KR20070050977A - 치료제로서 사용되는 변이 펩티드를 함유한 화합물로이루어진 조성물 및 이 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생물학적으로 활성인 펩티드와 Fc 도메인과의 융합 및 생물학적으로 활성인 펩티드를 사용하여 약학적 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 약리학적으로 활성인 화합물은 다음 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조된다 : a) 목적 단백질의 활성을 조절하는 적어도 하나의 펩티드를 선택하는 단계 ; 및 b) 적어도 하나의 선택된 펩티드의 아미노산에 Fc 도메인을 공유결합시킴을 포함하는 약리학적 제제를 제조하는 단계. 본 발명의 화합물은 매개체와 결합하여 생체내에서 빠르게 분해되지 않도록 펩티드의 반감기를 증가시킨다. 바람직한 매개체는 Fc 도메인이다. 펩티드는 바람직하게, 파지 디스플레이, E. coli 디스플레이, 리보솜 디스플레이, RNA-펩티드 스크리닝 또는 화학적-펩티드 스크리닝에 의해 선택된다.
EPO-유사 펩티드, Fc 도메인 융합, 파지 디스플레이, 빈혈

Description

치료제로서 사용되는 변이 펩티드를 함유한 화합물로 이루어진 조성물 및 이 화합물의 제조방법 {A COMPOSITION OF COMPOUND COMPRISING MODIFIED PEPTIDES AS THERAPEUTIC AGENTS AND PROCESS FOR PREPARING THIS COMPOUND}
도 1 은 본 발명의 전형적인 과정을 도식화한 설명을 나타낸다. 이러한 과정에서, 매개체는 Fc 도메인이며, 이 Fc 도메인은 Fc 도메인과 펩티드 둘 다를 코드하는 DNA 구성물에서 발현되어 펩티드와 공유 결합된다. 도 1 에 기술된 바와 같이, Fc 도메인은 이 과정에서 자연스럽게 이량체를 형성한다.
도 2 는 IgG1 항체에서 유도될 수 있는 전형적인 Fc 이량체를 나타낸다. 도면의 "Fc" 는 본원에서의 "Fc 도메인" 을 지칭하는 의미 내에서 Fc 변이체를 의미한다. "X1" 과 "X2" 는 펩티드 또는 링커-펩티드 조합을 의미한다(이하에서 정의됨). 구체적인 이량체는 다음과 같다 : 도 2a, 도 2d : 단일 이황화물 결합된 이량체. IgG1 항체는 일반적으로 불변 도메인과 가변 도메인 사이의 힌지 부위에 2 개의 이황화물 결합을 갖는다. 도 2a 와 2d 의 Fc 도메인은 2 개의 이황화물 결합 부위를 절단함으로써 또는 시스테인 잔기를 비반응성 잔기(예를 들어, 알라닌)로 치환함으로써 형성할 수 있다. 도 2a 에서, Fc 도메인은 펩티드의 아미노 말단에 결합되었고 ; 2d 에서는, 카르복시 말단에 결합되었다. 도 2b, 도 2e : 이중으로 이황화물 결합된 이량체. 이 Fc 도메인은 Fc 도메인 사슬내에 시스테인 잔기를 둘 다 남기기 위하여 모 항체(parent antibody)를 절단함으로써 또는 Fc 도메인을 코드하는 서열을 포함하는 구성물을 발현시킴으로써 형성할 수 있다. 도 2b 에서, Fc 도메인은 펩티드의 아미노 말단에 결합되었고 ; 2e 에서는, 카르복시 말단에 결합되었다. 도 2c, 도 2f : 비공유결합 이량체. 이 Fc 도메인은 절단이나 치환에 의해 시스테인 잔기를 제거함으로써 형성할 수 있다. 숙주 세포내에 존재하는 다른 단백질의 시스테인 잔기와의 반응에 의해 불순물이 형성되지 않도록 하기 위하여 시스테인 잔기를 제거하는 것이 바람직할 것이다. Fc 도메인의 비공유결합은 이량체를 유지하기에 충분하다. 다양한 형태의 항체(예를 들어, IgG2, IgM)에서 유도된 Fc 도메인을 사용하여 다른 이량체를 형성할 수 있다.
도 3 은 약리학적으로 활성인 펩티드의 직렬 반복체(tandem repeat)를 특징으로 하는 본 발명의 바람직한 화합물의 구조를 나타낸다. 도 3a 는 단일 사슬 분자를 나타내고 분자의 DNA 구성물도 나타낼 수 있다. 도 3b 는 이량체의 한쪽 사슬에만 존재하는 링커-펩티드 부위내 이량체를 나타낸다. 도 3c 는 사슬 둘 다에 펩티드 부위를 갖는 이량체를 나타낸다. 도 3c 의 이량체는 도 3a 에 나타낸 단일 사슬을 코드하는 DNA 구성물을 발현하는 특정 숙주 세포내에서 자연스럽게 형성될 것이다. 다른 숙주 세포에서, 세포를 이량체 형성에 유리한 조건 또는 이량체를 시험관내 형성할 수 있는 조건에 둘 수 있다.
도 4 는 본 발명에 사용될 수 있는 인체 IgG1 Fc 의 전형적인 핵산 서열 및 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 1 및 2)을 나타낸다.
도 5 는 폴리에틸렌 글리콜화된 펩티드 19 (SEQ ID NO : 3)의 제조에 관한 합성 도식을 나타낸다.
도 6 은 폴리에틸렌 글리콜화된 펩티드 20 (SEQ ID NO : 4)의 제조에 관한 합성 도식을 나타낸다.
도 7 은 하기 실시예 2 에서 "Fc-TMP" 로 확인되는 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 5 및 6)을 나타낸다.
도 8 은 하기 실시예 2 에서 "Fc-TMP-TMP" 로 확인되는 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 7 및 8)을 나타낸다.
도 9 는 하기 실시예 2 에서 "TMP-TMP-Fc" 로 확인되는 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 9 및 10)을 나타낸다.
도 10 은 하기 실시예 2 에서 "TMP-Fc" 로 확인되는 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 11 및 12)을 나타낸다.
도 11 은 여러가지 화합물을 1 회 100 ㎍/㎏ 농축괴 주입하여 치료한 정상의 암컷 BDF1 마우스에서의 생체내 생성된 혈소판의 수를 나타내며, 사용된 용어는 하기와 같이 정의한다. PEG-MGDF : 평균 분자량 20 kD 의 PEG 를 환원성 아미노화에 의해 천연 인체 TPO 의 아미노산 1-163 의 N-말단 아미노기에 부착시킨 것으로서, E. coli 에서 발현됨(따라서 글리코실화되지 않음) ; TMP : 아미노산 서열 IEGPTLRQWLAARA (SEQ ID NO : 13)을 갖는 TPO-유사 펩티드 ; TMP-TMP : 아미노산 서열 IEGPTLRQWLAARA-GGGGGGGGIEGPTLRQWLAARA (SEQ ID NO : 14)을 갖는 TPO-유사 펩티드 ; PEG-TMP-TMP : SEQ ID NO : 14 의 펩티드, 여기에서 PEG 기는 도 6 에 나타난 바와 같이 부착된 평균 분자량 5 kD 의 PEG 임 ; Fc-TMP-TMP : 동일한 두번째 단량체로 이량체화된 SEQ ID NO : 8 (도 8)의 화합물(즉, 도 2 에 나타난 바와 같이, Cys 잔기 7 및 10 이 이량체를 형성하는 두번째 단량체내 대응 Cys 잔기에 결합됨) ; 및 TMP-TMP-Fc : Fc 도메인이 TMP-TMP 펩티드의 N-말단에 부착되기 보다는 C-말단에 부착되는 것을 제외하고는 TMP-TMP-Fc 와 동일한 방법으로 이량체화 되는 SEQ ID NO : 10 (도 9)의 화합물.
도 12 는 7 일에 걸쳐 이식된 삼투 펌프를 통해 방출되는 여러가지 화합물로 치료한 정상 BDF1 마우스에서의 생체내 생성된 혈소판의 수를 나타낸다. 화합물은 도 7 에 대해 정의된 바와 같다.
도 13 은 하기 실시예 3 에서 "Fc-EMP" 로 확인되는 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 15 및 16)을 나타낸다.
도 14 는 하기 실시예 3 에서 "EMP-Fc" 로 확인되는 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 17 및 18)을 나타낸다.
도 15 는 하기 실시예 3 에서 "EMP-EMP-Fc" 로 확인되는 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 19 및 20)을 나타낸다.
도 16 은 하기 실시예 3 에서 "Fc-EMP-EMP" 로 확인되는 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 21 및 22)을 나타낸다.
도 17a 및 17b 는 발현 플라스미드 pAMG21(ATCC 수탁 번호 제 98113 호)를 형성하는, pCFM1656 에서 유일한 AatⅡ (pCFM1656 내 # 4364 위치)과 SacⅡ (pCFM1656 내 # 4585 위치) 제한 부위 사이로 삽입된 DNA 서열(SEQ ID NO : 23)을 나타낸다.
도 18a 는 여러가지 화합물을 1 회 100 ㎍/㎏ 농축괴 주입하여 치료한 정상의 암컷 BDF1 마우스에서의 생체내 생성된 헤모글로빈, 적혈구 및 헤마토크리트를 나타낸다. 도 18b 는 30U/마우스에게 rhEPO, 100 ㎍/㎏ 으로 방출되는 EMP 로 7 일 마이크로-삼투 펌프에 의해 1 일 당 100 ㎍/㎏ 로 치료한 마우스와 동일한 결과를 나타낸다(두 가지 실험 모두에서, 호중구, 림프구 및 혈소판은 영향을 받지 않았다). 이 도면에서 사용된 용어는 하기와 같이 정의한다. Fc-EMP : 동일한 두번째 단량체로 이량체화된 SEQ ID NO : 16 (도 13)의 화합물(즉, 도 2 에 나타난 바와 같이, Cys 잔기 7 및 10 은 이량체를 형성하는 두번째 단량체내에서 대응 Cys 잔기와 결합함) ; EMP-Fc : Fc 도메인이 EMP 펩티드의 N-말단에 부착되기 보다는 C-말단에 부착되는 것을 제외하고는 Fc-EMP 와 동일한 방법으로 이량체화 되는 SEQ ID NO : 18 (도 14)의 화합물 ; "EMP-EMP-Fc" 는 펩티드의 카르복시 말단 옆 동일한 Fc 도메인에 부착된 직렬 반복의 동일한 펩티드(SEQ ID NO : 20)를 언급한 것이다. "Fc-EMP-EMP" 는 직렬 반복의 아미노 말단에 동일한 Fc 도메인이 부착되는 것을 제외하고는 동일하게 직렬 반복된 펩티드를 언급한 것이다. 모든 분자는 E. coli 에서 발현되므로 글리코실화되지 않는다.
도 19a 및 19b 는 하기 실시예 4 에 기술된 Fc-TNF-α 저해제 융합 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1055 및 1056)을 나타낸다.
도 20a 및 20b 는 하기 실시예 4 에 기술된 TNF-α 저해제-Fc 융합 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1057 및 1058)을 나타낸다.
도 21a 및 21b 는 하기 실시예 5 에 기술된 Fc-IL-1 길항물질 융합 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1059 및 1060)을 나태낸다.
도 22a 및 22b 는 하기 실시예 5 에 기술된 IL-1 길항물질-Fc 융합 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1061 및 1062)을 나타낸다.
도 23a, 23b 및 23c 는 하기 실시예 6 에 기술된 Fc-VEGF 길항물질 융합 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1063 및 1064)을 나타낸다.
도 24a 및 24b 는 하기 실시예 6 에 기술된 VEGF 길항물질-Fc 융합 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1065 및 1066)을 나타낸다.
도 25a 및 25b 는 하기 실시예 7 에 기술된 Fc-MMP 저해제 융합 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1067 및 1068)을 나타낸다.
도 26a 및 26b 는 하기 실시예 7 에 기술된 MMP 저해제-Fc 융합 분자의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1069 및 1070)을 나타낸다.
재조합 단백질은 치료제의 신흥 부류이다. 이러한 재조합 치료제는 단백질 제제형 및 화학적 변이의 진보를 야기시켰다. 그러한 변이는 주로 치료 단백질이 단백질 분해 효소에 노출되는 것을 차단함으로써 치료 단백질을 보호할 수 있다. 단백질 변이는 또한 치료 단백질의 안정성, 순환 시간 및 생물학적 활성도를 증가시킬 것이다. 단백질 변이와 융합 단백질을 기술한 리뷰지(review article)는 Francis (1992), Focus on Growth Factors 3 : 4-10 (Mediscript, London)로서, 본원에서 참고문헌으로 인용하였다.
유용한 변이 중 하나는 항체의 "Fc" 도메인과의 결합이다. 항체는 기능적으로 독립된 2 개의 부분으로 이루어지는데, "Fab" 로 알려진 가변 도메인은 항원에 결합하고, "Fc" 로 알려진 불변 도메인은 보체 활성 및 식세포에 의한 공격과 같은 작동체 기능과 연관된다. Fc 는 혈청 반감기가 긴 반면에, Fab 는 반감기가 짧다[Capon 등의 (1989), Nature 337 : 525-31 참조]. Fc 도메인이 치료 단백질과 함께 구성되 면 더 긴 반감기를 제공할 수 있고, Fc 수용체 결합, 단백질 A 결합, 보체 결합 및 심지어는 태반 통과와 같은 기능을 결합할 수 있다. 표 1 에는 본 분야에 공지된 Fc 융합의 용도를 요약하였다.
Figure 112007024061767-PAT00001
치료제의 발전에 대한 매우 다른 연구법 중 하나는 펩티드 라이브러리 스크리닝이다. 단백질 리간드와 그것의 수용체와의 상호작용은 비교적 광범위한 접촉면에서 종종 일어난다. 그러나 인체 성장 호르몬과 그것의 수용체에 관하여 증명된 바와 같이, 접촉면의 단지 몇 개의 핵심 잔기(Key residue)만이 대부분의 결합 에너지를 제공한다[Clackson 등의 (1995), Science 267 : 383-6 참조]. 단백질 리간드의 대부분은 정상 형태에서 단지 결합 에피토프를 나타낼 뿐이며, 결합과 관련되지 않은 기능을 제공한다. 따라서, 단지 "펩티드" 길이의 분자(2-40 개 아미노산)는 주어진 거대 단백질 리간드의 수용체 단백질에 결합할 수 있다. 그러한 펩티드는 거대 단백질 리간드의 생활성(bioactivity)을 모방할 수 있으며("펩티드 작동물질"), 또는 경쟁적 결합을 통하여 거대 단백질 리간드의 생활성을 저해할 수 있다("펩티드 길항물질").
파지 디스플레이 펩티드 라이브러리는 펩티드 작동물질 및 길항물질을 확인하는 강력한 방법으로 알려졌다. 예를 들어, Scott 등의 (1990), Science 249 : 386 ; Devlin 등의 (1990), Science 249 : 404 ; 1993 년 6 월 29 일자 미국 특허 번호 제 5,223,409 호 ; 1998 년 3 월 31 일자 미국 특허 번호 제 5,733,731 호 ; 1996 년 3 월 12 일자 미국 특허 번호 제 5,498,530 호 ; 1995 년 7 월 11 일자 미국 특허 번호 제 5,432,018 호 ; 1994 년 8 월 16 일자 미국 특허 번호 제 5,338,665 호 ; 1999 년 7 월 13 일자 미국 특허 번호 제 5,922,545 호 ; 1996 년 12 월 19 일자 제 WO 96/40987 호 ; 및 1998 년 4 월 16 일자 제 WO 98/15833 호(각각 참고문헌으로 사용됨)를 참고하라. 이러한 라이브러리에서, 무작위 펩티드 서열은 선상 파지의 외피 단백질과 융합함으로써 나타난다. 일반적으로, 드러난 펩티드는 수용체의 항체-고정화된 세포외 도메인에 대하여 친화성-용리된다. 사용되는 파지는 친화성 정제와 재증식의 계속되는 순환에 의해 풍부해 질 것이다. 하나 또는 그 이상의 구조적으로 관련된 펩티드군내의 핵심 잔기를 확인하기 위해 최상의 결합 펩티드 서열을 결정할 것이다. 예를 들어, 2 개의 구별되는 군이 확인되어 있는, Cwirla 등의 (1997), Science 276 : 1696-9 를 참고하라. 펩티드 서열은 또한 알라닌 스캐닝 또는 DNA 수준에서의 돌연변이 유발에 의해 잔기가 안전하게 치환되는 것도 시사할 것이다. 최상의 결합제 서열을 좀 더 최적화하기 위하여 돌연변이 유발 라이브러리를 만들고 스크리닝 할 것이다. Lowman (1997), Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26 : 401-24 를 참고하라.
또한, 거대 단백질 리간드의 결합 활성을 모방하는 펩티드를 제시하기 위해 단백질-단백질간 상호작용의 구조적 분석을 사용할 수도 있다. 이러한 분석에 있어서, 결정 구조는 펩티드를 고안할 수 있는 거대 단백질 리간드의 중요 잔기의 상대적 배향과 동일성을 제시할 것이다. 예를 들어, Takasaki 등의 (1997), Nature Biotech. 15 : 1266-70 를 참고하라. 이러한 분석적 방법은 또한 수용체 단백질과 파지 디스플레이에 의해 선택된 펩티드 사이의 상호작용을 연구하기 위해 사용될 수도 있는데, 이러한 상호작용은 결합 친화성을 증가시키기 위해 펩티드를 더 변형시킬 수 있다.
다른 방법들도 펩티드를 조사하는 파지 디스플레이에 필적한다. 펩티드 라이브러리는 lac 리프레서의 카르복시 말단과 융합될 수 있으며 E. coli 에서 발현될 수 있다. E. coli 를 기초로 하는 또다른 방법은 펩티도글리칸-관련 리포단백질(PAL)과 융합하여 세포의 외막에 나타나도록 한다. 이하에서는, 이러한 방법 및 이와 관련된 방법들을 집합적으로 "E. coli 디스플레이" 라고 명명한다. 다른 방법에 있어서, 무작위 RNA 의 번역은 리보솜 방출 전에 정지되어, 관련된 RNA 가 여전히 부착되어 있는 폴리펩티드의 라이브러리가 된다. 이하에서는, 이러한 방법 및 이와 관련된 방법들을 집합적으로 "리보솜 디스플레이" 라고 명명한다. 다른 방법에서는 펩티드와 RNA 의 화학적 결합을 사용한다 ; 예를 들어, Roberts & Szostak (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94 : 12297-303 를 참고하라. 이하에서는, 이러한 방법 및 이와 관련된 방법들을 집합적으로 "RNA-펩티드 스크리닝" 이라고 명명한다. 화학적으로 유도된 펩티드 라이브러리는 폴리에틸렌 로드 또는 용매-투과성 수지와 같이 안정하고 비-생물학적인 물질에 고정된 펩티드로 발생되었다. 화학적으로 유도된 또다른 펩티드 라이브러리는 슬라이드 글라스 위에 고정된 펩티드를 스캔하기 위하여 사진평판을 사용한다. 이하에서는, 이러한 방법 및 이와 관련된 방법들을 집합적으로 "화학적-펩티드 스크리닝" 이라고 명명한다. 화학적-펩티드 스크리닝은 비-펩티드 성분 뿐만 아니라 D-아미노산 및 다른 비자연적 유사체를 사용하게 하는 장점이 있다. 생물학적 방법과 화학적 방법 둘 다는 Wells & Lowman (1992), Curr. Opin. Biotechnol. 3 : 355-62 에 리뷰되어 있다.
개념상으로, 파지 디스플레이 및 상기 언급된 다른 방법들을 사용하여 단백질의 펩티드 유사체를 발견할 수 있다. 이러한 방법들은 에피토프 매핑(mapping), 단백질-단백질간의 상호작용에서 중요 아미노산의 확인을 위해 사용되었고, 새로운 치료제를 발견하는 실마리로 사용되었다. 예를 들어, Cortese 등의 (1996), Curr. Opin. Biotech. 7 : 616-21 를 참고하라. 펩티드 라이브러리는 에피토프 매핑과 같은 면역학적 연구에서 현재 가장 빈번히 사용된다. Kreeger (1996), The Scientist 10(13) : 19-20 를 참고하라.
본원에서는 약리학적으로 활성인 펩티드를 찾아내는데 펩티드 라이브러리 및 그외의 기술들을 사용하는 것에 특히 흥미가 있다. 본 분야에서 확인된 다수의 펩티드를 표 2 에 요약하였다. 펩티드들은 본원에서 참고문헌으로 각각 인용한, 열거된 공개문헌들에 기술되어 있다. 펩티드의 약리학적 활성이 기술되어 있고, 많은 경우에 있어서는 괄호내에 약자를 병기하여 뒤에 덧붙였다. 이들 펩티드 중 일부는 변이되었다(예를 들어, C-말단 교차-결합된 이량체를 형성함). 전형적으로, 약리학적으로 활성인 단백질에 대한 수용체(예를 들어, EPO 수용체)의 결합을 확인하기 위해 펩티드 라이브러리를 스크리닝한다. 적어도 하나의 실시예에서는(CTLA4), 모노클로날 항체와의 결합을 확인하기 위해 펩티드 라이브러리를 스크리닝한다.
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펩티드 라이브러리 스크리닝에 의해 확인된 펩티드는 그 자체를 치료제로 여기기 보다는 치료제를 발전시키는 "실마리(leads)" 로 여겨진다. 다른 단백질 및 펩티드같이, 이들은 세망내피계에서 세포내 청소율 메카니즘, 신장 여과, 또는 단백질 분해에 의해 생체내에서 빠르게 제거될 수 있다. Francis (1992), Focus on Growth Factors 3 : 4-11 를 참고하라. 결과적으로, 본 기술에서는 확인된 펩티드를 약물의 표적을 확인하는데 현재 사용하거나, 화학적 라이브러리 스크리닝을 통해 용이하게 확인하지 못하거나 빠르게 확인하지 못하는 유기 화합물을 고안하는 발판으로서 사용한다. Lowman (1997), Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26 : 401-24 ; Kay 등의 (1998), Drug Disc. Today 3 : 370-8 를 참고하라. 본 기술은 이러한 방법에 의해 펩티드로 치료제를 좀 더 용이하게 수득할 수 있도록 하는 이득을 얻을 것이다.
본 발명은 매개체와의 융합에 의해 하나 또는 그 이상의 생물학적으로 활성인 펩티드의 생체내 반감기를 증가시키는 방법과 관련되어 있다. 본 발명의 약리학적으로 활성인 화합물은 다음 단계를 포함하는 과정에 의해 제조된다 : a) 목적 단백질의 활성을 조절하는 적어도 하나의 펩티드를 선택하는 단계 ; 및 b) 선택된 펩티드의 적어도 하나의 아미노산 서열과 적어도 하나의 매개체가 공유결합함을 포함하는 약리학적 제제를 제조하는 단계.
바람직한 매개체는 Fc 도메인이다. 과정(a)에서 선별된 펩티드는 바람직하게 파지 디스플레이 라이브러리에서 발현된다. 매개체와 펩티드는 펩티드나 매개체의 N-말단이나 C-말단을 통해 연결될 것이다(하기에 더 자세히 기술됨). 또한 상기 화합물의 유도체(하기에 기술됨)도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 표준 합성 방법, 재조합 DNA 기술, 또는 펩티드 및 융합 단백질을 제조하는 다른 방법들에 의해 제조될 것이다. 비-펩티드 부분을 포함하는 본 발명의 화합물은 적용할때 표준 펩티드 화학 반응 이외에도 표준 유기 화학 반응에 의하여 합성될 수 있다.
예상되는 제 1 의 용도는 치료제 또는 예방제이다. 매개체가 결합된 펩티드는 펩티드에 의해 모방된 천연 리간드에 필적하는(또는 그보다 훨씬 더 높은) 활성도를 가질 것이다. 또한, 특정의 천연 리간드를 기초로 하는 치료제는 환자 자신의 내생 리간드에 대한 항체를 유도할 수 있지만 ; 매개체가 결합된 펩티드는 천연 리간드와의 서열 상동성을 거의 가지고 있지 않거나 전혀 가지지 않음으로써 이러한 단점을 피한다.
대부분 치료제로서 예상된다 하더라도, 본 발명의 화합물은 이러한 제제를 스크리닝하는 데에도 유용할 것이다. 예를 들어, 항-Fc 가 코팅된 평판을 사용하는 검정에서 Fc-펩티드(예를 들어, Fc-SH2 도메인 펩티드)를 사용할 수 있다. 매개체, 특히 Fc 는 불용성 펩티드를 용해시킬 수 있으므로 여러 검정에 유용하다.
본 발명의 화합물은 적절한 제약학적 담체 물질과 함께 제형화하고 그것을 필요로하는 인체(또는 다른 포유동물)와 같은 환자에게 유효량을 투여함으로써 치료나 예방 목적에 사용할 수 있다. 그 외의 이와 관련된 양상들도 본 발명에 포함된다.
다수의 부가적인 양상들과 본 발명의 장점들은 도면과 발명의 상세한 설명을 고려하여 명백하게 나타날 것이다.
본 발명은 치료제로서 Fc 도메인이 부착된 변이 펩티드를 함유한 화합물과 이 화합물로 이루어진 조성물 및 이 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
용어의 정의
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어는 특정 실시예에서 달리 한정하지 않는한, 하기와 같이 정의된다.
"포함하는" 이란 용어는, 화합물이 주어진 서열의 N-말단이나 C-말단에 또는 둘 다에 부가적인 아미노산을 포함할 수 있음을 의미한다. 물론, 이런 부가적 아미노산은 화합물의 활성도를 심각하게 방해하지 않아야 한다.
"매개체" 란 용어는, 치료 단백질의 분해를 방지하고/하거나 반감기를 증가시키고, 독성을 감소시키고, 면역원성을 감소시키고, 또는 생물학적 활성도를 증가시키는 분자를 지칭한다. 전형적인 매개체로는 Fc 도메 인(이것이 바람직하다) 뿐만 아니라 다음을 포함한다 : 선형 중합체[예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리리신, 덱스트란 등] ; 가지난-사슬 중합체(예를 들어, Denkenwalter 등의 1981 년 9 월 15 일자 미국 특허 번호 제 4,289,872 호 ; Tam, 1993 년 7 월 20 일자 제 5,229,490 호 ; Frechet 등의 1993 년 10 월 28 일자 제 WO 93/21259 호를 참고하라) ; 지질 ; 콜레스테롤 군(예를 들어, 스테로이드) ; 탄수화물 또는 올리고당 ; 또는 재이용 수용체에 결합하는 천연이나 합성 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드. 매개체는 하기에 더 자세히 기술되어 있다.
"천연 Fc" 란 용어는, 단량체 형태나 다중합체 형태에서 전체 항체를 분해하여 생기는 비-항원-결합 단편의 서열을 포함하는 분자 또는 서열을 지칭한다. 천연 Fc 의 본래의 면역글로불린 원은 인체 기원이 바람직하고, IgG1 과 IgG2 가 바람직하지만 어떤 면역글로불린이라도 가능하다. 천연 Fc 는 공유결합(즉, 이황화물 결합) 및 비-공유결합에 의해 이량체나 다중합체 형태로 연결될 수 있는 단량체 폴리펩티드로 이루어져 있다. 천연 Fc 분자의 단량체 소단위체 사이의 분자간 이황화물 결합의 수는 항체의 종류(예를 들어, IgG, IgA, IgE) 또는 하위종류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, IgGA2)에 따라 1-4 개 범위이다. 천연 Fc 의 한 예로는 IgG 의 파파인 분해로 인한 이황화물 결합된 이량체를 들 수 있다[Ellison 등의(1982), Nucleic Acids Res. 10 : 4071-9 참조]. 본원에서 사용된 "천연 Fc" 란 용어는 단량체, 이량체 및 다중합체 형태를 총칭한다.
"Fc 변이체" 란 용어는, 천연 Fc 에서 변형되었지만 재이용 수용체인 FcRn 에 대한 결합 부위를 여전히 포함하는 분자 또는 서열을 지칭한다. 국제 출원 제 WO 97/34631 호(1997 년 9 월 25 일자) 및 제 WO 96/32478 호는 전형적인 Fc 변이체를 기술할 뿐만 아니라 재이용 수용체와의 상호작용도 기술하고 있으며, 이들은 본원에 참고문헌으로 인용되었다. 따라서, "Fc 변이체" 란 용어는 비-인체 천연 Fc 로부터 인체화된 분자 또는 서열을 포함한다. 또한 천연 Fc 는, 구조적 특징을 제공하므로 제거될 수 있는 부위, 또는 본 발명의 융합 분자에 필요치 않은 생물학적 활성도 포함한다. 따라서, "Fc 변이체" 란 용어는 다음과 연관되어 있거나 영향을 미치는 하나 또는 그 이상의 천연 Fc 부위 또는 잔기가 부족한 분자 또는 서열을 포함한다 : (1) 이황화물 결합 형성, (2) 선택된 숙주 세포와의 불화합성, (3) 선택된 숙주 세포에서의 발현시 N-말단 이질성, (4) 글리코실화, (5) 보체와의 상호작용, (6) 재이용 수용체가 아닌 Fc 수용체에 결합, 또는 (7) 항체-의존성 세포내 독성(ADCC). Fc 변이체는 하기에 더 자세히 기술되어 있다.
"Fc 도메인" 이란 용어는 상기 정의한 천연 Fc 및 Fc 변이체 분자 및 서열을 포함한다. Fc 변이체와 천연 Fc 와 같이, "Fc 도메인" 이란 용어는 전체 항체를 분해하거나 다른 방법으로 생산된 단량체 또는 다중합체 형태의 분자를 포함한다.
Fc 도메인이나 Fc 도메인을 함유한 분자에 적용되는 "다중합체" 란 용어는 공유, 비공유적으로 연결되었거나 공유 및 비-공유 상호작용 둘 다에 의한, 둘 또는 그 이상의 폴리펩티드 사슬을 갖는 분자를 지칭한다. IgG 분자는 전형적으로 이량체를 ; IgM 은 오량체를 ; IgD 는 이량체를 ; IgA 는 단량체, 이량체, 삼량체 또는 사량체를 형성한다. 서열 및 Fc 의 Ig 천연원의 결과적인 활성을 이용하거나, 천연 Fc 와 같은 것을 유도함으로써(하기에 정의됨) 다중합체를 형성할 수 있다.
Fc 도메인이나 Fc 도메인을 함유하는 분자에 적용되는 "이량체" 란 용어는 공유 또는 비공유적으로 연결된 2 개의 폴리펩티드 사슬을 갖는 분자를 지칭한다. 본 발명의 범위내의 전형적인 이량체는 도 2 에 나타낸 바와 같다.
"유도하는(derivatizing)" 및 "유도의(derivative)" 또는 "유도된 (derivatized)" 이란 용어는, 다음의 결과적인 화합물 및 과정을 포함한다 : (1) 고리 부분을 갖는 화합물 ; 예를 들어, 화합물내 시스테인 잔기 사이에 교차-결합됨 ; (2) 화합물이 교차-결합되거나 교차-결합 부위를 갖는 화합물 ; 예를 들어, 화합물이 시스테인 잔기를 가지므로 배양액내 또는 생체내에서 교차-결합된 이량체를 형성함 ; (3) 하나 또는 그 이상의 펩티드 결합이 비-펩티드 결합으로 치환됨 ; (4) N-말단이 -NRR1, NRC(O)R1, -NRC(O)OR1, -NRS(O)2R1, -NHC(O)NHR, 숙신이미드기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시카르보닐-NH- 로 치환됨, 여기에서 R 과 R1 및 고리 치환기는 하기에 정의한 바와 같음 ; (5) C-말단이 -C(O)R2 또는 -NR3R4 로 치환됨, 여기에서 R2, R3 및 R4 는 하기에 정의한 바와 같음 ; (6) 각각의 아미노산 성분내 화합물은 선택된 곁사슬이나 말단 잔기와 반응가능한 제제로 처리하여 변형됨. 유도체는 하기에 더 자세히 기술되어 있다.
"펩티드" 란 용어는 2-40 개의 아미노산 분자를 지칭하는 것으로서, 3-20 개의 아미노산 분자가 바람직하고, 6-15 개의 아미노산이 가장 바람직하다. 전형적인 펩티드는 상기 기재된 방법에 의해 무작위적으로 생성될 수 있고, 펩티드 라이브러리(예를 들어, 파지 디스플레이 라이브러리)에서 실시될 수 있고, 또는 단백질의 분해로 유도될 수 있다.
펩티드 서열을 지칭하는데 사용되는 "무작위화된(randomized)" 이란 용어는, 완전한 무작위 서열(예를 들어, 파지 디스플레이 방법에 의해 선택된) 및 자연적으로 발생하는 분자 중 하나 또는 그 이상의 잔기가 천연적으로 발생하는 분자내에서 나타나지 않는 위치의 아미노산 잔기로 치환되는 서열을 뜻한다. 펩티드 서열을 확인하는 방법의 예로는 파지 디스플레이, E. coli 디스플레이, 리보솜 디스플레이, RNA-펩티드 스크리닝, 화학적 스크리닝 등을 포함한다.
"약리학적으로 활성인" 이란 용어는, 활성을 갖는 것으로 측정된 물질이 의학적 파라미터(예를 들어, 혈압, 혈구수, 콜레스테롤 수치) 또는 질환 상태(예를 들어, 암, 자가면역 질환)에 영향을 미치는 것을 의미한다. 따라서, 약리학적으로 활성인 펩티드는 하기 정의된 바와 같이 작동적이거나 유사 및 길항적 펩티드를 포함한다.
"-유사 펩티드" 및 "-작동 펩티드" 란 용어는, 목적 단백질과 상호작용을 하는 단백질(예를 들어, EPO, TPO, G-CSF)에 필적하는 생물학적 활성을 갖는 펩티드를 지칭한다. 이 용어는 예를 들어, 목적 단백질에 대한 천연 리간드 효과를 가능하게 함으로써 목적 단백질의 활성을 간접적으로 모방하는 펩티드를 더 포함한다 ; 예를 들어, 표 2 및 7 에 기술된 G-CSF-유사 펩티드를 참고하라. 따라서, "EPO-유사 펩티드" 란 용어는, Wrighton 등의 (1996), Science 273 : 458-63, Naranda 등의 (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 : 7569-74, 또는 EPO-유사 물질을 갖는 것으로 확인된 표 2 에 기재된 다른 참고문헌에 기술된 것과 같이 확인되거나 유도될 수 있는 펩티드를 포함한다. 본 분야의 숙련자들은 각각의 참고문헌에서 상이한 펩티드 라이브러리를 하기에 기술된 방법에 사용함으로써 실질적으로 본원에 기술된 것과는 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 인지할 것이다.
"TPO-유사 펩티드" 란 용어는, Cwirla 등의 (1997), Science 276 : 1696-9, 미국 특허 번호 제 5,869,451 호 및 제 5,932,946 호 및 본원과 같은 날에 제출되고 본원에서 참고문헌으로 인용한 "혈소판신생 화합물" 이란 미국 특허 출원 뿐만 아니라, TPO-유사 물질을 갖는 것으로 확인된 표 2 에 기재된 다른 참고문헌에 기술된 것과 같이 확인되거나 유도될 수 있는 펩티드를 포함한다. 본 분야의 숙련자들은 각각의 참고문헌에서 상이한 펩티드 라이브러리를 하기에 기술된 방법에 사용함으로써 실질적으로 본원에 기술된 것과는 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 인지할 것이다.
"G-CSF 유사 펩티드" 란 용어는, Paukovits 등의 (1984), Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 365 : 303-11 또는 G-CSF-유사 물질을 갖는 것으로 확인 된 표 2 에 기재된 다른 참고문헌에 기술되거나 확인될 수 있는 펩티드를 포함한다. 본 분야의 숙련자들은 각각의 참고문헌에서 상이한 펩티드 라이브러리를 하기에 기술된 방법에 사용함으로써 실질적으로 본원에 기술된 것과는 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 인지할 것이다.
"CTLA4-유사 펩티드" 란 용어는, Fukumoto 등의 (1998), Nature Biotech. 16 : 267-70 에 기술된 것과 같이 확인되거나 유도될 수 있는 펩티드를 포함한다. 본 분야의 숙련자들은 각각의 참고문헌에서 상이한 펩티드 라이브러리를 하기에 기술된 방법에 사용함으로써 실질적으로 본원에 기술된 것과는 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 인지할 것이다.
