KR20100121657A - Ｊａｋ 억제제로서의 아제티딘 및 시클로부탄 유도체 - Google Patents

Ｊａｋ 억제제로서의 아제티딘 및 시클로부탄 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명의 방법은 인간 및 다양한 종의 동물에 대하여 선택된 민족식물학적 물질로 시험관내 간, 장내 및/또는 형질발현 효소 분석을 수행하여 일련의 화학종, 예컨대 인간 및 동물에 대한 대사산물을 생성하는 단계를 포함한다. 이어서, 인간 시험관내 연구로부터 얻은 화학종과 동물 시험관내 연구로부터 얻은 화학종 사이에서 비교를 실시하여 가장 가까운 쌍을 결정한다. 이어서, 가장 가까운 쌍을 갖는 동물을 생체내 연구에 사용한다. 동물 생체내 결과와 인간 생체내 결과 사이에 쌍이 존재할 경우, 쌍을 이룬 화학종을 분리하거나 합성하고, 이어서 쌍을 이룬 화학종의 치료 약물로서의 적합성을 결정하기 위해 테스트한다.

Description

ＪＡＫ 억제제로서의 아제티딘 및 시클로부탄 유도체 {AZETIDINE AND CYCLOBUTANE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS}
본 발명은 예를 들면 암뿐만 아니라 염증 및 자가면역 질환을 비롯한 JAK 관련 질병을 치료하는데 유용한 JAK 억제제인 아제티딘 및 시클로부탄 유도체, 그리고 그의 조성물과 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제(PK)는 특히 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 발생, 신혈관형성, 조직 보수 및 재생을 비롯한 다양하고 중요한 생물학적 과정을 조절하는 일단의 효소이다. 단백질 키나제는 단백질(또는 기질)의 포스포릴화에 촉매 작용을 함으로써 그 생물학적 기능을 발휘하고, 이로써 다양한 생물학적 맥락에서 기질의 세포 활성을 조정한다. 정상의 조직/기관에서의 기능 이외에도, 많은 단백질 키나제는 암을 비롯한 인체 질병의 숙주에서 보다 특수한 역할도 한다. 단백질 키나제의 하위집단(종양 단백질 키나제로도 언급함)은, 조절되지 않을 경우에, 종양 형성 및 성장을 유발하고, 또한 종양의 지속 및 진행에도 기여한다. 따라서, 종양 단백질 키나제는 암 조정 및 약물 개발에 대한 가장 크고 가장 관심이 가는 단백질 표적의 군중 하나를 대표한다.
야누스 키나제(Janus Kinase, JAK) 부류는 면역 반응에 관여하는 세포의 증식 및 작용의 시토킨 의존적 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. 현재, 다음과 같은 4종의 포유류 JAK 부류 구성원이 알려져 있다: JAK1(야누스 키나제-1으로도 알려짐), JAK-2(야누스 키나제-2로도 알려짐), JAK3(야누스 키나제, 백혈구; JAKL; L-JAK 및 야누스 키나제-3으로도 알려짐) 및 TYK2(단백질-티로신 키나제 2로도 알려짐). JAK 단백질의 크기는 120 kDa 내지 140 kDa 범위이며, 7개의 보존된 JAK 상동성(JH) 도메인을 포함하며, 이중 하나는 기능성 촉매 키나제 도메인이고, 다른 하나는 잠재적으로 조절 기능을 하고/하거나 STAT에 대한 도킹(docking) 부위로서 기능할 수 있는 슈도키나제 도메인이다.
JAK 키나제의 수준에서 신호 형질도입을 차단하는 것은, 예컨대 염증성 질환, 자가면역 질환, 골수증식성 질환, 및 인체의 암에 대한 치료법의 개발에 대한 가능성을 갖는다. 또한, JAK 키나제를 억제하는 것도 건선 및 피부 감작과 같은 피부 면역 질환에 걸린 환자에서 치료학적으로 유리한 효과를 가질 것으로 생각된다. 따라서, 야누스 키나제 또는 관련 키나제에 대한 억제제들을 광범위하게 찾고 있으며, 몇가지 특허 공보들은 유효한 부류의 화합물들을 보고하고 있다. 예를 들면, 일부의 JAK 억제제, 예를 들면 피롤로피리딘 및 피롤로피리미딘이 2006년 12월 12일자 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제 11/637,545호에 보고되어 있다.
따라서, 암 및 기타 질환을 치료하기 위한 신규의 보다 효과적인 의약품을 개발하기 위해 야누스 키나제와 같은 키나제를 억제하는 신규의 개선된 억제제에 대한 필요성이 계속되고 있다. 본 발명의 화합물 및 방법은 이와 같은 필요성 및 다른 목적에 부합하는 것이다.
본 발명은 구체적으로 하기 화학식 I, II, III 및 IV로 표시되는 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다(화합물의 구성원은 이하에 정의한 바와 같다):
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
[화학식 IV]
Figure pct00004
또한, 본 발명은 상기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료상 유효량의 상기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여함으로써 이하에 기재한 다양한 JAK 관련 질병 및 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료에 유용한, 상기 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료에 사용되는 약제를 제조하기 위한 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
이외에도, 본 발명은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 구체적으로 하기 화학식 I로 표시되는 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서, L은 SO2 또는 CO이고;
R1은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 인돌릴, NR2R3, 또는 OR4이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 F, CN 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2와 R3는 독립적으로 H, C1 -4 알킬 및 페닐로부터 선택되며;
R4는 C1 -6 알킬, 페닐 또는 벤질이다.
일부의 실시양태에서, L이 SO2일 경우, R1은 OR4 이외의 것이다.
일부의 실시양태에서, L이 SO2일 경우, R1은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 NR2R3이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 F 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부의 실시양태에서, L이 CO일 경우, R1은 C3 -7 시클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 인돌릴, NR2R3 또는 OR4이고, 상기 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 CN 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부의 실시양태에서, L은 SO2이다.
일부의 실시양태에서, L은 CO이다.
일부의 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 2-메틸프로프-1-일, 1-메틸프로프-1-일이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 치환된다.
일부의 실시양태에서, R1은 C1 -4 알킬이다.
일부의 실시양태에서, R1은 에틸이다.
일부의 실시양태에서, R1은 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬이다.
일부의 실시양태에서, R1은 F, 메틸 또는 CN에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
일부의 실시양태에서, R1은 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴이고, 이들은 각각 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부의 실시양태에서, R1은 피리디닐이다.
일부의 실시양태에서, R1은 NR2R3 또는 OR4이다.
일부의 실시양태에서, L은 SO2이고 R1은 C1 -6 알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00006
상기 식에서, R5와 R6는 독립적으로 H, F, CN, OH, C1 -4 알킬, 벤질옥시, C2 -8 디알킬아미노술포닐 및 5원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 알킬은 F, OH, CN 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 5원 헤테로아릴은 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부의 실시양태에서, R5와 R6중 하나가 OH일 경우, R5와 R6중 다른 하나는 CN 또는 F 이외의 것이다.
일부의 실시양태에서, R5와 R6중 하나는 H이고, 다른 하나는 H, F, CN, OH, C1-4 알킬, 벤질옥시, C2 -8 디알킬아미노술포닐 및 5원 헤테로아릴이고, 상기 알킬은 F, OH, CN 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 5원 헤테로아릴은 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부의 실시양태에서, R5와 R6는 H, F, CN, OH 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부의 실시양태에서, R5와 R6는 H 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 III 또는 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00007
[화학식 IV]
Figure pct00008
상기 식들에서, L은 SO2 또는 CO이고;
R1은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 인돌릴, NR2R3, 또는 OR4이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 F, CN 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R2와 R3은 H, C1 -4 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1 -6 알킬, 페닐, 또는 벤질이며;
여기서 L이 SO2일 경우, R1 은 OR4 이외의 것이다.
일부의 실시양태에서, L은 SO2이다.
일부의 실시양태에서, L은 CO이다.
일부의 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 2-메틸프로프-1-일, 1-메틸프로프-1-일이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 치환된다.
일부의 실시양태에서, R1은 C1 -4 알킬이다.
일부의 실시양태에서, R1은 에틸이다.
일부의 실시양태에서, R1은 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬이다.
일부의 실시양태에서, R1은 F, 메틸 또는 CN에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
일부의 실시양태에서, R1은 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴이고, 이들은 각각 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부의 실시양태에서, R1은 피리디닐이다.
일부의 실시양태에서, R1은 NR2R3 또는 OR4이다.
일부의 실시양태에서, L은 SO2이고 R1은 C1 -6 알킬이다.
본 명세서의 여러 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기들은 그룹별로 또는 범위별로 개시하였다. 본 발명에는 이와 같은 그룹 및 범위에 속하는 구성원들의 각각의 모든 하위조합들도 포함된다. 예를 들면, 용어 "C1 -6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 기재한 것과 같은 의도에서 사용한 것이다.
명료한 기재를 위해 별도의 실시양태의 개념을 기재한 본 발명의 몇 가지 특징들이 단일의 실시양태에 함께 제공될 수 있다는 것도 알아야 한다. 역으로, 간단한 기재를 위해 단일의 실시양태의 개념으로 기재한 본 발명의 다양한 특징들은 별도로 또는 적당한 하위조합으로 제공될 수 있다는 것도 알아야 한다.
본 명세서에 사용한 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄인 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 알킬기의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸), 펜틸(예: n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸) 등을 들 수 있다. 알킬기는 1 내지 약 20개, 2 내지 약 20개, 1 내지 약 10개, 1 내지 약 8개, 1 내지 약 6개, 1 내지 약 4개 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 여기서, 연결 알킬기는 "알킬렌"으로 언급한다.
본 명세서에서, 용어 "시클로알킬"은 고리를 이룬 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함하는 비방향족 시클릭 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예: 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 기 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 시클로알킬기의 고리 형성 탄소 원자는 옥소 또는 술피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 또한, 시클로알킬기는 시클로알킬리덴을 포함할 수 있다. 시클로알킬기의 예로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등을 들 수 있다. 일부의 실시양태에서, 시클로알킬기는 시클로프로필이다. 시클로알킬의 정의에는, 시클로알킬 고리에 융합된(즉, 시클로알킬 고리와 공통된 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 가진 부분들, 예를 들면 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체도 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 시클로알킬기는 융합된 방향족 고리의 고리 형성 원자를 비롯한 임의의 고리 형성 원자를 통해서 결합될 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "헤테로아릴"은 황, 산소 또는 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클을 말한다. 헤테로아릴기에는 모노시클릭 및 폴리시클릭(예: 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 시스템이 포함된다. 헤테로아릴기의 예로서는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아조릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카르바놀릴, 벤즈아미다졸릴, 인돌리닐 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리디닐이다. 일부의 실시양태에서, 헤테로아릴은 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 이속사졸릴이다. 일부의 실시양태에서, 헤테로아릴은 인돌릴이다. 일부의 실시양태에서, 헤테로아릴 부분내의 임의의 고리 형성 N 원자는 옥소에 의해 치환될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖고, 다른 실시양태에서는 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부의 실시양태에서, 헤테로아릴기는 3 내지 약 14개, 4 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5 내지 6개의 고리 형성 원자를 갖는다. 일부의 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용한 용어 "벤질옥시"는 -O-벤질을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "디알킬아미노술포닐"은 -SO2-N(알킬)2를 의미한다.
본 발명의 화합물은 비대칭(예컨대, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대 에난티오머 및 부분입체이성질체도 특별한 언급이 없는 한 본 발명의 화합물에 포함된다. 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성인 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 당분야에 잘 알려져 있으며, 그 예로는 라세미 혼합물을 분리하는 방법 또는 입체선택적 합성 방법을 들 수 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 여러 가지 기하 이성질체도 본 발명의 화합물에 존재할 수 있으며, 이와 같은 모든 안전한 이성질체도 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 존재하며, 이들은 이성질체들의 혼합물로서 또는 별개의 이성질체 형태로서 분리시킬 수 있다. 입체 이성질 현상 또는 기하 이성질 현상이 가능한 화합물을 특별한 R/S 또는 시스/트랜스 형태에 대한 언급 없이 그 구조 또는 명칭으로 기재한 경우, 이것은 모든 이성질체들이 포함된다는 것을 의미하는 것이다.
화합물의 라세미 혼합물의 분리는 당분야에 알려진 여러 가지 방법들중 어느 하나에 의해 수행할 수 있다. 그러한 방법의 일례로는 광학 활성인 염 형성 유기산인 키랄 분리용 산을 사용하는 분별 재결정화 방법을 들 수 있다. 분별 재결정화 방법에 적합한 분리제의 예로서는, 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델린산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학 활성 캄포술폰산, 예컨대 β-캄포술폰산의 D 및 L 형태를 들 수 있다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분리제로서는, 입체이성질체 면에서 순수한 형태의 α-메틸벤질아민(예: S 및 R형태, 또는 부분입체 이성질체 면에서 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노시클로헥산 등을 들 수 있다.
또한, 라세미 혼합물의 분리는 광학 활성인 분리제(예: 디니트로벤조일페닐글리신)으로 충전된 컬럼상에서 용출에 의해 수행할 수 있다. 적당한 용출 용매 조성물은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 혼합물은 호변이성질체 형태도 포함한다. 호변이성질체는 단일 결합이 양성자의 동시 이동과 함께 인접한 이중 결합과 교환됨으로써 형성되는 것이다. 호변이성질체 형태로는, 동일한 실험식과 총 하전을 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 들 수 있다. 양성자성 호변이성질체의 예로서는, 케톤-엔올 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로시클릭 시스템의 두 가지 이상의 위치를 점유할 수 있는 환형 형태, 예컨대 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 들 수 있다. 호변이성질체 형태는 평형 상태로 존재하거나, 적절한 치환을 통해서 입체적으로 한 형태에 고정시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 수화물과 용매화물, 및 무수 형태 및 비용매화된 형태를 포함한다.
본 명세서에 사용한 용어 "화합물"은 도시한 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 의미로 사용된 것이다.
모든 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께 존재하거나(예: 수화물 및 용매화물), 분리될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 모든 원자의 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자번호는 동일하지만 질량수가 다른 원자들을 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소와 중수소를 포함한다.
일부의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 그의 염은 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된다"라는 표현은 당해 화합물이 그것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적인 분리는 예컨대 본 발명의 화합물이 농후한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 발명의 화합물 또는 그의 염 약 50 중량％ 이상, 약 60 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 약 97 중량％ 이상, 또는 약 99 중량％ 이상을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 분리하는 방법은 당분야에서 통상적인 방법이다.
"제약상 허용되는"이라는 표현은 본 명세서에서 건전한 의료적 판단의 범위내에서, 합당한 이익/위험 비율에 상응하도록, 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증이 없이 인체 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 제형을 언급한 것이다.
본 명세서에 사용한 "주위 온도" 및 "실온"이라는 표현은 당분야에 잘 알려진 것이며, 일반적으로, 대략 반응을 수행하는 실내 온도인 반응 온도와 같은 온도, 예를 들면 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 명세서에 사용한 "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 존재하는 산 또는 염기 부분을 그 염 형태로 전환시킴으로써 모체 화합물을 개질한, 본 발명의 화합물의 유도체를 언급한 것이다. 제약상 허용되는 염의 예로서는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 산 또는 유기 산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 염 또는 유기 염 등을 들 수 있다. 본 발명의 제약상 허용되는 염에는, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모체 화합물의 통상의 비독성 염이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모체 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이와 같은 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학 양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 수중에서 또는 유기 용매중에서, 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중에서(일반적으로는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴(ACN) 등의 비수성 매체가 바람직함) 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적당한 염의 목록을 예컨대 본 명세서에 각각 그 자체로 참고 인용한 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾아볼 수 있다.
합성
본 발명의 화합물(그의 염 포함)은 공지의 유기 합성 기법을 사용해서 제조할 수 있으며, 여러 가지 가능한 합성 경로중 어느 것에 의해서도 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 숙련된 업자들에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적당한 용매중에서 수행할 수 있다. 적당한 용매는 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과, 반응을 수행하는 온도에서, 예를 들면 용매의 어는점부터 용매의 비등점까지의 범위일 수 있는 온도에서, 실질적으로 비반응성인 것일 수 있다. 주어진 반응은 한 용매중에서, 또는 1종 초과의 용매의 혼합물중에서 수행할 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 다양한 화학 기들의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학이론에 대해서는, 예컨대 본 명세서에 그 자체로 참고 인용한 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]을 참조할 수 있다.
당분야에 알려진 적당한 방법에 따라서 반응을 모니터할 수 있다. 예를 들면, 생성물의 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵자기 공명 분광분석(예: 1H 또는 13C), 적외선 분광분석, 분광광도분석(예: UV-가시광선), 질량 분석, 또는 크로마토그래피 방법, 예를 들면 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터할 수 있다.
본 발명은 하기 반응식 1, 2 및 3에 도시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 반응식 1의 단계 (i)에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물을 그것의 R7 부분이 제거되도록 처리하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00009
상기 식에서, L은 SO2 또는 CO이고;
R1은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 인돌릴, NR2R3, 또는 OR4이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 F, CN 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2와 R3는 독립적으로 H, C1 -4 알킬 및 페닐로부터 선택되며;
R4는 C1 -6 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R7은 보호기이며,
이때 L이 SO2인 경우, R1은 OR4 이외의 것이다.
적절한 R7 보호기로서는, 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons; New Jersey, pages 696-887 (및 특히 pages 872-887)(2007)]에 설명된 아민에 대한 보호기를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, R7 기에 대한 보호기는 하기 반응식 2의 단계 (vi)에서 R10 보호기를 제거하기 위한 조건에 대해 안정한 보호기이다. 일부의 실시양태에서, R7 기에 대한 보호기는 반응식 1의 단계 (iv)에서 R9 보호기를 제거하기 위한 조건에 대해 안정한 보호기이다. 일부의 실시양태에서, R7은 실온 산성 조건에 내성을 갖는 기이다. 일부의 실시양태에서, R7은 실온에서, 약 10℃ 내지 약 40℃의 온도하에, 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도하에, 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도하에 1 내지 5N 염산에서 제거되지 않는 기이다. 일부의 실시양태에서, R7은 벤질옥시카르보닐(Cbz), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐(Teoc), 2-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)에톡시카르보닐(Tsc), tert-부톡시카르보닐(BOC), 1-아다만틸옥시카르보닐(Adoc), 2-아다만틸카르보닐(2-Adoc), 2,4-디메틸펜트-3-일옥시카르보닐(Doc), 시클로헥실옥시카르보닐(Hoc), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(TcBOC), 비닐, 2-클로로에틸, 2-페닐술포닐에틸, 알릴, 벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 디페닐-4-피리딜메틸, N',N'-디메틸히드라지닐, 메톡시메틸, tert-부톡시메틸(Bum), 벤질옥시메틸(BOM), 또는 2-테트라히드로피라닐(THP)이다. 일부의 실시양태에서, R7은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)이다. 일부의 실시양태에서, R7은 N-피발로일옥시메틸(POM)이다.
화학식 Ia의 화합물의 R7 기를 제거하는 처리는 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons; New Jersey, pages 696-887 (및 특히 pages 872-887)(2007)]에 개시된 것들과 같은, 아민에 대한 특정한 보호기의 제거를 위한 것으로 당분야에 알려진 방법에 의해 수행할 수 있다. 예를 들면, 일부의 실시양태에서, R7 기는 플루오라이드 이온으로 처리함으로써(예: 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리), 염산, 피리디늄 p-톨루엔술폰산(PPTS), 또는 루이스산(예: 리튬 테트라플루오로보레이트)로 처리함으로써 제거된다. 일부의 실시양태에서, 이와 같은 처리는 리튬 테트라플루오로보레이트로 처리한 후에, 수산화암모늄으로 처리하는 것을 포함한다(예: R7이 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸인 경우). 일부의 실시양태에서, 이와 같은 처리는 염기로 처리하는 것을 포함한다(예: R7이 N-피발로일옥시메틸인 경우). 일부의 실시양태에서, 상기 염기는 알칼리 금속 수산화물이다. 일부의 실시양태에서, 상기 염기는 수산화나트륨이다. 일부의 실시양태에서, 이와 같은 처리는 메탄올 또는 물과 같은 용매중에서 수산화나트륨 또는 암모니아로 처리하는 것을 포함한다.
일부의 실시양태에서, SEM-보호기를 제거하기 위해서, 온화한 2단계 절차를 사용한다. SEM으로 보호된 화학식 Ia의 기질을 주위 온도 또는 고온하에(일부의 실시양태에서는 대략 80℃하에) 수성 아세토니트릴중에서 10 내지 20 시간 동안 리튬 테트라플루오로보레이트(LiBF4) 또는 트리플루오로보레이트 에테레이트로 처리한다. 이어서, 수득한 상응하는 히드록시메틸 중간체를 실온에서 수성 수산화암모늄(NH4OH)으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부의 실시양태에서, POM 탈보호를 위해서, 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화리튬(LiOH) 수용액을 사용한다. 따라서, 화학식 Ia의 화합물의 POM 보호된 화합물의 현탁액을 실온에서 2 내지 3 시간 동안 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 전형적인 산-염기 처리 절차 이후에 화학식 I의 목적 생성물을 얻을 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00010
[반응식 2]
Figure pct00011
단계(ii)에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물을 하기 화학식 Ic의 화합물과 반응시켜서 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00012
[화학식 Ic]
Figure pct00013
반응식 1의 단계 (ii)는 화학식 Ib의 화합물과 화학식 Ic의 화합물 사이의 마이클 부가(Michael addition) 반응이다. 마이클 부가반응은 마이클 부가반응 촉매, 예컨대 염기에 의해 촉진될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 마이클 부가반응 촉매는 테트라알킬암모늄 할라이드, 테트라알킬암모늄 히드록사이드, 구아니딘, 아미딘, 수산화물, 알콕사이드, 실리케이트, 알칼리 금속 인산염, 산화물, 3급 아민, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 인산수소염, 포스핀 또는 카르복실산의 알칼리 금속염이다. 일부의 실시양태에서, 마이클 부가반응 촉매는 테트라메틸 구아니딘, 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔, 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로(2.2.2)옥탄, tert-부틸암모늄 히드록사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 트리칼륨 포스페이트, 나트륨 실리케이트, 산화칼슘, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산수소칼륨, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀, 아세트산칼륨 또는 칼륨 아크릴레이트이다. 일부의 실시양태에서, 마이클 부가반응 촉매는 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔(DBU)이다. 일부의 실시양태에서, 화학양론적 양 또는 촉매량의 염기를 사용해서 마이클 부가반응을 촉진한다.
일부의 실시양태에서, 반응은 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 디메틸아세트아미드중에서, 실온하에 2 내지 6 시간 동안 수행한다. 최적화된 반응 조건하에서, 소정의 마이클 부가생성물인 화학식 Ia의 화합물을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있다.
다른 방법으로서, 화학식 Ia의 화합물은 반응식 1의 단계 (iii)에 나타낸 과정에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물과 화학식 R8-L-R1(식중, R8은 이탈기임)의 화합물을 반응시켜서 화학식 Ia의 화합물을 형성시킴으로써 제조된다:
[화학식 Id]
Figure pct00014
일부의 실시양태에서, R8은 당분야에 알려진 좋은 이탈기이다. 일부의 실시양태에서, R8은 할로겐 또는 C1 -4 알콕시이다. 일부의 실시양태에서, R8은 클로로이다.
일부의 실시양태에서, 화학식 Id의 화합물과 화학식 R8-L-R1의 화합물과의 반응은 염기의 존재하에서 수행한다. 일부의 실시양태에서, 염기는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등이다. 일부의 실시양태에서, 염기는 디이소프로필에틸아민이다.
반응식 1의 단계 (iv)에서, 화학식 Id의 화합물은 하기 화학식 Ie의 화합물을 R9 기가 제거되도록 처리하여 화학식 Id의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
[화학식 Ie]
Figure pct00015
상기 식에서, R9는 보호기이다.
적절한 R9 보호기로서는, 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons; New Jersey, pages 696-887 (및 특히 pages 872-887)(2007)]에 설명된 아민에 대한 보호기들을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. R9는 R7 보호기를 치환하지 않는 조건하에서 선택적으로 제거될 수 있는 보호기이다. 일부의 실시양태에서, R9는 산성 조건하에 실온에서, 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도에서, 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제거될 수 있는 보호기이다. 일부의 실시양태에서, R9는 C1 -6 알콕시카르보닐이다. 일부의 실시양태에서, R9는 tert-부톡시카르보닐이다. 본 명세서에서 사용한 용어 "알콕시카르보닐"은 화학식 -C(=O)O-알킬로 표시되는 기이다.
화학식 Ie의 화합물의 R9 기를 제거하는 처리는, 예컨대 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons; New Jersey, pages 696-887 (및 특히 pages 872-887)(2007)]에 개시된 것과 같은 아민에 대한 특정 보호기의 제거를 위한 것으로 당분야에 알려진 방법에 의해 수행할 수 있다. 적절한 처리 조건은 R7 보호기를 치환하지 않는다. 일부의 실시양태에서, 이와 같은 처리는 화학식 Ie의 화합물을 실온에서, 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도에서, 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 산성 조건하에 처리하는 것을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 화학식 Ie의 화합물의 처리는 1,4-디옥산중에서 염산으로 처리하는 것을 포함한다.
반응식 1의 단계 (v)에서, 화학식 Ia ie의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물을 하기 화학식 If의 화합물과 반응시켜서 화학식 Ie의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00016
[화학식 If]
Figure pct00017
반응식 1의 단계 (v)는 화학식 Ib의 화합물과 화학식 If의 화합물 사이의 마이클 부가반응이다. 마이클 부가반응은 마이클 부가반응 촉매, 예컨대 염기에 의해 촉진될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 마이클 부가반응 촉매는 테트라알킬암모늄 할라이드, 테트라알킬암모늄 히드록사이드, 구아니딘, 아미딘, 수산화물, 알콕사이드, 실리케이트, 알칼리 금속 인산염, 산화물, 3급 아민, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 인산수소염, 포스핀 또는 카르복실산의 알칼리 금속염이다. 일부의 실시양태에서, 마이클 부가반응 촉매는 테트라메틸 구아니딘, 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔, 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로(2.2.2)옥탄, tert-부틸암모늄 히드록사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 트리칼륨 포스페이트, 나트륨 실리케이트, 산화칼슘, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산수소칼륨, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀, 아세트산칼륨 또는 칼륨 아크릴레이트이다. 일부의 실시양태에서, 마이클 부가반응 촉매는 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔(DBU)이다. 일부의 실시양태에서, 화학양론적 양 또는 촉매량의 염기를 사용해서 마이클 부가반응을 촉진한다.
일부의 실시양태에서, 반응은 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 디메틸아세트아미드중에서, 실온하에 2 내지 6 시간 동안 수행한다. 최적화된 반응 조건하에서, 소정의 마이클 부가생성물인 화학식 Ia의 화합물을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있다.
반응식 2의 단계 (vi)에서, 화학식 Ig의 화합물은 하기 화학식 Ig의 화합물을 R10 기가 제거되도록 처리하여 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
[화학식 Ig]
Figure pct00018
상기 식에서 R10은 보호기이다.
적절한 R10 보호기로서는, 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons; New Jersey, pages 696-887 (및 특히 pages 872-887)(2007)]에 설명된 아민에 대한 보호기들을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. R10은 R7 보호기를 치환하지 않는 조건하에 선택적으로 제거될 수 있는 보호기이다. 일부의 실시양태에서, R10 은 산성 조건하에 실온에서, 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도에서, 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제거될 수 있는 보호기이다. 일부의 실시양태에서, R10은 산성 조건하에 실온에서 탈보호되는 기이다. 일부의 실시양태에서, R10은 1-(에톡시)에틸, 트리(C1-6 알킬)실릴(예: tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴), p-메톡시벤질(PMB), 트리페닐메틸(Tr), 디페닐메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸(MOM), 디에톡시메틸, 또는 tert-부틸디메틸실릴메틸이다. 일부의 실시양태에서, R10은 1-(에톡시)에틸이다.
화학식 Ig의 화합물의 R10 기가 제거되도록 처리하는 것은 예컨대 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons; New Jersey, pages 696-887 (및 특히 pages 872-887)(2007)]에 개시된 것과 같은 아민에 대한 특정 보호기의 제거를 위한 것으로 당분야에 알려진 방법에 의해 수행할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 이와 같은 처리는 화학식 Ig의 화합물을 실온에서, 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도에서, 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 산성 조건하에(예: 염산 또는 트리플루오로아세트산) 처리하는 것을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 이와 같은 처리는 화학식 Ig의 화합물을 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 약 1N 내지 약 5N 염산의 수용액으로 처리하는 것을 포함한다.
반응식 2의 단계 (vii)에서, 화학식 1g의 화합물은 하기 화학식 Ih의 화합물을 하기 화학식 Il의 화합물과 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 반응시켜서 화학식 Ig의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
[화학식 Ih]
Figure pct00019
[화학식 Il]
Figure pct00020
상기 식들에서, X는 토실레이트기, 트리플레이트기, 요오도, 클로로 또는 브로모이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이거나;
Ra와 Rb가 그들이 결합되어 있는 산소 원자 및 붕소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 C1 -4 알킬기에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
단계 (vii)는 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응이며, 이 반응은 여러 가지 팔라듐(0) 및 팔라듐(II) 촉매를 사용하여 개시할 수 있고 당분야에 알려진 조건하에서 수행할 수 있다(참조예: 본 명세서에 참고 인용한 문헌 [Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]). 일부의 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4 및 Pd(dppf)2Cl2이다. 일부의 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리(o-톨릴)포스핀)팔라듐(0)이다. 일부의 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
일부의 실시양태에서, 팔라듐 촉매 하중량은 약 1 x 10-4 내지 약 0.1 당량이다. 일부의 실시양태에서, 팔라듐 촉매 하중량은 약 0.0010 내지 약 0.0015 당량이다. 일부의 실시양태에서, 화학식 Ih의 화합물 대 화학식 Il의 화합물의 화학양론적 비율은 약 1 내지 약 1.05, 또는 약 1 내지 약 1.35이다. 일부의 실시양태에서, 단계 (vii)에 사용되는 용매는 물과 유기 용매를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 유기 용매는 1,4-디옥산, 1-부탄올, 1,2-디메톡시에탄(DME), 2-프로판올, 톨루엔 또는 에탄올, 또는 이들의 혼합물이다. 일부의 실시양태에서, 유기 용매는 1-부탄올과 DME의 혼합물을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 상기 염기는 무기 염기이다. 일부의 실시양태에서, 상기 염기는 유기 염기이다. 일부의 실시양태에서, 상기 염기는 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 탄산수소염이다. 일부의 실시양태에서, 상기 염기는 탄산칼륨(K2CO3)이다. 일부의 실시양태에서, 2 내지 5 당량의 염기(예: K2CO3)를 사용한다. 일부의 실시양태에서, 2 내지 5 당량의 염기(예: NaHCO3)를 사용한다.
일부의 실시양태에서, 스즈키 커플링 반응은 약 80 내지 약 100℃의 온도에서 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 반응은 2 내지 12 시간 동안 수행한다.
일부의 실시양태에서, Ra와 Rb는 그들이 결합된 산소 원자 및 붕소 원자와 함께
Figure pct00021
부분을 형성한다.
일부의 실시양태에서, X는 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 일부의 실시양태에서, X는 클로로이다.
반응식 2의 단계 (viii)에서, 화학식 Ih의 화합물은 하기 화학식 It의 화합물을 R7 기로 보호함으로써 제조된다:
[화학식 It]
Figure pct00022
R7 기는 전술한 바와 같이 선택된다. 일부의 실시양태에서, R7은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이다. 일부의 실시양태에서, R7은 N-피발로일옥시메틸이다.
R7 보호기의 첨가는 아민에 대한 보호기의 결합을 위한 것으로 당분야에 알려진 방법에 의해 첨가할 수 있다(상기 Wuts and Green의 문헌 참조). 예를 들면, 인돌 질소 원자는, 친전자체, 예컨대 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드(SEM-Cl) 또는 피발로일옥시메틸 클로라이드(POM-Cl)로 처리하기 전에, 유기 용매(예: THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄(DME) 또는 N,N-디메틸아세트아미드(DMAC))중에서 염기(예: 나트륨 하이드라이드(NaH))를 사용하여, 저온(예: 약 0 내지 약 5℃)에서 탈양성자화시킬 수 있다. 이어서, 이와 같이 하여 SEM- 또는 POM-보호된 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 분리시키거나, 추가로 정제하거나 정제하지 않고 후속하는 스즈키 반응을 위한 출발물질로서 동일계상에서 생성할 수 있다.
화학식 Ic의 화합물은 하기 반응식 3에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 반응식 3의 단계 (ix)에서, 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식 Ik의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재하에 화학식 R8-L-R1(식중, R8은 이탈기임)의 화합물과 반응시켜서 화학식 Ic의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
[화학식 Ik]
Figure pct00023
R8 기는 술포닐 또는 카르보닐 함유 부분을 첨가하기 위한 것으로 당분야에 알려진 적절한 이탈기일 수 있다. 일부의 실시양태에서, R8은 할로겐 또는 C1 -4 알콕시이다. 일부의 실시양태에서, R8은 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 일부의 실시양태에서, R8은 클로로이다.
일부의 실시양태에서, 상기 염기는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등이다. 일부의 실시양태에서, 염기는 디이소프로필에틸아민이다. 일부의 실시양태에서, 화학식 Ik의 화합물의 염은 염산염이다.
화학식 If의 화합물은 화학식 Ik의 화합물의 아미노기를 당분야에 알려진 방법에 의해 적절한 R9 기로 보호함으로써 제조될 수 있다(상기 Wuts and Green의 문헌 참조). 다른 방법으로, 하기 화학식 Im의 화합물을 화학식 If의 화합물 대신에 사용할 수 있다.
반응식 3의 단계 (x)에서, 화학식 Ik의 화합물은 하기 화학식 Im의 화합물을 -C(=O)OR11 부분이 제거되도록 처리하여 화학식 Ik의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
[화학식 Im]
Figure pct00024
상기 식에서 R11은 C1 -6 알콕시카르보닐이다.
일부의 실시양태에서, R11은 tert-부톡시카르보닐(BOC)이다. 일부의 실시양태에서, 화학식 Im의 화합물을 처리하는 것은 아민으로부터 알콕시카르보닐기(예: BOC기)를 제거하기 위한 것으로 당분야에 알려진 방법을 포함한다(이에 관해서는, 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons; New Jersey, pages 696-887 (및 특히 pages 872-887)(2007)]을 참조할 수 있다). 일부의 실시양태에서, 화학식 Im의 화합물을 처리하는 것은 염산 수용액으로 처리하는 것을 포함한다.
[반응식 3]
Figure pct00025
반응식 3의 단계 (xi)에서, 화학식 Im의 화합물은 화학식 In의 화합물을 시아노메틸 또는 시아노메틸 일라이드 기를 함유하는 위티그 시약과 반응시켜서 화학식 Im의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
[화학식 In]
Figure pct00026
본 명세서에서 사용한 "위티그 시약"이란 용어는 당분야에 개시된 위티그 반응, 워즈워스-에몬스(Wadsworth-Emmons) 반응, 및 호르너-위티그(Horner-Wittig) 반응에 사용되는 시약을 말한다(이에 관해서는, 본 명세서에 각각 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 4th ed., Kluwer Academic/Plenum Publishers: New York, pages 111-119 (2001)]; 및 [March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 3rd ed., John Wiley & Sons:New York, pages 845-855 (1985)]를 참조할 수 있다). 시아노메틸 또는 시아노메틸 일라이드기를 함유하는 위티그형 시약의 예로서는, 일반식 (R'O)2P(=O)-L-R1, R"3P(+)-L(-)-R1, R"2P(=O)-L-R1, 및 (R'N)2P(=O)-L-R1의 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다(식중, R'는 C1 -6 알콕시 또는 임의로 치환된 페닐이고; R"는 임의로 치환된 페닐이며; L은 CH2- 또는 -CH-이고; R1은 시아노이다). 일부의 실시양태에서, 위티그형 시약은 디에틸시아노메틸 포스페이트이다. 일부의 실시양태에서, 화학식 In의 화합물과 위티그형 시약과의 반응은 염기의 존재하에서 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 염기는 강염기이다. 일부의 실시양태에서, 상기 염기는 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 나트륨 에톡사이드, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이다. 일부의 실시양태에서, 상기 염기는 알칼리 금속 알콕사이드이다. 일부의 실시양태에서, 상기 염기는 알칼리 금속 tert-부톡사이드이다. 일부의 실시양태에서, 상기 염기는 칼륨 tert-부톡사이드이다. 일부의 실시양태에서, 화학식 In의 아제티딘 케톤을 위티그 시약으로 올레핀화하는 반응은 유기 용매, 예컨대 THF중에서, 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드의 영향하에, 약 0 내지 약 5℃의 온도에서 수행한다.
화학식 In의 아제티딘온은 문헌 [Gaertner, J. Org. Chem., 1967, 32, 2972]에 보고된 변형된 절차에 의해 제조할 수 있다(단계 (xii) 내지 (xiv) 참조). 한 실시양태에서, 화학식 Ip의 화합물로부터 친전자체, 예컨대 디-tert-부틸 디카보네이트의 존재하에 접촉 수소첨가 분해반응 조건하에서 화학식 Io의 상응하는 카르바메이트 보호된 아제티딘올을 "단일부분(one-part)"으로 형성하는 것이 다른 변형된 절차(Zhengming, Chen et al, WO 00/63168)에 비하여 보호된 아제티딘올을 제조하는 공정을 간소화시킨다. TEMPO 촉매를 이용하여 화학식 Io의 보호된 아제티딘올을 상응하는 화학식 In의 케톤으로 산화시키는 반응은 온화한 반응 조건하에 거의 정량적인 수율을 제공한다. 2작용기 화합물로서, 화학식 Io의 N-보호된 아제티딘온은 복잡한 유기 분자를 제조하는데 있어서 매우 유용한 합성 중간체이다.
