ES2630031T3 - Un polipéptido de leptina pinnípedo-humano quimérico con solubilidad aumentada - Google Patents

Un polipéptido de leptina pinnípedo-humano quimérico con solubilidad aumentada Download PDF

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Abstract

Un polipéptido quimérico que comprende un polipéptido de leptina de pinnípedo de tipo silvestre en el que al menos una región contigua de 1-30 aminoácidos de una secuencia de leptina de pinnípedo de tipo silvestre se ha sustituido por una región contigua de 1-30 aminoácidos de una secuencia de leptina humana madura y en donde el polipéptido quimérico comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos un 95 % de identidad con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:32.

Description

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H98S, W101Q, A102T, M1371, W139Q, L143V, y G146E:
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H98S, W101Q, A102T, G113E, y G146E:
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W101Q, G113E, y W139Q:
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W101Q, G113E, W139Q, y G146E:
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II. Polipéptidos quiméricos
20 En un aspecto de la presente divulgación, se describe una serie de polipéptidos quiméricos. Estos polipéptidos quiméricos se basan en un polipéptido de leptina de pinnípedo de tipo silvestre en el que al menos una región contigua de 1-30 aminoácidos de una secuencia de leptina de pinnípedo de tipo silvestre se ha sustituido con una región contigua de 1-30 aminoácidos de una secuencia de leptina humana madura. Una secuencia de leptina de
25 pinnípedo de tipo silvestre incluye la secuencia de la leptina de pinnípedo de tipo silvestre (SEQ ID NO:28) y la secuencia de leptina de tipo silvestre con una metionina en el extremo N (SEQ ID NO:31). Una secuencia de leptina humana madura, útil para quimerizar la leptina de pinnípedo de tipo silvestre que se proporciona en el presente documento, incluye las siguientes secuencias descritas anteriormente: leptinas humanas maduras (SEQ ID NO:12), leptinas humanas maduras con metionina en el extremo N (SEQ ID NO:13), leptina humana madura forma 1 (SEQ
30 ID NO: 20), leptina humana madura forma 2 (SEQ ID NO: 21), leptina humana madura forma 3 (SEQ ID NO: 22), leptina humana madura forma 4 (SEQ ID NO: 23), leptina humana madura forma 1 con metionina en el extremo N (Metreleptina, o A100, SEQ ID NO:24), leptina humana madura forma 2 con metionina en el extremo N (SEQ ID NO:25), leptina humana madura forma 3 con metionina en el extremo N (SEQ ID NO:26), leptina humana madura forma 4 con metionina en el extremo N (SEQ ID NO:27), A200 (SEQ ID NO:34), A300 (SEQ ID NO:35), A400 (SEQ
35 ID NO:36), A500 (SEQ ID NO:37), y variantes de A100 (SEQ ID NO:38-51). En algunas realizaciones, se describen en el presente documento una serie de polipéptidos quiméricos en los que se ha sustituido al menos una región contigua de 1-30 aminoácidos de una secuencia de leptina de pinnípedo de tipo silvestre (SEQ ID NO. 28 o SEQ ID NO:31) por una región contigua de 1-30 aminoácidos de A100 (SEQ ID NO. 24).
40 En cualquiera de los polipéptidos anteriormente divulgados, una región contigua de 1-30 aminoácidos puede comprender cualquier aminoácido que se produce naturalmente o de forma no de tipo silvestre. Se puede emplear sin restricción cualquier combinación de aminoácidos. Es decir, se pueden sustituir dos o más aminoácidos en una región contigua con un aminoácido de origen natural, un aminoácido que no se produce de forma natural, una sustitución conservativa, una sustitución no conservativa o cualquiera de sus combinaciones.
11
Los polipéptidos quiméricos descritos en el presente documento han demostrado actividad biológica, además de las propiedades físicas potenciadas. Por ejemplo, los polipéptidos quiméricos de pinnípedo-ser humano muestran actividad leptina in vitro e in vivo. Los polipéptidos quiméricos muestran también una estabilidad y solubilidad potenciadas en comparación con los polipéptidos de leptina humana madura que se usan para derivar las
5 secuencias, como se muestra en los Ejemplos.
