JP6195911B2 - 向上した薬物送達のための担体 - Google Patents
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Description
式中、
Bは、ビタミンD、ビタミンDアナログ、ビタミンD関連代謝物、ビタミンD関連代謝物のアナログ、DBPに結合するペプチド、抗DBP抗体、抗DBP抗体誘導体、DBPに結合するヌクレオチドアプタマー、又はDBPに結合する小型の炭素系分子から選択される標的化基であり;
Sは、ポリ(エチレングリコール)、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(プロピレングリコール)、ペプチド、血清アルブミン、チオレドキシン、免疫グロブリン、アミノ酸、核酸、グリカン、反応性リンカーを含む修飾基、ポリ乳酸、水溶性ポリマー、小型炭素鎖リンカー、又は追加の治療部分を含むスカフォールド部分であり;
Cは、アミン反応性基、チオール反応性基、マレイミド基、チオール基、ジスルフィド基、アルデヒド基、NHS−エステル基、4−ニトロフェニルエステル、アシルイミダゾール、ハロアセチル基、ヨードアセチル基、ブロモアセチル基、SMCC基、スルホSMCC基、カルボジイミド基、及びNHS−マレイミドなどの二官能性架橋剤、又はこれらの組み合わせであり;
L1及びL2は、−(CH2)n−、−C(O)NH−、−HNC(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−O−、−S−S−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−NH−から独立に選択されるリンカーであり、
L3は、−(CH2)o−であり;
nは、0〜3の整数であり;且つ
oは、0〜3の整数である。
式Iaの化合物:
を、式Ibの化合物:
と、アミドカップリング剤の存在下で反応させる工程を含み、
式中、B、S、C、L2、及びL3が先に定義された通りであり、L1が−C(O)NH−である方法を与える。
式Iaの化合物:
を、式Icの化合物:
と、アミドカップリング剤の存在下で反応させる工程、
エステルをカルボン酸に加水分解する工程、及び
カルボン酸を活性エステルに変換する工程を含み、
式中、B、S、L2、L3、並びにn及びoが先に定義された通りであり、
L1が−C(O)NH−であり、且つ
R1がC1〜C6アルキルである方法を与える。
Bが、ビタミンD、ビタミンDアナログ、ビタミンD関連代謝物、ビタミンD関連代謝物のアナログ、DBPに結合するペプチド、抗DBP抗体、抗DBP抗体誘導体、DBPに結合するヌクレオチドアプタマー、又はDBPに結合する小型の炭素系分子から選択される標的化基であり;
Sが、ポリ(エチレングリコール)、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(プロピレングリコール)、ペプチド、血清アルブミン、チオレドキシン、免疫グロブリン、アミノ酸、核酸、グリカン、反応性リンカーを含む修飾基、ポリ乳酸、水溶性ポリマー、小型炭素鎖リンカー、又は追加の治療化合物を含むスカフォールド部分であり;
Cが、アミン反応性基、チオール反応性基、マレイミド基、チオール基、ジスルフィド基、アルデヒド基、NHS−エステル基、4−ニトロフェニルエステル、アシルイミダゾール、ハロアセチル基、ヨードアセチル基、ブロモアセチル基、SMCC基、スルホSMCC基、カルボジイミド基、及びNHS−マレイミドなどの二官能性架橋剤、又はこれらの組み合わせであり;
L1及びL2が、−(CH2)n−、−C(O)NH−、−HNC(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−O−、−S−S−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−NH−から独立に選択されるリンカーであり;
L3が−(CH2)o−であり;
nが0〜3の整数であり;且つ
oが0〜3の整数である、式Iのものを含む担体を与える。
Bが、ビタミンD、ビタミンDアナログ、ビタミンD関連代謝物、ビタミンD関連代謝物のアナログ、又はDBPに結合する小型の炭素系分子から選択される標的化基であり;
Sが、ポリ(エチレングリコール)、ポリリジン、ポリ(プロピレングリコール)、ペプチド、血清アルブミン、アミノ酸、核酸、グリカン、ポリ乳酸、水溶性ポリマー、又は小型炭素鎖リンカーを含むスカフォールド部分であり;
Cが、マレイミド基、チオール基、ジスルフィド基、アルデヒド基、NHS−エステル基、ヨードアセチル基、又はブロモアセチル基であり;
L1及びL2が、−(CH2)n−、−C(O)NH−、−HNC(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−O−、−S−、及び−NH−から独立に選択されるリンカーであり;
L3が−(CH2)o−であり;
nが0〜3の整数であり;且つ
oが0〜3の整数である、式Iのものを含む担体を与える。
Bが、ビタミンD、ビタミンDアナログ、又はビタミンD関連代謝物から選択される標的化基であり;
Sが、ポリ(エチレングリコール)、ポリリジン、又はポリ(プロピレングリコール)を含むスカフォールド部分であり;
Cが、マレイミド基、ジスルフィド基、アルデヒド基、NHS−エステル基、又はヨードアセチル基であり;
L1及びL2が、−(CH2)n−、−C(O)NH−、−HNC(O)−、−C(O)O−、及び−OC(O)−から独立に選択されるリンカーであり;
