JP5162644B2 - 抗vegf抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、2003年8月1日に出願の米国特許仮出願第60/491,877号;2003年11月1日に出願の第60/516,495号;2004年5月12日に出願の第60/570,912号;2004年5月13日に出願の第60/571,239号;2004年6月1日に出願の第60/576,315号;及び2004年6月18日に出願の第60/580,757号の優先権を主張するものである。
本出願は、概して、抗VEGF選択的ポリペプチド配列、及び研究、治療及び診断の目的に有用な抗体に関する。
血管新生とVEGF
血管新生は、血管内皮細胞が増殖して、切り取り、再編成して、既存の血管ネットワークから新しい血管を形成する重要な細胞性の現象である。血管供給の発達は正常で病理学的な増殖過程に必須であるという動かぬ証拠がある(Folkman及びKlagsbrun (1987) Science 235:442-447)。酸素と栄養分の運搬、並びに分解産物の除去は、律速段階を多細胞生物に起こる大多数の成長過程の律速の工程の代表である。したがって、通常、胚発生の間の器官発達および分化だけでなく、成人の創傷治癒および生殖機能に、血管コンパートメントが必要であるにもかかわらず十分でないと推測される。
また、血管新生は、限定するものではないが、増殖性網膜症、年齢関連性黄斑変性、腫瘍、慢性関節リウマチ(RA)および乾癬を含む様々な疾患の病理発生に関係する。血管新生は、1)プロテアーゼ放出後の局所の発生部位の細胞間マトリックスの低下、2)毛細管内皮細胞の増殖、及び3)血管新生刺激に対する毛細血管の移動からなる過程のカスケードである。Ferraraら. (1992) Endocrine Rev. 13: 18-32。
血管新生の注目すべき生理的及び病理学的重要性を考慮して、この過程を調節することができる因子の解明のために多くの研究がなされてきた。血管新生過程がプロ血管新生分子及び抗血管新生分子間のバランスによって調節され、様々な疾患、特に癌において血管新生過程が狂わされていることが示唆される。Carmeliet及びJain (2000) Nature 407:249-257。
血管新生及び脈管形成における血管形成因子であることに加えて、VEGFは多面発現性成長因子として、内皮細胞生存、血管透過性及び血管拡張、単球化学走性及びカルシウム流入のような他の生理学的プロセスにおいて複数の生物学的効果を示す。上掲のFerrara及びDavis-Smyth (1997)。更に、最近の研究では、数種の非内皮細胞型、例えば網膜色素上皮細胞、膵管細胞及びシュワン細胞に対するVEGFの分裂促進効果が報告されている。Guerrin等(1995) J. Cell Physiol. 164:385-394; Oberg-Welsh等(1997) Mol. Cell. Endocrinol. 126:125-132; Sondell等(1999) J. Neurosci. 19:5731-5740。
組み換えDNA技術を用いてモノクローナル抗体を製造することができる。モノクローナル抗体、特に齧歯類由来のものは広く使用されているが、ヒトの治療用途では抗原性であることがよくある。ヒト以外の抗原結合ドメインをヒト定常ドメインに結合した「キメラ」抗体を構築することによってこの問題を解消することが試みられている(Cabilly等, 米国特許第4816567号)。ヒト定常ドメインのアイソタイプを選択して抗体依存性細胞性障害(ADCC)及び補体依存性細胞性障害に関与するキメラ抗体をあつらえることができる。抗体の抗原結合機能を分析するため及び、ヒト抗体中での異種性配列の使用を最小限にするために、様々な抗原に対して、実質的により少ない完全なヒト可変ドメインの領域を非ヒト種由来の一致する配列によって置換したヒト化抗体が生成されている。例えば、齧歯類の(CDR)残基をヒト抗体の一致するセグメントと置換した。実際には、典型的にヒト化抗体はいくつかの相補性決定領域(CDR)の残基と可能であればいくつかのフレームワーク領域(FR)を齧歯類の抗体の類似部位由来の残基に置き換えるヒト抗体である。Jonesら., Nature 321:522-525 (1986);Riechmannら., Nature 332:323-327 (1988);Verhoeyenら., Science 239:1534-1536 (1988)。
ヒトに治療用抗体を投与する前に、一般的に抗体の効果及び/又は毒性を評価するために非ヒト哺乳動物で前臨床試験することが望ましい。これらの研究対象となる抗体が解明され、高い潜在能力を持ってマウスや非ヒト霊長類などの宿主動物に対して外因性の標的抗原に反応することが理想である。
ファージディスプレイ技術は抗原などのリガンドに結合する新規のタンパク質を生成し、選別するための強力なツールである。ファージディスプレイの使用により、タンパク質変異体の大きなライブラリを作製し、高い親和性で標的抗原に結合する配列について迅速に分類することができる。変異体ポリペプチドをコードしている核酸をウイルスコートタンパク質、例えば遺伝子IIIタンパク質又は遺伝子VIIIタンパク質をコードしている核酸配列に融合する。タンパク質ないしポリペプチドをコードしている核酸配列を遺伝子IIIタンパク質の一部をコードする核酸配列に融合した一価ファージディスプレイ系が開発された。(Bass, S., Proteins, 8:309 (1990);Lowman and Wells, Methods: A Companion to Methods in Enzymology, 3:205 (1991))。一価ファージディスプレイ系では、遺伝子融合が低レベルで発現し、野生型遺伝子IIIタンパク質も粒子の感染性が維持されるように発現している。ペプチドライブラリを作製してそのライブラリをスクリーニングする方法は多くの特許で開示されている(例として、米国特許第5,723,286号、米国特許第5,432, 018号、米国特許第5,580,717号、米国特許第5,427,908号および米国特許第5,498,530号)。
糸状ファージの表面上のペプチドの発現と大腸菌周辺質での機能的抗体断片の発現を証明することは、抗体ファージディスプレイライブラリの開発に重要であった(Smithら., Science (1985), 228:1315;Skerra及びPluckthun, Science (1988), 240:1038)。抗体又は抗原結合ポリペプチドのライブラリは、ランダムなDNA配列を挿入したり、関連遺伝子のファミリーをクローニングして単一遺伝子を変更することを含むいくつかの方法で調整していた。ファージディスプレイを用いた抗体又は抗原結合断片を表出させる方法は、米国特許第5,750,373号、同第5,733,743号、同第5,837,242号、同第5,969,108号、同第6,172,197号、同第5,580,717号、及び同第5,658,727号に記載されている。ついで、ライブラリは所望の特性を有する抗体又は抗原結合タンパク質の発現についてスクリーニングする。
ファージディスプレイライブラリは、免疫化されたヒト、免疫化されていないヒト、生殖細胞系配列又は未処理のB細胞Ig蓄積からヒト抗体を生成するために用いられた(Barbas & Burton, Trends Biotech (1996), 14:230;Griffithsら., EMBO J. (1994), 13:3245;Vaughanら., Nat. Biotech. (1996), 14:309;Winter EP 0368 684 B1)。未処置、または免疫化されていない、抗原結合ライブラリは種々のリンパ系組織を用いて作製されている。Cambridge Antibody Technology及びMorphosysにより開発されたものなど、いくつかのライブラリが市販されている (Vaughanら., Nature Biotech 14:309 (1996);Knappikら., J. Mol. Biol. 296:57 (1999))。しかしながら、これらのライブラリ多くは、多様性が制限されている。
また、抗体又は抗原結合タンパク質の多様なライブラリを作製することは、高親和性抗体の単離に重要である。限定したCDRに多様化を有するライブラリは種々の方法を用いて作製されている。例えば、Tomlinson, Nature Biotech. (2000), 18:989-994を参照。抗原結合に関与することが明らかなことが多いので、CDR3領域にいくらか関心がある。重鎖上のCDR3領域は、サイズ、配列および構造的立体配座が非常に変化する。
また、天然に生じる抗体のアミノ酸分布を反映させるためにいくつかのCDRのアミノ酸置換の群を制限することによって多様性をつくる試みがあった。Garrard & Henner, Gene (1993), 128:103; Knappikら., J. Mol. Biol. (1999), 296:57を参照。これらの試みは様々な成功があったが、系統的で定量的方法に適用されなかった。CDR領域の多様性をつくる一方で、アミノ酸変異の数を最小にすることに取り組んでいた。
本発明は新規な抗体及びポリペプチド配列を提供する。本発明はまた齧歯類VEGF及びヒトVEGFに対して各値の10倍以内のKd値で結合可能で、VEGFレセプターへのVEGF結合を阻害可能な抗体を提供する。一実施態様によれば、抗体はGly88Ala(G88A)又はGly88Ser(G88S)ヒトVEGF変異体に非変異ヒトVEGFのKd値の10倍以内のKd値で結合可能である。
本発明はヒトVEGF及びマウスVEGFに対して25℃で10nM以下のKd値で結合可能で、VEGFレセプターへのVEGF結合を阻害可能な抗体を提供する。他の実施態様では、Kd値は2nM以下である。他の実施態様によれば、Kd値は0.1nM以下である。他の実施態様によれば、本発明の抗体は約1nM以下又は約500pM以下のKdでVEGFに結合する。
本発明はまた10nM以下のKd値でヒトVEGF及びヒトVEGFのG88A及びG88S変異体の何れか一又は双方に結合可能で、VEGFレセプターへのVEGF結合を阻害可能な抗体を提供する。他の実施態様では、抗体は10nM以下のKd値でヒトVEGF及びヒトVEGFのG88A及びG88S変異体の何れか一又は双方に結合する。
他の実施態様では、本発明の抗体はヒトVEGFのG88の全表面積(Å2)の80%未満に接触する。他の実施態様では、本発明の抗体はヒトVEGFのG88の全表面積(Å2)の70%未満に接触する。他の実施態様では、本発明の抗体はヒトVEGFのG88の全表面積(Å2)の60%未満に接触する。他の実施態様では、本発明の抗体はヒトVEGFのG88の全表面積(Å2)の1%未満に接触する。このような抗体は一般にマウスVEGFに結合可能である。
VEGFへの結合が阻害されるVEGFレセプターはVEGFレセプター1(Flt−1)、VEGFレセプター2(Flt−2)又は双方のレセプターでありうる。
一実施態様では、本発明の抗体はVEGFの20sヘリックスに接触する。他の実施態様では、本発明の抗体はVEGFの80sループに接触する。更に他の実施態様では、本発明の抗体はヒトVEGFの20sヘリックス及び80sループに接触する。
一実施態様では、本発明の抗体はヒトVEGFの残基F17、M18、Q22、Y25、D63、L66、C104及びP106の何れか一つに対して相対親和性を有するか又は接触可能である。他の実施態様では、本発明の抗体はヒトVEGFのF17、M18、Q22、Y25、D63、L66、C104及びP106に対して相対親和性を有するか又は接触可能である。他の実施態様では、本発明の抗体はヒトVEGFの残基F17及びY21に対して相対親和性を有するか又は接触可能である。他の実施態様では、本発明の抗体はVEGFのY25に対して更なる相対親和性を有するか又は接触可能である。他の実施態様では、本発明の抗体はM18及びQ89ヒトVEGFに対して相対親和性を有するか又は接触可能である。他の実施態様では、本発明の抗体はヒトVEGFのM18、Y21及びY25に対して相対親和性を有するか又は接触可能である。好適な実施態様では、本発明の抗体は上述の実施態様の任意のものの三又はそれ以上の組み合わせを有する。
X1はY又はFであり;
X2はV又はAであり;
X4はF又はYであり;
X5はL又はAであり;
X6はP又はAであり;
X7はY又はFである。
他の実施態様では、抗体は連続アミノ酸配列GX2TPX5G(配列番号1)を有するCDR-H2を更に含んでなり、ここで、
X2はI又はV又は他の疎水性アミノ酸であり;
X5は任意のアミノ酸残基である。
更に他の実施態様では、抗体は連続アミノ酸配列X1X2X3ZIH(配列番号2)を有するCDR-H1を更に含んでなり、ここで、
X1は任意のアミノ酸残基であり;
X2はY又はFであり;
X3はW又はLである。
一実施態様では、本発明の抗体は、
(a)X1及びX2が任意のアミノ酸であり;
X3又はX4の何れか、又はX3とX4の両方がRであり;
X5がS又はAである、
連続アミノ酸配列X1X2X3X4X5L(配列番号916)を有するCDR-L1、
(b)X1がS又はA又はGであり;
X2及びX3が任意のアミノ酸残基である、
連続アミノ酸配列X1X2X3(配列番号917)を有するCDR-L2、
(c)X1及びX2が任意のアミノ酸残基であり;
X3がS又はAである、
連続したアミノ酸配列SX1X2X3PL(配列番号918)を有するCDR-L3、
を含む抗体である。
また考えられるものは、図7、24−29及び34−43の抗体の何れか一のCDR-H3配列を含み、場合によっては図7、24−29及び34−43の同じ抗体のCDR-H2及び/又はCDR-H1を更に含む抗体である。また考えられるものは、G6列抗体、B20列抗体、YADS列抗体及びYS列抗体からなる群から選択される抗体である。更に、本発明の他の抗体は図7、24−29及び34−43の抗体の何れか一の可変領域を含む抗体である。
好適な一実施態様では、本発明の抗体はハイブリドーマから直接産生するかハイブリドーマ由来の抗体配列から誘導するよりもむしろ組換え法によって合成される。好適な一実施態様では、抗体は約2nM以下、約1nM以下、又は約500pM以下のKd値でhVEGFに結合する。一実施態様では、抗体はモノクローナル抗体である。他の実施態様では、抗体は多重特異性抗体(二重特異性抗体)である。
一態様では、抗体はその可変ドメイン内に少なくとも一の変異型CDRを含む合成抗体であり、ここで変異型CDRは少なくとも一の溶媒と接触しうる(solvent accessible)高度に多様化したアミノ酸位置に変異型アミノ酸を有し、該変異型アミノ酸は非ランダムコドンセットによってコードされており、非ランダムセットによってコードされるアミノ酸の少なくとも70%が既知の抗体可変ドメイン内の位置の標的アミノ酸である。抗体はCDR H1、H2及びH3からなる群から選択される少なくとも1、2又は3の変異型CDRを含んでなる重鎖可変ドメインを有しうる。好ましくは、重鎖可変ドメインは変異型CDR H3を含む。抗体はまたCDR L1、L2及びL3からなる群から選択される少なくとも1、2又は3の変異型CDRを含んでなる軽鎖可変ドメインを有しうる。
好適な一実施態様では、本発明の抗体は上述の実施態様の任意のものの三又はそれ以上の組み合わせを有する。他の実施態様では、本発明のFab抗体はFab抗体の半減期を増加させる薬剤にコンジュゲートされる。好適な一実施態様では、薬剤は配列DICLPRWGCLWを含むポリペプチドである。好適な実施態様では、本発明の抗体はP1GF、VEGF−D又はVEGF−Bに結合しない。
本発明はまたa)CDRsの少なくとも一に所望の多様性を有する合成抗体のライブラリを生成し;b)該ライブラリにhVEGFを接触させて、結合体を形成させ;c)非結合体から結合体を分離して、標的hVEGFから結合体を溶出し、約0.1nMから1000nMの濃度の少なくした量の標的hVEGFと共に溶液中で結合体をインキュベートし;d)最も低い濃度の標的VEGFに結合することができ、約500pMから2nMの親和性を有する結合体を選別する、合成抗体のライブラリからhVEGF抗体を選別する方法を提供する。
抗体の診断及び治療用途が考えられる。一診断用途では、本発明は興味あるタンパク質の存在を決定する方法であって、そのタンパク質を含むことが疑われる試料を抗体変異体に暴露し、試料への抗体変異体の結合を決定することを含む方法を提供する。この用途に対して、本発明は抗体変異体とタンパク質を検出するために抗体変異体を使用するための指示書を含んでなるキットを提供する。
本発明はまた抗体と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含有する組成物を提供する。治療用途のこの組成物は無菌であり凍結乾燥してもよい。また考えられるものはここに記載された適応症を治療する医薬の製造における本発明の抗体又はポリペプチドの使用である。組成物は更に第二の治療剤、例えば化学療法剤、細胞傷害剤又は抗血管新生剤を含有することができる。
I.定義
