KR20210151942A - 톨-유사 수용체 조절제의 고체 형태 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올의 고체 형태, 용매화물 및 수화물, 및 제조 방법을 제공한다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2019년 4월 17일자로 출원된 미국 가출원 제62/835,359호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 대체로 다이아미노 피리도[3,2 D]피리미딘 화합물을 포함하는 톨-유사 수용체 조절제 화합물, 및 특히 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR-8)를 조절하는 약학 조성물, 및 이들의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
톨-유사 수용체(TLR) 패밀리는 병원체 인식 및 선천성 면역의 활성화에서 본질적인 역할을 한다. 톨-유사 수용체 8(TLR-8)은 주로 골수 면역 세포에 의해 발현되고, 이 수용체의 활성화는 광범위한 면역학적 반응을 자극한다. TLR-8의 효능제는 골수 수지상 세포, 단핵구, 단핵구-유래 수지상 세포 및 쿠퍼(Kupffer) 세포를 활성화하여, 전염증성 사이토카인 및 케모카인, 예컨대 인터류킨-18(IL-18), 인터류킨-12(IL-12), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 및 인터페론-감마(IFN-γ)의 생성을 유도한다. 이러한 효능제는 또한 CD8+ 세포, 주요 조직적합성 복합체 분자(MAIT, NK 세포), 및 케모카인 수용체와 같은 보조자극 분자의 증가된 발현을 촉진한다.
전체로서, 이러한 선천성 및 적응성 면역 반응의 활성화는 면역 반응을 유도하고, 자가면역, 염증, 알러지, 천식, 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환(GvHD), 감염, 암, 및 면역결핍을 수반하는 다양한 질환에서 치료적 이점을 제공한다. 예를 들어, B형 간염과 관련하여, 전문적 항원 제시 세포(pAPC) 및 다른 간내 면역 세포 상에서의 TLR8의 활성화는 IL-12 및 전염증성 사이토카인의 유도와 관련되며, 이는 HBV-특이적 T 세포 반응을 증강시키고, 간내 NK 세포를 활성화시키고, 항바이러스 면역의 재구성을 유도할 것으로 예상된다. 예를 들어, 문헌[Wille-Reece, U. et al.J Exp Med 203, 1249-1258(2006)]; 문헌[Peng, G. et al., Science 309, 1380-1384(2005)]; 문헌[Jo, J. et al., PLoS Pathogens 10, e1004210(2014)] 및 문헌[Watashi, K. et al., J Biol Chem 288, 31715-31727(2013)]을 참조한다.
다양한 종류의 질환을 치료할 가능성을 고려하면, 톨-유사 수용체, 예를 들어 TLR-8의 신규한 조절제가 여전히 필요하다. 오프 타겟 경향에 대한 가능성이 감소된 TLR-8의 강력하고 선택적인 조절제가 특히 바람직하다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 젠티스산(gentisic acid)의 결정 형태를 제공한다:
이는 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하고, 화합물 I 젠티스산임.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 히푸르산(hippuric acid)의 결정 형태를 제공한다:
이는 2.9°, 5.0°, 7.6°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 19.0°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 패턴을 특징으로 하고, 화합물 I 히푸르산임.
다른 실시 형태에서, 본 발명은(R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 인산의 결정 형태를 제공한다:
이는 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하고, 인산염 형태 I임.
다른 실시 형태에서, 본 발명은(R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 인산의 결정 형태를 제공한다:
이는 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하고, 인산염 형태 II임.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 석신산의 결정 형태를 제공한다:
이는 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하고, 화합물 I 석신산임.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 에탄다이설폰산의 결정 형태를 제공한다:
이는 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하고, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I임.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 에탄다이설폰산의 결정 형태를 제공한다:
이는 4.5°, 5.6°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하고, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II임.
도 1은 화합물 I 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 화합물 I 젠티스산에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3은 화합물 I 젠티스산에 대한 DSC 서모그래프를 나타낸다.
도 4는 화합물 I 젠티스산에 대한 TGA 곡선을 나타낸다.
도 5는 화합물 I 젠티스산에 대한 DVS 곡선을 나타낸다.
도 6은 화합물 I 히푸르산에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 7은 화합물 I 히푸르산에 대한 DSC 서모그래프를 나타낸다.
도 8은 화합물 I 히푸르산에 대한 TGA 곡선을 나타낸다.
도 9는 화합물 I 히푸르산에 대한 DVS 곡선을 나타낸다.
도 10은 화합물 I 인산 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11은 화합물 I 인산 형태 I에 대한 DSC 서모그래프를 나타낸다.
도 12는 화합물 I 인산 형태 I에 대한 TGA 곡선을 나타낸다.
도 13은 화합물 인산 형태 II에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 14는 화합물 I 인산 형태 II에 대한 DSC 서모그래프를 나타낸다.
도 15는 화합물 I 인산 형태 II에 대한 TGA 곡선을 나타낸다.
도 16은 화합물 I 석신산에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 17은 화합물 I 석신산에 대한 DSC 서모그래프를 나타낸다.
도 18은 화합물 I 석신산에 대한 TGA 곡선을 나타낸다.
도 19는 화합물 I 석신산에 대한 DVS 곡선을 나타낸다.
도 20은 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 21은 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 화합물 I 젠티스산에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3은 화합물 I 젠티스산에 대한 DSC 서모그래프를 나타낸다.
도 4는 화합물 I 젠티스산에 대한 TGA 곡선을 나타낸다.
도 5는 화합물 I 젠티스산에 대한 DVS 곡선을 나타낸다.
도 6은 화합물 I 히푸르산에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 7은 화합물 I 히푸르산에 대한 DSC 서모그래프를 나타낸다.
도 8은 화합물 I 히푸르산에 대한 TGA 곡선을 나타낸다.
도 9는 화합물 I 히푸르산에 대한 DVS 곡선을 나타낸다.
도 10은 화합물 I 인산 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11은 화합물 I 인산 형태 I에 대한 DSC 서모그래프를 나타낸다.
도 12는 화합물 I 인산 형태 I에 대한 TGA 곡선을 나타낸다.
도 13은 화합물 인산 형태 II에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 14는 화합물 I 인산 형태 II에 대한 DSC 서모그래프를 나타낸다.
도 15는 화합물 I 인산 형태 II에 대한 TGA 곡선을 나타낸다.
도 16은 화합물 I 석신산에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 17은 화합물 I 석신산에 대한 DSC 서모그래프를 나타낸다.
도 18은 화합물 I 석신산에 대한 TGA 곡선을 나타낸다.
도 19는 화합물 I 석신산에 대한 DVS 곡선을 나타낸다.
도 20은 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 21은 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
I. 일반 사항
본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올(화합물 I)인
의 고체 형태, 및 이의 염, 용매화물 또는 공결정의 의외의 발견의 결과이다. 화합물 I은 결정질 화합물 I 젠티스산, 결정질 화합물 I 히푸르산, 결정질 화합물 I 인산 형태 I, 결정질 화합물 I 인산 형태 II, 결정질 화합물 I 석신산, 결정질 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I, 및 결정질 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 결정 형태를 취할 수 있다. 화합물 I은 둘 이상의 결정 형태의 혼합물을 형성할 수 있거나, 다른 결정 형태가 실질적으로 없는 단결정 형태를 형성할 수 있다.
(R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올(화합물 I)의 고체 형태의 본 명세서에 제공된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 수집되었다.
II.
정의
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하기 용어 및 문구는 대체로 이들이 사용되는 맥락이 달리 나타내는 경우를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖도록 의도된다.
"수화물"은 화합물 I과 물의 배합에 의해 형성되는 복합체를 지칭한다.
이 용어는 화학량론적 수화물뿐만 아니라 비-화학량론적 수화물을 포함한다.
"용매화물"은 화합물 I과 용매의 배합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
"탈용매화된"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 용매화물인 화합물 I 형태로서, 그로부터 용매 분자가 부분적으로 또는 완전히 제거된 것을 지칭한다. 탈용매화된 형태를 생성하기 위한 탈용매화 기법은 제한 없이 화합물 I 형태(용매화물)의 진공으로의 노출, 용매화물을 승온에 적용하는 것, 용매화물을 공기 또는 질소와 같은 가스의 스트림에 노출시키는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 따라서, 탈용매화된 화합물 I 형태는 무수(즉, 용매 분자가 전혀 없음)이거나, 부분적으로 용매화될 수 있으며, 여기서 용매 분자는 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재한다.
"알코올"은 하이드록시기를 갖는 용매를 지칭한다. 대표적인 알코올은 임의의 적절한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-C6, 및 임의의 적절한 수, 예컨대 1개 내지 3개의 하이드록시기를 가질 수 있다. 예시적인 알코올에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"치료적 유효량"은 하기에 정의된 바와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 때 그러한 치료를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 치료되는 대상체, 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
"화합물 I의 다른 결정 형태가 실질적으로 없는"은 화합물 I의 다른 결정 형태를 10% 미만으로 함유하는 화합물 I의 결정 형태를 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 없는은 화합물 I의 다른 결정 형태를 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1% 미만으로 함유하는 화합물 I의 결정 형태를 지칭할 수 있다. 바람직하게는, 실질적으로 없는은 화합물 I의 다른 결정 형태를 5% 미만으로 함유하는 화합물 I의 결정 형태를 지칭한다. 바람직하게는, 실질적으로 없는은 화합물 I의 다른 결정 형태를 1% 미만으로 함유하는 화합물 I의 결정 형태를 지칭한다.
III.
화합물 I의 고체 형태
본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올(화합물 I; 미국 특허 제9,670,205호 참조)의 고체 형태(결정 형태뿐만 아니라 염, 용매화물 또는 공결정 형태를 포함함)를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물 I의 결정 형태, 및 이의 염, 용매화물 또는 공결정을 제공한다:
화합물 I은 결정질 화합물 I 젠티스산, 결정질 화합물 I 히푸르산, 결정질 화합물 I 인산 형태 I, 결정질 화합물 I 인산 형태 II, 결정질 화합물 I 석신산, 결정질 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I, 및 결정질 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 결정 형태를 취할 수 있다. 화합물 I은 둘 이상의 결정 형태의 혼합물을 형성할 수 있거나, 다른 결정 형태가 실질적으로 없는 단결정 형태를 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다: (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 젠티스산; (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 히푸르산; (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 인산 형태 I; (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 인산 형태 II; (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 석신산; (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 에탄다이설폰산 형태 I; 및 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 에탄다이설폰산 형태 II.
형태 I
일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 형태 I이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올(화합물 I)의 결정 형태를 제공한다:
이는 10.9°, 11.5°, 13.2°, 14.7°, 15.5°, 21.4°, 21.9°, 23.2°, 및 24.9° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함.
일부 실시 형태에서, 형태 I은 하기 치수의 단결정 X-선 결정학에 의해 결정되는 바와 같은 단위 셀을 특징으로 한다: a= 8.0344 (2) Å; b = 8.0344 (2) Å; c = 23.7871 (7) Å; α= 90°; β= 90°; 및 γ= 90°. 일부 실시 형태에서, 형태 I은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
젠티스산
일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 젠티세이트의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 젠티세이트 염이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 화합물 I 젠티스산 공결정이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 젠티스산의 결정 형태를 제공한다:
이는 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하고, 화합물 I 젠티스산임.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 6개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 7개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 8개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 4.4°, 8.7°, 및 14.9° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 12.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 12.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 12.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 12.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 12.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 12.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 및 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 12.9°, 24.8°, 및 25.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 14.9°, 24.8°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 14.9°, 24.8°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 14.9°, 24.8°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 14.9°, 24.8°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 14.9°, 24.8°, 및 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 24.8°, 또는 25.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 24.8°, 또는 25.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 24.8°, 또는 25.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 24.8°, 및 25.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 및 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 개시 온도가 약 178℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 (a) 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 및 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및 (b) 개시 온도가 약 178℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산은 (a) 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴; 및 (b) 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 젠티스산에는 화합물 I 형태 I이 실질적으로 없다.
히푸르산
일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 히퓨레이트의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 히퓨레이트 염이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 화합물 I 히푸르산 공결정이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 히푸르산의 결정 형태를 제공한다:
이는 2.9°, 5.0°, 7.6°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 19.0°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 패턴을 특징으로 하고, 화합물 I 히푸르산임.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은 2.9°, 5.0°, 7.6°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 19.0°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은 2.9°, 5.0°, 7.6°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 19.0°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은 2.9°, 5.0°, 7.6°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 19.0°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 6개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은 2.9°, 5.0°, 7.6°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 19.0°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 7개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은 2.9°, 5.0°, 7.6°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 19.0°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 8개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은 5.0°, 12.6°, 및 25.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 2.9°, 7.6°, 10.4°, 17.6°, 19.0°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 2.9°, 7.6°, 10.4°, 17.6°, 19.0°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 2.9°, 7.6°, 10.4°, 17.6°, 19.0°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 2.9°, 7.6°, 10.4°, 17.6°, 19.0°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 2.9°, 7.6°, 10.4°, 17.6°, 19.0°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 2.9°, 7.6°, 10.4°, 17.6°, 19.0°, 및 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은 2.9°, 7.6°, 및 19.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.0°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.0°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.0°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.0°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.0°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.0°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 25.2°, 및 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은 2.9°, 5.0°, 7.6°, 10.4°, 12.6°, 19.0°, 17.6°, 25.2°, 및 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은 개시 온도가 약 127℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은, 2.9°, 5.0°, 7.6°, 10.4°, 12.6°, 19.0°, 17.6°, 25.2°, 및 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및 (b) 개시 온도가 약 127℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산은 (a) 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴; 및 (b) 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 히푸르산에는 화합물 I 형태 I이 실질적으로 없다.
인산 형태 I
일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 인산염의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 인산염 형태 I이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 화합물 I 인산 형태 I 공결정이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 인산의 결정 형태를 제공한다:
이는 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하고, 인산염 형태 I임.
일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 6개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 7개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 8개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 3.7°, 6.1°, 및 7.1° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 및 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 14.2°, 27.4°, 및 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 21.6°, 또는 24.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 21.6°, 또는 24.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 21.6°, 또는 24.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 21.6°, 또는 24.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 21.6°, 또는 24.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 21.6°, 및 24.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 14.2°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 14.2°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 14.2°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 14.2°, 27.4°, 및 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 및 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 개시 온도가 약 43℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, DSC 서모그램은 개시 온도가 약 118℃인 제2 흡열을 갖는다. 일부 실시 형태에서, DSC 서모그램은 개시 온도가 약 202℃인 제3 흡열을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 개시 온도가 약 43℃, 약 118℃, 및 약 202℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 (a) 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 및 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및 (b) 개시 온도가 약 43℃, 약 118℃, 및 약 202℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 I은 (a) 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴; 및 (b) 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 인산 형태 I에는 화합물 I 형태 I이 실질적으로 없다.
인산 형태 II
일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 인산염의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 인산염 형태 II이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 화합물 I 인산 형태 II 공결정이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 인산의 결정 형태를 제공한다:
이는 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하고, 인산염 형태 II임.
일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 6개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 7개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 8개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 5.4°, 6.3°, 및 26.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 및 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 15.8°, 18.1°, 및 18.9° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.4°, 6.3°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.4°, 6.3°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.4°, 6.3°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.4°, 6.3°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.4°, 6.3°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.4°, 6.3°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 및 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 또는 26.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 또는 26.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 또는 26.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 및 26.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 및 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 개시 온도가 약 42℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, DSC 서모그램은 개시 온도가 약 95℃인 제2 흡열을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 개시 온도가 약 42℃ 및 약 95℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 (a) 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 및 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및 (b) 개시 온도가 약 42℃ 및 약 95℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 인산염 형태 II는 (a) 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴; 및 (b) 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 인산 형태 II에는 화합물 I 형태 I이 실질적으로 없다.
석신산
일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 석시네이트의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 석시네이트 염이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 화합물 I 석신산 공결정이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 석신산의 결정 형태를 제공한다:
이는 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하고, 화합물 I 석신산임.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 6개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 7개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 8개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 4.6°, 6.8°, 및 9.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 및 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 18.7°, 19.0°, 및 25.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 및 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 18.7°, 19.0°, 또는 25.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 18.7°, 19.0°, 또는 25.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 18.7°, 19.0°, 또는 25.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 18.7°, 19.0°, 및 25.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 및 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 개시 온도가 약 96℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, DSC 서모그램은 개시 온도가 약 115℃인 제2 흡열을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 개시 온도가 약 96℃ 및 약 115℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 (a) 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 및 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 및 (b) 개시 온도가 약 96℃ 및 약 115℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산은 (a) 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴; 및 (b) 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 석신산에는 화합물 I 형태 I이 실질적으로 없다.
에탄다이설폰산 형태 I
일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 에디실레이트의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 에디실레이트 염 형태 I이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I 공결정이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 에탄다이설폰산의 결정 형태를 제공한다:
이는 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하고, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I임.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 6개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 7개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 8개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 4.4°, 8.7°, 및 22.1° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 7.9°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 7.9°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 7.9°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 7.9°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 7.9°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 7.9°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 및 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 7.9°, 13.0°, 및 21.1° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 16.6°, 20.6°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ(± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 16.6°, 20.6°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 16.6°, 20.6°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 16.6°, 20.6°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 16.6°, 20.6°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 16.6°, 20.6°, 22.1°, 및 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 21.1° 또는 22.1° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 21.1° 또는 22.1° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 21.1° 또는 22.1° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 21.1° 및 22.1° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 22.1°, 및 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄설폰산 형태 I에는 화합물 I 형태 I이 실질적으로 없다.
에탄다이설폰산 형태 II
일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 에디실레이트의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 에디실레이트 염 형태 II이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올의 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태는 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II 공결정이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올 에탄다이설폰산의 결정 형태를 제공한다:
이는 4.5°, 5.6°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하고, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II임.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 4.5°, 5.6°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 4.5°, 5.6°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 4.5°, 5.6°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 6개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 4.5°, 5.6°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 7개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 4.5°, 5.6°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 8개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 4.5°, 8.4°, 및 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.6°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 또는 18.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.6°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 또는 18.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.6°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 또는 18.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.6°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 또는 18.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.6°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 또는 18.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 5.6°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 및 18.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 12.9°, 13.4°, 및 16.6° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.5°, 5.6°, 8.4°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 1개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.5°, 5.6°, 8.4°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.5°, 5.6°, 8.4°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.5°, 5.6°, 8.4°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.5°, 5.6°, 8.4°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴은 4.5°, 5.6°, 8.4°, 17.9°, 18.3°, 및 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 4.5°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 4.5°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 4.5°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 4.5°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6° 및 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 4.5°, 5.6°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 18.3°, 및 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II에는 화합물 I 형태 I이 실질적으로 없다.
IV.
화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법
화합물 I의 고체 형태는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I은 단일 용매 시스템에 용해되어 결정화될 수 있다. 대안적으로, 화합물 I은, 용매 중에 화합물 I을 용해시키고, 이어서 혼합물에 역용매를 첨가하여 화합물 I이 결정화되게 함으로써 2-용매 시스템으로부터 결정화될 수 있다.
용매는 용액을 형성하기에 적합한 임의의 용매일 수 있다. 전형적으로, 용매는 극성 용매일 수 있으며, 이는 일부 실시 형태에서 양성자성 용매이다. 다른 적합한 용매에는 비극성 용매가 포함된다. 적합한 용매에는 물, 알칸, 예컨대 헵탄, 헥산, 및 사이클로헥산, 석유 에테르, C1-C3 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올), 에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG400, 알카노에이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 및 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 알칸온, 예컨대 아세톤, 부타논, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 프로필 케톤(MPK) 및 메틸 아이소-부틸 케톤(MIBK), 에테르, 예컨대 다이에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸-테트라하이드로푸란, 1,2-다이메톡시 에탄 및 1,4-다이옥산, 방향족 물질, 예컨대 벤젠 및 톨루엔, 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 및 다이메틸포름아미드(DMF)가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 적합한 용매에는 또한 할로겐화 C1-C3 알코올(트라이플루오로메탄올, 트라이플루오로에탄올(TFE), 헥사플루오로아이소프로판올(HFIPA))이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 예를 들어, 용매는 특히 극성 비양성자성 용매, 예컨대 특히 다이클로로메탄, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 다이메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴(AcCN), 다이메틸 설폭사이드(DMSO)일 수 있다. 용매는 또한 극성 양성자성 용매, 예컨대 특히 t-부탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 물일 수 있다. 용매는 또한 비극성 용매, 예컨대 헥산, 펜탄, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔, 다이에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸-테트라하이드로푸란, 1,2-다이메톡시 에탄 및 1,4-다이옥산, 클로로포름, 및 사염화탄소일 수 있다.
둘 이상의 용매가 임의의 적합한 비로 용매 혼합물로 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 용매와 제2 용매의 비는 10:1 내지 약 1:10(부피/부피), 또는 약 10:1 내지 1:5, 또는 10:1 내지 1:1, 또는 10:1 내지 5:1, 또는 5:1 내지 1:5, 또는 5:1 내지 1:1, 또는 4:1 내지 1:1, 또는 3:1 내지 1:1, 또는 2:1 내지 1:1일 수 있다. 다른 용매 비에는 약 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 또는 약 1:10(부피/부피)이 포함된다.
화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법은 임의의 적절한 반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I의 결정 형태를 제조하는 방법은 실온 미만, 실온, 또는 실온 초과와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 임의의 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 온도는 약 -78℃ 내지 약 100℃, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃, 또는 약 10℃ 내지 약 30℃ 일 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 약 20℃, 또는 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 약 100℃의 온도로 존재한다. 반응 혼합물은 또한 약 20℃, 15, 10, 5, 0, -5, -10, -20, -30, -40, -50, -60, -70 또는 약 -78℃의 온도로 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 온도는 방법에 사용되는 특정 용매의 환류 온도일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 I의 결정 형태는 화합물 I의 하나의 결정 형태가 화합물 I의 제2 결정 형태를 형성하도록 약 100℃ 초과로 가열될 수 있다.
화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법은 다양한 다른 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 용매가 증발될 수 있고, 시드 결정이 혼합물에 첨가될 수 있고, 혼합물은 1회 또는 반복적으로 가열 및 냉각될 수 있다. 예를 들어, 방법은 반응 혼합물을 약 20℃, 또는 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 약 100℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 또한 반응 혼합물을 약 20℃, 15, 10, 5, 0, -5, -10, -20, -30, -40, -50, -60, -70 또는 약 -78℃의 온도까지 냉각시키는 단계를 포함할 수 있다. 반응 혼합물의 온도는 임의의 적절한 속도로 변화될 수 있다. 예를 들어, 온도 변화율은 약 0.1℃/분 내지 약 10℃/분일 수 있다.
화합물 I의 결정 형태를 제조하는 방법은 임의의 적절한 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 시간은 수분, 수시간 또는 수일 동안일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 시간은 수시간, 예컨대 하룻밤일 수 있다. 화합물 I의 결정 형태를 제조하는 방법은 또한 임의의 적절한 압력에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 압력은 대기압 미만, 거의 대기압, 또는 대기압 초과일 수 있다.
결정화는 당업계에 알려진 방법에 의해, 예를 들어, 반응 용기의 접촉 표면을 예를 들어 유리 로드로 긁거나 문지르는 것과 같은 기계적 수단에 의해 유도될 수 있다. 선택적으로, 포화되거나 과포화된 용액에 시드 결정이 주입될 수 있다. 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법은 또한 결정질 화합물 I의 시드 결정을 포함할 수 있다.
원하는 결정 형태의 단리는 용매를 제거하고 결정으로부터 용매를 침전시킴으로써 달성될 수 있다. 대체로, 이는 알려진 방법, 예컨대 여과, 흡입 여과, 경사분리(decantation) 또는 원심분리에 의해 수행된다. 예를 들어 진공의 적용, 및/또는 가열에 의한 것과 같은 당업자에게 알려진 방법에 의해 결정 형태로부터 임의의 과량의 용매(들)를 제거함으로써 추가 단리가 달성될 수 있다.
형태 I
결정질 화합물 I 형태 I은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은, 형태 I을 제조하기에 적절한 조건 하에서 본 발명의 화합물 I과 용매의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 본 발명의 결정질 화합물 I 형태 I을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I은 용매에 용해된다.
일부 실시 형태에서, 용매는 에틸 아세테이트일 수 있다.
화합물 I 형태 I을 제조하는 방법은 다양한 다른 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 약 85℃의 온도까지 가열될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 방법은 반응 혼합물을 약 20℃의 온도까지 냉각시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 형태 I을 제조하는 방법은 또한 혼합물을 가열하여 화합물 I을 용해시키는 단계, 및 혼합물을 냉각시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 형태 I을 제조하는 방법은 화합물 I과 에틸 아세테이트의 혼합물을 형성하는 단계, 혼합물을 가열하여 화합물 I을 용해시키는 단계, 및 혼합물을 냉각시켜 화합물 I 형태 I을 형성하는 단계를 포함한다.
젠티스산
결정질 화합물 I 젠티스산은 화합물 I 형태 I을 젠티스산과 함께 용매에 용해시킴으로써 화합물 I 형태 I로부터 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은, 화합물 I 젠티스산을 제조하기에 적절한 조건 하에서 화합물 I 형태 I, 젠티스산 및 용매의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 결정질 화합물 I 젠티스산을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 형태 I은 용매에 용해된다. 일부 실시 형태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아세토니트릴일 수 있다.
방법은 다양한 다른 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 약 50℃의 온도까지 가열될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 주위 온도까지 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 약 10℃의 온도까지 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 다수의 가열 및 냉각 단계를 포함할 수 있다.
히푸르산
결정질 화합물 I 히푸르산은 화합물 I 형태 I을 히푸르산과 함께 용매에 용해시킴으로써 화합물 I 형태 I로부터 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은, 화합물 I 히푸르산을 제조하기에 적절한 조건 하에서 화합물 I 형태 I, 히푸르산 및 용매의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 결정질 화합물 I 히푸르산을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 형태 I은 용매에 용해된다. 일부 실시 형태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아세톤일 수 있다.
방법은 다양한 다른 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 약 50℃의 온도까지 가열될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 주위 온도까지 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 약 10℃의 온도까지 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 다수의 가열 및 냉각 단계를 포함할 수 있다.
인산 형태 I
결정질 화합물 I 인산 형태 I은 화합물 I 형태 I을 인산과 함께 용매에 용해시킴으로써 화합물 I 형태 I로부터 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은, 형태 I을 제조하기에 적절한 조건 하에서 화합물 I 형태 I, 인산 및 용매의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 결정질 화합물 I 인산을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 형태 I은 용매에 용해된다. 일부 실시 형태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아세톤일 수 있다.
방법은 다양한 다른 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 아세토니트릴과 아이소프로판올의 용매 혼합물로 분쇄될 수 있다.
인산 형태 II
결정질 화합물 I 인산 형태 II는 화합물 I 형태 I을 인산과 함께 용매에 용해시킴으로써 화합물 I 형태 I로부터 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 화합물 I 인산 형태 II를 제조하기에 적절한 조건 하에서 화합물 I 형태 I, 인산 및 용매의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 결정질 화합물 I 인산 형태 II를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 형태 I은 용매에 용해된다. 일부 실시 형태에서, 용매는 극성 양성자성 용매일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 t-부탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, 에탄올, 또는 메탄올일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아이소프로판올일 수 있다.
화합물 I 인산 형태 II를 제조하는 방법은 다양한 다른 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 아세토니트릴과 아이소프로판올의 용매 혼합물로 분쇄될 수 있다. 방법은 또한 다이에틸 에테르 중에서 슬러리화하는 단계 및 화합물 I 인산 형태 I의 시드를 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
석신산
결정질 화합물 I 석신산은 화합물 I 형태 I을 석신산과 함께 용매에 용해시킴으로써 화합물 I 형태 I로부터 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 화합물 I 석신산을 제조하기에 적절한 조건 하에서 화합물 I 형태 I, 석신산 및 용매의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 결정질 화합물 I 석신산을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 형태 I은 용매에 용해된다. 일부 실시 형태에서, 용매는 극성 양성자성 용매일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 t-부탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, 에탄올, 또는 메탄올일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아이소프로판올일 수 있다.
방법은 다양한 다른 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 약 60℃의 온도까지 가열될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 주위 온도까지 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 약 5℃의 온도까지 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 다수의 가열 및 냉각 단계를 포함할 수 있다.
에탄다이설폰산 형태 I
결정질 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 화합물 I 형태 I을 에탄다이설폰산과 함께 용매에 용해시킴으로써 화합물 I 형태 I로부터 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I을 제조하기에 적절한 조건 하에서 화합물 I 형태 I, 에탄다이설폰산 및 용매의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 결정질 화합물 I 에탄다이설폰산을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 형태 I은 용매에 용해된다. 일부 실시 형태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아세톤일 수 있다.
