinę wymywano przy użyciu 20-kolumnowej objętości tego samego buforu o gradiencie stężenia od 150 mM NaCl do 400 mM NaCl. Zbiór pikowy zebrano i przesączono.
Charakterystyka aktywności Fc-TMP. Poniżej zestawiono dane uzyskane in vivo dla myszy dla różnych związków według obecnego wynalazku.
Myszy. Normalne BDF1 płci żeńskiej w wieku około 10-12 tygodni.
Sposób skrwawiania: Dziesięć myszy w grupie poddanych zabiegowi w dniu „0”, dwie grupy po 20 myszy w grupie, rozpoczęły próby w odstępie 4 dni. Pięć myszy skrwawiano w każdym punkcie czasowym, myszy skrwawiano minimum trzy razy na tydzień. Myszy usypiano za pomocą izofluranu i całkowitą objętość krwi 140-160 μl uzyskiwano przez przebicie zatoki ocznej. Krew zliczano przy użyciu programu dla krwi mysiej dla analizatora krwi Technicon H1E. Mierzono następujące parametry: białe krwinki, czerwone krwinki, hematokryt, hemoglobinę, płytki oraz neutrofile.
Dawkowanie: Myszom albo poddano w iniekcji podskórnej jedną uderzeniową dawkę, albo implantowano 7-mio dniowe pompki mikroosmotyczne do ciągłego dostarczania środka. Podskórne iniekcje podawano w objętości 0,2 ml. Osmotyczne pompki umieszczono w podskórnych nacięciach wykonanych w skórze pomiędzy łopatkami w uśpieniu. Związki rozcieńczono w PBS z 0,1% BSA. Wszystkie eksperymenty obejmowały jedną grupę kontrolną, określoną nazwą „nośnik”, której podawano jedynie powyższy rozcieńczalnik. Stężenie testowanych materiałów w pompkach tak dostosowano, że kalibrowany wypływ zapewniał poziomy lecznicze wskazane na załączonych wykresach.
Związki: Mianowane dawki związku podawano myszom przy użyciu 7-mio dniowej pompki mikro-osmotycznej. Myszom podawano różne związki w postaci pojedynczej dawki 100 μg/kg w 7-mio dniowej pompce mikro-osmotycznej. Kilka spośród tych samych związków podano następnie myszom iniekcyjnie w postaci jednej dawki uderzeniowej.
Wyniki testów na aktywność. Wyniki eksperymentów na aktywność przedstawiono na rys. Fig. 11 oraz 12. W badaniach na zależność od dawki przy użyciu 7-dniowych pompek mikro-osmotycznych, maksymalny efekt zaobserwowano w przypadku związku o SEQ ID NO: 18 przy 100 μg/kg//dzień; dawka 10 μg/kg/dzień stanowiła około 50% maksymalnej aktywności, a dawka 1 μg/kg//dzień była najniższą z dawek, dla których można byłoby zaobserwować aktywność w tej próbie. Aktywność związku w dawce 10 μg/kg/dzień była prawie równa aktywności dawki 100 μg/kg/dzień niepegylowanego rHu-MGDF w tym samym eksperymencie.
P r z y k ł a d 3
Fuzje Fc-EMP
Fc-EMP Skonstruowano, przy użyciu standardowej technologii PCR, sekwencję DNA kodującą obszar Fc ludzkiej IgG1 poddany fuzji do monomeru peptydu EPO-mimetycznego. Szablonami dla reakcji PCR był wektor zawierający sekwencję Fc (pFc-A3 opisany w międzynarodowym zgłoszeniu nr WO 97/23614, opublikowanym 3 lipca 1997 r.) oraz syntetyczny gen kodujący EMP. Syntetyczny
PL 211 164 B1 gen dla monomeru skonstruowano z czterech (4) nakładających się oligonukłeotydów (odpowiednio
SEQ ID NOS: 390 do 392) przedstawionych poniżej:
1798-2 TAT CCA GAA CTT AGG CGG TGG CCC AGG GCT TGG GAC TGG TTG TGG G AGG TAC TTA CTC TTG
1798-3 CGG TTT GCA AAC CCA AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA
GTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT CAT
1798-4 GTT TGC AAA CCG CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT
ACC TAT TCC TGT CAT TTT
1798-5 CCA GGT CAG CGG GCC AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC
GCC GCC GCC GCC GCC ACC CTG
Te 4 oligonukleotydy te „odprężono” tworząc duplex kodujący sekwencję aminokwasową (odpowiednio, SEQ ID NOS: 394 oraz 395), przedstawiony poniżej:
TATGAAAGGTGGAGGTGGTGGTGGAGGTACTTACTCTTGCCACTTCGGCCCGCTGACTTG
----------f.---------+----------f----------+---------+---------+ 6 0
TACTTTCCACCTCCACCACCACCTCCATGAATGAGAACGGTGAAGCCGGGCGACTGAAC b MKGGGGGGGTYSCHFGPLTWGGTTTGCAAACCGCAGGGTGGCGGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTT 61 ----------+----------H---------+---------+------- — +----------+----------+ — 133
CCAAACGTTTGGCGTCCCACCGCCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCGGGCGACTGGACC b VCKPQGGGGGGGGTYSCHF Ten duplex amplifikowano w reakcji PCR przy użyciu
1798-18
GCA GAA GAG CCT CTC CCT GTC TCC GGG TAA AGG TGG AGG TGG TGG TGG AGG TAC TTA CTCT oraz
1798-19 CTA ATT GGA TCC ACG AGA TTA ACC ACC CTG CGG TTT GCA A jako sensownych i antysensownych primerów (SEQ ID NOS: 396 oraz 397, odpowiednio). Wytworzono część Fc cząsteczki w reakcji PCR z pFc-A3 przy użyciu primerów:
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
1798-17 AGA GTA AGT ACC TCC ACC ACC ACC TCC ACC TTT ACC CGG
AGA CAG GGA GAG GCT CTT CTG C
którymi są, odpowiednio SEQ ID NOS: 398 oraz 399. Oligonukleotydy 1798-17 oraz 1798-18 zawierają nakładające się 61 nukleotydy, co pozwala na fuzję obu genów w prawidłowej ramce odczytu przez połączenie powyższych produktów PCR w trzeciej reakcji przy użyciu zewnętrznych primerów, 1216-52 oraz 1798-19.
Końcowy produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Xbal i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21 (opisanego poniżej), również wytrawionego z Xbal i BamHI. Ligowane DNA transformowano do kompetentnych komórek gospodarza szczepu E. coli 2596 (GM221, opisany tutaj). Klony skrinigowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako szczep Amgen #3718
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje otrzymanej proteiny fuzyjnej (SEQ ID NOS: 15 oraz 16) przedstawiono na Fig. 13.
EMP-Fc. Skonstruowano, przy użyciu standardowej PCR technologii, sekwencję DNA kodującą monomer peptydu EPO-mimetycznego poddany fuzji w ramce do obszaru Fc ludzkiej IgG1. Szablonami dla reakcji PCR były wektor pFC-A3a oraz syntetyczny gen kodujący monomer EPO. Syntetyczny gen dla monomeru skonstruowano z 4 nakładających się oligonukleotydów 1798-4 oraz 1798-5
PL 211 164 B1 (powyżej) oraz 1798-6 oraz 1798-7 (SEQ ID NOS: 400 oraz 401, odpowiednio) przedstawionych poniżej:
1798-6 GGC CCG CTG ACC TGG GTA TGT AAG CCA CAA GGG GGT GGG GGA GGC GGG GGG TAA TCT CGA G
1798-7 GAT CCT CGA GAT TAC CCC CCG CCT CCC CCA CCC CCT TGT GGC TTA CAT AC
Odprężono 4 oligonukleotydy tworząc dupleks kodujący sekwencję aminokwasową (SEQ ID NOS: 402 oraz 403, odpowiednio) przedstawiony poniżej:
GTTTGCAAACCGCAGGGTGGCGGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTTGGC
GTCCCACCGCCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCG A VCKPQGGGGGGGGTYSCHFG .
CCGCTGACCTGGGTATGTAAGCCACAAGGGGGTGGGGGAGGCGGGGGGTAATCTCGAG ‘
---------4- ---------4-------—--+---------4----------+---------4-- 122
GGCGACTGGACCCATACATTCGGTGTTCCCCCACCCCCTCCGCCCCCCATTAGAGCTCCTAG A PLTWVCKPQGGGGGGG*
Ten duplex amplifikowano w reakcji PCR przy użyciu 1798-21 TTA TTT CAT ATG AAA GGT GGT AAC TAT TCC TGT CAT TTT oraz
1798-22
TGG ACA TGT GTG AGT TTT GTC CCC CCC CCC T
GCC TCC CCC ACC jako sensownego i antysensownego primerów (SEQ ID NOS: 404 oraz 405, odpowiednio). Wytworzono część cząsteczki Fc w reakcji PCR z pFc-A3 przy użyciu primerów
1798-23 AGG GGG TGG GGG AGG CGG GGG GGA CAA AAC TCA CAC ATG TCC A oraz
00-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA którymi są, odpowiednio, SEQ ID NOS: 406 oraz 407. Oligonukleotydy 1798-22 oraz 1798-23, zawierają nakładające się 43 nukleotydy, co pozwala na fuzję obu genów w prawidłowej ramce odczytu przez połączenie powyższych produktów PCR w trzeciej reakcji przy użyciu zewnętrznych primerów, 1787-21 oraz 1200-54.
Końcowy produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Xbal i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21 i transformowano do kompetentnych komórek gospodarza szczepu E. coli 2596, jak opisano powyżej. Klony skriningowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako szczep Amgen #3688.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje otrzymanej proteiny fuzyjnej (SEQ ID NOS: 17 oraz 18) przedstawiono na Fig. 14.
EMP-EMP-Fc. Skonstruowano, przy użyciu standardowej PCR technologii, sekwencję DNA kodującą dimer peptydu EPO-mimetycznego poddany fuzji w ramce do obszaru Fc ludzkiej IgG1. Szablonami dla reakcji PCR były powyższy plazmid EMP-Fc ze szczepu #3688 oraz syntetyczny gen kodujący dimer EPO. Syntetyczny gen dla dimeru skonstruowano z 8 nakładających się oligonukleotydów (SEQ ID NOS: 408 do 415, odpowiednio) przedstawionych poniżej:
1869-23 TTT TAG TTT AAG ATC GAG GAT GAA TTG TAA ATT AAT CTA ATG GAT TTG AGT TTT AAC TTT
1869-48 TAA AA AAG TTA AAA CTC AAA TCT AGA ATC AAA TCG ATA AAA
PL 211 164 B1
1871-72 GGA GTT GGT TGC ACT AAA TAC CCG TCT TGC CAC TTC GGC CCG CTG ACT TGG
1871-73 AGT CAG CGG GCC GAA GTG GCA AGA GTA AGT ACC TCC CAT
ATT TTA TTC CTC CTT C
1871-74 CAG GGT GGC GGC GGC GGC GGC GGT GGT ACC TAT TCC TGT
CAT TTT GGC CCG CTG ACC TGG
1871-75 AAA ATG ACA GGA ATA GGT ACC ACC GCC GCC GCC GCC GCC
ACC CTG CGG TTT GCA AAC CCA
1871-78 GTA TGT AAG CCA CAA GGG GGT GGG GGA GGC GGG GGG GAC
AAA ACT CAC ACA TGT CCA
1871-79 AGT TTT GTC CCC CCC GCC TCC CCC ACC CCC TTG TGG CTT
ACA TAC CCA GGT CAG CGG GCC
Odprężono 8 oligonukleotydów tworząc dupleks kodujący sekwencję aminokwasową (SEQ ID NOS: 416 oraz 417, odpowiednio) przedstawiony poniżej:
TTTTTTATCGATTTGATTCTAGATTTGAGTTTTAACTTTTAGAAGGAGGAATAAAATATG
---------+---------+---------+---------+---------+---------+ 6 O
AAAAAATAGCTAAACTAAGATCTAAACTCAAAATTGAAAATCTTCCTCCTTATTTTATAC a M GGAGGTACTTACTCTTGCCACTTCGGCCCGCTGACTTGGGTTTGCAAACCGCAGGGTGGC
------+---------h----- — — - — +---------+--------- + — - - — - (- 120
CCTCCATGAATGAGAACGGTGAAGCCGGGCGACTGAACCCAAACGTTTGGCGTCCCACCG a GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG GGCGGCGGCGGCGGTGGTACCTATTCCTGTCATTTTGGCCCGCTGACCTGGGTATGTAAG 121 ---------+---------+ — - - - ----+---------+---------+ — ------+ 180
CCGCCGCCGCCGCCACCATGGATAAGGACAGTAAAACCGGGCGACTGGACCCATACATTC a GGGGGGTYSCHFGPLTWVCK CCACAAGGGGGTGGGGGAGGCGGGGGGGACAAAACTCACACATGTCCA 181 ---------+---------+---------+---------+-------- 228
GGTGTTCCCCCACCCCCTCCGCCCCCCCTGTTTTGA a PQGGGGGGGDKTHTCP Ten dupleks amplifikowano w reakcji PCR przy użyciu 1869-23 oraz 1871-79 (przedstawionych powyżej) jako sensownego i antysensownego primerów.
Wytworzono część Fc cząsteczki w reakcji PCR ze szczepem DNA 3688, przy użyciu primerów 1798-23 oraz 1200-54 (przedstawione powyżej).
Oligonukleotydy 1871-79 oraz 1798-23 zawierają nakładające się 31 nukleotydy, co pozwala na fuzję obu genów w prawidłowej ramce odczytu przez połączenie powyższych produktów PCR w trzeciej reakcji przy użyciu zewnętrznych primerów, 1869-23 oraz 1200-54.
Końcowy produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Xbal i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21, i transformowano do kompetentnych komórek gospodarza szczepu E. coli 2596, jak opisano dla Fc-EMP. Klony skringowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako szczep Amgen #3813.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje otrzymanej proteiny fuzyjnej (SEQ ID NOS: 19 oraz 20, odpowiednio) przedstawiono na Fig. 15. Jest to „cicha” mutacja w pozycji 145 (A do G, przedstawione pogrubioną czcionką) taka, że końcowy konstrukt posiada odmienną sekwencję nukleotydową niż oligonukleotyd 1871-72, którego jest pochodną.
Fc-EMP-EMP. Skonstruowano, przy użyciu standardowej PCR technologii, sekwencję DNA kodującą dimer peptydu EPO-mimetycznego poddany fuzji w ramce do obszaru Fc ludzkiej IgG1. Szablonami dla reakcji PCR były plazmidy ze szczepów #3688 oraz 3813, powyżej.
PL 211 164 B1
Wytworzono część Fc cząsteczki w reakcji PCR ze szczepem DNA 3688 przy użyciu primerów
1216-52 oraz 1798-17 (przedstawionych powyżej). Część cząsteczki obejmująca dimer EMP była produktem drugiej reakcji PCR ze szczepem DNA 3813, przy użyciu primerów 1798-18 (również przedstawionych powyżej) i SEQ ID NO: 418, przedstawionej poniżej:
1798-20 CTA ATT GGA TCC TCG AGA TTA ACC CCC TTG TGG CTT ACAT
Oligonukleotydy 1798-17 oraz 1798-18 zawierają nakładające się 61 nukleotydy, co pozwala na fuzje obu genów w prawidłowej ramce odczytu przez połączenie powyższych produktów PCR w trzeciej reakcji przy użyciu zewnętrznych primerów, 1216-52 oraz 1798-20.
Końcowy produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Xbal i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21 i transformowano do kompetentnych komórek gospodarza szczepu E. coli 2596, jak opisano dla Fc-EMP. Klony skriningowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako szczep Amgen #3822.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje (SEQ ID NOS: _oraz _, odpowiednio) proteiny fuzyjnej przedstawiono na Fig. 16.
Charakterystyka aktywności Fc-EMP. Badanie prowadzono in vivo jak następuje.
Myszy. Normalne BDF1 płci żeńskiej w wieku około 10-12 tygodni.
Sposób skrwawiania: Dziesięć myszy w grupie poddanych zabiegowi w dniu „0”, dwie grupy po 20 myszy w grupie, rozpoczęły próby w odstępie 4 dni. Pięć myszy skrwawiano w każdym punkcie czasowym, myszy skrwawiano minimum trzy razy na tydzień. Myszy usypiano za pomocą izofluranu i całkowitą objętość krwi 140-160 μl uzyskiwano przez przebicie zatoki ocznej. Krew zliczano przy użyciu programu dla krwi mysiej dla analizatora krwi Technicon H1E. Mierzono następujące parametry: WBC białe krwinki, RBC czerwone krwinki, HCT hematokryt, HGB hemoglobinę, PLT płytki, NEUT neutrofile oraz LYMPH.
Dawkowanie: Myszom albo poddano w iniekcji podskórnej jedną uderzeniową dawkę, albo implantowano 7-mio dniowe pompki mikro-osmotyczne do ciągłego dostarczania środka. Podskórne iniekcje podawano w objętości 0,2 ml. Osmotyczne pompki umieszczono w podskórnych nacięciach wykonanych w skórze pomiędzy łopatkami w uśpieniu. Związki rozcieńczono w PBS z 0,1% BSA. Wszystkie eksperymenty obejmowały jedną grupę kontrolną, określoną nazwą „nośnik”, której podawano jedynie powyższy rozcieńczalnik. Stężenie testowanych materiałów w pompkach tak dostosowano, że kalibrowany wypływ zapewniał poziomy lecznicze wskazane na załączonych wykresach.
Eksperymenty: Różne peptydy EPO-mimetyczne skoniugowane z Fc (EMPs) podawano myszom iniekcyjnie w postaci jednej dużej dawki 100 μg/kg. Fuzje Fc-EMP podawano myszom przy użyciu 7-dniowych pompek mikroosmotycznych. Pompek nie zastąpiono po upływie 7 dni. Myszy były skrwawiano aż do 51 dnia, kiedy HGB i HCT powróciły do poziomu podstawowego.
P r z y k ł a d 4
Inhibitory TNF-α
Inhibitory Fc-TNF-α. Skonstruowano, przy użyciu standardowej technologii PCR, sekwencję DNA kodującą obszar Fc ludzkiej IgG1 poddany fuzji w ramce do monomeru peptydu inhibitującego TNF -α. Fc i część 5-cio glicynowego linkera molekuły wytworzono w reakcji PCR z DNA ze szczepu #3718 fuzji Fc-EMP (patrz przykład 3) przy użyciu primeru sensownego 1216-52 i primeru antysensownego 2295-89 (SEQ ID NOS: 1112 oraz 1113, odpowiednio). Nukleotydy kodujące peptyd inhibitora TNF -α, dostarczone przez primer PCR 2295-89, przedstawiono poniżej:
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
2295-89 CCG CGG ATC CAT TAC GGA CGG TGA CCC AGA GAG GTG TTT TTG TAG
TGC GGC AGG AAG TCA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC
Oligonukleotydy 2295-89 obejmują linker glicynowy i część Fc szablonu przez 22 nukleotydy, przy czym PCR prowadzi do fuzji 2 genów poddanych razem fuzji w poprawnej ramce odczytu.
Produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Ndel i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21 i transformowano do kompetentnych komórek szczepu E. coli 2596, jak opisano tutaj dla EMP-Fc. Klony skryningowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako Amgenowy szczep #4544.
PL 211 164 B1
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje (SEQ ID NOS: 1055 oraz 1056) proteiny fuzyjnej przedstawiono na Fig. 19A oraz 19B.
Inhibitor TNF-alfa-Fc. Skonstruowano, przy użyciu standardowej technologii PCR, sekwencję DNA kodującą peptyd inhibitora TNF-α poddany fuzji w ramce do obszaru Fc ludzkiej IgG1. Szablonem dla reakcji PCR był plazmid obejmujący niepokrewny peptyd poddany fuzji via 5-cio glicynowy linker do Fc. Nukleotydy kodujące peptyd inhibitora TNF-α dostarczono przez primer sensowny PCR 2295-88, przy czym primer 1200-54 służył jako primer antysensowny (SEQ ID NOS: 1117 oraz 407, odpowiednio). Sekwencje primerów przedstawiono poniżej:
2295-88 GAA CAC TAA CAT ATG GAC TTC GGC CTG GGT CCG GGG CAC GAC TAC AAA AAA AAC ACC TCT CTG GGT ACT
CGT CCG GGT GGA
1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA
Oligonukleotydy 2295-88 obejmują linker glicynowy i część Fc szablonu przez 24 nukleotydy, przy czym PCR prowadzi do fuzji 2 genów poddanych razem fuzji w poprawnej ramce odczytu.
Produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Ndel i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21, i transformowano do kompetentnych komórek szczepu E. coli 2596, jak opisano tutaj dla EMP-Fc. Klony skryningowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako Amgenowy szczep #4543.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje (SEQ ID NOS: 1057 i 1058) proteiny fuzyjnej przedstawiono na Fig. 20A oraz 20B.
Ekspresjonowanie. Hodowle każdego z konstruktu pAMG21-Fc-fuzyjnego w E. coli GM221 poddano wzrostowi w temperaturze 37°C w pożywce Luria Broth zawierającej 50 mg/ml kanamycyny. Indukcję ekspresji produktu genowego z promotora luxPR osiągnięto po dodaniu syntetycznego autoinducera laktonu N-(3-oksoheksanoilo)-DL-homoseryny do pożywki hodowli do końcowego stężenia 20 ng/ml. Hodowle inkubowano w temperaturze 37°C przez dalsze 3 godziny. Po upływie 3 godzin, hodowle bakteryjne przebadano pod mikroskopem na obecność ciał inkluzyjnych, a następnie zebrano przez odwirowanie. Obserwowano refraktylowe ciała inkluzyjne w indukowanych hodowlach wykazując, że fuzje Fc były wytwarzane najprawdopodobniej w nierozpuszczalnej frakcji w E. coli. Płytki komórek poddano bezpośrednio lizie w wyniku ponownego przeprowadzenia w stan zawiesiny w próbnym buforze Laemmli'ego zawierającym 10% β-merkaptoetanolu i analizowano metodą SDSPAGE. W każdym przypadku, obserwowano intensywnie zabarwione pasmo zabarwione Coomassie, o odpowiedniej masie cząsteczkowej, na żelu SDS-PAGE.
Oczyszczanie białek fuzyjnych Fc- peptyd. Komórki rozerwano w wodzie (1/10) metodą homogenizacyjną pod podwyższonym ciśnieniem (2 przebiegi przy 14,000 PSI = ok. 1,0 x 108 Pa) i zebrano ciała inkluzyjne przez odwirowanie (4200 obr./min. w urządzeniu J-6B w ciągu 1 godziny). Ciała inkluzyjne solubilizowano w 5 M guanidynie, 50 mM Tris, 8 mM DTT, pH 8.7 przez 1 godzinę w stosunku 1/10. Solubilizowaną mieszaninę rozcieńczono 20-krotnie w 2 M moczniku, 50 mM Tris, 160 mM argininy, 3 mM cysteiny, pH 8.5. Mieszaninę mieszano przez noc w chłodnych warunkach i zatężono około 10-krotnie przez ultrafiltrację. Następnie rozcieńczono 3-krotnie za pomocą 10 mM Tris, 1,5 M mocznika, pH 9. Odczyn pH tej mieszaniny doprowadzono następnie do pH 5 za pomocą kwasu octowego. Osad usunięto przez odwirowanie i supernatant umieszczono na kolumnie SP-Sepharose Fast Flow zrównoważonej w 20 mM NaAc, 100 mM NaCl, pH 5 (10 mg/ml ładunku proteiny, temperatura pokojowa). Proteinę wymywano przy użyciu 20-kolumnowej objętości tego samego buforu o gradiencie stężenia NaCl od 100 mM NaCl do 500 mM. Zbiór z kolumny rozcieńczono 3-krotnie i umieszczono na kolumnie SP-Sepharose HP w 20 mM NaAc, 150 mM NaCl, pH 5 (10 mg/ml ładunku proteiny, temperatura pokojowa). Proteinę wymywano przy użyciu 20-kolumnowej objętości tego samego buforu o gradiencie stężenia NaCl od 150 mM NaCl do 400 mM. Zbiór pikowy zebrano i przesączono.
Charakterystyka aktywności Fc- inhibitor TNF-α i inhibitora TNF-a-Fc. Wiązanie tych peptydowych protein fuzyjnych z TNF-α może być charakteryzowane przez BlAcore metodami dostępnymi biegłemu w sztuce, posiadającemu w znajomość obecnego opisu patentowego.
P r z y k ł a d 5
Antagoniści IL-1
Fc- Antagonista IL-1. Skonstruowano, przy użyciu standardowej technologii PCR, sekwencję DNA kodującą obszar Fc ludzkiej IgG1 poddany fuzji w ramce do monomeru peptydowego antagonisty IL-1. Część obejmującą Fc i część 5-glicynowego linkera cząsteczki wytworzono w reakcji PCR
PL 211 164 B1 z DNA z fuzji Fc-EMP szczepu #3718 (patrz przykł ad 3) przy u ż yciu primera sensownego 1216-52 i primera antysensownego 2269-70 (SEQ ID NOS: 1112 oraz 1118, odpowiednio). Nukleotydy kodują ce peptyd antagonisty IL-1, dostarczone przez primer PCR 2269-70, przedstawiono poniżej:
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
2269-70 CCG CAT CGG TCG ATC AAA CAT CCA TAC CCA AGC CCT GGC CCA AGA CCT GCG TTA TAC GGC TGC CAG TAA CCC GGG GTC CCC
Oligonukleotydy 2269-70 obejmują linker glicynowy i część Fc szablonu przez 22 nukleotydy, przy czym PCR prowadzi do fuzji 2 genów poddanych razem fuzji w poprawnej ramce odczytu.
Produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Ndel i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21 i transformowano do kompetentnych komórek szczepu E. coli 2596, jak opisano tutaj dla EMP-Fc. Klony skriningowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako Amgenowy szczep #4506.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje (SEQ ID NOS: 1059 oraz 1060) proteiny fuzyjnej przedstawiono na Fig. 21A oraz 21B.
Antagonista IL-1-Fc. Skonstruowano, przy użyciu standardowej technologii PCR, sekwencję DNA kodującą peptyd antagonisty IL-1 poddany fuzji w ramce do obszaru Fc ludzkiej IgG1. Szablonem dla reakcji PCR był plazmid obejmujący niepokrewny peptyd poddany fuzji via 5-cio glicynowy linker do Fc. Nukleotydy kodujące peptyd antagonisty IL-1 dostarczono przez primer PCR 2269-69, przy czym primer 1200-54 służył jako primer antysensowny (SEQ ID NOS: 1119 oraz 407, odpowiednio). Sekwencje primerów przedstawiono poniżej:
2269-69 GAA TAA CAT ATG TTC GAA TGG ACC CCG GGT TAC TGG CAG CCG TAC GCT
CTG CCG CTG GGT GGA GGC GGT GGG GAC AAA ACT
1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA
Oligonukleotydy 2269-69 obejmują linker glicynowy i część Fc szablonu przez 24 nukleotydy, przy czym PCR prowadzi do fuzji 2 genów poddanych razem fuzji w poprawnej ramce odczytu.
Produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Ndel i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21, i transformowano do kompetentnych komórek szczepu E. coli 2596, jak opisano tutaj dla EMP-Fc. Klony skriningowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako szczep Amgen #4505.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje (SEQ ID NOS: 1061 oraz 1062) proteiny fuzyjnej przedstawiono na Fig. 22A oraz 22B. Ekspresjonowanie i oczyszczanie przebiegało jak w poprzednich przykładach.
Charakterystyka aktywności Fc-peptyd antagonisty IL-1 oraz aktywności peptydu antagonisty
IL-1-Fc. Rywalizację we wiązaniu do receptora IL-1 pomiędzy sekwencjami IL-13, IL-1RA oraz peptydu Fc-skoniugowanego z IL-1 prowadzono przy użyciu systemu IGEN. Mieszaniny reakcyjne obejmujące 0,4 nM fuzji biotina-IL-1R + 15 nM IL-1-TAG + 3 gM kompetytora + 20 gg/ml perełek skoniugowanej streptawidyny, gdzie kompetytorami były IL-1RA, Fc-antagonista IL-1, antagonista IL-1-Fc. Rywalizację testowano w przedziale stężeń kompetytora od 3 gM do 1,5 pM. Wyniki przedstawiono poniżej w Tablicy C.
T a b l i c a C - Wyniki prób rywalizacji we wiązaniu receptora IL-1
IL-1pep-Fc Fc-IL-1pep IL-1ra
KI 281,5 59,58 1,405
EC50 530,0 112,2 2,545
Przedział ufności 95%
EC50 280,2 do 1002 54,75 do 229,8 1,149 do 6,086
KI 148,9 do 532,5 29,08 do 122,1 0,6106 do 3,233
Jakość dopasowania R2
0,9790
0,9687
0,9602
PL 211 164 B1
P r z y k ł a d 6
Antagoniści VEGF
Fc-Antagonista VEGF. Skonstruowano, przy użyciu standardowej technologii PCR, sekwencję DNA kodującą obszar Fc ludzkiej IgG1 poddany fuzji do monomeru peptydu VEGF-mimetycznego. Szablonami dla reakcji PCR były wektor pFc-A3 i syntetyczny gen peptydu VEGF-mimetycznego. Syntetyczny gen skonstruowano przez odprężanie dwóch (2) następujących oligonukleotydów (odpowiednio SEQ ID NOS: 1120 oraz 1121):
2293-11 GTT TGT GAA TTT CCG GAA AAC CGT TGT CTG GAC ATC CAT GTT ATG TGG GAA TGG GAA
2293-12 CAG ACG TTC AAA ACA TTC CCA TTC CCA CAT AAC ATG GAT GTC
ACA GTT CGG TTC AAC
Dwa oligonukleotydy „odprężono” tworząc następujący dupleks kodujący sekwencję aminokwasową, przedstawiony poniżej (SEQ ID NOS 1122):
GTTGAACCGAACTGTGACATCCATGTTATGTGGGAATGGGAATGTTTTGAACGTCTG 1 ---------H-----------h---------+---------+---------+------- 57
CAACTTGGCTTGACACTGTAGGTACAATACACCCTTACCCTTACAAAACTTGCAGAC a VEPNCDIHVMWEWECPERLTen dupleks amplifikowano w reakcji PCR przy użyciu 2293-05 oraz 2293-06 jako primerów sensownego i antysensownego (SEQ ID NOS. 1125 oraz 1126).
Część Fc cząsteczki wytworzono w reakcji PCR z plazmidem pFc-A3 przy użyciu primerów 2293-03 oraz 2293-04 jako primerów sensownego i antysensownego (SEQ ID NOS: 1123 oraz 1124, odpowiednio). Gen fuzyjny o pełnej długości otrzymano z trzeciej reakcji PCR przy użyciu primerów zewnętrznych 2293-03 oraz 2293-06. Primery te przedstawiono poniżej:
2293-03 ATT ACA TGA TGT TTC TAG AAG GAG GAA TAA CAT ATG GAC AAA ACT CAC
2293-04 GTC AGA ACA CAG GTT GGA CGG TTC AAC ACC ACC ACC ACC ACC TTT ACC CGG
2293-05 TCC AAC CTG TGT TCT GAC CCG ATC GGT AAA GGT GGT GGT GGT GGT GTT GAA CCG
2293-06 CCG CGG ATC CTC GAG TTA CAG ACG TTC AAA ACA TTC CCA
Produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Xbal i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21, i transformowano do kompetentnych komórek gospodarza szczepu E. coli 2596, jak opisano tutaj dla EMP-Fc. Klony skriningowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako Amgenowy szczep #4523.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje (SEQ ID NOS: 1063 oraz 1064) proteiny fuzyjnej przedstawiono na Fig. 23A oraz 23B.
Antagonista-Fc VEGF. Skonstruowano, przy użyciu standardowej technologii PCR, sekwencję DNA kodującą peptyd mimetyczny VEGF poddany fuzji w ramce do obszaru Fc ludzkiej IgG1. Szablonami dla reakcji PCR były plazmid pFc-A3 oraz syntetyczny gen peptydu mimetycznego VEGF, opisany powyżej. Syntetyczny dupleks amplifikowano w reakcji PCR przy użyciu 2293-07 oraz 2293-08 jako primerów sensownego i antysensownego (SEQ ID NOS. 1127 oraz 1128, odpowiednio).
Część Fc cząsteczki wytworzono w reakcji PCR z plazmidem pFc-A3 przy użyciu primerów 2293-09 oraz 2293-10 jako primerów sensownego i antysensownego (SEQ ID NOS: 1129 oraz 1130, odpowiednio). Gen fuzyjny o pełnej długości otrzymano z trzeciej reakcji PCR przy użyciu primerów zewnętrznych 2293-07 oraz 2293-10. Primery te przedstawiono poniżej:
PL 211 164 B1
2293-07 ATT TGT TGA GAC TTC TAG AAG GAG GAA TAA CAT ATG GTT GAA CCG AAC
2293-08 ACA AAA TGT ACA GTG TTC AGT TTT GTC ACC ACC ACC ACC ACC CAG ACG TTC
2293-09 GAA CAC TGT ACA TTT TGT GAA CGT CTG GGT GGT GGT GGT GGT GAC AAA ACT
2293-10 CCG CGG ATC CTC GAG TTA TTT ACC CGG AGA CAG GGA GAG
Produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Ndel i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21 i transformowano do kompetentnych komórek gospodarza szczepu E. coli 2596, jak opisano tutaj dla EMP-Fc. Klony skriningowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako Amgenowy szczep #4524.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje (SEQ ID NOS: 1065 oraz 1066) proteiny fuzyjnej przedstawiono na Fig. 24A oraz 24B. Ekspresja i oczyszczanie przebiegało jak w poprzednich przykładach.
P r z y k ł a d 7
Inhibitory MMP
Fc- Inhibitor MMP. Skonstruowano, przy użyciu standardowej technologii PCR, sekwencję DNA kodującą obszar Fc ludzkiej IgG1 poddany fuzji w ramce do monomeru peptydowego inhibitora MMP. Część cząsteczki obejmującą Fc i 5-cio glicynowy linker wytworzono w reakcji PCR z DNA ze szczepu #4544 fuzji Fc-inhibitor TNF -α (patrz przykład 4) przy użyciu primeru sensownego 1216-52 i primeru antysensownego 2308-67 (SEQ ID NOS: 1112 oraz 1131, odpowiednio). Nukleotydy kodujące peptyd inhibitora MMP, dostarczone zostały przez primer PCR 2308-67, przedstawiony poniżej:
1216-52 AAC ATA AGT ACC TGT AGG ATC G
2308-67 CCG CGG ATC CAT TAG CAC AGG GTG AAA CCC CAG TGG GTG GTG
CAA CCA CCA CCT CCA CCT TTA CCC
Oligonukleotydy 2308-57 obejmują linker glicynowy i część Fc szablonu przez 22 nukleotydy, przy czym PCR prowadzi do fuzji 2 genów poddanych razem fuzji w poprawnej ramce odczytu.
Produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Ndel i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21 i transformowano do kompetentnych komórek gospodarza szczepu E. coli 2596, jak opisano tutaj dla EMP-Fc. Klony skriningowano na zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako Amgenowy szczep #4597.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje (SEQ ID NOS: 1067 oraz 1068) proteiny fuzyjnej przedstawiono na Fig. 25A oraz 25B. Ekspresja i oczyszczanie przebiegało jak w poprzednich przykładach.
Inhibitor MMP-Fc. Skonstruowano, przy użyciu standardowej technologii PCR, sekwencję DNA kodującą peptyd inhibitora MMP poddany fuzji w ramce do obszaru Fc ludzkiej IgG1. Część cząsteczki obejmującą Fc oraz 5-cio glicynowy linker wytworzono w reakcji PCR z DNA ze szczepu #4543 fuzji Fc-inhibitor TNF-α (patrz przykład 4). Nukleotydy kodujące peptyd inhibitora MMP dostarczono przez primer sensowny PCR 2308-66, przy czym primer 1200-54 służył jako primer antysensowny (SEQ ID NOS: 1132 oraz 407, odpowiednio). Sekwencje primerów przedstawiono poniżej:
2308-66 GAA GGT TAA GGA CAT ATG TGC ACC ACC CAC TGG GGT TTC ACC CTG TGC AAA
GGC GGT GGG GAC
1200-54 GTT ATT GCT CAG CGG TGG CA
Oligonukleotydy 2269-69 obejmują linker glicynowy i część Fc szablonu przez 24 nukleotydy, przy czym PCR prowadzi do fuzji 2 genów poddanych razem fuzji w poprawnej ramce odczytu.
Produkt genowy PCR (gen fuzyjny o pełnej długości) wytrawiono stosując endonukleazy restrykcyjne Ndel i BamHI, po czym ligowano do wektora pAMG21 i transformowano do kompetentnych komórek gospodarza szczepu E. coli 2595, jak opisano tutaj dla EMP-Fc. Klony skriningowano na
PL 211 164 B1 zdolność do wytwarzania produktu proteiny rekombinacyjnej i na posiadanie fuzji genowej o prawidłowej sekwencji nukleotydowej. Taki pojedynczy klon wybrano i oznaczono jako Amgenowy szczep #4598.
Nukleotydowe i aminokwasowe sekwencje (SEQ ID NOS: 1069 oraz 1070) proteiny fuzyjnej przedstawiono na Fig. 26A oraz 25B.
***
Po wyczerpującym opisaniu wynalazku, zrozumiałym jest dla posiadających zwykłą biegłość w sztuce, że możliwe jest wprowadzenie wielu zmian i modyfikacji bez odchodzenia od istoty i zakresu obecnego wynalazku.
Skróty
Skróty stosowane w całym opisie mają niżej podane znaczenie, jeśli tylko w szczególnych warunkach nie zostały odmiennie zdefiniowane
Ac acetyl (stosowany dla określenia do reszt acetylowanych)
AcBpa acetylowana p-benzoilo-L-fenyloalanine
ADCC cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciała
Aib kwas aminoizomasłowy
bA β-alanina
Bpa p-benzoilo-L-fenyloalanina
BrAc bromoacetyl [BrCH2C(O)]
BSA albumina z osocza bydlęcego
Bzl Benzyl
Cap kwas kapronowy
CTL Cytotoksyczne limfocyty T
CTLA4 Antygen 4 cytotoksycznych limfocytów T
DARC receptor antygenu grupy krwi (Duffy)
DCC Dicylcoheksylokarbodiimid
Dde 1-(4,4-dimetylo-2,6-diokso-cykloheksylideno)-etyl
EMP Peptyd mimetyczny-erytropoetyny
ESI-MS Electron spray ionization mass spectrometry
EPO Erytropoetyna
Fmoc fluorenylometoksykarbonyl
G-CSF Czynnik stymulujący kolonie granulocytów
GH Hormon wzrostu
HCT hematokryt
HGB hemoglobina
hGH Ludzki hormon wzrostu
HOBt 1-Hydroksybenzotriazol
HPLC wysokosprawna chromatografia cieczowa
IL interleukina
IL-R receptor interleukiny
IL-1R receptor interleukiny-1
IL-1ra antagonista receptora interleukiny-1
Lau Kwas laurowy
LPS lipopolisacharyd
LYMPH limfocyty
MALDI-MS Matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry
Me metyl
MeO metoksy
MHC główny kompleks zgodności histologicznej
MMP matrycowa metaloproteinaza
MMPI inhibitor matrycowej metaloproteinazy
1-Nap 1-naptylalanine
NEUT neutrofile
NGF czynnik wzrostu nerwu
Nle norleucyna
PL 211 164 B1
NMP N-metylo-2-pyrrolidinon
PAGE elektroforeza na żelu poliacrylamidowym
PBS solanka z buforem fosforanowym
Pbf 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofuran-5-sulfonyl
PCR polimerazowa reakcja łańcuchowa
Pec kwas pipekolinowy
PEG glikol polietyelnowy
pGlu kwas piroglutaminowy
Pic kwas pikolinowy
PLT płytki
pY fosfotyrozyna
RBC czerwone krwinki
RBS miejsce wiążące rybosomy
RT temperatura pokojowa (25°C)
Sar sarkozyna
SDS siarczan sodowo-dodecylowy
STK kinaza seryno-treoninowa
t-Boc tert-butoksykarbonyl
tBu tert-butyl
TGF czynnik wzrostu tkanek
THF humoralny czynnik grasicy
TK kinaza tyrozynowa
TMP peptyd mimetyczny trombopoetyny
TNF czynnik martwicy tkanek
TPO Trombopoetyna
TRAIL ligand indukujący apoptozę związaną z TNF
Trt trityl
UK urokinaza
UKR receptor urokinazy
VEGF naczyniowy czynnik wzrostu komórek śródbłonka
VIP jelitowy peptyd naczyniowoaktywny
WBC białe krwinki
PL 211 164 B1
WYKAZ SEKWENCJI <110> AMGEN INC.