「抗体」なる用語は、は最も広義に用いられ、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多特異性抗体(例えば二重特異性抗体)および抗体フラグメントを特に包含する。本発明の「G6系列ポリペプチド」は、図7、24−26および34−35の任意の一つのG6抗体又はG6由来抗体の配列に由来し、本発明の所望の親和性(例えば、25℃で抗体のFab型に対して10nMの以下、2nM以下、1nM以下、0.1nM以下、500pM以下)でヒトVEGFに結合する、本発明の抗体を含むポリペプチドである。本発明の「B20系列ポリペプチド」は、図27−29の任意の一つのB20抗体又はB20由来抗体の配列由来であり、本発明によって所望の親和性でVEGFと結合する、本発明の抗体を含むポリペプチドである。本発明の「YADS系列ポリペプチド」又は「YADSポリペプチド」は、図36−40の任意の一つのYADS抗体の配列由来であり、本発明によって所望の親和性でVEGFと結合する、本発明の抗体を含むポリペプチドである。本発明の「YADS-2系列ポリペプチド」又は「YADS2ポリペプチド」は、図36又は図39のYADS2抗体の配列に由来し、本発明によって所望の親和性でVEGFに結合する、本発明の抗体を含むポリペプチドである。本発明の「YADS-3系列ポリペプチド」又は「YADS3ポリペプチド」は、図36又は図39のYADS3抗体の配列に由来し、本発明によって所望の親和性でVEGFと結合する、本発明の抗体を含むポリペプチドである。本発明の「YS系列ポリペプチド」又は「YSポリペプチド」は、図41−43のYS抗体の配列に由来し、本発明によって所望の親和性でVEGFと結合する、本発明の抗体を含むポリペプチドである。一好ましい実施態様によれば、G系列ポリペプチド、B20系列ポリペプチド、YADS系列ポリペプチド、YADS2系列ポリペプチド、YADS3系列ポリペプチド又はYS系列ポリペプチドは、互いの10倍以内のKd値でヒト及び非ヒト哺乳動物VEGFに結合する。一実施態様によれば、ヒトVEGFおよびマウスVEGFに対する抗体結合のkD値は、10nM以下である。他の実施態様では、抗体は、2nM以下のKd値でヒトVEGFおよびマウスVEGFと結合する。他の実施態様では、抗体は、1nM以下のKd値でヒトVEGFと結合する。このようなG6系列、B20系列、YADSおよびYS系列ポリペプチドのVEGFに対する親和性は、例えば、本願明細書において教示されるファージディスプレイ技術などの方法によって改良することができる。
本明細書で使われるように、用語「相補性決定領域(CDR;すなわち、CDR1、CDR2およびCDR3)は、抗原結合のために存在している必要がある抗体可変ドメインのアミノ酸残基を指す。各可変ドメインは、一般的にCDR1、CDR2およびCDR3と同定される3つのCDR領域を持つ。各相補性決定領域はカバットが記載しているような「相補性決定領域」からのアミノ酸残基(すなわち、軽鎖可変ドメインの残基約24〜34(L1)、50〜56(L2)、および89〜97(L3)ならびに重鎖可変ドメインの31〜35(H1)、50〜65(H2)および95〜102(H3);Kabatら, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institute of Health, Bethesda, MD.(1991))、および/または「超可変ループ」からの残基(すなわち、軽鎖可変ドメインの残基約26〜32(L1)、50〜52(L2)および91〜96(L3)ならびに重鎖可変ドメインの26〜32(H1),53〜55(H2)および96〜101(H3);Chothia及びLesk, J.Mol.Biol.196:901-917頁(1987))を含んでもよい。いくつかの場合には、相補性決定領域はカバットの記載により定義されているCDR領域および超可変ループの両方からのアミノ酸を含むことができる。例えば、抗体4D5の重鎖のCDRH1は、アミノ酸26〜35を含む。
「Fab」断片は、軽鎖の可変および定常ドメインと重鎖の可変ドメインおよび第1の定常ドメイン(CH1)を含む。F(ab')2抗体断片は一対のFab断片を含み、通常これらはその間にあるヒンジシステインによってそのカルボキシ末端の近くで共有結合により連結される。抗体断片の他の化学的結合も当技術分野で公知である。
「単鎖Fv」または「scFv」抗体断片は抗体のVHおよびVLドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。通常、FvポリペプチドはVHおよびVLドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、このリンカーはscFvが抗原結合にとって望ましい構造を形成するのを可能にする。scFvのレビューに関しては、Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol.113, RosenburgおよびMoore編, Springer-Verlag, New York, 269-315頁(1994)を参照。
表現「線状抗体」はZapata他, Protein Eng., 8(10):1057-1062頁(1995)に記載されている抗体を指す。つまり、これらの抗体は相補性の軽鎖ポリペプチドと共に一対の抗原結合領域を形成する、一対のタンデムFdセグメント(VH−CH1−VH−CH1)を含む。線状抗体は二重特異性または単一特異性であり得る。
ここで、モノクローナル抗体は、重鎖及び/又は軽鎖の一部が、特定の種由来の抗体、あるいは特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一であるか又は相同性があり、鎖の残りの部分が他の種由来の抗体、あるいは他の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一であるか又は相同である「キメラ」抗体(免疫グロブリン)、並びにそれが所望の生物的活性を有する限りこのような抗体の断片を特に含む(米国特許第4816567号;及びMorrison等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855(1984))。
「種依存性抗体」、例えば哺乳動物抗-ヒトIgE抗体は、二番目の哺乳動物種からの抗原の相同体に対して有している結合親和性よりも、一番目の哺乳動物種からの抗原に対してより強力な結合親和性を有するものである。通常、種依存性抗体は、ヒト抗原(すなわち、約1×10−7M以下、好ましくは約1×10−8M以下、最も好ましくは約1×10−9M以下の結合親和性(Kd)値を有する)と「特異的に結合」するが、そのヒト抗原に対する結合親和性よりも、少なくとも約50倍、又は少なくとも約500倍、又は少なくとも約1000倍弱い、二番目の非ヒト哺乳動物種からの抗原の相同体に対する結合親和性を有する。種依存性抗体は、上にて定義した種々の型の抗体のいずれでもあることが可能だが、好ましくはヒト化又はヒト抗体である。
本発明のアミノ酸配列を含む抗体又はポリペプチドの半減期を増大させるために、例えば米国特許第5739277号に記載のように、抗体(特に抗体断片)へサルベージレセプター結合エピトープ接着させることができる。例えば、サルベージレセプター結合エピトープをコードする核酸分子は、操作した核酸分子によって発現される融合タンパク質が本発明のポリペプチド配列とサルベージレセプター結合エピトープを含むように、本発明のポリペプチド配列をコードする核酸のフレーム内に連結させることができる。ここで使用される場合の「サルベージレセプター結合エピトープ」なる用語は、IgG分子のインビボ血清半減期を増加させる原因であるIgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4)のFc領域のエピトープを意味する(例えば、Ghetie, Vら., (2000) Ann. Rev. Immunol. 18:739-766, 表1)。Fc領域内に置換を有する抗体及び血清半減期が増大した抗体については、WO00/42072 (Presta, L.)、WO 02/060919; Shields, R.L., ら., (2001) JBC 276(9):6591-6604;Hinton, P.R., (2004) JBC 279(8):6213-6216)にも記載されている。他の実施態様では、例えば他のポリペプチド配列に接着させることによっても血清半減期が増大しうる。例えば、血清アルブミンが抗体又はポリペプチドに結合するように、本発明の抗体又は本発明のアミノ酸配列を含む他のポリペプチドをFcRnレセプター又は血清アルブミン結合ペプチドに結合する血清アルブミン又は血清アルブミンの一部に接着させることができ、例としてこのようなポリペプチド配列はWO01/45746に開示されている。一実施態様では、接着した血清アルブミンペプチドはアミノ酸配列DICLPRWGCLWを含む。他の実施態様では、本発明によるFabの半減期はこれらの方法によって増大する。血清アルブミン結合ペプチド配列については、Dennis, M.S., ら., (2002) JBC 277(38):35035-35043も参照のこと。
「血管形成因子又は作用剤」は、血管の発達を刺激する、例えば、血管新生、血管内皮細胞成長、血管の安定化及び/又は脈管形成などを促進する成長因子である。例えば、血管形成因子には、限定するものではないが、例としてVEGFおよびVEGFファミリーのメンバー、PlGF、PDGFファミリー、線維芽細胞成長因子ファミリー(FGF)、TIEリガンド(アンギオポイエチン)、エフリン、Del-1、線維芽細胞成長因子:酸性(aFGF)及び塩基性(bFGF)、Follistatin、顆粒性コロニー刺激因子(G―CSF)、肝細胞増殖因子(HGF)/散乱係数(SF)、インターロイキン-8(IL-8)、レプチン、ミドカイン、胎盤成長因子、血小板由来内皮細胞成長因子(PD-ECGF)、血小板由来成長因子、特にPDGF-BB又はPDGFR-β、プレイオトロフィン(Pleiotrophin)(PTN)、プログラヌリン(Progranulin)、プロリフェリン(Proliferin)、トランスフォーミング成長因子-α(TGF-α)、トランスフォーミング成長因子-β(TGFβ)、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、血管内皮性成長因子(VEGF)/血管透過性因子(VPF)などが含まれる。また、創傷治癒を促進する因子、例として成長ホルモン、インスリン様増殖因子-I(IGF-I)、VIGF、上皮細胞成長因子(EGF)、CTGF、及び、そのファミリーメンバー及びTGF-α及びTGF-βが含まれる。Klagsbrun及びD'Amore, Annu. Rev. Physiol., 53:217-39 (1991);Streit及びDetmar, Oncogene, 22:3172-3179 (2003);Ferrara & Alitalo, Nature Medicine 5(12): 1359-1364 (1999);Toniniら., Oncogene, 22:6549-6556 (2003)(例えば、公知の血管形成因子を挙げている表1);及び、Sato Int. J. Clin. Oncol., 8:200-206 (2003)。
ここで用いられる、「ライブラリ」は、本発明の方法によって配列内に導入する変異型アミノ酸の組合せによって異なる配列をコードする核酸、又は抗体、又は抗体断片(例えば、本発明のポリペプチド)の複数を意味する。
用語「ファージベクター」は、異種遺伝子を含んでいて複製ができるバクテリオファージの二本鎖複製型を意味する。ファージベクターは、ファージ複製およびファージ粒子形成を可能にするファージ複製起点を有する。ファージは好ましくは繊維状バクテリオファージ、例えばM13、f1、fd、Pf3ファージもしくはその誘導体、またはラムドイドファージ、例えばラムダ、21、phi80、phi81、82、424、434、その他もしくはその誘導体である。
「疾患」は、抗体を用いて治療することによって利益を得る任意の症状である。例えば、異常な血管形成(過剰、不適切又は制御不能の血管形成)又は血管透過性に罹患しているか、又はそれらに対して予防する必要がある哺乳動物。これには、哺乳動物の問題とする疾患の素因となる病的状態を含む慢性及び急性の疾患又は疾病を包含する。限定するものでなく、ここで治療する疾患の例には、悪性及び良性の腫瘍;非白血病およびリンパ系の悪性腫瘍;神経系、神経膠系、星状膠系、視床下部性及び他の腺性、マクロファージ系、上皮性、間質性、胞胚腔系の疾患;及び、炎症性、血管原性及び免疫性の疾患が包含される。
本発明の他の血管新生依存性疾患には、血管線維腫(出血傾向がある異常な血管)、血管新生緑内障(目の血管成長)、動静脈奇形(動脈および静脈間の異常な連通)、結合しない骨折(治癒しない骨折)、アテローム動脈硬化性斑(動脈硬化)、化膿肉芽腫(血管から成る一般的な皮膚病変)、強皮症(結合織病の形)、血管腫(血管から成る腫瘍)、トラコーマ(発展途上国の盲目の主要な原因)、血友病関節、血管粘着力および肥大した瘢痕(異常な瘢痕形成)が含まれる。
ここで用いられる「細胞傷害性剤」は、細胞の機能を阻害又は抑制し、及び/又は細胞破壊を起こす物質を意味する。この用語は、放射性同位元素(例えば、I131、I125、Y90及びRe186)、化学治療薬、及び細菌、真菌、植物又は動物由来の酵素活性毒素又はその断片を意味する。
SLEの治療には、高用量副腎皮質ステロイドおよび/またはシクロスファミド(HDCC)を本発明の抗体と組み合わせて患者を治療することができる。
乾癬治療には、本発明の抗体を局所的治療、例として局所的ステロイド、アンスラリン、カルシポトリエン、およびタザロテン、またはメトトレキセート、レチノイド、シクロスポリン、PUVAおよびUVB治療と組み合わせて患者を治療する。一実施態様では、乾癬患者はシクロスポリンに続いてまたは同時にCD20結合抗体で治療する。
「単離された」核酸分子は、同定され、抗体核酸の天然源に通常付随している少なくとも1つの汚染核酸分子から分離された核酸分子である。単離された核酸分子は、天然に見出される形態あるいは設定以外のものである。ゆえに、単離された核酸分子は、天然の細胞中に存在する核酸分子とは区別される。しかし、単離された核酸分子は、例えば、核酸分子が天然細胞のものとは異なった染色体位置にある抗体を通常発現する細胞に含まれる核酸分子を含む。
核酸が他の核酸配列と機能的な関係にある場合、核酸は「作用可能に連結して」いる。例えば、プレシーケンス(presequence)または分泌リーダーのDNAは、あるポリペプチドの分泌に関わっている前駆体タンパク質として発現する場合は、そのポリペプチドのDNAと作動可能的に結合している。プロモーターまたはエンハンサーは、それがあるコード配列の転写に影響する場合はその配列と作用可能に連結している。または、リボソーム結合部は、それが翻訳を容易にする位置にある場合は作用可能にコード配列と連結している。通常、「作用可能に連結した」は、結合したDNA配列が連続しており、分泌リーダーの場合は連続して読み枠内にあることを意味する。しかし、エンハンサーは連続する必要はない。連結は都合のよい制限部位でライゲーションによって達成される。このような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーが、従来の慣行に従って使用される。
ここで用いる、「細胞」、「細胞系」および「細胞培養」なる表現は、本明細書では同義で使われ、すべてのそのような呼称は後代を含む。このように、「形質転換体」および「形質転換細胞」なる用語は、継代数に関係なくそれらに由来する一次対象細胞および培養物を含む。また、故意または偶発的な突然変異により、すべての後代においてDNAの内容が正確に同一であるというわけではないことが理解される。当初の形質転換細胞でスクリーニングされたような、同じ機能または生物学的活性を有する変異体後代が含まれる。異なった呼称を意図する場合は、前後関係から明白となろう。
合成高親和性抗VEGF抗体
ここでの発明はVEGFに対して高結合親和性を持つ新規な抗VEGF抗体を提供する。例示的な抗体産生方法は次のセクションにおいて更に詳細に記載される。
新規な抗VEGF抗体は第一の哺乳動物種から誘導されるVEGF抗原を使用して選択される。好ましくは、抗原はヒトVEGF(hVEGF)である。しかしながら、他の種由来のVEGF、例えばマウスVEGF(mVEGF)をまた第一標的抗原として使用することもできる。様々な哺乳動物種由来のVEGF抗原は天然源から単離することができる。他の実施態様では、抗原は組換え的に又は当該分野で既知の他の合成法を使用して作成される。
選択される抗体は通常は第一のVEGF抗原に対して十分に強い結合親和性を有するであろう。例えば、抗体は約5nM以下、好ましくは約2nM以下、より好ましくは約500pM以下のKd値でhVEGFに結合しうる。抗体親和性は例えば表面プラズモン共鳴ベースアッセイ(例えば実施例に記載したようなBIAコアアッセイ);酵素結合免疫吸着測定法(ELISA);及び競合アッセイ(例えばRIA)によって測定することができる。
対象の抗原上の特定のエピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow及びDavid Lane (1988)に記載されたもののような常套的な交差ブロックアッセイを実施することができる。別法として、例えばChampe等, J. Biol. Chem. 270:1388-1394 (1995)に記載されているようなエピトープマッピングを実施して抗体が対象のエピトープに結合するかどうかを決定することができる。