방법은 다양한 다른 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 약 50℃의 온도까지 가열될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 주위 온도까지 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 약 10℃의 온도까지 냉각될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 다수의 가열 및 냉각 단계를 포함할 수 있다.
에탄다이설폰산 형태 II
결정질 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 용매 중에서 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I을 슬러리화함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II를 제조하기에 적절한 조건 하에서 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I과 용매의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 결정질 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 다이클로로메탄일 수 있다.
대안적으로, 결정질 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I은 화합물 I 형태 I을 에탄다이설폰산과 함께 용매에 용해시킴으로써 화합물 I 형태 I로부터 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II를 제조하기에 적합한 조건 하에서 본 발명의 화합물 I 형태 I, 에탄다이설폰산 및 용매의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 결정질 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 용매에 용해된다. 일부 실시 형태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아세톤일 수 있다.
방법은 다양한 다른 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 약 60℃의 온도까지 가열될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 반응 혼합물은 약 20℃의 온도까지 냉각될 수 있다.
V. 약학 조성물
본 명세서에 제공된 화합물 I의 고체 형태는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명은, 활성 성분으로서의 하나 이상의 기재된 화합물 I의 고체 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함한 담체, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 침투 증진제, 가용화제 및 보조제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여(하기 조합 요법 섹션에 나타낸 바와 같음) 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조된다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)]; 문헌[Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed.(G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)] 참조).
약학 조성물은, 예를 들어, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의한 투여, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소 투여, 흡입제로서의 투여 또는 예를 들어 스텐트와 같은 함침된 또는 코팅된 장치 또는 동맥-삽입 원통형 중합체를 통한 투여를 비롯한, 참고로 포함된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같은 유사한 유용성을 갖는 제제의 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
한 가지 투여 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 것이다. 본 발명의 신규 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액 및 유사한 약학적 비히클이 함유된 수성 또는 유성 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 식염수 중의 수용액이 또한 통상적으로 주사에 사용되지만, 본 발명의 맥락에서 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이들의 적절한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 이용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 일어날 수 있다.
멸균 주사 가능 용액은 필요한 양의 본 발명에 따른 화합물을, 필요에 따라, 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입하고, 이어서 여과 멸균함으로써 제조된다. 대체로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 다양한 멸균된 활성 성분을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 일반적인 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기법이며, 이는 활성 성분 + 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 이의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 생성한다.
경구 투여는 본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통한 것일 수 있다. 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 보통 부형제에 의해 희석되고/희석되거나, 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제의 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태일 수 있다(상기와 같음). 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카세(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, (고체로서의 또는 액체 매질 중의) 에어로졸, 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 가능 용액 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제형은 활석, 스테아르산마그네슘 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 착향제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 알려진 절차를 이용하여 환자로의 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 삼투압 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제4,326,525호; 제4,902,514호; 및 제5,616,345호에 주어져 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 제형은 경피 전달 장치("패치")를 이용한다. 그러한 경피 패치는 제어된 양의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약학 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 그러한 패치는 약학 제제의 연속, 박동식(pulsatile) 또는 온디맨드(on demand) 전달을 위해 구성될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적절한 약학적 부형제와 함께 함유한다(예를 들어, 정제, 캡슐, 앰풀). 화합물은 대체로 약학적 유효량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 각각의 투여 단위는 1 mg 내지 2 g의 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하고, 비경구 투여의 경우, 일부 실시 형태에서, 0.1 내지 700 mg의 본 명세서에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 보통 치료될 질환, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 이의 상대 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭할 때, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 환제는, 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피의 형태이다. 두 성분은 장용 층에 의해 분리될 수 있으며, 이 장용 층은 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하거나 방출이 지연되게 하는 역할을 한다. 다양한 물질이 그러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 그러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적절한 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치가 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은, 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 일부 실시 형태에서 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 및 치료적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 입체이성질체 또는 수화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
VI.
사용 방법
본 명세서에 기재된 화합물 I의 고체 형태는, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 및 인간 면역-결핍 바이러스(HIV)와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 바이러스 감염을 앓고 있는 대상체에게 당업자에게 알려져 있고 상기 상술된 바와 같은 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "효능제"는 이의 결합 파트너, 전형적으로 수용체를 자극하는 물질이다. 자극은 특정 검정의 맥락에서 정의되거나, 당업자에 의해 인식되는 것과 실질적으로 유사한 상황 하에서 특정 결합 파트너의 "효능제" 또는 "길항제"로서 인정되는 인자 또는 물질과 비교하는 본 명세서의 논의로부터 문헌에서 명백할 수 있다. 자극은 효능제 또는 부분 효능제와 결합 파트너의 상호작용에 의해 유도되며 알로스테릭 효과를 포함할 수 있는 특정 효과 또는 기능의 증가와 관련하여 정의될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "길항제"는 이의 결합 파트너, 전형적으로 수용체를 저해하는 물질이다. 저해는 특정 검정의 맥락에서 정의되거나, 당업자에 의해 인식되는 것과 실질적으로 유사한 상황 하에서 특정 결합 파트너의 "효능제" 또는 "길항제" 로서 인정되는 인자 또는 물질과 비교하는 본 명세서의 논의로부터 문헌에서 명백할 수 있다. 저해는 길항제와 결합 파트너의 상호작용에 의해 유도되며 알로스테릭 효과를 포함할 수 있는 특정 효과 또는 기능의 감소와 관련하여 정의될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부분 효능제" 또는 "부분 길항제"는, 이의 결합 파트너에 대해 완전히 또는 전적으로 각각 효능적이지 않거나 길항적이지 않은 수준의 자극 또는 저해를 각각 제공하는 물질이다. 자극, 및 그에 따른 저해는 효능제, 길항제, 또는 부분 효능제로서 정의되는 임의의 물질 또는 물질의 범주에 대해 내재적으로 정의되는 것으로 인식될 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "내재적 활성" 또는 "효능"은 결합 파트너 복합체의 생물학적 유효성의 일부 척도에 관한 것이다. 수용체 약리학과 관련하여, 내재적 활성 또는 효능이 정의되어야 하는 맥락은 결합 파트너(예를 들어, 수용체/리간드) 복합체의 맥락 및 특정 생물학적 결과와 관련된 활성의 고려에 좌우될 것이다. 예를 들어, 일부 상황에서, 내재적 활성은 관련된 특정 제2 메신저 시스템에 따라 달라질 수 있다. 그러한 맥락적으로 특이적인 평가가 관련된 경우 및 이러한 평가가 본 발명의 맥락에서 관련될 수 있는 방식은 당업자에게 명백할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 수용체의 조절은 수용체의 효능작용, 부분 효능작용, 길항작용, 부분 길항작용, 또는 역효능작용을 포함한다.
당업자에 의해 인식되는 바와 같이, HCV, HBV, 또는 HIV와 같은 바이러스 감염을 치료할 때, 그러한 치료는 다양한 방식으로 특성화될 수 있고 다양한 종점에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 범주는 그러한 모든 특성화를 포함하도록 의도된다.
일 실시 형태에서, 방법은 인간에서 바이러스 감염의 다수의 에피토프에 대한 면역 반응을 유도하는 데 사용될 수 있다. 바이러스 감염에 대한 면역 반응의 유도는 면역 반응이 발생했는지 여부를 결정하기 위해 당업자에게 알려진 임의의 기법을 사용하여 평가될 수 있다. 본 발명에 적합한 면역 반응을 검출하는 방법은 특히 대상체의 혈청에서 바이러스 부하 또는 항원의 감소를 검출하는 것, IFN-감마-분비 펩타이드 특이적 T 세포의 검출, 및 1종 이상의 간 효소, 예컨대 알라닌 트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 트랜스퍼라제(AST)의 상승된 수준의 검출을 포함한다. 일 실시 형태에서, IFN-감마-분비 펩타이드 특이적 T 세포의 검출은 ELISPOT 검정을 사용하여 달성된다. 다른 실시 형태는, PCR 시험에 의해 측정되는 바와 같은 감소를 포함한, HBV 감염과 관련된 바이러스 부하를 감소시키는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은, 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 I의 결정 형태 또는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 I의 결정 형태 또는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물 I의 결정 형태를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 I의 결정 형태의 용도를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화합물 I의 결정 형태의 용도를 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스 감염 또는 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 각각의 방법은 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 I의 결정 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 전형적으로, 인간 대상체는 만성 B형 간염 감염 또는 만성 C형 간염 감염을 앓고 있지만, 급성으로 HBV 또는 HCV에 감염된 인간을 치료하는 것이 본 발명의 범주 내에 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스 감염 또는 C형 간염 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물 I의 결정 형태를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스 감염 또는 C형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화합물 I의 결정 형태의 용도를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물 I의 결정 형태를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화합물 I의 결정 형태의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 치료는 전형적으로 HBV 또는 HCV로 감염된 인간에서 각각 HBV 또는 HCV에 대한 면역 반응의 자극, 및 감염된 인간에서 HBV 또는 HCV의 바이러스 부하의 결과적인 감소를 가져온다. 면역 반응의 예에는 항체(예를 들어, IgG 항체)의 생산 및/또는 면역계의 활성을 조절하는 인터페론과 같은 사이토카인의 생산을 포함한다. 면역계 반응은 새로 유도된 반응일 수 있거나, 기존의 면역 반응의 부스팅(boosting)일 수 있다. 특히, 면역계 반응은 1종 이상의 HBV 또는 HCV 항원에 대한 혈청전환일 수 있다.
바이러스 부하는 혈액에 존재하는 HBV DNA 또는 HCV DNA의 양을 측정함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 혈청 HBV DNA는 Roche COBAS Amplicor Monitor PCR 검정(버전 2.0; 정량 하한, 300 카피/mL [57 IU/mL]) 및 Quantiplex bDNA 검정(정량 하한, 0.7 MEq/mL; 미국 캘리포니아주 에머리빌 소재의 Bayer Diagnostics(구: Chiron Diagnostics))을 사용하여 정량화될 수 있다. 특정 HBV 또는 HCV 항원(예를 들어, B형 간염 표면 항원(HBsAG))에 대한 항체의 양은 효소-결합 면역검정 및 효소-결합 면역흡수 검정과 같은 업계에서 인정된 기법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 특정 HBV 또는 HCV 항원에 대한 항체의 양은 Abbott AxSYM 마이크로입자 효소 면역검정 시스템(미국 일리노이주 노스 시카고 소재의 Abbott Laboratories)을 사용하여 측정될 수 있다.
화합물 I은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물 I의 치료적 유효량은 일당 약 0.00001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 10 mg/㎏ 체중, 예컨대 일당 약 0.0001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 10 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.01 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.05 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 0.5 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.3 ㎍ 내지 약 30 mg, 또는 예컨대 일당 약 30 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 이다.
화합물 I의 치료적 유효량은 또한 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 10 mg이다. 화합물 I의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 1 mg, 용량당 1.5 mg, 용량 당 2 mg, 용량 당 2.5 mg, 용량 당 3 mg, 또는 용량당 3.5 mg, 또는 용량당 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 mg 이다. 화합물 I의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 또는 약 500 mg 이다. 단일 용량은 시간, 일, 또는 주 단위로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 용량은 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간, 16 시간마다 1 회 또는 24 시간마다 1 회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일마다 1회, 또는 7 일마다 1 회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1 주, 2 주, 3 주마다 1회, 또는 4 주마다 1 회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 매월 1 회 투여될 수 있다.
화합물 I의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 의해 결정될 것이며, 예를 들어 일당 1 회 또는 일당 2 회 또는 그 초과일 수 있다. 화합물 I의 투여는 HBV 또는 HCV 감염을 치료하는 데 필요한 기간 동안 계속된다. 예를 들어, 화합물 I은 HBV 또는 HCV로 감염된 사람에게 20 일 내지 180 일의 기간 동안, 또는 예를 들어, 20 일 내지 90 일의 기간 동안, 또는 예를 들어 30 일 내지 60 일의 기간 동안 투여될 수 있다.
투여는 간헐적일 수 있으며, 환자가 화합물 I의 1 일 용량을 투여받는 수일 이상의 기간에 이어, 환자가 화합물 I의 1 일 용량을 투여받지 않는 수일 이상의 기간이 존재한다. 예를 들어, 환자는 화합물 I의 용량을 격일로, 또는 주당 3 회 투여받을 수 있다. 다시 예로서, 환자는 화합물 I의 용량을 1 내지 14 일의 기간 동안 매일 투여받고, 이어서 환자는 화합물 I의 용량을 7 내지 21일의 기간 동안 투여받지 않고, 이어서 환자는 화합물 I의 1일 용량을 후속 기간(1 내지 14 일) 동안 다시 투여받을 수 있다. 화합물 I의 투여에 이은 화합물 I의 비-투여의 교대 기간은 환자를 치료하기 위해 임상적으로 필요한 바와 같이 반복될 수 있다.
본 명세서에 더욱 상세히 설명된 바와 같이, 화합물 I의 결정 형태는 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간에게 1종 이상의 추가적인 치료제(들)와 함께 투여될 수 있다. 추가적인 치료제(들)는 감염된 인간에게 화합물 I의 결정 형태와 동시에, 또는 화합물 I의 결정 형태의 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 화합물 I의 결정 형태를 제공하며, 화합물 I의 결정 형태는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 1종 이상의 추가적인 치료제와 동시에, 이와 개별적으로 또는 이와 순차적으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화합물 I의 결정 형태의 용도를 제공하며, 화합물 I의 결정 형태는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 1종 이상의 추가적인 치료제와 동시에, 이와 개별적으로 또는 이와 순차적으로 투여된다.
다른 태양에서, 본 발명은 HBV 감염 또는 HCV 감염과 관련된 증상을 개선시키는 방법을 제공하며, 방법은 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 I의 결정 형태를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 HBV 감염 또는 HCV 감염과 관련된 증상을 개선시키기에 충분한 것이다. 그러한 증상은 혈액 중의 HBV 바이러스 입자(또는 HCV 바이러스 입자)의 존재, 간 염증, 황달, 근육통, 쇠약 및 피로를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 또는 HCV 감염과 관련된 증상을 개선시키는 데 사용하기 위한 화합물 I의 결정 형태를 제공하며, 방법은 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 I의 결정 형태를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 HBV 감염 또는 HCV 감염과 관련된 증상을 개선시키기에 충분한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 또는 HCV 감염과 관련된 증상을 개선시키기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 I의 결정 형태의 용도를 제공하며, 방법은 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 I의 결정 형태를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 HBV 감염 또는 HCV 감염과 관련된 증상을 개선시키기에 충분한 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 인간에서 B형 간염 바이러스 감염 또는 C형 간염 바이러스 감염의 진행 속도를 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 B형 간염 바이러스 감염 또는 C형 간염 바이러스 감염의 진행 속도를 감소시키기에 충분한 것이다. 감염의 진행 속도는 혈액 중의 HBV 바이러스 입자 또는 HCV 바이러스 입자의 양을 측정함으로써 추적될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 HBV 감염 또는 HCV 감염과 관련된 바이러스 부하를 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은 HBV 또는 HCV로 감염된 인간에게 치료적 유효량의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 인간에서 HBV 바이러스 부하 또는 HCV 바이러스 부하를 감소시키기에 충분한 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 인간에서 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하거나 부스팅하는 방법을 제공하며, 방법은 인간에게 치료적 유효량의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 대한 새로운 면역 반응이 인간에서 유도되거나, B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 대한 기존 면역 반응이 인간에서 부스팅된다. HBV 또는 HCV와 관련된 혈청전환이 인간에서 유도될 수 있다. 면역 반응의 예에는 IgG 항체 분자와 같은 항체의 생산, 및/또는 인간 면역계의 1종 이상의 성분의 활성을 조절하는 사이토카인 분자의 생산이 포함된다.
HCV 및 HBV 중 어느 하나로 만성적으로 감염된 환자에서 HCV 또는 HBV에 대한 혈청전환의 유도는 화합물 I의 예기치 않은 특성이다. 임상 실무에서, HBV 환자, 또는 HCV 환자는, HBV 또는 HCV에 대한 면역 반응이 유도되거나 향상되고 HBV 또는 HCV의 바이러스 부하가 감소될 때까지, 화합물 I 단독으로 또는 화합물 I을 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 처리된다. 그 후에, HBV 또는 HCV 바이러스가 환자의 신체 내에서 잠재적 형태로 지속될 수 있지만, 화합물 I에 의한 처리는 중단될 수 있고, 환자의 자체 면역계가 추가의 바이러스 복제를 억제할 수 있다. 본 발명에 따라 처리된 환자 및 HBV 바이러스 또는 HCV 바이러스의 복제를 억제하는 항바이러스제를 이용한 치료를 이미 받고 있는 환자에서, 검출 가능한 바이러스 입자는 항바이러스제(들)에 의한 처리 동안 환자의 신체 내에서 거의 없거나 전혀 없을 수 있다. 이러한 환자에서, 항바이러스제(들)가 환자에게 더 이상 투여되지 않고 HBV 또는 HCV의 바이러스 부하의 증가가 없을 때 혈청전환이 명백할 것이다.
본 발명의 실시에서, 면역 반응은 HBV 또는 HCV 중 1종 이상의 항원에 대해 유도된다. 예를 들어, 면역 반응은 HBV 표면 항원(HBsAg)에 대해, 또는 소형의 HBV 표면 항원(작은 S 항원)에 대해, 또는 중형 HBV 표면 항원(중간 S 항원)에 대해, 또는 이들의 조합에 대해 유도될 수 있다. 다시 예로서, 면역 반응은 HBV 표면 항원(HBsAg)에 대해 및 또한 코어 중합효소 또는 x-단백질과 같은 다른 HBV-유래 항원에 대해 유도될 수 있다.
HCV 또는 HBV에 대한 면역 반응의 유도는 면역 반응이 발생했는지 여부를 결정하기 위해 당업자에게 알려진 임의의 기법을 사용하여 평가될 수 있다. 본 발명에 적합한 면역 반응을 검출하는 방법은, 특히, 예컨대 PCR 검정을 사용하여 대상체의 혈액 중의 HBV DNA 또는 HCV DNA의 양을 측정하고/측정하거나, ELISA와 같은 방법을 사용하여 대상체의 혈액 중의 항-HBV 항체 또는 항-HCV 항체의 양을 측정함으로써 대상체의 혈청 중의 바이러스 부하의 감소를 검출하는 단계를 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 암 또는 종양(자궁 이형성증(uterine dysplasia)과 같은 이형성증을 포함함)의 치료에 유용할 수 있다. 이에는 혈액학적 악성종양, 구강 암종(예를 들어, 입술, 혀 또는 인두의 암종), 소화 기관(예를 들어, 식도, 위, 소장, 결장, 대장, 또는 직장), 간 및 담도, 췌장, 호흡기계, 예컨대 후두 또는 폐(소세포 및 비-소세포), 골, 결합 조직, 피부(예를 들어, 흑색종), 유방, 생식 기관(자궁, 자궁경부, 고환, 난소, 또는 전립선), 요로(예를 들어, 방광 또는 신장), 뇌 및 내분비선, 예컨대 갑상선이 포함된다. 요약하면, 본 발명의 화합물은 혈액학적 악성종양뿐만 아니라 모든 종류의 고형 종양을 포함한 임의의 신생물(neoplasm)을 치료하는 데 이용된다.
혈액학적 악성종양은 혈액 세포 및/또는 이의 전구체의 증식성 장애로서 광범위하게 정의되며, 여기서 이러한 세포는 비제어되는 방식으로 증식한다. 해부학적으로, 혈액학적 악성종양은 2개의 주요 그룹으로 분류된다: 림프종 - 주로 림프절에 있지만 여기에만 있는 것은 아닌 림프구 세포의 악성 종괴, 및 백혈병 - 전형적으로 림프구 또는 골수 세포로부터 유래하며 주로 골수 및 말초 혈액에 영향을 미치는 신생물. 림프종은 호지킨병 및 비-호지킨 림프종(NHL)으로 세분될 수 있다. 후자의 그룹은 임상적으로(예를 들어, 공격성 림프종, 무통성 림프종), 조직학적으로(예를 들어, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종) 또는 악성 세포의 기원에 기초하여(예를 들어, B 림프구, T 림프구) 구별될 수 있는 몇 가지 별개의 엔티티(entity)를 포함한다. 백혈병 및 관련 악성종양은 급성 골수 백혈병(AML), 만성 골수 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 포함한다. 다른 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종을 포함한 형질 세포 이혼화증, 및 골수이형성 증후군을 포함한다.
VII.
조합 요법
특정 실시 형태에서, 감염성 질병, 바이러스 감염, B형 간염 감염, HIV 감염, 암, 또는 과증식성 질병에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 그러한 질병을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 인간에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, 감염성 질병, 바이러스 감염, B형 간염 감염, HIV 감염, 암, 또는 과증식성 질병에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 그러한 질병을 치료하는 방법으로서, 인간에게 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가적인 치료제와 조합하여 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 바이러스 감염을 치료하기에 적합한 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가적인 치료제와 조합하여 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 B형 간염 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 HIV 감염이다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 초과의 추가적인 치료제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 2종의 추가적인 치료제와 조합된다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 3종의 추가적인 치료제와 조합된다. 추가 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 4종의 추가적인 치료제와 조합된다. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 초과의 추가적인 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/있거나, 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
조합 요법의 적용
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가적인 치료제와 함께 투여된다. 본 명세서에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가적인 치료제의 공동-투여는 대체로 본 명세서에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가적인 치료제의 동시 또는 순차 투여를 지칭하며, 그에 따라 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가적인 치료제가 둘 모두 대상체의 신체에 존재하게 된다. 순차 투여되는 경우, 조합은 2 회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가적인 치료제의 공동-투여는 대체로 본 명세서에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가적인 치료제의 동시 또는 순차 투여를 지칭하며, 그에 따라 치료적 유효량의 각각의 제제가 환자의 신체에 존재하게 된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 10 mg 내지 1000 mg의 화합물)으로 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가적인 치료제와 조합될 수 있다.
공동-투여는 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가적인 치료제의 투여 후 수초, 수분 또는 수시간 내에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시 형태에서, 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간(예를 들어, 1 내지 12 시간)의 기간 후 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시 형태에서, 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간(예를 들어, 1 내지 12 시간)의 기간 후 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 대상체로의 동시 투여를 위한 단위 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 1종 이상의 추가적인 치료제와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 정제로 제형화되며, 이는 치료되는 질병을 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 정제는 바이러스 질병, 예를 들어 B형 간염 바이러스 또는 HIV를 치료하기 위한 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 그러한 정제는 1 일 1 회 투여에 적합하다.
일 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가적인 치료제와 조합된 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가적인 치료제와 조합된 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다.
바이러스 조합 요법
본 명세서에 기재된 화합물은 아바카비어, 아시클로버, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 아르비돌, 아타자나비어, 아트리플라, 브리부딘, 시도포비어, 콤비비어, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비어티드, 엔테카비어, 폼비어센, 포삼프레나비어, 포스카네트, 포스포네트, 간시클로비어, 가다실, 이바시타빈, 이뮤노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인테그라제 저해제, 인터페론 타입 III, 인터페론 타입 II, 인터페론 타입 I을 포함한 인터페론, 라미부딘, 로피나비어, 로비리데, MK-0518, 마라비록, 모록시딘, 넬피나비어, 네비라핀, 넥사비어, 뉴클레오사이드 유사체, 오셀타미비어, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필로톡신, 프로테아제 저해제, 역전사효소 저해제, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 사퀴나비어, 스타부딘, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 티프라나비어, 트리플루리딘, 트리지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발간시클로비어, 비크비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어, 지도부딘, 및 이들의 조합을 포함하는 항바이러스제 중 1종 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 5 내지 30 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 5 내지 10; 5 내지 15; 5 내지 20; 5 내지 25; 25 내지 30; 20 내지 30; 15 내지 30; 또는 10 내지 30 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 10 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 25 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드와 조합된다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물은, 투여량들의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 같이 그와 동일하게 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본 명세서에 제공된 제제와 조합될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 100 내지 400 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 100 내지 150; 100 내지 200, 100 내지 250; 100 내지 300; 100 내지 350; 150 내지 200; 150 내지 250; 150 내지 300; 150 내지 350; 150 내지 400; 200 내지 250; 200 내지 300; 200 내지 350; 200 내지 400; 250 내지 350; 250 내지 400; 350 내지 400 또는 300 내지 400 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 300 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 250 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 150 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 개시된 바와 같은 화합물은, 투여량들의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 같이 그와 동일하게 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본 명세서에 제공된 제제와 조합될 수 있다.
HIV 조합 요법
특정 실시 형태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간 또는 동물에서 그러한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 인간 또는 동물에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간 또는 동물에서 그러한 감염을 치료하는 방법으로서, 인간 또는 동물에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 HIV 감염을 치료하기에 적합한 1종 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 정제로 제형화되며, 이는 HIV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 정제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오사이드 또는 비-뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비-촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, 약동학 증진제, 및 이들의 조합과 같은 HIV를 치료하기 위한 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 그러한 정제는 1 일 1 회 투여에 적합하다.
상기 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 항-HIV 제제일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 HIV 조합 약물, HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오사이드 또는 비-뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비-촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 진입 저해제, HIV 성숙 저해제, 면역조절제, 면역치료제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 징크 핑거 뉴클레아제, 호밍 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법제(예컨대, 키메라 항원 수용체 T-세포, CAR-T, 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T), 잠복기 역전제(latency reversing agent), HIV 캡시드를 표적화하는 화합물(캡시드 저해제를 포함함), 면역-기반 요법제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제, 알파-4-베타-7 길항제, HIV 항체, 이중특이성 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 A 조절제, 단백질 다이설파이드 아이소머라제 저해제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 저해제, TAT 단백질 저해제, HIV-1 Nef 조절제, Hck 티로신 키나제 조절제, 혼합 계통 키나제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, Rev 단백질 저해제, 인테그린 길항제, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, 레트로사이클린 조절제, CDK-9 저해제, 수지상 ICAM-3 파지(grabbing) 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가제 저해제, 데옥시시티딘 키나제 저해제, 사이클린 의존성 키나제 저해제, 프로프로테인 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다제 저해제, 약동학 증진제, HIV 유전자 요법제, HIV 백신, 및 기타 HIV 치료제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 HIV에 대한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비-촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 진입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, 캡시드 저해제, 면역-기반 요법제, PI3K 저해제, HIV 항체, 및 이중특이성 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
HIV 조합 약물
조합 약물의 예에는 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비어 알라펜아미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비어 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비어 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비어); BIKTARVY®(빅테그라비어, 엠트리시타빈, 테노포비어 알라펜아미드); 다루나비어, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 및 라미부딘; 테노포비어 알라펜아미드 및 엠트리시타빈; 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 릴피비린; 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비어; COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); KALETRA®(ALUVIA®; 로피나비어 및 리토나비어); TRIUMEQ®(돌루테비어, 아바카비어, 및 라미부딘); TRIZIVIR®(아바카비어 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어 및 코비시스타트; 돌루테그라비어 및 릴피비린; 돌루테그라비어 및 릴피비린 하이드로클로라이드; 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트, 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 랄테그라비어 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실; 돌루테그라비어 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비어 + 지도부딘, 라미부딘+ 아바카비어, 라미부딘+ 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘+ 지도부딘+ 네비라핀, 로피나비어+ 리토나비어, 로피나비어 + 리토나비어 + 아바카비어 + 라미부딘, 로피나비어+ 리토나비어+ 지도부딘+ 라미부딘, 테노포비어+ 라미부딘, 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트+ 엠트리시타빈+ 릴피비린 하이드로클로라이드, 로피나비어, 리토나비어, 지도부딘 및 라미부딘; Vacc-4x 및 로미뎁신; 및 APH-0812가 포함된다.
HIV 프로테아제 저해제
HIV 프로테아제 저해제의 예에는 암프레나비어, 아타자나비어, 브레카나비어, 다루나비어, 포삼프레나비어, 포삼프레나비어, 포삼프레나비어 칼슘, 인디나비어, 인디나비어 설페이트, 로피나비어, 넬피나비어, 넬피나비어 메실레이트, 리토나비어, 사퀴나비어, 사퀴나비어 메실레이트, 티프라나비어, DG-17, TMB-657(PPL-100), T-169, BL-008, 및 TMC-310911이 포함된다.
HIV 역전사효소 저해제
역전사효소의 HIV 비-뉴클레오사이드 또는 비-뉴클레오타이드 저해제의 예에는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005, 및 VM-1500이 포함된다.
역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제의 예에는 아데포비어, 아데포비어 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비어, 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, VIDEX® 및 VIDEX EC®(디다노신, ddl), 아바카비어, 아바카비어 설페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비어, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비어 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, GS-9131, GS-9148, MK-8504 및 KP-1461이 포함된다.