따라서, 반응식 3의 단계 (xii)에서, 화학식 In의 화합물은 화학식 Io의 화합물을 산화제 성분으로 처리하여 화학식 In의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
[화학식 Io]
Figure pct00027
본 명세서에서 사용한 용어 "산화제 성분"은 2급 알코올을 케톤으로 산화시키기 위한 것으로 당분야에 알려진 1종 이상의 산화제를 말한다(이에 관해서는 본 명세서에 그 자체로 참고 인용한 문헌 [Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 4th ed., Kluwer Academic/Plenum Publishers:New York, pages 747-757]을 참조할 수 있다). 일부의 실시양태에서, 상기 산화제 성분은 전이 금속 산화제를 포함하고, 그 예로는 크롬(VI) 시약(예: 콜린스(Collins) 시약, 피리디늄 디크로메이트(PDC), 또는 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)), 과망간산칼륨, 이산화망간(IV), 루테늄(II) 시약(예: RuCl2(p-시멘)2), 사산화루테늄, 또는 이산화망간(IV), 루테늄(II) 시약 및 벤조퀴논의 혼합물; DMSO 및 친전자성 시약, 예컨대 카르보디이미드 시약(예: 디시클로헥실카르보디이미드), 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산, 옥살릴 클로라이드, 또는 삼산화황; 디메틸술파이드 및 N-클로로숙신이미드; DMSO 및 염소; 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 시약을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 상기 산화제 성분은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO) 및 화학양론적 산화제(예: 차아염소산나트륨 또는 N-클로로숙신이미드(NCS))를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 산화제 성분은 TEMPO 및 차아염소산나트륨을 포함한다.
반응식 3의 단계 (xiii)에서, 화학식 Io의 화합물은 하기 화학식 Ip의 화합물을 하기 화학식 Iq의 화합물과 촉매 수소첨가반응 조건하에서 반응시켜 화학식 Io의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
[화학식 Ip]
Figure pct00028
[화학식 Iq]
Figure pct00029
일부의 실시양태에서, 상기 촉매 수소첨가반응 조건은 수소 가스 및 탄소상 팔라듐 촉매를 포함한다.
반응식 3의 단계 (xiv)에서, 화학식 Ip의 화합물은 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(a) 하기 화학식 Ir의 화합물을 하기 화학식 Is의 화합물과 반응시켜서 화학식 Ip의 화합물의 할라이드 염을 형성하는 단계; 및
(b) 화학식 Ip의 화합물의 염을 염기로 처리하여 화학식 Ip의 화합물을 형성하는 단계.
[화학식 Ir]
Figure pct00030
[화학식 Is]
Figure pct00031
상기 식에서 X1은 할로겐이다.
일부의 실시양태에서, X1은 클로로이다.
또한, 본 발명은 하기 단계 (a) 내지 (d)를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 Ih의 화합물과 식
Figure pct00032
의 화합물을, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 탄산수소염 염기의 존재하에 반응시켜서 하기 화학식 Ig의 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 Ih]
Figure pct00033
[화학식 Ig]
Figure pct00034
(b) 화학식 Ig의 화합물을 R10 기가 제거되도록 처리하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 Ib]
Figure pct00035
(c) 화학식 Ib의 화합물과 하기 화학식 Ic의 화합물을, 촉매량 또는 화학양론적 양의 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔의 존재하에 반응시켜서 하기 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 Ic]
Figure pct00036
[화학식 Ia]
Figure pct00037
(d) 화학식 Ia의 화합물을 R7 부분이 제거되도록 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 I]
Figure pct00038
상기 식에서 L은 SO2이고;
R1은 C1 -6 알킬이며;
R7은 2-(트리메틸실릴)에톡시에틸 또는 2-피발로일옥시메틸이고;
R10은 1-(에톡시)에틸이며;
X는 클로로이다.
또한, 본 발명은 하기 단계 (a) 내지 (f)를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 Ih의 화합물과 식
Figure pct00039
의 화합물을, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 알칼리 금속 탄산염 염기의 존재하에 반응시켜서 하기 화학식 Ig의 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 Ih]
Figure pct00040
[화학식 Ig]
Figure pct00041
(b) 화학식 Ig의 화합물을 R10 기가 제거되도록 처리하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 Ib]
Figure pct00042
(c) 화학식 Ib의 화합물과 하기 화학식 If의 화합물을 촉매량 또는 화학양론적 양의 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔의 존재하에 반응시켜서 하기 화학식 Ie의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 Ib]
Figure pct00043
[화학식 If]
Figure pct00044
[화학식 Ie]
Figure pct00045
(d) 화학식 Ie의 화합물을 R9 기가 제거되도록 처리함으로써 하기 화학식 Id의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 Id]
Figure pct00046
(e) 화학식 Id의 화합물을 식 R8-L-R1의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 Ia]
Figure pct00047
(f) 화학식 Ia의 화합물을 그것의 R7 부분이 제거되도록 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 I]
Figure pct00048
상기 식에서 L은 SO2이고;
R1은 C1 -6 알킬이며;
R7은 2-(트리메틸실릴)에톡시에틸 또는 2-피발로일옥시메틸이고;
R8은 클로로이며;
R9는 tert-부톡시카르보닐이고;
R10은 1-(에톡시)에틸이며;
X는 클로로이다.
상기 방법들을 사용하여 본 발명의 실시양태에 개시된 화합물들, 이들의 혼합물, 또는 실시예들의 화합물중 어느 것이라도 제조할 수가 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법 등을 각각 조합한 방법들도 제공한다. 이외에도, 본 발명은 상기 중간체들 또는 그의 염들을 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 방법들에 의해 제조된 화학식 I의 화합물 또는 그의 혼합물은 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴이다. 또한, 본 발명은 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴을 제조하기 위한, 상응하는 화학식 Ia, Ib, Ic 등의 각 중간체를 제공한다.
일부의 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 인산과 반응시켜서 인산염을 형성하는 것을 더 포함한다. 화학식 I의 화합물의 인산염은 에탄올(EtOH)과 같은 유기 용매중의 상응하는 유리 염기의 용액을 에탄올과 같은 유기 용매중의 인산 용액으로, 실온하에 또는 고온(예: 약 60 내지 약 70℃)하에 처리함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 미정제 인산염을 유기 용매 또는 혼합 유기 용매계중에서 재결정화 또는 재슬러리화하여 더 정제할 수 있다.
일부의 실시양태에서, 상기 방법에 의해 제조된 화합물은 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 염산염이다.
일부의 실시양태에서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 하기 실시예 부분에 설명한 합성 절차에 따라서 제조할 수 있다.
방법
본 발명의 화합물은 1종 이상의 야누스 키나제(JAK)의 활성을 조절할 수 있다. 용어 "조절한다"는 1종 이상의 JAK 부류의 키나제의 활성을 증가 또는 감소시킬 수 있는 능력을 언급한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은, JAK와 본 발명의 화합물 또는 조성물 1종 이상을 접촉시킴으로써 JAK를 조절하는 방법에 사용될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 JAK의 억제제로서 작용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 조절에 유효한 양의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 투여함으로써 수용체의 조절을 필요로 하는 개체에 있어서 JAK의 활성을 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 결합 및/또는 조절하는 JAK는 JAK 부류중 임의의 구성원을 포함한다. 일부의 실시양태에서, JAK는 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2이다. 일부의 실시양태에서, JAK는 JAK1 또는 JAK2이다. 일부의 실시양태에서, JAK는 JAK2이다. 일부의 실시양태에서, JAK는 JAK3이다.
본 발명의 다른 측면은 JAK 관련 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료상 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여함으로써, 상기 개체(예: 환자)에서 JAK 관련 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. JAK 관련 질병으로서는, JAK의 형질발현 또는 활성, 예를 들면 과형질발현 및/또는 비정상적인 활성도와 직접 또는 간접적으로 연관된 질병, 질환 또는 증상을 들 수 있다. 또한, JAK 관련 질병으로는, JAK 활성을 조절함으로써 예방, 경감 또는 치유될 수 있는 질병, 질환 또는 증상을 들 수 있다.
JAK 관련 질병의 예로서는, 면역계 관련 질병, 예를 들면 기관 이식 거부반응(예: 이식거절반응 및 이식편대숙주반응)을 들 수 있다.
JAK 관련 질병의 또 다른 예로서는, 자가면역 질병, 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 연소성 관절염, 건선성 관절염, I형 당뇨병, 루푸스, 건선, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 중증근무력증, 면역글로불린 신증, 자가면역 갑상선 질환 등을 들 수 있다. 일부의 실시양태에서, 자가면역 질병은 자가면역 수포성 피부 질환, 예컨대 심상성천포창(PV) 또는 수포성 유천포창(BP)이다.
JAK 관련 질병의 또 다른 예로서는, 알레르기 증상, 예컨대 천식, 음식 알레르기, 아토피 피부염 및 비염을 들 수 있다. JAK 관련 질병의 또 다른 예로서는, 바이러스 질병, 예컨대 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr Virus, EBV), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 바리셀라-조스터 바이러스(Varicella-Zoster Virus, VZV) 및 인간 유두종 바이러스(Human Papilloma Virus, HPV)를 들 수 있다.
JAK 관련 질병 또는 증상의 또 다른 예로서는, 피부 질환, 예컨대 건선(예: 심상성 건선), 아토피 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예: 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염)을 들 수 있다. 예를 들면, 몇 가지 의약품을 비롯한 특정의 물질은 국소 도포되었을 때 피부 감작을 유발할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 JAK 억제제를 원하지 않는 감작을 유발할 수 있는 약제와 함께 동시 투여하거나 순차적으로 투여하는 것이 이와 같은 원치 않는 감작 또는 피부염을 치료하는데 도움이 될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 이러한 피부 질환은 본 발명의 1종 이상의 JAK 억제제를 국소 투여함으로써 치료된다.
또 다른 실시양태에서, JAK 관련 질병은 고형 종양을 특징으로 하는 암(예: 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교아종, 카포시 육종, 캐슬만(Castleman)병, 흑색종), 혈액암(예: 림프종, 백혈병, 예컨대 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 다발성 골수종), 및 피부암, 예컨대 피부 T세포 림프종(CTCL) 및 피부 B세포 림프종을 들 수 있다. 피부 T세포 림프종의 예로서는 세저리(Sezary) 증후군 및 균상식육종을 들 수 있다.
JAK 관련 질병의 또 다른 예로는, 돌연변이 JAK2, 예를 들면 슈도키나제 도메인에 하나 이상의 변이를 갖는 것들(예: JAK2V617F)의 형질발현을 특징으로 하는 질병을 들 수 있다.
또한, JAK 관련 질병으로서는, 골수증식성 질환(MPD), 예컨대 진성적혈구증가증(PV), 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유화증(MMM), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 과호산구 증후군(HES), 전신성 비만 세포 질환(SMCD) 등을 들 수 있다. 일부의 실시양태에서, 골수증식성 질환은 원발성 골수섬유화증(PMF) 또는 후발성 진성적혈구증가증/혈소판증가증 골수섬유화증(Post-PV/ET MF)이다.
또 다른 JAK 관련 질병으로서는, 염증 및 염증성 질병을 들 수 있다. 염증성 질병의 예로서는, 눈의 염증성 질병(예: 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염 또는 관련 질병), 호흡관의 염증성 질병(예: 코 및 부비동을 포함한 상부 호흡관, 예컨대 비염 또는 부비동염, 또는 기관지, 만성 폐색성 폐 질환 등을 비롯한 하부 호흡관의 질병), 염증성 근병증, 예컨대 심근염 및 기타 염증성 질병을 들 수 있다.
이외에도, 본 발명의 JAK 억제제는 허혈 재관류 손상 또는 졸중 또는 심장 정지와 같은 염증성 허혈 사례와 관련된 질병 또는 증상을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 본 발명의 JAK 억제제는 암으로부터 유발되거나 암과 관련된 것과 같은 식욕부진, 악액질 또는 피로를 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 이외에도, 본 발명의 JAK 억제제는 협착증, 경피성 피부염 또는 섬유증을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 JAK 억제제는 저산소증 또는 성상교세포증, 예컨대 당뇨병성 망막증, 암 또는 신경퇴화와 관련된 증상을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 이에 관해서는 문헌 [Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36] 및 [Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19): 19936-47. Epub 2004 Mar 2]을 참조할 수 있다. 본 발명의 JAK 억제제는 알츠하이머병을 치료하는 데에도 사용될 수 있다.
본 발명의 JAK 억제제는 다른 염증성 질환, 예컨대 전신성 염증성 반응 증후군(SIRS) 및 패혈증 쇼크를 치료하는 데에도 사용될 수 있다.
본 발명의 JAK 억제제는 통풍 및 예를 들면 양성 전립선 비대증 또는 전립선 비대증에 기인한 전립선 크기 증가를 치료하는 데에도 사용될 수 있다
또한, 본 발명의 JAK 억제제 및 IL-6/STAT3 신호에 영향을 미칠 수 있는 다른 JAK 억제제들은 염증 관련 증식성 질병을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 염증은 특정 유형의 암의 발생과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 염증성 장 질병, 예를 들면 궤양성 대장염에 걸린 환자는 직장암 발생 위험이 훨씬 높은 것으로 밝혀졌다. 이러한 유형의 염증 관련 암은 대장염 관련 암(CAC)로 명명된다. 몇가지 연구 결과 IL-6/STAT3 신호가 CAC를 촉진하는데 관여하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, STAT3이 결핍된 쥐의 장 상피 세포는 CAC의 동물 모델에서 종양 크기 및 발생빈도가 감소하였다. 이에 관해서는 문헌 [Bromberg, et al., "Inflammation and cancer: IL-6 and STAT3 complete the link", Cancer Cell, 15:79-80 (2009)]를 참조할 수 있다. IL-6가 결핍된 마우스에서도 유사한 결과가 얻어졌으며, 여기서는 야생형 마우스에 비해서 선종이 더 적고 더 작게 발생하였다. 이에 관해서는 문헌 [Grivennikov, et al., "IL-6 and STAT3 are required for survival of intestinal epithelial cells and the development of colitis-associated cancer", Cancer Cell, 15:103-111 (2009)]를 참조할 수 있다. 또한, 문헌 [Bollrath, et al., "gp130-Mediated STAT3 activation in enterocytes regulatres cell survival and cell-cycle progression during colitis- associated tumorigenesis", Cancer Cell, 15:91-102 (2009)]; 및 [Kortylewski, et al., "Regulation of the IL-23 and IL-12 balance by Stat3 signaling in the tumor microenvironment", Cancer Cell, 15:114-123 (2009)]도 참조할 수 있다.
따라서, 일부의 실시양태에서, 본 발명의 JAK 억제제 및 IL-6/STAT3 신호에 영향을 미치는 JAK 억제제들을 염증 관련 암을 치료하는데 사용할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 암은 염증성 장 질병과 관련된다. 일부의 실시양태에서, 상기 염증성 장 질병은 궤양성 대장염이다. 일부의 실시양태에서, 상기 염증성 장 질병은 크론병이다. 일부의 실시양태에서, 상기 염증 관련 암은 대장염 관련 암이다. 일부의 실시양태에서, 상기 염증 관련 암은 결장암 또는 직장암이다. 일부의 실시양태에서, 상기 암은 위암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 샘암종, 소장암 또는 직장암이다. 본 발명의 화합물 이외에도, 염증 관련 암의 치료에 사용될 수 있는 JAK 억제제들의 예로는 US 2006/0106020호, US 2006/0183906호; US 2007/0149506호; US 2007/0135461호; US 2008/0188500호; US 2008/0312258호; US 2008/0312259호; 및 미국 출원 일련번호 제 12/270,135호에 개시된 것들을 들 수 있다.
JAK 억제제들은 염증 관련 암 치료에 있어서의 잠재적인 효능에 대한 동물 모델에서 테스트할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Grivennikov, et al., "IL-6 and STAT3 are required for survival of intestinal epithelial cells and the development of colitis-associated cancer", Cancer Cell, 15:103-111 (2009)]에 요약된 방법에 의해 치료한 마우스(예: JAK 억제제로 치료) 또는 치료하지 않은 마우스에서 CAC를 유발할 수 있다. 체중을 측정하고 직장 출혈 및 설사의 징후를 모니터함으로써 질병의 진행을 추적할 수 있다. 동물을 희생시킨 후에, 분석을 위해서 말단 결장 부분을 제거한다.
일부의 실시양태에서, 본 발명의 JAK 억제제는 안구 건조증을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용한 "안구건조증"이란 용어는 건조안 워크샵(Dry Eye Workshop, DEWS)의 최근 공식 보고서에 요약된 질병 상태들을 모두 포함시키고자 사용된 용어이며, 상기 보고서는 건조안을 "눈의 표면에 손상을 미칠 가능성이 있는 불편함, 시각 방해 및 눈물막 불안정성을 유발하는 눈물 및 눈 표면의 다인자성 질병"으로 정의하였다. 또한, 건조안은 눈물막의 삼투압 증가 및 눈 표면의 염증을 수반한다. 이에 관해서는 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007]을 참조할 수 있다. 또한, 건조안은 건성 각결막염을 언급하기도 한다. 일부의 실시양태에서, 안구건조증의 치료는 눈의 불편함, 시각 방해, 눈물막 불안정성, 눈물 과삼투압, 및 눈 표면의 염증과 같은 안구건조증의 특정 징후를 경감시키는 것을 포함한다.
DEWS 보고서에 요약된 바와 같이, 건조안은 다음과 같은 두 가지 부류로 분류될 수 있다: 수성층 눈물 부족 건조안 및 증발성 건조안. 이들은 또 다시 다양한 아류를 포함할 수 있다. 따라서, 일부의 실시양태에서, 안구건조증은 수성층 눈물 부족 건조안(ADDE)이다. 다른 실시양태에서, 안구건조증은 증발성 건조안이다. 또 다른 실시양태에서, 안구건조증은 ADDE 또는 증발성 안구건조증의 아류, 또는 이들의 적절한 조합으로부터 선택된다. 그러나, DEWS 보고서의 저자가 밝힌 바와 같이, 다양한 분류 및 아류들이 상호 배타적인 것은 아니다. 그러므로, 건조안은 상이한 아류에 있어서 상이한 메카니즘을 통해 발생할 수 있거나, 또는 한 아류에서 출발한 안구건조증 상태는 또 다른 아류에 있어서의 메카니즘에 의해 건조안을 유발할 수 있는 상황을 유도할 수 있다.
건조안의 제 1 부류인 수성층 눈물 부족 건조안(ADDE)은 눈물 부족 건조안 및 눈물 결핍증으로도 알려져 있다. ADDE에서, 건조안은 눈물 분비의 이상에 기인하는 것으로 생각된다. 특정한 이론을 고수하려는 의도는 아니지만, 눈물 분비와 용량이 감소하여 눈물 과삼투압을 유발함에 기인하여 건조안이 되는 것으로 생각된다. 눈물막 과삼투압은 눈 표면 상피세포의 과삼투압을 유발하여, 다양한 키나제 및 신호 경로를 포함하는 염증 상황을 촉진할 수 있다.
ADDE의 두 가지 아류는 눈물샘이 자가면역 과정에 의해 표적화되는 쇼그렌 증후군 건조안(SSDE) 및 비-쇼그렌 증후군 건조안(NSSDE)이다. 따라서, 일부의 실시양태에서, 안질환은 SSDE이다. 다른 실시양태에서, 안구 건조증은 비-쇼그렌 증후군 건조안이다. SSDE에서, 활성화된 T세포가 눈물샘을 침습하여 선방 세포 및 소관 세포의 세포 사멸과 눈물의 분비저하를 유발할 수 있다. 국소적으로 방출된 시토킨 또는 순환하는 항체의 효과는 분비저하 효과를 증폭시킬 수 있다. SSDE의 두 가지 주요 형태는 원발성 및 이차성 형태이다. 원발성 SS는 구강 건조(구강건조증)과 함께 발생할 수 있다. 이차성 SSDE는 자가면역 관련 질병, 예컨대 류마티스 관절염(RA), 전신 홍반성 루푸스, 결절성 다발 동맥염, 베게너 육아종증, 전신 경화증, 원발성 담즙성 경화증 또는 혼합된 결체 조직 질병과 함께 원발성 SSDE의 증후로 발생한다. 이러한 결합성 질병 각각에 대한 진단 요건은 당분야에 잘 알려져 있다. 또한, 원발성 SSDE는 폐, 신장, 간, 혈관 및 관절을 포함할 수 있는 질병의 전신 증후발현과도 관련이 있을 수 있다.
NSSDE에서, 쇼그렌 증후군 건조안의 전신 자가면역 특성이 배제된다. NSSDE의 형태는 원발성 눈물샘 결핍증(연령 관련 건조안, 선천적 눈물분비 결핍 및 가족성 자율신경실조증 포함), 이차성 눈물 결핍증(사르코이드 육아종증, 림프종양 세포 및 AIDS 관련 T세포에 의한 눈물샘의 염증 침습; 이식편대숙주 질환과 관련된 것; 및 눈물샘 제거 또는 탈눈물샘으로부터 유발된 것 포함), 눈물샘관의 폐색(트라코마(trachoma), 반흔성유천포창 및 점막 유천포창, 다형 홍반 및 화학적 또는 열에 의한 화상을 비롯한 반흔형성 결막염에 의해 유발된 것들 포함), 및 반사 분비저하(반사 감각 차단, 예컨대 콘택트 렌즈 착용, 당뇨병성 망막증 및 신경영양 각막염, 및 반사 운동 차단, 예컨대 VII 뇌신경 손상, 다발성 신경종증, 및 항히스타민제, 베타 차단제, 진경제, 이뇨제, 삼환계 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 기타 향정신성 약물과 같은 전신 약물에의 노출과 관련된 것 포함)을 포함한다.
안구건조증의 두번째 주요 부류는 증발성 건조안으로서, 이것은 정상적인 눈물 분비 작용의 존재하에 노출된 눈 표면으로부터의 과다한 물 손실에 의해 유발된다. 증발성 건조안의 고유 원인으로는, 검판선 기능장애(Meibomian gland dysfunction, MGD)(선천적 결핍증이나 후천적-MGD; 첩모중생과 관련된 MGD, 첩모중생 림프부종 증후군 및 이형성; 검판 지루증과 관련된 과다분비성 MGD, 레티노이드 요법과 관련된 과다분비성 MGD, 원발성 및 이차성 폐색성 MGD, 수렴성 또는 확산성 폐색성 MGD, 단순 또는 반흔형성 폐색성 MGD, 위축성 또는 염증성 폐색성 MGD; 내측안검염, 장미여드름, 지루성 피부염, 지결손증 증후군, 터너(Turner) 증후군, 13-시스레티노인산, 폴리클로로화 비페닐 및 에피네프린으로부터 유발된 전신 독성에 대한 원발성 또는 이차성인 단순 MGD; 및 화학 화상, 유천포창, 장미여드름, 다형홍반, VKC 및 AKC에 대한 원발성 또는 이차성인 MGD에 기인한 눈물샘 수의 감소에 의해 유발된 것 포함), 눈꺼풀 틈 및/눈꺼풀 안구 일치 또는 동적 특성 장애(예: 두개유합증, 내분비 및 기타 형태의 안구돌출증, 근시안 및 눈꺼풀에 대한 성형 수술후에 발생되는 것), 및 낮은 눈깜빡임 속도(파킨슨병과 같은 추체외로계통 장애에 의해 유발된 것 포함)을 포함한다. 증발성 건조안의 외부적 요인에는, 눈 표면 장애(비타민 A 결핍에 기인한 안구건조증; 및 국소 마취제 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 국소 투여 약물 및 방부제와 관련된 것 포함), 콘택트렌즈 착용, 눈 표면 질병(알레르기성 눈병 포함), 알레르기성 결막염(비계절성 알레르기성 결막염, 봄철 각결막염 및 아토피성 각결막염 포함), 및 항히스타민제의 사용이 포함된다.
안구건조증의 치료를 필요로 하는 환자는 당분야에 알려진 다양한 진단법에 의해 확인할 수 있으며, 그와 같은 진단법의 예로는 본 명세서에 그 자체로 참고 인용한 문헌 [Bron, et al., "Methodologies to Diagnose and Monitor Dry Eye Disease: Report of the Diagnostic Methodology Subcommittee of the International Dry Eye Workshop (2007)", The Ocular Surface, 5(2), 108-152 (April 2007)]에 요약된 진단 방법을 들 수 있다. 이러한 방법에는 다음과 같은 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다: (1) 증상 설문지(예: Begley, et al., "Use of the dry eye questionnaire to measure symptoms of ocular irritation in patients with aqueous tear deficient dry eye", Cornea, 2002:21 :664-70); (2) 표면 손상을 조사하기 위한 눈 표면 염색(예: 로즈 벵갈(Rose Bengal) 또는 형광 염색 또는 다음과 같은 문헌들에 요약된 기법들과 같은 다른 염색 방법: [Barr et al., "Corneal scarring in the Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study: baseline prevalence and repeatability of detection", Cornea 1999;18(1):34-46]; [Lemp, "Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on clinical trials in dry eyes", CLAO J 1995;21(4):221-31]; [Nichols, et al., "The repeatability of clinical measurements of dry eye", Cornea 2004;23:272- 85]; [Bron, et al., "Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests", Cornea 2003;22(7):640-50)]); (3) 눈물막 안정성을 테스트하기 위한 눈물막 파괴 시간 측정(예: 문헌 [Abelson, et al., "Alternate reference values for tear film break-up time in normal and dry eye populations", Adv Exp Med Biol 2002;506, Part B: 1121-1125]; [Bron AJ, et al., "Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests", Cornea 2003;22:640-50]; [Cho et al, "Review of the tear break-up time and a closer look at the tear break-up time of Hong Kong Chinese", Optom Vis Sci 1993;70(1):30-8]; [Craig et al. 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The Preocular Tear Film inHealth, Disease and Contact Lens Wear. Lubbock, Texas: Dry Eye Institute, 1986:57-63]; [Mengher et al., "Non-invasive tear film break-up time: sensitivity and specificity", Acta Ophthalmol (Copenh) 1986; 64(4):441-4]; [Nichols et al., "The repeatability of clinical measurements of dry eye" Cornea 2004;23:272-85]; [Pflugfelder et al. "Evaluation of subjective assessments and objective diagnostic tests for diagnosing tear-film disorders known to cause ocular irritation. Cornea 1998; 17(1):38-56]; [Vitali et al. "The European Community Study Group on diagnostic criteria for Sjogren's syndrome. Sensitivity and specificity of tests for ocular and oral involvement in Sjogren's syndrome." 1992]; [Ann Rheum Dis 53(10):637-47]; [Welch et al., "An approach to a more standardized method of evaluating tear film break-up time" Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 2485/B324]; (4) 셔머(Schirmer) 테스트(결막낭에 여과지를 삽입함으로써 반사적으로 자극한 눈물 유량의 추정)(예: 문헌[van Bijsterveld, "Diagnostic tests in the sicca syndrome" Arch Ophthalmol 1969;82:10-14]; [Holly et al., "Lacrimation kinetics as determined by a novel technique", in Holly FJ (ed). The preocular tear film. Lubbock TX, Lubbock Dry Eye Institute, 1986, pp 76-88]); (5) 눈물 삼투압의 측정(예: 문헌 [Farris, "Tear osmolarity--a new gold standard?" Adv Exp Med Biol 350:495-503, 1994]; [Nelson et al., "Tear film osmolality determination: an evaluation of potential errors in measurement" Curr Eye Res Sep;5(9):677-81, 1986]; [Sullivan et al., "4th International Conference on the Lacrimal Gland, Tear Film & Ocular Surface and Dry Eye Syndromes, 11/20/04"]; [White et al., "Human basic tear fluid osmolality. I. Importance of sample collection strategy", Acta Ophthalmol (Copenh) Aug;71(4): 524-9, 1993]); (6) 수성층 눈물 결핍증을 진단하기 위한 눈물 메니스커스 반경, 높이 및 횡단면적 측정(예: 문헌 [Cermak et al, "Is complete androgen insensitivity syndrome associated with alterations in the meibomium gland and ocular surface", Cornea 2003;22:516-521]; [Farrell et al., "A clinical procedure to predict the value of temporary occlusion therapy in keratoconjunctivitis sicca" Ophthal Physiol Opt 2003;23: 1-8]; [Glasson et al., "Differences in clinical parameters and tear film of tolerant and intolerant contact lens wearers", Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:5116-5124]; [Mainstone et al., "Tear meniscus measurement in the diagnosis of dry eye", Curr Eye Res 1996; 15:653-661]; [Nichols et al., "The repeatability of clinical measurements of dry eye", Cornea 2004a; 23:272-285]; [Nichols et al., "The lack of association between signs and symptoms in patients with dry eye disease", Cornea 2004b; 23:762-770]; [Oguz et al., "The height and radius of the tear meniscus and methods for examining these parameters", Cornea 2000; 19:497-500]; [Yokoi et al., "Non-invasive methods of assessing the tear film", Exp Eye Res 2004;78:399-407)]; (7) 수성층 눈물 결핍 건조안(ATD) 또는 전각막 지질 눈물 결핍증을 진단하기 위한 눈물막 지질층 간섭계 측정(문헌 [Danjo et al., "Observation of precorneal tear film in patients with Sjogren's syndrome", Acta Ophthalmol Scand 1995;73:501-5]; [Doane, "An instrument for in vivo tear film interferometry", Optom Vis Sci 1989; 66: 383-8]; [Goto et al., "Computer-synthesis of an interference color chart of human tear lipid layer by a colorimetric approach", Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:4693-7]; [Goto et al., "Differentiation of lipid tear deficiency dry eye by kinetic analysis of tear interference images", Arch Ophthalmol 2003;121 :173-80]; [Goto E, et al., "Kinetic analysis of tear interference images in aqueous tear deficiency dry eye before and after punctal occlusion. 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ARVO 2004]; [Guillon, "Tear film photography and contact lens wear", J Br Contact Lens Assoc 1982;5:84-7]; [King-Smith et al., "Three interferometric methods for measuring the thickness of layers of the tear film", Optom Vis Sci 1999;76:19-32]; [Korb, et al., "Increase in tear film lipid layer thickness following treatment of meibomian gland dysfunction", Adv Exp Med Biol 1994;350:293-8]; [Korb et al., "The effect of two novel lubricant eye drops on tear film lipid layer thickness in subjects with dry eye symptoms", Optom Vis Sci 2005; 82: 594-601]; [Mathers et al., "Assessment of the tear film with tandem scanning confocal microscopy", Cornea 1997; 16: 162-8]; [Maruyama et al., "Effect of environmental conditions on tear dynamics in soft contact lens wearers", Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45(8):2563-8]; [Tiffany, "Refractive index of meibomian and other lipids", Curr Eye Res 1986;5:887-9]; [Tiffany et al., "Meniscometry using the Tearscope-plus (ARVO abstract). Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42, s37]; [Yokoi et al., "Correlation of tear lipid layer interference patterns with the diagnosis and severity of dry eye", Am J Ophthalmol 1996; 122 : 818-24]; [Yokoi et al., "Assessment of meibomian gland function in dry eye using meibometry", Arch Ophthalmol 1999; 117:723-9]); (8) 눈물 불안정성을 진단하기 위한 눈물 안정성 분석 시스템(TSAS)(예: 문헌 [Goto et al., "Tear Film Stability Analysis System: Introducing a new application for videokeratography", Cornea 2004a; Nov;23(8):S65-S70]; [Goto et al., "Evaluation of the tear film stability after laser in situ keratomileusis using the tear film stability analysis system", Am J Ophthalmol 2004b Jan; 137(1):116-20]; [Kojima et al., "A new noninvasive tear stability analysis system for the assessment of dry eyes" Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;May;45(5): 1369-74]); (9) 검판선 기능장애를 평가하기 위한 검판선 분석(예: 문헌 [Chew et al., "An instrument for quantifying meibomian lipid on the lid margin: the Meibometer", Curr Eye Res 1993a;12:247-254]; [Chew et al., "The casual level of meibomian lipids in humans", Current Eye Research 1993b;12:255-259]; [Komuro et al., "Assessment of meibomian gland function by a newly developed laser meibometer", Adv Exp Med Biol 2002;506:517-520]; [Yokoi et al., "Assessment of meibomian gland function in dry eye using meibometry" Arch Ophthalmol 1999; 117:723-729]); (10) 검판선 기능장애를 측정하기 위한 검판선촬영술 및 검판선검사(예: 문헌 [Kaercher, "Ocular symptoms and signs in patients with ectodermal dysplasia symdromes", Grafes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;495-500]; [Jester et al., "In vivo biomicroscopy and photography of meibomian glands in a rabbit model of meibomian gland dysfunction", Invest Ophthalmol Vis Sci 1982;22:660-7]; [Mathers et al., "Video imaging of the meibomian gland", Arch Ophthalmol 1994; 112:448-9]; [Pflugfelder, et al., "Evaluation of subjective assessments and objective diagnostic tests for diagnosing tear-film disorders known to cause ocular irritation", Cornea 1998;17(1):38-56]; [Robin et al., "In vivo transillumination biomicroscopy and photography of meibomian gland dysfunction. Ophthalmology 1985;92: 1423-6]; [Shimazaki et al., "Meibomian gland dysfunction in patients with Sjogren syndrome", Ophthalmology 1998;105(8):1485-8]; [Yokoi et al., "A newly developed video-meibography system featuring a newly designed probe", Jpn J Ophthalmol 2007; 51 : 53-6]); (11) 브러시 세포진단 기법(예: 문헌 [Fukagawa et al., "Histological evaluation of brush cytology of rabbit conjunctiva", Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1993;97:1173-8]; [Fujihara et al., "Evaluation of human conjunctival epithelium by a combination of brush cytology and flow cytometry: an approach to the quantitative technique", Diagn Cytopathol 1997; 17:456-60]; [Miyoshi et al., "Interleukin-8 concentrations in conjunctival epithelium brush cytology samples correlate with neutrophil, eosinophil infiltration, and corneal damage", Cornea 2001;20:743-7]; [Takano et al., "Inflammatory cells in brush cytology samples correlate with the severity of corneal lesions in atopic keratoconjunctivitis", Br J Ophthalmol 2004;88:1504-5]; [Tsubota et al., "Brush cytology for the evaluation of dry-eye", Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1990a ;94:224-30]; [Tsubota et al., "Conjunctival brush cytology", Acta Cytol 1990 b;34:233-5]; [Tsubota et al., "Detection by brush cytology of mast cells and eosinophils in allergic and vernal conjunctivitis"; Cornea 1991;10:525-31]); (12) 결막 염증을 검출하기 위한 압흔세포진단법에서의 유세포 분석(예: 문헌 [Baudouin et al., "Flow cytometry in impression cytology specimens. A new method for evaluation of conjunctival Inflammation", Invest Ophthalmol Vis Sci 1997a;38:1458-1464]; [Bourcier et al., "Expression of CD40 and CD40 ligand in the human conjunctival epithelium", Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:120-126]; [Brignole et al., "Expression of Fas antigen (CD95) in the human conjunctival epithelium. Positive correlation with class II HLA DR expression in inflammatory conditions", Exp Eye Res 1998;67:687- 697]; [Brignole et al., "Flow cytometric analysis of inflammatory markers in conjunctival epithelial cells of patients with dry eyes" Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41:1356-1363]; [Brignole et al., "Flow cytometric analysis of inflammatory markers in KCS: 6-month treatment with topical cyclosporin A", Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42:90-95]; [Brignole et al., "Flow cytometry in conjunctival impression cytology: a new tool for exploring ocular surface pathologies", Exp Eye Res 2004;78:473-481]; [Fujihara et al., "Evaluation of human conjunctival epithelium by a combination of brush cytology and flow cytometry: an approach to the quantitative technique" Diagn Cytopathol 1997;17:456-460]; [Pisella et al., "Flow cytometric analysis of conjunctival epithelium in ocular rosacea and keratoconjunctivitis sicca. Ophthalmology 2000;107:1841-1849]; [Pisella, et al., "Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost, preserved timolol and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:1360-1368]); (13) 눈물의 양(전해질 농도), KCS 및 과삼투압을 진단하기 위한 퍼닝(Ferning) 테스트(예: 문헌 [Albach et al., "Diagnosis of keratoconjunctivitis sicca in rheumatoid arthritis. The value of various tests", Ophthalmologe 1994 Apr;91(2):229-34]; [Golding et al., "X-ray and scanning electron microscopic analysis of the structural composition of tear ferns", Cornea 1994 Jan;13(1):58-66]; [Norn, "Quantitative tear ferning. Clinical investigations", Acta Ophthalmol (Copenh) 1994 Jun;72(3):369-72]; [Pearce et al., "Spatial location studies on the chemical composition of human tear ferns", Ophthalmic Physiol Opt 2000;Jul;20(4):306-13]; [Pensyl et al., "The repeatability of tear mucus ferning grading", Optom Vis Sci 1998 Aug;75(8):600-4]; [Rolando, "Tear mucus ferning test in normal and keratoconjunctivitis sicca eyes. Chibret Int J Ophthalmol 1984;2(4):32-41]; [Rolando et al., "Tear mucus ferning test in keratoconjunctivitis sicca",in: Holly FJ, Lamberts DW, MacKeen DL (eds.): The preocular tear film in health, disease, and contact lens wear,. 1st Intern Tear Film Symposium. Lubbok (Texas, USA), Dry Eye Institute, 1986, 203-210]; [Rolando et al., "The effect of hyperosmolarity on tear mucus ferning", Fortschr Ophthalmol 1986;83:644-646]; [Rolando et al., "Tear mucus crystallization in children with cystic fibrosis", Ophthalmologica 1988;197(4):202-6)]; (14) 눈 표면 보호 및 눈 표면 손상 위험을 평가하기 위한 눈 표면 지수(OPI)(예: 문헌 [Ousler et al., "Factors that influence the inter-blink interval (IBI) as measured by the ocular protection index (OPI)", (Poster presentation) ARVO 2002]; [Nally et al., "Ocular discomfort and tear film break-up time in dry eye patients: A correlation", Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41 :4:1436]; [Abelson et al., "Alternate reference values for tear film break-up time in normal and dry eye populations", Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 3 Part B", Adv Exp Med Biol 2002; 506:1121-1125]; [Abelson et al., "Dry eye syndrome: diagnosis, clinical trials, and pharmaceutical treatment-'improving clinical trials'. Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 3 Part B", Adv Exp Med Biol 2002; 506:1079-86)]; (15) 수성층 눈물 결핍증(ATD)에서 눈물 유량의 변화를 평가하기 위한 눈물 유량의 형광강도측적법(형광분석법)(예: 문헌 [Gobbels et al., "Tear secretion in dry eyes as assessed by objective fluorophotometry. Ger J Ophthalmol 1992; 1 :350-353]; [Kuppens et al., "Basal tear turnover and topical timolol in glaucoma patients and healthy controls by Fluorophotometry", Invest Ophthalmol Vis Sci 1992; 33:3442-3448]; [Mishima, "Some physiological aspects of the precorneal tear film", Arch Ophthalmol 1965;73:233-241]; [Mishima S, "Determination of tear volume and tear flow", Invest Ophthalmol 1966; 5:264-275]; [Mathers et al., "Tear film and evaporation in patients with and without dry eye", Ophthalmology 1996; 103:664-669]; [Mathers et al., "Tear film changes associated with normal aging", Cornea 1996; 15:229-334]; [Mathers, "Evaporation from the ocular surface", Exp Eye Res 2004; 78:389-394]; [Van Best et al., "Measurement of basal tear turnover using a standardized protocol", Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol 1995; 233:1-7]; [McNamara et al., "Fluorometry in contact lens research: The next step", Optom Vis Sci 1998; 75:316-322]; [Pearce, "An improved fluorophotometric method for tear turnover assessment", Optom Vis Sci 2001 ; 78:30-36]), 및 이러한 진단 테스트들의 조합(각각의 참고 문헌들은 그 자체로서 본 명세서에 참고 인용하였다). 또한, 상기 방법들을 사용하여 안구건조증을 치료하는데 있어서 본 발명의 화합물의 임상 효능을 평가할 수도 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그를 필요로 하는 환자에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥사이드를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 결막염, 포도막염(만성 포도막염 포함), 맥락막염, 망막염, 모양체염, 공막염, 상공막염 또는 홍채염을 치료하는 방법; 각막 이식, LASIK(라식, 레이저 가막절삭가공성형술), 엑시머레이저각막절제술, 또는 LASEK(라섹, 레이저 각막절제술)과 관련된 염증 또는 통증을 치료하는 방법; 각막 이식, 라식, 엑시머레이저각막절제술, 또는 라섹과 관련된 시력 손실을 억제하는 방법; 또는 이식 거부를 억제하는 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥사이드는 각막 이식, 라식, 엑시머레이저 각막절제술, 및 라섹으로부터 선택된 절차를 거치려고 하는 환자에게 수술 전에 투여된다. 일부의 실시양태에서, 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥사이드는 상기 절차를 수행하는 동안에 또는 그 이후에 염증 또는 통증을 억제하거나 감소시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥사이드는 상기 절차를 수행하기 약 1일 내지 약 2일 이전에 투여된다. 일부의 실시양태에서, 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥사이드는 각막 이식, 라식, 엑시머레이저각막절제술, 및 라섹으로부터 선택된 절차를 거친 환자에게 수술 후에 투여된다. 일부의 실시양태에서, 시력 손실을 억제하는 것은 시력 손실을 줄인다는 것을 의미한다. 일부의 실시양태에서, 수술전 또는 수술후 치료는 당해 절차를 수행한 이후의 흉터 및 섬유 부착물질의 양을 감소시킨다. 일부의 실시양태에서, 시력의 손실을 억제하는 것은 환자가 시력을 유지한다는 것을 의미한다. 일부의 실시양태에서, 이식 거부를 억제하는 것은 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥사이드가 면역억제성이 있고, 이로써 각막 이식의 완전 거부를 예방한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용한, "접촉시킨다"는 용어는 지정된 부분들을 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 함께 있도록 하는 것을 말한다. 예를 들면, JAK를 본 발명의 화합물과 "접촉시킨다"고 하는 것은 본 발명의 화합물을 JAK를 가진 개체 또는 환자, 예를 들면 사람에게 투여하는 것뿐만 아니라, 예컨대 본 발명의 화합물을 JAK를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 포함하는 샘플내로 도입하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "개체" 또는 "환자"는 호환적으로 사용되었으며, 포유류를 비롯한 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 사람을 말한다.