"-길항 펩티드" 또는 "저해 펩티드" 란 용어는, 관련 목적 단백질의 생물학적 활성을 막거나 어떻게든 방해하는 펩티드, 또는 관련 목적 단백질의 공지된 길항물질이나 저해제에 필적하는 생물학적 활성을 갖는 펩티드를 지칭한다. 따라서, "TNF-길항 펩티드" 란 용어는, Takasaki 등의 (1997), Nature Biotech. 15 : 1266-70 또는 TNF-길항 물질을 갖는 것으로 확인된 표 2 에 기재된 다른 참고문헌에 기술된 것과 같이 확인되거나 유도될 수 있는 펩티드를 포함한다. 본 분야의 숙련자들은 각각의 참고문헌에서 상이한 펩티드 라이브러리를 하기에 기술된 방법에 사용함으로써 실질적으로 본원에 기술된 것과는 상이한 펩티드를 선택할 수 있음 을 인지할 것이다.
"IL-1 길항물질" 및 "IL-1ra-유사 펩티드" 란 용어는, IL-1 에 대한 IL-1 수용체의 활성을 저해하거나 하향-조절하는 펩티드를 포함한다. IL-1 수용체 활성은 IL-1, IL-1 수용체 및 IL-1 수용체 보조 단백질 사이에서 복합체를 형성하는 것에 기인한다. IL-1 길항물질 또는 IL-1ra-유사 펩티드는 IL-1, IL-1 수용체 또는 IL-1 수용체 보조 단백질에 결합하여 복합체의 둘 또는 세 개의 성분 사이에서 복합체 형성을 방해한다. 전형적인 IL-1 길항물질 또는 IL-1ra-유사 펩티드는 미국 특허 번호 제 5,608,035 호, 제 5,786,331 호, 제 5,880,096 호 또는 IL-1ra-유사 물질이나 IL-1 길항 물질을 갖는 것으로 확인된 표 2 에 기재된 다른 참고문헌에 기술된 것과 같이 확인되거나 유도될 수 있다. 본 분야의 숙련자들은 각각의 참고문헌에서 상이한 펩티드 라이브러리를 하기에 기술된 방법에 사용함으로써 실질적으로 본원에 기술된 것과는 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 인지할 것이다.
"VEGF-길항 펩티드" 란 용어는, Fairbrother (1998), Biochem. 37 : 17754-64 및 VEGF-길항 물질을 갖는 것으로 확인된 표 2 에 기재된 다른 참고문헌에 기술된 것과 같이 확인되거나 유도될 수 있는 펩티드를 포함한다. 본 분야의 숙련자들은 각각의 참고문헌에서 상이한 펩티드 라이브러리를 하기에 기술된 방법에 사용함으로써 실질적으로 본원에 기술된 것과는 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 인지할 것이다.
"MMP-저해 펩티드" 란 용어는, Koivunen (1999), Nature Biotech. 17 : 768-74 및 MMP-저해 물질을 갖는 것으로 확인된 표 2 에 기재된 다른 참고문헌에 기술된 것과 같이 확인되거나 유도될 수 있는 펩티드를 포함한다. 본 분야의 숙련자들은 각각의 참고문헌에서 상이한 펩티드 라이브러리를 하기에 기술된 방법에 사용함으로써 실질적으로 본원에 기술된 것과는 상이한 펩티드를 선택할 수 있음을 인지할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물의 약리학적으로 용인가능한 염도 본원에 포함된다. "약리학적으로 용인가능한 염" 이란, 공지되었거나 이후에 약리학적으로 용인가능한 것으로 밝혀진 염을 의미한다. 몇몇 특정 예로는 : 아세트산염 ; 트리플루오로아세트산염 ; 염화수소 및 브롬화수소와 같은 할로겐화수소 ; 황산염 ; 시트르산염 ; 타르타르산염 ; 글리콜산염 ; 옥살산염 등이 있다.
화합물의 구조
일반 구조. 본 발명에 따라 제조된 화합물로 이루어진 조성물에 있어서, 펩티드의 N-말단이나 C-말단을 통해 펩티드가 매개체에 부착될 수 있다. 따라서, 본 발명의 매개체-펩티드 분자는 다음 화학식 1 로 기술할 수 있다.
(X1)a-F1-(X2)b 이 식에서, F 1 은 매개체이고(바람직하게 Fc 도메인) ; X 1 및 X 2 는 각각 독립적으로 -(L1)c-P1, -(L1)c-P1-(L2)d-P2, -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3 및 -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4 중에서 선택하며 ; P 1 , P 2 , P 3 및 P 4 는 각각 독립적으로 약리학적으로 활성인 펩티드 서열이고 ; L 1 , L 2 , L 3 및 L 4 는 각각 독립적으로 링커이며 ; a 와 b 중 적어도 하나가 1 인 경우에는, a, b, c, d, e 및 f 는 각각 독립적으로 0 또는 1 이다.
화합물 1 은 하기 화학식 2, 3, 4, 5 및 그것의 다중합체로 이루어진 화합물이 바람직하다 :
X1-F1 이 식에서, F1 은 Fc 도메인이고, X1 의 C-말단에 부착되고 ;
F1-X2 이 식에서, F1 은 Fc 도메인이고, X2 의 N-말단에 부착되며 ;
F1-(L1)c-P1 이 식에서, F1 은 Fc 도메인이고, -(L1)c-P1 의 N-말단에 부착되고 ;
F1-(L1)c-P1-(L2)d-P2 이 식에서, F1 은 Fc 도메인이고, -L1-P1-L2-P2 의 N-말단에 부착된다.
펩티드. 어떤 수의 펩티드라도 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 특히, EPO, TPO, 성장 호르몬, G-CSF, GM-CSF, IL-1ra, 렙틴, CTLA4, TRAIL, TGF-α 및 TGF-β 의 활성을 모방하는 펩티드에 흥미가 있다. 또한, 특히 TNF, 렙틴, 인터루킨류(IL-1, 2, 3,...), 및 보체 활성과 연관된 단백질(예를 들어, C3b)의 활성에 길항적인 펩티드 길항물질에도 흥미가 있다. 또한, 종양-귀소성 펩티드, 막-수송 펩티드 등을 포함하는 표적 펩티드에도 흥미가 있다. 이러한 모든 종류의 펩티드는 본 명세서에 기재된 참고문헌 및 다른 참고문헌에 기술된 방법에 의해 밝혀질 것이다.
특히, 파지 디스플레이는 본 발명에 사용하는 펩티드를 생성하는데 유용하다. 어떠한 유전자 산물의 특정 부위에 대한 펩티드 리간드를 확인하는데 무작위 펩티드의 라이브러리로부터의 친화성 선별을 사용할 수 있음은 알려져 있다. Dedman 등의 (1993), J. Biol. Chem. 268 : 23025-30 을 참고하라. 파지 디스플레이는 세포 표면 수용체 또는 선형 에피토프를 갖는 단백질과 같은 목적 단백질에 결합하는 펩티드를 확인하는데 특히 적합하다. Wilson 등의 (1998), Can. J. Microbiol. 44 : 313-29 ; Kay 등의 (1998), Drug Disc. Today 3 : 370-8 을 참고하라. 그러한 단백질들은 본원에서 참고문헌으로 인용한 Herz 등의 (1997), J. Receptor & Signal Transduction Res. 17(5) : 671-776 에 광범위하게 리뷰되어있다. 그러한 목적 단백질이 본 발명에 사용하기에 바람직하다.
특히 바람직한 펩티드 군은 시토킨 수용체에 결합하는 것이다. 시토킨은 그것의 수용체 코드에 따라 최근에 분류되었다. 본원에서 참고문헌으로 인용한 Inglot (1997), Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 45 : 353-7 를 참고하라. 이러한 수용체 중에서 가장 바람직한 것은 CKR 류(표 3 의 제 Ⅰ 군)이다. 수용체 분류는 표 3 에 나타나 있다.
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c IL-17R 은 CKR 군에 속하지만, 상기 4 개의 아군 중 어떤 것으로도 나타낼 수 없다. d 그 밖의 다른 IFN 제 Ⅰ 형의 아형은 지정되어 있지 않다. 조혈 시토킨, IL-10 리간드 및 인터페론은 본래의 기능성 단백질 키나아제를 가지고 있지 않다. 시토킨에 대한 신호전달 분자로는 JAK's, STATs 및 관련 비-수용체 분자가 있다. IL-14, IL-16 및 IL-18 은 클로닝은 되었으나, 수용체 코드에 의해 지정되어 있지는 않다. e TNF 수용체는 FAS R 의 "사멸 도메인" 및 세포독성 효과에 관여하는 55 kDa 의 TNF-αR 과 함께 특유의 세포내 다중 분자를 시그널 트랜스덕션에 이용한다. NGF/TNF R 은 NGF 와 TNF 리간드 뿐만 아니라 관련인자와 결합할 수 있다. 케모킨 수용체는 G 단백질-결합된 7 개의 막투과(7TM, 사문석) 도메인 수용체이다. f 더피 혈액형 항원(DARC) 은 수개의 상이한 케모킨에 결합할 수 있는 적혈구 수용체이다. 이것의 시그널 트랜스덕션의 특징은 확실히 밝혀지지 않았으나, 면역글로불린 상과에 속한다.
본 발명에 대한 전형적인 펩티드는 하기의 표 4 내지 표 20 에 나타나 있다. 이러한 펩티드류는 본 분야에 기재된 방법으로 제조할 것이다. 아미노산 축약형으로 단일 문자를 사용하였다. 특정 실시예에서 특정화하는 것을 제외하고는 본 명세서 전반에 걸쳐 이들 서열 중의 X 는 20 개의 천연 아미노산 잔기 중 어떤 것으로도 존재할 수 있음을 의미한다. 이러한 펩티드 중 어떤것은 링커없이, 또는 링커에 의해 직렬식(즉, 차례로)으로 연결될 것이며, 직렬로 연결된 일부 예는 표에 제시되어 있다. 링커는 "A" 라고 기재되며 본원에서 서술한 링커 중 어떤 것일 수도 있다. 직렬은 반복되며 정화도를 위해 대시(dash)에 의해 분리된 링커를 볼 수 있다. 시스테인 잔기를 함유한 모든 펩티드는 다른 Cys-함유 펩티드와 교차-결합 되며 그 중 각각 또는 둘 다는 담체에 연결될 것이다. 교차 결합된 몇몇 예는 표에 제시하였다. Cys 잔기를 다량 함유하는 모든 펩티드는 펩티드내 이황화물 결합을 형성하며, 또한 ; 예를 들어, 표 5 에 기재된 EPO-유사 펩티드를 참조하라. 펩티드내 이황화물-결합된 펩디드의 몇몇 예는 표에서 상술하였다. 이러한 펩티드 전부는 본원에 서술된 바와 같이, 유도될 것이며, 유도된 몇몇 예는 표에 제시하였다. 표에 기재한 유도된 펩티드는, 비유도된 펩티드가 본 발명에 포함된 것과 관련하여 제한하기 보다는 오히려 전형적인 예이다. 카르복시 말단이 아미노군으로 싸여진 유도체인 경우에, 싸여진 아미노군은 -NH2 를 나타낸다. 아미노산 잔기가 전혀 다른 아미노산 잔기 성분으로 치환된 유도체인 경우에, 그 치환은 σ 으로 표시하며, σ 은 참고문헌에 기재된 Bhatnagar 등의 (1996), J. Med. Chem. 39 : 3814-9 및 Cuthbertson 등의 (1997), J. Med. Chem. 40 : 2876-82 에 서술된 성분 모두를 의미한다. J 치환기 및 Z 치환기(Z5, Z6, ... Z40)는 본원에서 참고문헌으로 인용된 미국 특허 번호 제 5,608,035 호, 제 5,786,331 호 및 제 5,880,096 호에 정의되어 있다. EPO-유사 서열(표 5)인 경우에, 치환기 X2 내지 X11 및 정수 "n" 은 본원에서 참고문헌으로 인용한 제 WO 96/40772 호에 정의되어 있다. 치환기 "Ψ", "Θ" 및 "+" 은 본원에서 참고문헌으로 인용한 Sparks 등의 (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93 : 1540-4 에 정의되어 있다. X4, X5, X6 및 X7 은, 인테그린-결합 펩티드의 경우에 참고문헌으로 인용한 1995 년 6 월 1 일에 공개된 국제 출원 번호 제 WO 95/14714 호 및 1997 년 3 월 6 일에 공개된 제 WO 97/08203 호에서 정의된 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 을 제외하고는, 본원에서 참고문헌으로 인용한 미국 특허 번호 제 5,773,569 호에 정의되어 있으며 ; VIP-유사 펩티드의 경우에 X1, X'1, X"1, X2, X3, X4, X5, X6 및 Z 와 정수 m 과 n 은 본원에서 참고문헌으로 인용한 1997 년 10 월 30 일에 공개된 제 WO 97/40070 호에 정의되어 있다. 하기의 Xaa 및 Yaa 는 참고문헌으로 인용된 1998 년 3 월 12 일에 공개된 제 WO 98/09985 호에 정의되어 있다. AA1, AA2, AB1, AB2 및 AC 는 참고문헌으로 인용된 1998 년 12 월 3 일에 공개된 국제 출원 번호 제 WO 98/53842 호에 정의되어 있다. 표 17 에만 기재된 X1, X2, X3 및 X4 는 1999 년 4 월 28 일에 공개된 유럽 출원 번호 제 EP 0 911 393 호에 정의되어 있다. 볼드체 활자로 된 잔기는 D-아미노산이다. 그밖의 다른것을 언급하지 않는다면, 모든 펩티드는 펩티드 결합을 통해 연결된다. 본 발명의 명세서 끝부분에 약자가 기재되어 있다. "SEQ ID NO." 항목에서 "NR" 은 주어진 서열에서 필요하지 않은 서열 목록을 의미한다.
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본 발명은 또한 활성을 갖는 펩티드로 다음과 같은 질환을 치료하는데 있어 특히 유용하다 : ㆍ암, 여기에서 펩티드는 VEGF-유사체 또는 VEGF 수용체 길항물질, HER2 작동물질 또는 길항물질, CD2D 길항물질 등이고 ; ㆍ천식, 여기에서 목적 단백질은 CKR3 길항물질, IL-5 수용체 길항물질 등이며 ; ㆍ혈전증, 여기에서 목적 단백질은 GPⅡb 길항물질, GPⅢa 길항물질 등이며 ; ㆍ자가면역 질환 및 면역 변조를 포함한 그밖의 다른 증상, 여기에서, 목적 단백질은 IL-2 수용체 길항물질, CD4D 작동물질 또는 길항물질, CD4OL 작동물질 또는 길항물질, 타이모포이에틴 유사체 등이다.
매개체. 본 발명에는 N-말단, C-말단 또는 아미노산 잔기 중 하나의 곁사슬을 통하여 펩티드에 결합된 적어도 하나의 매개체(F1, F2)가 필요하다. 다양한 매개체로는 예를 들어, 각각의 말단에서의 Fc's 또는 말단에서의 Fc 및 그밖의 다른 말단 또는 곁사슬에서의 PEG 군을 사용할 것이다.
Fc 도메인은 바람직한 매개체이다. Fc 도메인은 펩티드의 N 또는 C 말단 또는 N 과 C 말단 모두에 융합될 것이다. TPO-유사 펩티드의 경우에, 분자의 펩티드 부분 중에 N 말단에 융합된 Fc 도메인을 가지는 분자는 다른 상기의 융합보다 훨씬 생활성적이므로 N 말단의 융합이 바람직하다.
상기에서 언급한 바와 같이, Fc 변이체는 본 발명의 범주내에서 적절한 매개체이다. 재이용 수용체의 결합이 유지된다면, 천연 Fc 는 본 발명에 따라 Fc 변이체를 형성하기 위해 광범위하게 변형될 것이다 : 예를 들어, 제 WO 97/34631 호 및 제 WO 96/32478 호를 참조하라. 상기 Fc 변이체의 경우에, 본 발명의 융합 분자에 요구되지 않는 구조적 특징 또는 기능적 활성을 제공하는 천연 Fc 의 하나 또는 그 이상의 부위가 제거될 것이다. 이러한 부위, 예를 들어, 그 부위로의 치환기 또는 결실기, 삽입기 또는 그 부위를 함유한 절단 부분을 제거할 것이다. 삽입되었거나 치환된 잔기는 펩티드 유사체 또는 D-아미노산 같은 아미노산으로 변형될 것이다. Fc 변이체는 하기에 언급한 몇몇의 많은 이유를 근거로 바람직할 것이다. 전형적인 Fc 변이체는 다음의 분자 및 서열을 포함한다 : 1. 이황화물결합 형성을 포함한 부위는 제거될 것이다. 이러한 제거는 본 발명의 분자를 생산하는데 이용된 숙주 세포에 존재하는 다른 시스테인-함유 단백질과의 반응을 피할 수 있다. 이러한 목적으로, N-말단에서의 시스테인-함유 단편은 절단될 것이며 시스테인 잔기는 결실되거나 다른 아미노산(예를 들어, 알라닐기, 세릴기)으로 치환될 것이다. 특히, SEQ ID NO : 2 의 N-말단의 20-아미노산 단편은 절단되거나 결실되며 SEQ ID NO : 2 의 7 및 10 위치에서 시스테인 잔기로 치환될 것이다. 시스테인 잔기가 제거된 경우라도, 단일 사슬 Fc 도메인은 비-공유결합으로 결합된 이량체형 Fc 도메인을 형성할 것이다. 2. 천연 Fc 는 선택 숙주 세포와 좀 더 양립할 수 있도록 수정하였다. 예를 들어, 전형적인 천연 Fc 의 N-말단 가까이에 있는 PA 서열을 제거할 것이며, 이는 프롤린 이미노펩티다아제와 같은 E. coli 내의 소화효소에 의해 인식될 것이다. 특히 분자가 E. coli 와 같은 박테리아 세포에서 재조합적으로 발현될때, N-말단의 메티오닌 잔기가 첨가될 것이다. SEQ ID NO : 2 (도 4)의 Fc 도메인은 상기 Fc 변이체 중의 하나이다. 3. 천연 Fc N-말단의 부분은 선택 숙주 세포에서 발현될때 N-말단의 이질성을 막기위해 제거될 것이다. 이러한 목적으로 N-말단 특히 1, 2, 3, 4 및 5 위치에서 첫 20 아미노산 잔기 중 하나가 결실될 것이다. 4. 하나 또는 그 이상의 글리코실화 부위를 제거하였다. 전형적으로 글리코실화된 잔기(예를 들어, 아스파라긴)는 세포용해 반응을 일으킬 것이다. 상기 잔기는 결실되거나 비글리코실화된 잔기(예를 들어, 알라닌)로 치환될 것이다. 5. Clq 결합 부위와 같은 보체와의 상호작용을 포함한 부위는 제거되었다. 예를 들어, 인체 IgG1 의 EKK 서열은 결실되거나 치환될 것이다. 보체 보강(Complement recruitment)이 본 발명의 분자에 유용하지 않으므로 그러한 Fc 변이체를 피할것이다. 6. 제거된 부위는 재이용 수용체 이외의 Fc 수용체 결합에 영향을 미친다. 천연 Fc 는 특정 백혈구 세포와 상호작용하는 부위를 가지며 이 특정 백혈구 세포는 본 발명의 융합 분자에는 필요하지 않으므로 제거될 것이다. 7. ADCC 부위를 제거하였다. ADCC 부위는 본 분야에 공지되어 있다 ; 예를 들어, IgG1 에서 ADCC 부위에 관한 Molec. Immunol. 29(5) : 633-9 (1992)를 참조하라. 또한 이러한 부위는 본 발명의 융합 분자에 필요하지 않으므로 제거될 것이다. 8. 천연 Fc 가 비-인체 항체로 부터 유도된 경우에, 그 천연 Fc 는 인체화될 것이다. 전형적으로 천연 Fc 를 인체화하기 위해, 인체 천연 Fc 에서 일반적으로 발견되는 잔기로 비-인체 천연 Fc 의 특정 잔기를 치환할 것이다. 항체 인체화에 대한 기술은 본 분야에 공지되어 있다.
바람직한 Fc 변이체는 다음을 포함한다. SEQ ID NO : 2 (도 4)의 15 위치에서 루이신은 글루타민산염으로 ; 99 위치에서 글루타민산염은 알라닌으로 ; 101 및 103 위치에서 리신은 알라닌으로 치환될 것이다. 게다가, 하나 또는 그 이상의 티로신 잔기를 페닐알라닌 잔기로 교환하였다.
선택적 매개체로는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 소형 분자(예를 들어, 펩티드 유사체 화합물)가 있으며 이들은 재이용 수용체에 결합가능하다. 예를 들어, Presta 등의 1998 년 4 월 14 일자 미국 특허 번호 제 5,739,227 호에 서술된 바와 같이 폴리펩티드를 매개체로 사용하였다. 펩티드는 FcRn 재이용 수용체에 결합하기 위해 파지 디스플레이에 의해 선택될 것이다. 상기 재이용 수용체-결합 화합물은 "매개체" 의미내에 포함되며 본 발명의 범주내에 또한 포함된다. 증가된 반감기(예를 들어, 단백질 분해효소에 의해 인식된 서열을 배제함으로써) 및 저하된 면역원성(예를 들어, 항체 인체화에서 발견된것 같이, 비-면역원성 서열을 선택함으로써)을 위해 상기 매개체를 선택해야 한다.
상기에서 언급한 바와 같이, 중합체 매개체로는 F1 및 F2 를 사용할 것이다. 매개체로서 유용한 화학적 성분을 결합시키기 위한 여러가지 방법은 통상적으로 이용가능하며, 본원에서 그 전부를 참고문헌으로 인용한, 예를 들어 표제가 "N-말단의 화학적으로 변형된 단백질 조성물 및 방법" 인 특허 협력 조약 ("PCT") 국제 공개 번호 제 WO 96/11953 호를 참조하라. 본 PCT 공개는 다른 것들과 함께 단백질 N-말단에 수용성 중합체의 선택적 결합에 관해 기술하고 있다.
바람직한 중합체 매개체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. PEG 군은 통상적으로 모든 분자량이 이용가능하며 선형이거나 분지형일 것이다. PEG 의 바람직한 평균 분자량의 범위는 약 2 킬로달톤("KD") 내지 약 100 kDa 이고, 더욱 바람직하게는 약 5 kDa 내지 약 50 kDa 이며, 가장 바람직하게는 약 5 kDa 내지 약 10 kDa 이다. 본 발명의 화합물상에 활성기(예를 들어, 알데히드, 아미노 또는 에스테르기)에 대해 PEG 성분상에 활성기(예를 들어, 알데히드, 아미노, 티올 또는 에스테르기)를 통하여 아실화반응 또는 환원성 알킬화반응에 의해 PEG 군은 일반적으로 본 발명의 화합물에 결합될 것이다.
합성 펩티드를 폴리에틸렌 글리콜화하기 위한 유용한 방법은 수용액에서 접합 결합 형성을 통해 펩티드와 PEG 성분의 결합으로 이루어져 있으며, 각각은 서로에 대해 활성인 특정한 작용성을 갖는다. 펩티드는 통상적으로 이용가능한 고체상 합성으로 쉽게 제조할 수 있다(예를 들어, 도 5 및 6 과 본원에 첨부된 텍스트를 참조하라). 펩티드를 특정 부위에서 적절한 기능기로 "미리 활성화" 시켰다. PEG 성분으로 반응시키기 전에 전구체를 정제하고 충분히 특정화하였다. PEG 와 펩티드의 결합은 일반적으로 수성상에서 일어나며 역상 HPLC 분석에 의해 쉽게 모니터할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜화된 펩티드는 조제적 HPLC 에 의해 쉽게 정제할 수 있으며 HPLC 분석, 아미노산 검정 및 레이저 탈착 질량 분광광도법에 의해 특정화하였다.
다당류 중합체는 단백질 변형에 사용되는 수용성 중합체의 다른 유형이다. 덱스트란은 주로 α1-6 결합에 의해 결합된 글루코스 각각의 소단위로 구성된 다당류 중합체이다. 덱스트란 자체는 다양한 분자량의 범위에서 이용가능하며, 분자량이 약 1 kDa 내지 약 70 kDa 사이가 이용가능하다. 덱스트란은 그 자체로 또는 다른 매개체(예를 들어, Fc)와 조합한 매개체 형태로서 본 발명에 사용하기 위한 적절한 수용성 중합체이다. 예를 들어 제 WO 96/11953 호 및 제 WO 96/05309 호를 참조하라. 치료학적 또는 진단학적 면역글로불린에 결합시킨 덱스트란의 사용이 보고되었다 : 예를 들어, 본원에서 참고문헌으로 인용한 유럽 특허 공개 번호 제 0 315456 호를 참조하라. 본 발명에 따라 덱스트란을 매개체로서 사용할 경우 약 1 kD 내지 약 20 kD 의 덱스트란이 바람직하다.
링커. 모든 링커군은 선택가능하다. 링커가 존재할 경우에, 링커는 1 차적으로 스페이서 역할을 하므로 그것의 화학적 구조는 중요하지 않다. 링커는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 아미노산으로 구성되어 있다. 따라서 바람직한 실시형태에 있어, 링커는 펩티드 결합에 의해 연결된 1 내지 20 개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 여기에서 아미노산은 20 개의 천연 아미노산 중에서 선택한 것이다. 이러한 아미노산의 일부는 본 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 대로 글리코실화될 것이다. 좀 더 바람직한 실시형태에서, 1 내지 20 개의 아미노산은 글리신, 알라닌, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민 및 리신 중에서 선택한 것이다. 더욱 더 바람직하게, 링커는 글리신 및 알라닌과 같이 입체구조적으로 비부자유인 아미노산 대다수로 이루어져 있다. 따라서, 바람직한 링커로는 폴리글리신{특히(Gly)4, (Gly)5}, 폴리(Gly-Ala) 및 폴리알라닌이 있다. 그 밖의 다른 특정 링커의 예는 다음과 같다 : (Gly)3Lys(Gly)4(SEQ ID NO : 333) ; (Gly)3AsnGlySer(Gly)2(SEQ ID NO : 334) ; (Gly)3Cys(Gly)4(SEQ ID NO : 335) ; 및 GlyProAsnGlyGly(SEQ ID NO : 336).
상기 명명법을 설명하기 위해서 예를 들어, (Gly)3Lys(Gly)4 는 Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly 를 의미한다. Gly 와 Ala 의 조합 또한 바람직하다. 여기에 나타난 링커는 전형적이며 ; 본 발명의 범주내에 있는 링커는 더 길거나 다른 잔기를 포함할 수 있다.
비-펩티드 링커 또한 사용가능하다. 예를 들어, -NH-(CH2)s-C(O)- 와 같은 알킬 링커를 사용하며 여기에서 S = 2-20 을 나타낸다. 이러한 알킬 링커는 저급 알킬(예를 들어, C1-C6), 저급 아실, 할로겐(예를 들어, Cl, Br), CN, NH2, 페닐 등과 같은 입체 장애를 갖지않는 기에 의해 치환될 것이다. 전형적인 비-펩티드 링커는 다음과 같은 PEG 링커이다. 상기에서 언급한 동일한 방식으로 유도체를 형성하기 위해 펩티드 링커는 변형될 것이다.
Figure 112007024061767-PAT00040
여기에서 n 은 분자량이 100 내지 5000 kD, 바람직하게 100 내지 500 kD 인 링커이다.
유도체. 본 발명자들은 펩티드 및/또는 화합물의 매개체 부분의 유도체화를 생각할 수 있다. 이러한 유도체는 화합물의 용해도, 흡수 작용, 생물학적 반감기 등을 향상시킬 것이다. 그 성분은 선택적으로 화합물의 바람직하지 않은 모든 부작용 등을 제거하거나 약화시킬 것이다. 전형적인 유도체는 다음의 화합물을 포함한다 :
1. 화합물 또는 그것의 일부는 고리형이다. 예를 들어, 펩티드 부분은 둘 또는 그 이상의 Cys 잔기(예를 들어, 링커내에서)를 함유하도록 변형될 것이며 이들은 이황화물 결합 형성에 의해 고리화된다. 고리화된 유도체의 제조에 대해 참고문헌에 관한 인용의 경우 표 2 를 참조하라.
2. 화합물은 교차-결합되거나 분자들 간의 교차-결합을 가능하게 한다. 예를 들어, 펩티드 부분은 하나의 Cys 잔기를 함유하도록 변형될 것이며 따라서 유사 분자와 분자내 이황화물 결합을 형성할 수 있다. 화합물은 하기에 나타난 분자내에서와 같이, 그것의 C-말단을 통하여 교차-결합될 것이다.
Figure 112007024061767-PAT00041
3.
4. 하나 또는 그 이상의 펩티드[-C(O)NR-] 결합은 비-펩티드 결합으로 치환하였다. 전형적인 비-펩티드 결합으로는 -CH2-카르밤산염[- CH2-OC(O)NR-], 인산염, -CH2-술폰아미드[-CH2-S(O)2NR-], 요소[-NHC(O)NH-], -CH2-이차 아민 및 알킬화된 펩티드[-C(O)NR6- 여기에서 R6 는 저급 알킬임]가 있다.
5. N-말단이 유도되었다. 전형적으로 N-말단은 아실화되거나 치환된 아민으로 변형될 것이다. 전형적인 N-말단 유도기는 -NRR1(-NH2 이외의), -NRC(O)R1, -NRC(O)OR1, -NRS(O)2R1, -NHC(O)NHR1, 숙신이미드 또는 벤질옥시카르보닐-NH-(CBZ-NH-)를 포함하며, 여기에서 R 및 R1 은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, 페닐 고리는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 클로로 및 브롬 중에서 선택한 1 내지 3 치환기로 치환될 것이다.
6. 유리 C-말단이 유도되었다. 전형적으로 C-말단은 에스테르화되거나 아미드화된다. 예를 들어, C-말단에서 SEQ ID NO : 504 내지 508 을 함유한 본 발명의 화합물에 (NH-CH2-CH2-NH2)2 를 첨가하기 위해 본 분야에 서술된 방법을 사용할 것이다. 마찬가지로, C-말단에서 SEQ ID NO : 924 내지 955, 963 내지 972, 1005 내지 1013 또는 1018 내지 1023 을 함유한 본 발명의 화합물에 -NH2 를 첨가하기 위해 본 분야에 서술된 방법을 사용할 것이다. 전형적인 C-말단의 유도체군은 예를 들어 다음을 포함한다 : -C(O)R2, -NR3R4, 여기에서 R2 는 저급 알콕시이며 R3 및 R4 는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬(바람직하게 C1-C4 알킬)이다.
7. 이황화물 결합은 바람직하게 좀 더 안정한 다른 교차-결합 성분(예를 들어, 알킬렌)으로 치환된다. 예를 들어 Bhatnagar 등의 (1996), J. Med. Chem. 39 : 3814-9 ; Alberts 등의 (1993) Thirteenth Am. Pep. Symp. 357-9 를 참조하라.
8. 하나 또는 그 이상의 각각의 아미노산 잔기는 변형된다. 다양한 유도제는 하기에서 상세하게 서술한 바와 같이, 선택된 곁사슬 또는 말단 잔기와 특이적으로 반응하는 것으로 공지되어 있다.
리신 잔기 및 아미노 말단 잔기는 숙신산 또는 다른 카르복시산 무수물과 반응하며, 이는 리신 잔기의 전하를 역전시킨다. 알파-아미노 함유 잔기를 유도하는 다른 적절한 시약에는 메틸 피콜린이미데이트와 같은 이미도에스테르류 ; 피리독살 포스페이트 ; 피리독살 ; 클로로보로하이드라이드 ; 트리니트로벤젠술폰산 ; 0-메틸이소우레아 ; 2,4 펜탄디온 ; 및 글리옥실레이트로 촉매 반응시킨 아미노기전달 효소가 포함된다.
아르기닌 잔기는 페닐글리옥살, 2,3-부탄디온, 1,2-시클로헥산디온 및 닌히드린을 함유한 통상적으로 이용가능한 몇몇의 시약 중 하나 또는 조합물과 반응함으로써 변형가능하다. 아르기닌 잔기의 유도반응은 구아니딘 작용기의 높은 pka 때문에 알칼린 조건에서 수행하였다. 더욱이, 이러한 시약은 아르기닌 입실론-아미노기 뿐만 아니라 리신기와 반응할 수 있다.
방향족 디아조늄 화합물 또는 테트라니트로메탄과의 반응에 의해 티로신 잔기내로 스펙트럼 라벨을 도입시키려는 특별한 관심에 의해 티로신 잔기의 특정 변형은 광범위하게 연구되었다. 가장 일반적으로, 0-아세틸 티로신류 및 3-니트로 유도체 각각을 형성하는데 N-아세틸이미다졸 및 테트라니트로메탄을 사용하였다.
카르복시 곁사슬기(아스파르트 또는 글루탐 잔기)는 1-시클로헥실-3-(2-모르폴린일-(4-에틸)카르보다이이미드 또는 1-에틸-3-(4-아조니아-4,4-디메틸페닐)카르보다이이미드와 같은 카르보다이이미드류(R'-N=C=N-R')와의 반응에 의해 선택적으로 변형될 것이다. 더욱이, 아스파르트 및 글루탐 잔기는 암모늄 이온과의 반응에 의해 아스파라긴 잔기 및 글루타민 잔기로 전환될 것이다.
글루타민 잔기 및 아스파라긴 잔기는 그와 상당하는 글루탐 및 아스파르트 잔기로 탈아미노화될 것이다. 선택적으로, 이러한 잔기는 약 산성 조건하에서 탈아미노화된다. 이러한 잔기의 각각의 형태는 본 발명의 범주내에 포함된다.
이황화물 결합을 제거하거나 역으로, 교차-결합을 안정시키기 위해 시스테인 잔기는 아미노산 잔기 또는 그 밖의 다른 성분으로 치환될 수 있다. Bhatnagar 등의 (1996), J. Med. Chem. 39 : 3814-9 를 참조하라.
이작용기성 제제를 이용한 유도체화반응은 불용성 지지체 매트릭스나 그 밖의 다른 거대분자 매개체에 펩티드나 그들의 작용 유도체를 교차-결합시키는데 유용하다. 통상적으로 사용하는 교차-결합 제제로는 다음을 포함한다 : 예를 들어, 1,1-비스(디아조아세틸)-2-페닐에탄, 글루타르알데히드, N-히드록시숙신이미드 에스테르(예를 들어, 4-아지도살리실산으로 된 에스테르), 3,3'-디티오비스(숙신이미딜프로피온에이트)와 같은 디숙신이미딜 에스테르를 함유한 동종이작용기성 이미도에스테르 및 비스-N-말레이미도-1,8-옥탄과 같은 이작용기성 말레이미드류. 광활성적인 중간체를 산출한 메틸-3-[(p-아지도페닐)디티오]프로피오이미데이트와 같은 유도제는 빛의 존재하에 교차결합을 형성할 수 있다. 선택적으로, 미국 특허 번 호 제 3,969,287 호 ; 제 3,691,016 호 ; 제 4,195,128 호 ; 제 4,247,642 호 ; 제 4,229,537 호 ; 및 제 4,330,440 호에 기술되어 있는 브롬화 시안-활성 탄수화물 및 반응 기질과 같은 반응 불용성 매트릭스는 단백질 고정에 사용된다.
탄수화물(올리고당) 군은 단백질에서 글리코실화 부위로 알려진 부위에 쉽게 부착될 수 있다. 올리고당류가 Asn-X-Ser/Thr 서열(여기에서, X 는 프롤린을 제외한 다른 어떤 아미노산일 수 있다)의 일부라 할때, 일반적으로 0-결합된 올리고당류는 세린(Ser)이나 트레오닌(Thr) 잔기에 부착되는 반면, N-결합된 올리고당류는 아스파라긴(Asn) 잔기에 부착된다. 바람직하게, X 는 프롤린 이외의 19 개의 천연 아미노산 중 하나이다. N-결합된 올리고당류 구조와 O-결합된 올리고당류 구조 및 각각의 형태에서 발견된 당 잔기는 상이하다. 둘 다에서 공통적으로 관찰되는 당의 한 가지 형태는 N-아세틸뉴라민산(시알산으로도 명명함)이다. 시알산은 대개 N-결합된 올리고당류와 O-결합된 올리고당류의 말단 잔기이며, 시알산의 음전하로 인하여 글리코실화된 화합물에 산성을 부여할 수 있다. 그러한 부위(들)는 본 발명의 화합물의 링커에 연합될 수 있으며, 바람직하게는 폴리펩티드 화합물을 재조합, 생산하는 동안 세포에 의해 글리코실화된다(예를 들어, CHO, BHK, COS 와 같은 포유동물 세포내에서). 그러나, 그러한 부위들은 본 분야에 공지된 합성 또는 반- 합성 과정에 의해 더욱 글리코실화될 수 있다.
그 밖의 가능한 변형으로는 프롤린 및 리신의 히드록시화, 세린 또는 트레오닌 잔기 중 히드록시기의 인산화, Cys 에서 황원자의 산화, 리신, 아르기닌 및 히스티딘 곁사슬 중 알파-아미노기의 메틸화를 포함한다. Creighton, Proteins : Structure 및 Molecule Properties (W.H. Freeman & CO., San Francisco), pp 79-86 (1983) 참조.