種依存性を決定し(改善された性質を持つ抗体変異体を評価;以下を参照)するための本発明の好適な方法は抗体結合親和性を定量することであるが、本発明の他の実施態様では、合成抗体及び抗体変異体の一又は複数の生物学的性質を、結合親和性の定量に加えて、又はその代わりに評価する。例示的なそのような生物学的アッセイは上述の通りである。そのようなアッセイはそれらが抗体の治療効果に関して指標を提供する場合に特に有用である。通常、必ずしもそうではないが、そのようなアッセイにおいて改善された性質を示す抗体はまた向上した結合親和性を有する。従って、選択のアッセイが結合親和性アッセイ以外の生物活性アッセイである本発明の一実施態様では、種依存性抗体は、第一の哺乳動物種からの試薬を使用する対応するアッセイにおけるその生物活性よりも少なくとも約50倍、又は少なくとも約500倍、又は少なくとも約1000倍効果が少ない第二の哺乳動物種由来の「材料」(例えば抗原、細胞、組織、器官又は全動物)を使用して「生物活性」を通常は有する。
改変される高頻度可変領域残基は、特に第二の哺乳動物種由来の抗原に対する種依存性抗体の出発結合親和性が、無作為に生産された抗体変異体を直ぐにスクリーニングすることができるものである場合には、無作為に変化させることができる。
そのような抗体変異体を産生するための他の手順はファージディスプレイを使用する親和成熟を含む(Hawkins等 J. Mol. Biol. 254:889-896 (1992)及びLowman等 Biochemistry 30(45):10832-10837 (1991))。簡単に述べると、幾つかの高頻度可変領域部位(例えば6−7部位)を変異させて、各部位に全ての可能なアミノ置換を生じさせる。このようにして産生された抗体変異体は各粒子内に収容されたM13の遺伝子III産物への融合体として繊維状ファージ粒子から一価形式でディスプレイされる。ファージディスプレイ変異体をついでここに開示されたその生物活性(例えば結合親和性)についてスクリーニングする。
通常は、「好ましい置換」の項目名で以下に示されているもののような保存的置換で始める。そのような置換が生物活性(例えば結合親和性)の変化を生じるならば、次の表において「例示的置換」と命名され、又はアミノ酸クラスを参照して以下に更に記載されるより実質的な変化が導入され、産物がスクリーニングされる。
(1)疎水性:ノルロイシン, met, ala, val, leu, ile;
(2)中性の親水性:cys, ser, thr;
(3)酸性:asp, glu;
(4)塩基性:his, lys, arg;
(5)鎖配向に影響する残基:gly, pro;
(6)芳香族:trp, tyr, phe。
非保存的置換は、これらのクラスの一つのメンバーを他のクラスと交換することを必要とする。
他の実施態様では、修飾のために選択された部位がファージディスプレイを使用して亜親和性成熟される(上を参照)。
ある実施態様では、抗体変異体は単一の高頻度可変領域残基が置換されたものである。他の実施態様では、種依存性抗体の高頻度可変領域残基の二又はそれ以上が置換され、例えば約2から約10の高頻度可変領域置換である。例えば、以下の実施例のマウス化抗VEGF抗体変異体は4つの高頻度可変領域置換を有していた。
通常、改善された生物学的性質を有する抗体変異体は種依存性抗体の重鎖又は軽鎖の何れかの可変ドメインのアミノ酸配列と少なくとも75%、より好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性又は類似性を有するアミノ酸配列を有する。この配列に対する同一性又は類似性は、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入し最大の配列同一性パーセントを達成した後における種依存性抗体残基と同一(つまり同じ残基)又は類似(つまり共通の側鎖特性に基づく同じグループのアミノ酸残基、上を参照)である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとしてここで定義される。可変ドメインの外側の抗体配列中へのN末端、C末端、又は内部の伸展、欠失、又は挿入は何れも配列同一性又は類似性に影響を及ぼすものとはみなされない。
種依存性であり得、よってここに詳細に記載する技術によっての修飾を必要とする抗体を産生する技術は次の通りである:
本発明はまた独特のファージディスプレイアプローチ法を使用して新規な高親和性抗VEGF抗体を産生し選択する方法を提供する。該アプローチ法は、単一フレームワーク鋳型に基づく合成抗体ファージライブラリの産生、可変ドメイン内の十分な多様性の設計、多様化した可変ドメインを有するポリペプチドのディスプレイ、VEGF抗原を標的とする高親和性を持つ候補抗体の選択、及び選択された抗体の単離を含む。
ファージディスプレイ法の詳細は例えば全体の開示を出典明示によりここに取り込む仮米国出願第60/385338号(2002年6月3日出願)及び関連出願に見出すことができる。
一態様では、本発明において使用される抗体ライブラリは抗体可変ドメインの少なくとも一のCDRにおいて溶媒接近可能な及び/又は高度に多様性の位置を変異させることによってつくることができる。CDRの幾らか又は全てをここに提供した方法を使用して変異させることができる。ある実施態様では、CDRH1、CDRH2及びCDRH3中の位置に変異を施して単一のライブラリを形成するか、又はCDRL3及びCDRH3中の位置に変異を施して単一のライブラリを形成するか、又はCDRL3及びCDRH1、CDRH2及びCDRH3中の位置に変異を施して単一のライブラリを形成することにより、多様な抗体ライブラリをつくることが好ましい。
好ましくは、ライブラリは重鎖配列の可変領域のCDRH3領域における変異アミノ酸での元のアミノ酸の置換によりつくられる。得られたライブラリは複数の抗体配列を含み得、ここで配列多様性は主として重鎖配列のCDRH3領域にある。
一態様では、ライブラリはヒト化抗体4D5配列、又はヒト化抗体4D5配列のフレームワークアミノ酸の配列の態様でつくり出す。好ましくは、ライブラリはDVKコドンセットによってコードされるアミノ酸で重鎖の少なくとも残基95−100aを置換することによりつくられ、ここでDVKコドンセットはこれらの位置の各一に対して変異アミノ酸セットをコードするために使用される。これらの置換をつくるのに有用なオリゴヌクレオチドセットの一例は配列(DVK)7を含む。ある実施態様では、ライブラリはDVKとNNKの双方のコドンセットによってコードされるアミノ酸で残基95−100aを置換することによりつくられる。これらの置換をつくるのに有用なオリゴヌクレオチドセットの例は配列(DVK)6(NNK)を含む。他の実施態様では、ライブラリはDVKとNNKの双方のコドンセットによってコードされるアミノ酸で少なくとも残基95−100aを置換することによりつくられる。これらの置換をつくるのに有用なオリゴヌクレオチドセットの例は配列(DVK)5(NNK)を含む。これらの置換をつくるのに有用なオリゴヌクレオチドセットの他の例は配列(NNK)6を含む。好適なオリゴヌクレオチド配列の他の例はここに記載された基準に従って当業者によって決定することができる。
多様性をCDRH1及びCDRH2においてまた生じさせることができる。CDR-H1及びH2多様性の設計は、過去の設計よりも天然の多様性により密に適合する多様性に焦点を当てる変更をした上で、上述の天然抗体レパートリーを模倣するターゲティング方策に従う。
CDRH3での多様性に対しては、複数のライブラリを、異なった長さのH3と別個に構築し、ついで、標的抗原に対する結合体を選択するために組み合わせる。複数のライブラリをプールし、過去に記載され以下に記載されたような固体支持体選別及び溶液選別方法を使用して選別することができる。複数の選別方策を用いることができる。例えば、一つの変異は固体に結合した標的での選別を含み、融合ポリペプチド上に存在しうるタグ(例えば抗gDタグ)の選別が続く。別法として、ライブラリは固体表面に結合した標的で先ず選別することができ、溶出した結合体がついで標的抗原の濃度を減少させた溶液相結合を使用して選別される。異なった選別法を併用することにより高度に発現した配列のみの選択の最小化がもたらされ、多くの異なった高親和性クローンの選択をもたらす。
上述のプールされたライブラリから単離された結合体において、軽鎖において制限された多様性を提供することによって親和性を更に改善することができることが発見された。軽鎖多様性はこの実施態様では、CDRL1において次のようにして生じさせられる:アミノ酸位置28がRDTによってコードされる;アミノ酸位置29がRKTによってコードされる;アミノ酸位置30がRVWによってコードされる;アミノ酸位置31がANWによってコードされる;アミノ酸位置32がTHTによってコードされる;場合によっては、アミノ酸位置33がCTGによってコードされる;CDRL2においては:アミノ酸位置50がKBGによってコードされる;アミノ酸位置53がAVCによってコードされる;場合によっては、アミノ酸位置55がGMAによってコードされる;CDRL3においては:アミノ酸位置91がRVTによってコードされる;アミノ酸位置92がDMCによってコードされる;アミノ酸位置93がRVTによってコードされる;アミノ酸位置94がNHTによってコードされる;アミノ酸位置93がRVTによってコードされる;アミノ酸位置94がNHTによってコードされる;アミノ酸位置96がTWT又はYKG又は両方によってコードされる。
ある実施態様では、CDRH3領域の長さに大なる多様性を持つライブラリを作成することが望まれる場合がある。例えば、約7から19アミノ酸の範囲のCDRH3領域を持つライブラリを作成することが望ましい場合がある。
CDRH3での変異を持つライブラリを、例えばCDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1及び/又はCDRH2のような他のCDRの変異型を含むライブラリと組み合わせることができる。よって、例えば、一実施態様では、CDRH3ライブラリは予め定まったコドンセットを使用して位置28、29、30、31、及び/又は32に変異アミノ酸を持つヒト化4D5抗体配列の形態において作りだしたCDRL3ライブラリと組み合わせられる。他の実施態様では、CDRH3に対する変異のライブラリは変異CDRH1及び/又はCDRH2重鎖可変ドメインを含むライブラリと組み合わせることができる。一実施態様では、CDRH1ライブラリは位置28、30、31、32及び33に変異アミノ酸を持つヒト化抗体4D5配列を用いてつくり出される。CDRH2ライブラリは予め定まったコドンセットを使用して位置50、52、53、54、56及び58に変異アミノ酸を持つヒト化抗体4D5の配列を用いてつくり出すことができる。
本発明の抗VEGF抗体は技術とすぐに入手可能な材料を用いて組み換えて生成することができる。
抗VEGF抗体の組換え生産のために、それをコードする核酸が単離され、さらなるクローニング(DNAの増幅)又は発現のために、複製可能なベクター中に挿入される。抗体をコードするDNAは直ぐに単離されるか合成されて、従来の手法を用いて(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードするDNAに特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドを使用することによって)配列決定される。多くのベクターが公的に入手可能である。ベクター成分には、一般に、これらに制限されるものではないが、次のものの一又は複数が含まれる:シグナル配列、複製開始点、一又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列である。
この発明の抗体は直接的に組換え手法によって生産されるだけではなく、シグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種性ポリペプチドとの融合ペプチドとしても生産される。好ましく選択された異種シグナル配列は宿主細胞によって認識され加工される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。天然抗体シグナル配列を認識せずプロセシングしない原核生物宿主細胞に対して、シグナル配列は、例えばアルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppあるいは熱安定なエンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物シグナル配列により置換される。酵母での分泌に対して、天然シグナル配列は、例えば酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダー(酵母菌属(Saccharomyces)及びクルイベロマイシス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含む)、又は酸ホスフォターゼリーダー、白体(C.albicans)グルコアミラーゼリーダー、又は国際公開第90/13646号に記載されているシグナルにより置換されうる。哺乳動物細胞での発現においては、哺乳動物のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルが利用できる。
このような前駆体領域のDNAは、好ましくは、抗体をコードするDNAに読み枠を一致させて結合される。
発現及びクローニングベクターは共に一又は複数の選択された宿主細胞においてベクターの複製を可能にする核酸配列を含む。一般に、クローニングベクターにおいて、この配列は宿主染色体DNAとは独立にベクターが複製することを可能にするものであり、複製開始点又は自律的複製配列を含む。そのような配列は多くの細菌、酵母及びウイルスに対してよく知られている。プラスミドpBR322に由来する複製開始点は大部分のグラム陰性細菌に好適であり、2μプラスミド開始点は酵母に適しており、様々なウイルス開始点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV又はBPV)は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般には、哺乳動物の発現ベクターには複製開始点成分は不要である(SV40開始点は典型的にはただ初期プロモーターを有しているために用いられる)。
発現及びクローニングベクターは、典型的には、選択可能マーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)栄養要求性欠陥を補い、又は(c)例えばバシリに対する遺伝子コードD-アラニンラセマーゼのような、複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
選択方法の一例では、宿主細胞の成長を抑止する薬物が用いられる。異種性遺伝子で首尾よく形質転換した細胞は、薬物耐性を付与するタンパク質を生産し、よって選択工程を生存する。このような優性選択の例は、薬剤ネオマイシン、ミコフェノール酸及びハイグロマイシンを使用する。
哺乳動物細胞に適切な選択可能なマーカーの他の例は、抗体核酸を捕捉することのできる細胞成分を同定することを可能にするもの、例えばDHFR、チミジンキナーゼ、メタロチオネインI及びII、好ましくは、霊長類メタロチオネイン遺伝子、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ等々である。
例えば、DHFR選択遺伝子によって形質転換された細胞は、先ず、DHFRの競合的アンタゴニストであるメトトリキセート(Mtx)を含む培地において形質転換物の全てを培養することで同定される。野生型DHFRを用いた場合の好適な宿主細胞は、DHFR活性に欠陥のあるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)株化細胞である。
酵母中での使用に好適な選択遺伝子は酵母プラスミドYRp7に存在するtrp1遺伝子である(Stinchcomb等, Nature, 282:39(1979))。trp1遺伝子は、例えば、ATCC第44076号あるいはPEP4-1のようなトリプトファン内で成長する能力に欠ける酵母の突然変異株に対する選択マーカーを提供する。Jones, Genetics, 85:12 (1977)。酵母宿主細胞ゲノムにtrp1破壊が存在することは、ついでトリプトファンの不存在下における増殖による形質転換を検出するための有効な環境を提供する。同様に、Leu2欠陥酵母株(ATCC20622あるいは38626)は、Leu2遺伝子を有する既知のプラスミドによって補完される。
更に、1.6μmの円形プラスミドpKD1由来のベクターは、クルイヴェロマイシス(Kluyveromyces)酵母の形質転換に用いることができる。あるいは、組換え仔ウシのキモシンの大規模生産のための発現系がK.ラクティス(lactis)に対して報告されている。Van den Berg, Bio/Technology, 8:135 (1990)。クルイヴェロマイシスの工業的な菌株による、組換え体成熟ヒト血清アルブミンの分泌のための安定した複数コピー発現ベクターもまた開示されている。Fleer 等, Bio/Technology,9:968-975 (1991)。
