JP6253578B2 - 阻害性抗第xii/xiia因子モノクローナル抗体及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
−それはマウスFXII/FXIIaを結合する;
−(a)配列番号2の位置398のアスパラギン残基はリジンと置換され;又は(b)配列番号2の位置438のイソロイシン残基はアラニンと置換される、配列番号2を含んでなるポリペプチド又はその関連フラグメントへの抗体の結合レベルは、前記置換のない配列番号2を含んでなる対応するポリペプチド又はその関連フラグメントへのタンパク質の結合レベルより低い;
−それは配列番号4の配列と85%以上同一の重鎖可変(vH)領域を含む;
−それは配列番号5の配列と85%以上同一の軽鎖可変(vL)領域を含む;
−それは配列番号6の配列と少なくとも80%同一の重鎖CDR1、及び/又は配列番号7の配列と少なくとも60%同一の重鎖CDR2、及び/又は配列番号9の配列と少なくとも80%同一である重鎖CDR3を含む;
−それは配列番号11と少なくとも50%同一の軽鎖CDR1、及び/又は配列番号12の軽鎖CDR2、及び/又は配列A−X1−W−X2−X3−X4−X5−R−X6−X7の軽鎖CDR3を含み、ここでX1はA又はSであり得て、X5はL又はVであり得て、他のXnsはいずれのアミノ酸であってよい(配列番号14)。
−それはヒト第XIIa−β因子を10-8Mより多いKDで結合する。
−それはヒト第XIIa−β因子に結合するためにインフェスチンと、特にインフェスチン−4と競合する。
−それはヒトIgG又はその変異体、好ましくはIgG4又はその変異体である。
(i)人工表面は対象の少なくとも80%の血液量に曝露され、そして人工表面は少なくとも0.2m2であり又は
(ii)人工表面は対象の体外での採血容器であり又は
(iii)人工表面は、ステント、弁、管腔内カテーテル、又は体内血液ポンプ支援システム(system for internal assisted pumping of blood)である。
(a)心臓、
(b)大動脈、大動脈弓、頚動脈、冠動脈、腕頭動脈、椎骨脳底動脈循環、頭蓋内動脈、腎動脈、肝動脈、腸間膜動脈、及び/又は心臓への頭蓋の動脈系の血管から選択される少なくとも1つの血管、
(c)患者が既知の中隔欠損を有する場合の静脈血管;
の少なくとも1つとの接触を含み、
そして医療処置は、少なくとも1つの標的臓器中に虚血をもたらし得る体内の少なくとも1つの上記血管中の少なくとも1つの塞栓(embolus)の解放、及び医療処置の前、中及び/又は後の抗体又はその抗原結合フラグメントの投与を含む。
配列番号1:ヒトFXII配列
配列番号2:マウスFXII配列
配列番号3:ラットFXII配列
配列番号4:3F7vH配列
配列番号5:3F7vL配列
配列番号6:3F7重鎖CDR1(HCDR1)
配列番号7:3F7重鎖CDR2(HCDR2)
配列番号8:種々の3F7重鎖CDR2
配列番号9:3F7重鎖CDR3(HCDR3)
配列番号10:種々の3F7重鎖CDR3
配列番号11:3F7軽鎖CDR1(LCDR1)
配列番号12:3F7軽鎖CDR2(LCDR2)
配列番号13:3F7軽鎖CDR3(LCDR3)
配列番号14:種々の3F7軽鎖CDR3
配列番号15:3F7重鎖停止鋳型H1
配列番号16:オリゴヌクレオチド変異原性トリマーミックス3F7 H1
配列番号17:3F7重鎖停止鋳型H2
配列番号18:オリゴヌクレオチド変異原性トリマーミックス3F7 H2
配列番号19:3F7重鎖停止鋳型H3.1
配列番号20:オリゴヌクレオチド変異原性トリマーミックス3F7 H3.1
配列番号21:3F7重鎖停止鋳型H3.2
配列番号22:オリゴヌクレオチド変異原性トリマーミックス3F7 H3.2
配列番号23:3F7軽鎖停止鋳型L1
配列番号24:オリゴヌクレオチド変異原性トリマーミックス3F7 L1
配列番号25:3F7軽鎖停止鋳型L3.1
配列番号26:オリゴヌクレオチド変異原性トリマーミックス3F7 L3.1
配列番号27:3F7軽鎖停止鋳型H3.2
配列番号28:オリゴヌクレオチド変異原性トリマーミックス3F7 L3.2
配列番号29:VR119重鎖CDR2
配列番号30:VR112重鎖CDR2
配列番号31:VR115重鎖CDR2
配列番号32:VR110重鎖CDR2
配列番号33:VR107重鎖CDR2
配列番号34:VR108重鎖CDR2
配列番号35:VR103重鎖CDR2
配列番号36:VR101重鎖CDR2
配列番号37:VR109重鎖CDR2
配列番号38:VR99重鎖CDR2
配列番号39:VR149重鎖CDR3
配列番号40:VR167重鎖CDR3
配列番号41:VR148重鎖CDR3
配列番号42:VR159重鎖CDR3
配列番号43:VR160重鎖CDR3
配列番号44:VR24軽鎖CDR1
配列番号45:VR06軽鎖CDR1
配列番号46:VR16軽鎖CDR1
配列番号47:VR05軽鎖CDR1
配列番号48:VR12軽鎖CDR1
配列番号49:VR10軽鎖CDR1
配列番号50:VR14軽鎖CDR1
配列番号51:VR17軽鎖CDR1
配列番号52:VR31軽鎖CDR3
配列番号53:VR29軽鎖CDR3
配列番号54:VR27軽鎖CDR3
配列番号55:VR39軽鎖CDR3
配列番号56:VR46軽鎖CDR3
配列番号57:VR41軽鎖CDR3
配列番号58:VR38軽鎖CDR3
配列番号59:VR58軽鎖CDR3
配列番号60:VR62軽鎖CDR3
配列番号61:VR53軽鎖CDR3
配列番号62:VR52軽鎖CDR3
配列番号63:VR63軽鎖CDR3
配列番号64:配列決定プライマーCH1Rev
配列番号65:配列決定プライマーpLacPCRfw
配列番号66:配列決定プライマーGlllstumprev
配列番号67:配列決定プライマーKpaCLfwd
配列番号68:配列決定プライマーLdaCLfwd
配列番号69:配列決定プライマーPUCrev
配列番号70:配列決定プライマー3254