El término "actividad de leptina" incluye la actividad de unión a la leptina y la actividad funcional de la leptina. El técnico experto reconocerá compuestos análogos de leptina con actividad leptina que utilizan ensayos adecuados para medir la unión a la leptina o la actividad funcional de la leptina. Los compuestos análogos de leptina pueden tener una CI50 de aproximadamente 200 nM o menos, aproximadamente 100 nM o menos, o aproximadamente 50 nM o menos, o aproximadamente 5 nM o menos, o aproximadamente 1 nM o menos, en un ensayo de unión a leptina, tal como se describe en el presente documento. El término "CI50" se refiere en el sentido de uso habitual a la concentración inhibidora semimáxima de un compuesto que inhibe una función biológica o bioquímica. En consecuencia, en el contexto de los estudios de unión al receptor, la CI50 se refiere a la concentración de un
15 compuesto de ensayo que compite por la mitad de un ligando conocido de un receptor especificado. Los compuestos análogos de leptina pueden tener una CE50 de aproximadamente 20 nM o menos, aproximadamente 10 nM o menos, aproximadamente 5 nM o menos, aproximadamente 1 nM o menos, o aproximadamente 0,1 nM o menos, en un ensayo funcional de leptina, tal como se describe en el presente documento. El término "CE50" se refiere en el sentido de uso habitual a la concentración eficaz de un compuesto que induce una respuesta a medio camino entre la respuesta de un valor inicial y una respuesta máxima, como se conoce en la materia. A. Polipéptidos quiméricos que incorporan la hélice 1 humana
La región de la hélice 1 de un polipéptido de leptina humana madura se extiende a una región contigua de 20 aminoácidos. La hélice 1 y la hélice 3 son hélices antiparalelas que forman parte del sitio de unión II de la leptina a
25 su receptor. Este sitio interactúa con el dominio de homología del receptor de la citoquina (CRH) del receptor de la leptina y se cree que es el sitio de unión al receptor mayor, pero que no está implicado en la activación del receptor. Véanse, por ejemplo, Peelman et al., 2004, J. Biol. Chem. 279: 41038.
En un aspecto, la presente divulgación se refiere a polipéptidos quiméricos que se basan en la leptina de pinnípedo de tipo silvestre con una secuencia de hélice 1 incorporada de la leptina humana madura. Por ejemplo, el polipéptido quimérico comprende la secuencia de aminoácidos de un polipéptido de leptina de pinnípedo de tipo silvestre (SEQ ID NO:28), en el que la región contigua que se extiende a los aminoácidos en les posiciones 3-22 de la SEQ ID NO:28 se ha sustituido con una región contigua que se extiende a los aminoácidos en las posiciones 5-24 de A100 (SEQ ID NO:24). Específicamente, el polipéptido quimérico puede comprender la secuencia descrita en la SEQ ID
35 NO:52:
Leptina de pinnípedo con los aminoácidos 3-22 sustituidos con los aminoácidos 5-24 (hélice 1) de metreleptina, respectivamente:
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Por ejemplo, el polipéptido quimérico comprende la secuencia de aminoácidos de un polipéptido de leptina de pinnípedo de tipo silvestre con una metionina en el extremo N (SEQ ID NO:31), en el que la región contigua que se extiende a los aminoácidos en les posiciones 3-22 de la SEQ ID NO:31 se ha sustituido con una región contigua que
45 se extiende a los aminoácidos en las posiciones 5-24 de A100 (SEQ ID NO:24). Específicamente, el polipéptido quimérico puede comprender la secuencia descrita en la SEQ ID NO:53:
Leptina de pinnípedo con metionina en el extremo N, y con los aminoácidos 3-22 sustituidos con los aminoácidos 5-24 (hélice 1) de metreleptina, respectivamente:
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B. Polipéptidos quiméricos que incorporan la hélice 2 humana
55 La región de la hélice 2 de un polipéptido de leptina humana madura se extiende a una región de 16 aminoácidos contiguos. Esta hélice se entierra en el haz de la hélice 4 como se describe en el artículo de la estructura cristalina original de Zhang et al. (Nature 1997 387:206).
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proporcionar oligonucleótidos solapantes mediante la PCR multietapas, como se conoce en la materia. Estos oligonucleótidos pueden utilizarse en múltiples reacciones de la PCR en condiciones bien conocidas en la materia para preparar el ADN que codifica la proteína de interés. Para un ejemplo es 1X tampón Amplitaq, MgCl2 1,3 mM, dNTP 200uM, 4 U de Amplitaq Gold, 0,2 uM de cada cebador (AmpliTaq Gold, ABI), con parámetros de ciclación:
5 (94 °C:30 s, 58 °C:1 min, 72 °C:1 min), 35 ciclos.