L3が−(CH2)o−であり;
nが0〜3の整数であり;且つ
oが0〜3の整数である、式Iのものを含む担体を与える。
Bが、ビタミンD、ビタミンDアナログ、又はビタミンD関連代謝物から選択される標的化基であり;
Sが、ポリ(エチレングリコール)、又はポリ(プロピレングリコール)を含むスカフォールド部分であり;且つ
Cが、マレイミド基、ジスルフィド基、アルデヒド基、NHS−エステル基、又はヨードアセチル基であり;
L2が−(CH2)n−であり;
L3が−(CH2)o−であり;
nが1であり;且つ
oが2である、式IIa及びIIbのものを含む担体を与える。
式Iaの化合物:
を、式Ibの化合物:
と、アミドカップリング剤の存在下で反応させる工程を含み、
式中、B、S、C、及びL2が先に定義された通りであり、L1が−C(O)NH−である方法を与える。
式中、Bは先に定義された通りであり、Rは、C1〜C6の分岐鎖又は非分岐鎖のアルキル基である。
式Iaの化合物:
を、式Icの化合物:
と、アミドカップリング剤の存在下で反応させて式Ieの化合物を形成する工程;
式Ieのエステルを加水分解して式Ifのカルボン酸にする工程;及び
式Ifのカルボン酸を式Iの活性なエステルに変換する工程;
を含み、式中、B、S、C、R1、L2、L3、n、及びoが先に定義された通りであり、L1が−C(O)NH−である方法を与える。
式中、Bは先に定義された通りであり、Rは、C1〜C6の分岐鎖又は非分岐鎖のアルキル基である。
式Vaの化合物:
を、式Vbの化合物:
と、アミドカップリング剤の存在下で反応させる工程を含む方法を与える。当業者は、式Vbの化合物が、遊離塩基としても、好適な塩の形態としても使用できることを認識するだろう。好適な塩の形態には、TFA、HCl、HBr、MsOH、TfOH、及びAcOHがあるが、これらに限定されない。
式Vaの化合物:
を、式VIaの化合物:
と、アミドカップリング剤の存在下で反応させて式VIbの化合物を形成する工程;
式VIbのエステルを加水分解して式VIcのカルボン酸にする工程;及び
式VIcのカルボン酸を式VIの活性エステルに変換する工程;
を含む方法を与える。
この実施例の担体上のマレイミドを使用して、実施例2及び3でタンパク質又はペプチド上の遊離のシステインにコンジュゲートした。本発明のスカフォールド中のPEGのサイズが0.1kDaから100kDaであることが企図される。そのため、2kDaのPEGを、この実施例でスカフォールドとして選択した。この実施例で使用する出発物質は、商業的供給源から購入した:ビタミンDアナログ(化合物1、Toronto Research Chemicalsのカタログ番号B691610)、2kDaのmPEG−マレイミド(化合物4、Creative PEGworksカタログ番号PHB−940)。
修飾されたFGF21を、実施例1に記載のビタミンD3−PEG−マレイミド担体にコンジュゲートした。以下に示す通り、FGF21−担体組成物は、天然のFGF21と比べて著しく向上した薬物動態的性質を与え、それにより、担体コンジュゲート分子は、糖尿病の治療にとって重要な治療化合物となる。
この実施例では、実施例1で生成されたビタミンD3−PEG−マレイミド担体のグレリンへのコンジュゲーションが、著しく長い半減期をグレリンに与え、それにより、コンジュゲートされた分子が、カヘキシー、食欲不振、及び/又は高齢者の虚弱の治療のための潜在的に有用な治療薬となる。
グレリンペプチドの活性は、担体にコンジュゲートされている場合、スカフォールド及び標的化基の存在により悪影響を受けなかった。これを示すために、グレリン(配列番号5)及び実施例3のビタミンD3−PEG−マレイミド担体−コンジュゲートグレリンを、以下に記載する細胞ベースの受容体作動剤アッセイを利用して、受容体結合及びグレリン受容体の活性化(作動剤活性)に関して比較した。
活性化%=(ΔRFU化合物−ΔRFUバックグラウンド)/(ΔRFU作動剤対照−ΔRFUバックグラウンド)}×100%、次いで、活性化を、化合物の累積投与量の対数の関数としてプロットした。データは、二連の測定の平均を表す。GenScriptにより書かれたデータ分析ウィザードを利用してEC50を決定した。
担体上のNHS反応性基を、タンパク質上のアミン基へのコンジュゲーションのために生成させた。2kDaのPEGを、この実施例のスカフォールドとして選択した。この実施例に使用した出発物質は、ビタミンDアナログ(化合物1)に関してはToronto Research Chemicalsから、2kDaのmPEG−アミノ酸(化合物5)に関してはCreative Pegworksから購入した。
インフリキシマブ−担体コンジュゲートは、インフリキシマブ単体と比べて、ラットで血清濃度及びバイオアベイラビリティの増加を示した。
Claims (38)
- 炭素1位がヒドロキシル化されていないビタミンDを含み、治療ペプチド又は治療核酸に結合される、標的化基を含む、担体−薬物コンジュゲート。
- 前記標的化基が、ポリ(エチレングリコール)、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(プロピレングリコール)、アミノ酸、核酸、グリカン、水溶性ポリマー、及び小型炭素鎖リンカーからなる群から選択されるスカフォールドを介して、前記治療ペプチド又は前記治療核酸に結合される、請求項1に記載の担体−薬物コンジュゲート。
- 前記スカフォールドが、約100Da.から200,000Da.である、請求項2に記載の担体−薬物コンジュゲート。