配列番号71:配列決定プライマーSeqCLlambda
配列番号72:配列決定プライマーSeqCH1
配列番号73:VR115のvH配列
配列番号74:VR112のvH配列
配列番号75:VR24のvL配列
配列番号76:VR110のvH配列
配列番号77:VR119のvH配列
(a)配列番号5又は配列番号75のvL領域と組み合わせた配列番号4のvH領域;
(b)配列番号5又のvL領域と組み合わせた配列番号4、73、74、76又は77のいずれかのvH領域。
(i)人工表面は対象の少なくとも80%の血液量に曝露され、そして人工表面は少なくとも0.2m2であり又は
(ii)人工表面は対象の体外での採血容器であり又は
(iii)人工表面は、ステント、弁、管腔内カテーテル、又は体内血液ポンプ支援システムである。
(i)増加せず;及び/又は
(ii)下記によって測定される。
a)Dukeによる耳又は指先出血時間を介して、そしてここで該耳又は指先出血時間は10分より長くなく又は
b)Ivyの方法により、そしてここで出血時間は10分より長くなく又は
c)Markの方法により、そして出血時間は4分より長くない。
i)心肺バイパスを必要とするいかなる処置又は
ii)体外膜型酸素化を介する血液酸素化又は
iii)内部支援血液ポンプ又は
iv)血液透析又は
v)血液体外濾過又は
vi)動物又はヒト対象で後期使用のためのいかなるリポジトリへの採血又は
vii)1つ又は複数の管腔内カテーテルの使用又は
viii)1つ又は複数のステントの使用又は
ix)1つ又は複数の人工心臓弁の使用
であってよい。
i)供血過程前及び/又は中に供血者に投与又は
ii)採血リポジトリ中の血液と混合又は
iii)血液がヒト又は動物受血者に投与される前、中、及び/又は後に受血者に投与する。
(a)心臓、
(b)大動脈、大動脈弓、頚動脈、冠動脈、腕頭動脈、椎骨脳底動脈循環、頭蓋内動脈、腎動脈、肝動脈、腸間膜動脈、及び/又は心臓への頭蓋の動脈系の血管から選択される少なくとも1つの血管、
(c)患者が既知の中隔欠損を有する場合の静脈血管;
の少なくとも1つとの接触を含み、
そしてここで医療処置は、少なくとも1つの標的臓器に虚血をもたらし得る体内の少なくとも1つの上記血管中の少なくとも1つの塞栓の解放、及び医療処置の前、中、及び/又は後の抗体又はその抗原結合フラグメントの投与を含む。
(a)脳、及びここで患者は、下記を有し、有していて、又はそのリスクがあり:
(i)無症状性脳虚血又は
(ii)非血栓溶解性物質に起因する脳卒中;及び/又は
(b)心臓、腎臓、肝臓;及び/又は胃腸管臓器:であってよい。
al., eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 及び医薬品添加剤便覧(2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assocを参照されたい)に十分記載されている。特に、発明の抗体を含む医薬組成物は、凍結乾燥又は安定な可溶性形態で製剤化できる。ポリペプチドは、当技術分野で公知の種々の手順によって凍結乾燥され得る。凍結乾燥製剤は、注射用滅菌水又は滅菌生理食塩水溶液などの1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤の添加による、使用に先立って再構成される。
特に明示しない限り、すべての用語は慣用的な用法に従って使用される。
Res 12, 387)が市販され、ここではアラインメントは、例えば、デフォルトパラメータを備えたGAP又はBESTFIT、又はその後継を用いて作成できる。Altschul et al
(J. Mol. Biol. (1990) 215, 403)による原記載である、しかしギャップドアラインメント(Blast 2)を含むように更にリファインされた、EBI, NCBIなどの種々の情報源から入手可能なBlastアルゴリズムはまた、アラインメントを作成し得てそして2つの配列間の%同一性を算出し得る。
ヒトFXIIaのアミド分解活性を効果的に阻害できる、DYAXのFab−ベースファージディスプレイライブラリーから完全ヒト抗体を分離すること。
rHA−インフェスチン−4(FXIIaアミド分解活性の阻害剤)は、Drs. Thomas Weimer, Holger Lind, and Stefan Schmidbauer (CSL Behring)によって提供された。ヒトFXII、FXIIa、及びFXIIa−βはEnzyme Research Laboratories (supplied by Banksia Scientific, Qld, Australia)から購入した。発色基質S−2303はChromogenix (supplied by Abacus ALS) 製であった。スルホ−NHS−SS−ビオチン及びTMB基質溶液はPierce製であった。酵素及びM13−KO7ヘルパーファージはNew England Biolabs製であった。MaxisorpイムノプレートはNunc製であった。Dynabeads M-280 ストレプトアビジンはInvitrogen Corp製であった。Twin tecスカーテッド96ウェルPCRプレートはEppendorf製であった。TaqDNAポリメラーゼはScientifix製であった。ExoSAP-ItはGE Healthcareから提供された。BigDyeターミネーター配列決定キットはApplied Biosystems製であった。抗ヒトFXII抗体(OT−2)はSanquin (Amsterdam, Netherlands)製であった。
1)ファージパンニング法