HIV 인테그라제 저해제
HIV 인테그라제 저해제의 예에는 엘비테그라비어, 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-다이카페오일퀸산, 3,5-다이카페오일퀸산의 유도체, 아우린트라이카르복실산, 아우린트라이카르복실산의 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비어, 돌루테그라비어, JTK-351, 빅테그라비어, AVX-15567, 카보테그라비어(장기 지속형 주사제), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 저해제, 레진(ledgin), M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤다이설폰산, T-169 및 카보테그라비어가 포함된다.
HIV 비-촉매 부위 또는 알로스테릭 인테그라제 저해제(NCINI)의 예에는 CX-05045, CX-05168, 및 CX-14442가 포함한다.
HIV 진입 저해제
HIV 진입(융합) 저해제의 예에는 세니크리비록, CCR5 저해제, gp41 저해제, CD4 부착 저해제, gp120 저해제 및 CXCR4 저해제가 포함된다.
CCR5 저해제의 예에는 아플라비록, 비크비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, 아답타비어(RAP-101), 니페비록(TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이성 항체, B-07, MB-66, 폴리펩타이드 C25P, TD-0680, 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다.
gp41저해제의 예에는 알부비르티드, 엔푸비르티드, BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터, 엔푸비르티드 바이오시밀러, HIV-1 융합 저해제(P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 트라이머 및 시푸비르티드가 포함된다.
CD4 부착 저해제의 예에는 이발리주맙 및 CADA 유사체가 포함된다.
gp120 저해제의 예에는 Radha-108(receptol) 3B3-PE38, BanLec, 벤토나이트-기반 나노약물, 포스템사비어 트로메타민, IQP-0831, 및 BMS-663068이 포함된다.
CXCR4 저해제의 예에는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩타이드, 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다.
HIV 성숙 저해제
HIV 성숙 저해제의 예에는 BMS-955176 및 GSK-2838232가 포함된다.
잠복기 역전제
잠복기 역전제의 예에는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제, 프로테아좀 저해제, 예컨대 벨케이드, 단백질 키나제 C(PKC) 활성화제, Smyd2 저해제, BET-브로모도메인 4(BRD4) 저해제, 아이오노마이신, PMA, SAHA(수베라닐로하이드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드, 및 하이드록삼산), AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NKTR-255, IL-15 조절 항체, JQ1, 다이설피람, 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 저해제, 예컨대 라가졸 유사체, 및 GSK-343이 포함된다.
HDAC 저해제의 예에는 로미뎁신, 보리노스타트, 및 파노비노스타트가 포함된다.
PKC 활성화제의 예에는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B, 및 DAG-락톤이 포함된다.
캡시드 저해제
캡시드 저해제의 예에는 캡시드 중합 저해제 또는 캡시드 붕괴 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7(NCp7) 저해제, 예컨대 아조다이카본아미드, HIV p24 캡시드 단백질 저해제, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301, 및 AVI-CAN1-15 시리즈가 포함된다.
면역-기반 요법제
면역-기반 요법제의 예에는 톨-유사 수용체 조절제, 예컨대 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 및 TLR13; 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(Pd-1) 조절제; 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 조절제; IL-15 조절제; 더마비어(DermaVir); 인터류킨-7; 플라퀘닐(plaquenil)(하이드록시클로로퀸); 프로류킨(알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; 페길화된 인터페론 알파; 인터페론 감마; 하이드록시우레아; 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF); 리바비린; 린타톨리모드, 중합체 폴리에틸렌이민(PEI); 게폰(gepon); 린타톨리모드; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, 노옴페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터류킨-15, RPI-MN, GS-9620, STING 조절제, RIG-I 조절제, NOD2 조절제, 및 IR-103이 포함된다.
TLR8 조절제의 예에는 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(VentirxPharma), US20140275167(Novira therapeutics), US20130251673(Novira therapeutics), 미국 특허 제9670205호(Gilead Sciences Inc.), US20160289229(Gilead Sciences Inc.), 미국 특허 출원 제15/692161호(Gilead Sciences Inc.), 및 미국 특허 출원 제15/692093호(Gilead Sciences Inc.)에 개시된 것들이 포함된다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제
PI3K 저해제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부팔리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라라리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소노리십, 타세리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, 및 ZSTK-474가 포함된다.
알파-4/베타-7 길항제
인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예에는 PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙, 에트롤리주맙, 카로테그라스트 메틸, 및 베돌리주맙이 포함된다.
HIV 항체, 이중특이성 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질
HIV 항체, 이중특이성 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질의 예에는 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, bnAB(broadly neutralizing HIV-1 antibody), BMS-936559, TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것들, HIV를 표적화하는 항체-동원 분자, 항-CD63 모노클로날 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, CCR5 이중특이성 항체, 항-nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 카멜리드 유래 항-CD18 항체, 카멜리드 유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41-기반 HIV 치료 항체, 인간 재조합 mAb(PGT-121), 이발리주맙, 임뮤글로(Immuglo), 및 MB-66이 포함된다.
그러한 방식으로 HIV를 표적화하는 것들의 예에는 바비툭시맙, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5+ C2G12+ C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC60, 10-1074, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010(이필리무맙), DH511, N6, VRC01 PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8v4, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, Mgd-014 및 VRC07이 포함된다. HIV 이중특이성 항체의 예에는 MGD014가 포함한다.
약동학 증진제
약동적 증진제의 예에는 코비시스타트 및 리토나비어가 포함된다.
HIV 백신
HIV 백신의 예에는 펩타이드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4 유래 펩타이드 백신, 백신 조합물, rgp120(AIDSVAX), ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144), 단량체 gp120 HIV-1 서브타입 C 백신, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001(CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드(multiclade) DNA 재조합 아데노바이러스-5(rAd5), Pennvax-G, Pennvax-GP, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-VAX, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 애주번트 첨가된 백신, TatImmune, GTU-multiHIV(FIT-06), gp140[델타]V2. TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4(Ad4-env Clade C+ Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스-유사 입자 백신, 예컨대 슈도비리온 백신, CombiVICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU-기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합 폴리펩타이드 백신, 수지상-세포 백신, gag-기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신(PIKA 애주번트), I i-key/MHC 클래스 II 에피토프 하이브리드 펩타이드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 멀티클레이드 Env 백신, MVA 백신, Pennvax-GP, pp71-결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, 재조합 펩타이드 백신(HIV 감염), NCI, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, 치료용 HIV 백신, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이체 gp120 폴리펩타이드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI가 포함된다.
추가적인 HIV 치료제
추가적인 HIV 치료제의 예에는 WO 2004/096286(Gilead Sciences), WO 2006/015261(Gilead Sciences), WO 2006/110157(Gilead Sciences), WO 2012/003497(Gilead Sciences), WO 2012/003498(Gilead Sciences), WO 2012/145728(Gilead Sciences), WO 2013/006738(Gilead Sciences), WO 2013/159064(Gilead Sciences), WO 2014/100323(Gilead Sciences), US 2013/0165489(University of Pennsylvania), US 2014/0221378(Japan Tobacco), US 2014/0221380(Japan Tobacco), WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792(Pharma Resources), US 20140221356(Gilead Sciences), US 20100143301(Gilead Sciences) 및 WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)에 개시된 화합물들이 포함된다.
HIV를 치료하기 위한 다른 약물의 예에는 아세만난, 알리스포리비어, BanLec, 데페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP 9, RPI-Mn, VSSP, H1viral, SB-728-T, 1,5-다이카페오일퀸산, rHIV7-shl-tar-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법제, MazF 유전자 요법제, BlockAide, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040(PA-040), PGN-007, Scy-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 임뮤글로, 및 VIR-576이 포함된다.
유전자 요법제 및 세포 요법제
유전자 요법제 및 세포 요법제는 유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 향상시키기 위해 대상체의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 대상체의 자체 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 세포 활성을 변형시켜 감염에 대한 내인성 면역 반응을 추가로 변경시키기 위한 유전적 접근법을 포함한다.
수지상 세포 요법제의 예에는 AGS-004가 포함된다.
유전자 편집제
유전자 편집 시스템의 예에는 CRISPR/Cas9 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템, 및 메가뉴클레아제 시스템이 포함된다.
HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템의 예에는 EBT101이 포함된다.
CAR-T 세포 요법제
CAR-T 세포 요법제는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하며, 여기서 CAR은 HIV 항원-결합 도메인을 포함한다. HIV 항원은 HIV 외피 단백질 또는 이의 일부, gp120 또는 이의 일부, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4-유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 이들의 조합이다.
HIV CAR-T의 예에는 VC-CAR-T가 포함된다.
TCR-T 세포 요법제
TCR-T 세포 요법제는 바이러스-감염 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래 펩타이드를 표적화하도록 조작된 T 세포를 포함한다.
상기 열거된 추가적인 치료제가 상기 열거된 부류 중 하나 초과에 포함될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 특정 부류는 그러한 부류에 열거된 화합물의 기능성을 제한하고자 하는 것이 아니다.
구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제 및 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오사이드 저해제와 조합된다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, 및 HIV 프로테아제 저해 화합물과 조합된다. 추가적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오사이드 저해제, 및 약동학 증진제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 역전사효소의 적어도 하나의 HIV 뉴클레오사이드 저해제, 인테그라제 저해제, 및 약동학 증진제와 조합된다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 역전사효소의 2종의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비어 알라펜아미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비어 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비어 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비어); BIKTARVY®(빅테그라비어, 엠트리시타빈, 테노포비어 알라펜아미드); 아데포비어; 아데포비어 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비어; 테노포비어 디소프록실; 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 알라펜아미드; 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트; TRIUMEQ®(돌루테비어, 아바카비어, 및 라미부딘); 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트, 및 라미부딘; 랄테그라비어; 랄테그라비어 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; ALUVIA®(KALETRA®; 로피나비어 및 리토나비어); COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); TRIZIVIR®(아바카비어 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 하이드로클로라이드; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 및 코비시스타트; 다루나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어; 아타자나비어 설페이트; 돌루테그라비어; 엘비테그라비어; 리토나비어; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비어; 포삼프레나비어 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비어; 넬피나비어 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비어; 인디나비어 설페이트; 테노포비어 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비어; 사퀴나비어 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비어; 암프레나비어; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108(receptol); 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 아바카비어; 및 아바카비어 설페이트로부터 선택된 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가적인 치료제와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 아바카비어 설페이트, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 빅테그라비어와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 빅테그라비어와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 아바카비어 설페이트, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 및 빅테그라비어로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1의 추가적인 치료제 및 엠트리시타빈과 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2의 추가적인 치료제와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 및 빅테그라비어로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1의 추가적인 치료제 및 제2의 추가적인 치료제와 조합되며, 제2의 추가적인 치료제는 엠트리시타빈이다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 5 내지 30 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 25 내지 30, 20 내지 30, 15 내지 30, 또는 10 내지 30 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 10 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 25 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물은, 투여량들의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 같이 그와 동일하게 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 1 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본 명세서에 제공된 제제와 조합될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 200 내지 400 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 200 내지 250, 200 내지 300, 200 내지 350, 250 내지 350, 250 내지 400, 350 내지 400, 300 내지 400, 또는 250 내지 400 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 300 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물은, 투여량들의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 같이 그와 동일하게 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 1 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본 명세서에 제공된 제제와 조합될 수 있다.
HBV 조합 요법
특정 실시 형태에서, HBV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 그러한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 인간에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, HBV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 그러한 감염을 치료하는 방법으로서, 인간에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 HBV 감염을 치료하기에 적합한 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가적인 치료제와 조합하여 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 화학치료제, 면역조절제, 면역치료제, 치료 항체, 치료 백신, 이중특이성 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대 DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체(ADC), 유전자 변형제 또는 유전자 편집제(예컨대 CRISPR Cas9, 징크 핑거 뉴클레아제, 호밍 엔도뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법, 예컨대 CAR-T(키메라 항원 수용체 T-세포), 및 TCR-T(조작된 T 세포 수용체) 제제 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 정제로 제형화되며, 이는 HBV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 정제는 HBV를 치료하기 위한 다른 활성 성분, 예컨대 3-다이옥시게나제(IDO) 저해제, 아포리포단백질 A1 조절제, 아르기나제 저해제, B-림프구 및 T-림프구 감쇠인자 저해제, 브루톤(Bruton) 티로신 키나제(BTK) 저해제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 저해제, CD160 저해제, CD305 저해제, CD4 효능제 및 조절제, HBcAg를 표적화하는 화합물, B형 간염 코어 항원(HBcAg)을 표적화하는 화합물, 코어 단백질 알로스테릭 조절제, 공유결합적으로 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 사이클로필린 저해제, 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(ipi4) 저해제, DNA 중합효소 저해제, 엔도뉴클레아제 조절제, 후성유전학적 변형제, 파네소이드(Farnesoid) X 수용체 효능제, HBsAg 저해제, HBsAg 분비 또는 조립 저해제, HBV DNA 중합효소 저해제, HBV 복제 저해제, HBV RNAse 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, HBx 저해제, B형 간염 거대 외피 단백질 조절제, B형 간염 거대 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조절제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 분비 또는 조립 저해제, B형 간염 바이러스 E 항원 저해제, B형 간염 바이러스 복제 저해제, 간염 바이러스 구조 단백질 저해제, HIV-1 역전사효소 저해제, 하이알루로니다제 저해제, IAP 저해제, IL-2 효능제, IL-7 효능제, 면역조절제, 인돌아민-2 저해제, 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 저해제, 라이신 데메틸라제 저해제, 히스톤 데메틸라제 저해제, KDM1 저해제, KDM5 저해제, 살해 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 멤버 1 저해제, 림프구-활성화 유전자 3 저해제, 림포톡신 베타 수용체 활성화제, Axl의 조절제, B7-H3의 조절제, B7-H4의 조절제, CD160의 조절제, CD161의 조절제, CD27의 조절제, CD47의 조절제, CD70의 조절제, GITR의 조절제, HEVEM의 조절제, ICOS의 조절제, Mer의 조절제, NKG2A의 조절제, NKG2D의 조절제, OX40의 조절제, SIRP알파의 조절제, TIGIT의 조절제, Tim-4의 조절제, Tyro의 조절제, Na+-타우로콜레이트 보조수송 폴리펩타이드(NTCP) 저해제, 자연 살해 세포 수용체 2B4 저해제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 저해제, 핵단백질 조절제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 펩티딜프롤릴 아이소머라제 저해제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제(PI3K) 저해제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, 역전사효소 저해제, 리보뉴클레아제 저해제, RNA DNA 중합효소 저해제, SLC10A1 유전자 저해제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 저해제, 인터페론 유전자(STING) 효능제의 자극제, NOD1의 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 저해제, T-세포 표면 당단백질 CD8 조절제, 티모신 효능제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 저해제, TLR-3 효능제, TLR-7 효능제, TLR-9 효능제, TLR9 유전자 자극제, 톨-유사 수용체(TLR) 조절제, 바이러스 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제, 및 이들의 조합을 함유할 수 있다.
HBV 조합 약물
HBV의 치료를 위한 조합 약물의 예에는 TRUVADA®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); ABX-203, 라미부딘, 및 PEG-IFN-알파; ABX-203 아데포비어, 및 PEG-IFN알파; 및 INO-1800(INO-9112 및 RG7944)이 포함된다.
다른 HBV 약물
HBV의 치료를 위한 다른 약물의 예에는 알파-하이드록시트로폴론, 암독소비어, 베타-하이드록시시토신 뉴클레오사이드, AL-034, CCC-0975, 엘부시타빈, 에제티미브, 사이클로스포린 A, 겐티오피크린(겐티오피크로사이드), JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205(몰릭산, BAM-205), 올리고타이드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, Ka Shu Ning, 알로페론, WS-007, Y-101(Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5(rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, 헤프바르나, IBPB-006IA, 헤푸인펜, DasKloster 0014-01, ISA-204, 지앙안타이(Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, DasKloster-0039, 헤풀란타이, IMB-2613, TCM-800B, 환원된 글루타티온, RO-6864018, RG-7834, UB-551, 및 ZH-2N, 및 US20150210682(Roche), US 2016/0122344(Roche), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A(Roche), WO16128335A1(Roche), WO16120186A1(Roche), US2016237090A(Roche), WO16107833A1(Roche), WO16107832A1(Roche), US2016176899A(Roche), WO16102438A1(Roche), WO16012470A1(Roche), US2016220586A(Roche), 및 US2015031687A(Roche)에 개시된 화합물들이 포함된다.
HBV 백신
HBV 백신은 예방 백신과 치료 백신 둘 모두를 포함한다. HBV 예방 백신의 예에는 백셀리스, 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M(LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, 헤베르펜타 L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CV-HBV-001, 테트라브해이, B형 간염 예방 백신(Advax Super D), 헤파트롤-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, 재조합 B형 간염 백신(근육내, Kangtai Biological Products), 재조합 B형 간염 백신(Hansenual polymorpha yeast, 근육내, Hualan Biological Engineering), 재조합 B형 간염 표면 항원 백신, 빔뮤겐, 유포라박, 유트라박, 안릭스-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, 인판릭스-DTaP-IPV-Hep B-Hib, 펜타비오 박신 DTP-HB-Hib, 콤박 4, 트윈릭스, 유박스-B, 트리탄릭스 HB, 인판릭스 Hep B, 콤박스, DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, Yi Tai, 헤베르비오박 HB, 트리박 HB, 게르박스, DTwP-Hep B-Hib 백신, 빌리베, 헤파박스-진, SUPERVAX, 콤박5, 샨박-B, 헤브술린, 레콤비박스 HB, 레박 B mcf, 레박 B+, 펜드릭스, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, rhHBsAG 백신, HBI 5가 백신, LBVD, 인플루엔자 HeXa, 및 DTaP-rHB-Hib 백신이 포함된다.
HBV 치료 백신의 예에는 HBsAG-HBIG 복합체, ARB-1598, Bio-Hep-B, 나스박, abi-HB(정맥내), ABX-203, 테트라브해이, GX-110E, GS-4774, 펩타이드 백신(엡실론 PA-44), 헤파트롤-07, 나스박(NASTERAP), IMP-321, 베박, 레박 B mcf, 레박 B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, 알트라HepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, 메가-CD40L-애주번트 첨가된 백신, HepB-v, RG7944(INO-1800), 재조합 VLP-기반 치료 백신(HBV 감염, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, 크론박-B, TG-1050, 및 Lm HBV가 포함된다.
HBV DNA 중합효소 저해제
HBV DNA 중합효소 저해제의 예에는 아데포비어(HEPSERA®), 엠트리시타빈(EMTRIVA®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(VIREAD®), 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디피복실, 테노포비어 디피복실 푸마레이트, 테노포비어 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 베시포비어, 엔테카비어(BARACLUDE®), 엔테카비어 말레에이트, 텔비부딘(TYZEKA®), 필로실로비어, 프라데포비어, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘(EPIVIR-HBV®), 포스파지드, 팜시클로비어, 푸솔린, 메타카비어, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비어 디소프록실 아스파테이트, 테노포비어 디소프록실 오로테이트, 및 HS-10234가 포함된다.
면역조절제
면역조절제의 예에는 린타톨리모드, 이미돌 하이드로클로라이드, 인가론, 더마비어, 플라퀘닐(하이드록시클로로퀸), 프로류킨, 하이드록시우레아, 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), JNJ-440, WF-10, AB-452, 리바비린, IL-12, INO-9112, 중합체 폴리에틸렌이민(PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, CRV-431, JNJ-0535, TG-1050, ABI-H2158, BMS-936559, RO-7011785, RG-7854, AB-506, RO-6871765, AIC-649, 및 IR-103이 포함된다.
톨-유사 수용체(TLR) 조절제
TLR 조절제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 및 TLR13의 조절제를 포함한다. TLR3 조절제의 예에는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, RIBOXXON®, 아폭심, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, 및 ND-1.1이 포함된다.
TLR7 조절제의 예에는 GS-9620, GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱, D, 텔라톨리모드, SP-0509, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, LHC-165, RG-7854, 및 US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences), 및 US20090047249(Gilead Sciences)에 개시된 화합물들이 포함된다.
TLR8 조절제의 예에는 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics), US20130251673(Novira Therapeutics), 미국 특허 제9670205호, US20160289229, 미국 특허 출원 제15/692161호, 및 미국 특허 출원 제15/692093호에 개시된 화합물들이 포함된다.
TLR9 조절제의 예는 BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프톨리모드(MGN-1703), 리테니모드, 및 CYT-003-QbG10이 포함된다.
TLR7, TLR8 및 TLR9 조절제의 예에는 WO2017047769(Teika Seiyaku), WO2015014815(Janssen), WO2018045150(Gilead Sciences Inc), WO2018045144(Gilead Sciences Inc), WO2015162075(Roche), WO2017034986(University of Kansas), WO2018095426(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd), WO2016091698(Roche), WO2016075661(GlaxoSmithKline Biologicals), WO2016180743(Roche), WO2018089695(Dynavax Technologies), WO2016055553(Roche), WO2015168279(Novartis), WO2016107536(Medshine Discovery), WO2018086593(Livo(Shanghai) Pharmaceutical), WO2017106607(Merck), WO2017061532(Sumitomo Dainippon Pharma), WO2016023511(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), WO2017076346(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), WO2017046112(Roche), WO2018078149(Roche), WO2017040233(3M Co), WO2016141092(Gilead Sciences), WO2018049089(Bristol Myers Squibb), WO2015057655(Eisai Co Ltd), WO2017001307(Roche), WO2018005586(Bristol Myers Squibb), WO201704023(3M Co), WO2017163264(Council of Scientific and Industrial Research(India)), WO2018046460(GlaxoSmithKline Biologicals), WO2018047081(Novartis), WO2016142250(Roche), WO2015168269(Novartis), WO201804163(Roche), WO2018038877(3M Co), WO2015057659(Eisai Co Ltd), WO2017202704(Roche), WO2018026620(Bristol Myers Squibb), WO2016029077(Janus Biotherapeutics), WO201803143(Merck), WO2016096778(Roche), WO2017190669(Shanghai De Novo Pharmatech), US09884866(University of Minnesota), WO2017219931(Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical), WO2018002319(Janssen Sciences), WO2017216054(Roche), WO2017202703(Roche), WO2017184735(IFM Therapeutics), WO2017184746(IFM Therapeutics), WO2015088045(Takeda Pharmaceutical), WO2017038909(Takeda Pharmaceutical), WO2015095780(University of Kansas), WO2015023958(University of Kansas)에 개시된 화합물들이 포함된다.
인터페론 알파 수용체 리간드
인터페론 알파 수용체 리간드의 예에는 인터페론 알파-2b(INTRON A®), 페길화된 인터페론 알파-2a(PEGASYS®), 페길화 인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b(HAPGEN®), 벨도나, 인프라듀어, 로페론-A, YPEG-인터페론 알파-2a(YPEG-RHIFNALPHA-2a), P-1101, 알제론, 알파로나, 인가론(인터페론 감마), rSIFN-co(재조합 수퍼 화합물 인터페론), Ypeg인터페론 알파-2b(YPEG-rhIFNalpha-2b), MOR-22, 페그인터페론 알파-2b(PEG-INTRON®), 비오페론, 노바페론, 인뮤태그(Inferon), MULTIFERON®, 인터페론 알파-n1(HUMOFERON®), 인터페론 베타-1a(AVONEX®), 샤페론, 인터페론 알파-2b(Axxo), 알파페론, 인터페론 알파-2b(BioGeneric Pharma), 인터페론-알파 2(CJ), 라페로눔, 비페그, 블라우페론-A, 블라우페론-B, 인터맥스 알파, 레알디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 인터페론 알파-2b(IFN, Laboratorios Bioprofarma), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b(Zydus-Cadila), 인터페론 알파 2a, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b(Amega), 인터페론 알파-2b(Virchow), 로페그인터페론 알파-2b, rHSA-IFN 알파-2a(재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), rHSA-IFN 알파 2b, 재조합 인간 인터페론 알파-(1b, 2a, 2b), 페그인터페론 알파-2b(Amega), 페그인터페론 알파-2a, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 우리프론, 인터페론 알파-2b(Changchun Institute of Biological Products), 안테르페론, 샨페론, 레이페론, Shang Sheng Lei Tai, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 페그스타트, rHSA-IFN 알파-2b, SFR-9216, 및 인테라포(Interapa)가 포함된다.
하이알루로니다제 저해제
하이알루로니다제 저해제의 예에는 아스토드리머가 포함된다.
B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제
HBsAg 저해제의 예에는 HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 및 REP-006, 및 REP-9AC′이 포함된다.
HBsAg 분비 저해제의 예에는 BM601이 포함된다.
세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(ipi4) 저해제
세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(ipi4) 저해제의 예에는 AGEN-2041, AGEN-1884, 이필루미맙, 벨라타셉트, PSI-001, PRS-010, 프로바디 mAb, 트레멜리무맙, 및 JHL-1155가 포함된다.
사이클로필린 저해제
사이클로필린 저해제의 예에는 CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, Scy-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, 및 US8513184(Gilead Sciences), US20140030221(Gilead Sciences), US20130344030(Gilead Sciences), 및 US20130344029(Gilead Sciences)에 개시된 화합물들이 포함된다.
HBV 바이러스 진입 저해제
HBV 바이러스 진입 저해제의 예에는 미르클루덱스 B가 포함된다.
바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드
바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 예에는 ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004가 포함된다.
짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi.
siRNA의 예에는 TKM-HBV(TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, 및 ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467이 포함된다.
DNA-유도 RNA 간섭(ddRNAi)의 예에는 BB-HB-331이 포함된다.
엔도뉴클레아제 조절제
엔도뉴클레아제 조절제의 예에는 PGN-514가 포함된다.
리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제
리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제의 예에는 트리미독스가 포함된다.
HBV E 항원 저해제
HBV E 항원 저해제의 예에는 워고닌(wogonin)이 포함된다.
공유결합적으로 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제
cccDNA 저해제의 예에는 BSBI-25 및 CHR-101이 포함된다.
파네소이드 × 수용체 효능제
파네소이드 × 수용체 효능제의 예, 예컨대 EYP-001, GS-9674, EDP-305, MET-409, 트로피펙소르, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 및 GS-8670.
HBV 항체
B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 예에는 GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV 헤파불린 SN, 및 완전 인간 모노클로날 항체 요법제(B형 간염 바이러스 감염, Humabs BioMed)가 포함된다.
모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함한 HBV 항체의 예에는 주텍트라, Shang Sheng Gan Di, 우만 빅(B형 간염 과면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, 헤파텍트 CP, 헤파감 B, 이간티베, 니울리바, CT-P24, B형 간염 면역글로불린(정맥내, pH4, HBV 감염, Shanghai RAAS Blood Products), 및 포벱타(BT-088)가 포함된다.
완전 인간 모노클로날 항체는 HBC-34를 포함한다.
CCR2 케모카인 길항제
CCR2 케모카인 길항제의 예에는 프로파게르마늄이 포함된다.
티모신 효능제
티모신 효능제의 예에는 티말파신, 재조합 티모신 알파 1(GeneScience)이 포함된다.
사이토카인
사이토카인의 예에는 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2(IL-2, Immunex), 재조합 인간 인터류킨-2(Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 및 셀모류킨이 포함된다.
핵단백질 조절제
핵단백질 조절제는 HBV 코어 또는 캡시드 단백질 저해제 중 어느 하나일 수 있다. 핵단백질 조절제의 예에는 GS-4882, AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, AL-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트, ARB-168786, ARB-880, JNJ-379, RG-7907, HEC-72702, AB-506, ABI-H0731, JNJ-440, ABI-H2158 및 DVR-23이 포함된다.
캡시드 저해제의 예에는 US20140275167(Novira Therapeutics), US20130251673(Novira Therapeutics), US20140343032(Roche), WO2014037480(Roche), US20130267517(Roche), WO2014131847(Janssen), WO2014033176(Janssen), WO2014033170(Janssen), WO2014033167(Janssen), WO2015/059212(Janssen), WO2015118057(Janssen), WO2015011281(Janssen), WO2014184365(Janssen), WO2014184350(Janssen), WO2014161888(Janssen), WO2013096744(Novira), US20150225355(Novira), US20140178337(Novira), US20150315159(Novira), US20150197533(Novira), US20150274652(Novira), US20150259324(Novira), US20150132258(Novira), US9181288(Novira), WO2014184350(Janssen), WO2013144129(Roche), WO2017198744(Roche), US 20170334882(Novira), US 20170334898(Roche), WO2017202798(Roche), WO2017214395(Enanta), WO2018001944(Roche), WO2018001952(Roche), WO2018005881(Novira), WO2018005883(Novira), WO2018011100(Roche), WO2018011160(Roche), WO2018011162(Roche), WO2018011163(Roche), WO2018036941(Roche), WO2018043747(Kyoto Univ), US20180065929(Janssen), WO2016168619(Indiana University), WO2016195982(The Penn State Foundation), WO2017001655(Janssen), WO2017048950(Assembly Biosciences), WO2017048954(Assembly Biosciences), WO2017048962(Assembly Biosciences), US20170121328(Novira), US20170121329(Novira)에 개시된 화합물들이 포함된다.