発現及びクローニングベクターは通常は宿主生物体によって認識され抗体核酸に作用可能に結合しているプロモーターを含む。原核生物宿主での使用に好適なプロモーターは、phoAプロモーター、βラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーターを含む。しかし、他の既知の細菌プロモーターも好適である。細菌系で使用するプロモータもまた抗体をコードするDNAと作用可能に結合したシャイン・ダルガーノ(S.D.)配列を有する。
真核生物に対してもプロモーター配列が知られている。実質的に全ての真核生物の遺伝子が、転写開始部位からおよそ25ないし30塩基上流に見出されるATリッチ領域を有している。多数の遺伝子の転写開始位置から70ないし80塩基上流に見出される他の配列は、Nが任意のヌクレオチドであるCNCAAT領域である。大部分の真核生物遺伝子の3'末端には、コード配列の3'末端へのポリA尾部の付加に対するシグナルであるAATAAA配列がある。これらの配列は全て真核生物の発現ベクターに適切に挿入される。
他の酵母プロモーターは、成長条件によって転写が制御される付加的効果を有する誘発的プロモーターであり、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソチトクロムC、酸ホスファターゼ、窒素代謝と関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用を支配する酵素のプロモーター領域である。酵母の発現に好適に用いられるベクターとプロモータは欧州特許73657に更に記載されている。また酵母エンハンサーも酵母プロモーターと共に好適に用いられる。
SV40ウィルスの初期及び後期プロモーターは、SV40ウイルスの複製起点を更に含むSV40制限断片として簡便に得られる。ヒトサイトメガロウィルスの最初期プロモーターは、HindIIIE制限断片として簡便に得られる。ベクターとしてウシ乳頭腫ウィルスを用いて哺乳動物宿主中でDNAを発現させる系が、米国特許第4419446号に開示されている。この系の変形例は米国特許第4601978号に開示されている。また、単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼプロモーターの調節下でのマウス細胞中でのヒトβインターフェロンcDNAの発現について、Reyes等, Nature, 297:598-601(1982)を参照のこと。あるいは、ラウス肉腫ウィルス長末端反復をプロモーターとして使用することができる。
より高等の真核生物によるこの発明の抗体をコードしているDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増強される。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウィルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウィルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウィルスエンハンサーが含まれる。真核生物プロモーターの活性化のための増強要素については、Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)もまた参照のこと。エンハンサーは、抗体コード配列の5'又は3'位でベクター中にスプライシングされうるが、好ましくはプロモーターから5'位に位置している。
真核生物宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物由来の有核細胞)に用いられる発現ベクターは、また転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、真核生物又はウィルスのDNA又はcDNAの5'、時には3'の非翻訳領域から一般に取得できる。これらの領域は、抗体をコードしているmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開第94/11026号とそこに開示された発現ベクターを参照のこと。
ここに記載のベクター中のDNAをクローニングあるいは発現させるために適切な宿主細胞は、上述の原核生物、酵母、又は高等真核生物細胞である。この目的にとって適切な原核生物は、限定するものではないが、真正細菌、例えばグラム陰性又はグラム陽性生物体、例えばエシェリチアのような腸内菌科、例えば大腸菌、エンテロバクター、エルウィニア(Erwinia)、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例えばネズミチフス菌、セラチア属、例えばセラチア・マルセスキャンス及び赤痢菌属、並びに桿菌、例えば枯草菌及びバシリ・リチェフォルミス(licheniformis)(例えば、1989年4月12日に公開された DD266710に開示されたバシリ・リチェニフォルミス41P)、シュードモナス属、例えば緑膿菌及びストレプトマイセス属を含む。一つの好適な大腸菌クローニング宿主は大腸菌294(ATCC31446)であるが、他の大腸菌B、大腸菌X1776(ATCC31537)及び大腸菌W3110(ATCC27325)のような株も好適である。これらの例は限定するものではなく例示的なものである。
宿主細胞は、抗体生産のために上述の発現又はクローニングベクターで形質転換され、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードしている遺伝子を増幅するために適切に修飾された常套的栄養培地で培養される。
本発明の抗体を産生するために用いられる宿主細胞は種々の培地において培養することができる。市販培地の例としては、ハム(Ham)のF10(シグマ)、最小必須培地((MEM),(シグマ)、RPMI-1640(シグマ)及びダルベッコの改良イーグル培地((DMEM),シグマ)が宿主細胞の培養に好適である。また、Ham等, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes等, Anal. Biochem. 102:255 (1980), 米国特許第4767704号;同4657866号;同4927762号;同4560655号;又は同5122469号;国際公開第90/03430号;国際公開第87/00195号;又は米国再発行特許第30985号に記載された何れの培地も宿主細胞に対する培地として使用できる。これらの培地には何れもホルモン及び/又は他の成長因子(例えばインシュリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCINTM薬)、微量元素(最終濃度がマイクロモル範囲で通常存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は等価なエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要な補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含むことができる。培養条件、例えば温度、pH等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について過去に用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を用いる場合、抗体は細胞内、細胞膜周辺腔に生成され、又は培地内に直接分泌される。抗体が細胞内に生成された場合、第1の工程として、宿主細胞か溶解された断片の何れにしても、粒子状の細片が、例えば遠心分離又は限外濾過によって除去される。Carter等, Bio/Technology 10: 163-167 (1992)は、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌された抗体の単離方法を記載している。簡単に述べると、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で約30分間解凍する。細胞細片は遠心分離で除去できる。抗体が培地に分泌された場合は、そのような発現系からの上清を、一般的には先ず市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmicon又はPelliconの限外濾過装置を用いて濃縮する。PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めて、タンパク質分解を阻害してもよく、また抗生物質を含めて外来性の汚染物の成長を防止してもよい。
予備的精製工程に続いて、目的の抗体および混入物を含む混合液をpH約2.5−4.5、好ましくは低塩濃度(例として、約0−0.25M塩)の溶出緩衝液を用いて低pH疎水性作用クロマトグラフィを行う。
抗体の治療用製剤は、所望の純度を持つ抗体と、場合によっては生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定化剤を混合することにより(Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A. 編 (1980))、水溶液製剤又は凍結乾燥の形態に調製されて保存される。許容される担体、賦形剤又は安定化剤は、用いられる用量と濃度でレシピエントに非毒性であり、ホスフェート、シトレート、ヒスチジン及び他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存料(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;ベンザルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体);及び/又はTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
また活性成分は、例えばコアセルベーション技術あるいは界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに、コロイド状ドラッグデリバリー系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ-粒子及びナノカプセル)に、あるいはマクロエマルションに捕捉させてもよい。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A.編 (1980)に開示されている。
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
本発明の抗体を親和性精製作用剤として用いてもよい。この過程において、当分野で公知の方法を用いて抗体をセファデックス樹脂又は濾紙などの固相に固定する。固定された抗体は抗原を含む試料に接触させて精製し、その後、精製され、固定した抗体に結合する抗原以外の試料中の実質的に全ての材料を除去するような適切な溶媒で支持体を洗浄する。最後に、支持体を、他の適切な溶媒、例えば、抗原を抗体から放出させるグリシン緩衝液、pH5.0によって洗浄する。
また、本発明の抗体は、例えば、特異的な細胞、組織又は血清中の対象とする抗原の発現を検出するための診断検査法に有用であるかもしれない。
(a)ラジオアイソトープ、例えば35S、14C、125I、3Hおよび131I。抗体は例えばImmunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al., Ed. Wiley-Interscience, New York, New York, Pubs. (1991)のCurrent Protocolsに記載される技術を用いて放射性同位体にて標識することができ、放射能はシンチレーション計測器を用いて測定することができる。
(b)希有土類キレート(ユウロピウムキレート)又はフルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、Lissamine、フィコエリトリンおよびテキサス赤のような蛍光性の標識が利用できる。蛍光標識は、例えば、上記のImmunologyのCurrent Protocolsに開示される技術を用いて抗体にコンジュゲートすることができる。蛍光は、蛍光計を用いて定量化することができる。
(c)様々な酵素基質標識が利用可能であり、米国特許第4,275,149号にはこの概説がある。一般に、酵素は、様々な技術を用いて測定することができる色素生産性基質の化学変化を触媒する。例えば、酵素は、分光測光法で測定することができる基質の変色を触媒するかもしれない。あるいは、酵素は、基質の蛍光又は化学発光を変えうる。蛍光の変化を定量化する技術は上記の通りである。化学発光基質は、化学反応によって電子的に励起され、測定することができる(例えばchemiluminometerを用いて)か、またはエネルギーを蛍光受容基に与える光を発しうる。酵素標識の例には、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼおよび細菌ルシフェラーゼ;米国特許第4,737,456号)、ルシフェリン、2,3-ジヒドロフタルアジネジオン(dihydrophthalazinediones)、リンゴ酸酵素、ウレアーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リソチーム、サッカライドオキシダーゼ(例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼおよびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ)、複素環のオキシダーゼ(例えばウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼ)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどが含まれる。抗体に酵素をコンジュゲートする技術は、O'Sullivanら., Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (ed J. Langone & H. Van Vunakis), Academic press, New York, 73:147-166 (1981)に記載されている。
(i)基質として水素ペルオキシダーゼを有する西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO)、ここで水素ペルオキシダーゼが染料前駆(例えば、オルソフェニレン(orthophenylene)ジアミン(OPD)又は3,3',5,5'テトラメチルのベンジジン塩酸塩(TMB))を酸化する;
(ii)色素生産性基質としてリン酸パラグラフ-ニトロフェニルを有するアルカリホスファターゼ(AP);及び
(iii)色素生産性基質(例えばp-ニトロフェニル-β-D-ガラクトシダーゼ)又は蛍光発生基質4-メチルウンベリフェリル(methylumbelliferyl)-β-D-ガラクトシダーゼを有するβ-D-ガラクトシダーゼ(β-D-Gal)。
多数の他の酵素基質の組合せは当業者にとって利用可能である。これらの一般的な概要については、米国特許第4,275,149号および4,318,980を参照。
本発明の他の実施態様において、抗体は標識する必要がなく、その存在を抗体と結合する標識した抗体を用いて検出することができる。
本発明の抗体は、任意の公知のアッセイ方法、例えば競合結合アッセイ、直接的および間接的なサンドイッチアッセイおよび免疫沈降アッセイに用いられうる。Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp.147-158 (CRC Press, Inc. 1987)。
サンドイッチアッセイは、検出されるタンパク質の異なる免疫原性部分又はエピトープに結合することができる、2つの抗体を使用する。サンドイッチアッセイにおいて、分析する試験サンプルは固体支持体に固定される第一の抗体に結合し、その後、第二の抗体が分析物質に結合し、したがって不溶性の3部分からなる複合体を形成する。例として米国特許第4,376,110号を参照。第二の抗体は、それ自体検出可能な成分で標識するか(直接的サンドイッチアッセイ)、検出可能な成分で標識した抗免疫グロブリン抗体を用いて測定してもよい(間接的サンドイッチアッセイ)。例えば、サンドイッチアッセイの1つのタイプはELISAアッセイであり、その場合には、検出可能な成分は酵素である。
また、抗体は、インビボ診断検査法に用いられてもよい。通常、腫瘍がイムノシンチグラフィを用いて局所化されるように、抗体を放射性核種(例えば111In、99Tc、14C、131I、125I、3H、32P又は35S)又は染料で標識する。