ヒトFabベースファージディスプレイライブラリー(Dyax Corp. Cambridge, MA)を用いて、ビオチニル化FXIIa−βをスクリーニングした。各選択ラウンドを開始するのに先立って、抗体ライブラリーを、PBS中500μLの4%ミルクと室温(RT)で1時間プレインキュベートした。100μLアリコートのM280ストレプトアビジンビーズを3μgのビオチニル化FXIIa−βで4℃にて一夜コーティングし、その後PBS/0.05%のTween20(PBST)中で3回、そしてKingFisher磁粉処理器(Thermo Fisher Scientific)を用いてPBS中で1回洗浄した。ビーズをDynal磁性粒子分離機(MPS)(Invitrogen Corp.)を用いて集め、PBS中1mLの2%ミルクで再懸濁し、そしてRTで1時間転倒した。ブロックビーズはMPSを用いて集め、そしてラウンド1は、5.5x1012コロニー形成単位(cfu)のファージを1mLの全容積中固定化FXIIa−βとインキュベートすることによって、RTで20分間行った。インキュベーション後ビーズを集めて、そしてKingfisherを用いてPBSTで10回洗浄し、続いてPBS中で2回手動洗浄した。最後に、ビーズを500μLPBS中で再懸濁しそしてラウンド1の生産量(トータルで凡そ0.5x108cfu)と命名した。ラウンド1の生産量ファージは、次いで6mlのTG1培養液を半分(250μL)のビーズと37℃において250rpmで振盪して30分間感染することにより増幅した。1mLの感染培養液を除去して4℃で保存し、そして2.5x1010pfuのM13KO7ヘルパーファージを残りの5mLの培養液に加え、続いて振盪せずに37℃において更なるインキュベーションを行った。増幅は30mLの2xYT培地(100μg/mLのアンピシリン及び50μg/mLのカナマイシン含有)の添加及び30℃のインキュベーションによって完了させた。増幅後、細菌ペレットは4000rpmで30分間の遠心分離によって回収し、そしてファージは1:5容積のNaCl−PEG溶液(20%PEG8000、2.5MNaCl)の添加及び60分間氷上でインキュベーション後に得られた培地から沈殿させた。沈殿物は1mLPBSで再懸濁し、細菌デブリはベンチトップ遠心機を用いて8000rpmで10分間遠心することにより除き、そしてファージは再び上記のように沈殿させた。最終のファージペレットはPBS中1mLの全量で再懸濁し、そして次のラウンドの選択のために投入量として使用するように力価決定した。 ラウンド2及び3はラウンド1で記載のように実施した。ラウンド3に続いて、クローンのパイロット規模選択を、そしてFXIIa−βへの結合のための予備解析をELISAによって行った。
ラウンド3生産量クローンの予備スクリーニングはFabファージELISAによって行われた。コロニーは選別し、そして2%グルコース及び100μg/mLのアンピシリンを含有する120μLの2xYT培地へ植菌した。これらは37℃において250rpmで振盪(Infors Supershaker) し、そして「マスタープレート」と命名した。これらの培養液を使用して深いウェルプレート中に100μLの2xYT/100μg/mLアンピシリンを植菌し、そしてプレートを37℃において700rpmで凡そ0.5のOD600までインキュベートした。次いで100μLのヘルパーファージを0.5x1010pfuの最終濃度まで加え、そしてプレートを振盪せずに37℃で30分間インキュベートした。2xYT 培地(100μg/mLのアンピシリン及び50μg/mLのカナマイシン含有)をレスキュー培養液に加えて、25μg/mLのカナマイシンの最終濃度をもたらし、続いて振盪(650rpm)しながら30℃で一夜インキュベーションした。得られた培養液は30分間600gでスピンし、そして上清をファージELISAに使用した。
シングルウェルFabファージELISAでFXIIaに反応性を認めた12クローンを、更に競合ELISAにおいてFXIIaへの反応性を試験した。簡潔には、培養上清(前項を参照)のファージタイターを先ずタイトレーションELISAを用いて決定した。タイトレーションELISAのために、Nuncイムノプレートを、4℃において1μg/mLのPBS中FXIIaの100μL/ウェルで一夜コーティングした。PBS単独でコーティングした陰性対照ウェルをも含めた。次いでウェルを200μLの5%スキムミルク/PBSTにより37℃において2時間ブロックし、そしてPBS/0.05%のTween20(PBST)で3x洗浄した。50μLのファージ上清を1%スキムミルク/PBSTで4倍直列に希釈して、そして各希釈の100μLをブロックプレートに加えた。振盪しながらRTで1.5hrインキュベーション後、次いでプレートをPBSTで5回手動洗浄し、そしてELISAプロトコールの残りは本質的に前項に記載のように続けた。データはS字曲線当てはめによりKaleidaGraphソフトウェアを用いてプロットし、そしてEC50値を記録した。
Fabクローン3F7及び3H4のアミノ酸配列を決定するために、5mLの一夜培養を5μLの「マスタープレート」培養液を用いて開始し、そしてプラスミドをQiagen miniprepキットを用いて分離した。FabカセットDNAは、CH1Rev及びpLacPCRfwプライマーを用いて配列決定した(表2)。配列決定反応及び電気泳働を、メルボルン大学の病理部のDNA配列決定施設で実施した。配列はSeqMan(Lasergene)を用いて解析しそして100%同一であることを認め、それ故にFXIIaへの結合に対してインフェスチン−4と競合する能力を備えた単一抗体(3F7)をパンニングから得た。
3F7mAbがFXIIaアミド分解活性をインビトロアッセイで阻害するかを評価するために、3F7Fab−ファージを完全長ヒトIgG4/λ抗体へ再フォーマットし、そして実施例3に記載されたプロトコールを用いて精製した。簡潔に、1μg/mLのFXIIaを、rHA−インフェスチン−4、3F7mAb又は対照mAb(抗ヒトGCSFR抗体C1.2)の存在又は不存在下に、160μLの容量で37℃において5分間Nuncイムノプレートでインキュベートした。40μLの基質(4mMのS−2302)を加えて、そしてプレートを更に37℃において15分間インキュベートした。反応を40μLの20%酢酸の添加によって停止し、そして色変化を450nmでプレートリーダにおいて検出した。データはS字曲線当てはめによるKaleidaGraphソフトウェアを用いてプロットし、そしてEC50値を記録した。図2に示すように、3F7抗体がFXIIaアミド分解活性を効果的に阻害することを見出した。