<12 0> MODYFIKOWANE PEPTYDY JAKO ŚRODKI TERAPEUTYCZNE <130> A-527 <140> PCT/US 99/25044 <141> 1999-10-25 <150> US 09/428,082 <151> 1999-10-22 <150> US 60/105,371 <151> 1998-10-23 <160> 1143 <170> Patentln version 3.3 <210> 1 <211> 684 <212> DNA <213> LUDZKI <220>
<221> CDS <222> (1) . . (684) <400> 1
atg Met 1 gac Asp aaa Lys act Thr cac His 5 aca Thr tgt Cys cca Pro cct Pro tgt Cys 10 cca Pro gct Ala ccg Pro gaa Glu ctc Leu 15 ctg Leu 48
ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc 96
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc 144
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag 192
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg 240
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65 70 75 80
tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat 288
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc 336
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
100 105 110
atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca cag 384
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
PL 211 164 B1
gtg Val tac Tyr 130 acc Thr ctg Leu ccc Pro cca Pro tcc Ser 135 cgg Arg gat Asp gag Glu ctg Leu acc Thr 140 aag Lys aac Asn cag Gin gtc . Val 432
agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg 480
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct 528
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc 576
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg 624
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg 672
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
tct ccg ggt aaa 684
Ser Pro Gly Lys
225 <210> 2 <211> 228 <212> PRT
<213> ludzka sekwencja
<400> 2
Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
1 5 10 15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val
130 135 140
PL 211 164 B1
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly 225 Lys
<210> 3 <211> 36 <212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> KONSTRUKT PEPTYDU TROMBOPOETYNO-MIMETYCZNEGO
<220>
<221> inne cechy <222> (18) . . (18) <223> Metoksy-polietylenowy glikol (5000 Dalton)-sulfoacetylowa grupa przyłączona do łańcucha bocznego <400> 3
Ile Glu 1 Gly Lys Ala Ala Gly Gly Arg 35 Pro Gly 20 Ala Thr Leu Arg Gln Trp 5 Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15
10 Gln 30
Gly Gly Ile Glu Gly 25 Pro Thr Leu Arg Trp Leu
<210> 4
<211> 36
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> KONSTRUKT PEPTYDU TROMBOPOETYNO- MIMETYCZNEGO
<220>
<221> inne cechy <222> (18)..(18) <223> Metoksy-polietylenowy glikol (5000 Dalton)-sukcynimidylowa grupa przyłączona do łańcucha bocznego <400> 4
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15
PL 211 164 B1
Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 20 25 30
Ala Ala Arg Ala 35 <210> 5 <211> 794 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> Fc-TMP <220>
<221> CDS <222> (39)..(779) <400> 5 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56
Met Asp Lys Thr His Thr
tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg 1 ggg gga ccg tca 5 gtc ttc 104
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
10 15 20
ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct 152
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
25 30 35
gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc 200
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
40 45 50
aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca 248
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
55 60 65 70
aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc 296
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
75 80 85
ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc 344
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
90 95 100
aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc 392
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
105 110 115
aaa gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca 440
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
120 125 130
tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc 488
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
135 140 145 150
aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg 536
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
155 160 165
PL 211 164 B1
cag Gin ccg Pro gag aac Glu Asn 170 aac Asn tac Tyr aag Lys acc Thr acg Thr 175 cct Pro ccc Pro gtg Val ctg gac Leu Asp 180 tcc Ser gac · Asp 584
ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg 632
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
185 190 195
cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac 680
Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
200 205 210
aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga 728
Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly
215 220 225 230 '
ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt 776
Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg
235 240 245
gct taatctcgag < gatcc 794
Ala <210> 6 <211> 247 <212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> Konstrukt . syntetyczny
<400> 6
Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
1 5 10 15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
PL 211 164 B1
PL 211 164 B1
aaa Lys gcc Ala 120 aaa Lys ggg Gly cag Gin ccc Pro cga Arg 125 gaa Glu cca Pro cag Gin gtg Val tac Tyr 130 acc Thr ctg Leu ccc Pro cca · Pro 440
tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc 488
Ser 135 Arg Asp Glu Leu Thr 140 Lys Asn Gin Val Ser 145 Leu Thr Cys Leu Val 150
aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg 536
Lys Gly Phe Tyr Pro 155 Ser Asp Ile Ala Val 160 Glu Trp Glu Ser Asn 165 Gly
cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac 584
Gin Pro Glu Asn 170 Asn Tyr Lys Thr Thr 175 Pro Pro Val Leu Asp 180 Ser Asp
ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg 632
Gly Ser Phe 185 Phe Leu Tyr Ser Lys 190 Leu Thr Val Asp Lys 195 Ser Arg Trp
cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac 680
Gin Gin 200 Gly Asn Val Phe Ser 205 Cys Ser Val Met His 210 Glu Ala Leu His
aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga 728
Asn 215 His Tyr Thr Gin Lys 220 Ser Leu Ser Leu Ser 225 Pro Gly Lys Gly Gly 230
ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt 776
Gly Gly Gly Ile Glu 235 Gly Pro Thr Leu Arg 240 Gin Trp Leu Ala Ala 245 Arg
gct ggt ggt gga ggt ggc ggc gga ggt att gag ggc cca acc ctt cgc 824
Ala Gly Gly Gly 250 Gly Gly Gly Gly Gly 255 Ile Glu Gly Pro Thr 260 Leu Arg
caa tgg ctt gca gca cgc gcataatctc gaggatccg 861
Gin Trp Leu Ala Ala Arg
265 <210> 8 <211> 268 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <400> 8
Met 1 Asp Lys Thr His 5 Thr Cys Pro
Gly Gly Pro Ser 20 Val Phe Leu Phe
Met Ile Ser 35 Arg Thr Pro Glu Val 40
His Glu 50 Asp Pro Glu Val Lys 55 Phe
Pro Cys 10 Pro Ala Pro Glu Leu 15 Leu
Pro 25 Pro Lys Pro Lys Asp 30 Thr Leu
Thr Cys Val Val Val 45 Asp Val Ser
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
PL 211 164 B1
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80
Tyr Arg
Gly Lys
Val Val
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 85 90
Glu Tyr 100
Lys Cys Lys Val
Ser Asn Lys Ala Leu 105
Trp Leu Asn 95
Pro Ala Pro 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 115 120 125
Glu Pro Gin
Val Tyr 130
Thr Leu Pro Pro
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 135 140
Asn Gin Val
Ser Leu Thr Cys 145
Glu Trp Glu Ser
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 150 155 160
Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 180 185
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 195 200 205
Lys Leu Thr 190
Cys Ser Val
Met His 210
Glu Ala Leu His
Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 215 220
Leu Ser Leu
Ser Pro 225
Gly Lys
Gly Gly 230
Gin Trp Leu Ala
Glu Gly Pro Thr 260
Ala Arg 245
Gly Gly
Ala Gly
Leu Arg Gin Trp
Gly Ile Glu Gly Pro 235
Gly Gly Gly Gly Gly 250
Leu Ala Ala Arg 265
Thr Leu Arg 240
Gly Gly Ile 255
<210> 9
<211> 855
<212> DNA
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> TMP-TMP-Fc
<220>
<221> CDS
<222> (39) . . (845)
<400> 9
tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg atc gaa ggt ccg act Met Ile Glu Gly Pro Thr 1 5 ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt gct ggc ggt ggt ggc gga ggg ggt Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
15 20
104
PL 211 164 B1
ggc Gly att Ile gag Glu 25 ggc Gly cca Pro acc Thr ctt Leu cgc Arg 30 caa Gin tgg Trp ctt Leu gca Ala gca Ala 35 cgc Arg gca Ala ggg Gly · 152
gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct 200
Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
40 45 50
gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag 248
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
55 60 65 70
gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg 296
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
75 80 85
gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac 344
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
90 95 100
ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac 392
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr
105 110 115
aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac 440
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp
120 125 130
tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc 488
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
135 140 145 150
cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc ega 536
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg
155 160 165
gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag 584
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
170 175 180
aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac 632
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
185 190 195
atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag 680
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
200 205 210
acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc 728
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
215 220 225 230
aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca 776
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser
235 240 245
tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc 824
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser
250 255 260
ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc 855
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
265
PL 211 164 B1 <210> 10 <211> 269 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <400> 10
Met 1 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly
5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp
20 25 30
Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys
35 40 45
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
50 55 60
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
65 70 75 80
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
85 90 95
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
100 105 110
Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
115 120 125
Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
130 135 140
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
145 150 155 160
Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
165 170 175
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
180 185 190
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin
195 200 205
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
210 215 220
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin
225 230 235 240
Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
245 250 255
His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
260 265 <210> 11 <211> 789 <212> DNA
PL 211 164 B1 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> TMP-Fc <220>
<221> CDS <222> (39)..(779) <400> 11 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg atc gaa ggt ccg act 56
Met Ile Glu Gly Pro Thr 1 5
ctg Leu cgt Arg cag Gin tgg Trp 10 ctg Leu get Ala get Ala cgt Arg get Ala 15 ggt Gly gga Gly ggc Gly ggt Gly ggg Gly 20 gac Asp aaa Lys · 104
act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg 152
Thr His Thr 25 Cys Pro Pro Cys Pro 30 Ala Pro Glu Leu Leu 35 Gly Gly Pro
tea gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc 200
Ser Val 40 Phe Leu Phe Pro Pro 45 Lys Pro Lys Asp Thr 50 Leu Met Ile Ser
cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac gaa gac 248
Arg 55 Thr Pro Glu Val Thr 60 Cys Val Val Val Asp 65 Val Ser His Glu Asp 70
cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat 296
Pro Glu Val Lys Phe 75 Asn Trp Tyr Val Asp 80 Gly Val Glu Val His 85 Asn
gee aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac age acg tac cgt gtg 344
Ala Lys Thr Lys 90 Pro Arg Glu Glu Gin 95 Tyr Asn Ser Thr Tyr 100 Arg Val
gtc age gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag 392
Val Ser Val 105 Leu Thr Val Leu His 110 Gin Asp Trp Leu Asn 115 Gly Lys Glu
tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gee ctc cca gee ccc atc gag aaa 440
Tyr Lys 120 Cys Lys Val Ser Asn 125 Lys Ala Leu Pro Ala 130 Pro Ile Glu Lys
acc atc tcc aaa gee aaa ggg cag ccc ega gaa cca cag gtg tac acc 488
Thr 135 Ile Ser Lys Ala Lys 140 Gly Gin Pro Arg Glu 145 Pro Gin Val Tyr Thr 150
ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc age ctg acc 536
Leu Pro Pro Ser Arg 155 Asp Glu Leu Thr Lys 160 Asn Gin Val Ser Leu 165 Thr
tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc age gac atc gee gtg gag tgg gag 584
Cys Leu Val Lys 170 Gly Phe Tyr Pro Ser 175 Asp Ile Ala Val Glu 180 Trp Glu
age aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg 632
Ser Asn Gly 185 Gin Pro Glu Asn Asn 190 Tyr Lys Thr Thr Pro 195 Pro Val Leu
PL 211 164 B1
680
gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac age aag ctc acc gtg gac aag
Asp Ser 200 Asp Gly Ser Phe Phe 205 Leu Tyr Ser Lys Leu 210 Thr Val Asp Lys
age agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tea tgc tcc gtg atg cat gag
Ser 215 Arg Trp Gln Gln Gly 220 Asn Val Phe Ser Cys 225 Ser Val Met His Glu 230
get ctg cac aac cac tac acg cag aag age ctc tcc ctg tet ccg ggt
Ala Leu His Asn His 235 Tyr Thr Gln Lys Ser 240 Leu Ser Leu Ser Pro 245 Gly
728
776 aaa taatggatcc Lys
789
<210> <211> <212> <213> 12 247 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> Konstrukt syntetyczny
<400> 12
Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly
10 15
Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 20 25 30
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 35 40 45
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 50 55 60
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
70 75 80
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
90 95
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 100 105 110
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 115 120 125
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 130 135 140
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
145 150 155 160
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
165 170 175
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 180 185 190
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 195 200 205
PL 211 164 B1
Lys Leu 210 Thr Val Asp Lys Ser 215 Arg Trp Gln Gln Gly 220 Asn Val Phe Ser
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
225 230 235 240
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245 <210> 13 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ΤΜΡ <400> 13
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10
<210> 14
<211> 36
<212> PRT
<213> Sztuczna
<220>
<223> TMP-TMP
<400> 14
Ile Glu Gly Pro
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 20 25 30
Ala Ala Arg Ala 35 <210> 15 <211> 812 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> EMP-Fc <220>
<221> CDS <222> (39)..(797) <400> 15 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca Met Asp Lys Thr His Thr 1 5 tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
15 20
104
PL 211 164 B1
ctc Leu ttc Phe ccc Pro 25 cca Pro aaa Lys ccc Pro aag Lys gac Asp 30 acc Thr ctc Leu atg Met atc Ile tcc Ser 35 cgg Arg acc Thr cct Pro · 152
gag gte aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gte 200
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
40 45 50
aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca 248
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly vai Glu Val His Asn Ala Lys Thr
55 60 65 70
aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gte agc gte 296
Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
75 80 85
ctc acc gte ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc 344
Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
90 95 100
aag gte tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc 392
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
105 110 115
aaa gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca 440
Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro
120 125 130
tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gte agc ctg acc tgc ctg gte 488
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
135 140 145 150
aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg 536
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
155 160 165
cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac 584
Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
170 175 180
ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg 632
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
185 190 195
cag cag ggg aac gte ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac 680
Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
200 205 210
aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga 728
Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly
215 220 225 230
ggt ggt ggt gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc ccg ctg act tgg 776
Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp
235 240 245
gtt tgc aaa ccg cag ggt ggt taatctcgtg < gatcc 812
Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly
<210> 16 <211> 253
250
PL 211 164 B1 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <400> 16
Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 1 5
Cys Pro Ala Pro Glu Leu 10 15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 20 25
Pro Lys Pro Lys Asp Thr 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 35 40
Cys Val Val Val Asp Val 45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 50 55
Trp Tyr Val Asp Gly Val 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 65 70
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 75
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 85
Leu His Gln Asp Trp Leu 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 100 105
Asn Lys Ala Leu Pro Ala 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 115 120
Gly Gln Pro Arg Glu Pro 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 130 135
Glu Leu Thr Lys Asn Gln 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 145 150
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 155
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 165
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 170 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 180 185
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 195 200
Asn Val Phe Ser Cys Ser 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 210 215
Thr Gln Lys Ser Leu Ser 220
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly 225 230
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys 235
Leu
Leu
Ser
Glu
Thr
Asn
Pro
Gln
Val
Val
160
Pro
Thr
Val
Leu
His
240
Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 245
Pro Gln Gly Gly 250
<210> 17
<211> 807
<212> DNA
<213> Sztuczna
<220>
<223> EMP-Fc
100
PL 211 164 B1 <220>
<221> CDS <222> (39)..(797) <400> 17 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gga ggt act tac tct 56
Met Gly Gly Thr Tyr Ser 1 5
tgc Cys cac His ttc Phe ggc Gly 10 ccg Pro ctg Leu act Thr tgg Trp gta Val 15 tgt Cys aag Lys cca Pro caa Gin ggg Gly 20 ggt Gly ggg Gly 104
gga ggc ggg ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct 152
Gly Gly Gly 25 Gly Asp Lys Thr His 30 Thr Cys Pro Pro Cys 35 Pro Ala Pro '
gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag 200
Glu Leu 40 Leu Gly Gly Pro Ser 45 Val Phe Leu Phe Pro 50 Pro Lys Pro Lys
gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg 248
Asp 55 Thr Leu Met Ile Ser 60 Arg Thr Pro Glu Val 65 Thr Cys Val Val Val 70
gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac 296
Asp Val Ser His Glu 75 Asp Pro Glu Val Lys 80 Phe Asn Trp Tyr Val 85 Asp
ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac 344
Gly Val Glu Val 90 His Asn Ala Lys Thr 95 Lys Pro Arg Glu Glu 100 Gin Tyr
aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac 392
Asn Ser Thr 105 Tyr Arg Val Val Ser 110 Val Leu Thr Val Leu 115 His Gin Asp
tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc 440
Trp Leu 120 Asn Gly Lys Glu Tyr 125 Lys Cys Lys Val Ser 130 Asn Lys Ala Leu
cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc ega 488
Pro 135 Ala Pro Ile Glu Lys 140 Thr Ile Ser Lys Ala 145 Lys Gly Gin Pro Arg 150
gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag 536
Glu Pro Gin Val Tyr 155 Thr Leu Pro Pro Ser 160 Arg Asp Glu Leu Thr 165 Lys
aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac 584
Asn Gin Val Ser 170 Leu Thr Cys Leu Val 175 Lys Gly Phe Tyr Pro 180 Ser Asp
atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag 632
Ile Ala Val 185 Glu Trp Glu Ser Asn 190 Gly Gin Pro Glu Asn 195 Asn Tyr Lys
acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc 680
Thr Thr 200 Pro Pro Val Leu Asp 205 Ser Asp Gly Ser Phe 210 Phe Leu Tyr Ser
PL 211 164 B1
101
102
PL 211 164 B1
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
225 230 235 240
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245 250 <210> 19 <211> 881 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> EMP-EMP-Fc <220>
<221> CDS <222> (41)..(871) <400> 19 tctagatttg agttttaact tttagaagga ggaataaaat atg gga ggt act tac 55
Met Gly Gly Thr Tyr 1 5
tct Ser tgc Cys cac His ttc Phe ggc Gly 10 cca Pro ctg Leu act Thr tgg Trp gtt Val 15 tgc Cys aaa Lys ccg Pro cag Gln ggt Gly 20 ggc Gly 103
ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc tgt cat ttt ggc ccg ctg acc 151
Gly Gly Gly Gly 25 Gly Gly Thr Tyr Ser 30 Cys His Phe Gly Pro 35 Leu Thr
tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg gga ggc ggg ggg gac aaa act 199
Trp Val Cys 40 Lys Pro Gln Gly Gly 45 Gly Gly Gly Gly Gly 50 Asp Lys Thr
cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca 247
His Thr 55 Cys Pro Pro Cys Pro 60 Ala Pro Glu Leu Leu 65 Gly Gly Pro Ser
gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg 295
Val 70 Phe Leu Phe Pro Pro 75 Lys Pro Lys Asp Thr 80 Leu Met Ile Ser Arg 85
acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct 343
Thr Pro Glu Val Thr 90 Cys Val Val Val Asp 95 Val Ser His Glu Asp 100 Pro
gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc 391
Glu Val Lys Phe 105 Asn Trp Tyr Val Asp 110 Gly Val Glu Val His 115 Asn Ala
aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc 439
Lys Thr Lys 120 Pro Arg Glu Glu Gln 125 Tyr Asn Ser Thr Tyr 130 Arg Val Val
agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac 487
Ser Val 135 Leu Thr Val Leu His 140 Gln Asp Trp Leu Asn 145 Gly Lys Glu Tyr
PL 211 164 B1
103
aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc
Lys 150 Cys Lys Val Ser Asn 155 Lys Ala Leu
atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc ega
Ile Ser Lys Ala Lys 170 Gly Gln Pro Arg
ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag
Pro Pro Ser Arg 185 Asp Glu Leu Thr Lys 190
ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc age gac
Leu Val Lys 200 Gly Phe Tyr Pro Ser 205 Asp
aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag
Asn Gly 215 Gln Pro Glu Asn Asn 220 Tyr Lys
tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac age
Ser 230 Asp Gly Ser Phe Phe 235 Leu Tyr Ser
agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tea
Arg Trp Gln Gln Gly 250 Asn Val Phe Ser
ctg cac aac cac tac acg cag aag age
Leu His Asn His 265 Tyr Thr Gln Lys Ser 270
taatggatcc cca gcc ccc atc gag aaa acc 535
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr·
160 165 gaa cca cag gtg tac acc ctg 583
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 175 180 aac cag gtc age ctg acc tgc 631
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
195 atc gcc gtg gag tgg gag age 679
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
210 acc acg cct ccc gtg ctg gac 727
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
225 aag ctc acc gtg gac aag age 775
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
240 245
tgc Cys 255 tcc Ser gtg Val atg Met cat His gag Glu 260 get Ala 823
ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa 871
Leu Ser Leu Ser Pro 275 Gly Lys
881
<210> <211> <212> <213> 20 277 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> Konstrukt syntetyczny
<400> 20
Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys I
5
Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25
Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 35 40
Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 50 55
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 65 70
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 85
Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 10 15
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His 30
Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly 45
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 60
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 75 80
Thr Cys Val Val Val Asp Val 90 95
104
PL 211 164 B1
tgt Cys cca Pro cct Pro tgc Cys 10 cca Pro gca Ala cct Pro gaa Glu ctc Leu 15 ctg Leu ggg Gly gga Gly ccg Pro tca Ser 20 gtt Val ttc Phe 104
ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct 152
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
25 30 35
PL 211 164 B1
105
gag Glu gtc Val 40 aca Thr tgc Cys gtg Val gtg Val gtg Val 45 gac Asp gtg Val agc Ser cac His gaa Glu 50 gac Asp cct Pro gag Glu gtc Val . 200
aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca 248
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
55 60 65 70
aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc 296
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
75 80 85
ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc 344
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
90 95 100
aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc 392
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
105 110 115
aaa gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca cag gtg tac acc ctg cct cca 440
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
120 125 130
tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc 488
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
135 140 145 150
aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg 536
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
155 160 165
cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac 584
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
170 175 180
ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg 632
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
185 190 195
cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac 680
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
200 205 210
aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga 728
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly
215 220 225 230
ggt ggt ggc gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc cca ctg act tgg 776
Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp
235 240 245
gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc 824
Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser
250 255 260
tgt cat ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt 869
Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly
265 270 275
taatctcgag < gatcca 885
106
PL 211 164 B1
PL 211 164 B1
107 <210> 23 <211> 1546 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> pAMG21 <400> 23
gcgtaacgta tgcatggtct ccccatgcga gagtagggaa ctgccaggca tcaaataaaa 60
cgaaaggctc agtcgaaaga ctgggccttt cgttttatct gttgtttgtc ggtgaacgct 120
ctcctgagta ggacaaatcc gccgggagcg gatttgaacg ttgcgaagca acggcccgga 180
gggtggcggg caggacgccc gccataaact gccaggcatc aaattaagca gaaggccatc 240
ctgacggatg gcctttttgc gtttctacaa actcttttgt ttatttttct aaatacattc 300
aaatatggac gtcgtactta acttttaaag tatgggcaat caattgctcc tgttaaaatt 360
gctttagaaa tactttggca gcggtttgtt gtattgagtt tcatttgcgc attggttaaa 420
tggaaagtga ccgtgcgctt actacagcct aatatttttg aaatatccca agagcttttt 480
ccttcgcatg cccacgctaa acattctttt tctcttttgg ttaaatcgtt gtttgattta 540
ttatttgcta tatttatttt tcgataatta tcaactagag aaggaacaat taatggtatg 600
ttcatacacg catgtaaaaa taaactatct atatagttgt ctttctctga atgtgcaaaa 660
ctaagcattc cgaagccatt attagcagta tgaataggga aactaaaccc agtgataaga 720
cctgatgatt tcgcttcttt aattacattt ggagattttt tatttacagc attgttttca 780
aatatattcc aattaatcgg tgaatgattg gagttagaat aatctactat aggatcatat 840
tttattaaat tagcgtcatc ataatattgc ctccattttt tagggtaatt atccagaatt 900
gaaatatcag atttaaccat agaatgagga taaatgatcg cgagtaaata atattcacaa 960
tgtaccattt tagtcatatc agataagcat tgattaatat cattattgct tctacaggct 1020
ttaattttat taattattct gtaagtgtcg tcggcattta tgtctttcat acccatctct 1080
ttatccttac ctattgtttg tcgcaagttt tgcgtgttat atatcattaa aacggtaata 1140
gattgacatt tgattctaat aaattggatt tttgtcacac tattatatcg cttgaaatac 1200
aattgtttaa cataagtacc tgtaggatcg tacaggttta cgcaagaaaa tggtttgtta 1260
tagtcgatta atcgatttga ttctagattt gttttaacta attaaaggag gaataacata 1320
tggttaacgc gttggaattc gagctcacta gtgtcgacct gcagggtacc atggaagctt 1380
actcgaggat ccgcggaaag aagaagaaga agaagaaagc ccgaaaggaa gctgagttgg 1440
ctgctgccac cgctgagcaa taactagcat aaccccttgg ggcctctaaa cgggtcttga 1500
ggggtttttt gctgaaagga ggaaccgctc ttcacgctct tcacgc 1546
108
PL 211 164 B1 <210> 24 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 24
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Lys Ala 15 10 <210> 25 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 25
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 <210> 26 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (14) . . (14)
W pozycj i 14, linker aminokwasowy do identycznej sekwencj i <400> 26
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10 <210> 27 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (14)..(14)
W pozycji 14, linker aminokwasowy do identycznej sekwencji <400> 27
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Lys Ala 15 10
PL 211 164 B1
109
<210> <211> <212> <213> 28 14 · PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (9) . . (9)
<223> W pozycji 9 wiązanie disiarczkowe do pozycji 9 identycznej sekwencji
<220>
<221> inne cechy
<222> (14)..(14) '
<223> W pozycji 14, linker aminokwasowy do identycznej sekwencji
<400> 28
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala
1 5 10
<210> 29
<211> 14
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (14) . . (14) <223> W pozycji 14, linker aminokwasowy przyłączony N-do-C do Lys oraz do drugiego linkera i identycznej sekwencji; grupa bromoacetylowa przyłączona do reszty Lys łańcucha bocznego <400> 29
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
10
<210> 30
<211> 14
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (14) . . (14)
<223> W pozycji 14, linker aminokwasowy przyłączony N-do-C do Lys i do
drugiego linkera i identycznej sekwencji; polietylenowy glikol
przyłączony do reszty Lys łańcucha bocznego
<400> 30
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 15 10
110
PL 211 164 B1 <210> 31 <211> 14 .
<212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (9)..(9) <223> Wiązanie disiarczkowe w pozycji 9 do reszty 9 odrębnej identycznej sekwencj i <220>
<221> inne cechy · <222> (14) . . (14) <223> W pozycji 14, linker aminokwasowy do identycznej sekwencji <400> 31
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala
10 <210> 32 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (14)..(14) <223> W pozycji 14, miejsce przyłączenia linkera aminokwasowego <400> 32
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
10 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> TPO MIMETIC PEPTIDE <220>
<221> inne cechy <222> (6, 7 oraz)..(8) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 33
Val Arg Asp Gln Ile Xaa Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 34 <211> 6 <212> PRT
PL 211 164 B1
111 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 34
Thr Leu Arg Glu Trp Leu <210> 35 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 35
Gly Arg Val Arg Asp Gin Val Ala Gly Trp 15 10 <210> 36 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 36
Gly Arg Val Lys Asp Gin Ile Ala Gin Leu 15 10 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 37
Gly Val Arg Asp Gin Val Ser Trp Ala Leu 15 10 <210> 38 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 38
Glu Ser Val Arg Glu Gin Val Met Lys Tyr 15 10
112
PL 211 164 B1 <210> 39 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 39
Ser Val 1 Arg Ser Gln Ile Ser Ala Ser Leu
5 10
<210> 40
<211> 10
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 40
Gly Val Arg Glu Thr Val Tyr Arg His Met
1 5 10
<210> 41
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 41
Gly Val Arg Glu Val Ile Val Met His Met Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 42 11 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 42 Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Trp Ala Ala Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 43 11 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 43 Ala Gly Val Arg Asp Gln Ile Leu Ile Trp Leu
1 5 10
PL 211 164 B1
113 <210> 44 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 44
Gly Arg Val Arg Asp Gin Ile Met Leu Ser Leu 15 10 <210> 45 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (8) . . (10)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 45
Gly Arg Val Arg Asp Gin Ile Xaa Xaa Xaa Leu 15 10 <210> 46 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 46
Cys Thr Leu Arg Gin Trp Leu Gin Gly Cys 15 10 <210> 47 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 47
Cys Thr Leu Gin Glu Phe Leu Glu Gly Cys 15 10 <210> 48 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
114
PL 211 164 B1 <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 48
Cys Thr Arg Thr Glu Trp Leu His Gly Cys
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 49 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 49 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys
1 5 10
<210> 50
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 50
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Val Phe Ala Gly Leu Cys
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 51 13 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 51 Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ile Leu Leu Gly Met Cys
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 52 14 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 52 Cys Thr Leu Ala Glu Phe Leu Ala Ser Gly Val Glu Gln Cys
1 5 10
<210> 53
<211> 14
<212> PRT
PL 211 164 B1
115 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 53
Cys Ser Leu Gin Glu Phe Leu Ser His Gly Gly Tyr Val Cys 15 10 <210> 54 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 54
Cys Thr Leu Arg Glu Phe Leu Asp Pro Thr Thr Ala Val Cys 15 10 <210> 55 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 55
Cys Thr Leu Lys Glu Trp Leu Val Ser His Glu Val Trp Cys 15 10 <210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (8) . . (9)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 56
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys 15 10 <210> 57 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
116
PL 211 164 B1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (8) . . (10)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 57
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Cys 15 10 <210> 58 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (8) . . (11)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 58
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 15 10 <210> 59 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (8) . . (12)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 59
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 15 10 <210> 60 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (8) . . (13)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 60
Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 15 10
PL 211 164 B1
117 <210> 61 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 61
Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Met 15 10 <210> 62 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 62
Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala 15 10 <210> 63 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 63
Glu Arg Gly Pro Phe Trp Ala Lys Ala Cys 15 10 <210> 64 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 64
Arg Glu Gly Pro Arg Cys Val Met Trp Met 15 10 <210> 65 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
118
PL 211 164 B1 <4 0 0 > 65
Cys Gly Thr Glu Gly Pro Thr Leu Ser Thr Trp 10 Leu Asp Cys
1 5
<210> 66
<211> 14
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 66
Cys Glu . Gln Asp Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Lys Cys
1 5 10
<210> 67
<211> 14
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 67
Cys Glu Leu Val Gly Pro Ser Leu Met Ser Trp Leu Thr Cys
1 5 10
<210> 68
<211> 14
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 68
Cys Leu Thr Gly Pro Phe Val Thr Gln Trp Leu Tyr Glu Cys
1 5 10
<210> 69
<211> 14
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 69
Cys Arg Ala Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Thr Leu Cys
1 5 10
<210> 70 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
119 <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 70
Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys 15 10 <210> 71 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2 ) . . (12)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 71
Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys 15 10 <210> 72 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2, 3 ) . . (13)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 72
Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys 15 10 <210> 73 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2, 12 ) . . (13)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 73
Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys 15 10
120
PL 211 164 B1 <210> 74 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2, 3, 13 ) . . (14)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 74
Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys <210> 75 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 75
Gly Gly Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys Gly Gly 15 10 15 <210> 76 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 76
Gly Gly Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys 15 10 15
Gly Gly <210> 77 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 77
Gly Asn Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Glu Gly Arg Arg 15 10 15
Pro Lys Asn <210> 78 <211> 19
PL 211 164 B1
121 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 78
Leu Ala Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu His Gly Asn Gly 15 10 15
Arg Asp Thr <210> 79 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 79
His Gly Arg Val Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Lys Thr Gin Val Ala 15 10 15
Thr Lys Lys <210> 80 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 80
Thr Ile Lys Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Lys Ser Arg Glu His 15 10 15
Thr Ser <210> 81 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 81
Ile Ser Asp Gly Pro Thr Leu Lys Glu Trp Leu Ser Val Thr Arg Gly 15 10 15
Ala Ser <210> 82 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
122
PL 211 164 B1 <220>
<223>
TPO MIMETIC PEPTIDE <400> 82
Ser Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Thr Ser Arg Thr Pro 15 10 15
His Ser <210> 83 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2, 4, 5, 8, 11 ) . . (13) Xaa = dowolny aminokwas <400> 83
Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 15 10
<210> 84
<211> 28
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (2, 4, 5, 8, 11, 13, 16, 18, 19, 22 , 25 ) . . (27)
<223> Xaa = dowolny aminokwas
<400> 84
Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro Tyr Xaa
Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 20 25
<210> 85
<211> 14
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (2, 4, 5, 8, 11) . . (13)
<223> Xaa = dowolny aminokwas
PL 211 164 B1
123 <220>
<221> inne cechy <222> ¢14)..(14)
<223> <400> Tyr Xaa 1 W pozycji 14, linker aminokwasowy do 85 identycznej sekwencj i
. Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro
5 10
<210> 86
<211> 14
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (2, 4, 5, 8, 11 ) . . (13)
<223> Xaa = dowolny aminokwas
<400> 86
Tyr Xaa . Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro
1 5 10
<210> 87
<211> 20
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
<400> 87
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1 5 10 15
Pro Gln . Gly Gly
20
<210> <211> <212> <213> 88 20 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
<400> 88
Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
1 5 10 15
Pro Leu Gly Gly 20 <210> 89 <211> 20
124
PL 211 164 B1 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 89
Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser 15 10 15
Pro Leu Gly Gly 20 <210> 90 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 90
Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg 15 10 15
Pro Gly Gly Gly 20 <210> 91 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 91
Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly 15 10 15
Tyr Lys Gly Gly 20
<210> 92
<211> 40
<212> PRT
<213> Sztuczna
<220>
<223> PEPTYD e:
<400> 92
Gly Gly Thr Tyr
Pro Gin Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr
25 30
Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly
40
PL 211 164 B1
125
<210> 93
<211> 20
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (20) . . (20)
<223> Pozycja 20, linker aminokwasowy do identycznej sekwencji
<400> 93
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
Pro Gin Gly Gly 20 <210> 94 <211> 23 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 94
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15
Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys 20
<210> 95
<211> 46
<212> PRT
<213> Sztuczna
<220>
<223> peptyd e:
<400> 95
Gly Gly Thr Tyr
Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly
Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys
<210> 96
<211> 23
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
126
PL 211 164 B1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (23) . . (23)
Pozycja 23, linker aminokwasowy do identycznej sekwencji <400> 96
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15
Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys 20 <210> 97 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (22) . . (22)
Pozycja 22 przyłączona przez grupę epsilon-aminową do lizylu, który jest połączony z odrębną identyczną sekwencją przez grupę sekwencj i
alfa- -aminową tej
<400> 97
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys
1 5
Pro Gin Gly Gly Ser Ser
20
<210> 98 <211> 23 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (23)..(23) <223> W pozycji 23 biotyna połączona z łańcuchem bocznym poprzez linker <400> 98
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
10 15
Pro Gin Gly Gly Ser Ser Lys 20 <210> 99 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
127 <220>
<223>
PEPTYD G-CSF-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (4) . . (4)
W pozycji 4 wiązanie disiarczkowe do reszty 4 odrębnej, identycznej sekwencj i <400> 99
Glu Glu Asp Cys Lys 1 5 <210> 100 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD G-CSF-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (4) . . (4)
W pozycji 4, Xaa oznacza izoteryczny etylenowy element rozsuwający, przyłączony do odrębnej identycznej sekwencji <400> 100
Glu Glu Asp Xaa Lys
<210> <211> <212> <213> 101 6 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD G-CSF-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) · · (1)
<223> Pozycja 1, Xaa oznacza resztę kwasu pi roglutaminowego
<220>
<221> inne cechy
<222> (5) . . (5)
<223> Pozycja 5, Xaa oznacza izoteryczny etylenowy element rozsuwający
przyłączony do odrębnej identycznej sekwencj i .
<400> 101
Xaa Glu Asp Xaa Lys <210> 102 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
128
PL 211 164 B1 <220>
<223> PEPTYD G-CSF-MIMETYCZNY .
<220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Pozycja 1, Xaa oznacza resztę kwasu pikolinowego <220>
<221> inne cechy <222> (4) . . (4) <223> Pozycja 4, Xaa oznacza izoteryczny etylenowy element rozsuwający przyłączon-y do odrębnej, identycznej sekwencji <400> 102
Xaa Ser Asp Xaa Lys ·
5 <210> 103 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD G-CSF-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (5)..(5) <223> W pozycji 5, linker aminokwasowy do identycznej sekwencji <400> 103
Glu Glu Asp Cys Lys
5 <210> 104 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD G-CSF-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (4)..(4) <223> Xaa = dowolny aminokwas <220>
<221> inne cechy <222> (5)..(5) <223> W pozycji 5, linker aminokwasowy do identycznej sekwencji <400> 104
Glu Glu Asp Xaa Lys
5 <210> 105 <211> 6 <212> PRT
PL 211 164 B1
129 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYWIRUSOWY (HBV) <400> 105
Leu Leu Gly Arg Met Lys <210> 106 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 106
Tyr Cys Phe Thr Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr 15 10 <210> 107 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 107
Tyr Cys Phe Thr Asn Ser Glu Asn His Cys Tyr 15 10 <210> 108 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 108
Tyr Cys Phe Thr Arg Ser Glu Asn His Cys Tyr 15 10 <210> 109 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 109
Phe Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr
5
130
PL 211 164 B1 <210> 110 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 110
Tyr Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr <210> 111 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 111
Phe Cys Asn Ser Glu Asn His Cys Tyr <210> 112 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 112
Phe Cys Asn Ser Glu Asn Arg Cys Tyr <210> 113 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 113
Phe Cys Asn Ser Val Glu Asn Arg Cys Tyr 15 10 <210> 114 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 114
Tyr Cys Ser Gin Ser Val Ser Asn Asp Cys Phe
10
PL 211 164 B1
131 <210> 115 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 115
Phe Cys Val Ser Asn Asp Arg Cys Tyr <210> 116 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 116
Tyr Cys Arg Lys Glu Leu Gly Gln Val Cys Tyr 15 10 <210> 117 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 117
Tyr Cys Lys Glu Pro Gly Gln Cys Tyr 1 5 <210> 118 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 118
Tyr Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr 1 5 <210> 119 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 119
Phe Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr
5
132
PL 211 164 B1 <210> 120 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 120
Tyr Cys Trp Ser Gln Asn Leu Cys Tyr <210> 121 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 121
Tyr Cys Glu Leu Ser Gln Tyr Leu Cys Tyr 15 10 <210> 122 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 122
Tyr Cys Trp Ser Gln Asn Tyr Cys Tyr <210> 123 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY TNF <400> 123
Tyr Cys Trp Ser Gln Tyr Leu Cys Tyr 1 5 <220>
<221>
<222>
inne cechy (1) . . (1) <210> 124 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
PL 211 164 B1
133 <223> Xaa (Poz.l) może oznaczać C, A, kwas alfa-amino-gamma-bromobutanowy lub Hoc · <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2) . . (2)
Xaa może oznaczać R, H, L albo W.
<220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (3) . . (3)
Xaa może oznaczać M, F albo I.