一実施態様において、生物学的サンプル(例えば組織、血液、血清、脊髄液)又は調製された生物学的サンプル中のVEGFを検出する方法は、試料を本発明の抗体と接触させて、試料中のVEGFに結合した抗VEGF抗体を観察するかまたは試料中のVEGFに結合した抗VEGF抗体の量を測定する工程を含みうる。他の実施態様では、対象体(例えばヒト、マウス、ウサギ、ラットなど)中のVEGFを検出する方法には、対象体に本発明の抗体を投与して、対象体中のVEGFに結合した抗VEGF抗体を観察するかまたは対象体中のVEGFに結合した抗VEGF抗体の量を測定する工程が含まれる。
便宜上、本発明の抗体は、キット、すなわち診断検査法を実行するための指示書とともに予め定められた総計でパッケージされ組み合わされた試薬で提供することができる。抗体を酵素で標識する場合、キットには、基質と、酵素に必要な補助因子(例えば検出可能な発色基又は蛍光体を提供する基質前駆)が含まれるであろう。加えて、安定剤、緩衝液(例えばブロックバッファ又は溶解緩衝液)などの他の添加物が含まれうる。様々な試薬の相対量は、実質的にアッセイの感受性を最適化する試薬の溶液濃度が得られるように、広範囲に変化していてもよい。特に、溶解して好適な濃度の試薬溶液が得られる賦形剤を含む乾燥粉末、通常は凍結乾燥として試薬が提供されうる。
本発明の抗体を哺乳動物を治療するために用いることを考慮する。一実施態様において、抗体を、例えば、臨床前データを得るために、人間以外の哺乳動物に投与する。治療される人間以外の哺乳動物の例には、前臨床研究が行われる人間以外の霊長類、イヌ、ネコ、齧歯動物および他の哺乳動物が含まれる。このような哺乳動物は、抗体で治療される疾患の構築された動物モデルであるか、または対象とする抗体の毒性を研究するために用いてもよい。各々の実施態様において、用量段階的増量研究を哺乳動物で行いうる。抗体が抗VEGF抗体である場合、例えば、固形腫瘍モデルの宿主齧歯動物に投与してもよい。
加えて、または、択一的に、抗体を、ヒト、例えば抗体の投与によって利益を得る疾患又は疾病に罹患している患者を治療するために用いる。抗体で治療することができる症状は多く、異常な血管形成、例えば、過剰な、不適当な又は制御不能な血管新生によって生じるか又は悪化する症状が含まれうる。例えば、このような症状には、結腸直腸癌およびNSCLSや前述した他の癌や、慢性関節リウマチや前述した他の炎症性疾患が含まれる。
自己免疫または自己免疫関連疾患の治療の効率および成功率を評価するためのパラメータは、適当な疾患で医師に知られている。一般に、医師は特定の失陥の徴候および症状の減弱を求めるであろう。以下は、実施例の方法による。
初期RA(すなわち、メトトレキセート(MTX)未処理)患者の一次治療および単剤治療、または例としてMTXもしくはシクロフォスファミドと組合せてVEGF結合抗体が利用可能である。もしくは、DMARDおよび/またはMTX抵抗性患者の二次療法、例としてMTXと組合せて治療に抗体が利用できる。一の好ましい実施態様では、本発明のVEGF結合抗体をDMARDおよび/またはMTX抵抗性の哺乳動物に投与する。抗VEGF抗体は関節傷害の予防と調節、機能傷害の遅延、RAの炎症に伴う痛みの軽減に有用である。RA治療に用いる多剤での処置の前、後、または同時にRA患者を本発明の抗VEGF抗体で治療する(以下の混合治療参照)。一実施態様では、以前に病気を調整する抗リウマチ薬に失敗した患者および/またはメトトレキセート単独では効果が不十分な患者は本発明の抗VEGF結合抗体で治療する。他の実施態様では、本発明の抗VEGF抗体+シクロフォスファミド、または本発明の抗VEGF結合抗体+メトトレキセートを患者に投与する。
1.視覚的類似尺度(VAS)による患者の痛み評価
2.疾患活動性の患者の全体評価(VAS)
3.疾患活動性の医師の全体評価(VAS)
4.Health Assessment Questionnaireにより測定した能力障害の患者の自己評価、および
5.急性期反応、CRPまたはESR
ACR50および70も同様に定義する。好ましくは、少なくともACR20のスコア、好ましくは少なくともACR30、より好ましくは少なくともACR50、さらにより好ましくは少なくともACR70、最も好ましくは少なくともACR75より高いスコアに達する程度に有効な量の本発明の抗VEGF結合抗体を単独でまたは他の作用剤と組み合わせて、関節リウマチを治療するために患者に投与する。
乾癬性関節炎は特異的で明瞭なX線撮影像的特徴を有する。乾癬性関節炎の関節侵食および関節腔狭小化も同様にシャープ(sharp)スコアにより評価しうる。本明細書に記載の抗VEGF結合抗体は関節傷害の予防だけでなく疾患の兆候および疾病の症状の減弱に利用可能である。
疾患の予防又は治療のために、本抗体の好適な用量は、治療する疾患のタイプ、疾患の重症度及び経過、抗体を予防目的で投与するか治療目的で投与するか、以前の治療法、患者の病歴及び抗体への応答性、及び担当医師の判断に依存するであろう。抗体は一時的又は一連の治療にわたって好適に患者に投与される。
疾患のタイプ及び重症度に応じて、約1μg/kg〜15mg/kg(例えば0.1mg/kg)の抗体が、例えば一以上の分割投与又は連続注入による患者投与の初期候補用量である。ある典型的な1日量は、上記の要因に応じて、約1μg/kg〜100mg/kg以上の範囲であろう。症状に応じて、数日間以上にわたる繰り返し投与は、所望の疾患症状の抑制が得られるまで持続する。しかしながら他の用量処方が有用であるかもしれない。この治療の進行は従来の技術およびアッセイによって容易にモニターできる。抗LEA-1抗体または抗ICAM-1抗体の用量処方例はWO94/04188に開示されている。癌治療の用量処方および治療用組成物の例は、2003年5月30日に提出の米国特許仮出願第60/474480号にある。
本発明の他の実施態様では、上記の疾患の治療に有用な物質を含む製造品が提供される。該製造品は容器とラベルを具備する。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、試験管等々が含まれる。容器は、様々な材料、例えばガラス又はプラスチックから形成されうる。容器は、症状を治療するのに有効な組成物を収容し、滅菌アクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針が貫通可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内投与溶液バッグでありうる)。組成物中の活性剤は本抗体である。容器のラベル又は付属物は、組成物が選択した症状の治療に使用されることを示す。製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二の容器を更に具備してもよい。更に、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用のための指示が明記されるパッケージ挿入物を含む、商業上及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
以下の実施例は本発明の実施を単に例証するためのもので限定するものではない。ここで引用した全ての特許と科学文献の開示は出典明示によりその全体が取り込まれる。
一般的に、2つのタイプの組合せ抗体ライブラリが開発され、元となるレパートリーによって分類された。現在までの大部分のライブラリは、その多様性の供給源として天然のレパートリを用いた「天然の」抗体ライブラリであり、非免疫であるか免疫化された動物又はヒト由来の免疫細胞のメッセージRNAとしての遺伝子を増幅し、ファージディスプレイ又は他のディスプレイ技術(例えばリボソーム又は酵母ディスプレイ)のためにベクターにクローニングしたものである。天然抗体は通常多数のフレームワークを有しており、可変CDR配列とともに軽鎖ないし重鎖の組換えによってライブラリの多様性を形成したものである。レパートリがライブラリサイズより全体的に大きいので、ライブラリの性能はライブラリの大きさで決まった(marksら)。一方、合成ライブラリは、多様性が合成DNAによってライブラリ内に設定及び作製されたライブラリの新規の一技術である。単一又は多数のフレームワークが用いられた。単一のフレームワークライブラリでは、多様性は、多様なCDRループを作成するように設定した合成DNAの縮重に単に依存する。ライブラリの多様性設定およびサイズは、ライブラリ性能のために重要であり、その性能はライブラリにみられる抗体の親和性によって測定することができる。
我々は、鋳型となる単一のフレームワークによって合成抗体ファージライブラリを構築する方策を開発した。カバットデータベースによる天然抗体レパートリに溶剤を曝すか非常に多様化したCDRループから残基を選択して、テイラーコドンを用いて天然の多様性を模倣することによってランダム化した。また、我々は、天然抗体と抗原との主な結合相互作用に関与することが多い重鎖にランダム化を限定することを調べ、ナイーブ標的に対する結合体を十分見つけることができることが明らかとなった。多様性を限定する理由の一つは、DNA縮重と実際のファージライブラリサイズとのギャップをあまり誤差を生じさせず、配列空間を十分な密度に覆うようにするためである。
ついで、CDR-H1およびH2又は軽鎖の多様性を微調整して、天然の多様性に非常に類似させることによって、及び、ディスプレイのFab形態のCDR-H3の多様性設定を調べることによって、一般的にライブラリは更に改良された。抗体ライブラリの異なる型の具体例については図1を参照。我々は、同程度のサイズのCDR-H3の異なる設定を有するライブラリが結果として標準以下のnM親和性でhVEGFおよびmVEGFの結合体が生じることを発見した。これらの結合体の親和性は、軽鎖CDRをランダム化する第二工程によってpM範囲を更に改良することができる。
単一鋳型を用いた合成抗体ライブラリの作製方法と方策の詳細については、米国特許仮出願USSN60/385,338号(2002年6月3日出願)を参照し、その開示の全体は出典明記により特別に本明細書に組み込まれる。よって、単一フレームワーク鋳型に基づく多様化合成抗体ファージライブラリにおいて、ヒトVEGF及びマウスVEGFの両方に高親和性を有する新規の抗体が明らかとなりうる。
(a)高親和性抗VEGF Fabクローンの選別
高親和性の抗VEGF Fabクローンの選別手順は、固形支持体結合分類及び溶液結合分類の様々な組み合わせからなる。固形支持体分類では、NUNC96ウェルMaxisorpイムノプレートにコートした5μg/mlの標的抗原を用いて抗体ファージライブラリのパンニングを行った。溶液結合分類法では、溶液中で低濃度のビオチン化抗原とともにファージライブラリをインキュベートして、ついでニュートラビジン(2〜5μg/ml)コートの96ウェルMaxisorpプレートによって捕獲した。低濃度であることによって、より親和性の高い結合体とするためのパンニングの程度をより厳しくすることができる。標的抗原mVEGFに対して、二工程分類方策が開発された。その二工程は、第一工程で、固形支持体選別法によってナイーブライブラリから潜在的な結合体を単離し、続く第二工程で、濃度を低くした標的抗原を用いた連続的な溶液結合法によって親和性の低いものからより親和性の高い結合体を単離することができる。これら結合体を迅速に単離するために、ハイスループットの単一スポット競合的結合ELISAを用いた。このアッセイに少量のmVEGF(25nM)を用いて、3回の分類工程の後に各ライブラリから16のクローンをスクリーニングして得た。
固形支持体分類法と溶液結合分類法を組み合わせた結果、NNKライブラリから3つのFabクローン、G6、B29及びC3が抗親和性結合体として同定された。そして、5回の分類工程の後に、ライブラリ全体をG6クローンが占めていた。興味深いことに、NVTライブラリ由来のB20は溶液結合分類法のみによって同定された。これは、異なるクローンに対してバイアスをかけた異なる方策の分類方法によってより多くのクローンが同定されうることを示唆している。異なるライブラリを設定して、異なる配列を有するより多くのVEGF結合クローンを同定することもできる。まず、異なる配列を有する4つの特有のクローンを25℃の競合的結合ELISAを用いてマウス及びヒトのVEGFに対する結合親和性について特徴づけた。ファージ結合アッセイのIC50データからその親和性が予測され、G6は、マウス及びヒトのVEGF両方に対して0.5−1nMでIC50となる最も高い親和性を有する結合体として同定された(図2)。
一連のインビトロアッセイを行って、選別した新規の抗VEGF抗体の性質及び活性を調べた。
エピトープブロッキングアッセイ
まず、抗体ファージクローンをVEGFの考えられる結合エピトープについて調べた。KDRの完全な細胞外ドメイン(ECD)又はFlt−1(Flt−1D2)の第二ドメインの何れかを漸増濃度で含む条件下でmVEGFコートウェルへのファージクローン(一定濃度)の結合を測定するファージブロッキングアッセイを用いた。KDRの完全なECD又はFlt−1は7つの免疫グロブリン様ドメインを有し、第2及び第3のドメインを介してVEGFに結合する。Flt−1の第2ドメイン単独では、公開されている結晶構造VEGF−VEGFR複合体に基づいて、VEGF上の公知のエピトープによって2nMのKdでVEGFに結合することができる(Wiesmannら. (1997) Cell 91:695-704)。VEGFに結合するKDR ECDのKdは約5nMである。我々はファージ上の抗体に対するエピトープはレセプターと著しく重複する場合、レセプターの増加とともにファージクローンの結合が減少することが予想された。
大腸菌から発現される精製したFab(マウス又はヒトのVEGF)を用いたタンパク質レベルのレセプターブロッキングアッセイのために、Flt−1 ECDフラグメント(Igドメイン1−5)(Flt−1D1−5)を直接発現するバキュロウイルスをコートしたVEGFレセプター固定プレート、又はFcγ融合としてKDR ECD(Igドメイン1−7)が存在するKDR-Ig融合を発現する293細胞を96ウェルMaxisorpイムノプレートにコートしたヤギ抗ヒトIgG Fcγ(Jackson ImmunoResearch Lab. West Grove, PA)で捕獲して、0.5%BSA及び0.02%Tween20にてブロックした。まず、0.2nMのビオチン化した細菌発現のhVEGF又はmVEGFを0.05%Tween20(PBST)を有するPBSにて3倍の段階希釈した抗VEGF Fab、G6、Fab−12(アバスチンTM抗体のFab)又はY0317とともにインキュベートした。室温で1時間インキュベートした後、混合物をVEGFレセプター固定プレートに移し、10分間インキュベートした。抗VEGFによってブロックされなかったVEGF−AをVEGFコートウェルにて捕獲し、ストレプトアビジン-HRPコンジュゲートによって検出し、前述のようにTMB基質とともに展開した。
図3に示すように、4つのクローンはFlt−1D2とKDRによって異なる程度にブロックされた。このブロッキングアッセイの結果により、これら4つのクローンがレセプター結合エピトープと重なり合っているにもかかわらずVEGF上に異なる結合エピトープを有することが示唆された。このブロッキングアッセイでは、抗体クローンの親和性はレセプターによるブロッキングの効果と相関関係はなかった。公知のエピトープを有するファージクローンであるY0959を対照として用いた。4つの新規のクローンの中で、G6とB20は、レセプターフラグメントの存在下でmVEGFに対する結合が著しく減少するので、Flt−1及びKDR両方のエピトープと著しく重なり合うエピトープを有することが明らかとなった。ブロッキング効率の違いは小さいが、複数のアッセイと一致していた。G6又はB20は、Fab−12ないしその変異体、Y0317及びY0959よりもVEGF上のレセプターのエピトープと一致したエピトープを有していることが予想される(Muller, Y.A.,ら., (1998) Structure 6:1153-1167)。ゆえに、その結合を確認するため及びエピトープを調べるためにFabタンパク質を生成することを進めた。mVEGF及びhVEGFの両方に高親和性を有するので、G6を更なる研究のために選択した。
G6 Fabクローンの結合特異性を測定するために、ヒト、マウス、ラット及びウザギのVEGF-A165並びに、マウス及びヒトの胎盤成長因子(PIGF−2)、mVEGF-D及びヒトVEGF-Bを含むVEGFホモログを用いてELISAアッセイを行った。マウス及びヒトの胎盤成長因子(PIGF−2)、マウスVEGF-D、ラットVEGF-A及びヒトVEGF-BはR&Dシステムから入手した。試験する抗原を2μg/mlの濃度でNUNC96ウェルMaxisorpイムノプレート上にコートした。漸増濃度のG6 Fabタンパク質との結合をプロテインG西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲート及び基質によって測定した。例えば、アルカリンフォスファターゼのプロモータ下にG6 Fab発現プラスミドコンストラクトと分泌リーダー配列stIIを有する大腸菌からFabタンパク質を調製し、プロテインG親和性カラムにて精製した。VEGFとそのホモログへのG6 Fab結合を直接ELISAによって測定した。VEGFホモログコートウェル(2μg/mlの濃度のPBS)を0.5%BSA及び0.05%Tween20にて25℃でブロックした。漸増濃度のFabをVEGFホモログコートウェルとともに1時間、25℃でインキュベートして、PBTバッファにて希釈した抗ヒトFab抗体西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲートにて測定し、ついでTMB基質にて展開(develope)した。また、いくつかのタンパク質について溶液結合アッセイを行った。そのアッセイは、漸増濃度のVEGFホモログとともに0.5nMのG6 Fabを1〜2時間、25℃でインキュベートして、結合しないFabをmVEGF-Aコートウェルにて捕獲して、測定した。図4に示すように、G6 Fabタンパク質はmVEGF及びhVEGF(それぞれおよそ0.6nM及び1.4nM)の両方に等しくよく結合している。さらに、G6抗体は他のVEGFホモログには全く結合しないので、非常にVEGF特異的である。G6 Fabは、ラット及びウサギVEGFにmVEGFに対するのと同じ親和性で結合した(データは示さない)。