전사체 저해제의 예에는 WO2017013046(Roche), WO2017016960(Roche), WO2017017042(Roche), WO2017017043(Roche), WO2017061466(Toyoma chemicals), WO2016177655(Roche), WO2016161268(Enanta), WO2017001853(Redex Pharma), WO2017211791(Roche), WO2017216685(Novartis), WO2017216686(Novartis), WO2018019297(Gin㎏o Pharma), WO2018022282(Newave Pharma), US20180030053(Novartis), WO2018045911(Zhejiang Pharma)에 개시된 화합물들이 포함된다.
레티노산-유도성 유전자 1 자극제
레티노산-유도성 유전자 1 자극제의 예에는 SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198, 및 ORI-7170, RGT-100이 포함된다.
NOD2 자극제
NOD2의 자극제의 예에는 SB-9200이 포함된다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제
PI3K 저해제의 예에는 이델라리십, ACP-319, AZD-8186, Azd-8835, 부파르리십, CDZ-173, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, IPI-549, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, ME-401, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, 필라라리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소노리십, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, 테날리십, 복스탈리십, 및 CLR-1401이 포함된다.
인돌아민-2, 3-다이옥시게나제(IDO) 경로 저해제
IDO 저해제의 예에는 에파카도스타트(INCB24360), 레스미노스타트(4SC-201), 인독시모드, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218, 및 US20100015178(Incyte), US2016137652(Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738(Flexus Biosciences, Inc.), 및 WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)에 개시된 화합물들이 포함된다.
PD-1 저해제
PD-1 저해제의 예에는 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BGB-108, STI-A1014, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110, JNJ-63723283, CA-170, 더발루맙, 아테졸리주맙 및 mDX-400, JS-001, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, BCD-100, BGB-A333 JNJ-63723283, GLS-010(WBP-3055), CX-072, AGEN-2034, GNS-1480(표피 성장 인자 수용체 길항제; 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1 저해제), CS-1001, M-7824(PD-L1/TGF-β 이작용성 융합 단백질), 게놀림주맙, BMS-936559가 포함된다.
PD-L1 저해제
PD-L1 저해제의 예에는 아테졸리주맙, 아벨루맙, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, 더발루맙, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, GS-4224, CX-072, 및 BMS-936559가 포함된다.
PD-1 저해제의 예에는 WO2017112730(Incyte Corp), WO2017087777(Incyte Corp), WO2017017624, WO2014151634(Bristol Myers Squibb Co), WO201317322(Bristol Myers Squibb Co), WO2018119286(Incyte Corp), WO2018119266(Incyte Corp), WO2018119263(Incyte Corp), WO2018119236(Incyte Corp), WO2018119221(Incyte Corp), WO2018118848(Bristol Myers Squibb Co), WO20161266460(Bristol Myers Squibb Co), WO2017087678(Bristol Myers Squibb Co), WO2016149351(Bristol Myers Squibb Co), WO2015033299(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015179615(Eisai Co Ltd; Eisai Research Institute), WO2017066227(Bristol Myers Squibb Co), WO2016142886(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016142852(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016142835(Aurigene Discovery Technologies Ltd; Individual), WO2016142833(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018085750(Bristol Myers Squibb Co), WO2015033303(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2017205464(Incyte Corp), WO2016019232(3M Co; Individual; Texas A&M University System), WO2015160641(Bristol Myers Squibb Co), WO2017079669(Incyte Corp), WO2015033301(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015034820(Bristol Myers Squibb Co), WO2018073754(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016077518(Bristol Myers Squibb Co), WO2016057624(Bristol Myers Squibb Co), WO2018044783(Incyte Corp), WO2016100608(Bristol Myers Squibb Co), WO2016100285(Bristol Myers Squibb Co), WO2016039749(Bristol Myers Squibb Co), WO2015019284(Cambridge Enterprise Ltd), WO2016142894(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015134605(Bristol Myers Squibb Co), WO2018051255(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018051254(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2017222976(Incyte Corp), WO2017070089(Incyte Corp), WO2018044963(Bristol Myers Squibb Co), WO2013144704(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018013789(Incyte Corp), WO2017176608(Bristol Myers Squibb Co), WO2018009505(Bristol Myers Squibb Co), WO2011161699(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015119944(Incyte Corp; Merck Sharp & Dohme Corp), WO2017192961(Incyte Corp), WO2017106634(Incyte Corp), WO2013132317(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2012168944(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015036927(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2015044900(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018026971(Arising International)에 개시된 화합물들이 포함된다.
재조합 티모신 알파-1
재조합 티모신 알파-1의 예에는 NL-004 및 페길화된 티모신 알파-1이 포함된다.
브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제
BTK 저해제의 예에는 ABBV-105, 아칼라브루티닙(ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 다사티닙, 이브루티닙, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, 스페브루티닙, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, 및 US20140330015(Ono Pharmaceutical), US20130079327(Ono Pharmaceutical), 및 US20130217880(Ono Pharmaceutical)에 개시된 화합물들이 포함된다.
KDM 저해제
KDM5 저해제의 예에는 WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195(Epitherapeutics) 및 US20140371214(Epitherapeutics), US20160102096(Epitherapeutics), US20140194469(Quanticel), US20140171432, US20140213591(Quanticel), US20160039808(Quanticel), US20140275084(Quanticel), WO2014164708(Quanticel)에 개시된 화합물들이 포함된다.
KDM1 저해제의 예에는 US9186337B2(Oryzon Genomics)에 개시된 화합물, GSK-2879552, 및 RG-6016이 포함된다.
STING 효능제
STING 효능제의 예에는 SB-11285, AdVCA0848, STINGVAX, 및 WO 2018065360("Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Germany), WO 2018009466(Aduro Biotech), WO 2017186711(InvivoGen), WO 2017161349(Immune Sensor), WO 2017106740(Aduro Biotech), US 20170158724(Glaxo Smithkline), WO 2017075477(Aduro Biotech), US 20170044206(Merck), WO 2014179760(University of California), WO2018098203(Janssen), WO2018118665(Merck), WO2018118664(Merck), WO2018100558(Takeda), WO2018067423(Merck), WO2018060323(Boehringer)에 개시된 화합물들이 포함된다.
비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI)
NNRTI의 예에는 WO2018118826(Merck), WO2018080903(Merck), WO2018119013(Merck), WO2017100108(Idenix), WO2017027434(Merck), WO2017007701(Merck), WO2008005555(Gilead)에 개시된 화합물들이 포함된다.
HBV 복제 저해제
B형 간염 바이러스 복제 저해제의 예에는 아이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038, 및 Xingantie가 포함된다.
아르기나제 저해제
아르기나제 저해제의 예에는 CB-1158, C-201 및 레스미노스타트가 포함된다.
유전자 요법제 및 세포 요법제
유전자 요법제 및 세포 요법제는 유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 향상시키기 위해 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자의 자체 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 및 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경시키기 위해 세포 활성을 변형시키기 위한 유전적 접근법을 포함한다.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템의 예에는 CRISPR/Cas9 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템, 및 메가뉴클레아제 시스템; 예를 들어, 표적화된 절단을 통한 cccDNA 제거, 및 B형 간염 바이러스(HBV) 바이러스 유전자 중 하나 이상을 변경시키는 것이 포함된다. PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 또는 SP 유전자를 변경(예를 들어, 녹아웃(knocking out) 및/또는 녹다운(knocking down))하는 것은 (1) PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 또는 SP 유전자 발현을 감소시키거나 제거하는 것, (2) Precore, Core, X 단백질, 긴 표면 단백질, 중간 표면 단백질, S 단백질(HBs 항원 및 HBsAg로도 알려짐), 중합효소 단백질, 및/또는 B형 간염 스플라이싱된 단백질 기능(HBe, HBc, HBx, PreS1, PreS2, S, Pol, 및/또는 HBSP)을 간섭하는 것 또는 (3) HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, 및/또는 HBSP 단백질의 세포내, 혈청 및/또는 실질내 수준을 감소시키거나 제거하는 것을 지칭한다. PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 및/또는 SP 유전자(들) 중 하나 이상의 녹다운은 HBV cccDNA 및/또는 통합된 HBV DNA 내의 유전자(들)를 표적화함으로써 수행된다.
CAR-T 세포 요법제
CAR-T 세포 요법제는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하며, 여기서 CAR은 HBV 항원-결합 도메인을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다.
TCR-T 세포 요법제
TCR T 세포 요법제는 HBV-특이적 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 포함한다. TCR-T 세포는 바이러스-감염 세포의 표면 상에 제시된 HBV 유래 펩타이드를 표적화하도록 조작된다. 일부 실시 형태에서, T-세포는 HBV 표면 항원(HBsAg)-특이적 TCR을 발현한다. HBV의 치료에 관한 TCR-T 요법제의 예에는 LTCR-H2-1이 포함된다.
다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, HBV DNA 중합효소 저해제; 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 저해제, HBsAg 분비 또는 조립 저해제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이성 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 사이클로필린 저해제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나제 저해제, PI3K 저해제, IDO 저해제, 및 NOD2의 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가적인 치료제; 및 HBV 바이러스 진입 저해제, NTCP 저해제, HBx 저해제, cccDNA 저해제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 저해제, 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가적인 치료제와 조합된다.
다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HBV DNA 중합효소 저해제 및 적어도 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 저해제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이성 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 사이클로필린 저해제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나제 저해제, PI3K 저해제, IDO 저해제, 및 NOD2의 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2의 추가적인 치료제와 조합된다.
다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HBV DNA 중합효소 저해제 및 적어도 HBV 바이러스 진입 저해제, NTCP 저해제, HBx 저해제, cccDNA 저해제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 저해제, 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 저해제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2의 추가적인 치료제와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 미국 출원 공개 제2010/0143301호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2011/0098248호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2009/0047249호(Gilead Sciences), 미국 특허 제8722054호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2014/0045849호(Janssen), 미국 출원 공개 제2014/0073642호(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), 미국 출원 공개 제2014/0350031호(Janssen), WO2014/023813(Janssen), 미국 출원 공개 제2008/0234251호(Array Biopharma), 미국 출원 공개 제2008/0306050호(Array Biopharma), 미국 출원 공개 제2010/0029585호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2011/0092485호(Ventirx Pharma), US2011/0118235(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2012/0082658호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2012/0219615호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0066432호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0088085호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0275167호(Novira Therapeutics), 미국 출원 공개 제2013/0251673호(Novira Therapeutics), 미국 특허 제8513184호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2014/0030221호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2013/0344030호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2013/0344029호(Gilead Sciences), US20140275167(Novira Therapeutics), US20130251673(Novira Therapeutics), 미국 출원 공개 제2014/0343032호(Roche), WO2014037480(Roche), 미국 출원 공개 제2013/0267517호(Roche), WO2014131847(Janssen), WO2014033176(Janssen), WO2014033170(Janssen), WO2014033167(Janssen), WO2015/059212(Janssen), WO2015118057(Janssen), WO2015011281(Janssen), WO2014184365(Janssen), WO2014184350(Janssen), WO2014161888(Janssen), WO2013096744(Novira), US20150225355(Novira), US20140178337(Novira), US20150315159(Novira), US20150197533(Novira), US20150274652(Novira), US20150259324,(Novira), US20150132258(Novira), US9181288(Novira), WO2014184350(Janssen), WO2013144129(Roche), US20100015178(Incyte), US2016137652(Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738(Flexus Biosciences, Inc.), WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.), 미국 출원 공개 제2014/0330015호(Ono Pharmaceutical), 미국 출원 공개 제2013/0079327호(Ono Pharmaceutical), 미국 출원 공개 제2013/0217880호(Ono pharmaceutical), WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195(Epitherapeutics) 및 US20140371214(Epitherapeutics), US20160102096(Epitherapeutics), US20140194469(Quanticel), US20140171432, US20140213591(Quanticel), US20160039808(Quanticel), US20140275084(Quanticel), WO2014164708(Quanticel), US9186337B2(Oryzon Genomics)에 개시된 화합물, 및 HBV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 이들의 조합과 조합된다.
암 조합 요법
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료적 암 치료 방법과 함께 이용될 수 있다. 바람직하게는, 화학요법, 호르몬, 항체, 수술 및/또는 방사선 치료와의 조합 요법이 고려된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 항암 요법제는 수술 및/또는 방사선 요법이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 항암 요법제는 적어도 하나의 추가적인 암 의약이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가의 암 의약을 포함하는 조합물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가의 암 의약을 포함하는 조합물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 암 의약을 포함하는 조합물의 용도가 제공된다.
추가의 암 의약의 예에는 인터칼레이팅 물질, 예컨대 안트라사이클린, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 및 다우노루비신; 토포아이소머라제 저해제, 예컨대 이리노테칸, 토포테칸, 캄포테신, 라멜라린 D, 에토포사이드, 테니포사이드, 미톡산트론, 암사크린, 엘립티신 및 아우린트라이카르복실산; 니트로소우레아 화합물, 예컨대 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 및 스트렙토조신; 질소 머스타드, 예컨대 사이클로포스파미드, 메클로르에타민, 우라무스틴, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 마포스파미드, 트로포스파미드 및 이포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판 및 트레오설판; 알킬화제, 예컨대 프로카르바진, 다카르바진, 테모졸로미드 및 티오테파; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 및 트라이플라틴 테트라니트레이트; 미세소관 붕괴 약물, 예컨대 빈블라스틴, 콜세미드 및 노코다졸; 메토트렉세이트, 아미노프테린, 디클로로메토트렉세이트, 페메트렉시드, 랄티트렉세드 및 프랄라트렉세이트와 같은 항엽산염; 아자티오프린, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 플루다라빈, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 클라드리빈과 같은 퓨린 유사체; 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-아자우라실, 젬시타빈과 같은 피리미딘 유사체; 스테로이드, 예컨대 게스타겐, 안드로겐, 글루코코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니솔론, 및 프레드니손; 항암 항체, 예컨대 모노클로날 항체, 예를 들어, 알렘투주맙, 아폴리주맙, 세툭시맙, 에프라투주맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 트라스투주맙, 니모투주맙, 마파투무맙, 마투주맙, rhMab ICR62 및 퍼투주맙, 방사성 표지된 항체 및 항체-약물 접합체; 항암 펩타이드, 예컨대 방사성 표지된 펩타이드 및 펩타이드-약물 접합체; 및 탁산 및 탁산 유사체, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀이 포함된다.
특정 실시 형태에서, 과증식성 장애 또는 암에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간 또는 동물에서 과증식성 장애 또는 암을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 인간 또는 동물에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, 과증식성 장애 또는 암에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간 또는 동물에서 과증식성 장애 또는 암을 치료하는 방법으로서, 인간 또는 동물에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 과증식성 장애 또는 암을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 과증식성 장애 또는 암을 치료하기에 적합한 1종 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 화학치료제, 항암제, 항혈관형성제, 항섬유화제, 면역치료제, 치료 항체, 이중특이성 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체(ADC), 방사선 치료제, 항신생물제, 항증식제, 종양용해 바이러스, 유전자 변형제 또는 편집제(예컨대 CRISPR/Cas9, 징크 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제, TALEN), CAR(키메라 항원 수용체) T-세포 면역치료제, 조작된 T 세포 수용체(TCR-T), 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 이러한 치료제는 화합물, 항체, 폴리펩타이드, 또는 폴리뉴클레오타이드의 형태일 수 있다. 일 실시 형태에서, 요법에서 동시, 개별, 또는 순차 사용을 위한 조합된 제제로서의 본 명세서에 기재된 화합물과 추가적인 치료제를 포함하는 생성물이 본 명세서에 제공된다.
1종 이상의 치료제는 유전자, 리간드, 수용체, 단백질, 또는 인자의 저해제, 효능제, 길항제, 리간드, 조절제, 자극제, 차단제, 활성화제 또는 억제제를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 추가적인 치료제의 비제한적인 예에는 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1 유전자(ABL, 예컨대 ABL1), 아세틸-CoA 카복실라제(예컨대 ACC1/2), 활성화된 CDC 키나제(ACK, 예컨대 ACK1), 아데노신 데아미나제, 아데노신 수용체(예컨대 A2B, A2a, A3), 아데닐레이트 사이클라제, ADP 리보실 사이클라제-1, 아드레노코르티코트로픽 호르몬 수용체(ACTH), 에어로라이신, AKT1 유전자, Alk-5 단백질 키나제, 알칼리 포스파타제, 알파 1 아드레날린 수용체, 알파 2 아드레날린 수용체, 알파-케토글루타레이트 탈수소효소(KGDH), 아미노펩티다제 N, AMP 활성화된 단백질 키나제, 역형성 림프종 키나제(ALK, 예컨대 ALK1), 안드로겐 수용체, 안지오포이에틴(예컨대 리간드-1, 리간드-2), 안지오텐시노겐(AGT) 유전자, 뮤린 티모마 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(AKT) 단백질 키나제(예컨대 AKT1, AKT2, AKT3), 아포리포단백질 A-I(APOA1) 유전자, 아폽토시스 유도 인자, 아폽토시스 단백질(예컨대 1, 2), 아폽토시스 신호-조절 키나제(ASK, 예컨대 ASK1), 아르기나제(I), 아르기닌 데이미나제, 아로마타제, 아스테로이드 호몰로그 1(ASTE1) 유전자, 아탁시아 텔라지엑타시아 및 Rad 3 관련(ATR) 세린/트레오닌 단백질 키나제, 오로라 단백질 키나제(예컨대 1, 2), Axl 티로신 키나제 수용체, 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 5(BIRC5) 유전자, 바시긴, B-세포 림프종 2(BCL2) 유전자, Bcl2 결합 성분 3, Bcl2 단백질, BCL2L11 유전자, BCR(breakpoint cluster region) 단백질 및 유전자, 베타 아드레날린 수용체, 베타-카테닌, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 항원 CD20, B-림프구 세포 부착 분자, B-림프구 자극인자 리간드, 골 형태형성 단백질-10 리간드, 골 형태형성 단백질-9 리간드 조절제, 브라키우리 단백질, 브라디키닌 수용체, B-Raf 원종양유전자(BRAF), BRC-Abl 티로신 키나제, 브로모도메인 및 외부 도메인(BET) 브로모도메인 함유 단백질(예컨대 BRD2, BRD3, BRD4), 브루톤 티로신 키나제(BTK), 칼모듈린, 칼모듈린-의존성 단백질 키나제(CaMK, 예컨대 CAMKII), 암 고환 항원 2, 암 고환 항원 NY-ESO-1, 암/고환 항원 1B(CTAG1) 유전자, 칸나비노이드 수용체(예컨대 CB1, CB2), 탄산무수화효소, 카제인 키나제(CK, 예컨대 CKI, CKII), 카스파제(예컨대 카스파제-3, 카스파제-7, 카스파제-9), 카스파제8 아폽토시스-관련 시스테인 펩티다제 CASP8-FADD-유사 조절제, 카스파제 동원 도메인 단백질-15, 카텝신 G, CCR5 유전자, CDK-활성화 키나제(CAK), 체크포인트 키나제(예컨대 CHK1, CHK2), 케모카인(C-C 모티프) 수용체(예컨대 CCR2, CCR4, CCR5), 케모카인(C-X-C 모티프) 수용체(예컨대 CXCR4, CXCR1 및 CXCR2), 케모카인 CC21 리간드, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체, 융모성 고나도트로핀, c-Kit(티로신-단백질 키나제 Kit 또는 CD117), 클라우딘(예컨대 6, 18), 분화 클러스터(CD), 예컨대 CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, CD40 리간드 수용체, CD40 리간드, CD40LG 유전자, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e, CD70 유전자, CD74, CD79, CD79b, CD79B 유전자, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, CD276 항원; 클러스테린(CLU) 유전자, 클러스테린, c-Met(간세포 성장 인자 수용체(HGFR)), 보체 C3, 결합 조직 성장 인자, COP9 시그날로솜 서브유닛 5, CSF-1(콜로니 자극 인자 1 수용체), CSF2 유전자, CTLA-4(세포독성 T-림프구 단백질 4) 수용체, 사이클린 D1, 사이클린 G1, 사이클린-의존성 키나제(CDK, 예컨대 CDK1, CDK1B, CDK2-9), 사이클로옥시게나제(예컨대, 1, 2), CYP2B1 유전자, 시스테인 팔미토일트랜스퍼라제 포큐핀, 사이토크롬 P450 11B2, 사이토크롬 P450 17, 사이토크롬 P450 17A1, 사이토크롬 P450 2D6, 사이토크롬 P450 3A4, 사이토크롬 P450 환원효소, 사이토카인 신호전달-1, 사이토카인 신호전달-3, 세포질 아이소시트레이트 탈수소효소, 사이토신 데아미나제, 사이토신 DNA 메틸트랜스퍼라제, 세포독성 T-림프구 단백질-4, DDR2 유전자, 델타-유사 단백질 리간드(예컨대 3, 4), 데옥시리보뉴클레아제, Dickkopf-1 리간드, 다이하이드로폴레이트 환원효소(DHFR), 다이하이드로피리미딘 탈수소효소, 다이펩티딜 펩티다제 IV, 디스코이딘 도메인 수용체(DDR, 예컨대 DDR1), DNA 결합 단백질(예컨대 HU-베타), DNA 의존성 단백질 키나제, DNA 가이라제, DNA 메틸트랜스퍼라제, DNA 중합효소(예컨대 알파), DNA 프리마제, dUTP 파이로포스파타제, L-도파크롬 토토머라제, 에키노덤 미세소관 유사 단백질 4, EGFR 티로신 키나제 수용체, 엘라스타제, 연장 인자 1 알파 2, 연장 인자 2, 엔도글린, 엔도뉴클레아제, 엔도플라스민, 엔도시알린, 엔도스타틴, 엔도텔린(예컨대 ET-A, ET-B), 제스테 호몰로그 2의 증진제(EZH2), 에프린(EPH) 티로신 키나제(예컨대 Epha3, Ephb4), 에프린 B2 리간드, 표피 성장 인자, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자, 에피겐, 상피 세포 부착 분자(EpCAM), Erb-b2(v-erb-b2 조류 적혈구성 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 2) 티로신 키나제 수용체, Erb-b3 티로신 키나제 수용체, Erb-b4 티로신 키나제 수용체, E-셀렉틴, 에스트라다이올 17 베타 탈수소효소, 에스트로겐 수용체(예컨대 알파, 베타), 에스트로겐 관련 수용체, 진핵 번역 개시 인자 5A(EIF5A) 유전자, 엑스포틴 1, 세포외 신호 관련 키나제(예컨대 1, 2), 세포외 신호-조절 키나제(ERK), 인자(예컨대 Xa, VIIa), 파네소이드 × 수용체(FXR), Fas 리간드, 지방산 합성효소(FASN), 페리틴, FGF-2 리간드, FGF-5 리간드, 섬유아세포 성장 인자(FGF, 예컨대 FGF1, FGF2, FGF4), 피브로넥틴, Fms-관련 티로신 키나제3(Flt3), 국소 부착 키나제(FAK,, FAK2), 엽산염 가수분해효소 전립선-특이적 막 항원 1(FOLH1), 엽산염 수용체(예컨대 알파), 엽산염, 엽산염 수송체 1, FYN 티로신 키나제, 쌍을 이룬 염기성 아미노산 절단 효소(FURIN), 베타-글루쿠로니다제, 갈락토실트랜스퍼라제, 갈렉틴-3, 강글리오사이드 GD2, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드-유도 TNFR-관련 단백질 GITR 수용체, 글루타메이트 카복시펩티다제 II, 글루타미나제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 P, 글리코겐 합성효소 키나제(GSK, 예컨대 3-베타), 글리피칸 3(GPC3), 고나도트로핀-방출 호르몬(GNRH), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 수용체, 과립구-콜로니 자극 인자(GCSF) 리간드, 성장 인자 수용체-결합 단백질 