KR101954052B1 - 인공 표면과의 접촉을 포함하는 의료 시술에 투여하기 위한 인자 ｘｉｉ 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 사람 또는 동물 대상체의 혈액을 인공 표면(artificial surface)과 접촉시킴을 포함하여 사람 또는 동물 대상체에서 수행되는 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후 혈전의 형성 및/또는 안정화를 방지하는데 사용하기 위한 FXII/FXIIa의 억제제로서, 상기 FXII/FXIIa의 억제제가 상기 의료 시술 전 및/또는 상기 의료 시술 동안 및/또는 상기 의료 시술 후에 투여되는, FXII/FXIIa의 억제제에 관한 것이다.

Description

인공 표면과의 접촉을 포함하는 의료 시술에 투여하기 위한 인자 ＸＩＩ 억제제{FACTOR XII INHIBITORS FOR THE ADMINISTRATION WITH MEDICAL PROCEDURES COMPRISING CONTACT WITH ARTIFICIAL SURFACES}
본 출원은 혈액을 인공 표면과 접촉시킴을 포함하는 의료 시술에서의 FXII/FXIIa의 억제제의 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태는 심폐 우회술(cardiopulmonary bypass; CPB) 펌프를 요구하는 외과 시술을 필요로 하는 환자의 항응고 요법에 관한 것이며, 여기서, 응고 인자 FXII/FXIIa 억제제의 신규한 사용은 CPB 시술 동안의 헤파린/비발리루딘 투여에 대한 필요를 감소시키거나 대체한다. 특정 실시형태에서, FXII 억제제가 인공 표면에 코팅된다.
혈관 벽 손상 및 인공 표면은 혈소판의 갑작스런 유착 및 응집에 이어 혈장 응고계의 활성화 및 피브린-함유 혈전의 형성을 유발하며, 이것은 손상 부위를 폐색시킨다. 이러한 메커니즘은 외상-후 실혈을 제한하는데 중요하지만, 또한 질환에 걸린 혈관을 폐색시켜 필수 기관의 허혈 및 경색, 또는 CPB 막의 폐색을 초래할 수 있다.
종래의 폭포수 모델(waterfall model)에서, 혈액 응고는 제한된 단백질분해에 의한 지모겐(zymogen)의 활성화에 관여하는 일련의 반응들에 의해 진행되어 결국에는 혈전을 형성하게 되는데, 이것은 혈장 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고 혈소판을 활성화시킨다. 결과적으로, 콜라겐- 또는 피브린-유착성 혈소판은 이들의 외부면 상의 노출된 응혈촉진성 인지질(주로 포스파티딜 세린)(이것은 응고 프로테아제 복합체의 조립 및 활성화를 전파시킨다)을 통해 및 혈소판 수혈자와 응고 인자 사이의 직접적인 상호작용에 의해 혈전 생성을 수십배까지 촉진시킨다.
혈관계의 외인성(혈관벽) 또는 내인성(혈인성) 성분에 의해 유발되는 응고에 대한 2개의 수렴 경로가 존재한다. "외인성" 경로는 내강 표면에는 부재하지만 혈관의 내피하층(subendothelial layer)에서 강하게 발현되고 조직 손상을 통해 접근가능하거나 유리되는 필수 응고 보조인자인 필수적 막 단백질 조직 인자(integral membrane protein tissue factor)(TF)와 혈장 인자 VII(FVII)의 복합체에 의해 개시된다. 또한, 순환하는 미세소포(microvesicle)에서 발현되는 TF도 활성화된 혈소판 표면에서의 트롬빈 생성을 유지함으로써 혈전 전파에 기여할 수 있다.
"내인성" 또는 "접촉 활성화 경로"는 인자 XII(FXII, 하게만(Hageman) 인자)가 고분자량 키니노겐과 혈장 칼리크레인을 포함하는 반응에서 음으로 하전된 표면과 접촉하게 되는 경우에 개시된다. FXII는 내피하 기질, 예를 들면, 글리코사미노글리칸 및 콜라겐, 설파타이드, 뉴클레오타이드 및 기타의 가용성 다가 음이온 또는 비-생리학적 물질, 예를 들면, 유리 또는 중합체의 거대분자 구성성분에 의해 활성화될 수 있다. 가장 강력한 접촉 활성화제 중 하나는 카올린이고, 이 반응은 주요 임상 응혈 시험, 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time; aPTT)에 대한 기계론적 기초로서 작용하며, 이는 "내인성" 경로의 응고 기능을 측정한다. 이어서, 혈소판에 의해 전파된 반응에서, 활성화된 FXII(FXIIa)는 FXI를 FXIa로 활성화시키고, 후속적으로 FXIa는 FIX를 FIXa로 활성화시킨다. 후속적으로, FVIIIa(FVIIIa는 미량의 FXa 및/또는 트롬빈에 의해 사전에 활성화되었다)와 FIXa의 복합체(테나제 복합체(tenase complex))는 FX를 FXa로 활성화시킨다. 시험관내에서 혈액 응혈을 유도하는 높은 효능에도 불구하고, FXII뿐만 아니라 고분자량 키니노겐 및 혈장 칼리크레인의 유전적 결함이 중증의 출혈 합병증과 관련되어 있지 않다는 사실에 의해, FXII-유발된 내인성 응고 경로의 (병리-) 생리학적 중요성은 의문이다.
TF 및 FVII과 같은 외인성 경로 구성성분이 결여된 사람 및 마우스가 중증의 출혈을 앓는다는 관찰과 함께, 이것은 생체내 출혈의 중단을 위해서는 오로지 외인성 캐스케이드만이 요구될 수 있다는 최신 가설을 유도하였다(Mackman, N. 2004. Role of tissue factor in hemostasis, thrombosis, and vascular development. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 101 5-1 022).
병리학적 상태에서는, 응고 캐스케이드가 부적절하게 활성화될 수 있으며, 이는 이어서 혈관 내부에 지혈 작용성 플러그의 형성을 초래한다. 이에 의해, 혈관은 폐색될 수 있고, 말초 기관으로의 혈액 공급이 제한된다. 또한, 형성된 혈전은 탈착되어 신체의 다른 부분으로 색전을 일으켜 허혈성 폐색을 초래할 수 있다. 이러한 과정은 혈전색전증으로서 공지되어 있으며, 높은 사망률과 연관된다.
제W020061066878호에서, 혈전의 형성 및/또는 안정화를 방지하기 위한 FXII/FXIIa에 대한 항체의 사용 또는 FXII/FXIIa의 억제제의 사용이 제안되어 있다. 강력한 억제제로서, 항트롬빈(AT III), 안지오텐신 전환 효소 억제제, C1 억제제, 아프로티닌, 알파-I 프로테아제 억제제, 안티파인(antipain) ([(S)-l-카복시-2-페닐에틸]-카바모일-L-Arg-L-Val-Arginal), Z-Pro-프로알데하이드-디메틸 아세테이트, DX88(Dyax Inc., 300 Technology Square, Cambridge, MA 02139, USA; 인용 문헌: Williams A and Baird LG.2003. DX-88 and HAE: a developmental perspective. Transfus Apheresis Sci. 29:255-258), 류펩틴, 프롤릴 올리고펩티다제의 억제제, 예를 들면, Fmoc-Ala-Pyr-CN, 옥수수-트립신 억제제, 소 췌장 트립신 억제제의 돌연변이체, 에코틴, 각시 가자미 항응고 단백질(yellowfin sole anticoagulant protein), 서양계 호박 동형억제제(Curcurbita maxima isoinhibitor)를 포함한 서양계 호박 트립신 억제제-v 및 하마다린(Hamadarin)[이사와 등에 의해 기재된 바와 같음. Isawa H et al. 2002. A mosquito salivary protein inhibits activation of the plasma contact system by binding to factor XI and high molecular weight kininogen. J. Biol. Chem. 277:27651-27658)이 제안되었다.
최근에, 인페스틴-4가 신규한 FXIIa의 억제제인 것으로 보고되었다. 인페스틴은 샤가스 질환을 야기하는 것으로 공지된 기생충 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 대한 주요 벡터인 흡혈성 곤충 트리아토마 인페스탄스(Triatoma infestans)의 중장(midgut)으로부터 유도된 한 부류의 세린 프로테아제 억제제이다(Campos ITN et al. 32 Insect Biochem . Mol . Bio . 991-997, 2002; Campos ITN et al. 577 FEBS Lett . 512-516, 2004). 이러한 곤충은 이들 억제제를 사용하여 섭취된 혈액의 응고를 방지한다. 인페스틴 유전자는 응고 경로에서 상이한 인자들을 억제할 수 있는 단백질을 초래하는 4개의 도메인을 암호화한다. 특히, 도메인 4는 FXIIa의 강력한 억제제인 단백질(인페스틴-4)을 암호화한다. 인페스틴-4는 출혈 합병증이 없는 마우스에 투여되었다(제WO 2008/098720호).
인공 표면은 접촉 활성화 경로를 유발할 수 있기 때문에, 혈액을 이러한 인공 표면과 접촉시킴을 포함하는 의료 시술에는 상당한 의학적 위험이 수반된다. 따라서, 혈액과 접촉하게 되는 보철 장치 또는 혈액투석기의 사용은 내인성 응고 캐스케이드의 활성화 때문에 엄하게 제한된다. 보철 표면의 적합한 코팅은 소정 경우에 상기 문제를 회피할 수 있지만, 다른 경우에는 이의 기능을 손상시킬 수 있다. 이러한 보철 장치의 예로는 심장 판막, 혈관 스텐트 및 유치 카테터(in-dwelling catheter)가 있다.
이러한 장치가 사용되는 경우에, 표면 상의 피브린 형성을 방지하기 위해 헤파린과 같은 항응고제를 투여할 필요가 있다.
그러나, 일부 환자들은 헤파린 불내성(intolerant)이고, 이는 혈소판 응집 및 생명을 위협하는 혈전증을 초래하는 헤파린-유도된 혈소판감소증(HIT)을 유발할 수 있다. 또한, 클리닉에서 사용되는 모든 항응고제의 내재적으로 불리한 점은 중증의 출혈 사례의 위험이 증가한다는 것이다. 따라서, 이러한 합병증과 관련되지 않고, 증가된 출혈 위험 없이, 병에 걸린 환자에서 또는 혈전증을 방지하는 보다 우수한 치료요법 개념으로서 사용될 수 있는 신규 유형의 항응고제에 대한 강력한 요구가 존재한다(Renne T et al. 2005. Defective thrombus formation in mice lacking factor XII. J. Exp. Med. 202:271-281).
광범위한 접촉 활성화를 수반하는 의료 시술은 심폐 우회술(CPB)이다. 최근, 심장 외과에서는 하기 두 가지 이유로 CPB 장치를 사용하고 있다: a) 심장 수술을 받는 환자의 심장마비 동안 혈액 순환의 인공적 유지(펌프 기능) 및 b) 반투막 산소화를 통한 심장 수술을 받는 환자의 심장마비 동안 혈액의 인공적 산소화(산소공급기 기능).
펌프 기능을 통한 인공 혈류 유지로 인해, 환자의 혈액은 반투막(약 3㎡, 인공 표면)을 거쳐 이동하여, 산소가 상기 반투막을 통해 통과하고 적혈구에 결합되게 하고, 한편 혈액 자체는 밀폐된 인공 순환계 내에 머문다. 이러한 인공 산소화는 환자에게 필수적이며, CPB 동안 항응고 전략을 요구한다(H.P. Wendl at al 1996; Immunpharmacology; C. Sperling et al.; Biomaterials 30 (2009)). 최근 사용되는 CPB 장치는 3㎡ 이하의 인공 표면을 갖고, 이는 응고계, 염증계의 광범위한 접촉 활성화뿐만 아니라 보체계의 활성화도 초래한다. 언급된 캐스케이드 시스템에 대한 이들 효과를 최소화시키기 위해, 상이한 종류의 중합체성 생체재료가 사용된다(예를 들면, 2-메틸아크릴옥시에틸포스포릴콜린 MCP)(Yu J et al.; Int J Artif Organs 1994; 17: 499-504; C. Sperling et al. Biomaterial 30 (2009) 4447-4456). 덜 혈전형성성인 극성 포스포릴콜린과 같은 신규한 표면 물질이 사용된다는 사실에도 불구하고, 혈소판-매개된 반응은 즉시 환자에게 치명적인 결과를 갖는 CPB 산소공급기의 폐색을 초래하기 때문에, CPB를 경험하는 환자를 헤파린/비발리루딘을 통해 항응고시키는 것이 여전히 필요하다.
최근에, CPB 동안의 항응고를 위해 허가된 두 가지 제품이 있다:
a) 헤파린:
헤파린은 환자의 혈액이 응혈되는 것을 방지하기 위해 CPB 장치를 연결하기 직전에 체중 조절된 방식(300 내지 400IU/체중(BW) kg)으로 환자에게 투여된다. CPB를 환자에게 연결하기 전에 CPB 자체에 헤파린을 부하하기도 한다. 이것은 CPB 수술이 환자에게 즉각적인 치명적 결과없이 전체 시술 동안 인공 산소화를 가능하게 하는 유일한 항응고 전략이다. 이 시술 동안, 응혈 능력(clotting capacity)은 수술 동안의 활성화 응혈 시간(ACT)을 통해 모니터링된다(정상값 100 내지 120초; 수술 동안 300 내지 500초). ACT를 측정함으로써, 의사는 반-정량적 방식으로 헤파린의 투약을 안내할 수 있다. 헤파린은 AT(ATIII)에 결합하여, 응고계를 불활성화시키는 신속한 억제 복합체를 형성한다. 저분자량 헤파린(LMWH)은 주로 프로트롬비나제-복합체(인자 X, 인자 Va, Ca2 +, 인지질)를 억제하고, 한편, 미분획 헤파린(UFH)은 또한 인자 II를 억제하고, 따라서, LMWH보다 신속하게 반응한다. 또한, 인자 IX, XI, XII 및 칼리크레인은 헤파린을 통해 불활성화된다.