3F7の親和性成熟の目的は、親抗体よりも高い親和性のヒトFXIIaに結合できる3F7mAb変異体を同定し、そして特性化することであった。より高い親和性変異体は、FXIIaアミド分解活性の阻害改善を示す可能性を有する。Fab−ファージ親和性成熟ライブラリーの生成方法(下記のライブラリー構築参照)は、次いでトランスフォーメーションのための二本鎖型を作るように伸長するssDNA鋳型にアニーリングする縮退オリゴヌクレオチドによって決まる。ライブラリーのサイズはトランスフォーメーション効率、及び使用プライマーの縮重によって決まる。使用プライマー(下記参照)は19のアミノ酸の組み合わせ(システインなしで)をカバーした。一度に6アミノ酸残基をターゲッティングするライブラリーをデザインした。6残基に対して三量体オリゴヌクレオチドを用いる理論的多様性は196=4.7x107である。
各ファージミドに対して、生殖細胞系停止鋳型は、CDR−L2を除いた全CDR中の18コドン(6アミノ酸残基)をTAA停止コドンと交換することによって作成した。構築物の線形デザインは以下:NcoI−VL−CL−リンカー−VH−SalIのとおりである。ファージディスプレイのための残存エレメントを含有するファージディスプレイpTacベクターへのクローニングのために、側面NcoI及びSalI部位が含まれた。3F7H1、3F7H2、3F7H3.1及び3F7H3.2(重鎖可変領域)及び3F7L1、3F7L3.1、3F7L3.2(軽鎖可変領域)と命名した停止鋳型バージョンをGeneArtによって作り出し、それぞれ図3及び4に示す。
ライブラリーは、pTac−3F7Fabの「停止鋳型」バージョンを用いてSidhu et
al. (新規な結合ペプチドの選択のためのファージディスプレイ。Methods in Enzymology, 2000, vol. 238, p.333-336) によって記載された方法を用いて構築した。各停止鋳型は、所望の部位で停止コドンを同時に修復し突然変異を導入するためにデザインした変異原性オリゴヌクレオチド(表4)を用いて、Kunkel変異誘発法(Kunkel et al., 表現型選択なしに迅速そして効率的な部位特異的変異誘発。Methods in Enzymology, 1987, vol. 154, p. 367-382) のための鋳型として使用した。変異誘発反応を、エレクトロポレーションによって大腸菌SS320に導入し、そしてファージ産生はM13−KO7ヘルパーファージの添加で開始した。30℃で一夜増殖後、ファージをPEG/NaClを用いる沈殿によって回収した。変異誘発効率を各ライブラリーからランダムに選別した12クローンの配列決定によって評価し、そして50から100%まで変動した。各ライブラリーは0.75−3.75x109の個別のクローンを含有した。プライマー3254(表2)を用いてライブラリーL1、L3.1及びL3.2からクローンの配列を決定し、そしてプライマーSeqCLλ(表2)を用いてライブラリーH1、H2、H3.1及びH3.2からクローンの配列を決定した。
ライブラリーを、ビオチニル化FXIIa−βの濃度を減少させながら5ラウンドの選択を通して繰り返した。標的濃度は、ラウンド1の40nMからラウンド5の4pMまで各ラウンドとともに10倍低減した。パンニングはビオチニル化FXIIa−βにより溶液中で実施した。ファージサンプルは、PBST中4%ミルク(又は標的のないブランクサンプルを作るのに4%ミルク/PBST単独)で希釈した抗原とRTで1時間回転しながらインキュベートした。Dynal M-280 ストレプトアビジン磁性ビーズを、5%スキムミルク/PBSで水平振盪しながら37℃で30分間ブロックした。ビーズを、MPSを用いて集め、そしてファージ/抗原混合物を30分間加えた。次いでビーズをPBST (KingFisher Long Wash)中で10回洗浄し、続いてPBS中で手動洗浄した。最後にビーズを、500μLの50mMDTT中で再懸濁し、そして中水平振盪しながら37℃で30分間インキュベートした。溶出ファージを集めて、そして170μLの中性緩衝液(0.351gL−システイン+5mgBSAを1MのTrisでpH8の5mLに作り上げた)に加えた。330μLの溶出ファージを次のラウンドの投入量として使用した。各ラウンドの選択の濃縮度は、標的vs.ブランクサンプルについて選択された溶出ファージとして算出した。
パンニングの完了の時点で、多くのファージクローンを各濃縮ライブラリーから選択し、そして上記に詳述したプライマーを用いて配列決定した(ライブラリー構築)。次いで各ライブラリーから特有のクローンを配列に基づいて選択し、そして結合解析のために完全ヒトIgG4/λ抗体に再フォーマットした。親和性成熟変異体を先ず、親の3F7と比べて結合親和性を評価するために未精製細胞培養上清としてBiacoreを用いてスクリーニングした(実施例4(1)に記載)。表5は3F7よりもFXIIa−βに対して高い結合親和性を有することが見出された抗体をリストアップする。最も高い親和性クローンは、重鎖CDR2及び軽鎖CDR1領域から由来する傾向があった。
1)哺乳動物発現ベクター構築
哺乳動物発現ベクターは、全軽鎖(可変及び定常ドメイン)及び既述のpRhG4ベクターへの選択ファージ由来Fab構築物からの重鎖の可変ドメインを、クローニングすることにより標準分子生物学を用いて構築した(Jostock et al 2004.Fab−オン−ファージディスプレイライブラリーから由来の機能性ヒトIgGの迅速生成。J Immunol Methods, 289; 65-80) 。