ゆえに、本発明の新規の抗VEGF抗体G6は、ヒト及びマウス種由来のVEGFに結合してブロックすることができる高親和性抗VEGF抗体である。
新規の抗体G6の結合特異性及びブロッキング活性の更なる試験のために、様々な抗VEGF抗体のヒト又はマウス何れかのVEGF誘導細胞増殖をブロックする能力について試験するヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)を用いた細胞ベースアッセイを行った。基本的には、96ウェルの組織培養プレート1ウェル当たりに3000HuVECをまき、アッセイ培地(1.5%(v/v)の透析滅菌した胎仔ウシ血清を添加したF12:DMEM 50:50)にて24時間飢餓状態にした。細胞の成長刺激に用いたVEGFの濃度は、90%の最大DNA合成が得られるVEGFの濃度を同定するように始めに滴定して決定した。ついで、一定量のVEGF(最終濃度0.1nM)を含む新鮮アッセイ培地と漸増濃度の抗VEGF Fabを添加した。24時間のインキュベーション後、1ウェル当たり0.5μCiの[3H]チミジンにて24時間刺激を与え、その後96ウェルフィルタープレートに回収して、TopCountγ計測器にて計測した。ここで、トリチウム標識したチミジン取り込みによってDNA合成を測定した。このアッセイでは、Fab−12及びY0317を抗VEGF抗体の対照として用いた。
図6に示すように、G6抗体はhVEGF及びmVEGFのHUVEC増殖亢進能力を著しく減少した。ここで、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)実験を対照として行い、アッセイで用いた抗VEGF Fabの何れもが宿主細胞に対して非特異的な毒性を示さないことを示した。
2つの新規の抗体クローン、G6及びB20を更なる結合親和性の向上のために選択した。両クローンはランダム化した重鎖と一定の軽鎖のみを有するライブラリに由来するため、親和性を向上させるために、軽鎖CDRの様々に選択した残基をランダム化した。細胞表面に曝されたCDR残基と天然抗体のカバットデータベース内の非常に多様化した残基を選択した。軽鎖の各CDR部位において天然の免疫レパートリを模倣したアミノ酸多様性を作製するために個別に設定した縮重コドンを用いた部位特異的突然変異誘発法を用いた(図7)。まず始めに、Maxisorp96ウェルプレートに固定したhVEGF又はmVEGFにライブラリを添加し、結合体の回復を最大にした後、選別の2つの分離追跡として漸減濃度のビオチン化したhVEGF又はmVEGFを用いて溶液分類を行った。分類の負荷を測定するためにクローンの初期親和性に基づいて、ビオチン化VEGFの濃度を選択した。また、ビオチン化VEGFとファージライブラリとの初期インキュベーションの後、及び96ウェルMaxisorpプレートにコートしたニュートラビジンによる捕獲の前に、ファージ結合体を1000倍以上の非ビオチン化抗原とともに溶液中で異なる温度、異なる時間インキュベーションすることによって選別負荷は増加した。
上記に記載の工程の実施例のように、1nM親和性を有するG6を更なる親和性向上の対象とした。第1回目の分類には、VEGFに結合するすべてのクローンを捕獲するために固形支持体法を用い、ついで第2回目の分類には、1nMのVEGFとともにファージライブラリをインキュベートした。次に、溶液結合法は1nMのビオチン化hVEGFを用いてほとんどの結合体を選別した。捕獲の前に、1μMの非ビオチン化hVEGFを添加し、室温で15分間インキュベートし、解離速度の速い結合体を競合させた。ついで、その後の分類(第3回目と第4回目)では、より少ないビオチン化hVEGF(0.1nM)を用いて選別し、100nMの非ビオチン化hVEGF、37℃で30分か又はそれ以上(2時間又は6時間)にて解離速度の高い結合体を競合させ、より解離係数の低い結合体を探すことによって、溶液分類でより大きな選別負荷をかけた。
本アッセイにおいて、少量のhVEGF又はmVEGF(10nM)を用いて、野生型のG6及びB20結合体を対照として、G6ベースのファージライブラリから51クローンが、B20ベースのファージライブラリから110クローンがスクリーニングされた。。いくつかの改良型のG6クローン(ひとまとめにしてG6−II変異体とする)が選別され、野生型のクローンのファージIC50と比較するとヒト及びマウスのVEGF両方に対して100倍以上に結合親和性が著しく向上したことが示唆された(図7)。多くの特有の配列を有するクローンが親和性を向上したことを示し、これは、選択したクローンの重鎖に順応することができる多くの軽鎖があることを示唆する。また、興味深いことにいくつかのクローンの結合特異性が変化することに気づく。これは、軽鎖が抗原との重鎖相互作用を調節し、その特異性を変更することができることを示唆する。クローン配列にみられるように、ほとんどのG6−IIクローンはその3つめの軽鎖CDR(CDR-L3)のみがG6と異なった。
3つのG6−II改良型クローンであるG6−8、G6−23及びG6−31(軽鎖CDR内の残基変異については図7を参照のこと)を選択して、親和性測定、レセプターブロッキングアッセイによるエピトープマッピング及びHuVEC成長阻害アッセイでの活性研究のためにFabタンパク質を作製した。抗mVEGF Fabの親和性決定のために、我々は、記載されているように(Chen, Y.,ら., (1999) J. Mol Biol 293:865-881)、〜100反応単位(RU)の固定したmVEGF又はhVEGF CM5チップを用いて25℃及び37℃でBIAcoreTM-2000又はBIAcoreTM-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)にて表面プラズモン共鳴アッセイを用いた。簡単に言うと、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ(CM5, BIAcore Inc.)を、提供者の指示書に従ってN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN-ヒドロキシスクシニミド(NHS)で活性化した。ヒト又はマウスのVEGFを10mM 酢酸ナトリウム(pH4.8)で5μg/ml(〜0.2μM)に希釈し、結合したタンパク質の反応単位(RU)がおよそ100になるように5μl/分の流速で注入した。その後、反応しない群をブロックするために1Mのエタノールアミンを注入した。動力学的な測定のために、2倍の段階希釈したFab(100から0.78nM又は3nMから500nM)を25℃、およそ25μl/分の流速で0.05%Tween20(PBST)を含むPBSに注入した。会合及び解離のセンサーグラムを同時にフィットさせることによる単純一対一ラングミュア結合モデル(simple one-to-one Langmuir binding model) (BIAcore Evaluationソフトウェアバージョン3.2)を用いて、会合速度(Kon)と解離速度(Koff)を算出した。平衡解離定数(Kd)をKoff/Kon比として算出した。
初期のSPR実験から、重大なkon改善がある点に気付いた。例えば、我々は、G6−23は、ヒト及びマウスのVEGFの両方に対して25℃及び37℃で会合速度が最も著しく向上することと、解離速度がわずかに減少することを明らかにした(図8)。G6−31のkonもまた、G6と比較して改善された(データは示さない)。更に、溶液競合結合アッセイにより、G6−23がhVEGFおよびmVEGFに対してIC50 20pMの高親和性を有する最も親和性が改善されたクローンであることが確認された(図7)。
また、蛍光消光アッセイを行い、より高い親和性G6系列抗体のkon率を決定した。したがって、3つの親和性成熟されたFab(G6−8、G6−23及びG6−31)はFabタンパク質として精製し、mVEGFのそれらの親和性を会合速度(結合速度、Kon)について溶液中での蛍光消光を用いてG6と比較した(表1および図30AおよびB)。
精製したFabを用いたVEGFレセプターブロッキングアッセイでは、Flt−1 ECDフラグメント(Igドメイン1−5)(Flt−1D1−5)を直接コートすることによって、又は始めにヤギ抗ヒトIgG Fcγ(Jackson ImmunoResearch Lab. West Grove, PA)でコートすることによって、VEGFレセプターをプレート上に固定し、次いでKDR ECD(Igドメイン1−7)が二量体として存在するKDR-IgG融合レセプターにて96ウェルMaxisorpイムノプレート上で処理した。次いでプレートを0.5%BSA及び0.02%Tween20にてプレートをブロックした。標準以下のナノモル濃度のビオチン化hVEGF又は0.2nMのmVEGFを、PBST中で3倍の段階希釈した抗VEGF Fab、G6、G6−II(G6−8、23および31)、Fab−12又はY0317とともにインキュベーションした。室温で1時間のインキュベーションの後、混合物を固定したVEGFリセプターを含むプレートに移し、10分間インキュベートした。抗VEGFによってブロックされなかったVEGF−Aは、VEGFレセプターコートウェルで捕獲し、ストレプトアビジン−HRPコンジュゲートによって検出し、上記のようにTMB基質にて展開した。結果は、元のG6と比較して、選択されたG6−II FabがhVEGFおよびmVEGFのブロッキングアッセイを亢進したことを示した。G6及びB20ファージディスプレイクローンで強いブロックが観察され、このことから、VEGF上の結合エピトープがレセプターのエピトープと重なり合っていることが示唆される。また、G6 Fabは、効率的にFlt−1 ECDに対するヒトおよびマウスのVEGFの結合を効果的にブロックすることを示した(図31)。相対的に、結合特異性と一致して、Fab−12はレセプターに対するhVEGF結合をブロックするがmVEGF結合はブロックすることができない。hVEGFに対して改善型の親和性を有する(Kd=20pM)Fab−12変異体であるY0317は、不注意にもmVEGF に対していくらか弱い親和性を獲得しており(25℃で、Kd 〜300nM、Y. Chen及びH. Lowman の未公開結果)、高濃度でmVEGFへのわずかなレセプターブロッキング活性を示す。
G6−23のVEGF結合をG6並びにFab−12のものと比較した。図8に示すように、G6−23は、hVEGFおよびmVEGFに対する結合について著しく改善した結合速度を有する。G6−23の解離速度が実質的にG6のものと類似である一方で、G6−23の全体のKdはhVEGFおよびmVEGFに対するG6のものより少なくとも約7倍良好である。
ショットガンアラニン及びホモログスキャニングによるG6及びG6−23の機能的マッピング
ショットガンアラニン及びホモログスキャニングによるG6及びG6−23の機能的マッピングを行い、hVEGF結合及びVEGF結合をさらに改善することができる残基の検索に重要な残基を同定した。我々は、異なるライブラリ中の重鎖又は軽鎖のCDR残基がアラニンか又は野生型(アラニンスキャニング)の何れかであるような、又は相同なアミノ酸は又は野生型(ホモログスキャニング)の何れかであるような組合せファージライブラリを作製した。
G6及びG6−23抗体のCDR残基をランダム化するためのショットガンアラニン(A)及びホモログ(H)スキャンライブラリの構築の以下の突然変異原性オリゴヌクレオチドは、既に記載したショットガンコドンを用いて設定した(Vajdosら. (2002) J. Mol Biol 320:415-428)。等モルDNA縮重をIUBコードで表し(K=G/T、M=A/C、R=A/G、S=G/C、V=A/C/G、W=A/T、Y=C/T)、縮重コドンを太字で表す。以下のすべてのオリゴヌクレオチドはGenentech DNA synthesis Groupによって生成した。
(A)ファジミドpV350−2b
EGF関連結合レセプター2(ErbB2)の細胞外ドメイン(ECD)に対するヒト化抗体であるh4D5 Fabを一価的にM13バクテリオファージの表面上に表出させるために既に用いたもので、重鎖(hc)の3つすべてのCDR内に停止コドン(TAA)を含む、ファジミドpV350−2bをG6重鎖ショットガンスキャンライブラリの構築の鋳型として用いた。
具体的に、ファジミドpV0350−2bは、pS0643ファジミドから得た。ファジミドベクターpS0643(phGHam−g3としても知られている、例えば米国特許第5,688,666号、実施例8)は、pBR322およびf1複製開始点、アンピシリン抵抗性遣伝子、大腸菌アルカリホスファターゼ(phoA)プロモータ(Bassら, (1990) Proteins 8:309-314)、ヒト成長ホルモン(hGH)の残基1−191に融和するstII分泌シグナル配列をコードする配列、およびM13ファージのタンパク質IIIのC末端残基267−421をコードする配列(以降はcP3又はpIIIとする)を含む。また、pS0643ファジミドはhGHの残基191以降のXbaI部位及びアンバー停止コドンを含む。stII分泌シグナル配列は、タンパク質を細菌細胞の周辺細胞質に輸出することができる(例えば抗体の軽鎖領域(LC))。ヒト成長ホルモン(hGH)をコードする配列をpS0643ベクターから取り除き、stII分泌シグナルを有するフレームに連結させたヒト化抗Her2 Fabフラグメント(「h4D5」配列)をコードするNsiI/XbaI核酸フラグメントで置換した(humAb4D5−8、この点ではCarterら., (1992) PNAS 89:4285-4289を、又は配列については米国特許第5,821,337号を参照)。本修飾によってファージに表出されるFabのレベルを増やすことが示されたので、重鎖断片とcP3との間のアンバー停止コドンを取り除いた。
G6−23重鎖ショットガンライブラリ構築のために、キュンケル突然変異誘発方法(Kunkel ら., (1991) Methods Enzymol 204:125-139))を用いてG6−23 CDRL3配列をpV0350−2bファジミドに導入することによってファジミドpW0448−2を構築した。また、ファジミドpW0448−1は、また、G6の重鎖可変ドメインと軽鎖内の3つすべてのCDR内に停止コドン(TAA)を含むG6およびG6−23軽鎖ショットガンスキャニングライブラリの鋳型としてpV0350−2bから作製した。
記載したように(Kunkelら, 1991, 上掲)、ファージディスプレイライブラリをキュンケル突然変異誘発法を用いて構築した。全体で8つのライブラリを作製した:hcA−G6、hcA−G6.23、lcA−G6およびlcA−G6.23は、G6およびG6−23の重鎖(hc)又は軽鎖(lc)のアラニンスキャニングライブラリであった;hcH−G6、hcH−G6.23、lcH−G6、lcH−G6.23は、ホモログスキャニングライブラリであった。3つすべての重鎖又は軽鎖のCDR内にTAA停止コドンを含む鋳型は、設定された縮重コドンを有する上記の突然変異原性オリゴヌクレオチドによって、突然変異誘発反応の間に同時に修復された。突然変異誘発の後、10μgのDNAを大腸菌SS320細胞(〜1011細胞)内に電気穿孔法によって導入し(Sidhuら., (2000) Methods Enzymol 328:333-363)、それをM13−KO7ヘルパーファージ(New England Biolabs)、50μg/mlカルベニシリンおよびカナマイシンを添加した2YT培養液中で30℃で終夜生育させた。ライブラリサイズは、2〜5×109であった。既に記載のように(Sidhuら., 2000、上掲)、ファージをPEG/NaCl沈殿によって培養液から濃縮し、リン酸塩緩衝食塩水(PBS)に再懸濁した。
タンパク質標的である、VEGF又は抗gDタグ抗体(Genentech research groupsにより提供)を、NUNC(Roskilde, Denmark)96ウェルMaxisorpイムノプレート上に4℃で終夜固定し、分類前にプレートをウシ血清アルブミン(BSA, Sigma)によって2時間室温にてブロックした。上記の調製物からのファージライブラリ(〜1013ファージ/ml)を、標的コートイムノプレートにて室温で1時間インキュベートして、ファージ結合を促した。次いで、プレートをPBSおよび0.05%のツイーン20(PST)バッファで15回洗浄して、結合したファージを、0.1MのHClによって15分間溶出して、1.0Mのトリス塩基によって中和した。溶出したファージは、次回の選別のために大腸菌XL1−ブルー(Stratagene)内で増やした。