CPB 후, 잠재적인 출혈 사례가 환자에게 치명적인 결과를 가질 수 있기 때문에, 프로타민(1mg/100 IU 헤파린)을 통해 헤파린의 효과를 길항시킬 필요가 있다.
이러한 치료 기준의 주요 제한은 하기와 같다:
i) 환자 혈액 중의 헤파린의 양은 ACT와 상호관련되지 않고(Gruenwald et al. 2010; the Journal of Extra Corporeal Technology), 따라서, 환자가 응고부족장애(hypocoagulopathic) 또는 응고과잉장애(hypercoagulopathic) 상태에 있을 위험이 남아 있다.
ii) 헤파린은 혈소판감소증을 유도할 수 있다(혈소판의 직접적인 활성화를 통해 헤파린에 의해 야기되는 HIT 1, 또는 헤파린 및 혈소판 인자 4 축적 및 복합체에 대한 항체의 연속적 개발에 의해 야기되는 HIT 2).
iii) CPB 후 헤파린 길항작용 및 중환자실(ICU: Intensive Care Unit)에서 환자의 항응고 치료요법의 시작 사이의 시간 창(time window)은 출혈 또는 혈전 사례에 대한 위험 인자를 남긴다.
iv) 헤파린 자체의 효과를 위한 해독제로서의 프로타민은 혈전 사례, 중증의 알레르기 반응 및 치명적인 혈압 강하에 대한 위험을 증가시킨다. 또한, 프로타민의 제2 투여시 과소 투약하는(under dosing) 경우 환자에 대해 치명적인 결과를 가질 수 있다.
b) 비발리루딘:
비발리루딘(히루딘으로부터 유도됨)은 헤파린을 통한 항응고에 대한 대안으로서 공지된 HIT를 갖는 환자에서 사용하기 위해 등록된 것이다. 이러한 대안 치료요법의 제한은 하기와 같다:
i) 현재 출혈의 경우에 이용가능한 임상적으로 등록된 해독제는 없다.
ii) CPB 동안의 혈액 제품(blood product)의 보다 높은 소모와 이에 따른 수술 후 위험(C. Dyke et al.; surgery for acquired cardiovascular disease 2005).
본 출원에서, 놀랍게도, FXII/FXIIa의 억제제의 사용이, 환자의 혈액을 인공 표면(특정 실시형태의 경우, 신체의 외부에 있다)과 접촉시킴을 포함하는 의료 시술에서 CPB 시술 동안 및 CPB 시술 후의 출혈에 대한 위험을 증가시키지 않으면서 응혈을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, FXII/FXIIa 억제제 이외의 다른 항응고제는 단지 감소된 양으로 투여될 필요가 있다. 한 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제 이외의 다른 항응고제의 부가를 완전히 회피할 수 있다. 이것은 항응고를 역전시킴으로써 최신 치료요법에서 고유한 출혈 위험의 증가뿐만 아니라 합병증도 회피하기 때문에 보다 안전한 의료 시술을 유도한다.
소정 실시형태의 요약
본 출원은 사람 또는 동물 대상체의 혈액을 인공 표면과 접촉시킴을 포함하여 사람 또는 동물 대상체에서 수행되는 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후의 혈전의 형성 및/또는 안정화를 방지하는데 사용하기 위한 FXII/FXIIa의 억제제를 제공하고, 여기서, 상기 FXII/FXIIa의 억제제는 상기 의료 시술 전 및/또는 상기 의료 시술 동안 및/또는 상기 의료 시술 후에 투여된다. 특정 실시형태에서, 상기 대상체의 혈액과 인공 표면 사이의 접촉은 대상체의 신체 외부에서 일어난다. 본 발명의 한 실시형태에서, 인공 표면은 사람 또는 동물 대상체의 혈액의 적어도 80%, 90% 또는 100%에 노출된다. 다른 실시형태에서, 사람 또는 동물 대상체의 혈액의 80%, 90% 또는 100%의 용적이 30분 미만, 15분 미만, 10분 미만 또는 5분 미만 내에 인공 표면과 접촉한다. 다른 실시형태에서, 인공 표면은 사람 또는 동물 신체 외부에서의 혈액 용기로서 작용하며, 이러한 혈액은 적어도 50mL, 100mL, 200mL, 300mL, 400mL, 500mL 또는 그 이상의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시형태에서, 환자의 혈액에 노출되는 인공 표면은 적어도 0.2㎡이다. 실시형태들에서, 인공 표면 면적은 적어도 0.1㎡, 또는 적어도 0.5㎡이다. 다른 실시형태에서, 인공 표면은 견인기, 바늘, 외과용 메스, 및 오직 대상체 혈액의 분획과 접촉하는 기타의 통상적인 수술 장비는 제외한다.
다른 실시형태는 사람 또는 동물 대상체의 혈액을 인공 표면과 접촉시킴을 포함하여 사람 또는 동물 대상체에서 수행되는 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후의 혈전의 형성 및/또는 안정화를 방지하는데 사용하기 위한 FXII/FXIIa의 억제제를 포함하며, 여기서, 상기 FXII/FXIIa의 억제제는 상기 의료 시술 전 및/또는 상기 의료 시술 동안 및/또는 상기 의료 시술 후에 투여되고, 추가로, 여기서,
(i) 상기 인공 표면은 상기 대상체의 혈액 용적의 적어도 80%에 노출되고, 인공 표면은 적어도 0.2㎡이거나,
(ii) 상기 인공 표면은 상기 대상체의 신체 외부에서의 혈액 수집을 위한 용기이거나,
(iii) 상기 인공 표면은 스텐트, 판막, 내강내 카테터, 또는 혈액의 내부 보조 펌핑(internal assisted pumping)용 시스템이다.
다른 실시형태는 사람 또는 동물 대상체의 혈액을 인공 표면과 접촉시킴을 포함하여 사람 또는 동물 대상체에서 수행되는 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후의 혈전의 형성 및/또는 안정화를 방지하는데 사용하기 위한 FXII/FXIIa의 억제제를 나타내고, 여기서, 상기 FXII/FXIIa의 억제제는 상기 의료 시술 전, 상기 의료 시술 동안 및/또는 상기 의료 시술 후에 투여되고, 상기 사람 또는 동물 대상체는 증가된 출혈 위험을 갖지 않거나, 상기 사람 또는 동물 대상체는 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 투여와 관련된 출혈 위험과 비교하여 감소된 출혈 위험을 갖는다. 바람직하게는 출혈 위험은 증가되지 않는다.
다른 실시형태는 사람 또는 동물 대상체의 혈액을 인공 표면과 접촉시킴을 포함하여 사람 또는 동물 대상체에서 수행되는 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후의 혈전의 형성 및/또는 안정화를 방지하는데 사용하기 위한 FXII/FXIIa의 억제제를 나타내고, 여기서, 상기 FXII/FXIIa의 억제제는 상기 의료 시술 전, 상기 의료 시술 동안 및/또는 상기 의료 시술 후에 투여되고, 여기서, 상기 사람 또는 동물 대상체는 증가된 출혈 위험을 갖지 않으며, 여기서, 상기 사람 또는 동물 대상체에서, i) 듀크(Duke)에 따른 귀 또는 손끝 출혈 시간이 10분 이하이거나, ii) 아이비(Ivy)의 방법에 따른 출혈 시간이 10분 이하이거나, iii) 마르크스(Marx)의 방법에 따른 출혈 시간이 4분 이하이다.
특정 실시형태에서, 의료 시술은
i) 심폐 우회술을 필요로 하는 시술,
ii) 체외막 산소화를 통한 혈액의 산소화 및 펌핑,
iii) 혈액의 보조 펌핑(내부 또는 외부),
iv) 혈액의 투석,
v) 혈액의 체외 여과,
vi) 동물 또는 사람 대상체에서 나중에 사용하기 위한 저장소에서의 혈액의 수집,
vii) 정맥 또는 동맥 내강내 카테터(들)의 사용,
viii) 진단용 또는 중재용 심장 카테터법(cardiac catherisation)을 위한 장치(들)의 사용,
ix) 혈관내 장치(들)의 사용,
x) 인공 심장 판막(들)의 사용, 또는
xi) 인공 이식물의 사용이다.
다른 실시형태에서, FXII/FXIIa의 억제제로 코팅된 의료 장치가 제공된다. 의료 장치는 심폐 우회기, 혈액의 산소화를 위한 체외막 산소화 시스템, 혈액의 보조 펌핑을 위한 장치, 혈액 투석 장치, 혈액의 체외 여과를 위한 장치, 혈액의 수집에 사용하기 위한 저장소, 내강내 카테터, 스텐트, 인공 심장 판막, 및/또는 관, 캐뉼라, 원심 펌프, 밸브, 포트, 디버터(diverter) 등을 포함하는 이들 장치들 중 어느 하나를 위한 부속품일 수 있다.
한 실시형태에서, FXII/FXIIa의 억제제는 동물 또는 사람 대상체에서 나중에 사용하기 위한 임의의 저장소에 혈액을 수집함을 포함하는 의료 시술 전, 의료 시술 후 및/또는 의료 시술 동안 투여된다. 한 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 헌혈 과정 전 및/또는 헌혈 과정 동안 헌혈자에게 투여된다.
다른 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 수집 저장소에서 혈액과 혼합된다. 또 다른 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 혈액 수집 전에 수집 저장소에 배치되며, 저장소의 내면에 코팅될 수 있다. 다른 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 혈액을 사람 또는 동물 수용자에게 투여하기 전, 투여하는 동안 및/또는 투여한 후에 혈액 수혈자에게 투여된다.
다른 실시형태에서, FXII/FXIIa의 억제제는 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체와 함께 투여되며, 여기서, 의료 시술 전 및/또는 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후에, FXII/FXIIa의 억제제에 추가하여, 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체가, 상기 FXII/FXIIa의 억제제가 투여되지 않는 경우 상기 의료 시술 전 및/또는 동안 통상적으로 투여되는 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 양과 비교하여 감소된 양으로 부가된다. 함께 투여한다란, 동시에 투여(단일 제형 또는 2개의 별도 제형으로)하거나, 1분, 5분, 10분, 15분, 30분 또는 45분, 또는 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 또는 6시간 내에 투여하거나, 동일한 의료 시술에 대해 상이한 횟수로 투여함을 포함한다. 어떠한 제제라도 먼저 투여할 수 있다.
헤파린 유도체는 하나 이상의 화학적 변형에 의해 만들어진, 헤파린으로부터 유도된 생성물의 그룹으로 이루어진다. 예를 들면, 황산화 헤파린은 글루코사민 잔기의 모든 1급 하이드록실 및 이당류 단위의 2급 하이드록실 그룹의 대부분이 O-설페이트 에스테르로 치환된 유도체이고; 카복실 환원된 헤파린은 헤파린의 우론산 잔기의 카복실 그룹이 알콜로 환원된 유도체이고; 과요오드산염-산화된 헤파린은 헤파린의 모든 비황산화 우론산 잔기가 과요오드산에 의해 산화된 유도체이다. 다른 헤파린 유도체로는, 예를 들면, 데-O-황산화 헤파린, 2-O-탈황산화 헤파린, 완전 N-아세틸화 헤파린, 완전 N-황산화 헤파린, 데-N-황산화 헤파린, 데-N-아세틸화 헤파린이 포함된다. 히루딘 유도체는 또한 히루딘 펩타이드로 되는 화학적 변형을 함유할 수 있거나, 유도체는 히루딘 펩타이드의 합성 유사체일 수 있고/있거나, 예를 들면, 담체 분자(이는, 예를 들면, 히루딘의 반감기를 증가시키기 위해 사용될 수 있다)에 연결된 히루딘 펩타이드를 포함할 수 있다. 히루딘 유도체의 예로는 레피루딘 및 데시루딘이 포함된다. 히루딘 유도체는 이들이 트롬빈의 활성 촉매 부위에 결합함을 특징으로 한다.
한 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제와 함께 투여되는 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체는 FXII/FXIIa 억제제의 부재시의 ACT가 500초 미만으로 되도록 감소된 양으로 투여된다.
다른 실시형태에서, FXII/FXIIa의 억제제는 헤파린 또는 이의 유도체의 투여 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 투여 부재의 의료 시술로 투여된다.
한 실시형태에서, 사람 또는 동물 대상체는 의료 시술 후에, 감소된 혈전 형성 위험(prothrombotic risk)을 갖거나 혈전 형성 위험을 전혀 갖지 않는다. 다른 실시형태에서, 사람 또는 동물 대상체는, FXII/FXIIa 억제제를 사용함으로써 헤파린 또는 이의 유도체의 수술 후 길항 작용 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 수술 후 길항 작용 후, 혈전 형성 위험을 전혀 갖지 않는다.
다른 실시형태에서, 헤파린 또는 이의 유도체의 수술 후 길항 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 수술 후 길항 후의 혈전 형성 위험은 의료 시술 전, 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후 FXII/FXIIa의 억제제를 투여함으로써 방지되거나 감소되며, 여기서, 의학적 시술 후에, 헤파린 길항제 및/또는 히루딘 길항제를, FXII/FXIIa의 억제제가 투여되지 않는 경우 상기 의료 시술 후에 통상적으로 투여되는 상기 길항제의 양과 비교하여 감소된 양으로 부여하거나 전혀 부여하지 않는다.