無血清懸濁液適合293−T細胞はGenechoice Incから得た。細胞はペニシリン/ストレプトマイシン/フンギゾン試薬 (Invitrogen)を補充したFreeStyle(商標)発現培地 (Invitrogen)中で培養した。トランスフェクションに先立って、細胞は8%CO2の雰囲気の加湿インキュベータ中37℃に維持した。
293−T細胞を用いた哺乳動物発現ベクターの一過性トランスフェクションを、メーカー使用説明書に従って293フェクチントランスフェクション試薬(Invitrogen)を用いて行った。軽鎖及び重鎖発現ベクターを293−T細胞と組み合わせてそして同時トランスフェクトした。細胞(1000ml)は、1x106生細胞/mlの最終濃度でトランスフェクトし、そしてCellbag2L(Wave Biotech/GE Healthcare) 中で、2/10 Wave Bioreactor system 2/10 or 20/50 (Wave Biotech/GE Healthcare)で8%CO2の雰囲気により37oCにおいて5日間インキュベートした。培養条件は8°の角度で35振動/分であった。Pluronic(登録商標)F-68 (Invitrogen)を、0.1%v/vの最終濃度まで,トランスフェクション後4時間に加えた。24時間トランスフェクション後細胞培養に、トリプトンN1 (Organotechnie, France) を0.5%v/vの最終濃度まで補充した。細胞培養上清は2500rpmの遠心分離によって回収し、そして次いで精製に先立って0.45μMフィルター(Nalgene)を通した。
5日後培養上清を、4−20%トリス−グリシンSDSポリアクリルアミドゲル上で電気泳動して、そして抗体をクマージーブルー試薬で染色することにより可視化した。
モノクローナル抗体は、タンデムプロテインAアフィニティクロマトグラフィー及び脱塩カラムクロマトグラフィーを用いて精製した。Hitrap MabSelect sure (1ml, GE Healthcare, UK)及びDesalting (HiPrep 26/10, GE Healthcare, UK) レジンを、メーカー推奨法に従ってAKTA express (GE Healthcare, UK)を用いて展開した。簡潔に、プロテインAアフィニティカラムの平衡を1X MT−PBS緩衝液中で行った。濾過細胞培養ならし培地(500ml)を1ml/分でカラムに適用し、そして1X MT−PBS(10ml)及び10mMTris、0.5Mアルギニン、150mMNaClpH7.2(80ml)で連続的に洗浄した。次いで結合抗体を0.1MNaアセタートのpH3.0(8ml)で溶出しそして直ちに脱塩カラムにかけた。抗体濃度は対照抗体標準との比較によりクロマトグラフィーで測定した。タンパク質分画はプールして、そして0.22μmフィルターを用いた滅菌濾過に先立って、Amicon UltraCel 50K 遠心力装置(Millipore)を用いて濃縮した。
1)未精製抗体上清からの推定結合親和性
抗ヒト(ヤギ抗ヒトIgG(γ)マウス吸着,Invitrogen, CatNo.H10500)を、アミンカップリング化学を用いてCM−5センサ表面に化学的に固定化した。培養上清を捕獲前に実施緩衝液で1/60に希釈した。抗体は、800反応単位(RU)の平均捕獲を示す180秒間捕獲した。次いでFXIIa−βをゼロ及び100nMで180秒間注入し、そして180秒間解離した。全アッセイは、セ氏37℃でBiacoreA100機器で実施し、そしてデータは1:1動力学モデルに適合した。
抗ヒト(ヤギ抗ヒトIgG(γ)マウス吸着,Invitrogen, CatNo.H10500)又は抗マウスFc特異抗体(Jackson Immuno Research Labs inc. Cat No. 515-005-071) を、アミンカップリング化学を用いてCM−5センサ表面上に化学的に固定化した。次いで固定化抗体を用いて溶液から抗FXII/FXIIaのmAbを捕獲した。
関連科学文献のレビューは、FXII活性を調節することができる多くの抗体が記載されているが、これらの大部分は重鎖へ指向してそしてFXIIの初期接触活性化を阻止するか、又は軽鎖に指向してそしてFXIIアミド分解活性をただ部分的に阻止するように見えることを示した。本検討の目的は、3F7をFXIIaのアミド分解活性を完全にブロックすることが特許請求されている抗体OT−2と比較することであった(Dors et al.,ガラス結合第XII因子によるFXII欠損血漿中のカリクレイン−C1−インヒビター複合体の生成に基づく機能性FXIIの新規高感度アッセイ法。Thrombosis and Haemostasis, 1992, vol. 67, p. 644-648; Citarella et al.,組換欠失変異体を用いるヒト第XII因子の構造/機能解析。European Journal of Biochemistry, 1996, vol. 238, p. 240-249) 。
3F7及びOT−2抗体の活性を、実施例1(5)に本質的に記載のインビトロFXIIaアミド分解活性アッセイで比較した。両抗体はFXIIaのアミド分解活性を完全にブッロクすることができた(図5)。
両3F7及びOT−2抗体はFXIIaのアミド分解活性を完全にブッロクすることが示された一方で、3F7はこのアッセイで小さいが再現性のある〜2倍高い効力を示した。3F7及びOT−2抗体がFXIIa上で類似エピトープを共有するかどうかを明らかにするために、これらの抗体で競合ELISAを初めに実施し、そしてそれらがFXIIaへの結合のために互いと効果的に競合することができることを示した(データは示さず)。
表7に示され、そしてOT−2がFXII又は活性化FXIIa−βに対して同等の結合親和性を示す一方で、3F7はFXII(FXIIa)の活性型に対して明確な選好性を示すこと明らかにした。これらの結果は、両抗体がFXIIの軽鎖上で類似領域に結合するように見える一方で、それらは同一であるエピトープを共有するように見えないことを示した。活性化FXIIに優先的に結合する3F7の能力は、薬物動力学的及び/又は薬力学的利点を与える可能性がある。