<220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (6) . . (6)
Xaa może oznaczać dowolny spośród 20 L-aminokwasów albo stereoizomerycznych D-aminokwasów <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (9) . . (9)
Xaa może oznaczać D, E, I, L albo V <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Xaa może oznaczać kwas alfa-amino-gamma-bromobutanowy albo Hoc pod warunkiem, że albo Xaa (Ροζ. 1) albo Xaa (Poz. 10) oznacza C albo Hoc <400> 124
Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa 15 10 <210> 125 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD CTLA4-MIMETYCZNY <400> 125
Gly Phe Val Cys Ser Gly Ile Phe Ala Val Gly Val Gly Arg Cys 15 10 15 <400> 126
Ala Pro Gly Val Arg Leu Gly Cys Ala Val Leu Gly Arg Tyr Cys 15 10 15 <210> 126 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD CTLA4-MIMETYCZNY
134
PL 211 164 B1 <210> 127 <211> 27 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTAGONISTA C3B <400> 127
Ile Cys Val Val Gin Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr Ala Gly His 15 10 15
Met Ala Asn Leu Thr Ser His Ala Ser Ala Ile 20 25 <210> 128 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTAGONISTA C3B <400> 128
Ile Cys Val Val Gin Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr 15 10 <210> 129 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
ANTAGONISTA C3B <400> 129
Cys Val Val Gin Asp Trp Gly His His Ala Cys 15 10 <210> 130 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM <400> 130
Thr Phe Ser Asp Leu Trp <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM <210> 131 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
135
<400> 131
Gln Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro
1 5 10
<210> 132
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<400> 132
Gln Prc i Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro
1 5 10
<210> 133
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<400> 133
Gln Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro
1 5 10
<210> 134
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<400> 134
Gln Prc i Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro
1 5 10
<210> 135
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<400> 135
Met Prc i Arg Phe Met Asp Tyr Trp Glu Gly Leu Asn
1 5 10
<210> 136
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
136
PL 211 164 B1 <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM <400> 136
Val Gin l Asn Phe Ile Asp Tyr Trp Thr Gin Gin Phe
1 5 10
<210> 137
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<400> 137
Thr Gly Pro Ala Phe Thr His Tyr Trp Ala Thr Phe
1 5 10
<210> 138
<211> 15
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<400> 138
Ile Asp i Arg Ala Pro Thr Phe Arg Asp His Trp Phe Ala Leu Val
1 5 10 15
<210> 139
<211> 15
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<400> 139
Pro Arg Pro Ala Leu Val Phe Ala Asp Tyr Trp Glu Thr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 140
<211> 15
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<400> 140
Pro Ala . Phe Ser Arg Phe Trp Ser Asp Leu Ser Ala Gly Ala His
1 5 10 15
<210> 141 <211> 15 <212> PRT
PL 211 164 B1
137
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<400> 141
Pro Ala Phe Ser Arg Phe Trp Ser Lys Leu Ser Ala Gly Ala His
1 5 10 15
<210> 142
<211> 10
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<220> <221> <222> <223> inne cechy (2, 4, 8 )..(9) Xaa = dowolny aminokwas
<400> 142
Pro Xaa Phe Xaa Asp Tyr Trp Xaa Xaa Leu
1 5 10
<210> <211> 143 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<400> 143
Gin Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 144 12 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<400> 144
Gin Pro Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro
1 5 10
<210> 145
<211> 12
<212> <213> PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
138
PL 211 164 B1 <400> 145
Gln Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro
1 5 10
<210> 146
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY EMDM/HDM
<400> 146
Gln Pro Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro
1 5 10
<210> 147
<211> 12
<212> <213> PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY
<400> 147
Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys
1 5 10
<210> 148
<211> 12
<212> <213> PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY
<400> 148
Asp Ile Thr Trp Asp Glu Leu Trp Lys Ile Met Asn
1 5 10
<210> 149
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY
<400> 149
Asp Tyr Thr Trp Phe Glu Leu Trp Asp Met Met Gln 15 10
<210> 150
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
139 <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 150
Gin Ile Thr Trp Ala Gin Leu Trp Asn Met Met Lys
1 5 10
<210> <211> 151 12
<212> <213> PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY
<400> 151
Asp Met Thr Trp His Asp Leu Trp Thr Leu Met Ser
1 5 10
<210> 152
<211> 12
<212> <213> PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY
<400> 152
Asp Tyr Ser Trp His Asp Leu Trp Glu Met Met Ser 15 10
<210> 153
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY
<400> 153
Glu Ile Thr Trp Asp Gin Leu Trp Glu Val Met Asn
1 5 10
<210> 154
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY
<400> 154
His Val Ser Trp Glu Gin Leu Trp Asp Ile Met Asn
1 5 10
<210> <211> <212> 155 12 PRT
140
PL 211 164 B1 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 155
His Ile Thr Trp Asp Gin Leu Trp Arg Ile Met Thr 15 10 <210> 156 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 156
Arg Asn Met Ser Trp Leu Glu Leu Trp Glu His Met Lys 15 10 <210> 157 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 157
Ala Glu Trp Thr Trp Asp Gin Leu Trp His Val Met Asn Pro Ala Glu 15 10 15
Ser Gin <210> 158 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 158
His Arg Ala Glu Trp Leu Ala Leu Trp Glu Gin Met Ser Pro 15 10 <210> 159 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
<400> 159
Lys Lys Glu Asp Trp Leu Ala Leu Trp Arg Ile Met Ser Val 15 10
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY
PL 211 164 B1
141 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
160
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 160
Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys 15 10 <210> 161 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 161
Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
162
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 162
Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
163
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 163
Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys 15 10
<210> 164
<211> 13
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY
142
PL 211 164 B1 <400> 164
Ser Cys Val Lys Trp Gly Lys Lys Glu Phe Cys Gly Ser 15 10 <210> 165 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 165
Ser Cys Trp Lys Tyr Trp Gly Lys Glu Cys Gly Ser 15 10 <210> 166 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 166
Ser Cys Tyr Glu Trp Gly Lys Leu Arg Trp Cys Gly Ser 15 10 <210> 167 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 167
Ser Cys Leu Arg Trp Gly Lys Trp Ser Asn Cys Gly Ser 15 10 <210> 168 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 168
Ser Cys Trp Arg Trp Gly Lys Tyr Gln Ile Cys Gly Ser 15 10 <210> 169 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
143 <220>
<223 > PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 169
Ser Cys Val Ser Trp Gly Ala Leu Lys Leu Cys Gly Ser
1 5 10
<210> 170
<211> 13
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY
<400> 170
Ser Cys Ile Arg Trp Gly Gin Asn Thr Phe Cys Gly Ser
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 171 13 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY
<400> 171
Ser Cys Trp Gin Trp Gly Asn Leu Lys Ile Cys Gly Ser
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 172 13 PRT Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY
<400> 172
Ser Cys i Val Arg Trp Gly Gin Leu Ser Ile Cys Gly Ser
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 173 21 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY
<400> 173
Leu Lys Lys Phe Asn Ala Arg Arg Lys Leu Lys Gly Ala Ile Leu Thr
1 5 10 15
Thr Met Leu Ala Lys
20
144
PL 211 164 B1 <210> 174 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 174
Arg Arg Trp Lys Lys Asn Phe Ile Ala Val Ser Ala Ala Asn Arg Phe 15 10 15
Lys Lys <210> 175 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 175
Arg Lys Trp Gin Lys Thr Gly His Ala Val Arg Ala Ile Gly Arg Leu 15 10 15
Ser Ser <210> 176 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 176
Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu 15 10 <210> 177 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 177
Lys Ile Trp Ser Ile Leu Ala Pro Leu Gly Thr Thr Leu Val Lys Leu 15 10 15
Val Ala <210> 178 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
145 <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 178
Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu 15 10 <210> 179 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 179
Leu Lys Trp Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Lys 15 10 15
Leu Leu <210> 180 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 180
Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu Ile Lys Thr Leu Ser His Phe Ser
Val <210> 181 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 181
Ala Glu Trp Pro Ser Pro Thr Arg Val Ile Ser Thr Thr Tyr Phe Gly
Ser <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <210> 182 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
146
PL 211 164 B1 <400> 182
Ala Glu Leu Ala His Trp Pro Pro Val Lys Thr Val Leu Arg Ser Phe
Thr <210> 183 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 183
Ala Glu Gly Ser Trp Leu Gin Leu Leu Asn Leu Met Lys Gin Met Asn
Asn <210> 184 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY KALMODULINY <400> 184
Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu Ile Lys 15 10 <210> 185 <211> 27 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY WINKULINĘ <400> 185
Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Gly Val Ser 15 10 15
Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg 20 25 <210> 186 <211> 27 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY WINKULINĘ <400> 186
Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Arg Val Ser
10 15
PL 211 164 B1
147
Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg 20 25 <210> 187 <211> 30 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY WINKULINĘ <400> 187
Ser Arg Gly Val Asn Phe Ser Glu Trp Leu Tyr Asp Met Ser Ala Ala 15 10 15
Met Lys Glu Ala Ser Asn Val Phe Pro Ser Arg Arg Ser Arg 20 25 30 <210> 188 <211> 30 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY WINKULINĘ <400> 188
Ser Ser Gln Asn Trp Asp Met Glu Ala Gly Val Glu Asp Leu Thr Ala 15 10 15
Ala Met Leu Gly Leu Leu Ser Thr Ile His Ser Ser Ser Arg 20 25 30 <210> 189 <211> 31 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY WINKULINĘ <400> 189
Ser Ser Pro Ser Leu Tyr Thr Gln Phe Leu Val Asn Tyr Glu Ser Ala 15 10 15
Ala Thr Arg Ile Gln Asp Leu Leu Ile Ala Ser Arg Pro Ser Arg 20 25 30
<210> 190
<211> 31
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY WINKULINĘ
<400> 190
Ser Ser Thr Gly Trp Val Asp Leu Leu Gly Ala Leu Gln Arg Ala Ala
1 5 10 15
148
PL 211 164 B1
Asp Ala Thr Arg Thr Ser Ile Pro Pro Ser Leu Gin Asn Ser Arg 20 25 30 <210> 191 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY WINKULINĘ <400> 191
Asp Val Tyr Thr Lys Lys Glu Leu Ile Glu Cys Ala Arg Arg Val Ser 15 10 15
Glu Lys <210> 192 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY C4BP <400> 192
Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Ile Ala Gin Phe His Ile 15 10 15
Asp Tyr Asn Asn Val Ser 20 <210> 193 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY C4BP <400> 193
Ser Gly Ile Ala Gin Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala 15 10 15
Glu Gly Trp His Val Asn 20 <210> 194 <211> 34 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY C4BP <400> 194
Leu Val Thr Val Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Ile Ala
10 15
PL 211 164 B1
149
Gin Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala Glu Gly Trp His 20 25 30
Val Asn <210> 195 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY C4BP <400> 195
Ser Gly Ile Ala Gin Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser 15 10 <210> 196 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 196
Ala Glu Pro Met Pro His Ser Leu Asn Phe Ser Gin Tyr Leu Trp Tyr
Thr <210> 197 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 197
Ala Glu His Thr Tyr Ser Ser Leu Trp Asp Thr Tyr Ser Pro Leu Ala
Phe <210> 198 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 198
Ala Glu Leu Asp Leu Trp Met Arg His Tyr Pro Leu Ser Phe Ser Asn
10 15
Arg
150
PL 211 164 B1 <210> 199 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 199
Ala Glu Ser Ser Leu Trp Thr Arg Tyr Ala Trp Pro Ser Met Pro Ser
Tyr <210> 200 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 200
Ala Glu Trp His Pro Gly Leu Ser Phe Gly Ser Tyr Leu Trp Ser Lys
Thr <210> 201 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 201
Ala Glu Pro Ala Leu Leu Asn Trp Ser Phe Phe Phe Asn Pro Gly Leu
His <210> 202 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 202
Ala Glu Trp Ser Phe Tyr Asn Leu His Leu Pro Glu Pro Gin Thr Ile
Phe <210> 203 <211> 17 <212> PRT
PL 211 164 B1
151 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 203
Ala Glu Pro Leu Asp Leu Trp Ser Leu Tyr Ser Leu Pro Pro Leu Ala
1 5 10 15
Met
<210> 204
<211> 17
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY UKR
<400> 204
Ala Glu Pro Thr Leu Trp Gin Leu Tyr Gin Phe Pro Leu Arg Leu Ser
1 5 10 15
Gly
<210> 205
<211> 17
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY UKR
<400> 205
Ala Glu Ile Ser Phe Ser Glu Leu Met Trp Leu Arg Ser Thr Pro Ala
1 5 10 15
Phe
<210> 206
<211> 17
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY UKR
<400> 206
Ala Glu Leu Ser Glu Ala Asp Leu Trp Thr Thr Trp Phe Gly Met Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 207
<211> 17
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
152
PL 211 164 B1 <223> PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 207
Ala Glu Ser Ser Leu Trp Arg Ile Phe Ser Pro Ser Ala Leu Met Met
Ser <210> 208 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 208
Ala Glu Ser Leu Pro Thr Leu Thr Ser Ile Leu Trp Gly Lys Glu Ser
Val <210> 209 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 209
Ala Glu Thr Leu Phe Met Asp Leu Trp His Asp Lys His Ile Leu Leu
Thr <210> 210 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 210
Ala Glu Ile Leu Asn Phe Pro Leu Trp His Glu Pro Leu Trp Ser Thr
Glu <210> 211 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <220>
<223>
PL 211 164 B1
153
154
PL 211 164 B1 <400> 213
Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 214 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 214
Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser 15 10 15
Gly Leu <210> 215 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 215
Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 216 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 216
Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20
<210> 217
<211> 21
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
PL 211 164 B1
155 <400> 217
Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 218 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 218
Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gin Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 219 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 219
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr 15 10 <210> 220 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 220
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin His Tyr 15 10
<210> 221
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna
156
PL 211 164 B1 <400> 221
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 222 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1) . . (1)
Pozycja 1, ewentualnie acetylowany na N-końcu inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 222
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 223 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (11).·(11)
Pozycja 11, Xaa = azetydyna <400> 223
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Pro Tyr Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 224 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 224
Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 15 10
PL 211 164 B1
157 <210> 225 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10) . . (10) Pozycja 10, Xaa azetydyna <400> 225
Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 226 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10) . . (10)
Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 226
Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 227 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 227
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10
<210> 228
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
158
PL 211 164 B1 <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Pozycja 1, ewentualnie acetylowany na N-końcu <220>
<221> inne cechy <222> (10) . . (10) <223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 228
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr
1 5 10
<210> 229
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (6 ) . . (6)
<223> Pozycja 6, produkty Xaa = MeGly
<220>
<221> inne cechy
<222> (10) .. (10)
<223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna
<400> 229
Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gin Xaa Tyr
1 5 10
<210> 230
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (6) . . (6)
<223> Pozycja 6, Xaa = MeGly
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna
<400> 230
Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gin Xaa Tyr
1 5 10
<210> 231 <211> 11
PL 211 164 B1
159 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 231
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Pro Tyr
1 5 10
<210> 232
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 232
Phe Glu . Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gin Pro Tyr
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 233 11 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 233 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gin Pro Tyr
1 5 10
<210> 234
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (5) . . (5)
<223> Pozycja 5, Xaa = kwas pipekolinowy
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna
<400> 234
Phe Glu Trp Thr Xaa Val Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 235 <211> 11 <212> PRT
160
PL 211 164 B1 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (5) . . (5) Pozycja 5, Xaa kwas pipekolinowy <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10) .. (10)
Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 235
Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 236 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (6 ) . . (6)
Pozycja 6, Xaa = Aib inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 236
Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gln Xaa Tyr 15 10
<210> 237
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (5 ) . . (5)
<223> Pozycja 5, Xaa = MeGly
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna
PL 211 164 B1
161 <400> 237
Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
10
<210> 238
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (11)..(11)
<223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu
<400> 238
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr
10
<210> 239
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (11)··(11)
<223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu
<400> 239
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln His Tyr
10
<210> <211> <212> <213> 240 11 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny
Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu
<220>
<221> inne cechy
<222> (11)..(11)
<223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu
<400> 240
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1 5 10
162
PL 211 164 B1 <210> 241 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Pozycja 1 ewentualnie acetylowany na N-końcu <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 241
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 242 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (8) . . (8) <223> Pozycja 8, Xaa oznacza resztę fosfotyrozylową <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 242
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Xaa Gin Xaa Tyr
1 5
<210> 243
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY
PL 211 164 B1
163
<210> 244 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223 > PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 244
Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 245 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 245
Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 246 <211> 11
164
PL 211 164 B1 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 246
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 247 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Pozycja 1, acetylowany na N-końcu <220>
<221> inne cechy <222> (10) . . (10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 247
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr
1 5 10
<210> 248
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (6) . . (6)
<223> Pozycja 6, Reszta D-aminokwasu
PL 211 164 B1
165
<210> 249 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (6)..(6) <223> Pozycja 6, Xaa oznacza resztę sarkozyny <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 249
Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 250 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 250
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr 15 10 <210> 251 <211> 11
166
PL 211 164 B1 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 251
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gin Pro Tyr 15 10 <210> 252 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 252
Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gin Pro Tyr 15 10 <210> 253 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (6) . . (6) <223> Pozycja 6, reszta D-aminokwasu <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 253
Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10
PL 211 164 B1
167 <210> 254 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (5) . . (5) <223> Pozycja 5, Xaa oznacza resztę kwasu pipekolinowego <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 254
Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
10 <210> 255 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (6) . . (6) <223> Pozycja 6, Xaa = kwas pipekolinowy <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 255
Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gln Xaa Tyr 15 10
<210> 256
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (5) . . (5)
<223> Pozycja 5, Xaa = MeGly
168
PL 211 164 B1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10) Pozycja 10, Xaa azetydyna <400> 256
Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 257 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 257
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 258 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1) . . (1)
Pozycja 1, Xaa oznacza resztę 1-naftyloalaniny inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny inne cechy (11)..(11)
Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 258
Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10
<210> 259
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa ozi
PL 211 164 B1
169 <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 259
Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 260 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 260
Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 261 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (6)..(6) <223> Pozycja 6, reszta D-aminokwasu <220>
<221> inne cechy <222> (10) . . (10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 261
Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 262 <211> 11
170
PL 211 164 B1 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (6) . . (6) <223> Pozycja 6, reszta D-aminokwasu <220>
<221> inne cechy <222> (10) . . (10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, grupa aminowa dodana na C-końcu <400> 262
Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 15 10
PL 211 164 B1
171 <210> 266 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 266
Asn Arg Lys Gln Asp Lys <210> 267 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 267
Arg Lys Gln Asp Lys Arg 1 5 <210> 268 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 268
Glu Asn Arg Lys Gln Asp Lys Arg Phe <210> 269 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 269
Val Thr Lys Phe Tyr Phe <210> 270 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 270
Val Thr Lys Phe Tyr 1 5
172
PL 211 164 B1 <210> 271 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 271
Val Thr Asp Phe Tyr
<210> <211> <212> <213> 272 17 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY
<400> 272
Ser Gly Ser Gly Val Leu Lys Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro Val Thr
Arg <210> 273 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY MASTOCYTÓW / INHIBITORA PROTEAZY <400> 273
Arg Trp Leu Ser Ser Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Leu Pro Pro Arg
Thr <210> 274 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY MASTOCYTÓW / INHIBITORA PROTEAZY <400> 274
Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Leu Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His 15 10 15
Pro Met Ser Ser 20 <210> 275 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
173 <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY MASTOCYTÓW / INHIBITORA PROTEAZY <400> 275
Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Arg Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His 15 10 15
Pro Met Ser Ser 20 <210> 276 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY MASTOCYTÓW / INHIBITORA PROTEAZY <400> 276
Gly Ser Gly Ser Ser Gly Val Thr Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His 15 10 15
Trp Ser Met Ala 20 <210> 277 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY MASTOCYTÓW / INHIBITORA PROTEAZY <400> 277
Gly Ser Gly Ser Ser Gly Val Arg Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His 15 10 15
Trp Ser Met Ala 20
<210> 278
<211> 20
<212> PRT
<213> Sztuczna
<220>
<223> PEPTYD AJ
<400> 278
Gly Ser Gly Ser
1
Ala Lys His Gly
PEPTYD ANTAGONISTY MASTOCYTÓW / INHIBITORA PROTEAZY <210> 279 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
174
PL 211 164 B1 <220>
<223>
PEPTYD ANTY-HBV <400> 279
Leu Leu Gly Arg Met Lys <210> 280 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTY-HBV <400> 280
Ala Leu Leu Gly Arg Met Lys Gly <210> 281 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTY-HBV <400> 281
Leu Asp Pro Ala Phe Arg <210> 282 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 282
Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro <210> 283 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 283
Arg Glu Leu Pro Pro Leu Pro <210>
<211>
<212>
284
PRT
PL 211 164 B1
175 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 284
Ser Pro Leu Pro Pro Leu Pro <210> 285 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 285
Gly Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 286 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 286
Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro <210> 287 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 287
Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro <210> 288 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 288
Arg Arg Leu Pro Pro Thr Pro
5
176
PL 211 164 B1 <210> 289 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 289
Arg Gln Leu Pro Pro Thr Pro 1 5 <210> 290 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 290
Arg Pro Leu Pro Ser Arg Pro 1 5 <210> 291 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 291
Arg Pro Leu Pro Thr Arg Pro <210> 292 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 292
Ser Arg Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 293 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 293
Arg Ala Leu Pro Ser Pro Pro
5
PL 211 164 B1
177 <210> 294 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 294
Arg Arg Leu Pro Arg Thr Pro <210> 295 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 295
Arg Pro Val Pro Pro Ile Thr <210> 296 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 296
Ile Leu Ala Pro Pro Val Pro 1 5 <210> 297 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 297
Arg Pro Leu Pro Met Leu Pro <210> 298 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 298
Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro
5
178
PL 211 164 B1 <210> 299 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 299
Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro 1 5 <210> 300 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 300
Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro <210> 301 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 301
Arg Pro Leu Pro Met Ile Pro <210> 302 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 302
Arg Pro Leu Pro Leu Ile Pro <210> 303 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <400> 303
Arg Pro Leu Pro Pro Thr Pro
5
PL 211 164 B1
179
<210> 304
<211> <212> <213> 7 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3
<400> 304
Arg Ser Leu Pro Pro Leu Pro
1 5
<210> <211> 305 7
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3
<400> 305
Arg Pro Gin Pro Pro Pro Pro
1 5
<210> 306
<211> <212> <213> 7 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3
<400> 306
Arg Gin Leu Pro Ile Pro Pro
1 5
<210> 307
<211> 12
<212> <213> PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3
<220> <221> <222> inne cechy (1, 2, 3) . . (11)
<223> Xaa = dowolny aminokwas
<400> 307
Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro
1 5 10
<210> 308
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
180
PL 211 164 B1 <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <220>
<221> inne cechy <222> (1, 2, 3, 11) . . (12) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 308
Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa 15 10 <210> 309 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <220>
<221> inne cechy <222> (1, 2, 3, 11,) . . (12) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 309
Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Xaa 15 10 <210> 310 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <220>
<221> inne cechy <222> (2, 3, 10)..(11) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 310
Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro 15 10
<210> 311
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3
<220>
<221> inne cechy
<222> (2) . . (3)
<223> Xaa = dowolny aminokwas
PL 211 164 B1
181 <400> 311
Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu 1 5
Pro Pro Pro 10 <210> 312 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <220>
<221> inne cechy <222> (11) . . (12) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 312
Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa 15 10 <210> 313 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <220>
<221> inne cechy <222> (11) . . (12) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 313
Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro 1 5
Val Pro Xaa Xaa 10
<210> <211> <212> <213> 314 10 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3
<220> <221> <222> <223> inne cechy (2, 3) . . (8) Xaa (Poz. 2, 3, 8) oznacza dowolny aminokwas
<220> <221> <222> <223> inne cechy (9) · · (9) Xaa (Poz. 9) oznacza resztę aminokwasu alifatycznego
<400> 314 Leu Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Xaa Pro
1 5 10
182
PL 211 164 B1 <210> 315 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223 > PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Pozycja 1, Xaa oznacza resztę aminokwasu alifatycznego <220>
<221> inne cechy <222> (2, 3)..(8) <223> Pozycje 2, 3 & 8, Xaa oznacza dowolny aminokwas <400> 315
Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Leu Pro
10 <210> 316 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <220>
<221> inne cechy <222> (3)..(3) <223> Pozycja 3, Xaa oznacza resztę dowolnego aminokwasu <220>
<221> inne cechy <222> (4)..(4) <223> Pozycja 4, Xaa oznacza resztę aminokwasu aromatycznego <220>
<221> inne cechy <222> (9)..(9) <223> Pozycja 9, Xaa oznacza resztę aminokwasu alifatycznego <400> 316
Pro Pro Xaa Xaa Tyr Pro Pro Pro Xaa Pro
1 5
<2I0> <211> <212> <213> 317 11 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY
<220> <221> <222> inne cechy (1) . . (1)
PL 211 164 B1
183
<223> Pozycja 1, Xaa oznacza resztę aminokwasu zasadowego
<220>
<221> inne cechy
<222> (4) . . (4)
<223> Pozycja 4, Xaa oznacza resztę aminokwasu alifatycznego
<220>
<221> inne cechy
<222> (6) . . (9)
<223> Pozycje 6 & 9, Xaa oznacza resztę dowolnego aminokwasu
<400> 317
Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Lys Pro Xaa Trp Leu
10 <210> 318 <211> 11 <2Ι2> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <220>
<221> inne cechy <222> (3, 4)..(6) <223> Pozycje 3, 4 & 6, Xaa oznacza resztę aminokwasu alifatycznego <220>
<221> inne cechy <222> (8) . . (8) <223> Pozycja 8, Xaa oznacza resztę aminokwasu zasadowego <220>
<221> inne cechy <222> (10) . . (10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę dowolnego aminokwasu <400> 318
Arg Pro Xaa Xaa Pro Xaa Arg Xaa Ser Xaa Pro
10 <210> 319 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <220>
<221> inne cechy <222> (8)..(9) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 319
Pro Pro Val Pro Pro Arg Pro Xaa Xaa Thr Leu
10
184
PL 211 164 B1 <210> 320 <211> 7 · <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3 <220>
<221> inne cechy <222> (1, 3)..(6) <223> Pozycje 1, 3 oraz 6, Xaa oznacza resztę aminokwasu alifatycznego <400> 320
Xaa Pro Xaa Leu Pro Xaa Lys
1 5
<210> 321
<211> 10
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SH3
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) . . (1)
<223> Pozycja 1, Xaa oznacza resztę aminokwasu zasadowego
<220>
<221> inne cechy
<222> (2) . . (2)
<223> Pozycja 2, Xaa oznacza resztę aminokwasu aromatycznego
<220>
<221> inne cechy
<222> (4) . . (8)
<223> Pozycje 4 & 8, Xaa oznacza resztę dowolnego aminokwasu
<400> 321
Xaa Xaa Asp Xaa Pro Leu Pro Xaa Leu Pro
1 5 10
<210> 322
<211> 7
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> INHIBITOR AGREGOWANIA PŁYTEK <220>
<221> inne cechy <222> (2)..(3) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 322
Cys Xaa Xaa Arg Gly Asp Cys 1 5
PL 211 164 B1
185 <210> 323 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTAGONISTA SRC <400> 323
Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 324 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
ANTAGONISTA SRC <400> 324
Pro Pro Val Pro Pro Arg <210> 325 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYRAKOWY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1, 3, 5, 7, 8, 10) . . (11)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 325
Xaa Phe Xaa Asp Xaa Trp Xaa Xaa Leu Xaa Xaa 15 10 <210> 326 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD Pl6-MIMETYCZNY <400> 326
Lys Ala Cys Arg Arg Leu Phe Gly Pro Val Asp Ser Glu Gln Leu Ser 15 10 15
Arg Asp Cys Asp 20 <210>
<211>
<212>
327
PRT
186
PL 211 164 B1 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD P16-MIMETYCZNY <400> 327
Arg Glu Arg Trp Asn Phe Asp Phe Val Thr Glu Thr Pro Leu Glu Gly 15 10 15
Asp Phe Ala Trp 20 <210> 328 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD P16-MIMETYCZNY <400> 328
Lys Arg Arg Gin Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg 15 10 15
Leu Ile Phe Ser 20 <210> 329 <211> 20 <212=· PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD P16-MIMETYCZNY <400> 329
Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser 15 10 15
Lys Arg Lys Pro 20 <210> 330 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD P16-MIMETYCZNY <400> 330
Arg Arg Leu Ile Phe <210> 331 <211> 36 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
187 <220>
<223> PEPTYD Pl6-MIMETYCZNY <400> 331
Lys Arg Arg Gln Thr Ser Ala Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg
1 5 10 15
Leu Ile Phe Ser Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met
20 25 30
Lys Trp Lys Lys
35
<210> 332
<211> 24
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD P16-MIMETYCZNY
<400> 332
Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser Lys Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln
1 5 10 15
Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 20 <210> 333 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> KORZYSTNY LINKER <400> 333
Gly Gly Gly Lys Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 334 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> KORZYSTNY LINKER <400> 334
Gly Gly Gly Asn Gly Ser Gly Gly 1 5
<210> <211> <212> <213> 335 8 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> KORZYSTNY LINKER
188
PL 211 164 B1 <400> 335
Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly
5 <210> 336 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> KORZYSTNY LINKER <400> 336
Gly Pro Asn Gly Gly 1 5
<210> 337
<211> 41
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (1)..(1) ,
<223> Domena Fc przyłączona w pozycji 1 na C-końcu
<400> 337
Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala
1 5 10 15
Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr
20 25 30
Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala 35 40 <210> 338 <211> 41 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (41)..(41) <223> Domena Fc przyłączona w pozycji 41 na C-końcu <400> 338
Ile 1 Glu Gly Pro Thr 5 Leu Arg Gin Trp Leu 10 Ala Ala Arg Ala Gly 15 Gly
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu
25 30
PL 211 164 B1
189
Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 <210> 339 <211>
<212>
PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Domena Fc przyłączona w pozycji 1 na C-końcu <400> 339
Gly 1 Gly Gly Gly Gly 5 Gly Gly Thr Tyr Ser 10 Cys His Phe Gly Pro 15 Leu
Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr
20 25 30
Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly
Gly <210> 340 <211> 49 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (49) . . (49) <223> Domena Fc przyłączona w pozycji 49 na C-końcu <400> 340
Gly 1 Gly Thr Tyr Ser 5 Cys His Phe Gly Pro 10 Leu Thr Trp Val Cys 15 Lys
Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe
20 25 30
Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly
Gly <210> 341 <211> 28 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
190
PL 211 164 B1 <400> 341
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Ile Glu-
1 5 10 15
Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
20 25
<210> 342
<211> 29
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 342
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Ile
1 5 10 15
Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
20 25
<210> 343
<211> 30
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 343
Ile Glu . Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ile Glu . Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
20 25 30
<210> 344
<211> 31
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 344
Ile Glu . Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ile : Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
20 25 30
<210> 345
<211> 32
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
PL 211 164 B1
191 <400> 345
Ile Glu Gly 1 Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
5 Glu Gly Pro Thr 20 Leu Arg 25 10 15
Gly Gly Ile Gin Trp Leu Ala Ala 30 Arg Ala
<210> 346
<211> 33
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 346
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg
20 25 30
Ala
<210> 347
<211> 34
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 347
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala
20 25 30
Arg Ala
<210> 348
<211> 35
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 348
Ile Glu . Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala
20 25 30
Ala Arg Ala 35
192
PL 211 164 B1 <210> 349 <211> 36 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 349
Ile Glu 1 Gly Gly Ala Ala Gly Gly Arg 35 Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
5 Glu 10 Leu Arg 15
Gly Gly 20 Ala Gly Ile Gly 25 Pro Thr Gin Trp 30 Leu
<210> 350
<211> 37
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 350
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp
20 25 30
Leu Ala Ala Arg Ala
35
<210> 351
<211> 38
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 351
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin
20 25 30
Trp Leu Ala Ala Arg Ala 35
<210> 352
<211> 42
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
PL 211 164 B1
193 <223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 352
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro
20 25 30
Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
35 40
<210> 353
<211> 32
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 353
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Pro
1 5 10 15
Asn Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala
20 25 30
<210> 354
<211> 36
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 354
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu
20 25 30
Ala Ala Arg Ala 35
<210> 355
<211> 36
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 355
Ile Glu . Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu
20 25 30
194
PL 211 164 B1
Ala Ala Arg Ala 35 <210> 356 <211> 36 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 356
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu
25 30
Ala Ala Arg Ala 35
<2I0> 357
<2II> 36
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<400> 357
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
10 15
Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu 2 0 2 5 3 0
Ala Ala Arg Ala 35
<210> 358
<211> 37
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (18)..(18)
<223> Pozycja 18, przyłączony bromoacetyl
<400> 358
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin i Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
10 15
Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp 20 25 30
PL 211 164 B1
195
Leu Ala Ala Arg Ala 35 <210> 359 <211> 36 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <400> 359
Ile 1 Glu Gly Pro Thr 5 Leu Arg Gin Trp Leu 10 Ala Ala Arg Ala Gly 15 Gly
Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu
20 25 30
Ala Ala Arg Ala
<210> 360 <211> 37 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (18)..(18)
Pozycja 18, przyłączony glikol polietylenowy <400> 360
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15
Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp 20 25 30
Leu Ala Ala Arg Ala 35 <210> 361 <211> 37 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (18)..(18)
Pozycja 18, przyłączony glikol polietylenowy <400> 361
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15
196
PL 211 164 B1
<210> 365
<211> 39
<212> DNA
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
PL 211 164 B1
197 <223> OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI TMP <400> 365 aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgt <210> 366 <211> 42 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI TMP <400> 366 cagtggctgg ctgctcgtgc ttaatctcga ggatcctttt tt <210> 367 <211> 81 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> KONSTRUKT TMP <220>
<221>
<222>
CDS (1)··(60) <400> 367 aaa ggt gga ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu 15 10 15 gct gct cgt gct taatctcgag gatccttttt Ala Ala Arg Ala <210> 368 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <400> 368
Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu 15 10 15
Ala Ala Arg Ala 20
<210> 369
<211> 22
<212> DNA
<213> Sztuczna
<220>
<223> PRIMER Pi
198
PL 211 164 B1 <400> 369 aacataagta cctgtaggat cg <210> 370 <211> 52 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PRIMER PCR DLA KONSTRUKTU Fc <400> 370 ttcgatacca ccacctccac ctttacccgg agacagggag aggctcttct gc <210> 371 <211> 60 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI SEKWENCJI TMP-TMP <400> 371 aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgtc agtggctggc tgctcgtgct <210> 372 <211> 48 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI SEKWENCJI TMP-TMP <400> 372 acctccacca ccagcacgag cagccagcca ctgacgcaga gtcggacc <210> 373 <211> 66 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI SEKWENCJI TMP-TMP <400> 373 ggtggtggag gtggcggcgg aggtattgag ggcccaaccc ttcgccaatg gcttgcagca 60 cgcgca
<210> 374
<211> 76
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> OLIGONUKLEOTYD WYKi
PL 211 164 B1
199 <400> 374
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Ala Thr Cys Cys Thr Cys Gly
1 5 10 15
Ala Gly Ala Thr Thr Ala Thr Gly Cys Gly Cys Gly Thr Gly Cys Thr
20 25 30
Gly Cys Ala Ala Gly Cys Cys Ala Thr Thr Gly Gly Cys Gly Ala Ala
35 40 45
Gly Gly Gly Thr Thr Gly Gly Gly Cys Cys Cys Thr Cys Ala Ala Thr
50 55 60
Ala Cys Cys Thr Cys Cys Gly Cys Cys Gly Cys Cys
65 70 75
<210> 375
<211> 126
<212> DNA
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> : KONSTRUKT TMP-TMP
<220>
<221> i CDS
<222> (1) .. , (126)
<400> 375
aaa ggt gga ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg 48
Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu
1 5 10 15
gct gct cgt gct ggt ggt gga ggt ggc ggc gga ggt att gag ggc cca 96
Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro
20 25 30
acc ctt cgc caa tgg ctt gca gca cgc gca 126
Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala
35 40
200
PL 211 164 B1 <210> 377 <211> 39 .
<212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI KONSTRUKTU TMP-TMP <400> 377 ttttttcata tgatcgaagg tccgactctg cgtcagtgg <210> 378 <211> 48 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI KONSTRUKTU TMP-TMP <400> 378 agcacgagca gccagccact gacgcagagt cggaccttcg atcatatg <210> 379 <211> 45 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI KONSTRUKTU TMP-TMP <400> 379 ctggctgctc gtgctggtgg aggcggtggg gacaaaactc acaca <210> 380 <211> 51 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI KONSTRUKTU TMP-TMP <400> 380 ctggctgctc gtgctggcgg tggtggcgga gggggtggca ttgagggccc a <210> 381 <211> 54 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI KONSTRUKTU TMP-TMP <400> 381 aagccattgg cgaagggttg ggccctcaat gccaccccct ccgccaccac cgcc <210> 382 <211> 54 <212> DNA
PL 211 164 B1
201 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI KONSTRUKTU TMP-TMP <400> 382 acccttcgcc aatggcttgc agcacgcgca gggggaggcg gtggggacaa aact <210> 383 <211> 27 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI KONSTRUKTU TMP-TMP <400> 383 cccaccgcct ccccctgcgc gtgctgc <210> 384 <211> 189 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> KONSTRUKT TMP-TMP <220>
<221>
<222>
CDS (10)..(180) <400> 384 ttttttcat atg atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg 15 10
gct ggc ggt ggt ggc gga ggg ggt ggc att gag ggc cca acc ctt cgc
Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg
15 20 25 30
caa tgg ctg gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act ctg
Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr Leu
35 40 45
147 gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa actcacaca Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys
55
189 <210> 385 <211> 57 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <400> 385
Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly 15 10 15
202
PL 211 164 B1
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp
20 25 30
Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr Leu Ala Ala
35 40 45
Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys
50 55
<210> 386
<211> 141
<212> DNA
<213> Sztuczna
<220>
<223> SEKWENCJj
pAMG21
<400> 386
ctaattccgc tctcacctac caaacaatgc ccccctgcaa aaaataaatt catataaaaa 60
acatacagat aaccatctgc ggtgataaat tatctctggc ggtgttgaca taaataccac 120
tggcggtgat actgagcaca t 141
<210> 387
<211> 55
<212> DNA
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> SEKWENCJA ZAWIERAJĄCA PROMOTOR PL WYKORZYSTYWANA DO KONSTRUKCJI
pAMG21 <400> 387 cgatttgatt ctagaaggag gaataacata tggttaacgc gttggaattc ggtac <210> 388 <211> 872 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> SEKWENCJA ZAWIERAJĄCA PROMOTOR PL WYKORZYSTYWANA DO KONSTRUKCJI GM221 <400> 388
ttattttcgt gcggccgcac cattatcacc gccagaggta aactagtcaa cacgcacggt 60
gttagatatt tatcccttgc ggtgatagat tgagcacatc gatttgattc tagaaggagg 120
gataatatat gagcacaaaa aagaaaccat taacacaaga gcagcttgag gacgcacgtc 180
gccttaaagc aatttatgaa aaaaagaaaa atgaacttgg cttatcccag gaatctgtcg 240
cagacaagat ggggatgggg cagtcaggcg ttggtgcttt atttaatggc atcaatgcat 300
taaatgctta taacgccgca ttgcttacaa aaattctcaa agttagcgtt gaagaattta 360
gcccttcaat cgccagagaa tctacgagat gtatgaagcg gttagtatgc agccgtcact 420
PL 211 164 B1
203
tagaagtgag tatgagtacc ctgttttttc tcatgttcag gcagggatgt tctcacctaa 480
gcttagaacc tttaccaaag gtgatgcgga gagatgggta agcacaacca aaaaagccag 540
tgattctgca ttctggcttg aggttgaagg taattccatg accgcaccaa caggctccaa 600
gccaagcttt cctgacggaa tgttaattct cgttgaccct gagcaggctg ttgagccagg 660
tgatttctgc atagccagac ttgggggtga tgagtttacc ttcaagaaac tgatcaggga 720
tagcggtcag gtgtttttac aaccactaaa cccacagtac ccaatgatcc catgcaatga 780
gagttgttcc gttgtgggga aagttatcgc tagtcagtgg cctgaagaga cgtttggctg 840
atagactagt ggatccacta gtgtttctgc cc 872
<210> 389 <211> 1197 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> SEKWENCJA ZAWIERAJĄCA PROMOTOR PL WYKORZYSTYWANA DO KONSTRUKCJI GM221 <400> 389
ggcggaaacc gacgtccatc gaatggtgca aaacctttcg cggtatggca tgatagcgcc 60
cggaagagag tcaattcagg gtggtgaatg tgaaaccagt aacgttatac gatgtcgcag 120
agtatgccgg tgtctcttat cagaccgttt cccgcgtggt gaaccaggcc agccacgttt 180
ctgcgaaaac gcgggaaaaa gtcgaagcgg cgatggcgga gctgaattac attcccaacc 240
gcgtggcaca acaactggcg ggcaaacagt cgctcctgat tggcgttgcc acctccagtc 300
tggccctgca cgcgccgtcg caaattgtcg cggcgattaa atctcgcgcc gatcaactgg 360
gtgccagcgt ggtggtgtcg atggtagaac gaagcggcgt cgaagcctgt aaagcggcgg 420
tgcacaatct tctcgcgcaa cgcgtcagtg ggctgatcat taactatccg ctggatgacc 480
aggatgccat tgctgtggaa gctgcctgca ctaatgttcc ggcgttattt cttgatgtct 540
ctgaccagac acccatcaac agtattattt tctcccatga agacggtacg cgactgggcg 600
tggagcatct ggtcgcattg ggtcaccagc aaatcgcgct gttagcgggc ccattaagtt 660
ctgtctcggc gcgtctgcgt ctggctggct ggcataaata tctcactcgc aatcaaattc 720
agccgatagc ggaacgggaa ggcgactgga gtgccatgtc cggttttcaa caaaccatgc 780
aaatgctgaa tgagggcatc gttcccactg cgatgctggt tgccaacgat cagatggcgc 840
tgggcgcaat gcgcgccatt accgagtccg ggctgcgcgt tggtgcggat atctcggtag 900
tgggatacga cgataccgaa gacagctcat gttatatccc gccgttaacc accatcaaac 960
aggattttcg cctgctgggg caaaccagcg tggaccgctt gctgcaactc tctcagggcc 1020
aggcggtgaa gggcaatcag ctgttgcccg tctcactggt gaaaagaaaa accaccctgg 1080
cgcccaatac gcaaaccgcc tctccccgcg cgttggccga ttcattaatg cagctggcac 1140
204
PL 211 164 B1 gacaggtttc ccgactggaa agcggacagt aaggtaccat aggatccagg cacagga
1197 <210> 390 <211> 61 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223 > SEKWENCJA ZAWIERAJĄCA PROMOTOR PL WYKORZYSTYWANA DO KONSTRUKCJI EMP <400> 390 tatgaaaggt ggaggtggtg gtggaggtac ttactcttgc cacttcggcc cgctgacttg <210> 391 <211> 72 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> SEKWENCJA ZAWIERAJĄCA PROMOTOR PL WYKORZYSTYWANA DO KONSTRUKCJI EMP <400> 391 cggtttgcaa acccaagtca gcgggccgaa gtggcaagag taagtacctc caccaccacc 60 tccacctttc at <210> 392 <211> 57 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> SEKWENCJA ZAWIERAJĄCA PROMOTOR PL WYKORZYSTYWANA DO KONSTRUKCJI EMP <400> 392 gtttgcaaac cgcagggtgg cggcggcggc ggcggtggta cctattcctg tcatttt <210> 393 <211> 60 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> SEKWENCJA ZAWIERAJĄCA PROMOTOR PL WYKORZYSTYWANA DO KONSTRUKCJI EMP <400> 393 ccaggtcagc gggccaaaat gacaggaata ggtaccaccg ccgccgccgc cgccaccctg 60 <210> 394 <211> 118 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> SEKWENCJA ZAWIERAJĄCA PROMOTOR PL WYKORZYSTYWANA DO KONSTRUKCJI EMP
PL 211 164 B1
205
<220>
<221> CDS
<222> (2) . . (118)
<400> 394
t atg aaa ggt gga ggt ggt ggt gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc 49
Met Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly
ccg ctg act tgg gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
25 30 ggt acc tat tcc tgt cat ttt Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe
118 <210> 395 <211> 39 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <400> 395
Met Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly 15 10 15
Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 30
Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe 35
<210> <211> <212> <213> 396 61 DNA Sztuczna
<220>
<223> SENSOWNY
<400> 396
gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggtggaggt ggtggtggag gtacttactc <210> 397 <211> 40 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTISENSOWNY PRIMER PCR DO AMPLIFIKACJI KONSTRUKTU EMP <400> 397 ctaattggat ccacgagatt aaccaccctg cggtttgcaa
206
PL 211 164 B1
<210> 402
<211> 118
<212> DNA
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> KONSTRUKT EMP
<220>
<221> CDS
<222> (1)··(108)
PL 211 164 B1
207 <400> 402
gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc 48
Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser
1 5 10 15
tgt cat ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg 96
Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly
20 25 30
118 gga ggc ggg ggg taatctcgag Gly Gly Gly Gly <210> 403 · <211> 36 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <400> 403
Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser 15 10 15
Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly 20 25 30
Gly Gly Gly Gly 35 <210> 404 <211> 39 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
SENSOWNY PRIMER PCR DLA KONSTRUKTU EMP <400> 404 ttatttcata tgaaaggtgg taactattcc tgtcatttt <210> 405 <211> 43 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTYSENSOWNY PRIMER PCR DLA KONSTRUKTU EMP <400> 405 tggacatgtg tgagttttgt cccccccgcc tcccccaccc cct <210> 406 <211> 43 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja
208
PL 211 164 B1 <220>
<22 3 > PRIMER PCR DLA KONSTRUKTU Fc <400> 406 agggggtggg ggaggcgggg gggacaaaac tcacacatgt cca <210> 407 <211> 20 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PRIMER PCR DLA KONSTRUKTU Fc <400> 407 gttattgctc agcggtggca <210> 408 <211> 60 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI EMP-EMP-Fc <400> 408 ttttttatcg atttgattct agatttgagt tttaactttt agaaggagga ataaaatatg <210> 409 <211> 41 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI EMP-EMP-Fc <400> 409 taaaagttaa aactcaaatc tagaatcaaa tcgataaaaa a <210> 410 <211> 51 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI EMP-EMP-Fc <400> 410 ggaggtactt actcttgcca cttcggcccg ctgacttggg tttgcaaacc g <210> 411 <211> 55 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI EMP-EMP-Fc
PL 211 164 B1
209 <400> 411 agtcagcggg ccgaagtggc aagagtaagt acctcccata ttttattcct ccttc <210> 412 <211> 60 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223 > OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI EMP-EMP-Fc <400> 412 cagggtggcg gcggcggcgg cggtggtacc tattcctgtc attttggccc gctgacctgg <210> 413 <211> 60 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI EMP-EMP-Fc <400> 413 aaaatgacag gaataggtac caccgccgcc gccgccgcca ccctgcggtt tgcaaaccca <210> 414 <211> 57 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI EMP-EMP-Fc <400> 414 gtatgtaagc cacaaggggg tgggggaggc gggggggaca aaactcacac atgtcca <210> 415 <211> 60 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI EMP-EMP-Fc <400> 415 agttttgtcc cccccgcctc ccccaccccc ttgtggctta catacccagg tcagcgggcc
<210> 416
<211> 228
<212> DNA
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> KONSTRUKT EMP-EMP
<220>
<221> CDS
<222> (58) . . (228)
210
PL 211 164 B1 <400> 416 · ttttttatcg atttgattct agatttgagt tttaactttt agaaggagga ataaaat 57
atg Met 1 gga ggt act Thr tac Tyr 5 tct Ser tgc Cys cac His ttc Phe ggc Gly 10 ccg Pro ctg Leu act Thr tgg Trp gtt Val 15 tgc Cys
Gly Gly
aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc tgt cat
Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His
20 25 30
ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg gga ggc
Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly
35 40 45
ggg ggg gac aaa act cac aca tgt cca
Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
50 55
<210> 417
<211> 57
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> Konstrukt syntetyczny
<400> 417
Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys
1 5 10 15
Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His
20 25 30
Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
50 55
<210> 418
<211> 40
<212> DNA
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PRIMER PCR DLA KONSTRUKTU EMP-EMP
<400> 418
ctaattggat cctcgagatt aacccccttg tggcttacat 40 <210> 419 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
PL 211 164 B1
211
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) · (1)
<223> Xaa (Pozycje 1) może oznaczać dowolny spośród 20 L-aminokwasów
<220>
<221 > inne cechy
<222> (3) . . (4)
<223> Xaa (Pozycje 3, 4) może oznaczać dowolny spośród 20 L-aminokwasów
<220>
<221> inne cechy
<222> (5) . . (5)
<223 > Xaa może oznaczać R, H, L albo W
<220>
<221> inne cechy
<222> (6) . . (6)
<223> Xaa może oznaczać M, F albo I
<220>
<221> inne cechy
<2 22 > (9) . . (9)
<223> Xaa (Pozycja 9) może oznaczać dowolny spośród 20 L-aminokwasów
<220>
<221> inne cechy
<222> (12)..(12)
<223> Xaa może oznaczać D, E, I, L albo V
<220>
<221> inne cechy
<222> (13)..(13)
<223> Xaa może oznaczać C, A, kwas alfa-amino-gamma-bromobutanowy albo Hoc
<220>
<221> inne cechy
<222 > (14) . . (16)
<223> Xaa (Pozycje 14, 15, 20 L-aminokwasów 16) może oznaczać dowolny spośród
<400> 419
Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15 <210> 420 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (1, 3, 5, 6, 9, 12, 14, 15)..(16) <223> Xaa = dowolny aminokwas residue <400> 420
Xaa Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 15 10 15
212
PL 211 164 B1 <210> 421 <211> 10 · <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (2) . . (2) <223> Xaa może oznaczać R, H, L, albo W <220>
<221> inne cechy <222> (3)..(3) · <223> Xaa może oznaczać M, F, albo I <220>
<221> inne cechy <222> (6) . . (6) <223> Xaa jest niezależnie wybrany z dowolnych 20 genetycznie kodowanych L-aminokwasów albo steroizomerycznych D-aminokwasów <22 0 >
<221> inne cechy <222> (9)..(9) <223> Xaa może oznaczać D, Ε, I, L, albo V.