한 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용되는 FXII/FXIIa의 억제제는
(i) 야생형 인페스틴-4 폴리펩타이드 서열(서열번호 1) 또는 이의 변이체[여기서, 변이체는
(a) 야생형 인페스틴-4 서열의 N-말단 아미노산 2 내지 13, 및 야생형 인페스틴-4 서열과의 차이를 초래하는 상기 N-말단 아미노산들 이외의 하나 이상 및 5개 이하의 아미노산 돌연변이; 및/또는
(b) 야생형 인페스틴-4 서열로부터의 6개의 보존된 시스테인 잔기 및 야생형 인페스틴-4 서열에 대해 70% 이상의 상동성을 포함한다];
(ii) 야생형 인페스틴-4 서열의 N-말단 아미노산 2 내지 13을 포함하도록 돌연변이된 SPINK-1(서열번호 2), 또는 상기 돌연변이된 SPINK-1의 변이체[여기서, 변이체는
(a) 야생형 인페스틴-4 서열의 N-말단 아미노산 2 내지 13; 및 야생형 SPINK-1 서열과의 차이를 초래하고 야생형 인페스틴-4 서열에 대한 변이체의 상동성을 증가시키는 상기 N-말단 아미노산들 이외의 하나 이상 및 5개 이하의 아미노산 돌연변이; 및/또는
(b) 야생형 SPINK-1 서열로부터의 6개의 보존된 시스테인 잔기 및 야생형 SPINK-1 서열에 대한 70% 이상의 상동성을 포함한다];
(iii) AT III, 안지오텐신 전환 효소 억제제, C1 억제제, 아프로티닌, 알파-1 프로테아제 억제제, 안티파인([(S)-1 카복시-2-페닐에틸]-카바모일-L-Arg-L-Val-Arginal), Z-Pro-Pro-알데하이드-디메틸 아세테이트, DX88, 류펩틴, 프롤릴 올리고펩티다제의 억제제, 예를 들면, Fmoc-Ala-Pyr-CN, 옥수수-트립신 억제제(CTI), 소 췌장 트립신 억제제의 돌연변이체, 에코틴, YAP(yellowfin sole anticoagulant protein), 서양계 호박(Cucurbita maxima) 트립신 억제제-V, 서양계 호박 동형억제제 및 Pro-Phe-Arg-클로로메틸-케톤(PCK);
(iv) 항-FXII/FXIIa 항체(여기서, 항체는 FXII/FXIIa에 결합하여 이의 활성 및/또는 활성화를 억제한다)를 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용되는 FXII/FXIIa의 억제제는 반감기 증진 폴리펩타이드에 연결되며, 여기서, 반감기 증진 폴리펩타이드는 임의로 알부민, 아파민, 알파-페토프로테인 또는 비타민-D 결합 단백질, 사람 알부민 또는 이의 변이체, 면역글로불린 또는 이의 변이체, IgG의 Fc이다. 다른 실시형태에서, 상기 반감기 증진 폴리펩타이드는 링커를 통해 FXII/FXIIa의 억제제에 연결된다.
도 1 : 돼지 전혈의 생체외 전혈 응고 시간(WBCT)은 FXII/FXIIa 억제제 rHA-인페스틴-4로 스파이킹(spiking)한 후 극적으로 지연될 수 있다. 필요 용적의 rHA-인페스틴-4를 시린지에 제공하였다. 이어서, 돼지 전혈을 총 500㎕의 용적으로 가하고, 부드럽게 혼합한 다음 예비-가온시킨 유리 바이알에 제공하였다. 응고 시간은 매분마다 유리 바이알을 부드럽게 진탕시킴으로써(37℃에서 수욕에서 항온처리) 육안으로 측정하였다. 데이터는 평균 + 평균의 표준 오차로 나타낸다. N= 각 농도에서의 2 내지 3마리 돼지의 전혈.
도 2: 뮤린 전혈의 생체외 WBCT는 항-FXII/FXIIa 모노클로날 항체(MAb)로 스파이킹한 후 지연될 수 있다. 필요 용적의 항-FXII/FXIIa MAb를 시린지에 제공하였다. 이어서, 뮤린 전혈을 총 500㎕의 용적으로 가하고, 부드럽게 혼합한 다음 예비-가온시킨 유리 바이알에 제공하였다. 응고 시간은 매분마다 유리 바이알을 부드럽게 진탕시킴으로써(37℃에서 수욕에서 항온처리) 육안으로 측정하였다. 데이터는 평균 + 평균의 표준 오차로 나타낸다. N= 각 농도에서의 3마리 마우스의 전혈.
도 3: 돼지 전혈의 생체외 WBCT는 rHA-인페스틴-4의 단일 정맥내(i.v.) 투여 후 현저하게 지연된다. 투여 후 특정 시점에서, 혈액을 동물로부터 채취하여 예비-가온시킨 유리 바이알에 제공하였다. 응고 시간은 매분마다 각각의 유리 바이알을 부드럽게 진탕시킴으로써(37℃에서 수욕에서 항온처리) 육안으로 측정하였다.
도 4: 돼지 혈액의 aPTT는 음성 대조군에 비해 rHA-인페스틴-4의 투여 후 현저하게 지연되었다.
도 5: 돼지 혈액의 PT는, aPTT의 지연과 비교하여, 보다 높은 용량의 rHA-인페스틴-4의 투여 후 단지 아주 조금 지연되었다.
도 6: 돼지 피부 출혈 시간은 rHA-인페스틴-4를 투여한 후 정상 범위(약 2 내지 5분) 내였다. 이러한 효과는 실험 말기까지 지속되었다.
도 7: 돼지 모델에서의 체외 순환을 도 7에 도시된 그래프에 따라 수행하였다.
도 8: rHA-인페스틴-4 투여 후, 돼지 혈액의 aPTT는 체외 순환에 대한 전체 실험 동안 현저하게 지연되었다.
도 9: 돼지 혈액의 PT는 체외 실험 동안 rHA-인페스틴-4 투여 후 단지 약간 영향을 받았다.
도 10: 돼지 전혈의 생체외 WBCT는 rHA-인페스틴-4의 단일 i.v. 투여 후 전체 체외 실험 전반에 걸쳐 지연된다. 특정 시점에서, 혈액을 동물로부터 채취하여 예비-가온시킨 유리 바이알에 제공하였다. 응고 시간은 매분마다 유리 바이알을 부드럽게 진탕시킴으로써(37℃에서 수욕에서 항온처리) 육안으로 측정하였다.
도 11: 로드니우스 프롤릭수스(R. prolixus) 억제제와 트롬빈 및 SPINK-1과 키모트립신의 접촉 부위. #는 로드니우스 프롤릭수스 억제제와 트롬빈 사이의 접촉 부위인 아미노산을 나타내고; +는 SPINK-1과 키모트립신 사이의 접촉 부위인 아미노산을 나타낸다.
도 12: 인페스틴-4(I4)와 SPINK-1(SP) 사이의 아미노산 서열 유사도. *는 동일한 아미노산을 나타내고; |는 유사한 아미노산을 나타내며; 진하게 표시된 아미노산은 보존된 시스테인이고; 인페스틴-4 서열의 밑줄 그어진 아미노산 2 내지 13은 보존된다.
도 13: 인페스틴-4, SPINK1 및 3가지 SPINK1 변이체(K1, K2 및 K3)의 아미노산 서열. *는 인페스틴-4 서열과 관련하여 동일한 아미노산을 나타내고; |는 유사한 아미노산을 나타낸다. I4의 밑줄 그어진 서열을 사용하여 SPINK-1의 15개 아미노산을 대체하여 K1을 생성하였다. 변이체 K2 및 K3은 K1 서열에 대한 추가의 점 돌연변이(밑줄 그어진 아미노산)에 의해 생성되었다.
FXII/FXIIa 억제제는 인자 XII 및 활성화 인자 XII(FXIIa) 중 어느 하나 또는 둘 다의 억제제를 나타낸다.
본 출원은 사람 또는 동물 대상체의 혈액을 인공 표면과 접촉시킴을 포함하여 사람 또는 동물 대상체에서 수행되는 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후의 혈전의 형성 및/또는 안정화를 방지하는데 사용하기 위한 FXII/FXIIa의 억제제를 제공하며, 여기서, 상기 FXII/FXIIa의 억제제는 상기 의료 시술 전, 상기 의료 시술 동안 및/또는 상기 의료 시술 후에 투여된다.
인공 표면은 의료 시술 동안 혈액과 접촉하고 인자 XII에서 인자 XIIa로의 접촉 활성화를 야기하는 비사람 및 비동물 표면이다. 특정 실시형태에서, 대상체 혈액과 인공 표면 사이의 접촉은 대상체의 신체 외부에서 일어난다. 비제한적인 예를 들면, 이러한 인공 표면은 강철, 임의 유형의 플라스틱, 유리, 규소, 고무 등일 수 있다. 한 실시형태에서, 인공 표면은 사람 또는 동물 대상체의 혈액의 적어도 80%, 90% 또는 100%에 노출된다. 다른 실시형태에서, 사람 또는 동물 대상체의 혈액의 80%, 90% 또는 100%의 용적이 30분 미만, 15분 미만, 10분 미만 또는 5분 미만 내에 인공 표면과 접촉한다. 다른 실시형태에서, 인공 표면은 사람 또는 동물 신체 외부에서 혈액용 용기로서 작용하며, 이러한 혈액은 적어도 50mL, 100mL, 200mL, 300mL, 400mL, 500mL 또는 그 이상의 양일 수 있다. 한 실시형태에서, 환자의 혈액에 노출되는 인공 표면은 적어도 0.2㎡이다. 한 실시형태에서, 환자 혈액의 전체 용적이, 적어도 0.2㎡인 인공 표면에 노출된다. 실시형태들에서, 인공 표면 면적은 적어도 0.1㎡, 또는 적어도 0.5㎡이다. 다른 실시형태에서, 인공 표면은 견인기, 바늘, 외과용 메스, 및 오직 대상체 혈액의 단편과 접촉하는 기타의 통상적인 수술 장비는 제외한다.
한 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 의료 시술 전, 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후에 투여된다. 다른 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 의료 시술 동안 투여된다. 다른 실시형태에서, 이것은 또한 의료 시술을 시작하기 전에 투여될 수 있다. 접촉 활성화는 수술 동안 혈관에 통합되는 인공 표면 상에서 일어날 수 있기 때문에, 의료 시술 후에 투여하는 것이 유리할 수 있다.
다른 실시형태는 사람 또는 동물 대상체의 혈액을 인공 표면과 접촉시킴을 포함하여 사람 또는 동물 대상체에서 수행되는 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후의 혈전의 형성 및/또는 안정화를 방지하기 위한 FXII/FXIIa의 억제제를 나타내며, 여기서, 혈액과 인공 표면 간의 접촉은 대상체의 신체 외부에서 일어나고, FXII/FXIIa의 억제제는 상기 의료 시술 전, 상기 의료 시술 동안 및/또는 상기 의료 시술 후에 투여되며, 상기 사람 또는 동물 대상체는 증가된 출혈 위험을 갖지 않는다. 실시형태들에서, 대상체 혈액과 인공 표면의 적어도 일부 사이의 접촉은 대상체 신체의 "외부"에서 일어나며, 이것은 특정 실시형태에서 대상체의 신체로부터 적어도 1cm, 또는 2cm, 또는 3cm, 또는 4cm, 또는 5cm, 또는 10cm, 또는 15cm, 또는 20cm, 또는 50cm, 또는 그 이상 떨어져 있다.
다른 실시형태는 사람 또는 동물 대상체의 혈액을 인공 표면과 접촉시킴을 포함하여 사람 또는 동물 대상체에서 수행되는 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후의 혈전의 형성 및/또는 안정화를 방지하기 위한 FXII/FXIIa의 억제제를 나타내며, 여기서, FXII/FXIIa의 억제제는 상기 의료 시술 전, 상기 의료 시술 동안 및/또는 상기 의료 시술 후에 투여되고, 상기 사람 또는 동물 대상체는 증가된 출혈 위험을 갖지 않으며, 상기 사람 또는 동물 대상체에서 i) 듀크에 따른 귀 또는 손끝 출혈 시간은 10분 이하이거나, 8분 이하이거나, 6분 이하이거나, 5분 이하이거나, ii) 아이비의 방법에 따른 출혈 시간은 10분 이하이거나, 8분 이하이거나, 6분 이하이거나, 5분 이하이거나, iii) 마르크스의 방법에 따른 출혈 시간은 4분 이하이거나, 3분 이하이거나, 2분 이하이다. 즉, FXII/FXIIa 억제제의 투여로 인해.
듀크, 아이비, 또는 마르크스에 따른 출혈 위험의 측정은 사람 또는 동물 대상체에서 출혈 위험을 측정하는데 사용될 수 있는 방법들 중의 단지 비제한적인 예이다. 동물에서, 출혈 위험은 또한 피부 출혈 시간을 측정함으로써 평가할 수 있다. 예를 들면, 돼지에서, 피부 출혈 시간(skin bleeding time; SBT)은 Surgicutt® 절단 장치(International Technidyne Corp., Edison, New Jersey, USA)를 사용함으로써 생긴 표준화된 5mm 길이 × 1mm 깊이의 내이 절개(inner ear incision)로부터 실혈 중단까지의 시간으로서 정의할 수 있다.
이러한 동물 시험과 비교하여, 사람에 대한 상기 언급한 시험 방법이 아래에 기재되어 있다.
Duke 방법에 따른 출혈 시간은 대상체의 상완 주위에 혈압 커프(blood pressure cuff)(40mm Hg)를 사용하여 귓볼의 가장자리 또는 손끝에서 수행한다. 조사자는 귓볼의 가장자리 또는 손끝을 랜싯(lancet)으로 천공하고, 약 3mm 깊이의 조직 손상을 유도한다. 이어서, 조사자는 손상을 기술적으로 또는 수동으로 해치지 않으면서 중력을 통해 조직 손상으로부터 혈액이 떨어지도록 한다. 병변을 건드리지 않으면서, 떨어진 혈액을 매 15초 내지 30초마다 셀룰로즈지로 닦아낸다. 육안 관찰을 통해 조사자에 의해 중단이 검출될 때까지 이러한 과정을 반복한다. 이러한 육안으로 평가된 출혈 시험에 대한 정상 값은 5분 이하이다. 그러나, 개별 대상체에 따라 특정한 변화가 있으므로, Duke에 따른 정상 출혈 시간은 또한 6분 이하 또는 8분 이하 또는 10분 이하일 수 있다.