2回目のパニングから選択さた個々クローンを、50μg/mlカルベニシリンおよびM13−VCSヘルパーファージ(1:2500)(Stratagene)を添加した150μlの2YT培養液とともに96ウェルプレートにて37℃で、終夜成長させた。培養液上清を、ファージ競合的酵素結合免疫吸着アッセイ(ファージELISA)に直接用いて、プレート上をコートする標的タンパク質に対する機能的なファージディスプレイG6又はG6−23 Fab変異体結合スクリーニングした(Sidhuら., 2000、上掲)。VEGF抗原及び抗gDタグ抗体の両方に対して陽性ファージELISAシグナルを示すクローンをDNA配列分析した。
上記のスクリーニングから得た機能的なクローンを、100μlの2YT培養液および50μg/mlカルベニシリンを有する96穴プレートにおいて37℃で2時間生育させた。少量の培養液上清(1〜2μl)をPCR(GeneAmp(登録商標) PCR System 9700, Applied Biosystems)用の鋳型として用いて、シークエンシングプライマーを用いて軽鎖及び重鎖遺伝子を含むファジミドDNA断片を増幅し、増幅断片の5’末端にM13(−21)ユニバーサル配列を加え、これによってシークエンシング反応でのM13フォワードプライマーの使用を容易にした。96ウェル様式中の増幅されたDNA断片を、Big−Dyeターミネータシークエンシング反応を用いて配列決定し、Genentech DNA sequencing groupによってABIプリズム3700 96−キャピラリーDNA分析機(PE Biosystems, Foster City, CA)にて分析した。既に記載したように(Weissら., (2000) PNAS USA 97:8950-8954)、配列をプログラムSGCOUNTによって分析した。
VEGF抗原に対して各々のライブラリから選別した括弧内に示す数の機能的なクローンを、DNA配列分析の対象とした:hcA−G6(107)、hcA−G6−23(124)、lcA−G6(111)、lcA−G6−23(102)、hcH−G6(111)、hcH−G6−23(135)、lcH−G6(106)、lcH−G6−23(97)。抗gDタグ抗体結合選別から得たクローンについては:hcA−G6(108)、hcA−G6−23(130)、lcA−G6(116)、lcA−G6−23(98)、hcH−G6(120)、hcH−G6−23(122)、lcH−G6(111)、lcH−G6−23(102)。
親和性測定のためにG6およびG6−23 Fab変異体を生成するために、我々は、大腸菌アルカリホスファターゼ(phoA)プロモータを有するファージディスプレイベクターから予め変更したFab発現プラスミドを用いた(Prestaら., (1997) Cancer Res 57:4593-4599)。各々の点突然変異体は、CDR内に点突然変異を有するように設定したオリゴヌクレオチドを用いたキュンケル部位特異的突然変異法(Kunkelら, 1991、上掲)を用いて構築した。突然変異体産生のために、発現プラスミドを34B8 大腸菌細胞に形質転換させ、単一コロニーを拾い上げ、25μg/mlカルベニシリンを添加した完全なC.R.A.P.培地(Prestaら., 1997、上掲)中で30℃で24時間生育させた。発現した組換えタンパク質は、プロテインG高トラップカラム(Amersham Pharmacia)にて精製し、280nmのUV吸光度を定量した (Prestaら., 1997、上掲)。記載したように、G6およびG6−23 Fab突然変異体の結合能はhVEGFディスプレイファージを用いた競合的溶液結合ELISAを用いて評価した。各々の点突然変異による野生型VEGFファージ結合活性の倍数的減少を、野生型G6又はG6−23 FabそれぞれのIC50でG6又はG6−23点突然変異体のIC50を割ることによって測定した。
結合動態のために、BIAcoreTM-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)を用いた表面プラズモン共鳴(SRP)測定を既に記載のように行った(Karlsson & Falt, (1997) J. Immunol Methods 200:121-133)。カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ(CM5, BIAcore Inc.)を、提供者の指示書に従ってN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN-ヒドロキシスクシニミド(NHS)で活性化した。ヒトVEGF(hVEGF)を10mM 酢酸ナトリウム(pH4.8)で5μg/ml(〜0.2μM)に希釈し、結合したタンパク質の反応単位(RU)がおよそ100になるように5μl/分の流速で注入した。その後、反応しない群をブロックするために1Mのエタノールアミンを注入した。動力学的な測定のために、2倍に段階希釈したG6及びG6−23 Fab変異体(0.7nMから100nM)を25℃、およそ25μl/分の流速で0.05%Tween20(PBST)を含むPBSに注入した。単純一対一ラングミュア結合モデル(simple one-to-one Langmuir binding model) (BIAcoreTM Evaluationソフトウェアバージョン3.2)を用いて、会合速度(Kon)と解離速度(Koff)を算出した。平衡解離定数(Kd)をKoff/Kon比として算出した。ファージライブラリの選別によって、重鎖CDR2内の2つの残基がアラニン又は相同なアミノ酸であることが好ましいことが明らかとなった:HC−Y58はアラニンであることが好ましい、HC−I51はVEGFに結合するためにはバリンであることが好ましい。したがって、我々はファージライブラリからの発見を確認するために、単一突然変異を有する変異タンパク質Fabを生成した。図9の上のグラフは、ヒトVEGFコートチップに対する突然変異体G6−23−Y58A(G6−23.1)(50nM)結合のBIAコア分析が、既にG6と比較して改善した結合速度を有しているG6−23と比較して結合速度を改善したことを示す。下のグラフは、VEGFコートチップに対する突然変異体G6−Y58A(G6−1)又はG6−I51V(G6−2)のBIAコア分析を示す。G6.と比較して、両方とも結合速度が改善した。実際に、二重突然変異体(Y58A/I51V)は、G6およびG6−23の結合速度改善に対して付加的な効果があった。
G6およびG6−23抗体のショットガンスキャンの結果は、重鎖CDR側鎖がhVEGFとの結合相互作用を支配することを示した。G6 FabのX線結晶構造にマップすると、機能的に重要な残基は共に構造的エピトープの一部を表し、それはhVEGFと直接接触する残基によって規定される。ショットガンアラニンスキャンにより、重鎖上の残基Y32、W33、G54、V96、F97、F98、L99およびY100a及び軽鎖上のY49からなる溶媒に露出した峰を含む機能的なエピトープが明らかとなった。興味深いことに、ショットガンホモログスキャンによって明らかとなった機能的に重要な残基の数はかなり少なく、ショットガンアラニンスキャン内で機能的に重要な残基の基の中に包含されていた。これらのホットスポットは、両方のスキャンで重なり合う小さいパッチを構成するW33、G54、V96、F97およびL99であり、これは、相同なアミノ酸置換でさえ破壊的となるほどこの表面が抗原hVEGFと正確に接触していることを示唆している。G55は、ホモログスキャンでアラニンのみによって置換されることとそれが非常に破壊的であることから、G55もまた、本パッチの範囲内であると思われる。
重鎖の両スキャンによって明らかとなった他の機能的に重要な残基であるG50及びT52は、構造的情報によると内部に埋没しているので、G6の溶媒に露出した表面の一部ではなく、結合受容性高次構造内に機能的エピトープを保持するために機能的エピトープ内の残基に対して詰め込む(pack)足場(scaffolding)となる側鎖として働く(C. Wiesmann未公開の結果)。G6のCDR−H3のF95に関しては、明らかに、アラニンスキャンでのこの位置でのアラニン置換は破壊的であった;にもかかわらず、この残基はホモログスキャンでのチロシン置換を許容することができる。これは、その役割が抗原結合部位の構造的に完全な状態を維持することにあることを示唆する。これはまた、構造的情報によって確認された。
両ショットガンスキャンにより、更なる親和性改善のための重鎖内の新しい突然変異が同定された。それはI51VおよびY58Aであった。この興味深い所見を、Fab点突然変異体を生成することを通して検査し、結合活性を競合的ELISAおよびBIAコアTMにて試験した(図23および図18)。I51およびY58が構造的エピトープのメンバーでない(C. Wiesmann、未発表の結果)ので、単一又は二突然変異による親和性改善、特に結合速度の改善が、抗原hVEGFとの新たな接触の導入によるものでなく、おそらく抗原結合を受容可能にさせるCDR−H2の構造的整合性の最適化を介するものであると思われる。
構造的エピトープによると、G6軽鎖CDR残基は全構造的エピトープ表面の25%に相当していた(878Å2)(C. Wiesmann、未発表の結果)。興味深いことに、両ショットガンスキャニングで機能的重要性を示した残基はCDR−L2内でY49のみであり、全構造的エピトープ表面の2%を表す。これは、軽鎖内のほとんどの構造的エピトープ残基はhVEGF抗原との活動的な接触に関与していないことが示唆される。この引き出された情報は、G6をそもそも単離したファージ上に抗体ライブラリを表出させるために鋳型として用いた4D5とG6軽鎖が同じ配列をいまだに保持しているので、G6軽鎖は機能的よりも構造的に重要であることを意味する(Carterら, 1992)。
(a)選別のためのライブラリ
実施例2に記載のようにショットガンアラニン及びホモログスキャニングライブラリからファージを分類することによって付加的な抗VEGF抗体を得た。具体的には、特定の残基で、スキャンする残基は、アラニンか又は野生型の何れかであるように(アラニンスキャニング)、又は相同なアミノ酸は又は野生型の何れかであるように(ホモログスキャニング)、異なるようにした(図14A及びB)。G6では、G6の軽鎖及び重鎖それぞれについてショットガンアラニン及びホモログスキャニングを行い、結果として4つのライブラリを得た。G6−23では、G6−23軽鎖についてショットガンアラニンとホモログスキャニングを、G6−23重鎖についてはショットガンホモログスキャニングを行い、結果として3つのライブラリを得た。G6−23ショットガンアラニンスキャニングライブラリを調製しなかったのは、上記で検討したように、G6−23は結合に重要な残基のほとんどが重鎖に位置している高親和性の抗体であるからである。重鎖残基をアラニンに置換することは、重鎖アミノ酸残基を切断し、十中八九結合を破壊し、結果として親和性が低い変異体となるであろうことを意味する。
第1回目では、選別のためにプレート分類方策を用いた。ヒトVEGF(hVEGF、Genentech Research Groupsにより提供)を5μg/mlで含むウェルにて4℃で終夜インキュベートすることによって、96ウェルMaxisorpイムノプレート(NUNC)に固定した。プレートを1%のウシ血清アルブミン(BSA, Sigma)にてブロックし、その後、1%Tween20を加えてさらに30分おいた。上記のファージライブラリを〜1E13ファージ/mlの濃度でhVEGFコートイムノプレートにて撹拌しながら室温で1時間インキュベートし、標的とファージディスプレイFabとを結合させた。結合の後、プレートを、0.05%のTween20を添加したPBSにて15回洗浄した。ウェルを0.1M HClとともに30分間インキュベートすることによって結合ファージを溶出した。1.0Mのトリス塩基(pH11)によって溶出物を中和した。大腸菌XL1−ブルー(Stratagene)に、溶出したファージおよびM13−K07ヘルパーファージ(New England Biolabs)を感染させた。次の選別のためにファージを一晩繁殖させた。
細菌培養物を4℃のSorvall GSAローターにて8000rpmで10分間遠心分離し、上清を回収した。ファージは、1/5量のPEG/NaCl添加によって培養液から調製した。氷上に5分間置いた後、培養液を含むファージを、4℃のSorvall GSAローターにて10krpmで15分間遠心分離し、上清を破棄した。残りのファージペレットをPBSに再懸濁して、ペレット不溶物に4℃のSS−34ローターにて15krpmで5分間遠心分離した。上清を新しいチューブへ移し、268nmの吸光度を測定することによってファージ濃度を測定した。
ファージ上で特異的にFabを表出するhVEGFの濃縮度を調べるために、90μlの大腸菌XL-ブルー(Stratagene)に、捕獲したライブラリ結合反応物並びにバックグラウンド混合物から溶出したファージ10μlを、37℃で30分間感染させた。5μlの培養物をカルベニシリン添加プレートにまき、37℃で一晩インキュベートした。溶出物中のファージ粒子の数は、各々の溶出物中のコロニー数から算出することができた。最後二回の分類の後、上記のファジミド含有細菌培養物50μlをカルベニシリン添加プレートにまき、37℃で一晩生育させた。こうして得られたクローンをスクリーニングの対象とした。
高親和性クローンのスクリーニングに、96ウェル様式のハイスループット単一スポット競合的ELISAアッセイを行った。両方の抗体のために、最後の2回の選別によって約100個のクローンを無作為に取り上げ、このアッセイで選別した。ファージミド含有の大腸菌XL1−ブルークローンを、カルベニシリン及びM13−KO7ヘルパーファージ(New England Biolabs)を添加した豊富な2YT培養液400μl中で振とうさせながら37℃で一晩生育した。各々のクローンの培養物上清を、hVEGF添加並びにhVEGF無添加0.05%Tween20および0.5%BSAを含むPBSにて5倍に希釈した。振とうさせながら室温で1時間インキュベーションした後、80μlの反応物をhVEGFコートイムノプレートに移して、10分間インキュベートした。0.05%Tween20を含むPBSにてプレートを8回洗浄して、0.05%Tween20および0.5%ウシ血清アルブミン(Sigma)を添加したPBSにて5000倍に希釈した100μlの抗M13抗体西洋ワサビコンジュゲート(New England Biolabs)とともに30分間インキュベートした。プレートをさらに8回洗浄して、5分間TMB基質と反応させた。反応を1.0M H3PO4にて停止させ、450nmの分光光度を読み込んだ。相対親和度を算定するために、hVEGF非存在下での密度に対するhVEGF存在下での光学的な密度の比を算出した。低い比率により、ファージ上に表出したFabの多くが溶液中のhVEGFと結合したことが示唆された。結果として、ほとんどFabは、免疫プレート上の固定されたhVEGFと結合することができない。野生型(WT)のG6又はG623より低い比率を示すクローンを選別し、その上清をXL1−ブルーに用いた。ファジミド含有細菌をカルベニシリンプレート上にまき、配列決定のために37℃で一晩生育した。
G6重鎖ライブラリの選別により、分析した33個のクローンからたった3つの異なる配列が明らかとなった。これは、大部分のG6重鎖の変化により結合親和性の低下が起こることが示唆される。さらに、すべての異なる重鎖変異体はホモログスキャンライブラリから得たものである。G6重鎖残基のアラニン突然変異が結合を劇的に低下させているようである。アミノ酸配列選別の変化に耐えられないことから、G6重鎖がVEGF結合にとって重要な多くの残基を有すると考えられる。単一スポットアッセイの結果を表2にまとめて示す。
G6及びG6−23の単一スポットアッセイの結果。両抗体ライブラリについて同じ選別基準を用いた。しかしながら、HC変異体はWTと比較したときにLC変異体より親和性の改善をあまり示さないことが予測されるので、G6LCライブラリのためにG6HCライブラリと比較して低いカットオフを用いた。重鎖及び軽鎖の変異体のスクリーニング前に、G6アラニン及びホモログライブラリをプールした。選別したプールからの異なるクローンの数をDNA配列決定によって決定した。LC=軽鎖、HC=重鎖、WT=野生型、Hom=ホモログスキャニングライブラリ、Ala=アラニンスキャニングライブラリ。
単一スポットスクリーニングから選択されたクローンを、カルベニシリン添加2YT培養液100μlとともに96ウェルプレートにて2時間生育させた。1μlの培養物をPCR(GeneAmp(登録商標) PCR System 9700, Applied Biosystems)の対象とし、、異なるクローンの軽鎖又は重鎖をコード化しているDNAを増幅した。PCR反応で用いたプライマーは、増幅産物の5’末端にM13ユニバーサル配列が加えられるように設定した。この配列を加えることによって、M13フォワードプライマーを続くシークエンシング反応で用いることができる。96ウェル様式の増幅の後、Big−Dyeターミネータシークエンシング反応を用いてGenentech DNA sequencing groupによりDNA断片の配列決定を行い、ABI Prism 3700 96-キャピラリーDNA分析器(PE Biosystems, Fosters City, CA)によって分析した。重鎖及び軽鎖の配列を比較し、同一の配列を取り除いた。それらの配列に基づいて、IC50測定による親和性決定のためにクローンを選別した。