더욱이, 본 발명의 화합물은 DNA 수준에서 변화할 것이다. 화합물의 모든 부분의 DNA 서열은 특정 숙주 세포와 양립가능한 코돈으로 변화할 것이다. E. coli 가 바람직한 숙주 세포인 경우에, 최적화된 코돈은 본 분야에 공지되어 있다. 코돈은 제한 부위를 제거하거나 잠재성 제한 부위를 포함하도록 치환될 것이며, 이는 특정 숙주 세포에서의 DNA 프로세싱에 도움이될 것이다. 매개체, 링커 및 펩티드 DNA 서열은 전술한 서열 변화 모두를 포함하도록 변형될 것이다.
제조방법
본 발명의 화합물은 재조합 DNA 기술을 이용하여 형질전환된 숙주 세포내에서 대량으로 만들 수 있다. 그렇게하여, 펩티드를 코드하 는 재조합 DNA 분자를 제조하였다. 그러한 DNA 분자를 제조하는 방법은 본 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 펩티드를 코드하는 서열은 적절한 제한 효소를 사용하여 DNA 로부터 잘라낼 수 있다. 대안적으로, DNA 분자는 포스포라미데이트(phosphoramidate) 방법과 같은 화학적 합성 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 또한 이러한 기술을 연합하여 사용할 수도 있다.
본 발명은 또한 적절한 숙주내에서 펩티드를 발현할 수 있는 벡터를 포함한다. 벡터는 적절한 발현 조절 서열에 작동적으로 연결된 펩티드를 코드하는 DNA 분자를 포함한다. 이러한 작동적 연결을 실행하는 방법(DNA 분자를 벡터내로 삽입하기 전이나 후에)은 공지되어 있다. 발현 조절 서열은 다음을 포함한다 : 프로모터, 활성인자(activator), 인핸서, 작동인자(operator), 리보솜 결합 부위, 개시 신호, 정지 신호, 캡 신호(cap signal), 폴리아데닐화 신호, 및 전사나 번역을 조절하는 것과 관련된 그 외의 신호.
DNA 분자를 함유하는 결과적인 벡터는 적절한 숙주를 형질전환시키는데 사용된다. 이러한 형질전환은 본 분야에 공지된 방법을 사용하여 수행될 것이다.
사용가능하고 공지된 대부분의 숙주 세포는 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 본 분야에서 인지되는 많은 인자들에 따라 특정 숙주가 선택된다. 이러한 인자는 예를 들어 다음을 포함한다 : 선택된 발현 벡터와의 적합성, DNA 분자에 의해 코드되는 펩티드의 독성, 형질전환 속도, 펩티드의 회수 용이성, 발현 특성, 생물학적 안정성 및 비용. 모든 숙주가 특정 DNA 서열의 발현에 대해 동등하게 효과적이지는 않다는 것으로 이러한 인자들의 조화를 이해하여야 한다. 이러한 일반적인 지침내에서, 유용한 미생물 숙주는 박테리아(E. coli 에스피. 와 같은), 효모[사카로미세스 에스피(Saccharomyces sp.)] 및 그 외의 진균, 곤충, 식물, 배양액내 포유동물(인체를 포함함) 세포 또는 본 분야에 공지된 그 외의 숙주를 포함한다.
그런 다음, 형질전환된 숙주를 배양하고 정제하였다. 원하는 화합물을 발현시키기 위해 숙주를 통상적인 발효 조건하에서 배양하였다. 그러한 발효 조건은 본 분야에 공지되어 있다. 마지막으로, 본 분야에 공지된 방법에 의해 배양액으로 부터 펩티드를 정제하였다.
본 발명의 화합물은 또한 합성 방법으로 만들 수 있다. 예를 들어, 고체상 합성 기술을 사용할 수 있다. 적절한 기술은 본 분야에 공지되어 있으며, 다음에 기재된 것들을 포함한다 : Merrifield(1973), Chem. Polypeptides, pp. 335-61 (Katsoyannis 및 Panayotis eds.) ; Merrifield (1963), J. Am. Chem. Soc. 85 : 2149 ; Davis 등의 (1985), Biochem. Intl. 10 : 394-414 ; Stewart 및 Young (1969), Solid Phase Peptide Synthesis ; 미국 특허 번호 제 3,941,763 호 ; Finn 등의 (1976), The Proteins (3rd ed.) 2 : 105-253 ; 및 Erickson 등의 (1976), The Proteins, (3rd ed.) 2: 257-527. 고체상 합성은 소형 펩티드를 만드는 비용 효율이 가장 높은 방법이므로 각각의 펩티드를 만드는 기술로 바람직하다.
유도된 펩티드를 함유하거나 비-펩티드군을 함유하는 화합물은 본 분야에 공지된 유기 화학 기술에 의해 합성된다.
화합물의 용도
일반적. 본 발명의 화합물은 목적 단백질에 대한 천연 리간드의 작용물질, 유사체 또는 길항물질 형태로 목적 단백질에 결합하는 능력에 의한 약리학적 활성을 나타낸다. 특정 화합물의 유용성은 표 2 에 나타나 있다. 이러한 화합물의 활성도는 본 분야에 공지된 분석에 의해 측정가능하다. TPO-유사 화합물 및 EPO-유사 화합물의 경우에, 시험관내 분석은 본원에 기재된 실시예 부분에 상세히 서술되어 있다.
치료학적 용도 이외에, 본 발명의 화합물은 목적 단백질과 관련된 기능 장애에 의해 특정화된 질환을 진단하는데 유용하다. 하나의 실시형태에서, 생물학적 시료내의 목적 단백질(예를 들어, 수용체)을 탐지하는 방법은 다음과 같은 단계를 포함하여 활성화될 수 있다 : (a) 본 발명의 화합물과 시료와의 접촉 ; 및 (b) 화합물에 의한 목적 단백질의 활성화 탐지. 생물학적 시료는 조직 표본, 손상되지 않은 세포 또는 그의 추출물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 생물학적 시료내에서 관련 목적 단백질의 존재 여부를 탐지하기 위한 진단용 키트의 일부로 사용된다. 상기 키트는 탐지가능하도록 부착된 라벨을 함유한 본 발명의 화합물을 이용한다. 화합물은 정상 또는 비정상의 목적 단백질을 입증하는데 유용하다. EPO-유사 화합물의 경우에, 예를 들어, 생물학적 시료내의 비정상 목적 단백질의 존재는 다이아몬드 블랙판 빈혈증(Diamond Blackfan anemia)과 같은 질환을 암시하는 것이며, 이는 EPO 수용체가 기능장애인 것으로 여겨진다.
EPO -유사 화합물의 치료학적 용도. 본 발명의 EPO-유사 화합물은 적혈구의 낮은 수치에 의해 나타나는 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명에는 포유동물에서 EPO 수용체의 내인성 활성도를 조절하는 방법, 바람직하게, EPO 수용체의 활성도를 증가시키는 방법이 포함된다. 일반적으로, 빈혈증과 같은 에리트로포이에틴에 의해 치료가능한 모든 증상 은 본 발명의 EPO-유사 화합물에 의해 치료할 수 있다. 이러한 화합물은 유효량으로 투여되며 수송 방법은 치료 증상의 특성 및 중대성에 유용하며 본 분야의 숙련자들에 의해 확인될 것이다. 바람직하게, 주사, 피하내, 근육내 또는 정맥내로의 투여가 있다.
TPO -유사 화합물의 치료학적 용도. TPO-유사 화합물의 경우에 제목이 "거핵세포 성장 및 분화를 자극시키기 위한 조성물 및 방법" 인 제 WO 95/26746 호에 기재된 표준 검정을 사용하였다. 생체내 검정은 또한 하기 실시예에 나타나 있다.
치료하려는 증상은 일반적으로 다음과 같다 : 거핵세포/혈소판 결핍증 또는 거핵세포/혈소판 결핍증이 예상되는(예를 들어, 예정된 외과수술이나 혈소판 기증 때문에)증상. 그러한 증상은 생체내 활성 Mpl 리간드 결핍증(일시적으로 또는 영구적으로)의 결과일 것이다. 혈소판 결핍증을 지칭하는 일반적인 용어는 혈소판감소증으로서, 본 발명의 방법 및 조성물은 그것을 필요로하는 환자의 혈소판감소증을 치료하는데 일반적으로 유용하다.
혈소판감소증(혈소판 결핍증)은 화학요법과 여러가지 약물로 치료하는 그 외의 치료법, 방사선 치료, 외과수술, 우발적 실혈 및 그 외의 특정 질환 증상을 포함하는 다양한 이유로 나타날 수 있다. 혈소판감소증과 관련되고 본 발명에 따라 치료될 수 있는 특정 질환 증상의 예는 다음과 같다 : 재생불량성빈혈, 특발성 혈소판감소증, 혈소판감소증을 일으키는 전이성 종양, 전신성 홍반성루푸스, 비종, 판코니증후군, 비타민 B12 결핍증, 엽산 결핍증, 메이-헤글린 이상, 비스코트-올드리치증후군 및 발작성야간혈색소뇨증. 또한, 몇몇 AIDS 치료로 인한 혈소판감소증(예를 들어, AZT). 몇몇 창상치료장애도 혈소판 수의 증가로 효험을 볼 수 있다.
미래의 외과수술로 인한 혈소판 결핍증이 예상되는 경우에는, 혈소판을 필요로하는 몇 일 전 내지 몇 시간 전에 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 우발적 실혈 및 대량 실혈과 같은 급성 상황일 경우에는, 혈액이나 정화된 혈소판과 함께 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다.
Mp1 수용체를 발현하는 것으로 알려진 세포가 존재한다면, 본 발명의 TPO-유사 화합물은 거핵세포 이외에 그 특정 세포 형태를 자극하는데 유용하다. Mp1 리간드에 의한 자극에 반응하는, Mp1 수용체를 발현하는 상기 세포와 관련된 증상 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명의 TPO-유사 화합물은 혈소판 또는 혈소판 전구체 세포의 생산이 바람직하거나 c-Mp1 수용체의 자극이 바람직한 모든 환경에 유용하다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 혈소판, 거핵세포등을 필요로 하는 포유동물에서 모든 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 그러한 증상은 본원에서 참고문헌으로 인용한 다음의 예시적인 자료에 상세히 기재되어 있다 : 제 WO 95/26746 호 ; 제 WO 95/21919 호 ; 제 WO 95/18858 호 ; 제 WO 95/21920 호.
본 발명의 TPO-유사 화합물은 또한 혈소판 및/또는 거핵세포 및 관련 세포의 저장 기간 또는 생존 능력을 유지시키는데 유용할 것이다. 따라서, 그런 세포를 포함하는 조성물내의 하나 또는 그 이상의 화합물의 유효량을 포함하는데 유용하다.
본 발명의 치료학적 방법, 조성물 및 화합물은 혈소판 결핍증 뿐만 아니라 그 밖의 다른 증후군에 의해 특정화된 질환의 상태를 치료하는 데 있어 단독으로 또는 다른 시토킨, 가용성 Mp1 수용체, 조혈 인자, 인터루킨, 성장 인자 또는 항체와 연합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물이 IL-3 또는 GM-CSF 와 같은 일반적인 조혈 자극 물질과 연합하여 혈소판감소증의 몇몇 형태를 치료하는데 유용함을 예상할 수 있다. 그 밖의 다른 거핵세포 자극 인자, 즉 meg-CSF, 간세포 인자(SCF), 백혈병 저해 인자(LIF), 온코스테틴 M(OSM) 또는 거핵세포 자극 활성도를 나타내는 다른 분자는 Mp1 리간드와 함께 사용될 것이다. 상기 공동 투여를 위한 다른 시토킨 또는 조혈 인자의 예로는 다음을 포함한다 : IL-1 알파, IL-1 베타, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, 군체 자극 인자-1 (CSF-1), SCF, GM-CSF, 과립구 군체 자극 인자(G-CSF), EPO, 인터페론-알파(IFN-알파), 칸센서스 인터페론, IFN-베타 또는 IFN-감마. 가용성의 포유동물 Mp1 수용체의 유효량을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것이 유용하며, 일단 거핵세포가 성숙한 형태로 되면 단편으로 된 거핵세포가 혈소판으로 되는데 영향을 미칠것이다. 따라서, 본 발명의 화합물 투여(성숙한 거핵세포의 수를 증가시키기 위해)후에 가용성 Mp1 수용체 투여(리간드를 불활성화하고 성숙한 거핵세포가 혈소판을 생산하도록 하기 위해)는 특히 혈소판 생산을 자극하는 유용한 방법으로 예상된다. 상기에서 언급한 투여량은 치료학적 조성물내에 상기 첨가 성분을 보충하도록 조절된다. 치료하는 환자의 진행 과정은 통상적으로 이용가능한 방법으로 모니터할 수 있다.
본 발명의 화합물이 혈소판 및/또는 거핵세포 및 관련 세포로 된 조성물에 첨가된 경우에, 그 양은 일반적으로 본 분야에 공지된 기술 및 검정에 의해 실험적으로 확인할 수 있다. 양의 전형적인 범위는 106 세포 당 본 발명의 화합물 0.1 ㎍-1 ㎎ 이다.
약학적 조성물
일반적. 본 발명은 또한 발명 화합물의 약학적 조성물을 사용하는 방법도 제공한다. 그러한 약학적 조성물은 주사로 투여되거나, 또는 경구, 폐, 코, 경피 또는 다른 투여 형태로 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량과 함께 약학적으로 용인가능한 희석제, 방부제, 용해제, 유화제, 보조제 및/또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 그러한 조성물은 다음을 포함한다 : 다양한 완충제 성분(예를 들어, 트리스-HCl, 아세트산염, 인산염), pH 및 이온 강도의 희석제 ; 계면활성제와 용해제(예를 들어, 트윈 80, 폴리소르베이트 80), 항-산화제(예를 들어, 아스코르브산, 메타중아황산 나트륨), 방부제(예를 들어, 티메르졸, 벤질알콜) 및 증량 물질(예를 들어, 락토스, 만니톨)과 같은 첨가제 ; 폴리락트산, 폴리글리콜산 등과 같은 중합체성 화합물의 미립자화된 제제내로 또는 리포솜내로의 물질 혼입. 히알루론산 또한 사용할 수 있고, 히알루론산은 혈행내에서의 지속 기간을 증진시키는 효과를 지닌다. 그러한 조성물은 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도, 및 본 발명의 단백질 및 유도체의 생체내 청소율에 영향을 미친다. 예를 들어, 본원에서 참고문헌으로 인용한 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) 페이지 1435-1712 를 참고하라. 조성물은 액체 형태로 제조되거나, 냉동건조된 형태와 같은 건조 분말 형태로 제조될 수 있다. 경피 제제형과 같은, 주입가능한 서방성 제제형으로도 제조될 수 있다.
경구 투여 형태. 경구 고체 투여 형태도 본원에서 사용할 수 있으며, 이는 본원에서 참고문헌으로 인용한 Remington's Pharmaceutical Sciences(1990), 18th Ed., Mack Publishing Co. Easton PA 18042 의 제 89 장에 일반적으로 기술되어 있다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 환제, 트로키제나 함당정제, 카세제 또는 펠릿을 포함한다. 리포솜 캡슐화 또는 프로테노이드 캡슐화도 본 발명의 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 번호 제 4,925,673 호에 기재된 프로테노이드 중심체와 같음). 리포솜 캡슐화가 사용될 수 있으며, 리포솜은 다양한 중합체로 유도될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 번호 제 5,013,556 호). 치료용으로 가능한 고체 투여 형태의 상세한 기술은 본원에서 참고문헌으로 인용한 Marshall, K., Modern Pharmaceutics(1979), edited by G. S. Banker 및 C. T. Rhodes 제 10 장에 기재되어 있다. 일반적으로, 제제형은 본 발명의 화합물 및 생물학적 활성 물질을 위장 환경으로부터는 보호하고 장에서는 방출하게 하는 비활성 성분들을 포함할 것이다.
상기 발명 화합물의 경구 투여 형태도 특히 생각할 수 있다. 필요하다면, 경구 투여가 유효하도록 화합물을 화학적으로 변형시킬 수 있다. 일반적으로 예상되는 화학적 변형은 적어도 하나의 성분 (moiety)이 화합물 분자에 결합하는 것인데, 그러한 성분은 (a) 단백질가수분해의 저해 ; 및 (b) 위나 장으로부터 혈류로의 흡수를 가능하게 한다. 또한 화합물의 전반적인 안정성을 증가시키고, 체내 순환시간을 증가시키는 것이 바람직하다. 본 발명에서 공유결합된 매개체로서 유용한 성분 또한 이런 목적으로 사용할 수 있다. 그러한 성분의 예로는 다음을 포함한다 : PEG, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린. Abuchowski 및 Davis, Soluble Polymer-Enzyme Adducts, Enzymes as Drugs(1981), Hocenberg 및 Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, NY, pp 367-83 ; Newmark, 등의(1982), J. Appl. Biochem. 4 : 185-9 를 참조하라. 사용가능한 다른 중합체로는 폴리-1,3-디옥솔란 및 폴리-1,3,6-티옥소칸이 있다. 상기 기술된 것들 중 약학적으로 사용하기에 바람직한 것은 폴리에틸렌 글리콜 성분이다.
경구 투여 형태에 있어서, 본 발명의 치료학적 화합물의 흡수를 증강시키기 위한 담체로서 N-(8-[2-히드록시벤조일]아미노)카프릴산 나트륨(SNAC)과 같은 변이된 지방족 아미노산의 염을 사용하는 것도 가능하다. SNAC 를 사용하는 헤파린 제제형의 임상적 효과는 에미스피어 테크놀로지스(Emisphere Technologies)에 의해 실시된 단계 Ⅱ 시험에서 증명되었다. 미국 특허 번호 제 5,792,451 호, "경구 약물 수송 조성물 및 방법" 을 참고하라.
본 발명의 화합물은 약 1 ㎜ 입자 크기의 과립이나 펠릿 형태의 미세한 다미립자로 제제형내에 포함될 수 있다. 캡슐 투여용 물질의 제제형은 분말, 가볍게 압축된 충전물 또는 정제일 수도 있다. 치료제는 압축하여 제조할 수 있다.
착색제 및 향미제도 모두 포함될 것이다. 예를 들어, 단백질(또는 유도체)이 제형화(리포솜 캡슐화 또는 중심체 캡슐화에 의함)된 다음, 착색제와 향미제를 포함하는 냉장된 음료와 같은 식용 산물내로 더 포함될 수 있다.
비활성 물질로 본 발명의 화합물을 희석하거나 부피를 증가시킬 수 있다. 이러한 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, α-락토스, 무수 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 변형된 덱스트란 및 전분을 포함한다. 특정 무기염도 충전제로 사용할 수 있는데, 삼인산칼슘, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함한다. 상업적으로 사용가능한 몇몇 희석제로는 Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress 및 Avicell 이 있다.
붕괴제는 고체 투여 형태 치료제의 제제형내에 포함될 수 있다. 붕괴제로 사용되는 물질은 전분, Explotab 를 기초로하는 상업용 붕괴제를 포함하는 전분을 포함하지만 그것으로 한정되지는 않는다. 전분 글리콜산 나트륨, 앰버라이트, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 울트라아밀로펙틴, 알긴산 나트륨, 젤라틴, 오렌지껍질, 카르복시메틸셀룰로스산, 천연 스폰지 및 벤토나이트 모두 사용될 수 있다. 붕괴제의 또다른 형태는 불용성의 양이온성 교환 수지이다. 분말화된 고무도 붕괴제 및 결합제로서 사용될 수 있는데, 이들은 아가, 카라야 및 트라가칸트와 같이 분말화된 고무를 포함할 수 있다. 알긴산 및 그의 나트륨 염도 또한 붕괴제로서 유용하다.
결합제는 치료제와 함께 단단한 정제를 형성하기 위해 사용되며, 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 젤라틴과 같은 천연 산물로부터 얻은 물질을 포함한다. 그 외의 것으로는 메틸셀룰로스(MC), 에틸셀룰로스(EC) 및 카르복시메틸셀룰로스(CMC)를 포함한다. 폴리비닐피롤리 돈(PVP)과 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)는 둘 다 치료제를 과립화 하는 알콜성 용액에 사용될 수 있다.
윤활제는 제형화 과정 중에 들러붙지 않게 하기 위하여 치료제의 제제형내에 포함될 수 있다. 윤활제는 치료제와 다이 벽 사이의 층으로 사용되며, 이들은 다음을 포함하지만 그것으로 한정되지는 않는다 : 마그네슘염 및 칼슘염을 포함하는 스테아르산, 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 액체 파라핀, 식물유 및 왁스. 또한 가용성 윤활제로는 라우릴 황산나트륨, 라우릴 황산마그네슘, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 카르보왁스 4000 및 6000 을 사용할 수 있다.
제형화하는 동안 약물의 유동성을 개선하고 가압하는 동안 재배열을 촉진하는 활택제를 첨가할 수도 있다. 활택제는 전분, 활성, 발열 실리카 및 수화한 실리코알루미늄산염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 수성 환경에서 용해되도록 하기 위하여, 습윤제로서 계면활성제를 첨가할 수 있다. 계면활성제는 라우릴 황산나트륨, 술포숙신산 디옥틸 나트륨 및 술폰산 디옥틸 나트륨과 같은 음이온성 세정제를 포함한다. 양이온성 세정제도 사용될 수 있으며, 이는 염화 벤조알코늄 또는 염화 벤조에토늄을 포함할 수 있다. 계면활 성제로서 제제형 내에 포함될 수 있는 잠재적인 비이온성 세정제 목록은 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아르산, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터 오일 10, 50 및 60, 모노스테아르산 글리세롤, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀롤로스이다. 이들 계면활성제는 단백질이나 유도체 제제형 내에 단독으로 또는 여러 비율의 혼합물로 포함될 수 있다.
부가제는 화합물의 이용을 높이기 위해 제제형 내에 포함될 수 있다. 잠재적으로 이러한 특성을 갖는 부가제는 예를 들어 지방산 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산이다.
조절 방출(서방성) 제제형이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 검과 같이 확산 메커니즘이나 침출 메커니즘에 의해 방출될 수 있는 불활성 기질내로 도입할 수 있다. 알긴산염, 다당류 등의 서서히 퇴화하는 기질 또한 제제형 내에 포함될 수 있다. 본 발명의 조절 방출 화합물 형태 중 다른 하나는 오로스 치료계(Oros therapeutic system ; 알차 코포레이션에서 입수)를 기초로 한 방법에 의한 것으로, 오로스 치료계는 하나의 작은 개구부를 통해 물이 삼투 효과에 의해 약물을 빨아들였다 밀어냈다 하는 반투과 막으로 약물을 싼 것이다. 일부 장용제피 또한 서방 효과를 갖는다.
다른 피복제를 제제형에 대하여 사용할 수 있다. 이 피복제는 코팅 팬에 가하는 여러 당을 포함한다. 필름 코팅 정제에 치료제를 가할 수 있으며 본 예에 사용하는 물질은 두 군으로 나뉜다. 첫째는 비장용 물질로서, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시-에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필-메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시-메틸 셀룰로스, 프로비돈 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 두번째는 프탈산의 일반적인 에스테르인 장용 물질로 구성된다.
물질을 혼합하여 최적의 필름 코팅에 사용할 수 있다. 이 필름 코팅은 팬 피복제나 액화 베드에서 실시하거나 압축 피복에 의해 실시할 수 있다.
폐 수송 형태. 또한 본 발명의 본 단백질 (또는 유도체)의 폐 수송에 관한 것이다. 단백질 (또는 유도체)은 흡입 후 포유동물의 폐로 수송되며 혈류를 따라 폐의 상피 내층을 관통한다. 그 밖에 Adjei 등의 Pharma. Res. (1990) 7 : 565-9 ; Adjei 등의 (1990), Internatl. J. Pharmaceutics 63 : 135-44(아세트산 류프롤리드) ; Braquet 등의 (1989), J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (suppl.5) : s. 143-146 (엔도텔린-1) ; Hubbard 등의 (1989), Annals Int. Med. 3 : 206-12 (α1 - 항트립신) ; Smith 등 의 (1989), J. Clin. Invest. 84 : 1145-6 (α1-단백질 분해 효소) ; Oswein 등의 (1990 년 3 월), "단백질의 에어로졸화", Proc. Symp. Resp. Drug Delivery Ⅱ, Keystone, Colorado (재조합 인체 성장 호르몬) ; Debs 등의 (1988), J. Immunol. 140 : 3482-8 (인터페론-γ 및 종양 괴사 인자 α) 및 Platz 등의 U.S. 특허 번호 제 5,284,656 호 (과립구 군체 자극 인자)를 참조하라.
본 발명의 실시에 사용되는 것으로는 치료 산물을 폐로 수송할 수 있도록 제조한 여러 기계 기구들이 포함되며, 분무기, 정량 흡입기 및 분말 흡입기 또는 본 분야의 숙련자들에게 친숙한 모든 것들이 포함된다. 본 발명의 실시에 적합한 통상적으로 입수가능한 기구에 속하는 특정 예로는 미국 미주리주 세인트 루이스 소재 맬린크로트 인코포레이티드 (Mallinckrodt, Inc.)에서 제조된 울트라벤트 분무기 ; 미국 콜로라도주 잉글우드 소재 마퀘스트 메디컬 프로덕츠(Marquest Medical Products)에서 제조된 아콘 Ⅱ 분무기 ; 미국 노스 캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재 그락소 인코포레이티드(Glaxo Inc.)에서 제조된 벤톨린 정량 흡입기 ; 및 미국 메사츄세츠주 베드포드 소재 피존즈, 코포레이션(Fisons Corp.)에서 제조된 스핀헬러 분말 흡입기가 있다.
이러한 기구들 모두는 본 발명의 화합물의 투약에 적합한 제제형을 이용해야 한다. 일반적으로, 각각의 제제형은 사용하는 도구의 형 태에 특이적이며 치료에 유용한 희석제, 보조제 및/또는 담체 이외의 적절한 추진 물질을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 원위의 폐에 가장 효과적으로 수송될 수 있도록 하기 위하여 10 ㎛ (또는 미크론) 이하의 평균 입자 크기, 가장 바람직하게는 0.5-5 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 입자 형태로 제조되어야만 가장 유리하다.
약학적으로 용인가능한 담체는 트레할로스, 만니톨, 자일리톨, 수크로스, 락토스 및 소르비톨과 같은 탄수화물을 포함한다. 제제형에 사용되는 다른 성분으로 DPPC, DOPE, DSPC 및 DOPC 를 포함할 수 있다. 천연 계면활성제 또는 합성 계면활성제를 사용할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜을 사용할 수 있다(단백질이나 유사체를 유도하는 그것의 용도와는 별도로). 사이클로덱스트란과 같은 덱스트란을 사용할 수 있다. 담즙산염 및 다른 관련 증강인자를 사용할 수 있다. 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체를 사용할 수 있다. 아미노산을 완충 제제형에서 사용하는 것과 동일하게 사용할 수 있다.
또한 리포솜, 미소캡슐이나 중심체, 봉입체 복합체, 또는 다른 형태의 담체도 사용할 수 있다.
분사 또는 초음파 분무기에 사용하기에 적절한 제제형은 일반적으로 용액 ㎖ 당 약 0.1-25 ㎎ 의 생물학적 활성 단백질의 농도로 물에 용해된 발명의 화합물을 포함할 것이다. 또한 제제형은 완충액 및 단일당을 포함할 수 있다(예를 들어, 단백질 안정화 및 삼투압의 조절용). 분무기 제제형은 에어로졸을 형성하는 용액의 분무화에 의해 표면에 단백질이 응집되는 것을 감소시키거나 예방하기 위해 계면활성제를 포함할 수 있다.
정량 흡입기구에 사용하는 제제형은 계면활성제를 첨가한 추진제에 현탁시킨 발명의 화합물을 함유하는, 미세하게 분쇄된 분말을 일반적으로 포함할 것이다. 추진제는 이러한 목적에 사용되는, 다음과 같은 통상적인 물질일 수 있다 : 클로로플루오로카본, 히드로클로로플루오로카본, 히드로플루오로카본, 또는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함하는 히드로카본, 또는 그것의 조합물. 적절한 계면활성제는 트리올레산 소르비탄 및 콩 레시틴을 포함한다. 올레산도 계면활성제로서 유용할 수 있다.
분말 흡입기구로 투약되는 제제형은 발명의 화합물을 함유하는 미세하게 분쇄된 건조 분말을 포함할 것이며, 다음과 같은 증량제도 포함할 수 있다 : 기구로부터 분말을 손쉽게 분산시키는 양(예를 들어, 제제형 중량의 50-90 %)의 락토스, 소르비톨, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 자일리톨.
비( nasal ) 수송 형태. 발명의 화합물의 비(nasal) 수송도 예상된다. 비수송은 치료 산물을 코에 투여한 후, 폐내에 산물의 축적없이, 직접적으로 단백질을 혈류로 통과하게 한다. 비수송 제제형은 덱스트란 또는 사이클로덱스트란과 함께 포함된다. 그외의 점막을 통과하는 수송도 예상된다.
투여량
상기 기술된 증상을 치료하는 방법에 관련된 투여량 처방계획은 약물의 작용을 변화시키는 다양한 인자, 예를 들어, 환자의 나이, 증상, 체중, 성별 및 식이, 감염의 위중성, 투여 시간 및 다른 임상적 인자들을 고려하여 주치의에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 투여는 하루에 체중 ㎏ 당 발명 화합물 0.1 ㎍-1000 ㎍ 의 범위내이고, 바람직하게는 0.1-150 ㎍/㎏ 이다.
바람직한 특정 실시형태
본 발명자는 다수의 상이한 종류의 활성을 갖는 분자로 바람직한 펩티드 서열을 결정하였다. 본 발명자는 바람직한 링커와 매개체가 결합된 이들 펩티드의 바람직한 구조 또한 결정하였다. 이들 펩티드에 바람직한 구조를 하기 표 21 에 나열하였다.
Figure 112007024061767-PAT00042
상기 화합물들은 하기한 바와 같이 제조하였다. 하기 실시예는 발명의 바람직한 실시형태를 포함하는 것으로, 이것에 의해 제한되지는 않는다.
실시예 1
TPO -유사체
하기 실시예는 하기 표 22 에 나타나 있는 번호로 확인되는 펩티드를 사용한다.
펩티드 19 의 제조. 펩티드 17b (12 ㎎) 및 MeO-PEG-SH5000 (30 ㎎, 2 당량)을 수성 완충액(pH 8) 1 ㎖ 에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 약 30 분간 항온한 다음 HPLC 분석으로 반응물을 검사하여 >80 % 의 반응이 이루어졌음을 확인하였다. 폴리에틸렌 글리콜화된 물질을 조제적 HPLC 로 분리하였다.
펩티드 20 의 제조. 펩티드 18(14 ㎎) 및 MeO-PEG-말레이미드 (25 ㎎)를 약 1.5 ㎖ 의 수성 완충액(pH 8)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 약 30 분간 항온하였고, 그 시점에 약 70 % 의 형질전환이 이루어졌음은, HPLC 컬럼에 분취량의 시료를 가하여 HPLC 분석으로 측정하였다. 폴리에틸렌 글리콜화된 물질은 조제적 HPLC 로 정제하였다.
생물학적 활성도 검정. 시험관내 TPO 생검정은 인체 mpl 수용체로 형질감염시킨 마우스 32D 세포의 IL-3 의존성 클론을 이용한 유사 분열촉진 검정이다. 이 검정은 WO 95/26746 에 보다 상세히 기술되어 있다. 세포는 10 % 태아 클론 Ⅱ 및 1 ng/㎖ 의 mIL-3 을 함유하는 MEM 배지에 보관한다. 시료를 부가하기 전에, mIL-3 가 결핍된 성장 배지로 2 회 세척하여 세포를 준비한다. 넓은 12 지점의 TPO 표준 곡선을 33 내지 39 pg/㎖ 에 걸쳐 나타내었다. 표준 곡선의 선형부에 속하는 것으로 추정되는 네 희석물(100 내지 125 pg/㎖)을 각 시료에 대하여 제조하고 삼중으로 런닝시킨다. 부피 100 ㎕ 씩의 각 시료 희석물 또는 대조를 10,000 세포/웰을 함유하는 96 웰 미량역가 평판 중 적당한 웰에 가한다. 37 ℃ 및 10 % CO2 에서 44 시간 경과 후에, MTS(세포에 의해 포르마잔으로 생체환원되는 테트라졸륨 화합물)를 각 웰에 가한다. 대략 6 시간 후에, 490 ㎚ 에서 평판 해독기로 흡광도를 측정한다. 투여량 반응 곡선(로그 TPO 농도 대 O.D.-백그라운드)을 만들고 표준 곡선의 선형부에 속하는 지점의 선형 회귀 분석을 실시하였다. 미지의 실험 시료 농도는 결과적인 선형 방정식 및 희석 인자의 보정을 이용하여 결정한다.
폴리글리신 링커를 이용하여 제조한 TMP 직렬 반복체. 순차적으로 결합된 TMP 반복체는 TMP 이량체 형태가 c-Mp1(TPO 수용체)과의 효과적인 상호작용에 필수적이며 수용체 항목에 있는 수용체들이 서로 어 떻게 꼬이느냐에 따라 두 TMP 분자가 구형의 이량체 입체형태를 변화시키지 않는 방법으로 C- 내지 N-말단 입체배치에서 서로 결합한다는 가정을 근거로 제조하였다. 직렬로 결합된 반복체를 성공적으로 제조하려면 순서대로 정렬된 두 TMP 단량체의 C-말단 및 N-말단을 연결하는 링커 조성물 및 길이를 알맞게 선택해야 한다. c-Mp1 에 결합하는 TMP 의 구조에 관한 정보가 없기 때문에, 0 내지 10 으로 구성된 링커와 일련의 반복체 펩티드 및 14 개의 글리신 잔기(표 22)를 합성하였다. 글리신은 그것의 간단성(simplicity)과 가요성(flexibility) 때문에 선택하였으며, 가요성 폴리글리신 펩티드 사슬이 필요한 입체형태에서 두 개의 결합된 TMP 반복체를 자유자재로 접힐 수 있도록 하는 반면, 다른 아미노산 서열은 강성이 높아 수용체 내 반복체 펩티드의 올바른 팩킹을 방해하는 바람직하지 못한 이차 구조를 가질 것이라는 원리를 근거로 한 것이다.
결과적인 펩티드는 Fmoc 또는 t-Boc 화학 중 하나를 이용하여 통상적인 고체상 펩티드 합성 방법[Merrifield (1963), J. Amer. Chem. Soc. 85 : 2149 참조]에 의해 용이하게 입수할 수 있다. 위대칭 방식으로 두 개의 펩티드 사슬을 제작하기 위해 직각으로 보호되는 리신 잔기를 개시 가지점으로 이용하는 C-말단 결합 평행 이량체를 합성하는 것과는 달리[Cwirla 등의 (1997), Science 276 : 1696-9 참조], 이들 직렬 반복체는 간단하게 합성될 뿐 아니라 C-말단에서 N-말단으로의 연속적인 펩티드 사 슬의 조립으로 단계적으로 합성된다. TMP 의 이량체화는 C-말단 이량체에서 보여지는 바와 같이 결합 친화성보다 증식 활성에 있어서 극적인 효과를 갖기 때문에[Cwirla 등의 (1997) 참조], 전장의 c-Mp1 으로 형질감염시킨 마우스 32D 세포의 IL-3 의존성 클론을 이용한 TPO-의존 세포-증식 검정으로 합성 펩티드의 생물학적 활성도를 직접 실험하였다[Palacios 등의 Cell 41 : 727 (1985) 참조]. 실험 결과에 나타나 있는 바와 같이, 폴리글리신 결합 직렬 반복체 모두는 단량체에 비해 >1000 배의 효능 증가를 보였고, 이러한 세포 증식 검정에서 C-말단 이량체보다도 더 효능이 뛰어났다. 본 검정의 C-말단 이량체의 절대 활성도는 천연 TPO 단백질의 활성도보다 낮았으며, 이는 C-말단 이량체가 천연 리간드만큼 활성적인 것으로 앞서 보고된 것과는 차이가 있다[Cwirla 등의 (1997) 참조]. 이것은 두 검정에 사용된 조건의 차이에서 기인한 것일 수 있다. 그러나, 동일한 검정에서 직렬 이량체(두 번째 단량체의 N 말단이 첫 번째 단량체의 C 말단과 결합됨)와 C-말단 이량체(두 번째 단량체의 C 말단이 첫 번째 단량체의 C 말단과 결합됨 ; 평행 이량체라고도 함)의 활성도 차이는 평행 펩티드 이량체화보다 직렬 반복체의 제조방법에서 월등하다는 사실이 분명히 입증되었다. 광범위한 길이가 링커에 허용된다는 점 또한 흥미롭다. 선택된 TMP 단량체와 직렬 펩티드 사이에 적합한 링커는 분명 8 개의 글리신으로 이루어져 있다.