아이비 방법에 따른 출혈 시간은, 대상체의 상완에서 혈압 커프(40mmHg)를 통해 표준화된 조직 압력을 발생시키면서, 팔뚝 내부면의 피부에서의 한정된 절개(예를 들면, Surgicutt®)로 수행한다. 조사자는 병변을 건드리지 않으면서 매 30초마다 중력을 통해 병변으로부터 흘러나오는 혈액을 닦아낸다. 이어서, 출혈이 멈출 때까지 시간이 소요된다. 이러한 육안으로 평가된 출혈 시험에 대한 정상값은 5분 이하이다. 그러나, 개별 대상체에 따라 특정한 변화가 있으므로, 아이비에 따른 정상 출혈 시간은 또한 6분 이하 또는 8분 이하 또는 10분 이하일 수 있다.
마르크스에 따른 세장욕 출혈 시간(subaquale bleeding time)은 랜싯을 사용함으로써 대상체의 손끝에 생긴 조직 손상을 통해 수행한다. 조직 손상을 만든 후, 손끝을 즉시 37℃에서 물에 넣을 필요가 있다. 이어서, 손가락은 여전히 물속에 둔 채로, 조사자는 육안으로 출혈을 살피고, 조직 손상을 해치지 않으면서 출혈이 중단될 때까지의 시간을 모니터링한다. 이러한 육안으로 평가된 출혈 시험에 대한 정상 값은 2분 이하이다. 그러나, 개별 대상체에 따라 특정한 변화가 있으므로, 마르크스에 따른 정상 출혈 시간은 또한 3분 이하 또는 4분 이하일 수 있다.
특정 실시형태에서, 의료 시술은 비제한적인 예로 다음과 같다:
i) 예를 들면, 관상동맥 우회로 이식술(CABG)을 포함하는 심폐 우회술(CBP), 판막 치환술, 대동맥 치환술, 및 다른 형태의 심장 또는 혈관 수술을 사용하는 시술; 또는
ii) 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 갖는 환자, 또는 소아 호흡곤란 증후군(IRDS), 또는 독성 물질을 흡입한 환자, 또는 태변 흡입 증후군(MAS), 또는 폐 감염, 또는 폐 고혈압, 또는, 예를 들면, 심장 수술 후, 심근병증의 결과로서 또는 심장 이식 전과 같은 다양한 이유로 인한 심부전에 사용되는, 체외막 산소화(ECMO)를 통한 혈액의 산소화 및 펌핑; 또는
iii) 인공 심장 및 심실 보조 장치를 포함하는 혈액의 보조 펌핑(내부 또는 외부); 또는
iv) 혈액의 투석; 또는
v) 혈액의 체외 여과; 또는
vi) 동물 또는 사람 대상체에서 나중에 사용하기 위한 저장소에서의 혈액의 수집; 또는
vii) 특정 시간 동안 체류하도록 되어 있는 정맥 또는 동맥 내강내 카테터(들)의 사용(예를 들면, Swan-Ganz 카테터, 중심 정맥 카테터 등); 또는
viii) 진단용 또는 중재용 심장 카테터법을 위한 카테터, 쉬드(sheath), 가이드와이어 또는 기타 장비/장치(들)의 사용; 또는
ix) 혈관내 장치(들), 예를 들면, 스텐트(들), 대정맥 필터(들), 심방 중격 결손(Atrial Septal Defect; ASD), 심실 중격 결손(Ventricular Septal Defect; VSD) 또는 동맥관 개존증(Persistent Ductus Arteriosus; PDA) 폐색기(들), 코일(들)의 사용; 또는
x) 예를 들면, 대동맥 판막, 이첨판, 삼첨판, 폐동맥 판막을 포함하는 인공 심장 판막(들)의 사용(이에 의해, 심장 판막은 기계 판막, 또는 생체 판막(bioprosthetic valve), 조직 공학 판막(tissue engineered valve), 또는 스텐트 설치된 판막일 수 있다); 또는
xi) 예를 들면, 고어-텍스 대동맥 이식물(Gore-tex aortic graft)(들), 폐 이식물(들) 및 변형된 블레록토씨(Blalock-Taussig; BT) 단락(들)을 포함하는 인공 혈관 이식물의 사용.
일반적으로, 혈액이 사람 신체의 안팎에서 인공 표면과 접촉하여, 이들 표면 상에서 응고 활성화의 결과로서 응혈 형성을 초래할 수 있는 몇 가지 의학적 시나리오가 있다.
외부 접촉(사람 신체의 바깥쪽)은, 혈액이 신체로부터 채취되었다가 잠시 후에 신체 속으로 되돌아가도록 하는 체외 순환을 포함한 과정으로서 요약할 수 있다(우회술, ECMO, 혈액여과, 투석, 혈액의 수집 등).
외래 표면(foreign surface)에 대한 내부 접촉(사람 신체의 안쪽)은 혈관내 장치(영구적으로 이식된 것(심장 판막 스텐트 등) 및 단지 일시적으로 사용된 것(카테터, 가이드 와이어 등) 둘 다)를 사용하는 모든 시술에서 제공된다.
다른 실시형태에서, FXII/FXIIa의 억제제로 코팅된 의료 장치가 제공된다. 의료 장치는 심폐 우회기, 혈액의 산소화를 위한 체외막 산소화 시스템, 혈액의 보조 펌핑을 위한 장치, 혈액 투석 장치, 혈액의 체외 여과를 위한 장치, 혈액의 수집에 사용하기 위한 저장소, 내강내 카테터, 스텐트, 인공 심장 판막; 및/또는 관, 캐뉼라, 원심 펌프, 밸브, 포트, 디버터 등을 포함하는 상기 장치들을 위한 부속품일 수 있다. 다른 실시형태는 침지, 분무, 및 코팅 기술 분야에서 통상적인 기타의 방법들에 의해 FXII/FXIIa 억제제로 이러한 장치를 코팅함으로써 이들 장치를 제조하는 방법을 포함한다.
실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제가 인공 표면에 코팅되며, 여기서, FXII/FXIIa 억제제는 FXII/FXIIa에 결합하기 위해 이용 가능하도록 하는 방식으로, 즉, FXII/FXIIa 억제제의 생물학적 활성이 보존되도록 하는 방식으로 표면 상에 있다. 실시형태들에서, FXII/FXIIa 억제제는 인공 표면에 공유결합된다. 다른 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 표면에 비공유 결합된다. 특정 실시형태에서, 인공 표면은 FXII/FXIIa 억제제로 함침된다. 인공 표면은 약물-용출 표면일 수 있으며, 여기서, FXII/FXIIa 억제제는 표면으로부터 서방출된다. FXII/FXIIa 억제제는 표면에 매봉될 수 있으며, 여기서, FXII/FXIIa 억제제는 혈액이 인공 표면에 접촉함에 따라 서서히 용해된다. 실시형태들에서, 표면은 FXII/FXIIa 억제제가 표면에 부착되도록 유도체화된다. 특정 실시형태에서, 표면에 코팅되는 FXII/FXIIa 억제제의 농도는 대상체에 전신 투여되는 양과 유사할 수 있다. FXII/FXIIa 억제제 용액의 농도 및/또는 인공 표면 상에 이용 가능한 FXII/FXIIa 억제제의 최종 농도는 제조 전 및/또는 동안 결정될 수 있다. 실시형태들에서, FXII/FXIIa 억제제는 장치의 인공 표면에 코팅됨으로써 투여된다.
다른 실시형태에서, FXII/FXIIa의 억제제는 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체와 함께 투여되며, 여기서, 의료 시술 전 및/또는 동안 및/또는 후 FXII/FXIIa의 억제제에 더하여 첨가되는 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 양은, FXII/FXIIa의 억제제가 투여되지 않는 경우 상기 의료 시술 전 및/또는 동안 통상적으로 투여되는 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 양과 비교하여, 감소된다.
상기 언급된 의료 시술에서의 표준 요법은 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 투여이다. 이러한 약물은 혈액이 인공 표면과 접촉하는 경우에 발생하는 접촉 활성화로 인한 응고를 방지하기 위해 투여된다. 응고 방지를 달성하기 위해, 이들 약물은 활성화 응고 시간(ACT)이 300 내지 500초로 되도록 복용된다. 300초 미만의 ACT 값에서, 상기한 의료 시술을 수행하는 것은 높은 혈전증 위험을 수반한다.
FXII/FXIIa 억제제의 투여는, FXII/FXIIa 억제제의 투여 없이 단독으로 500초 미만의 ACT 값을 유도하는 감소된 양의 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체로 상기한 의료 시술을 수행할 수 있도록 하는 것으로 밝혀졌다.
실시형태는 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체가 FXII/FXIIa 억제제의 투여 없이 단독으로 제공되는 경우에 ACT 값이 400초 미만, 300초 미만, 250초 미만, 200초 미만, 150초 미만, 100초 미만, 50초 미만으로 되도록 더욱 감소된 양의 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체로 상기한 의료 시술을 수행함을 포함한다. 이러한 감소된 양의 헤파린은 1 내지 400IU/체중(BW) kg, 50 내지 300IU/kg BW, 100 내지 200IU/kg BW, 및 200 내지 300IU/kg BW를 포함할 수 있다. 감소된 양의 헤파린은 400IU/체중 kg(BW) 미만의 양, 300IU/체중 kg(BW) 미만의 양, 200IU/체중 kg(BW) 미만의 양, 100IU/체중 kg(BW) 미만의 양, 50IU/체중 kg(BW) 미만의 양 또는 10IU/체중 kg(BW) 미만의 양을 포함할 수 있다.
한 실시형태에서, FXII/FXIIa의 억제제는 헤파린 또는 이의 유도체의 투여 없이 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 투여 없이 상기한 바와 같이 의료 시술에 투여된다.
FXII/FXIIa 억제제의 투여 이외에 헤파린 또는 이의 유도체의 투여 없이 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 투여 없이 상기 언급된 의료 시술로 치료된 환자는 최신 표준 요법의 단점인 증가된 출혈 위험을 앓지 않으면서 응고 캐스케이드의 접촉 활성화로 인한 응고로부터 보호된다. 상기한 의료 시술 후의 응고 상태는 일반적인 응고 시험(예를 들면, aPTT, PT)에 의해서는 적절하게 반영되지 않고 이에 따라 적절하게 모니터링하고 치료할 수 없기 때문에, 이것은 환자 및 의사에게 매우 중요하다. 환자 자체는 과응고장애 또는 저응고장애의 징후를 보일 수 있다. 따라서, 몇몇 나라에서는, 수술 후 단지 심한 출혈의 경우에 잠재적인 의학 법률상 이유로, 응고의 위험이 개인 환자의 위험과 관련되더라도, 환자를 의료 시술 후 시기 적절하게 항응고시키지 않는다.
의료 시술이 수행되고 사람 또는 동물 대상체의 혈액이 더 이상 인공 표면에 노출되지 않는 이후에 헤파린 또는 이의 유도체의 투여와 관련된 이러한 증가된 출혈 위험으로 인해, 헤파린 또는 이의 유도체의 효과를 가능한 일찍부터 길항시켜 증가된 출혈 위험을 가능한 일찍부터 감소시켜야 한다. 헤파린 또는 이의 유도체의 효과를 길항시키기 위해, 통상적으로 프로타민이 제공된다; 그러나, 길항작용은 아래에 기재된 바와 같이 자체 위험을 나타낸다. 히루딘 또는 이의 유도체가 대신에 또는 헤파린 또는 이의 유도체와 조합하여 사용되는 경우, 출혈 위험이 또한 증가되기 때문에 히루딘 또는 이의 유도체의 효과를 길항시키는 것이 또한 유리하지만, 임상적으로-유용한 길항제가 아직 허가되어 있지 않고, 따라서, 길항되지 않은 히루딘 또는 이의 유도체는 여전히 위험을 나타낸다. 히루딘 또는 이의 유도체의 이러한 길항제가 이용 가능해지면, 길항제의 사용이 헤파린 길항제의 사용의 경우와 비교하여 혈전 형성 위험을 지니는지 예견할 수 있다.
프로타민의 투여와 관련된 위험은 프로타민 분자에 위해 유발된 즉각적인 심한 알레르기 반응, 심한 저혈압의 위험, 및 지나친 트롬빈 생성을 초래할 수 있는 헤파린 효과의 갑작스런 중단으로 인한 응고에 대한 위험이다.
따라서, 다른 실시형태에서, 헤파린 또는 이의 유도체의 수술 후 길항작용 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 수술 후 길항작용에 따른 혈전 형성 위험은 FXII/FXIIa 억제제를 사용함으로써 방지되거나 감소된다.
다른 실시형태에서, 헤파린 또는 이의 유도체의 수술 후 길항작용 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 수술 후 길항작용에 따른 혈전 형성 위험은 의료 시술 전, 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후에 FXII/FXIIa의 억제제를 투여함으로써 방지되거나 감소되며, 여기서, 의학적 시술 후에, 헤파린 길항제 및/또는 히루딘 길항제를, FXII/FXIIa의 억제제가 투여되지 않는 경우 상기 의료 시술 후에 통상적으로 투여되는 상기 길항제의 양과 비교하여 감소된 양으로 부여하거나 전혀 부여하지 않는다.