본 명세서에서 사용한 "치료상 유효량"이라는 표현은 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 사람에서 조사자, 수의사, 의료진 또는 다른 임상전문의에 의해 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 나타내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 말한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "치료한다" 또는 "치료"는 다음중 하나 이상을 언급한 것이다: (1) 질병을 예방하는 것, 예를 들면 질병, 증상 또는 질환 성향을 가질 수 있지만 당해 질병의 병리학 또는 징후학적 특징을 아직 경험하거나 나타내지 않는 개인에서 당해 질병, 증상 또는 질환을 예방하는 것; (2) 질병을 억제하는 것, 예를 들면 질병, 증상 또는 질환의 병리학적 또는 징후학적 특징을 경험하거나 나타내는 환자에서 당해 질병, 증상 또는 질환을 억제하는 것; 및 (3) 질병을 경감시키는 것, 예를 들면 질병, 증상 또는 질환의 병리학적 또는 징후학적 특징을 경험하거나 나타내는 환자에서 당해 질병, 증상 또는 질환을 경감시키는 것(즉, 병리학적 및/또는 징후학적 특징을 역전시키는 것), 예컨대 질병의 정도를 감소시키는 것.
혼합 요법
1종 이상의 추가의 약제, 예를 들면 화학용법, 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 및 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 억제제, 예컨대 WO 2006/056399호에 개시된 것들, 또는 다른 약제를 본 발명의 화합물과 함께, JAK 관련 질병, 질환 또는 증상을 치료하는데 사용할 수 있다. 상기 1종 이상의 추가의 약제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
화학요법의 예로서는, 프로테오좀(proteosome) 억제제(예: 보르테조밉(bortezomib)), 탈리도미드(thalidomide), 레블리미드(revlimid) 및 DNA 손상제, 예컨대 멜파란, 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 에토포시드, 카르무스틴 등을 들 수 있다.
스테로이드의 예로서는, 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손 또는 프레드니손을 들 수 있다.
Bcr-Abl 억제제로서는 미국 특허 제 5,521,184호, WO 04/005281호 및 미국 특허 출원 일련번호 제 60/578,491호에 개시된 종 및 속에 속하는 화합물들 및 그의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.
적당한 Flt-3 억제제의 예로서는, WO 03/037347호, WO 03/099771호 및 WO 04/046120호에 개시된 바와 같은 화합물들 및 그의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.
적당한 RAF 억제제의 예로서는, WO 00/09495호 및 WO 05/028444호에 개시된 바와 같은 화합물들 및 그의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.
적당한 FAK 억제제의 예로서는, WO 04/080980호, WO 04/056786호, WO 03/024967호, WO 01/064655호, WO 00/053595호 및 WO 01/014402호에 개시된 바와 같은 화합물들 및 그의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.
일부의 실시양태에서, 1종 이상의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 다른 키나제 억제제, 예를 들면 이마티닙(imatinib)과 함께, 특히 이마티닙 또는 다른 키나제 억제제에 대해 내성인 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다.
일부의 실시양태에서, 1종 이상의 본 발명의 JAK 억제제를 화학요법 치료제와 함께, 암, 예컨대 다발성 골수종을 치료하는데 사용할 수 있으며, 화학요법 치료제만을 사용한 경우의 반응에 대비하여 독성 효과를 악화시키는 일 없이 치료 반응을 향상시킬 수 있다. 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 의약제의 예로서는, 멜파란, 멜파란+프레드니손(MP), 독소루비신, 덱사메타손 및 벨카드(Velcade)(보르테조밉)을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 다발성 골수종의 치료에 사용되는 또 다른 약제로서는, Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 억제제를 들 수 있다. 본 발명의 JAK 억제제와 다른 약제를 병용하면 바람직한 부가 또는 상승 효과가 산출된다. 또한, 덱사메타손과 같은 약제에 대한 다발성 골수종 세포의 내성은 본 발명의 JAK 억제제로 치료할 때 가역적으로 될 수 있다. 상기 약제는 본 발명의 화합물과 함께 단일 또는 연속 투여 제형으로 병용되거나, 상기 약제를 별도의 투여 제형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
일부의 실시양태에서, 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드를 1종 이상의 JAK 억제제와 함께 환자에게 투여하며, 이 때 덱사메타손은 연속적이 아니라 간헐적으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 본 발명의 JAK 억제제와 다른 치료제의 혼합물을 골수 이식 또는 줄기 세포 이식 이전, 도중 및/또는 이후에 환자에게 투여할 수 있다.
일부의 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제를 안구건조증 및 다른 눈의 질환의 치료와 연계하여 사용할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 추가의 치료제는 플루오시놀론 아세토니드(레티서트(Retisert®), 또는 리멕솔론(rimexolone)(AL-2178, 벡솔(Vexol), 알콘(Alcon))이다. 일부의 실시양태에서, 추가의 치료제는 시클로스포린(레스타시스(Restasis®)이다). 일부의 실시양태에서, 추가의 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부의 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 트리아미놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티존, 프레드니솔론, 또는 플루메톨론이다.
일부의 실시양태에서, 추가의 치료제는 디하이드렉스(DehydrexTM)(홀스 랩스(Holles Labs)), 시바미드(Civamide)(옵코(Opko)), 나트륨 히알루오네이트(비스메드, 랜티바이오/TRB 케미디어(Vismed, Lantibio/TRB Chemedia)), 시클로스포린 (ST-603, 시리온 테러퓨틱스(Sirion Therapeutics), ARG101(T) (테스토스테론, 아르젠티스(Argentis)), AGR1012(P) (아르젠티스), 에카벳 나트륨(ecabet sodium) (센주-이스타(Senju-Ista)), 게파르네이트(gefarnate) (산텐(Santen)), 15-(s)-히드록시아이코사테트라엔산(15(S)-HETE), 세빌레민(cevilemine), 독시클린(doxycline) (ALTY-0501, 앨러크리티(Alacrity)), 미노사이클린, i데스트린(iDestrinTM) (NP50301, 네슨트 파마슈티컬스(Nascent Pharmaceuticals)), 시클로스포린 A(노바(Nova)22007, 노바갈리(Novagali)), 옥시테트라사이클린(듀라마이신(Duramycin), MOLI1901, 랜티바이오(Lantibio)), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-[6-[(3-요오도페닐)메틸아미노]퓨린-9-일]-N-메틸옥솔란-2-카르바밀, 캔-파이트 바이오파마(Can-Fite Biopharma)), 보클로스포린(voclosporin)(LX212 또는 LX214, 럭스 바이오사이언스(Lux Biosciences)), ARG 103 (아젠티스(Agentis)), RX-10045(합성 레졸빈 유사체(레졸빅스(Resolvyx)), DYN 15(다이나미스 테러퓨틱스(Dyanmis Therapeutics)), 리보글리타존(rivoglitazone)(DE011, 다이이치 산코), TB4 (레젠Rx(RegeneRx)), OPH-01(옵탈미스 모나코(Ophtalmis Monaco)), PCS101(페리커 사이언스(Pericor Science)), REV 1-31(에볼루텍(Evolutec)), 라크리틴(Lacritin)(센주), 레바미피드 (오츠카-노바티스(Otsuka-Novartis)), OT-551(오테라(Othera)), PAI-2(유니버시티 오브 펜실베니아 앤드 템플 유니버시티), 필로카르핀, 타크롤리무스, 피메크롤리무스(AMS981, 노바티스), 로테프레드놀 에타보네이트, 리툭시맙, 디구아포솔 테트라나트륨(INS365, 인스파이어(Inspire)), KLS-0611(키세이 파마슈티컬스(Kissei Pharmaceuticals)), 데하이드로에피안드로스테론, 아나키나라, 에팔리주맙, 미코페놀레이트 나트륨, 에타너셉트(엠브렐(Embrel®), 히드록시클로로퀸, NGX267(토레이파인즈 테러퓨틱스(TorreyPines Therapeutics)) 또는 탈리도미드로부터 선택된다.
일부의 실시양태에서, 추가의 치료제는 혈관생성저해제, 콜린성 효능제, TRP-1 수용체 조절자, 칼슘 채널 차단제, 뮤신 분비촉진물질, MUC1 자극제, 칼시뉴린 억제제, 코르니코스테로이드, P2Y2 수용체 작용물질, 무스카린 수용체 작용물질, 다른 JAK 억제제, Bcr-Abl 키나제 억제제, Flt-3 키나제 억제제, RAF 키나제 억제제 및 FAK 키나제 억제제, 예컨대 WO 2006/056399호에 개시된 것들이다. 일부의 실시양태에서, 추가의 치료제는 테트라사이클린 유도체(예: 미노사이클린 또는 독시클린)이다.
일부의 실시양태에서, 추가의 치료제(들)은 완화제 점안액("인공누액"으로도 알려짐)이며, 그 예로서는 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG400) 또는 카르복시메틸 셀룰로오스를 함유하는 조성물을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 인공누액은 눈물막의 보습 및 윤활능 저하를 보상함으로써 건조안을 치료하는데 도움을 줄 수 있다. 일부의 실시양태에서, 추가의 치료제는 뮤코다당류 가수분해성 약물, 예컨대 N-아세틸-시스테인이며, 이것은 점액단백질과 상호작용을 함으로써 눈물막의 점도를 감소시킬 수 있다.
일부의 실시양태에서, 추가의 치료제는, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 마취제, 항염증제, 예컨대 스테로이드 및 비스테로이드 항염증제, 및 항알레르기제를 포함한다. 적당한 약제의 예로서는, 아미노글리코사이드, 예컨대 아미카신, 겐타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신 및 카나마이신; 플루오로퀴놀론, 예컨대 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신 및 에녹사신; 나프티리딘; 술폰아미드; 폴리믹신; 클로람페니콜; 네오마이신; 파라모마이신; 콜리스티메테이트; 바시트라신; 반코마이신; 테트라사이클린; 리팜핀 및 그 유도체("리팜핀류"); 시클로세린; 베타-락탐; 세팔로스포린; 암포테리신; 플루코나졸; 플루시토신; 네타마이신; 미코나졸; 케토코나졸; 코르티코스테로이드; 디클로페낙; 플루비프로펜; 케토로락; 수프로펜; 코몰린; 로독사미드; 레보카바스틴; 나파졸링; 안타졸린; 페니라미만; 또는 아잘리드 항생제를 들 수 있다.
의약 제제 및 투여 제형
의약으로서 사용할 경우, 본 발명의 화합물은 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 의약 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있으며, 국소 치료 또는 전신 치료가 바람직한지, 그리고 치료하고자 하는 부위에 따라서, 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여는 국소 투여(예: 경피, 상피, 눈 및 비내, 질내 및 직장 전달을 비롯한 점막 포함), 폐(예: 네뷸라이저 등을 사용하여 분말 또는 에어로졸을 흡입 또는 통기; 호흡관내 또는 비내), 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 비경구 투여로는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 뇌내, 예를 들면 척수강내 또는 뇌실내 투여를 들 수 있다. 비경구 투여는 단일 순간(bolus) 투여의 형태이거나, 또는 예를 들면 연속 관류 펌프에 의한 투여일 수 있다. 국소 투여용 제약 조성물 및 제제는 경피 패취, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적액, 좌약, 분무제, 액체 및 분말을 들 수 있다. 통상의 제약 담체, 수성, 분말 또는 오일 기재, 증점제 등이 필요하거나 요구될 수 있다. 코팅된 콘돔, 장갑 등도 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 1종 이상의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체(부형제)와 함께 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 상기 활성 성분을 일반적으로 부형제와 혼합하고, 부형제로 희석하거나, 예를 들면 캡슐, 낭, 종이 또는 다른 용기 형태의 담체 내부에 봉입한다. 상기 부형제가 희석제로서 작용할 경우에, 부형제는 고형, 반고형 또는 액상 물질일 수 있으며, 활성 성분에 대한 비히클(vehicle), 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환약, 분말, 마름모형정제, 낭, 카세제(cachet), 엘릭시르(elixir), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액상 매질중), 예컨대 10 중량％ 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태로 존재할 수 있다.
제제를 제조함에 있어서, 활성 화합물을 분쇄하여 다른 성분과 혼합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 분쇄를 통해서 입자 크기를 조정하여 제제에 실질적으로 균일한 분포, 예컨대 약 40 메쉬를 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지의 분쇄 절차, 예를 들면 습식 분쇄법을 사용해서 분쇄하여 정제 성형 및 다른 제제 유형에 적절한 입자 크기를 얻을 수 있다. 미세하게 분쇄된(나노입자) 본 발명의 화합물의 제제는 당분야에 알려진 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예컨대 국제 특허 출원 번호 WO 2002/000196호를 참조할 수 있다.
적당한 부형제의 몇가지 예로는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미소결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 들 수 있다. 제제는 다음과 같은 성분을 추가로 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 방부제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트; 감미제; 및 방향제. 본 발명의 조성물은 당분야에 알려진 절차를 사용하여 환자에게 투여한 후에 활성 성분을 신속 방출, 서방 또는 지연 방출하도록 제제화할 수 있다.
조성물은 단위 투여 제형으로 제제화할 수 있으며, 각 투여 제형은 활성 성분을 약 5 내지 약 1000 mg(1 g), 더욱 일반적으로는 약 100 내지 약 500 mg 함유한다. "단위 투여 제형"이라는 용어는 인간 피검체 및 다른 포유류에게 1회분 투약량으로 적합한 물리적으로 불연속인 단위를 말하며, 각 단위는 목적하는 치료 효과를 내도록 계산된 예정된 양의 활성 물질을 적당한 제약 부형제와 함께 함유한다.
활성 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐서 효과적일 수 있으며, 일반적으로 제약상 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 관련된 환경, 예를 들면 치료하고자 하는 증상, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중 및 각 환자의 반응, 환자의 증상의 정도 등에 따라서 전문의에 의해 결정될 것이다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해서, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고형 예비제제 조성물을 제조한다. 이러한 예비제제 조성물을 균일하다고 언급한 경우, 이것은 활성 성분이 일반적으로 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산됨으로써 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동등한 효능을 갖는 단위 투여 제형으로 용이하게 분할될 수 있다는 것을 의미한다. 이어서, 이러한 고형 예비제제를 예컨대 본 발명의 활성 성분 약 0.1 내지 약 1000 mg을 함유하는 전술한 유형의 단위 투여 제형으로 분할한다.
본 발명의 정제 또는 환약은 서방 작용의 장점을 제공하는 투여 제형을 제공하도록 코팅하거나 다른 방식으로 배합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 위의 봉투의 형태로 존재한다. 이러한 두 가지 성분들은 장용성 층에 의해 분리될 수 있으며, 이 층은 위에서의 분해를 저지하고 내부의 성분을 그대로 십이지장내로 통과시키거나 방출을 지연시키는 역할을 할 수 있다. 여러 가지 물질을 이와 같은 장용성 층 또는 코팅에 사용할 수 있으며, 그러한 물질로서는 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트 등의 물질과의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 조성물이 경구 투여 또는 주사에 의해 투여되도록 혼입될 수 있는 액상 제제로는 수용액, 적당하게는 가향(flavored) 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유, 예컨대 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유를 사용한 가향 에멀젼, 및 엘릭시르 및 유사한 제약 비히클을 들 수 있다.
흡입 또는 통기용 조성물로서는, 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 들 수 있다. 상기 액상 또는 고형 조성물은 전술한 바와 같은 적당한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 조성물은 경구 또는 코 호흡 경로를 통해 국소 또는 전신 효능을 위해 투여된다. 조성물은 비활성 기체를 사용하여 분무할 수도 있다. 분무된 용액은 네뷸라이저 장치로부터 직접 호흡되거나, 네뷸라이저 장치를 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압(positive pressure) 호흡 기기에 부착시킬 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 경구 또는 코를 경유해서 투여할 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 무엇을 투여하는지, 투여 목적이 무엇인지, 예를 들면 예방인지 치료인지, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라달라질 것이다. 치료 용도에 있어서, 조성물은 이미 질병에 걸린 환자에게 그 질병 및 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 억제하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료하고자 하는 질병 증상 및 질병의 정도, 환자의 연령, 체중 및 전반적인 상태와 같은 요인들에 따라 담당 전문의의 판단에 의해 결정될 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 전술한 바와 같은 약학 조성물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 멸균 기법에 의해 멸균하거나, 멸균 여과할 수 있다. 수용액은 그대로 또는 동결 건조해서 사용을 위해 포장할 수 있으며, 이 때 동결 건조된 제제는 투여하기 전에 멸균 수성 담체와 혼합된다. 화합물 제제의 pH는 일반적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술한 부형제, 담체 또는 안정화제중 일부를 사용하여 제약 염을 형성할 수 있음을 잘 알 것이다.
본 발명의 화합물의 치료 용량은 예컨대 치료가 이루어지는 특정의 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 그리고 처방 전문의의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약학 조성물중의 본 발명의 화합물의 분율 또는 농도는 여러 가지 요인, 예를 들면 용량, 화학적 특성(예: 소수성) 및 투여 경로에 좌우되어 달라질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여의 경우 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 10％ w/v를 함유하는 수성 생리학적 완충 용액에 제공될 수 있다. 몇가지 전형적인 용량 범위는 1일당 약 1 ㎍/kg(체중) 내지 약 1 g/kg이다. 일부의 실시양태에서, 용량 범위는 1일당 약 0.01 mg/kg(체중) 내지 약 100 mg/kg이다. 용량은 질병 또는 질환의 진행 형태 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제제화 및 그 투여 경로와 같은 변수들에 좌우될 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추론할 수 있다.
일부의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안과용 조성물로서 투여된다. 따라서, 일부의 실시양태에서, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 안과학상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 액상 조성물, 반고형 조성물, 삽입물, 필름, 미립자 또는 나노입자이다.
일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 액상 조성물이다. 일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 반고형 조성물이다. 일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 국소 투여용 조성물이다. 상기 국소투여용 조성물은 액상 및 반고형 조성물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 상기 안과용 조성물은 국소 투여용 조성물이다. 일부의 실시양태에서, 국소 투여용 조성물은 수용액, 수성 현탁액, 연고 또는 겔을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 일반적으로 눈의 전면(front)에, 윗쪽 눈꺼풀 아래에, 아래쪽 눈꺼풀 위에, 그리고 맹관(cul-de-sac)에 국소 투여된다. 일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 멸균된다. 멸균은 잘 알려진 기법, 예를 들면 용액의 멸균 여과 또는 즉석 사용 용도의 앰플내 용액을 가열하는 방법에 의해 수행할 수 있다. 본 발명의 안과용 조성물은 안과용 제제의 제조에 적합한 제약 부형제를 더 함유할 수 있다. 이와 같은 부형제의 예로서는, 방부제, 완충제, 킬레이트제, 항산화제 및 삼투압 조절용 염을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "안과학상 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이나 N-옥사이드를 함유하고 방출할 수 있으며, 눈에 사용하기에 적합한 임의의 물질을 말한다. 일부의 실시양태에서, 안과학상 허용되는 담체는 물 또는 수용액 또는 수성 현탁액이지만, 오일, 예컨대 연고를 제조하는데 사용되는 오일 및 안내 삽입물에 사용되는 것과 같은 중합체 매트릭스도 포함한다. 일부의 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이나 N-옥사이드를 포함하는 수성 현탁액일 수 있다. 액상 안과용 조성물(연고 및 현탁액 포함)은 선택된 투여 경로에 적합한 점도를 가질 수 있다. 일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 약 1,000 내지 약 30,000 센티포이즈 범위의 점도를 갖는다.
일부의 실시양태에서, 액상 조성물은 중합체를 더 포함한다. 이러한 중합체는 액상 제제에 대한 생체이용률을 향상시키거나, 점도를 상승시키거나 눈으로부터의 탈수를 감소시키는데 사용될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 이러한 중합체로서는 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Wagh, et al., "Polymers used in ocular disage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., pages 12-17(Jan. 2008)]에 개시된 것들을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 중합체는 나트륨 히알루로나제, 키토산, 시클로덱스트린(예: 히드록시프로필 β-시클로덱스트린), 폴리갈락토론산, 자일로글루칸, 크산탄 고무, 겔란 고무, 티오머, 폴리(오르토에스테르)(예: 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Einmahl, Adv. Drug. Deliv. Rev. 53:45-73 (2001)]에 개시된 것), 또는 타마린드 종자 폴리사카라이드(예: 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Ghelardi, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 48:3396-3401 (2004)]에 개시된 것)이다.
일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 1종 이상의 계면활성제, 보조제, 완충제, 항산화제, 등장성 조절제, 방부제(예: EDTA, BAK(벤즈알코늄 클로라이드), 아염소산나트륨, 과붕산나트륨, 폴리쿼터륨-1), 증점제 또는 점도 조절제(예: 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리콜 400, 프로필렌 글리콜 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필구아르, 히알루론산 및 히드록시프로필 셀룰로오스) 등을 더 포함할 수 있다. 제제중의 첨가제로는 염화나트륨, 중탄산나트륨, 소르빈산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 피마자유 및 과붕산나트륨을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
수성 안과용 조성물(용액 또는 현탁액)은 일반적으로 생리학적 또는 안과학적으로 유해한 성분들을 함유하지 않는다. 일부의 실시양태에서, 정제수 또는 탈이온수가 조성물에 사용된다. pH는 생리학상 및 안과학상 허용되는 pH 조절제, 염기 또는 완충제를 첨가함으로써 약 5.0 내지 8.5의 범위내에서 조정될 수 있다. 안과학상 허용되는 산의 예로는, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 염산 등을 들 수 있으며, 염기의 예로서는 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 트로메타민, 트리스히드록시메틸아미노메탄 등을 들 수 있다. 염과 완충제로서는, 시트르산염/덱스트로오스, 중탄산나트륨, 염화암모늄 및 이러한 산과 염기들의 혼합물을 들 수 있다.
일부의 실시양태에서, 안과용 조성물의 삼투압은 약 10 밀리오스몰(mOsM) 내지 약 400 mOsM, 또는 260 내지 약 340 mOsM일 수 있다. 일부의 실시양태에서, 삼투압은 적절한 양의 생리학상 및 안과학상 허용되는 염 또는 부형제를 사용해서 조정할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 생리학적 유체와 근사하도록 염화나트륨을 사용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 염화나트륨을 약 0.01 중량％ 내지 약 1 중량％ 또는 약 0.05 중량％ 내지 약 0.45 중량％ 범위로 포함한다. 양이온, 예컨대 칼륨, 암모늄 등과 음이온, 예컨대 염화음이온, 시트르산 이온, 아스코르브산 이온, 붕산 이온, 인산 이온, 중탄산 이온, 황산 이온, 티오황산 이온, 중황산 이온, 중황산나트륨, 황산암모늄등으로 이루어진 당량의 1종 이상의 염을 염화나트륨에 추가하여 또는 염화나트륨 대신에 사용하여 상기 범위내에서 오스몰 농도를 달성할 수 있다. 유사하게, 당, 예컨대 만니톨, 덱스트로오스, 솔비톨, 글루코오스 등을 사용하여 오스몰 농도를 조정할 수도 있다.
일부의 실시양태에서, 본 발명의 방법은 눈의 외부 표면과 접촉하는 치료제의 데포우(depot)를 형성하거나 제공하는 것을 포함한다. 데포우란 눈물이나 눈 소제 메카니즘에 의해 쉽게 제거되지 않는 치료제의 공급원을 말한다. 이에 의하면, 1회 투여로 눈의 외부 표면상의 유체에 고농도의 치료제가 계속적으로 지연된 방식으로 존재할 수 있게 된다. 특정한 이론을 고수하려는 의도는 아니지만, 흡수와 침투는 용해된 약물 농도 및 약물 함유 유체와 외부 조직의 접촉 지속 기간에 모두 좌우될 수 있는 것으로 생각된다. 약물이 눈의 체액의 소제 및/또는 눈 조직내로의 흡수에 의해 제거됨에 따라서, 보다 많은 약물이 데포우로부터 보충된 눈의 체액내로 제공, 예를 들면 용해된다. 따라서, 데포우를 사용하면 불용성이 큰 치료제에 대한 눈 조직의 부하가 더욱 용이해질 수 있다. 일부의 실시양태에서, 데포우는 8 시간 이상에 이르는 시간동안 유지될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 안과용 데포우 제형은 수성 중합체 현탁액, 연고 및 고형 삽입물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부의 실시양태에서, 반고형 조성물은 눈에 도포시, 일반적으로 액상 제제중의 중합체에 기인하여 점도가 증가하는 액상 제제이다. 이러한 점도 증가는 온도, pH 또는 전해질 농도의 변화에 의해 개시될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 중합체로서는 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., pages 12-17 (Jan. 2008)]에서 반고형 투여 제형에 대하여 설명한 바와 같은 것들을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 상기 중합체는 셀룰로오스 아세토프탈레이트, 폴리아크릴산, 겔란 고무, 히알루로나제, 키토산, 알긴산의 염(예: 알긴산나트륨), 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체(예: 플루로닉(Pluronic®), 바스프, 폴록사머)이다. 일부의 실시양태에서, 폴리아크릴산은 가교된 아크릴산이다(예: 카르보폴(Carbopol®). 일부의 실시양태에서, 반고형 조성물은 카르보폴 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체의 혼합물; 메틸 셀룰로오스와 히드록시에틸 셀룰로오스의 혼합물; 또는 폴리에틸렌 글리콜과 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체의 혼합물을 포함한다.
일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 연고 또는 겔이다. 일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 유성 전달 비히클이다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 석유 또는 라놀린 염기를 포함하고, 여기에 활성 성분이 일반적으로 0.1 내지 2％로, 그리고 부형제가 첨가된다. 통상의 기재로서는 미네랄 오일, 바셀린 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 연고는 아래 눈꺼풀상에 리본 형태로 도포된다.
일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 안과용 삽입물이다. 일부의 실시양태에서, 안과용 삽입물은 생물학적으로 비활성이고, 연질이며, 생체 붕괴가능하고, 점탄성이 있고, 치료제에 노출후 멸균에 대해 안정성이 있으며, 공기중 세균으로부터의 감염에 대해 내성이 있고, 생체 붕괴가능하고, 생체 적합성이고, 및/또는 점탄성이 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 삽입물은 안과학적으로 허용되는 매트릭스, 예를 들면 중합체 매트릭스를 포함한다. 상기 매트릭스는 일반적으로 중합체이고, 상기 치료제가 일반적으로 중합체 매트릭스에 분산되거나 중합체 매트릭스에 결합된다. 일부의 실시양태에서, 치료제는 공유결합의 용해 또는 가수분해를 통해서 매트릭스로부터 서서히 방출될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 중합체는 생체 붕괴성(가용성)이고 그 용해 속도는 내부에 분산된 치료제의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 형태에서, 중합체 매트릭스는 예를 들면 가수분해에 의해에 분해되어 그 매트릭스에 결합되거나 매트릭스내에 분산된 치료제를 방출시키는 생분해성 중합체이다. 다른 실시양태에서, 상기 매트릭스와 치료제가 추가의 중합체 코팅으로 둘러싸여 방출을 더 조절할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 삽입물은 생분해성 중합체, 예컨대 폴리카르포락톤(PCL), 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체(EVA), 폴리알킬 시아노아크릴레이트, 폴리우레탄, 나일론, 또는 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA), 또는 이들의 공중합체를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 치료제는 매트릭스 물질내로 분산되거나, 중합하기 이전에 상기 매트릭스 물질을 제조하는데 사용되는 단량체 조성물중에 분산된다. 일부의 실시양태에서, 치료제의 양은 약 0.1 내지 약 50％, 또는 약 2 내지 약 20％이다. 다른 실시양태에서, 상기 생분해성 또는 생체 붕괴성 중합체 매트릭스는, 소모된 삽입물을 제거할 필요가 없도록 사용된다. 상기 생분해성 또는 생체 붕괴성 중합체가 분해 또는 용해됨에 따라서, 상기 치료제가 방출된다.
다른 실시양태에서, 상기 안과용 삽입물은 중합체를 포함하며, 그 예로서는 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., pages 12-17 (Jan. 2008)]에 개시된 것들을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 삽입물은 폴리비닐피롤리돈(PVP), 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 중합체 또는 공중합체(예: 유드라짓(Eudragit®) 부류의 중합체, 롬 또는 데구사에서 시판함), 히드록시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리(아미도아민) 덴드리머, 폴리(디메틸실록산), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(락타이드-co-글리콜라이드), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(비닐 알코올) 또는 폴리(프로필렌 푸마레이트)로부터 선택된 중합체를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 삽입물은 겔포옴(Gelfoam®) R을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 삽입물은 450 kDa-시스테인 복합체의 폴리아크릴산이다.
일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 안과용 필름이다. 이와 같은 필름에 적합한 중합체로서는, 문헌 [Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., pages 12-17 (Jan. 2008)]에 개시된 것들을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 상기 필름은 소프트 콘택트 렌즈, 예컨대 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트로 가교된 N,N-디에틸아크릴아미드와 메타크릴산의 공중합체로 제조된 것이다.
일부의 실시양태에서, 상기 삽입물은 치료제를 포함하는 코어 및 외부 튜브를 포함한다(참조예: 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 미국 특허 공고 번호 제 20040009222호). 일부의 실시양태에서, 상기 외부 튜브는, 약물에 대해 투과성, 반투과성 또는 불투과성인 것일 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 약물 코어는 약물의 방출 속도에 현저한 영향을 미치지 않는 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 외부 튜브, 상기 약물 코어의 중합체 매트릭스 또는 이들 둘다는 생체 붕괴성일 수 있다. 일부의 실시양태에서, 동시압출된 제품을 약물 전달 장치내로 분할해 넣을 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 장치는 코팅하지 않은 상태로 남겨두어 그 각각의 단부를 개방시키거나, 상기 장치를 예를 들면 상기 치료제에 대해 투과성이거나 상기 치료제에 대해 반투과성이거나 생체 붕괴성인 층으로 코팅할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 치료제 및 1종 이상의 중합체를 분말 형태로 혼합한다. 일부의 실시양태에서, 상기 삽입물은 중합체 물질을 제 1 압출 장치에 공급하고, 치료제를 제 2 압출 장치에 공급한 후, 상기 중합체 물질과 치료제를 포함하는 소재를 동시압출하고, 이어서 상기 소재를 상기 치료제를 포함하는 코어 및 상기 중합체 물질을 포함하는 외부층을 포함하는 하나 이상의 동시 압출된 약물 전달 장치로 성형함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 상기 제 2 압출 장치로 공급된 치료제는 1종 이상의 중합체와의 혼합물로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료제 및 1종 이상의 중합체는 분말 형태로 혼합된다. 일부 실시양태에서, 이러한 작업은 1종 초과의 약물을 제 2 압출 장치에 공급하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 물질은 상기 치료제에 대하여 불투과성, 반투과성 또는 투과성인 것이다. 상기 중합체 물질은 생체 붕괴성 및/또는 방사선 경화성일 수 있다. 후자의 경우에, 삽입물에 광을 조사할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 삽입물은 튜브형이며, 다수의 보다 짧은 제품들로 분할될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 삽입물은 다수의 짧은 제품들을 상기 치료제에 대해 투과성인 층, 상기 치료제에 대해 반투과성인 층 및 생체 붕괴성인 층중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 층으로 코팅한 코팅층을 포함한다. 상기 중합체 물질은 임의의 생체적합성 중합체, 예를 들면 폴리카프로락톤(PCL), 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체(EVA), 폴리알킬 시아노아크릴레이트, 폴리우레탄, 나일론, 또는 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA) 또는 이들의 공중합체를 포함할 수 있다.
일부의 실시양태에서, 상기 삽입물은 중합체 매트릭스에 의해 코팅되거나 중합체 매트릭스에 분산된 치료상 유효량의 1종 이상의 치료제를 포함하고, 상기 치료제는 과립 또는 미립자 형태이다. 일부의 실시양태에서, 상기 과립으로부터 약물이 매트릭스로 또는 매트릭스 내부로 용해되고 매트릭스를 통해 확산되어 주위의 생리학적 유체내로 방출됨에 따라서 상기 제제로부터 상기 치료제가 방출된다. 일부의 실시양태에서, 방출 속도는 주로 과립/입자로부터 매트릭스로의 치료제의 용해 속도에 의해 제한되며; 매트릭스를 통한 확산 및 주위 유체로의 분산 단계는 원칙적으로 방출 속도를 제한하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 생체 붕괴성이 아닌 반면, 다른 실시양태에서는 생체 붕괴성이다. 비생체 붕괴성 중합체 매트릭스의 예는 폴리우레탄, 폴리실리콘, 폴리(에틸렌-co-비닐 아세테이트)(EVA), 폴리비닐 알코올 및 이들의 유도체와 공중합체로부터 제조될 수 있다. 생체 붕괴성 중합체 매트릭스의 예는 폴리언하이드라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트 및 이들의 유도체와 공중합체로부터 제조될 수 있다.
일부의 실시양태에서, 상기 삽입물은 콜라겐성 물질이다. 일부의 실시양태에서, 상기 삽입물은 가용성 안과용 약물 삽입물(SODI, 예를 들면 약물 전달을 위해 상부 결막낭에 도입할 수 있는 중합체 타원형 필름; 에틸렌 비닐 아세테이트로 제조된 오커서트(OCUSERT®)(알자 코오포레이션에 의해 개발된 필로카르핀 안 치료 시스템)와 같은 타원형 삽입물; 막대 형상으로 성형된 실리콘 엘라스토머인 오커피트(OCUFIT®)(NS, 스킬맨, 에스칼론 옵탈믹스 인코오포레이티드에 의해 개발됨); 셀룰로오스로 제조된 막대 형상으로 성형된 삽입물인 라크리서트(Lacrisert®); 폴리(비닐알코올)로 제조된 신규 안과용 약물 전달 시스템(NODS, New Ophthalmic Drug Delivery Systems); 및 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Fabrizio, Advanced Drug Delivery Reviews 16: 95-106, 1998]에 개시된 삽입물일 수 있다. 다른 실시양태에서, 삽입물은 그 삽입물을 적소에 유지시키는데 사용되는 위치 및 메카니즘에 따라서 환자 또는 의사에 의해 배치될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 삽입물은 콜라겐, 젤라틴 또는 중합체를 포함하고, 여기서 중합체는 폴리카프로락톤(PCL), 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체(EVA), 폴리알킬 시아노아크릴레이트, 폴리우레탄, 나일론, 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드(PLGA), 또는 이들의 공중합체로부터 선택된다. 일부의 실시양태에서, 삽입물은 윗 눈꺼풀 아래에 삽입된다. 일부의 실시양태에서, 삽입물은 눈의 뒷부분, 맥락막 또는 공막에 삽입된다. 일부의 실시양태에서, 삽입물은 유리체내에 또는 망막하에 삽입된다. 일부의 실시양태에서, 삽입물은 망막하에 주입된다. 이들의 투여 방법 및 제조 방법은 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에 개시되어 있다.
다른 실시양태에서, 삽입물은 눈의 유리체에 치료제를 서방하는 효과를 제공한다. 본 명세서에 사용한 "서방"이라는 용어는 조성물이 치료제를 제어된 방식으로 장시간에 걸쳐 방출함을 의미한다. 일부의 실시양태에서, 삽입물은 방출하는 동안에 수성 치료제의 농도가 유리체의 치료제 농도보다 낮게 유지될 수 있는 속도로 치료제를 방출한다. 일부의 실시양태에서, 수성 치료제 농도는 약 0.002 ㎍/㎖ 내지 약 0.01 ㎍/㎖, 또는 약 0.01 ㎍/㎖ 내지 약 0.05 ㎍/㎖, 또는 약 0.05 ㎍/㎖ 미만이다. 일부의 실시양태에서, 치료제는 약 1 ㎍/일 내지 약 50 ㎍/일, 또는 약 1 ㎍/일 내지 약 10 ㎍/일의 속도로 방출된다. 일부의 실시양태에서, 상기 삽입물은 앞에서 상세히 설명한 바와 같은 추가의 치료제, 예를 들면 플루오시놀론 아세토니드(예: 안과용 삽입물 레티서트에서 발견되는 것)를 더 포함한다.
일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 미소구 또는 나노입자를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 미소구는 젤라틴을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 미소구는 눈의 뒷부분에, 맥락막에 또는 공막에 유리체내로 또는 망막하로 주입된다. 일부의 실시양태에서, 미소구 또는 나노입자는 중합체를 포함하고, 이러한 중합체의 예로서는 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., pages 12-17 (Jan. 2008)]에 개시된 것들을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 중합체는 키토산, 폴리아크릴산과 같은 폴리카르복실산, 알부민 입자, 히알루론산 에스테르, 폴리이타콘산, 폴리(부틸)시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤, 폴리(이소부틸)카프로락톤, 폴리(락트산-co-글리콜산) 또는 폴리(락트산)이다. 일부의 실시양태에서, 미소구 또는 나노입자는 고형 지질 입자를 포함한다.
일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 이온 교환 수지를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 이온 교환 수지는 무기 제올라이트 또는 합성 유기 수지이다. 일부의 실시양태에서, 상기 이온 교환 수지로서는 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., pages 12-17 (Jan. 2008)]에 개시된 것들을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 이온 교환 수지는 부분적으로 중화된 폴리아크릴산이다.