2(GRB2), Grp78(78 kDa 글루코스-조절 단백질) 칼슘 결합 단백질, 분자 샤퍼론 groEL2 유전자, 열 충격 단백질(예컨대 27, 70, 90 알파, 베타), 열 충격 단백질 유전자, 열안정성 장독소 수용체, 헤지호그 단백질, 헤파라나제, 간세포 성장 인자, HERV-H LTR 회합성 단백질 2, 헥소스 키나제, 히스타민 H2 수용체, 히스톤 메틸트랜스퍼라제(DOT1L), 히스톤 데아세틸라제(HDAC, 예컨대 1, 2, 3, 6, 10, 11), 히스톤 H1, 히스톤 H3, HLA 클래스 I 항원(A-2 알파), HLA 클래스 II 항원, 호메오박스 단백질 NANOG, HSPB1 유전자, 인간 백혈구 항원(HLA), 인간 유두종 바이러스(예컨대 E6, E7) 단백질, 히알루론산, 히알루로니다제, 저산소증 유도 인자-1 알파(HIF1α), 각인된 모계 발현된 전사체(H19) 유전자, 미토겐-활성화 단백질 키나제1(MAP4K1), 티로신-단백질 키나제 HCK, I-카파-B 키나제(IKK, 예컨대 IKKbe), IL-1 알파, IL-1 베타, IL-12, IL-12 유전자, IL-15, IL-17, IL-2 유전자, IL-2 수용체 알파 서브유닛, IL-2, IL-3 수용체, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, 면역글로불린(예컨대 G, G1, G2, K, M), 면역글로불린 Fc 수용체, 면역글로불린 감마 Fc 수용체(예컨대 I, III, IIIA), 인돌아민 2,3-다이옥시게나제(IDO, 예컨대 IDO1), 인돌아민 피롤 2,3-다이옥시게나제1 저해제, 인슐린 수용체, 인슐린-유사 성장 인자(예컨대, 1, 2), 인테그린 알파-4/베타-1, 인테그린 알파-4/베타-7, 인테그린 알파-5/베타-1, 인테그린 알파-V/베타-3, 인테그린 알파-V/베타-5, 인테그린 알파-V/베타-6, 세포간 부착 분자 1(ICAM-1), 인터페론(예컨대 알파, 알파 2, 베타, 감마), 흑색종에 없는 인터페론 유도성 단백질 2(AIM2), 인터페론 타입 I 수용체, 인터류킨 1 리간드, 인터류킨 13 수용체 알파 2, 인터류킨 2 리간드, 인터류킨-1 수용체-관련 키나제4(IRAK4), 인터류킨-2, 인터류킨-29 리간드, 아이소시트레이트 탈수소효소(예컨대 IDH1, IDH2), 야누스 키나제(JAK, 예컨대 JAK1, JAK2), Jun N 말단 키나제, 칼리크레인-관련 펩티다제3(KLK3) 유전자, 살해 세포 Ig 유사 수용체, 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 키네신-유사 단백질 KIF11, 키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 호몰로그(KRAS) 유전자, 키스펩틴(KiSS-1) 수용체, KIT 유전자, v-kit 하디-주커만 4 펠린 육종 바이러스 종양유전자 호몰로그(KIT) 티로신 키나제, 락토페린, 라노스테롤-14 데메틸라제, LDL 수용체 관련 단백질-1, 류코트리엔 A4 하이드롤라제, 리스테리오라이신, L-셀렉틴, 황체형성호르몬 수용체, 리아제, 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG-3), 림프구 항원 75, 림프구 기능 항원-3 수용체, 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제(LCK), 림포탁틴, Lyn(Lck/Yes novel) 티로신 키나제, 라이신 데메틸라제(예컨대 KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6, A/B/C/D), 라이소포스파티데이트-1 수용체, 라이소좀-관련 막 단백질 패밀리(LAMP) 유전자, 라이실 옥시다제 호몰로그 2, 라이실 옥시다제 단백질(LOX), 라이실 옥시다제-유사 단백질(LOXL, 예컨대 LOXL2), 조혈 전구세포 키나제1(HPK1), 간세포 성장 인자 수용체(MET) 유전자, 대식세포 콜로니-자극 인자(MCSF) 리간드, 대식세포 이동 저해 팩트, MAGEC1 유전자, MAGEC2 유전자, 주요 볼트 단백질, MAPK-활성화 단백질 키나제(예컨대 MK2), Mas-관련 G-단백질 결합 수용체, 매트릭스 메탈로프로테제(MMP, 예컨대 MMP2, MMP9), Mcl-1 분화 단백질, Mdm2 p53-결합 단백질, Mdm4 단백질, 멜라닌-A(MART-1) 흑색종 항원, 멜라닌세포 단백질 Pmel 17, 멜라닌세포 자극 호르몬 리간드, 흑색종 항원 패밀리 A3(MAGEA3) 유전자, 흑색종 관련 항원(예컨대 1, 2,3,6), 막 구리 아민 산화효소, 메소텔린, MET 티로신 키나제, 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 1, 메탈로리덕타제 STEAP1(전립선 1의 6개의 막관통 상피 항원), 메타스틴, 메티오닌 아미노펩티다제-2, 메틸트랜스퍼라제, 미토콘드리아 3 케토아실 CoA 티올라제, 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK), 미토겐-활성화 단백질 키나제(MEK, 예컨대 MEK1, MEK2), mTOR(라파마이신의 기계적 표적(세린/트레오닌 키나제)), mTOR 복합체(예컨대 1,2), 뮤신(예컨대 1, 5A, 16), mut T 호몰로그(MTH, 예컨대 MTH1), Myc 원종양유전자 단백질, 골수성 세포 백혈병 1(MCL1) 유전자, 미리스톨화된 알라닌-풍부 단백질 키나제 C 기질(MARCKS) 단백질, NAD ADP 리보실트랜스퍼라제, 나트륨이뇨 펩타이드 수용체 C, 신경 세포 부착 분자 1, 뉴로키닌 1(NK1) 수용체, 뉴로키닌 수용체, 뉴로필린 2, NF 카파 B 활성화 단백질, NIMA-관련 키나제 9(NEK9), 질소 산화물 합성효소, NK 세포 수용체, NK3 수용체, NKG2 A B 활성화 NK 수용체, 노르아드레날린 수송체, Notch(Notch-2 수용체, Notch-3 수용체, Notch-4 수용체), 핵 적혈구 2-관련 인자 2, 핵 인자(NF) 카파 B, 뉴클레올린, 뉴클레오포스민, 뉴클레오포스민-역형성 림프종 키나제(NPM-ALK), 2 옥소글루타레이트 탈수소효소, 2,5-올리고아데닐레이트 합성효소, O-메틸구아닌 DNA 메틸트랜스퍼라제, 오피오이드 수용체(예컨대 델타), 오르니틴 데카르복실라제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제, 고아(orphan) 핵 호르몬 수용체 NR4A1, 오스테오칼신, 파골세포 분화 인자, 오스테오폰틴, OX-40(종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 4 TNFRSF4, 또는 CD134) 수용체, P3 단백질, p38 키나제, p38 MAP 키나제, p53 종양 억제제 단백질, 부갑상선 호르몬 리간드, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체(PPAR, 예컨대 알파, 델타, 감마), P-당단백질(예컨대 1), 포스파타제 및 텐신 호몰로그(PTEN), 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K), 포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K, 예컨대 알파, 델타, 감마), 포스포릴라제 키나제(PK), PKN3 유전자, 태반 성장 인자, 혈소판-유래 성장 인자(PDGF, 예컨대 알파, 베타), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF, 예컨대 알파, 베타), 다면발현성 약물 내성 수송체, 플렉신 B1, PLK1 유전자, 폴로-유사 키나제(PLK), 폴로-유사 키나제1, 폴리 ADP 리보스 중합효소(PARP, 예컨대 PARP1, 2 및 3), 흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(PRAME) 유전자, 프레닐-결합 단백질(PrPB), 가능한 전사 인자 PML, 프로게스테론 수용체, 프로그래밍된 세포 사멸 1(PD-1), 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1 저해제(PD-L1), 프로사포신(PSAP) 유전자, 프로스타노이드 수용체(EP4), 전립선 특이적 항원, 전립선 산 포스파타제, 프로테아좀, 단백질 E7, 단백질 파네실트랜스퍼라제, 단백질 키나제(PK, 예컨대 A, B, C), 단백질 티로신 키나제, 단백질 티로신 포스파타제 베타, 원종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제(PIM, 예컨대 PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-셀렉틴, 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제, 퓨린성 수용체 P2X 리간드 개폐 이온 채널 7(P2X7), 피루베이트 탈수소효소(PDH), 피루베이트 탈수소효소 키나제, 피루베이트 키나제(PYK), 5-알파-환원효소, Raf 단백질 키나제(예컨대 1, B), RAF1 유전자, Ras 유전자, Ras GTPase, RET 유전자, Ret 티로신 키나제 수용체, 망막모세포종 관련 단백질, 레티노산 수용체(예를 들어 감마), 레티노이드 × 수용체, Rheb(뇌에 풍부한 Ras 호몰로그) GTPase, Rho(Ras 호몰로그) 관련 단백질 키나제 2, 리보뉴클레아제, 리보뉴클레오타이드 환원효소(예컨대 M2 서브유닛), 리보좀 단백질 S6 키나제, RNA 중합효소(예컨대 I, II), Ron(Recepteur d'Origine Nantais) 티로신 키나제, ROS1(ROS 원종양유전자 1, 수용체 티로신 키나제) 유전자, Ros1 티로신 키나제, Runt-관련 전사 인자 3, 감마-세크레타제, S100 칼슘 결합 단백질 A9, 사코 소포체 칼슘 ATPase, 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성화제(SMAC) 단백질, 분비된 프리즐드 관련 단백질-2, 세마포린-4D, 세린 프로테아제, 세린/트레오닌 키나제(STK), 세린/트레오닌-단백질 키나제(TBK, 예컨대 TBK1), 신호전달 및 전사(STAT, 예컨대 STAT-1, STAT-3, STAT-5), 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM) 패밀리 멤버 7, 전립선의 6-막관통 상피 항원(STEAP) 유전자, SL 사이토카인 리간드, 평활화(SMO) 수용체, 요오드화나트륨 보조수송체, 인산나트륨 보조수송체 2B, 소마토스타틴 수용체(예컨대 1, 2, 3, 4, 5), 소닉 헤지호그 단백질, SOS(Son of sevenless), 특이적 단백질 1(Sp1) 전사 인자, 스핑고미엘린 합성효소, 스핑고신 키나제(예컨대 1, 2), 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1, 비장 티로신 키나제(SYK), SRC 유전자, Src 티로신 키나제, STAT3 유전자, 스테로이드 설파타제, 인터페론 유전자의 자극인자(STING) 수용체, 인터페론 유전자 단백질의 자극인자, 기질 세포-유래 인자 1 리간드, SUMO(small ubiquitin-like modifier), 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 서비빈 단백질, 시냅신 3, 신데칸-1, 시뉴클레인 알파, T 세포 표면 당단백질 CD28, 탱크-결합 키나제(TBK), TATA 박스-결합 단백질-관련 인자 RNA 중합효소 I 서브유닛 B(TAF1B) 유전자, T-세포 CD3 당단백질 제타 사슬, T-세포 분화 항원 CD6, T-세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3(TIM-3), T-세포 표면 당단백질 CD8, Tec 단백질 티로신 키나제, Tek 티로신 키나제 수용체, 텔로머라제, 텔로머라제 역전사효소(TERT) 유전자, 테나신, TGF 베타 2 리간드, 트롬보포이에틴 수용체, 티미딘 키나제, 티미딘 포스포릴라제, 티미딜레이트 합성효소, 티모신(예컨대 알파 1), 갑상선 호르몬 수용체, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 조직 인자, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드, TNFR1 관련 사멸 도메인 단백질, TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드(TRAIL) 수용체, TNFSF11 유전자, TNFSF9 유전자, 톨-유사 수용체(TLR, 예컨대 1-13), 토포아이소머라제(예컨대 I, II, III), 전사 인자, 트랜스퍼라제, 트랜스페린, 형질전환 성장 인자(TGF, 예컨대 베타) 키나제, 형질전환 성장 인자 TGF-β 수용체 키나제, 트랜스글루타미나제, 전좌 관련 단백질, 막관통 당단백질 NMB, Trop-2 칼슘 신호 전달인자, 영양막 당단백질(TPBG) 유전자, 영양막 당단백질, 트로포미오신 수용체 키나제(Trk) 수용체(예컨대 TrkA, TrkB, TrkC), 트립토판 5-하이드록실라제, 튜불린, 종양 괴사 인자(TNF, 예컨대 알파, 베타), 종양 괴사 인자 13C 수용체, 종양 진행 유전자좌 2(TPL2), 종양 단백질 53(TP53) 유전자, 종양 억제제 후보 2(TUSC2) 유전자, 티로시나제, 티로신 하이드록실라제, 티로신 키나제(TK), 티로신 키나제 수용체, 면역글로불린-유사 및 EGF-유사 도메인을 갖는 티로신 키나제(TIE) 수용체, 티로신 단백질 키나제 ABL1 저해제, 유비퀴틴, 유비퀴틴 카르복실 가수분해효소 아이소자임 L5, 유비퀴틴 티오에스테라제-14, 유비퀴틴-접합 효소 E2I(UBE2I, UBC9), 우레아제, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제, 우테로글로빈, 바닐로이드 VR1, 혈관 세포 부착 단백질 1, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자(VISTA), VEGF-1 수용체, VEGF-2 수용체, VEGF-3 수용체, VEGF-A, VEGF-B, 비멘틴, 비타민 D3 수용체, 원종양유전자 티로신-단백질 키나제 Yes, Wee-1 단백질 키나제, 윌름스 종양 항원 1, 윌름스 종양 단백질, 아폽토시스 단백질의 X-결합 저해제, 징크 핑거 단백질 전사 인자 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
추가적인 치료제들의 비제한적인 예는 그들의 작용 메커니즘에 의해, 예를 들어 하기 그룹으로 분류될 수 있다:
- 항대사물질/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 플록수리딘, 카페시타빈, 시타라빈, CPX-351(리포좀 시타라빈, 다우노루비신), 및 TAS-118;
- 퓨린 유사체, 엽산염 길항제(예컨대 프랄라트렉세이트), 및 관련 저해제;
- 천연 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드(빈블라스틴, 빈크리스틴) 및 미세소관 붕괴인자, 예컨대 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀), 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론, 비노렐빈(NAVELBINE®), 및 에피포도필로톡신(에토포사이드, 테니포사이드)를 포함한 항증식제/항유사분열제;
- DNA 손상제, 예컨대 악티노마이신, 암사크린, 부설판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드(CYTOXAN®), 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로르에타민, 미토마이신 C, 미톡산트론, 니트로소우레아, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포사이드, 에토포사이드, 및 트라이에틸렌티오포스포르아미드;
- DNA-저메틸화제, 예컨대 구아데시타빈(SGI-110), ASTX727;
- 항생제, 예컨대 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신);
- L-아스파라긴을 전신적으로 대사하고 스스로 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않는 세포를 제거하는 L-아스파라기나제와 같은 효소;
- 항혈소판제;
- Bcl-2를 표적화하는 DNAi 올리고뉴클레오타이드, 예컨대 PNT2258;
- 잠복성 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 활성화시키거나 재활성화시키는 제제, 예컨대 파노비노스타트 및 로미뎁신;
- 아스파라기나제 자극제, 예컨대 크리산타스파제(Erwinase®) 및 GRASPA(ERY-001, ERY-ASP), 칼라스파가제 페골;
- pan-Trk, ROS1 및 ALK 저해제, 예컨대 엔트렉티닙, TPX-0005;
- 역형성 림프종 키나제(ALK) 저해제, 예컨대 알렉티닙, 세리티닙;
- 항증식성/항유사분열성 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 사이클로포스파미드 및 유사체(멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 니트로소우레아(카르무스틴) 및 유사체, 스트렙토조신, 및 트라이아젠(다카르바진);
- 항증식성/항유사분열성 항대사물질, 예컨대 엽산 유사체(메토트렉세이트);
- 백금 배위 착물(시스플라틴, 옥실시로플라티님, 및 카르보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 및 아미노글루테티미드;
- 호르몬, 호르몬 유사체(에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 및 닐루타미드), 및 아로마타제 저해제(레트로졸 및 아나스트로졸);
- 항응고제, 예컨대 헤파린, 합성 헤파린 염, 및 트롬빈의 다른 저해제;
- 섬유소 용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제, 유로키나제, 아스피린, 다이피리다몰, 티클로피딘, 및 클로피도그렐;
- 항이동제;
- 항분비제(브레벨딘);
- 면역억제제, 예를 들어 타크롤리무스, 시롤리무스, 아자티오프린, 및 마이코페놀레이트;
- 성장 인자 저해제, 및 혈관 내피 성장 인자 저해제;
- 섬유아세포 성장 인자 저해제, 예컨대 FPA14;
- 항-VEGFR 항체, 예컨대 IMC-3C5, GNR-011, 타니비루맙;
- 항-VEGF/DDL4 항체, 예컨대 ABT-165;
- 항-카드헤린 항체, 예컨대 HKT-288;
- 항-CD70 항체, 예컨대 AMG-172; 항-류신-풍부 반복체 함유 15(LRRC15) 항체, 예컨대 ABBV-085, ARGX-110;
- 안지오텐신 수용체 차단제, 질소 산화물 공여체;
- 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 예컨대 AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100(프렉시게베르센), IONIS-STAT3-2.5Rx;
- DNA 간섭 올리고뉴클레오타이드, 예컨대 PNT2258, AZD-9150;
- 항-Ang-2 항체, 예컨대 MEDI3617, 및 LY3127804;
- 항-Ang-1/Ang-2 항체, 예컨대 AMG-780;
- 항-MET/EGFR 항체, 예컨대 LY3164530;
- 항-EGFR 항체, 예컨대 ABT-414, AMG-595, 네시투무맙, ABBV-221, 데파툭시주맙 마포도틴(ABT-414), 토무조툭시맙, ABT-806, 벡티빅스, 모도툭시맙, RM-1929;
- 항-CSF1R 항체, 예컨대 에막투주맙, LY3022855, AMG-820, FPA-008(카비랄리주맙);
- 항-CD40 항체, 예컨대 RG7876, H-CD40, APX-005M, ABBV-428;
- 항-엔도글린 항체, 예컨대 TRC105(카로툭시맙);
- 항-CD45 항체, 예컨대 131I-BC8(로맙-B);
- 항-HER3 항체, 예컨대 LJM716, GSK2849330;
- 항-HER2 항체, 예컨대 마르게툭시맙, MEDI4276, BAT-8001;
- 항 HLA-DR 항체, 예컨대 IMMU-114;
- 항-IL-3 항체, 예컨대 JNJ-56022473;
- 항-OX40 항체, 예컨대 MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368;
- 항-EphA3 항체, 예컨대 KB-004;
- 항-CD20 항체, 예컨대 오비누투주맙, IGN-002;
- 항-CD20/CD3 항체, 예컨대 RG7828;
- 항-CD37 항체, 예컨대 AGS67E, 오틀러투주맙(TRU-016);
- 항-ENPP3 항체, 예컨대 AGS-16C3F;
- 항-FGFR-3 항체, 예컨대 LY3076226, B-701;
- 항-FGFR-2 항체, 예컨대 GAL-F2;
- 항-C5 항체, 예컨대 ALXN-1210;
- 항-CD27 항체, 예컨대 발릴루맙(CDX-1127);
- 항-TROP-2 항체, 예컨대 IMMU-132
- 항- NKG2a 항체, 예컨대 모노알리주맙;
- 항-VISTA 항체, 예컨대 HMBD-002;
- 항-PVRIG 항체, 예컨대 COM-701;
- 항-EpCAM 항체, 예컨대 VB4-845;
- 항-BCMA 항체, 예컨대 GSK-2857916
- 항-CEA 항체, 예컨대 RG-7813;
- 항-분화 클러스터 3(CD3) 항체, 예컨대 MGD015;
- 항-엽산염 수용체 알파 항체, 예컨대 IMGN853;
- MCL-1 저해제, 예컨대 AMG-176, S-64315, 및 AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037;
- epha2 저해제, 예컨대 MM-310;
- 항-LAG-3 항체, 예컨대 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767;
- raf 키나제/VEGFR 저해제, 예컨대 RAF-265;
- 폴리콤 단백질(EED) 저해제, 예컨대 MAK683;
- 항-섬유아세포 활성화 단백질(FAP)/IL-2R 항체, 예컨대 RG7461;
- 항-섬유아세포 활성화 단백질(FAP)/TRAIL-R2 항체, 예컨대 RG7386;
- 항-푸코실-GM1 항체, 예컨대 BMS-986012;
- p38 MAP 키나제 저해제, 예컨대 랄리메티닙;
- PRMT1 저해제, 예컨대 MS203;
- 스핑고신 키나제2(SK2) 저해제, 예컨대 오파가닙;
- FLT3-ITD 저해제, 예컨대 BCI-332;
- 핵 적혈구 2-관련 인자 2 자극제, 예컨대 오마벨록솔론(RTA-408);
- 트로포미오신 수용체 키나제(TRK) 저해제, 예컨대 LOXO-195, ONO-7579;
- 항-ICOS 항체, 예컨대 JTX-2011, GSK3359609;
- 항-DR5(TRAIL2) 항체, 예컨대 DS-8273;
- 항-GD2 항체, 예컨대 APN-301;
- 항-인터류킨-17(IL-17) 항체, 예컨대 CJM-112;
- 항-탄산무수화효소 IX 항체, 예컨대 TX-250;
- 항-CD38-아테누카인, 예컨대 TAK573;
- 항-뮤신 1 항체, 예컨대 가티포투주맙;
- 뮤신 1 저해제, 예컨대 GO-203-2C;
- MARCKS 단백질 저해제, 예컨대 BIO-11006;
- 엽산염 길항제, 예컨대 아르폴리틱소린;
- 갈렉틴-3 저해제, 예컨대 GR-MD-02;
- 인산화된 P68 저해제, 예컨대 RX-5902;
- CD95/TNF 조절제, 예컨대 오프라너진 오바데노벡;
- PI3K/Akt/mTOR 저해제, 예컨대 ABTL-0812;
- pan-PIM 키나제 저해제, 예컨대 INCB-053914;
- IL-12 유전자 자극제, 예컨대 EGEN-001, 타보키노진 텔세플라스미드;
- 열 충격 단백질 HSP90 저해제, 예컨대 TAS-116, PEN-866;
- VEGF/HGF 길항제, 예컨대 MP-0250;
- SYK 티로신 키나제/FLT3 티로신 키나제 저해제, 예컨대 TAK-659;
- SYK 티로신 키나제/JAK 티로신 키나제 저해제, 예컨대 ASN-002;
- FLT3 티로신 키나제 저해제, 예컨대 FF-10101;
- FLT3 티로신 키나제 효능제, 예컨대 CDX-301;
- FLT3/MEK1 저해제, 예컨대 E-6201;
- IL-24 길항제, 예컨대 AD-IL24;
- RG-I 효능제, 예컨대 RGT-100;
- 에어로라이신 자극제, 예컨대 톱사라이신;
- P-당단백질 1 저해제, 예컨대 HM-30181A;
- CSF-1 길항제, 예컨대 ARRY-382, BLZ-945;
- 항-메소텔린 항체, 예컨대 SEL-403;
- 티미딘 키나제 자극제, 예컨대 아글라티마진 베사데노벡;
- 폴로-유사 키나제1 저해제, 예컨대 PCM-075;
- TLR-7 효능제, 예컨대 TMX-101(이미퀴모드);
- NEDD8 저해제, 예컨대 페보네디스타트(MLN-4924), TAS-4464;
- 다면발현성 경로 조절제, 예컨대 아바도미드(CC-122);
- FoxM1 저해제, 예컨대 티오스트렙톤;
- 항-MUC1 항체, 예컨대 Mab-AR-20.5;
- 항-CD38 항체, 예컨대 이사툭시맙, MOR-202;
- UBA1 저해제, 예컨대 TAK-243;
- Src 티로신 키나제 저해제, 예컨대 VAL-201;
- VDAC/HK 저해제, 예컨대 VDA-1102;
- BRAF/PI3K 저해제, 예컨대 ASN-003;
- Elf4a 저해제, 예컨대 로히니팁, eFT226;
- TP53 유전자 자극제, 예컨대 ad-p53;
- PD-L1/EGFR 저해제, 예컨대 GNS-1480;
- 레티노산 수용체 알파(RARα) 저해제, 예컨대 SY-1425;
- SIRT3 저해제, 예컨대 YC8-02;
- 기질 세포-유래 인자 1 리간드 저해제, 예컨대 올랍테세드 페골(NOX-A12);
- IL-4 수용체 조절제, 예컨대 MDNA-55;
- 아르기나제-I 자극제, 예컨대 페그질아르기나제;
- 토포아이소머라제 I 저해제/저산소증 유도 인자-1 알파 저해제, 예컨대 PEG-SN38(퍼테칸 페골);
- 저산소증 유도 인자-1 알파 저해제, 예컨대 PT-2977, PT-2385;
- CD122 효능제, 예컨대 NKTR-214;
- p53 종양 억제제 단백질 자극제, 예컨대 케베트린;
- Mdm4/Mdm2 p53-결합 단백질 저해제, 예컨대 ALRN-6924;
- 키네신 스핀들 단백질(KSP) 저해제, 예컨대 필라네십(ARRY-520);
- CD80-fc 융합 단백질 저해제, 예컨대 FPT-155;
- 메닌 및 혼합 계통 백혈병(MLL) 저해제, 예컨대 KO-539;
- 간 × 수용체 효능제, 예컨대 RGX-104;
- IL-10 효능제, 예컨대 AM-0010;
- EGFR/ErbB-2 저해제, 예컨대 발리티닙;
- VEGFR/PDGFR 저해제, 예컨대 보로라닙;
- IRAK4 저해제, 예컨대 CA-4948;
- 항-TLR-2 항체, 예컨대 OPN-305;
- 칼모듈린 조절제, 예컨대 CBP-501;
- 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 렐라코릴란트(CORT-125134);
- 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성화제(SMAC) 단백질 저해제, 예컨대 BI-891065;
- 락토페린 조절제, 예컨대 LTX-315;
- Kit 티로신 키나제/PDGF 수용체 알파 길항제, 예컨대 DCC-2618;
- KIT 저해제, 예컨대 PLX-9486;
- 엑스포틴 1 저해제, 예컨대 엘타넥소르;
- EGFR/ErbB2/Ephb4 저해제, 예컨대 테세바티닙;
- 항-CD33 항체, 예컨대 IMGN-779;
- 항-KMA 항체, 예컨대 MDX-1097;
- 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453;
- 항-CD55 항체, 예컨대 PAT-SC1;
- 항-PSMA 항체, 예컨대 ATL-101;
- 항-CD100 항체, 예컨대 VX-15;
- 항-EPHA3 항체, 예컨대 피바투주맙;
- 항-Erbb 항체, 예컨대 CDX-3379, HLX-02, 세리반투맙;
- 항-APRIL 항체, 예컨대 BION-1301;
- 항-Tigit 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058;
- CHST15 유전자 저해제, 예컨대 STNM-01;
- RAS 저해제, 예컨대 NEO-100;
- 소마토스타틴 수용체 길항제, 예컨대 OPS-201;
- CEBPA 유전자 자극제, 예컨대 MTL-501;
- DKK3 유전자 조절제, 예컨대 MTG-201;
- p70s6k 저해제, 예컨대 MSC2363318A;
- 메티오닌 아미노펩티다제2(MetAP2) 저해제, 예컨대 M8891, APL-1202;
- 아르기닌 N-메틸트랜스퍼라제 5 저해제, 예컨대 GSK-3326595;
- 항-프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(항-PD-1) 항체, 예컨대 니볼루맙(OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106), 펨브롤리주맙(KEYTRUDA®, MK-3477, SCH-900475, 람브롤리주맙, CAS 등록 번호 1374853-91-4), 피딜리주맙, PF-06801591, BGB-A317, GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), MGA-012, BI-754091, REGN-2810(세미플리맙), AGEN-2034, JS-001, JNJ-63723283, 게놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, BAT-1306, 및 항-프로그래밍된 사멸-리간드 1(항-PD-L1) 항체, 예컨대 BMS-936559 아테졸리주맙(MPDL3280A), 더발루맙(MEDI4736), 아벨루맙(MSB0010718C), CK-301, MEDI0680, CX-072, CBT-502, PDR-001(스파탈리주맙), TSR-042(도스탈리맙), JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308, FAZ-053, 및 MDX1105-01;
- PD-L1/VISTA 길항제, 예컨대 CA-170;
- 항-PD-L1/TGFβ 항체, 예컨대 M7824;
- 항-트랜스페린 항체, 예컨대 CX-2029;
- 항-IL-8(인터류킨-8) 항체, 예컨대 HuMax-Inflam;
- ATM(모세혈관확장성 운동실조증) 저해제, 예컨대 AZD0156;
- CHK1 저해제, 예컨대 GDC-0575, LY2606368(프렉사세르팁), SRA737, RG7741(CHK1/2);
- CXCR4 길항제, 예컨대 BL-8040, LY2510924, 부릭사포르(TG-0054), X4P-002, X4P-001-IO;
- EXH2 저해제, 예컨대 GSK2816126;
- HER2 저해제, 예컨대 네라티닙, 투카티닙(ONT-380);
- KDM1 저해제, 예컨대 ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872, GSK-2879552;
- CXCR2 길항제, 예컨대 AZD-5069;
- GM-CSF 항체, 예컨대 렌질루맙;
- DNA 의존성 단백질 키나제 저해제, 예컨대 MSC2490484A(네디세르팁), VX-984, AsiDNA(DT-01);
- 단백질 키나제 C(PKC) 저해제, 예컨대 LXS-196, 소트라스타우린;
- 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제(SERD), 예컨대 풀베스트란트(Faslodex®), RG6046, RG6047, 엘라세트란트(RAD-1901) 및 AZD9496;
- 선택적 에스트로겐 수용체 공유 길항제(SERCA), 예컨대 H3B-6545;
- 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM), 예컨대 GTX-024, 다롤루타미드;
- 형질전환 성장 인자-베타(TGF-베타) 키나제 길항제, 예컨대 갈루니세르팁;
- 항-형질전환 성장 인자-베타(TGF-베타) 항체, 예컨대 LY3022859, NIS793, XOMA 089;
- 이중특이성 항체, 예컨대 MM-141(IGF-1/ErbB3), MM-111(Erb2/Erb3), JNJ-64052781(CD19/CD3), PRS-343(CD-137/HER2), AFM26(BCMA/CD16A), JNJ-61186372(EGFR/cMET), AMG-211(CEA/CD3), RG7802(CEA/CD3), ERY-974(CD3/GPC3) 반시주맙(안지오포이에틴/VEGF), PF-06671008(카드헤린/CD3), AFM-13(CD16/CD30), APVO436(CD123/CD3), 플로테투주맙(CD123/CD3), REGN-1979(CD20/CD3), MCLA-117(CD3/CLEC12A), MCLA-128(HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564(CD3/heme), AMG-757(DLL3-CD3), MGD-013(PD-1/LAG-3), AK-104(CTLA-4/PD-1), AMG-330(CD33/CD3), AMG-420(BCMA/CD3), BI-836880(VEFG/ANG2), JNJ-63709178(CD123/CD3), MGD-007(CD3/gpA33), MGD-009(CD3/B7H3);
- 돌연변이 선택적 EGFR 저해제, 예컨대 PF-06747775, EGF816(나자티닙), ASP8273, ACEA-0010, BI-1482694;
- 항-GITR(글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체-관련 단백질) 항체, 예컨대 MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323;
- 항-델타-유사 단백질 리간드 3(DDL3) 항체, 예컨대 로발피투주맙 테시린;
- 항-클러스테린 항체, 예컨대 AB-16B5;
- 항-에프린-A4(EFNA4) 항체, 예컨대 PF-06647263;
- 항-RANKL 항체, 예컨대 데노수맙;
- 항-메조텔린 항체, 예컨대 BMS-986148, 항-MSLN-MMAE;
- 항-인산나트륨 보조수송체 2B(NaP2B) 항체, 예컨대 리파스투주맙;
- 항-c-Met 항체, 예컨대 ABBV-399;
- 아데노신 A2A 수용체 길항제, 예컨대 CPI-444, AZD-4635, 프렐라데난트, PBF-509;
- 알파-케토글루타레이트 탈수소효소(KGDH) 저해제, 예컨대 CPI-613;
- XPO1 저해제, 예컨대 셀리넥소르(KPT-330);
- 아이소시트레이트 탈수소효소 2(IDH2) 저해제, 예컨대 에나시데닙(AG-221);
- IDH1 저해제, 예컨대 AG-120, 및 AG-881(IDH1 및 IDH2), IDH-305, BAY-1436032;
- 인터류킨-3 수용체(IL-3R) 조절제, 예컨대 SL-401;
- 아르기닌 데이미나제 자극제, 예컨대 페가기미나제(ADI-PEG-20);
- 항체-약물 접합체, 예컨대 MLN0264(항-GCC, 구아닐릴 사이클라제 C), T-DM1(트라스투주맙 엠탄신, 카드사이클라), 밀라투주맙-독소루비신(hCD74-DOX), 브렌툭시맙 베도틴, DCDT2980S, 폴라투주맙 베도틴, SGN-CD70A, SGN-CD19A, 이노투주맙 오조가마이신, 로르보투주맙 메르탄신, SAR3419, 이삭투주맙 고비테칸, 엔포투맙 베도틴(ASG-22ME), ASG-15ME, DS-8201(트라스투주맙 데룩스테칸), 225Ac-린투주맙, U3-1402, 177Lu-테트락세탄-테툴로마, 티소투맙 베도틴, 아네투맙 라브탄신, CX-2009, SAR-566658, W-0101, 폴라투주맙 베도틴, ABBV-085;
- 클라우딘-18 저해제, 예컨대 클라우딕시맙;
- β-카테닌 저해제, 예컨대 CWP-291;
- 항-CD73 항체, 예컨대 MEDI-9447(올레클루맙), CPX-006, IPH-53, BMS-986179;
- CD73 길항제, 예컨대 AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425;
- CD39/CD73 길항제, 예컨대 PBF-1662;
- 케모카인 수용체 2(CCR) 저해제, 예컨대 PF-04136309, CCX-872, BMS-813160(CCR2/CCR5);
- 티미딜레이트 합성효소 저해제, 예컨대 ONX-0801;
- ALK/ROS1 저해제, 예컨대 로라티닙;
- 탄키라제 저해제, 예컨대 G007-LK;
- Mdm2 p53-결합 단백질 저해제, 예컨대 CMG-097, HDM-201;
- c-PIM 저해제, 예컨대 PIM447;
- BRAF 저해제, 예컨대 다브라페닙, 베무라페닙, 엔코라페닙(LGX818), PLX8394;
- 스핑고신 키나제-2(SK2) 저해제, 예컨대 Yeliva®(ABC294640);
- 세포 주기 저해제, 예컨대 셀루메티닙(MEK1/2), 및 사파시타빈;
- AKT 저해제, 예컨대 MK-2206, 이파타세르팁, 아푸레세르팁, AZD5363, 및 ARQ-092, 카피바세르팁, 트리시리빈;
- 항-CTLA-4(세포독성 T-림프구 단백질-4) 저해제, 예컨대 트레멜리무맙, AGEN-1884, BMS-986218;
- c-MET 저해제, 예컨대 AMG-337, 사볼리티닙, 티반티닙(ARQ-197), 캅마티닙, 및 테포티닙, ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618(OMO-1), 메레스티닙, HQP-8361;