보다 일반적인 방법에서, 한 실시형태에서, 사람 또는 동물 대상체는 의료 시술 후에, 감소된 혈전 형성 위험을 갖거나 혈전 형성 위험을 전혀 갖지 않는다.
상기에 논의된 바와 같이, "FXII/FXIIa"는 인자 XII 및 활성화 인자 XII(FXIIa) 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다. 따라서, "FXII/FXIIa 억제제"는 FXII 및 FXIIa 중 어느 하나 또는 둘 다의 억제제를 포함한다. 또한, 항-FXII/FXIIa 항체는 FXII 및 FXIIa 중 어느 하나 또는 둘 다에 결합하여 이를 억제하는 항체를 포함한다. 용어 "FXII/FXIIa 억제제"는 또한 반감기 증진 폴리펩타이드에 연결된 FXII/FXIIa의 억제제를 포함하도록 의도되며, 이는 한 실시형태에서 링커를 포함한다.
한 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 특이적 FXII/FXIIa 억제제, 바람직하게는 특이적 FXIIa 억제제이다.
특이적 FXII/FXIIa 억제제는, 1:1의 몰 비로 사용되는 경우, FXII 및/또는 FXIIa 이외의 혈장 세린 프로테아제를 25% 이하로 억제하는 억제제를 나타낸다. 즉: 특이적 FXII/FXIIa 억제제는, 상기 억제제가 각각의 혈장 세린 프로테아제 대 상기 억제제 1:1의 몰 비로 사용되는 경우, FXII 및/또는 FXIIa 이외의 혈장 세린 프로테아제를 25% 이하로 억제한다. 예를 들면, 특이적 FXII/FXIIa mAb(여기서, FXIa 대 상기 mAb의 몰 비는 1:1이다)는 혈장 세린 프로테아제 FXIa를 단지 5%까지 억제하는 반면 동일한 FXII/FXIIa mAb는 FXIIa를 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%까지 억제한다.
본 발명의 한 실시형태에서, 각각의 혈장 세린 프로테아제 대 상기 억제제 1:1의 몰 비로 사용되는 경우, 하나의 다른 혈장 세린 프로테아제는 50% 이상까지 억제된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 각각의 혈장 세린 프로테아제 대 상기 억제제 1:1의 몰 비로 사용되는 경우, 두 개의 다른 혈장 세린 프로테아제는 50% 이상까지 억제된다.
또 다른 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 사람화 모노클로날 항체, 바람직하게는 완전 사람화 모노클로날 항체를 포함한 사람 FXII/FXIIa 억제제이다.
본원에서 사용되는 "상동성"은 동일하거나 보존적 치환을 구성하는 아미노산의 수 %를 나타낸다. 상동성은 GAP와 같은 서열 비교 프로그램을 사용하여 측정할 수 있으며(Deveraux et al., 1984, Nucleic Acids Research 12, 387-395), 이는 본원에 참조로 인용되어 있다. 이러한 방식으로, 갭(gap)을 얼라인먼트(alignment)에 삽입함으로써 본원에 인용된 것과 유사하거나 실질적으로 상이한 길이의 서열을 비교할 수 있으며, 이러한 갭은, 예를 들면, GAP에 의해 사용되는 비교 알고리즘에 의해 결정된다.
인페스틴-4
한 실시형태에서, 본 출원은 인페스틴 도메인 4, 인페스틴-4를 포함하는 FXII/FXIIa 억제제를 제공한다. 한 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 인페스틴-4의 변이체를 포함한다. 다른 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 인페스틴 도메인 4, 및 임의로 인페스틴 도메인 1, 2 및/또는 3을 포함하며; 이러한 단백질들은 FXII/FXIIa의 강력한 억제제인 것으로 공지되어 있다(제WO 2008/098720호 참조; 또한 문헌[Campos ITN et al. 577 FEBS Lett. 512-516, 2004] 참조). 인페스틴-4의 야생형 폴리펩타이드 서열이 제공되어 있다(서열번호 1). 본원에서 사용되는 용어 "변이체"는 아미노산 돌연변이를 갖는 폴리펩타이드를 나타내고, 여기서, "돌연변이"는 야생형 인페스틴-4 서열에 대한 치환, 결실 또는 부가로서 정의되며, 여기서, 이러한 변화가 FXII를 억제하는 폴리펩타이드의 기능적 능력을 변경하지는 않는다. 용어 "변이체"는 야생형 또는 돌연변이된 인페스틴-4 서열의 단편을 포함한다. 이러한 변이체의 추가의 예는 아래에 제공되어 있다.
한 실시형태에서, 인페스틴-4 변이체는 야생형 인페스틴-4 서열의 N-말단 아미노산 2 내지 13(도 12에서 밑줄 그어진 서열 참조), 및 야생형 인페스틴-4 서열과의 차이를 초래하는 N-말단 아미노산들 이외의 하나 이상 및 5개 이하의 아미노산 돌연변이, 또는 6개의 보존된 시스테인 잔기(도 12에서 진하게 표시된 아미노산 참조) 및 야생형 인페스틴-4 서열에 대해 70% 이상의 상동성을 포함한다. 인페스틴-4 서열의 N-말단 아미노산 2 내지 13은 트롬빈에 결합하는 관련 억제제 로드니우스 프롤릭수스(Rhodnius prolixus)(PDB: 1 TSO)에 대한 구조적 데이터의 분석 및 키모트립신에 결합하는 SPINK-1의 분석을 기초로 하여 FXII에 결합시키는데 중요할 수 있으며, 상기 분석 둘 다는 도 11에 도시된 바와 같이 N-말단 영역에서의 접촉 부위의 축적이라는 공통된 특징을 공유한다. 따라서, 한 실시형태에서, 인페스틴-4의 변이체는 야생형 인페스틴-4 서열의 아미노산 2 내지 13의 보존된 N-말단 영역, 및 야생형 인페스틴-4 서열과의 차이를 초래하는 이러한 보존된 N-말단 아미노산들 이외의 하나 이상 및 5개 이하의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 돌연변이는 치환, 결실 또는 부가일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "상기 N-말단 아미노산들 이외의"는 서열 VRNPCACFRNYV를 포함하는 아미노산, 즉, 야생형 인페스틴-4 서열로부터의 아미노산 2 내지 13의 인접 스트레치(contiguous stretch) 이외의 변이체의 폴리펩타이드 쇄를 따라 있는 아미노산을 나타낸다. 다른 실시형태에서, 인페스틴-4 변이체는 6개의 보존된 시스테인 잔기를 포함하고, 야생형 인페스틴-4 서열에 대해 70% 이상의 상동성을 갖는다. 한 실시형태에서, 6개의 보존된 시스테인 잔기는 야생형 인페스틴-4 서열의 6, 8, 16, 27, 31 및 48 위치에 있는 아미노산이다(도 12 참조). 한 실시형태에서, 변이체는 최종 보존된 시스테인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 시스테인 잔기의 정확한 위치, 및 서로에 대한 상대적 위치는 인페스틴-4 변이체에서의 삽입 또는 결실로 인해 야생형 인페스틴-4 서열의 6, 8, 16, 27, 31 및 48 위치로부터 변할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 실시형태에서, 인페스틴-4 변이체는 모두 6개의 시스테인을 포함하며, 야생형 인페스틴-4 서열에 대해 70%, 75%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성을 공유할 수 있다.
실시형태에서, 인페스틴-4의 변이체는 FXII/FXIIa를 억제하는 것을 특징으로 한다. FXII/FXIIa를 억제하는 기능적 활성은, 예를 들면, FXII/FXIIa 효소 활성의 억제를 시험하는 직접 검정, 지연된 응고 시간, 즉, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time; aPTT), 또는 응고를 평가하는 생체내 방법을 포함하여 시험관내 및/또는 생체내 확인을 통해 평가할 수 있다. 인페스틴-4 변이체의 추가의 예는 SPINK-1 돌연변이체이며, 이것은 아래에 기재되어 있다.
SPINK-1 돌연변이체
한 실시형태는 사람에서 치료학적 사용을 위한 FXII/FXIIa 억제제를 포함한다. 인페스틴-4에 대해 높은 유사성을 갖는 사람 단백질이 사용될 수 있다. 예를 들면, 인페스틴-4에 대해 가장 높은 유사성을 갖는 사람 단백질은 췌장에서 발현되는 카잘-타입(Kazal-type) 세린 프로테아제 억제제인 SPINK-1이다(췌장 분비성 트립신 억제제, PSTI라고도 공지되어 있음). 카잘-타입 세린 프로테아제 억제제 계열은 세린 프로테아제 억제제의 수많은 계열 중의 하나이다. 상이한 종으로부터의 다수의 단백질들이 기재되어 있다(Laskowski M and Kato I, 49 Ann. Rev. Biochem. 593-626, 1980). 인페스틴-4와 SPINK-1 간의 아미노산 서열 유사성이 도 12에 요약되어 있다.
인페스틴-4에 대한 SPINK-1 서열의 상동성을 증가시키기 위해, 야생형 SPINK-1 서열(서열번호 2)에 기초하여, 상이한 변이체를 생성할 수 있다. 어구 "인페스틴-4에 대한 증가된 상동성"은 SPINK-1 서열이 인페스틴-4 서열에 더 가깝게 되도록 SPINK-1에 대해 아미노산 돌연변이를 만드는 프로세스를 나타낸다.
한 실시형태에서, SPINK-1은 야생형 인페스틴-4 서열의 N-말단 아미노산 2 내지 13을 포함하도록 돌연변이된다; 폴리펩타이드 서열이 제공되어 있으며, K1로 나타낸다(서열번호 3). 상기한 바와 같이, 인페스틴-4 서열의 N-말단 부분이 FXII/FXIIa 억제 기능을 위해 중요한 것으로 생각된다.
따라서, 한 실시형태에서, 돌연변이된 SPINK-1의 변이체는 또한 야생형 인페스틴-4 서열의 N-말단 아미노산 2 내지 13, 및 야생형 SPINK-1 서열과의 차이를 초래하고 야생형 인페스틴-4 서열에 대한 변이체의 상동성을 증가시키는 상기 N-말단 아미노산들 이외의 하나 이상 및 5개 이하의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 다른 실시형태에서, 돌연변이된 SPINK-1의 변이체는 6개의 보존된 시스테인 잔기를 포함하고, 야생형 SPINK-1 서열에 대해 70% 이상의 상동성을 갖는다. 돌연변이는 치환, 결실 또는 부가일 수 있다. 상기에 정의된 바와 같이, 용어 "상기 N-말단 아미노산들 이외의"는 서열 VRNPCACFRNYV로 이루어진 아미노산, 즉, 야생형 인페스틴-4 서열로부터의 아미노산 2 내지 13의 인접 스트레치 이외의 변이체의 폴리펩타이드 쇄를 따라 있는 임의의 아미노산을 나타낸다. 용어 "변이체"는 상기 돌연변이된 SPINK-1 서열의 단편을 포함한다. 한 실시형태에서, 6개의 보존된 시스테인 잔기는 야생형 SPINK-1 서열의 9, 16, 24, 35, 38 및 56 위치의 아미노산일 수 있다(도 12 참조). 한 실시형태에서, 변이체는 최종 보존된 시스테인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 시스테인의 정확한 위치, 및 서로에 대한 상대적 위치는 SPINK-1 변이체에서의 삽입 또는 결실로 인해, 야생형 SPINK-1 서열의 9, 16, 24, 35, 38 및 56 위치로부터 변할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이들 실시형태에서, SPINK-1 변이체는 모두 6개의 시스테인을 포함한다. 실시형태들에서, SPINK-1 변이체는 또한 FXII/FXIIa를 억제하는 것을 특징으로 한다.
이러한 SPINK-1 변이체의 예가 제공되어 있으며, K2 및 K3(각각 서열번호 4 및 5)으로 명명된다. SPINK-1 변이체 K2 및 K3에서, 인페스틴-4에 대한 상동성을 증가시키기 위해 N-말단 이외의 추가의 아미노산 치환이 이루어지며, 여기서, 변이체는 또한 FXII/FXIIa 활성을 억제하는 것을 특징으로 한다. 제WO 2008/098720호를 참조한다. 도 13은 이들 변이체의 아미노산 서열 및 SPINK-1 야생형 서열에 대한 변화 정도를 보여준다. SPINK-1 변이체 K3의 경우에, 인페스틴-4에 대한 상동성을 증가시키기 위해 5회 아미노산 치환이 이루어졌다. 따라서, 실시형태들에서, SPINK-1 변이체는 야생형 SPINK-1 서열과 70%, 75%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성을 공유할 수 있다.
기타 FXII/FXIIa 억제제
한 실시형태에서, FXII/FXIIa의 기타 억제제를 의료 시술을 받는 환자에게 투여한다. 제W02006/066878호에, FXII/FXIIa에 대한 항체의 사용 또는 FXII/FXIIa의 억제제의 사용이 제안되어 있다. 구체적으로, FXII/FXIIa에 대한 억제제로는 항트롬빈 III(AT III), 안지오텐신 전환 효소 억제제, C1 억제제, 아프로티닌, 알파-1 프로테아제 억제제, 안티파인([(S)-1 -카복시-2-페닐에틸]-카바모일-L-Arg-L-Val-Arginal), Z-Pro-Pro알데하이드-디메틸 아세테이트, DX88(Dyax Inc., 300 Technology Square, Cambridge, MA 02139, USA; 인용 문헌: Williams A and Baird LG, 29 Transfus Apheresis Sci. 255-258, 2003), 류펩틴, 프롤릴 올리고펩티다제의 억제제, 예를 들면, Fmoc-Ala-Pyr-CN, 옥수수-트립신 억제제(CTI), 소 췌장 트립신 억제제의 돌연변이체, 에코틴, 각시가자미 항응고 단백질(YAP), 서양계 호박 동형억제제를 포함한 서양계 호박 트립신 억제제-V 및 하마다린(Hamadarin)(Isawa H et al. 277 J. Biol. Chem. 27651-27658, 2002), 및 Pro-Phe-Arg-클로르메틸-케톤(PCK)이 포함된다.