- 炭素1位がヒドロキシル化されていないビタミンDであり300Da.から60,000Da.のスカフォールドを介して治療化合物に結合される標的化基
を含む担体−薬物コンジュゲートを含む医薬組成物。 - 前記担体が、循環中の前記治療化合物の吸収、バイオアベイラビリティ、又は半減期を増加させる、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記スカフォールドが、ポリ(エチレングリコール)、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(プロピレングリコール)、アミノ酸、核酸、グリカン、水溶性ポリマー、及び小型炭素リンカーからなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記治療化合物が、小分子、化学物質、核酸、核酸誘導体、ペプチド、ペプチド誘導体、天然のタンパク質、非天然のタンパク質、ペプチド核酸(PNA)、ステープルドペプチド、モルホリノ、ホスホロジアミデートモルホリノ、アンチセンス薬、RNA系サイレンシング薬、アプタマー、糖タンパク質、酵素、ホルモン、サイトカイン、インターフェロン、成長因子、血液凝固因子、抗体、抗体断片、抗体誘導体、毒素結合抗体、代謝エフェクター、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、筋骨格の薬、心臓血管の薬、腎臓の薬、肺の薬、消化器疾患の薬、血液作用薬、泌尿器の薬、代謝作用薬、肝臓の薬、神経作用薬、抗糖尿病薬、抗癌剤、胃の病気を治療する薬、結腸の病気を治療する薬、皮膚病を治療する薬、及びリンパの病気を治療する薬からなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記治療化合物が、配列番号2に少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むFGF21活性を有するタンパク質である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記治療化合物が、配列番号5に少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むグレリン活性を有するタンパク質である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記スカフォールドが、ポリ(エチレングリコール)である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記治療化合物を必要とする患者を治療するために用いられる、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記治療化合物が、小分子、化学物質、核酸、核酸誘導体、ペプチド、ペプチド誘導体、天然のタンパク質、非天然のタンパク質、ペプチド核酸(PNA)、ステープルドペプチド、モルホリノ、ホスホロジアミデートモルホリノ、アンチセンス薬、RNA系サイレンシング薬、アプタマー、糖タンパク質、酵素、ホルモン、サイトカイン、インターフェロン、成長因子、血液凝固因子、抗体、抗体断片、抗体誘導体、毒素結合抗体、代謝エフェクター、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、筋骨格の薬、心臓血管の薬、腎臓の薬、肺の薬、消化器疾患の薬、血液作用薬、泌尿器の薬、代謝作用薬、肝臓の薬、神経作用薬、抗糖尿病薬、抗癌剤、胃の病気を治療する薬、結腸の病気を治療する薬、皮膚病を治療する薬、及びリンパの病気を治療する薬からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記治療化合物が、配列番号2に少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むFGF21活性を有するタンパク質である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記治療化合物が、配列番号5に少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むグレリン活性を有するタンパク質である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記スカフォールドが、ポリ(エチレングリコール)である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、薬学的に許容できる製剤中にある、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、経皮、経口、非経口、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、頭蓋内注射、注入、吸入、眼、局所、直腸、鼻腔内、頬側、舌下、膣内、又は埋め込みリザーバー方式により前記患者に送達される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記標的化基及び前記治療化合物をコンジュゲートすることを含み、前記コンジュゲート工程が結合基を利用する、請求項5に記載の医薬組成物を製造する方法。