<400> 421
Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys
1 5 10
<210> 422
<211> 19
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<22 0>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
<400> 422
Gly Gly • Thr Tyr Ser Cys His Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro
1 5 10 15
Gin Gly Gly
<210> 423
<211> 19
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
<400> 423
Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg
1 5 10 15
Pro Gly Gly
PL 211 164 B1
213 <210> 424 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 424
Gly Gly Pro His His Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp 15 10 15
Ile Cys <210> 425 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 425
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15
Pro Gin <210> 426 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 426
Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gin 15 10 15
Pro Leu Arg Gly 20 <210> 427 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 427
Thr Ile Ala Gin Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys 15 10 15
Arg Pro Ser Pro Lys Ala 20
214
PL 211 164 B1 <210> 428 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 428
Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 <210> 429 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 429
Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 15 10 <210> 430 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 430
Ala Glu Pro Val Tyr Gin Tyr Glu Leu Asp Ser Tyr Leu Arg Ser Tyr
Tyr <210> 431 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 431
Ala Glu Leu Asp Leu Ser Thr Phe Tyr Asp Ile Gin Tyr Leu Leu Arg
Thr <210> 432 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR
PL 211 164 B1
215 <400> 432
Ala Glu Phe Phe Lys Leu Gly Pro Asn Gly Tyr Val Tyr Leu His Ser
Ala <210> 433 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (4, 5) . . (6)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 433
Phe Lys Leu Xaa Xaa Xaa Gly Tyr Val Tyr Leu 15 10 <210> 434 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <400> 434
Ala Glu Ser Thr Tyr His His Leu Ser Leu Gly Tyr Met Tyr Thr Leu
Asn <210> 435 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY UKR <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (3, 5) . . (6)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 435
Tyr His Xaa Leu Xaa Xaa Gly Tyr Met Tyr Thr 15 10 <210> 436 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
216
PL 211 164 B1 <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY MASTOCYTÓW / INHIBITORA PROTEAZY
<400> 436
Arg Asn Arg Gln Lys Thr
1 5
<210> 437
<211> 4
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY MASTOCYTÓW / INHIBITORA PROTEAZY
<400> 437
Arg Asn Arg Gln
1
<210> 438
<211> 5
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY MASTOCYTÓW / INHIBITORA PROTEAZY
<400> 438
Arg Asn Arg Gln Lys
1 5
<210> 439
<211> 5
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY MASTOCYTÓW / INHIBITORA PROTEAZY
<400> 439
Asn Arg Gln Lys Thr
1 5
<210> 440
<211> 4
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY MASTOCYTÓW / INHIBITORA PROTEAZY
<400> 440
Arg Gln Lys Thr 1 <210> 441 <211> 7 <212> PRT
PL 211 164 B1
217 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <220>
<221> inne cechy <222> (2 , 5)..(7) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 441
Arg Xaa Glu Thr Xaa Trp Xaa 1 5 <210> 442 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <220>
<221> inne cechy <222> (2, 5)..(7) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 442
Arg Xaa Glu Thr Xaa Trp Xaa 1 5
<210> 443
<211> 5
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ
<220>
<221> inne cechy
<222> (5) . . (5)
<223> Xaa = dowolny aminokwas
<400> 443
Arg Gly Asp Gly Xaa
1 5
218
PL 211 164 B1 <400> 444
Cys Arg Gly Asp Gly Xaa Cys
5 <210> 445 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13) . . (14) Xaa = dowolny aminokwas <400> 445
Cys Xaa Xaa Xaa Arg Leu Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys <210> 446 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 446
Cys Ala Arg Arg Leu Asp Ala Pro Cys <210> 447 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 447
Cys Pro Ser Arg Leu Asp Ser Pro Cys <210> 448 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1, 2, 3, 7, 8) .. (9)
Xaa są zdolne do utworzenia wiązania cyklizującego
PL 211 164 B1
219 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2) . . (5)
Cecha: w pozycji 1, 5 jest aminokwas zdolny do utworzenia wiązania cyklizującego oraz przyłączony do 1-5 aminokwasowego linkera <400> 448
Xaa Xaa Xaa Arg Gly Asp Xaa Xaa Xaa <210> 449 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2) . . (8)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 449
Cys Xaa Cys Arg Gly Asp Cys Xaa Cys 1 5 <210> 450 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 450
Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys <210> 451 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 451
Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Leu Cys 1 5
<210> 452
<211> 9
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ
220
PL 211 164 B1 <400> 452
Cys Leu Cys Arg Gly Asp Cys Ile Cys
5 <210> 453 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1, 2, 5, 6, 7) . . (8)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 453
Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa <210> 454 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1, 2, 3, 6, 7, 8, 9) . . (10) Xaa = dowolny aminokwas <400> 454
Xaa Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 <210> 455 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 455
Cys Trp Asp Asp Gly Trp Leu Cys 1 5
<210> 456
<211> 9
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ
PL 211 164 B1
221 <400> 456
Cys Trp Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cys
5 <210> 457 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄZĄCY INTEGRYNĘ <400> 457
Cys Trp Asp Asp Gly Leu Met Cys 1 5 <210> 458 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄZĄCY INTEGRYNĘ <400> 458
Cys Trp Asp Asp Gly Trp Met Cys 1 5 <210> 459 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄZĄCY INTEGRYNĘ <400> 459
Cys Ser Trp Asp Asp Gly Trp Leu Cys 1 5 <210> 460 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄZĄCY INTEGRYNĘ <400> 460
Cys Pro Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cys 1 5 <210> 461 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
222
PL 211 164 B1
<220> <223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY .
<220>
<221> inne cechy
<222> (2) . . (8)
<223> Xaa może oznaczać dowolny spośród 20 L-aminokwasów
<220>
<221> inne cechy
<222> (3) . . (3)
<223> Xaa może oznaczać C, A, kwas alfa-amino-gamma-bromobutanowy albo Hoc
<220>
<221> inne cechy
<222> (4)..(4) ·
<223> Xaa może oznaczać R, H, L albo W
<220>
<221> inne cechy
<222> (5) . . (5)
<223> Xaa może oznaczać M, F albo I; Xaa
<220>
<221> inne cechy
<222> (11)..(11)
<223> Xaa może oznaczać D, E, I, L albo V
<220>
<221> inne cechy
<222> (12)..(12)
<223> Xaa może oznaczać C, A, kwas alfa-amino-gamma-bromobutanowy albo Hoc
pod warunkiem, że Xaa (Poz. 3 albo 12) oznacza C albo Hoc.
<400> 461
Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa 15 10 <210> 462 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 462
Cys Gin Asn Arg Tyr Thr Asp Leu Val Ala Ile Gin Asn Lys Asn Glu <210> 463 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 463
Ala Glu Asn Trp Ala Asp Asn Glu Pro Asn Asn Lys Arg Asn Asn Glu 15 10 15
PL 211 164 B1
223
Asp <210> 464 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 464
Arg Lys Asn Asn Lys Thr Trp Thr Trp Val Gly Thr Lys Lys Ala Leu 15 10 15
Thr Asn Glu <210> 465 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <400> 465
Lys Lys Ala Leu Thr Asn Glu Ala Glu Asn Trp Ala Asp 15 10 <210> 466 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (3) . . (15)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 466
Cys Gin Xaa Arg Tyr Thr Asp Leu Val Ala Ile Gin Asn Lys Xaa Glu
<210> 467
<211> 19
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (3, 5, 6, 13) . . (15)
<223> Xaa = dowolny aminokwas
224
PL 211 164 B1 <400> 467
Arg Lys Xaa Asn Xaa Xaa Trp Thr Trp Val Gly Thr Xaa Lys Xaa Leu· 15 10 15
Thr Glu Glu <210> 468 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (13)..(15)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 468
Ala Glu Asn Trp Ala Asp Gly Glu Pro Asn Asn Lys Xaa Asn Xaa Glu
Asp <210> 469 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2, 3, 4, 7) . . (15)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 469
Cys Xaa Xaa Xaa Tyr Thr Xaa Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Xaa Glu <210> 470 <211> 19 <212> PRT X <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (3, 4, 5, 6, 8, 13, 15) . . (18)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 470
Arg Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Trp Val Gly Thr Xaa Lys Xaa Leu
10 15
Thr Xaa Glu
PL 211 164 B1
225 <210> 471 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2, 5, 6, 7, 12, 13)..(14) Xaa = dowolny aminokwas <400> 471
Ala Xaa Asn Trp Xaa Xaa Xaa Glu Pro Asn Asn Xaa Xaa Xaa Glu Asp <2I0> 472 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY SELEKTYNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1, 3, 6, 9, 12) . . (13)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 472
Xaa Lys Xaa Lys Thr Xaa Glu Ala Xaa Asn Trp Xaa Xaa 15 10 <210> 473 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2) . . (2)
Xaa oznacza Arg albo Lys <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Xaa oznacza Ser albo Thr <400> 473
Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Cys 15 10 <210> 474 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
226
PL 211 164 B1 <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 474
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
Lys <210> 475 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNOALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 475
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys <210> 476 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 476
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 15 10 <210> 477 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 477
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys <210> 478 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 478
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 15 10
PL 211 164 B1
227
<210> <211> <212> 479 12 · PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<400> 479
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 15 10
<210> <211> <212> <213> 480 16 PRT ’ Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<400> 480
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 481 15 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<400> 481
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 482 13 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<400> 482
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 15 10
<210> <211> <212> <213> 483 16 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<400> 483
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 15 10 15
228
PL 211 164 B1 <210> 484 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 484
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 15 10 <210> 485 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223 > PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 485
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys
10 <210> 486 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 486
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
Lys <210> 487 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 487
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys <210> 488 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
PL 211 164 B1
229 <400> 488
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 15 10
<210> <211> <212> 489 16 PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<400> 489
Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 15 10 15
<210> <211> 490 14
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<400> 490
Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
1 5 10
<210> 491
<211> 12
<212> <213> PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<400> 491
Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 15 10
<210> <211> <212> <213> 492 17 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<400> 492
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 15 10 15
Lys
<210> 493
<211> 15
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
230
PL 211 164 B1 <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 493
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys <210> 494 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNOALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 494
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 15 10 <210> 495 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 495
Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys <210> 496 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 496
Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 15 10 <210> 497 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <400> 497
Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 15 10 <210> 498 <211> 25 <212> PRT
PL 211 164 B1
231 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD CAP37-MIMETYCZNY / WIĄŻĄCY LPS <400> 498
Asn Gin Gly Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe 15 10 15
Val Met Thr Ala Ala Ser Cys Phe Gin <210> 499 <211> 20 <212> PRT · <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD CAP37-MIMETYCZNY / WIĄŻĄCY LPS <400> 499
Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe Val Met Thr 15 10 15
Ala Ala Ser Cys 20 <210> 500 <211> 27 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD CAP37-MIMETYCZNY / WIĄŻĄCY LPS <400> 500
Gly Thr Arg Cys Gin Val Ala Gly Trp Gly Ser Gin Arg Ser Gly Gly 15 10 15
Arg Leu Ser Arg Phe Pro Arg Phe Val Asn Val 20 25 <210> 501 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223 > PEPTYD ANTAGONISTY VEGF <400> 501
Gly Glu Arg Trp Cys Phe Asp Gly Pro Arg Ala Trp Val Cys Gly Trp 15 10 15
Glu Ile <210> 502 <211> 18 <212> PRT
232
PL 211 164 B1 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY VEGF <400> 502
Glu Glu Leu Trp Cys Phe Asp Gly Pro Arg Ala Trp Val Cys Gly Tyr 15 10 15
Val Lys
<210> <211> <212> <213> 503 33 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 503
Gly Phe : Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys
10 15
Thr Leu Leu Ser Ala Val Gly Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gly Gly Gin 20 25 30
Gin
<210> 504
<211> 33
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<220> <221> inne cechy
<222> (7, 18,)..(19)
<223> Pozycje 7, 18, oraz 19, reszta D- -aminokwasu
<400> 504
Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys
10 15
Thr Leu Leu Ser Ala Val Gly Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gly Gly Gin 20 25 30
Glu
<210> 505
<211> 22
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<220>
<221> inne cechy
PL 211 164 B1
233 <222> (18)..(19) <223> Pozycje 18 oraz 19, reszty D-aminokwasów <400> 505
Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys 15 10 15
Thr Leu Leu Ser Ala Val 20 <210> 506 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <220>
<221> inne cechy <222> (7, 18)..(19) <223> Pozycje 7, 18 oraz 19, reszty D-aminokwasów <400> 506
Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys 15 10 15
Thr Leu Leu Ser Ala Val 20
<210> 507
<211> 23
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (8, 19)..(20)
<223> Pozycje 8, 19 oraz 20, reszty D- aminokwasów
<400> 507
Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe
10 15
Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val 20
<210> 508
<211> 24
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<220>
<221> inne cechy
234
PL 211 164 B1 <222> (9, 20)..(21) <223> Pozycje 9, 20 oraz 21, reszty D-aminokwasów <400> 508
Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu 15 10 15
Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val 20 <210> 509 <211> 24 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <220>
<221> inne cechy <222> (9, 20)..(21) <223> Pozycje 9, 20 oraz 21, reszty D-aminokwasów <400> 509
Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu 15 10 15
Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val 20 <210> 510 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (7) . . (7)
Pozycja 7, reszta D-aminokwasu <400> 510
Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser 15 10 <210> 511 <211> 26 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
<400> 511
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
PL 211 164 B1
235
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gin Gin 20 25
<210> 512
<211> 26
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (5, 8, 17) . . (23)
<223> Pozycje 5, 8, 17 oraz 23, reszty D-aminokwasów
<400> 512
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gin Gin 20 25
<210> 513
<211> 26
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (5, 18, 17) . . (23)
<223> Pozycje 5, 18, 17 oraz 23 , reszty D-aminokwasów
<400> 513
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu
10 15
Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gin Gin 20 25 <210> 514 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <220>
<221> inne cechy <222> (5, 8, 17)..(21) <223> Pozycje 5, 8, 17 oraz 21, reszty D-aminokwasów <400> 514
Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu 15 10 15
236
PL 211 164 B1
Ile Ser Trp Ile Lys Arg 20 <210> 515 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2, 5, 14) . . (18)
Pozycje 2, 5, 14 oraz 18, reszty D-aminokwasów <400> 515
Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu Ile Ser Trp 15 10 15
Ile Lys Arg <210> 516 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (3, 4, 8) . . (10)
Pozycje 3, 4, 8 oraz 10, reszty D-aminokwasów <400> 516
Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Leu Lys 15 10 <210> 517 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (3, 4, 8) . . (10)
Pozycje 3, 4, 8 oraz 10, reszty D-aminokwasów <400> 517
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys 15 10 <210>
<211>
<212>
518
PRT
PL 211 164 B1
237 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <220>
<221> inne cechy <222> (3, 4, 8) . . (10) <223> Pozycje 3, 4, 8 oraz 10, reszty D-aminokwasów <400> 518
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys 15 10 <210> 519 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 519
Lys Lys Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Lys Lys 15 10 <210> 520 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 520
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys 15 10 <210> 521 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 521
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys 15 10 <210> 522 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
238
PL 211 164 B1
PL 211 164 B1
239 <223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 527
Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys
1 5 10
<210> 528
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 528
Lys Val Val Val Lys Val Val Val Lys Val Val Lys
1 5 10
<210> 529
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 529
Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Val Lys
1 5 10
<210> 530
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 530
Lys Val . Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Lys
1 5 10
<210> 531
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 531
Lys Val . Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Val Lys
1 5 10
<210> 532
<211> 6
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
240
PL 211 164 B1 <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 532
Lys Leu Ile Leu Lys Leu <210> 533 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 533
Lys Val Leu His Leu Leu <210> 534 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 534
Leu Lys Leu Arg Leu Leu <210> 535 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 535
Lys Pro Leu His Leu Leu <210> 536 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 536
Lys Leu Ile Leu Lys Leu Val Arg <210> 537 <211> 8 <212> PRT
PL 211 164 B1
241 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 537
Lys Val Phe His Leu Leu His Leu <210> 538 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 538
His Lys Phe Arg Ile Leu Lys Leu <210> 539 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 539
Lys Pro Phe His Ile Leu His Leu <210> 540 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 540
Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys 15 10 <210> 541 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 541
Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys
10
242
PL 211 164 B1
<210> 542
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 542
Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys
1 5 10
<210> 543
<211> 12
<212> <213> PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 543
Lys Ile Pro Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Pro Lys
1 5 10
<210> <211> 544 12
<212> <213> PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 544
Lys Ile Pro Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Val Lys
1 5 10
<210> 545
<211> 12
<212> <213> PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 545
Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg
1 5 10
<210> 546
<211> <212> 12 PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 546
Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg
10
PL 211 164 B1
243 <210> 547 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 547
Arg Ile 1 Ile Ile Arg Ile Arg 5 Ile Arg Ile 10 Ile Arg
<210> 548
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 548
Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 549 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 549 Arg Ile Ile Val Arg Ile Arg Leu Arg Ile Ile Arg
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 550 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 550
Arg Ile ; Gly Ile Arg Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg
1 5 10
<210> 551
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<400> 551
Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg
1 5 10
244
PL 211 164 B1 <210> 552 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 552
Arg Ile Ala Val Lys Trp Arg Leu Arg Phe Ile Lys 15 10 <210> 553 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 553
Lys Ile Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg 15 10 <210> 554 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 554
Lys Lys Ile Gly Trp Leu Ile Ile Arg Val Arg Arg 1 5 10 <210> 555 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 555
Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg 15 10 <210> 556 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 556
Arg Ile Ile Val Arg Ile Arg Leu Arg Ile Ile Arg Val Arg
10
PL 211 164 B1
245 <210> 557 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 557
Arg Ile Gly Ile Arg Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Arg Val 15 10 <210> 558 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 558
Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ala Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg 15 10 15 <210> 559 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 559
Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu 15 10 15 <210> 560 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 560
Lys Ile Gly Ile Lys Ala Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Ile 15 10 15 <210> 561 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 561
Arg Ile Ile Val His Ile Arg Leu Arg Ile Ile His His Ile Arg Leu
10 15
246
PL 211 164 B1 <210> 562 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 562
His Ile Gly Ile Lys Ala His Val Arg Ile Ile Arg Val His Ile Ile <210> 563 <211> 16 <212> PRT · <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 563
Arg Ile Tyr Val Lys Ile His Leu Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu 15 10 15 <210> 564 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 564
Lys Ile Gly His Lys Ala Arg Val His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile 15 10 15 <210> 565 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 565
Arg Ile Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu <400> 566
Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile 15 10 15 <210> 566 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
PL 211 164 B1
247 <210> 567 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 567
Lys Ile Val Ile Arg 1 5
Lys Ile Val
Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg 10 15 <210> 568 · <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 568
Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu 15 10 15
Ile Lys Lys <210> 569 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 569
Lys Ile Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Gly 15 10 15
Arg Leu Arg <210> 570 <211> 25 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 570
Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg
Lys Ile Val Lys Val Lys Arg Ile Arg 20 25 <210> 571 <211> 26
248
PL 211 164 B1 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja .
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 571
Arg Phe Ala Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu 15 10 15
Ile Lys Lys Ile Arg Lys Arg Val Ile Lys 20 25 <210> 572 <211> 30 · <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 572
Lys Ala Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Gly 15 10 15
Arg Leu Arg Lys Ile Gly Trp Lys Lys Arg Val Arg Ile Lys 20 25 30 <210> 573 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 573
Arg Ile Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu <210> 574 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 574
Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile <210> 575 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
PL 211 164 B1
249
250
PL 211 164 B1
<210> 580
<211> 25
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) . . (1)
<223> Wiązanie disiarczkowe do pozycj i 25
<220>
<221> inne cechy
<222> (25) . . (25)
<223> Wiązanie disiarczkowe do pozycj i 1
<400> 580
Cys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu
Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys 20 25 <210> 581 <211> 26 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 581
Cys Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro 15 10 15
Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys 20 25 <210> 582 <211> 27 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 582
Cys Lys Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser 15 10 15
Pro Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys 20 25 <210> 583 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
251
<220> <223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) · · (1)
<223> Wiązanie disiarczkowe do pozycji 16
<220>
<221> inne cechy
<222> (16)..(16)
<223> Wiązanie disiarczkowe do pozycji 1
<400> 583
Cys Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Cys
10 15
<210> 584
<211> 18
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) · · (1)
<223> Wiązanie disiarczkowe do pozycj i 18
<220>
<221> inne cechy
<222> (18)..(18)
<223> Wiązanie disiarczkowe do pozycj i 1
<400> 584
Cys Lys i Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile
10 15
Ile Cys
<210> 585
<211> 28
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTYPATOGENICZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) · · (1)
<223> Wiązanie disiarczkowe do pozycj i 28
<220>
<221> inne cechy
<222> (28) .. (28)
<223> Wiązanie disiarczkowe do pozycj i 1
252
PL 211 164 B1 <400> 585
Cys Arg Phe Ala Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg· 15 10 15
Leu Ile Lys Lys Ile Arg Lys Arg Val Ile Lys Cys 20 25 <210> 586 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 586
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys Cys 15 10 <210> 587 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 587
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys 15 10 <210> 588 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 588
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys Cys 15 10 <210> 589 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTYPATOGENICZNY <400> 589
Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys 15 10 <210> 590 <211> 28 <212> PRT
PL 211 164 B1
253 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 590
His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln 15 10 15
Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 20 25
<210> 591
<211> 28
<212> PRT
<213> Sztuczna
<220>
<223> PEPTYD v:
<400> 591
His Ser ' Asp Ala
1
Met Ala . Val Lys
<210> 592 <211> 3 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1) · - (1)
Pozycja 1, Xaa oznacza L-Lys, D-Lys albo resztę ornitynylu <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2) . . (2)
Pozycja 2, Xaa oznacza L-Tyr, D-Tyr, Phe, Trp albo resztę p-aminofenyloalanylu <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (3) . . (3)
Pozycja 3 jest hydrofobową alifatyczną resztą aminokwasową, Pozycja 3, ewentualne przyłączenie do Leu, norleucylu, D-Ala, Asn-Ser, Asn-Ser-Ile-, Asn-Ser-Tyr, Ser-Ile-Leu, Asn-Ser-Tyr-Leu albo Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn <400> 592
Xaa Xaa Xaa 1 <210> 593 <211> 5
254
PL 211 164 B1 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Xaa oznacza hydrofobową alifatyczną resztę aminokwasową <220>
<221> inne cechy <222> (3)..(3) <223> Xaa oznacza hydrofobową alifatyczną resztę aminokwasową <400> 593
Xaa Ser Xaa Leu Asn
5 <210> 594 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Xaa W pozycji 1 is a cross-linkereszta D-aminokwasu <220>
<221> inne cechy <222> (5)..(5) <223> Pozycja 5, Xaa oznacza hydrofobową alifatyczną resztę aminokwasową <220>
<221> inne cechy <222> (6) . . (6) <223> Xaa W pozycji 6 oznacza usieciowaną resztę D-aminokwasową <400> 594
Xaa Lys Lys Tyr Xaa Xaa
5 <210> 595 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 595
Lys Lys Tyr Leu <210> 596
PL 211 164 B1
255 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 596
Asn Ser Ile Leu Asn <210> 597 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 597
Lys Lys Tyr Leu 1 <210> 598 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 598
Lys Lys Tyr Ala 1 <210> 599 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 599
Ala Val Lys Lys Tyr Leu <210> 600 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 600
Ser Ile Leu Asn
256
PL 211 164 B1 <210> 601 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 601
Lys Lys Tyr Val <210> 602 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (3)..(3) <223> Pozycja 3, Xaa oznacza resztę kwasu laurynowego <400> 602
Ser Ile Xaa Asn
<210> 603
<211> 5
<212> PRT
<213 > Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222 > (5) . . (5)
<223> Pozycja 5, Xaa oznacza resztę norleucylu
<400> 603
Lys Lys i Tyr Leu Xaa
1 5
<210>
<211>
<212>
<213>
604
PRT
Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 604
Asn Ser Tyr Leu Asn
5
PL 211 164 B1
257 <210> 605 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 605
Asn Ser Ile Tyr Asn <210> 606 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 606
Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu Asn 15 10 <210> 607 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1)..(1)
Pozycja 1, Xaa oznacza resztę kwasu laurynowego <400> 607
Xaa Lys Lys Tyr Leu <210> 608 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1) . . (1)
Pozycja 1, Xaa oznacza resztę kwasu kapronowego <400> 608
Xaa Lys Lys Tyr Leu
5
258
PL 211 164 B1 <210> 609 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIΡ-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (4) . . (4)
Pozycja 4, Xaa oznacza resztę norleucylu <400> 609
Lys Lys Tyr Xaa 1 <210> 610 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 610
Val Lys Lys Tyr Leu <210> 611 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 611
Leu Asn Ser Ile Leu Asn <210> 612 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 612
Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 613 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
PL 211 164 B1
259 <223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 613
Lys Lys Tyr Leu Asn <210> 614 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 614
Lys Lys Tyr Leu Asn Ser <210> 615 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <4 O O > 615
Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile <210> 616 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 616
Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu <210> 617 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 617
Lys Lys Tyr Leu 1 <210> 618 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
260
PL 211 164 B1 <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 618
Lys Lys Tyr Asp Ala 1 5 <210> 619 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 619
Ala Val Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 620 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 620
Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 621 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 621
Lys Lys Tyr Val 1 <210> 622 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1) . . (3)
Pozycja 3, Xaa oznacza resztę kwasu laurynowego <400> 622
Xaa Ile Xaa Asn 1
PL 211 164 B1
261 <210> 623 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 623
Asn Ser Tyr Leu Asn <210> 624 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 624
Asn Ser Ile Tyr Asn <210> 625 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (5) . . (5)
Pozycja 5, Xaa oznacza resztę norleucylu <400> 625
Lys Lys Tyr Leu Xaa <210> 626 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 626
Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu Asn 15 10
<210> 627
<211> 4
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
262
PL 211 164 B1 <223 > PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 627
Lys Lys Tyr Leu <210> 628 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 628
Lys Lys Tyr Asp Ala <210> 629 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VXP-MIMETYCZNY <400> 629
Ala Val Lys Lys Tyr Leu <210> 630 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 630
Asn Ser Ile Leu Asn <210> 631 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 631
Lys Lys Tyr Val 1 <210> 632 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
263 <220> ' <223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(3) <223> Pozycja 3, Xaa oznacza resztę kwasu laurynowego <400> 632
Xaa Ile Xaa Asn <210> 633 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (1) . . (1) <223> Pozycja 1, Xaa oznacza resztę kwasu laurynowego <400> 633
Xaa Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 634 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Pozycja 1, Xaa oznacza resztę kwasu kapronowego <400> 634
Xaa Lys Lys Tyr Leu
5
<210> 635
<211> 4
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (4) . . (4)
<223> Pozycja 4, Xaa oznacza resztę norleucylu
264
PL 211 164 B1 <400> 635
Lys Lys Tyr Xaa 1 <210> 636 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 636
Val Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 637 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 637
Leu Asn Ser Ile Leu Asn <210> 638 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 638
Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 639 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (5) . . (5)
Pozycja 5, Xaa oznacza resztę norleucylu <400> 639
Lys Lys Tyr Leu Xaa 1 5
PL 211 164 B1
265 <210> 640 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 640
Lys Lys Tyr Leu Asn <210> 641 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 641
Lys Lys Tyr Leu Asn Ser <210> 642 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 642
Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile <210> 643 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 643
Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu <210> 644 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 644
Lys Lys Lys Tyr Leu Asp 1 5
266
PL 211 164 B1 <210> 645 .
<211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIΡ-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (1) . . (1) <223> Pozycja 1 sieciujący mostek disiarczkowy połączony z aminokwasem w pozycji 6 <220> · <221> inne cechy <222> (6) . . (6) <223> Pozycja 6 sieciujący mostek disiarczkowy połączony z aminokwasem w pozycji 1 <400> 645
Cys Lys Lys Tyr Leu Cys
5 <210> 646 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (1) . . (1) <223> Pozycja 1 sieciująco połączona przez S-CH2-CO z aminokwasem w pozycji 6 <220>
<221> inne cechy <222> (6) .. (6) <223> Pozycja 6 sieciująco połączona przez S-CH2-CO z aminokwasem w pozycji 1 <400> 646
Cys Lys Lys Tyr Leu Lys
5 <210> 647 <211> 4 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <223> Pozycja 4, reszta D-aminokwasu
PL 211 164 B1
267 <400> 647
Lys Lys Tyr Ala 1 <210> 648 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 648
Trp Trp Thr Asp Thr Gly Leu Trp 1 5 <210> 649 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 649
Trp Trp Thr Asp Asp Gly Leu Trp 1 5 <210> 650 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 650
Trp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Trp Thr Ile 15 10 <210> 651 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 651
Phe Trp Gly Asn Asp Gly Ile Trp Leu Glu Ser Gly 15 10
<210> 652
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
268
PL 211 164 B1 <223 > PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 652
Asp Trp Asp Gin Phe Gly Leu Trp Arg Gly Ala Ala
1 5 10
<210> 653
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY
<400> 653
Arg Trp Asp Asp Asn Gly Leu Trp Val Val Val Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <2I3> 654 12 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY
<400> 654 Ser Gly Met Trp Ser His Tyr Gly Ile Trp Met Gly
1 5 10
<210> 655
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY
<400> 655
Gly Gly Arg Trp Asp Gin Ala Gly Leu Trp Val Ala
I 5 10
<210> <211> <212> <213> 656 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY
<400> 656 Lys Leu Trp Ser Glu Gin Gly Ile Trp Met Gly Glu
1 5 10
<210> 657 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
269 <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 657
Cys Trp Ser Met His Gly Leu Trp Leu Cys 15 10 <210> 658 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 658
Gly Cys Trp Asp Asn Thr Gly Ile Trp Val Pro Cys 15 10 <210> 659 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 659
Asp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Tyr 15 10 <210> 660 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 660
Ser Leu Trp Asp Glu Asn Gly Ala Trp Ile 15 10 <210> 661 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 661
Lys Trp Asp Asp Arg Gly Leu Trp Met His 15 10 <210>
<211>
<212>
662
PRT
270
PL 211 164 B1 <213> Sztuczna sekwencja <220> ' <223> PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 662
Gln Ala Trp Asn Glu Arg Gly Leu Trp Thr 15 10 <210> 663 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 663
Gln Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Ala 15 10 <210> 664 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 664
Trp Asn Val His Gly Ile Trp Gln Glu <210> 665 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 665
Ser Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Glu 15 10 <4 0 0 > 666
Asp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Ala 15 10 <210> 666 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY
PL 211 164 B1
271 <210> 667 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 667
Ser Trp Gly Arg Asp Gly Leu Trp Ile Glu 15 10 <210> 668 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 668
Glu Trp Thr Asp Asn Gly Leu Trp Ala Leu 15 10 <210> 669 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 669
Ser Trp Asp Glu Lys Gly Leu Trp Ser Ala 15 10 <210> 670 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD VIP-MIMETYCZNY <400> 670
Ser Trp Asp Ser Ser Gly Leu Trp Met Asp 15 10 <210> 671 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 671
Ser His Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln
10
272
PL 211 164 B1 <210> 672 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 672
Thr Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Thr 15 10 <210> 673 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 673
Arg Gly Asp Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser 15 10 <210> 674 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 674
Val His Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr 1 5 10 <210> 675 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 675
Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr 15 10 <4 0 0 > 676
Ser Arg Val Trp Phe Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Ser 15 10 <210> 676 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
PL 211 164 B1
273 <210> 677 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 677
Asn Met Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Thr 15 10 <210> 678 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 678
Ser Val Val Phe Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr 15 10 <210> 679 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 679
Thr Phe Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 680 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 680
Thr Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg 15 10 <210> 681 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 681
Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
10
274
PL 211 164 B1 <210> 682 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 682
Ser Pro Val Phe Trp Gin Pro Tyr Ser Ile Gin Ile 15 10 <210> 683 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 683
Trp Ile Glu Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser 15 10 <210> 684 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 684
Ser Leu Ile Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Met 15 10 <210> 685 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 685
Thr Arg Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 <210> 686 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 686
Arg Cys Asp Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr
10
PL 211 164 B1
275 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
687
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 687
Met Arg Val Phe Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Asn 15 10 <210> 688 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 688
Lys Ile Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Thr 15 10 <210> 689 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 689
Arg His Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 <210> 690 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 690
Ala Leu Val Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Glu Gin Ile 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
691
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 691
Ser Arg Val Trp Phe Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Ser
10
276
PL 211 164 B1 <210> 692 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 692
Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Glu
1 5 10
<210> 693
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 693
Gln Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1 5 10
<210> 694
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 694
Asp Leu Arg Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Val
1 5 10
<210> 695
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL ,-l
<400> 695
Glu Leu Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Leu
1 5 10
<210> 696
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL -1
<400> 696
Asp Leu . Val Trp Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Trp
1 5 10
PL 211 164 B1
277 <210> 697 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 697
Asn Gly Asn Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Phe Gin Val 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
698
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 698
Glu Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Ile Gin Arg 15 10 <210> 699 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 699
Glu Leu Met Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Glu 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
700
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 700
Asn Leu Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Met Gin Asp 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
701
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 701
Gly Tyr Glu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg
10
278
PL 211 164 B1 <210> 702 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 702
Ser Arg ' Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg
1 5 10
<210> 703
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 703
Leu Ser Glu Gin Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 704 12 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 704 Gly Gly Gly Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 705 12 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 705 Val Gly Arg Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 706 12 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 706 Val His Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg
1 5 10
PL 211 164 B1
279 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
707
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 707
Gln Ala Arg Trp Tyr Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
708
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 708
Val His Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
709
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 709
Arg Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
710
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 710
Thr Arg Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
711
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 711
Gly Arg Ile Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
10
280
PL 211 164 B1 <210> 712 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 712
Gly Arg Val Trp Phe Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 <210> 713 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 713
Ala Arg Thr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 <210> 714 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400:
714
Ala Arg Val Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Met 15 10 <210> 715 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 715
Arg Leu Met Phe Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
716
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 716
Glu Ser Met Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 io
PL 211 164 B1
281 <210> 717 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 717
His Phe Gly Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val 10 His Met
1 5
<210> 718
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY II .-1
<400> 718
Ala Arg Phe Trp Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 719 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 719
Arg Leu . Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Pro Ile Tyr
1 5 10
<210> 720
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 720
Arg Leu . Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Tyr Gin Thr
1 5 10
<210> 721
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY
282
PL 211 164 B1 <400> 721
Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Leu Pro Ile
10 <210> 722 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 722
Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ala 15 10 <210> 723 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223 > PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 723
Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Lys Gly Leu 15 10 <210> 724 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 724
Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Gin Gly Leu 15 10 <210> 725 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 725
Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Met Pro Leu 15 10
<210> 726
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
PL 211 164 B1
283 <223 > PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 726
Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ala 15 10 <210> 727 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 727
Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Leu Gly Leu 15 10 <210> 728 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 728
Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Arg Glu 15 10
Leu <210> 729 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 729
Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Arg Gin Pro 15 10 <210> 730 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 730
Ser Arg Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Phe Val Gin Pro 15 10 <210> 731 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
284
PL 211 164 B1 <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 731
Glu Tyr Glu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 732 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 732
Ile Pro Glu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
733
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 733
Ser Arg Ile Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 734 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 734
Asp Pro Leu Phe Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 735 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 735
Ser Arg Gin Trp Val Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 736 <211> 12
PL 211 164 B1
285 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 736
Ile Arg Ser Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu 10 Pro Leu
1 5
<210> 737
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 737
Arg Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> 738
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 738
Arg Leu Leu Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> 739
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL ,-l
<400> 739
Glu Tyr ' Arg Trp Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> 740
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL -1
<400> 740
Asp Ala Tyr Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
286
PL 211 164 B1 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
741
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 741
Trp Ser Gly Tyr Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 742 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 742
Asn Ile Glu Phe Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 743 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 743
Thr Arg Asp Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 744 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 744
Asp Ser Ser Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 745 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 745
Ile Gly Asn Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10
PL 211 164 B1
287 <210> 746 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 746
Asn Leu Arg Trp Asp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 747 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 747
Leu Pro Glu Phe Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 748 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 748
Asp Ser Tyr Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 749 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 749
Arg Ser Gin Tyr Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10
<210> 750
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY
288
PL 211 164 B1 <400> 750
Ala Arg Phe Trp Leu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
10 <210> 751 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 751
Asn Ser Tyr Phe Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 752 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 752
Arg Phe Met Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 <210> 753 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 753
Ala His Leu Phe Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 <210> 754 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 754
Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 755 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
289 <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 755
Tyr Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 756 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 756
Tyr Phe Gin Pro Tyr Ala Leu Gly Leu <210> 757 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 757
Tyr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 758 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 758
Arg Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Thr Pro Leu 15 10 <210> 759 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 759
Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Gly Phe 15 10 <210>
<211>
<212>
760
PRT
290
PL 211 164 B1 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223 > PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 760
Tyr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Gly Leu 15 10 <210> 761 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 761
Ile Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Met Pro Leu 15 10 <210> 762 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 762
Ser Asn Met Gin Pro Tyr Gin Arg Leu Ser 15 10 <210> 763 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 763
Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Val Gly Leu Pro Ala Ala Glu 15 10 15
Thr Ala Cys Asn 20 <210> 764 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 764
Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Met Thr Ile Thr Gly
10 15
PL 211 164 B1
291
Lys Val Thr Met 20 <210> 765 <211> 20 <2I2> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (12, 13) . . (16)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 765
Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Ser His Xaa Xaa Val Pro Xaa 15 10 15
Gly Phe Pro Leu 20 <210> 766 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 766
Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Tyr Gly Asn Pro Gin Trp Ala Ile 15 10 15
His Val Arg His 20 <210> 767 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 767
Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Val Leu Leu Glu Leu Pro Glu Gly 15 10 15
Ala Val Arg Ala 20 <210> 768 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
292
PL 211 164 B1 <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 768
Thr Phe Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Val Asp Tyr Val Trp Pro Ile Pro 15 10 15
Ile Ala Gin Val 20
<210> 769
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 769
Gly Trp i Tyr Gin Pro Tyr Val Asp
<210> 770 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 770
Arg Trp Glu Gin Pro Tyr Val Lys Asp Gly Trp Ser 15 10 <210> 771 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 771
Glu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Gly Trp Ala Arg 15 10 <210> 772 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 772
Gly Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Arg Gly Leu
10
PL 211 164 B1
293 <210> 773 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 773
Leu Phe Glu Gin Pro Tyr Ala Lys Ala Leu Gly Leu 15 10 <210> 774 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 774
Gly Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Arg Gly Leu Ala Gly 15 10 <210> 775 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 775
Ala Trp Val Gin Pro Tyr Ala Thr Pro Leu Asp Glu 15 10 <210> 776 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 776
Met Trp Tyr Gin Pro Tyr Ser Ser Gin Pro Ala Glu 15 10 <210> 777 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 777
Gly Trp Thr Gin Pro Tyr Ser Gin Gin Gly Glu Val
10
294
PL 211 164 B1 <210> 778 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 778
Asp Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Ser Asp Glu 15 10 <210> 779 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 779
Pro Trp Ile Gln Pro Tyr Ala Arg Gly Phe Gly 15 10 <210> 780 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 780
Arg Pro Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Val 15 10 <210> 781 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 781
Thr Leu Ile Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ile 15 10 <400> 782
Arg Phe Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Asp Gln Thr 15 10 <210> 782 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
PL 211 164 B1
295 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
783
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 783
Trp His Gln Phe Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
784
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 784
Glu Trp Asp Ser Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Thr Leu Leu
Arg <210> 785 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 785
Trp Glu Gln Asn Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Phe Ala
Asp <210> 786 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 786
Ser Asp Val Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser Leu Glu Met 15 10 15 <210> 787 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
296
PL 211 164 B1 <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 787
Tyr Tyr Asp Gly Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Val Met Pro
1 5 10 15
Ala
<210> <211> <212> <213> 788 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 788
Ser Asp > Ile Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> 789
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 789
Gin Arg Ile Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> 790
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 790
Ser Arg Ile Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 791 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 791
Arg Ser Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
PL 211 164 B1
297 <210> 792 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 792
Thr Ile 1 Ile Trp Glu Gin Pro 5 Tyr Ala Leu 10 Pro Leu
<210> 793
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 793
Trp Glu . Thr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 794 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 794 Ser Tyr Asp Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 795 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 795 Ser Arg Ile Trp Cys Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 796 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 796 Glu Ile Met Phe Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
298
PL 211 164 B1 <210> 797 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 797
Asp Tyr Val Trp Gin Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 798 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 798
Met Asp Leu Leu Val Gin Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 799 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 799
Gly Ser Lys Val Ile Leu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 800 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 800
Arg Gin Gly Ala Asn Ile Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
<210> 801
<211> 15
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY
PL 211 164 B1
299 <400> 801
Gly Gly Gly Asp Glu Pro Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 802 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 802
Ser Gin Leu Glu Arg Thr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 803 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 803
Glu Thr Trp Val Arg Glu Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 804 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 804
Lys Lys Gly Ser Thr Gin Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 805 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 805
Leu Gin Ala Arg Met Asn Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 806 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
300
PL 211 164 B1 <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 806
Glu Pro Arg Ser Gin Lys Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 807 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 807
Val Lys Gin Lys Trp Arg Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 808 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 808
Leu Arg Arg His Asp Val Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 809 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 809
Arg Ser Thr Ala Ser Ile Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 810 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 810
Glu Ser Lys Glu Asp Gin Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210>
<211>
<212>
811
PRT
PL 211 164 B1
301 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 811
Glu Gly Leu Thr Met Lys Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
<210> <211> <212> <213> 812 15 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY
<400> 812
Glu Gly Ser Arg Glu Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 813 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 813
Val Ile Glu Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 814 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 814
Val Trp Tyr Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 815 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 815
Ala Ser Glu Trp Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10
302
PL 211 164 B1 <210> 816 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 816
Phe Tyr Glu Trp 1 Trp Gln Pro 5 Tyr Ala Leu Pro 10 Leu
<210> 817
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 817
Glu Gly Trp Trp Val Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 818 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 818 Trp Gly Glu Trp Leu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 819 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 819 Asp Tyr Val Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 820 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 820
Ala His i Thr Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
PL 211 164 B1
303 <210> 821 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 821
Phe Ile Glu Trp Phe Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 822 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 822
Trp Leu Ala Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
823
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 823
Val Met Glu Trp Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 824 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 824
Glu Arg Met Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 825 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy
304
PL 211 164 B1
<222> (2, 3, 5)..(6)
<223> Xaa = dowolny aminokwas
<400> 825
Asn Xaa . Xaa Trp Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> 826
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 826
Trp Gly Asn Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 827 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 827 Thr Leu Tyr Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> 828
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 828
Val Trp i Arg Trp Glu Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 829 11 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 829 Leu Leu Trp Thr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> 830
<211> 12
<212> PRT
PL 211 164 B1
305 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (5)..(6) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 830
Ser Arg Ile Trp Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 831 12 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 831
Ser Asp i Ile Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> 832
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (5) . . (6)
<223> Xaa = dowolny aminokwas
<400> 832
Trp Gly Tyr Tyr Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 833 12 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 833 Thr Ser Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> 834 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
306
PL 211 164 B1 <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (5) . . (6)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 834
Val His Pro Tyr Xaa Xaa Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 835 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 835
Glu His Ser Tyr Phe Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 836 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1) . . (2)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 836
Xaa Xaa Ile Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 837 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 837
Ala Gin Leu His Ser Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10
<210> 838
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
PL 211 164 B1
307 <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 838
Trp Ala Asn Trp Phe Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 839 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 839
Ser Arg Leu Tyr Ser Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 840 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 840
Gly Val Thr Phe Ser Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 841 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 841
Ser Ile Val Trp Ser Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 842 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 842
Ser Arg Asp Leu Val Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 843 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
308
PL 211 164 B1 <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 843
His Trp Gly His Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Asp Asp Leu
Gly <210> 844 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 844
Ser Trp His Ser Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser Val Pro
Glu <210> 845 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 845
Trp Arg Asp Ser Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Pro Glu Ser
Ala <210> 846 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 846
Thr Trp Asp Ala Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Lys Trp Leu
Asp
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <210> 847 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PL 211 164 B1
309 <400> 847
Thr Pro Pro Trp Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser Leu Asp
Pro <210> 848 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 848
Tyr Trp Ser Ser Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser Val His
Ser <210> 849 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 849
Tyr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Gly Leu 15 10 <210> 850 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 850
Tyr Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 851 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 851
Glu Trp Ile Gin Pro Tyr Ala Thr Gly Leu 15 10 <210> 852 <211> 10
310
PL 211 164 B1 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 852
Asn Trp Glu Gln Pro Tyr Ala Lys Pro Leu 15 10 <210> 853 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 853
Ala Phe Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 854 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 854
Phe Leu Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 855 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 855
Val Cys Lys Gln Pro Tyr Leu Glu Trp Cys 15 10 <400> 856
Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 15 10 15 <210> 856 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
PL 211 164 B1
311
Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 857 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 857
Gln Gly Trp Leu Thr Trp Gln Asp Ser Val Asp Met Tyr Trp Gln Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 858 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 858
Phe Ser Glu Ala Gly Tyr Thr Trp Pro Glu Asn Thr Tyr Trp Gln Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 859 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 859
Thr Glu Ser Pro Gly Gly Leu Asp Trp Ala Lys Ile Tyr Trp Gln Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <400> 860
Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro 15 10 15 <210> 860 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
312
PL 211 164 B1
Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 861 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 861
Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 862 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 862
Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 863 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 863
Met Asn Asp Gin Thr Ser Glu Val Ser Thr Phe Pro Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <400> 864
Ser Trp Ser Glu Ala Phe Glu Gin Pro Arg Asn Leu Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 <210> 864 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
PL 211 164 B1
313
Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 865 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 865
Gin Tyr Ala Glu Pro Ser Ala Leu Asn Asp Trp Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 866 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 866
Asn Gly Asp Trp Ala Thr Ala Asp Trp Ser Asn Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 867 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 867
Thr His Asp Glu His Ile Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 868 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <400> 868
Met Leu Glu Lys Thr Tyr Thr Thr Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
Tyr Ala Leu Pro Leu
314
PL 211 164 B1 <210> 869 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 869
Trp Ser Asp Pro Leu Thr Arg Asp Ala Asp Leu Tyr Trp Gin Pro Tyr 15 10 15
Ala Leu Pro Leu 20 <210> 870 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 870
Ser Asp Ala Phe Thr Thr Gin Asp Ser Gin Ala Met Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 871 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 871
Gly Asp Asp Ala Ala Trp Arg Thr Asp Ser Leu Thr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 872 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <400> 872
Ala Ile Ile Arg Gin Leu Tyr Arg Trp Ser Glu Met Tyr Trp Gin Pro 15 10 15 <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
Tyr Ala Leu Pro Leu
PL 211 164 B1
315
316
PL 211 164 B1 <210> 877 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 877
Glu Asn Pro Phe Thr Trp Gln Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 878 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 878
Val Thr Pro Phe Thr Trp Glu Asp Ser Asn Val Phe Tyr Trp Gln Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 879 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 879
Gln Ile Pro Phe Thr Trp Glu Gln Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 880 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <400> 880
Gln Ala Pro Leu Thr Trp Gln Glu Ser Ala Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 15 10 15 <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
Tyr Ala Leu Pro Leu
PL 211 164 B1
317 <210> 881 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 881
Glu Pro Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Lys Ala Thr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 882 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 882
Thr Thr Thr Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 883 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 883
Glu Ser Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Ser Ala Leu Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 884 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 884
Glu Thr Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro
10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu
318
PL 211 164 B1 <210> 885 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 885
Glu Ala Thr Phe Thr Trp Ala Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr‘ Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 886 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 886
Glu Ala Leu Phe Thr Trp Lys Glu Ser Thr Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 887 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 887
Ser Thr Pro Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro Tyr 15 10 15
Ala Leu Pro Leu 20 <210> 888 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 888
Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro
10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu
PL 211 164 B1
319 <210> 889 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 889
Lys Ala Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Gin Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 890 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 890
Ser Thr Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 891 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 891
Asp Ser Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 892 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 892
Tyr Ile Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro
10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu
320
PL 211 164 B1 <210> 893 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 893
Gin Thr Ala Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 894 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 894
Glu Thr Leu Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Thr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 895 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 895
Val Ser Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 896 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 896
Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 <210> 897 <211> 11 <220>
<223>
PL 211 164 B1
321 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1) . . (1)
Pozycja 1, Xaa oznacza resztę fosfotyrosylu <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2) . . (2)
Pozycja 2, Xaa oznacza resztę 1-naftyloalanylu <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (6) . . (6)
Pozycja 6, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 897
Xaa Xaa Pro Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 898 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 898
Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 899 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 899
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
<210> 900
<211> 15
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY
322
PL 211 164 B1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10) .. (10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 900
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 901 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 901
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 902 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 902
Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 903 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (13) . . (13)
Pozycja 13, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 903
Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu
10 15
Pro Leu
PL 211 164 B1
323
<210> 907
<211> 8
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) . . (2)
<223> Xaa oznacza dowolny aminokwas
<220>
<221> inne cechy
<222> (4) . . (4)
<223> Xaa oznacza resztę prolilu albo azetydyny
<220>
<221> inne cechy
324
PL 211 164 B1 <222> (6)..(6) <223> Pozycja 6, Xaa oznacza S, A, V albo L <220>
<221> inne cechy <222> (7) . . (8) <223> Xaa oznacza dowolny aminokwas <400> 907
Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa
5 <210> 908 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Pozycja 1, Xaa oznacza Y, W albo F <220>
<221> inne cechy <222> (2, 7)..(8) <223> Xaa oznacza dowolny aminokwas <220>
<221> inne cechy <222> (4)..(4) <223> Pozycja 4, Xaa oznacza resztę prolilu albo azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (6)..(6) <223> Pozycja 6, Xaa oznacza S, A, V albo L <400> 908
Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa
5
<210> 909
<211> 8
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) . . (1)
<223> Pozycja 1, Xaa oznacza Y, W albo F
<220>
<221> inne cechy
<222> (2) . . (2)
<223> Pozycja 2, Xaa oznacza E, F, V, W albo Y
PL 211 164 B1
325
<210> 910 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (1) . . (1) <223> Pozycja 1, Xaa oznacza <220>
<221> inne cechy <222> (2)..(2) <223> Pozycja 2, Xaa oznacza <220>
<221> inne cechy <222> (3)..(3) <223> Pozycja 3, Xaa oznacza <220>
<221> inne cechy <222> (5)..(5) <223> Pozycja 5, Xaa oznacza <220>
<221> inne cechy <222> (7) . . (7) <223> Pozycja 7, Xaa oznacza <220>
<221> inne cechy <222> (8) . . (8) <223> Pozycja 8, Xaa oznacza
V, L, I, E, P, G, Y
Μ, T albo D
Y, W albo F
E, F, V, W albo Y resztę prolilu albo
S, A, V albo L
M, F, V, R, Q, Κ, T azetydyny;
S, D, L, I albo E;
326
PL 211 164 B1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (9) . . (9)
Pozycja 9, Xaa oznacza E, L, W, V, Η, I, G, A, D, L, Y, N, Q albo P <400> 910
Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa <210> 911 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 911
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 912 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 912
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 913 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 913
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15
<210> <211> <212> <213> 914 15 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY
<220>
PL 211 164 B1
327 <221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 914
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 915 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 915
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 916 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 916
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu
<210> 917
<211> 21
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220> <221> inne cechy
<222> (1) . . (1)
<223> Pozycja 1, Xaa oznacza A, D, E, F, G, K, Q, S, Τ, V albo Y
<220> <221> inne cechy
<222> (2) . . (2)
<223> Pozycja 2, Xaa oznacza A, D, G, I, N, P, S, T, V albo W
<220> <221> inne cechy
<222> (3) . . (3)
<223> Pozycja 3, Xaa oznacza A, D, G, L, N, p, s. T, W albo Y
328
PL 211 164 B1
<220>
<221> inne cechy
<222> (4) . . (4)
<223> Pozycja 4,
<220>
<221> inne cechy
<222> (5) . . (5)
<223> Pozycja 5,
<220>
<221> inne cechy
<222> (6) . . (6)
<223> Pozycja 6,
<220>
<221> inne cechy
<222> (7) . . (7)
<223> Pozycja 7,
<220>
<221> inne cechy
<222> (8) . . (8)
<223> Pozycja 8,
<220>
<221> inne cechy
<222> (9) . . (9)
<223> Pozycja 9,
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10
<220>
<221> inne cechy
<222> (11)·-(11)
<223> Pozycja 11
<220>
<221> inne cechy
<222> (12) . . (12)
<223> Pozycja 12
<220>
<221> inne cechy
<222> (13) . . (13)
<223> Pozycja 13
<220>
<221> inne cechy
<222> (14) . . (14)
<223> Pozycja 14
<220>
<221> inne cechy
<222> (16) . . (16)
<223> Pozycja 16
<220>
<221> inne cechy
<222> (18)..(18)
D, E, Q, R, S albo T
I, L, P, S, T albo W
E, F, K, N, Q, R, S albo Y;
E, F, Q, R, T albo W
D, P, S, T albo W
Xaa oznacza A, E, L, P, S, Τ, V albo Y
Xaa oznacza Y, W albo F
Xaa oznacza E, F, V, W albo Y
Xaa oznacza P albo resztę azetydyny;
PL 211 164 B1
329
<223> Pozycja 18, Xaa oznacza S, A, V albo L
<220>
<221> inne cechy
<222> (19)..(19)
<223> Pozycja 19, Xaa oznacza M, F, V, R, Q, K, T, S, D, L, I albo E
<220>
<221> inne cechy
<222> (20) . . (20)
<223> Pozycja 20, Xaa oznacza Q albo P.