FXII/FXIIa 억제제는, 예를 들면, 항체, 또는 항체의 단편 또는 억제 활성을 보유하는 모방체, 예를 들면, 미국 특허 제6,613,890호 제4 내지 제8 컬럼에 기재된 바와 같은 아밀로이드 전구체 단백질의 쿠니츠(Kunitz) 프로테아제 억제제 도메인의 유사체일 수 있다. 기타의 적합한 억제제는 문헌[참조: Isawa H et al. 277 J. Biol. Chem. 27651 -27658, 2002]에 기재된 바와 같은 하마다린일 수 있다. 적합한 옥수수 트립신 억제제 및 이의 제조 방법은 문헌[참조: Chen Z et al. 65 Applied and Environmental Microbiology, 1320-1324, 1999, 및 Wen L et al. 18 Plant Mol. Biol. 813-814, 1992]에 기재되어 있다.
다른 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 FXII/FXIIa에 결합하여 FXII/FXIIa 활성화 및/또는 활성을 억제하는 항-FXII/FXIIa 항체일 수 있다. 이러한 항체는, 예를 들면, 제WO 2006/066878호 및 문헌[참조: Ravon et al., 1 Blood 4134-43, 1995]에 기재되어 있다. 상기에 논의된 바와 같이, "항-FXII/FXIIa 항체"는 FXII 및 FXIIa 중 어느 하나 또는 둘 다에 결합하여 이를 억제하는 항체를 포함한다. 항-FXII/FXIIa 항체는 아래에 더욱 상세하게 기재된다.
반감기 증진 폴리펩타이드에 연결된 FXII/FXIIa 억제제
본 출원의 다른 양상은 반감기 증진 폴리펩타이드(HLEP)에 연결된 FXII/FXIIa 억제제를 제공한다. 한 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 소 단백질이다. 따라서, 다른 소 단백질에 대해 공개된 바와 같이 신속한 신장 청소율(renal clearance)을 기대할 수 있다(Werle M and Bernkop-Schnurch A, 30 Amino Acids 351-367, 2006). 폴리펩타이드성 화합물의 짧은 혈장 반감기를 해결하기 위한 한 방법은 이를 반복해서 또는 연속 주입을 통해 주사하는 것이다. 다른 접근법은 폴리펩타이드 자체의 고유 혈장 반감기를 증가시키는 것이다. 예를 들면, 한 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 반감기 연장 단백질에 연결된다.
"반감기 증진 폴리펩타이드"는 환자에서 또는 동물에서 생체내 FXII/FXIIa 억제제의 반감기를 증가시킨다. 예를 들면, 알부민과 면역글로불린 및 이들의 단편 또는 유도체가 반감기 증진 폴리펩타이드(HLEP)로서 기재되어 있다. 밸런스 등(Ballance et al.)(제WO 2001/79271호)은 사람 혈청 알부민에 융합되는 경우, 생체내에서 기능적 반감기를 증가시키고 저장 수명을 연장시킬 것으로 예측되는 다수의 상이한 치료학적 폴리펩타이드의 융합 폴리펩타이드를 기재하고 있다.
용어 "알부민" 및 "혈청 알부민"은 사람 알부민(HA) 및 이의 변이체(이의 완전 성숙 형태가 제공된다(서열번호 6))뿐만 아니라 다른 종으로부터의 알부민 및 이의 변이체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "알부민"은 알부민 폴리펩타이드 또는 아미노산 서열, 또는 알부민의 하나 이상의 기능적 활성(예를 들면, 생물학적 활성)을 갖는 알부민 변이체를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 알부민은 FXII/FXIIa 억제제의 치료학적 활성을 안정화시키거나 연장시킬 수 있다. 알부민은 척추동물, 특히 포유동물, 예를 들면, 사람, 원숭이, 암소, 양 또는 돼지로부터 유도될 수 있다. 비-포유동물 알부민은 암탉 및 연어로부터의 알부민을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 알부민-연결된 폴리펩타이드의 알부민 부분은 치료학적 폴리펩타이드 부분과는 다른 동물로부터 유래할 수 있다. 알부민 융합 단백질에 대해서는, 예를 들면, 제WO 2008/098720호를 참조한다.
한 실시형태에서, 알부민 변이체는 적어도 10, 20, 40개 또는 적어도 70개의 아미노산 길이이거나, HA 서열(서열 번호 6)로부터의 15, 20, 25, 30, 50개 이상의 인접 아미노산을 포함할 수 있거나, HA의 특정 도메인의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다. 알부민 변이체는 아미노산 치환, 결실 또는 부가, 보존적 또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있으며, 여기서, 이러한 변화는 반감기 증진 폴리펩타이드의 치료학적 활성을 부여하는 활성 부위 또는 활성 도메인을 실질적으로 변경하지 않는다. 이들 변이체는 70%, 75%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성을 공유할 수 있다.
한 실시형태에서, 알부민 변이체는 단편을 포함하며, 알부민의 하나 이상의 전체 도메인 또는 상기 도메인의 단편, 예를 들면, 도메인 1(서열번호 6의 아미노산 1 내지 194), 2(서열번호 6의 아미노산 195 내지 387), 3(서열번호 6의 아미노산 388 내지 585), 1 + 2(서열번호 6의 1 내지 387), 2 + 3(서열번호 6의 195 내지 585) 또는 1 + 3(서열번호 6의 아미노산 1 내지 194 + 서열번호 6의 아미노산 388 내지 585)으로 이루어지거나 대안으로 이들을 포함할 수 있다. 각각의 도메인은 자체 2개의 상동성 서브도메인, 즉, 1 내지 105, 120 내지 194, 195 내지 291, 316 내지 387, 388 내지 491 및 512 내지 585와 잔기 Lys106 내지 Glu1 19, Glu292 내지 Val315 및 Glu492 내지 Ala511을 포함하는 가요성 서브도메인간 링커 영역(flexible inter-subdomain linker region)으로 구성된다.
다른 실시형태에서, 알파-페토프로테인(제WO 2005/024044호; Beattie and Dugaiczyk, 20 Gene 415-422, 1982), 아파민(Lichenstein et al. 269 J. Biol. Chem. 18149-18154, 1994), 및 비타민 D 결합 단백질(Cooke and David, 76 J. Clin. Invest. 2420-2424, 1985)을 포함하지만 이들에 제한되지 않는, 알부민과 구조적으로 또는 진화적으로 관련된 다른 단백질들이 HLEP로서 사용될 수 있다. 이들의 유전자는 사람, 마우스 및 래트에서 동일한 염색체 영역에 대한 구조적 및 기능적 유사성 맵핑을 갖는 다중유전자 클러스터를 나타낸다. 알부민 계열 구성원의 구조적 유사성은 HLEP로서의 이들의 이용가능성을 시사한다. 예를 들면, 알파-페토프로테인은 생체내에서 부착된 치료학적 폴리펩타이드의 반감기를 연장시키는 것으로 청구되어 있다(제WO 2005/024044호). 치료학적 활성을 안정화시키거나 연장시킬 수 있는 이러한 단백질 또는 이의 변이체가 사용될 수 있으며, 이것은 척추동물, 특히 포유동물, 예를 들면, 사람, 원숭이, 암소, 양 또는 돼지, 또는 암탉 또는 연어를 포함하지만 이들에 제한되지 않는 비-포유동물로부터 유도될 수 있다. 제WO 2008/098720호를 참조한다. 이러한 변이체는 길이가 10개 이상인 아미노산일 수 있거나, 각각의 단백질 서열의 약 15, 20, 25, 30, 50개 이상의 인접 아미노산을 포함할 수 있거나, 각각의 단백질의 특정 도메인의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다. 알부민 계열 구성원 융합 단백질은 자연 발생적인 다형성 변이체를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 면역글로불린(Ig), 또는 이의 변이체가 HELP로서 사용될 수 있으며, 여기서, 변이체는 단편을 포함한다. 한 실시형태에서, Fc 도메인 또는 면역글로불린 불변 영역의 일부가 사용된다. 불변 영역은 IgM, IgG, IgD, IgA 또는 IgE 면역글로불린의 불변 영역일 수 있다. 치료학적 폴리펩타이드 부분은 절단 가능할 수 있는 항체의 힌지 영역 또는 펩타이드성 링커를 통해 Ig에 연결된다. 몇몇 특허 및 특허 출원에, 생체내에서 치료학적 단백질의 반감기를 연장시키기 위한 면역글로불린 불변 영역으로의 치료학적 단백질의 융합이 기재되어 있다(제US 2004/0087778호, 제WO 2005/001025호, 제WO 2005/063808호, 제WO 2003/076567호, 제WO 2005/000892호, 제WO 2004/101740호, 제US 6,403,077호). 예를 들면, 사이토킨 IFN-β에 융합된 Fc는 증진된 IFN-β 생물학적 활성, 연장된 순환 반감기 및 보다 큰 용해도를 달성하였다(제WO 2006/000448호).
따라서, 다른 실시형태는 이러한 면역글로불린 서열, 예를 들면, 면역글로불린 및 이의 변이체의 Fc 단편을 HLEP로서 사용하는 것이다. FXII/FXIIa의 억제제는 HLEP로서의 Fc 도메인 또는 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부에 융합될 수 있고, 원핵 또는 진핵 숙주 세포, 예를 들면, 박테리아, 효모, 식물, 동물(곤충 포함) 또는 사람 세포주에서 또는 유전자전이 동물에서 재조합 분자로서 생성될 수 있다(제WO 2008/098720호). SPINK-K2-Fc 융합 단백질이 예시적으로 서열번호 7로 나타내어져 있다.
링커
한 실시형태에서, 중재 펩타이드성 링커(intervening peptidic linker)가 치료학적 폴리펩타이드와 HLEP 사이에 도입될 수 있다. 한 실시형태에서, 특히 HLEP가 예를 들면, 입체 장애에 의해 치료학적 폴리펩타이드의 특이적 활성을 방해하는 경우에는, 절단 가능한 링커가 도입된다. 특정 실시형태에서, 링커는 내인성, 외인성 또는 공통의 응고 경로의 응고 프로테아제와 같은 효소에 의해 절단된다. 내인성 경로의 응고 프로테아제는, 예를 들면, FXIIa, FXIa 또는 FIXa를 포함하는 접촉 활성화 경로에서의 프로테아제이다. 한 실시형태에서, 링커는 FXIIa에 의해 절단된다. 외인성 경로의 프로테아제는 조직 인자 경로의 프로테아제, 예를 들면, FVIIa를 포함한다. 공통 경로의 프로테아제는 피브리노겐에서 피브린으로의 전환에 관여하는 프로테아제, 예를 들면, FXa, FIIa 및 FXIIIa를 포함한다.
치료학적 제형 및 투여
FXII/FXIIa 억제제 또는 이의 변이체는 80% 이상, 또는 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 순도를 가질 수 있다. 한 실시형태에서, 변이체는 기타의 단백질 및 핵산과 같은 오염성 거대분자에 대해 순도 99.9% 이상의 약제학적으로 순수한 상태를 가질 수 있으며, 감염성 제제 및 발열성 제제를 함유하지 않는다.
정제된 FXII/FXIIa 억제제는, 환자에서 SBI를 치료하기 위한 약제학적 제제를 제공하기 위한 약제학적 부형제가 임의로 첨가될 수 있는 통상의 생리학적으로 상용성인 수성 완충 용액에 용해될 수 있다. 이러한 약제학적 담체 및 부형제뿐만 아니라 적합한 약제학적 제형이 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[Kibbe et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients, (3rd ed., Pharmaceutical Press), 2000]을 참조한다. 약제학적 조성물은 동결건조되거나 안정한 가용성 형태로 제형화될 수 있다. 폴리펩타이드는 당업계에 공지된 다양한 과정에 의해 동결건조될 수 있다. 동결건조된 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 예를 들면, 멸균 주사용수 또는 멸균 생리 염수 용액의 첨가에 의해 사용 전에 재구성된다.
FXII/FXIIa 억제제의 제형은 약제학적으로 적합한 어떠한 투여 수단에 의해서 환자에게 전달된다. 다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며, 임의의 통상의 경로에 의해 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다. 조성물은 전신에, 예를 들면, 비경구적으로 투여될 수 있다. 여기서 사용되는 용어 "비경구적"은 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내 및 기관지내 주사, 점적주사, 분무 적용 및 주입 기술을 포함한다. 비경구 제형은 볼루스 형태로 또는 연속 주입으로서 정맥내로 또는 공지된 과정에 따라 피하로 투여할 수 있다. 비경구 사용을 위해 널리 공지되어 있는 바람직한 액체 담체는 멸균수, 염수, 수성 덱스트로즈, 당 용액, 에탄올, 글리콜 및 오일을 포함한다. 전신 사용을 위해, 치료학적 단백질은 정맥내관 또는 동맥관용으로 제형화될 수 있다. 제형은 주입에 의해 또는 볼루스 주사에 의해 연속적으로 투여될 수 있다. 몇몇 제형은 서방출 시스템을 포함한다. 한 실시형태에서, 제형은 패치로서 투여된다. 경구 투여용 정제 및 캡슐제는 통상의 부형제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 윤활제 또는 습윤제 등을 함유할 수 있다. 경구 액체 제제는 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽제, 엘릭시르제 등의 형태일 수 있거나, 사용을 위해 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예를 들면, 현탁제, 유화제, 비수성 비히클 및 방부제를 함유할 수 있다.