多くの種からFXIIaの活性を阻害するその能力に対して3F7をスクリーニングして(データは示されず)、3F7がラットFXIIaではなくマウス及びヒトFXIIaに対して極めて強力であることを明らかにした。この情報を用いて、FXIIa軽鎖内のどの主要残基が3F7エピトープに関与し得るかを、組換マウスFXII(ウェスタン解析を用いて3F7によって認識される)を精製すること、及びラットアミノ酸と異なる種々の残基を変異させることにより検討した(図6参照)。結果が示すように、398か又は438位置の変異は3F7の結合を停止する。
全Mu−FXIIタンパク質 (ジェンバンク信託番号NM_021489)をコード化するcDNAを、GeneART AG (Regensberg, Germany) から取得した。この cDNAを鋳型として用いて、標準PCR技術によって下記の別々の残基変化を作製した:a)N376D、b)A385D、c)N398K、d)W420R、e)R427H、f)I438A、g)Q450R、h)delE451、i)S452G、j)K453R、T454K、k)G472S、l)N516S、m)T538A及びn)A589D。f)I438Aを例外として、これらの残基変化は、マウス残基からそのラットオルソログへのスイッチ(ジェンバンク信託番号NM_001014006)に対応する(図6A参照)。h)の場合、これはGlu451の欠失にかかわった。ラットアミノ酸変化E552D、T555V及びA556Tにマウスをかかわらせる1つの更なる変異体(o)として、多重変異体が生成した。すべての構築物はC末端8xHis−タグをコード化するために3′末端で改変し、哺乳動物発現ベクターpcDNA3.1(Invitrogen, Carlsbad, USA) にクローン化しそして配列はDNA配列解析によって検証した。
組換野生型又は変異体mu−FXIIを含有する上清を等量の2x非還元サンプル緩衝液に加えて、80℃で10分間インキュベートし、そして次いでプレキャスト4−12%のBis−Trisゲル(Invitrogen) 上へ充填し、そして200Vで1時間電気泳動した。次いでタンパク質を電気泳動でニトロセルロースフィルタ上に移動し、そして0.05%のTween−20(TTBS)によりTris−緩衝食塩水中5%粉乳で1時間ブロックした。次いでフィルターを3F7mAbか又は抗HismAbの3H3(いずれも5%粉乳でTTBS中1mg/mL)で1時間インキュベートし、TTBSで十分洗浄し、次いでそれぞれ抗ヒトIgG−FITC又は抗マウスIgG−FITCで更に1時間インキュベートした(Millipore, USA;いずれも5%粉乳でTTBS中0.25mg/ml)。TTBSで膜の更なる洗浄に続いて、Ab−FITC結合タンパク質をTyphoon可変モードアナライザー(GE Healthcare, USA)を用いて可視化した。結果を図6Bに示した。3F7の結合は、マウス配列の残基398及び438を変異するとき停止することから、これらの2つの残基はmAb3F7のエピトープの一部であってよいことを示唆する。
以前の研究(例えばWO2006066878に開示)は、FXIIaがマウスにでのFeCl3誘発動脈血栓症を阻止したことを示している。この研究の目標は、マウスもまた、凝固因子XIIa(MAb3F7)に対する特異的モノクローナル抗体を用いる処置によって動脈血栓症から保護されるかを検討することであった。
処置群は表8に示された:
aPTTは、50μLのPathromtin SL(Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)に50μLの検討血漿サンプル(上記参照)を加えることにより、続いて37℃で120秒のインキュベーションフェーズによって測定した。その後、50μLの塩化カルシウム溶液(25mM, Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)を反応開始するために加えた。
PTは、37℃で15秒のインキュベーション後、100μLの活性化試薬Thromborel
S (Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)に50μLの
検討血漿サンプル(上記参照)を加えることによって測定した。
FXIIa活性は、aPTTベースアッセイを用いることによって測定し、そして標準ヒト血漿及びFXII欠損血漿(Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)の希釈によって得た参照曲線と比較した。イミダゾール緩衝溶液(Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)で1:5にプレ希釈した、50μLの検討血漿サンプル(上記参照)を50μLのFXII欠損血漿に加えた。37℃で30秒のインキュベーション時間後、50μLのPathromtin SL (Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)を加え、そしてその後溶液を37℃で120秒間インキュベートした。その後、50μLの塩化カルシウム溶液(25mM, Siemens HealthCare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany)を反応開始するために加えた。
30mg/kg、20mg/kg、10mg/kg及び5mg/kgのMAb3F7の静脈内注射は、FeCl3誘発頚動脈閉塞からの完全保護をもたらした(表9、図7)。減少用量(即ち2.5−0.5 mg/kg)で、閉塞率は増加し、一方で閉塞までの時間は用量依存性に減少した(表9、図7)。対照と比べて、PTは不変であったが(表10、図9)、一方でaPTTは高用量で約4倍延長した(表10、図8)。FXIIa活性は10mg/kg以上の用量でほとんど完全に阻害され、そして0.5mg/kgの用量で尚半減した(表10、図10)。更に、FXIIa活性はMAb3F7の減少用量で用量依存性に増加した一方で、aPTTは減少した(表10、図8及び10)。対照MAbはFeCl3誘発頚動脈閉塞からの保護を示さず、そしてaPTT、PT及びFXIIa活性値は不変であった(表9、10、図7〜10)。