- c-Met/VEGFR 저해제, 예컨대 BMS-817378, TAS-115;
- c-Met/RON 저해제, 예컨대 BMS-777607;
- BRAF/EGFR 저해제, 예컨대 BGB-283;
- bcr/abl 저해제, 예컨대 레바스티닙, 아스시미닙;
- MNK1/MNK2 저해제, 예컨대 eFT-508;
- mTOR 저해제/사이토크롬 P450 3A4 자극제, 예컨대 TYME-88;
- 라이신-특이적 데메틸라제-1(LSD1) 저해제, 예컨대 CC-90011;
- Pan-RAF 저해제, 예컨대 LY3009120, LXH254, TAK-580;
- Raf/MEK 저해제, 예컨대 RG7304;
- CSF1R/KIT 및 FLT3 저해제, 예컨대 펙시다티닙(PLX3397);
- 키나제 저해제, 예컨대 반데타닙;
- E 셀렉틴 길항제, 예컨대 GMI-1271;
- 분화 유도제, 예컨대 트레티노인;
- 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제, 예컨대 오시머티닙(AZD-9291);
- 토포아이소머라제 저해제, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포사이드, 에피루비신, 에토포사이드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 픽산트론, 소부족산, 토포테칸, 이리노테칸, MM-398(리포좀 이리노테칸), 보사록신 및 GPX-150, 알독소루비신, AR-67, 마벨레르티닙, AST-2818, 아비티닙(ACEA-0010), 이로풀벤(MGI-114);
- 코르티코스테로이드, 예컨대 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론;
- 성장 인자 신호 전달 키나제 저해제;
- 뉴클레오사이드 유사체, 예컨대 DFP-10917;
- Axl 저해제, 예컨대 BGB-324(벰센티닙), SLC-0211;
- BET 저해제, 예컨대 INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, GSK525762(몰리브레십), NHWD-870, ODM-207, GSK-2820151, GSK-1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, 미베브레십, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610, GS-5829;
- PARP 저해제, 예컨대 올라파립, 루카파립, 벨리파립, 탈라조파립, ABT-767, BGB-290;
- 프로테아좀 저해제, 예컨대 익사조밉, 카필조밉(Kyprolis®), 마리조밉;
- 글루타미나제 저해제, 예컨대 CB-839;
- 백신, 예컨대 펩타이드 백신 TG-01(RAS), GALE-301, GALE-302, 넬리페피무트-S, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, 갈린페피무트-S, SVN53-67/M57-KLH, IMU-131; 박테리아 벡터 백신, 예컨대 CRS-207/GVAX, 악살모진 필로리스박(ADXS11-001); 아데노바이러스 벡터 백신, 예컨대 나도파라진 피라데노벡; 자가 Gp96 백신; 수지상 세포 백신, 예컨대 CVactm, 스타풀덴셀-T, 엘트라풀덴셀-T, SL-701, BSK01TM, 로카풀덴셀-T(AGS-003), DCVAC, CVac™, 스타풀덴셀-T, 엘트라풀덴셀-T, SL-701, BSK01™, ADXS31-142; 종양용해 백신, 예컨대 탈리모진 라헤르파렙벡, 펙사티모진 데바시렙벡, GL-ONC1, MG1-MA3, 파보바이러스 H-1, 프로스트아탁, 에나데노투시레브, MG1MA3, ASN-002(TG-1042); 치료 백신, 예컨대 CVAC-301, CMP-001, PF-06753512, VBI-1901, TG-4010, ProscaVax™; 종양 세포 백신, 예컨대 Vigil®(IND-14205), 온코퀘스트-L 백신; 생 약독화된 재조합 혈청형 1 폴리오바이러스 백신, 예컨대 PVS-RIPO; 아다글록사드 시몰레닌; MEDI-0457; DPV-001 a 종양-유래 자가포식소체 농축 암 백신; RNA 백신, 예컨대 CV-9209, LV-305; DNA 백신, 예컨대 MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; p53을 발현하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 백신, 예컨대 MVA-p53; DPX-서비백; BriaVax™; GI-6301; GI-6207; GI-4000;
- 항-DLL4(델타 유사 리간드 4) 항체, 예컨대 뎀시주맙;
- STAT-3 저해제, 예컨대 나파부카신(BBI-608);
- ATPase p97 저해제, 예컨대 CB-5083;
- 평활화된(SMO) 수용체 저해제, 예컨대 Odomzo®(소니데깁, 구: LDE-225), LEQ506, 비스모데깁(GDC-0449), BMS-833923, 글라스데깁(PF-04449913), LY2940680, 및 이트라코나졸;
- 인터페론 알파 리간드 조절제, 예컨대 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a 바이오시밀러(Biogenomics), 로페그인터페론 알파-2b(AOP-2014, P-1101, PEG IFN 알파-2b), 멀티페론(Alfanative, Viragen), 인터페론 알파 1b, 로페론-A(칸페론, Ro-25-3036), 인터페론 알파-2a 팔로우-온 바이오로직(Biosidus)(Inmutag, Inter 2A), 인터페론 알파-2b 팔로우-온 바이오로직(Biosidus-바이오페론, 시토페론, 가나파르, Beijing Kawin Technology - 카페론), 알파페론, 페길화된 인터페론 알파-1b, 페그인터페론 알파-2b 팔로우-온 바이오로직(Amega), 재조합 인간 인터페론 알파-1b, 재조합 인간 인터페론 알파-2a, 재조합 인간 인터페론 알파-2b, 벨투주맙-IFN 알파 2b 접합체, 다이나박스(SD-101), 및 인터페론 알파-n1(후모페론, SM-10500, 수미페론);
- 인터페론 감마 리간드 조절제, 예컨대 인터페론 감마(OH-6000, Ogamma 100);
- IL-6 수용체 조절제, 예컨대 토실리주맙, 실툭시맙, AS-101(CB-06-02, IVX-Q-101);
- 텔로머라제 조절제, 예컨대 터토모티드(GV-1001, HR-2802, 리아박스) 및 이메텔스타트(GRN-163, JNJ-63935937);
- DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제, 예컨대 테모졸로미드(CCRG-81045), 데시타빈, 구아데시타빈(S-110, SGI-110), KRX-0402, RX-3117, RRx-001, 및 아자시티딘;
- DNA 가이라제 저해제, 예컨대 픽산트론 및 소부족산;
- Bcl-2 패밀리 단백질 저해제, 예컨대 ABT-263, 베네토클락스(ABT-199), ABT-737, 및 AT-101;
- Notch 저해제, 예컨대 LY3039478(크레니가세스타트), 타렉스투맙(항-Notch2/3), BMS-906024;
- 항-마이오스타틴 저해제, 예컨대 란도그로주맙;
- 하이알루로니다제 자극제, 예컨대 PEGPH-20;
- Wnt 경로 저해제, 예컨대 SM-04755, PRI-724, WNT-974;
- 감마-세크레타제 저해제, 예컨대 PF-03084014, MK-0752, RO-4929097;
- Grb-2(성장 인자 수용체 결합 단백질-2) 저해제, 예컨대 BP1001;
- TRAIL 경로-유도 화합물, 예컨대 ONC201, ABBV-621;
- 국소 부착 키나제 저해제, 예컨대 VS-4718, 데팍티닙, GSK2256098;
- 헤지호그 저해제, 예컨대 사리데깁, 소니데깁(LDE225), 글라스데깁 및 비스모데깁;
- 오로라 키나제 저해제, 예컨대 알리세르팁(MLN-8237), 및 AZD-2811, AMG-900, 바라세르팁, ENMD-2076;
- HSPB1 조절제(열 충격 단백질 27, HSP27), 예컨대 브리부딘, 아파토센;
- ATR 저해제, 예컨대 BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970(베르조세르팁) 및 VX-970;
- mTOR 저해제, 예컨대 사파니세르팁 및 비스투세르팁(AZD2014), ME-344;
- mTOR/PI3K 저해제, 예컨대 게다톨리십, GSK2141795, 오미팔리십, RG6114;
- Hsp90 저해제, 예컨대 AUY922, 오날레스핍(AT13387), SNX-2112, SNX5422;
- 뮤린 더블 미닛(mdm2) 종양유전자 저해제, 예컨대 DS-3032b, RG7775, AMG-232, HDM201, 및 이다사누틀린(RG7388);
- CD137 효능제, 예컨대 우렐루맙, 우토밀루맙(PF-05082566);
- STING 효능제, 예컨대 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291;
- FGFR 저해제, 예컨대 FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455, 데비오-1347;
- 지방산 합성효소(FASN) 저해제, 예컨대 TVB-2640;
- 항-KIR 모노클로날 항체, 예컨대 리릴루맙(IPH-2102), IPH-4102;
- 항원 CD19 저해제, 예컨대 MOR208, MEDI-551, AFM-11, 이네빌리주맙;
- CD44 결합제, 예컨대 A6;
- 단백질 포스파타제 2A(PP2A) 저해제, 예컨대 LB-100;
- CYP17 저해제, 예컨대 세비테로넬(VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920, 아비라테론 아세테이트;
- RXR 효능제, 예컨대 IRX4204;
- 헤지호그/평활화된(hh/Smo) 길항제, 예컨대 탈라데깁, 파티데깁;
- 보체 C3 조절제, 예컨대 임프라임 PGG;
- IL-15 효능제, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, 및 hetIL-15;
- EZH2(제스테 호몰로그 2의 증진제) 저해제, 예컨대 타제메토스타트, CPI-1205, GSK-2816126;
- 종양용해 바이러스, 예컨대 펠라레오렙, CG-0070, MV-NIS 요법제, HSV-1716, DS-1647, VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, 타사데노투레브(DNX-2401), 보시마진 아미레트로렙벡, RP-1, CVA21, 셀리비어, LOAd-703, OBP-301;
- DOT1L(히스톤 메틸트랜스퍼라제) 저해제, 예컨대 피노메토스타트(EPZ-5676);
- 독소, 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 엑소톡신, 보르데텔라 퍼투시스 아데닐레이트 사이클라제 독소, 디프테리아 독소, 및 카스파제 활성화제;
- DNA 플라스미드, 예컨대 BC-819;
- PLK 1, 2, 및 3의 PLK 저해제, 예컨대 볼라세르팁(PLK1);
- WEE1 저해제, 예컨대 AZD1775(아다보세르팁);
- Rho 키나제(ROCK) 저해제, 예컨대 AT13148, KD025;
- ERK 저해제, 예컨대 GDC-0994, LY3214996, MK-8353;
- IAP 저해제, 예컨대 ASTX660, 데비오-1143, 비리나판트, APG-1387, LCL-161;
- RNA 중합효소 저해제, 예컨대 루비넥테딘(PM-1183), CX-5461;
- 튜불린 저해제, 예컨대 PM-184, BAL-101553(리사반불린), 및 OXI-4503, 플루오라파신(AC-0001), 필나불린;
- 톨-유사 수용체 4(TL4) 효능제, 예컨대 G100, GSK1795091 및 PEPA-10;
- 연장 인자 1 알파 2 저해제, 예컨대 플리티뎁신;
- CD95 저해제, 예컨대 APG-101, APO-010, 아수너셉트;
- WT1 저해제, 예컨대 DSP-7888;
- 스플라이싱 인자 3B 서브유닛1(SF3B1) 저해제, 예컨대 H3B-8800;
- PDGFR 알파/KIT 돌연변이-특이적 저해제, 예컨대 BLU-285;
- SHP-2 저해제, 예컨대 TNO155(SHP-099), RMC-4550; 및
- 레티노이드 Z 수용체 감마(RORγ) 효능제, 예컨대 LYC-55716.
일부 실시 형태에서, 과증식성 장애 또는 암에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간 또는 동물에서 과증식성 장애 또는 암을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 인간 또는 동물에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다: 아폽토시스 신호-조절 키나제(ASK) 억제제; 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제; 분화 클러스터 47(CD47) 저해제; 사이클린-의존성 키나제(CDK) 저해제; 디스코이딘 도메인 수용체(DDR) 저해제; 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제; 인돌아민-피롤-2,3-다이옥시게나제(IDO1) 저해제; 야누스 키나제(JAK) 저해제; 라이실 옥시다제-유사 단백질(LOXL) 저해제; 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 저해제; 미토겐-활성화 단백질 키나제(MEK) 저해제; 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제; 비장 티로신 키나제(SYK) 저해제; 톨-유사 수용체 8(TLR8) 저해제; 톨-유사 수용체 9(TLR9) 저해제; 티로신-키나제 저해제(TKI), 및 이들의 임의의 조합, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염. 비제한적인 예에는 다음이 포함된다:
- 아폽토시스 신호-조절 키나제(ASK) 저해제: ASK 저해제는 ASK1 저해제를 포함함. ASK1 저해제의 예에는 WO 2011/008709(Gilead Sciences) 및 WO 2013/112741(Gilead Sciences)에 기재된 것들이 포함되지만, 이로 한정되지 않음;
- 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제: BTK 저해제의 예에는 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB-3111, CB988, HM71224, 이브루티닙, M-2951(에보브루티닙), M7583, 티라브루티닙(ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙(CC-292), TAK-020, 베카브루티닙, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, TAS-5315가 포함되지만, 이로 한정되지 않음;
- 분화 클러스터 47(CD47) 저해제: CD47 저해제의 예에는 항-CD47 mAb(Vx-1004), 항-인간 CD47 mAb(CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, 인간화 항-CD47 항체(Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938, 및 TTI-621이 포함되지만, 이로 한정되지 않음;
- 사이클린-의존성 키나제(CDK) 저해제: CDK 저해제는 CDK 1, 2, 3, 4, 6,7 및 9의 저해제, 예컨대 아베마시클립, 알보시딥(HMR-1275, 플라보피리돌), AT-7519, 디나시클립, 이브란세, FLX-925, LEE001, 팔보시클립, 리보시클립, 리고세르팁, 셀리넥소르, UCN-01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, 밀시클립, 트릴라시클립, 및 TG-02를 포함함;
- 디스코이딘 도메인 수용체(DDR) 저해제: DDR 저해제는 DDR1 및/또는 DDR2의 저해제를 포함함. DDR 저해제의 예에는 WO 2014/047624(Gilead Sciences), US 2009-0142345(Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals), WO 2013/027802(Chugai Pharmaceutical), 및 WO 2013/034933(Imperial Innovations)에 개시된 것들이 포함되지만, 이로 한정되지 않음;
- 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제: HDAC 저해제의 예에는 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055(HBI-8000), CUDC-907(피메피노스타트), 엔티노스타트, 기비노스타트, 모센티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트(JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, SHP-141, 발프로산(VAL-001), 보리노스타트, 티노스타무스틴, 레메티노스타트, 엔티노스타트가 포함되지만, 이로 한정되지 않음;
- 인돌아민-피롤-2,3-다이옥시게나제(IDO1) 저해제: IDO1 저해제의 예는 BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919-기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205, 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916이 포함되지만, 이로 한정되지 않음;
- 야누스 키나제(JAK) 저해제: JAK 저해제는 JAK1, JAK2 및/또는 JAK3을 저해함. JAK 저해제의 예에는 AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙, 필고티닙(GLPG0634), 간도티닙(LY2784544), INCB039110(이타시티닙), 레스타우르티닙, 모멜로티닙(CYT0387), NS-018, 파크리티닙(SB1518), 페피시티닙(ASP015K), 룩솔리티닙, 토파시티닙(구: 타소시티닙), INCB052793, 및 XL019가 포함되지만, 이로 한정되지 않음;
- 라이실 옥시다제-유사 단백질(LOXL) 저해제: LOXL 저해제는 LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, 및/또는 LOXL5의 저해제를 포함함. LOXL 저해제의 예에는 WO 2009/017833호(Arresto Biosciences)에 기재된 항체가 포함되지만, 이로 한정되지 않음. LOXL2 저해제의 예에는 WO 2009/017833(Arresto Biosciences), WO 2009/035791(Arresto Biosciences), 및 WO 2011/097513(Gilead Biologics)에 기재된 항체가 포함되지만, 이로 한정되지 않음;
- 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 저해제: MMP 저해제는 MMP1 내지 10의 저해제를 포함함. MMP9 저해제의 예에는 마리마스타트(BB-2516), 시페마스타트(Ro 32-3555), GS-5745(아데칼릭시맙) 및 WO 2012/027721(Gilead Biologics)에 기재된 것들이 포함되지만, 이로 한정되지 않음;
- 미토겐-활성화 단백질 키나제(MEK) 저해제: MEK 저해제는 안트로퀴논올, 비니메티닙, 코비메티닙(GDC-0973, XL-518), MT-144, 셀루메티닙(AZD6244), 소라페닙, 트라메티닙(GSK1120212), 우프로세르팁 + 트라메티닙, PD-0325901, 피마세르팁, LTT462, AS703988, CC-90003, 레파메티닙을 포함함;
- 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제: PI3K 저해제는 PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kα, 및/또는 pan-PI3K의 저해제를 포함함. PI3K 저해제의 예에는 ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, 부팔리십(BKM120), BYL719(알펠리십), CH5132799, 코판리십(BAY 80-6946), 두벨리십, GDC-0032, GDC-0077, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, 이델라리십(Zydelig®), INCB50465, IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, 리고세르팁, RP5090, RP6530, SRX3177, 타셀리십, TG100115, TGR-1202(움브라리십), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147(SAR245408), XL499, XL756, 워트만닌, ZSTK474, 및 WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699(Gilead Calistoga), WO 2013/116562(Gilead Calistoga), WO 2014/100765(Gilead Calistoga), WO 2014/100767(Gilead Calistoga), 및 WO 2014/201409(Gilead Sciences)에 기재된 화합물들이 포함되지만, 이로 한정되지 않음;
- 비장 티로신 키나제(SYK) 저해제: SYK 저해제의 예에는 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, BAY-61-3606, 세르둘라티닙(PRT-062607), 엔토스플레티닙, 포스타마티닙(R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, 타마티닙(R406), 및 US 8450321(Gilead Connecticut)에 기재된 것들 및 U.S. 2015/0175616에 기재된 것들이 포함되지만, 이로 한정되지 않음;
- 톨-유사 수용체 8(TLR8) 저해제: TLR8 저해제의 예에는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, VTX-1463, 및 VTX-763이 포함되지만, 이로 한정되지 않음;
- 톨-유사 수용체 9(TLR9) 저해제: TLR9 저해제의 예에는 AST-008, IMO-2055, IMO-2125, 레피톨리모드, 리테니모드, MGN-1601, 및 PUL-042가 포함되지만, 이로 한정되지 않음; 및
- 티로신-키나제 저해제(TKI): TKI는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 대한 수용체를 표적화할 수 있음. TKI의 예에는 아파티닙, ARQ-087(데라잔티닙), asp5878, AZD3759, AZD4547, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙, 다코미티닙, 다사티닙, 도비티닙, E-6201, 에르다피티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 길테리티닙(ASP-2215), FP-1039, HM61713, 이코티닙, 이마티닙, KX2-391(Src), 라파티닙, 레스타우르티닙, 렌바티닙, 미도스타우린, 닌테다닙, ODM-203, 오시머티닙(AZD-9291), 포나티닙, 포지오티닙, 퀴자르티닙, 라도티닙, 로실레티닙, 설파티닙(HMPL-012), 수니티닙, 티보아닙, 및 TH-4000, MEDI-575(항-PDGFR 항체)가 포함되지만, 이로 한정되지 않음.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "화학치료제" 또는 "화학치료"(또는 화학치료제를 이용한 치료의 경우 "화학요법제")는 암의 치료에 유용한 임의의 비-단백질성(즉, 비-펩타이드성) 화합물을 포함하고자 한다. 화학치료제의 예에는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXAN®); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판, 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조데파, 카르보쿠온, 메투레데파, 및 우레데파; 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포르아미드, 트라이에틸렌티오포스포르아미드, 및 트라이메틸올로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸멜라민; 아세토제닌, 특히 불라타신 및 불라타시논; 합성 아날로그 토포테칸을 포함한, 캄포테신; 브라이오스타틴, 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체를 포함함); 크립토피신, 특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8;돌라스타틴; 합성 유사체 KW-2189 및 CBI-TMI를 포함한 듀오카르마이신; 엘레우테로빈; 5-아자시티딘; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 사이클로포스파미드, 글루포스파미드, 에보포스파미드, 벤다무스틴, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 및 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제(예를 들어, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 감마II 및 칼리키아마이신 파이I1), 다이네마이신 A를 포함한 다이네마이신, 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트, 에스페라마이신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 크로모프로테인 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르니노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 및 데옥시독소루비신을 포함함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜버시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 아나시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 및 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스토락톤; 항-부신 작용제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 및 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 방사성치료제, 예컨대 라듐-223; 트리코테센, 특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A, 및 안구이딘; 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀(TAXOL®), 아브락산, 도세탁셀(TAXOTERE®), 카바지탁셀, BIND-014, 테세탁셀; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴, NC-6004 나노플라틴; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 류코보린; 로니다민; 마이탄시노이드, 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; 다당류-K(PSK); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라벡테딘, 트리아지쿠온; 2,2',2''-트라이클로로트라이에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오페타; 클로람부실; 젬시타빈(GEMZAR®); 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 반크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 크세올로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포아이소머라제 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DFMO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; NUC-1031; FOLFIRI(플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸); 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산, 또는 유도체가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
또한 "화학치료제"의 정의에는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 저해하도록 작용하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 효소 아로마타제의 저해제, 항-안드로겐, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
항-호르몬제
항-에스트로겐 및 SERM의 예에는, 예를 들어, 타목시펜(NOLVADEX™을 포함함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜(FARESTON®)이 포함된다.
효소 아로마타제의 저해제는 부신에서 에스트로겐 생성을 조절한다. 예에는 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트(MEGACE ®), 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸(RIVISOR ®), 레트로졸(FEMARA ®), 및 아나스트로졸(ARIMIDEX®)이 포함된다.
항안드로겐의 예에는 아팔루타미드, 아비라테론, 엔잘루타미드, 플루타미드, 갈레테론, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 고세렐린, ODM-201, APC-100, ODM-204가 포함된다.
프로게스테론 수용체 길항제의 예에는 오나프리스톤이 포함된다.
항혈관형성제
항-혈관형성제는 레티노산 및 이의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, 레고라페닙, 네쿠파라닙, 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 저해제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 저해제, 플라스미노겐 활성화제 저해제-1, 플라스미노겐 활성화제 저해제-2, 연골-유래 저해제, 파클리탁셀(nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 설페이트(clupeine), 설페이트화된 키틴 유도체(퀸 크랩(queen crab) 껍질로부터 제조됨), 설페이트화된 다당류 펩티도글리칸 복합체(sp-pg), 스타우로스포린, 프롤린 유사체를 포함한 기질 대사 조절제, 예컨대 1-아제티딘-2-카르복실산(LACA), 시스하이드록시프롤린, d, I-3,4-데하이드로프롤린, 티아프롤린, α, α'-다이피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린-혈청, 메탈로프로테이나제-3의 닭 저해제(ChIMP-3), 키모스타틴, 베타-사이클로덱스트린 테트라데카설페이트, 에포네마이신, 푸마갈린, 골드 소듐 티오말레이트, d-페니실라민, 베타-1-항콜라게나제-혈청, 알파-2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 다이소듐, n-2-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 다이소듐 또는 "CCA", 탈리도미드, 혈관신생억제성 스테로이드, 카르복시 아미노이미다졸, 메탈로프로테이나제 저해제, 예컨대 BB-94, S100A9의 저해제, 예컨대 타스퀴니모드를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 다른 항-혈관형성제는 항체, 바람직하게는 이러한 혈관형성 성장 인자, 즉, 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 아이소폼, VEGF-C, HGF/SF, 및 Ang-1/Ang-2에 대한 모노클로날 항체를 포함한다.
항섬유화제
항섬유화제는 베타-아미노프로프리오니트릴(BAPN)과 같은 화합물뿐만 아니라 라이실 옥시다제의 저해제 및 콜라겐의 비정상적인 침착과 관련된 질병 및 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 US 4965288 및 다양한 병리학적 섬유증 상태의 치료를 위한 LOX를 저해하는 화합물에 관한 US 4997854에 개시된 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이들 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다. 추가의 예시적인 저해제는 2-아이소부틸-3-플루오로-, 클로로-, 또는 브로모-알릴아민에 관한 US 4943593, US 5021456, US 5059714, US 5120764, US 5182297, 2-(1-나프틸옥시메틸)-3-플루오로알릴아민에 관한 US 5252608, 및 US 2004-0248871에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.
예시적인 항섬유화제는 또한 라이실 옥시다제의 활성 부위의 카르보닐기와 반응하는 1차 아민, 더욱 특히 카르보닐과의 결합 후에 공명에 의해 안정화된 생성물을 생성하는 것, 예컨대 다음과 같은 1차 아민을 포함한다: 에틸렌디아민, 하이드라진, 페닐하이드라진, 및 이들의 유도체; 세미카르바지드 및 우레아 유도체; 아미노니트릴, 예컨대 BAPN 또는 2-니트로에틸아민; 불포화 또는 포화 할로아민, 예컨대 2-브로모-에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트라이플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민, 및 p-할로벤질아민; 및 셀레노호모시스테인 락톤.
다른 항섬유화제는 세포에 침투하거나 침투하지 않는 구리 킬레이팅제이다. 예시적인 화합물은 라이실 옥시다제에 의한 라이실 및 하이드록시라이실 잔기의 산화적 탈아민화로부터 유래하는 알데하이드 유도체를 차단하는 간접 저해제를 포함한다. 예에는 티오아민, 특히 D-페니실라민, 및 이의 유사체, 예컨대 2-아미노-5-메르캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)다이티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)다이티오)부탄산, 소듐-4-((p-1-다이메틸-2-아미노-2-카르복시에틸)다이티오)부탄 설푸레이트, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄티올 설파네이트, 및 소듐-4-메르캅토부탄설피네이트 트라이하이드레이트가 포함된다.
면역치료제
면역치료제는 대상체를 치료하기에 적합한 치료 항체를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 치료 항체의 일부 예에는 아바고보맙, ABP-980, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, CC49, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 데투모맙, 디누툭시맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 에미베투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라지주맙, 팔레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙(YERVOY®, MDX-010, BMS-734016, 및 MDX-101), 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 목세투모맙, 나프투모맙, 나르나투맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, OBI-833, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파수도톡스, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라무시루맙(Cyramza®), 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사말리주맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 솔리토맙, 심투주맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, 및 3F8이 포함된다. 리툭시맙은 변연부 림프종, WM, CLL 및 소형 림프구성 림프종을 포함한 무통성 B-세포 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 리툭시맙과 화학요법제의 조합이 특히 효과적이다.