FXII/FXIIa 억제제의 용량은 다수의 인자, 예를 들면, 지표, 제형 또는 투여 방식에 의존할 수 있으며, 각각의 지표에 대해 전임상적 및 임상적 시험으로 결정될 수 있다. FXII/FXIIa 억제제의 용량을 의료 시술 전, 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후에 환자에게 투여할 수 있다. 한 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 의료 시술 전, 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후에 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72 또는 96시간 내에 투여할 수 있다. FXII/FXIIa 억제제는 단일 용량으로 또는 다중 용량으로, 의료 시술 전, 의료 시술 동안 및/또는 의료 시술 후에 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 12, 24 또는 48시간의 기간 동안 연속 주입으로서, 또는 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 12, 24 또는 48시간의 간격으로 반복해서 투여할 수 있다. 출혈의 위험을 증가시키지 않는 유리한 특성 때문에, 한 실시형태에서, FXII/FXIIa 억제제는 시술 동안 투여된다. 약제학적 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 이들 제제는 동시-제형화될 수 있거나, 별도의 제형으로서 동시에 또는 별도로, 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여할 수 있다. 투여 스케쥴 또는 FXII/FXIIa 억제제의 투여량은 또한 다른 의료 병태 또는 치료요법과 같은 인자에 따라 동일한 지표 또는 상이한 지표를 갖는 개별 환자 간에 다를 수 있다.
다른 실시형태는 펌프 헤드 증후군(Pump Head syndrome)의 예방 또는 치료용 FXII/FXIIa 억제제이다.
펌프 헤드 증후군은 CABG와 같은 우회 수술 후의 중추 신경 기능장애 또는 인지 장애 또는 인지력 감퇴이다. 그중에서도 특히, 이것은 CABG 또는 혈액이 인공 표면과 접촉하게 되는 기타의 의료 시술에서 사용되는 인공 표면에서의 접촉 활성화에 의해 생기는 미소-혈전에 의해 유발되는 것으로 추정된다. 현재, 펌프 헤드 증후군에 대해 공지되어 있는 치료요법은 없다(Newman et al., NEJM (2001) Vol. 344, No. 6, pp. 394 to 402).
다른 실시형태는 체외 의료 장치(이는, 비제한적인 예를 들자면, 심폐 우회술 장치 또는 혈액의 투석 또는 혈액의 체외 여과에 사용되는 장치일 수 있다)에서의 사람 혈류의 차단(blockage)을 방지하기 위한 상기한 FXII/FXIIa 억제제의 용도이다. "차단"이란 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%까지의 혈류 감소 또는 혈류의 완전한 중지를 의미한다.
실시예
1. 실험실 소견
실험실 평가 동안, 재조합 알부민-융합된 인페스틴-4(rHA-인페스틴-4; 제WO2008/098720호에 기재된 바와 같음)를 시린지에 공급한 다음 돼지의 전혈을 가하였다. 이어서, 이 용액을 유리 바이알에 제공하고, 유리 바이알을 매분마다 부드럽게 진탕시킴으로써 응고 시간을 측정하였다(37℃에서 수욕에서 항온처리). 놀랍게도, 유리 표면을 통한 광범위한 접촉 활성화에도 불구하고, 혈액은 3시간까지 어떠한 응고의 지표도 보이지 않았다(반면 대조군 샘플은 대략 3분 후에 응고되었다, 도 1). 또한, 이러한 응고되지 않은 혈액의 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)의 후속적인 평가는 현저하게 지연된 값을 입증하였다. 이러한 소견이 추가의 생체외 조사를 조장하였다. 이러한 조사에서, rHA-인페스틴-4가 전혈 응고 시간(WBCT)을 용량-의존적으로 지연시킴을 입증할 수 있다(도 1). 뮤린 전혈을 예시적으로 사용하는 경우, 필적하는 프로필을 수득할 수 있다.
추가의 실험에서, 특이적 항-FXII/FXIIa 항체를 위에 설명된 바와 동일한 연구 설계로 시험하였다. 그러나, 이러한 항체는 돼지 스트레인과는 반응하지 않기 때문에, 마우스로부터의 전혈을 사용하였다. 흥미롭게도, FXII 활성이 시험 용량에서 완전히 억제될 것으로 예상됨에도 불구하고, WBCT는 최대로 대략 3배 지연되었다(도 2). 이것은 WBCT에 대한 rHA-인페스틴-4의 두드러진 효과는 단지 이의 FXII/FXIIa 억제 가능성만으로는 설명할 수 없다는 결론을 유도한다. 대신 다른 메커니즘(아마도 이의 보다 약한 FXa 억제 가능성)이 이러한 놀랄만한 소견을 유도한다.
2. 전임상적 동물 연구
2.1. 동물 및 마취에 대한 데이터
동물:
체중이 24-40kg인 거세한 수컷 돼지(large white × German noble)를 3-4월령에서 지방 사육장(Willi Schlosser, Schwalmtal, Germany)으로부터 구입하였다. 동물을 18-21℃에서 주위 낮-밤 주기하에 밀짚 침대가 있는 외양간에 수용하고, 식이(Deuka V pig chow)(Deutsche Tiernahrung Cremer GmbH & Co. KG, Dusseldorf, Germany)는 자유롭게 섭취하도록 하였다. 수돗물은 자유롭게 섭취하도록 공급하였다. 동물 축산 및 연구 과정은 독일 동물 보호법(German Animal Welfare law) 및 유럽 연합 법규(European Union regulations)를 따랐다.
마취:
물에 접근하는 것은 제한하지 않으면서 밤새 공복시킨 후, 2mg kg-1 아자페론(Stresnil®, Janssen-Cilag GmbH, Neuss, Germany), 15mg kg-1 케타민(Ketavet, Pharmacia & Upjohn, Erlangen, Germany) 및 0.02mg kg-1 아트로핀 설페이트(Atropinsulfate, B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany)의 혼합물을 사용하여 근육내 예비투약(premedication)으로 동물을 진정시킨 다음 돼지를 귀 정맥을 통해 10mg kg-1 티오펜탈 나트륨으로 마취시켰다. 기관(trachea)의 수술 처치 후, 동물에게 관을 삽입하고, Heyer Access 인공호흡기를 통해 호흡을 유지시켰다. 1-2% 이소플루란(Isofluran CP®, CP Pharma GmbH, Burgdorf, Germany)으로 흡입된 마취를 유지시켰다. 혈액 샘플의 수집을 위해서는 1.4 x 2.1mm 카테터를 경동맥으로 전진시키고, 연속 혈압 측정을 위해서는 0.5 x 0.9 mm 카테터를 대퇴 동맥에 전진시켰다. 기초 체액 요건을 충족시키기 위한 4mL kg-1 h-1의 링거액 및 시험 유체를 1 .4 x 2.1mm 유치 카테터를 통해 외경정맥에서 주입하였다. 체온은 직장 온도측정법에 의해 모니터링하였다.
2.2. 돼지에서의 약동학적 소견
상기한 초기 실험실 소견에 따라, 단일 정맥내(i.v.) rHA-인페스틴-4 적용의 동력학을 돼지에서 평가하였다. 본 출원인은 생체외 WBCT는 rHA-인페스틴-4의 단일 i.v. 투여 후 현저하게 지연되고 순환계로부터의 rHA-인페스틴-4의 제거 동안 다시 감소됨을 밝혀내었다(도 3). 또한, 돼지에서 rHA-인페스틴-4의 i.v. 투여는 aPTT의 극적인 지연뿐만 아니라 고 용량에서, 최저로 지연된 프로트롬빈 시간(PT)을 야기하였다(도 4 및 5). 이러한 결과는 rHA-인페스틴-4가 주로 내인성 응고 경로(aPTT)에 영향을 미칠뿐만 아니라 보다 높은 용량에서 약간 외인성 응고 경로(PT)에 영향을 미친다는 것을 입증하였다. 추가로, 혈전탄성묘사도에서 응고 시간의 지연을 검출할 수 있었다.
흥미롭게도, WBCT 및 aPTT가 현저하게 지연됨에도 불구하고, 피부 출혈 시간(즉, 생리학적 지혈)에는 영향을 미치지 않았다(도 6).
2.3. 돼지에서의 심폐 우회술:
심폐 우회로(CPB) 수술 동안의 rHA-인페스틴-4의 항응고 효과를 평가하고 판명하기 위해, 전임상적 CPB 시험을 돼지 모델에서 수행하였다. 주로 CPB에 rHA-인페스틴-4(50mg/체중(BW) kg에 상응함)를 부하하고, 동물 자체를 응고 및 CPB 장치의 산소공급기 막의 연속적인 폐색을 방지하기 위해 CPB 장치에 연결하기 전에 200mg/kg BW 용량의 rHA-인페스틴-4로 처리하였다. 헤파린 또는 비발리루딘(A. Koster et al. Am J Cardio 2004; 93:356-359)과 같은 다른 물질들은 항응고제 물질로서 사용하지 않았다.
2.3.1. CPB 연구 설계:
연구 설계에 대한 개요는 도 7을 참조한다.
마취를 유도한 후(2.1), 진동 톱으로 흉골절개술을 수행하여, 심장을 노출시켰다. 심막을 세로로 개방하고, 봉합사를 통해 흉벽에 고정시켰다. 쌈지 봉합사(purse-string suture)를 우심방과 심첨부에 배치하였다. 200mg/kg BW rHA-인페스틴-4의 i.v. 주입액을 투여하였다. ~10min 후, 5.2mm 직경 동맥 카테터 및 32 Fr 정맥 카테터를 우심방과 좌심실에 배치하고, 지혈대로 고정하였다. 두 개의 카테터 모두를 하드 쉘 정맥 저장소를 갖는 소형 성인 중공 섬유 산소공급기(D905 EOS, Sorin SpA, Milan, Italy)에 연결하였다. 체외 회로를 500mL 등장성 염수, 1000mL 6% 하이드록시에틸 전분 200/0.5(Infukoll, Schwarz Pharma AG, Mannheim, Germany), 2mL kg-1 15% 만니톨(Osmofundin®, B. Braun) 및 50mg/kg BW rHA-인페스틴-4로 이루어진 용액으로 초회감작시켰다. 정맥관 및 동맥관을 연속해서 개방하고, 정맥혈이 중력에 의해 정맥 저장소로 흘러가도록 하였다. 펌프는 혈액을 산소공급기로 운반하였다. 산소화된 혈액을 표적 온도로 평형화시키고, 동맥관을 통해 좌심실로 되돌려 보냈다. 저체온증을 25℃에서 2시간 동안 유지시킨 다음 1시간 동안 정상체온(37℃)으로 재가온시켰다.
CPB의 종료시, 산소공급기에 남아있는 혈액을 동물에게 되돌려 주었다. CPB 수술 후 항응고는 역전되지 않았다.
실험실 검정을 위한 혈액 샘플은 (1) 기준선, (2) rHA-인페스틴-4의 주입 후 CPB 개시 전, (3) CPB 개시 직후 및 (4) 이어서, 실험 종료시까지 매 5분마다 수집하였다. Surgicutt® 절단 장치(International Technidyne Corp., Edison, New Jersey, USA)를 사용하여 생긴 표준화된 5mm 길이 x 1mm 깊이의 내이 절개부로부터 실혈의 중단까지의 시간으로서 정의되는 피부 출혈 시간(SBT)을 또한 조사하였다.
2.3.2. CPB 동안의 실험실 소견:
CPB 동안, aPTT 값은 기준선 값과 비교하여 전체 연구 기간 동안 현저하게 지연(도 8)된 반면 PT 값은 연구 기간 동안 단지 약간 증가되었다(도 9). 또한, 생체외 WBCT도 연구 기간 동안 두드러지게 증가되었다(도 10).
2.3.3. CPB 동안의 임상적 소견:
혈액과 인공 표면과의 직접 접촉은 즉시 응고의 활성화(내인성 경로)뿐만 아니라 혈소판의 직접 활성화와 산소공급기 막의 연속적인 막힘을 야기한다는 것은 의학 영역에서 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, CPB 동안의 헤파린 사용이 현재 가장 쓸모있는 치료 표준이다.
300IU/KG BW 헤파린을 사용하는 가축(돼지) 실험에서, 헤파린은 SBT의 연장뿐만 아니라 상처 가장자리를 통한 출혈에 의해 반영되는 바와 같이 보다 높은 출혈 위험을 갖는다.
헤파린에 대한 이러한 소견과는 달리, 출혈 위험에 대한 포괄적인 시험으로서의 SBT는, rHA-인페스틴-4를 CPB에서 사용하는 경우에, 여전히 변하지 않으며, 더욱이, 증가된 출혈에 대해 상처 가장자리를 검사할 경우 지혈이 손상되지 않았다. 그러나, 가장 중요한 소견은 CPB의 산소공급기가 응고되지 않고 시험 기간 동안 충분히 기능을 한다는 것이다.
대리 실험실 소견(aPTT, PT), 임상 CPB 및 SBT 결과를 조합한 결과, 놀랍게도, rHA-인페스틴-4가 혈액이 인공 표면을 요구하는 시술 동안 충분히 응고되지 않도록 하면서 안정한 응혈을 형성하는 능력 전반에 걸쳐 환자를 손상시키지 않는 신규한 항응고제 약물의 채워지지 않은 의학적 요구를 충족시키는 것으로 나타났다.