일부의 실시양태에서, 안과용 조성물은 수성 중합체 현탁액이다. 일부의 실시양태에서, 상기 치료제 또는 중합체 현탁제는 수성 매체에 현탁된다(예를 들면 전술한 바와 같은 성질을 갖는다). 일부의 실시양태에서, 상기 치료제는 현탁된다. 일부의 실시양태에서, 상기 치료제는 용액중에 존재한다. 다른 실시양태에서, 상기 현탁제는 현탁액에 안정성을 제공하거나, 눈위에서의 투여 제형의 체류 시간을 증가시키거나, 보다 긴 방출 시간 및 보다 균일한 방출 곡선의 측면에서 약물의 서방 효과를 증가시키는 역할을 한다. 중합체 현탁제의 예로서는 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리사카라이드 겔, 겔라이트(Gelrite®), 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 카르복시 함유 중합체, 예컨대 아크릴산의 중합체 또는 공중합체, 및 다른 중합체 완화제를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일부의 실시양태에서, 중합체 현탁제는 수팽윤성, 수불용성 중합체, 특히 가교된 카르복시 함유 중합체이다. 일부의 실시양태에서, 중합체 현탁제는 존재하는 단량체의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 90％ 내지 약 99.9％, 또는 약 95％ 내지 약 99.9％의 1종 이상의 카르복시 함유 모노에틸렌계 불포화 단량체를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 카르복시 함유 모노에틸렌계 불포화 단량체로는 아크릴산, 메타크릴산, 에타크릴산, 메틸아크릴산(크로톤산), 시스-α메틸크로톤산(안젤린산), 트랜스-α-메틸크로톤산(티글린산), α-부틸크로톤산, α-페닐아크릴산, α-벤질아크릴산, α-시클로헥실아크릴산, 페닐아크릴산(신남산), 쿠마린산(o-히드록시신남산) 및 움벨린산(p-히드록시쿠마린산)을 들 수 있다. 일부의 실시양태에서, 중합체는 다작용기 가교제(예: 이작용기 가교제)에 의해 가교될 수 있다. 다른 실시양태에서, 가교량은 불용성 중합체 입자를 형성하는데 충분해야 하지만, 치료제의 서방성을 부당하게 간섭할 정도로 커서는 안된다. 일부의 실시양태에서, 중합체는 극소량 가교된다. 일부의 실시양태에서, 가교제는 존재하는 단량체의 총 중량을 기준을 하여 약 0.01％ 내지 약 5％, 또는 약 0.1％ 내지 약 5.0％, 또는 약 0.2％ 내지 약 1％의 양으로 함유된다. 일부의 실시양태에서, 가교제는 비폴리알케닐 폴리에테르 이작용기 가교 단량체, 예를 들면 디비닐 글리콜, 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔, 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, N,N-디알릴메타크릴아미드; 분자당 2개 이상의 알케닐 에테르 기를 함유하는 폴리알케닐 폴리에테르 가교제(예를 들면, 말단 H2C=C< 기를 함유하는 알케닐 에테르 부류, 4개 이상의 탄소원자 및 3개 이상의 히드록시기를 함유하는 다가 알코올과 알케닐 할라이드, 예컨대 알킬 브로마이드 등을 에테르화하여 제조함, 예컨대 예를 들면 폴리알릴 수크로오스, 폴리알릴 펜타에리트리톨 등); 분자량이 약 400 내지 약 8,000인 디올레핀계 비친수성 매크로머 가교제, 예컨대 디올 및 폴리올의 불용성 디아클릴레이트와 폴리아크릴레이트, 폴리에스테르 디올, 폴리에테르 디올 또는 폴리실록산 디올과 히드록시알킬 메타크릴레이트로부터 유도된 이소시아네이트 말단의 프리폴리머의 디이소시아네이트 히드록시알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 반응 생성물 등이다.
일부의 실시양태에서, 가교된 중합체는 존재하는 유일한 모노에틸렌계 불포화 단량체로서의 카르복시 함유 모노에틸렌계 불포화 단량체(들)을 가교제(들)과 함께 사용하여 제조할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 중합체는 카르복시 함유 모노에틸렌계 불포화 단량체(들)의 약 40 중량％ 이하, 바람직하게는 약 0 중량％ 내지 약 20 중량％가 단일의 생리학적 및 안과학적으로 무독한 치환기를 함유하는 1종 이상의 비 카르복시 함유 모노에틸렌계 불포화 단량체(들)로 치환된 중합체이며, 여기서 이와 같은 단량체의 예로서는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르, 예컨대 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 옥틸 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 아크릴레이트 등, 비닐 아세테이트, N-비닐피롤리돈 등을 들 수 있다(추가의 모노에틸렌계 불포화 단량체들의 보다 광범위한 목록에 대해서는, 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 무엘러(Mueller) 등의 미국 특허 제 4,548,990호 참조). 일부의 실시양태에서, 중합체로는 폴리카르보필(polycarbophil)(노베온(Noveon) AA-1), 카르보폴(Carbopol®) 및 듀라사이트(Durasite®)를 들 수 있다. 일부의 실시양태에서, 가교된 중합체는 단량체들을 통상의 자유 라디칼 중합 촉매를 사용하여 등가의 구의 직경이 약 50 ㎛를 넘지 않는 건조 입자 크기까지 현탁 중합 또는 유화 중합시킴으로써 제조된다. 일부의 실시양태에서, 평균 건조 입자 크기는 등가의 구의 직경으로 약 1 내지 약 30 ㎛, 또는 약 3 내지 약 20 ㎛이다. 일부의 실시양태에서, 중합체 입자는 보다 큰 중합체 입자들을 기계적으로 분쇄함으로써 얻어진다. 다른 실시양태에서, 이와 같은 중합체는 약 250,000 내지 약 4,000,000, 및 3,000,000,000 내지 4,000,000,000의 분자량을 가질 것이다. 다른 실시양태에서, 가교된 중합체의 입자는 단일분산이며, 이는 중합체 입자들이 입자들의 적어도 약 80％, 약 90％ 또는 약 95％가 주요 입자 크기 분포의 ㎛ 밴드 범위내에 포함될 수 있을 정도의 입자 크기 분포를 갖는다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 단일분산 입자 크기는 크기가 1 ㎛ 미만인 입자가 약 20％ 이하, 약 10％ 이하 또는 약 5％ 이하로 존재한다는 것을 의미한다. 일부의 실시양태에서, 수성 중합체 현탁액은 약 0.05 내지 약 1％, 약 0.1 내지 약 0.5％, 또는 약 0.1 내지 약 0.5％의 치료제 및 약 0.1 내지 약 10％, 약 0.5 내지 약 6.5％, 약 0.5 내지 약 2.0％, 약 0.5％ 내지 약 1.2％, 약 0.6 내지 약 0.9％ 또는 약 0.6 내지 약 0.8％의 중합체 현탁제를 포함한다. 단수로 언급하였다 할지라도, 1종 이상의 중합체 현탁제를 상기 범위내에 포함되는 총량으로 사용할 수 있음을 알아야 한다. 한 실시양태에서, 불용성인 소량 가교된 중합체 입자의 양, pH 및 삼투압을 서로, 그리고 가교도와 관련시켜서, 실온(약 25℃)에서 25호 스핀들과 13R 소형 어댑터를 장착한 브룩필드 디지털 LVT 점도계로 12 rpm하에 측정하였을 때 점도가 약 500 내지 약 100,000 센티포이즈, 바람직하게는 약 1,000 내지 약 30,000 또는 약 1,000 내지 약 10,000 센티포이즈 범위인 조성물을 제공할 수 있다. 일부의 실시양태에서, 점도는 약 10 내지 약 400 센티포이즈, 약 10 내지 약 200 센티포이즈, 또는 약 10 내지 약 25 센티포이즈이다.
일부의 실시양태에서, 수성 중합체 현탁액은 눈에 투여하기 전에 현탁액이 가졌던 것과 실질적으로 동일한 점도를 눈에서 유지할 수 있도록 제제화될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 수성 중합체 현탁액은 누액과 접촉시 겔화가 증가되도록 제제화될 수 있다. 예를 들면, 듀라사이트® 또는 다른 유사한 폴리아크릴산형 중합체를 함유하는 제제를 약 6.7 미만의 pH하에 투여할 경우, 중합체는 보다 높은 pH(약 7)을 갖기 때문에 누액과 접촉시 팽윤할 것이다. 이러한 겔화 또는 겔화의 증가에 의하면 현탁된 입자들이 포획되므로, 눈에서의 조성물의 체류 시간을 연장시킬 수 있다. 일부의 실시양태에서, 치료제는 경시적으로 현탁된 입자들이 용해됨에 따라서 서서히 방출된다. 일부의 실시양태에서, 이러한 전달 경로는 환자의 편안함을 증가시키고 눈 조직과 치료제의 접촉 시간을 증가시킴으로써 약물 흡수도 및 눈에서의 제제의 작용 지속 기간을 증가시킨다. 이러한 약물 전달 시스템에 함유된 치료제는 약물 자체 및 그 물리적 형태, 약물 하중량 및 시스템의 pH, 그리고 약물 전달 보조제, 예컨대 존재할 수도 있는 눈의 표면에 적합한 이온 교환 수지와 같은 인자들에 좌우되는 속도로 겔로부터 방출될 수 있다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 추가의 의약제, 예컨대 화학요법제, 스테로이드, 항염증성 화합물 또는 면역 억제제를 더 포함할 수 있으며, 그 예들은 앞에 열거한 바와 같다.
이하에서는 구체적인 실시예를 통해서 본 발명을 설명하고자 한다. 후술하는 실시예는 예시적인 것일뿐, 어떤 식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 당업자라면 실질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경 또는 조정할 수 있는 광범위한 비임계적 변수들을 잘 알 것이다.
실시예
실시예 1. {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00049
단계 1. tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00050
테트라히드로푸란 (32 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산액, 0.257 g, 6.42 mmol)의 현탁액에 0℃에서 질소 분위기 하에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (1.19 g, 6.72 mmol) (알드리치(Aldrich)로부터 구입)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (8.8 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 5.84 mmol) (알파 에이서(Alfa Aesar)로부터 구입)의 용액을 점적 도입하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 세 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 생성물을 수득하고, 단계 2에서 추가의 정제 없이 사용하였다 (1.12 g, 99％).
Figure pct00051
단계 2. tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00052
아세토니트릴 (100 mL) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (4.61 g, 14.6 mmol) (WO 2007/070514의 실시예 65, 단계 2의 방법에 따라 제조함) 및 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.84 g, 14.6 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (2.19 mL, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공중에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 1N HCl 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 80％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (5.36 g, 72％)을 수득하였다.
Figure pct00053
단계 3. 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴
Figure pct00054
1,4-디옥산 (100 mL) 중 tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (5.36 g, 10.5 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4.00 M 염화수소 (40 mL, 160 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중화시키기에 충분한 포화 중탄산나트륨 용액에 상기 반응물을 부었다. 생성물을 세 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (3.0 g, 69％).
Figure pct00055
단계 4. 1-(에틸술포닐)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴
Figure pct00056
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.085 mL, 0.49 mmol)을 함유하는 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴 (0.100 g, 0.244 mmol)의 용액에 에탄술포닐 클로라이드 (0.023 mL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 희석 HCl에 붓고, 세 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고, 농축하여 생성물을 수득하고, 단계 5에서 추가의 정제 없이 사용하였다 (111 mg, 91％).
Figure pct00057
단계 5. 1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 염
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 1-(에틸술포닐)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴 (0.111 g, 0.22 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 에틸렌디아민 (0.1 mL)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 진공중에 부피를 감소시키고, 생성물을 정제용-HPLC/MS (선파이어(SunFire) C18 컬럼, MeCN/H2O＋0.1％ TFA의 구배로 용리시킴)로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 47％)으로서 수득하였다.
Figure pct00058
별법으로, 탈보호 및 술포닐화 단계를 실시예 2에서와 같이 반대의 순서로 수행할 수 있었다.
실시예 2. 1-(시클로프로필술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00059
단계 1. 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00060
트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 중 실시예 1, 단계 2에서 제조된 바와 같은 tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.60 g, 1.2 mmol)의 용액을 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 메탄올 (40 mL) 및 물 중 14.50 M 수산화암모늄 (10 mL)의 용액 중에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중에 재구성하고, 정제용-HPLC/MS (선파이어 C18 컬럼, MeCN/H2O＋0.1％ TFA의 구배로 용리시킴)로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세트산 염 (526 mg, 88％)으로서 수득하였다.
Figure pct00061
단계 2. 1-(시클로프로필술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 염
테트라히드로푸란 (38 mL) 및 트리에틸아민 (0.55 mL, 3.9 mmol) 중의 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴 비스(트리플루오로아세테이트) (0.400 g, 0.788 mmol)에 시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.084 mL, 0.83 mmol)를 첨가하였다. LCMS로 증명했을 때 출발 아민이 소모될 때까지, 시클로프로판술포닐 클로라이드를 정기적으로 첨가하면서 반응물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 불용성분을 용해시키기 위하여, 메탄올 (0.16 mL)을 첨가하였다. THF를 진공중에 제거하고, MeOH를 사용하여 정제용-HPLC/MS (선파이어 C18 컬럼, MeCN/H2O＋0.1％ TFA의 구배로 용리시킴)에 의한 정제를 위한 샘플을 재구성하여, 생성물을 트리플루오로아세테이트 염 (193 mg, 49％)으로서 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 3. 1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00063
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 1-메틸시클로프로판카르복실산 (4.3 mg, 0.043 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.018 g, 0.14 mmol)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.016 g, 0.043 mmol) (알드리치로부터 구입)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 후, 실시예 2, 단계 1로부터의 3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴 비스(트리플루오로아세테이트) 염 (0.014 g, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 생성물을 정제용-HPLC/MS (선파이어 C18 컬럼, MeCN/H2O＋0.1％ TFA의 구배로 용리시킴)로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염 (6 mg, 45％)으로서 수득하였다.
Figure pct00064
일부의 경우, 용매로서 DMF를 THF로 치환하는 실시예 3에 대한 변형을 사용하였다. 표 1에서, 이는 변형 A로 나타내었다.
실시예 4. 1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00065
단계 1. 1-(시클로프로필술포닐)아제티딘-3-올
Figure pct00066
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (1.00 g, 9.13 mmol) (매트릭스(Matrix)로부터 구입) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.77 mL, 27.4 mmol)의 용액에 0℃에서 시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.930 mL, 9.13 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하여 황색 오일을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다 (1.04 g, 64％).
Figure pct00067
단계 2. 1-(시클로프로필술포닐)-3-[(트리에틸실릴)옥시]아제티딘
Figure pct00068
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1-(시클로프로필술포닐)아제티딘-3-올 (1.04 g, 5.87 mmol) 및 트리에틸아민 (3.11 mL, 22.3 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.090 g, 0.73 mmol), 이어서 클로로트리에틸실란 (THF 중의 1.00 M, 8.0 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물에, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트:헥산의 1:1 믹스로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 희석 HCl 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하였다. 헥산 중의 0-50％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 원하는 생성물 (1.0 g, 58％)을 수득하였다.
Figure pct00069
단계 3. 1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]-3-[(트리에틸실릴)옥시]아제티딘
Figure pct00070
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1-(시클로프로필술포닐)-3-[(트리에틸실릴)옥시]아제티딘 (1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산 중의 2.50 M n-부틸리튬 (1.37 mL, 3.43 mmol)을 적가하였다. 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (0.224 mL, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 온도를 0℃로 상승시키고, 50분 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨, 이어서 염수를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하였다. 헥산 중의 0-30％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 생성물 (890 mg, 85％)을 수득하였다.
Figure pct00071
단계 4. 1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]아제티딘-3-올
Figure pct00072
테트라히드로푸란 (3 mL), 물 (1 mL) 및 아세트산 (1 mL) 중 1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]-3-[(트리에틸실릴)옥시]아제티딘 (0.125 g, 0.41 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 부어 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하여 생성물을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다 (64 mg, 82％).
Figure pct00073
단계 5. 1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]아제티딘-3-온
Figure pct00074
메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (59 ㎕, 0.69 mmol)의 용액에 -78℃에서 디메틸 술폭시드 (0.10 mL, 1.5 mmol)를 서서히 적가하였다. 완전히 첨가한 후 반응물을 15분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 중 1-[(1-메틸시클로프로필)-술포닐]아제티딘-3-올 (64 mg, 0.33 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 45분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.0 mmol)을 적가하고, 반응물을 15분 동안 교반하고, 조(bath)를 제거하고, 용액을 주변 온도로 가온하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 에틸 아세테이트 첨가하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 단계 6에 사용하였다.
Figure pct00075
단계 6. 1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]아제티딘-3-일리덴아세토니트릴
Figure pct00076
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산액, 17 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 0℃에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (70 ㎕, 0.43 mmol)를 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에 이르게 하고, 추가의 45분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중 1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]아제티딘-3-온 (단계 5에서 제조함)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물에 물 및 고체 NaCl을 첨가하고, 생성물을 세 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하여 생성물 (71 mg, 100％)을 수득하고, 추가의 정제 없이 단계 7에 사용하였다.
Figure pct00077
단계 7. 1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴
Figure pct00078
아세토니트릴 (3 mL) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.108 g, 0.344 mmol) 및 1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]아제티딘-3-일리덴아세토니트릴 (71 mg, 0.33 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (51 ㎕, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간의 반응 시간 후, 아세토니트릴을 진공중에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산 중의 0-80％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 생성물 (135 mg, 77％)을 수득하였다.
Figure pct00079
단계 8. 1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴 트리플루오로아세트산 염
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴 (44 mg, 0.083 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 중의 14.50 M 수산화암모늄 용액 (3 mL)과 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC-MS (선파이어 C18 컬럼, H2O 및 MeCN＋0.1％ TFA의 구배로 용리시킴)로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염 (0.02 g, 50％)으로서 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 1 또는 실시예 2의 방법에서 술포닐 클로라이드 대신에 산 클로라이드, 이소시아네이트 또는 클로로포르메이트를 사용하여 생성물로서 각각 아미드 (표 1의 실시예 번호 22, 24, 26-30 및 33), 우레아 (표 1의 실시예 번호 38) 또는 카르바메이트 (표 1의 실시예 번호 35-37)를 수득하였다. 또한, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 상호교환적으로 사용하였다. 표 1에서의 몇몇 아미드는 실시예 2, 단계 1의 아민을 카르복실산과 커플링함으로써 실시예 3에 예시된 다른 방법으로 제조하였다.
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
표 1에서의 생성물을 유리 염기로 언급한 경우, 이들은 정제용-HPLC/MS (엑스브리지(XBridge) C18 컬럼, MeCN/H2O＋0.1％ TFA 보다는 0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴)를 사용하여 정제하였다.
실시예 39. 시스-3-(시아노메틸)-N,N-디메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄술폰아미드
및 트랜스-3-(시아노메틸)-N,N-디메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄술폰아미드
Figure pct00089
단계 1. 시스- 및 트랜스-3-(벤질옥시)-N,N-디메틸시클로부탄술폰아미드
Figure pct00090
테트라히드로푸란 (190 mL) 중 메탄술폰아미드, N,N-디메틸- (7.45 g, 60.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산 중의 2.50 M n-부틸리튬 용액 (31 mL, 77.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 0℃로 가온하고, 15분 동안 교반한 후, -78℃로 재냉각하였다. 테트라히드로푸란 (120 mL) 중 2-(벤질옥시)-프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (문헌 [Chemical Communications v. 30, pp. 3190-3192 (2006)]에 기재된 바와 같이 제조함; 29.1 g, 59.3 mmol)의 용액을 신속하게 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 조를 제거하고, 반응물을 1.5시간에 걸쳐 주변 온도로 가온하였다. 용액을 -78℃로 재냉각하고, 헥산 중의 2.50 M n-부틸리튬 (31 mL, 77.5 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 조를 제거하고, 반응물을 다시 주변 온도에 이르게 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 TLC에 의해 불완전하다고 판단되면, 이를 -78℃로 다시 냉각하고, 헥산 중의 2.50 M n-부틸리튬의 추가 부분 (10 mL, 25 mmol)을 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 세 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액, 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산 중의 20-50％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 원하는 생성물을 수득하였다. 이성질체를 개별적으로 특징규명하였으나, 이후의 변형을 위하여 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 (7.06 g, 44％)로서 재조합하였다.
Figure pct00091
단계 2. 시스- 및 트랜스-3-히드록시-N,N-디메틸시클로부탄술폰아미드
Figure pct00092
에탄올 (100 mL) 중 시스- 및 트랜스-3-(벤질옥시)-N,N-디메틸시클로부탄술폰아미드의 혼합물 (7.06 g, 26.2 mmol)에 팔라듐 (2.8 g, 2.6 mmol) (C 상의 10％, 습윤 데구사(Degussa) 유형)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 수소 50 psi 하에서 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 탄소 상 팔라듐을 에탄올로 세정하였다. 여액을 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (4.60 g, 98％).
Figure pct00093
단계 3. N,N-디메틸-3-옥소시클로부탄술폰아미드
Figure pct00094
메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 (14.3 g, 33.7 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중의 시스- 및 트랜스-3-히드록시-N,N-디메틸시클로부탄술폰아미드 (5.75 g, 32.1 mol)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. DCM의 부피를 진공중에 100 mL로 감소시켰다. 상기 용액을 추가의 DCM으로 세정하면서 염기성 알루미나 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 생성된 황색 점성의 고체를 연속해서 여러 부분의 디에틸 에테르와 격렬히 교반함으로써 추출하였다. 추출물을 고체 탄산나트륨 플러그를 통해 여과하고, 추가의 적은 부분의 에틸 아세테이트로 최종적으로 세정하면서 또다른 염기성 알루미나 플러그를 통해 다시 여과하여 깨끗한 생성물을 수득하였다 (4 g, 70％).
Figure pct00095
단계 4. 시스-3-(시아노메틸)-N,N-디메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄술폰아미드 및 트랜스-3-(시아노메틸)-N,N-디메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄술폰아미드
톨루엔 (150 mL) 중 N,N-디메틸-3-옥소시클로부탄술폰아미드 (4.0 g, 22 mmol) 및 (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴 (6.80 g, 22.6 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 불용성분으로부터 따라 내고, 용매를 진공중에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 추가의 정제 없이 콘쥬게이션(conjugate) 첨가에 사용하였다.
Figure pct00096
아세토니트릴 (200 mL) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7.09 g, 22.5 mmol) 및 조 3-(시아노메틸렌)-N,N-디메틸시클로부탄술폰아미드 (상기 제조됨)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (3.36 mL, 22.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 DCM (디클로로메탄) 중의 0-10％ MeOH의 구배로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 예비-정제로부터 수집한 생성물을 정제용-HPLC/MS (엑스브리지 C18 컬럼, MeCN/H2O＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴)를 이용하여 추가로 정제하여 이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물의 일부를 이용하여 하기 방법으로 시스- 및 트랜스- 이성질체를 분리하였다: 키랄 테크놀로지스 키랄셀(Chiral Technologies Chiralcel) OJ 컬럼, 30 x 250 mm, 5μ 패킹 물질, 헥산 중의 60％ 에탄올을 14.5 mL/분의 유속 및 65 mg/주입의 컬럼 로딩으로 용리시킴. 이렇게 수득된 피크 1을 2시간 동안 20％ TFA/DCM과 교반함으로써 탈보호한 후, 증발시키고, 잔류물을 4 mL MeOH 중에 용해시키고, 그 다음 여기에 에틸렌디아민 0.25 mL를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공중에 제거하고, 조 생성물을 재구성하고, 정제용-HPLC/MS (엑스브리지 C18 컬럼, MeCN/H2O＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴)로 정제하여 시스-3-(시아노메틸)-N,N-디메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00097
이성질체들의 분리로부터 수득된 피크 2를 탈보호하고, 피크 1과 동일한 방법으로 정제하여 트랜스-3-(시아노메틸)-N,N-디메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 40. 시스-3-이속사졸-3-일-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
및 트랜스 -3-이속사졸-3-일-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
Figure pct00099
단계 1. 디에틸 3-(벤질옥시)시클로부탄-1,1-디카르복실레이트
Figure pct00100
1,4-디옥산 (69 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산액, 4.67 g, 0.117 mol)의 현탁액에 디에틸 말로네이트 (17.7 mL, 0.117 mol)를 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 1.5시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물에, [2-브로모-1-(클로로메틸)에톡시]메틸벤젠 (문헌 [Organic Letters (2004), 6(11), pp.1853-1856]에 기재된 절차에 따라 제조함; 32.0 g, 0.121 mol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 16시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 빙조에서 빠르게 냉각시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산액, 4.67 g, 0.117 mol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 추가의 24시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 pH 7 완충액 및 염수에 붓고, 생성물을 세 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하였다. 헥산 중의 5-60％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 생성물 (26.9 g, 75％)을 수득하였다.
단계 2. 시스- 및 트랜스-3-(벤질옥시)시클로부탄카르복실산
Figure pct00102
에탄올 (110 mL) 및 물 (10 mL) 중 디에틸 3-(벤질옥시)시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (20.0 g, 0.0653 mol) 및 수산화칼륨 (18 g, 0.32 mol)의 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 염기성 혼합물을 디에틸 에테르로 1회 세척하였다. 에테르 세척물을 두 부분의 1N NaOH로 역추출하였다. 합한 수층을 진한 HCl의 첨가로 산성화한 후, 에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하여 중간체 이산(diacid)을 점성의 황색 고체로서 수득하고, 그 후 이를 톨루엔과 공비증류하였다. 상기 이산을 순수상태로(neat) 고진공펌프(hyvac) 하에서 (<5 mm Hg) 190℃에서 1.5시간 동안 가열하여, 시스- 및 트랜스-일산의 혼합물에 탈탄산화를 수행하고, 추가의 정제 없이 사용하였다 (13.5 g, 92％).
Figure pct00103
단계 3. 시스- 및 트랜스-3-(벤질옥시)-N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00104
메틸렌 클로라이드 (80 mL) 중 3-(벤질옥시)시클로부탄카르복실산 (2.50 g, 12.1 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.18 g, 12.1 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (5.9 g, 13 mmol) (어드밴스드 켐테크(Advanced ChemTech)) 및 트리에틸아민 (3.7 mL, 27 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하였다. 헥산 중의 20-50％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물 (1.7 g, 56％)로서 수득하였다.
Figure pct00105
단계 4. 시스- 및 트랜스-1-[3-(벤질옥시)시클로부틸]프로프-2-인-1-온
Figure pct00106
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 3-(벤질옥시)-N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드 (1.7 g, 6.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 중의 0.5 M 에티닐마그네슘 브로마이드 (14.3 mL, 7.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간의 기간에 걸쳐 주변 온도로 가온하였다. 포화 NH4Cl 용액의 첨가로 반응을 켄칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하여 생성물을 수득하고, 추가의 정제 없이 단계 5에 사용하였다.
Figure pct00107
단계 5. 시스-3-[3-(벤질옥시)시클로부틸]이속사졸 및 트랜스-3-[3-(벤질옥시)시클로부틸]이속사졸
Figure pct00108
에탄올 (40 mL) 중 1-[3-(벤질옥시)시클로부틸]프로프-2-인-1-온 (단계 4에서 제조함)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.54 g, 7.7 mmol), 이어서 탄산나트륨 (1.48 g, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 4시간 동안 환류 가열하고 냉각하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 추가의 두 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하였다. 헥산 중의 15-50％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물 (520 mg, 두 단계에 걸쳐 33％)로서 수득하였다.
Figure pct00109
단계 6. 시스- 및 트랜스-3-이속사졸-3-일시클로부탄올
Figure pct00110
테트라히드로푸란 (30 mL) 및 아세트산 (8 mL) 중 시스- 및 트랜스-3-[3-(벤질옥시)시클로부틸]이속사졸 (0.520 g, 2.27 mmol) 및 탄소 상 20％ 수산화팔라듐 (0.14 g, 0.20 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 수소 (풍선에 의해 제공됨) 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, NaOH의 첨가로 중화시키고, 세 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하여 생성물을 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물 (320 mg, 100％)로서 수득하였다.
Figure pct00111
단계 7. 3-이속사졸-3-일시클로부타논
Figure pct00112
시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물인 3-이속사졸-3-일시클로부탄올 (0.316 g, 2.27 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 용해시키고, 데스-마틴 퍼요오디난 (0.96 g, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액 및 염수를 첨가하고, 혼합물을 세 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하였다. 헥산 중의 20-50％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 생성물 (258 mg, 83％)을 수득하였다.
Figure pct00113
단계 8. (3-이속사졸-3-일시클로부틸리덴)아세토니트릴
Figure pct00114
수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산액, 75 mg, 1.88 mmol)을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (0.33 mL, 2.1 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-이속사졸-3-일시클로부타논 (258 mg, 1.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간의 반응 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 수층을 추가의 두 부분의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하였다. 이어서, 잔류물을 톨루엔과 공비증류하고, 생성물을 추가의 정제 없이 단계 9에 사용하였다.
Figure pct00115
단계 9. 시스-3-이속사졸-3-일-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 및 트랜스-3-이속사졸-3-일-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
아세토니트릴 (8 mL) 중 (3-이속사졸-3-일시클로부틸리덴)아세토니트릴 (단계 8에서 제조함)의 용액에 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.59 g, 1.9 mmol), 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (280 ㎕, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공중에 제거하였다. 헥산 중의 50-100％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 20％ TFA/DCM (8 mL/32 mL)과 3시간 동안 교반하고, 잉여 용매를 진공중에 제거하였다. 잔류물을 MeOH (40 mL) 중에서 에틸렌디아민 (2 mL)과 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 다시 제거하였다. 혼합물을 정제용-HPLC/MS (엑스브리지 C18 컬럼, 이동상 20.5-25.5％ MeCN/H2O＋0.1％ NH4OH)로 정제하였다. 피크 1, 시스-3-이속사졸-3-일-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (185 mg, 28％), 피크 2, 트랜스-3-이속사졸-3-일-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (85 mg, 13％).
Figure pct00116
실시예 41. {시스-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 염 및
{트랜스-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00117
단계 1. 시스- 및 트랜스-에틸 3-(벤질옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00118
에탄올 (60 mL) 중 3-(벤질옥시)시클로부탄카르복실산 (5.00 g, 24.2 mmol) (실시예 6, 단계 2에서와 같이 제조함)의 용액에 진한 H2SO4 0.08 mL를 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 완만한 환류에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 헥산 중의 0-20％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 원하는 생성물을 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물 (3.91 g, 69％)로서 수득하였다.
Figure pct00119
단계 2. 시스- 및 트랜스-에틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00120
에탄올 (40 mL) 중 시스- 및 트랜스-에틸 3-(벤질옥시)시클로부탄카르복실레이트 (3.91 g, 16.7 mmol)의 용액에 팔라듐 (탄소 상 10％, 습윤 데구사 유형) (270 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 수소 50 psi 하에서 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공중에 제거하여 생성물을 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다 (2.40 g, 99％).
Figure pct00121
단계 3. 에틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00122
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (100 mL)에 옥살릴 클로라이드 (1.79 mL, 21.2 mmol), 이어서 디메틸 술폭시드 (2.51 mL, 35.3 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 메틸렌 클로라이드 (46 mL) 중의 시스- 및 트랜스-에틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (2.68 g, 17.6 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (9.84 mL, 70.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기상을 1N HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하였다. 생성물 (2.36 g, 94％)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00123
단계 4. 에틸 3-(시아노메틸렌)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00124
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산액, 0.730 g, 18.3 mmol)의 현탁액에 0℃에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (3.22 mL, 19.9 mmol)를 적가하였다. 냉조를 제거하고, 반응물을 실온에 이르게 하고, 상기 온도에서 45분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 재냉각하고, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 에틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (2.36 g, 16.6 mmol)의 용액을 점적 도입하였다. 2시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸 에테르를 반응물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 부분을 추가의 두 부분의 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 1회 공비증류하여 생성물을 수득하고, 추가의 정제 없이 단계 5에 사용하였다.
Figure pct00125
단계 5. 에틸 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00126
아세토니트릴 (40 mL) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5.23 g, 16.6 mmol) 및 에틸 3-(시아노메틸렌)시클로부탄카르복실레이트 (단계 4에서 제조함)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (2.48 mL, 16.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 136시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하였다. 헥산 중 50-90％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물 (4.53 g, 두 단계에 걸쳐 52％)로서 수득하였다.
Figure pct00127
단계 6. {시스-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 염 및 {트랜스-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 염
테트라히드로푸란 (55 mL) 및 물 (18 mL) 중 시스- 및 트랜스-에틸 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르복실레이트 (2.25 g, 3.98 mmol)의 용액에 소량의 물 중 수산화리튬 (0.48 g, 20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 진한 HCl을 첨가하여 pH 5를 달성하였다. 생성물을 세 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하여 생성물을 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS (M+H)+: 453.1.
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (96 ㎕, 0.55 mmol) 중 상기 제조한 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르복실산 (50.0 mg, 0.11 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (3.0 mg, 0.022 mmol), 및 N-히드록시에탄이미드아미드 (문헌 [J. Org. Chem., 2003, 68(19), pp. 7316-7321]에 기재된 절차에 따라 제조함) (8.2 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (42 mg, 0.110 mmol) (어드밴스드 켐테크)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 화학양론이하량의 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 N-히드록시에탄이미드아미드를 첨가하고, 반응을 추가의 24시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 110℃로 1시간 동안 가열하여 고리화를 완료하였다. 반응물에 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 생성물을 네 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하였다. 조 생성물 혼합물을 20％ TFA를 함유하는 DCM 중에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공중에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 1.5 mL 및 에틸렌디아민 0.3 mL 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용-HPLC/MS (선파이어 C18 컬럼, H2O/MeCN＋0.1％ TFA의 구배로 용리시킴)로 정제하고, 이를 시스- (6 mg, 10％) 및 트랜스- (5 mg, 8％) 이성질체로 분할하고, 각각의 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 41에 따라, 단계 6에서 상이한 아미드옥심 (문헌 [J. Org. Chem. 2003, 68(19), pp. 7316-7321]에 기재된 절차에 따라 제조함)을 사용하여 추가의 옥사디아졸을 제조하고, 표 2에 나타내었다.