그외의 직렬 반복체. 상기 TMP 직렬 반복체에 이어, 단량체 자체 내에 변이를 포함하거나 다른 링커를 갖는 수 개의 다른 분자들을 제조하였다. 이들 분자 중 첫 번째인 펩티드 13 은 β-턴 형태의 2 차 구조를 이루는 성향이 높은 것으로 알려진 서열인 GPNG 로 구성된 링커를 갖는다. 단량체보다 효능이 약 100-배 높기는 하나, 이 펩티드는 동등한 GGGG-결합 유사체보다 >10-배 낮은 것으로 나타났다. 따라서, 링커 부위에 상대적으로 견고한 β-턴을 도입하면 이러한 짧은 링커 형태에 최적의 작동물질 입체형태의 약간의 뒤틀림이 유발될 것이다.
TMP 서열내 Trp 9 는 무작위 펩티드 라이브러리로부터 분리한 활성 펩티드에서 매우 보존된 잔기이다. EPO 유사 펩티드의 컨센서스 서열에도 Trp 가 잘 보존되어 있으며, 이 Trp 잔기는 두 EMP 간의 소수성 코어 형성에 관계하며 EPO 수용체와의 소수성 상호작용에 기여하는 것으로 나타났다[Livnah 등의 (1996) Science 273 : 464-71 참조]. 유사성에 의해, TMP 내 Trp 9 잔기는 펩티드 리간드의 이량체화에서의 역할과 유사한 역할을 할 것이며, 두 개의 인돌 고리에 의해 발휘되는 비공유적 소수성 힘의 효과를 조절하고 측정하기 위해, Trp 위치를 돌연변이시킨 수 개의 유사체를 제조하였다. 따라서, 펩티드 14 의 경우에 두 TMP 단량체 각각의 Trp 잔기를 Cys 로 치환하고 산화에 의해 두 시스테인 간에 분자내 이황화물 결합이 형성되며, 분자내 이황화물 결합이 펩티드 이량체화시 두 Trp 잔기 간의 소수성 상호작용과 유사할 것으로 여겨진다. 펩티드 15 는 펩티드 14 로부터 환원된다. 펩티드 16 의 경우, 두 Trp 잔기는 Ala 에 의해 치환되었다. 분석 데이터에 나타나 있는 바와 같이, 세 유사체 모두 불활성이었다. 이들 데이터는 또한 Trp 가 이량체 형성에 대해서가 아니라 TPO 유사 펩티드 활성에 중요함을 입증하였다.
다음의 두 펩티드(펩티드 17a 및 18) 각각은 8-아미노산 링커, Lys 또는 Cys 잔기를 내포한다. 이들 두 화합물은 폴리에틸렌 글리콜화된 두 펩티드(펩티드 19 및 20)의 전구체로서, Lys 또는 Cys 의 곁사슬은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 부분에 의해 변이된다. 거대 PEG 성분(5 kDa)이 펩티드 분자내 중요 결합 부위에서 충분히 떨어져 위치하도록 하기 위해, 상대적으로 긴 링커 중앙에 PEG 부분을 도입하기로 하였다. PEG 는 펩티드 및 단백질-기제 치료제의 약물동력학적 프로필을 향상시키기 위해 공유결합 변성제로 널리 이용되는 공지된 생적합성 중합체이다.
모듈한 용액 기제 방법은 합성 펩티드나 재조합 펩티드를 폴리에틸렌 글리콜화하기에 용이하도록 고안하였다. 이 방법은 한 쌍의 반응성인 작용기 간의 특정 반응을 이용하는, 현재 잘 알려진 화학선택적 결합 방법에 기초한 것이다. 따라서, 폴리에틸렌 글리콜화된 펩티 드 19 의 경우에는 리신 곁사슬을 브로모아세틸기로 미리 활성화하여 티올-이량체화된 PEG 와의 반응을 일으키는 펩티드 17b 를 생성한다. 리신 ε-아민 보호를 위해 직교 보호기인 Dde 를 사용하였다. 일단 모든 펩티드 사슬이 조립되면, N-말단 아민은 t-Boc 로 재보호되었다. 그런 다음 브로모아세틸화를 위해 Dde 를 제거하였다. 이 방법으로 종래의 역상 HPLC 를 사용하여 용이하게 정제한 양질의 비정제 펩티드를 수득하였다. 티올-변이 PEG 와 펩티드의 결합은 pH 8 의 수성 완충액에서 일어났으며, 반응은 30 분 이내에 완결되었다. 폴리에틸렌 글리콜화된 정제 물질의 MALDI-MS 분석으로, 인접한 피크 간에 44 Da 의 증가를 보이는 특징적인 벨 모양의 스펙트럼을 밝혀내었다. PEG-펩티드 20 의 경우, 시스테인 잔기를 링커 부위에 두고 그것의 곁사슬 티올기를 말레이미드-함유 PEG 에 대한 부착 부위로 사용하였다. 이 펩티드의 폴리에틸렌 글리콜화에 유사한 조건을 사용하였다. 분석 데이터에서 밝혀진 바와 같이, 이들 폴리에틸렌 글리콜화된 두 펩티드는 폴리에틸렌 글리콜화되지 않은 펩티드에 비해 상당히 높은 시험관내 활성도를 보였다.
펩티드 21 은 그것의 8-아미노산 링커내에 잠재적인 글리코실화 모티프, NGS 를 갖는다. 전형적인 직렬 반복체가 펩티드 결합에 의해 결합된 천연 아미노산으로 구성되므로, 적당한 진핵 세포계에서 이러한 분 자가 발현하여 Asn 의 곁사슬 카르복시아미드에 부가되는 탄수화물 부분과 글리코펩티드를 생산할 것이다. 글리코실화는 단백질의 수성 안정성 및 생체내 안정성을 향상시킴으로써 주어진 단백질의 생물학적 활성도에 대해 다수의 양성 영향을 미칠 수 있는 일반적인 번역후 변형이다. 분석 데이터에서 알 수 있는 바와 같이, 링커 내로 삽입되는 글리코실화 모티프는 높은 생물학적 활성도를 유지하였다. 잠재적 글리코펩티드의 합성 전구체는 -(G)8- 결합 유사체의 활성도에 필적하는 활성도를 나타냈다. 일단 글리코실화되면, PEG 와 탄수화물 부분이 나타내는 유사한 물리화학적 성질로 인해 이 펩티드는 폴리에틸렌 글리콜화된 펩티드와 동일한 정도의 활성도를 가질 것으로 기대된다.
최종 펩티드는 직렬 반복체의 이량체이다. 이것은 산화된 펩티드 18 에 의해 제조되며, 링커에 위치한 두 시스테인 잔기 사이에 분자간 이황화물 결합을 형성하였다. 이 펩티드는 사량체로서 TMP 가 활성일 가능성을 갖도록 제조하였다. 이 펩티드가 조절된 몰 기저에 대하여 평균 직렬 반복체보다 활성적이지 않은 것으로 데이터에 나타났으며, 이는 TMP 의 활성형이 사실상 이량체라는 생각을 간접적으로 뒷받침하는 것으로, 만약 그렇지 않다면, 직렬 반복체의 이량체화가 생물학적 활성도에 다른 영향을 미칠 것이다.
동물에 대한 시험관내 데이터를 확인하기 위하여, 폴리에틸렌 글리콜화된 TMP 직렬 반복체(표 22 의 화합물 20)를 정상 마우스에게 삼투 펌프를 통해 피하투여하였다. 치료 중 혈소판 수는 시간-의존 증가 및 투여량-의존 증가 양상을 보였다. 기준의 4 배 이상의 혈소판 피크 수준은 8 일째에 나타났다. 10 ㎍/㎏/일의 투여량의 폴리에틸렌 글리콜화된 TMP 반복체는 동일한 경로를 통해 수송되는 100 ㎍/㎏/일의 폴리에틸렌 글리콜화되지 않은 rHuMGDF 와 유사한 반응을 보였다.
Figure 112007024061767-PAT00043
토론. MGDF 는 hGH 와 유사한 방식으로 작용하는 것으로 널리 알려져 있다. 즉, 단백질 리간드 한 분자는 활성화를 위해 수용체 두 분자와 결합한다[Wells 등의 Ann. Rev. Biochem. 65 : 609-34 (1996) 참조]. 이러한 상호작용은 보다 작은 TMP 펩티드의 작용과 유사한 것이다. 그러나 본 연구는, C-C 평행 방식 또는 C-N 순차 방식 중 하나로 TMP 를 공유 이량체화함으로써 103 이상의 인자에 의해 원래의 단량체의 시험관내 생물학적 효능이 증가되므로, 이러한 모방에는 두 TMP 분자의 협동 작용이 필요함을 시사하고 있다. 상대적으로 단량체의 낮은 생물학적 효능은 비공유 이량체의 비효율적인 형성에서 기인하는 것일 것이다. 제조된 공유 반복체는 작은 14-잔기 펩티드 두 분자 간의 약하고 비공유적인 상호작용에 의해 독점적으로 조절되는 비공유 이량체 형성에 대한 엔트로피 장벽을 제거하는 능력을 갖는다.
보고된 C-C 이량체화가 흥미롭기 때문에, 직렬 반복체의 제조방법이 생물학적 활성도의 증진에 있어서 유사한 효과를 갖는다는 점 또한 흥미롭다. 이들 두 방법으로 두 개의 매우 상이한 분자 입체형태가 생성되었다. C-C 이량체는 유사-대칭 분자인 반면, 직렬 반복체는 선형 구조에 있어서 이러한 대칭성을 갖지 않는다. 1 차 구조에 있어서의 이러한 차이에도 불구하고, 이들 두 형태의 분자는 유사한 생물학적 활성 입체형태로 효율적으로 접힐 수 있으며 c-Mp1 활성화 및 이량체화를 유도한다. 이러한 실험적 관찰로, c-Mp1 에 대한 결합에서 두 TMP 분자가 다른 분자와 상호 영향을 끼치는 방법에 대해 알 수 있게 되었다. 첫째, C-말단 이량체에 대한 데이터에서 시사한 바와 같이 두 개의 결합된 TMP 분자의 두 C-말단은 서로 매우 근접해야 한다. 둘째, 수용체 복합체내 두 TMP 분자의 각각의 N-말단 및 C-말단은, 직렬 반복체 제조방법에 의해 얻을 수 있는 최상에 근접한 활성도-증진 효과를 얻을 수 있도록 단일 펩티드 결합으로 직접 결합될 수 있도록 서로 매우 근접하게 정렬되어 있어야 한다는 것이다. 결합 부위에 하나 또는 그 이상의 글리신 잔기(최대 14 개까지)를 삽입하여도 활성도가 현저히 증가하거나 감소하지 않았다. 이것은 가요성 폴리글리신 펩티드 사슬이 전체적인 입체형태의 유의한 변화를 유발시키지 않으면서 결합 부위로부터 용이하게 풀릴 수 있다는 사실에서 기인하는 것일 것이다. 이러한 가요성으로 인해, TMP 펩티드 사슬이 자유롭게 배향할 수 있도록 하여 수용체와의 상호작용에 필요한 입체형태로 접힐 수 있도록 하고, 그것이 변이 부위임이 입증될 것이다. 이것을 뒷받침하는 간접적인 증거가 펩티드 13 에 관한 연구에서 밝혀졌는데, 링커로서 보다 강성인 b-턴 형성 서열이 약간의 꼬임을 갖는 최적의 입체형태가 되도록 링커 주변의 중심을 편향시킴으로써 4-Gly 링커를 갖는 유사 화합물에 비해 활성도를 10 배 정도 완만하게 감소시키는 것이었다. 셋째, TMP 내 Trp 9 는 EMP 에서의 Trp 13 과 유사한 역할을 하는데, 펩티드 : 펩티드 상호작용에 있어서 이량체 형성에 관계할 뿐 아니라 펩티드 : 수용체 상호작용에 있어서 소수성 장력을 발휘하는 데에도 중요한 역할을 한다. W 대 C 돌연변이 유사체인 펩티드 14 로부터 얻은 결과는 공유 이황화물 결합이 Trp 쌍에 의해 제공되는 소수성 상호작용에 대해 충분하지 않으며, 짧은 결합이기 때문에 두 TMP 단량체가 매우 인접하게 되므로 최적의 이량체 구조의 전체적인 입체 형태를 변화시키지는 않음을 시사한다.
TMP 펩티드의 가능한 이차 구조를 분석함으로써 TMP 와 c-Mp1 간의 상호작용을 보다 잘 이해할 수 있다. 이로써 EPO 유사 펩티드의 구조에 대하여 보고된 문헌을 보다 용이하게 찾을 수 있다[Livnah 등의 (1996), Science 273 : 464-75 참조]. 수용체-결합 EMP 는 그것의 서열 중앙에 매우 보존된 서열인 Gly-Pro-Leu-Thr 에 의해 형성되는 β-턴을 갖는 b-헤어핀 구조를 갖는다. TMP 는 GPLT 대신에, 유사한 턴을 형성하는 데 적합한 GPTL 서열을 선택적으로 함유한다. 그러나, 이러한 턴-유사 모티프는 TMP 내에서 N-말단부에 근접하여 위치한다. 샤우-파스만 방법(Chau-Fasman method)에 의해 예측한 이차 구조로, 펩티드의 C-말단의 절반이 나선형 구조를 가질 수 있는 성향이 높음을 시사하고 있다. 위치 9 의 매우 보존된 Trp 와 함께, 이 C-말단 나선은 이량체 구조를 안정하게 한다. 직렬 반복체의 대부분이 C-말단 평행 이량체보다 더 효능이 있음을 주목해야 한다. 직렬 반복체의 제조는 C-C 평행 이량체화보다 더 알맞은 입체형태를 갖는 분자를 제공할 것이다. 직렬 반복체의 표면적인 비대칭적 특징은 비대칭 분자로서 두 개의 동일한 수용체 분자를 결합시키기 위해 상이한 두 부위를 사용하는 천연 리간드와 보다 더 가깝게 할 것이다.
PEG 부분을 도입하면 단백질 가수분해되는 것을 막고 신장 여과를 통한 청소율을 감소시킴으로써 변이 펩티드의 생체내 활성도를 증진시킬 것으로 여겨졌다. 세포-기저 증식 검정에서 폴리에틸렌 글리콜화가 직렬 반복된 TMP 펩티드의 시험관내 생물학적 활성도를 더 증가시킬 것으로는 기대하지 않았다.
실시예 2
Fc - TMP 융합체
단량체 또는 이량체 형태의 TMP (및 실시예 3 에 기술되어 있는 EMP)를 인체 IgG1 의 Fc 부위에 N-말단 또는 C-말단을 융합하여 발현시켰다. 모든 경우에 있어서, 발현 구성물은 플라스미드 발현 벡터 pAMG21 내 luxPR 프로모터를 사용하였다.
Fc - TMP . 표준 PCR 방법을 이용하여, TPO-유사 펩티드 단량체의 프레임 내에 융합시킨 인체 IgG1 의 Fc 부위를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. PCR 반응의 주형으로는 pFc-A3 벡터와 합성 TMP 유전자를 이용하였다. 합성 유전자는 하기 3 개의 중복 올리고누클레오티드(각각 SEQ ID NO : 364, SEQ ID NO : 365 및 366)로부터 제조하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00044
하기와 같은 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 367 및 368)을 코드하는 이중쇄를 형성하기 위하여 이들 올리고누클레오티드를 어닐링하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00045
이 이중쇄는 센스 프라이머 및 안티센스 프라이머로서 1842-98 및 1842-97 을 이용한 PCR 반응으로 증폭하였다.
분자의 Fc 부분은 하기 프라이머(SEQ ID NO : 369 및 370)와 pFc-A3 를 이용한 PCR 반응으로 제조하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00046
올리고누클레오티드 1830-51 및 1842-98 은 24 개의 누클레오티드 중복을 포함하며, 이것으로 인해 외부 프라이머 1216-52 및 1842-97 을 이용한 세 번째 반응에서 상기 PCR 산물을 결합시킴으로써 리딩 프레임 내로 두 유전자가 정확하게 융합된다.
최종 RCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 XbaI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고 EMP-Fc 에 관하여 본원에 기술된 바와 같이 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는 지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 3728 이라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 5 및 6)은 도 7 에 나타나 있다.
Fc - TMP - TMP . 표준 PCR 방법을 이용하여, TPO-유사 펩티드 이량체의 프레임 내에 융합시킨 인체 IgG1 의 Fc 부위를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. PCR 반응의 주형으로는 pFc-A3 벡터와 합성 TMP-TMP 유전자를 이용하였다. 합성 유전자는 하기 4 개의 중복 올리고누클레오티드(각각 SEQ ID NO : 371 내지 374)로부터 제조하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00047
하기와 같은 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 375 및 376)을 코드하는 이중쇄를 형성하기 위하여 이들 4 개의 올리고누클레오티드를 어닐링하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00048
이 이중쇄는 센스 프라이머 및 안티센스 프라이머로서 1830-52 및 1830-55 를 이용한 PCR 반응으로 증폭하였다.
분자의 Fc 부분은 Fc-TMP 에 대하여 상기한 바와 같이 프라이머 1216-52 및 1830-51 과 pFc-A3 를 이용한 PCR 반응으로 제조하였다. 전장의 융합 유전자는 외부 프라이머 1216-52 및 1830-55 를 이용한 세 번째 PCR 반응에서 수득하였다.
최종 PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 XbaI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고 실시예 1 에 기술된 바와 같이 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는 지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 3727 이라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 7 및 8)은 도 8 에 나타나 있다.
TMP - TMP - Fc . 표준 PCR 방법을 이용하여, 인체 IgG1 의 Fc 부위의 프레임 내에 융합시킨 TPO-유사 펩티드의 직렬 반복체를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. PCR 반응의 주형으로는 균주 # 3688(실시예 3 참조)로부터 얻은 EMP-Fc 플라스미드 및 TMP 이량체를 코드하는 합성 유전자를 이용하였다. 직렬 반복체의 합성 유전자는 하기 7 개의 중복 올리고누클레오티드(각각 SEQ ID NO : 377 내지 383)로부터 제조하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00049
하기와 같은 아미노산 서열(SEQ ID NO : 384 및 385)을 코드하는 이중쇄를 형성하기 위하여 이들 올리고누클레오티드를 어닐링하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00050
이 이중쇄는 센스 프라이머 및 안티센스 프라이머로서 1885-52 및 1885-58 을 이용한 PCR 반응으로 증폭하였다.
분자의 Fc 부분은 프라이머 1885-54 및 1200-54 와 EMP-Fc 융합 균주 # 3688 (실시예 3 참조)을 이용한 PCR 반응으로 제조하였다. 전장의 융합 유전자는 외부 프라이머 1885-52 및 1200-54 를 이용한 세 번째 반응으로 수득하였다.
최종 PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 XbaI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고 Fc-EMP 에 관하여 본원에 기술한 바와 같이 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 올바른 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는 지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 3798 이라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 9 및 10)은 도 9 에 나타나 있다.
TMP - Fc . 인체 IgG1 의 Fc 부위의 프레임 내에 융합시킨 TPO-유사 펩티드의 단량체를 코드하는 DNA 서열을 TMP-TMP-Fc 의 결합에서 우연히 수득하였는데, 이것은 1885-53 뿐만 아니라 1885-58 에 프라이머 1885-54 가 어닐링되기 때문인 것으로 생각된다. 올바른 TMP-Fc 구성물의 누클레오티드 서열을 갖는 클론 중 하나를 암젠 균주 # 3788 이라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 11 및 12)은 도 10 에 나타나 있다.
E. coli 의 발현. E. coli GM221 내 pAMG21-Fc-융합 구성물 각각의 배양물을, 37 ℃ 에서 50 mg/ml 카나마이신을 함유하는 루리아 육즙 배지에서 성장시켰다. luxPR 프로모터로부터 유전자 산물의 발현을 유도한 후에, 최종 농도가 20 ng/ml 가 되도록 자가 유도제인 합성 N-(3-옥소헥사노일)-DL-호모세린 락톤을 배양 배지에 가하였다. 이 배양액을 37 ℃ 에서 3 시간 더 항온하였다. 3 시간 후, 현미경으로 박테리아 배양액 내에 봉입체가 존재하는지를 검사한 다음 원심분리를 통해 수확하였다. 유도 배양액에서 광굴절 봉입체가 관찰되었으며, 이것은 Fc-융합체가 E. coli 의 불용성 분획에서 생산되는 것이 가장 적당함을 나타내는 것이다. 10 % b-머캅토에탄올을 함유하는 라엠리 시료 완충액에 재현탁시킴으로써 세포 펠렛을 직접 용균시키고 SDS-PAGE 에 의해 분석하였다. 각 경우에 있어서, 적당한 분자량의 강한 쿠마지에 염색 밴드가 SDS-PAGE 겔에서 관찰되었다.
pAMG21 . 발현 플라스미드 pAMG21 (ATCC 기탁 번호 제 98113 호)은 미국 특허 번호 제 4,710,473 호에 기술되어 있는 암젠 발현 벡터계로부터 유도한 암젠 발현 벡터 pCFM1656 (ATCC 기탁 번호 제 69576 호)로부터 유도할 수 있다. 이 pCFM1656 플라스미드는 pCFM836 플라스미드(특허 번호 제 4,710,473 호)로부터 다음과 같이 유도할 수 있다 : (a) T4 폴리메라제 효소로 말단을 채운 후 평활 말단 결합에 의해 두 내생 NdeI 제한 부위를 없애고 ; (b) 합성 PL 프로모터를 내포하는 유일한 AatⅡ 및 ClaⅠ 제한 부위 사이의 DNA 서열을, PL 프로모터(하기 SEQ ID NO : 386 참조)를 내포하는 pCFM636(특허 번호 제 4,710,473 호)에서 수득한 유사 단편으로 치환하고 ; (c) 유일한 ClaⅠ 및 KpnⅠ 제한 부위 사이의 DNA 서열을, SEQ ID NO : 388 의 서열을 갖는 올리고누클레오티드로 치환한다.
Figure 112007024061767-PAT00051
그런 다음, PCR 중복 올리고 돌연변이유발 및 DNA 서열 치환을 이용하여 일련의 염기를 부위-특이 염기 변이시킴으로써 pCFM1656 으로부터 발현 플라스미드 pAMG21 을 유도하였다. 플라스미드 복제 프로모터 PcopB 의 5' 인접 BglⅡ 부위(플라스미드 # 180 염기쌍)에서 시작되며 플라스미드 복제 유전자 쪽으로 진행되는 염기쌍 변화를 하기 표 23 에 나타냈다.
Figure 112007024061767-PAT00052
유일한 AatⅡ (pCFM1656 내 위치 # 4364) 및 SacⅡ (pCFM1656 내 위치 # 4585) 제한 부위 사이의 DNA 서열은 도 17a 및 도 17b 에 나타나 있는 DNA 서열(SEQ ID NO : 23)로 치환된다. 이렇게 치환된 DNA 서열의 접착 말단을 결합시키는 중에, 외부 AatⅡ 및 SacⅡ 부위가 파괴되었다. 치환된 DNA 내에 AatⅡ 및 SacⅡ 부위가 유일하게 존재한다.
GM221 ( 암젠 균주 # 2596). 암젠 숙주 균주 # 2596 (GM 221, ATCC 기탁 번호 제 98957 호)은 암젠 균주 # 393 에서 유도한 E. coli K-12 균주이다. 시발 ebg 부위의 온도민감성 람다 리프레서 cI857s7 및 후기 ebg 부위(68 분)의 lacIQ 리프레서 둘 다를 포함하도록 변이시켰다. 이들 두 리프레서 유전자가 존재함으로써 이 숙주를 다양한 발현계로 이용할 수 있다. 그러나, 이들 리프레서는 luxPR 의 발현과는 무관하다. 형질전환되지 않은 숙주는 항생제 내성을 갖지 않는다.
cI857s7 유전자의 리보솜 결합 부위는 RBS 를 증가시킬 수 있도록 변이시켰다. 이 결합 부위는 진뱅크 수탁 번호 M64441Gb _ Ba 에서 번호매긴 바에 따라 ebg 개재 서열을 결실시킨 채로 누클레오티드 위치 1170 내지 1411 의 ebg 오페론 내로 삽입하였다. 삽입물의 서열은 하기에 나타나 있는 ebg 측면 서열(SEQ ID NO : 388)을 나타내는 소문자로 나타나 있다 :
Figure 112007024061767-PAT00053
구성물은 MMebg-cI857s7 증진 RBS #4 로 명명된 재조합 파지를 이용하여 F'tet/393 내 염색체로 운반되었다. 재조합 및 분해 후에, 상기 염색체 삽입물만이 세포에 남게 하였다. 이것을 다시 F'tet/GM101 이라 명명하였다. 진뱅크 수탁 번호 M64441Gb _ Ba 에서 번호매긴 바에 따라 ebg 개재 서열을 결실시킨 채로 누클레오티드 위치 2493 및 2937 사이의 ebg 오페론 내로 lacIQ 구성물을 운반함으로써 F'tet/GM101 을 변이시켰다. 삽입물의 서열은 하기에 나타나 있는 ebg 측면 서열(SEQ ID NO : 389)을 나타내는 소문자로 나타나 있다 :
Figure 112007024061767-PAT00054
구성물은 AGebg-LacIQ#5 로 명명된 재조합 파지를 이용하여 F'tet/GM101 내 염색체로 운반되었다. 재조합 및 분해 후에, 상기 염색체 삽입물만을 세포에 남겨 두었다. 이것을 다시 F'tet/GM221 이라 명명하였다. 25 ㎍/ml 농도의 LB 에서 아크리딘 오렌지를 이용하여 균주로부터 F'tet 에피좀을 처리하였다. 처리된 균주의 테트라사이클린 민감성을 확인한 다음 GM221 로 보관하였다.
발현. 유도 전, 50 ㎍/ml 의 카나마이신을 함유하는 루리아 육즙 배지에서 E. coli GM221 내 pAMG21-Fc-TMP-TMP 를 37 ℃ 에서 배양하였다. 배양 배지에 최종 농도가 20 ng/ml 가 되도록 합성 자가유도제로 N-(3-옥소헥사노일)-DL-호모세린 락톤을 가한 후 luxPR 프로모터에 의해 발현되는 Fc-TMP-TMP 유전자 산물을 유도한 다음 이 배양액을 37 ℃ 에서 3 시간 더 배양하였다. 3 시간 후, 현미경으로 박테리아 배양액 내에 봉입체가 존재하는지를 검사한 다음 원심분리를 통해 수확하였다. 유도 배양액에서 광굴절 봉입체가 관찰되었으며, 이것은 Fc-TMP-TMP 가 E. coli 의 불용성 분획에서 생산되는 것이 가장 적당함을 나타내는 것이다. 10 % 머캅토에탄올을 함유하는 라엠리 시료 완충액에 재현탁시킴으로써 세포 펠렛을 직접 용균시키고 SDS-PAGE 에 의해 분석하였다. 대략 30 kDa 의 강한 쿠마지에 염색 밴드가 SDS-PAGE 겔에서 관찰되었다. 추정되는 유전자 산물의 길이는 269 개의 아미노산일 것이며, 분자량은 약 29.5 kDa 일 것이다. 발효는 10 L 규모의 표준적인 회분 배양 조건하에서 실시하였으며, 벤치 규모에서 수득되는 발현량과 유사한 양의 Fc-TMP-TMP 가 발현되었다.
Fc - TMP - TMP 의 정제. 고압 균질화(14,000 PSI 로 2 회)로 물(1/10)에서 세포를 파쇄한 후 원심분리(J-6B 에서 1 시간 동안 4200 PRM)에 의해 봉입체를 수확하였다. 6 M 구아니딘, 50 mM 트리스, 8 mM DTT, pH 8.7 에서 1 시간 동안 1/10 비율로 봉입체를 용해하였다. 용해된 혼합물을 2 M 요소, 50 mM 트리스, 160 mM 아르기닌, 3 mM 시스테인, pH 8.5 에 20 배 희석하였다. 혼합물을 냉각하여 밤새 교반하였고, 한외거르기에 의해 약 10 배 농축하였다. 그런 다음 10 mM 트리스, 1.5 M 요소, pH 9 로 3 배 희석하였다. 이 혼합물의 pH 는 아세트산으로 pH 5 로 맞추었다. 원심분리에 의해 침전물을 제거한 후, 20 mM NaAc, 100 mM NaCl, pH 5 로 평형화한 SP-세파로스 패스트 플로우 컬럼에 상청액을 로딩하였다(실온에서 10 mg/ml 씩 단백질 로딩). 100 mM NaCl 내지 500 mM NaCl 범위의 기울기로 20 컬럼 부피의 동일 완충액을 이용하여 단백질을 용리하였다. 컬럼에서 수득한 풀을 3 배 희석하고, 20 mM NaAc, 150 mM NaCl, pH 5 에서 SP-세파로스 HP 컬럼에 로딩하였다(실온에서 10 mg/ml 씩 단백질 로딩). 150 mM NaCl 내지 400 mM NaCl 범위의 기울기로 20 컬럼 부피의 동일 완충액을 이용하여 단백질을 용리하였다. 피크를 풀링하고 여과하였다.
Fc - TMP 활성도의 측정. 본 발명의 다양한 화합물을 이용한 마우스의 생체내 데이터를 하기에 요약하였다.
마우스 : 생후 대략 10-12 주된 정상적인 암컷 BDF1.
채혈 계획 : 군 당 10 마리씩의 치료 0 일째에, 군 당 총 20 마리의 마우스에 해당하는 두 군은 4 일 차이를 두고 시작하였다. 각 시점에서 다섯 마리의 마우스에서 채혈하고, 1 주에 최소한 3 회씩 채혈하였다. 이소플루란으로 마우스를 마취하고 총 140-160 ㎕ 부피의 혈액을 안와동 천자로 수득하였다. 혈액은 마우스 혈액용 소프트웨어를 가동시켜 테크니콘 H1E 혈액분석기(Technicon H1E blood analyzer)로 계수하였다. 측정된 파라미터는 백혈구 세포, 적혈구 세포, 헤마토크리트, 헤모글로빈, 혈소판, 호중구였다.
치료 : 농축괴 치료를 위해 마우스에게 피하 투여하거나 지속적인 수송을 위해 마이크로-삼투 펌프를 7 일간 꽂아 두었다. 0.2 ml 의 부피로 피하 투여하였다. 마취한 마우스의 견갑골 사이에 피하절개된 피부에 삼투 펌프를 삽입하였다. 0.1 % BSA 를 함유하는 PBS 에 화합물을 희석하였다. 모든 실험은 이 희석물만으로 처리한 대조군을 포함하며, "담체" 로 표시하였다. 펌프의 유속을 나타내는 눈금을 그래프에 나타나 있는 치료량으로 표시하였고, 펌프내 실험 항목들의 농도를 맞추었다.
화합물 : 화합물의 적정 투여량은 7 일간의 마이크로-삼투 펌프로 마우스에게 수송되었다. 7 일 삼투 펌프에 의해 100 ㎍/㎏ 씩의 여러 화합물로 마우스를 처리하였다. 동일한 화합물 중 일부를 단일 농축괴 주입으로 마우스에게 투여하였다.
활성도 실험 결과 : 활성도 실험 결과는 도 11 및 도 12 에 나타나 있다. 7-일 마이크로-삼투 펌프를 이용한 투여량 반응 검정에 있어서, SEQ ID NO : 18 의 화합물이 나타내는 최대 효과는 100 ㎍/㎏/일에서였으며 ; 10 ㎍/㎏/일의 투여량은 최대 활성도의 약 50 % 를 나타냈고 ; 1 ㎍/kg/일의 투여량은 이 검정계가 나타내는 활성도 중 가장 낮은 활성도를 보였다. 10 ㎍/kg/일 투여량의 화합물은 본 실험에서 100 ㎍/㎏/일의 폴리에틸렌 글리콜화되지 않은 rHu-MGDF 와 거의 동일한 활성도를 보였다.
실시예 3
Fc - EMP 융합체
Fc - EMP . 표준 PCR 방법을 이용하여, EPO-유사 펩티드 단량체의 프레임 내에 융합시킨 인체 IgG1 의 Fc 부위를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. PCR 반응의 주형으로는 Fc 서열을 포함하는 벡터(1997 년 7 월 3 일 공개된 국제출원 제 WO 97/23614 호에 기재된 pFc-A3)와 EPO 단량체를 코드하는 합성 유전자를 이용하였다. 단량체의 합성 유전자는 하기 4 개의 중복 올리고누클레오티드(각각 SEQ ID NO : 390 내지 393)로부터 제조하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00055
하기와 같은 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 394 및 395)을 코드하는 이중쇄를 형성하기 위하여 이들 4 개의 올리고누클레오티드를 어닐링하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00056
이 이중쇄는 센스 프라이머 및 안티센스 프라이머(각각 SEQ ID NO : 396 및 397)로서
Figure 112007024061767-PAT00057
및
Figure 112007024061767-PAT00058
을 이용한 PCR 반응으로 증폭하였다.
분자의 Fc 부분은 각각 SEQ ID NO : 369 및 399 인 프라이머
Figure 112007024061767-PAT00059
와 pFc-A3 를 이용한 PCR 반응으로 제조하였다. 올리고누클레오티드 1798-17 및 1798-18 은 61 개의 누클레오티드 중복을 포함하며, 이것으로 인해 외부프라이머 1216-52 및 1798-19 를 이용한 세 번째 반응에서 상기 PCR 산물을 결합시킴으로써 리딩 프레임 내로 두 유전자가 정확하게 융합된다.
최종 PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 XbaI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21(아래에 기술) 내로 결합시키고, 재차 XbaI 및 BamHI 로 절단하였다. 결합시킨 DNA 를 E. coli 균주 2596 (본 명세서에 GM221 로 기재함)의 적합한 숙주세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 3718 이라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 15 및 16)은 도 13 에 나타나 있다.
EMP - Fc . 표준 PCR 방법을 이용하여, EPO-유사 펩티드 단량체의 프레임 내에 융합시킨 인체 IgG1 의 Fc 부위를 코드하는 DNA 서열을 구성하였다. PCR 반응의 주형으로 pFC-A3a 벡터와 EPO 단량체를 코드하는 합성 유전자를 이용하였다. 단량체의 합성 유전자는 하기 4 개의 중복 올리고누클레오티드 1798-4 및 1798-5 (위에서 기술) 및 1798-6 및 1798-7(각각 SEQ ID NO : 400 및 401)로부터 제조하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00060
하기와 같은 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 402 및 403)을 코드하는 이중쇄를 형성하기 위하여 이들 4 개의 올리고누클레오티드를 어닐링하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00061
이 이중쇄는 센스 프라이머 및 안티센스 프라이머(각각 SEQ ID NO : 404 및 405)로서
Figure 112007024061767-PAT00062
및
Figure 112007024061767-PAT00063
을 이용한 PCR 반응으로 증폭하였다.
분자의 Fc 부분은 각각 SEQ ID NO : 406 및 407 인 프라이머
Figure 112007024061767-PAT00064
및
Figure 112007024061767-PAT00065
와 pFc-A3 를 이용한 PCR 반응으로 제조하였다. 올리고누클레오티드 1798-22 및 1798-23 은 43 개의 누클레오티드 중복을 포함하며, 이것으로 인해 외부프라이머 1787-21 및 1200-54 를 이용한 세 번째 반응에서 상기 PCR 산물을 결합시킴으로써 리딩 프레임 내로 두 유전자가 정확하게 융합된다.
최종 PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 XbaI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고, 상기 기술한 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 3688 이라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 17 및 18)은 도 14 에 나타나 있다.
EMP - EMP - Fc . 표준 PCR 방법을 이용하여, EPO-유사 펩티드 단량체의 프레임 내에 융합시킨 인체 IgG1 의 Fc 부위를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. PCR 반응의 주형으로는 상기 균주 # 3688 로부터 EMP-Fc 플라스미드와 EPO 이량체를 코드하는 합성 유전자를 이용하였다. 이량체의 합성 유전자는 하기 8 개의 중복 올리고누클레오티드(각각 SEQ ID NO : 408 내지 415)로부터 구성하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00066
아래와 같은 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 416 및 417)을 코드하는 이중쇄를 형성하기 위해 이들 8 개의 올리고누클레오티드를 어닐링하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00067
이 이중쇄는 센스 프라이머 및 안티센스 프라이머로서 1869-23 및 1871-79 (위에서 기술함)를 이용한 PCR 반응으로 증폭하였다.
분자의 Fc 부분은 프라이머 1798-23 및 1200-54 (위에서 기술함)와 균주 3688 DNA 를 이용하여 PCR 반응으로 제조하였다.
올리고누클레오티드 1871-79 및 1798-23 은 31 개의 누클레오티드 중복을 포함하며, 이것으로 인해 외부프라이머 1869-23 및 1200-54 를 이용한 세 번째 반응에서 상기 PCR 산물을 결합시킴으로써 리딩 프레임 내로 두 유전자가 정확하게 융합된다.