예시된 치료 항체는 추가로 방사성 동위원소 입자, 예컨대 인듐-111, 이트륨-90(90Y-클리바투주맙), 또는 요오드-131로 표지되거나 이와 조합될 수 있다.
암 유전자 요법 및 세포 요법
암 유전자 요법 및 세포 요법은 돌연변이된 또는 변경된 유전자를 대체하기 위한 정상 유전자의 암 세포 내로의 삽입; 돌연변이된 유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 암 세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근법; (대상체의 자체 면역계의 대부분을 대체하여 암 세포에 대한 면역 반응을 향상시키거나, 대상체의 자체 면역계(T 세포 또는 자연 살해 세포)를 활성화시켜 암 세포를 사멸시키거나, 암 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된, 면역 세포의 주입을 포함함); 세포 활성을 변형시켜 암에 대한 내인성 면역 반응을 추가로 변경시키는 유전적 접근법을 포함한다.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템의 예에는 CRISPR/Cas9 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템, 및 메가뉴클레아제 시스템이 포함된다.
CAR-T 세포 요법제 및 TCR-T 세포 요법제
CAR-T 세포 요법제는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하며, 여기서 CAR은 종양 항원-결합 도메인을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. TCR-T 세포 요법은 종양 세포의 표면 상에 존재하는 종양 유래 펩타이드를 표적화하도록 조작된 TCR-T 세포를 포함한다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다.
일부 실시 형태에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 세포내 도메인은 1차 신호전달 도메인, 보조자극 도메인, 또는 1차 신호전달 도메인과 보조자극 도메인 둘 모두를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, 공통 FcR 감마(FCERIG), FcR 베타(Fc 엡실론 Rlb), CD79a, CD79b, Fc감마 RIIa, DAP10, 및 DAP12로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 보조자극 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-I), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRFI), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD 1 ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CD 1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, 및 NKG2D로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질의 기능적 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 막관통 도메인은 T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1(CD1 la, CD18), ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R u, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1 ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D, 및 NKG2C로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질의 막관통 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 도메인은 종양 항원에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 종양 항원은 CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1(CD2 서브세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319, 및 19A24로도 지칭됨); C-타입 렉틴-유사 분자-1(CLL-1 또는 CLECLI); CD33; 표피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRvlll); 강글리오사이드 G2(GD2); 강글리오사이드 GD3(aNeuSAc(2-8)aNeuSAc(2-3)bDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer); TNF 수용체 패밀리 멤버 B 세포 성숙(BCMA); Tn 항원((Tn Ag) 또는 (GaINAcu-Ser/Thr)); 전립선-특이적 막 항원(PSMA); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1(RORI); Fms-유사, 티로신 키나제3(FLT3); 종양-관련 당단백질 72(TAG72); CD38; CD44v6; 암배아항원(CEA); 상피 세포 부착 분자(EPCAM); B7H3(CD276); KIT(CD117); 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파(IL-11Ra); 전립선 줄기 세포 항원(PSCA); 프로테아제 세린 21(테스티신 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2); 루이스(Y)항원; CD24; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFR-베타); 단계-특이적 배아 항원-4(SSEA-4); CD20; 델타 유사 3(DLL3); 엽산염 수용체 알파; 수용체 티로신-단백질 키나제, ERBB2(Her2/neu); 뮤신 1, 세포 표면 관련(MUC1); 표피 성장 인자 수용체(EGFR); 신경 세포 부착 분자(NCAM); 프로스타제; 전립선산 포스파타제(PAP); 연장 인자 2 돌연변이형(ELF2M); 에프린 B2; 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-I 수용체), 탄산무수화효소 IX(CAIX); 프로테아좀(프로좀, 마크로파인) 서브유닛, 베타 타입, 9(LMP2); 당단백질 100(gp100); 브레이크포인트 클러스터 영역(BCR) 및 아벨슨(Abelson) 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 호몰로그 1(Abl)(bcr-abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질; 티로시나제; 에프린 타입-A 수용체 2(EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 접착 분자(sLe); 강글리오사이드 GM3(aNeuSAc(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); 트랜스글루타미나제5(TGS5); 고분자량-흑색종 관련 항원(HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오사이드(OAcGD2); 엽산염 수용체 베타; 종양 내피 마커 1(TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7-관련(TEM7R); 전립선의 6개 막관통 상피 항원 I(STEAP1); 클라우딘 6(CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR); G 단백질-결합 수용체 클래스 C 그룹 5, 멤버 D(GPRCSD); 염색체 × 오픈 리딩 프레임 61(CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제(ALK); 폴리시알산; 태반-특이적 1(PLAC1); 글로보H 글리코세라마이드의 헥사사카라이드 부분(GloboH); 유선 분화 항원(NY-BR-1); 우로플라킨 2(UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1(HAVCR1); 아드레날린 수용체 베타 3(ADRB3); 파넥신 3(PANX3); G 단백질-결합 수용체 20(GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9(LY6K); 후각 수용체 51E2(ORS IE2); TCR 감마 교대 리딩 프레임 단백질(TARP); 윌름스 종양 단백질(WT1); 암/고환 항원 1(NY-ESO-1); 암/고환 항원 2(LAGE-la); 흑색종 관련 항원 1(MAGE-A1); 염색체 12p 상에 위치한, ETS 전위-변이체 유전자 6(ETV6-AML); 정자 단백질 17(SPA17); X 항원 패밀리, 멤버 1A(XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2(Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1(MADCT-1); 흑색종 암 고환 항원-2(MAD-CT-2); Fos-관련 항원 1; 종양 단백질 p53, (p53); p53 돌연변이체; 프로스테인; 서비빈; 텔로머라제; 전립선 암종 종양 항원-1(PCTA-1 또는 갈렉틴 8), T 세포에 의해 인식되는 흑색종 항원 1(MelanA 또는 MARTI); 래트 육종(Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT); 육종 전위 브레이크포인트(sarcoma translocation breakpoint); 아폽토시스의 흑색종 저해제(ML-IAP); ERG(막관통 프로테아제, 세린 2(TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라제 V(NA17); 쌍을 이룬 박스 단백질 Pax-3(PAX3); 안드로겐 수용체; 사이클린 B1;v-myc 조류 골수세포종 바이러스 종양유전자 신경아세포종 유래 호몰로그(MYCN); Ras 호몰로그 패밀리 멤버 C(RhoC); 티로시나제-관련 단백질 2(TRP-2); 사이토크롬 P450 1B1(CYP IBI); CCCTC-결합 인자(징크 핑거 단백질)-유사(BORIS(Brother of the Regulator of Imprinted Sites)), T 세포에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원 3(SART3); 쌍을 이룬 박스 단백질 Pax-5(PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32(OY-TES I); 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제(LCK); 키나제 앵커 단백질 4(AKAP-4); 활막 육종, X 브레이크포인트 2(SSX2); 고급 당화 최종산물에 대한 수용체(RAG-I); 신장 유비쿼터스 1(RUI); 신장 유비쿼터스 2(RU2); 레구마인; 인간 유두종 바이러스 E6(HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7(HPV E7); 장 카르복실 에스테라제; 열 충격 단백질 70-2 돌연변이형(mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구-관련 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIRI); IgA 수용체의 Fc 단편(FCAR 또는 CD89); 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 서브패밀리 A 멤버 2(LILRA2); CD300 분자-유사 패밀리 멤버 f(CD300LF); C-타입 렉틴 도메인 패밀리 12 멤버 A(CLEC12A); 골수 기질 세포 항원 2(BST2); 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사를 함유하는 EGF-유사 모듈 2(EMR2); 림프구 항원 75(LY75); 글리피칸-3(GPC3); Fc 수용체-유사 5(FCRL5); 및 면역글로불린 람다-유사 폴리펩타이드 1(IGLL1)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 종양 항원은 CD150, 5T4, ActRIIA, B7, BMCA, CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, ED-B 피브로넥틴, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, GD2, GD3, 조합형 HER1-HER2, 조합형 HER2-HER3, HERV-K, HIV-1 외피 당단백질 gp120, HIV-1 외피 당단백질 gp41, HLA-DR, HM1.24, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-11R알파, IL-13R-알파 2, IL-2, IL-22R-알파, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, L1-세포 부착 분자, 루이스 Y, Ll-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, NKG2C 리간드, NKG2D 리간드, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-Rl(DR4), TRAIL-R2(DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, G-단백질 결합 수용체, 알파페토프로테인(AFP), 혈관형성 인자, 외인성 동족 결합 분자(ExoCBM), 종양유전자 생성물, 항-엽산염 수용체, c-Met, 암배아 항원(CEA), 사이클린(D 1), 에프린 B2, 상피 종양 항원, 에스트로겐 수용체, 태아 아세틸콜린 수용체, 엽산염 결합 단백질, gp100, B형 간염 표면 항원, 카파 사슬, 카파 경쇄, kdr, 람다 사슬, 리빈, 흑색종-관련 항원, 메소텔린, 마우스 더블 미닛 2 호몰로그(MDM2), 뮤신 16(MUC16), 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, 괴사 항원, 종양태아 항원, ROR2, 프로게스테론 수용체, 전립선 특이적 항원, tEGFR, 테나신, P2-마이크로지오불린, Fc 수용체-유사 5(FcRL5)로부터 선택된다.
세포 요법제의 비제한적인 예에는 알겐판투셀-L, 시풀류셀-T, (BPX-501) 리보겐렉류셀 US9089520, WO2016100236, AU-105, ACTR-087, 활성화된 동종이계 자연 살해 세포 CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATE-NK100, LFU-835 조혈 줄기 세포, 이미렉류셀-T, 발탈류셀-T, PNK-007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, 프로헤마, FT-1050-처리 골수 줄기 세포 요법제, CD4CARNK-92 세포, 크리오스팀, 알로스팀, 렌티바이러스 형질도입된 huCAR-메소 세포, CART-22 세포, EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T 세포, 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T 세포, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, CH-296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502, CMD-601, CMD-602, CSG-005가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 종양 표적화 항원은 알파-페토프로테인, 예컨대 ET-1402 및 AFP-TCR; 안트락스 독소 수용체 1, 예컨대 항-TEM8 CAR T-세포 요법제; B 세포 성숙 항원(BCMA), 예컨대 bb-2121, UCART-BCMA, ET-140, KITE-585, MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA-BCMA, BB212, UCART-BCMA, ET-140, P-BCMA-101, AUTO-2(APRIL-CAR); 항-CLL-1 항체, 예컨대 KITE-796; B7 호몰로그 6, 예컨대 CAR-NKp30 및 CAR-B7H6; B-림프구 항원 CD19, 예컨대 TBI-1501, CTL-119 huCART-19 T 세포, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), 악시캅타진 실로류셀(KTE-C19), US7741465, US6319494, UCART-19, EBV-CTL, T 티사겐렉류셀-T(CTL019), WO2012079000, WO2017049166, CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 T 세포, CD19/4-1BBL로 보강된 CAR T 세포 요법제, C-CAR-011, CIK-CAR, CD19, CD19CAR-28-제타 T 세포, PCAR-019, MatchCART, DSCAR-01, IM19 CAR-T; B-림프구 항원 CD20, 예컨대 ATTCK-20; B-림프세포 세포 부착, 예컨대 UCART-22, JCAR-018 WO2016090190; NY-ESO-1, 예컨대 GSK-3377794, TBI-1301; 탄산무수화효소, 예컨대 DC-Ad-GMCAIX; 카스파제 9 자살 유전자, 예컨대 CaspaCIDe DLI, BPX-501; CCR5, 예컨대 SB-728; CDw123, 예컨대 MB-102, UCART-123; CD20m, 예컨대 CBM-C20.1; CD4, 예컨대 ICG-122; CD30, 예컨대 CART30(CBM-C30.1; CD33, 예컨대 CIK-CAR.CD33; CD38, 예컨대 T-007, UCART-38; CD40 리간드, 예컨대 BPX-201; CEACAM 단백질 4 조절제, 예컨대 MG7-CART; 클라우딘 6, 예컨대 CSG-002; EBV 표적화형, 예컨대 CMD-003; EGFR, 예컨대 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T 세포; 엔도뉴클레아제, 예컨대 PGN-514, PGN-201; 엡스타인-바 바이러스 특이적 T-림프구, 예컨대 TT-10; Erbb2, 예컨대 CST-102, CIDeCAR; 강글리오사이드(GD2), 예컨대 4SCAR-GD2; 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, 예컨대 CIK-CAR.PSMA, CART-PSMA-TGFßRDN, P-PSMA-101; 글리피칸-3(GPC3), 예컨대 TT-16, GLYCAR; 헤모글로빈, 예컨대 PGN-236; 간세포 성장 인자 수용체, 예컨대 항-cMet RNA CAR T; 인간 유두종 바이러스 E7 단백질, 예컨대 KITE-439; 면역글로불린 감마 Fc 수용체 III, 예컨대 ACTR087; IL-12, 예컨대 DC-RTS-IL-12; IL-12 효능제/뮤신 16, 예컨대 JCAR-020; IL-13 알파 2, 예컨대 MB-101; IL-2, 예컨대 CST-101; K-Ras GTPase, 예컨대 항-KRAS G12V mTCR 세포 요법제; 신경 세포 부착 분자 L1 L1CAM(CD171), 예컨대 JCAR-023; 잠복 막 단백질 1/잠복 막 단백질 2, 예컨대 Ad5f35-LMPd1-2-형질도입 자가 수지상 세포; 흑색종 관련 항원 10, 예컨대 MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR; 흑색종 관련 항원 3/흑색종 관련 항원 6(MAGE A3/A6), 예컨대 KITE-718; 메소텔린, 예컨대 CSG-MESO, TC-210; NKG2D, 예컨대 NKR-2; Ntrkr1 티로신 키나제 수용체, 예컨대 JCAR-024; T 세포 수용체, 예컨대 BPX-701, IMCgp100; T-림프구, 예컨대 TT-12; 종양 침윤 림프구, 예컨대 LN-144, LN-145; 및 윌름스 종양 단백질, 예컨대 JTCR-016, WT1-CTL을 포함한다.
림프종 또는 백혈병 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 림프종 또는 백혈병을 치료하기에 적합하다. 이러한 제제는 알데스류킨, 알보시딥, 아미포스틴 트라이하이드레이트, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항-흉선세포 글로불린, 비소 트라이옥사이드, Bcl-2 패밀리 단백질 저해제 ABT-263, 베타 알레틴, BMS-345541, 보르테조밉(VELCADE®), 보르테조밉(VELCADE®, PS-341), 브리오스타틴 1, 부설판, 캄파스-1H, 카르보플라틴, 카필조밉(Kyprolis®), 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, CC-5103, 클로람부실, CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손), 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 커큐민, CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프레드니손), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신, 독소루비신 하이드로클로라이드, DT-PACE(덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 및 에토포사이드), 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에토포사이드, 에베롤리무스(RAD001), FCM(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 및 미톡산트론), FCR(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 및 리툭시맙), 펜레티나이드, 필그라스팀, 플라보피리돌, 플루다라빈, FR(플루다라빈 및 리툭시맙), 겔다나마이신(17-AAG), 하이퍼CAVD(초분획화된 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 및 시타라빈), ICE(이포스파미드, 카르보플라틴, 및 에토포사이드), 이포스파미드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 인터페론 알파-2b, 익사베필론, 레날리도미드(REVLIMID®, CC-5013), 림프구-활성화 살해 세포, MCP(미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄, 마이코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오바토클락스(GX15-070), 오블리머센, 옥트레오타이드 아세테이트, 오메가-3 지방산, Omr-IgG-am(WNIG, Omrix), 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립(PD0332991), 페그필그라스팀, 페길화된 리포좀 독소루비신 하이드로클로라이드, 페리포신, 프레드니솔론, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, R-CHOP(리툭시맙 및 CHOP), R-CVP(리툭시맙 및 CVP), R-FCM(리툭시맙 및 FCM), R-ICE(리툭시맙 및 ICE), 및 R-MCP(리툭시맙 및 MCP), R-로스코비틴(셀리시클립, CYC202), 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 스티릴 설폰, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 템시롤리무스(CCl-779), 탈리도미드, 치료용 동종이계 림프구, 티오테파, 티피파닙, 빈크리스틴, 빈크리스틴 설페이트, 비노렐빈 다이타르트레이트, SAHA(수베르아닐로하이드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드, 및 하이드록삼산), 베무라페닙(Zelboraf ®), 베네토클락스(ABT-199)를 포함한다.
하나의 변형된 접근법은, 모노클로날 항체가 방사성 동위원소 입자, 예컨대 인듐-111, 이트륨-90, 및 요오드-131과 조합되는 방사면역요법이다. 조합 요법의 예에는 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®), 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®), 및 BEXXAR®과 CHOP이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
전술한 요법은 줄기 세포 이식 또는 처리로 보충되거나 이와 조합될 수 있다. 요법 절차는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 저해제 요법, 전신 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지원을 동반한 골수 절제, 시험관내-처리 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기법, 저-LET 코발트-60 감마 광선 요법, 블레오마이신, 통상의 수술, 방사선 요법, 및 비골수제거형 동종이계 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
비-호지킨 림프종 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 비-호지킨 림프종(NHL), 특히 B 세포 기원의 NHL을 치료하기에 적합하며, 이는 모노클로날 항체, 표준 화학요법 접근법(예를 들어, CHOP, CVP, FCM, MCP 등), 방사면역요법, 및 이들의 조합, 특히 항체 요법과 화학요법의 통합을 포함한다.
NHL/B-세포 암의 치료를 위한 비접합된 모노클로날 항체의 예에는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드(항-TRAIL), 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 및 항-CD74가 포함된다.
NHL/B-세포 암의 치료에 사용되는 실험적 항체 제제의 예에는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 및 베바시주맙이 포함된다.
NHL/B-세포 암에 대한 화학요법의 표준 요법의 예에는 CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP, R-FCM, R-CVP, 및 R-MCP가 포함된다.
NHL/B-세포 암에 대한 방사면역요법의 예에는 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®) 및 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®)이 포함된다.
외투 세포 림프종 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 외투 세포 림프종(MCL)을 치료하기에 적합하며, 이는 CHOP, 하이퍼CVAD, 및 FCM과 같은 조합 화학요법을 포함한다. 이러한 요법은 또한 조합 요법인 R-CHOP, 하이퍼CVAD-R, 및 R-FCM을 형성하기 위해 모노클로날 항체인 리툭시맙으로 보완될 수 있다. 임의의 전술한 요법은 MCL을 치료하기 위하여 줄기 세포 이식 또는 ICE와 조합될 수 있다.
MCL을 치료하기에 적합한 치료제의 다른 예에는 다음이 포함된다:
- 면역요법제, 예컨대 (리툭시맙와 같은) 모노클로날 항체 및 GTOP-99와 같은 암 백신(이는 개별 대상체의 종양의 유전자 구성에 기초함);
- 모노클로날 항체가 방사성 동위원소 입자와 조합되는 방사면역요법, 예컨대 CHOP와의 순차적 처리에서의 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®), 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®), 및 BEXXAR®;
- 고용량 화학요법과 결합된 자가 줄기 세포 이식, 보르테조밉(VELCADE® 또는 PS-341)과 같은 프로테아좀 저해제를 투여하는 것, 또는 특히 리툭시맙과 조합하여 혈관신생 억제제, 예컨대 탈리도미드를 투여하는 것;
- 다른 화학치료제와 조합되는, Bcl-2 단백질의 분해를 가져오고 화학요법에 대한 암 세포 감도를 증가시키는 약물, 예컨대 오블리머센;
- 세포 성장 저해 및 심지어 세포 사멸을 가져올 수 있는 mTOR 저해제. 비제한적인 예에는 RITUXAN®, VELCADE®, 또는 다른 화학치료제와 조합되는 시롤리무스, 템시롤리무스(TORISEL®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309(비미랄리십), 복스탈리십, GSK-2126458, 및 템시롤리무스가 있음;
- 다른 제제, 예컨대 플라보피리돌, 팔보시클립(PD0332991), R-로스코비틴(셀리시실립, CYC202), 스티릴 설폰, 오바토클락스(GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL 사멸 수용체 DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스(TORISEL®, CCl-779), 에베롤리무스(RAD001), BMS-345541, 커큐민, SAHA, 탈리도미드, 레날리도미드(REVLIMID®, CC-5013), 및 겔다나마이신(17-AAG).
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)을 치료하기에 적합하며, 이는 알데스류킨, 알렘투주맙, 알보시딥, 아미포스틴 트라이하이드레이트, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항-흉선세포 글로불린, 비소 트라이옥사이드, 자가 인간 종양-유래 HSPPC-96, Bcl-2 패밀리 단백질 저해제 ABT-263, 베타 알레틴, 보르테조밉(VELCADE®), 브라이오스타틴 1, 부설판, 캄파스-1H, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, CC-5103, 시스플라틴, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신 하이드로클로라이드, DT-PACE, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에프라투주맙(hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 에토포사이드, 에베롤리무스, 펜레티나이드, 필그라스팀, 플루다라빈, 이포스파미드, 인듐-111 모노클로날 항체 MN-14, 요오드-131 토시투모맙, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 익사베필론, 림프구-활성화 살해 세포, 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모노클로날 항체 CD19(예컨대 티사겐렉류셀-T, CART-19, CTL-019), 모노클로날 항체 CD20, 모텍사핀 가돌리늄, 마이코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리머센, 옥트레오타이드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페그필그라스팀, 페길화된 리포좀 독소루비신 하이드로클로라이드, 펜토스타틴, 페리포신, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트(VIAGRA®), 심바스타틴, 시롤리무스, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 탈리도미드, 치료용 동종이계 림프구, 티오테파, 티피파닙, 토시투모맙, 벨투주맙, 빈크리스틴 설페이트, 비노렐빈 다이타르트레이트, 보리노스타트, WT1 126-134 펩타이드 백신, WT-1 유사체 펩타이드 백신, 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄, 이트륨-90 인간화 에프라투주맙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
WM을 치료하기 위해 사용되는 요법 절차의 다른 예에는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 저해제 요법, 전신 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지원을 동반한 골수 절제, 시험관내-처리 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기법, 저-LET 코발트-60 감마 광선 요법, 블레오마이신, 통상의 수술, 방사선 요법, 및 비골수제거형 동종이계 조혈 줄기 세포 이식이 포함된다.
미만성 거대 B-세포 림프종 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하기에 적합하며, 이는 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 모노클로날 항체, 에토포사이드, 블레오마이신, WM에 대해 열거된 다수의 제제, 및 이들의 임의의 조합, 예컨대 ICE와 R-ICE를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 치료하기에 적합하며, 이는 클로람부실, 사이클로포스파미드, 플루다라빈, 펜토스타틴, 클라드리빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙, WM에 대해 열거된 다수의 제제, 및 하기의 일반적인 조합 요법을 포함한 조합 화학요법 및 화학면역요법을 포함한다: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR, 및 FR.
골수섬유증 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 골수섬유증을 치료하기에 적합하며, 이는 헤지호그 저해제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제, 및 티로신 키나제 저해제를 포함한다. 헤지호그 저해제의 비제한적인 예에는 사리데깁 및 비스모데깁이 있다.
HDAC 저해제의 예에는 프라시노스타트 및 파노비노스타트가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
티로신 키나제 저해제의 비제한적인 예에는 레스타우르티닙, 보수티닙, 이마티닙, 길테리티닙, 라도티닙, 및 카보잔티닙이 있다.
과증식성 질환 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 과증식성 질환을 치료하기에 적합하며, 이는 JAK 저해제 및/또는 PI3Kδ 저해제를 동반한 젬시타빈, nab-파클리탁셀, 및 젬시타빈/nab-파클리탁셀을 포함한다.
방광암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 방광암을 치료하기에 적합하며, 이는 아테졸리주맙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 독소루비신, 플루오로우라실(5-FU), 젬시타빈, 이도스파미드, 인터페론 알파-2b, 메토트렉세이트, 미토마이신, nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 페메트렉시드, 티오테파, 빈블라스틴, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
유방암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 유방암을 치료하기에 적합하며, 이는 알부민-결합 파클리탁셀, 아나스트로졸, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 젬시타빈, 익사베필론, 라파티닙, 레트로졸, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 파클리탁셀, 페길화된 리포좀 독소루비신, 퍼투주맙, 타목시펜, 토레미펜, 트라스투주맙, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
삼중 음성 유방암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 삼중 음성 유방암을 치료하기에 적합하며, 이는 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 플루오로우라실, 파클리탁셀, 및 이들의 조합을 포함한다.
결장직장암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 결장직장암을 치료하기에 적합하며, 이는 베바시주맙, 카페시타빈, 세툭시맙, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파니투무맙, ziv-아플리버셉트, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
거세-저항 전립선암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 거세-저항 전립선암을 치료하기에 적합하며, 이는 아비라테론, 카바지탁셀, 도세탁셀, 엔잘루타미드, 프레드니손, 시푸류셀-T, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
식도 및 식도위 접합부 암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 식도 및 식도위 접합부 암을 치료하기에 적합하며, 이는 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
위암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 위암을 치료하기에 적합하며, 이는 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 미토마이신, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
두경부암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 두경부암을 치료하기에 적합하며, 이는 아파티닙, 블레오마이신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 세툭시맙, 시스플라틴, 도세탁셀, 플루오로우라실, 젬시타빈, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
간담도암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 간담도암을 치료하기에 적합하며, 이는 카페시타빈, 시스플라틴, 플루오로피리미딘, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 옥살리플라틴, 소라페닙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
간세포 암종 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 간세포 암종을 치료하기에 적합하며, 이는 카페시타빈, 독소루비신, 젬시타빈, 소라페닙, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
비소세포 폐암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하기에 적합하며, 이는 아파티닙, 알부민-결합 파클리탁셀, 알렉티닙, 베바시주맙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 크리조티닙, 다브라페닙, 도세탁셀, 에를로티닙, 에토포사이드, 젬시타빈, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 페메트렉시드, 라무시루맙, 트라메티닙, 트라스투주맙, 바데타닙, 베무라페닙, 빈블라스틴, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
소세포 폐암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 소세포 폐암(SCLC)을 치료하기에 적합하며, 이는 벤다무스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 젬시타빈, 이필리무맙, 이리노테칸, 니볼루맙, 파클리탁셀, 테모졸로미드, 토포테칸, 빈크리스틴, 비노렐빈, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
흑색종 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 흑색종을 치료하기에 적합하며, 이는 알부민 결합 파클리탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 코비메티닙, 다브라페닙, 다카르바진, IL-2, 이마티닙, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 니트로소우레아, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 테모졸로미드, 트라메티닙, 베무라페닙, 빈블라스틴, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
난소암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 난소암을 치료하기에 적합하며, 이는 5-플루오로우라실, 알부민 결합 파클리탁셀, 알트레타민, 아나스트로졸, 베바시주맙, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 엑세메스탄, 젬시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 레트로졸, 류프롤리드 아세테이트, 리포좀 독소루비신, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파조파닙, 페메트렉시드, 타목시펜, 토포테칸, 비노렐빈 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
췌장암 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 췌장암을 치료하기에 적합하며, 이는 5-플루오로우라실, 알부민-결합 파클리탁셀, 카페시타빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 에를로티닙, 플루오로피리미딘, 젬시타빈, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
신장 세포 암종 조합 요법
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 신장 세포 암종을 치료하기에 적합하며, 이는 악시티닙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 에를로티닙, 에베롤리무스, 렌바티닙, 니볼루맙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 테마시롤리무스, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
VIII.
키트
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 사용 설명서, 예를 들어, 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 사용 설명서는 대체로 서면으로 된 설명서이지만, 설명서를 포함하는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)가 또한 허용 가능하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학용 키트를 제공한다. 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 정해진 형태의 통지서가 선택적으로 그러한 용기(들)에 붙어 있을 수 있으며, 이 통지서는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관의 승인을 반영한다. 각각의 성분(1종 초과의 성분이 존재하는 경우)은 별도의 용기에 패키징될 수 있거나, 교차-반응성 및 저장 수명이 허용되는 경우 일부 성분이 하나의 용기 내에 합쳐져 있을 수 있다. 키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지(예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 서브유닛 용량일 수 있다. 키트는 또한 다수의 단위 용량의 화합물 및 사용 설명서를 포함할 수 있으며, 약국(예를 들어, 원내 약국 및 조제 약국)에서의 보관 및 사용에 충분한 양으로 패키징될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 단위 투여형을 포함하는 제조 물품은 본 명세서에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 패키징으로 제공된다. 적합한 패키징은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, 바이알, 용기, 앰풀, 병(bottle), 통(jar), 가요성 패키징 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균되고/멸균되거나 밀봉될 수 있다.