<400> 917
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa . Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Xaa
Tyr Xaa Xaa Xaa Leu 20 <210> 918 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 918
Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 919 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 919
Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser 15 10 15
Gly Leu <210> 920 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 920
Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro
10 15
330
PL 211 164 B1
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 921 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 921
Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 922 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 922
Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 923 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 923
Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 924 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 924
Phe Glu T^rp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
10 15
PL 211 164 B1
331 <210> 925 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 925
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr 15 10 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
926
PRT
Sztuczna sekwencja
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10) . . (10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 926
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 927 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 927
Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr 15 10 <210> 928 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 928
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr
10
332
PL 211 164 B1 <210> 929 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 929
Ala Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 930 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 930
Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 931 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 931
Phe Glu Ala Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10
<210> <211> <212> <213> 932 11 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY
<220>
PL 211 164 B1
333 <221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 932
Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 933 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 933
Phe Glu Trp Thr Ala Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 934 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 934
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 935 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 935
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Ala Trp Gln Xaa Tyr
10
334
PL 211 164 B1 <210> 936 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 936
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Ala Gin Xaa Tyr
1 5 10
<210> 937
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (10) .. (10)
<223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny
<400> 937
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Ala
1 5 10
<210> 938
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 938
Phe Glu Trp Thr Gly Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10
<210> 939
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
PL 211 164 B1
335 <221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 5, reszta D-aminokwasu
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 939
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr <210> 940 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (5)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 940
Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 941 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (5) . . (5) <223> Pozycja 5, Xaa oznacza resztę kwasu pipekolinowego <220>
<221> inne cechy <222> (10) . . (10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 941
Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr
10 <210> 942 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (6)..(6) <223> Pozycja 6, Xaa oznacza resztę kwasu aminoizobutanowego
336
PL 211 164 B1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 942
Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gin Xaa Tyr
1 5 10
<210> 943
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (6) . . (6)
<223> Pozycja 6, Xaa oznacza resztę sarkozyny
<220>
<221> inne cechy
<222> (10) . . (10)
<223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny
<400> 943
Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gin Xaa Tyr
1 5 10
<210> 944
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (5)..(5) <223> Pozycja 5, Xaa oznacza resztę sarkozyny <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 944
Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr
1 5
<210> 945
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY
PL 211 164 B1
337
<220> <221> inne cechy
<222> (10) .. (10)
<223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny
<400> 945
Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gin Xaa Tyr
1 5 10
<210> <211> 946 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220> <221> inne cechy
<222> (5) . . (5)
<223> Pozycja 5, reszta D-aminokwasu
<220> <221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny
<400> 946
Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gin Xaa Tyr
1 5 10
<210> <211> 947 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220> <221> <222> <223> inne cechy (10)..(10) Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny
<400> 947
Phe Glu Trp Thr Val Pro Tyr Trp Gin Xaa Tyr
1 5 10
<210> 948
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> <223> (1) . . (1) Pozycja 1, acetylowana reszta Phe
338
PL 211 164 B1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 948
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 949 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Pozycja 1, acetylowana reszta Phe <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 949
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 950 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Pozycja 1, Xaa = 1-naftyloalanina <220>
<221> inne cechy <222> (10) . . (10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 950
Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1 5
<210> 951
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
PL 211 164 B1
339 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, xaa oznacza resztę azetydyny <400> 951
Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 952 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 952
Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 953 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (10) . . (10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 953
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 954 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 954
Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 15 10
340
PL 211 164 B1 <210> 955 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 955
Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 956 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (5)..(5) <223> Pozycja 5, Xaa = naftyloalanina <400> 956
Ser His Leu Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Val Gin Met 15 10 <210> 957 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (5) . . (5) <223> Pozycja 5, Xaa = naftyloalanina <400> 957
Thr Leu Val Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Leu Gin Thr 15 10
<210> 958
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY
PL 211 164 B1
341 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (5) . . (5)
Pozycja 5, Xaa = naftyloalanina <400> 958
Arg Gly Asp Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Val Gin Ser 15 10 <210> 959 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (5) . . (5)
Pozycja 5, Xaa = naftyloalanina <400> 959
Asn Met Val Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Ile Gin Thr 15 10 <210> 960 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 960
Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin <210> 961 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (3) . . (3)
Pozycja 3, Xaa = naftyloalanina <400> 961
Val Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Val Gin <210> 962 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
342
PL 211 164 B1 <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (7) . . (7) <223> Pozycja 7, Xaa oznacza resztę azetydyny <400> 962
Thr Phe Val Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 963 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, Xaa = p-benzoilo-L-fenyloalanina <400> 963
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Xaa 15 10 <210> 964 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Pozycja 1, Xaa = acetylowana reszta Phe <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Pozycja 11, Xaa = p-benzoilo-L-fenyloalanina <400> 964
Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Xaa 15 10
PL 211 164 B1
343
<210> 965
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<22I> inne cechy
<222> (8) . . (10)
<223> Pozycja 8, Xaa = p-benzoilo-L- fenyloalanina
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny
<400> 965
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 966 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLACJA <220>
<221> inne cechy <222> (8) . . (8) <223> Pozycja 8, Xaa = p-benzoilo-L-fenyloalanina <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny.
<400> 966
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gin Xaa Tyr
1 5
<210> <211> <212> <213> 967 11 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY
<220> <221> <222> inne cechy (7) . . (7)
344
PL 211 164 B1 <223> Pozycja 7, Xaa = p-benzoilo-L-fenyloalanina <220>
<221> inne cechy <222> (10) . . (10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny.
<400> 967
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Xaa Tyr Gln Xaa Tyr 15 10 <210> 968 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> MOD_RES <222> (1) . . (1) <223> ACETYLACJA <220>
<221> inne cechy <222> (7) . . (7) <223> Pozycja 7, Xaa = p-benzoilo-L-fenyloalanina <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny.
<400> 968
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Xaa Tyr Gln Xaa Tyr 15 10
<210> 969
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> MOD RES
<222> (1) . . (1)
<223> ACETYLACJA
<220>
<221> inne cechy
<222> (3) . . (3)
<223> Pozycja 3, Xaa = p-benzoilo-L- fenyloalanina
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny
PL 211 164 B1
345 <400> 969
Phe Glu Xaa Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr
10 <210> 970 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLACJA <220>
<221> inne cechy <222> (3)..(3) <223> Pozycja 3, Xaa = p-benzoilo-L-fenyloalanina <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny.
<400> 970
Phe Glu Xaa Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 971 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Pozycja 1, Xaa = p-benzoilo-L-fenyloalanina <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny.
<400> 971
Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr
1 5
<210> 972
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD ANTAGONISTY
346
PL 211 164 B1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1) . . (1)
Pozycja 1, Xaa = acetylowana p-benzoilo-L-fenyloalanina <220>
<221>
<222>
<223>
MOD_RES (1) . . (1) ACETYLACJA <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa oznacza resztę azetydyny.
<400> 972
Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 973 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 973
Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin <210> 974 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 974
Arg Leu Val Tyr Trp Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10 <210> 975 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (5) . . (5)
Pozycja 5, Xaa = naftyloalanina <400> 975
Arg Leu Val Tyr Xaa Gin Pro Tyr Ser Val Gin Arg 15 10
PL 211 164 B1
347 <210> 976 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 976
Arg Leu Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val 10 Gln Arg
1 5
<210> 977
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 977
Arg Leu . Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg
1 5 10
<210> 978
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<400> 978
Arg Leu . Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg
1 5 10
<210> <211> <212> <213> 979 11 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) . . (1)
<223> Pozycja 1, Xaa = D albo Y
<220>
<221> inne cechy
<222> (3) . . (3)
<223> Pozycja 3, Xaa = D albo S
<220>
<221> inne cechy
<222> (4) . . (4)
<223> Pozycja 4, Xaa = S, T albo A
<220>
348
PL 211 164 B1 <221> inne cechy <222> (5)..(5) <223> Pozycja 5, Xaa = S albo W <220>
<221> inne cechy <222> (6)..(6) <223> Pozycja 6, Xaa = S albo Y <220>
<221> inne cechy <222> (7) . . (7) <223> Xaa oznacza dowolny aminokwas <220>
<221> inne cechy <222> (8)..(8) <223> Pozycja 8, Xaa = N, S, K, H albo W
PL 211 164 B1
349 <210> 982 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 982
Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu 15 10 <210> 983 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 983
Pro Ala Arg Glu Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp Ser Phe Leu Ile Trp
Cys <210> 984 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 984
Thr Ser Glu Tyr Asp Asn Thr Thr Trp Tyr Glu Lys Phe Leu Ala Ser
Gln <210> 985 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 985
Ser Gln Ile Pro Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Gln Ser Phe Leu Leu His
Gly <210> 986 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
350
PL 211 164 B1 <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 986
Ser Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr
Tyr <210> 987 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 987
Glu Gin Ile Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp His Phe Leu Leu Ser
Tyr <210> 988 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 988
Thr Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr
Tyr <210> 989 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 989
Thr Tyr Thr Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Met Ser
Tyr <210> 990 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
PL 211 164 B1
351 <400> 990
Thr Met Thr Gin Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser.
Tyr <210> 991 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 991 ·
Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Ala Asn Leu Val Gin Thr Tyr Pro
Gin <210> 992 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 992
Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Ala Gin Tyr Pro
Asp <210> 993 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 993
His Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr Tyr Thr
Pro <210> 994 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
352
PL 211 164 B1 <400> 994
Ser Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser Tyr Lys·
Ala <210> 995 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 995 '
Gln Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Leu Gln Tyr Asn
Ala <210> 996 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 996
Asn Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Leu Gln Tyr Asn
Thr <210> 997 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 997
Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Asn His Asn
Leu <210> 998 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
PL 211 164 B1
353 <400> 998
His Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Gin Gin Gly Trp.
1.0
His <210> 999 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 999 · Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1000 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 1000
Tyr Ile Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1001 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 1001
Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gin Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20
<210> 1002
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
354
PL 211 164 B1 <220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1) . (1)
Pozycja 1, Xaa = fosfotyrozyna inne cechy (2) . . (2)
Pozycja 2, Xaa = naftyloalanina inne cechy (3) . . (3)
Pozycja 3, Xaa = fosfotyrozyna inne cechy (5) . . (5)
Pozycja 5, Xaa oznacza resztę azetydyny.
<400> 1002
Xaa Xaa Xaa Gin Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 <210> 1003 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 1003
Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1004 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 1004
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 1005 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
355 <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 1005
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Ser 15 10 15
Asp <210> 1006 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> inne cechy <222> (10) . . (10) <223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 1006
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15
<210> 1007
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> inne cechy
<222> (10) . . (10)
<223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna
<400> 1007
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr
10 <210> 1008 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLACJA <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10)
356
PL 211 164 B1 <223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 1008
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 15 10
<210> 1009
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> MOD RES
<222> (1) · . (1)
<223> ACETYLACJA
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna
<400> 1009
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 1010
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> MOD RES
<222> (1) · · (1)
<223> ACETYLACJA
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna
<400> 1010
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 1011
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> MOD_RES
PL 211 164 B1
357 <222> (1) . . (1) <223> ACETYLACJA <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 1011
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gin Xaa Tyr 15 10
<210> 1012
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> MOD RES
<222> (1) · · (1)
<223> ACETYLACJA
<220>
<221> inne cechy
<222> (10) . . (10)
<223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna
<400> 1012
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gin Xaa Tyr
10
<210> 1013
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> MOD RES
<222> (1) . . (1)
<223> ACETYLACJA
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna
<400> 1013
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gin Xaa Tyr
1 5 10
<210> 1014 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
358
PL 211 164 B1 <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10) . . (10)
Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 1014
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 15 10 15 <210> 1015 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10) . . (10)
Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 1015
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 1016 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10) . . (10)
Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 1016
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gin Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu <210> 1017 <211> 21 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <400> 1017
Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro 15 10 15
PL 211 164 B1
359
Tyr Ala Leu Pro Leu 20
<210> 1018
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> MOD RES
<222> (1) · . (1)
<223> ACETYLACJA
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Xaa W pozycji 10 oznacza azetydynę
<400> 1018
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr
10
<210> 1019
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> MOD RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLACJA
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna
<400> 1019
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr
10 <210> 1020 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLACJA
360
PL 211 164 B1 <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna <400> 1020
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 15 10
<210> 1021
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1
<220>
<221> MOD RES
<222> (1) . . (1)
<223> ACETYLACJA
<220>
<221> inne cechy
<222> (6) . . (6)
<223> Pozycja 6, reszta D-aminokwasu
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna.
<400> 1021
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 1022
<211> 11
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLACJA <220>
<221> inne cechy <222> (6)..(6) <223> Pozycja 6, reszta D-aminokwasu <220>
<221> inne cechy <222> (10)..(10) <223> Pozycja 10, Xaa = azetydyna.
PL 211 164 B1
361 <400> 1022
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 1023 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD ANTAGONISTY IL-1 <220>
<221>
<222>
<223>
MOD_RES (1) · · (1) ACETYLACJA <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (6) . . (6)
Pozycja 6, Reszta D-aminokwasu <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (10)..(10)
Pozycja 10, Xaa = azetydyna.
<400> 1023
Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gin Xaa Tyr 15 10 <210> 1024 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 1024
Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly 15 10 15
Tyr Lys Gly Gly 20 <210> 1025 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 1025
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
10 15
Pro Gin Gly Gly
362
PL 211 164 B1 <210> 1026 <211> 20 . <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 1026
Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15
Pro Leu Gly Gly 20 <210> 1027 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
ANTAGONISTA VEGF <400> 1027
Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 15 10 15
Glu Arg Leu <210> 1028 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
INHIBITOR MMP <400> 1028
Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys 15 10 <210> 1029 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 1029
Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg 15 10 15
Pro Gly Gly Gly 20 <210> 1030 <211> 20 <212> PRT
PL 211 164 B1
363 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 1030
Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser 15 10 15
Pro Leu Gly Gly 20 <210> 1031 <211> 20 <212> PRT · <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTAGONISTA VEGF <400> 1031
Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Ala Ala Asp Asp Tyr Gly Arg Cys Leu 15 10 15
Thr Glu Ala Gin 20 <210> 1032 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (1) . . (1)
Domena Fc przyłączona w pozycji 1 na C-końcu <400> 1032
Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala 15 10 15
Ala Arg Ala <210> 1033 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD TPO-MIMETYCZNY <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (19)..(19)
Domena Fc przyłączona w pozycji 19 na C-końcu
364
PL 211 164 B1 <400> 1033
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15
Gly Gly Gly
<210> 1034
<211> 25
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (25) . . (25)
<223> Domena Fc przyłączona w pozycj i 25 na C-końcu
<400> 1034
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys
Pro Gin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 <210> 1035 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 1035
Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg 15 10 15
Pro Gly Gly <210> 1036 <211> 18 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 1036
Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 15
Pro Gin <210> 1037 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
365 <220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 1037
Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gin 15 10 15
Pro Leu Arg Gly 20 <210> 1038 <211> 22 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 1038
Thr Ile Ala Gin Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys 15 10 15
Arg Pro Ser Pro Lys Ala 20 <210> 1039 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 1039
Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10 <210> 1040 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <400> 1040
Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 15 10 <210> 1041 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PEPTYD EPO-MIMETYCZNY <220>
<223>
366
PL 211 164 B1 <400> 1041
Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 15 10
<210> <211> <212> <213> 1042 12 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD EPO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (1)..(1) ·
<223> Xaa (Ροζ. 1) może oznaczać dowolny spośród 20 L-aminokwasów; oprócz
tego, że Xaa (Ροζ. 1) nie może być Y
<220>
<221> inne cechy
<222> (2) . . (2)
<223> Xaa W pozycji 2 może oznaczać dowolny spośród 20 L-aminokwasów
<220>
<221> inne cechy
<222> (3) . . (3)
<223> Xaa (Poz. 3) może oznaczać C, A, kwas alfa-amino-gamma-bromobutanowy
albo Hoc
<220>
<221> inne cechy
<222> (4) . . (4)
<223> Xaa (Poz. 4) może oznaczać R, H, L albo W
<220>
<221> inne cechy
<222> (5) . . (5)
<223> Xaa (Poz. 5) może oznaczać M, F albo I
<220>
<221> inne cechy
<222> (8) . . (8)
<223> Xaa W pozycji 8 może oznaczać dowolny spośród 20 L-aminokwasów
<220>
<221> inne cechy
<222> (11)..(11)
<223> Xaa (Poz. 11) może oznaczać D, E, I, L albo V
<220>
<221> inne cechy
<222> (12) . . (12)
<223> Xaa oznacza C, A, kwas alfa-amino-gamma-bromobutanowy albo Hoc,
pod warunkiem, że Xaa w pozycji 3 albo 12 oznacza C albo Hoc
<400> 1042
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa 15 10 <210> 1043 <211> 5
PL 211 164 B1
367 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<22 3 > PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <220>
<221> inne cechy <222> (3)..(4) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 1043
Asp Leu Xaa Xaa Leu
5 <210> 1044 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1044
Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Thr Leu 15 10
<210> 1045
<211> 20
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> INHIBITOR TNF-ALFA
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) · · (1)
<223> Domena Fc przyłączona w pozycji 1 na C-końcu
<400> 1045
Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu
10 15
Gly His Arg Pro 20
<210> 1046
<211> 20
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> INHIBITOR TNF-ALFA
<220>
<221> inne cechy
<222> (20) . . (20)
<223> Domena Fc przyłączona w pozycji 20 na C-końcu
368
PL 211 164 B1 <400> 1046
Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro Gly 15 10 15
Gly Gly Gly Gly 20
<210> 1047
<211> 20
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> ANTAGONISTA IL-1 R
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) . . (1)
<223> Domena Fc przyłączona w pozycji 1 na C-końcu
<400> 1047
Gly Gly Gly Gly Gly Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr
10 15
Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1048 <211> 20 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTAGONISTA IL-1 R <220>
<221> inne cechy <222> (20) . . (20) <223> Domena Fc przyłączona w pozycji 20 na C-końcu <400> 1048
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Gly 15 10 15
Gly Gly Gly Gly 20
<210> 1049
<211> 24
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> ANTAGONISTA VEGF
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) . . (1)
<223> Domena Fc przyłączona w pozycji 1 na C-końcu
PL 211 164 B1
369 <400> 1049
Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp. 15 10 15
Glu Trp Glu Cys Phe Glu Arg Leu 20
<210> 1050
<211> 24
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> ANTAGONISTA VEGF
<220>
<221> inne cechy
<222> (24) . . (24)
<223> Domena Fc przyłączona w pozycji 24 na C-końcu
<400> 1050
Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe
10 15
Glu Arg Leu Gly Gly Gly Gly Gly 20
<210> 1051
<211> 15
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> INHIBITOR MMP
<220>
<221> inne cechy
<222> (1) . (1)
<223> Domena Fc przyłączona w pozycji 1 na C-końcu
<400> 1051
Gly Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys
10 15 <210> 1052 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<22 3 > INHIBITOR MMP <220>
<221> inne cechy <222> (15) . . (15) <223> Domena Fc przyłączona w pozycji 15 na C-końcu <400> 1052
Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Gly Gly 15 10 15
370
PL 211 164 B1 <210> 1053 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1053
Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr Tyr 15 10 <210> 1054 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1054
Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr 1 5 <210> 1055 <211> 757 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
Fc-INHIBITOR TNF-ALFA <220>
<221>
<222>
CDS (4)..(747) <400> 1055 cat atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca get ccg gaa ctc Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 15 10 15 ctg ggg gga ccg tea gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
25 30 ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
40 45
144 age cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
55 60
192
gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac age
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
65 70 75
acg tac cgt gtg gtc age gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
80 85 90 95
240
288
PL 211 164 B1
371
372
PL 211 164 B1
Val 65 His Asn Ala Lys Thr Lys 70 Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr
75 80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys
225 230 235 240
Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro
245 <210> 1057 <211> 761 <212> DNA
<213> Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> INHIBITOR TNF-ALFA-Fc
<220>
<221> CDS
<222> (4) . . (747)
<400> 1057
cat atg gac ttc ctg ccg cac tac aaa aac acc tct ctg ggt cac cgt
Met Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg
1 5 10 15
ccg ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg
PL 211 164 B1
373
Pro Lys Asp 50 Thr Leu Met Ile Ser 55 Arg Thr Pro Glu Val 60 Thr Cys Val
gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac 240
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75
gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag 288
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
80 85 90 95
cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac 336
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa· 384
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag 432
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
ccc ega gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg 480
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
145 150 155
acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc 528
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
160 165 170 175
agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac 576
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc 624
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc 672
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag 720
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235
aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc gcgg 761
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
240 245
<210> <211> <212> <213> 1058 248 PRT Sztuczna sekwencj a
<220> <223> Konstrukt syntetyczny
<400> 1058
Met Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro 15 10 15
374
PL 211 164 B1
Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala. 20 25 30
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 35 40 45
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 50 55 60
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
70 75 80
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin
90 95
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin 100 105 110
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 115 120 125
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro 130 135 140
Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
145 150 155 160
Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
165 170 175
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr 180 185 190
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 195 200 205
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe 210 215 220
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys 225 230 235 240
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 245
PL 211 164 B1
375
ctg Leu ggg Gly gga Gly ccg Pro tca Ser 20 gtc Val ttc Phe ctc Leu ttc Phe ccc Pro 25 cca Pro aaa Lys ccc Pro aag Lys gac Asp 30 acc. Thr 96
ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg 144
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg 192
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc 240
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser
65 70 75
acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg 288
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu
80 85 90 95
aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc 336
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
100 105 110
ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca 384
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro
115 120 125
cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag 432
Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin
130 135 140
gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc 480
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155
gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg 528
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
160 165 170 175
cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc 576
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
180 185 190
acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc 624
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc 672
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser
210 215 220
ctg tct ccg ggt aaa ggt gga ggt ggt ggt ttc gaa tgg acc ccg ggt 720
Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Phe Glu Trp Thr Pro Gly
225 230 235
tac tgg cag ccg tac gct ctg ccg ctg taatggatcc ctcgag 763
Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
240 245
376
PL 211 164 B1
PL 211 164 B1
377 <220>
<223> ANTAGONISTA IL-l-FC <220>
<221> CDS <222> (4)..(747) <400> 1061
cat atg Met 1 ttc Phe gaa Glu tgg Trp acc Thr 5 ccg Pro ggt Gly tac Tyr tgg Trp cag Gin 10 ccg Pro tac Tyr gct Ala ctg Leu ccg Pro 15 48
ctg ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca 96
Leu Gly Gly Gly Gly 20 Gly Asp Lys Thr His 25 Thr Cys Pro Pro Cys 30 Pro
gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa 144
Ala Pro Glu Leu 35 Leu Gly Gly Pro Ser 40 Val Phe Leu Phe Pro 45 Pro Lys
ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg 192
Pro Lys Asp 50 Thr Leu Met Ile Ser 55 Arg Thr Pro Glu Val 60 Thr Cys Val
gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac 240
Val Val 65 Asp Val Ser His Glu 70 Asp Pro Glu Val Lys 75 Phe Asn Trp Tyr
gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag 288
Val 80 Asp Gly Val Glu Val 85 His Asn Ala Lys Thr 90 Lys Pro Arg Glu Glu 95
cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac 336
Gin Tyr Asn Ser Thr 100 Tyr Arg Val Val Ser 105 Val Leu Thr Val Leu 110 His
cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa 384
Gin Asp Trp Leu 115 Asn Gly Lys Glu Tyr 120 Lys Cys Lys Val Ser 125 Asn Lys
gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag 432
Ala Leu Pro 130 Ala Pro Ile Glu Lys 135 Thr Ile Ser Lys Ala 140 Lys Gly Gin
ccc ega gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg 480
Pro Arg 145 Glu Pro Gin Val Tyr 150 Thr Leu Pro Pro Ser 155 Arg Asp Glu Leu
acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc 528
Thr 160 Lys Asn Gin Val Ser 165 Leu Thr Cys Leu Val 170 Lys Gly Phe Tyr Pro 175
agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac 576
Ser Asp Ile Ala Val 180 Glu Trp Glu Ser Asn 185 Gly Gin Pro Glu Asn 190 Asn
tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc 624
Tyr Lys Thr Thr 195 Pro Pro Val Leu Asp 200 Ser Asp Gly Ser Phe 205 Phe Leu
tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc 672
Tyr Ser Lys 210 Leu Thr Val Asp Lys 215 Ser Arg Trp Gin Gin 220 Gly Asn Val
378
PL 211 164 B1
ttc tea tgc tcc gtg atg cat gag get ccg cac aac cac tac acg cag* 720
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin
225 230 235
aag age ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc 757
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
240 245
<210> 1062
<211> 248
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> Konstrukt syntetyczny
<400> 1062
Met Phe i Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gin Pro Tyr Ala Leu Pro Leu
Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr 20
His Thr 25
Cys Pro Pro Cys Pro Ala 30
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 35 40
Pro Pro Lys Pro 45
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 50 55
Glu Val 60
Thr Cys Val Val
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 65 70 75
Asn Trp Tyr Val 80
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 85
Lys Thr 90
Lys Pro Arg Glu Glu Gin 95
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 100 105
Leu Thr Val Leu His Gin 110
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 115 120
Ser Asn Lys Ala 125
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 130 135
Lys Ala 140
Lys Gly Gin Pro
Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro 145 150
Ser Arg 155
Asp Glu Leu Thr 160
Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys 165
Leu Val 170
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 175
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 180
Asn Gly 185
Gin Pro Glu Asn Asn Tyr 190
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 195 200
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 210 215
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 205
Gin Gin 220
Gly Asn Val Phe
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 225 230 235
Tyr Thr Gin Lys 240
PL 211 164 B1
379
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 245
<210> 1063
<211> 773
<212> DNA
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> Fc-ANTAGONISTA VEGF
<220>
<221> CDS
<222> (4)..(759) '
<400> 1063
cat atg gac aaa act cac aca tgt cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc 48
Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 15 10 15 ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
25 30 ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gte aca tgc gtg gtg gtg gac gtg 144
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
40 45 agc cac gaa gac cct gag gte aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg 192
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
55 60 gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc 240
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser
70 75 acg tac cgt gtg gte agc gte ctc acc gte ctg cac cag gac tgg ctg 288
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu
85 90 95 aat ggc aag gag tac aag tgc aag gte tcc aac aaa gcc ctc cca gcc 336
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
100 105 110
CCC Pro atc Ile gag Glu aaa Lys 115 acc Thr atc Ile tcc Ser aaa Lys gcc Ala 120 aaa Lys ggg Gly cag Gin ccc Pro ega Arg 125 gaa Glu cca Pro 384
cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag 432
Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin
130 135 140
gte agc ctg acc tgc ctg gte aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc
Val Ser 145 Leu Thr Cys Leu Val 150 Lys Gly Phe Tyr Pro 155 Ser Asp Ile Ala
gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg
val 160 Glu Trp Glu Ser Asn 165 Gly Gin Pro Glu Asn 170 Asn Tyr Lys Thr Thr 175
380
PL 211 164 B1
cct Pro ccc Pro gtg Val ctg Leu gac Asp 180 tcc Ser gac Asp ggc Gly tcc Ser ttc Phe 185 ttc Phe ctc Leu tac Tyr agc Ser aag Lys 190 ctc Leu. 576
acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc 624
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc 672
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
ctg tct ccg ggt aaa ggt ggt ggt ggt ggt gtt gaa ccg aac tgt gac 720
Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Asn Cys Asp
225 230 235
atc cat gtt atg tgg gaa tgg gaa tgt ttt gaa cgt ctg taactcgagg 769
Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe Glu Arg Leu
240 245 250 atcc 773 <210> 1064 <211> 252 <212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> Konstrukt . syntetyczny
<400> 1064
Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
1 5 10 15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
PL 211 164 B1
381
165 170 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile
225 230 235 240
His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe Glu Arg Leu
245 250
<210> 1065
<211> 773
<212> DNA
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> ANTAGONISTA VEGF-Fc <220>
<221> CDS
<222> (4) . . . (759)
<4oo> : 1065
cat atg gtt gaa ccg aac tgt gac atc cat gtt atg tgg gaa tgg gaa
Met Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu
1 5 10 15
tgt ttt gaa cgt ctg ggt ggt ggt ggt ggt gac aaa act cac aca tgt
Cys Phe Glu Arg Leu Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys
20 25 30
cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tea gtt ttc ctc
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
35 40 45
ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
50 55 60
gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc aag
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
65 70 75
ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
80 85 90 95
ccg cgg gag gag cag tac aac age acg tac cgt gtg gtc age gtc ctc
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
100 105 110
acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
115 120 125
382
PL 211 164 B1
gtc tcc aac aaa gcc ctc
Val Ser Asn 130 Lys Ala Leu
gcc aaa ggg cag ccc ega
Ala Lys 145 Gly Gln Pro Arg
cgg gat gag ctg acc aag
Arg 160 Asp Glu Leu Thr Lys 165
ggc ttc tat ccc agc gac
Gly Phe Tyr Pro Ser 180 Asp
ccg gag aac aac tac aag
Pro Glu Asn Asn 195 Tyr Lys
tcc ttc ttc ctc tac agc
Ser Phe Phe 210 Leu Tyr Ser
cag ggg aac gtc ttc tca
Gln Gly 225 Asn Val Phe Ser
cac tac acg cag aag agc
His Tyr Thr Gln Lys Ser
240 245 atcc cca gcc ccc atc gag aaa Pro Ala Pro Ile Glu Lys
135 gaa cca cag gtg tac acc Glu Pro Gln Val Tyr Thr 150 155 aac cag gtc agc ctg acc Asn Gln Val Ser Leu Thr
170 atc gcc gtg gag tgg gag Ile Ala Val Glu Trp Glu
185 acc acg cct ccc gtg ctg Thr Thr Pro Pro Val Leu
200 aag ctc acc gtg gac aag Lys Leu Thr Val Asp Lys
215 acc atc tcc aaa 432
Thr Ile Ser Lys·
140 ctg ccc cca tcc 480
Leu Pro Pro Ser
tgc tcc gtg atg cat gag
Cys 230 Ser Val Met His Glu 235
ctc tcc ctg tct ccg ggt
Leu Ser Leu Ser Pro 250 Gly
aaa taactcgagg 769
Lys tgc ctg gtc aaa 528
Cys Leu Val Lys
175 agc aat ggg cag 576
Ser Asn Gly Gln
190 gac tcc gac ggc 624
Asp Ser Asp Gly
205 agc agg tgg cag 672
Ser Arg Trp Gln
220 gct ctg cac aac 720
Ala Leu His Asn
773 <210> 1066 <211> 252 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <400> 1066
Met Val Glu Pro Asn Cys Asp 1 5
Phe Glu Arg Leu Gly Gly Gly 20
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 35
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 50 55
Thr Cys Val Val Val Asp Val 65 70
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 85
Ile His Val Met Trp Glu Trp 10
Gly Gly Asp Lys Thr His Thr 25 30
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 40 45
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 60
Ser His Glu Asp Pro Glu Val 75
Glu Val His Asn Ala Lys Thr 90
Glu
Cys
Leu
Glu
Lys
Lys
Cys
Pro
Phe
Val
Phe
Pro
PL 211 164 B1
383
Arg Glu
Val Leu
Ser Asn 130
Lys Gly 145
Asp Glu
Phe Tyr
Glu Asn
Phe Phe 210
Gly Asn 225
Tyr Thr
Glu Gin 100
His Gin 115
Lys Ala
Gin Pro
Leu Thr
Pro Ser 180
Asn Tyr 195
Leu Tyr
Val Phe
Gin Lys
Tyr Asn
Asp Trp
Leu Pro
Arg Glu 150
Lys Asn 165
Asp Ile
Lys Thr
Ser Lys
Ser Cys 230
Ser Leu 245
Ser Thr
Leu Asn 120
Ala Pro 135
Pro Gin
Gin Val
Ala Val
Thr Pro 200
Leu Thr 215
Ser Val
Ser Leu
Tyr Arg 105
Gly Lys
Ile Glu
Val Tyr
Ser Leu 170
Glu Trp 185
Pro Val
Val Asp
Met His
Ser Pro 250
Val Val
Glu Tyr
Lys Thr 140
Thr Leu 155
Thr Cys
Glu Ser
Leu Asp
Lys Ser 220
Glu Ala 235
Gly Lys
Ser Val 110
Lys Cys 125
Ile Ser
Pro Pro
Leu Val
Asn Gly 190
Ser Asp 205
Arg Trp
Leu His
Leu Thr
Lys Val
Lys Ala
Ser Arg 160
Lys Gly 175
Gin Pro·
Gly Ser
Gin Gin
Asn His 240
<210> 1067
<211> 748
<212> DNA
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> Fc-INHIBITOR MMP
<220>
<221> CDS
<222> (4)..(732)
<400> 1067
cat atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc 48
Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 15 10 15 ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
25 30 ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg 144
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
40 45
agc Ser cac His gaa Glu 50 gac Asp cct Pro gag Glu gtc Val aag Lys 55 ttc Phe aac Asn tgg Trp tac Tyr gtg Val 60 gac Asp ggc Gly gtg Val 192
gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc 240
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser
65 70 75
384
PL 211 164 B1 acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg· Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 80 85 90 95 aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
100 105 110 ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc ega gaa cca Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125 cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
130 135 140 ' gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 160 165 170 175 cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
180 185 190 acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
288
336
384
432
480
528
576
624
gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc 672
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
ctg tct ccg ggt aaa ggt gga ggt ggt ggt tgc acc acc cac tgg ggt 720
Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr His Trp Gly
225 230 235
748 ttc acc ctg tgc taatggatcc etegag
Phe Thr Leu Cys
240 <210> 1068 <211> 243 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <400> 1068
Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 15 10 15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
40 45
PL 211 164 B1
385
His Glu Asp 50 Pro Glu Val Lys 55 Phe Asn Trp Tyr Val 60 Asp Gly Val Glu-
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr His Trp Gly Phe
225 230 235 240
Thr Leu Cys
<210> 1069
<211 . > ' 763
<212> ] DNA
<213 Sztuczna sekwencj a
<220>
<223> INHIBITOR MMP-Fc
<220> <221> CDS
<222> (4) . . .(753)
<400> 1069
cat atg tgc acc acc cac tgg ggt ttc acc ctg tgc ggt gga ggc ggt 48
Met Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
ggg gac aaa ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct 96
Gly Asp Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
20 25 30
386
PL 211 164 B1
tgc Cys cca Pro gca Ala cct Pro 35 gaa Glu ctc Leu ctg Leu ggg Gly gga Gly 40 ccg Pro tca Ser gtt Val ttc Phe ctc Leu 45 ttc Phe ccc Pro. 144
cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca 192
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
50 55 60
tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac 240
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
65 70 75
tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg 288
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
80 85 90 95
gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc 336
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
100 105 110
ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc 384
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
115 120 125
aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa 432
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
130 135 140
ggg cag ccc ega gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat 480
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
145 150 155
gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc 528
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
160 165 170 175
tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag 576
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
180 185 190
aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc 624
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
195 200 205
ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg 672
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
210 215 220
aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac 720
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
225 230 235
acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc 763
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
240 245 250
<210> 1070
<211> 250
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
PL 211 164 B1
387 <223> Konstrukt syntetyczny <400> 1070
Met 1 Cys Thr Thr His 5 Trp Gly Phe Thr Leu 10 Cys Gly Gly Gly Gly 15 Gly
Asp Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
20 25 30
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
35 40 45
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
50 55 60
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp·
65 70 75 80
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
85 90 95
Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
100 105 110
His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
115 120 125
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
145 150 155 160
Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
165 170 175
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn
180 185 190
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
195 200 205
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn
210 215 220
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
225 230 235 240
Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245 250 <210> 1071 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1071
Cys Gly Arg Glu Cys Pro Arg Leu Cys Gin Ser Ser Cys 15 10
388
PL 211 164 B1 <210> 1072 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1072
Cys Asn Gly Arg Cys Val Ser Gly Cys Ala Gly Arg Cys 15 10 <210> 1073 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<22 3 > PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1073
Cys Leu Ser Gly Ser Leu Ser Cys <210> 1074 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1074
Asn Gly Arg Ala His Ala <210> 1075 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1075
Cys Asn Gly Arg Cys
5 <210> 1076 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1076
Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys 1 5
PL 211 164 B1
389 <210> 1077 <211> 7 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1077
Cys Gly Ser Leu Val Arg Cys <210> 1078 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1078
Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg <210> 1079 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1079
Gly Asp Leu Asp Leu Leu Lys Leu Arg Leu Thr Leu 15 10 <210> 1080 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ <400> 1080
Gly Asp Leu His Ser Leu Arg Gin Leu Leu Ser Arg 15 10
<210> 1081
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220> <223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ
<400> 1081
390
PL 211 164 B1
Arg Asp Asp Leu His Met Leu Arg Leu Gln Leu Trp
1 5 10
<210> 1082
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ
<400> 1082
Ser Ser Asp Leu His Ala Leu Lys Lys Arg Tyr Gly
1 5 10
<210> 1083
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ
<400> 1083
Arg Gly Asp Leu Lys Gln Leu Ser Glu Leu Thr Trp
1 5 10
<210> 1084
<211> 12
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY INTEGRYNĘ
<400> 1084
Arg Gly Asp Leu Ala Ala Leu Ser Ala Pro Pro Val
1 5 10
<210> 1085
<211> 20
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> ANTAGONISTA VEGF
<400> 1085
Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Val Ala Asp Asp Asn Gly Met Cys Val
1 5 10 15
Thr Glu Ala Gln 20 <210> 1086 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
391 <220>
<22 3 > ANTAGONISTA VEGF .