Figure pct00129
Figure pct00130
실시예 43. 1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00131
단계 1. 시클로부틸리덴아세토니트릴.
테트라히드로푸란 중 1.0000 M 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (19.2 mL)에 0℃에서 테트라히드로푸란 (24.52 mL, 0.3023 mol) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (3.26 mL, 0.0202 mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 후, 0℃로 다시 냉각하였다. 반응 혼합물에, 테트라히드로푸란 (4.90 mL, 0.0605 mol) 중 시클로부타논 (1.37 mL, 0.0183 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 조 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다 (1.30 g, 76.25％).
단계 2. 1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
아세토니트릴 (0.60 mL, 0.011 mol) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.030 g, 0.000095 mol)의 용액에 시클로부틸리덴아세토니트릴 (0.0177 g, 0.000190 mol), 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.0142 mL, 0.0000951 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 건조물로 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 마이클(Micheal) 부가 생성물을 수득하였다. LCMS (M+H) 409.1.
상기 제조된 조 잔류물을 디클로로메탄 0.2 mL 중에 용해시키고, TFA 0.4 mL로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 건조물로 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올 1 mL 중의 에틸렌디아민 50 ㎕로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 생성된 혼합물을 RP-HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.1％ TFA의 구배로 용리시킴) 상에서 정제하여 표제 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다,
Figure pct00132
실시예 44. 시스- 및 트랜스-3-(히드록시메틸)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
Figure pct00133
단계 1. 디이소프로필 3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디카르복실레이트.
디이소프로필 말로네이트 (72 g, 0.38 mol)를 온도가 70℃ 미만으로 유지되게 하는 속도로, 건조 N,N-디메틸포름아미드 (140 mL, 1.8 mol) 중 수소화나트륨 (17 g, 0.42 mol)의 교반된 현탁액에 질소하에 적가하였다. 수소 발생이 중지되면, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판 (50 g, 0.2 mol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 (300 mL)에 붓고, 헥산으로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 진공하에 (오일 펌프) 증류시켜 원하는 시클로부탄 화합물 (31 g, 56.32％)을 수득하였다. bp 92-94℃/0.01mm).
Figure pct00134
단계 2. 3-옥소시클로부탄카르복실산.
디이소프로필 3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (31 g, 0.11 mol)를 20％ HCl 78 mL와 60시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 용액을 에테르로 18시간 동안 연속적으로 추출하였다. 에테르를 감압에서 제거하니, 황색 오일이 남았고, 이를 정치시켜 결정화하여 표제 산 (10.4 g, 84.78％)을 수득하였다.
단계 3. 메틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트.
메틸렌 클로라이드 (8 mL, 0.1 mol) 중 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (7.17 g, 0.0347 mol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 (20 mL, 0.2 mol) 중 3-옥소시클로부탄카르복실산 (3.6 g, 0.032 mol), 메탄올 (2.6 mL, 0.063 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (3.08 g, 0.0252 mol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 0.5 M HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조하고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0 → 40％ EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 에스테르 (3.26 g, 80.64％)를 수득하였다.
Figure pct00135
단계 4. 메틸 3-(시아노메틸렌)시클로부탄카르복실레이트.
테트라히드로푸란 중 1.0000 M 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (26.7 mL)에 0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL, 0.6 mol) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (4.53 mL, 0.0280 mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 후, 0℃로 다시 냉각시켰다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (20 mL, 0.3 mol) 중 메틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (3.26 g, 0.0254 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 조 혼합물을 헥산 중의 0 → 40％ EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (3.12 g, 81.12％)을 수득하였다. LCMS C8H10NO2(M+H)+에 대한 계산치: 152.1; 실측치: 152.3.
단계 5. 메틸 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르복실레이트.
아세토니트릴 (4.0E1 mL, 0.77 mol) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2.01 g, 0.00637 mol)의 용액에 메틸 3-(시아노메틸렌)시클로부탄카르복실레이트 (1.93 g, 0.0127 mol), 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.953 mL, 0.00637 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 건조물로 증발시킨 후, 잔류물을 헥산 중의 0 → 100％ EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 마이클 부가 생성물을 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물 (2.12 g, 71.3％)로서 수득하였다. LCMS C23H31N6O3Si(M+H)+에 대한 계산치: 467.2; 실측치: 467.4.
단계 6. 3-(히드록시메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
테트라히드로푸란 (100 mL, 1 mol) 중 메틸 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르복실레이트 (7.0 g, 0.015 mol)의 혼합물에 리튬 테트라히드로보레이트 (0.327 g, 0.0150 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물에 메탄올 60 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 또다른 15분 동안 가열한 후, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 1 N HCl로 처리한 후, 고체 중탄산나트륨으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 0 → 100％ EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 시스- 및 트랜스- 혼합물 (5.85 g, 88.91％)로서 수득하였다. LCMS C22H31N6O2Si(M+H)+에 대한 계산치: 439.2; 실측치: 439.4.
단계 7. 3-(히드록시메틸)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
3-(히드록시메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.030 g, 0.000068 mol)에 TFA 1.5 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 건조물로 증발시켰다. 조 혼합물을 메탄올 1 mL 중에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 에틸렌디아민 60 ㎕로 처리하였다. 생성된 혼합물을 RP-HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 45. 시스- 및 트랜스-3-(플루오로메틸)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
Figure pct00137
플라스틱 병에서 메틸렌 클로라이드 (3.10 mL, 0.0483 mol) 중 3-(히드록시메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.050 g, 0.00011 mol)의 혼합물에 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ(4)-술파닐)에탄아민 (63.0 ㎕, 0.000342 mol), 이어서 에탄올 (1 ㎕, 0.00002 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 건조물로 증발시켜 불화 생성물을 수득하였다. LCMS (M+H) 441.1.
상기로부터의 잔류물에 TFA 3 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 건조물로 증발시켰다. 조 혼합물을 메탄올 1 mL 중에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 에틸렌디아민 60 ㎕로 처리하였다. 생성된 혼합물을 RP-HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 유리 염기로서 수득하였다. 첫번째 피크 체류 시간: 분석용 LCMS [워터스 선파이어 HPLC 컬럼 (C18, 2.1x50 mm, 5 μM), 주입 부피 2 ㎕, 유속 3 mL/분, 3분 이내에 2 → 80％ B의 구배 (A = 물＋0.025％ TFA; B = 아세토니트릴)]로 0.973분, LCMS C16H16FN6(M+H)+에 대한 계산치: 311.1; 실측치: 311.3. 두번째 피크 체류 시간: 분석용 LCMS로 1.006분, LCMS C16H16FN6(M+H)+에 대한 계산치: 311.1; 실측치: 311.3.
Figure pct00138
실시예 46. 시스- 및 트랜스-3-(디플루오로메틸)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
Figure pct00139
단계 1. 3-포르밀-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
디메틸 술폭시드 (0.194 mL, 0.00274 mol)를 -78℃에서 메틸렌 클로라이드 (6.384 mL, 0.09959 mol) 중 옥살릴 클로라이드 (0.145 mL, 0.00171 mol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 메틸렌 클로라이드 (12.77 mL, 0.1992 mol) 중의 3-(히드록시메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.500 g, 0.00114 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.794 mL, 0.00570 mol)을 첨가하고, 온도를 실온으로 점차적으로 가온하면서 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0 → 100％ EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 알데히드 (430 mg, 86％)를 수득하였다. LCMS C22H29N6O2Si(M+H)+에 대한 계산치: 437.2; 실측치: 437.4.
단계 2. 3-(디플루오로메틸)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
플라스틱 병에서 메틸렌 클로라이드 (6 mL, 0.09 mol) 중 3-포르밀-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.285 g, 0.000653 mol)의 혼합물에 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ(4)-술파닐)에탄아민 (0.481 mL, 0.00261 mol), 이어서 에탄올 (8 ㎕, 0.0001 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 건조물로 증발시켰다. LCMS (M+H) 459.4.
상기 제조된 잔류물에 TFA 3 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 건조물로 증발시켰다. 조 혼합물을 메탄올 3 mL 중에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 에틸렌디아민 (0.22 mL, 0.0033 mol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 RP-HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 47. 시스- 및 트랜스-2,2'-[1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄-1,3-디일]디아세토니트릴.
Figure pct00141
단계 1. 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸메틸 메탄술포네이트.
메틸렌 클로라이드 (2 mL, 0.04 mol) 중 3-(히드록시메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.122 g, 0.000278 mol)의 혼합물에 0℃에서 트리에틸아민 (0.0775 mL, 0.000556 mol), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.0478 g, 0.000417 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 건조물로 증발시켰다. 조 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다 (138 mg, 96.02％). LCMS C23H33N6O4SSi(M+H)+에 대한 계산치: 517.2; 실측치: 517.4.
단계 2. 2,2'-[1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄-1,3-디일]디아세토니트릴.
N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL, 0.013 mol) 중 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸메틸 메탄술포네이트 (0.138 g, 0.000267 mol) 및 시안화칼륨 (0.0870 g, 0.00134 mol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 건조물로 증발시켰다. LCMS (M+H) 448.4.
상기 제조된 조 생성물을 TFA 1 mL로 실온에서 30분 동안 처리한 후, 건조물로 증발시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH 1 mL 중 에틸렌디아민 0.1 mL로 실온에서 밤새 처리하였다. 혼합물을 RP-HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴) 상에 적용시켜 2개의 이성질체를 3:2의 비율로 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 48. 시스- 및 트랜스-3-(시아노메틸)-1-메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴.
Figure pct00143
단계 1. 1-메틸-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴
테트라히드로푸란 (200 mL, 2 mol) 중 3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (5.00 g, 0.0537 mol) (중국의 베팜 엘티디(Bepharm Ltd.) 제품)의 혼합물에 테트라히드로푸란 중의 2.00 M 리튬 디이소프로필아미드 (32.2 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (4.18 mL, 0.0671 mol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 염화암모늄으로 켄칭한 후, 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 조 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 1-메틸-3-옥소시클로부탄카르보니트릴.
물 (60 mL, 3 mol) 및 1,4-디옥산 (200 mL, 2 mol), 1-메틸-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (5.75 g, 0.0537 mol), 및 물 중의 0.2 M 사산화오스뮴 (1 mL)의 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 그 동안 혼합물은 갈색이 되었다. 온도를 실온에서 유지하면서, 나트륨 퍼요오데이트 (24.1 g, 0.113 mol)를 30분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다 (5.50 g, 93.92％).
Figure pct00144
단계 3. 3-(시아노메틸렌)-1-메틸시클로부탄카르보니트릴.
테트라히드로푸란 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (52.9 mL)에 0℃에서 테트라히드로푸란 (90 mL, 1 mol) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (8.98 mL, 0.0555 mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 후, 다시 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (40 mL, 0.6 mol) 중 1-메틸-3-옥소시클로부탄카르보니트릴 (5.50 g, 0.0504 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 조 혼합물을 헥산 중의 0 → 60％ EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (3.12 g, 46.84％)을 수득하였다. LCMS C8H9N2(M+H)+에 대한 계산치:133.1; 실측치: 133.1.
단계 4. 3-(시아노메틸)-1-메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴.
아세토니트릴 (0.5 mL, 0.01 mol) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.030 g, 0.000095 mol)의 용액에 3-(시아노메틸렌)-1-메틸시클로부탄카르보니트릴 (0.0126 g, 0.0000951 mol), 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.0142 mL, 0.0000951 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 건조물로 증발시켰다. LCMS (M+H) 448.4.
조 혼합물을 실온에서 1시간 동안 TFA (트리플루오로아세트산) 1 mL로 처리하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 1 mL 중의 에틸렌디아민 0.050 mL와 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴) 상에 적용시켜 원하는 생성물을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 49. 시스- 및 트랜스-3-(시아노메틸)-1-(메톡시메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴.
Figure pct00146
단계 1. 1-(메톡시메틸)-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴
테트라히드로푸란 (40 mL, 0.5 mol) 중 3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (1.00 g, 0.0107 mol)의 혼합물에 -78℃에서 테트라히드로푸란 중의 2.00 M 리튬 디이소프로필아미드 (6.44 mL)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물에 클로로메틸 메틸 에테르 (1.02 mL, 0.0134 mol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 염화암모늄으로 켄칭한 후, 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 조 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 1-(메톡시메틸)-3-옥소시클로부탄카르보니트릴.
물 (2 mL, 0.1 mol) 및 1,4-디옥산 (7 mL, 0.08 mol), 1-(메톡시메틸)-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (0.294 g, 0.00214 mol), 및 물 중의 0.2 M 사산화오스뮴 (0.04 mL)의 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 그 동안 혼합물은 갈색이 되었다. 온도를 실온에서 유지하면서, 나트륨 퍼요오데이트 (0.963 g, 0.00450 mol)를 조금씩 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다 (298 mg, 99.92％).
Figure pct00147
단계 3. 3-(시아노메틸렌)-1-(메톡시메틸)시클로부탄카르보니트릴
테트라히드로푸란 중 1.0000 M 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (2.25 mL)에 0℃에서 테트라히드로푸란 (4 mL, 0.05 mol) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (0.381 mL, 0.00236 mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 후, 다시 0℃로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (2 mL, 0.02 mol) 중 1-(메톡시메틸)-3-옥소시클로부탄카르보니트릴 (0.298 g, 0.00214 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 조 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS C9H11N2O(M+H)+에 대한 계산치: 163.1; 실측치: 163.1.
단계 4. 3-(시아노메틸)-1-(메톡시메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴.
아세토니트릴 (5 mL, 0.1 mol) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.256 g, 0.000812 mol)의 용액에 3-(시아노메틸렌)-1-(메톡시메틸)시클로부탄카르보니트릴 (0.166 g, 0.00102 mol), 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.153 mL, 0.00102 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 건조물로 증발시켰다. LCMS (M+H) 478.4.
상기로부터의 조 혼합물을 실온에서 1시간 동안 TFA 1 mL로 처리한 후, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 1 mL 중의 에틸렌디아민 0.050 mL와 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴) 상에 적용시켜 원하는 생성물을 유리 염기로서 수득하였다. 첫번째 피크 체류 시간 0.969분, LCMS C18H18N7O(M+H)+에 대한 계산치: m/z = 348.2; 실측치: 348.4. 두번째 피크 체류 시간 0.986분, LCMS C18H18N7O(M+H)+에 대한 계산치: 348.2; 실측치: 348.4.
실시예 50. 시스- 및 트랜스-3-(시아노메틸)-1-(플루오로메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴
Figure pct00148
단계 1. 1-(히드록시메틸)-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴.
메틸렌 클로라이드 (30 mL, 0.4 mol) 중 1-(메톡시메틸)-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (1.40 g, 0.0102 mol)의 혼합물에 -78℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 1.0 M 삼불화붕소 (12.8 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 건조물로 증발시켜 원하는 생성물 (1.26 g, 100％)을 수득하였다.
Figure pct00149
단계 2. 1-(플루오로메틸)-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴
플라스틱 병에서 메틸렌 클로라이드 (20 mL, 0.3 mol) 중 1-(히드록시메틸)-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (0.252 g, 0.00205 mol)의 혼합물에 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ(4)-술파닐)에탄아민 (1.13 mL, 0.00614 mol), 이어서 에탄올 (20 ㎕, 0.0004 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. 1-(플루오로메틸)-3-옥소시클로부탄카르보니트릴.
물 (2 mL, 0.1 mol) 및 1,4-디옥산 (6 mL, 0.08 mol), 1-(플루오로메틸)-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (0.256 g, 0.00204 mol), 및 물 중의 0.2 M 사산화오스뮴 (0.04 mL)의 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 그 동안 혼합물은 갈색이 되었다. 온도를 실온에서 유지하면서, 나트륨 퍼요오데이트 (0.919 g, 0.00430 mol)를 조금씩 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4. 3-(시아노메틸렌)-1-(플루오로메틸)시클로부탄카르보니트릴
테트라히드로푸란 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (2.15 mL)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (4 mL, 0.04 mol) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (0.364 mL, 0.00225 mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 후, 다시 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (2 mL, 0.02 mol) 중 1-(플루오로메틸)-3-옥소시클로부탄카르보니트릴 (0.260 g, 0.00204 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 조 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5. 3-(시아노메틸)-1-(플루오로메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴
아세토니트릴 (5 mL, 0.1 mol) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.256 g, 0.000812 mol)의 용액에 3-(시아노메틸렌)-1-(플루오로메틸)시클로부탄카르보니트릴 (0.153 g, 0.00102 mol), 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.153 mL, 0.00102 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 건조물로 증발시켰다. LCMS (M+H) 465.4.
조 혼합물을 실온에서 1시간 동안 TFA 1 mL로 처리하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 1 mL 중의 에틸렌디아민 0.050 mL와 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴) 상에 적용시켜 원하는 생성물을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 51. 시스- 및 트랜스-1,3-비스(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴
Figure pct00151
단계 1. (1-시아노-3-메틸렌시클로부틸)메틸 메탄술포네이트.
메틸렌 클로라이드 (20 mL, 0.3 mol) 중 1-(히드록시메틸)-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (0.756 g, 0.00614 mol)의 혼합물에 트리에틸아민 (1.28 mL, 0.00921 mol), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.594 mL, 0.00767 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 1-(시아노메틸)-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴.
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL, 0.06 mol) 중 (1-시아노-3-메틸렌시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 (0.41 g, 0.0020 mol) 및 시안화칼륨 (0.66 g, 0.010 mol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 물로 희석한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. 1-(시아노메틸)-3-옥소시클로부탄카르보니트릴.
물 (2 mL, 0.1 mol) 및 1,4-디옥산 (6 mL, 0.08 mol), 1-(시아노메틸)-3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (0.270 g, 0.00204 mol), 및 물 중의 0.2 M 사산화오스뮴 (0.04 mL)의 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 그 동안 혼합물은 갈색이 되었다. 온도를 실온에서 유지하면서, 나트륨 퍼요오데이트 (0.919 g, 0.00430 mol)를 조금씩 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4. 1-(시아노메틸)-3-(시아노메틸렌)시클로부탄카르보니트릴.
테트라히드로푸란 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (2.15 mL)에 0℃에서 테트라히드로푸란 (4 mL, 0.04 mol) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (0.364 mL, 0.00225 mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 후, 다시 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (2 mL, 0.02 mol) 중 1-(시아노메틸)-3-옥소시클로부탄카르보니트릴 (0.274 g, 0.00204 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 조 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5. 1,3-비스(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴
아세토니트릴 (5 mL, 0.1 mol) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.256 g, 0.000812 mol)의 용액에 1-(시아노메틸)-3-(시아노메틸렌)시클로부탄카르보니트릴 (0.161 g, 0.00102 mol), 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.153 mL, 0.00102 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 건조물로 증발시켰다. LCMS (M+H) 473.4.
조 혼합물을 실온에서 1시간 동안 TFA 1 mL로 처리한 후, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 1 mL 중의 에틸렌디아민 0.050 mL와 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴) 상에 적용시켜 원하는 생성물을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 52. 시스 및 트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴
Figure pct00153
단계 1. 3-옥소시클로부탄카르보니트릴.
물 (40 mL, 2 mol) 및 1,4-디옥산 (100 mL, 1 mol), 3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (3.30 g, 0.0354 mol) (중국의 베팜 엘티디. 제품), 및 물 중의 0.2 M 사산화오스뮴 (0.7 mL)의 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 그 동안 혼합물은 갈색이 되었다. 온도를 실온에서 유지하면서, 나트륨 퍼요오데이트 (15.9 g, 0.0744 mol)를 조금씩 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가의 1.5시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여 고체 (2.04 g, 60.54％)를 수득하였다.
Figure pct00154
단계 2. 3-(시아노메틸렌)시클로부탄카르보니트릴
THF 중 1 M 칼륨 tert-부톡시드 용액 (67.4 mL)에 0℃에서 테트라히드로푸란 (100 mL, 1 mol) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (11.4 mL, 0.0706 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 다시 0℃로 냉각하였다. 생성된 혼합물에, 테트라히드로푸란 (20 mL, 0.2 mol) 중 3-옥소시클로부탄카르보니트릴 (6.10 g, 0.0641 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 0-10％ MeOH/디클로로메탄으로 용리시키는 플래시 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 생성물 (5.40 g, 71.26％)을 수득하였다.
Figure pct00155
단계 3. 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴
3-(시아노메틸렌)시클로부탄카르보니트릴 (120 mg, 0.0010 mol)을 질소 하에서 아세토니트릴 (2 mL, 0.04 mol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (6 ㎕, 0.00004 mol) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.1 g, 0.0003 mol)과 합하였다. 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 건조물로 증발시킨 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 중의 0 → 10％ MeOH로 용리시키는 플래시 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS (M+H) 434.4.
단계 4. 3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴.
교반 막대, 응축기 및 질소 주입구가 설치된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에아세토니트릴 (16.3 mL, 0.311 mol), 물 (1.4 mL, 0.078 mol) 및 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴 (1.00 g, 0.00231 mol)을 넣었다. 용액은 균질하였다. 리튬 테트라플루오로보레이트 (2.21 g, 0.0231 mol)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열한 후, 물 중의 7.2 M 수산화암모늄 (1.2 mL)을 실온에서 조금씩 5분의 기간에 걸쳐 넣어 pH를 9-10으로 조정하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고, 여액을 아세토니트릴, 물, 및 MeOH로 희석하였다. 생성된 혼합물을 주입 부피 5 mL (약 50 mg/주입) 및 유속 60 mL/분으로, 12분 이내에 10-28％ B의 구배로 (A = 물＋0.15％ NH4OH; B = 아세토니트릴＋0.15％ NH4OH) 워터스 엑스브리지 HPLC 컬럼 (C18, 30x100 mm, 5 μM) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 유리 염기로서 수득하였다. 첫번째 피크 체류 시간: 워터스 선파이어 HPLC 컬럼 (C18, 2.1x50 mm, 5 μM)에서 주입 부피 2 ㎕ 및 유속 3 mL/분으로, 3분 이내에 2 → 80％ B의 구배로 (A = 물＋0.025％ TFA; B = 아세토니트릴) 0.826분.
Figure pct00156
두번째 피크 체류 시간: 동일한 선파이어 컬럼 HPLC 조건에서 0.864분,
Figure pct00157
실시예 53. 3,3-비스(히드록시메틸)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
Figure pct00158
단계 1. 디이소프로필 3-옥소시클로부탄-1,1-디카르복실레이트.
트리플루오로아세트산-물 (95:5) 20 mL 중 디이소프로필 3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (3 g, 0.01 mol)의 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜 조 생성물 (2.4 g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00159
단계 2. 디이소프로필 3-(시아노메틸렌)시클로부탄-1,1-디카르복실레이트
테트라히드로푸란 중의 1.0000 M 칼륨 tert-부톡시드 (17 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물에 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (2.7 mL, 0.017 mol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 후 다시 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 THF (10 mL) 중 디이소프로필 3-옥소시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (2.7 g, 0.011 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 점차적으로 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 유기 용매를 감소시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하고, 콤비플래시(Combiflash) (실리카 겔, 0-35％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물 (2.65 g)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 디이소프로필 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄-1,1-디카르복실레이트
디이소프로필 3-(시아노메틸렌)시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (2.65 g, 0.00999 mol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중의 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 0.003 mol)과 합하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.5 mL, 0.003 mol)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 농축하고, 콤비플래시 (실리카 겔, 0-50％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물 (0.3 g)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS C29H41N6O5Si(M+H)+에 대한 계산치: 581.3; 실측치: 581.4.
단계 4. 3,3-비스(히드록시메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
디이소프로필 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (0.3 g, 0.5 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 mL, 180 mmol) 중에 용해시키고, 리튬 테트라히드로보레이트 (0.017 g, 0.77 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50℃로 30분 동안 가열하였다. 상기 반응물에 MeOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 15분 동안 둔 후, 거의 건조물로 스트리핑하였다. 잔류물을 1N HCl로 처리한 후, 고체 NaHCO3로 중화시켰다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기상을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하고, 콤비플래시 (실리카 겔, 0-100％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물 (0.145 g, 60％)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS C23H33N6O3Si(M+H)+에 대한 계산치: 469.2; 실측치: 469.4.
단계 5. 3,3-비스(히드록시메틸)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
3,3-비스(히드록시메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.022 g, 0.000046 mol)을 실온에서 30분 동안 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 0.006 mol)으로 처리하고, 건조물로 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 MeOH (1 mL) 중의 에틸렌디아민 (0.2 mL, 0.003 mol)과 2시간 동안 혼합하였다. 반응물을 농축하고, 정제용 LCMS (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 54. 3,3-비스(플루오로메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
Figure pct00161
질소 주입구 튜브 및 교반 막대가 장착된 테플론(Teflon) 병에 함유된 디클로로메탄 (3 mL) 중 3,3-비스(히드록시메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.03 g, 0.00006 mol)의 용액을 실온에서 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ(4)-술파닐)에탄아민 (0.06 mL, 0.0004 mol)으로 처리하였다. 에탄올 (0.003 mL, 0.00006 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 정제용 LCMS (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴)로 정제하여 상응하는 불화 생성물을 수득하고, 이를 실온에서 30분 동안 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 0.006 mol)으로 처리하였다. 건조물로 증발시킨 후, 생성된 잔류물을 실온에서 2시간 동안 MeOH (1 mL) 중의 에틸렌디아민 (0.2 mL, 0.003 mol)과 혼합하였다. 반응물을 건조물로 증발시키고, 잔류물을 정제용 LCMS (pH=10)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 55. 2,2',2''-[1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄-1,3,3-트리일]트리아세토니트릴
Figure pct00163
단계 1. (3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디일)디메탄올
0℃에서, THF (20 mL) 중 디이소프로필 3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (3.0 g, 0.010 mol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 2.0 M 리튬 테트라히드로알루미네이트 (16 mL)를 서서히 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하여, 실온으로 가온하였다. 0℃에서, 반응물에 물 (1.2 mL), 15％ NaOH 용액 (1.2 mL) 및 물 (3.6 mL)을 연속적으로 적가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 원하는 생성물 (1.64 g, 89％)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. (3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌) 디메탄술포네이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 (3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디일)디메탄올 (1.64 g, 0.00931 mol) 및 트리에틸아민 (7.8 mL, 0.056 mol)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (2.2 mL, 0.028 mol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 메실레이트 생성물 (2.95 g, 95.4％)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00164
단계 3. 2,2'-(3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디일)디아세토니트릴
DMSO (10 mL) 중 (3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌) 디메탄술포네이트 (2.9 g, 0.0087 mol)의 용액에 시안화칼륨 (1.7 g, 0.026 mol) 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 (6.9 g, 0.026 mol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물 (2 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00165
단계 4. 2,2'-(3-옥소시클로부탄-1,1-디일)디아세토니트릴
아세톤 (5 mL) 중 2,2'-(3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디일)디아세토니트릴 (2 g, 0.01 mol)의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 (1 g, 0.006 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5. 2,2',2''-시클로부탄-1,1-디일-3-일리덴트리아세토니트릴
테트라히드로푸란 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (5.1 mL)에 0℃에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (0.82 mL, 0.0051 mol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 후 다시 0℃로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물에 THF (5 mL) 중 2,2'-(3-옥소시클로부탄-1,1-디일)디아세토니트릴 (0.5 g, 0.003 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 점차적으로 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 갈색 오일성 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 6. 2,2',2''-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄-1,3,3-트리일트리아세토니트릴
조 2,2',2''-시클로부탄-1,1-디일-3-일리덴트리아세토니트릴 (1 g, 0.006 mol)을 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.2 g, 0.0006 mol)과 합하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.1 mL, 0.001 mol)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 농축하고, 콤비플래시 (실리카 겔, 0-100％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS C25H31N8OSi(M+H)+에 대한 계산치: 487.2; 실측치: 487.4.
단계 7. 2,2',2''-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄-1,3,3-트리일트리아세토니트릴