- 前記結合基が、アミン反応性基、チオール反応性基、マレイミド基、チオール基、アルデヒド基、NHS−エステル基、ハロアセチル基、ヨードアセチル基、ブロモアセチル基、SMCC基、スルホSMCC基、カルボジイミド基、二官能性架橋剤、NHS−マレイミド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記組成物が、チオール結合、アミド結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、及びチアゾリジノン結合からなる群から選択される結合を含む担体−薬物化合物を含む、請求項18の方法から得られる医薬組成物。
- 前記コンジュゲート工程が、環化付加反応により達成される、請求項18に記載の方法。
- 前記スカフォールドが、ポリ(エチレングリコール)、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(プロピレングリコール)、アミノ酸、核酸、グリカン、反応性リンカーを含む修飾基、水溶性ポリマー、小型炭素鎖リンカー、及び追加の治療化合物からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記治療化合物が、抗体である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、タンパク質に特異的に結合する抗TNFα抗体であり、前記タンパク質が、配列番号10のアミノ酸配列に少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記抗TNFα抗体が、タンパク質に特異的に結合し、前記タンパク質が、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 式I:
(式中、
Bは、炭素1位がヒドロキシル化されていないビタミンDである標的化基であり;
Sは、ポリ(エチレングリコール)、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(プロピレングリコール)、アミノ酸、核酸、グリカン、反応性リンカーを含む修飾基、ポリ乳酸、水溶性ポリマー、小型炭素鎖リンカー、又は追加の治療化合物を含むスカフォールドであり;
Cは、アミン反応性基、チオール反応性基、マレイミド基、チオール基、ジスルフィド基、アルデヒド基、NHS−エステル基、4−ニトロフェニルエステル、アシルイミダゾール、ハロアセチル基、ヨードアセチル基、ブロモアセチル基、SMCC基、スルホSMCC基、カルボジイミド基、及びNHS−マレイミドなどの二官能性架橋剤、又はこれらの組み合わせであり;
L1及びL2は、−(CH2)n−、−C(O)NH−、−HNC(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−O−、−S−S−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−NH−から独立に選択されるリンカーであり;
L3は−(CH2)o−であり;
nは、0〜3の整数であり;且つ
oは、0〜3の整数である)
を含む医薬担体。 - 式V:
を含む請求項26に記載の医薬担体。 - 式VI:
を含む請求項26に記載の医薬担体。 - (a)治療化合物、
(b)安定に結合されたスカフォールド、
(c)炭素1位がヒドロキシル化されていないビタミンDである標的化基、
を含む医薬組成物であって、
第1対象に投与した後に、複数の時点で得られる血液試料についての機能的アッセイによって測定される前記治療化合物の半減期が、治療化合物を前記結合されたスカフォールド及び標的化基がない状態で第2対象に投与したときの、複数の時点で得られる血液試料についての機能的アッセイによって測定される半減期よりも長い、医薬組成物。 - 前記第1対象及び第2対象への前記投与が、皮下投与により行われる、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記スカフォールド及び標的化基に安定に結合した前記治療化合物が、前記スカフォールド及び標的化基に結合していない治療化合物と、前記機能的アッセイによる測定で、実質的に同様の活性を有する、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記機能的アッセイが、ELISA分析である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 治療ペプチド又は治療核酸に結合された非ホルモン性のビタミンDの標的化基を含む、担体−薬物コンジュゲート。
- 前記標的化基が、ポリ(エチレングリコール)、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(プロピレングリコール)、アミノ酸、核酸、グリカン、水溶性ポリマー、及び小型炭素鎖リンカーからなる群から選択されるスカフォールドを介して、前記治療ペプチド又は前記治療核酸に結合される、請求項33に記載の担体−薬物コンジュゲート。
- 前記治療化合物がタンパク質である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記治療化合物がタンパク質である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記治療化合物がタンパク質である、請求項18に記載の製造する方法。
- 前記治療化合物がタンパク質である、請求項29に記載の医薬組成物。
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