<400> 1086
Gly Trp Asp Glu Cys Asp Val Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 15 10 15
Ala Gly Val <210> 1087 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220> . <223> ANTAGONISTA VEGF <400> 1087
Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu 15 10 15 <210> 1088 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTAGONISTA VEGF <400> 1088
Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu 15 10 15 <210> 1089 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTAGONISTA VEGF <400> 1089
Gly Gly Asn Glu Cys Asp Ile Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 15 10 15
Glu Arg Leu <210> 1090 <211> 16 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTAGONISTA VEGF <400> 1090
Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Ala Ala Asp Asp Tyr Gly Arg Cys Leu 15 10 15
392
PL 211 164 B1 <210> 1091 <211> 8 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> INHIBITOR ΜΜΡ <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (6) . . (6)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 1091
Cys Leu Arg Ser Gly Xaa Gly Cys <210> 1092 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223 > INHIBITOR MMP <220?
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2, 3, 8)..(9)
Xaa = dowolny aminokwas.
<400> 1092
Cys Xaa Xaa His Trp Gly Phe Xaa Xaa Cys 15 10 <210> 1093 <211> 5 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> INHIBITOR MMP <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (2) . . (2)
Xaa = dowolny aminokwas <220>
<221>
<222>
<223>
inne cechy (4) . . (4)
Xaa = dowolny aminokwas <400> 1093
Cys Xaa Pro Xaa Cys
5 <210> 1094 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja
PL 211 164 B1
393 <220>
<22 3 > INHIBITOR ΜΜΡ <400> 1094
Cys Arg Arg His Trp Gly Phe Glu Phe Cys 15 10 <210> 1095 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> INHIBITOR MMP <400> 1095
Ser Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Ser 15 10 <210> 1096 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD CTLA4-MIMETYCZNY <400> 1096
Cys Ser Leu His Trp Gly Phe Trp Trp Cys 15 10 <210> 1097 <211> 15 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WĘGLOWODANO-(GDI ALFA)-MIMETYCZNY <400> 1097
Trp His Trp Arg His Arg Ile Pro Leu Gln Leu Ala Ala Gly Arg <210> 1098 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY BETA-2GPI AB <400> 1098
Leu Lys Thr Pro Arg Val 1 5 <210> 1099 <211> 8
394
PL 211 164 B1 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY BETA-2GPI AB <400> 1099
Asn Thr Leu Lys Thr Pro Arg Val <210> 1100 <211> 11 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY BETA-2GPI AB <400> 1100
Asn Thr Leu Lys Thr Pro Arg Val Gly Gly Cys 15 10 <210> 1101 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY BETA-2GPI AB <400> 1101
Lys Asp Lys Ala Thr Phe <210> 1102 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY BETA-2GPI AB <400> 1102
Lys Asp Lys Ala Thr Phe Gly Cys His Asp 15 10 <210> 1103 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY BETA-2GPI AB <400> 1103
Lys Asp Lys Ala Thr Phe Gly Cys His Asp Gly Cys 15 10
PL 211 164 B1
395 <210> 1104 <211> 6 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY BETA-2GPI AB <400> 1104
Thr Leu Arg Val Tyr Lys 1 5 <210> 1105 <211> 9 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
PEPTYD WIĄŻĄCY BETA-2GPI AB <400> 1105
Ala Thr Leu Arg Val Tyr Lys Gly Gly 1 5 <210> 1106 <211> 10 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD WIĄŻĄCY BETA-2GPI AB <400> 1106
Cys Ala Thr Leu Arg Val Tyr Lys Gly Gly 15 10 <210> 1107 <211> 14 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> MEMBRANOWY PEPTYD TRANSPORTUJĄCY <400> 1107
Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu 15 10 <210> 1108 <211> 12 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223>
MEMBRANOWY PEPTYD TRANSPORTUJĄCY <400> 1108
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly 15 10
396
PL 211 164 B1 <210> 1109 <211> 27 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> MEMBRANOWY PEPTYD TRANSPORTUJĄCY <400> 1109
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu 15 10 15
Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu 20 25 <210> 1110 <211>
<212>
<213> Brak sekwencji o tym numerze <220>
<223>
<400>
<210> 1111 <211>
<212>
<213> Brak sekwencji o tym numerze <220>
<223>
<400>
<210> 1112 <211> 57 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI PEPTYDU VEGF-MIMETYCZNEGO <400> 1112 gttgaaccga actgtgacat ccatgttatg tgggaatggg aatgttttga acgtctg <210> 1113 <211> 57 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> OLIGONUKLEOTYD WYKORZYSTYWANY DO KONSTRUKCJI PEPTYDU VEGF-MIMETYCZNEGO <400> 1113 cagacgttca aaacattccc attcccacat aacatggatg tcacagttcg gttcaac
PL 211 164 B1
397 <210> 1114 <211>
<212>
DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTYSENSOWNY PRIMER DLA KONSTRUKTU Fc <400> 1114 ccgcggatcc attacggacg gtgacccaga gaggtgtttt tgtagtgcgg caggaagtca 60 ccaccacctc cacctttacc c 81 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
1115
DNA
Sztuczna sekwencja
KONSTRUKT ANTAGONISTY VEGF <220>
<221>
<222>
CDS (1) . . (57) <400> 1115 gtt gaa ccg aac tgt gac atc cat gtt atg tgg gaa tgg gaa tgt ttt 48
Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 15 10 15 gaa cgt ctg 57
Glu Arg Leu <210> 1116 <211> 19 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <400> 1116
Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 15 10 15
Glu Arg Leu <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
1117
Brak sekwencj i o tym numerze <400>
<210> 1118 <211> 63
398
PL 211 164 B1 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> SENSOWNY PRIMER PCR DLA PEPTYDU INHIBITUJĄCEGO MMP <400> 1118 gaataacata tgtgcaccac ccactggggt ttcaccctgt gcggtggagg cggtggggac <210> 1119 <211> 81 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> SENSOWNY PRIMER PCR DLA PEPTYDU INHIBITORA TNF-ALFA <400> 1119 gaataacata tggacttcct gccgcactac aaaaacacct ctctgggtca ccgtccgggt 60 ggaggcggtg gggacaaaac t 81 <210> 1120 <211> 81 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTYSENSOWNY PRIMER PCR DLA KONSTRUKTU Fc-LINKER <400> 1120 ccgcggatcc attacagcgg cagagcgtac ggctgccagt aacccggggt ccattcgaaa 60 ccaccacctc cacctttacc c 81 <210> 1121 <211> 81 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> SENSOWNY PRIMER PCR DLA ANTAGONISTA IL-l-Fc <400> 1121 gaataacata tgttcgaatg gaccccgggt tactggcagc cgtacgctct gccgctgggt 60 ggaggcggtg gggacaaaac t 81 <210> 1122 <211>
<212>
<213> Brak sekwencji o tym numerze <220>
<223>
<400>
PL 211 164 B1
399
<210> 1128 <211> 39 <212> DNA
400
PL 211 164 B1 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTYSENSOWNY PRIMER PCR DLA KONSTRUKTU ANTAGONISTY VEGF <400> 1128 ccgcggatcc tcgagttaca gacgttcaaa acattccca <210> 1129 <211> 48 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> SENSOWNY PRIMER PCR DLA KONSTRUKTU ANTAGONISTY VEGF <400> 1129 atttgattct agaaggagga ataacatatg gttgaaccga actgtgac <210> 1130 <211> 51 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTYSENSOWNY PRIMER PCR DLA KONSTRUKTU ANTAGONISTY VEGF <400> 1130 acatgtgtga gttttgtcac caccaccacc acccagacgt tcaaaacatt c <210> 1131 <211> 51 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> SENSOWNY PRIMER PCR DLA KONSTRUKTU Fc <400> 1131 gaatgttttg aacgtctggg tggtggtggt ggtgacaaaa ctcacacatg t <210> 1132 <211> 39 <212> DNA <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> ANTYSENSOWNY PRIMER PCR DLA KONSTRUKTU Fc <400> 1132 ccgcggatcc tcgagttatt tacccggaga cagggagag
<210> 1133
<211> 36
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
PL 211 164 B1
401 <22 3 > KONSTRUKT MIMETYCZNEGO PEPTYDU TROMBOPOETYNY <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Grupa butoksykarbonylowa przyłączona do amino-końca <220>
<221> inne cechy <222> (2)..(2) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (5) . . (5) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego · <220>
<221> inne cechy <222> (7) . . (7) <223> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (8) . . (8) <223> Grupa trytylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220=· <221> inne cechy <222> (9 )..(9) <223> Grupa butoksykarbonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (13) . . (13) <223=. Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (18)..(18) <223> Grupa 1-(4,4-dimetylo-2,6-diokso-cykloheksylideno)ehylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (24)..(24) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (27) . . (27) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (29)..(29) <223> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy
402
PL 211 164 B1 <222> (30) . . (30) <223> Grupa trytylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (31) . . (31) <223> Grupa butoksykarbonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (35) . . (35) <223> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (36) . . (36) <223> Metoksy-żywica przyłączona do końca karboksylowego <400> 1133
Ile 1 Glu Gly Pro Thr 5 Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
10 15
Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu
20 25 30
Ala Ala Arg Ala 35 <210> 1134 <211> 36 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> KONSTRUKT MIMETYCZNEGO PEPTYDU TROMBOPOETYNY <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Grupa butoksykarbonylowa przyłączona do amino-końca <220>
<221> inne cechy <222> (2)..(2) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (5) . . (5) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (7) . . (7) <223> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (8 )..(8) <223> Grupa trytylowa przyłączona do łańcucha bocznego
PL 211 164 B1
403 <220>
<221> inne cechy <222> (9 )..(9) <223> Grupa butoksykarbonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (13) . . (13) <223> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (24)..(24) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (27)..(27) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (29) . . (29) <223> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (30)..(30) <223> Grupa trytylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (31)..(31) <223> Grupa butoksykarbonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (35) . . (35) <223> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (36)..(36) <223> Metoksy-żywica przyłączona do końca karboksylowego <400> 1134
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15
Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30
Ala Ala Arg Ala 35 <210> 1135 <211> 36 <212> PRT
404
PL 211 164 B1 <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> KONSTRUKT MIMETYCZNEGO PEPTYDU TROMBOPOETYNY <220>
<221> inne cechy <222> (1)..(1) <223> Grupa butoksykarbonylowa przyłączona do amino-końca <220>
<221> inne cechy <222> (2)..(2) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220> · <221> inne cechy <222> (5)..(5) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (7)..(7) <223> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (8 )..(8) <223> Grupa trytylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (9)..(9) <223> Grupa butoksykarbonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (13)..(13) <223> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (18)..(18) <223> Grupa bromoacetylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (24)..(24) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (27)..(27) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (29) . . (29) <223 > Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego
PL 211 164 B1
405 <220>
<221> inne cechy <222> (30)..(30) <223> Grupa trytylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (31)..(31) <223> Grupa butoksykarbonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (35)..(35) <223> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (36)..(36) <223> Metoksy-żywica przyłączona do końca karboksylowego <400> 1135
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 15 10 15
Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30
Ala Ala Arg Ala 35
<210> <211> <212> <213> 1136 36 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> KONSTRUKT MIMETYCZNEGO PEPTYDU TROMBOPOETYNY
<220> <221> <222> <223> inne cechy (18)..(18) Grupa bromoacetylowa przyłączona do łańcucha bocznego
<400> 1136 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
10 15
Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30
Ala Ala Arg Ala 35
<210> 1137
<211> 36
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> KONSTRUKT MIMETYCZNEGO PEPTYDU TROMBOPOETYNY
406
PL 211 164 B1 <220>
<221> inne cechy <222> (2)..(2) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (5) . . (5) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (7) . . (7) <223> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (8) . . (8) <223> Grupa trytylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (9 ) . . (9) <223> Grupa butoksykarbonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (13)..(13) <22 3> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (18) . . (18) <223> Grupa trytylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (24) . . (24) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (27)..(27) <223> Grupa tert-butylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (29) . . (29) <22 3> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (30) . . (30) <223> Grupa trytylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (31 )..(31) <223> Grupa butoksykarbonylowa przyłączona do łańcucha bocznego
PL 211 164 B1
407 <220>
<221> inne cechy <222> (35)..(35) <223> Grupa 2,2,4,6,7-pendametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylowa przyłączona do łańcucha bocznego <220>
<221> inne cechy <222> (36) . . (36) <223> Metoksy-żywica przyłączona do końca karboksylowego
<400> 1137
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu
25 30
Ala Ala Arg Ala 35
<210> <211> <212> <213> 1138 36 PRT Sztuczna sekwencja
<220> <223> KONSTRUKT ' MIMETYCZNEGO PEPTYDU TROMBOPOETYNY
<400> 1138
Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly
10 15
Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gin Trp Leu 20 25 30
Ala Ala Arg Ala 35 <210> 1139 <211> 13 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (3)..(3) <223> Xaa oznacza Arg albo Lys <220>
<221> inne cechy <222> (11)..(11) <223> Xaa oznacza Ser albo Thr <400> 1139
Pro Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Cys 15 10
408
PL 211 164 B1
<210> <211> <212> <213> 1140 14 PRT Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (4) . . (4)
<223> Xaa oznacza Arg albo Lys
<220>
<221> inne cechy
<222> (12)..(12)
<223> Xaa oznacza Ser albo Thr
<400> 1140
Met Prc i Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Cys
1 5 10
<210> 1141
<211> 15
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (5)..(5) <223> Xaa oznacza Arg albo Lys <220>
<221> inne cechy <222> (13) . . (13) <223> Xaa oznacza Ser albo Thr <400> 1141
Arg Met Pro Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Cys 15 10 15
<210> 1142
<211> 16
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (6) . . (6)
<223> Xaa oznacza Arg albo Lys
<220>
<221> inne cechy
<222> (14) . . (14)
<223> Xaa oznacza Ser albo Thr
PL 211 164 B1
409 <400> 1142
Asp Arg Met Pro Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Cys 15 10 15
<210> 1143
<211> 13
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- - ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (2) . . (2)
<223> Xaa oznacza Arg albo Lys
<220>
<221> inne cechy
<222> (10)..(10)
<223> Xaa oznacza Ser albo Thr
<400> 1143
Cys Xaa . Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Cys Lys
10
<210> 1144
<211> 14
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- - ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (3) . . (3)
<223> Xaa oznacza Arg albo Lys
<220>
<221> inne cechy
<222> (11)..(11)
<223> Xaa oznacza Ser albo Thr
<400> 1144
Pro Cys i Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Cys Lys
10
<210> 1145
<211> 15
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (4) . . (4)
410
PL 211 164 B1 <223> Xaa oznacza Arg albo Lys <220>
<221> inne cechy <222> (12) . . (12) <223> Xaa oznacza Ser albo Thr <400> 1145
Met Pro Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Cys Lys 15 10 15
<210> 1146
<211> 16
<212> PRT
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- - ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (5) . . (5)
<223> Xaa oznacza Arg albo Lys
<220>
<221> inne cechy
<222> (13) . . (13)
<223> Xaa oznacza Ser albo Thr
<400> 1146
Arg Met Pro Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Cys Lys
10 15 <210> 1147 <211> 17 <212> PRT <213> Sztuczna sekwencja <220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY <220>
<221> inne cechy <222> (6) . . (6) <223> Xaa oznacza Arg albo Lys <220>
<221> inne cechy <222> (14) . . (14) <223> Xaa oznacza Ser albo Thr <400> 1147
Asp Arg Met Pro Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Cys 15 10 15
Lys <210> 1148 <211> 6 <212> PRT
PL 211 164 B1
411
<213> Sztuczna sekwencja
<220>
<223> PEPTYD SOMATOSTATYNO- ALBO KORTYSTATYNO-MIMETYCZNY
<220>
<221> inne cechy
<222> (1)..(1)
<223> Xaa oznacza hydrofobową alifatyczną resztę aminokwasową
<220>
<221> inne cechy
<222> (4) . . (4)
<223> Xaa oznacza hydrofobową alifatyczną resztę aminokwasową
<400> 1148
Xaa Asn Ser Xaa Leu Asn
1 5
Zastrzeżenia patentowe

Claims (40)

1. Zwią zek o wzorze (X1)a-F1-(X2)b oraz jego multimery, gdzie:
F1 jest domeną Fc;
X1 oraz X2, każdy, jest niezależnie wybrany spośród -(L1)c-P1, -(L1)c-P1-(L2)d -P2, -(L1)c-P1-(L2)dP2-(L3)e-P3, oraz -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e -P3-(L4)f-P4
P1, P2, P3 oraz P4, każdy niezależnie, oznaczają randomizowane sekwencje farmakologicznie aktywnych peptydów;
L1, L2, L3 oraz L4, każdy niezależnie, oznaczają linker; a a, b, c, d, e oraz f, każdy niezależnie, oznaczają 0 lub 1, z tym zastrzeżeniem, że co najmniej jeden z symboli a oraz b jest 1, zaś określenie „peptyd” oznacza cząsteczki o 2 do 40 aminokwasach i ani X1, ani X2 nie oznacza proteiny występującej w przyrodzie.
2. Zwią zek według zastrz. 1, o wzorze X 1-F1 lub
F1-X2.
3. Zwią zek według zastrz. 1, o wzorze
F1-(L1)c-P1.
4. Zwią zek według zastrz. 1, o wzorze
F1-(L1)c-P1-(L2)d-P2.
1
5. Zwią zek według zastrz. 1, gdzie F1 jest domeną Fc IgG.
1
6. Zwią zek według zastrz. 1, gdzie F1 jest domeną Fc IgG1.
1
7. Zwią zek według zastrz. 1, gdzie F1 obejmuje sekwencję SEQ ID NO: 2.
8. Związek według zastrz. 1 albo 5, gdzie P1, P2, P3 oraz P4 - każ dy niezależnie oznacza randomizowaną sekwencję peptydowego antagonisty IL-1.
9. Związek według zastrz. 8, gdzie sekwencja peptydu antagonisty IL-1 jest wybrana z grupy obejmującej sekwencje SEQ ID NOS: 212, 907, 908, 909, 910, 917 i 979.
10. Związek według zastrz. 8, gdzie sekwencja peptydu antagonisty lL-1 jest wybrana z grupy obejmującej sekwencje SEQ ID NOS: 213 do 271,671 do 906,911 do 916 oraz 918 do 1023.
11. Związek według zastrz. 1 albo 5, gdzie P1, P2, P3 oraz P4 - każdy niezależnie oznacza randomizowaną sekwencję peptydu EPO-mimetycznego.
412
PL 211 164 B1
12. Związek według zastrz. 11, gdzie sekwencja peptydu EPO-mimetycznego jest wybrana z Tablicy 5.
13. Związek według zastrz. 11, obejmujący sekwencję wybraną spośród SEQ ID NOS: 83, 84,
85, 124, 419, 420, 421 oraz 461.
14. Związek według zastrz. 11, obejmujący sekwencję wybraną spośród SEQ ID NOS: 339 oraz 340.
15. Związek według zastrz. 11, obejmujący sekwencję wybraną spośród SEQ ID NOS: 20 oraz 22.
16. Związek według zastrz. 1 albo 5, gdzie P1, P2, P3 oraz P4, każdy niezależnie oznacza randomizowaną sekwencję peptydu TPO-mimetycznego.
17. Związek według zastrz. 16, gdzie P1 jest sekwencją peptydu TPO-mimetycznego wybraną z Tablicy 6.
18. Związek według zastrz. 16, mający sekwencję wybraną spomiędzy SEQ ID NOS: 6 i 12.
19. Związek według zastrz. 1 albo 5, gdzie P1, P2, P3 oraz P4, każdy niezależnie oznacza randomizowaną sekwencję peptydu antagonisty TNF.
20. Związek według zastrz. 1 albo 5, gdzie P1, P2, P3 oraz P4, każdy niezależnie oznacza randomizowaną sekwencję peptydu GCSF-mimetycznego.
21. DNA kodujący związek zdefiniowany w zastrz. 1.
22. Wektor ekspresji zawierający DNA zdefiniowany w zastrz. 21.
23. Komórka gospodarza zawierająca wektor ekspresji zdefiniowany w zastrz. 22.
24. Komórka gospodarza według zastrz. 23, będąca komórką E. coli.
25. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony w zastrz. 1, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, środkiem solubilizującym, adiuwantem i/lub nośnikiem.
26. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 jako środka terapeutycznego lub profilaktycznego.
27. Sposób wytwarzania aktywnego farmakologicznie związku, jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje
a) wybranie co najmniej jednego randomizowanego peptydu modulującego aktywność rozpatrywanej proteiny; i
b) wytwarzanie środka farmakologicznego, obejmującego co najmniej jedną domenę Fc kowalencyjnie połączoną z co najmniej jedną sekwencją aminokwasową wybranego peptydu lub peptydów, przy czym określenie „peptyd” odnosi się do cząsteczek o 2 do 40 aminokwasach.
28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że stosuje się peptyd wybrany w procesie obejmującym skrining biblioteki przedstawienia fagu, biblioteki przedstawienia E. coli, biblioteki rybosomowej lub chemicznej biblioteki peptydów.
29. Sposób według zastrz. 27 albo 28, znamienny tym, że jako peptyd stosuje się randomizowany peptyd EPO-mimetyczny.
30. Sposób według zastrz. 27 albo 28, znamienny tym, że jako peptyd stosuje się randomizowany peptyd TPO-mimetyczny.
31. Sposób według zastrz. 27 albo 28, znamienny tym, że jako peptyd stosuje się randomizowany peptyd antagonistę IL-1.
32. Sposób według zastrz. 27 albo 28, znamienny tym, że jako peptyd stosuje się randomizowany peptyd GCSF-mimetyczny.
33. Sposób według zastrz. 27 albo 28, znamienny tym, że jako peptyd stosuje się randomizowany peptyd antagonistę TNF.
34. Sposób według zastrz. 27 albo 28, znamienny tym, że jako peptyd stosuje się peptyd wybrany z Tablic 4 do 20.
35. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że wytwarza się związek mający budowę określoną wzorem (X1)a-F1-(X2)b lub jego multimer, gdzie:
F1 jest domeną Fc;
X1 oraz X2, każdy niezależnie, jest wybrany spośród -(L1)c-P1, -(L1)c-P1-(L2)d -P2, -(L1)c-P1-(L2)dP2-(L3)e-P3 oraz -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e -P3-(L4)f-P4
PL 211 164 B1
413
P1, P2, P3 oraz P4, każdy niezależnie, oznaczają randomizowane sekwencje farmakologicznie aktywnych peptydów;
L1, L2, L3 oraz L4, każdy niezależnie, jest linkerem; a a, b, c, d, e oraz f, każdy niezależnie, oznacza „0” lub „1”, z tym zastrzeżeniem, że co najmniej jeden z symboli „a” i „b” oznacza „1” i ani X1, ani X2 nie oznacza proteiny występującej w przyrodzie.
36. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że wytwarza się związek mający budowę określoną wzorem
X1-F1 lub
F1-X2.
37. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że wytwarza się związek mający budowę określoną wzorem
F1-(L1)c-P1 lub
F1-(L1)c-P1-(L2)d-P2.
38. Sposób według zastrz. 27 albo 28, albo 35, albo 36, albo 37, znamienny tym, że jako domenę Fc, określoną także symbolem F1 stosuje się domenę Fc IgG.
39. Sposób według zastrz. 27 albo 28, albo 35, albo 36, albo 37, znamienny tym, że jako domenę Fc, określoną także symbolem F1 stosuje się domenę Fc IgG1.
40. Sposób według zastrz. 27 albo 28, albo 35, albo 36, albo 37, znamienny tym, że jako domenę Fc, określoną także symbolem F1 stosuje się domenę Fc obejmującą sekwencję SEQ ID NO: 2.
414
PL 211 164 B1
Rysunki
FIG. 1
Wybór peptydu
I
Optymalizacja peptydu
I
Utworzenie konstruktu Fc-peptyd DNA
I
Wprowadzenie konstruktu do wektora ekspresji
I
Transfekowanie komórki gospodarza wektorem
I
Ekspresja wektora w komórce gospodarza ί
Utworzenie multimeru Fc w komórce gospodarza
I’
Wyodrębnienie multimeru Fc z komórki gospodarza
PL 211 164 B1
415
416
PL 211 164 B1
FIG. 3A
Fc r FIG. 3B Fc _ A < Λ 1 1 s s 1 1 ... 1 _ ζ 1 1 s s 1 1 FIG. 3C Fc A r Λ 1 1 s s I 1 L I 1 s s t 1
PL 211 164 B1
417
418
PL 211 164 B1 tBu Trt I I
Pbf i
FIG. 5
NH-Dde
JBu Jrt Pbf
Boc-IĘGPTLRQWLAARA-GGG-HN^CO-GGGG-ięGPTLRQWLAARA-OCH5-0 tBu Pbf Boc tBu pf^ Boc
2% H2NNH2/NMP
Żywica Wang
NHj |Bu Trt
Pbf i |Bu Jrt
T*
Boc-IEGrTŁRQWLAARA-GGG-HN 00-GGGG-ięGPTŁRQWLAARA-OCHjtBu Pbf Boc (BrCH^Ohol tBu Pbf Boc
Żywica Wang
Br^X tBu pt LQV tBu Pbf Boc
Γ- I Tw Ϊ fBufrt PW
Boc-IĘGPTLRQWLAARA-GGG-HN CO-GGGG-I^GPTLRQWLAARA—OCHp^J tBu Pbf Boc
TFA I Br-Jt.
Żywi ca Wang
H-IEGPTLRQWLAARA-GGG-HN CO-GGGG-IEGPTLRQWLAARA-OH
Peptyd I7b
MeO”
PEG 5000 pH8
MeO- PEG 5000
NH £
H-IEGPTLRQWLAARA-GGGHN CO-GGGG-IEGFTLRQWLAARA-OH
Peptyd 19
PL 211 164 B1
419 tBu Trt I
Pbf i
FIG.6
Trt i
tBu Trt I I
PM
I
H-IEGPTLRQWLAARA-GGGCGGGG-I^GPTLRQWLAARA-OCHr^ tBu PbfBoc tBu PbfBoc
Żywica Wang
TFA
H-IEGPTLRQWLAARA-GGG-HN CO«GGGG-IEGPTLRQWLAARA-OH
Peptyd 18 O
MeOPEG 5000 z1 pH 8
MeO- PEG5000 -N 0 λ
H-IEGPTLRQWLAARA-GGG-HN CO-GGGG-IEGPTLRQWLAARA-OH
Peptyd 20
420
PL 211 164 B1
PL 211 164 B1
421
422
PL 211 164 B1
FIG. 9
I
TCTAGATTTGTTTTAACTAATTAAAGGAGGAATAACATATGATCGAAGGTCCGACTCTGC 1 ................*.........*.........+.........*.......... «o agatctaaacaaaattgattaatttcctccttattgtatactagcttccaggctgagacg miegptlr· gtcagtggctggctgctcgtgctggcggtggtggcggagggggtggcattgagggcccaa 61 .........*.........*.........*.........*.........*.........+ 120 cagtcaccgaccgacgagcacgaccgccaccaccgcctcccccaccgtaactcccgggtt qwlaaraggggcgggiegpt· cccttcgccaatggcttgcagcacgcgcagggggaggcggtgggcacaaaactcacacat
121 .........+.........+........- +...................+.........+ 180 gggaagcggttaccgaacgtcgtgcgcgtccccctccgccacccctgttttgagtgtgta
LRQWLAARAGGGGGDSTHTC·
GTCCACCTTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTTTTCCTCTTCCCCCCAA
1Θ1 .........+.........+.........+·.........*---......+.........+ 240
CAGGTGGAACGGGTCGTGGACTTGAGGACCCCCCTGGCAGTCAAAAGGAGAAGGGGGGTT
PPC PAPBLLGGP3VFLFPPKAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCCTGGTGGTGGACG
241 .........+...................♦...................+.........+ 300
TTGGGTTCCTGTGGGAGTACTAGAGGCCCTGGGGACTCCAGTGTACGCACCACCACCTGC
PXDTLMISRTPEVTCVVVDVTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATA
PL366080A 1998-10-23 1999-10-25 Nowe związki stanowiące środki terapeutyczne, DNA kodujące te związki, wektory ekspresji zawierające wskazane kwasy DNA, komórki gospodarza zawierające wskazane wektory ekspresji, kompozycja farmaceutyczna zawierająca wskazane nowe związki, zastosowanie tych związków oraz sposób wytwarzania nowych związków stanowiących środki terapeutyczne PL211164B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10537198P 1998-10-23 1998-10-23
US09/428,082 US6660843B1 (en) 1998-10-23 1999-10-22 Modified peptides as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366080A1 PL366080A1 (pl) 2005-01-24
PL211164B1 true PL211164B1 (pl) 2012-04-30

Family

ID=26802505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366080A PL211164B1 (pl) 1998-10-23 1999-10-25 Nowe związki stanowiące środki terapeutyczne, DNA kodujące te związki, wektory ekspresji zawierające wskazane kwasy DNA, komórki gospodarza zawierające wskazane wektory ekspresji, kompozycja farmaceutyczna zawierająca wskazane nowe związki, zastosowanie tych związków oraz sposób wytwarzania nowych związków stanowiących środki terapeutyczne

Country Status (29)

Country Link
US (7) US6660843B1 (pl)
EP (1) EP1144454B2 (pl)
JP (9) JP2003512011A (pl)
KR (3) KR100753305B1 (pl)
CN (8) CN1310948C (pl)
AT (1) ATE380828T1 (pl)
AU (3) AU767725B2 (pl)
BG (1) BG65721B1 (pl)
BR (1) BR9914708A (pl)
CA (1) CA2347131C (pl)
CY (1) CY1107881T1 (pl)
CZ (1) CZ304242B6 (pl)
DE (1) DE69937752T3 (pl)
DK (1) DK1144454T4 (pl)
EA (1) EA005404B1 (pl)
ES (1) ES2299278T5 (pl)
HK (1) HK1042097B (pl)
HU (1) HU229485B1 (pl)
IL (2) IL142365A0 (pl)
MX (1) MXPA01003873A (pl)
NO (1) NO331733B1 (pl)
NZ (2) NZ510888A (pl)
PL (1) PL211164B1 (pl)
PT (1) PT1144454E (pl)
RS (1) RS51852B (pl)
SI (1) SI1144454T2 (pl)
SK (1) SK287037B6 (pl)
WO (1) WO2000024782A2 (pl)
ZA (1) ZA200102753B (pl)

Families Citing this family (574)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6743777B1 (en) * 1992-03-19 2004-06-01 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof
US7091311B2 (en) * 1996-06-07 2006-08-15 Smithkline Beecham Corporation Peptides and compounds that bind to a receptor
US7488590B2 (en) 1998-10-23 2009-02-10 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
DK2319928T3 (da) 1998-10-23 2013-06-24 Kirin Amgen Inc Dimere trombopoietiske peptidomimetika, der binder til MPL-receptor og har trombopoietisk aktivitet
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
WO2000047740A2 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Amgen Inc. Tnf-related proteins
ATE294571T1 (de) * 1999-03-03 2005-05-15 Lilly Co Eli Echinocandin pharmazeutische zusammensetzungen
ES2204548T3 (es) 1999-03-03 2004-05-01 Eli Lilly And Company Complejos de equinocandina/carbohidrato.
JP4387625B2 (ja) 1999-07-02 2009-12-16 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｈｅｒ２に結合する化合物
AU781618C (en) 1999-07-02 2006-03-16 Genentech Inc. FVIIa antagonists
CA2379388C (en) * 1999-07-13 2012-05-29 George N. Cox, Iii Immunoglobulin fusion proteins
SK782002A3 (en) 1999-07-21 2003-08-05 Lexigen Pharm Corp FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens
WO2001009165A2 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 The Johns Hopkins University ACTIVATION OF PEPTIDE PRODRUGS BY hK2
US7459540B1 (en) 1999-09-07 2008-12-02 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
US6808902B1 (en) * 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
ATE319737T1 (de) * 2000-04-21 2006-03-15 Amgen Inc Peptidderivate des apolipoproteins-a1/aii
US20020090646A1 (en) * 2000-05-03 2002-07-11 Amgen Inc. Calcitonin-related molecules
CA2407956A1 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
AU2001263114A1 (en) 2000-05-12 2001-11-26 Amgen Inc Methods and compositions of matter concerning april/g70, bcma, blys/agp-3, and taci
US7259146B2 (en) 2000-05-26 2007-08-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neuroprotective peptides
CA2410453A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neuroprotective peptides
AU7522601A (en) * 2000-06-02 2001-12-11 Eidgenoess Tech Hochschule Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
US7355019B2 (en) * 2000-06-06 2008-04-08 Sibtech, Inc. Cysteine-containing peptide tag for site-specific conjugation of proteins
ATE431405T1 (de) * 2000-09-05 2009-05-15 Amgen Inc Tnf-rezeptor-ähnliche moleküle und deren anwendungen
US20040253242A1 (en) * 2000-12-05 2004-12-16 Bowdish Katherine S. Rationally designed antibodies
ES2258558T3 (es) * 2000-12-05 2006-09-01 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Anticuerpos diseñados racionalmente.
US7396917B2 (en) * 2000-12-05 2008-07-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Rationally designed antibodies
AU2003295623B2 (en) * 2000-12-05 2008-06-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Rationally designed antibodies
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7622446B2 (en) * 2001-04-18 2009-11-24 The Open University Polypeptides, derivatives and uses thereof
US7491702B2 (en) * 2001-04-18 2009-02-17 The Open University Polypeptides related to amyloid precursor protein, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment using the same
SK288175B6 (sk) 2001-05-11 2014-04-02 Amgen Inc. Látková kompozícia viažuca polypeptid TALL-1, kódujúca DNA, expresný vektor a hostiteľská bunka
JP4212470B2 (ja) * 2001-06-26 2009-01-21 アムジェン フレモント インク． Ｏｐｇｌへの抗体
EP1451333B1 (en) 2001-10-04 2009-06-24 Immunex Corporation Ul16 binding protein 4
US7138370B2 (en) 2001-10-11 2006-11-21 Amgen Inc. Specific binding agents of human angiopoietin-2
US7332474B2 (en) * 2001-10-11 2008-02-19 Amgen Inc. Peptides and related compounds having thrombopoietic activity
MX339524B (es) * 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
US7521053B2 (en) 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7205275B2 (en) 2001-10-11 2007-04-17 Amgen Inc. Methods of treatment using specific binding agents of human angiopoietin-2
US20030113270A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Clark Abbot F. Vasoactive intestinal peptides for glaucomatous retinopathy
US20030138975A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Diagnostic signal amplification with proteinoid microspheres
US7056535B2 (en) * 2001-12-20 2006-06-06 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Triggered release from proteinoid microspheres
US8188231B2 (en) 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7662925B2 (en) 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
DE10209822A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid
DE10209821A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid
JP2005521401A (ja) 2002-03-27 2005-07-21 イミュネックス・コーポレーション ポリペプチド産生を増加させる方法
US20030191056A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-09 Kenneth Walker Use of transthyretin peptide/protein fusions to increase the serum half-life of pharmacologically active peptides/proteins
PL375041A1 (pl) 2002-04-05 2005-11-14 Amgen Inc. Ludzkie neutralizujące przeciwciała anty-OPGL, będące selektywnymi inhibitorami ścieżki OPGL
US6991800B2 (en) * 2002-06-13 2006-01-31 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Antifungal parenteral products
CA2490409A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Centocor, Inc. Mammalian ch1 deleted mimetibodies, compositions, methods and uses
CN1675243A (zh) * 2002-08-06 2005-09-28 阿普拉根有限责任公司 结合分子
EP1394180B1 (de) * 2002-08-06 2008-07-16 AplaGen GmbH Synthetische Mimetika von physiologischen Bindungsmolekülen
PL376536A1 (pl) 2002-08-28 2006-01-09 Immunex Corporation Kompozycje i sposoby leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
KR101317045B1 (ko) 2002-09-06 2013-10-16 암젠 인코포레이티드 치료학적 인체 항-ｉｌ-1ｒ1 모노클로날 항체
CN100348618C (zh) 2002-09-11 2007-11-14 弗雷泽纽斯卡比德国有限公司 生产羟烷基淀粉衍生物的方法
HRP20050265B1 (hr) 2002-09-18 2016-05-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Postupci povećanja proizvodnje trombocita i matičnih hematopoetskih stanica
US6919426B2 (en) 2002-09-19 2005-07-19 Amgen Inc. Peptides and related molecules that modulate nerve growth factor activity
ATE541857T1 (de) 2002-09-27 2012-02-15 Xencor Inc Optimierte fc-varianten und herstellungsverfahren dafür
US20040149235A1 (en) * 2002-10-04 2004-08-05 Pogue Albert S. Apparatus and method for removal of waste from animal production facilities
PT1558643E (pt) 2002-11-09 2009-08-24 Immunocore Ltd Apresentação de um receptor das células t
EA009056B1 (ru) * 2002-12-20 2007-10-26 Амген, Инк. Связывающие агенты, ингибирующие миостатин
US7125849B2 (en) * 2003-01-14 2006-10-24 The Scripps Research Institute Peptide-based angiogenesis inhibitors and methods of use thereof
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
RU2005127668A (ru) * 2003-02-06 2006-01-27 Мерк Патент ГмбХ (DE) Пептидные сульфонамиды
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8084582B2 (en) 2003-03-03 2011-12-27 Xencor, Inc. Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants
US9051373B2 (en) 2003-05-02 2015-06-09 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20050281829A1 (en) * 2003-05-06 2005-12-22 Hehir Cristina A T Fc chimeric proteins with anti-HIV drugs
TWI353991B (en) * 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
US7348004B2 (en) * 2003-05-06 2008-03-25 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
WO2004100882A2 (en) * 2003-05-06 2004-11-25 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of drug binding to serum albumin
ES2333598T5 (es) 2003-05-06 2013-09-04 Biogen Idec Hemophilia Inc Proteinas quimericas del factor de coagulacion fc para tratar la hemofilia.
AU2004238870B8 (en) * 2003-05-12 2010-04-15 Affymax, Inc. Novel peptides that bind to the erythropoietin receptor
BRPI0411160A (pt) * 2003-05-12 2006-07-11 Affymax Inc novos compostos modificados com poli(glicol etilênico) e usos dos mesmos
AU2004238364A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Affymax, Inc. Spacer moiety for poly(ethylene glycol) -modified peptides
CA2525497A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Affymax, Inc. Peptides that bind to the erythropoietin receptor
EP1638995B1 (de) * 2003-06-20 2015-08-26 Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH Neue oberflächenprotein-(hbsag-) variante des hepatitis b virus
BRPI0412885A (pt) 2003-07-18 2006-10-03 Amgen Inc polipeptìdios, agentes de ligação especìficos, moléculas de ácido nucleico e linhas de células isoladas, células hospedeiras, composições e anticorpo ou domìnio de ligação de antìgeno e métodos de tratamento de cáncer e de tumor sólido num paciente, de detecção do nìvel do fator de crescimento hepatócito (hgf) numa amostra, de obtenção de anticorpo e de inibição da ligação de hgf a met e de diminuição ou prevenção da ligação de qualquer um dos agentes de ligação especìficos ao fator de crescimento hepatócito (hgf)
AU2004261941B2 (en) 2003-07-25 2008-04-10 Amgen Inc. Antagonists and agonists of LDCAM and methods of use
WO2005014655A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
WO2005047461A2 (en) 2003-08-18 2005-05-26 The Regents Of The University Of California Polypeptide display libraries and methods of making and using thereof
ES2304069B1 (es) 2003-08-22 2009-08-12 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Peptidos con capacidad de unirse al factor transformante de crecimiento beta 1 (tgf-b1).
US8158589B2 (en) 2003-08-22 2012-04-17 Proyecto Biomedicine Cima, S.L. Peptides with the capacity to bind to transforming growth factor β1 (TGF-β1)
US8101720B2 (en) 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
UA89481C2 (uk) * 2003-09-30 2010-02-10 Центокор, Инк. Еритропоетинові міметичні шарнірно-серцевинні міметитіла людини, композиції, способи та застосування
CN1890383A (zh) * 2003-09-30 2007-01-03 森托科尔公司 人铰链核心模拟体、组合物、方法和用途
WO2005044188A2 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Amgen Inc. Compositions and methods to modulate an immune response to an immunogenic therapeutic agent
US8110665B2 (en) 2003-11-13 2012-02-07 Hanmi Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising an immunoglobulin FC region as a carrier
EP1682582B1 (en) * 2003-11-13 2011-08-31 Hanmi Holdings Co., Ltd Method for the mass production of immunoglobulin constant region
JP4982183B2 (ja) 2003-12-12 2012-07-25 ジェネンコー・インターナショナル・インク Ｃａｂ分子
AU2004315198A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-18 Genentech, Inc. Variants of the extracellular domain of BCMA and uses thereof
EP2279752A3 (en) * 2004-03-11 2011-08-24 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by native chemical ligation
EA010501B1 (ru) 2004-03-11 2008-10-30 Фрезениус Каби Дойчланд Гмбх Конъюгаты гидроксиалкилкрахмала и белка, полученные восстановительным аминированием
EP2053062A1 (en) 2004-03-24 2009-04-29 Xencor, Inc. Immunoglobin variants outside the Fc region
RS57852B1 (sr) * 2004-04-02 2018-12-31 Swedish Orphan Biovitrum Ab Publ Postupci za smanjenje agregacije il-1ra
US20050222040A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-06 Blm Group, Inc. Vertebrate peptide modulators of lipid metabolism
DE602005023138D1 (de) 2004-04-15 2010-10-07 Genencor Int Anti-cea scfv-beta-lactamase konstrukte (cab moleküle) in adept
JP2005309295A (ja) * 2004-04-26 2005-11-04 Nec Corp 光増幅素子、光増幅装置および光増幅システム
US20050281800A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Targeting sites of damaged lung tissue
US7678767B2 (en) 2004-06-16 2010-03-16 Pneumrx, Inc. Glue compositions for lung volume reduction
US20050281739A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue using compositions
US20050281798A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Targeting sites of damaged lung tissue using composition
US7608579B2 (en) * 2004-06-16 2009-10-27 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction using glue compositions
US7553810B2 (en) * 2004-06-16 2009-06-30 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction using glue composition
US20050281740A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue
AU2005260763B2 (en) * 2004-06-30 2011-12-22 Nektar Therapeutics Polymer-factor IX moiety conjugates
JP5113519B2 (ja) 2004-07-08 2013-01-09 ヌームアールエックス・インコーポレーテッド 胸膜滲出の治療装置，治療方法及び材料
US8143380B2 (en) * 2004-07-08 2012-03-27 Amgen Inc. Therapeutic peptides
US20150010550A1 (en) 2004-07-15 2015-01-08 Xencor, Inc. OPTIMIZED Fc VARIANTS
ME00226B (me) 2004-07-15 2011-02-10 Medarex Llc Humana anti-ngf neutrališuća antitijela kao selektivni inhibitori ngf signalne kaskade
WO2007001332A2 (en) * 2004-08-04 2007-01-04 University Of Massachusetts Anti-pathogen immunoadhesins
US20060210542A1 (en) * 2004-08-16 2006-09-21 Yurkow Edward J Use of TPO mimetic compounds and pharmaceutical compositions in the treatment of anemia
US7393662B2 (en) 2004-09-03 2008-07-01 Centocor, Inc. Human EPO mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
ES2629397T3 (es) * 2004-09-24 2017-08-09 Amgen Inc. Moléculas de Fc modificadas
EP1799700A4 (en) * 2004-09-27 2009-02-11 Centocor Inc SRAGE MIMETIC BODIES, COMPOSITIONS, PROCESSES AND USES
MX2007005378A (es) * 2004-11-04 2008-02-14 Genentech Inc Polipeptidos que ligan a baff y/o april.