この研究は、マウスが、5mg/kg又はより高い用量においてMAb3F7による静脈内処置後の動脈血栓から完全に保護されることを実証した。減少用量では、閉塞率は増加し一方で閉塞までの時間は用量依存性に減少した。対照と比べて、PTは不変であったが、一方aPTT及びFXIIa活性は用量依存性に延長しそしてそれぞれ減少した。要約すれば、MAb3F7は、顕著な有効性プロファイル及び望ましい用量反応相関を示した。
実施例7は、MAb3F7が30−5mg/kgの用量でマウスのFeCl3誘発動脈血栓症を完全に阻止することを実証した。この効果に加えて、FXIIa活性はほとんど完全に阻害され、そしてaPTTはこれらの保護用量で4倍まで延長した。そのような効果が生理的止血に影響を及ぼし得るかの疑問を解明するために、本研究の目的は、最小の完全保護用量(即ち5mg/kg)並びに本用量の5倍超用量(即ち25mg/kg)でマウス尾先端出血モデルの止血に対するその効果に関して、MAb3F7を検討することであった。
群と関係なく、全動物は観察期間内に止血を示した(表12)。止血及び全失血までの時間は群間で異ならなかった(表12及び13、図11〜14;Kruskal-Wallis検定:p>0.05)。
本研究の結果から、MAb3F7の2つの投与量(5及び25mg/kg)は、マウスのFeCl3誘発動脈血栓症を強力に阻止し、マウス尾先端出血モデルを用いた生理的出血に無作用であったと結論することができる。
活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)は標準ヒト血漿(SHP、Dade Behring)で測定し、ここでは異なる量のそれぞれの阻害剤を200μLの総量まで生理食塩水中に加えた。50μLのこの溶液を50μLのPathromtin SL (Dade Behring)に加え、そして37℃で120秒間インキュベートした。その後、50μLの塩化カルシウム溶液(25mM)を反応開始するために加えた。
阻害アッセイは、本質的に上記の実施例1(5)に記載のように行われた。この場合、3F7、親和性成熟3F7誘導体及びOT−2は、1:0.1から1:10まで変動するヒト第FXIIa−α因子に対する異なるモル比で比較した。データは下記の表14及び図16に示す。3F7及び親和性成熟誘導体はOT−2よりも優れた阻害を示し、そして3F7及びその誘導体よりも最大の阻害を達成するために、より高い量のOT−2が必要であった。
Claims (22)
- ヒト第XII因子に対してよりもヒト第XIIa−β因子に対して2倍以上高い結合親和性を有し、そしてヒト第XIIa因子のアミド分解活性を完全に阻害することができる、抗第XII/XIIa因子モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントであって、ここで結合親和性は表面プラズモン共鳴ベーステクノロジーによって測定され、そしてヒト第XIIa因子のアミド分解活性を完全に阻害するとは、インビトロアッセイで、1:0.5の、抗体に対する第XIIa−α因子のモル比で使用されたとき、いかなる阻害剤も存在しない対照実験で認められる活性の少なくとも80%を阻害することを意味する、上記抗体又はその抗原結合フラグメント。
- インビトロアッセイで、1:0.2の、抗体に対する第XIIa−α因子のモル比で使用されたとき、第XIIa−α因子(FXIIa−α)のアミド分解活性を、いかなる阻害剤も存在しない対照実験で認められる活性の50%より大きく阻害する、抗第XII/XIIa因子モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項1又は請求項2に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントであって、抗体はマウスFXII/FXIIaと結合し;そして(a)配列番号2の位置398のアスパラギン残基はリジンと置換され;又は(b)配列番号2の位置438のイソロイシン残基はアラニンと置換される、配列番号2を含むポリペプチドへの抗体の結合レベルは、該置換のない配列番号2を含む対応するポリペプチドへのタンパク質の結合レベルより低い、上記の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 抗体は、以下の:
− 配列番号6の配列の重鎖CDR1、配列番号7の配列の重鎖CDR2、配列番号9の配列の重鎖CDR3、配列番号11の配列の軽鎖CDR1、配列番号12の配列の軽鎖CDR2、及び、配列番号13の配列の軽鎖CDR3;
− 配列番号6の配列の重鎖CDR1、配列番号8の配列の重鎖CDR2、配列番号9の配列の重鎖CDR3、配列番号11の配列の軽鎖CDR1、配列番号12の配列の軽鎖CDR2、及び、配列番号13の配列の軽鎖CDR3;
− 配列番号6の配列の重鎖CDR1、配列番号7の配列の重鎖CDR2、配列番号10の配列の重鎖CDR3、配列番号11の配列の軽鎖CDR1、配列番号12の配列の軽鎖CDR2、及び、配列番号13の配列の軽鎖CDR3;
− 配列番号6の配列の重鎖CDR1、配列番号7の配列の重鎖CDR2、配列番号9の配列の重鎖CDR3、配列番号44〜51から選択される配列の軽鎖CDR1、配列番号12の配列の軽鎖CDR2、及び、配列番号13の配列の軽鎖CDR3;
又は
− 配列番号6の配列の重鎖CDR1、配列番号7の配列の重鎖CDR2、配列番号9の配列の重鎖CDR3、配列番号11の配列の軽鎖CDR1、配列番号12の配列の軽鎖CDR2、及び、配列番号14の配列の軽鎖CDR3;
を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 抗体は、以下の:
− 配列番号6の配列の重鎖CDR1、配列番号29〜38から選択される配列の重鎖CDR2、配列番号9の配列の重鎖CDR3、配列番号11の配列の軽鎖CDR1、配列番号12の配列の軽鎖CDR2、及び、配列番号13の配列の軽鎖CDR3;
− 配列番号6の配列の重鎖CDR1、配列番号7の配列の重鎖CDR2、配列番号39〜43から選択される配列の重鎖CDR3、配列番号11の配列の軽鎖CDR1、配列番号12の配列の軽鎖CDR2、及び、配列番号13の配列の軽鎖CDR3;
又は
− 配列番号6の配列の重鎖CDR1、配列番号7の配列の重鎖CDR2、配列番号9の配列の重鎖CDR3、配列番号11の配列の軽鎖CDR1、配列番号12の配列の軽鎖CDR2、及び、配列番号52〜63から選択される配列の軽鎖CDR3;
を含む、請求項4に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 重鎖は配列番号4、73、74、76及び77から選択される配列を含み、及び軽鎖は配列番号5及び75から選択される配列を含み、又はここで非CDR配列は、前記配列の非CDR領域と少なくとも90%同一である、請求項4又は5に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項4〜6のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントの生殖細胞系列化抗体又はその抗原結合フラグメント。
- ヒト第XIIa−β因子を10-7Mより小さいKDで結合する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- ヒト第XIIa−β因子に結合するためにインフェスチンと競合する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 抗体はヒトIgG又はその変異体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- IgGはIgG4である、請求項10に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントをコードする核酸。
- 適したプロモーター配列に操作可能に連結される、請求項12に記載の核酸を含んでなるベクター。
- 請求項13に記載のベクターを含んでなる細胞株又は酵母細胞。
- 抗体を発現させるのに適切な条件下で請求項14に記載の細胞株又は酵母細胞を培養するステップ、及び培養上清から抗体を精製するステップを含んでなる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フフラグメントを生産する方法。
- 医療用の請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 血栓の形成及び/又は安定化、及びそれによる3次元の管腔内血栓成長を予防することによって、又は管腔内血栓を予防し及び/又は処置することによって、静脈、動脈又は毛細血管の血栓形成、心臓における血栓形成、血栓塞栓症、ヒト又は動物対象の血液の人工表面との接触中及び/又は後の血栓形成から成る群から選択される障害を予防し及び処置するのに用いる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 静脈又は動脈の血栓形成が、脳卒中、心筋梗塞、深部静脈血栓症、門脈血栓症、血栓塞栓症、腎静脈血栓症、頚静脈血栓症、脳静脈洞血栓症、バッド・キアリ(Budd−Chiari)症候群又はパジェット・シュレッター(Paget−Schroetter)病である、請求項17に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項17に記載の抗体であって、ここで、血液の人工表面との接触中及び/又は後の血栓形成は、前記ヒト又は動物対象で行われる医療処置中及び/又は後に起こり、そしてここで該抗体は該医療処置前及び/又は中及び/又は後に投与され、そして更に、ここで
(i)人工表面は対象の少なくとも80%の血液量に曝露され、そして人工表面は少なくとも0.2m2であり又は
(ii)人工表面は対象の体外での採血容器であり又は
(iii)人工表面はステント、弁、管腔内カテーテル、又は体内血液ポンプ支援システムである、上記抗体。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントでコーティングされた医療デバイスであって、デバイスは心肺バイパス装置、血液酸素化用体外膜型酸素化システム、血液ポンプ支援デバイス、血液透析デバイス、血液の体外濾過デバイス、採血で用いるリポジトリ、管腔内カテーテル、ステント、人工心臓弁、及び/又はチュービング、カニューレ、遠心ポンプ、弁、ポート、及び/又はダイバータを含む該デバイスのいずれか1つのための付属品である、上記医療デバイス。
- 医療処置を受ける患者へ投与のための請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントであって、医療処置は:
(a)心臓、
(b)大動脈、大動脈弓、頚動脈、冠動脈、腕頭動脈、椎骨脳底動脈循環、頭蓋内動脈、腎動脈、肝動脈、腸間膜動脈、及び/又は心臓への頭蓋の動脈系の血管:から選択される少なくとも1つの血管、
(c)患者が既知の中隔欠損を有する場合の静脈血管;
の少なくとも1つとの接触を含み;
そして医療処置は、少なくとも1つの標的臓器中に虚血をもたらし得る体内の少なくとも1つの該血管中での少なくとも1つの塞栓の解放、及び医療処置の前、中、及び/又は後に、抗体又はその抗原結合フラグメントの投与を含む、上記の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントを含んでなる医薬組成物。
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