2,2',2''-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄-1,3,3-트리일트리아세토니트릴 (0.03 g, 0.00006 mol)을 실온에서 30분 동안 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 0.006 mol)으로 처리한 후, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 1시간 동안 MeOH (1 mL) 중에서 에틸렌디아민 (0.2 mL, 0.003 mol)과 혼합하였다. 반응물을 건조물로 증발시키고, 잔류물을 정제용 LCMS (pH=10)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 56. 시스- 및 트랜스-3-히드록시-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
Figure pct00167
단계 1. N-메톡시-N-메틸-3-옥소시클로부탄카르복스아미드
디클로로메탄 (30 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (5.2 g, 0.054 mol), 및 3-옥소시클로부탄카르복실산 (4.0 g, 0.035 mol)의 혼합물에 0℃에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (10.0 g, 0.052 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 (7.1 g, 0.052 mol), 이어서 트리에틸아민 (34 mL, 0.24 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하고, 콤비플래시 (실리카 겔, 30분 동안 0-5％, 이어서 5-20％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물 (4.3 g, 78％)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS C7H12NO3(M+H)+에 대한 계산치: 158.1; 실측치: 158.3.
단계 2. 3-히드록시-N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드
N-메톡시-N-메틸-3-옥소시클로부탄카르복스아미드 (1 g, 0.006 mol)를 메탄올 (8 mL, 0.2 mol) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 나트륨 보로하이드리드 (0.2 g, 0.006 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 농축한 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물 (1.4 g)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS C7H14NO3(M+H)+에 대한 계산치: 160.0; 실측치: 160.3.
단계 3. 3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드
DMF (10 mL) 중 3-히드록시-N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드 (0.6 g, 0.004 mol)의 용액에 tert-부틸클로로디페닐실란 (3 mL, 0.01 mol), 이어서 1H-이미다졸 (1 g, 0.02 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하고, 콤비플래시 (실리카 겔, 0-30％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물 (0.7 g, 50％)을 시스- 및 트랜스-이성질체 혼합물로서 수득하였다. LCMS C23H32NO3Si(M+H)+에 대한 계산치: 398.2; 실측치: 398.1.
단계 4. 1-(3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시시클로부틸)에타논
에테르 (10 mL) 중 3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드 (0.7 g, 0.002 mol)의 용액에 에테르 중의 3.0 M 메틸마그네슘 요오다이드 (3 mL)를 N2 하에 서서히 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 2시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에테르 층을 분리하였다. 수층을 1N HCl로 산성화하고, 에테르로 수회 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하고, 콤비플래시 (실리카 겔, 0-30％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물 (0.6 g)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS C22H29O2Si(M+H)+에 대한 계산치: 353.2; 실측치: 353.3.
단계 5. 3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시시클로부틸 아세테이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시시클로부틸)에타논 (0.65 g, 0.0018 mol)의 교반 용액에 0℃에서 중탄산나트륨 (0.39 g, 0.0046 mol) 및 m-클로로퍼벤조산 (1.0 g, 0.0046 mol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS가 불완전한 반응을 나타내었고, 또다른 2.5 당량의 mCPBA 및 NaHCO3을 첨가하고, 반응물을 또다른 하루 동안 교반하였다. 반응을 20％ 수성 Na2S2O3 용액 (50 mL)으로 켄칭시키고, 추가의 30분 동안 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 콤비플래시 (실리카 겔, 0-10％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물 (0.3 g, 40％)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS C22H29O3Si(M+H)+에 대한 계산치: 369.2; 실측치: 369.4.
단계 6. 3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시시클로부탄올
THF (5 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시시클로부틸 아세테이트 (0.27 g, 0.00073 mol)의 용액에 물 중의 1.0 M 수산화리튬 (10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 알콜 생성물 (0.3 g)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS C20H26O2NaSi(M+Na)+에 대한 계산치: 349.2; 실측치: 349.3.
단계 7. 3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시시클로부타논
N2 하에 디클로로메탄 (2 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 0.001 mol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디메틸 술폭시드 (0.2 mL, 0.002 mol)를 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3 mL) 중 조 3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시시클로부탄올 (0.2 g, 0.0006 mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반하였다. 트리에틸아민 (0.5 mL, 0.004 mol)을 적가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 증발시켜 조 케톤 (0.27 g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS C20H25O2Si(M+H)+에 대한 계산치: 325.12; 실측치: 325.3.
단계 8. (3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시시클로부틸리덴)아세토니트릴
0℃에서 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (1.2 mL)에 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (0.19 mL, 0.0012 mol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 후 다시 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 THF (5 mL) 중 3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시시클로부타논 (0.25 g, 0.00077 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 점차적으로 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 콤비플래시 (실리카 겔, 0-20％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물 (0.2 g)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS C22H26NOSi(M+H)+에 대한 계산치: 348.1 실측치: 348.3.
단계 9. {3-히드록시-1-[4-(1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴
(3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시시클로부틸리덴)아세토니트릴 (0.15 g, 0.00043 mol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.14 g, 0.00043 mol)과 합하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.064 mL, 0.00043 mol)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. LCMS는 m/z가 425.4인 피크를 나타내었고, 이는 마이클 부가 동안 탈-실릴 반응이 동시에 발생했음을 나타내었다. 반응물을 농축하고, 콤비플래시 (실리카 겔, 0-100％ EtOAc/Hex) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS (M+H) 425.4.
단계 10. 3-히드록시-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
3-히드록시-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.020 g, 0.000046 mol)을 실온에서 30분 동안 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 0.006 mol)으로 처리하고, 건조물로 증발시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (1 mL) 중에서 에틸렌디아민 (0.2 mL, 0.003 mol)과 2시간 동안 혼합하였다. 반응물을 농축하고, 정제용 LCMS (pH=10) 상에서 정제하여 원하는 생성물의 두 이성질체를 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 57. 3-플루오로-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
Figure pct00169
질소 주입구 튜브 및 교반 막대가 장착된 테플론 병에 함유된, 디클로로메탄 (3 mL) 중 3-히드록시-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.01 g, 0.00003 mol) (시스/트랜스 이성질체의 혼합물)의 용액을 실온에서 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ(4)-술파닐)에탄아민 (0.03 mL, 0.0002 mol)으로 처리하였다. 에탄올 (0.002 mL, 0.00003 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 반응물을 건조물로 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (pH=10)로 정제하여 두 이성질체의 혼합물을 수득하였다. LCMS C15H14FN6(M+H)+에 대한 계산치: 297.1; 실측치: 297.3.
실시예 58. 3-메틸-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
Figure pct00170
단계 1. 3-(브로모메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
DMF (7 mL) 중 3-(히드록시메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (1.0 g, 0.0023 mol) 및 사브롬화탄소 (1.1 g, 0.0034 mol)의 빙냉 혼합물에 트리페닐포스핀 (0.90 g, 0.0034 mol)을 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 암갈색 용액에 포화 수성 NaHCO3 (5 mL), 이어서 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 콤비플래시 (실리카 겔, 0-40％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물 (1.0 g, 87％)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS C22H30BrN6OSi(M+H)+에 대한 계산치: 501.1: 실측치: 501.3.
단계 2. 3-메틸-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
3-(브로모메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.65 g, 0.0013 mol)을 실온에서 질소 하에 3시간 동안 DMF (5.2 mL) 중의 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.096 g, 0.0026 mol) (약 0.5 M)와 반응시켰다. 반응을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 황색 오일인 원하는 생성물을 시스- 및 트랜스-이성질체 혼합물로서 수득하였다. LCMS C22H31N6OSi(M+H)+에 대한 계산치: 423.2; 실측치: 423.4.
단계 3. 3-메틸-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
아세토니트릴 (8.07 mL, 0.154 mol) 및 물 (0.70 mL, 0.039 mol) 중 3-메틸-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.5 g, 0.001 mol)의 혼합물에 리튬 테트라플루오로보레이트 (1.10 g, 0.0114 mol)를 첨가하였다. 용액을 100℃로 5일에 걸쳐 환류 가온하였다. 물 중의 7.2 M 수산화암모늄 (0.59 mL)을 실온에서 5분의 기간에 걸쳐 조금씩 넣어 pH를 9-10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 아세토니트릴, 물 및 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴)로 정제하여 첫번째 이성질체
Figure pct00171
, 이어서 두번째 이성질체
Figure pct00172
를 수득하였다.
실시예 59. 3,3-디메틸-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
Figure pct00173
단계 1. 3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄-1,1-디일비스(메틸렌) 디메탄술포네이트.
디클로로메탄 (3 mL) 중 3,3-비스(히드록시메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.06 g, 0.0001 mol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.0008 mol)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (0.03 mL, 0.0004 mol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 콤비플래시 (실리카 겔, 0-100％ EtOAc/Hex) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (60 mg, 75％)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS C25H37N6O7S2Si(M+H)+에 대한 계산치: 625.2; 실측치: 625.3.
단계 2. 3,3-디메틸-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
3-(시아노메틸)-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄-1,1-디일비스(메틸렌) 디메탄술포네이트 (0.06 g, 0.0001 mol)를 65℃에서 질소 하에 2시간 동안 DMF (0.8 mL) 중의 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.02 g, 0.0004 mol) (약 0.5 M)와 반응시켰다. 반응을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 콤비플래시 (실리카 겔, 0-60％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS C23H33N6OSi(M+H)+에 대한 계산치: 437.2; 실측치: 437.4.
단계 3. 3,3-디메틸-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
3,3-디메틸-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.020 g, 0.000046 mol)을 실온에서 30분 동안 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 0.006 mol)으로 처리한 후, 건조물로 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 MeOH (1 mL) 중의 에틸렌디아민 (0.2 mL, 0.003 mol)과 2시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 농축하고, 정제용 HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 60. 시스- 및 트랜스-3-(벤질옥시)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
Figure pct00175
단계 1. [2-브로모-1-(브로모메틸)에톡시]메틸벤젠
1-브로모-2,3-에폭시프로판 (28 mL, 0.33 mol) 및 벤질 브로마이드 (39 mL, 0.33 mol)를 염화수은(II) (0.04 g, 0.0002 mol)과 혼합하였다. 혼합물을 155-160℃로 서서히 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 콤비플래시 (실리카 겔, 100％ 헥산)로 정제하여 원하는 생성물 (63 g, 62％)을 맑은 오일로서 수득하였다.
Figure pct00176
단계 2. ([3-(메틸술피닐)-3-(메틸티오)시클로부틸]옥시메틸)벤젠.
헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 (19 mL)을 -10℃에서 THF (10 mL) 중 (메틸술피닐)(메틸티오)메탄 (5.0 g, 0.040 mol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 -70℃에서 30분에 걸쳐 [2-브로모-1-(브로모메틸)에톡시]메틸벤젠 (4.9 g, 0.016 mol)을 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하고, 콤비플래시 (실리카 겔, 0-55％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물 (2.4 g, 56％)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00177
단계 3. 3-(벤질옥시)시클로부타논.
([3-(메틸술피닐)-3-(메틸티오)시클로부틸]옥시메틸)벤젠 (2.4 g, 0.0089 mol)을 Et2O (40 mL) 중에 용해시키고, 35％ 과염소산 (1.8 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 고체 NaHCO3 및 MgSO4를 첨가하고, 잠시 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과해 내었다. 여액을 농축하고, 콤비플래시 (실리카 겔, 100％ 디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물 (0.7 g)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS C11H13O2(M+H)+에 대한 계산치: 177.1. 실측치: 177.3.
단계 4. [3-(벤질옥시)시클로부틸리덴]아세토니트릴.
0℃에서 테트라히드로푸란 중의 1.0000 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.68 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물에 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (0.11 mL, 0.00068 mol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 후 다시 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 THF (5 mL) 중 3-(벤질옥시)시클로부타논 (0.1 g, 0.0006 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하여 실온으로 가온하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 건조물로 농축하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5. 3-(벤질옥시)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
질소 하에 아세토니트릴 (5 mL) 중 [3-(벤질옥시)시클로부틸리덴]아세토니트릴 (0.1 g, 0.0005 mol) 및 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.1 g, 0.0003 mol)의 혼합물에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.05 mL, 0.0003 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 콤비플래시 (실리카 겔, 0-55％ EtOAc/Hex)로 정제하여 원하는 생성물을 시스- 및 트랜스-이성질체 혼합물로서 수득하였다. LCMS C28H35N6O2Si(M+H)+에 대한 계산치: 515.3; 실측치: 515.4.
단계 6. 3-(벤질옥시)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴.
3-(벤질옥시)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴 (0.024 g, 0.000046 mol)을 실온에서 30분 동안 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 0.006 mol)으로 처리한 후, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 에틸렌디아민 (0.2 mL, 0.003 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세토니트릴/물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴) 상에서 정제하여 원하는 생성물의 두 이성질체를 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 61. {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 인산 염의 대규모 제조
Figure pct00179
단계. 1 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (2).
디에틸 시아노메틸 포스포네이트 (745 g, 4.20 mol, 1.20 당량) 및 무수 THF (9 L)를 온도제어기(thermowell), 첨가 깔대기 및 질소 보호 튜브가 장착된 4구 플라스크에 첨가하였다. 용액을 얼음-메탄올 조를 이용하여 -14℃로 냉각시키고, THF 중의 t-BuOK 1.0 M 용액 (3.85 L, 3.85 mol, 1.1 당량)을 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 -10℃에서 교반하고, THF (2 L) 중 1-tert-부톡시카르보닐-3-아제티디논 (1, 600 g, 3.50 mol)의 용액을 반응 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 -10℃에서 1시간에 걸쳐 교반한 후, 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (4.5 L) 및 포화 염수 (4.5 L)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 9 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 합하고, 염수 (6 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 디클로로메탄 (4 L)으로 희석하고, 실리카 겔 (1.5 kg) 상에 흡착시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 3.5 kg x 2)로 정제하고, 각 컬럼을 (헵탄 8 L, 5％ AcOEt/헵탄 8 L, 10％ AcOEt/헵탄 12 L, 25％ AcOEt/헵탄 40 L)으로 용리시켜 순수한 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (2, 414.7 g, 이론치 679.8 g, 61％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00180
단계 2. 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (4).
tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (2, 1000 g, 5.2 mol)를 아세토니트릴 (7 L) 및 3 N 수성 HCl (7 L)로 희석하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료된 것으로 간주됨을 나타낼 때, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 이어서, 잔류 고체를 아세토니트릴 (12 L) 중에 현탁시키고, 5℃로 냉각하였다. 디이소프로필에틸 아민 (2.7 L, 15.6 mol, 3 당량)을 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 상기 현탁액에 서서히 첨가하였다. 균질한 용액을 5℃로 냉각시키고, 에탄술포닐 클로라이드 (730 mL, 7.73 mol, 1.5 당량)를 반응 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 에탄술포닐 클로라이드 (100 ml, 1.05 mol, 0.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 간주된 후, 반응 혼합물을 감압하에 약 4 L의 부피로 농축하였다. 이어서, 상기 용액을 50 L 분별 깔대기에 넣고, 디클로로메탄 (10 L)으로 희석하고, 반포화 염수 (10 L)로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄 (5 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 실리카 겔 (1 Kg) 상에 흡착시켰다. 이어서, 상기 물질을 실리카 겔 컬럼 (2.5 Kg)에 로딩하고, 헵탄 중의 20％ 에틸 아세테이트 (40 L), 헵탄 중의 40％ 에틸 아세테이트 (80 L) 및 최종적으로 헵탄 중의 60％ 에틸 아세테이트 (40 L)로 용리하여 순수한 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (4, 567 g, 이론치 968.4 g, 58.6％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00181
단계 3. 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (4) 및 2-(3-클로로-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (4B).
tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (2, 82 g, 0.42 mol)를 THF (850 mL)에 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 용액 (850 mL, 3.38 mol, 8.0 당량)을 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었다고 간주될 때, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 추가의 3시간 동안 고진공하에 놓은 후, 실온에서 THF (900 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (183 mL, 1.06 mol, 2.5 당량)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 에탄술포닐 클로라이드 (56 mL, 0.59 mol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고, 포화 염수 (1 L)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔 (150 g) 상에 흡착시켰다. 상기 혼합물을 헵탄 (4 L), 헵탄 중의 10％ EtOAc (4 L), 헵탄 중의 20％ EtOAc (8L), 헵탄 중의 30％ EtOAc (12 L), 및 최종적으로 헵탄 중의 40％ EtOAc (12 L)로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피 (1.5 Kg 실리카 겔)로 정제하여 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (4) 및 2-(3-클로로-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (4B)을 회백색 고체 (58.1 g, 68％ 수율)로서 수득하였고, 이는 화합물 4 및 4B의 대략 1:1 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00182
단계 4. 2-(1-(에틸술포닐)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (6).
아세토니트릴 (6 L) 중, 대략 1:1 혼합물로서 상기 반응으로부터 수득된 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (4) 및 2-(3-클로로-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (4B) (4 및 4B, 184 g, 919 mmol, 1.2 당량) 및 4-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 241 g, 766 mmol)의 용액에, DBU (137 mL, 919 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되었다고 간주될 때, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 40℃에서 6 L 에틸 아세테이트 및 2 L 아세토니트릴 중에 용해시키고, 용액을 염수 (3 L) 및 물 (1 L)의 혼합물로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 1.6 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1.6 L)로 세척하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 톨루엔 (2 L)을 잔류물에 첨가하고, 공비 증류를 감압하에 반복하였다. 잔류물을 MTBE (1.5 L, 메틸 tert-부틸 에테르)로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 갈색 고체를 50℃에서 에틸 아세테이트 (3 L) 중에 완전히 용해시킨 후, 용액을 숯(charcoal) (30 g) 및 실리카 겔 (30 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통하여 뜨거운 상태로 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MTBE (3 L)로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE (1 L)로 세척하였다. 이어서, 고체를 70℃에서 이소프로판올 (8.8 L) 중에 완전히 용해시키고, 생성된 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 점차적으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올 (1.3 L) 및 헵탄 (2 x 490 mL)으로 세척하고, 오븐에서 밤새 건조시켜 2-(1-(에틸술포닐)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (6, 327 g, 이론치 384.3 g, 85％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00183
단계 5. 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (7).
아세토니트릴 (3 L) 및 물 (300 mL) 중 2-(1-(에틸술포닐)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (6, 327 g, 655 mmol)의 용액에 LiBF4 (614 g, 6.55 mol, 10.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 물 (2.2 L) 중 수산화암모늄 (NH4OH, 570 mL)의 용액을 서서히 첨가하여 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다 (pH 9-10). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되었다고 간주될 때, 물 (10 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (6.7 L) 및 헵탄 (6.7 L)으로 세척하고, 주말 내내 45℃에서 진공 오븐에서 건조하였다. 이어서, 건조된 고체를 디클로로메탄 중의 20％ MeOH (12 L) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 용액 중의 20％ MeOH (18L)로 용리시키는 실리카 겔 1.3 Kg 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (7, 204 g, 이론치 243.3 g, 83.8％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00184
단계 6. 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 인산 염.
아세토니트릴 (5.1 L) 및 에탄올 (1.6 L) 중 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (7, 204 g, 550 mmol)의 용액에 에탄올 (800 mL) 중 인산 (67.4 g, 688 mmol, 1.25 당량)의 용액을 70℃에서 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 밤새 교반하면서 실온으로 점차적으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (160 mL)로 세척하고, 45℃에서 6시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 인산 염 (240 g, 이론치 258.2 g, 93％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 최종 생성물의 경우:
Figure pct00185
실시예 62. 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3).
질소 주입구, 첨가 깔대기, 온도제어기 및 기계 교반기가 장착된 플라스크에 실온에서 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 600 g, 3.91 mol) 및 N,N-디메틸아세트이미드 (DMAC, 9.6 L)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음/염수 조에서 0 - 5℃로 냉각시킨 후, 고체 수소화나트륨 (NaH, 60 wt％, 174 g, 4.35 mol, 1.1 당량)을 0 - 5℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 15분 동안 어두운 색 용액이 되었다. 이어서, 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (2, SEM-Cl, 763 mL, 4.31 mol, 1.1 당량)를 내부 반응 온도가 5℃를 넘지 않는 속도로 첨가 깔대기를 통해 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 - 5℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC에 의한 측정에서 반응이 완료되었다고 간주될 때, 반응 혼합물을 물 (1 L)로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 물 (12 L) 및 MTBE (8 L)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 MTBE (8 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 4 L) 및 염수 (4 L)로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 헵탄 (2 L) 중에 용해시키고, 여과하고, 헵탄 (6 L), 95％ 헵탄/에틸 아세테이트 (12 L), 90％ 헵탄/에틸 아세테이트 (10 L), 및 최종적으로 80％ 헵탄/에틸 아세테이트 (10 L)로 용리시키는 실리카 겔 (SiO2, 3.5 Kg) 컬럼 상에 로딩하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축하여 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3, 987 g, 이론치 1109.8 g, 88.9％ 수율)을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 실온에서 정치하여 오일성 고체로 부분적으로 고체화하였다.
Figure pct00186
Figure pct00187
실시예 63. 4-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5).
오버헤드 교반기, 응축기, 온도제어기 및 질소 주입구가 장착된 반응기에 물 (H2O, 9.0 L), 고체 탄산칼륨 (K2CO3, 4461 g, 32.28 mol, 2.42 당량), 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3, 3597 g, 12.67 mol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4, 3550 g, 13.34 mol, 1.05 당량), 및 1-부탄올 (27 L)을 실온에서 넣었다. 생성된 반응 혼합물을 각 회마다 질소를 도로 충전하면서 3회 탈기시킨 후, 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4, 46 g, 0.040 mol, 0.003 당량)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 - 4시간 동안 완만한 환류로 (약 90℃) 가열하였다. HPLC에 의한 측정으로 반응이 완료되었다고 간주될 때, 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 냉각시킨 후, 셀라이트(Celite) 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트 (2 x 2 L)로 세척한 후, 여액 및 세척 용액을 합하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (12 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 조 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (6)을 이후의 산-촉진 탈보호 반응을 위하여 추가의 정제 없이 직접 테트라히드로푸란 (THF, 4.2 L)과 함께 반응기에 도로 넣었다.
상기 반응기에서 테트라히드로푸란 (THF, 4.2 L) 중 상기 기재된 바와 같이 제조된 조 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (6)의 현탁액에 물 (H2O, 20.8 L), 및 10％ 수성 HCl 용액 (16.2 L, 45.89 mol, 3.44 당량)을 실온에서 넣었다. 생성된 반응 혼합물을 16 - 30℃에서 2 - 5시간 동안 교반하였다. HPLC 분석에 의해 반응이 완료되었다고 간주될 때, 반응 혼합물을 실온에서 30％ 수성 수산화나트륨 (NaOH) 용액 (4 L, 50.42 mol, 3.78 당량)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 - 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 5 L)로 세척하였다. 습윤 케이크를 아세토니트릴 (21.6 L)과 함께 반응기에 도로 넣고, 생성된 현탁액을 1 - 2시간 동안 완만한 환류로 가열하였다. 이어서, 맑은 용액을 교반하면서 실온으로 점차적으로 냉각시키고, 냉각과 함께 고체는 용액으로부터 침전되었다. 혼합물을 실온에서 추가의 1 - 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (2 x 3.5 L)로 세척하고, 감압하에 45 - 55℃에서 오븐에서 일정한 중량까지 건조하여 4-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 3281.7 g, 이론치 3996.8 g, 82.1％ 수율)을 백색 결정질 고체 (HPLC에 의해 99.5 면적％)로서 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 64. 1-벤즈히드릴아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (23).
메탄올 (MeOH, 6 L) 중 디페닐메탄아민 (21, 2737 g, 15.0 mol, 1.04 당량)의 용액을 실온에서 첨가 깔대기로부터 2-(클로로메틸)옥시란 (22, 1330 g, 14.5 mol)으로 처리하였다. 초기의 첨가 동안 약간의 흡열이 인지되었다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 추가의 3일 동안 환류 가온하였다. TLC가 반응이 완료된 것으로 간주됨을 나타낼 때, 반응 혼합물을 먼저 실온으로, 이어서 빙조에서 0 - 5℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤 (4 L)으로 세척하여 원하는 조 생성물의 첫번째 수확물 (23, 1516 g)을 수득하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 생성된 반고체를 아세톤 (1 L)으로 희석하였다. 이어서, 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 원하는 조 생성물의 두번째 수확물 (23, 221 g)을 수득하였다. 조 생성물인 1-벤즈히드릴아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (23, 1737 g, 이론치 3998.7 g, 43.4％ 수율)는 추가의 정제 없이 이후 반응에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00189
Figure pct00190
실시예 65. tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (24).
10％ 수성 탄산나트륨 용액 (Na2CO3, 5 L) 및 디클로로메탄 (CH2Cl2, 5 L) 중 1-벤즈히드릴아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (23, 625 g, 2.27 mol)의 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (CH2Cl2, 2 L) 으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 이어서, 상기 생성된 23의 조 유리 염기를 THF (6 L) 중에 용해시키고, 용액을 대형 파르 봄베(Parr bomb)에 넣었다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC2O, 545 g, 2.5 mol, 1.1 당량) 및 20％ 탄소상 팔라듐 (Pd) (125 g, 50％ 습윤)을 파르 봄베에 첨가하였다. 용기를 수소 기체 (H2)로 30 psi까지 충전하고, 일정한 수소 분위기 하에서 (용기를 3회 재충전시켜 압력을 30 psi으로 유지시킴) 실온에서 18시간 동안 교반하였다. HPLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때 (더 이상의 수소가 흡수되지(take up) 않을 때), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 THF (4 L)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 바이오티지(Biotage) 150 컬럼에 최소량의 디클로로메탄 (CH2Cl2)과 함께 로딩하였다. 컬럼을 헵탄 중의 20 - 50％ 에틸 아세테이트로 용리시키고, 순수한 원하는 생성물 (24)을 함유하는 분획을 수집하고 합하였다. 용매를 감압하에 제거하여 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (24, 357 g, 이론치 393.2 g, 90.8％ 수율)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 실온에서 진공중에 정치하여 고체화하였다.
Figure pct00191
실시예 66. tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (7).
에틸 아세테이트 (400 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (24, 50 g, 289 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 생성된 용액을 고체 TEMPO (0.5 g, 3.2 mmol, 0.011 당량) 및 물 (60 mL) 중 브롬화칼륨 (KBr, 3.9 g, 33.2 mmol, 0.115 당량)의 용액으로 0 - 5℃에서 처리하였다. 반응 온도를 0 - 5℃ 사이에서 유지하면서, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (NaHCO3, 450 mL) 및 수성 하이포아염소산나트륨 용액 (NaClO, 염소로부터 이용가능한 10 - 13％, 450 mL)을 첨가하였다. 하이포아염소산나트륨 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물의 색이 즉시 변하였다. 추가량의 하이포아염소산나트륨 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물의 색이 점차적으로 사라졌다. TLC가 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때, 반응 혼합물의 색이 더이상 변하지 않았다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 500 mL)로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 유기층을 물 (500 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물인 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (7, 48 g, 이론치 49.47 g, 97％ 수율)를 수득하였고, 이는 충분히 순수하다고 밝혀졌으며 추가의 정제 없이 이후의 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00192
실시예 67. tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (9).
디에틸 시아노메틸 포스포네이트 (8, 745 g, 4.20 mol, 1.20 당량) 및 무수 테트라히드로푸란 (THF, 9 L)을 실온에서 온도제어기, 첨가 깔대기 및 질소 보호 튜브가 장착된 4구 플라스크에 첨가하였다. 상기 용액을 얼음-메탄올 조로 -14℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (THF, 3.85 L, 3.85 mol, 1.1 당량) 중의 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (t-BuOK) 용액을 반응 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -10℃에서 3시간 동안 교반하고, 무수 테트라히드로푸란 (THF, 2 L) 중 1-tert-부톡시카르보닐-3-아제티디논 (7, 600 g, 3.50 mol)의 용액을 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 -10℃에서 1시간에 걸쳐 교반한 후, 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (4.5 L) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (NaCl, 4.5 L)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2 x 9 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (6 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (CH2Cl2, 4 L)으로 희석한 후, 실리카 겔 (SiO2, 1.5 Kg) 상에 흡착시켰다. 실리카 겔에 흡착된 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 3.5 Kg, 0 - 25％ EtOAc/헥산 구배 용리)로 정제하여 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (9, 414.7 g, 이론치 679.8 g, 61％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
Figure pct00194
실시예 68. 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (11).
아세토니트릴 (7 L) 및 3 N 수성 HCl 용액 (7 L) 중 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (9, 1000g, 5.2 mol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. HPLC가 모든 출발 물질 (9)이 소모되었음을 나타낼 때, 반응 혼합물을 감압하에 건조물로 농축하였다. 이어서, 원하는 조 탈보호 생성물 (10)을 함유하는 잔류물을 아세토니트릴 (12 L) 중에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 0 - 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 3.14 L, 18.03 mol, 3.5 당량)을 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 0℃로 냉각시키고, 에탄 술포닐 클로라이드 (EtSO2Cl, 730 mL, 7.73 mol, 1.5 당량)를 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때, 반응 혼합물을 감압하에 대략 2 L의 부피로 농축하였다. 회전 증발기의 조 온도를 45℃가 넘지 않도록 설정하였다. 이어서, 농축된 잔류물을 디클로로메탄 (CH2Cl2, 10 L)으로 희석하고, 생성된 디클로로메탄 용액을 수성 염화나트륨 용액 (10 L)으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄 (CH2Cl2, 5 L)으로 역추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조하고, 잔류물을 감압하에 실리카 겔 (SiO2, 1 Kg) 상에 흡착시켰다. 회전 증발기의 조 온도를 45℃가 넘지 않도록 설정하였다. 이어서, 물질을 실리카 겔 컬럼 (SiO2, 2.5 Kg) 상에 로딩하고, 헵탄 중의 20 - 60％ 에틸 아세테이트로 용리시켜 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (11, 882 g, 이론치 968.4 g, 91％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 69. 2-(1-(에틸술포닐)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (12).