WO2006062685A2 (en) * 2004-11-11 2006-06-15 Affymax, Inc. Novel peptides that bind to the erythropoietin receptor
JP2008519858A (ja) * 2004-11-11 2008-06-12 アフィーマックス・インコーポレイテッド エリスロポエチンレセプターに結合する新規ペプチド
DK1817340T3 (da) 2004-11-12 2012-08-13 Xencor Inc Fc-varianter med ændret binding til fcrn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US20070110760A1 (en) * 2005-01-14 2007-05-17 Monroe John G Methods and compositions targeting viral and cellular ITAM motifs, and use of same in identifying compounds with therapeutic activity
US8053415B2 (en) * 2005-01-21 2011-11-08 Washington University In St. Louis Compounds having RD targeting motifs
CA2598316C (en) * 2005-02-18 2013-10-15 The University Of Tokushima Polyoxyalkylene chain-containing lipid derivative and lipid film structure containing such derivative
US7723472B2 (en) * 2005-02-28 2010-05-25 The Regents Of The University Of California Extracellular matrix binding chimeric proteins and methods of use thereof
US20060241040A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-26 Alberto Visintin Methods of treating disorders associated with toll-like receptor 4 (TLR4) signalling
US7833979B2 (en) * 2005-04-22 2010-11-16 Amgen Inc. Toxin peptide therapeutic agents
EP1877102B1 (en) 2005-04-28 2014-05-07 Danisco US Inc. Tab molecules
US7919461B2 (en) 2005-06-03 2011-04-05 Affymax, Inc. Erythropoietin receptor peptide formulations and uses
US7550433B2 (en) 2005-06-03 2009-06-23 Affymax, Inc. Erythropoietin receptor peptide formulations and uses
US8324159B2 (en) * 2005-06-03 2012-12-04 Affymax, Inc. Erythropoietin receptor peptide formulations and uses
ES2776657T3 (es) 2005-06-14 2020-07-31 Amgen Inc Formulaciones de proteínas autotamponantes
US7566456B2 (en) * 2005-06-23 2009-07-28 Haiming Chen Allergen vaccine proteins for the treatment and prevention of allergic diseases
US20100145006A1 (en) * 2005-06-23 2010-06-10 Hans-Georg Frank Supravalent compounds
CN103145838A (zh) * 2005-06-30 2013-06-12 Abbvie公司 Il-12/p40结合蛋白
EP2397497A3 (en) 2005-07-18 2013-11-27 Amgen, Inc Human anti-B7RP1 neutralizing antibodies
UA97469C2 (uk) * 2005-07-25 2012-02-27 Емерджент Продакт Дівелопмент Сіетл, Елелсі Гуманізована специфічна до cd37 зв'язувальна молекула імуноглобуліну
WO2007037795A2 (en) 2005-08-05 2007-04-05 Amgen Inc. Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation
US8008453B2 (en) 2005-08-12 2011-08-30 Amgen Inc. Modified Fc molecules
JP5846712B2 (ja) * 2005-08-16 2016-01-20 ハンミ サイエンス カンパニー リミテッドＨａｎｍｉ Ｓｃｉｅｎｃｅｃｏ．，Ｌｔｄ． 開始メチオニン残基が除去された免疫グロブリンＦｃ領域の大量生産方法
US7612181B2 (en) * 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US20090215992A1 (en) * 2005-08-19 2009-08-27 Chengbin Wu Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
EP3181575B1 (en) 2005-08-31 2021-03-17 The Regents of The University of California Cellular libraries of peptide sequences (clips) and methods of using the same
KR100780405B1 (ko) * 2005-08-31 2007-11-28 재단법인서울대학교산학협력재단 알파 나선형 펩티드를 이용한 ｒｎａ 특이적 결합 펩티드탐색 방법
EP1762250A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
CA2622772A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Viral Logic Systems Technology Corp. Immunomodulatory compositions and uses therefor
JP2009510002A (ja) 2005-09-30 2009-03-12 アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 反発誘導分子（ｒｇｍ）タンパク質ファミリーのタンパク質の結合ドメイン、及びその機能的断片、及びそれらの使用
CA2624189A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
AU2006302254B2 (en) 2005-10-06 2011-05-26 Xencor, Inc. Optimized anti-CD30 antibodies
EP1933873A4 (en) 2005-10-13 2009-12-02 Human Genome Sciences Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH POSITIVE DISEASES FOR SELF-ANTIBODIES
US8445642B1 (en) * 2005-10-13 2013-05-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Methods to differentiate protein conformers
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
EP1948785B1 (en) * 2005-10-24 2014-01-15 Janssen Biotech, Inc. Glp-2 mimetibodies, polypeptides, compositions, methods and uses
DK1978993T3 (en) * 2005-10-31 2017-03-20 Oncomed Pharm Inc Compositions and Methods for Treating Cancer Based on Human FZD Receptors
US7723477B2 (en) * 2005-10-31 2010-05-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth
US8067562B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Amgen Inc. Isolated nucleic acid molecule comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1
AU2006319358B2 (en) 2005-11-30 2012-01-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Anti-Abeta globulomer antibodies, antigen-binding moieties thereof, corresponding hybridomas, nucleic acids, vectors, host cells, methods of producing said antibodies, compositions comprising said antibodies, uses of said antibodies and methods of using said antibodies
KR20140087058A (ko) 2005-11-30 2014-07-08 애브비 인코포레이티드 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도
MX2008007324A (es) * 2005-12-06 2009-03-04 Amgen Inc Usos de antagonistas de miostatina.
CA2630782C (en) 2005-12-08 2015-02-03 Amgen Inc. Improved host cells and culture methods
AR057233A1 (es) 2005-12-12 2007-11-21 Hoffmann La Roche Glicosilacion en la region variable
WO2007100937A2 (en) * 2006-01-19 2007-09-07 The Regents Of The University Of Michigan System and method for spectroscopic photoacoustic tomography
US9012605B2 (en) * 2006-01-23 2015-04-21 Amgen Inc. Crystalline polypeptides
US7625564B2 (en) * 2006-01-27 2009-12-01 Novagen Holding Corporation Recombinant human EPO-Fc fusion proteins with prolonged half-life and enhanced erythropoietic activity in vivo
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
AR059193A1 (es) 2006-01-31 2008-03-12 Bayer Schering Pharma Ag Modulacion de la actividad de mdl-1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
EP1816201A1 (en) 2006-02-06 2007-08-08 CSL Behring GmbH Modified coagulation factor VIIa with extended half-life
TW200745163A (en) 2006-02-17 2007-12-16 Syntonix Pharmaceuticals Inc Peptides that block the binding of IgG to FcRn
WO2007109370A2 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Viral Logic Systems Technology Corp. Methods for identifying polypeptide targets and uses thereof for treating immunological diseases
US8129334B2 (en) 2006-03-31 2012-03-06 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for treating neurodegenerative disorders and Alzheimer'S disease and improving normal memory
CA2648035A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Centocor, Inc. Human epo mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses for preventing or treating glucose intolerance related conditions or renal disease associated anemia
NZ572379A (en) 2006-04-05 2012-06-29 Univ Rockefeller Polypeptides with enhanced anti-inflammatory and decreased cytotoxic properties and relating methods
PL2007885T3 (pl) * 2006-04-11 2010-12-31 Csl Behring Gmbh Sposób zwiększania odzysku peptydów terapeutycznych in vivo
US9283260B2 (en) * 2006-04-21 2016-03-15 Amgen Inc. Lyophilized therapeutic peptibody formulations
TWI395754B (zh) 2006-04-24 2013-05-11 Amgen Inc 人類化之ｃ-ｋｉｔ抗體
CA2652570A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Viral Logic Systems Technology Corp. Cd47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders
US8377448B2 (en) * 2006-05-15 2013-02-19 The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders
MX363905B (es) * 2006-06-12 2019-04-08 Aptevo Res & Development Llc Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora.
US7981425B2 (en) 2006-06-19 2011-07-19 Amgen Inc. Thrombopoietic compounds
ATE540681T1 (de) 2006-06-26 2012-01-15 Amgen Inc Verfahren zur behandlung von atherosklerose
ME01786B (me) 2006-08-14 2014-09-20 Xencor Inc Optimizovana antitela usmerena na cd19
AU2007294909A1 (en) 2006-09-08 2008-03-20 Amgen Inc. IL-1 family variants
US7947277B2 (en) * 2006-09-08 2011-05-24 Genentech, Inc. Wnt antagonists and their use in the diagnosis and treatment of Wnt-mediated disorders
ES2902063T3 (es) * 2006-09-08 2022-03-24 Abbvie Bahamas Ltd Proteínas de unión a interleucina-13
US20140147441A1 (en) * 2006-09-12 2014-05-29 The General Hospital Corporation Compositions containing alpha-1-antitrypsin and methods for use
AU2007347182A1 (en) * 2006-09-15 2008-08-21 The Burnham Institute High affinity EphB receptor binding compounds and methods of use thereof
AU2007299843B2 (en) 2006-09-18 2012-03-08 Xencor, Inc Optimized antibodies that target HM1.24
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
US20100297218A1 (en) * 2006-09-20 2010-11-25 Pneumrx, Inc. Tissue adhesive compositions and methods thereof
US20100034194A1 (en) * 2006-10-11 2010-02-11 Siemens Communications Inc. Eliminating unreachable subscribers in voice-over-ip networks
US20090252703A1 (en) * 2006-10-19 2009-10-08 Gegg Jr Colin V Use of alcohol co-solvents to improve pegylation reaction yields
EP2081602A2 (en) * 2006-10-25 2009-07-29 Amgen Inc. Toxin peptide therapeutic agents
WO2008067438A2 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 The Regents Of University Of Michigan System and method for photoacoustic guided diffuse optical imaging
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
US8247370B2 (en) * 2006-12-04 2012-08-21 Promedior, Inc. Conjoint therapy for treating fibrotic diseases
US20100166734A1 (en) * 2006-12-20 2010-07-01 Edward Dolk Oral delivery of polypeptides
KR100888022B1 (ko) 2006-12-21 2009-03-09 재단법인 목암생명공학연구소 면역글로불린 Ｆｃ와 인간 아포리포단백질（ａ）크링글절편의 융합단백질 ＬＫ8­Ｆｃ
AU2007338298B2 (en) 2006-12-22 2013-02-07 Csl Behring Gmbh Modified coagulation factors with prolonged in vivo half-life
CA2676820A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Affymax, Inc. Nitrogen-based linkers for attaching modifying groups to polypeptides and other macromolecules
ES2566385T3 (es) * 2007-02-12 2016-04-12 Csl Behring Gmbh Aplicación terapéutica de inhibidores de la proteasa de serina de tipo Kazal
US8895004B2 (en) 2007-02-27 2014-11-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
TW201718635A (zh) 2007-03-06 2017-06-01 安美基公司 變異之活動素受體多肽及其用途
US8501678B2 (en) 2007-03-06 2013-08-06 Atara Biotherapeutics, Inc. Variant activin receptor polypeptides and uses thereof
WO2008135237A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Medizinische Universität Innsbruck Complement factor h-derived short consensus repeat-antibody constructs
EP2158318A2 (en) * 2007-05-14 2010-03-03 Biogen Idec MA, Inc. Single-chain fc (scfc) regions, binding polypeptides comprising same, and methods related thereto
US8420779B2 (en) 2007-05-22 2013-04-16 Amgen Inc. Compositions and methods for producing bioactive fusion proteins
US20090232801A1 (en) * 2007-05-30 2009-09-17 Abbot Laboratories Humanized Antibodies Which Bind To AB (1-42) Globulomer And Uses Thereof
US20090175847A1 (en) * 2007-05-30 2009-07-09 Abbott Laboratories Humanized antibodies to ab (20-42) globulomer and uses thereof
CN101772351B (zh) * 2007-06-05 2013-01-02 东方酵母工业株式会社 新的骨量增加药
US20090054332A1 (en) * 2007-06-21 2009-02-26 Conjuchem Biotechnologies, Inc. Thombopoietin peptide conjugates
US8497243B2 (en) * 2007-07-06 2013-07-30 Promedior, Inc. Methods and compositions useful in the treatment of mucositis
US9884899B2 (en) 2007-07-06 2018-02-06 Promedior, Inc. Methods for treating fibrosis using CRP antagonists
WO2009012600A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Novagen Holding Corporation Fusion proteins
DK2181190T3 (da) 2007-07-26 2014-03-31 Amgen Inc Modificerede lecithin-kolesterol-acyltransferase-enzymer
US8293685B2 (en) 2007-07-26 2012-10-23 The Regents Of The University Of California Methods for enhancing bacterial cell display of proteins and peptides
MX2010001363A (es) * 2007-08-09 2010-03-09 Syntonix Pharmaceuticals Inc Peptidos inmunomoduladores.
EP2190476A1 (en) * 2007-08-17 2010-06-02 Amgen, Inc Formulations of antibodies and fc-fusion molecules using polycations
EP4248976A3 (en) 2007-08-23 2024-04-10 Amgen Inc. Antigen binding proteins to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (pcsk9)
JOP20080381B1 (ar) 2007-08-23 2023-03-28 Amgen Inc بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9)
WO2009033212A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Christopher Hovens The use of estrogen and androgen binding proteins in methods and compositions for treating gynaecological cancers
EP2205280B1 (en) 2007-09-27 2019-09-04 Amgen Inc. Pharmaceutical formulations
KR20100094453A (ko) * 2007-10-02 2010-08-26 포텐시아 팔마큐티칼스, 인크. 겔로부터 콤스타틴 유사체의 지속적 운반
US7829735B2 (en) 2007-10-26 2010-11-09 Northwestern University Universal phosphoramidite for preparation of modified biomolecules and surfaces
US8796206B2 (en) 2007-11-15 2014-08-05 Amgen Inc. Aqueous formulation of erythropoiesis stimulating protein stabilised by antioxidants for parenteral administration
EP2261254A3 (en) 2007-12-21 2011-04-13 Amgen, Inc Anti-amyloid antibodies and uses thereof
EP2235059B1 (en) 2007-12-26 2015-02-18 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
US20140127200A1 (en) * 2008-01-03 2014-05-08 The Scripps Research Institute Multispecific Antibody Targeting and Multivalency Through Modular Recognition Domains
MX2010008096A (es) 2008-01-25 2010-09-22 Amgen Inc Anticuerpos de ferroportina y metodos de uso.
JO2913B1 (en) 2008-02-20 2015-09-15 امجين إنك, Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
CN101518644B (zh) * 2008-02-26 2011-07-13 上海交通大学医学院附属第九人民医院 Ang-2及其基因在制药中的应用
RU2573587C2 (ru) * 2008-02-27 2016-01-20 Ново Нордиск А/С Конъюгированные молекулы фактора viii
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
NZ621443A (en) * 2008-04-11 2015-09-25 Emergent Product Dev Seattle Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
AU2009241589B2 (en) 2008-04-29 2013-10-10 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2294087B1 (en) 2008-05-01 2014-05-14 Amgen, Inc. Anti-hepcidin antibodies and methods of use
US8293714B2 (en) * 2008-05-05 2012-10-23 Covx Technology Ireland, Ltd. Anti-angiogenic compounds
CN102089430B (zh) * 2008-05-09 2015-02-04 Abbvie公司 针对渐进性糖化终极产物受体(rage)的抗体及其用途
KR20110013409A (ko) * 2008-05-23 2011-02-09 삼성전자주식회사 항체-펩티드 융합 상승체
EP3002299A1 (en) 2008-06-03 2016-04-06 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US9109026B2 (en) 2008-06-03 2015-08-18 Abbvie, Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
JOP20190083A1 (ar) 2008-06-04 2017-06-16 Amgen Inc بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها
DK2865760T3 (en) 2008-06-24 2018-01-15 Csl Behring Gmbh Factor VIII, Von Willebrand Factor or complexes thereof with extended in vivo half-life
WO2009158432A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
TW201012475A (en) 2008-07-08 2010-04-01 Abbott Lab Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
PE20110221A1 (es) 2008-07-23 2011-04-06 Hanmi Science Co Ltd Un complejo polipeptidico que consiste en un polimero no-peptidil que posee tres terminaciones funcionales
US20100048488A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-25 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. Immunomodulatory peptides
EP2168590A1 (en) * 2008-09-24 2010-03-31 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Antimicrobial peptides
MX2011003183A (es) 2008-09-26 2011-04-21 Oncomed Pharm Inc Agentes que se unen a receptor encrespado y usos de los mismos.
PT2370463T (pt) 2008-11-26 2016-11-04 Amgen Inc Variante estabilizada do receptor da activina iib
WO2010081095A2 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for inhibiting hepatitis c virus replication
US20110165063A1 (en) * 2009-01-29 2011-07-07 Abbott Laboratories Il-1 binding proteins
RU2011135768A (ru) * 2009-01-29 2013-03-10 Эбботт Лэборетриз Белки, связывающие il-1
US9238878B2 (en) 2009-02-17 2016-01-19 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
RU2011140335A (ru) 2009-03-05 2013-04-10 Эбботт Лэборетриз Связывающие il-17 белки
US8283162B2 (en) * 2009-03-10 2012-10-09 Abbott Laboratories Antibodies relating to PIVKAII and uses thereof
JP5797565B2 (ja) * 2009-03-11 2015-10-21 プロメディオール， インコーポレイテッド 過敏性障害（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に対する処置および診断方法
DK2405929T3 (en) * 2009-03-11 2018-08-27 Promedior Inc SAP polypeptide for use in the treatment of autoimmune disorders and graft-versus-host disease
JP2012521197A (ja) 2009-03-20 2012-09-13 アムジエン・インコーポレーテツド 担体免疫グロブリンおよびその使用
EP2413915A2 (en) 2009-03-30 2012-02-08 F. Hoffmann-La Roche AG A method for avoiding glass fogging
PE20120591A1 (es) 2009-04-02 2012-05-23 Roche Glycart Ag Anticuerpos multiespecificos que comprenden anticuerpos de longitud completa y fragmentos fab de cadena sencilla
EP2427207B1 (en) 2009-05-05 2017-08-16 Amgen, Inc Fgf21 mutants and uses thereof
EP4353247A3 (en) 2009-05-05 2024-07-17 Amgen Inc. Fgf21 mutants and uses thereof
UA110323C2 (en) * 2009-06-04 2015-12-25 Promedior Inc Derivative of serum amyloid p and their receipt and application
HUE025294T2 (en) * 2009-06-15 2016-02-29 Biokine Therapeutics Ltd New chemokine-binding polypeptides that are able to inhibit the process of autoimmunity, inflammation and cancer
CA2765394C (en) * 2009-06-17 2020-08-18 Promedior, Inc. Sap variants and their use
JP2012530493A (ja) 2009-06-17 2012-12-06 アムジエン・インコーポレーテツド キメラポリペプチドおよびその使用
EP2445923B1 (en) 2009-06-22 2018-09-05 Amgen, Inc Refolding proteins using a chemically controlled redox state
EP3660032B1 (en) * 2009-06-25 2025-10-22 Amgen Inc. Capture purification processes for proteins expressed in a non-mammalian system
CA2766537A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Angiochem Inc. Multimeric peptide conjugates and uses thereof
IT1395137B1 (it) * 2009-08-05 2012-09-05 Spider Biotech S R L Nuovi peptidi antipatogeni
AU2010286518C1 (en) 2009-08-29 2015-08-27 Abbvie Inc. Therapeutic DLL4 binding proteins
AU2010289527C1 (en) 2009-09-01 2014-10-30 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
AU2010296018B2 (en) 2009-09-16 2016-05-05 Genentech, Inc. Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
WO2011038139A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Amgen Inc. Treatment of ovarian cancer using a specific binding agent of human angiopoietin-2 in combination with a taxane
AU2010298036B2 (en) 2009-09-25 2015-05-21 Xoma Technology Ltd. Screening methods
US8926976B2 (en) 2009-09-25 2015-01-06 Xoma Technology Ltd. Modulators
BR112012008833A2 (pt) 2009-10-15 2015-09-08 Abbott Lab imunoglobulinas de dominio variavel duplo e usos das mesmas
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US8420083B2 (en) 2009-10-31 2013-04-16 Abbvie Inc. Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
SG10201912571XA (en) 2009-11-02 2020-02-27 Univ Washington Therapeutic nuclease compositions and methods
KR101808751B1 (ko) * 2009-11-13 2017-12-13 그리폴스 테라퓨틱스 인코포레이티드 폰 빌레브란트 인자(ｖＷＦ)-함유 제제, 및 그와 관련된 방법, 키트 및 용도
EP2742949A1 (en) 2009-11-13 2014-06-18 Puget Sound Blood Center Factor VIII B cell epitope variants having reduced immunogenicity
CA2781532A1 (en) 2009-11-20 2011-05-26 Amgen Inc. Anti-orai1 antigen binding protein that binds the second extracellular loop of orai1
UA109888C2 (uk) 2009-12-07 2015-10-26 ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ
JP5951498B2 (ja) 2009-12-08 2016-07-13 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー 網膜神経線維層変性の治療に使用するためのｒｇｍａタンパク質に対するモノクローナル抗体
JP5856073B2 (ja) 2009-12-29 2016-02-09 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー Ｒｏｎ結合構築体およびその使用方法
TWI535445B (zh) 2010-01-12 2016-06-01 安可美德藥物股份有限公司 Ｗｎｔ拮抗劑及治療和篩選方法
WO2011091078A2 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Xencor, Inc. Antibody fc variants with enhanced complement activity
ES2678143T3 (es) 2010-01-19 2018-08-09 President And Fellows Of Harvard College Opsonina obtenida por ingeniería genética para la detección y el tratamiento de microorganismos patógenos
TWI558397B (zh) 2010-01-28 2016-11-21 雷普特製藥有限公司 以受體關連蛋白（ｒａｐ）胜肽－岩藻醣苷水解酶抑制劑共軛物治療肝腫瘤之方法
EP2977055A1 (en) 2010-02-16 2016-01-27 Novo Nordisk A/S Factor viii fusion protein
EP2542582A4 (en) 2010-03-02 2013-12-04 Abbvie Inc THERAPEUTIC PROTEINS LINKING TO DLL4
US20130171128A1 (en) 2010-03-02 2013-07-04 Amgen Inc. Reducing viscosity of pharmaceutical formulations
US9216217B2 (en) 2010-03-03 2015-12-22 The University Of British Columbia Oligomer-specific amyloid beta epitope and antibodies
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
CN102971340A (zh) 2010-03-29 2013-03-13 酵活有限公司 具有增强的或抑制的效应子功能的抗体
EP2371857A1 (en) 2010-04-01 2011-10-05 CSL Behring GmbH Factor XII inhibitors for treating interstitial lung disease
CA2794674A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Frizzled-binding agents and uses thereof
AR081755A1 (es) * 2010-04-02 2012-10-17 Hanmi Holdings Co Ltd Formulacion de accion prolongada de la hormona estimuladora de los foliculos donde se usa un fragmento de inmunoglobulina, metodo de preparacion y metodo para tratar a un sujeto que sufre un trastorno reproductivo
EP2927242A1 (en) 2010-04-09 2015-10-07 Amgen, Inc Btnl9 proteins, nucleic acids, and antibodies and uses thereof
CA2796339C (en) 2010-04-15 2020-03-31 Abbott Laboratories Amyloid-beta binding proteins
US9517264B2 (en) 2010-04-15 2016-12-13 Amgen Inc. Human FGF receptor and β-Klotho binding proteins
BR112012027001A2 (pt) 2010-04-23 2016-07-19 Genentech Inc produção de proteínas heteromultiméricas
JP2013528599A (ja) 2010-05-14 2013-07-11 アムジェン インコーポレイテッド 増強デスレセプター・アゴニスト
KR101539684B1 (ko) 2010-05-14 2015-07-27 애브비 인코포레이티드 Ｉｌ－１ 결합 단백질
CN102260343A (zh) 2010-05-25 2011-11-30 健能隆医药技术（上海）有限公司 重组人g-csf二聚体在治疗神经损伤疾病中的用途
US20110305670A1 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 President And Fellows Of Harvard College Nucleic acid encoding fusion polypeptides that prevent or inhibit hiv infection
WO2012012141A1 (en) 2010-06-30 2012-01-26 Amgen Inc. Scnn1a/tnfrsf1a fusion proteins in cancer
WO2012009705A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Zyngenia, Inc. Ang-2 binding complexes and uses thereof
US9120862B2 (en) 2010-07-26 2015-09-01 Abbott Laboratories Antibodies relating to PIVKA-II and uses thereof
NZ607480A (en) 2010-08-03 2014-10-31 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
BR112013003279A2 (pt) 2010-08-13 2016-06-14 Genentech In “métodos para tratar uma doença, método para neutralizar ou bloquear a atividade de il-1ß e/ou il-18, anticorpo, usos de um anticorpo e usos de um anticorpo monoclonal”
JP6147665B2 (ja) 2010-08-14 2017-06-14 アッヴィ・インコーポレイテッド アミロイドベータ結合タンパク質
JP5758004B2 (ja) 2010-08-24 2015-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ジスルフィドによって安定化されたＦｖ断片を含む二重特異性抗体
PH12013500337A1 (en) 2010-08-26 2017-08-23 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
KR101584871B1 (ko) 2010-09-10 2016-01-22 와이어쓰 엘엘씨 네이세리아 메닝기티디스 orf2086 항원의 비-지질화된 변이체
CN103339145A (zh) 2010-09-22 2013-10-02 安姆根有限公司 运载体免疫球蛋白及其用途
EA032917B1 (ru) 2010-09-28 2019-08-30 Амилин Фармасьютикалс, Ллк Сконструированные полипептиды, характеризующиеся увеличенной продолжительностью действия
US9023791B2 (en) 2010-11-19 2015-05-05 Novartis Ag Fibroblast growth factor 21 mutations
TW201307388A (zh) 2010-12-21 2013-02-16 Abbott Lab Ｉｌ－１結合蛋白
EP2655417A2 (en) 2010-12-21 2013-10-30 AbbVie Inc. Il-1 -alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use
SG191153A1 (en) 2010-12-23 2013-07-31 Hoffmann La Roche Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
KR20140016262A (ko) 2011-01-14 2014-02-07 레드우드 바이오사이언스 인코포레이티드 알데하이드-태깅된 면역글로불린 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법
SG192047A1 (en) 2011-01-24 2013-08-30 Univ Singapore Pathogenic mycobacteria-derived mannose-capped lipoarabinomannan antigen binding proteins
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
RU2013140685A (ru) 2011-02-04 2015-03-10 Дженентек, Инк. ВАРИАНТЫ Fc, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
EP2673297A2 (en) 2011-02-11 2013-12-18 Zyngenia, Inc. Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof
EP2681238A2 (en) 2011-02-28 2014-01-08 Istituto di Ricovero E Cura A Carattere Scientifico Materno-Infantile Burlo Garofolo- Ospedale di Alta Specializzazione E di Rilievo Apoptosis-inducing molecules and uses therefor
CA2829037C (en) 2011-03-09 2022-05-17 Csl Behring Gmbh Factor xii inhibitors for the administration with medical procedures comprising contact with artificial surfaces
EP2497489A1 (en) 2011-03-09 2012-09-12 CSL Behring GmbH Factor XII inhibitors for the treatment of silent brain ischemia and ischemia of other organs
EP2686340A2 (en) 2011-03-16 2014-01-22 Amgen Inc. Potent and selective inhibitors of nav1.3 and nav1.7
SG194111A1 (en) 2011-04-07 2013-11-29 Amgen Inc Novel egfr binding proteins
CN103608354B (zh) * 2011-04-25 2016-10-05 大鹏药品工业株式会社 含有pH-响应肽的纳米颗粒
PH12013502441B1 (en) 2011-04-29 2019-02-08 Univ Washington Therapeutic nuclease compositions and methods
JOP20200043A1 (ar) 2011-05-10 2017-06-16 Amgen Inc طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول
CN103857699B (zh) 2011-05-24 2016-08-31 泽恩格尼亚股份有限公司 多价和单价多特异性复合物及其用途
PE20181299A1 (es) 2011-06-10 2018-08-09 Hanmi Science Co Ltd Derivados de oxintomodulina novedosos y composicion farmaceutica para tratar la obesidad que comprende los mismos
SMT201900078T1 (it) * 2011-06-17 2019-02-28 Hanmi Science Co Ltd Un coniugato comprendente oxintomodulina e un frammento di immunoglobulina, e suo uso
CA2840212A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Amgen Inc. Predictive biomarker of survival in the treatment of renal cell carcinoma
WO2013012733A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Biogen Idec Ma Inc. Heterodimeric fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
EP2734546A1 (en) 2011-07-18 2014-05-28 Amgen Inc. Apelin antigen-binding proteins and uses thereof
SG10201608671SA (en) 2011-07-18 2016-12-29 Harvard College Engineered Microbe-Targeting Molecules and Uses Thereof
AU2012286048A1 (en) 2011-07-18 2014-02-20 Arts Biologics A/S Long acting luteinizing hormone (LH) compound
PT2734552T (pt) 2011-07-22 2025-01-29 Csl Behring Gmbh Anticorpos monoclonais inibidores do fator xii/xiia e suas utilizações
CN103732240B (zh) 2011-07-25 2015-12-09 健能隆医药技术（上海）有限公司 G-csf二聚体在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用
WO2013025479A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Emory University Jaml specific binding agents, antibodies, and uses related thereto
DE102012016127A1 (de) 2011-08-31 2013-02-28 Daniel Elias Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels
EP2751135A4 (en) * 2011-08-31 2015-06-03 Indi Molecular Inc VEGF-SPECIFIC IMPORTERS, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE AND MANUFACTURE
EA201490555A1 (ru) 2011-09-02 2014-07-30 Эмджен Инк. Фармацевтический продукт и способ анализа реакции фармацевтического продукта на свет
UY34346A (es) 2011-09-26 2013-04-30 Novartis Ag Proteínas de fusión para tratar trastornos metabólicos
HUE065876T2 (hu) 2011-10-11 2024-06-28 Hoffmann La Roche Bispecifikus antitestek javított összeállítása
BR112014009799A2 (pt) 2011-10-24 2017-06-13 Abbvie Inc imunoligantes dirigidos conra tnf
CA2853114A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Abbvie Inc. Bispecific immunobinders directed against tnf and il-17
EA034347B1 (ru) 2011-10-26 2020-01-30 Амген Инк. Способ инактивации вирусов при получении антител
CN102516393B (zh) * 2011-11-30 2017-03-15 北京康明百奥新药研发有限公司 胰岛素模拟肽融合蛋白和突变体及其应用
EP3800200A1 (en) 2011-12-14 2021-04-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders
MX358358B (es) 2011-12-19 2018-08-15 Amgen Inc Polipeptidos de receptores de activina variantes y sus usos.
BR112014014547B1 (pt) 2011-12-22 2022-09-27 Glycomimetics, Inc Composto, composição e métodos de uso
CN102558358A (zh) * 2011-12-30 2012-07-11 张海涛 人成纤维细胞生长因子21融合蛋白及其突变体的制备与应用
CA2861610A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17
EP3553075B1 (en) 2012-01-23 2025-01-08 Washington University Goggle imaging systems and methods
US20130330347A1 (en) 2012-01-27 2013-12-12 Abbvie Inc. Composition and method for the diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration
EP2623110A1 (en) 2012-01-31 2013-08-07 CSL Behring GmbH Factor XII inhibitors for the treatment of neurological inflammatory disorders
RU2644341C2 (ru) 2012-02-10 2018-02-08 Дженентек, Инк. Одноцепочечные антитела и другие гетеромультимеры
EP2814502B1 (en) 2012-02-15 2017-09-13 CSL Behring GmbH Von willebrand factor variants having improved factor viii binding affinity
US20150201588A1 (en) 2012-02-22 2015-07-23 Amgen Inc. Autologous Mammalian Models Derived from Induced Pluripotent Stem Cells and Related Methods
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
BR122016004924A2 (pt) 2012-03-09 2019-07-30 Pfizer Inc. Polipeptídeo isolado e composições imunogênicas compreendendo os mesmos
JP6219923B2 (ja) 2012-03-28 2017-10-25 アムジェン インコーポレイテッド Ｄｒ５受容体アゴニストの組み合わせ
JP5855239B2 (ja) 2012-04-23 2016-02-09 株式会社Ｎｒｌファーマ ラクトフェリン融合タンパク質及びその製造方法
EA039663B1 (ru) 2012-05-03 2022-02-24 Амген Инк. Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств
US20150133383A1 (en) 2012-05-11 2015-05-14 Prorec Bio Ab Method for diagnosis and treatment of prolactin associated disorders
KR102434075B1 (ko) 2012-05-17 2022-08-19 익스텐드 바이오사이언시즈, 인크. 개선된 약물 전달용 캐리어
EA201492282A1 (ru) 2012-06-11 2015-07-30 Амген Инк. Антагонистические антигенсвязывающие белки к двум рецепторам и их применение
EP2867254B1 (en) 2012-06-27 2017-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
JP6203838B2 (ja) 2012-06-27 2017-09-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 少なくとも２つの異なる結合実体を含む、テーラーメイドの高度に選択的かつ多重特異的なターゲティング実体を選択および作製するための方法、ならびにその使用
TW201402608A (zh) 2012-07-12 2014-01-16 Abbvie Inc Ｉｌ－１結合蛋白質
AU2013292510A1 (en) 2012-07-19 2015-02-05 Amgen Inc. Human BTNL3 proteins, nucleic acids, and antibodies and uses thereof
KR101968344B1 (ko) 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
US20150218236A1 (en) * 2012-10-17 2015-08-06 Liverpool School Of Tropical Medicine Immunomodulatory proteins
JP2015536933A (ja) 2012-10-23 2015-12-24 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｗｎｔ経路結合剤を用いて神経内分泌腫瘍を処置する方法
TW201811825A (zh) 2012-11-01 2018-04-01 美商艾伯維有限公司 抗-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ４雙重可變區域免疫球蛋白及其用途
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
AU2013342321B2 (en) 2012-11-06 2017-09-28 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment
ES2668045T3 (es) 2012-12-07 2018-05-16 Glycomimetics, Inc. Compuestos, composiciones y métodos que usan antagonistas de la E-selectina para la movilización de las células hematopoyéticas
US20160067347A1 (en) * 2012-12-20 2016-03-10 Amgen Inc. Apj receptor agonists and uses thereof
WO2014110503A1 (en) * 2013-01-11 2014-07-17 Case Western Reserve University Methods and compositions for treating cancer
KR102073748B1 (ko) 2013-01-31 2020-02-05 한미약품 주식회사 재조합 효모 형질전환체 및 이를 이용하여 면역글로불린 단편을 생산하는 방법
CN105431455A (zh) 2013-02-01 2016-03-23 圣塔玛丽亚生物疗法公司 抗激活素a化合物对受试者的施用
JP2016510411A (ja) 2013-02-04 2016-04-07 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｗｎｔ経路インヒビターによる処置の方法およびモニタリング
UA119533C2 (uk) * 2013-02-26 2019-07-10 Ханмі Фарм. Ко., Лтд. Аналог інсуліну та його застосування
WO2014135694A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Csl Behring Ag Treatment and prevention of remote ischemia-reperfusion injury
WO2014136814A1 (ja) 2013-03-08 2014-09-12 大鵬薬品工業株式会社 新規ｃｔｌエピトープ５連結ペプチド
US10344060B2 (en) 2013-03-12 2019-07-09 Amgen Inc. Potent and selective inhibitors of Nav1.7
PH12022550138A1 (en) 2013-03-13 2023-03-06 Amgen Inc Proteins specific for baff and b7rp1 and uses thereof
US9458246B2 (en) 2013-03-13 2016-10-04 Amgen Inc. Proteins specific for BAFF and B7RP1
RS63820B1 (sr) * 2013-03-13 2023-01-31 Genzyme Corp Fuzioni prотеini kојi sadrže pdgf i vеgf vеzuјuće dеlоve i метоdе njihоvе upотrеbе
US9168300B2 (en) 2013-03-14 2015-10-27 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. MET-binding agents and uses thereof
US10551379B2 (en) 2013-03-15 2020-02-04 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for improving detection and/or capture of a target entity
SG10201913874TA (en) 2013-03-15 2020-03-30 Biogen Ma Inc Factor ix polypeptide formulations
CA2904448A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Tariq Ghayur Dual specific binding proteins directed against il-1.beta. and/or il-17
EP2796145B1 (en) 2013-04-22 2017-11-01 CSL Ltd. A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge
JP6649250B2 (ja) * 2013-05-21 2020-02-19 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 操作されたヘム結合性構成物およびその使用
WO2014197885A2 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Duke University Inhibitors of complement factor h
CA2916259C (en) 2013-06-28 2024-02-20 Amgen Inc. Methods for treating homozygous familial hypercholesterolemia
WO2014207199A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Csl Behring Gmbh Combination therapy using a factor xii inhibitor and a c1-inhibitor
AP2016009019A0 (en) * 2013-07-25 2016-02-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
JP6501775B2 (ja) 2013-07-25 2019-04-17 ノバルティス アーゲー 心不全治療用の環状ポリペプチド
CA2923129C (en) 2013-09-08 2020-06-09 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
DK3046933T3 (da) * 2013-09-18 2019-05-13 Bcn Peptides Sa Cortistatin-analoger til behandling af inflammations- og/eller immunsygdomme
US20160228569A1 (en) * 2013-10-15 2016-08-11 S. Kenny Roberts Peptide constructs and well-defined aggregates thereof
US20160235810A1 (en) 2013-10-18 2016-08-18 Novartis Ag Methods of treating diabetes and related disorders
US10137183B2 (en) * 2013-10-21 2018-11-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compositions having 4 linked CTL epitopes and uses thereof
US10988745B2 (en) 2013-10-31 2021-04-27 Resolve Therapeutics, Llc Therapeutic nuclease-albumin fusions and methods
EP3083658B1 (en) 2013-12-18 2019-05-08 President and Fellows of Harvard College Crp capture/detection of gram positive bacteria
ES2902835T3 (es) 2014-01-09 2022-03-30 Hadasit Med Res Service Composiciones celulares mejoradas y métodos para la terapia contra el cáncer
WO2015138337A1 (en) 2014-03-09 2015-09-17 Abbvie, Inc. Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
SI3129406T1 (sl) * 2014-04-11 2019-04-30 Medimmune, Llc Konjugirane spojine, ki vsebujejo cisteinsko konstruirana protitelesa
KR20250165670A (ko) 2014-05-06 2025-11-26 제넨테크, 인크. 포유동물 세포를 사용한 이종다량체 단백질의 생산
EP3674314B8 (en) 2014-06-10 2023-07-12 Amgen Inc. Apelin polypeptides
US20160002326A1 (en) 2014-06-10 2016-01-07 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
DK3157548T3 (da) 2014-06-18 2021-09-06 Csl Behring Gmbh Terapi anvendelse af en faktor xii-inhibitor i en neurotraumatisk sygdom
ES2844232T3 (es) 2014-07-02 2021-07-21 CSL Behring Lengnau AG Factor de Von Willebrand modificado
US10526391B2 (en) 2014-07-22 2020-01-07 The University Of Notre Dame Du Lac Molecular constructs and uses thereof
CA2960756C (en) 2014-09-15 2023-08-01 Amgen Inc. Bi-specific anti-cgrp receptor/pac1 receptor antigen binding proteins and uses thereof
TWI802396B (zh) 2014-09-16 2023-05-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
MX377591B (es) 2014-10-15 2025-03-10 Amgen Inc Elementos promotores y reguladores para mejorar la expresión de genes heterólogos en células hospederas.
US9585934B2 (en) 2014-10-22 2017-03-07 Extend Biosciences, Inc. Therapeutic vitamin D conjugates
WO2016065052A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Extend Biosciences, Inc. Insulin vitamin d conjugates
US9789197B2 (en) 2014-10-22 2017-10-17 Extend Biosciences, Inc. RNAi vitamin D conjugates
US11813328B2 (en) 2014-10-23 2023-11-14 Amgen Inc. Methods for reducing the viscosity of liquid pharmaceutical formulations comprising therapeutic proteins
WO2016069889A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Resolve Therapeutics, Llc Therapeutic nuclease-transferrin fusions and methods
JP6721590B2 (ja) 2014-12-03 2020-07-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 多重特異性抗体
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
RU2702087C2 (ru) * 2014-12-22 2019-10-03 Лантхиопеп Б.В. Новые способы дисплея циклических пептидов на частицах бактериофага
KR102418477B1 (ko) 2014-12-30 2022-07-08 한미약품 주식회사 글루카곤 유도체
US20160244520A1 (en) 2015-01-24 2016-08-25 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating psoriatic arthritis
WO2016123570A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 University Of Utah Research Foundation Dimeric collagen hybridizing peptides and methods of using
WO2016132294A1 (en) 2015-02-19 2016-08-25 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
US10711067B2 (en) 2015-03-03 2020-07-14 Xoma (Us) Llc Treatment of post-prandial hyperinsulinemia and hypoglycemia after bariatric surgery
RU2739593C2 (ru) * 2015-03-05 2020-12-28 Петер Унд Траудль Энгельхорн-Штифтунг Цур Фёрдерунг Дер Лебенсвиссеншафтен Система презентации пептидов на клеточной поверхности
EP3281010B1 (en) 2015-04-10 2020-12-30 The Regents of The University of California Methods of determining patient populations amenable to immunomodulatory treatment of cancer
WO2016176427A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Amgen Inc. Treatment of ovarian cancer in patients with ascites using a specific binding agent of human angiopoietin-2 in combination with a taxane
US10806804B2 (en) 2015-05-06 2020-10-20 Washington University Compounds having RD targeting motifs and methods of use thereof
BR112017024714A2 (pt) 2015-05-22 2018-09-11 Csl Behring Recombinant Facility Ag métodos para preparação do fator de von willebrand modificado
WO2016188907A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Csl Behring Recombinant Facility Ag Truncated von willebrand factor polypeptides for treating hemophilia
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
WO2016205367A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Angiochem Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
WO2016209972A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Amgen Inc. Biomarker of survival in the treatment of renal cell carcinoma with a vegfr inhibitor and an ang2 inhibitor
EP3331549B1 (en) 2015-08-06 2020-12-23 President and Fellows of Harvard College Improved microbe-binding molecules and uses thereof
US20180237542A1 (en) 2015-09-15 2018-08-23 Amgen Inc. Tetravalent bispecific and tetraspecific antigen binding proteins and uses thereof
CN108367004B (zh) 2015-09-21 2022-09-13 阿帕特夫研究和发展有限公司 Cd3结合多肽
JP7628764B2 (ja) 2015-09-29 2025-02-12 アムジエン・インコーポレーテツド Ａｓｇｒ阻害剤
MA42985A (fr) 2015-10-01 2018-08-22 Amgen Inc Traitement de troubles liés à l'acide biliaire
ES2886569T3 (es) 2015-10-02 2021-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecíficos específicos para PD1 y TIM3
WO2017075189A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 University Of Massachusetts Factor h-fc immunotherapy
KR101826792B1 (ko) * 2015-10-29 2018-02-09 주식회사 와이바이오로직스 Dlk1의 세포 외 수용성 도메인을 유효성분으로 포함하는 지방간 또는 인슐린 저항성 증후군 예방 및 치료용 조성물
MX2018007307A (es) * 2015-12-15 2019-03-14 Sarepta Therapeutics Inc Conjugados de peptidos y oligonucleotidos.