Se pueden añadir sitios de restricción a los extremos de los productos de la PCR para uso de la ligadura de un vector, como se conoce en la materia. Los sitios específicos pueden incluir Nde1 y Xhol, de tal manera que el ADNc puede estar a continuación en el marco de lectura adecuado en un vector de expresión pET45b (Novagen). 10 Utilizando estos sitios, cualquier etiqueta His en el extremo N que esté en este vector puede retirarse ya que el sitio de inicio de la traducción estaría en la dirección 3' de la etiqueta. Una vez que se han completado las construcciones de expresión, se puede llevar a cabo la verificación mediante secuenciación utilizando, por ejemplo, el cebador del promotor T7, el cebador del terminador T7 y los protocolos normalizados de ABI BigDye Term v3.1 como se conoce en la técnica. Se puede obtener la información de la secuencia a partir por ejemplo de, un analizador de ADN ABI
15 3730 y se puede analizar utilizando el programa informático Vector NTI v.10 (Invitrogen). Se pueden diseñar las construcciones de expresión de una manera modular de tal manera que las secuencias del enlazador se pueden cortar fácilmente y cambiarse, como se conoce en la materia.
Los sitios de reconocimiento de proteasa, conocidos en la materia o descritos en el presente documento, se pueden
20 incorporar a las construcciones útiles para el diseño, la construcción, la manipulación y la producción de los polipéptidos quiméricos recombinantes descritos en el presente documento.
Métodos generales de producción.
25 Los polipéptidos quiméricos descritos en el presente documento pueden prepararse utilizando técnicas biológicas, químicas, y/o técnicas de ADN recombinante que se conocen en la materia. Los métodos ilustrativos se describen en el presente documento y en la patente de Estados Unidos n.º 6.872.700; documento WO 2007/139941; documento WO 2007/140284; documento WO 2008/082274; documento WO 2009/011544; y la publicación de Estados Unidos n.º 2007/0238669. En el presente documento se definen otros métodos para preparar los
30 compuestos.
Los polipéptidos quiméricos descritos en el presente documento pueden prepararse utilizando técnicas de síntesis de péptidos en fase sólida normalizadas, tal como un sintetizador de péptidos automatizado o semiautomatizado. Los péptidos quiméricos pueden producirse mediante síntesis no biológica de péptidos usando aminoácidos y/o 35 derivados de aminoácidos que tienen cadenas secundarias reactivas protegidas, comprendiendo la síntesis de péptidos no biológicos el acoplamiento por etapas de los aminoácidos y/o los derivados de aminoácidos para formar un polipéptido de acuerdo con el primer aspecto que tiene cadenas secundarias reactivas protegidas, eliminando los grupos protectores de las cadenas secundarias reactivas del polipéptido, y plegando el polipéptido en la solución acuosa. De esta manera, los aminoácidos normales (por ejemplo, glicina, alanina, fenilalanina, isoleucina, leucina y
40 valina) y los derivados de aminoácidos preprotegidos se usan para preparar secuencialmente una secuencia de polipéptidos, en solución o sobre un soporte sólido en un disolvente orgánico. Cuando se construye una secuencia polipeptídica completa, los grupos protectores se eliminan y se deja plegar el polipéptido en una solución acuosa.
Normalmente, utilizando dichas técnicas, un aminoácido protegido con alfa-N-carbamoílo y un aminoácido unido a la
45 cadena peptídica en crecimiento o a una resina se acoplan a TA en un disolvente inerte (por ejemplo, dimetilformamida, n-metilpirrolidona, cloruro de metileno, y similares) en presencia de agentes de acoplamiento (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol, y similares) en presencia de una base (por ejemplo, diisopropiletilamina, y similares). El grupo protector alfa-N-carbamoílo se elimina de la resina peptídica resultante utilizando un reactivo (por ejemplo, son preferibles ácido trifluoroacético, piperidina, y similares) y la reacción de
50 acoplamiento se repite con el siguiente aminoácido N protegido deseado se vaya a añadir a la cadena peptídica. Los grupos N protectores son bien conocidos en la materia, tales como t-butiloxicarbonilo (tBoc) fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), y similares. Los disolventes, derivados de aminoácidos y resinas de 4-metilbenzhidril-amina utilizados en el sintetizador peptídico pueden adquirirse de Applied Biosystems Inc. (Foster City, Calif.).
55 Para la síntesis química, la síntesis de péptidos en fase sólida es de utilidad para los polipéptidos quiméricos, ya que, de forma general, la síntesis en fase sólida es una solución directa con una excelente escalabilidad a escala comercial. La síntesis de péptidos en fase sólida puede llevarse a cabo con un sintetizador de péptidos automático (Modelo 430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, Calif.) utilizando el sistema NMP/HOBt (Opción 1) y la química de tBoc o Fmoc (Véase el Manual del Usuario de Applied Biosystems para el sintetizador de péptidos ABI 430A,
60 Versión 1.3B Jul. 1, 1988, sección 6, págs. 49-70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, Calif.) con protección de extremos. Las resinas peptídicas de Boc pueden escindirse con HF (-5 ºC a 0 ºC, 1 hora). El péptido puede extraerse de la resina alternativamente con agua y ácido acético, y los filtrados liofilizarse. Las resinas peptídicas de Fmoc pueden escindirse de acuerdo con los métodos normalizados (por ejemplo, Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc., 1990, págs. 6-12). Los péptidos pueden también ensamblarse utilizando un
65 sintetizador de Advanced Chem Tech (Modelo MPS 350, Louisville, Ky.).