3. 결론
rHA-인페스틴-4는 aPTT에 반영되는 내인성 응고 경로에 주로 영향을 미침으로써 CBP 산소공급기의 응고를 방지할 수 있는 반면 외인성 경로(PT 평가)는 특정 정도/용량의 rHA-인페스틴-4에 대해 영향을 받지 않았다. 이러한 결과는 놀라운 것이며, 증가된 출혈 위험을 갖는 헤파린/비발리루딘을 통해 외인성 및 내인성 응고계를 억제할 필요가 없기 때문에 CPB 동안의 항응고 요법에 있어서 신규한 전략을 제공한다. 더 나아가, CPB 수술 동안 및 후의 남아있는 미소혈전증 및 색전화 과정에 대한 위험을 특정 수준으로 감소시킬 수 있다. CPB 수술에서의 이러한 신규한 치료요법은, rHA-인페스틴-4와 같은 FXII/FXIIa 억제제가 장래의 임상적 사용에 있어서 헤파린/비발리루딘을 대체하거나 적어도 감소시켜 치료 기회를 상당히 개선시킬 수 있다는 것을 처음으로 보여준다.
4. 추가의 소견
4.1 . FXII/FXIIa 억제제를 신규한 연구 셋업으로 시험하며, 여기서는 토끼 전혈을 생체외에서 심폐 우회술(CPB) 회로로 보낸다. 이곳에서, 혈액은 회로를 통해 끊임없이 순환하고(토끼로 되돌아가지는 않음), 여기서 이것은 만약 항응고되지 않는다면 응고계의 광범위한 (접촉) 활성화에 직면한다. 이러한 모델은 CPB 회로의 폐색을 방지하기 위한 FXII/FXIIa 억제제 또는 FXII/FXIIa 억제제와 헤파린의 배합물의 효능을 시험하는데 사용된다.
판독 정보(Readouts)는 특히 다음과 같다: 전- 및 후-산소공급기 압력, 혈소판 수 및 크기를 포함한 전혈구 수(complete blood count), 산소공급기와 필터의 개방성(patency), 응고계, 보체계 및 키닌-칼리크레인계의 기능의 추가의 판독 정보.
본 출원인은 FXII/FXIIa 억제제가 이러한 생체외 셋업에서 CPB의 폐색/응고를 방지할 수 있고, 게다가 보체계 및 키닌-칼리크레인계의 활성화를 감소시킬 수 있다고 생각한다.
4.2. 다른 연구 세트에서, 사람 생체외 전혈 응고(건강한 기증자로부터)에 대한 FXII/FXIIa 억제제(rHA-인페스틴-4 및 FXII/FXIIa MAb)의 효과를 연구한다. 여기서, WBCT는 상이한 농도의 FXII/FXIIa 억제제의 스파이킹 후 상기한 바와 같이 측정한다(즉, 돼지/마우스 전혈에 대해). 추가로, WBCT는 ACT(활성화 응고 시간) 장치를 사용하여 측정할 수 있다. 본 출원인은, 상기 언급한 다른 종에서의 소견과 비슷하게, 생체외 전혈 응고 시간의 용량-의존적 억제를 관찰하였다. 표준 용량의 미분획 헤파린과 비교하여 상기한 파라미터(WBCT)에서 등가의 효과를 달성하는데 필요한 FXII/FXIIa 억제제의 용량이 결정될 것이다. 추가로, 또한 FXII/FXIIa 억제제와 저용량 헤파린(또는 다른 항혈전 약물)의 배합물을 시험한다.
4.3. 또한, FXII/FXIIa 억제제뿐만 아니라 FXII/FXIIa 억제제와 헤파린(또는 다른 항혈전 약물)의 배합물의 효과를 표준 CPB 시스템, 표준 ECMO 시스템 또는 다른 임상적으로 관련된 생체외 회로로 이루어진 생체외 회로 시스템(약물을 복용하지 않는 건강한 기증자로부터의 사람 전혈을 시스템으로 보내며, 약물은 이미 시스템에 제공되어 있다)에서 시험한다. 이곳에서, 혈액은 회로를 통해 끊임없이 순환하고(기증자로 되돌아가지 않음), 여기서 이것은 응고계의 광범위한 (접촉) 활성화에 직면한다. 판독 정보는 특히 다음과 같다: 전- 및 후-산소공급기 압력, 혈소판 수 및 크기를 포함한 전혈구 수, 산소공급기와 필터의 개방성, 응고계, 보체계 및 키닌-칼리크레인계의 기능의 추가의 판독 정보. FXII/FXIIa 억제제 또는 FXII/FXIIa 억제제와 저용량 헤파린(또는 다른 항혈전 약물)의 배합물이 또한 회로의 막힘을 방지할 수 있을 것으로 추정된다. 게다가, FXII/FXIIa 억제제는 이러한 생체외 회로에서 보체계 및 키닌-칼리크레인-계의 활성화를 감소시킬 수 있을 것으로 추정된다. 표준 용량의 미분획 헤파린과 비교하여 상기 명명한 파라미터 및 판독 정보에서 등가의 효능을 달성하는데 필요한 FXII/FXIIa 억제제의 용량이 결정될 것이다.
응고계의 접촉 활성화 전, 활성화 동안 및/또는 활성화 후의 환자의 치료를 위한 이러한 신규한 접근책은 특정 시술 전, 시술 동안 및/또는 시술 후의 혈전증의 예방을 제공하는 동시에 환자가 출혈 위험에 있지 않도록 한다.
SEQUENCE LISTING <110> CSL BEHRING GMBH <120> FACTOR XII INHIBITORS FOR THE ADMINISTRATION WITH MEDICAL PROCEDURES COMPRISING CONTACT WITH ARTIFICIAL SURFACES <130> 2011_M002_A177 <150> EP 11157557.7 <151> 2011-03-09 <150> US 61/450,881 <151> 2011-03-09 <150> US 61/496,740 <151> 2011-06-14 <160> 7 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 48 <212> PRT <213> Trioma infestans <400> 1 Glu Val Arg Asn Pro Cys Ala Cys Phe Arg Asn Tyr Val Pro Val Cys 1 5 10 15 Gly Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Gly Asn Pro Cys Met Leu Asn Cys Ala 20 25 30 Ala Gln Thr Lys Val Pro Gly Leu Lys Leu Val His Glu Gly Arg Cys 35 40 45 <210> 2 <211> 56 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ser Leu Gly Arg Glu Ala Lys Cys Tyr Asn Glu Leu Asn Gly Cys 1 5 10 15 Thr Lys Ile Tyr Asp Pro Val Cys Gly Thr Asp Gly Asn Thr Tyr Pro 20 25 30 Asn Glu Cys Val Leu Cys Phe Glu Asn Arg Lys Arg Gln Thr Ser Ile 35 40 45 Leu Ile Gln Lys Ser Gly Pro Cys 50 55 <210> 3 <211> 53 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mutated human SPINK-1 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Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu 580 585 <210> 7 <211> 294 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fusion Protein <400> 7 Asp Ser Leu Gly Arg Glu Val Arg Asn Pro Cys Ala Cys Phe Arg Asn 1 5 10 15 Tyr Val Pro Val Cys Gly Thr Asp Gly Asn Thr Tyr Gly Asn Glu Cys 20 25 30 Met Leu Cys Ala Glu Asn Arg Lys Arg Gln Thr Ser Ile Leu Ile Gln 35 40 45 Lys Glu Gly Pro Cys Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Pro 50 55 60 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 65 70 75 80 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 85 90 95 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 100 105 110 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 115 120 125 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 130 135 140 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 145 150 155 160 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 165 170 175 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 180 185 190 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 195 200 205 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 210 215 220 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 225 230 235 240 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 245 250 255 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 260 265 270 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 275 280 285 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 290

Claims (20)

  1. FXII/FXIIa의 억제제를 포함하는, 사람 또는 동물 대상체의 혈액을 인공 표면(artificial surface)과 접촉시키는 것을 포함하는 사람 또는 동물 대상체에서 수행되는 의료 절차(medical procedure) 동안 및/또는 의료 절차 후 혈전의 형성 및/또는 안정화를 방지하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 조성물이 상기 의료 절차 전 및/또는 상기 의료 절차 동안 및/또는 상기 의료 절차 후에 투여되고, 추가로, 여기서,
    (i) 상기 인공 표면은 상기 대상체의 혈액 용적의 80% 이상에 노출되고, 상기 인공 표면은 0.2㎡ 이상이거나,
    (ii) 상기 인공 표면은 상기 대상체의 신체 외부에서의 혈액 수집을 위한 용기이거나,
    (iii) 상기 인공 표면은 스텐트, 판막, 내강내 카테터, 또는 혈액의 내부 보조 펌핑(internal assisted pumping)용 시스템이고,
    여기서 상기 FXII/FXIIa 억제제가
    (i) 야생형 인페스틴-4 폴리펩타이드 서열(서열번호 1) 또는 이의 변이체로서, 여기서, 상기 변이체가
    (a) 야생형 인페스틴-4 서열의 N-말단 아미노산 2 내지 13, 및 야생형 인페스틴-4 서열과의 차이를 초래하는 상기 N-말단 아미노산들 이외의 1개 이상 5개 이하의 아미노산 돌연변이; 또는
    (b) 야생형 인페스틴-4 서열로부터의 6개의 보존된 시스테인 잔기 및 야생형 인페스틴-4 서열에 대해 70% 이상의 상동성
    을 포함하고; 또는
    (ii) 항-FXII/FXIIa 항체로서, 여기서 상기 항체가 FXII/FXIIa에 결합하여 이의 활성 및/또는 활성화를 억제하는 항-FXII/FXIIa 항체인,
    약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 사람 또는 동물 대상체가 증가되지 않은 출혈 위험을 갖고, 상기 출혈 위험은
    a) 듀크(Duke)에 따른 귀 또는 손끝 출혈 시간으로서, 여기서, 상기 귀 또는 손끝 출혈 시간이 10분 이하인 상기 출혈 시간을 통해,
    b) 아이비(Ivy) 방법으로서, 여기서, 출혈 시간이 10분 이하인 아이비 방법에 따라, 또는
    c) 마르크스(Marx) 방법으로서, 여기서, 출혈 시간이 4분 이하인 마르크스 방법에 따라
    측정되는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 의료 절차가
    i) 심폐 우회술을 요구하는 임의의 절차,
    ii) 체외막산소공급를 통한 혈액의 산소화 및 펌핑,
    iii) 혈액의 보조 펌핑(내부 또는 외부),
    iv) 혈액의 투석,
    v) 혈액의 체외 여과,
    vi) 동물 또는 사람 대상체에서 나중에 사용하기 위한 임의의 저장소에의 혈액의 수집,
    vii) 정맥 또는 동맥 내강내 카테터(들)의 사용,
    viii) 진단용 또는 중재용 심장 카테터법(cardiac catherisation)을 위한 장치(들)의 사용,
    ix) 혈관내 장치(들)의 사용,
    x) 인공 심장 판막(들)의 사용, 또는
    xi) 인공 이식물(들)의 사용
    인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이, 심폐 우회술을 요구하는 의료 절차 전, 의료 절차 후, 및/또는 의료 절차 동안 투여되는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이, 동물 또는 사람 대상체에서 나중에 사용하기 위한 저장소에의 혈액 수집을 포함하는 의료 절차 전, 의료 절차 후, 및/또는 의료 절차 동안 투여되는, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물이
    i) 헌혈 과정 전 및/또는 헌혈 과정 동안 헌혈자에게 투여되거나,
    ii) 수집 저장소에서 혈액과 혼합되거나,
    iii) 혈액을 사람 또는 동물 수혈자에게 투여하기 전, 투여하는 동안 및/또는 투여한 후에 혈액 수혈자에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이, 상기 인공 표면에 코팅됨으로써 투여되는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의료 절차 전 및/또는 의료 절차 동안 및/또는 의료 절차 후에, 상기 조성물에 추가하여, 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체가, 상기 조성물이 투여되지 않는 경우 상기 의료 절차 전 및/또는 상기 의료 절차 동안 통상적으로 투여되는 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 양과 비교하여 감소된 양으로 부가되는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물에 추가하여, 헤파린 또는 이의 유도체 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체가 전혀 사용되지 않는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 사람 또는 동물 대상체가, 의료 절차 후에, 감소된 혈전 형성 위험(prothrombotic risk)을 갖거나 혈전 형성 위험을 전혀 갖지 않는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 사람 또는 동물 대상체가, 헤파린 또는 이의 유도체의 수술 후 길항 작용 및/또는 히루딘 또는 이의 유도체의 수술 후 길항 작용 후, 감소된 혈전 형성 위험을 갖거나 혈전 형성 위험을 전혀 갖지 않고, 임의로, 상기 혈전 형성 위험이 프로타민의 투여에 의해 야기되는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 사람 또는 동물 대상체에게, 의료 절차 후에, 헤파린 길항제 및/또는 히루딘 길항제를, 상기 조성물이 투여되지 않는 경우 상기 의료 절차 후에 통상적으로 투여되는 상기 길항제의 양과 비교하여 감소된 양으로 부여하거나 전혀 부여하지 않는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펌프 헤드 증후군(Pump Head syndrome)의 예방 또는 치료를 위한, 약제학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 FXII/FXIIa 억제제가 반감기 증진 폴리펩타이드에 연결되고, 여기서, 상기 반감기 증진 폴리펩타이드가 임의로 알부민, 아파민, 알파-페토프로테인 또는 비타민-D 결합 단백질, 사람 알부민 또는 이의 변이체, 면역글로불린 또는 이의 변이체, 또는 IgG의 Fc인, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 반감기 증진 폴리펩타이드가 링커를 통해 FXII/FXIIa 억제제에 연결되는, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 링커가
    (i) 절단 가능한 것;
    (ii) 내인성, 외인성 및/또는 공통의 응고 경로의 응고 프로테아제에 의해 절단 가능한 것; 및
    (iii) FXIIa에 의해 절단 가능한 것
    중 하나 이상인, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 FXII/FXIIa의 억제제를 포함하는, 체외 의료 장치에서의 사람 혈류의 차단(blockage)을 방지하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 의료 장치가 임의로 심폐 우회술 장치이거나 혈액의 투석 또는 혈액의 체외 여과에 사용되는 장치인, 약제학적 조성물.
  20. 삭제
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