방법 A. 아세토니트릴 (4.4 L) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 440 g, 1.395 mol) 및 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (11, 312.4 g, 1.68 mol, 1.2 당량)의 현탁액에 DBU (249.8 mL, 1.67 mol, 1.2 당량)를 적가하여 반응 온도를 15 - 25℃ 사이에서 유지하였다. DBU를 첨가한 후, 반응 혼합물이 균질하게 되었으나, 30분 이내에 침전이 보였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC가 반응이 완료된 것으로 간주됨을 나타낼 때, 반응 혼합물을 물 (11 L)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가의 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체 케이크를 물 (4 L), MTBE (2 L)로 세척하고, 35℃에서 24시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 조 2-(1-(에틸술포닐)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (12, 681 g, 이론치 699.8 g, 97.3％ 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 이후의 반응을 위하여 충분히 순수한 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00196
Figure pct00197
실시예 70. 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (14).
방법 A. 아세토니트릴 (3.6 L) 및 물 (360 mL) 중 2-(1-(에틸술포닐)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (12, 400 g, 797 mmol)의 용액에 고체 리튬 테트라플루오로보레이트 (LiBF4, 747.5 g, 7.97 mol, 10.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. HPLC가 탈보호의 첫번째 단계가 완료되었음을 나타낼 때 (이는 상응하는 히드록시메틸 중간체 13을 제공함), 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로, 그 이후 0℃로 냉각시켰다. 물 (2.7 L) 중 수산화암모늄 (28 - 30％ 수성 NH4OH, 680 mL)의 용액을 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 서서히 첨가하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC가 탈보호의 두번째 단계가 완료되었음을 나타낼 때, 반응 혼합물을 물 (10 L)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (8 L) 및 헵탄 (8 L)으로 세척하고, 35℃에서 대류식 오븐에서 주말 내내 건조하였다. 건조된 고체를 디클로로메탄 중의 20％ MeOH (16 L)에 용해시킨 후, 실리카 겔 (SiO2) 1.6 Kg 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼을 디클로로메탄 용액 (CH2Cl2, 18 L) 중의 20％ MeOH로 용리시켜 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (14, 239.5 g, 이론치 296.1 g, 80.9％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 71. 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 포스페이트 염.
아세토니트릴 (10.86 L) 및 에탄올 (3.75 L) 중 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (14, 471.2 g, 1268.6 mmol)의 용액에 에탄올 (EtOH, 1.68 L) 중 인산 (H3PO4, 191.6 g, 1661.7 mmol, 1.31 당량)의 85％ 수용액을 70℃에서 50분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (500 mL)로 세척하였다. 이어서, 생성된 습윤 케이크를 에탄올 (EtOH, 7.0 L) 중에 현탁시킨 후, 실온에서 에탄올 (EtOH, 1.23 L) 중 인산 (H3PO4, 95.1 g, 824.6 mmol, 0.65 당량)의 85％ 수용액으로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 환류로 가온하고, 1시간 동안 환류에서 교반한 후, 실온으로 서서히 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (2 L) 및 헵탄/에탄올 (v/v 2/1, 2.1 L)로 세척하고, 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 포스페이트 염 (534.8 g, 이론치 595.5 g, 89.8％ 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 72. tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (15).
아세토니트릴 (4.9 L) 중 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (9, 417.2 g, 2.15 mol, 1.05 당량) 및 4-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 645 g, 2.04 mol)의 현탁액에 DBU (30.5 mL, 0.204 mol, 0.1 당량)를 실온에서 적가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 약 1시간 후, 맑은 갈색 용액을 수득하였다. LCMS가 출발 물질이 남아 있지 않음을 나타냈을 때, 실리카 겔 (SiO2, 1 Kg)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 건조물로 농축하였다. 이어서, 원하는 조 생성물 (15)을 함유하는 상기 물질을 미리-패킹된 실리카 컬럼 (SiO2, 2.5 Kg) 상에 로딩하고, 컬럼을 에틸 아세테이트/헵탄 60 - 80％로 용리하였다. 순수한 원하는 생성물 (15)을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축하여 원하는 생성물을 걸쭉한 오일로서 수득한 후, 이를 결정화가 일어날 때까지 실온에서 헵탄 중에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하여 tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (15, 1014.9 g, 이론치 1039.7 g, 97.6％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00200
Figure pct00201
실시예 73. 2-(3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (16).
디클로로메탄 (CH2Cl2, 7 L) 중 tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (15, 389.6 g, 0.765 mol)의 용액에 디옥산 중의 염화수소 (HCl) 용액 (4 M, 1.15 L, 4.6 mol, 6.0 당량)을 실온에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. LCMS가 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타낼 때, 반응 혼합물을 수성 수산화암모늄 (NH4OH, 약 4％ v/v, 2.5 L)을 함유하는 22 L 분별 깔대기로 조금씩 이동시켰다. 기체가 발생하였으나, 깔대기는 만지기에 차갑게 유지시켰다. 각얼음을 예방조치로서 정기적으로 첨가하였다. 모든 반응 혼합물을 첨가한 후, 약 15분 동안 교반을 계속하였다. 수층의 pH는 11에 근접한 것으로 밝혀졌다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 염수 (2 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조하고, 감압하에 최소 부피로 농축하였다. 헵탄 (약 3 L)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 감압하에 건조물로 농축시켜 조 2-(3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (16, 268.2 g, 이론치 313.3 g, 85.6％ 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 이후의 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00202
실시예 75. 2-(1-(에틸술포닐)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (12).
방법 B. 0 - 5℃에서 에틸 아세테이트 (EtOAc, 6.5 L) 중 조 2-(3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (16, 423.7 g, 1.03 mol)의 용액에 에틸 아세테이트 (110 mL) 중 에탄 술포닐 클로라이드 (EtSO2Cl, 117 mL, 1.23 mol, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석이 출발 물질이 남아 있지 않음을 나타냈을 때, 반응 혼합물을 22 L 분별 깔대기로 이동시키고, 물 (4 L), 염수 (2 L) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (NaHCO3, 2 L)으로 세척하였다. 합한 수층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2 L)로 역추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (100/0 → 0/100)로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하였다. 순수한 원하는 생성물 (12)을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 최소 부피로 농축한 후, 실온에서 헵탄으로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하여 2-(1-(에틸술포닐)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (12, 397 g, 이론치 516.7 g, 76.8％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였고, 이는 모든 필적하는 측면에서 방법 A에 의해 제조된 물질과 동일하다고 밝혀졌다.
Figure pct00203
Figure pct00204
실시예 76. [4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (19).
교반 막대, 격벽(septa), 열전대(thermocouple), 500 mL 첨가 깔대기 및 질소 주입구가 장착된 오븐 건조된 3 L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 고체 수소화나트륨 (NaH, 미네랄 오일 중의 60 wt％, 32.82 g, 0.82 mol, 1.20 당량) 및 무수 1,2-디메톡시에탄 (DME, 500 mL, 4.8 mol)을 넣고, 생성된 혼합물을 0 - 3℃로 냉각시켰다. 오븐 건조된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 105.0 g, 0.684 mol) 및 1,2-디메톡시에탄 (DME, 750 mL, 7.2 mol)을 넣은 후, 생성된 슬러리를 DME 중 수소화나트륨의 현탁액에 5 - 12℃에서 30분에 걸쳐 큰 구경의 캐뉼러를 통해 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물은 불균질하였다. 첨가 후, 냉조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0 - 5℃로 냉각하였다. 이어서, 클로로메틸 피발레이트 (피발로일옥시메틸 클로라이드, POM-Cl, 112 ml, 0.752 mol, 1.1 당량)를 0 - 5℃에서 교반하면서 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 클로로메틸 피발레이트의 첨가는 온화한 발열성이었고, 반응 온도는 14℃만큼 높이 올라갔다. 클로로메틸 피발레이트의 첨가 후, 냉조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. HPLC에 의해 확인한 후에 반응이 완료되었다고 간주될 때, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 조 POM-보호된 클로로데아자퓨린 (17)을 함유하는 상기 켄칭된 반응 혼합물을 추가의 후처리 및 정제 없이 이후의 스즈끼(Suzuki) 커플링 반응에 직접 사용하였다.
상기 기재된 바와 같이 제조된 조 POM-보호된 클로로데아자퓨린 (17)을 함유하는 켄칭된 반응 혼합물에, 실온에서 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4, 200 g, 0.75 mol, 1.10 당량) 및 고체 탄산칼륨 (K2CO3, 189 g, 1.37 mol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 15분 동안 상기 용액에 질소 스트림을 통과시킴으로써 생성된 혼합물을 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4, 7.9 g, 0.68 mmol, 0.01 당량)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 환류에서 (약 82℃) 10시간 동안 가열하였다. TLC (1:1 헥산/에틸 아세테이트) 및 LCMS에 의해 반응이 완료되었다고 간주될 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2 L) 및 물 (1 L)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 1 L) 및 염수 (1 L)로 세척한 후, 감압하에 농축하여 조 {4-[1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (18)를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 이후의 탈보호 반응에 직접 사용하였다.
THF (1 L, 12.3 mol) 중 조 18의 용액을 실온에서 4 N 수성 HCl 용액 (500 mL)으로 처리하였다. 그 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었다고 간주될 때, 반응 혼합물을 0 - 5℃로 냉각시킨 후, 1 M 수성 수산화나트륨 (NaOH) 용액 (2 L)으로 pH를 9 - 10으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하여 대부분의 THF를 제거하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 500 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 [4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (19, 157.5 g, 이론치 204.43 g, 3 단계에 대하여 77％ 수율)를 회백색 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 이후의 반응을 수행하기에 충분히 순수한 것으로 (HPLC에 의하여 > 98 면적％) 밝혀졌다.
Figure pct00205
실시예 77. (4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (20).
N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 20 mL) 중 [4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (19, 10.0 g, 33.4 mmol) 및 2-(1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (11, 6.22 g, 33.4 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 DBU (254 mg, 1.67 mmol, 0.05 당량)를 적가하여 반응 온도를 15 - 25℃ 사이에서 유지하였다. DBU를 첨가한 후, 반응 혼합물은 90분 이내에 균질하게 되었다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC가 반응이 완료된 것으로 간주됨을 나타낼 때, 반응 혼합물을 물 (120 mL) 및 아세토니트릴 (80 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (부피로 2/3, 2 x 20 mL)로 세척하고, 40 - 45℃에서 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 조 (4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (20, 14.5 g, 이론치 16.2 g, 89.5％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 이후의 반응을 위하여 충분히 순수한 것으로 (HPLC에 의하여 > 98.0％) 밝혀졌다.
Figure pct00206
Figure pct00207
실시예 78. 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (14).
방법 B. 메탄올 (MeOH, 5 mL) 및 테트라히드로푸란 (THF, 20 mL) 중 (4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (20, 1.0 g, 2.06 mmol)의 현탁액을 실온에서 1 M 수성 수산화나트륨 용액 (NaOH, 2.3 mL, 2.3 mmol, 1.12 당량)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 - 3시간 동안 교반하였다. HPLC가 반응이 완료된 것으로 간주됨을 나타낼 때, 반응 혼합물을 실온에서 물 (10 mL) 및 1 N 수성 HCl 용액 (0.2 mL)로 켄칭하여 pH를 7 - 7.5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (부피로 2/3, 2 x 4 mL)로 세척하고, 진공중에 40 - 45℃에서 24시간 동안 건조하여 조 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (14, 658 mg, 이론치 765 mg, 86％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하였고, 이는 방법 A에 의해 제조된 물질과 동일한 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00208
방법 C. 별법으로, 아세토니트릴 (CH3CN 40 mL) 및 이소프로필 알콜 (10 mL) 중 (4-(1-(3-(시아노메틸)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (20, 10.0 g, 20.6 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (2.59 g, 61.8 mmol)의 현탁액을 45 - 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. HPLC가 반응이 완료된 것으로 간주됨을 나타낼 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 25℃ 미만의 온도에서 1M 염화수소산 수용액 (41 mL)을 첨가하여 pH를 6 - 7로 조정하였다. 산 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과로 단리하였다. 습윤 케이크를 물 (50 mL)로 세척하고, 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 조 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (14, 6.0 g, 이론치 7.65 g, 78％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하였고, 이는 방법 A에 의해 제조된 물질과 동일한 것으로 밝혀졌다.
실시예 79. {1-(시클로프로필술포닐)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (25).
오버헤드 교반기, 질소 주입구, 격벽 및 열전대가 장착된 오븐 건조된 2 L 둥근 바닥 플라스크에 무수 테트라히드로푸란 (THF, 800 mL), {3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (16, 38.6 g, 94.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 22.0 mL, 126 mmol, 1.34 당량)을 실온에서 넣었다. 이어서, 생성된 용액을 0 - 5℃로 냉각시킨 후, 시클로프로판술포닐 클로라이드 (14.3 mL, 134 mmol, 1.42 당량)를 0 - 5℃에서 시린지를 통해 8분에 걸쳐 조금씩 넣었다. 10분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온하였다. 22시간 후 HPLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 약 400 mL의 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 500 mL)로 처리하고, 생성된 용액을 20％ 수성 염화나트륨 용액 (NaCl, 300 mL)으로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 150 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 분획을 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조 생성물 (25)을 호박색 오일로서 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 50％ → 70％ 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 {1-(시클로프로필술포닐)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (25, 39.4 g, 이론치 48.4 g, 81.4％ 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하고, 이를 진공중에 실온에서 정치하여 고체화하였다.
Figure pct00209
Figure pct00210
실시예 80. 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(시클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (27).
교반 막대, 응축기, 열전대 및 질소 주입구가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 {1-(시클로프로필술포닐)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 (25, 17.5 g, 34.1 mmol), 아세토니트릴 (254 mL) 및 물 (23.9 mL)을 실온에서 넣었다. 생성된 반응 혼합물에 실온에서 고체 리튬 테트라플루오로보레이트 (LiBF4, 32.6 g, 341 mmol, 10.0 당량)를 한번에 넣었다. 생성된 반응 혼합물을 환류로 가온하고, 21시간 동안 환류에서 교반하였다. HPLC가 탈보호 반응의 첫번째 단계가 완료되었음을 나타낼 때 (이는 상응하는 히드록시메틸 중간체 26을 생성함), 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 냉각시킨 후, 실온에서 20％ 수성 NH4OH 용액 (45 mL)으로 용액 pH를 9 - 10으로 조정하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC가 탈보호 반응의 두번째 단계가 완료되었음을 나타냈을 때, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트 (EtOAc, 50 mL)로 세척하였다. 이어서, 여액을 20％ 수성 염화나트륨 용액 (NaCl, 200 mL) 및 에틸 아세테이트 (EtOAc, 200 mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 1 M 수성 중탄산나트륨 용액 (NaHCO3, 200 mL) 및 물 (200 mL)로 세척하였다. 합한 수용액을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 100 mL)로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조 생성물 (27)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 이어서, 조 고체를 아세토니트릴 (200 mL)로 처리하고, 생성된 현탁액을 15분 동안 60℃로 가온한 후, 실온으로 냉각시키고, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 적은 부피의 아세토니트릴로 세척하여 원하는 생성물의 첫번째 수확물 (27, 6.9 g)을 수득하였다. 이어서, 합한 여액을 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 아세토니트릴 (100 mL)로 처리하고 30분 동안 60℃로 가온하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 적은 부피의 아세토니트릴로 세척하여 원하는 생성물의 두번째 수확물 (27, 3.0 g)을 수득하였다. 이어서, 여액을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 50％ 에틸 아세테이트/아세토니트릴 용리)로 정제하여 원하는 생성물의 세번째 수확물 (27, 1.4 g)을 수득하였다. 상기 반응으로 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(시클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (27, 11.3 g, 이론치 13.07 g, 86.5％ 총수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00211
실시예 81. 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(시클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 인산 염.
교반 막대, 첨가 깔대기, 질소 주입구 및 응축기가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(시클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (27, 11.3 g, 29.5 mmol) 및 아세토니트릴 (275 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 70℃로 가온한 후, 70℃에서 에탄올 (EtOH, 150 mL)을 3번에 걸쳐 넣었다. 생성된 균질 용액을 오버헤드 교반기, 첨가 깔대기, 질소 주입구 및 응축기가 장착된 깨끗한 1 L 둥근 바닥 플라스크로 여과하였다. 이어서, 혼합물을 67℃로 가온하여 다시 균질 용액을 수득하였다. 이어서, 에탄올 (EtOH, 30 mL) 중 인산 (H3PO4, 3.03 g, 30.9 mmol, 1.05 당량)의 용액을 67℃에서 10분에 걸쳐 상기 용액에 적가하였다. 상기 용액은 인산 에탄올 용액의 첨가의 마지막 이후에도 여전히 균질하였다. 생성된 반응 혼합물을 67℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 점차적으로 냉각시키고, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (2 x 40 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 고진공 하에 부분적으로 건조시킨 후, 75℃ 진공 오븐으로 이동시키고, 일정한 중량까지 건조시켜 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(시클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 포스페이트 (12.0 g, 이론치 14.2 g, 84.5％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 82: {1-(에틸술포닐)-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴
Figure pct00213
단계 1. 4-(1H-피롤-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
1,2-디메톡시에탄 (100 mL) 및 물 (35 mL) 중 4-클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (12.9 g, 45.4 mmol) (WO 2007/070514, 실시예 65에서와 같이 제조함) 및 [1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일]보론산 (프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific)) (10.4 g, 38.9 mmol) 및 탄산나트륨 (4.36 g, 41.2 mmol)의 혼합물을 20분 동안 질소 스트림으로 퍼징함으로써 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.25 g, 1.94 mmol)을 첨가하고, 반응물을 9시간 동안 환류 가열하였다. 커플링 반응이 진행될 때, TIPS 보호기도 또한 서서히 제거되었다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 생성물을 헥산 중의 10-50％ 에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (7 g, 57％)을 수득하였다.
Figure pct00214
단계 2.
아세토니트릴 (1 mL) 중 4-(1H-피롤-3-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.100 g, 0.318 mmol) 및 [1-(에틸술포닐)아제티딘-3-일리덴]아세토니트릴 (0.118 g, 0.636 mmol, 실시예 68에서와 같이 제조함)의 용액을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (24 ㎕, 0.16 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분배한 후, 추가의 두 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 따라내고 농축하였다. 조 생성물을 25％ TFA / DCM (8 mL)과 함께 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 이어서, 생성물을 메탄올 (5 mL) 중의 에틸렌디아민 (0.3 mL)과 교반하였다. 정제용 HPLC-MS (메탄올 및 물＋0.15％ NH4OH의 구배로 용리시킴)를 사용하여 생성물을 정제하였다.
Figure pct00215
실시예 83: 4-{1-[1-(에틸술포닐)-3-(플루오로메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00216
단계 1. tert-부틸 3-[플루오로(페닐술포닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (6 mL, 70 mmol) 중 플루오로메틸 페닐 술폰 (0.50 g, 2.9 mmol) 및 클로로인산, 디에틸 에스테르 (0.415 mL, 2.87 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 테트라히드로푸란 중의 1.000 M 리튬 헥사메틸디실라지드 (6.2 mL, 6.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (1.3 mL, 16 mmol) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (0.378 g, 2.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도로 가온하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 포화 염화암모늄의 빙냉 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 헥산 중의 0 → 50％ EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (560 mg, 77.5％)을 수득하였다. LCMS C15H18FNO4SNa(M+Na)+에 대한 계산치: m/z = 350.1; 실측치 (M+Na) 350.3.
단계 2. tert-부틸 3-[플루오로(페닐술포닐)메틸]-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (6 mL, 100 mmol) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.40 g, 1.3 mmol), tert-부틸 3-[플루오로(페닐술포닐)메틸렌]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.56 g, 1.7 mmol), 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.182 mL, 1.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 건조물로 증발시킨 후, 잔류물을 헥산 중의 0 → 100％ EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (820 mg, 100％)을 수득하였다.
Figure pct00217
단계 3. tert-부틸 3-(플루오로메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트
메탄올 (7.5 mL, 180 mmol) 중 tert-부틸 3-[플루오로(페닐술포닐)메틸]-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.312 g, 0.485 mmol) 및 디나트륨 수소 포스페이트 (1.38 g, 9.71 mmol)의 혼합물에 나트륨 수은 아말감 (2.17 g, 9.71 mmol)을 질소하에 -20℃에서 첨가하였다. 반응물을 -20℃에서 0℃로 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석한 후, 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 수집된 고체를 원소 황 분말로 처리하여 수은 잔류물을 파괴하였다. 여액 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0 → 80％ EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 (120 mg, 49.2％)을 수득하였다. LCMS C24H36FN6O3Si(M+H)+에 대한 계산치: m/z = 503.3; 실측치: 503.2.
단계 4. 4-{1-[1-(에틸술포닐)-3-(플루오로메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
tert-부틸 3-(플루오로메틸)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.120 g, 0.239 mmol)를 실온에서 1시간 동안 1,4-디옥산 중의 4.00 M 염화수소 (1.0 mL, 4.0 mmol)로 처리한 후, 감압하에 건조물로 증발시켰다. LCMS (M+H) 403.4. 아세토니트릴 중의 상기 생성된 조 HCl 염 (4 mL, 80 mmol)에 트리에틸아민 (0.0998 mL, 0.716 mmol), 이어서 에탄술포닐 클로라이드 (0.0317 mL, 0.334 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨으로 켄칭한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS C21H32FN6O3SSi(M+H)+에 대한 계산치: m/z = 495.2; 실측치: 495.4.
단계 5. 4-{1-[1-(에틸술포닐)-3-(플루오로메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
4-{1-[1-(에틸술포닐)-3-(플루오로메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.060 g, 0.12 mmol)을 실온에서 30분 동안 TFA 2 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시켰다. LCMS (M+H) 395.3. 생성된 잔류물을 메탄올 3 mL 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 에틸렌디아민 (0.0811 mL, 1.21 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 RP-HPLC (엑스브리지 C18 컬럼, 아세톤/물＋0.2％ TFA의 구배로 용리시킴) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 A: 시험관내 JAK 키나제 분석
본 발명의 화합물을 문헌 [Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104]에 설명된 다음과 같은 시험관내 분석에 따라서 JAK 표적의 억제 활성에 대해서 테스트하였다. N-말단 His 태그(tag)를 갖는 인간 JAK1(a.a. 837-1142), JAK2(a.a. 828-1132) 및 JAK3(a.a. 781-1124)의 촉매 도메인을 바큘로바이러스(baculovirus)를 사용하여 곤충 세포에서 형질발현시키고 정제하였다. 비오티닐화된 펩티드의 포스포릴화를 측정함으로써 JAK1, JAK2 또는 JAK3의 촉매 활성을 분석하였다. 포스포릴화된 펩티드는 동질 시간차 형광분석(HTRF)에 의해 검출하였다. 100 mM NaCl, 5 mM DTT 및 0.1 mg/ml (0.01％) BSA를 함유하는 50 mM Tris(pH 7.8) 완충액중에 효소, ATP 및 500 nM 펩티드를 함유하는 반응에서 각 키나제에 대한 화합물의 IC50 값들을 측정하였다. 반응에서 ATP 농도는 JAK1의 경우 90 μM, JAK2의 경우 30 μM, 그리고 JAK3의 경우 3 μM이었다. 실온에서 1 시간 동안 반응을 수행한 후에, 분석 완충액(퍼킨 엘머, 보스턴, 매사츄세츠)중의 20 ㎕ 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6nM Eu-Py20을 사용해서 반응을 중단시켰다. 유로퓸으로 표지화된 항체에 대한 결합을 40분 동안 수행하였으며, HTRF 신호를 융합 평판 판독기(퍼킨 엘머, 보스턴, 매사츄세츠)상에서 측정하였다. 실시예 1-60, 82 및 83의 화합물은 JAK1, JAK2 및 JAK3중 하나 이상에 대하여 60 nM 미만의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 B: 세포 분석
본 발명의 화합물 1종 이상을 다음과 같은 세포 분석 방법중 하나 이상에 따라서 JAK 표적의 억제 활성에 대해 테스트하였다.
시토킨 의존성, 즉, JAK/STAT 신호 형질도입 의존성 암 세포주를 성장시키기 위해서 RPMI 1640, 10％ FBS 및 적절한 시토킨 1 nG/ml에서 웰당 6000 세포의 비율로(96웰 평판 포맷) 평판 배양하였다. DMSO/배지(최종 농도 0.2％ DMSO)중에서 세포에 화합물을 첨가하고 37℃, 5％ CO2하에 72 시간동안 항온 처리하였다. 세포 생존에 미치는 화합물의 효과를 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 발광 세포 생존 분석(프로메가)을 사용한 후에 탑카운트(TopCount)(퍼킨 엘머, 보스턴, 매사츄세츠)로 정량함으로써 분석하였다. 화합물의 잠재적인 표적 오류 효과를, 비-JAK 유도 세포주를 사용해서 동일한 분석 판독법에 의해 병행 측정하였다. 모든 실험은 2회 실시하였다.
또한, 상기 세포주를 사용하여 화합물이 JAK 키나제 또는 가능한 하류의 기질, 예컨대 STAT 단백질, Akt, Shp2 또는 Erk의 포스포릴화에 미치는 영향을 조사하였다. 이 실험은 밤새 시토킨 성장을 중지시킨 후에, 화합물과 함께 간단히 예비배양(2시간 이하)하고 대략 1시간 이하로 시토킨을 자극함에 따라 수행할 수 있다. 이어서, 세포로부터 단백질을 추출하여 당분야에 잘 알려진 기법, 예를 들면 포스포릴화된 것과 총 단백질 사이를 구별할 수 있는 항체를 사용한 웨스턴 블롯 또는 ELISA에 의해 분석하였다. 이 실험은 종양 세포 생존 생물학 또는 염증성 질병의 매개자에 관한 화합물의 활성을 조사하기 위해서 정상 세포 또는 암 세포를 이용할 수 있다. 예를 들면, 후자에 관하여, IL-6, IL-12, IL-23 또는 IFN과 같은 시토킨을 사용하여 JAK 활성화를 자극함으로써 STAT 단백질(들)의 포스포릴화 및 잠재적으로 전사 프로파일(어레이 또는 qPCR 기법에 의해 분석함) 또는 IL-17과 같은 단백질의 생산 및/또는 분비를 유발할 수 있다. 화합물이 이와 같은 시토킨 매개 효과를 억제할 수 있는 능력은 당업자에게 잘 알려진 기법을 사용하여 측정할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 변이 JAK, 예를 들면 골수증식성 장애에서 발견되는 JAK2V617F 변이에 대한 효능 및 활성에 대해 평가하고자 고안된 세포 모델에서 테스트할 수 있다. 이러한 실험은 야생형 또는 변이 JAK 키나제가 내부에 이소발현되어 있는 혈액 계통의 세포(예: BaF/3)에 의존성인 시토킨을 사용하는 경우가 많다(James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). 종점은 세포 생존, 증식 및 포스포릴화된 JAK, STAT, Akt 또는 Erk 단백질에 미치는 화합물의 효과를 포함한다.
본 발명의 일부의 화합물을 T세포 증식 억제 활성에 대하여 평가하였고, 또 평가할 수 있다. 이와 같은 분석은 제 2의 시토킨(즉, JAK) 유도 증식 분석 및 면역억제 또는 면역 활성화 억제의 간단한 분석으로 간주될 수 있다. 이하에 이 실험을 수행할 수 있는 방법을 간단히 요약하였다. 말초혈액 단핵구(PBMC)를 인간 미정제 혈액 샘플로부터 피콜 하이패크(Ficoll Hypaque) 분리 방법을 사용해서 제조하였으며, T세포(분획 2000)는 PBMC로부터 정화에 의해 수득할 수 있다. 분리한 직후의 인간 T세포를 배지(RPMI 1640, 10％ 소혈청, 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신이 보충됨)에 37℃에서 2일에 이르는 기간 동안 2 X 106 세포/ml의 밀도로 유지시킬 수 있다. IL-2 자극된 세포 증식 분석을 위해서, T세포를 먼저 피토헤마글루티닌(PHA, phytohemagglutinin)을 사용해서 72 시간 동안 10 ㎍/ml의 최종 농도로 처리하였다. PBS로 1회 세척한 후에, 웰당 6000개 세포를 96웰 평판에서 평판배양하고 100 U/ml 인간 IL-2(프로스펙-타니 테크노진(ProSpec-Tany TechnoGene), 레호봇, 이스라엘)의 존재하에 배지에서 다양한 농도의 화합물로 처리하였다. 평판을 37℃에서 72 시간 동안 항온 처리하고, 셀타이터-글로 발광 시약을 사용해서 제조업체에서 제안한 절차에 따라(프로메가; 매디슨; 위스콘신) 증식 지수를 평가하였다.
실시예 C: 생체내 항종양 효능
본 발명의 화합물을 면역 보장된 마우스에서 인간 종양 이종이식 모델에서 평가할 수 있다. 예를 들면, INA-6 형질세포종 세포주의 종양형성 변이체를 사용하여 SCID 마우스에 피하 접종할 수 있다(Burger, R. et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). 이어서, 종양을 가진 동물을 무작위로 약물 치료군 또는 비히클 치료군으로 나누고, 다양한 용량의 화합물을 통상의 경로를 통해, 예를 들면 경구 투여, 복강내 투여, 또는 이식가능한 펌프를 사용한 연속 주입에 의해 투여할 수 있다. 종양 성장은 캘리퍼를 사용해서 경시적으로 추적하였다. 또한, 종양 샘플을 전술한 바와 같은 분석(실시예 B)을 위해 치료 개시후 임의의 시기에 수확하여 JAK 활성 및 하류의 신호 경로에 미치는 화합물의 영향을 평가할 수 있다. 또한, K562 종양 모델과 같은 다른 공지의 키나제(예: Bcr-Abl)에 의해 유도된 이종이식 종양 모델을 사용하여 화합물(들)의 선택성을 평가할 수 있다.
실시예 D: 쥐의 피부 접촉 지연 과민 반응 테스트
본 발명의 화합물을 T세포 유도된 쥐의 지연 과민 반응 테스트 모델에서 그 효능(JAK 표적을 억제하는 효능)에 대해 테스트할 수 있다. 쥐의 피부 접촉 지연형 과민(DTH) 반응은 임상 접촉성 피부염 및 다른 피부의 T 림프구 매개 면역 질환, 예컨대 건선의 유효한 모델로 여겨진다(Immunol Today. 1998 Jan; 19(1): 37-44). 쥐의 DTH는 건선과 여러 가지 특징을 공유하며, 그 예로서는 면역 침윤, 면역성 시토킨의 증가 수반, 및 케라티노사이트(keratinocyte) 과증식을 들 수 있다. 또한, 임상적으로 건선을 치료하는데 효능이 있는 여러 부류의 약제들이 마우스에서 DTH 반응의 효과적인 억제제가 된다(Agents Actions. 1993 Jan; 38(1-2): 116-21).
0일째 및 1일째, Balb/c 마우스를 제모한 복부에 항원 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)를 국소 투여하여 감작시킨다. 5일째, 기술자의 정밀측정기를 사용하여 귀의 두께를 측정한다. 측정치를 기록하고 기준선으로 사용한다. 이어서, 동물의 양쪽 귀를 모두 0.2％ 농도하에 총 20 ㎕(내부 귓바퀴상에 10 ㎕, 그리고 외부 귓바퀴상에 10 ㎕)로 DNFB를 국소 도포함으로써 자극하였다. 자극한지 24시간 내지 72시간 후에, 다시 귀를 측정한다. 테스트 화합물을 사용한 치료는 감작 및 자극 단계(1일에서 7일) 전반에 걸쳐, 또는 자극 단계 이전과 전반에 걸쳐(대개 4일째 오후-7일) 실시하였다. 테스트 화합물을 사용한 치료(상이한 농도)를 전신 또는 국소(귀에 대한 치료를 위해 국소 투여) 투여하였다. 테스트 화합물의 효능은 치료하지 않은 상황과 비교한 귀 팽윤도의 감소량으로 나타내었다. 20％ 이상의 감소량을 유발하는 화합물을 효능이 있는 것으로 간주하였다. 일부의 실험에서 마우스를 자극하였지만 감작시키지 않았다(음성 대조군).
테스트 화합물의 억제 효과(JAK-STAT 경로의 활성화 억제)는 면역조직화학 분석법에 의해 확인할 수 있다. JAK-STAT 경로(들)의 활성화는 기능성 전사 인자의 형성 및 전이를 유발한다. 또한, 면역 세포의 유입 및 케라티노사이트 증식 증가는 귀에서 조사 및 정량이 가능한 특유의 형질발현 프로파일 변화를 제공해야 한다. 포르말린으로 고정하고 파라핀으로 매립한 귀 부분(DTH 모델에서 자극 단계 이후에 수확함)에 대해 포스포릴화 STAT3(클론 58E12, 셀 시그널링 테크놀로지스)와 특이적으로 상호작용하는 항체를 사용하여 면역조직화학 분석을 수행하였다. 비교용 DTH 모델에서 마우스의 귀를 테스트 화합물, 비히클 또는 덱사메타손(건선에 대한 임상적 효능이 있는 치료)으로 치료하거나 또는 전혀 치료하지 않았다. 테스트 화합물 및 덱사메타손은 정량적 및 정성적으로 유사한 전사 변화를 생성할 수 있고, 테스트 화합물과 덱사메타손은 침윤 세포의 수를 감소시킬 수 있다. 테스트 화합물을 전신 및 국소 투여하는 방법은 모두 억제 효과, 즉, 침윤 세포의 수 감소 및 전사 변화 억제를 제공할 수 있다.
실시예 E: 생체내 항염증 활성
본 발명의 화합물을 단일 또는 복합 염증 반응을 복제하고자 고안된 설치류 또는 비설치류 모델에서 평가할 수 있다. 예를 들면, 관절염의 설치류 모델을 사용하여 예방을 위해 또는 치료를 위해 투여된 화합물의 치료 가능성을 평가할 수 있다. 이러한 모델로는 마우스 또는 래트 콜라겐 유도 관절염, 래트 면역감별(adjuvant) 유도 관절염, 및 콜라겐 항체 유도 관절염을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 자가 면역 질환, 예를 들면 다발성 경화증, I형 당뇨병, 포도막염, 갑상선염, 중증근무력증, 면역글로불린 신증, 심근염, 기도 감작(천식), 루푸스, 또는 대장염 또한 본 발명의 화합물의 치료 가능성을 평가하는데 사용할 수 있다. 이러한 모델이 연구진에 의해 확립되어 있으며 당업자에게 잘 알려져 있다(Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J. E. et al, Wiley Press; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003).
실시예 F: 건조안 , 포도막염 및 결막염 치료를 위한 동물 모델
화합물을 당분야에 알려진 하나 이상의 건조안 전임상 모델에서 평가할 수 있으며, 그 예로는 토끼의 콘카나발린 A(ConA) 누선 모델, 스코폴라민 마우스 모델(피하 또는 경피), 보툴리넘(Botulinumn) 마우스 누선 모델, 또는 여러 가지 눈물샘 장애를 일으키는 자생된 설치류 자가면역 모델중 하나(예: NOD-SCID, MRL/lpr, 또는 NZB/NZW)를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다([Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621], 및 [Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312] 참조, 각각 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용함). 이러한 모델의 종점은 눈물샘과 눈(각막 등)의 조직병리학 및 임의로 눈물 생산을 측정하는 통상적인 셔머(Schirmer) 테스트 또는 그의 변형된 형태(Barabino et al.)를 포함할 수 있다. 활성은 측정 가능한 질병이 존재하기 이전 또는 이후에 개시할 수 있는 다양한 투여 경로(예: 전신 또는 국소)를 통한 투여를 통해 평가할 수 있다.
또한, 화합물을 당업자에게 알려진 하나 이상의 전임상 포도막염 모델에서 평가할 수 있다. 그 예로서는, 실험 자가면역 포도막염(EAU) 및 엔도톡신 유발 포도막염(EIU)을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. EAU 실험은 토끼, 래트 또는 마우스에서 수행할 수 있으며, 수동 또는 능동 면역을 포함할 수 있다. 예를 들면, 망막 항원을 사용하여 관련 면역원에 대해 동물을 감작시키고, 그후에 동일한 항원으로 동물의 눈을 자극할 수 있다. EIU 모델은 더욱 급성이며, 치사량에 가까운 용량으로 리포폴리사카라이드를 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다. EIU 및 EAU 모델에 대한 종점은 구체적으로 안저검사, 조직병리학을 들 수 있다. 이러한 모델이 본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Smith et al., Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512]에 검토되어 있다. 활성은 측정 가능한 질병이 존재하기 이전 또는 이후에 개시할 수 있는 여러 가지 투여 경로(예: 전신 또는 국소)를 통한 투여에 의해 분석할 수 있다. 앞에 열거한 몇가지 모델은 공막염/상공막염, 맥락막염, 모양체염 또는 홍채염에 대해서도 개발할 수 있으므로, 이러한 질병의 치료에 사용될 화합물의 잠재적인 활성을 조사하는 데에도 유용하다.
또한, 화합물은 당분야에 알려진 하나 이상의 결막염의 전임상 모델에서 평가할 수 있다. 그 예로서는, 기니피그, 래트 또는 마우스를 사용한 설치류 모델을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 기니피그 모델은 오브알부민 또는 두드러기쑥과 같은 항원을 사용한 능동 또는 수동 면역 및/또는 면역 자극 프로토콜을 이용하는 모델을 포함할 수 있다(본 명세서에 그 자체로서 참고 인용한 문헌 [Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113]에 검토되어 있음). 래트 모델과 마우스 모델은 전반적인 구성면에서 기니피그 모델과 유사하다(역시 상기 그론버그(Groneberg) 문헌에 검토되어 있음). 활성은 측정 가능한 질병이 존재하기 이전 또는 이후에 개시할 수 있는 여러 가지 투여 경로(예: 전신 또는 국소)를 통한 투여에 의해 분석할 수 있다. 이와 같은 연구에 대한 종점의 예로서는, 결막과 같은 눈의 조직의 조직 분석, 면역 분석, 생화학적 분석, 또는 분자 분석을 들 수 있다.
실시예 G: 비교 데이터
하기 표 3은 미국 특허 출원 공고 제 2007/0135461호에 개시된 다른 JAK 억제제와 비교하여 실시예 1의 화합물에 대한 효능 데이터를 제시한 것이다.
[표 3]
Figure pct00219
상기 표 3의 JAK1 및 JAK2 데이터는 상기 실시예 A에 기재된 시험관내 분석 절차를 사용하여 얻은 것이다. 표 3의 INA-6 데이터는 상기 실시예 B의 세포 분석 절차를 사용하여 얻은 것이며, 여기서 사용된 암세포는 INA-6 세포이다(Burger et al., The Hematology Journal (2001), 2, 42-53). 비교예 1은 화합물 {1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로펜틸}아세토니트릴에 해당하고; 비교예 2는 화합물 {1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로펜틸}아세토니트릴에 해당하며; 비교예 3은 화합물 3-{1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로펜틸}프로판니트릴에 해당하고; 비교예 4는 화합물 {1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로헥실}아세토니트릴에 해당하며; 비교예 5는 화합물 N'-시아노-4-(시아노메틸)-4-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복시이미드아미드에 해당한다.
당업자라면, 이상의 구체적인 설명을 통해서, 전술한 실시양태 이외에 본 발명의 다양한 변형예들을 명확히 파악할 수 있을 것이다. 본 명세서에 인용된 각 참고 문헌은 모두 그 자체로서 본 명세서에 참고 인용하였다.