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En la Fórmula (I), X' es hidrógeno, un grupo protector del extremo N, o un enlazador a un resto potenciador de la duración. Xaa1 es Lys o un enlace, Xaa21 es Lys, Cys, o Asn, Xaa24 es Lys, Cys, o Gly, Xaa25 es Lys, Cys, o Pro, 5 Xaa26 es Lys, Cys, o Ile, Xaa27 es Lys, Cys, o Leu, Xaa28 es Lys, Cys, o Pro, Xaa29 es Lys, Cys, o Pro y Xaa31 es Lys, Cys, o Asn. Adicionalmente en relación con la Fórmula (I), la variable X representa una funcionalidad del extremo C (por ejemplo, una protección del extremo C). X es amino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, cicloalquilamino sustituido o no sustituido, arilamino sustituido o no sustituido, aralquilamino sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no 10 sustituido, aralquiloxi sustituido o no sustituido, o hidroxilo. Si el extremo C del componente polipeptídico con la secuencia de los restos 1-37 de Fórmula (I) está protegido con una funcionalidad X, entonces X es preferentemente amina formando de esta forma una amida en el extremo C. Por ejemplo, hasta un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o incluso el 50 % de los aminoácidos de los restos 1-37 de la Fórmula (I) están eliminados o sustituidos en un componente polipeptídico de acuerdo con la fórmula (I). El componente análogo de amilina puede 15 tener 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o incluso 16 sustituciones de aminoácidos con respecto a la secuencia de aminoácidos definida en la Fórmula (I). El análogo de amilina puede tener una secuencia que tiene una identidad de secuencia definida con respecto a los restos 1-37 de la secuencia de aminoácidos de acuerdo con la Fórmula (I). Por ejemplo, la identidad de secuencia entre un análogo de amilina descrito en este documento y los restos 1-37 de la Fórmula (I) es un 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o incluso mayor.
20 Por ejemplo, hasta un 50 %, 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 % o incluso menos de los aminoácidos definidos en los restos 1-37 de la Fórmula (I) pueden estar eliminados o sustituidos por un aminoácido diferente. Por ejemplo, la identidad de secuencia está comprendida en el intervalo de 75 %-100 %, en el intervalo de 75 %-90 %, en el intervalo de 80 %-90 %, o al menos del 75 %. Por ejemplo, el análogo de amilina tiene la secuencia de los restos 1-37 de la Fórmula (I).
25 Los análogos de amilina incluidos los de la Fórmula (I) pueden formar la base de un componente polipeptídico al que se pueden unir uno o más restos potenciadores de la duración, opcionalmente mediante un enlazador, para formar un conjugado de amilina polipeptídico. De esta manera, el componente polipeptídico sirve como molde ("molde de polipéptido") al que se unen, preferentemente mediante unión covalente, uno o más restos potenciadores de la
30 duración. La unión del resto potenciador de la duración al componente polipeptídico se puede realizar mediante un enlazador como se describe en el presente documento. Como alternativa, la unión del resto potenciador de la duración al componente polipeptídico se puede realizar mediante un enlace covalente directo. El resto potenciador de la duración puede ser un polímero soluble en agua tal como se describe en el presente documento. Una pluralidad de restos potenciadores de la duración se puede unir al componente polipeptídico, en cuyo caso, cada
35 enlazador al que se une cada resto potenciador de la duración se selecciona independientemente entre los enlazadores descritos en el presente documento.
Los análogos de amilina útiles como componentes polipeptídicos descritos en el presente documento incluyen, aunque no de forma limitativa, los compuestos definidos en los restos 1-37 de Fórmula (I) proporcionados en la
40 Tabla 1 siguiente. Salvo que se indique otra cosa, todos los péptidos descritos en el presente documento, incluidos los péptidos cuya secuencia se ha proporcionado de forma expresa, se contemplan tanto en su forma de carboxilato libre como en su forma amidada.
Tabla 1. Polipéptidos componentes de utilidad en los compuestos descritos en el presente documento.
45
Comp.
Descripción (secuencia)
1
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY-NH2 (SEQ ID NO:88)
2
CNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY-NH2 (SEQ ID NO:93) ([desLys1]-Comp. 1)
3
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