최종 PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 XbaI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고, Fc-EMP 에서 기술한 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는지에 대해 클론을 스크링하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 3813 이라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 19 및 20)은 도 15 에 나타나 있다. 위치 145 에 무증후 돌연변이(A 내지 G, 굵은 글씨로 나타냄)가 존재하므로 최종 구성물이 이 서열을 유도한 올리고누클레오티드 1871-72 와 다른 서열을 갖는다.
Fc - EMP - EMP. 표준 PCR 방법을 이용하여, EPO-유사 펩티드 이량체의 프레임 내에 융합시킨 인체 IgG1 의 Fc 부위를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. PCR 반응의 주형으로는 상기 균주 3688 과 3813 으로부터의 플라스미드를 사용하였다.
분자의 Fc 부분은 프라이머 1216-52 및 1798-17(위에 기술함)와 균주 3688 DNA 를 이용하여 PCR 반응으로 제조하였다. 분자의 EMP 이량체 부분은 프라이머 1798-18(위에 기술함) 및 하기 SEQ ID NO : 418 과 균주 3813 DNA 를 이용한 두 번째 PCR 반응의 산물이었다 :
Figure 112007024061767-PAT00068
올리고누클레오티드 1798-17 및 1798-18 은 61 개의 누클레오티드 중복을 포함하며, 이것으로 인해 외부프라이머 1216-52 및 1798-20 을 이용한 세 번째 반응에서 상기 PCR 산물을 결합시킴으로써 리딩 프레임 내로 두 유전자가 정확하게 융합된다.
최종 PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 XbaI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고, Fc-EMP 에서 기술한 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 3822 라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(각각 SEQ ID NO : 21 및 22)은 도 16 에 나타나 있다.
Fc - EMP 활성도의 측정. 측정은 다음과 같이 생체내에서 수행되었다.
마우스 : 대략 생후 10-12 주의 정상 암컷 BDF1.
채혈 계획 : 처음에 군 당 10 마리의 마우스를 처리하였으며, 각 군 당 20 마리씩 두 군은 4 일 후에 시작하였다. 각 시점에 다섯 마리의 마우스에게서 채혈하였으며, 한 주 당 최대 세 번 채혈하였다. 마우스를 이소푸란으로 마취시킨 후 안와 정맥동 천자로 전체 부피 140-160 ㎖ 의 혈액을 채취하였다. 이 혈액을 마우스 혈액용 소프트웨어를 가동하는 Technicon H1E 혈액 분석기로 분석하였다. 측정된 파라미터는 WBC, RBC, HCT, HGB, PLT, NEUT, LYMPH 이었다.
치료 : 마우스에게 농축괴 치료를 위해 피하주사하거나 연속적인 수송을 위해 7 일 마이크로-삼투 펌프를 꽂아넣었다. 0.2 ㎖ 의 부피를 피하주사하였다. 마취된 마우스의 견갑골 사이 피부의 피하 절개면 속으로 삼투 펌프를 삽입하였다. 화합물을 0.1 % BSA 와 함께 PBS 에서 희석하였다. 모든 실험은 단지 이 희석액으로 처리한 "담체" 로 명명된 하나의 대조군을 포함하였다. 펌프내 실험물질의 농도를 펌프로부터의 측정된 유동 속도가 그래프에 나타낸 치료수준을 나타내도록 조절하였다.
실험 : 다양한 Fc-결합 EPO 유사 펩티드(EMP)를 1 회 투여량을 100 ㎍/㎏ 으로 해서 단일 농축괴 주입으로 마우스에 투여하였다. Fc-EMP 를 7 일 마이크로-삼투 펌프를 통해 마우스에 투여하였다. 이 펌프를 7 일 동안 제거하지 않았다. HGB 와 HCT 가 기준선 수준까지 돌아가는 51 일 까지 마우스로부터 채혈하였다.
실시예 4
TNF -α 저해제
Fc - TNF -α 저해제. 표준 PCR 방법을 이용하여, TNF-α 저해 펩티드 단량체의 프레임 내에 융합시킨 인체 IgG1 의 Fc 부위를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. 분자의 Fc 부위와 5 글리신 결합 부위를, 센스 프라이머 1216-52 및 안티센스 프라이머 2295-89 (각각 SEQ ID NO : 369 및 1112)를 이용한 Fc-EMP 융합 균주 # 3718(실시예 3 참조)의 DNA 를 이용하여 PCR 반응으로 제조하였다. TNF-α 저해 펩티드를 코드하는 누클레오티드를 하기 PCR 프라이머 2259-89 에 의해 제공하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00069
올리고누클레오티드 2295-89 는 주형의 Fc 부위 및 글리신 링커와 22 누클레오티드 중복되며, PCR 결과 생성된 두 유전자는 정확한 리딩 프레임 내로 융합된다.
PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 NdeI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고, 본 명세서의 EMP-Fc 에서 기술한 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 4544 라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1055 및 1056)은 도 19a 및 19b 에 나타나 있다.
TNF -α 저해제- Fc. 표준 PCR 방법을 이용하여, TNF-α 저해 펩티드를 프레임 내에 융합시킨 인체 IgG1 의 Fc 부위를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. PCR 반응의 주형으로는 5 개의 글리세린 링커를 지나서 Fc 까지 융합된 관련되지 않은 펩티드를 포함하는 플라스미드를 사용하였다. TNF-α 저해 펩티드를 코드하는 누클레오티드는 센스 PCR 프라이머 2295-88 과 안티센스 프라이머로서 제공되는 프라이머 1200-54 (각각 SEQ ID NO : 1117 및 407)에 의해 제공되었다. 이 프라이머의 서열은 다음과 같다 :
Figure 112007024061767-PAT00070
올리고누클레오티드 2295-88 은 주형의 Fc 부위 및 글리신 링커와 24 개의 누클레오티드 중복되며, PCR 결과 생성된 두 유전자는 정확한 리딩 프레임 내로 융합된다.
PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 NdeI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고, 본 명세서의 EMP-Fc 에서 기술한 것처럼 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 4543 이라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1057 및 1058)은 도 20a 및 20b 에 나타나 있다.
E. coli 에서의 발현. E. coli GM221 내 pAMG21-Fc-융합 구성물 각각의 배양물을 50 ㎎/ml 카나마이신을 함유한 루리아 육즙 배지내 37 ℃ 에서 성장시켰다. 합성 자가유도제 N-(3-옥소헥사노일)-DL-호모세린 락톤을 배양 배지에 최종 농도 20 ng/ml 가 될 때까지 첨가한 후 luxPR 프로모터로부터 유전자 산물의 발현이 유도되었다. 배양물을 37 ℃ 에서 3 시간 더 배양하였다. 3 시간 후, 박테리아 배양물 내의 봉입체의 존재여부를 현미경으로 관찰하였으며 그 후 원심분리법으로 수집하였다. Fc-유도체가 E.coli 내의 불용성 분획에서 생산될 수도 있음을 나타내는 유도 배지내에서 굴절 봉입체가 관찰되었다. 세포 펠릿을, 10 % β-머캅토에탄올을 포함하는 라엠리 시료 완충액에 재현탁시켜 용해시켰으며 SDS-PAGE 로 분석하였다. 각 경우에서, 적절한 분자량의 강한 쿠마지에-염색 밴드가 SDS-PAGE 겔 상에서 관찰되었다.
Fc -펩티드 융합 단백질의 정제. 세포를 고압 균질화(14,000 PSI 에서 두 번 통과)에 의해 물(1/10)속에서 파쇄하였으며 봉입체를 원심분리(J-6B 에서 4200 RPM 으로 1 시간)하여 회수하였다. 봉입체를 1/10 의 비율로 1 시간 동안 6 M 구아니딘, 50 mM 트리스, 8 mM DTT, pH 8.7 에서 가용화하였다. 가용화시킨 혼합물을 2 M 요소, 50 mM 트리스, 160 mM 아르기닌, 3 mM 시스테인, pH 8.5 로 20 배 희석하였다. 이 혼합물을 차가운 상태로 밤새 교반한 후 한외여과하여 약 10 배 농축시켰다. 그리고 나서 10 mM 트리스, 1.5 M 요소, pH 9 로 3 배 희석하였다. 아세트산을 사용하여 이 혼합물의 pH 를 pH 5 로 맞추었다. 원심분리하여 침전을 제거하고 상청액을 20 mM NaAc, 100 mM NaCl, pH 5 에서 평형화된 SP-세파로스 HP 컬럼상에 로딩하였다(실온에서 10 ㎎/ml 단백질 로딩). 150 mM NaCl 부터 400 mM NaCl 까지 범위의 동일 완충액 내에서 20 컬럼 부피 기울기를 사용하여 컬럼으로터 단백질을 용출하였다. 컬럼으로부터의 풀을 세 배 희석하고 20 mM NaAc, 150 mM NaCl, pH 5 에서 SP-세파로스 HP 상에 로딩하였다(실온에서 10 ㎎/ml 단백질 로딩). 이 단백질을 150 mM NaCl 부터 400 mM NaCl 까지 범위의 동일 완충액 내에서 20 컬럼 부피 기울기를 사용하여 용출시켰다. 피크 부분을 모아서 여과하였다.
Fc - TNF -α 저해제 및 TNF -α 저해제- Fc 의 활성도 측정. TNF-α 에 대한 이들 펩티드 융합 단백질의 결합은 본 분야의 숙련자들이 사용할 수 있는 방법에 의해 BIAcore를 사용하여 측정할 수 있다.
실시예 5
IL -1 길항물질
Fc - IL -1 길항물질. 표준 PCR 방법을 이용하여, IL-1 길항 펩티드 단량체의 프레임 내에 융합시킨 인체 IgG1 의 Fc 부위를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. 분자의 Fc 부위와 5 글리신 결합부위를, 센스 프라이머 1216-52 및 안티센스 프라이머 2269-70 (각각 SEQ ID NO : 369 및 1118)을 이용한 Fc-EMP 융합 균주 # 3718(실시예 3 참조)의 DNA 를 이용하여 PCR 반응으로 제조하였다. IL-1 길항 펩티드를 코드하는 누클레오티드를 하기 PCR 프라이머 2269 - 70 에 의해 제공하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00071
올리고누클레오티드 2269-70 은 주형의 Fc 부위 및 글리신 링커와 22 개의 누클레오티드 중복되며, PCR 결과 생성된 두 유전자는 정확한 리딩 프레임 내로 융합된다.
PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 NdeI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고, 본 명세서의 EMP-Fc 에서 기술한 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 올바른 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 4506 이라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1059 및 1060)은 도 21a 및 21b 에 나타나 있다.
IL -1 길항물질- Fc. 표준 PCR 방법을 이용하여, 인체 IgG1 의 Fc 부위의 프레임 내에 융합시킨 IL-1 길항 펩티드를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. PCR 반응의 주형으로는 5 개의 글리신 링커를 지나서 Fc 까지 융합된 관련되지 않은 펩티드를 포함하는 플라스미드를 사용하였다. IL-1 길항 펩티드를 코드하는 누클레오티드는 센스 PCR 프라이머 2269-69 와 안티센스 프라이머로서 제공되는 프라이머 1200-54 (각각 SEQ ID NO : 1119 및 407)에 의해 제공되었다. 이 프라이머의 서열은 다음과 같다 :
Figure 112007024061767-PAT00072
올리고누클레오티드 2269-69 는 주형의 Fc 부위 및 글리신 링커와 24 누클레오티드 중복되며, PCR 결과 생성된 두 유전자는 정확한 리딩 프레임 내로 융합된다.
PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 NdeI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고, 본 명세서의 EMP-Fc 에서 기술한 것처럼 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 4505 라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1061 및 1062)은 도 22a 및 22b 에 나타나 있다. 발현 및 정제는 앞선 실시예에서처럼 수행하였다.
Fc - IL -1 길항 펩티드 및 IL -1 길항 펩티드- Fc 의 활성도 측정. IGEN 계를 이용하여, IL-1β, IL-1RA 및 Fc-접합 IL-1 펩티드 서열간의 IL-1 수용체 결합 경쟁을 수행하였다. 반응은 0.4 nM 비오틴-IL-1R + 15 nM IL-1-TAG + 3 uM 경쟁자 + 20 ug/ml 스텝타비딘-접합 비드를 포함하였는데, 이 경우 경쟁자는 IL-1RA, Fc-IL-1 길항물질, IL-1-길항물질-Fc 였다. 경쟁은 3 uM 부터 1.5 pM 까지의 경쟁자 농도 범위에 걸쳐 분석되었다. 그 결과를 하기 표 24 에 나타내었다 :
Figure 112007024061767-PAT00073
실시예 6
VEGF -길항물질
Fc - VEGF 길항물질. 표준 PCR 방법을 이용하여, VEGF 유사 펩티드 단량체의 프레임 내에 융합시킨 인체 IgG1 의 Fc 부위를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. PCR 반응의 주형으로 pFc-A3 플라스미드와 합성 VEGF 유사 펩티드 유전자를 사용하였다. 하기 두 올리고누클레오티드 프라이머(각각 SEQ ID NO : 1110 및 1111)를 어닐링하여 이 합성 유전자를 얻었다 :
Figure 112007024061767-PAT00074
하기와 같은 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1113 및 1114)을 코드하는 이중쇄를 형성하기 위해 이들 2 개의 올리고누클레오티드를 어닐링하였다 :
Figure 112007024061767-PAT00075
이 이중쇄는 센스 프라이머 및 안티센스 프라이머(SEQ ID NO : 1122 및 1123)로서 2293-05 및 2293-06 을 이용한 PCR 반응으로 증폭하였다.
분자의 Fc 부분은 센스 프라이머 및 안티센스 프라이머(각각 SEQ ID NO : 1120 및 1121)로서 프라이머 2293-03 및 2293-04 와, pFc-A3 플라스미드를 이용한 PCR 반응으로 제조하였다. 전장의 융합 유전자는 외부 프라이머 2293-03 과 2293-06 을 사용한 세 번째 PCR 반응으로부터 얻었다. 이들 프라이머는 다음과 같다 :
Figure 112007024061767-PAT00076
최종 PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 NdeI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고, 본 명세서의 EMP-Fc 에 기술된 것처럼 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 4523 이라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1063 및 1064)은 도 23a 및 23b 에 나타나 있다.
VEGF 길항물질- Fc. 표준 PCR 방법을 이용하여, 인체 IgG1 의 Fc 부위의 프레임 내에 융합시킨 VEGF 유사 펩티드를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. PCR 반응의 주형으로는 pFc-A3 플라스미드와 상기한 합성 및 유사 펩티드 유전자를 이용하였다. 이 합성 이중쇄는 센스 프라이머 및 안티센스 프라이머(각각 SEQ ID NO : 1124 및 1125)로 2293-07 및 2293-08 을 이용한 PCR 반응으로 증폭하였다.
분자의 Fc 부위는 센스 프라이머 및 안티센스 프라이머(각각 SEQ ID NO : 1126 및 1127)로서 프라이머 2293-09 및 2293-10 과 pFc-A3 플라스미드를 이용한 PCR 반응으로 생성하였다. 전장의 융합 유전자는 외부 프라이머 2293-07 과 2293-10 을 이용한 세 번째 PCR 반응으로부터 얻었다. 이들 프라이머는 다음과 같다 :
Figure 112007024061767-PAT00077
PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 NdeI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고, 본 명세서의 EMP-Fc 에서 기술한 것처럼 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 4524 라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1065 및 1066)은 도 24a 및 24b 에 나타나 있다. 발현 및 정제는 앞선 실시예에서처럼 수행하였다.
실시예 7
MMP 저해제
Fc - MMP 저해제. 표준 PCR 방법을 이용하여, MMP 저해 펩티드 단량체의 프레임 내로 융합시킨 인체 IgG1 의 Fc 부위를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. 분자의 Fc 및 5 글리신 링커 부위를 센스 프라이머 1216-52 및 안티센스 프라이머 2308-67 (각각 SEQ ID NO : 369 및 1115)와, Fc-TNF-α 저해제 융합 균주 # 4544 (실시예 4 참조)로부터의 DNA 를 이용하여 생성하였다. MMP 저해 펩티드를 코드하는 누클레오티드는 하기 PCR 프라이머 2308-67 에 의해 제공되었다 :
Figure 112007024061767-PAT00078
올리고누클레오티드 2308-67 은 주형의 Fc 부위 및 글리신 링커와 22 누클레오티드 중복되며, PCR 결과 생성된 두 유전자는 정확한 리딩 프레임 내로 융합된다.
PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 NdeI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고, 본 명세서의 EMP-Fc 에서 기술한 것처럼 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 4597 이라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1067 및 1068)은 도 25a 및 25b 에 나타나 있다. 발현 및 정제는 앞선 실시예에서처럼 수행하였다.
MMP 저해제- Fc. 표준 PCR 방법을 이용하여, 인체 IgG1 의 Fc 부위의 프레임 내로 융합시킨 MMP 저해 펩티드를 코드하는 DNA 서열을 제조하였다. 분자의 Fc 및 5 글리신 링커 부위를 Fc-TNF-α 저해제 융합 균주 # 4543 (실시예 4 참고)로부터의 DNA 를 이용한 PCR 반응으로 생성하였다. MMP 저해 펩티드를 코드하는 누클레오티드는 센스 PCR 프라이머 2308-66 과 안티센스 프라이머로서 제공되는 프라이머 1200-54 (각각 SEQ ID NO : 1116 및 407)에 의해 제공되었다. 이 프라이머의 서열은 다음과 같다 :
Figure 112007024061767-PAT00079
올리고누클레오티드 2269-69 는 주형의 Fc 부위 및 글리신 링커와 24 개의 누클레오티드 중복되며, PCR 결과 생성된 두 유전자는 정확한 리딩 프레임 내로 융합된다.
PCR 유전자 산물(전장의 융합 유전자)을 제한 엔도누클레아제 NdeI 및 BamHI 으로 절단한 다음, 벡터 pAMG21 내로 결합시키고, 본 명세서의 EMP-Fc 에서 기술한 것처럼 적합한 E. coli 균주 2596 세포 내로 형질전환시켰다. 재조합 단백질 산물을 생산하는 능력 및 정확한 누클레오티드 서열을 갖는 유전자 융합체를 갖는지에 대해 클론을 스크리닝하였다. 이러한 클론 중 하나를 선택하여 암젠 균주 # 4598 라 명명하였다.
융합 단백질의 누클레오티드 서열 및 아미노산 서열(SEQ ID NO : 1069 및 1070)은 도 26a 및 26b 에 나타나 있다.
본 발명은 현재 시점에서 충분히 기술되었지만, 본 명세서에 기술된 발명의 의도 및 범주를 벗어나지 않으면서 많은 변이와 수정이 가능함이 본 분야의 숙련자들에게 자명할 것이다.
약어
특수한 경우에 달리 정의되지 않는 한 본 명세서에서 사용된 약어들은 아래에 정의된 바와 같다. Ac 아세틸 (아세틸화된 잔기들을 나타내는데 사용) AcBpa 아세틸화 p-벤조일-L-페닐알라닌 ADCC 항체-의존 세포의 세포독성 Aib 아미노이소부티르산 bA 베타-알라닌 Bpa p-벤조일-L-페닐알라닌 BrAc 브로모아세틸(BrCH2C(0)) BSA 소 혈청 알부민 Bzl 벤질 Cap 카프로산 CTL 세포독성 T 림프구 CTLA4 세포독성 T 림프구 항원 4 DARC 더피 혈액형 항원 수용체 DCC 디시클로헥실카르보디이미드 Dde 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-시클로헥실리덴)에틸 EMP 에리트로포이에틴-유사 펩티드 ESI-MS 전자 분무 이온화 질량 분광법 EPO 에리트로포이에틴 Fmoc 플루오렌일메톡시카르보닐 G-CSF 과립구 군체 자극 인자 GH 성장호르몬 HCT 헤마토크리트 HGB 헤모글로빈 hGH 인체 성장 호르몬 HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 HPLC 고성능 액체 크로마토그래피 IL 인터루킨 IL-R 인터루킨 수용체 IL-1R 인터루킨-1 수용체 IL-1ra 인터루킨-1 수용체 길항물질 Lau 라우르산 LPS 리포다당류 LYMPH 림프구 MALDI-MS 매트릭스-지원 레이저 방출 이온화 질량 분광법 Me 메틸 MeO 메톡시 MHC 주요 조직적합 복합체 MMP 매트릭스 금속단백질분해효소 MMPI 매트릭스 금속단백질분해효소 저해제 1-Nap 1-나프틸알라닌 NEUT 호중구 NGF 신경 성장 인자 Nle 노르로이신 NMP N-메틸-2-피롤리딘온 PAGE 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 PBS 인산염-완충 식염수 Pbf 2,2,4,6,7-펜다메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐 PCR 중합효소 연쇄 반응 Pec 피페콜린산 PEG 폴리(에틸렌 글리콜) pGlu 피로글루탐산 Pic 피콜린산 PLT 혈소판 pY 포스포티로신 RBC 적혈구 RBS 리보솜 결합 부위 RT 실온(25。C) Sar 사르코신 SDS 황산 도데실 나트륨 STK 세린-트레오닌 키나아제 t-Boc 삼차-부톡시카르보닐 tBu 삼차-부틸 TGF 조직 생장 인자 THF 흉선 액성 인자 TK 티로신 키나아제 TMP 트롬보포이에틴-유사 펩티드 TNF 조직 괴사 인자 TPO 트롬보포이에틴 TRAIL TNF-관련 세포소멸-유도 리간드 Trt 트리틸 UK 우로키나아제 UKR 우로키나아제 수용체 VEGF 혈관 내피 세포 성장 인자 VIP 혈관작용성 장관 펩티드 WBC 백혈구
표 5 에 기재되어 있는 EPO-유사 펩티드 서열 중에서 선택한 아미노산 서열과 SEQ ID NO : 2 의 아미노산 서열로 이루어진 IgG1 Fc 도메인과 융합된 화합물을 포함하는 본원발명의 조성물은 빈혈을 치료하는데 효과적이다.
SEQUENCE LISTING <110> AMGEN INC. <120> MODIFIED PEPTIDES AS THERAPEUTIC AGENTS <130> A-527 <140> 09/428,082 <141> 1999-10-22 <150> 60/105,371 <151> 1998-10-23 <160> 1127 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 684 <212> DNA <213> HUMAN <220> <221> CDS <222> (1)..(684) <223> <400> 1 atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg 48 Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc 96 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc 144 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag 192 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg 240 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat 288 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 85 90 95 ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc 336 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag 384 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 115 120 125 gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc 432 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 130 135 140 agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg 480 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct 528 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc 576 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg 624 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 195 200 205 atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg 672 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220 tct ccg ggt aaa 684 Ser Pro Gly Lys 225 <210> 2 <211> 228 <212> PRT <213> HUMAN <400> 2 Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 195 200 205 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gly Lys 225 <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 3 Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala 1 5 10 15 Arg Ala <210> 4 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 4 Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala 1 5 10 15 Arg Ala <210> 5 <211> 794 <212> DNA <213> Artificial <220> <221> CDS <222> (39)..(779) <223> <400> 5 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56 Met Asp Lys Thr His Thr 1 5 tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc 104 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 10 15 20 ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct 152 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 25 30 35 gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc 200 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 40 45 50 aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca 248 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 55 60 65 70 aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc 296 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 75 80 85 ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc 344 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 90 95 100 aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc 392 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 105 110 115 aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca 440 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 120 125 130 tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc 488 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 135 140 145 150 aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg 536 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 155 160 165 cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac 584 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 170 175 180 ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg 632 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 185 190 195 cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac 680 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 200 205 210 aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga 728 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly 215 220 225 230 ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt 776 Gly Gly 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584 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 170 175 180 ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg 632 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 185 190 195 cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac 680 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 200 205 210 aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga 728 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly 215 220 225 230 ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt 776 Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg 235 240 245 gct ggt ggt gga ggt ggc ggc gga ggt att gag ggc cca acc ctt cgc 824 Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg 250 255 260 caa tgg ctt gca gca cgc gcataatctc gaggatccg 861 Gln Trp Leu Ala Ala Arg 265 <210> 8 <211> 268 <212> PRT <213> Artificial <400> 8 Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 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aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg 344 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 90 95 100 gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag 392 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 105 110 115 tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa 440 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 120 125 130 acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc 488 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 135 140 145 150 ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc 536 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 155 160 165 tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag 584 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 170 175 180 agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg 632 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 185 190 195 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Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 200 205 210 aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa ggt gga 728 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly 215 220 225 230 ggt ggt ggt gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc ccg ctg act tgg 776 Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp 235 240 245 gtt tgc aaa ccg cag ggt ggt taatctcgtg gatcc 812 Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly 250 <210> 16 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial <400> 16 Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 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Lys Pro Gln Gly Gly Gly 10 15 20 gga ggc ggg ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct 152 Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 25 30 35 gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag 200 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 40 45 50 gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg 248 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 55 60 65 70 gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac 296 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 75 80 85 ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac 344 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 90 95 100 aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac 392 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 105 110 115 tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc 440 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 120 125 130 cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga 488 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 135 140 145 150 gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag 536 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 155 160 165 aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac 584 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 170 175 180 atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag 632 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 185 190 195 acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc 680 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 200 205 210 aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca 728 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 215 220 225 230 tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc 776 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 235 240 245 ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc 807 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 250 <210> 18 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial <400> 18 Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 1 5 10 15 Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys 20 25 30 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 35 40 45 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 50 55 60 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 65 70 75 80 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 85 90 95 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 100 105 110 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 115 120 125 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 130 135 140 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 145 150 155 160 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 165 170 175 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 180 185 190 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 195 200 205 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 210 215 220 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 225 230 235 240 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 245 250 <210> 19 <211> 881 <212> DNA <213> Artificial <220> <221> CDS <222> (41)..(871) <223> <400> 19 tctagatttg agttttaact tttagaagga ggaataaaat atg gga ggt act tac 55 Met Gly Gly Thr Tyr 1 5 tct tgc cac ttc ggc cca ctg act tgg gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc 103 Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly 10 15 20 ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc tgt cat ttt ggc ccg ctg acc 151 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr 25 30 35 tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg gga ggc ggg ggg gac aaa act 199 Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr 40 45 50 cac aca tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca 247 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 55 60 65 gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg 295 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 70 75 80 85 acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct 343 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 90 95 100 gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc 391 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 105 110 115 aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc 439 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 120 125 130 agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac 487 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 135 140 145 aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc 535 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 150 155 160 165 atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg 583 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 170 175 180 ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc 631 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 185 190 195 ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc 679 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 200 205 210 aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac 727 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 215 220 225 tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc 775 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 230 235 240 245 agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct 823 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 250 255 260 ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa 871 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 265 270 275 taatggatcc 881 <210> 20 <211> 277 <212> PRT <213> Artificial <400> 20 Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 1 5 10 15 Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His 20 25 30 Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 50 55 60 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 65 70 75 80 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 85 90 95 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 100 105 110 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 115 120 125 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 130 135 140 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 145 150 155 160 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 165 170 175 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 180 185 190 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 195 200 205 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 210 215 220 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 225 230 235 240 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 245 250 255 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 260 265 270 Leu Ser Pro Gly Lys 275 <210> 21 <211> 885 <212> DNA <213> Artificial <220> <221> CDS <222> (39)..(869) <223> <400> 21 tctagatttg ttttaactaa ttaaaggagg aataacat atg gac aaa act cac aca 56 Met Asp Lys Thr His Thr 1 5 tgt cca cct tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc 104 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 10 15 20 ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct 152 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 25 30 35 gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc 200 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 40 45 50 aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca 248 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 55 60 65 70 aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc 296 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 75 80 85 ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc 344 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 90 95 100 aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc 392 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 105 110 115 aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg cct cca 440 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 120 125 130 tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc 488 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 135 140 145 150 aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg 536 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 155 160 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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 195 200 205 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His 225 230 235 240 Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly 245 250 255 Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 260 265 270 Lys Pro Gln Gly Gly 275 <210> 23 <211> 1546 <212> DNA <213> Artificial <400> 23 gcgtaacgta tgcatggtct ccccatgcga gagtagggaa ctgccaggca tcaaataaaa 60 cgaaaggctc agtcgaaaga ctgggccttt cgttttatct gttgtttgtc ggtgaacgct 120 ctcctgagta ggacaaatcc gccgggagcg gatttgaacg ttgcgaagca acggcccgga 180 gggtggcggg caggacgccc gccataaact gccaggcatc aaattaagca gaaggccatc 240 ctgacggatg gcctttttgc gtttctacaa actcttttgt ttatttttct aaatacattc 300 aaatatggac gtcgtactta acttttaaag tatgggcaat caattgctcc tgttaaaatt 360 gctttagaaa tactttggca gcggtttgtt gtattgagtt tcatttgcgc attggttaaa 420 tggaaagtga ccgtgcgctt actacagcct aatatttttg aaatatccca agagcttttt 480 ccttcgcatg cccacgctaa acattctttt tctcttttgg ttaaatcgtt gtttgattta 540 ttatttgcta tatttatttt tcgataatta tcaactagag aaggaacaat taatggtatg 600 ttcatacacg catgtaaaaa taaactatct atatagttgt ctttctctga atgtgcaaaa 660 ctaagcattc cgaagccatt attagcagta tgaataggga aactaaaccc agtgataaga 720 cctgatgatt tcgcttcttt aattacattt ggagattttt tatttacagc attgttttca 780 aatatattcc aattaatcgg tgaatgattg gagttagaat aatctactat aggatcatat 840 tttattaaat tagcgtcatc ataatattgc ctccattttt tagggtaatt atccagaatt 900 gaaatatcag atttaaccat agaatgagga taaatgatcg cgagtaaata atattcacaa 960 tgtaccattt tagtcatatc agataagcat tgattaatat cattattgct tctacaggct 1020 ttaattttat taattattct gtaagtgtcg tcggcattta tgtctttcat acccatctct 1080 ttatccttac ctattgtttg tcgcaagttt tgcgtgttat atatcattaa aacggtaata 1140 gattgacatt tgattctaat aaattggatt tttgtcacac tattatatcg cttgaaatac 1200 aattgtttaa cataagtacc tgtaggatcg tacaggttta cgcaagaaaa tggtttgtta 1260 tagtcgatta atcgatttga ttctagattt gttttaacta attaaaggag gaataacata 1320 tggttaacgc gttggaattc gagctcacta gtgtcgacct gcagggtacc atggaagctt 1380 actcgaggat ccgcggaaag aagaagaaga agaagaaagc ccgaaaggaa gctgagttgg 1440 ctgctgccac cgctgagcaa taactagcat aaccccttgg ggcctctaaa cgggtcttga 1500 ggggtttttt gctgaaagga ggaaccgctc ttcacgctct tcacgc 1546 <210> 24 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 24 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala 1 5 10 <210> 25 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 25 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 26 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (15)..(15) <223> At position 15, Xaa = a linker sequence of 1 to 20 amino acids <400> 26 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Ile 1 5 10 15 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 <210> 27 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (15)..(15) <223> At position 15, Xaa = a linker sequence of 1 to 20 amino acids <400> 27 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala Xaa Ile 1 5 10 15 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala 20 25 <210> 28 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> At position 9 disulfide linkage with residue 24 At position 9 disulfide linkage with residue 9 <220> <221> misc_feature <222> (15)..(15) <223> At position 15, Xaa = a linker sequence of 1 to 20 amino acids <400> 28 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Ile 1 5 10 15 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 <210> 29 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Position 16 bromoacetyl group linked to sidechain <220> <221> misc_feature <222> (15 and)..(17) <223> At position 15 and 17, Xaa = a linker sequence of 1 to 20 amino a cids <400> 29 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Lys 1 5 10 15 Xaa Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30 <210> 30 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Position 16 polyethylene glycol linked to sidechain <220> <221> misc_feature <222> (15 and)..(17) <223> At position 15 and 17, Xaa = a linker sequence of 1 to 20 amino a cids <400> 30 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Lys 1 5 10 15 Xaa Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30 <210> 31 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Position 9 disulfide bond to residue 9 of a separate identical se quence <220> <221> misc_feature <222> (15)..(15) <223> At position 15, Xaa = a linker sequence of 1 to 20 amino acids <400> 31 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Ile 1 5 10 15 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 <210> 32 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Position 24 disulfide bond to residue 9 of a separate identical s equence <220> <221> misc_feature <222> (15)..(15) <223> At position 15 and 17, Xaa = a linker sequence of 1 to 20 amino a cids <400> 32 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Xaa Ile 1 5 10 15 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Cys Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (6, 7 and)..(8) <223> Xaa = any amino acid <400> 33 Val Arg Asp Gln Ile Xaa Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 34 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 34 Thr Leu Arg Glu Trp Leu 1 5 <210> 35 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 35 Gly Arg Val Arg Asp Gln Val Ala Gly Trp 1 5 10 <210> 36 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 36 Gly Arg Val Lys Asp Gln Ile Ala Gln Leu 1 5 10 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 37 Gly Val Arg Asp Gln Val Ser Trp Ala Leu 1 5 10 <210> 38 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 38 Glu Ser Val Arg Glu Gln Val Met Lys Tyr 1 5 10 <210> 39 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 39 Ser Val Arg Ser Gln Ile Ser Ala Ser Leu 1 5 10 <210> 40 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 40 Gly Val Arg Glu Thr Val Tyr Arg His Met 1 5 10 <210> 41 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 41 Gly Val Arg Glu Val Ile Val Met His Met Leu 1 5 10 <210> 42 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 42 Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Trp Ala Ala Leu 1 5 10 <210> 43 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 43 Ala Gly Val Arg Asp Gln Ile Leu Ile Trp Leu 1 5 10 <210> 44 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 44 Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Met Leu Ser Leu 1 5 10 <210> 45 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (8)..(10) <223> Xaa = any amino acid <400> 45 Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Xaa Xaa Xaa Leu 1 5 10 <210> 46 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 46 Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Gln Gly Cys 1 5 10 <210> 47 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 47 Cys Thr Leu Gln Glu Phe Leu Glu Gly Cys 1 5 10 <210> 48 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 48 Cys Thr Arg Thr Glu Trp Leu His Gly Cys 1 5 10 <210> 49 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 49 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys 1 5 10 <210> 50 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 50 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Val Phe Ala Gly Leu Cys 1 5 10 <210> 51 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 51 Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ile Leu Leu Gly Met Cys 1 5 10 <210> 52 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 52 Cys Thr Leu Ala Glu Phe Leu Ala Ser Gly Val Glu Gln Cys 1 5 10 <210> 53 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 53 Cys Ser Leu Gln Glu Phe Leu Ser His Gly Gly Tyr Val Cys 1 5 10 <210> 54 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 54 Cys Thr Leu Arg Glu Phe Leu Asp Pro Thr Thr Ala Val Cys 1 5 10 <210> 55 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 55 Cys Thr Leu Lys Glu Trp Leu Val Ser His Glu Val Trp Cys 1 5 10 <210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (8)..(9) <223> Xaa = any amino acid <400> 56 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys 1 5 10 <210> 57 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (8)..(10) <223> Xaa = any amino acid <400> 57 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 <210> 58 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (8)..(11) <223> Xaa = any amino acid <400> 58 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 <210> 59 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO-MIMETIC PEPTIDE <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Xaa = any amino acid <400> 59 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 <210> 60 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (8)..(13) <223> Xaa = any amino acid <400> 60 Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 <210> 61 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 61 Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Met 1 5 10 <210> 62 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 62 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 63 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 63 Glu Arg Gly Pro Phe Trp Ala Lys Ala Cys 1 5 10 <210> 64 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO-MIMETIC PEPTIDE <400> 64 Arg Glu Gly Pro Arg Cys Val Met Trp Met 1 5 10 <210> 65 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 65 Cys Gly Thr Glu Gly Pro Thr Leu Ser Thr Trp Leu Asp Cys 1 5 10 <210> 66 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 66 Cys Glu Gln Asp Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Lys Cys 1 5 10 <210> 67 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 67 Cys Glu Leu Val Gly Pro Ser Leu Met Ser Trp Leu Thr Cys 1 5 10 <210> 68 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 68 Cys Leu Thr Gly Pro Phe Val Thr Gln Trp Leu Tyr Glu Cys 1 5 10 <210> 69 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 69 Cys Arg Ala Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Thr Leu Cys 1 5 10 <210> 70 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 70 Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys 1 5 10 <210> 71 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2 and)..(12) <223> Xaa = any amino acid <400> 71 Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys 1 5 10 <210> 72 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 3 and)..(13) <223> Xaa = any amino acid <400> 72 Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Cys 1 5 10 <210> 73 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 12 and)..(13) <223> Xaa = any amino acid <400> 73 Cys Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys 1 5 10 <210> 74 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 3, 13 and)..(14) <223> Xaa = any amino acid <400> 74 Cys Xaa Xaa Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Xaa Xaa Cys 1 5 10 15 <210> 75 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 75 Gly Gly Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys Gly Gly 1 5 10 15 <210> 76 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 76 Gly Gly Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys 1 5 10 15 Gly Gly <210> 77 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 77 Gly Asn Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Glu Gly Arg Arg 1 5 10 15 Pro Lys Asn <210> 78 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 78 Leu Ala Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu His Gly Asn Gly 1 5 10 15 Arg Asp Thr <210> 79 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 79 His Gly Arg Val Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Lys Thr Gln Val Ala 1 5 10 15 Thr Lys Lys <210> 80 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 80 Thr Ile Lys Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Lys Ser Arg Glu His 1 5 10 15 Thr Ser <210> 81 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 81 Ile Ser Asp Gly Pro Thr Leu Lys Glu Trp Leu Ser Val Thr Arg Gly 1 5 10 15 Ala Ser <210> 82 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 82 Ser Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Thr Ser Arg Thr Pro 1 5 10 15 His Ser <210> 83 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 4, 5, 8, 11 and)..(13) <223> Xaa = any amino acid <400> 83 Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 1 5 10 <210> 84 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 4, 5, 8, 11, 13, 16, 18, 19, 22, 25 and )..(27) <223> Xaa = any amino acid <400> 84 Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro Tyr Xaa 1 5 10 15 Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 20 25 <210> 85 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (15)..(15) <223> At position 15, Xaa = a linker sequence of 1 to 20 amino acids <220> <221> misc_feature <222> (2, 4, 5, 8, 11, 13, 17, 19, 20, 23, 26 and)..(28) <223> Xaa = any amino acid <400> 85 Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro Xaa Tyr 1 5 10 15 Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 20 25 <210> 86 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 4, 5, 8, 11 and)..(13) <223> Xaa = any amino acid <400> 86 Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro 1 5 10 <210> 87 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 87 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly 20 <210> 88 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 88 Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Leu Gly Gly 20 <210> 89 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 89 Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser 1 5 10 15 Pro Leu Gly Gly 20 <210> 90 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 90 Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg 1 5 10 15 Pro Gly Gly Gly 20 <210> 91 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 91 Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly 1 5 10 15 Tyr Lys Gly Gly 20 <210> 92 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <400> 92 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr 20 25 30 Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly 35 40 <210> 93 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (21)..(21) <223> Position 21, Xaa = a linker sequence of 1 to 20 amino acids <400> 93 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Xaa Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu 20 25 30 Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly 35 40 <210> 94 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial <400> 94 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys 20 <210> 95 <211> 46 <212> PRT <213> Artificial <400> 95 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly 20 25 30 Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys 35 40 45 <210> 96 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (24)..(24) <223> Position 24, Xaa = a linker sequence of 1 to 20 amino acids <400> 96 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys Xaa Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe 20 25 30 Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys 35 40 45 <210> 97 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Position 22 linked through epsilon amine to lysyl, which is linke d to a separate identical sequence through that sequence's alpha amine <400> 97 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Ser Ser 20 <210> 98 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> At position 23 biotin linked to the sidechain through a linker <400> 98 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys 20 <210> 99 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> At position 4 disulfide bond to residue 4 of a separate identical sequence <400> 99 Glu Glu Asp Cys Lys 1 5 <210> 100 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> At position 4, Xaa is an isoteric ethylene spacer linked to a sep arate identical sequence <400> 100 Glu Glu Asp Xaa Lys 1 5 <210> 101 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(5) <223> Position 1, Xaa is a pyroglutamic acid residue Position 5, Xaa is an isoteric ethylene spacer linked to a separa te identical sequence. <400> 101 Xaa Gly Glu Asp Xaa Lys 1 5 <210> 102 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(4) <223> Position 1, Xaa is a picolinic acid residue Position 4, Xaa is an isoteric ethylene spacer linked to a separa te identical sequence. <400> 102 Xaa Ser Asp Xaa Lys 1 5 <210> 103 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> At position 6, Xaa = a linker sequence of 1 to 20 amino acids <400> 103 Glu Glu Asp Cys Lys Xaa Glu Glu Asp Cys Lys 1 5 10 <210> 104 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> At position 6, Xaa = a linker sequence of 1 to 20 amino acids <220> <221> misc_feature <222> (4 and)..(10) <223> Xaa = any amino acid <400> 104 Glu Glu Asp Xaa Lys Xaa Glu Glu Asp Xaa Lys 1 5 10 <210> 105 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 105 Leu Leu Gly Arg Met Lys 1 5 <210> 106 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 106 Tyr Cys Phe Thr Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr 1 5 10 <210> 107 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 107 Tyr Cys Phe Thr Asn Ser Glu Asn His Cys Tyr 1 5 10 <210> 108 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 108 Tyr Cys Phe Thr Arg Ser Glu Asn His Cys Tyr 1 5 10 <210> 109 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 109 Phe Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr 1 5 <210> 110 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 110 Tyr Cys Ala Ser Glu Asn His Cys Tyr 1 5 <210> 111 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 111 Phe Cys Asn Ser Glu Asn His Cys Tyr 1 5 <210> 112 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 112 Phe Cys Asn Ser Glu Asn Arg Cys Tyr 1 5 <210> 113 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 113 Phe Cys Asn Ser Val Glu Asn Arg Cys Tyr 1 5 10 <210> 114 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 114 Tyr Cys Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Cys Phe 1 5 10 <210> 115 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 115 Phe Cys Val Ser Asn Asp Arg Cys Tyr 1 5 <210> 116 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 116 Tyr Cys Arg Lys Glu Leu Gly Gln Val Cys Tyr 1 5 10 <210> 117 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 117 Tyr Cys Lys Glu Pro Gly Gln Cys Tyr 1 5 <210> 118 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 118 Tyr Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr 1 5 <210> 119 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 119 Phe Cys Arg Lys Glu Met Gly Cys Tyr 1 5 <210> 120 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 120 Tyr Cys Trp Ser Gln Asn Leu Cys Tyr 1 5 <210> 121 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 121 Tyr Cys Glu Leu Ser Gln Tyr Leu Cys Tyr 1 5 10 <210> 122 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 122 Tyr Cys Trp Ser Gln Asn Tyr Cys Tyr 1 5 <210> 123 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 123 Tyr Cys Trp Ser Gln Tyr Leu Cys Tyr 1 5 <210> 124 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3, 6, 9 and)..(10) <223> /note = "Xaa (Pos1) can be C, A, a-amino-g-bromobutyric acid or H oc; Xaa (Pos2) can be R, H, L or W; Xaa (Pos3) can be M, F or I; Xaa (Pos6) can be any one of the 20 L-amino acids or the stereois omeric D-amino acids; Xaa (Pos9) can be D, E, I, L or V; <220> <221> misc_feature <223> and Xaa (Pos10) can be a-amino-g-bromobutyric acid or Hoc, provid ed that either Xaa (Pos1) or Xaa (Pos10) is C or Hoc. <400> 124 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 125 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 125 Gly Phe Val Cys Ser Gly Ile Phe Ala Val Gly Val Gly Arg Cys 1 5 10 15 <210> 126 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 126 Ala Pro Gly Val Arg Leu Gly Cys Ala Val Leu Gly Arg Tyr Cys 1 5 10 15 <210> 127 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial <400> 127 Ile Cys Val Val Gln Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr Ala Gly His 1 5 10 15 Met Ala Asn Leu Thr Ser His Ala Ser Ala Ile 20 25 <210> 128 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 128 Ile Cys Val Val Gln Asp Trp Gly His His Arg Cys Thr 1 5 10 <210> 129 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 129 Cys Val Val Gln Asp Trp Gly His His Ala Cys 1 5 10 <210> 130 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 130 Thr Phe Ser Asp Leu Trp 1 5 <210> 131 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 131 Gln Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro 1 5 10 <210> 132 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MDM/HDM ANTAGONIST PEPTIDE <400> 132 Gln Pro Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro 1 5 10 <210> 133 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 133 Gln Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro 1 5 10 <210> 134 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 134 Gln Pro Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro 1 5 10 <210> 135 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 135 Met Pro Arg Phe Met Asp Tyr Trp Glu Gly Leu Asn 1 5 10 <210> 136 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 136 Val Gln Asn Phe Ile Asp Tyr Trp Thr Gln Gln Phe 1 5 10 <210> 137 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 137 Thr Gly Pro Ala Phe Thr His Tyr Trp Ala Thr Phe 1 5 10 <210> 138 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 138 Ile Asp Arg Ala Pro Thr Phe Arg Asp His Trp Phe Ala Leu Val 1 5 10 15 <210> 139 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 139 Pro Arg Pro Ala Leu Val Phe Ala Asp Tyr Trp Glu Thr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 140 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 140 Pro Ala Phe Ser Arg Phe Trp Ser Asp Leu Ser Ala Gly Ala His 1 5 10 15 <210> 141 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 141 Pro Ala Phe Ser Arg Phe Trp Ser Lys Leu Ser Ala Gly Ala His 1 5 10 15 <210> 142 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 4, 8 and)..