IX.
실시예
본 명세서에 사용되는 바와 같은 약어는 다음과 같은 각각의 의미를 갖는다:
화합물 I의 고체 형태(다형체, 용매화물 및 수화물)를 다양한 하기 방법에 의해 특성화하였다.
긴 미세 초점 공급원과 니켈 필터를 사용하여 생성된 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 XRPD 패턴을 수집하였다. 회절계는 대칭 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기하 구조를 사용하여 구성하였다. 분석 전에, 규소 시편(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증 위치와 일치함을 검증하였다. 샘플의 시편은 실리콘 제로-백그라운드 기판에 중심을 둔 얇은 원형 층으로 준비하였다. 공기에 의해 생성된 백그라운드를 최소화하기 위해 산란방지 슬릿(SS)을 사용하였다. 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화하기 위해 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿(soller slit)을 사용하였다. 샘플로부터 240 mm 떨어져 위치한 주사 위치-감응 검출기(X'Celerator) 및 데이터 컬렉터(Data Collector) 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다.
TA Instruments 2920 및 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 시차 주사 열량측정(DSC) 데이터를 수집하였다. NIST-추적 가능 인듐 금속을 사용하여 온도 보정을 수행하였다. 샘플을 T 제로 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 뚜껑을 덮고, 크림핑(crimping)하였다. 이어서, 중량을 정확하게 기록하였다. 샘플 팬으로 구성된 칭량된 알루미늄 팬을 셀의 기준 면 상에 배치하였다. 샘플을 -30℃에서 250℃까지 10℃/분으로 가열하였다.
TA Instruments Discovery 열중량 분석기를 사용하여 열중량 분석(TGA) 데이터를 수집하였다. 니켈 및 Alumel™을 사용하여 온도 보정을 수행하였다. 각각의 샘플을 알루미늄 팬에 넣고, TG 노(furnace) 내로 삽입하였다. 노를 질소 퍼지 하에서 가열하였다. 샘플을 주위 온도로부터 350℃까지 10℃/분으로 가열하였다.
VTI SGA-100 증기 흡착 분석기로 수분 흡착/탈착 데이터를 수집하였다. NaCl 및 PVP를 보정 표준물질로서 사용하였다. 샘플을 분석 전에 건조시키지 않았다. 질소 퍼지 하에서 10% RH 증분으로 5% 내지 95% RH의 범위에 걸쳐 흡착 및 탈착 데이터를 수집하였다. 분석에 사용된 평형 기준은 5 분 내 0.0100% 중량 변화 미만이었으며, 이때 최대 평형 시간은 3 시간이었다. 데이터 섹션에서 보고된 중량 백분율은 기기 상에서 측정된 바와 같은 5% RH 에서의 평형화 전에 도입된 총 샘플 질량에 대한 것이다.
실시예 1. 화합물 I의 제조
질소 플러싱된 50-L 재킷형 반응기에 화합물 A(2.69 ㎏, 6.07 mol, 1.0 당량)를 채웠다. 이어서, 다이클로로메탄(10.13 L, 13.44 ㎏)을 첨가하였다. 교반을 175 RPM으로 설정하고, 용액이 관찰될 때까지 내용물을 교반하였다. 트라이플루오로아세트산(4.53 L, 6.75 ㎏)을 내부 온도가 35℃를 초과하지 않게 하는 속도로 채웠다(약 30 분). 트라이플루오로아세트산의 첨가 후, (약한 환류를 유지하기 위해) 재킷을 46℃로 설정하였다. 내용물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 재킷을 15℃로 설정하였다. 일단 내부 온도가 20℃에 도달하면, (n-헵탄으로부터 변성된) 에탄올(8.56 L, 6.75 ㎏)을 채우고, 내용물을 20℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 이러한 양의 시간 후, 불균질 내용물을 벤치탑(benchtop) 폴리-필터를 통해 질소 플러싱된 100-L 재킷형 반응기 내로 여과하였다.
다이클로로메탄(5.21 L, 6.91 ㎏)을 50-L 반응기에 채우고, 용액을 필터를 통해 100-L 반응기 내로 헹구었다. 이어서, 100-L 반응기에 물(15.5 L, 15.5 ㎏) 및 에틸 아세테이트(19.0 L, 17.0 ㎏)를 채웠다. 교반을 175 RPM으로 설정하고, 재킷을 87℃로 설정하였다. 내용물을 30 분 동안 가열 환류시켰다. 이러한 양의 시간 후, 재킷을 20℃로 설정하였다. 수성 층을 배출하였다. 반응기에 물(18.4 L. 18.4 ㎏)을 채우고, 교반을 200 RPM으로 설정하였다. 30% w/w NaOH(8.61 ㎏)를 채우고, 내용물을 30℃에서 30 분 동안 교반하였다(재킷은 40℃에서 설정됨). 이어서, 에틸 아세테이트(45.0 L, 40.4 ㎏)를 채우고, 재킷을 55℃로 설정하였다. 일단 내부 온도가 45℃에 도달하면, 내용물을 200 RPM으로 30 분 동안 교반하였다. 이러한 양의 시간 후, 교반을 중단하고, 상들이 분리되게 하고 수성 층을 배출하였다. (605 g의 중탄산나트륨 및 12.8 ㎏의 물로부터 제조된) 4.5% w/w 수성 중탄산나트륨 용액을 채우고, 내용물을 45℃의 내부 온도에서 30 분 동안 200 RPM으로 교반하였다. 이러한 양의 시간 후, 교반을 중단하고 층들이 분리되게 하였다. 수성 층을 배출시키고, 재킷을 20℃로 설정하였다. 내용물을 질소 하에서 14 시간 동안 이 온도에서 에이징(aging)시켰다. 이어서, 재킷을 55℃로 설정하였다. 일단 내부 온도가 45℃에 도달하면, (605 g 중탄산나트륨 및 12.8 ㎏ 물로부터 제조된) 4.5% w/w 수성 중탄산나트륨 용액을 채우고, 내용물을 45℃에서 30 분 동안 교반하였다(200 RPM). 이어서, 교반을 중단하고, 상들이 분리되게 하고 수성 층을 배출하였다. (605 g의 중탄산나트륨 및 12.8 ㎏의 물로부터 제조된) 4.5% w/w 수성 중탄산나트륨 용액. 내용물을 45℃에서 30 분 동안 교반하였다(200 RPM). 이어서, 교반을 중단하고, 상들이 분리되게 하고 수성 층을 배출하였다. 물(13.6 L, 13.6 ㎏)을 첨가하고, 내용물을 45℃에서 30 분 동안 교반하였다(150 RPM). 이러한 양의 시간 후, 교반을 중단하고, 상들이 분리되게 하고 수성 층을 배출하였다.
실시예 2. 형태 I
반응기를 진공 증류를 위해 구성하였고, 재킷을 70℃로 설정하고 교반을 150 RPM으로 설정하였다. 용매를 진공 증류를 통해 약 30 L까지 제거하였다. 재킷을 35℃로 설정하고 반응기를 질소로 다시 채웠다. 에틸 아세테이트(45 L, 40.4 ㎏)를 채우고 반응기를 70℃로 가열하였고, 교반을 150 RPM으로 설정하고 압력을 감소시켰다. 용매를 진공 증류를 통해 약 30 L까지 제거하였다. 재킷을 35℃로 설정하고 반응기를 질소로 다시 채웠다. 에틸 아세테이트 증류 순서를 기재된 바와 같이 5회 반복하였다. 5회 증류에 대한 최종 부피는 각각의 순서에 대하여 45 L의 에틸 아세테이트를 채운 후 약 30 L였다. 내용물을 수분 함량에 대해 샘플링하였다(목표 < 0.5% H2O). 수분 함량 기준을 통과한 후, 재킷을 70℃까지 가열하고, 교반을 150 RPM으로 설정하고, 압력을 감소시키고, 증류를 약 22 L까지 계속하였다. 재킷을 35℃로 설정하고 반응기를 질소로 다시 채웠다. 에틸 아세테이트(15 L, 13.5 ㎏)를 채우고, 내용물을 1.0 μm 필터를 통해 결정화기 내로 폴리시 여과(polish filtering)하였다. 결정화기 상의 재킷을 70℃로 설정하고, 교반을 150 RPM으로 설정하였다. 용기의 압력을 감소시키고, 증류를 약 18 L까지 계속하였다. 일단 이러한 목표 부피에 도달하면, 결정화기를 질소로 다시 채우고, 재킷을 87℃로 설정하였다. 에틸 아세테이트(9.5 L, 8.5 ㎏)를 채우고, 균질한 용액이 관찰될 때까지 내용물을 교반하였다. 모든 고형물이 용해된 후, 8 시간에 걸친 85℃로부터 20℃까지의 냉각 램프(cooling ramp)를 개시하였다.
고형물을 여과하고, 습윤-케이크를 에틸 아세테이트(6.1 L, 5.5 ㎏)로 세척하였다. 필터 상의 재킷을 46℃로 설정하고, 내용물을 질소 블리드(nitrogen bleed)를 사용하여 감압 하에 24 시간 동안 건조시켰다. 화합물 I(형태 I)을 양호한 순도(99.6% 어세이(Assay), 99.7% AN)로 단리하였다.
선택적으로, 화합물 I(1.2 ㎏, 4.0 mol)을 50-L 재킷형 반응기에 채우고, 이어서 에틸 아세테이트(25 L, 22 ㎏)를 채웠다. 반응기 상의 재킷을 87℃로 설정하고, 교반을 150 RPM으로 설정하였다. 용액이 관찰될 때까지 내용물을 교반하였다. 모든 고형물이 용해된 후, 8 시간에 걸친 85℃로부터 20℃까지의 냉각 램프를 개시하였다. 고형물을 여과하고, 습윤-케이크를 에틸 아세테이트(6.1 L, 5.5 ㎏)로 세척하였다. 필터 상의 재킷을 46℃로 설정하고, 내용물을 질소 블리드를 사용하여 감압 하에 24 시간 동안 건조시켰다. 화합물 I을 단리하였다.
형태 I은 비용매화된 상이다. 이의 XRPD 패턴은 도 1에 나타나 있다.
[표 1]
[표 2]
실시예 3. 젠티스산
화합물 I 형태 I(37.01 mg), 약 1 몰 당량의 젠티스산(18.1 mg), 및 아세토니트릴(300 μl)을 Avantium Crystal16® 다중-반응기 시스템에서 50℃까지 가열하였다. 약 15 분 후, 주위 온도까지의 신속한 냉각을 위해 반응기 시스템을 껐다. 주위 온도에 도달한 후, 샘플을 약 4 시간 동안 약 50℃까지 재가열하고, 이어서 0.1℃/분으로 약 10℃까지 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 다이클로로메탄(0.5 ml)에 첨가하고, 주위 온도에서 교반하였다. 약 5 시간 후, 진공 여과에 의해 고체를 수집하고 분석하였다.
화합물 I 젠티스산 XRPD 패턴은 도 2에 나타나 있다.
[표 3]
DSC 곡선은 도 3에 나타나 있으며, 약 178℃에서 하나의 흡열 전이를 나타낸다. TGA 곡선은 도 4에 나타나 있으며, 이는 상이 비용매화됨을 나타낸다. 동적 증기 흡착 곡선은 도 5에 나타나 있으며, 데이터는 형태가 25℃에서 95% RH까지 약 1.1%의 물을 흡수함을 나타낸다. 물질은 실험 후 변화된 형태를 갖지 않는 것으로 밝혀졌다.
실시예 4. 히푸르산
화합물 I 형태 I(40.09 mg), 약 1 몰 당량의 히푸르산(24.5 mg), 및 아세톤(300 μl)을 Avantium Crystal16® 다중-반응기 시스템에서 약 50℃까지 가열하였다. 약 15 분 후, 주위 온도까지의 신속한 냉각을 위해 반응기 시스템을 껐다. 주위 온도에 도달한 후, 샘플을 약 4 시간 동안 약 50℃까지 재가열하고, 이어서 0.1℃/분으로 약 10℃까지 냉각시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 수집하고 분석하였다.
화합물 I 히푸르산 XRPD 패턴은 도 6에 나타나 있다.
[표 4]
DSC 곡선은 도 7에 나타나 있으며, 약 127℃에서 하나의 흡열 전이를 나타낸다. TGA 곡선은 도 8에 나타나 있으며, 이는 상이 비용매화됨을 나타낸다. 동적 증기 흡착 곡선은 도 9에 나타나 있으며, 데이터는 형태가 25℃에서 95% RH까지 약 0.68%의 물을 흡수함을 나타낸다. 물질은 실험 후 변화된 형태를 갖지 않는 것으로 밝혀졌다.
실시예
5. 인산
형태 I
화합물 I 형태 I(39.14 mg) 및 2 몰 당량의 인산(18 μl, 85% 수성)을 아세톤(300 μl)에 용해시킴으로써 화합물 I 인산염 형태 I을 단리하였다. 반응물로부터 겔이 생성되었고, 이를 에틸 아세테이트, 다이에틸 에테르 및 궁극적으로는 아세토니트릴과 아이소프로판올의 혼합물(67/33 v/v, 300 μl)을 포함한 다양한 용매로 분쇄하였다. 아세토나이트릴/아이소프로판올 혼합물 중에서 주위 온도에서 약 5 일 동안 교반한 후에 고형물이 생성되었다. 고형물을 진공 여과에 의해 수집하고, 습윤 케이크를 아이소프로판올(100 μl)로 세척하였다.
화합물 I 인산 형태 I XRPD 패턴은 도 10에 나타나 있다.
[표 5]
DSC 곡선은 도 11에 나타나 있으며, 약 43, 118, 및 202℃에서 몇몇 흡열 전이를 나타낸다. TGA 곡선은 도 12에 나타나 있으며, 이는 상이 용매화됨을 나타낸다. 이 형태는 추가로 특성화되지 않았다.
실시예 6. 인산 형태 II
화합물 I 형태 I(53.00 mg) 및 1 몰 당량의 인산(13 μl, 85% 수성)을 아이소프로판올(500 μl) 중에서 냉각시킴으로써 화합물 I 인산염 물질 II를 단리하였다. 화합물 I과 아이소프로판올의 혼합물 내로의 인산의 첨가 시에 자주색 변색이 관찰되었지만, 혼합 시에 투명하게 변하였음이 주목된다. 반응물로부터 겔이 생성되었고, 이를 아세토니트릴, 다이에틸 에테르 및 아세토니트릴/아이소프로판올(67/33 v/v)을 포함한 다양한 용매로 분쇄하였다. 겔을 다이에틸 에테르(1 ml) 중에서 슬러리화하고 화합물 I 인산염 형태 I의 시드를 첨가함으로써 고형물을 결정화하였다. 약 3 일 동안 교반한 후 진공 여과에 의해 고형물을 단리하였다.
화합물 I 인산 형태 II XRPD 패턴은 도 13에 나타나 있다.
[표 6]
DSC 곡선은 도 14에 나타나 있으며, 약 42 및 95℃에서 2개의 흡열 전이를 나타낸다. TGA 곡선은 도 15에 나타나 있으며, 이는 상이 용매화됨을 나타낸다. 이 형태는 추가로 특성화되지 않았다.
실시예 7. 석신산
화합물 I 형태 I(35.7 mg) 및 약 1/2 몰 당량의 석신산(7.54 mg)을 메틀러-톨레도 이지맥스 신테시스 워크스테이션(Mettler-Toledo EasyMax Synthesis Workstation)에서 약 60℃에서 아이소프로판올(0.5 ml)에 용해시켰다. 용액을 약 9 시간에 걸쳐 약 5℃로 냉각시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 수집하고, 약 10 분 동안 공기 건조시키고, 분석하였다.
화합물 I 석신산 XRPD 패턴은 도 16에 나타나 있다.
[표 7]
DSC 곡선은 도 17에 나타나 있으며, 약 96 및 115℃에서 2개의 흡열 전이를 나타낸다. TGA 곡선은 도 18에 나타나 있으며, 이는 상이 비용매화됨을 나타낸다. 동적 증기 흡착 곡선은 도 19에 나타나 있으며, 데이터는 형태가 25℃에서 95% RH까지 약 1.2%의 물을 흡수함을 나타낸다. 물질은 실험 후 변화된 형태를 갖지 않는 것으로 밝혀졌다.
실시예 8. 에탄다이설폰산 형태 I
에탄다이설폰산 형태 I을 아세톤 중에서의 냉각 실험으로부터 단리하였다. 하나의 실험에서, 화합물 I 형태 I(34.19 mg), 약 1 몰 당량의 1,2-에탄다이설폰산 수화물(27.3 mg), 및 아세톤(300 μl)을 Avantium Crystal16® 다중-반응기 시스템에서 약 50℃까지 가열하였다. 약 15 분 후, 주위 온도까지의 신속한 냉각을 위해 반응기 시스템을 껐다. 주위 온도에 도달한 후, 샘플을 약 4 시간 동안 약 50℃까지 재가열하고, 이어서 0.1℃/분으로 약 10℃까지 냉각시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 수집하고 분석하였다.
화합물 I 에탄다이설폰산 형태 I XRPD 패턴은 도 20에 나타나 있다.
[표 8]
실시예 9. 에탄다이설폰산 형태 II
화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II는 형태 I을 다이클로로메탄 중에서 슬러리화함으로써 단리하였다. 화합물 I 에디실레이트 형태 II를 또한 아세톤 중에서의 냉각 실험으로부터 단리하였다. 절차는 메틀러-톨레도 이지맥스 반응기에서 약 60℃에서 화합물 I 형태 I(32.10 mg)을 아세톤(800 μl)에 용해시키는 것을 포함하였다. 1,2-에탄설폰산 수화물(1.1 몰 당량, 26.05 mg)을 용액에 첨가하였고, 어두운 자주색 용액이 생성되었다. 용액을 약 6.5 시간에 걸쳐 약 20℃까지 냉각시켰다.
화합물 I 에탄다이설폰산 형태 II XRPD 패턴은 도 21에 나타나 있다.
[표 9]
전술한 개시 내용은 명확한 이해를 위해 예시 및 예로서 어느 정도 상세히 기술되었지만, 당업자는 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 명세서에서 언급된 미국 특허, 미국 공개 특허 출원, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물 모두를 포함한 각각의 참고문헌은 본 설명과 불일치하지 않는 정도까지 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 출원과 본 명세서에 제공된 참고문헌 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 출원이 우선할 것이다.
Claims (114)
- 제1항에 있어서, 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 4.4°, 8.7°, 및 14.9° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제3항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 12.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 12.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 12.9°, 24.8°, 및 25.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제6항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 14.9°, 24.8°, 또는 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 4.4°, 8.7°, 12.9°, 14.9°, 17.3°, 19.5°, 24.8°, 25.7°, 및 26.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 개시 온도가 약 178℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제13항에 있어서, 2.9°, 5.0°, 7.6°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 19.0°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 5.0°, 12.6°, 및 25.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제15항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 2.9°, 7.6°, 10.4°, 17.6°, 19.0°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 2.9°, 7.6°, 10.4°, 17.6°, 19.0°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 2.9°, 7.6°, 및 19.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제18항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 5.0°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 5.0°, 10.4°, 12.6°, 17.6°, 25.2°, 또는 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 2.9°, 5.0°, 7.6°, 10.4°, 12.6°, 19.0°, 17.6°, 25.2°, 및 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 개시 온도가 약 127℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제25항에 있어서, 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 3.7°, 6.1°, 및 7.1° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제27항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 또는 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 14.2°, 27.4°, 및 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제30항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 21.6°, 또는 24.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 21.6°, 또는 24.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 3.7°, 6.1°, 7.1°, 12.1°, 14.2°, 21.6°, 24.0°, 27.4°, 및 28.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 개시 온도가 약 43℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제35항에 있어서, 상기 DSC 서모그램은 개시 온도가 약 118℃인 제2 흡열을 갖는, 결정 형태.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 DSC 서모그램은 개시 온도가 약 202℃인 제3 흡열을 갖는, 결정 형태.
- 제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제39항에 있어서, 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 5.4°, 6.3°, 및 26.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제41항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 15.8°, 18.1°, 및 18.9° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제44항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 5.4°, 6.3°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 5.4°, 6.3°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 또는 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 5.4°, 6.3°, 15.8°, 18.1°, 18.9°, 20.6°, 24.1°, 26.7°, 및 27.4° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 개시 온도가 약 42℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제49항에 있어서, 상기 DSC 서모그램은 개시 온도가 약 95℃인 제2 흡열을 갖는, 결정 형태.
- 제39항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제52항에 있어서, 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 4.6°, 6.8°, 및 9.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제54항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 18.7°, 19.0°, 및 25.7° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제57항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 또는 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제52항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 4.6°, 6.8°, 9.3°, 13.2°, 17.5°, 18.7°, 19.0°, 25.7°, 및 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제52항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제52항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 개시 온도가 약 96℃인 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제62항에 있어서, 상기 DSC 서모그램은 개시 온도가 약 115℃인 제2 흡열을 갖는, 결정 형태.
- 제52항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제65항에 있어서, 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제65항 또는 제66항에 있어서, 4.4°, 8.7°, 및 22.1° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제67항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 7.9°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 7.9°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제65항 또는 제66항에 있어서, 7.9°, 13.0°, 및 21.1° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제70항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 16.6°, 20.6°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제70항 또는 제71항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.4°, 8.7°, 16.6°, 20.6°, 22.1°, 또는 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제65항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 4.4°, 7.9°, 8.7°, 13.0°, 16.6°, 20.6°, 21.1°, 22.1°, 및 26.0° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제1항 내지 제3항, 제15항 및 제65항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제75항에 있어서, 4.5°, 5.6°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, 4.5°, 8.4°, 및 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제77항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 5.6°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 또는 18.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 5.6°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 또는 18.3° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, 12.9°, 13.4°, 및 16.6° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제80항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.5°, 5.6°, 8.4°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 하나 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.5°, 5.6°, 8.4°, 17.9°, 18.3°, 또는 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 2개 이상의 추가적인 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 4.5°, 5.6°, 8.4°, 12.9°, 13.4°, 16.6°, 17.9°, 18.3°, 및 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제75항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 결정 형태 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제85항에 있어서, 상기 결정 형태는 젠티세이트 염인, 약학 조성물.
- 제85항에 있어서, 상기 결정 형태는 히푸레이트 염인, 약학 조성물.
- 제85항에 있어서, 상기 결정 형태는 인산염 형태 I인, 약학 조성물.
- 제85항에 있어서, 상기 결정 형태는 인산염 형태 II인, 약학 조성물.
- 제85항에 있어서, 상기 결정 형태는 석시네이트 염인, 약학 조성물.
- 제85항에 있어서, 상기 결정 형태는 에디실레이트 염 형태 I인, 약학 조성물.
- 제85항에 있어서, 상기 결정 형태는 에디실레이트 염 형태 II인, 약학 조성물.
- B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 치료하거나 예방할 필요가 있는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 결정 형태 또는 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법.
- 제93항에 있어서, 치료적 유효량의 1종 이상의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제93항 또는 제94항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 상기 결정 형태 또는 상기 약학 조성물과 동시에 투여되는, 방법.
- 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 중합효소 저해제, 면역조절제, 톨-유사 수용체(TLR) 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 하이알루로니다제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(ipi4) 저해제, 사이클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제, HBV E 항원 저해제, 공유적으로 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파네소이드 × 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 사이토카인, 핵단백질 조절제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2, 3-다이옥시게나제(IDO) 경로 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 재조합 티모신 알파-1 효능제, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제, KDM 저해제, HBV 복제 저해제, 아르기나제 저해제, 및 다른 HBV 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제93항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 아데포비어(Hepsera®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈(Truvada®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(Viread®), 엔테카비어(Baraclude®), 라미부딘(Epivir-HBV®), 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘(Tyzeka®), Clevudine®, 엠트리시타빈(Emtriva®), 페그인터페론 알파-2b(PEG-Intorn®), Multiferon®, 인터페론 알파 1b(Hapgen®), 인터페론 알파-2b(Intron A®), 페길화된 인터페론 알파-2a(Pegasys®), 인터페론 알파-n1(Humoferon®), 리바비린, 인터페론 베타-1a(Avonex®), 비오페론, 인가론, 인뮤태그(Inferon), 알제론, 로페론-A, 올리고티드, 주텍트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b(Axxo), 알파페론, 인터페론 알파-2b, 페론, 인터페론-알파 2(CJ), 베박, 라페로눔, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 레알디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 페그인터페론 알파-2b, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 우리프론, 인터페론 알파-2b, 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2(IL-2), 재조합 인간 인터류킨-2(Shenzhen Neptunus), 레이페론, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론 및 셀모류킨으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제93항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 엔테카비어, 아데포비어, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제93항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 및 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 결정 형태 또는 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항의 약학 조성물.
- 제100항에 있어서, 상기 방법은 치료적 유효량의 1종 이상의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 결정 형태 또는 약학 조성물.
- 제100항 또는 제101항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 상기 결정 형태 또는 상기 약학 조성물과 동시에 투여되는, 결정 형태 또는 약학 조성물.
- 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 중합효소 저해제, 면역조절제, 톨-유사 수용체(TLR) 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 하이알루로니다제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(ipi4) 저해제, 사이클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제, HBV E 항원 저해제, 공유적으로 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파네소이드 × 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 사이토카인, 핵단백질 조절제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2, 3-다이옥시게나제(IDO) 경로 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 재조합 티모신 알파-1 효능제, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제, KDM 저해제, HBV 복제 저해제, 아르기나제 저해제, 및 다른 HBV 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정 형태 또는 약학 조성물.
- 제100항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 아데포비어(Hepsera®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈(Truvada®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(Viread®), 엔테카비어(Baraclude®), 라미부딘(Epivir-HBV®), 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘(Tyzeka®), Clevudine®, 엠트리시타빈(Emtriva®), 페그인터페론 알파-2b(PEG-Intorn®), Multiferon®, 인터페론 알파 1b(Hapgen®), 인터페론 알파-2b(Intron A®), 페길화된 인터페론 알파-2a(Pegasys®), 인터페론 알파-n1(Humoferon®), 리바비린, 인터페론 베타-1a(Avonex®), 비오페론, 인가론, 인뮤태그(Inferon), 알제론, 로페론-A, 올리고티드, 주텍트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b(Axxo), 알파페론, 인터페론 알파-2b, 페론, 인터페론-알파 2(CJ), 베박, 라페로눔, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 레알디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 페그인터페론 알파-2b, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 우리프론, 인터페론 알파-2b, 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2(IL-2), 재조합 인간 인터류킨-2(Shenzhen Neptunus), 레이페론, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론 및 셀모류킨으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정 형태 또는 약학 조성물.
- 제100항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 엔테카비어, 아데포비어, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정 형태 또는 약학 조성물.
- 제100항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 및 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정 형태 또는 약학 조성물.
- HBV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 결정 형태 또는 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
- 제107항에 있어서, 상기 방법은 치료적 유효량의 1종 이상의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
- 제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 상기 결정 형태 또는 상기 약학 조성물과 동시에 투여되는, 용도.
- 제107항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 중합효소 저해제, 면역조절제, 톨-유사 수용체(TLR) 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 하이알루로니다제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(ipi4) 저해제, 사이클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제, HBV E 항원 저해제, 공유적으로 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파네소이드 × 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 사이토카인, 핵단백질 조절제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2, 3-다이옥시게나제(IDO) 경로 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 재조합 티모신 알파-1 효능제, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제, KDM 저해제, HBV 복제 저해제, 아르기나제 저해제, 및 다른 HBV 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제107항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 아데포비어(Hepsera®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈(Truvada®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(Viread®), 엔테카비어(Baraclude®), 라미부딘(Epivir-HBV®), 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘(Tyzeka®), Clevudine®, 엠트리시타빈(Emtriva®), 페그인터페론 알파-2b(PEG-Intorn®), Multiferon®, 인터페론 알파 1b(Hapgen®), 인터페론 알파-2b(Intron A®), 페길화된 인터페론 알파-2a(Pegasys®), 인터페론 알파-n1(Humoferon®), 리바비린, 인터페론 베타-1a(Avonex®), 비오페론, 인가론, 인뮤태그(Inferon), 알제론, 로페론-A, 올리고티드, 주텍트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b(Axxo), 알파페론, 인터페론 알파-2b, 페론, 인터페론-알파 2(CJ), 베박, 라페로눔, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 레알디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 페그인터페론 알파-2b, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 우리프론, 인터페론 알파-2b, 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2(IL-2), 재조합 인간 인터류킨-2(Shenzhen Neptunus), 레이페론, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론 및 셀모류킨으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제107항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 엔테카비어, 아데포비어, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제107항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 및 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 약물 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 결정 형태 또는 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항의 약학 조성물.
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