EP3390447A1 (en) 2015-12-15 2018-10-24 Amgen Inc. Pacap antibodies and uses thereof
WO2017103931A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
JP6941611B2 (ja) 2015-12-17 2021-09-29 バイオカイン セラピューティックス リミテッド ケモカイン活性および／または癌細胞成長を阻害するための小分子
EP3184149A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Soluble glycoprotein v for treating thrombotic diseases
MX2018008337A (es) 2016-01-07 2018-09-17 CSL Behring Lengnau AG Factor de von willebrand truncado mutado.
CA3008448A1 (en) 2016-01-07 2017-07-13 Csl Behring Recombinant Facility Ag Mutated von willebrand factor
JP7456723B2 (ja) 2016-04-06 2024-03-27 シーエスエル、リミテッド アテローム性動脈硬化症の治療方法
EP3424948B1 (en) * 2016-04-07 2021-07-28 Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University ERICA Campus Vascular endothelial growth factor targeting peptide-elastin fusion polypeptide and self-assembling nanostructure, which are for inhibiting angiogenesis
JPWO2017179647A1 (ja) * 2016-04-14 2019-02-21 Ｔａｏヘルスライフファーマ株式会社 アミロスフェロイド（ａｓｐｄ）結合阻害ペプチド、並びに評価及びスクリーニング方法
CN109071634A (zh) 2016-04-26 2018-12-21 R.P.谢勒技术有限责任公司 抗体偶联物及其制备和使用方法
ES2861499T3 (es) 2016-06-08 2021-10-06 Abbvie Inc Anticuerpos anti-B7-H3 y conjugados anticuerpo-fármaco
EP4410378A3 (en) 2016-07-01 2024-10-09 Resolve Therapeutics, LLC Optimized binuclease fusions and methods
KR102579850B1 (ko) 2016-07-22 2023-09-18 암젠 인크 Fc-함유 단백질의 정제 방법
US20190264197A1 (en) * 2016-07-27 2019-08-29 Protagonist Therapeutics, Inc. Disulfide-rich peptide libraries and methods of use thereof
CN107759697B (zh) 2016-08-19 2023-03-24 安源医药科技（上海）有限公司 制备融合蛋白的方法
US11123438B2 (en) 2016-08-19 2021-09-21 Ampsource Biopharma Shanghai Inc. Linker peptide for constructing fusion protein
CN106279437B (zh) * 2016-08-19 2017-10-31 安源医药科技（上海）有限公司 高糖基化人凝血因子viii融合蛋白及其制备方法与用途
WO2018067987A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Amgen Inc. Reduced viscosity protein pharmaceutical formulations
EP3533870A4 (en) 2016-10-28 2020-04-08 NRL Pharma, Inc. LACTOFERRIN / ALBUMIN FUSION PROTEIN AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
US11890327B2 (en) 2016-11-11 2024-02-06 CSL Behring Lengnau AG Truncated von Willebrand factor polypeptides for extravascular administration in the treatment or prophylaxis of a blood coagulation disorder
SG11201903950UA (en) 2016-11-11 2019-05-30 CSL Behring Lengnau AG Truncated von willebrand factor polypeptides for treating hemophilia
JP7274417B2 (ja) 2016-11-23 2023-05-16 イミュノア・セラピューティクス・インコーポレイテッド ４－１ｂｂ結合タンパク質及びその使用
EP3496742A4 (en) * 2016-12-01 2020-04-08 University Of South Florida PEPTICORPS, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS FOR TREATING EAR FIBRILLATION
CA3088131A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Pietro P. Sanna Methods and compositions for treating hpa hyperactivity
US10183070B2 (en) 2017-01-31 2019-01-22 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
JP7377596B2 (ja) 2017-02-22 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド 低粘度、高濃度エボロクマブ製剤及びそれらの製造方法
CN110536899B (zh) 2017-03-23 2023-12-12 韩美药品株式会社 对胰岛素受体具有降低的亲和力的胰岛素类似物复合物及其用途
JP7426825B2 (ja) 2017-04-03 2024-02-02 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｐｄ－１抗体と突然変異ｉｌ－２とまたはｉｌ－１５とのイムノコンジュゲート
TWI690538B (zh) 2017-04-05 2020-04-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 特異性結合至pd1至lag3的雙特異性抗體
JOP20190248A1 (ar) 2017-04-21 2019-10-20 Amgen Inc بروتينات ربط مولد ضد trem2 واستخداماته
US10865238B1 (en) 2017-05-05 2020-12-15 Duke University Complement factor H antibodies
AU2018287215A1 (en) 2017-06-22 2020-02-06 CSL Behring Lengnau AG Modulation of FVIII immunogenicity by truncated VWF
JP7369113B2 (ja) 2017-07-20 2023-10-25 アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー 癌胎児性抗原結合タンパク質、関連する化合物および方法
WO2019023247A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Immutics, Inc. TREATMENT OF CANCER BY BLOCKING THE INTERACTION OF TIM-3 AND ITS LIGAND
KR102688415B1 (ko) 2017-07-26 2024-07-24 잔센파마슈티카엔.브이. 표적화된 방사선 치료요법에 의해 유도된 혈관 무결성을 보호하는 조성물
WO2019028012A2 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. METHODS OF USING PEMBROLIZUMAB AND TREBANANIB
PT3661562T (pt) 2017-08-04 2024-12-13 Amgen Inc Método de conjugação de cys-mabs
US11077199B2 (en) 2017-08-09 2021-08-03 Massachusetts Institute Of Technology Albumin binding peptide conjugates and methods thereof
JP7097433B2 (ja) 2017-08-17 2022-07-07 ジャスト－エヴォテック バイオロジックス、インコーポレイテッド 宿主細胞ガレクチンおよび他の夾雑物からグリコシル化タンパク質を精製する方法
EP3684811A2 (en) 2017-08-17 2020-07-29 Massachusetts Institute of Technology Multiple specificity binders of cxc chemokines and uses thereof
MX2020002070A (es) 2017-08-22 2020-03-24 Sanabio Llc Receptores solubles de interferon y usos de los mismos.
KR20200101954A (ko) 2017-12-19 2020-08-28 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 항원-아주반트 커플링 시약 및 사용 방법
WO2019190293A1 (ko) * 2018-03-30 2019-10-03 한미약품 주식회사 뇌 표적 지속성 단백질 결합체, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 조성물
JP6716801B2 (ja) 2018-06-29 2020-07-01 大鵬薬品工業株式会社 抗腫瘍剤及びその評価方法
HUE072452T2 (hu) 2018-10-23 2025-11-28 Amgen Inc Spektroszkópikus modellek automatikus kalibrálása és automatikus karbantartása valós idejû elõrejelzésekhez
WO2020087107A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 The University Of Sydney Compositions and methods for treating viral infections
EP3906062A1 (en) 2019-01-04 2021-11-10 Resolve Therapeutics, LLC Treatment of sjogren's disease with nuclease fusion proteins
AU2020207203A1 (en) * 2019-01-07 2021-08-19 Cenna Biosciences Inc. Novel peptides and uses thereof
AU2020273115A1 (en) 2019-01-25 2021-08-12 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of mitigating toxic effects of vesicants and caustic gas
US20200237871A1 (en) 2019-01-25 2020-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for mitigating liver injury and promoting liver hypertrophy, regeneration and cell engraftment in conjunction with radiation and/or radiomimetic treatments
MA54821A (fr) 2019-01-25 2021-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Méthodes pour augmenter la protection contre les lésions des organes et des vaisseaux, la récupération hématopoïétique et la survie en réponse à une exposition à une irradiation corporelle totale ou à des agents chimiques
JP2022523333A (ja) 2019-01-30 2022-04-22 トゥルーバインディング，インコーポレイテッド 抗ｇａｌ３抗体およびその使用
EP3924458A1 (en) 2019-02-15 2021-12-22 Just-Evotec Biologics, Inc. Automated biomanufacturing systems, facilities, and processes
WO2020198075A2 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Reflexion Pharmaceuticals, Inc. Multivalent d-peptidic compounds for target proteins
KR20220044612A (ko) 2019-03-22 2022-04-08 리플렉시온 파마슈티컬스, 인크. Vegf에 대한 d-펩티드성 화합물
EP4524131A1 (en) 2019-05-15 2025-03-19 AlonBio Ltd. Small molecules for treating cancer, inhabiting chemokine activity and/or inducing cell death
US20220211808A1 (en) 2019-05-17 2022-07-07 Universitaet Zuerich Haptoglobin for use in treating an adverse secondary neurological outcome following a haemorrhagic stroke
SG11202112926YA (en) 2019-05-30 2021-12-30 Amgen Inc Engineering the hinge region to drive antibody dimerization
WO2020263399A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Massachusetts Institute Of Technology Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof
AU2020304671A1 (en) 2019-06-28 2022-01-20 Amgen Inc. Anti-CGRP receptor/anti-PAC1 receptor bispecific antigen binding proteins
KR20220029733A (ko) 2019-07-04 2022-03-08 체에스엘 베링 렝나우 아게 응고 인자 viii의 시험관내 안정성을 증가시키기 위한 절단된 폰 빌레브란트 인자 (vwf)
MX2022001882A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Aptevo Res & Development Llc Proteinas de union a 4-1bb y ox40 y composiciones y metodos relacionados anticuerpos contra 4-1bb, anticuerpos contra ox40.
WO2021059181A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
MX2022005566A (es) 2019-11-08 2022-07-19 Amgen Inc Genomanipulación de mutaciones de par de carga para el emparejamiento de moléculas hetero-lgg.
JP7680442B2 (ja) 2019-11-11 2025-05-20 ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト 第ｖｉｉｉ因子に対する寛容を誘導するためのポリペプチド
EP4684799A2 (en) 2019-12-06 2026-01-28 TrueBinding, Inc. Antibodies that disrupt the interaction of gal3 and insulin receptor or integrins and methods of use thereof
WO2021119423A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Washington University Near infrared fluorescent dyes, formulations and related methods
KR20220127843A (ko) 2020-01-13 2022-09-20 압테보 리서치 앤드 디벨롭먼트 엘엘씨 단백질 치료제용 제형
WO2021145946A1 (en) * 2020-01-13 2021-07-22 Invenra Inc. Multispecific treg binding molecules
US20230071627A1 (en) 2020-02-03 2023-03-09 Amgen Inc. Multivariate Bracketing Approach for Sterile Filter Validation
EP4110796A1 (en) * 2020-02-28 2023-01-04 Northwestern University Chimeric fusions between c4-binding protein c-terminal segment and angiopoietin-1 fibrinogen-like domain as angiopoietin mimetics and tie2 agonists to treat vascular diseases
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
EP4157338A4 (en) 2020-05-26 2024-11-13 TrueBinding, Inc. METHOD FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES BY GALECTIN-3 BLOCKING
US11981718B2 (en) 2020-05-27 2024-05-14 Ampsource Biopharma Shanghai Inc. Dual-function protein for lipid and blood glucose regulation
WO2022006153A1 (en) 2020-06-29 2022-01-06 Resolve Therapeutics, Llc Treatment of sjogren's syndrome with nuclease fusion proteins
CA3191710A1 (en) 2020-08-20 2022-02-24 Amgen Inc. Antigen binding proteins with non-canonical disulfide in fab region
EP4225786A2 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Amgen Inc. Rational selection of building blocks for the assembly of multispecific antibodies
WO2022087458A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Asher Biotherapeutics, Inc. Fusions with cd8 antigen binding molecules for modulating immune cell function
AU2021379598A1 (en) 2020-11-10 2023-06-08 Amgen Inc. Novel linkers of multispecific antigen binding domains
KR20230110563A (ko) 2020-11-20 2023-07-24 체에스엘 베링 게엠베하 항체 매개 거부 반응의 치료 방법
IL303328A (en) 2020-12-01 2023-07-01 Aptevo Res & Development Llc Heterodimeric psma and cd3-binding bispecific antibodies
EP4263568B1 (en) 2020-12-18 2025-06-18 Richter Gedeon Nyrt. Methods for the purification of refolded fc-peptide fusion protein
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
KR20230142569A (ko) 2021-02-01 2023-10-11 체에스엘 베링 아게 출혈성 뇌졸중 후의 이차 신경학적 이상 반응을 치료 또는 예방하는 방법
CN117651714A (zh) 2021-04-20 2024-03-05 美国安进公司 多特异性和单价IgG分子组装中链配对的静电转向中的平衡电荷分布
EP4334342A1 (en) 2021-05-07 2024-03-13 CSL Behring AG Expression system for producing a recombinant haptoglobin (hp) beta chain
JP2024519964A (ja) 2021-05-21 2024-05-21 アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー タンパク質治療薬のための投薬レジメン
WO2022266467A2 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Recombinant histone polypeptide and uses thereof
JP2024526764A (ja) 2021-07-13 2024-07-19 トゥルーバインディング，インコーポレイテッド タンパク質凝集を防止する方法
IL311797A (en) 2021-10-01 2024-05-01 Albert Einstein College Medicine Methods of increasing progenitor cell production
IL312043A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Teneobio Inc Mesothelin binding proteins and their uses
TW202326113A (zh) 2021-10-27 2023-07-01 美商安進公司 使用光譜學進行的基於深度學習的預測
EP4429701A4 (en) 2021-11-09 2025-12-31 Truebinding Inc METHODS OF TREATMENT OR INHIBITION OF CARDIOVASCULAR DISEASES
WO2023173084A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 University Of Rochester Cyclopeptibodies and uses thereof
WO2023180525A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Richter Gedeon Nyrt. Method for the manufacture of biopharmaceuticals
EP4561613A1 (en) 2022-07-27 2025-06-04 Teneobio, Inc. Mesothelin binding proteins and uses thereof
CA3265397A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Csl Behring Ag HAPTOGLOBIN INTENDED FOR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF AN EXAGGERATED ERECTILE RESPONSE OR ERECTILE DYSFUNCTION
AU2023353057A1 (en) 2022-09-30 2025-05-01 Extend Biosciences, Inc. Long-acting parathyroid hormone
WO2024095178A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Thrombopoietin mimetic for use in the treatment of acute liver failure
WO2024148328A2 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Aptevo Research And Development Llc Bispecific pd-l1 and cd40 binding molecules and uses thereof
WO2024178056A1 (en) 2023-02-21 2024-08-29 Teneobio, Inc. C-kit binding proteins, chimeric antigen receptors, and uses thereof
UY40783A (es) 2023-06-12 2024-12-31 Amgen Inc Proteínas de unión a agonistas del receptor beta de linfotoxina
WO2025037108A2 (en) 2023-08-15 2025-02-20 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modified thrombopoietin
WO2025147696A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Resolve Therapeutics, Llc Treatment of symptoms associated with sars-cov viral infection or a prior sars-cov viral infection with nuclease agents
CN117986346B (zh) * 2024-04-07 2024-07-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种tpo模拟肽及其应用
WO2025257801A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 CSL Innovation Pty Ltd Heme-binding protein for the treatment of ischemia-reperfusion injury (iri)

Family Cites Families (221)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3691016A (en) * 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) * 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US3941763A (en) * 1975-03-28 1976-03-02 American Home Products Corporation PGlu-D-Met-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 and intermediates
US4195128A (en) * 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) * 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) * 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) * 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
IN150740B (pl) 1978-11-24 1982-12-04 Hoffmann La Roche
US4289872A (en) * 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
US4760067A (en) 1979-08-15 1988-07-26 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
DE3175151D1 (en) 1980-05-21 1986-09-25 Teijin Ltd Reactive polymer and process for the preparation thereof
US4560649A (en) 1981-10-15 1985-12-24 Cornell Research Foundation Assaying for hLH or hCG with immobilized hormone receptors
JPH0751511B2 (ja) 1982-03-15 1995-06-05 味の素株式会社 インターロイキン２を含有してなる癌治療剤
ATE37983T1 (de) 1982-04-22 1988-11-15 Ici Plc Mittel mit verzoegerter freigabe.
US4587046A (en) 1982-05-18 1986-05-06 The Regents Of The University Of California Drug-carrier conjugates
DE3380726D1 (en) 1982-06-24 1989-11-23 Japan Chem Res Long-acting composition
US4966888A (en) 1985-07-08 1990-10-30 Cornell Research Foundation, Inc. hCG-hLH receptor and hCG-hLH receptor-hCG complex as antigens, antibodies thereto and contraceptive vaccine
NZ210501A (en) 1983-12-13 1991-08-27 Kirin Amgen Inc Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence
KR850004274A (ko) * 1983-12-13 1985-07-11 원본미기재 에리트로포이에틴의 제조방법
US4522750A (en) 1984-02-21 1985-06-11 Eli Lilly And Company Cytotoxic compositions of transferrin coupled to vinca alkaloids
DE3572982D1 (en) 1984-03-06 1989-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Chemically modified lymphokine and production thereof
SE470099B (sv) 1984-05-17 1993-11-08 Jerker Porath Sulfonaktiverade tioeteradsorbenter för separation av t ex protein
US4578335A (en) 1984-05-21 1986-03-25 Immunex Corporation Interleukin 2 receptor
US4670563A (en) 1984-06-20 1987-06-02 Sanofi Imidazolides as intermediates for the synthesis of cytotoxic conjugates
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
US4675285A (en) 1984-09-19 1987-06-23 Genetics Institute, Inc. Method for identification and isolation of DNA encoding a desired protein
SE454885B (sv) 1984-10-19 1988-06-06 Exploaterings Ab Tbf Polymerbelagda partiklar med immobiliserade metalljoner pa sin yta jemte forfarande for framstellning derav
US4959314A (en) 1984-11-09 1990-09-25 Cetus Corporation Cysteine-depleted muteins of biologically active proteins
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
DE3676670D1 (de) 1985-06-26 1991-02-07 Cetus Corp Solubilisierung von proteinen fuer pharmazeutische zusammensetzungen mittels polymerkonjugierung.
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
JPS62185029A (ja) 1986-02-07 1987-08-13 Ajinomoto Co Inc 修飾インタ−ロイキン−２
CA1283046C (en) 1986-05-29 1991-04-16 Nandini Katre Tumor necrosis factor formulation
US5985599A (en) 1986-05-29 1999-11-16 The Austin Research Institute FC receptor for immunoglobulin
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
IN165717B (pl) 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
WO1988001213A1 (en) * 1986-08-18 1988-02-25 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents
US4931544A (en) 1986-09-04 1990-06-05 Cetus Corporation Succinylated interleukin-2 for pharmaceutical compositions
IL80005A (en) 1986-09-10 1992-11-15 Yeda Res & Dev Compositions for modulating the effect of tnf and il-1
US4965271A (en) 1986-12-31 1990-10-23 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines
US5229490A (en) * 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
US5359032A (en) 1987-08-26 1994-10-25 Biogen Inc. Interkeukin-1 inhibitor
IL90339A (en) 1989-05-18 1996-10-16 Yeda Res & Dev Anti-cytotoxic protein and its purification
IL83878A (en) 1987-09-13 1995-07-31 Yeda Res & Dev Soluble protein corresponding to tnf inhibitory protein its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US5512544A (en) 1987-09-13 1996-04-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising an anticytokine
IL98078A0 (en) 1991-05-07 1992-06-21 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising an anticytokyne
US5336603A (en) 1987-10-02 1994-08-09 Genentech, Inc. CD4 adheson variants
US4904584A (en) 1987-12-23 1990-02-27 Genetics Institute, Inc. Site-specific homogeneous modification of polypeptides
US5153265A (en) 1988-01-20 1992-10-06 Cetus Corporation Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1
US4847325A (en) 1988-01-20 1989-07-11 Cetus Corporation Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1
US6018026A (en) * 1988-01-22 2000-01-25 Zymogenetics, Inc. Biologically active dimerized and multimerized polypeptide fusions
ATE140963T1 (de) 1988-01-22 1996-08-15 Zymogenetics Inc Verfahren zur herstellung von sekretierten rezeptoranalogen
GB8806339D0 (en) 1988-03-17 1988-04-13 Hoffmann La Roche Monoclonal antibodies
GB8807803D0 (en) 1988-03-31 1988-05-05 Glaxo Group Ltd Biochemical product
US5256642A (en) 1988-04-01 1993-10-26 The Johns Hopkins University Compositions of soluble complement receptor 1 (CR1) and a thrombolytic agent, and the methods of use thereof
IL89790A (en) 1988-04-01 2002-05-23 Johns Hopking University Nucleic acid sequences that encode and cells that produce cr1 protein and methods of production and purification
US5214131A (en) 1988-05-06 1993-05-25 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Polyethylene glycol derivatives, modified peptides and production thereof
US5075222A (en) 1988-05-27 1991-12-24 Synergen, Inc. Interleukin-1 inhibitors
KR0148009B1 (ko) 1988-05-27 1998-08-01 그래고리 비. 아보트 인터루킨-1 억제제
JPH0240399A (ja) 1988-07-27 1990-02-09 Takeda Chem Ind Ltd 線維芽細胞増殖因子ムテインの複合体あるいは組成物
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
IL94039A (en) 1989-08-06 2006-09-05 Yeda Res & Dev Antibodies to tbp - 1 and their use
US5359037A (en) 1988-09-12 1994-10-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Antibodies to TNF binding protein I
US5811261A (en) 1988-09-12 1998-09-22 Yeda Research And Development Co. Ltd. Expression of the recombinant tumor necrosis factor binding protein I (TBP-I)
GB8824592D0 (en) 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Purification process
US5681566A (en) 1988-10-24 1997-10-28 3I Research Exploitation Limited Antibody conjugates with two or more covalently linked FC regions
GB8824869D0 (en) 1988-10-24 1988-11-30 Stevenson G T Synthetic antibody
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
JPH04502011A (ja) 1988-11-23 1992-04-09 ジェネンテク，インコーポレイテッド ポリペプチド誘導体
EP0454726A4 (en) 1988-12-22 1991-11-27 Xoma Corporation Hindered linking agents and methods
ES2176174T3 (es) 1988-12-22 2002-12-01 Genentech Inc Procedimiento de preparacion de polipeptidos solubles en agua.
US4902502A (en) 1989-01-23 1990-02-20 Cetus Corporation Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate
US5089261A (en) 1989-01-23 1992-02-18 Cetus Corporation Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate
US5216131A (en) 1989-02-23 1993-06-01 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptors
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
US5116964A (en) 1989-02-23 1992-05-26 Genentech, Inc. Hybrid immunoglobulins
US5098833A (en) 1989-02-23 1992-03-24 Genentech, Inc. DNA sequence encoding a functional domain of a lymphocyte homing receptor
US5198359A (en) 1989-03-07 1993-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Recombinant protein receptor for il-2
EP0386289A1 (en) 1989-03-07 1990-09-12 Taniguchi, Tadatsugu, Dr. Recombinant interleukin-2 receptor
US5122614A (en) 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5166322A (en) 1989-04-21 1992-11-24 Genetics Institute Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof
EP0393438B1 (de) 1989-04-21 2005-02-16 Amgen Inc. TNF-Rezeptor, TNF bindende Proteine und dafür kodierende DNAs
DE3922089A1 (de) 1989-05-09 1990-12-13 Basf Ag Neue proteine und ihre herstellung
EP0398327B2 (en) 1989-05-18 2013-02-20 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tumor necrosis factor binding protein II, its purification and antibodies thereto
US5627262A (en) 1989-07-05 1997-05-06 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method and composition for the treatment of septic shock
IL95031A (en) 1989-07-18 2007-03-08 Amgen Inc Method for the production of a human recombinant tumor necrosis factor inhibitor
US5395760A (en) 1989-09-05 1995-03-07 Immunex Corporation DNA encoding tumor necrosis factor-α and -β receptors
CA2485553A1 (en) 1989-09-05 1991-03-21 Immunex Corporation Tumor necrosis factor - .alpha. and - .beta. receptors
NZ235148A (en) 1989-09-05 1991-12-23 Immunex Corp Tumour necrosis factor receptor protein and dna sequences
US5605690A (en) 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
EP0417563B1 (de) 1989-09-12 2000-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag TNF-bindende Proteine
US5350836A (en) 1989-10-12 1994-09-27 Ohio University Growth hormone antagonists
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5234903A (en) 1989-11-22 1993-08-10 Enzon, Inc. Chemically modified hemoglobin as an effective, stable non-immunogenic red blood cell substitute
DK0502956T3 (da) 1989-11-29 1997-10-20 Amgen Boulder Inc Fremstilling af en rekombinant human interleukin-1-inhibitor.
JPH0578396A (ja) 1989-12-13 1993-03-30 Yeda Res & Dev Co Ltd ヒト腫瘍壊死因子結合蛋白
WO1991011497A1 (de) † 1990-01-23 1991-08-08 MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Flüssigkristallines medium
US5136021A (en) 1990-02-27 1992-08-04 Health Research, Inc. TNF-inhibitory protein and a method of production
US5171264A (en) 1990-02-28 1992-12-15 Massachusetts Institute Of Technology Immobilized polyethylene oxide star molecules for bioapplications
US6552170B1 (en) 1990-04-06 2003-04-22 Amgen Inc. PEGylation reagents and compounds formed therewith
US6458360B1 (en) 1990-04-25 2002-10-01 The Johns Hopkins University Soluble complement regulatory molecules
US5349053A (en) † 1990-06-01 1994-09-20 Protein Design Labs, Inc. Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses
GB2246569A (en) 1990-06-15 1992-02-05 Charing Cross Sunley Research Tumour necrosis factor - alpha binding protein
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
EP0585287B1 (en) 1990-07-10 1999-10-13 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
WO1992001002A1 (en) 1990-07-11 1992-01-23 Teijin Limited Tumor necrosis factor activity inhibitor and production thereof
DK0714912T3 (da) 1990-07-17 2003-02-03 Univ Oklahoma Funktionelt aktive selektin-deriverede peptider og ligander for GMP-140
GB9015908D0 (en) 1990-07-19 1990-09-05 Celltech Ltd Multivalent immunoglobulin
CA2087163A1 (en) 1990-07-20 1992-01-21 Hubert Agback Heterobifunctional reagents and conjugates with oxaalkylene units for amphiphilic bridge structures
EP0687691B1 (en) 1990-08-31 1998-10-07 Regents Of The University Of Minnesota Resin for solid-phase peptide synthesis
GB9022648D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Charing Cross Sunley Research Polypeptide and its use
US5252714A (en) 1990-11-28 1993-10-12 The University Of Alabama In Huntsville Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde
JP2864434B2 (ja) 1991-01-18 1999-03-03 サイナーゲン，インコーポレーテッド 腫瘍壊死因子媒介疾患の治療方法
DK0573551T3 (da) 1991-02-27 2003-08-04 Micromet Ag Serinrige peptidlinkere
AU643141B2 (en) * 1991-03-15 1993-11-04 Amgen, Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
DK0575545T3 (da) 1991-03-15 2003-09-15 Amgen Inc Pegylering af polypeptider
AU1676992A (en) 1991-03-18 1992-10-21 Enzon, Inc. Hydrazine containing conjugates of polypeptides and glycopolypeptides with polymers
US6139843A (en) 1991-04-02 2000-10-31 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Peptide compositions for the treatment of HIV
AU667051B2 (en) 1991-07-04 1996-03-07 Dako Denmark A/S Water-soluble, polymer-based reagents and conjugates comprising moieties derived from divinyl sulfone
IL99120A0 (en) 1991-08-07 1992-07-15 Yeda Res & Dev Multimers of the soluble forms of tnf receptors,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5733731A (en) 1991-10-16 1998-03-31 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
US5376367A (en) * 1991-11-22 1994-12-27 Immunex Corporation Fusion proteins comprising MGF and IL-3
US5569779A (en) 1991-12-23 1996-10-29 Albemarle Corporation Polyfunctional michael addition products
CA2118130A1 (en) 1992-04-14 1993-10-28 Jean M. J. Frechet Dendritic based macromolecules and method of production
EP0640094A1 (en) † 1992-04-24 1995-03-01 The Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
AU666388B2 (en) 1992-05-26 1996-02-08 Immunex Corporation Novel cytokine that binds CD30
US5792451A (en) * 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
JPH08502082A (ja) 1992-07-02 1996-03-05 コラーゲン コーポレイション 生体適合性ポリマー結合体
WO1994004689A1 (en) * 1992-08-14 1994-03-03 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Recombinant toxin with increased half-life
US5382657A (en) 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
EP0620739A4 (en) * 1992-09-15 1997-01-15 Immunex Corp Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists.
EP0672068A4 (en) 1992-09-25 1997-02-26 Commw Scient Ind Res Org TARGET MOLECULES BINDING POLYPEPTIDES.
NZ247231A (en) * 1993-03-23 1994-10-26 Holyoake Ind Ltd Diffuser for air conditioning system; outlet air direction thermostatically controlled
EP0622394A1 (en) 1993-04-30 1994-11-02 S.A. Laboratoires S.M.B. Reversible modification of sulfur-containing molecules with polyalkylene glycol derivatives and their use
ATE196849T1 (de) 1993-07-30 2000-10-15 Kennedy Inst Of Rheumatology Verfahren zur behandlung von multiplesklerose
GB9317618D0 (en) 1993-08-24 1993-10-06 Royal Free Hosp School Med Polymer modifications
WO1995009917A1 (en) 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
US5922545A (en) 1993-10-29 1999-07-13 Affymax Technologies N.V. In vitro peptide and antibody display libraries
US5998172A (en) † 1993-11-02 1999-12-07 Duke University Anti-CD6 ligand antibodies
US5446090A (en) 1993-11-12 1995-08-29 Shearwater Polymers, Inc. Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules
US5773569A (en) 1993-11-19 1998-06-30 Affymax Technologies N.V. Compounds and peptides that bind to the erythropoietin receptor
US5981478A (en) 1993-11-24 1999-11-09 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
SG47030A1 (en) 1994-01-03 1998-03-20 Genentech Inc Thrombopoietin
US5880096A (en) 1994-02-02 1999-03-09 Affymax Technologies N.V. Peptides and compounds that bind to the IL-1 receptor
US5786331A (en) 1994-02-02 1998-07-28 Affymax Technologies N.V. Peptides and compounds that bind to the IL-1 receptor
US5608035A (en) 1994-02-02 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Peptides and compounds that bind to the IL-1 receptor
WO1995021919A2 (en) 1994-02-14 1995-08-17 Kirin Brewery Company, Limited Protein having tpo activity
FI963185A7 (fi) 1994-02-14 1996-08-14 Zymogenetics Inc Hematopoieettinen proteiini ja materiaalit ja menetelmät sen valmistam iseksi
US5766581A (en) 1994-03-31 1998-06-16 Amgen Inc. Method for treating mammals with monopegylated proteins that stimulates megakaryocyte growth and differentiation
ATE352617T1 (de) † 1994-05-06 2007-02-15 Roussy Inst Gustave Lösliche polypeptidfraktionen des lag-3-proteins; verfahren zur herstellung; therapeutische zusamensetzung; antiidiotypischer antikörper
US6184205B1 (en) † 1994-07-22 2001-02-06 University Of North Carolina At Chapel Hill GRB2 SH3 binding peptides and methods of isolating and using same
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
IL111196A0 (en) 1994-10-07 1994-12-29 Yeda Res & Dev Peptides and pharmaceutical compositions comprising them
US5824784A (en) 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
AU693478B2 (en) 1994-11-10 1998-07-02 Metabolic Pharmaceuticals Limited Treatment of obesity
CA2206848A1 (en) 1994-12-07 1996-06-13 Bionebraska, Inc. Production of peptides using recombinant fusion protein constructs
CA2205572A1 (en) 1994-12-12 1996-06-20 Beth Israel Hospital Association Chimeric cytokines and uses thereof
TW313568B (pl) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
WO1996023899A1 (en) 1995-02-01 1996-08-08 University Of Massachusetts Medical Center Methods of selecting a random peptide that binds to a target protein
IL113159A0 (en) 1995-03-28 1995-06-29 Yeda Res & Dev Synthetic peptides and pharmaceutical compositions comprising them
US5739277A (en) 1995-04-14 1998-04-14 Genentech Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6096871A (en) * 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
US5767078A (en) 1995-06-07 1998-06-16 Johnson; Dana L. Agonist peptide dimers
CN1966520B (zh) 1995-06-07 2012-07-11 葛兰素集团有限公司 结合血小板生成素受体的肽和化合物
US5869451A (en) 1995-06-07 1999-02-09 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to a receptor
AU6046696A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to a receptor
IL118524A (en) 1995-06-19 2004-02-19 Akzo Nobel Nv Peptides and pharmaceutical preparations containing them useful in the treatment of peptide tolerance
US5955574A (en) † 1995-07-13 1999-09-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. Analogs of parathyroid hormone
WO1997008553A1 (en) 1995-08-22 1997-03-06 The Regents Of The University Of California Targeting of proteins to the cell wall of gram-positive bacteria
US5817750A (en) 1995-08-28 1998-10-06 La Jolla Cancer Research Foundation Structural mimics of RGD-binding sites
US6369027B1 (en) 1995-12-22 2002-04-09 Amgen Inc. Osteoprotegerin
US5723125A (en) * 1995-12-28 1998-03-03 Tanox Biosystems, Inc. Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide
WO1997028828A1 (en) 1996-02-09 1997-08-14 Amgen Boulder Inc. Composition comprising interleukin-1 inhibitor and controlled release polymer
IL117223A0 (en) 1996-02-22 1996-06-18 Yeda Res & Dev Antipathogenic polypeptides and compositions comprising them
US5747639A (en) 1996-03-06 1998-05-05 Amgen Boulder Inc. Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols
AU728657B2 (en) 1996-03-18 2001-01-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US5798246A (en) 1996-03-25 1998-08-25 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Cyclic nucleotide phosphodiesterase
EP0906419A2 (en) 1996-03-28 1999-04-07 Chiron Corporation Peptide ligands of the urokinase receptor
IL118003A0 (en) 1996-04-23 1996-08-04 Yeda Res & Dev Novel vip fragments and pharmaceutical compositions comprising them
US6100071A (en) 1996-05-07 2000-08-08 Genentech, Inc. Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production
WO1997043316A1 (en) † 1996-05-10 1997-11-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Physiologically active molecules with extended half-lives and methods of using same
DE69737229T2 (de) 1996-06-07 2008-01-31 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Peptid mit cortistatin- oder somatostatin-aktivität, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendungen
TW555765B (en) 1996-07-09 2003-10-01 Amgen Inc Low molecular weight soluble tumor necrosis factor type-I and type-II proteins
US6126939A (en) 1996-09-03 2000-10-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof
CA2265484C (en) 1996-09-10 2008-12-02 The Burnham Institute Tumor homing molecules, conjugates derived therefrom, and methods of using same
US5932546A (en) 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
AU4474497A (en) 1996-10-08 1998-05-05 U-Bisys B.V. Methods and means for selecting peptides and proteins having specific affinity for a target
US5958703A (en) * 1996-12-03 1999-09-28 Glaxo Group Limited Use of modified tethers in screening compound libraries
WO1998024477A1 (en) 1996-12-06 1998-06-11 Amgen Inc. Combination therapy using an il-1 inhibitor for treating il-1 mediated diseases
SK287578B6 (sk) 1996-12-20 2011-03-04 Amgen Inc. Proteín, sekvencia nukleovej kyseliny, vektor, hostiteľská bunka, spôsob produkcie proteínu a jeho použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia
KR19980066046A (ko) 1997-01-18 1998-10-15 정용훈 고역가의 CTLA4-Ig 융합단백질
US5955431A (en) 1997-02-05 1999-09-21 Brigham And Women's Hospital, Inc. Mast cell protease peptide inhibitors
ATE223229T1 (de) 1997-04-17 2002-09-15 Amgen Inc Zusammensetzungen aus konjugaten des stabilen, aktiven, menschlichen ob proteins mit der fc kette von immunoglobulinen und damit zusammenhängende verfahren
US6265535B1 (en) 1997-05-30 2001-07-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Peptides and peptide analogues designed from binding sites of tumor necrosis factor receptor superfamily and their uses
AU743490B2 (en) 1997-06-06 2002-01-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. NTN-2 member of TNF ligand family
AU741546B2 (en) 1997-07-24 2001-12-06 Perseptive Biosystems, Inc. Conjugates of transporter peptides and nucleic acid analogs, and their use
US6238667B1 (en) 1997-09-19 2001-05-29 Heinz Kohler Method of affinity cross-linking biologically active immunogenic peptides to antibodies
EP1029034A4 (en) 1997-10-06 2003-04-09 Millennium Pharm Inc PROTEINS CONTAINING SIGNAL PEPTIDE AND THEIR USE
JP4439111B2 (ja) 1997-10-10 2010-03-24 サイトビア インコーポレイテッド ジペプチドのアポトーシスインヒビターおよびそれらの使用
WO1999024462A2 (en) 1997-11-07 1999-05-20 Conjuchem, Inc. Novel conjugates of rgd-containing peptides and endogenous carriers
WO2000009560A2 (en) 1998-08-17 2000-02-24 Abgenix, Inc. Generation of modified molecules with increased serum half-lives
US6660843B1 (en) * 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
DK2319928T3 (da) 1998-10-23 2013-06-24 Kirin Amgen Inc Dimere trombopoietiske peptidomimetika, der binder til MPL-receptor og har trombopoietisk aktivitet
AU766077C (en) * 1998-11-20 2004-10-07 Genentech Inc. Uses for Eph receptor antagonists and agonists to treat vascular disorders
WO2000047740A2 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Amgen Inc. Tnf-related proteins
EP1165116A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Immunex Corporation Use of soluble tumor necrosis factor receptor for treating heart failure
WO2001002440A1 (en) † 1999-07-02 2001-01-11 Genentech, Inc. Fusion peptides comprising a peptide ligand domain and a multimerization domain
JP4387625B2 (ja) † 1999-07-02 2009-12-16 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｈｅｒ２に結合する化合物
MXPA02007574A (es) * 2000-02-11 2002-12-13 Amgen Inc Receptor de la familia tnf.
US7521053B2 (en) * 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7658924B2 (en) * 2001-10-11 2010-02-09 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7138370B2 (en) * 2001-10-11 2006-11-21 Amgen Inc. Specific binding agents of human angiopoietin-2
BR0312276A (pt) 2002-06-28 2005-04-26 Centocor Inc Mimeticorpos ch1-removidos miméticos de epo de mamìfero, composições, métodos e usos
CA2490409A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Centocor, Inc. Mammalian ch1 deleted mimetibodies, compositions, methods and uses
US6919426B2 (en) * 2002-09-19 2005-07-19 Amgen Inc. Peptides and related molecules that modulate nerve growth factor activity
CA2571752A1 (en) * 2004-06-25 2006-01-12 Licentia, Ltd. Tie receptor and tie ligand materials and methods for modulating female fertility
NZ556029A (en) * 2004-12-21 2010-04-30 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU767725B2 (en) 2003-11-20
JP2007089586A (ja) 2007-04-12
CN1781946A (zh) 2006-06-07
AU2004200687C1 (en) 2009-03-26
CN1908014A (zh) 2007-02-07
CZ304242B6 (cs) 2014-01-22
CN100384879C (zh) 2008-04-30
CN100384880C (zh) 2008-04-30
KR100753305B1 (ko) 2007-08-29
ZA200102753B (en) 2002-06-11
US7166707B2 (en) 2007-01-23
AU2004200687B2 (en) 2007-05-10
KR100753303B1 (ko) 2007-08-29
JP2007105044A (ja) 2007-04-26
HUP0203506A3 (en) 2012-09-28
HK1042097A1 (en) 2002-08-02
RS51852B (sr) 2012-02-29
IL142365A (en) 2013-02-28
JP2007091746A (ja) 2007-04-12
US6660843B1 (en) 2003-12-09
JP2007084557A (ja) 2007-04-05
HK1090932A1 (en) 2007-01-05
US7169905B2 (en) 2007-01-30
CN1310948C (zh) 2007-04-18
NZ510888A (en) 2004-01-30
AU2004200690A1 (en) 2004-03-18
WO2000024782A3 (en) 2002-06-06
SK5252001A3 (en) 2002-12-03
EP1144454B1 (en) 2007-12-12
DE69937752T2 (de) 2008-12-24
SK287037B6 (sk) 2009-10-07
KR100753304B1 (ko) 2007-08-29
HU229485B1 (en) 2014-01-28
CN1781947A (zh) 2006-06-07
ES2299278T3 (es) 2008-05-16
EA200100464A1 (ru) 2002-10-31
DE69937752T3 (de) 2013-02-28
US20070049532A1 (en) 2007-03-01
CN1721447A (zh) 2006-01-18
CA2347131C (en) 2012-11-27
HUP0203506A2 (hu) 2003-02-28
EP1144454B2 (en) 2012-12-12
JP2007084556A (ja) 2007-04-05
CN1781945A (zh) 2006-06-07
US20040044188A1 (en) 2004-03-04
US20040053845A1 (en) 2004-03-18
NO331733B1 (no) 2012-03-12
BG65721B1 (bg) 2009-08-31
DK1144454T4 (da) 2013-01-14
US7189827B2 (en) 2007-03-13
SI1144454T2 (sl) 2013-04-30
BR9914708A (pt) 2002-07-16
AU2004200687A1 (en) 2004-03-18
HK1042097B (en) 2008-04-03
CY1107881T1 (el) 2013-06-19
DK1144454T3 (da) 2008-05-05
MXPA01003873A (es) 2003-10-14
AU2004200690C1 (en) 2009-04-09
NO20011963D0 (no) 2001-04-20
JP2007091747A (ja) 2007-04-12
CA2347131A1 (en) 2000-05-04
AU767725C (en) 2000-05-15
AU1232200A (en) 2000-05-15
CN1746190A (zh) 2006-03-15
YU25901A (sh) 2005-07-19
NZ528882A (en) 2005-06-24
US20040057953A1 (en) 2004-03-25
US20040071712A1 (en) 2004-04-15
JP2007084558A (ja) 2007-04-05
JP2007084555A (ja) 2007-04-05
US7186810B2 (en) 2007-03-06
WO2000024782A2 (en) 2000-05-04
KR20070050978A (ko) 2007-05-16
CN1746189A (zh) 2006-03-15
EP1144454A2 (en) 2001-10-17
IL142365A0 (en) 2002-03-10
JP2003512011A (ja) 2003-04-02
ATE380828T1 (de) 2007-12-15
SI1144454T1 (sl) 2008-04-30
ES2299278T5 (es) 2013-04-03
KR20070050977A (ko) 2007-05-16
AU2004200690B2 (en) 2007-05-10
PL366080A1 (pl) 2005-01-24
NO20011963L (no) 2001-06-21
KR20010099706A (ko) 2001-11-09
US20040087778A1 (en) 2004-05-06
BG105461A (en) 2003-04-30
DE69937752D1 (de) 2008-01-24
EA005404B1 (ru) 2005-02-24
PT1144454E (pt) 2008-02-08
CN1331701A (zh) 2002-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1144454B1 (en) Modified peptides as therapeutic agents
US20060234307A1 (en) Modified peptides as therapeutic agents
US20040077022A1 (en) Modified peptides as therapeutic agents
AU2001259432A1 (en) Modified peptides, comprising an Fc domain, as therapeutic agents
AU2004200691C1 (en) Modified peptides as therapeutic agents
HK1090932B (en) Modified peptides as therapeutic agents
AU2004231208A1 (en) Modified peptides as therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101025