(9) <223> Xaa = any amino acid <400> 142 Pro Xaa Phe Xaa Asp Tyr Trp Xaa Xaa Leu 1 5 10 <210> 143 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 143 Gln Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro 1 5 10 <210> 144 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 144 Gln Pro Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro 1 5 10 <210> 145 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 145 Gln Glu Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro 1 5 10 <210> 146 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 146 Gln Pro Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Lys Leu Leu Pro 1 5 10 <210> 147 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 147 Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys 1 5 10 <210> 148 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SELECTIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 148 Asp Ile Thr Trp Asp Glu Leu Trp Lys Ile Met Asn 1 5 10 <210> 149 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 149 Asp Tyr Thr Trp Phe Glu Leu Trp Asp Met Met Gln 1 5 10 <210> 150 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 150 Gln Ile Thr Trp Ala Gln Leu Trp Asn Met Met Lys 1 5 10 <210> 151 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 151 Asp Met Thr Trp His Asp Leu Trp Thr Leu Met Ser 1 5 10 <210> 152 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 152 Asp Tyr Ser Trp His Asp Leu Trp Glu Met Met Ser 1 5 10 <210> 153 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 153 Glu Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Glu Val Met Asn 1 5 10 <210> 154 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 154 His Val Ser Trp Glu Gln Leu Trp Asp Ile Met Asn 1 5 10 <210> 155 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 155 His Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Arg Ile Met Thr 1 5 10 <210> 156 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 156 Arg Asn Met Ser Trp Leu Glu Leu Trp Glu His Met Lys 1 5 10 <210> 157 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 157 Ala Glu Trp Thr Trp Asp Gln Leu Trp His Val Met Asn Pro Ala Glu 1 5 10 15 Ser Gln <210> 158 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 158 His Arg Ala Glu Trp Leu Ala Leu Trp Glu Gln Met Ser Pro 1 5 10 <210> 159 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 159 Lys Lys Glu Asp Trp Leu Ala Leu Trp Arg Ile Met Ser Val 1 5 10 <210> 160 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 160 Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys 1 5 10 <210> 161 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 161 Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys 1 5 10 <210> 162 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 162 Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys 1 5 10 <210> 163 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 163 Asp Ile Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys 1 5 10 <210> 164 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 164 Ser Cys Val Lys Trp Gly Lys Lys Glu Phe Cys Gly Ser 1 5 10 <210> 165 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 165 Ser Cys Trp Lys Tyr Trp Gly Lys Glu Cys Gly Ser 1 5 10 <210> 166 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 166 Ser Cys Tyr Glu Trp Gly Lys Leu Arg Trp Cys Gly Ser 1 5 10 <210> 167 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 167 Ser Cys Leu Arg Trp Gly Lys Trp Ser Asn Cys Gly Ser 1 5 10 <210> 168 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 168 Ser Cys Trp Arg Trp Gly Lys Tyr Gln Ile Cys Gly Ser 1 5 10 <210> 169 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 169 Ser Cys Val Ser Trp Gly Ala Leu Lys Leu Cys Gly Ser 1 5 10 <210> 170 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 170 Ser Cys Ile Arg Trp Gly Gln Asn Thr Phe Cys Gly Ser 1 5 10 <210> 171 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 171 Ser Cys Trp Gln Trp Gly Asn Leu Lys Ile Cys Gly Ser 1 5 10 <210> 172 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 172 Ser Cys Val Arg Trp Gly Gln Leu Ser Ile Cys Gly Ser 1 5 10 <210> 173 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 173 Leu Lys Lys Phe Asn Ala Arg Arg Lys Leu Lys Gly Ala Ile Leu Thr 1 5 10 15 Thr Met Leu Ala Lys 20 <210> 174 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 174 Arg Arg Trp Lys Lys Asn Phe Ile Ala Val Ser Ala Ala Asn Arg Phe 1 5 10 15 Lys Lys <210> 175 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 175 Arg Lys Trp Gln Lys Thr Gly His Ala Val Arg Ala Ile Gly Arg Leu 1 5 10 15 Ser Ser <210> 176 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 176 Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu 1 5 10 <210> 177 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 177 Lys Ile Trp Ser Ile Leu Ala Pro Leu Gly Thr Thr Leu Val Lys Leu 1 5 10 15 Val Ala <210> 178 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 178 Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu 1 5 10 <210> 179 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CALMODULIN ANTAGONIST PEPTIDE <400> 179 Leu Lys Trp Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Lys 1 5 10 15 Leu Leu <210> 180 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 180 Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu Ile Lys Thr Leu Ser His Phe Ser 1 5 10 15 Val <210> 181 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 181 Ala Glu Trp Pro Ser Pro Thr Arg Val Ile Ser Thr Thr Tyr Phe Gly 1 5 10 15 Ser <210> 182 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 182 Ala Glu Leu Ala His Trp Pro Pro Val Lys Thr Val Leu Arg Ser Phe 1 5 10 15 Thr <210> 183 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 183 Ala Glu Gly Ser Trp Leu Gln Leu Leu Asn Leu Met Lys Gln Met Asn 1 5 10 15 Asn <210> 184 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 184 Ala Glu Trp Pro Ser Leu Thr Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 185 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial <400> 185 Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Gly Val Ser 1 5 10 15 Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg 20 25 <210> 186 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial <400> 186 Ser Thr Gly Gly Phe Asp Asp Val Tyr Asp Trp Ala Arg Arg Val Ser 1 5 10 15 Ser Ala Leu Thr Thr Thr Leu Val Ala Thr Arg 20 25 <210> 187 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial <400> 187 Ser Arg Gly Val Asn Phe Ser Glu Trp Leu Tyr Asp Met Ser Ala Ala 1 5 10 15 Met Lys Glu Ala Ser Asn Val Phe Pro Ser Arg Arg Ser Arg 20 25 30 <210> 188 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial <400> 188 Ser Ser Gln Asn Trp Asp Met Glu Ala Gly Val Glu Asp Leu Thr Ala 1 5 10 15 Ala Met Leu Gly Leu Leu Ser Thr Ile His Ser Ser Ser Arg 20 25 30 <210> 189 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial <400> 189 Ser Ser Pro Ser Leu Tyr Thr Gln Phe Leu Val Asn Tyr Glu Ser Ala 1 5 10 15 Ala Thr Arg Ile Gln Asp Leu Leu Ile Ala Ser Arg Pro Ser Arg 20 25 30 <210> 190 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial <400> 190 Ser Ser Thr Gly Trp Val Asp Leu Leu Gly Ala Leu Gln Arg Ala Ala 1 5 10 15 Asp Ala Thr Arg Thr Ser Ile Pro Pro Ser Leu Gln Asn Ser Arg 20 25 30 <210> 191 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 191 Asp Val Tyr Thr Lys Lys Glu Leu Ile Glu Cys Ala Arg Arg Val Ser 1 5 10 15 Glu Lys <210> 192 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial <400> 192 Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Ile Ala Gln Phe His Ile 1 5 10 15 Asp Tyr Asn Asn Val Ser 20 <210> 193 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial <400> 193 Ser Gly Ile Ala Gln Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala 1 5 10 15 Glu Gly Trp His Val Asn 20 <210> 194 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <400> 194 Leu Val Thr Val Glu Lys Gly Ser Tyr Tyr Pro Gly Ser Gly Ile Ala 1 5 10 15 Gln Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser Ser Ala Glu Gly Trp His 20 25 30 Val Asn <210> 195 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 195 Ser Gly Ile Ala Gln Phe His Ile Asp Tyr Asn Asn Val Ser 1 5 10 <210> 196 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 196 Ala Glu Pro Met Pro His Ser Leu Asn Phe Ser Gln Tyr Leu Trp Tyr 1 5 10 15 Thr <210> 197 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 197 Ala Glu His Thr Tyr Ser Ser Leu Trp Asp Thr Tyr Ser Pro Leu Ala 1 5 10 15 Phe <210> 198 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 198 Ala Glu Leu Asp Leu Trp Met Arg His Tyr Pro Leu Ser Phe Ser Asn 1 5 10 15 Arg <210> 199 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 199 Ala Glu Ser Ser Leu Trp Thr Arg Tyr Ala Trp Pro Ser Met Pro Ser 1 5 10 15 Tyr <210> 200 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 200 Ala Glu Trp His Pro Gly Leu Ser Phe Gly Ser Tyr Leu Trp Ser Lys 1 5 10 15 Thr <210> 201 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 201 Ala Glu Pro Ala Leu Leu Asn Trp Ser Phe Phe Phe Asn Pro Gly Leu 1 5 10 15 His <210> 202 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 202 Ala Glu Trp Ser Phe Tyr Asn Leu His Leu Pro Glu Pro Gln Thr Ile 1 5 10 15 Phe <210> 203 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 203 Ala Glu Pro Leu Asp Leu Trp Ser Leu Tyr Ser Leu Pro Pro Leu Ala 1 5 10 15 Met <210> 204 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 204 Ala Glu Pro Thr Leu Trp Gln Leu Tyr Gln Phe Pro Leu Arg Leu Ser 1 5 10 15 Gly <210> 205 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 205 Ala Glu Ile Ser Phe Ser Glu Leu Met Trp Leu Arg Ser Thr Pro Ala 1 5 10 15 Phe <210> 206 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 206 Ala Glu Leu Ser Glu Ala Asp Leu Trp Thr Thr Trp Phe Gly Met Gly 1 5 10 15 Ser <210> 207 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 207 Ala Glu Ser Ser Leu Trp Arg Ile Phe Ser Pro Ser Ala Leu Met Met 1 5 10 15 Ser <210> 208 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 208 Ala Glu Ser Leu Pro Thr Leu Thr Ser Ile Leu Trp Gly Lys Glu Ser 1 5 10 15 Val <210> 209 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 209 Ala Glu Thr Leu Phe Met Asp Leu Trp His Asp Lys His Ile Leu Leu 1 5 10 15 Thr <210> 210 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 210 Ala Glu Ile Leu Asn Phe Pro Leu Trp His Glu Pro Leu Trp Ser Thr 1 5 10 15 Glu <210> 211 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 211 Ala Glu Ser Gln Thr Gly Thr Leu Asn Thr Leu Phe Trp Asn Thr Leu 1 5 10 15 Arg <210> 212 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3, 5, 7, 8 and)..(9) <223> /note = Xaa (Pos1) is V, L, I, E, P, G, Y, M, T or D; Xaa (Pos2) is Y, W or F; Xaa (Pos3) is F, W or Y; Xaa (Pos5) is P or Azetidi ne; Xaa (Pos7) is S, A, V or L; Xaa (Pos 8) is V, L, I or E; Xaa (Pos9) is Q or P. <400> 212 Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 213 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 213 Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 214 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 214 Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser 1 5 10 15 Gly Leu <210> 215 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 215 Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 216 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 216 Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 217 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 217 Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 218 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 218 Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 219 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 219 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 220 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 220 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln His Tyr 1 5 10 <210> 221 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa = azetidine <400> 221 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 222 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1, optionally acetlated at N terminus Position 10, Xaa = azetidine <400> 222 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 223 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Position 11, Xaa = azetidine <400> 223 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Pro Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 224 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa = azetidine <400> 224 Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 225 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa = azetidine <400> 225 Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 226 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa = azetidine <400> 226 Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 227 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa = azetidine <400> 227 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 228 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1, optionally acetylated at N terminus Position 10, Xaa = azetidine <400> 228 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 229 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (6 and)..(10) <223> Position 6, Xaa products = "MeGly" Position 10, Xaa = azetidine <400> 229 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 230 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (6 and)..(10) <223> Position 6, Xaa = MeGly Position 10, Xaa = azetidine <400> 230 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 231 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 231 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 232 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 232 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 233 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 233 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 234 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5 and)..(10) <223> Position 5, Xaa = pipecolic acid Position 10, Xaa = azetidine <400> 234 Phe Glu Trp Thr Xaa Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 235 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5 and)..(10) <223> Position 5, Xaa = pipecolic acid Position 10, Xaa = azetidine <400> 235 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 236 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (6 and)..(10) <223> Position 6, Xaa = Aib Position 10, Xaa = azetidine <400> 236 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 237 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5 and)..(10) <223> Position 5, Xaa = MeGly Position 10, Xaa = azetidine <400> 237 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 238 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Position 11, amino group added at C terminus <400> 238 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 239 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Position 11, amino group added at C-terminus <400> 239 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln His Tyr 1 5 10 <210> 240 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 240 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 241 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 optionally acetylated at N-terminus Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 241 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 242 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (8)..(10) <223> Position 8, Xaa is a phyosphotyrosyl residue Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 242 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Xaa Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 243 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 243 Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 244 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 244 Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 245 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 245 Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 246 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 246 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 247 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 acetylated at N-terminus Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 247 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 248 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 6, D amino acid residue Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 248 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 249 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (6)..(10) <223> Position 6, Xaa is a sarcosine residue Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 249 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 250 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Position 11 amino group added at C-terminus <400> 250 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 251 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Position 11 amino group added at C-terminus <400> 251 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 252 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Position 11 amino group added at C-terminus <400> 252 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 253 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 6, D amino acid residue Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 253 Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 254 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(10) <223> Position 5, Xaa is a pipecolic acid residue Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 254 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 255 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (6)..(10) <223> Position 6, Xaa = pipecolic acid Position 10, Xaa = azetidine <400> 255 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 256 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(10) <223> Position 5, Xaa = MeGly Position 10, Xaa = azetidine <400> 256 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 257 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 257 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 258 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(10) <223> Position 1, Xaa is a 1-naphthylalanine residue Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 258 Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 259 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 259 Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 260 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 260 Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 261 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 6, D amino acid residue Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 261 Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 262 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 6, D amino acid residue Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11 amino group added at C-terminus <400> 262 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 263 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <400> 263 Thr Lys Pro Arg 1 <210> 264 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 264 Arg Lys Ser Ser Lys 1 5 <210> 265 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 265 Arg Lys Gln Asp Lys 1 5 <210> 266 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 266 Asn Arg Lys Gln Asp Lys 1 5 <210> 267 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 267 Arg Lys Gln Asp Lys Arg 1 5 <210> 268 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 268 Glu Asn Arg Lys Gln Asp Lys Arg Phe 1 5 <210> 269 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 269 Val Thr Lys Phe Tyr Phe 1 5 <210> 270 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 270 Val Thr Lys Phe Tyr 1 5 <210> 271 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 271 Val Thr Asp Phe Tyr 1 5 <210> 272 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 272 Ser Gly Ser Gly Val Leu Lys Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro Val Thr 1 5 10 15 Arg <210> 273 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 273 Arg Trp Leu Ser Ser Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Leu Pro Pro Arg 1 5 10 15 Thr <210> 274 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 274 Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Leu Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His 1 5 10 15 Pro Met Ser Ser 20 <210> 275 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 275 Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Thr Arg Ala Leu Pro Ser Leu Pro Leu His 1 5 10 15 Pro Met Ser Ser 20 <210> 276 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 276 Gly Ser Gly Ser Ser Gly Val Thr Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His 1 5 10 15 Trp Ser Met Ala 20 <210> 277 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 277 Gly Ser Gly Ser Ser Gly Val Arg Met Tyr Pro Lys Leu Pro Pro His 1 5 10 15 Trp Ser Met Ala 20 <210> 278 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 278 Gly Ser Gly Ser Ser Ser Met Arg Met Val Pro Thr Ile Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ala Lys His Gly 20 <210> 279 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 279 Leu Leu Gly Arg Met Lys 1 5 <210> 280 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 280 Ala Leu Leu Gly Arg Met Lys Gly 1 5 <210> 281 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 281 Leu Asp Pro Ala Phe Arg 1 5 <210> 282 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 282 Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 283 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 283 Arg Glu Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 284 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 284 Ser Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 285 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 285 Gly Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 286 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 286 Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro 1 5 <210> 287 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 287 Arg Pro Leu Pro Ile Pro Pro 1 5 <210> 288 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 288 Arg Arg Leu Pro Pro Thr Pro 1 5 <210> 289 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 289 Arg Gln Leu Pro Pro Thr Pro 1 5 <210> 290 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 290 Arg Pro Leu Pro Ser Arg Pro 1 5 <210> 291 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 291 Arg Pro Leu Pro Thr Arg Pro 1 5 <210> 292 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 292 Ser Arg Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 293 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 293 Arg Ala Leu Pro Ser Pro Pro 1 5 <210> 294 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 294 Arg Arg Leu Pro Arg Thr Pro 1 5 <210> 295 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 295 Arg Pro Val Pro Pro Ile Thr 1 5 <210> 296 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 296 Ile Leu Ala Pro Pro Val Pro 1 5 <210> 297 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 297 Arg Pro Leu Pro Met Leu Pro 1 5 <210> 298 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 298 Arg Pro Leu Pro Ile Leu Pro 1 5 <210> 299 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 299 Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro 1 5 <210> 300 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 300 Arg Pro Leu Pro Ser Leu Pro 1 5 <210> 301 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 301 Arg Pro Leu Pro Met Ile Pro 1 5 <210> 302 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 302 Arg Pro Leu Pro Leu Ile Pro 1 5 <210> 303 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 303 Arg Pro Leu Pro Pro Thr Pro 1 5 <210> 304 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 304 Arg Ser Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 305 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 305 Arg Pro Gln Pro Pro Pro Pro 1 5 <210> 306 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 306 Arg Gln Leu Pro Ile Pro Pro 1 5 <210> 307 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3)..(11) <223> Xaa = any amino acid <400> 307 Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro 1 5 10 <210> 308 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3, 11)..(12) <223> Xaa = any amino acid <400> 308 Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa 1 5 10 <210> 309 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3, 11,)..(12) <223> Xaa = any amino acid <400> 309 Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Xaa 1 5 10 <210> 310 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 3,)..(10) <223> Xaa = any amino acid <220> <221> misc_feature <222> (2, 3,)..(11) <223> Xaa = any amino acid <400> 310 Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Xaa Pro 1 5 10 <210> 311 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa = any amino acid <400> 311 Arg Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro Pro Pro 1 5 10 <210> 312 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (11)..(12) <223> Xaa = any amino acid <400> 312 Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Ile Pro Xaa Xaa 1 5 10 <210> 313 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (11)..(12) <223> Xaa = any amino acid <400> 313 Pro Pro Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Val Pro Xaa Xaa 1 5 10 <210> 314 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 3, 8)..(9) <223> Xaa (Pos2, 3, 8) is any amino acid; Xaa (Pos 9) represents an ali phatic amino acid residue <400> 314 Leu Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Xaa Pro 1 5 10 <210> 315 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3)..(8) <223> Position 1, Xaa is an aliphatic amino acid residue Positions 2, 3 & 8, Xaa is any amino acid <400> 315 Xaa Xaa Xaa Arg Pro Leu Pro Xaa Leu Pro 1 5 10 <210> 316 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (3, 4)..(9) <223> Position 3, Xaa is any amino acid residue Position 4, Xaa is an aromatic amino acid residue Position 9, Xaa is an aliphatic amino acid residue <400> 316 Pro Pro Xaa Xaa Tyr Pro Pro Pro Xaa Pro 1 5 10 <210> 317 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 4, 6)..(9) <223> Position 1, Xaa is a basic amino acid residue Position 4, Xaa is an aliphatic amino acid residue Positions 6 & 9, Xaa is any amino acid residue <400> 317 Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Lys Pro Xaa Trp Leu 1 5 10 <210> 318 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (3, 4, 6, 8)..(10) <223> Positions 4 & 6, Xaa is an aliphatic amino acid residue Position 8, Xaa is a basic amino acid residue Position 10, Xaa is any amino acid residue <400> 318 Arg Pro Xaa Xaa Pro Xaa Arg Xaa Ser Xaa Pro 1 5 10 <210> 319 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (8)..(9) <223> Xaa = any amino acid <400> 319 Pro Pro Val Pro Pro Arg Pro Xaa Xaa Thr Leu 1 5 10 <210> 320 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 3)..(6) <223> Positions 1, 3 and 6, Xaa is an aliphatic amino acid residue <400> 320 Xaa Pro Xaa Leu Pro Xaa Lys 1 5 <210> 321 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 4)..(8) <223> Position 1, Xaa is a basic amino acid residue Position 2, Xaa is an aromatic amino acid residue Positions 4 & 8, Xaa is any amino acid residue <400> 321 Xaa Xaa Asp Xaa Pro Leu Pro Xaa Leu Pro 1 5 10 <210> 322 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa = any amino acid <400> 322 Cys Xaa Xaa Arg Gly Asp Cys 1 5 <210> 323 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 323 Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 <210> 324 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 324 Pro Pro Val Pro Pro Arg 1 5 <210> 325 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 3, 5, 7, 8, 10)..(11) <223> Xaa = any amino acid <400> 325 Xaa Phe Xaa Asp Xaa Trp Xaa Xaa Leu Xaa Xaa 1 5 10 <210> 326 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 326 Lys Ala Cys Arg Arg Leu Phe Gly Pro Val Asp Ser Glu Gln Leu Ser 1 5 10 15 Arg Asp Cys Asp 20 <210> 327 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> p16 MIMETIC PEPTIDE <400> 327 Arg Glu Arg Trp Asn Phe Asp Phe Val Thr Glu Thr Pro Leu Glu Gly 1 5 10 15 Asp Phe Ala Trp 20 <210> 328 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> p16 MIMETIC PEPTIDE <400> 328 Lys Arg Arg Gln Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg 1 5 10 15 Leu Ile Phe Ser 20 <210> 329 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 329 Thr Ser Met Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser 1 5 10 15 Lys Arg Lys Pro 20 <210> 330 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 330 Arg Arg Leu Ile Phe 1 5 <210> 331 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <400> 331 Lys Arg Arg Gln Thr Ser Ala Thr Asp Phe Tyr His Ser Lys Arg Arg 1 5 10 15 Leu Ile Phe Ser Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met 20 25 30 Lys Trp Lys Lys 35 <210> 332 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial <400> 332 Lys Arg Arg Leu Ile Phe Ser Lys Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln 1 5 10 15 Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 20 <210> 333 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 333 Gly Gly Gly Lys Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 334 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> POLYGLYCINE LINKER <400> 334 Gly Gly Gly Asn Gly Ser Gly Gly 1 5 <210> 335 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 335 Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 336 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 336 Gly Pro Asn Gly Gly 1 5 <210> 337 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 1 of the N-terminus <400> 337 Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr 20 25 30 Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 35 40 <210> 338 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 41 of the C-terminus <400> 338 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 <210> 339 <211> 49 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 1 of the N-terminus <400> 339 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu 1 5 10 15 Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr 20 25 30 Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly 35 40 45 Gly <210> 340 <211> 49 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 49 of the C-terminus <400> 340 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe 20 25 30 Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 Gly <210> 341 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial <400> 341 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Ile Glu 1 5 10 15 Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 <210> 342 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <400> 342 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Ile 1 5 10 15 Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 <210> 343 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO MIMETIC <400> 343 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30 <210> 344 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial <400> 344 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30 <210> 345 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial <400> 345 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30 <210> 346 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial <400> 346 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg 20 25 30 Ala <210> 347 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <400> 347 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala 20 25 30 Arg Ala <210> 348 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO MIMETIC <400> 348 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala 20 25 30 Ala Arg Ala 35 <210> 349 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <400> 349 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 350 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO MIMETIC <400> 350 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp 20 25 30 Leu Ala Ala Arg Ala 35 <210> 351 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <400> 351 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln 20 25 30 Trp Leu Ala Ala Arg Ala 35 <210> 352 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO MIMETIC <400> 352 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro 20 25 30 Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 35 40 <210> 353 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial <400> 353 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Pro 1 5 10 15 Asn Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 20 25 30 <210> 354 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO MIMETIC <400> 354 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 355 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO MIMETIC <400> 355 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 356 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <400> 356 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 357 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <400> 357 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 358 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (19)..(19) <223> Position 19, Xaa = bromoacetyl <400> 358 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Lys Xaa Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp 20 25 30 Leu Ala Ala Arg Ala 35 <210> 359 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <400> 359 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 360 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (19)..(19) <223> Position 19, Xaa = Poly(ethylene glycol) <400> 360 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Lys Xaa Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp 20 25 30 Leu Ala Ala Arg Ala 35 <210> 361 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO MIMETIC <220> <221> misc_feature <222> (19)..(19) <223> Position 19, Xaa = Poly(ethylene glycol) <400> 361 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Cys Xaa Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp 20 25 30 Leu Ala Ala Arg Ala 35 <210> 362 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <400> 362 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Asn Gly Ser Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 363 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <400> 363 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 20 25 30 Ala Ala Arg Ala 35 <210> 364 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial <400> 364 aaaaaaggat cctcgagatt aagcacgagc agccagccac tgacgcagag tcggacc 57 <210> 365 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial <400> 365 aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgt 39 <210> 366 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial <400> 366 cagtggctgg ctgctcgtgc ttaatctcga ggatcctttt tt 42 <210> 367 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial <220> <221> CDS <222> (1)..(60) <223> <400> 367 aaa ggt gga ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg 48 Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 1 5 10 15 gct gct cgt gct taatctcgag gatccttttt t 81 Ala Ala Arg Ala 20 <210> 368 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 368 Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 1 5 10 15 Ala Ala Arg Ala 20 <210> 369 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <400> 369 aacataagta cctgtaggat cg 22 <210> 370 <211> 52 <212> DNA <213> Artificial <400> 370 ttcgatacca ccacctccac ctttacccgg agacagggag aggctcttct gc 52 <210> 371 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial <400> 371 aaaggtggag gtggtggtat cgaaggtccg actctgcgtc agtggctggc tgctcgtgct 60 <210> 372 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial <400> 372 acctccacca ccagcacgag cagccagcca ctgacgcaga gtcggacc 48 <210> 373 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial <400> 373 ggtggtggag gtggcggcgg aggtattgag ggcccaaccc ttcgccaatg gcttgcagca 60 cgcgca 66 <210> 374 <211> 76 <212> PRT <213> Artificial <400> 374 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Ala Thr Cys Cys Thr Cys Gly 1 5 10 15 Ala Gly Ala Thr Thr Ala Thr Gly Cys Gly Cys Gly Thr Gly Cys Thr 20 25 30 Gly Cys Ala Ala Gly Cys Cys Ala Thr Thr Gly Gly Cys Gly Ala Ala 35 40 45 Gly Gly Gly Thr Thr Gly Gly Gly Cys Cys Cys Thr Cys Ala Ala Thr 50 55 60 Ala Cys Cys Thr Cys Cys Gly Cys Cys Gly Cys Cys 65 70 75 <210> 375 <211> 126 <212> DNA <213> Artificial <220> <221> CDS <222> (1)..(126) <223> <400> 375 aaa ggt gga ggt ggt ggt atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg 48 Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 1 5 10 15 gct gct cgt gct ggt ggt gga ggt ggc ggc gga ggt att gag ggc cca 96 Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro 20 25 30 acc ctt cgc caa tgg ctt gca gca cgc gca 126 Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 35 40 <210> 376 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial <400> 376 Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu 1 5 10 15 Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro 20 25 30 Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala 35 40 <210> 377 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <400> 377 Thr Thr Thr Thr Thr Thr Cys Ala Thr Ala Thr Gly Ala Thr Cys Gly 1 5 10 15 Ala Ala Gly Gly Thr Cys Cys Gly Ala Cys Thr Cys Thr Gly Cys Gly 20 25 30 Thr Cys Ala Gly Thr Gly Gly 35 <210> 378 <211> 48 <212> PRT <213> Artificial <400> 378 Ala Gly Cys Ala Cys Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Ala Gly Cys 1 5 10 15 Cys Ala Cys Thr Gly Ala Cys Gly Cys Ala Gly Ala Gly Thr Cys Gly 20 25 30 Gly Ala Cys Cys Thr Thr Cys Gly Ala Thr Cys Ala Thr Ala Thr Gly 35 40 45 <210> 379 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial <400> 379 ctggctgctc gtgctggtgg aggcggtggg gacaaaactc acaca 45 <210> 380 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial <400> 380 ctggctgctc gtgctggcgg tggtggcgga gggggtggca ttgagggccc a 51 <210> 381 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial <400> 381 aagccattgg cgaagggttg ggccctcaat gccaccccct ccgccaccac cgcc 54 <210> 382 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial <400> 382 acccttcgcc aatggcttgc agcacgcgca gggggaggcg gtggggacaa aact 54 <210> 383 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <400> 383 cccaccgcct ccccctgcgc gtgctgc 27 <210> 384 <211> 189 <212> DNA <213> Artificial <220> <221> CDS <222> (10)..(180) <223> <400> 384 ttttttcat atg atc gaa ggt ccg act ctg cgt cag tgg ctg gct gct cgt 51 Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg 1 5 10 gct ggc ggt ggt ggc gga ggg ggt ggc att gag ggc cca acc ctt cgc 99 Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg 15 20 25 30 caa tgg ctg gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act ctg 147 Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr Leu 35 40 45 gct gct cgt gct ggt gga ggc ggt ggg gac aaa actcacaca 189 Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys 50 55 <210> 385 <211> 57 <212> PRT <213> Artificial <400> 385 Met Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp 20 25 30 Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr Leu Ala Ala 35 40 45 Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys 50 55 <210> 386 <211> 141 <212> DNA <213> Artificial <400> 386 ctaattccgc tctcacctac caaacaatgc ccccctgcaa aaaataaatt catataaaaa 60 acatacagat aaccatctgc ggtgataaat tatctctggc ggtgttgaca taaataccac 120 tggcggtgat actgagcaca t 141 <210> 387 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial <400> 387 cgatttgatt ctagaaggag gaataacata tggttaacgc gttggaattc ggtac 55 <210> 388 <211> 872 <212> DNA <213> Artificial <400> 388 ttattttcgt gcggccgcac cattatcacc gccagaggta aactagtcaa cacgcacggt 60 gttagatatt tatcccttgc ggtgatagat tgagcacatc gatttgattc tagaaggagg 120 gataatatat gagcacaaaa aagaaaccat taacacaaga gcagcttgag gacgcacgtc 180 gccttaaagc aatttatgaa aaaaagaaaa atgaacttgg cttatcccag gaatctgtcg 240 cagacaagat ggggatgggg cagtcaggcg ttggtgcttt atttaatggc atcaatgcat 300 taaatgctta taacgccgca ttgcttacaa aaattctcaa agttagcgtt gaagaattta 360 gcccttcaat cgccagagaa tctacgagat gtatgaagcg gttagtatgc agccgtcact 420 tagaagtgag tatgagtacc ctgttttttc tcatgttcag gcagggatgt tctcacctaa 480 gcttagaacc tttaccaaag gtgatgcgga gagatgggta agcacaacca aaaaagccag 540 tgattctgca ttctggcttg aggttgaagg taattccatg accgcaccaa caggctccaa 600 gccaagcttt cctgacggaa tgttaattct cgttgaccct gagcaggctg ttgagccagg 660 tgatttctgc atagccagac ttgggggtga tgagtttacc ttcaagaaac tgatcaggga 720 tagcggtcag gtgtttttac aaccactaaa cccacagtac ccaatgatcc catgcaatga 780 gagttgttcc gttgtgggga aagttatcgc tagtcagtgg cctgaagaga cgtttggctg 840 atagactagt ggatccacta gtgtttctgc cc 872 <210> 389 <211> 1197 <212> DNA <213> Artificial <400> 389 ggcggaaacc gacgtccatc gaatggtgca aaacctttcg cggtatggca tgatagcgcc 60 cggaagagag tcaattcagg gtggtgaatg tgaaaccagt aacgttatac gatgtcgcag 120 agtatgccgg tgtctcttat cagaccgttt cccgcgtggt gaaccaggcc agccacgttt 180 ctgcgaaaac gcgggaaaaa gtcgaagcgg cgatggcgga gctgaattac attcccaacc 240 gcgtggcaca acaactggcg ggcaaacagt cgctcctgat tggcgttgcc acctccagtc 300 tggccctgca cgcgccgtcg caaattgtcg cggcgattaa atctcgcgcc gatcaactgg 360 gtgccagcgt ggtggtgtcg atggtagaac gaagcggcgt cgaagcctgt aaagcggcgg 420 tgcacaatct tctcgcgcaa cgcgtcagtg ggctgatcat taactatccg ctggatgacc 480 aggatgccat tgctgtggaa gctgcctgca ctaatgttcc ggcgttattt cttgatgtct 540 ctgaccagac acccatcaac agtattattt tctcccatga agacggtacg cgactgggcg 600 tggagcatct ggtcgcattg ggtcaccagc aaatcgcgct gttagcgggc ccattaagtt 660 ctgtctcggc gcgtctgcgt ctggctggct ggcataaata tctcactcgc aatcaaattc 720 agccgatagc ggaacgggaa ggcgactgga gtgccatgtc cggttttcaa caaaccatgc 780 aaatgctgaa tgagggcatc gttcccactg cgatgctggt tgccaacgat cagatggcgc 840 tgggcgcaat gcgcgccatt accgagtccg ggctgcgcgt tggtgcggat atctcggtag 900 tgggatacga cgataccgaa gacagctcat gttatatccc gccgttaacc accatcaaac 960 aggattttcg cctgctgggg caaaccagcg tggaccgctt gctgcaactc tctcagggcc 1020 aggcggtgaa gggcaatcag ctgttgcccg tctcactggt gaaaagaaaa accaccctgg 1080 cgcccaatac gcaaaccgcc tctccccgcg cgttggccga ttcattaatg cagctggcac 1140 gacaggtttc ccgactggaa agcggacagt aaggtaccat aggatccagg cacagga 1197 <210> 390 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial <400> 390 tatgaaaggt ggaggtggtg gtggaggtac ttactcttgc cacttcggcc cgctgacttg 60 g 61 <210> 391 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial <400> 391 cggtttgcaa acccaagtca gcgggccgaa gtggcaagag taagtacctc caccaccacc 60 tccacctttc at 72 <210> 392 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial <400> 392 gtttgcaaac cgcagggtgg cggcggcggc ggcggtggta cctattcctg tcatttt 57 <210> 393 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial <400> 393 ccaggtcagc gggccaaaat gacaggaata ggtaccaccg ccgccgccgc cgccaccctg 60 <210> 394 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial <220> <221> CDS <222> (2)..(118) <223> <400> 394 t atg aaa ggt gga ggt ggt ggt gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc 49 Met Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly 1 5 10 15 ccg ctg act tgg gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt 97 Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 30 ggt acc tat tcc tgt cat ttt 118 Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe 35 <210> 395 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <400> 395 Met Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly 1 5 10 15 Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe 35 <210> 396 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial <400> 396 gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggtggaggt ggtggtggag gtacttactc 60 t 61 <210> 397 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial <400> 397 ctaattggat ccacgagatt aaccaccctg cggtttgcaa 40 <210> 398 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 398 Gly Glu Arg Trp Cys Phe Asp Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Gly Glu 1 5 10 15 Glu Ser <210> 399 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial <400> 399 agagtaagta cctccaccac cacctccacc tttacccgga gacagggaga ggctcttctg 60 c 61 <210> 400 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial <400> 400 ggcccgctga cctgggtatg taagccacaa gggggtgggg gaggcggggg gtaatctcga 60 g 61 <210> 401 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial <400> 401 gatcctcgag attacccccc gcctccccca cccccttgtg gcttacatac 50 <210> 402 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial <220> <221> CDS <222> (1)..(108) <223> <400> 402 gtt tgc aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc 48 Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser 1 5 10 15 tgt cat ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg 96 Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly 20 25 30 gga ggc ggg ggg taatctcgag 118 Gly Gly Gly Gly 35 <210> 403 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <400> 403 Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser 1 5 10 15 Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Gly 35 <210> 404 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial <400> 404 ttatttcata tgaaaggtgg taactattcc tgtcatttt 39 <210> 405 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial <400> 405 tggacatgtg tgagttttgt cccccccgcc tcccccaccc cct 43 <210> 406 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial <400> 406 agggggtggg ggaggcgggg gggacaaaac tcacacatgt cca 43 <210> 407 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <400> 407 gttattgctc agcggtggca 20 <210> 408 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> EMP-EMP-Fc <400> 408 ttttttatcg atttgattct agatttgagt tttaactttt agaaggagga ataaaatatg 60 <210> 409 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial <400> 409 taaaagttaa aactcaaatc tagaatcaaa tcgataaaaa a 41 <210> 410 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial <400> 410 ggaggtactt actcttgcca cttcggcccg ctgacttggg tttgcaaacc g 51 <210> 411 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial <400> 411 agtcagcggg ccgaagtggc aagagtaagt acctcccata ttttattcct ccttc 55 <210> 412 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial <400> 412 cagggtggcg gcggcggcgg cggtggtacc tattcctgtc attttggccc gctgacctgg 60 <210> 413 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial <400> 413 aaaatgacag gaataggtac caccgccgcc gccgccgcca ccctgcggtt tgcaaaccca 60 <210> 414 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> EMP-EMP-Fc <400> 414 gtatgtaagc cacaaggggg tgggggaggc gggggggaca aaactcacac atgtcca 57 <210> 415 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial <400> 415 agttttgtcc cccccgcctc ccccaccccc ttgtggctta catacccagg tcagcgggcc 60 <210> 416 <211> 228 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> EMP-EMP-Fc <220> <221> CDS <222> (58)..