Claims (130)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00220

    상기 식에서, L은 SO2 또는 CO이고;
    R1은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 인돌릴, NR2R3, 또는 OR4이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 F, CN 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R2와 R3는 독립적으로 H, C1 -4 알킬 및 페닐로부터 선택되며;
    R4는 C1 -6 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    이때 L이 SO2일 경우, R1은 OR4 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, L이 SO2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, L이 CO인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 2-메틸프로프-1-일, 1-메틸프로프-1-일이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 -4 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 F, 메틸 또는 CN에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택된 5-원 헤테로아릴이고, 이들은 각각 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 NR2R3 또는 OR4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, L은 SO2이고 R1은 C1 -6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    1-(시클로프로필술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴;
    1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴;
    1-[(1-메틸시클로프로필)술포닐-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴;
    {1-(메틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(페닐술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(이소프로필술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(프로필술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(부틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(tert-부틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    3-(시아노메틸)-N,N-디메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-술폰아미드;
    {1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)술포닐]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(이소부틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(sec-부틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-[(5-메틸-2-티에닐)술포닐]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(피리딘-3-일술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(피리딘-2-일술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(시클로프로필카르보닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    1-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일아세토니트릴;
    {1-벤조일-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(피리딘-3-일카르보닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(3-메틸벤조일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(4-메틸벤조일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    3-({3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)벤조니트릴;
    [3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1-(2-티에닐카르보닐)아제티딘-3-일]아세토니트릴;
    [3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1-(1H-피롤-2-일카르보닐)아제티딘-3-일]아세토니트릴;
    {1-(1H-인돌-2-일카르보닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(이속사졸-5-일카르보닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(1H-피라졸-3-일카르보닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    이소부틸 3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트;
    페닐 3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트;
    벤질 3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트; 및
    3-(시아노메틸)-N-페닐-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복스아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 인산염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 국소 투여에 적합한 조성물.
  18. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [화학식 II]
    Figure pct00221

    상기 식에서, R5와 R6는 독립적으로 H, F, CN, OH, C1 -4 알킬, 벤질옥시, C2 -8 디알킬아미노술포닐 및 5원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 알킬은 F, OH, CN 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 5원 헤테로아릴은 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환되며, 이때 R5와 R6 중 하나가 OH일 경우, R5와 R6 중 다른 하나는 CN 또는 F 이외의 것이다.
  19. 제18항에 있어서, R5와 R6 중 하나는 H이고 다른 하나는 H, F, CN, OH, C1 -4 알킬, 벤질옥시, C2 -8 디알킬아미노술포닐 및 5원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 알킬은 F, OH, CN 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 5원 헤테로아릴은 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제18항에 있어서, R5와 R6가 H, F, CN, OH 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제18항에 있어서, R5와 R6가 H 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제18항에 있어서,
    3-(시아노메틸)-N,N-디메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄술폰아미드;
    3-이속사졸-3-일-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴;
    {3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴;
    {3-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴;
    1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴;
    3-(히드록시메틸)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴;
    3-(플루오로메틸)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴;
    3-(디플루오로메틸)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴;
    2,2'-[1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄-1,3-디일]디아세토니트릴;
    3-(시아노메틸)-1-메틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴;
    3-(시아노메틸)-1-(메톡시메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴;
    3-(시아노메틸)-1-(플루오로메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴;
    1,3-비스(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴;
    3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴;
    3,3-비스(히드록시메틸)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴;
    3,3-비스(플루오로메틸)-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴;
    2,2',2"-[1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄-1,3,3-트리일]트리아세토니트릴;
    3-히드록시-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴;
    3-플루오로-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴;
    3-메틸-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴;
    3,3-디메틸-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴; 및
    3-(벤질옥시)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸아세토니트릴
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 시스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 트랜스-3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 국소 투여용으로 적합한 조성물.
  28. 환자에게 제1항 내지 제15항 및 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 자가면역 질병을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 자가면역 질병이 피부 질환, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 연소성 관절염, I형 당뇨병, 루푸스, 염증성 장 질병, 크론병, 중증근무력증, 면역글로불린 신증, 심근염 또는 자가면역 갑상선 질환인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 자가면역 질병이 류마티스 관절염인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 자가면역 질병이 피부 질환인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 피부 질환이 아토피 피부염, 건선, 피부 감작, 피부 자극, 피부 발진, 접촉성 피부염 또는 알레르기 접촉 감작인 방법.
  33. 환자에게 제1항 내지 제15항 및 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 암이 고형 종양인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 신장암, 간암, 유방암, 폐암, 갑상선암, 카포시 육종, 캐슬만병 또는 췌장암인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 암이 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종인 방법.
  37. 환자에게 제1항 내지 제15항 및 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수증식성 질환을 치료하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 골수증식성 질환(MPD)이 진성적혈구증가증(PV), 혈소판증가증(ET), 원발성 골수섬유화증(PMF), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 과호산구 증후군(HES), 특발성 골수섬유화증(IMF), 또는 전신성 비만 세포 질병(SMCD)인 방법.
  39. 환자에게 제1항 내지 제15항 및 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 염증성 질병을 치료하는 방법.
  40. 환자에게 제1항 내지 제15항 및 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 기관 이식 거부반응을 치료하는 방법.
  41. 환자에게 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법.
  42. 환자에게 3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법.
  43. 환자에게 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 원발성 골수섬유화증(PMF)을 치료하는 방법.
  44. 환자에게 3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부탄카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 원발성 골수섬유화증(PMF)을 치료하는 방법.
  45. 하기 화학식 Ia의 화합물을 R7 부분이 제거되도록 처리하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 Ia]
    Figure pct00222

    상기 식에서, L은 SO2 또는 CO이고;
    R1은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 인돌릴, NR2R3, 또는 OR4이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 F, CN 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R2와 R3는 H, C1 -4 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 C1 -6 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R7은 보호기이며,
    이때 L이 SO2인 경우, R1은 OR4 이외의 것이다.
  46. 제45항에 있어서, R7이 실온 산성 조건에 내성을 갖는 기인 방법.
  47. 제45항에 있어서, R7이 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸인 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 처리가 리튬 테트라플루오로보레이트 또는 트리플루오로보레이트 에테레이트로 처리한 후에, 수산화암모늄으로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  49. 제45항에 있어서, R7이 N-피발로일옥시메틸인 방법.
  50. 제46항 또는 제49항에 있어서, 상기 처리가 염기로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 염기가 수산화나트륨 또는 수산화리튬인 방법.
  52. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물을 인산과 반응시켜서 인산염을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
  53. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물을 하기 화학식 Ic의 화합물과 반응시켜서 상기 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
    [화학식 Ib]
    Figure pct00223

    [화학식 Ic]
    Figure pct00224
  54. 제53항에 있어서, 상기 화학식 Ib의 화합물과 화학식 Ic의 화합물의 반응을 마이클 부가반응 촉매의 존재하에 수행하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 마이클 부가반응 촉매가 테트라알킬암모늄 할라이드, 테트라알킬암모늄 히드록사이드, 구아니딘, 아미딘, 수산화물, 알콕사이드, 실리케이트, 알칼리 금속 인산염, 산화물, 3급 아민, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 인산수소염, 포스핀 또는 카르복실산의 알칼리 금속염인 방법.
  56. 제54항에 있어서, 상기 마이클 부가반응 촉매가 테트라메틸 구아니딘, 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔, 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로(2.2.2)옥탄, tert-부틸암모늄 히드록사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 트리칼륨 포스페이트, 나트륨 실리케이트, 산화칼슘, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산수소칼륨, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀, 아세트산칼륨 또는 칼륨 아크릴레이트인 방법.
  57. 제54항에 있어서, 상기 마이클 부가반응 촉매가 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔인 방법.
  58. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물과 화학식 R8-L-R1(식중, R8은 이탈기임)의 화합물을 반응시켜서 상기 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
    [화학식 Id]
    Figure pct00225
  59. 제58항에 있어서, R8이 할로겐 또는 C1 -4 알콕시인 방법.
  60. 제58항에 있어서, R8이 클로로인 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Id의 화합물과 화학식 R8-L-R1의 화합물과의 반응을 염기의 존재하에서 수행하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 염기가 3급 아민인 방법.
  63. 제61항에 있어서, 상기 염기가 디이소프로필에틸아민인 방법.
  64. 제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ie의 화합물을 R9 기가 제거되도록 처리하여 상기 화학식 Id의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
    [화학식 Ie]
    Figure pct00226

    상기 식에서, R9는 보호기이다.
  65. 제64항에 있어서, R9가 C1 -6 알콕시카르보닐인 방법.
  66. 제64항에 있어서, R9가 tert-부톡시카르보닐인 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Ie의 화합물의 처리가 1,4-디옥산중에서 염산으로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  68. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물을 하기 화학식 If의 화합물과 반응시켜서 상기 화학식 Ie의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
    [화학식 Ib]
    Figure pct00227

    [화학식 If]
    Figure pct00228
  69. 제68항에 있어서, 상기 화학식 Ib의 화합물과 화학식 If의 화합물의 반응을 마이클 부가반응 촉매의 존재하에 수행하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 마이클 부가반응 촉매가 테트라알킬암모늄 할라이드, 테트라알킬암모늄 히드록사이드, 구아니딘, 아미딘, 수산화물, 알콕사이드, 실리케이트, 알칼리 금속 인산염, 산화물, 3급 아민, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 인산수소염, 포스핀 또는 카르복실산의 알칼리 금속염인 방법.
  71. 제69항에 있어서, 상기 마이클 부가반응 촉매가 테트라메틸 구아니딘, 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔, 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로(2.2.2)옥탄, tert-부틸암모늄 히드록사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 트리칼륨 포스페이트, 나트륨 실리케이트, 산화칼슘, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산수소칼륨, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀, 아세트산칼륨 또는 칼륨 아크릴레이트인 방법.
  72. 제69항에 있어서, 상기 마이클 부가반응 촉매가 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔인 방법.
  73. 제53항 내지 제57항 및 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ig의 화합물을 R10 기가 제거되도록 처리하여 상기 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
    [화학식 Ig]
    Figure pct00229

    상기 식에서 R10은 보호기이다.
  74. 제73항에 있어서, R10이 실온 산성 조건하에 탈보호되는 기인 방법.
  75. 제73항에 있어서, R10이 1-(에톡시)에틸인 방법.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Ig의 화합물의 처리가 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 약 1N 내지 약 5N 염산의 수용액으로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ih의 화합물을 하기 화학식 Il의 화합물과 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 반응시켜서 상기 화학식 Ig의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
    [화학식 Ih]
    Figure pct00230

    [화학식 Il]
    Figure pct00231

    상기 식들에서, X는 토실레이트기, 트리플레이트기, 요오도, 클로로 또는 브로모이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이거나;
    Ra와 Rb가 그들이 결합되어 있는 산소 원자 및 붕소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 C1 -4 알킬기에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  78. 제77항에 있어서, Ra와 Rb가 그들이 결합된 산소 원자 및 붕소 원자와 함께
    Figure pct00232
    부분을 형성하는 것인 방법.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, X가 클로로, 브로모 또는 요오도인 방법.
  80. 제77항 또는 제78항에 있어서, X가 클로로인 방법.
  81. 제77항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리(o-톨릴)포스핀)팔라듐(0)인 방법.
  82. 제77항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)인 방법.
  83. 제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 알칼리 금속 탄산염인 방법.
  84. 제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 탄산칼륨인 방법.
  85. 제77항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ir의 화합물을 R7 기로 보호하는 것을 포함하는 방법.
    [화학식 Ir]
    Figure pct00233
  86. 제85항에 있어서, R7이 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸인 방법.
  87. 제85항에 있어서, R7이 N-피발로일옥시메틸인 방법.
  88. 제53항 내지 제57항 및 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ik의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재하에 화학식 R8-L-R1(식중, R8은 이탈기임)의 화합물과 반응시켜서 상기 화학식 Ic의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
    [화학식 Ik]
    Figure pct00234
  89. 제88항에 있어서, R8이 할로겐 또는 C1 -4 알콕시인 방법.
  90. 제88항에 있어서, R8이 클로로인 방법.
  91. 제88항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 3급 아민인 방법.
  92. 제88항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 디이소프로필에틸아민인 방법.
  93. 제88항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Ik의 화합물의 염이 염산염인 방법.
  94. 제88항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Im의 화합물을 -C(=O)OR11 부분이 제거되도록 처리하여 상기 화학식 Ik의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
    [화학식 Im]
    Figure pct00235

    상기 식에서 R11은 C1 -6 알콕시카르보닐이다.
  95. 제94항에 있어서, R11이 tert-부톡시카르보닐인 방법.
  96. 제94항 또는 제95항에 있어서, 상기 화학식 Im의 화합물의 처리가 수성 염산으로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  97. 제94항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 In의 화합물을 시아노메틸 또는 시아노메틸 일라이드 기를 함유하는 위티그형 시약과 반응시켜서 상기 화학식 Im의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
    [화학식 In]
    Figure pct00236
  98. 제97항에 있어서, 상기 위티그 시약이 디에틸시아노메틸 포스포네이트인 방법.
  99. 제96항 또는 제97항에 있어서, 하기 화학식 Io의 화합물을 산화제 성분으로 처리하여 상기 화학식 In의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
    [화학식 Io]
    Figure pct00237
  100. 제99항에 있어서, 상기 산화제 성분이 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 및 차아염소산나트륨을 포함하는 것인 방법.
  101. 제99항 또는 제100항에 있어서, 하기 화학식 Ip의 화합물을 촉매 수소첨가반응 조건하에 하기 화학식 Iq의 화합물로 처리하여 상기 화학식 Io의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
    [화학식 Ip]
    Figure pct00238

    [화학식 Iq]
    Figure pct00239
  102. 제101항에 있어서, 상기 촉매 수소첨가반응 조건이 수소 가스 및 탄소상 팔라듐 촉매를 포함하는 것인 방법.
  103. 제101항 또는 제102항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 Ir의 화합물을 하기 화학식 Is의 화합물과 반응시켜서 상기 화학식 Ip의 화합물의 할라이드 염을 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 Ip의 화합물의 염을 염기로 처리하여 상기 화학식 Ip의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
    [화학식 Ir]
    Figure pct00240

    [화학식 Is]
    Figure pct00241

    상기 식에서 X1은 할로겐이다.
  104. 제103항에 있어서, X1이 클로로인 방법.
  105. (a) 하기 화학식 Ih의 화합물과 식
    Figure pct00242
    의 화합물을, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 알칼리 금속 탄산염 염기의 존재하에 반응시켜서 하기 화학식 Ig의 화합물을 형성하는 단계;
    [화학식 Ih]
    Figure pct00243

    [화학식 Ig]
    Figure pct00244

    (b) 화학식 Ig의 화합물을 R10 기가 제거되도록 처리하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 단계;
    [화학식 Ib]
    Figure pct00245

    (c) 상기 화학식 Ib의 화합물과 하기 화학식 Ic의 화합물을, 촉매량 또는 화학양론적 양의 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔의 존재하에 반응시켜서 하기 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 단계;
    [화학식 Ic]
    Figure pct00246

    [화학식 Ia]
    Figure pct00247

    (d) 상기 화학식 Ia의 화합물을 R7 부분이 제거되도록 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    [화학식 I]
    Figure pct00248

    (상기 식에서 L은 SO2이고;
    R1은 C1 -6 알킬이며;
    R7은 2-(트리메틸실릴)에톡시에틸 또는 2-피발로일옥시메틸이고;
    R10은 1-(에톡시)에틸이며;
    X는 클로로임)
    를 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
  106. (a) 하기 화학식 Ih의 화합물과 식
    Figure pct00249
    의 화합물을, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 탄산수소염 염기의 존재하에 반응시켜서 하기 화학식 Ig의 화합물을 형성하는 단계;
    [화학식 Ih]
    Figure pct00250

    [화학식 Ig]
    Figure pct00251

    (b) 화학식 Ig의 화합물을 R10 기가 제거되도록 처리하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 단계;
    [화학식 Ib]
    Figure pct00252

    (c) 화학식 Ib의 화합물과 하기 화학식 If의 화합물을 촉매량 또는 화학양론적 양의 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔의 존재하에 반응시켜서 하기 화학식 Ie의 화합물을 형성하는 단계;
    [화학식 Ib]
    Figure pct00253

    [화학식 If]
    Figure pct00254

    [화학식 Ie]
    Figure pct00255

    (d) 상기 화학식 Ie의 화합물을 R9 기가 제거되도록 처리함으로써 하기 화학식 Id의 화합물을 형성하는 단계;
    [화학식 Id]
    Figure pct00256

    (e) 화학식 Id의 화합물을 식 R8-L-R1의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 단계;
    [화학식 Ia]
    Figure pct00257

    (f) 화학식 Ia의 화합물을 R7 부분이 제거되도록 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    [화학식 I]
    Figure pct00258

    (상기 식에서 L은 SO2이고;
    R1은 C1 -6 알킬이며;
    R7은 2-(트리메틸실릴)에톡시에틸 또는 2-피발로일옥시메틸이고;
    R8은 클로로이며;
    R9는 tert-부톡시카르보닐이고;
    R10은 1-(에톡시)에틸이며;
    X는 클로로임)
    를 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
  107. 제105항 또는 제106항에 있어서, 상기 화합물이 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴인 방법.
  108. 제105항 또는 제106항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물을 인산과 반응시켜서 인산염을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
  109. 제108항에 있어서, 상기 화합물이 {1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 인산염인 방법.
  110. 하기 화학식 III 또는 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [화학식 III]
    Figure pct00259

    [화학식 IV]
    Figure pct00260

    상기 식들에서, L은 SO2 또는 CO이고;
    R1은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 인돌릴, NR2R3, 또는 OR4이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 F, CN 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R2와 R3은 H, C1 -4 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C1 -6 알킬, 페닐, 또는 벤질이며;
    여기서 L이 SO2일 경우, R1은 OR4 이외의 것이다.
  111. 제110항에 있어서, L이 SO2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  112. 제110항에 있어서, L이 CO인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  113. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 2-메틸프로프-1-일, 1-메틸프로프-1-일이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  114. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 -4 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  115. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  116. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  117. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 F, 메틸 또는 CN에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  118. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴이고, 이들은 각각 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  119. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  120. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 NR2R3 또는 OR4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  121. 제110항에 있어서, L은 SO2이고 R1은 C1 -6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  122. 제110항에 있어서, {1-(에틸술포닐)-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴; 및
    4-{1-[1-(에틸술포닐)-3-(플루오로메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  123. 제110항 내지 제122항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  124. 제123항에 있어서, 국소 투여용으로 적합한 것인 조성물.
  125. 환자에게 제110항 내지 제122항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 자가면역 질병을 치료하는 방법.
  126. 제125항에 있어서, 상기 자가면역 질병이 류마티스 관절염인 방법.
  127. 제125항에 있어서, 상기 자가면역 질병이 피부 질환인 방법.
  128. 환자에게 제110항 내지 제122항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  129. 환자에게 제110항 내지 제122항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골수 증식성 질환을 치료하는 방법.
  130. 제129항에 있어서, 상기 골수증식성 질환(MPD)이 진성적혈구증가증(PV), 혈소판증가증(ET), 원발성 골수섬유화증(PMF), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 과호산구 증후군(HES), 특발성 골수섬유화증(IMF), 또는 전신성 비만 세포 질병(SMCD)인 방법.
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