(228) <223> <400> 416 ttttttatcg atttgattct agatttgagt tttaactttt agaaggagga ataaaat 57 atg gga ggt act tac tct tgc cac ttc ggc ccg ctg act tgg gtt tgc 105 Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 1 5 10 15 aaa ccg cag ggt ggc ggc ggc ggc ggc ggt ggt acc tat tcc tgt cat 153 Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His 20 25 30 ttt ggc ccg ctg acc tgg gta tgt aag cca caa ggg ggt ggg gga ggc 201 Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 ggg ggg gac aaa act cac aca tgt cca 228 Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 50 55 <210> 417 <211> 57 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> EMP-EMP-Fc <400> 417 Met Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 1 5 10 15 Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His 20 25 30 Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 50 55 <210> 418 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial <400> 418 ctaattggat cctcgagatt aacccccttg tggcttacat 40 <210> 419 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 13, 14, 15)..(16) <223> /note = "Xaa (Positions 1, 3, 9, 14, 15 & 16) can be any one of the 20 L-amino acids; Xaa (Pos4) can be C, A, a-amino-y-bromobuty ric acid or Hoc; Xaa (Pos5) can be R, H, L or W; Xaa (Pos6) can b e M, F or I; Xaa (Pos12) can be D, E, I, L or V; and Xaa (Pos13) can be C, A, a-amino-y-bromobutyric acid or Hoc, <220> <221> misc_feature <223> provided that either Xaa (Positions 4 & 13) is C or Hoc. <400> 419 Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 420 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 3, 5, 6, 9, 12, 14, 15)..(16) <223> Xaa = any amino acid residue <400> 420 Xaa Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 421 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> EPO MIMETIC <220> <221> misc_feature <222> (2, 3, 6)..(9) <223> Xaa (Pos2) can be R, H, L, or W; Xaa (Pos3) can be M, F, or I; Xa a (Pos6) is independently selected from any one of the 20 genetic ally coded L-amino acids or the steroisomeric D-amino acids; Xaa (Pos9) can be D, E, I, L, or V. <400> 421 Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys 1 5 10 <210> 422 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 422 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro 1 5 10 15 Gln Gly Gly <210> 423 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 423 Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg 1 5 10 15 Pro Gly Gly <210> 424 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 424 Gly Gly Pro His His Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp 1 5 10 15 Ile Cys <210> 425 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 425 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln <210> 426 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 426 Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gln 1 5 10 15 Pro Leu Arg Gly 20 <210> 427 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial <400> 427 Thr Ile Ala Gln Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys 1 5 10 15 Arg Pro Ser Pro Lys Ala 20 <210> 428 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 428 Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 <210> 429 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 429 Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 1 5 10 <210> 430 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 430 Ala Glu Pro Val Tyr Gln Tyr Glu Leu Asp Ser Tyr Leu Arg Ser Tyr 1 5 10 15 Tyr <210> 431 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 431 Ala Glu Leu Asp Leu Ser Thr Phe Tyr Asp Ile Gln Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15 Thr <210> 432 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 432 Ala Glu Phe Phe Lys Leu Gly Pro Asn Gly Tyr Val Tyr Leu His Ser 1 5 10 15 Ala <210> 433 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (4, 5)..(6) <223> Xaa = any amino acid <400> 433 Phe Lys Leu Xaa Xaa Xaa Gly Tyr Val Tyr Leu 1 5 10 <210> 434 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 434 Ala Glu Ser Thr Tyr His His Leu Ser Leu Gly Tyr Met Tyr Thr Leu 1 5 10 15 Asn <210> 435 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (3, 5)..(6) <223> Xaa = any amino acid <400> 435 Tyr His Xaa Leu Xaa Xaa Gly Tyr Met Tyr Thr 1 5 10 <210> 436 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 436 Arg Asn Arg Gln Lys Thr 1 5 <210> 437 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <400> 437 Arg Asn Arg Gln 1 <210> 438 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCA/MCP INHIBITOR <400> 438 Arg Asn Arg Gln Lys 1 5 <210> 439 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 439 Asn Arg Gln Lys Thr 1 5 <210> 440 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <400> 440 Arg Gln Lys Thr 1 <210> 441 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 5)..(7) <223> Xaa = any amino acid <400> 441 Arg Xaa Glu Thr Xaa Trp Xaa 1 5 <210> 442 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <220> <221> misc_feature <222> (2, 5)..(7) <223> Xaa = any amino acid <400> 442 Arg Xaa Glu Thr Xaa Trp Xaa 1 5 <210> 443 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <220> <221> misc_feature <222> (5)..(6) <223> Xaa = any amino acid <400> 443 Arg Gly Asp Gly Xaa 1 5 <210> 444 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa = any amino acid <400> 444 Cys Arg Gly Asp Gly Xaa Cys 1 5 <210> 445 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13)..(14) <223> Xaa = any amino acid <400> 445 Cys Xaa Xaa Xaa Arg Leu Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 15 <210> 446 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 446 Cys Ala Arg Arg Leu Asp Ala Pro Cys 1 5 <210> 447 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 447 Cys Pro Ser Arg Leu Asp Ser Pro Cys 1 5 <210> 448 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3, 7, 8)..(9) <223> Xaa (Pos1, 3, 4, 6) are capable of forming a cyclizing bond; Xaa (Pos 2, 5) are 1 to 5 amino acids <400> 448 Xaa Xaa Xaa Arg Gly Asp Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 449 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2)..(8) <223> Xaa = any amino acid <400> 449 Cys Xaa Cys Arg Gly Asp Cys Xaa Cys 1 5 <210> 450 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 450 Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys 1 5 <210> 451 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 451 Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Leu Cys 1 5 <210> 452 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 452 Cys Leu Cys Arg Gly Asp Cys Ile Cys 1 5 <210> 453 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 5, 6, 7)..(8) <223> Xaa = any amino acid <400> 453 Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 454 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3, 6, 7, 8, 9)..(10) <223> Xaa = any amino acid <400> 454 Xaa Xaa Xaa Asp Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 455 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 455 Cys Trp Asp Asp Gly Trp Leu Cys 1 5 <210> 456 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 456 Cys Trp Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cys 1 5 <210> 457 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 457 Cys Trp Asp Asp Gly Leu Met Cys 1 5 <210> 458 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 458 Cys Trp Asp Asp Gly Trp Met Cys 1 5 <210> 459 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 459 Cys Ser Trp Asp Asp Gly Trp Leu Cys 1 5 <210> 460 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> INTEGRIN-BINDING PEPTIDE <400> 460 Cys Pro Asp Asp Leu Trp Trp Leu Cys 1 5 <210> 461 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 3, 4, 5, 8, 11)..(12) <223> Xaa (Pos2,8) can be any of the 20 L-amino acids; Xaa (Pos3) can b e C, A, a-amino-y-bromobutyric acid or Hoc; Xaa (pos4) can be R, H, L or W; Xaa (Pos5) can be M, F or I; Xaa (Pos11) can be D, E, I, L or V; and Xaa (Pos12) can be C, A, a-amino-y-bromobutyric ac id or Hoc; provided that Xaa (Pos3 or 12) is C or Hoc. <400> 461 Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 462 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 462 Cys Gln Asn Arg Tyr Thr Asp Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Asn Glu 1 5 10 15 <210> 463 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 463 Ala Glu Asn Trp Ala Asp Asn Glu Pro Asn Asn Lys Arg Asn Asn Glu 1 5 10 15 Asp <210> 464 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 464 Arg Lys Asn Asn Lys Thr Trp Thr Trp Val Gly Thr Lys Lys Ala Leu 1 5 10 15 Thr Asn Glu <210> 465 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 465 Lys Lys Ala Leu Thr Asn Glu Ala Glu Asn Trp Ala Asp 1 5 10 <210> 466 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (3)..(15) <223> Xaa = any amino acid <400> 466 Cys Gln Xaa Arg Tyr Thr Asp Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Xaa Glu 1 5 10 15 <210> 467 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (3, 5, 6, 13)..(15) <223> Xaa = any amino acid <400> 467 Arg Lys Xaa Asn Xaa Xaa Trp Thr Trp Val Gly Thr Xaa Lys Xaa Leu 1 5 10 15 Thr Glu Glu <210> 468 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (13)..(15) <223> Xaa = any amino acid <400> 468 Ala Glu Asn Trp Ala Asp Gly Glu Pro Asn Asn Lys Xaa Asn Xaa Glu 1 5 10 15 Asp <210> 469 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 3, 4, 7)..(15) <223> Xaa = any amino acid <400> 469 Cys Xaa Xaa Xaa Tyr Thr Xaa Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys Xaa Glu 1 5 10 15 <210> 470 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (3, 4, 5, 6, 8, 13, 15)..(18) <223> Xaa = any amino acid <400> 470 Arg Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Trp Val Gly Thr Xaa Lys Xaa Leu 1 5 10 15 Thr Xaa Glu <210> 471 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 5, 6, 7, 12, 13)..(14) <223> Xaa = any amino acid <400> 471 Ala Xaa Asn Trp Xaa Xaa Xaa Glu Pro Asn Asn Xaa Xaa Xaa Glu Asp 1 5 10 15 <210> 472 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 3, 6, 9, 12)..(13) <223> Xaa = any amino acid <400> 472 Xaa Lys Xaa Lys Thr Xaa Glu Ala Xaa Asn Trp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 473 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 10)..(12) <223> Position 1, Xaa = Asp-Arg-Met-Pro-Cys, Arg-Met-Pro-Cys, Met-Pro-C ys, Pro-Cys or Cys; Position 2, Xaa = Arg or Lys; Position 10, Xa a = Ser or Thr; Position 12, Xaa = Cys-Lys or Cys. <400> 473 Xaa Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Xaa Ser Xaa 1 5 10 <210> 474 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 474 Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 1 5 10 15 Lys <210> 475 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 475 Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 1 5 10 15 <210> 476 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 476 Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 1 5 10 <210> 477 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 477 Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 1 5 10 15 <210> 478 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 478 Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 1 5 10 <210> 479 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 479 Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 1 5 10 <210> 480 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 480 Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 1 5 10 15 <210> 481 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 481 Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 1 5 10 15 <210> 482 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 482 Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys Lys 1 5 10 <210> 483 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 483 Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 1 5 10 15 <210> 484 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 484 Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 1 5 10 <210> 485 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 485 Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Ser Ser Cys 1 5 10 <210> 486 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 486 Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 15 Lys <210> 487 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 487 Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 1 5 10 15 <210> 488 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SOMATOSTATIN OR CORTISTATIN MIMETIC PEPTIDE <400> 488 Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 1 5 10 <210> 489 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 489 Asp Arg Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 15 <210> 490 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 490 Met Pro Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 491 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 491 Cys Arg Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 492 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 492 Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 15 Lys <210> 493 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 493 Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 1 5 10 15 <210> 494 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 494 Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Lys 1 5 10 <210> 495 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 495 Asp Arg Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 15 <210> 496 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 496 Met Pro Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 497 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 497 Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 498 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial <400> 498 Asn Gln Gly Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe 1 5 10 15 Val Met Thr Ala Ala Ser Cys Phe Gln 20 25 <210> 499 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 499 Arg His Phe Cys Gly Gly Ala Leu Ile His Ala Arg Phe Val Met Thr 1 5 10 15 Ala Ala Ser Cys 20 <210> 500 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial <400> 500 Gly Thr Arg Cys Gln Val Ala Gly Trp Gly Ser Gln Arg Ser Gly Gly 1 5 10 15 Arg Leu Ser Arg Phe Pro Arg Phe Val Asn Val 20 25 <210> 501 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 501 Gly Glu Arg Trp Cys Phe Asp Gly Pro Arg Ala Trp Val Cys Gly Trp 1 5 10 15 Glu Ile <210> 502 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 502 Glu Glu Leu Trp Cys Phe Asp Gly Pro Arg Ala Trp Val Cys Gly Tyr 1 5 10 15 Val Lys <210> 503 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial <400> 503 Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys 1 5 10 15 Thr Leu Leu Ser Ala Val Gly Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gly Gly Gln 20 25 30 Gln <210> 504 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Positions 7, 18, and 19, D amino acid residue <400> 504 Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys 1 5 10 15 Thr Leu Leu Ser Ala Val Gly Ser Ala Leu Ser Ser Ser Gly Gly Gln 20 25 30 Glu <210> 505 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Positions 18 and 19, D amino acid residues <400> 505 Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys 1 5 10 15 Thr Leu Leu Ser Ala Val 20 <210> 506 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Positions 7, 18 and 19, D amino acid residues <400> 506 Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe Lys 1 5 10 15 Thr Leu Leu Ser Ala Val 20 <210> 507 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Positions 8, 19 and 20, D amino acid residues <400> 507 Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu Phe 1 5 10 15 Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val 20 <210> 508 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Positions 9, 20 and 21, D amino acid residues <400> 508 Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu 1 5 10 15 Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val 20 <210> 509 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Positions 9, 20 and 21, D amino acid residues <400> 509 Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro Leu 1 5 10 15 Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val 20 <210> 510 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ANTIPATHOGENIC PEPTIDE <220> <221> misc_feature <223> Position 7, D amino acid residue <400> 510 Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser 1 5 10 <210> 511 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial <400> 511 Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu 1 5 10 15 Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln 20 25 <210> 512 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Positions 5, 8, 17 and 23, D amino acid residues <400> 512 Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu 1 5 10 15 Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln 20 25 <210> 513 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial ce <220> <221> misc_feature <223> Positions 5, 18, 17 and 23, D amino acid residues <400> 513 Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu 1 5 10 15 Ile Ser Trp Ile Lys Arg Lys Arg Gln Gln 20 25 <210> 514 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Positions 5, 8, 17 and 21, D amino acid residues <400> 514 Gly Ile Gly Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu 1 5 10 15 Ile Ser Trp Ile Lys Arg 20 <210> 515 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Positions 2, 5, 14 and 18, D amino acid residues <400> 515 Ala Val Leu Lys Val Leu Thr Thr Gly Leu Pro Ala Leu Ile Ser Trp 1 5 10 15 Ile Lys Arg <210> 516 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Positions 3, 4, 8 and 10, D amino acid residues <400> 516 Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Leu Lys 1 5 10 <210> 517 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Positions 3, 4, 8 and 10, D amino acid residues <400> 517 Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys 1 5 10 <210> 518 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Positions 3, 4, 8 and 10, D amino acid residues <400> 518 Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys 1 5 10 <210> 519 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 519 Lys Lys Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Lys Lys 1 5 10 <210> 520 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 520 Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys 1 5 10 <210> 521 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 521 Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys 1 5 10 <210> 522 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 522 Lys Leu Leu Leu Leu Lys 1 5 <210> 523 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 523 Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys 1 5 <210> 524 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 524 Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys 1 5 10 <210> 525 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 525 Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys 1 5 10 <210> 526 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 526 Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys 1 5 10 <210> 527 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 527 Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys 1 5 10 <210> 528 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 528 Lys Val Val Val Lys Val Val Val Lys Val Val Lys 1 5 10 <210> 529 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 529 Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Val Lys 1 5 10 <210> 530 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 530 Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Lys 1 5 10 <210> 531 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ANTIPATHOGENIC PEPTIDE <400> 531 Lys Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Val Lys 1 5 10 <210> 532 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 532 Lys Leu Ile Leu Lys Leu 1 5 <210> 533 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ANTIPATHOGENIC PEPTIDE <400> 533 Lys Val Leu His Leu Leu 1 5 <210> 534 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 534 Leu Lys Leu Arg Leu Leu 1 5 <210> 535 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 535 Lys Pro Leu His Leu Leu 1 5 <210> 536 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 536 Lys Leu Ile Leu Lys Leu Val Arg 1 5 <210> 537 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ANTIPATHOGENIC PEPTIDE <400> 537 Lys Val Phe His Leu Leu His Leu 1 5 <210> 538 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 538 His Lys Phe Arg Ile Leu Lys Leu 1 5 <210> 539 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 539 Lys Pro Phe His Ile Leu His Leu 1 5 <210> 540 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ANTIPATHOGENIC PEPTIDE <400> 540 Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys 1 5 10 <210> 541 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 541 Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys 1 5 10 <210> 542 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 542 Lys Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ile Lys 1 5 10 <210> 543 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 543 Lys Ile Pro Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Pro Lys 1 5 10 <210> 544 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 544 Lys Ile Pro Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Val Lys 1 5 10 <210> 545 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 545 Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg 1 5 10 <210> 546 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ANTIPATHOGENIC PEPTIDE <400> 546 Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg 1 5 10 <210> 547 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 547 Arg Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Ile Arg 1 5 10 <210> 548 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ANTIPATHOGENIC PEPTIDE <400> 548 Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg 1 5 10 <210> 549 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 549 Arg Ile Ile Val Arg Ile Arg Leu Arg Ile Ile Arg 1 5 10 <210> 550 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 550 Arg Ile Gly Ile Arg Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg 1 5 10 <210> 551 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 551 Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg 1 5 10 <210> 552 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 552 Arg Ile Ala Val Lys Trp Arg Leu Arg Phe Ile Lys 1 5 10 <210> 553 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 553 Lys Ile Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg 1 5 10 <210> 554 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 554 Lys Lys Ile Gly Trp Leu Ile Ile Arg Val Arg Arg 1 5 10 <210> 555 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 555 Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg 1 5 10 <210> 556 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 556 Arg Ile Ile Val Arg Ile Arg Leu Arg Ile Ile Arg Val Arg 1 5 10 <210> 557 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ANTIPATHOGENIC PEPTIDE <400> 557 Arg Ile Gly Ile Arg Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Arg Val 1 5 10 <210> 558 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 558 Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ala Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg 1 5 10 15 <210> 559 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 559 Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 <210> 560 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 560 Lys Ile Gly Ile Lys Ala Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Ile 1 5 10 15 <210> 561 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ANTIPATHOGENIC PEPTIDE <400> 561 Arg Ile Ile Val His Ile Arg Leu Arg Ile Ile His His Ile Arg Leu 1 5 10 15 <210> 562 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 562 His Ile Gly Ile Lys Ala His Val Arg Ile Ile Arg Val His Ile Ile 1 5 10 15 <210> 563 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 563 Arg Ile Tyr Val Lys Ile His Leu Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 <210> 564 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 564 Lys Ile Gly His Lys Ala Arg Val His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile 1 5 10 15 <210> 565 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 565 Arg Ile Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 <210> 566 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 566 Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile 1 5 10 15 <210> 567 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 567 Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg 1 5 10 15 Lys Ile Val <210> 568 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 568 Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 Ile Lys Lys <210> 569 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 569 Lys Ile Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Gly 1 5 10 15 Arg Leu Arg <210> 570 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial <400> 570 Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg 1 5 10 15 Lys Ile Val Lys Val Lys Arg Ile Arg 20 25 <210> 571 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial <400> 571 Arg Phe Ala Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 Ile Lys Lys Ile Arg Lys Arg Val Ile Lys 20 25 <210> 572 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial <400> 572 Lys Ala Gly Trp Lys Leu Arg Val Arg Ile Ile Arg Val Lys Ile Gly 1 5 10 15 Arg Leu Arg Lys Ile Gly Trp Lys Lys Arg Val Arg Ile Lys 20 25 30 <210> 573 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 573 Arg Ile Tyr Val Lys Pro His Pro Arg Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 <210> 574 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 574 Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys Ile Ile 1 5 10 15 <210> 575 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 575 Lys Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg Ile Arg 1 5 10 15 Lys Ile Val <210> 576 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 576 Arg Ile Ile Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 Ile Lys Lys <210> 577 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 577 Arg Ile Tyr Val Ser Lys Ile Ser Ile Tyr Ile Lys Lys Ile Arg Leu 1 5 10 15 <210> 578 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 578 Lys Ile Val Ile Phe Thr Arg Ile Arg Leu Thr Ser Ile Arg Ile Arg 1 5 10 15 Ser Ile Val <210> 579 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 579 Lys Pro Ile His Lys Ala Arg Pro Thr Ile Ile Arg Tyr Lys Met Ile 1 5 10 15 <210> 580 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Position 1, disulfide bond to position 26 Position 26, disulfide bond to position 1 <400> 580 Xaa Cys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro 1 5 10 15 Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys 20 25 <210> 581 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial <400> 581 Cys Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser Pro 1 5 10 15 Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys 20 25 <210> 582 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial <400> 582 Cys Lys Lys Lys Gly Phe Phe Ala Leu Ile Pro Lys Ile Ile Ser Ser 1 5 10 15 Pro Leu Phe Lys Thr Leu Leu Ser Ala Val Cys 20 25 <210> 583 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Position 1, disulfide bond to position 17 Position 17, disulfide bond to position 1 <400> 583 Xaa Cys Arg Ile Val Ile Arg Ile Arg Ile Arg Leu Ile Arg Ile Arg 1 5 10 15 Cys <210> 584 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Position 1, disulfide bond to position 19 Position 19, disulfide bond to position 1 <400> 584 Xaa Cys Lys Pro Gly His Lys Ala Arg Pro His Ile Ile Arg Tyr Lys 1 5 10 15 Ile Ile Cys <210> 585 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Position 1, disulfide bond to position 29 Position 29, disulfide bond to position 1 <400> 585 Xaa Cys Arg Phe Ala Val Lys Ile Arg Leu Arg Ile Ile Lys Lys Ile 1 5 10 15 Arg Leu Ile Lys Lys Ile Arg Lys Arg Val Ile Lys Cys 20 25 <210> 586 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 586 Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys Cys 1 5 10 <210> 587 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 587 Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys 1 5 10 <210> 588 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 588 Lys Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Leu Lys Cys 1 5 10 <210> 589 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 589 Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Leu Lys Leu Leu Lys 1 5 10 <210> 590 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial <400> 590 His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln 1 5 10 15 Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 20 25 <210> 591 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial <400> 591 His Ser Asp Ala Val Phe Tyr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln 1 5 10 15 Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 20 25 <210> 592 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3)..(4) <223> Position 1, Xaa is absent or is Ala, Val, Ala-Val, Val-Ala, L-Lys , D-Lys, Ala-Lys, Val-Lys, Ala-Val-Lys, Val-Ala-Lys, or an ornith inyl residue Position 2, Xaa is L-Lys, D-Lys or an ornithinyl residue Position 3, Xaa is L-Tyr, D-Tyr, Phe, Trp or a p-aminophenylalany l residue <220> <221> misc_feature <223> Position 4, Xaa is a hydrophobic aliphatic amino acid residue (X5 ), X5-Leu, X5-norleucyl, X5-D-Ala, X5-Asn-Ser, X5-Asn-Ser-Ile-, X 5-Asn-Ser-Tyr, X5-Asn-Ser-Ile-Leu, X5-Asn-Ser-Tyr-Leu or or X5-As n-Ser-Tyr-Leu-Asn <400> 592 Xaa Xaa Xaa Xaa 1 <210> 593 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(3) <223> Position 1, Xaa is either absent, a hydrophobic aliphatic residue (X5), X5-Asn, Tyr-X5, Lys-X5, Lys-X5-Asn, Lys-Tyr-X5, Lys-Tyr-X5 -Asn, Lys-Lys-Tyr-X5, Lys-Lys-Tyr-X5-Asn, Val-Lys-Lys-Tyr-X5, Val -Ala-Lys-Lys-Tyr-X5-Asn, or Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-X5-Asn <400> 593 Xaa Ser Xaa Leu Asn 1 5 <210> 594 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 5, 6)..(7) <223> Positions 1 and 6, Xaa are cross-linked amino acid residues in wh ich the sidechain linker group is (CH2)m-Z-(CH2)n wherein Z is -C ONH-, -NHCO-, -S-S-, -S(CH2)tCO-NH or -NH-CO(CH2)tS-; m is 1 or 2 <220> <221> misc_feature <223> when Z is -NH-CO- or -NH-CO(CH2)tS-; n is S 1 or 2 when Z is -NH -CO-, -S-S- OR -NH-CO(CH2)tS, or n is 2, 3 or 4 when Z is -CONH- or -S(CH2)tCO-NH-Position 5, Xaa is a hydrophobic aliphatic amino d acid residue <400> 594 Xaa Leu Leu Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 595 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <400> 595 Lys Lys Tyr Leu 1 <210> 596 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 596 Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 597 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <400> 597 Lys Lys Tyr Leu 1 <210> 598 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <400> 598 Lys Lys Tyr Ala 1 <210> 599 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 599 Ala Val Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 600 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <400> 600 Ser Ile Leu Asn 1 <210> 601 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <400> 601 Lys Lys Tyr Val 1 <210> 602 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (3)..(3) <223> Position 3, Xaa is a lauric acid residue <400> 602 Ser Ile Xaa Asn 1 <210> 603 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Position 5, Xaa is a norleucyl residue <400> 603 Lys Lys Tyr Leu Xaa 1 5 <210> 604 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 604 Asn Ser Tyr Leu Asn 1 5 <210> 605 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 605 Asn Ser Ile Tyr Asn 1 5 <210> 606 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 606 Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 10 <210> 607 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Position 1, Xaa is a lauric acid residue <400> 607 Xaa Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 608 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Position 1, Xaa is a caproic acid residue <400> 608 Xaa Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 609 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Position 4, Xaa is a norleucyl residue <400> 609 Lys Lys Tyr Xaa 1 <210> 610 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 610 Val Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 611 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 611 Leu Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 612 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 612 Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 613 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 613 Lys Lys Tyr Leu Asn 1 5 <210> 614 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 614 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser 1 5 <210> 615 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 615 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile 1 5 <210> 616 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 616 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu 1 5 <210> 617 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <400> 617 Lys Lys Tyr Leu 1 <210> 618 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 618 Lys Lys Tyr Asp Ala 1 5 <210> 619 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 619 Ala Val Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 620 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 620 Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 621 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <400> 621 Lys Lys Tyr Val 1 <210> 622 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(3) <223> Position 3, Xaa is a lauric acid residue <400> 622 Xaa Ile Xaa Asn 1 <210> 623 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 623 Asn Ser Tyr Leu Asn 1 5 <210> 624 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 624 Asn Ser Ile Tyr Asn 1 5 <210> 625 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Position 5, Xaa is a norleucyl residue <400> 625 Lys Lys Tyr Leu Xaa 1 5 <210> 626 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 626 Lys Lys Tyr Leu Pro Pro Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 10 <210> 627 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <400> 627 Lys Lys Tyr Leu 1 <210> 628 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 628 Lys Lys Tyr Asp Ala 1 5 <210> 629 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VIP-MIMETIC <400> 629 Ala Val Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 630 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 630 Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 631 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <400> 631 Lys Lys Tyr Val 1 <210> 632 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(3) <223> Position 3, Xaa is a lauric acid residue <400> 632 Xaa Ile Xaa Asn 1 <210> 633 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Position 1, Xaa is a lauric acid residue <400> 633 Xaa Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 634 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Position 1, Xaa is a caproic acid residue <400> 634 Xaa Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 635 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Position 4, Xaa is a norleucyl residue <400> 635 Lys Lys Tyr Xaa 1 <210> 636 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 636 Val Lys Lys Tyr Leu 1 5 <210> 637 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 637 Leu Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 638 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 638 Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn 1 5 <210> 639 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Position 5, Xaa is a norleucyl residue <400> 639 Lys Lys Tyr Leu Xaa 1 5 <210> 640 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 640 Lys Lys Tyr Leu Asn 1 5 <210> 641 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 641 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser 1 5 <210> 642 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 642 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile 1 5 <210> 643 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 643 Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu 1 5 <210> 644 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 644 Lys Lys Lys Tyr Leu Asp 1 5 <210> 645 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Positions 1 and 6 disulfide cross-linked <400> 645 Xaa Cys Lys Lys Tyr Leu Cys 1 5 <210> 646 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VIP-MIMETIC <220> <221> misc_feature <223> Positions 1 and 6 cross-linked by S-CH2-CO <400> 646 Cys Lys Lys Tyr Leu Lys 1 5 <210> 647 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Position 4, D amino acid residue <400> 647 Lys Lys Tyr Ala 1 <210> 648 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 648 Trp Trp Thr Asp Thr Gly Leu Trp 1 5 <210> 649 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 649 Trp Trp Thr Asp Asp Gly Leu Trp 1 5 <210> 650 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 650 Trp Trp Asp Thr Arg Gly Leu Trp Val Trp Thr Ile 1 5 10 <210> 651 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 651 Phe Trp Gly Asn Asp Gly Ile Trp Leu Glu Ser Gly 1 5 10 <210> 652 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 652 Asp Trp Asp Gln Phe Gly Leu Trp Arg Gly Ala Ala 1 5 10 <210> 653 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VIP-MIMETIC <400> 653 Arg Trp Asp Asp Asn Gly Leu Trp Val Val Val Leu 1 5 10 <210> 654 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Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 872 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-1 ANTAGONIST <400> 872 Ala Ile Ile Arg Gln Leu Tyr Arg Trp Ser Glu Met Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 873 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 873 Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 874 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 874 Met Asn Asp Gln Thr Ser Glu Val Ser Thr Phe Pro Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 875 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 875 Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 876 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 876 Gln Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 877 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 877 Glu Asn Pro Phe Thr Trp Gln Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 878 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 878 Val Thr Pro Phe Thr Trp Glu Asp Ser Asn Val Phe Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 879 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 879 Gln Ile Pro Phe Thr Trp Glu Gln Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 880 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 880 Gln Ala Pro Leu Thr Trp Gln Glu Ser Ala Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 881 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 881 Glu Pro Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Lys Ala Thr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 882 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 882 Thr Thr Thr Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 883 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 883 Glu Ser Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Ser Ala Leu Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 884 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 884 Glu Thr Pro Leu Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 885 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 885 Glu Ala Thr Phe Thr Trp Ala Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 886 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 886 Glu Ala Leu Phe Thr Trp Lys Glu Ser Thr Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 887 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 887 Ser Thr Pro Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 15 Ala Leu Pro Leu 20 <210> 888 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 888 Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 889 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 889 Lys Ala Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Gln Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 890 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 890 Ser Thr Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 891 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 891 Asp Ser Thr Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 892 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 892 Tyr Ile Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 893 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 893 Gln Thr Ala Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 894 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-1 ANTAGONIST <400> 894 Glu Thr Leu Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Thr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 895 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 895 Val Ser Ser Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 896 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 896 Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 <210> 897 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2)..(6) <223> Position 1, Xaa is a phosphotyrosyl residue Position 2, Xaa is a 1-napthylalanyl residue Position 6, Xaa is an azetidine residue <400> 897 Xaa Xaa Pro Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 898 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 898 Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 899 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 899 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 900 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 900 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 901 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 901 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 902 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 902 Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 903 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Position 13, Xaa is an azetidine residue <400> 903 Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu 1 5 10 15 Pro Leu <210> 904 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 904 Ala Asp Val Leu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Pro Val Thr Leu Trp Val 1 5 10 15 <210> 905 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-1 ANTAGONIST <400> 905 Gly Asp Val Ala Glu Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Thr Ser 1 5 10 15 Leu <210> 906 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 906 Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser 1 5 10 15 Gly Leu <210> 907 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 4, 6, 7)..(8) <223> Position 4, Xaa is prolyl or an azetidine residue Position 6, Xaa is S, A, V or L <400> 907 Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 908 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 4, 6, 7)..(8) <223> Position 1, Xaa is Y, W or F Position 4, Xaa is prolyl or an azetidine residue Position 6, Xaa is S, A, V or L <400> 908 Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 909 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 4, 6, 7)..(8) <223> Position 1, Xaa is Y, W or F; Position 2, Xaa is E, F, V, W or Y; Position 4, Xaa is prolyl or an azetidine residue; Position 6, X aa is S, A, V or L; Position 7, Xaa is M, F, V, R, Q, K, T, S, D, L, I or E; Position 8, Xaa is E, L, W, V, H, I, G, A, D, L, Y, N , Q or P <400> 909 Xaa Xaa Gly Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 910 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3, 5, 7, 8, 9)..(10) <223> Position 1, Xaa is V, L, I, E, P, G, Y, M, T or D; Position 2, Xa a is Y, W or F Position 3, Xaa is E, F, V, W or Y; Position 5, Xaa is prolyl or an azetidine residue; Position 7, Xaa is S, A, V or L; Position 8, Xaa is M, F, V, R, Q , K, T, S, D, L, I or E; Position 9, Xaa is E, L, W, V, H, I, G, A, D, L, Y, N, Q or P <400> 910 Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 911 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 911 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 912 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa = any amino acid <400> 912 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 913 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 913 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 914 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 914 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 915 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 915 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 916 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 916 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 917 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 18, 19)..(20) <223> Position 1, Xaa is A, D, E, F, G, K, Q, S, T, V or Y; Position 2, Xaa is A, D, G, I, N, P, S, T, V or W; Position 3, Xaa is A, D, G, L, N, P, S, T, W or Y; Position 4, Xaa is A, D, E, F, L, N, R, V or Y; Position 5, Xaa is A, D, E, Q, R, S or T; Position 6, Xa a is H, I, L, P, S, T or W; Position 7, Xaa is A, E, F, K, N, Q, R, S or Y; <220> <221> misc_feature <223> Position 8, Xaa is D, E, F, Q, R, T or W; Position 9, Xaa is A, D , P, S, T or W; Position 10, Xaa is A, D, G, K, N, Q, S or T; Pos ition 11, Xaa is A, E, L, P, S, T, V or Y; Position 12, Xaa is V, L, I, E, P, G, Y, M, T or D; Position 13, Xaa is Y, W or F; Posi tion 14, Xaa is E, F, V, W or Y; Position 16, Xaa is P or an azet idine residue; <220> <221> misc_feature <223> Position 18, Xaa is S, A, V or L; Position 19, Xaa is M, F, V, R, Q, K, T, S, D, L, I or E; Position 20, Xaa is Q or P. <400> 917 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Xaa 1 5 10 15 Tyr Xaa Xaa Xaa Leu 20 <210> 918 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 918 Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 919 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 919 Ser Trp Thr Asp Tyr Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Ile Ser 1 5 10 15 Gly Leu <210> 920 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 920 Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 921 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 921 Glu Asn Thr Tyr Ser Pro Asn Trp Ala Asp Ser Met Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 922 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 922 Ser Val Gly Glu Asp His Asn Phe Trp Thr Ser Glu Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 923 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 923 Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 924 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 924 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 925 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 925 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 926 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 926 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 927 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 927 Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 <210> 928 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 928 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 929 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 929 Ala Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 930 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 930 Phe Ala Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 931 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 931 Phe Glu Ala Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 932 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 932 Phe Glu Trp Ala Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 933 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 933 Phe Glu Trp Thr Ala Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 934 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 934 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 935 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 935 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Ala Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 936 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 936 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Ala Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 937 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 937 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Ala 1 5 10 <210> 938 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 938 Phe Glu Trp Thr Gly Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 939 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 5, D amino acid residue Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 939 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 940 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 940 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 941 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(10) <223> Position 5, Xaa is a pipecolic acid residue Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 941 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 942 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (6)..(10) <223> Position 6, Xaa is an aminoisobutyric acid residue Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 942 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 943 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (6)..(10) <223> Position 6, Xaa is a sarcosine residue Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 943 Phe Glu Trp Thr Pro Xaa Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 944 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(10) <223> Position 5, Xaa is a sarcosine residue Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 944 Phe Glu Trp Thr Xaa Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 945 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 945 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 946 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 5, D amino acid residue Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 946 Phe Glu Trp Thr Pro Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 947 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 947 Phe Glu Trp Thr Val Pro Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 948 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1, acetylated Phe Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 948 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 949 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1, acetylated Phe Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 949 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 950 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(10) <223> Position 1, Xaa = 1-naphthylalanine Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 950 Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 951 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, xaa is an azetidine residue <400> 951 Tyr Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 952 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 952 Phe Glu Trp Val Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 953 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 953 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 954 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 954 Phe Glu Trp Thr Pro Ser Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 955 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 955 Phe Glu Trp Thr Pro Asn Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 956 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Position 5, Xaa = naphthylalanine <400> 956 Ser His Leu Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln Met 1 5 10 <210> 957 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Position 5, Xaa = naphthylalanine <400> 957 Thr Leu Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Leu Gln Thr 1 5 10 <210> 958 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Position 5, Xaa = naphthylalanine <400> 958 Arg Gly Asp Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln Ser 1 5 10 <210> 959 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Position 5, Xaa = naphthylalanine <400> 959 Asn Met Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Thr 1 5 10 <210> 960 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 960 Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln 1 5 <210> 961 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (3)..(3) <223> Position 3, Xaa = naphthylalanine <400> 961 Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln 1 5 <210> 962 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (7)..(7) <223> Position 7, Xaa is an azetidine residue <400> 962 Thr Phe Val Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 963 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(11) <223> Position 10, Xaa is an azetidine residue Position 11, Xaa = p-benzoyl-L-phenylalanine <400> 963 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Xaa 1 5 10 <210> 964 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 10)..(11) <223> Position 1, Xaa = acetylated Phe; Position 10, Xaa is an azetidin e residue; Position 11, Xaa = p-benzoyl-L-phenylalanine. <400> 964 Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Xaa 1 5 10 <210> 965 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (8)..(10) <223> Position 8, Xaa = p-benzoyl-L-phenylalanine Position 10, Xaa is an azetidine residue <400> 965 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 966 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 8)..(10) <223> Position 1, Xaa = acetylated Phe; Position 8, Xaa = p-benzoyl-L-p henylalanine; Position 10, Xaa is an azetidine residue. <400> 966 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Xaa Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 967 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (7)..(10) <223> Position 7, Xaa = p-benzoyl-L-phenylalanine; Position 10, Xaa is an azetidine residue. <400> 967 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Xaa Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 968 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 7)..(10) <223> Position 1, Xaa = acetylated Phe; Position 7, Xaa = p-benzoyl-L-p henylalanine; Position 10, Xaa is an azetidine residue. <400> 968 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Xaa Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 969 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 3)..(10) <223> Position 1, Xaa = acetylated Phe; Position 3, Xaa = p-benzoyl-L-p henylalanine; Position 10, Xaa is an azetidine residue. <400> 969 Phe Glu Xaa Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 970 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 3)..(10) <223> Position 1, Xaa = acetylated Phe; Position 3, Xaa = p-benzoyl-L-p henylalanine; Position 10, Xaa is an azetidine residue. <400> 970 Phe Glu Xaa Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 971 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(10) <223> Position 1, Xaa = p-benzoyl-L-phenylalanine; Position 10, Xaa is an azetidine residue. <400> 971 Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 972 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1)..(10) <223> Position 1, Xaa = acetylated p-benzoyl-L-phenylalanine; Position 10, Xaa is an azetidine residue. <400> 972 Xaa Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 973 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 973 Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln 1 5 <210> 974 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 974 Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 975 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Position 5, Xaa = naphthylalanine <400> 975 Arg Leu Val Tyr Xaa Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 976 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 976 Arg Leu Asp Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 977 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 977 Arg Leu Val Trp Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gln Arg 1 5 10 <210> 978 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 978 Arg Leu Val Tyr Trp Gln Pro Tyr Ser Ile Gln Arg 1 5 10 <210> 979 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10)..(11) <223> Position 1, Xaa = D or Y; Position 3, Xaa = D or S; Position 4, X aa = S, T or A; Position 5, Xaa = S or W; Position 6, Xaa = S or Y; Position 8, X aa = N, S, K, H or W; Position 9, Xaa = F or L; Position 10, Xaa = D, N, S or L; Position 11, Xaa = L, I, Q, M or A. <400> 979 Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 980 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 980 Asp Asn Ser Ser Trp Tyr Asp Ser Phe Leu Leu 1 5 10 <210> 981 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 981 Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 982 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 982 Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu 1 5 10 <210> 983 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 983 Pro Ala Arg Glu Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp Ser Phe Leu Ile Trp 1 5 10 15 Cys <210> 984 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 984 Thr Ser Glu Tyr Asp Asn Thr Thr Trp Tyr Glu Lys Phe Leu Ala Ser 1 5 10 15 Gln <210> 985 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 985 Ser Gln Ile Pro Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Gln Ser Phe Leu Leu His 1 5 10 15 Gly <210> 986 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 986 Ser Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr 1 5 10 15 Tyr <210> 987 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 987 Glu Gln Ile Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Asp His Phe Leu Leu Ser 1 5 10 15 Tyr <210> 988 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 988 Thr Pro Phe Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr 1 5 10 15 Tyr <210> 989 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 989 Thr Tyr Thr Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Met Ser 1 5 10 15 Tyr <210> 990 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 990 Thr Met Thr Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser 1 5 10 15 Tyr <210> 991 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 991 Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Ala Asn Leu Val Gln Thr Tyr Pro 1 5 10 15 Gln <210> 992 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 992 Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Ala Gln Tyr Pro 1 5 10 15 Asp <210> 993 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 993 His Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Thr Tyr Thr 1 5 10 15 Pro <210> 994 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-1 ANTAGONIST <400> 994 Ser Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Ser Tyr Lys 1 5 10 15 Ala <210> 995 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IL-1 ANTAGONIST <400> 995 Gln Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Leu Gln Tyr Asn 1 5 10 15 Ala <210> 996 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 996 Asn Gln Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Ser Phe Leu Leu Gln Tyr Asn 1 5 10 15 Thr <210> 997 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 997 Thr Ile Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Asn Phe Leu Leu Asn His Asn 1 5 10 15 Leu <210> 998 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 998 His Tyr Asp Asn Thr Ala Trp Tyr Glu Arg Phe Leu Gln Gln Gly Trp 1 5 10 15 His <210> 999 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 999 Glu Thr Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1000 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 1000 Tyr Ile Pro Phe Thr Trp Glu Glu Ser Asn Ala Tyr Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1001 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 1001 Asp Gly Tyr Asp Arg Trp Arg Gln Ser Gly Glu Arg Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1002 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3)..(6) <223> Position 1, Xaa = phosphotyrosine; Position 2, Xaa = naphthylalan ine; Position 3, Xaa = phosphotyrosine; Position 6, Xaa is an azetidin e residue. <400> 1002 Xaa Xaa Xaa Gln Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 <210> 1003 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 1003 Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1004 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa = azetidine <400> 1004 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 1005 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <400> 1005 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Ser 1 5 10 15 Asp <210> 1006 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa = azetidine <400> 1006 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 1007 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa = azetidine <400> 1007 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1008 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 is acetylated Phe Position 10, Xaa = azetidine <400> 1008 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1009 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 is acetylated Phe Position 10, Xaa = azetidine <400> 1009 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1010 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 is acetylated Phe Position 10, Xaa = azetidine <400> 1010 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1011 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 is acetylated Phe Position 10, Xaa = azetidine <400> 1011 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1012 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 is acetylated Phe Position 10, Xaa = azetidine <400> 1012 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1013 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 is acetylated Phe Position 10, Xaa = azetidine <400> 1013 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1014 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa = azetidine <400> 1014 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 1015 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa = azetidine <400> 1015 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 1016 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 10, Xaa = azetidine <400> 1016 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr Ala Leu Pro Leu 1 5 10 15 <210> 1017 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <400> 1017 Thr Ala Asn Val Ser Ser Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro 1 5 10 15 Tyr Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1018 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 is acetylated Phe Position 10, Xaa = azetidine <400> 1018 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1019 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 is acetylated Phe Position 10, Xaa = azetidine <400> 1019 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1020 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 is acetylated Phe Position 10, Xaa = azetidine <400> 1020 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1021 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 is acetylated Phe; Position 6, D amino acid residue; P osition 10, Xaa = azetidine. <400> 1021 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Trp Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1022 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 is acetylated Phe; Position 6, D amino acid residue; P osition 10, Xaa = azetidine. <400> 1022 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Trp Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1023 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Position 1 is acetylated Phe; Position 6, D amino acid residue; P osition 10, Xaa = azetidine. <400> 1023 Phe Glu Trp Thr Pro Ala Tyr Tyr Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 1024 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 1024 Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly 1 5 10 15 Tyr Lys Gly Gly 20 <210> 1025 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 1025 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly 20 <210> 1026 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 1026 Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Leu Gly Gly 20 <210> 1027 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 1027 Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 1 5 10 15 Glu Arg Leu <210> 1028 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 1028 Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys 1 5 10 <210> 1029 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 1029 Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg 1 5 10 15 Pro Gly Gly Gly 20 <210> 1030 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> EPO MIMETIC PEPTIDE <400> 1030 Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser 1 5 10 15 Pro Leu Gly Gly 20 <210> 1031 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 1031 Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Ala Ala Asp Asp Tyr Gly Arg Cys Leu 1 5 10 15 Thr Glu Ala Gln 20 <210> 1032 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 1 of the N-terminus <400> 1032 Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala 1 5 10 15 Ala Arg Ala <210> 1033 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TPO MIMETIC <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 19 of the C-terminus <400> 1033 Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly <210> 1034 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> EPO MIMETIC PEPTIDE <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 25 of the C-terminus <400> 1034 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 <210> 1035 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 1035 Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg 1 5 10 15 Pro Gly Gly <210> 1036 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <400> 1036 Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 15 Pro Gln <210> 1037 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 1037 Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gln 1 5 10 15 Pro Leu Arg Gly 20 <210> 1038 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial <400> 1038 Thr Ile Ala Gln Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys 1 5 10 15 Arg Pro Ser Pro Lys Ala 20 <210> 1039 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> EPO MIMETIC PEPTID <400> 1039 Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 <210> 1040 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> EPO MIMETIC PEPTID <400> 1040 Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys 1 5 10 <210> 1041 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 1041 Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys 1 5 10 <210> 1042 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (1, 2, 3, 4, 7, 10)..(11) <223> Xaa (Pos1) can be any one of the 20 L-amino acids; except Xaa (Po s1) may/may not be Y and Xaa (Pos1) may be any non-naturally occu rring aromatic acid analog when Xaa (Pos1) is Y. Xaa (Pos2, 8) ca n be any one of the 20 L-amino acids; Xaa (Pos3) can be C, A, a-a mino-y-bromobutyric acid or Hoc; <220> <221> misc_feature <223> Xaa (Pos4) can be R, H, L or W; Xaa (Pos5) can be M, F or I, Xaa (Pos11) can be D, E, I, L or V and Xaa (Pos12) can be C, A, a-ami no-y-bromobutyric acid or Hoc provided that either Xaa (Pos3, 12) is C or Hoc. <400> 1042 Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Xaa 1 5 10 <210> 1043 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (3)..(4) <223> Xaa = any amino acid <400> 1043 Asp Leu Xaa Xaa Leu 1 5 <210> 1044 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 1044 Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Thr Leu 1 5 10 <210> 1045 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 1 of the N-terminus <400> 1045 Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu 1 5 10 15 Gly His Arg Pro 20 <210> 1046 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 20 of the C-terminus <400> 1046 Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly 20 <210> 1047 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 1 of the N-terminus <400> 1047 Gly Gly Gly Gly Gly Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr 1 5 10 15 Ala Leu Pro Leu 20 <210> 1048 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 20 of the C-terminus <400> 1048 Phe Glu Trp Thr Pro Gly Tyr Trp Gln Pro Tyr Ala Leu Pro Leu Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly 20 <210> 1049 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 1 of the N-terminus <400> 1049 Gly Gly Gly Gly Gly Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp 1 5 10 15 Glu Trp Glu Cys Phe Glu Arg Leu 20 <210> 1050 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 24 of the C-terminus <400> 1050 Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 1 5 10 15 Glu Arg Leu Gly Gly Gly Gly Gly 20 <210> 1051 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 1 of the N-terminus <400> 1051 Gly Gly Gly Gly Gly Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys 1 5 10 15 <210> 1052 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Fc domain attached at Position 15 of the C-terminus <400> 1052 Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 <210> 1053 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 1053 Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr Tyr 1 5 10 <210> 1054 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 1054 Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr 1 5 <210> 1055 <211> 757 <212> DNA <213> Artificial <220> <221> CDS <222> (4)..(747) <223> <400> 1055 cat atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc 48 Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 1 5 10 15 ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 20 25 30 ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg 144 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 35 40 45 agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg 192 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 50 55 60 gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc 240 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 65 70 75 acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg 288 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 80 85 90 95 aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc 336 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 100 105 110 ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca 384 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 115 120 125 cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag 432 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 130 135 140 gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc 480 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 145 150 155 gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg 528 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 160 165 170 175 cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc 576 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 180 185 190 acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc 624 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 195 200 205 gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc 672 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 210 215 220 ctg tct ccg ggt aaa ggt gga ggt ggt ggt gac ttc ctg ccg cac tac 720 Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr 225 230 235 aaa aac acc tct ctg ggt cac cgt ccg taatggatcc 757 Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro 240 245 <210> 1056 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial <400> 1056 Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 1 5 10 15 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 65 70 75 80 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 195 200 205 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 210 215 220 Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys 225 230 235 240 Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro 245 <210> 1057 <211> 761 <212> DNA <213> Artificial <220> <221> CDS <222> (4)..(747) <223> <400> 1057 cat atg gac ttc ctg ccg cac tac aaa aac acc tct ctg ggt cac cgt 48 Met Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg 1 5 10 15 ccg ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgc cca 96 Pro Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 20 25 30 gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc cca aaa 144 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 35 40 45 ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg 192 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 50 55 60 gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac 240 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 65 70 75 gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag 288 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 80 85 90 95 cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac 336 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 100 105 110 cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa 384 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 115 120 125 gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag 432 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 130 135 140 ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg 480 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 145 150 155 acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc 528 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 160 165 170 175 agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac 576 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 180 185 190 tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc 624 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 195 200 205 tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc 672 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 210 215 220 ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag 720 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 225 230 235 aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc gcgg 761 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 240 245 <210> 1058 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial <400> 1058 Met Asp Phe Leu Pro His Tyr Lys Asn Thr Ser Leu Gly His Arg Pro 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 20 25 30 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 35 40 45 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 50 55 60 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 65 70 75 80 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 85 90 95 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 100 105 110 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 115 120 125 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 130 135 140 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 145 150 155 160 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 165 170 175 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 180 185 190 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 195 200 205 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 210 215 220 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 225 230 235 240 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 245 <210> 1059 <211> 763 <212> DNA <213> Artificial <220> <221> CDS <222> (4)..(747) <223> <400> 1059 cat atg gac aaa act cac aca tgt cca cct tgt cca gct ccg gaa ctc 48 Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 1 5 10 15 ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc 96 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 20 25 30 ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg 144 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 35 40 45 agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg 192 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 50 55 60 gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc 240 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 65 70 75 acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg 288 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 80 85 90 95 aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc 336 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 100 105 110 ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca 384 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 115 120 125 cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag 432 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 130 135 140 gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc 480 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 145 150 155 gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg 528 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 160 165 170 175 cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc 576 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 180 185 190 acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc 624 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 195 200 205 gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc 672 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 210 215 220 ctg tct ccg ggt aaa ggt gga 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acc cct gag gtc aca tgc gtg 192 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 50 55 60 gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac 240 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 65 70 75 gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag 288 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 80 85 90 95 cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac 336 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 100 105 110 cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa 384 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 115 120 125 gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag 432 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 130 135 140 ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg 480 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 145 150 155 acc aag aac cag gtc agc ctg acc 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aac aaa gcc ctc cca gcc 336 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 100 105 110 ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca 384 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 115 120 125 cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac cag 432 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 130 135 140 gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc 480 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 145 150 155 gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg 528 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 160 165 170 175 cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc 576 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 180 185 190 acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc 624 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 195 200 205 gtg atg cat gag gct ctg cac 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acc ctg tgc ggt gga ggc ggt 48 Met Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 ggg gac aaa ggt gga ggc ggt ggg gac aaa act cac aca tgt cca cct 96 Gly Asp Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 20 25 30 tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtt ttc ctc ttc ccc 144 Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 35 40 45 cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca 192 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 50 55 60 tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac 240 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 65 70 75 tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg 288 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 80 85 90 95 gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc 336 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 100 105 110 ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc 384 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 115 120 125 aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa 432 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 130 135 140 ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat 480 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 145 150 155 gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc 528 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 160 165 170 175 tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag 576 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 180 185 190 aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc 624 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 195 200 205 ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg 672 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 210 215 220 aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac 720 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 225 230 235 acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa taatggatcc 763 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 240 245 250 <210> 1070 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial <400> 1070 Met Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Asp Lys Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 35 40 45 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 50 55 60 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 65 70 75 80 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 85 90 95 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 100 105 110 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 115 120 125 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 130 135 140 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 145 150 155 160 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 165 170 175 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 180 185 190 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 195 200 205 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 210 215 220 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 225 230 235 240 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 245 250 <210> 1071 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 1071 Cys Gly Arg Glu Cys Pro Arg Leu Cys Gln Ser Ser Cys 1 5 10 <210> 1072 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <400> 1072 Cys Asn Gly Arg Cys Val Ser Gly Cys Ala Gly Arg Cys 1 5 10 <210> 1073 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 1073 Cys Leu Ser Gly Ser Leu Ser Cys 1 5 <210> 1074 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 1074 Asn Gly Arg Ala His Ala 1 5 <210> 1075 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <400> 1075 Cys Asn Gly Arg Cys 1 5 <210> 1076 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 1076 Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys 1 5 <210> 1077 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <400> 1077 Cys Gly Ser Leu Val Arg Cys 1 5 <210> 1078 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 1078 Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg 1 5 <210> 1079 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 1079 Gly Asp Leu Asp Leu Leu Lys Leu Arg Leu Thr Leu 1 5 10 <210> 1080 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 1080 Gly Asp Leu His Ser Leu Arg Gln Leu Leu Ser Arg 1 5 10 <210> 1081 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 1081 Arg Asp Asp Leu His Met Leu Arg Leu Gln Leu Trp 1 5 10 <210> 1082 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 1082 Ser Ser Asp Leu His Ala Leu Lys Lys Arg Tyr Gly 1 5 10 <210> 1083 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 1083 Arg Gly Asp Leu Lys Gln Leu Ser Glu Leu Thr Trp 1 5 10 <210> 1084 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 1084 Arg Gly Asp Leu Ala Ala Leu Ser Ala Pro Pro Val 1 5 10 <210> 1085 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <400> 1085 Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Val Ala Asp Asp Asn Gly Met Cys Val 1 5 10 15 Thr Glu Ala Gln 20 <210> 1086 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 1086 Gly Trp Asp Glu Cys Asp Val Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 1 5 10 15 Ala Gly Val <210> 1087 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 1087 Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu 1 5 10 15 <210> 1088 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 1088 Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Glu Ser Asp Val Trp Gly Arg Cys Leu 1 5 10 15 <210> 1089 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 1089 Gly Gly Asn Glu Cys Asp Ile Ala Arg Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 1 5 10 15 Glu Arg Leu <210> 1090 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <400> 1090 Arg Gly Trp Val Glu Ile Cys Ala Ala Asp Asp Tyr Gly Arg Cys Leu 1 5 10 15 <210> 1091 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa = any amino acid <400> 1091 Cys Leu Arg Ser Gly Xaa Gly Cys 1 5 <210> 1092 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2, 3, 8)..(9) <223> Xaa = any amino acid. <400> 1092 Cys Xaa Xaa His Trp Gly Phe Xaa Xaa Cys 1 5 10 <210> 1093 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <221> misc_feature <222> (2)..(4) <223> Xaa = any amino acid <400> 1093 Cys Xaa Pro Xaa Cys 1 5 <210> 1094 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 1094 Cys Arg Arg His Trp Gly Phe Glu Phe Cys 1 5 10 <210> 1095 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 1095 Ser Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Ser 1 5 10 <210> 1096 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 1096 Cys Ser Leu His Trp Gly Phe Trp Trp Cys 1 5 10 <210> 1097 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <400> 1097 Trp His Trp Arg His Arg Ile Pro Leu Gln Leu Ala Ala Gly Arg 1 5 10 15 <210> 1098 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 1098 Leu Lys Thr Pro Arg Val 1 5 <210> 1099 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <400> 1099 Asn Thr Leu Lys Thr Pro Arg Val 1 5 <210> 1100 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <400> 1100 Asn Thr Leu Lys Thr Pro Arg Val Gly Gly Cys 1 5 10 <210> 1101 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 1101 Lys Asp Lys Ala Thr Phe 1 5 <210> 1102 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 1102 Lys Asp Lys Ala Thr Phe Gly Cys His Asp 1 5 10 <210> 1103 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BETA 2GP1 Ab BINDING <400> 1103 Lys Asp Lys Ala Thr Phe Gly Cys His Asp Gly Cys 1 5 10 <210> 1104 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <400> 1104 Thr Leu Arg Val Tyr Lys 1 5 <210> 1105 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <400> 1105 Ala Thr Leu Arg Val Tyr Lys Gly Gly 1 5 <210> 1106 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <400> 1106 Cys Ala Thr Leu Arg Val Tyr Lys Gly Gly 1 5 10 <210> 1107 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <400> 1107 Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu 1 5 10 <210> 1108 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <400> 1108 Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly 1 5 10 <210> 1109 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial <400> 1109 Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu 1 5 10 15 Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu 20 25 <210> 1110 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial <400> 1110 gttgaaccga actgtgacat ccatgttatg tgggaatggg aatgttttga acgtctg 57 <210> 1111 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial <400> 1111 cagacgttca aaacattccc attcccacat aacatggatg tcacagttcg gttcaac 57 <210> 1112 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial <400> 1112 ccgcggatcc attacggacg gtgacccaga gaggtgtttt tgtagtgcgg caggaagtca 60 ccaccacctc cacctttacc c 81 <210> 1113 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial <220> <221> CDS <222> (1)..(57) <223> <400> 1113 gtt gaa ccg aac tgt gac atc cat gtt atg tgg gaa tgg gaa tgt ttt 48 Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 1 5 10 15 gaa cgt ctg 57 Glu Arg Leu <210> 1114 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <400> 1114 Val Glu Pro Asn Cys Asp Ile His Val Met Trp Glu Trp Glu Cys Phe 1 5 10 15 Glu Arg Leu <210> 1115 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial <400> 1115 ccgcggatcc attagcacag ggtgaaaccc cagtgggtgg tgcaaccacc acctccacct 60 ttaccc 66 <210> 1116 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial <400> 1116 gaataacata tgtgcaccac ccactggggt ttcaccctgt gcggtggagg cggtggggac 60 aaa 63 <210> 1117 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial <400> 1117 gaataacata tggacttcct gccgcactac aaaaacacct ctctgggtca ccgtccgggt 60 ggaggcggtg gggacaaaac t 81 <210> 1118 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial <400> 1118 ccgcggatcc attacagcgg cagagcgtac ggctgccagt aacccggggt ccattcgaaa 60 ccaccacctc cacctttacc c 81 <210> 1119 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial <400> 1119 gaataacata tgttcgaatg gaccccgggt tactggcagc cgtacgctct gccgctgggt 60 ggaggcggtg gggacaaaac t 81 <210> 1120 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial <400> 1120 atttgattct agaaggagga ataacatatg gacaaaactc acacatgt 48 <210> 1121 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial <400> 1121 gtcacagttc ggttcaacac caccaccacc acctttaccc ggagacaggg a 51 <210> 1122 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial <400> 1122 tccctgtctc cgggtaaagg tggtggtggt ggtgttgaac cgaactgtga catc 54 <210> 1123 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial <400> 1123 ccgcggatcc tcgagttaca gacgttcaaa acattccca 39 <210> 1124 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial <400> 1124 atttgattct agaaggagga ataacatatg gttgaaccga actgtgac 48 <210> 1125 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial <400> 1125 acatgtgtga gttttgtcac caccaccacc acccagacgt tcaaaacatt c 51 <210> 1126 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial <400> 1126 gaatgttttg aacgtctggg tggtggtggt ggtgacaaaa ctcacacatg t 51 <210> 1127 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial <400> 1127 ccgcggatcc tcgagttatt tacccggaga cagggagag 39

Claims (12)

  1. 다음 화학식의 화합물로 이루어진, 빈혈을 치료하기 위한 조성물
    ( X 1 ) a -F 1 -( X 2 ) b
    이 식에서,
    F 1 은 SEQ ID NO : 2 의 아미노산 서열로 이루어진 IgG1 Fc 도메인이고 ;
    X 1 및 X 2 는 각각 독립적으로 -(L1)c-P1 및 -(L1)c-P1-(L2)d-P2 중에서 선택한 것이고 ;
    P 1 및 P 2 는 각각 독립적으로 하기의 표 5 에서 선택한 EPO-유사 펩티드 서열이고 ;
    L 1 및 L 2 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 링커이고
    (Gly)4 ;
    (Gly)5 ;
    poly(Gly-Ala) ;
    polyalanines ;
    (Gly)3Lys(Gly)4 (SEQ ID NO : 333) ;
    (Gly)3AsnGlySer(Gly)2 (SEQ ID NO : 334) ;
    (Gly)3Cys(Gly)4 (SEQ ID NO : 335) ;
    GlyProAsnGlyGly (SEQ ID NO : 336) ; 및
    -NH-(CH2)S-C(O)-,
    여기에서, s 는 2-20 이고, 상기 -NH-(CH2)S-C(O)-
    링커는 저급 C1 -6 알킬, 저급 아실, 할로겐, CN, NH2 및
    페닐 중에서 선택한 입체 장애를 가지지 않는 기로
    치환될 수 있고 ;
    a 및 b 중 적어도 하나가 1 인 경우에, a, b, c 및 d 는 각각 독립적으로 0 또는 1 이며 ;
    상기 "펩티드" 는 2 내지 40 개의 아미노산으로 이루어진 분자를 나타내며, X1 및 X2 은 둘 다 천연 단백질이 아니다
    표 5
    Figure 112007024061767-PAT00080
    Figure 112007024061767-PAT00081
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 다음 화학식의 화합물로 이루어짐을 특징으로 하는 조성물 : X1-F1 또는 F1-X2.
  3. 제 1 항에 있어서, 다음 화학식의 화합물로 이루어짐을 특징으로 하는 조성물 : F1-(L1)C-P1.
  4. 제 1 항에 있어서, 다음 화학식의 화합물로 이루어짐을 특징으로 하는 조성물 : F1-(L1)C-P1-(L2)d-P2.
  5. SEQ ID NO : 15, 17, 19 및 21 중에서 선택한 누클레오티드 서열로 이루어진, 제 1 항에 기재되어 있는 화합물을 코드하는 DNA.
  6. 제 5 항의 DNA 를 포함하는 발현 벡터.
  7. 제 6 항의 발현 벡터를 포함하는 E.coli 세포.
  8. 다음 단계를 포함하는, EPO-유사 화합물을 제조하는 방법
    a) 제 1 항에 기재되어 있는 표 5 중에서 선택한 EPO-유사 펩티드
    서열을 선택하는 단계 ; 및
    b) 선택한 펩티드 또는 펩티드들의 아미노산 서열과 SEQ ID NO : 2 의
    아미노산 서열로 이루어진 IgG1 Fc 도메인을 공유결합시킴을
    포함하는 EPO-유사 화합물을 제조하는 단계.
  9. 제 8 항에 있어서, 펩티드는 파지 디스플레이 라이브러리, E.coli 디스플레이 라이브러리, 리보솜 라이브러리 또는 화학적 펩티드 라이브러리의 스크리닝을 포함하는 방법으로 선택함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 제조된 화합물은 다음 화학식으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법
    ( X 1 ) a -F 1 -( X 2 ) b
    이 식에서,
    F 1 은 SEQ ID NO : 2 의 아미노산 서열로 이루어진 IgG1 Fc 도메인이고 ;
    X 1 및 X 2 는 각각 독립적으로 -(L1)c-P1 및 -(L1)c-P1-(L2)d-P2 중에서 선택한 것이고 ;
    P 1 및 P 2 는 각각 독립적으로 제 1 항에 기재되어 있는 표 5 에서 선택한 EPO-유사 펩티드 서열이고 ;
    L 1 및 L 2 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 링커이며
    (Gly)4 ;
    (Gly)5 ;
    poly(Gly-Ala) ;
    polyalanines ;
    (Gly)3Lys(Gly)4 (SEQ ID NO : 333) ;
    (Gly)3AsnGlySer(Gly)2 (SEQ ID NO : 334) ;
    (Gly)3Cys(Gly)4 (SEQ ID NO : 335) ;
    GlyProAsnGlyGly (SEQ ID NO : 336) ; 및
    -NH-(CH2)S-C(O)-,
    여기에서, s 는 2-20 이고, 상기 -NH-(CH2)S-C(O)-
    링커는 저급 C1 -6 알킬, 저급 아실, 할로겐, CN, NH2 및
    페닐 중에서 선택한 입체 장애를 가지지 않는 기로
    치환될 수 있고 ;
    a 및 b 중 적어도 하나가 1 인 경우에, a, b, c 및 d 는 각각 독립적으로 0 또는 1 이다.
  11. 제 10 항에 있어서, 제조된 화합물은 다음 화학식으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법 : X1-F1 또는 F1-X2.
  12. 제 10 항에 있어서, 제조된 화합물은 다음 화학식으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법 : F1-(L1)C-P1 또는 F1-(L1)C-P1-(L2)d-P2.
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