ファージクローンのIC50値は競合的ファージELISAによって測定した。選別したクローンの単一コロニーを、50μg/mlのカルベニシリン添加の2YT培養液5ml中で5時間生育させた。次いで、培養物をM13-K07ヘルパーファージ(New England Biolabs)にて1時間感染させて、50μg/mlのカルベニシリン及び50μg/mlのカナマイシンを添加した25mlの培養液へ移した。ファージを37℃で一晩増殖させた。上記のようにファージを精製した後、ファージを、0.05%Tween20および0.5%BSAを含むPBSにて段階的に希釈して、hVEGFコートイムノプレート上にインキュベートして、異なるファージ濃度での抗原結合を評価した。〜70%飽和シグナルが得られるように希釈したファージをIC50測定アッセイに用いた。ファージを漸増濃度のhVEGFとともに37℃で一晩インキュベートした。結合していないファージをhVEGFコートイムノプレート上で10分間捕獲した。プレートを洗浄して、結合したファージをM13抗体西洋ワサビコンジュゲート(New England Biolabs)にて検出して、既に記載したようにTMBにて反応させた。。固定された抗原に対して50%のファージ結合阻害を示すhVEGF濃度をIC50として表した。結合したファージを示すシグナルを、hVEGF濃度に対してプロットし、データを競合的結合の非線形回帰曲線にフィットさせて、IC50を可能にした。
IC50値によると、いくつかのG6変異体は最高で100倍の親和性改善を示した。選別されたわずかなG6重鎖変異体は、野生型G6とほんの数残基のみが異なっていた。これらの重鎖突然変異はCDR−H1およびCDR−H2に位置していた。重鎖の保存された性質と、特にCDR−H3により、hVEGFに対するG6結合に重要なほとんどの残基がこの領域にあることが確認された。突然変異はG6軽鎖変異体により多く存在した。それらが主にCDR−L1およびCDR−L3領域に位置することは、CDR−L2残基を変化させると親和性が改善する代わりに結合が損なわれることを意味する。CDR−L1およびCDR−L3内の突然変異が組み合わさると結合に好都合なようであり、野生型と比較して顕著に親和性が改善される。
IC50値によると、ほとんどのG623変異体は、野生型と比較して同程度であるかわずかに低下した結合能を示した(図35)。最も親和性の高い変異体は、ホモログおよびアラニン軽鎖ショットガンライブラリから得られた。重鎖ショットガンスキャンプールにおいて高親和性結合体が少しだけ同定された。G6に関しては、重鎖残基は保存されており、調査したクローンの中ではほんのわずかの突然変異しか存在しなかった。また、軽鎖変異体は、CDR−L1およびCDR−L3にほとんどの変化が位置しているG6変異体と、類似の変異パターンを示した。
G6およびG6−23の交差反応性の分子基礎を理解するため、及びそれらの機能的なエピトープをマッピングするために、野生型hVEGFに対するアラニン置換したhVEGF変異体それぞれのG6又はG6−23 Fabの相対的結合親和性を、前述したような(Muller ら., (1997) PNAS USA 94:7192-7197)、hVEGFディスプレイファージELISAを用いて測定した(Muller ら., (1997) PNAS USA 94:7192-7197)。hVEGFは、キュンケル突然変異誘発方法を用いてFlt-1、KDR、アバスチンTM抗体およびY0317の結合エピトープの近くに変異を加え、前述したように(Mullerら., (1997) PNAS USA 94:7192-7197)、個々の突然変異体を表出するファージを生成した。溶液結合ファージELISAを用いて、Fab G6−23、G6−23上の野生型(wt)VEGFに対する各々のVEGF突然変異体の相対的結合親和性を測定した。簡潔にいうと、96ウェルMaxisorpイムノプレート(NUNC)を2μg/mlの濃度のG6又はG6−23 Fabを有するPBSにて4℃で一晩コートし、PBS、0.5%BSAおよび0.05%Tween20(PBT)にて2時間ブロックした。まず、PBTにて段階希釈したファージディスプレイhVEGF突然変異体をG6−Fabコートプレート上で室温で15分間インキュベートし、PBS、0.05%Tween20(PBST)にてプレートを洗浄した。結合したファージを、PBTにて1:5000に希釈した抗M13モノクローナル抗体西洋わさびペルオキシダーゼ(Amersham Pharmacia)コンジュゲートにて検出し、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB, Kirkegaard & Perry Labs, Gaithersburg, MD)基質にておよそ5分間反応させ、1.0MのH3PO4にて消光して、450nmの分光光度を読んだ。結合における倍数的減少を表し、G6又はG6−23 Fabと相互作用するためのhVEGFの個々の側鎖の活動的寄与率を評価するための相対的IC50値(IC50,Ala/IC50,wt)を算出した。
次に我々は、G6の機能的なエピトープをFab−12(Y0317と同じ)又はFlt−1D2の構造的エピトープ(複合体の結晶構造に基づいて、これらの分子と複合体を形成する際に埋没するVEGF残基)と比較した。興味深いことに、VEGF上のG6の機能的なエピトープは、Fab−12の構造的エピトープより密接に、Flt−1D2の構造的エピトープに合致する。更に、残基Phe17、Tyr21およびTyr25が両相互作用にとって活動的に重要であるため、G6はVEGFに対するFlt−1と同じホットスポットを共有している(図19)。一方、Fab-12又はY0317は、非保存的な機能的に重要な残基(Gly88)に集中しており、これがmVEGFに対する結合を欠如している理由と思われる。ファージライブラリ由来の抗体であるG6がVEGFレセプターとほとんど同じ形式でVEGF上の保存されたエピトープを標的とする一方、hVEGFのハイブリドーマが自己応答性抗マウス抗体を生成しないことが明らかとなった。G6及びFab−12の2つのエピトープ間は十分に重なり合っているが、hVEGFに対するG6及びFab−12(Y0317)の結合は互いに相容れないものである(データは示さない)。
親和性改良型G6−23には新たな機能的重要な残基はみられず、さらに両抗体中の機能的に重要な残基間に活動的寄与の混合もみられないことは、hVEGFの相同な位置がG6又はG6−23との複合体において埋没しているという構造的発見と一致している(構造的データは以下に示す)。hVEGF構造上の他の穏やかな要因とともにこれらの機能的に重要な残基をマップする場合、その残基はFlt-1D2の構造的エピトープ内の隣接するパッチとして現れ、ヒトおよびマウスのVEGF間で非常に保存されており、これにより両方の抗体が両方のVEGFに対して等しく親和性を有していることが説明される。hVEGF上のG6に対する構造的及び機能的エピトープのフットプリントを比較することによって、重鎖CDR残基が、アラニン置換が破壊的打撃を与えうるVEGF上の位置、例えばhVEGFの20’sへリックス及び80’sループと接触するものであり、一方、軽鎖CDR残基がその側鎖が機能的に重要でないhVEGFの60’sループと接触することが明らかに示された。
発現、精製結晶化および構造的分析
ヒトVEGFの残基8−109を、前述したように(Christinger, H.W.,ら., (1996). Prot. Struct. Funct.Genet. 26, 353-357)発現させ、再フォールディングさせ、精製した。
G6 Fabを大腸菌で発現させ、細胞ペーストをPBS、25mMのEDTA、1mMのPMSFに解かした。混合物をホモジナイズして、マイクロ流動化装置に2回通した。次いで、懸濁液を12krpmにて60分間遠心分離した。タンパク質は、予めPBSにて平衡化したプロテインGカラムに5ml/分で流した。カラムを、基線までにPBSにて洗浄し、その後0.58%酢酸によって溶出した。G6 Fabを含む分画をプールして、20mMのMES(pH5.5)ににて平衡化したSP−セファロースカラムに直接流した。タンパク質を、0〜0.25MのNaClの塩濃度勾配によって溶出した。
SP−セファロースカラムから溶出したG6をhVEGF8-109と混合し、30mMのトリス・Cl(pH7.5)および0.4MのNaClにて平衡化したSuperdex200カラムにてさらに精製した。複合体を含む分画をプールして、濃縮し、結晶化実験に用いた。結晶は、液滴を行う蒸気拡散法を用いて19℃で生成した。2.0Mの硫酸アンモニウムおよび5%イソプロパノールを含む結晶化バッファに、等量のタンパク質溶液(8mg/mlタンパク質)を混合した。結晶は3日後に出現し、a=117.9Å及びc=212.6Åの細胞寸法を有する空間群P3121に帰属した。これらの結晶形は非対称性単位の1つのVEGF二量体と2つのFab分子を含む1複合体を含有していた。
結晶を母液に浸し、25%グリセロールを含む人工母液に入れ、液体窒素で瞬時に凍結させた。2.8Åデータセットをビームライン9−1のSSRL Synchrotron Sourceに集積した。データはプログラムDENZOおよびSCALEPACKを用いて圧縮した(Otwinowski, Z. (1993). DENZO. In Data Collection and Processing, L. Sawyer, N. Isaacs, and S. Bailey, eds. (Warrington, UK: 1993)。
構造はVEGF(PDBコード1FLTより入手)、1BJ1の抗体の定常ドメインおよび可変ドメイン(Brookhavenデータベース)の座標、及びプログラムAMoRe (CCP4 1994)を用いて分子置換することによって解析した。モデル設定はプログラムOで行い、Refmac (CCP4 1994)で分子構造精密化した。最終的なRvalueおよびRfreeは、それぞれ19.87%および23.92%である。
表面積を算出するために、相互作用RESAREAバージョン3.2:1993年8月5日およびAREAIMOLバージョン3.2:1995年12月19日のプログラムを用いた。これらのプログラムは、CCP4 suite Collaborative Computational Project, Number 4. 1994 (「The CCP4 Suite: Programs for Protein Crystallography」 Acta Cryst. D50, 760-763)の一部である。
VEGF(Å2)に埋没される抗VEGF抗体の各々の残基の表面積は、埋没される残基の全表面積の割合と共に以下に示す。また、VEGF(Å2)に埋没されるVEGF抗体の各々の残基の表面積を、埋没される残基の全表面積の割合と共に以下に示す。以下のG6:VEGF、G6−23:VEGF、Fab−12:VEGF、YADS−1:VEGF及びYADS−2:VEGF複合体の値を参照のこと。全ての場合において、VEGFが二量体であるので、(VEGF二量体のうちの)単量体1に属するVEGFの残基番号は8−109であり、(VEGF二量体のうちの)単量体2に属するVEGFの残基番号は1008−1109である。以下の各表の第1列目は、調べたタンパク質(VEGF又は抗VEGF抗体の何れか)の残基番号を列挙する(例えば、以下の段落(a)では、PHE A 17はF17を指す、LYS A1048はK48を指す;MET A1081はVEGFのMET 81を指す)。第2列目は、その残基の埋没した表面(Å2)を列挙する。第3列目は、全残基の表面積の割合として、その残基に対する埋没した表面を列挙する。
残基1:211は軽鎖を指す。残基1001:1223は重鎖を指す。
CHAIN B DIFF−AREA:856.0(この鎖の19280.0全領域の4.44%)
合計DIFF−AREA:1681.0(すべての鎖全体にわたって30323.0全領域の5.54%)
表5 G6−23と接触するVEGFの残基
残基8:109は単量体1(VEGF二量体のうちの)を指す。残基1008:1109は単量体2(VEGF二量体のうちの)を指す。
CHAIN A DIFF−AREA:858.0(この鎖の11223.0全領域の7.65%)
残基1:211は軽鎖を指す。残基1001:1223は重鎖を指す。
CHAIN B DIFF−AREA:857.0(この鎖の19547.0全領域の4.38%)
合計DIFF−AREA:1715.0(すべての鎖全体にわたって30770.0全領域の5.57%)
表7 Fab−12と接触するVEGFの残基(PDBコード1bj1)
残基8:109は単量体1(VEGF二量体のうちの)を指す。残基1008:1109は単量体2(VEGF二量体のうちの)を指す。
CHAIN A DIFF−AREA:917.0(この鎖の10895.0全領域の8.42%)
残基1:211は軽鎖を指す。残基1001:1223は重鎖を指す。
CHAIN B DIFF−AREA:832.0(この鎖の19409.0全領域の4.29%)
合計DIFF−AREA:1749.0(すべての鎖全体にわたって30304.0全領域の5.77%)
天然のアミノ酸の小さなサブセットが抗原結合表面を生成するために用いることができるかどうかを調べるために、我々は、ヒトレセプターチロシンキナーゼErbB2の細胞外ドメインを認識するヒト化Fab4D5(30)をベースとした抗原結合フラグメント(Fab)のナイーブ重鎖ファージディスプレイライブラリを構築した(Fendly, B.M.,ら., (1990), Cancer Res. 50: 1550-8)。まず、先に述べたファジミドを、M13バクテリオファージの表面上に二価のFab4D5(Fab´−zip)を表出するように変更した。Fab’−zipのコード遺伝子を、M13遺伝子−3微量コートタンパク質のC末端ドメインに融合させて、phoAプロモータ制御下で発現させた(Lee, V.,ら., (2004) J. Immunol. Methods 284:119-132)。ファジミドを、軽鎖を単一突然変異させること(R66G)及び、3つすべての重鎖CDR内にTAA停止コドンを挿入させることによって変更した。各々のライブラリ構築のために、前述のように(Sidhu, S.S.ら., (2004) J. Mol. Biol. 338(2): 299-310;Sidhu, SSら., (2000) Methods in Enzymology 328:333-363)、停止コドンの修復と同時に所望の位置への設定した突然変異の導入が起こるように設定したオリゴヌクレオチドを用いた突然変異誘発反応に、結果として生じたファジミド(pV−0116c)を「停止鋳型(stop template)」として用いた。
ファジミドによってコードされる重鎖CDRの範囲内の溶媒と接触しうる位置を、4アミノ酸(Y、A、D、S)を均等に生成する単一の型の縮重コドン、KMTに置換した。20個の天然のアミノ酸の考えられる4つの組合せの数は非常に多くて徹底的に調べることができないので、我々は2つの基準を満たした組合せを選んだ。第1に、我々は、標準のDNA合成方法によって読み出されうる組合せに限定した。第2に、我々は小さい残基によって立体配置的柔軟性が与えられ、立体的密集を予防すると推論したので、各々の4アミノ酸セットが少なくとも一つの小アミノ酸(グリシン、セリン又はアラニン)を含むことを確認した。合計18の位置をランダム化のために選択した:CDR−H1の位置28および30−33;CDR−H2の位置50、52、53、54、56および58;そして、CDR−H3の位置95−100a。各々の構築したライブラリは、〜1010個の異なるメンバーを含み、ゆえに、ライブラリの多様性は理論上の最大の多様性(418=7×1010)より約1桁少ないだけであった。KMTライブラリの名称は用いた縮重コドンに対応する;等モルDNA縮重はIUBコードで表した(K=G/T、M=A/C、R=A/G、S=G/C、W=A/T、Y=C/T)。
上記のように(Sidhu, S.S.ら., (2004), 上掲;Sidhu, SSら., (2000) Methods in Enzymology 328:333-363)、ナイーブ重鎖ライブラリからのファージは、ヒト血管内皮成長因子(hVEGF)又は96ウェルMaxisorpイムノプレート(NUNC)を捕獲抗原として用いた結合選別の工程を繰り返した。結合したファージを0.1MのHClにて10分間溶出し、溶出液を1.0Mのトリス塩基にて中和した。ファージは、M13−KO7ヘルパーファージ(New England Biolabs)とともに大腸菌XL1-ブルー(Stratagene)で繁殖させた。
3回の選別の後、個々のクローンをカルベニシリン及びM13−KO7を添加した2YT培養液500μlを含む96ウェル形式プレートにて生育させた。培養物の上清をファージELISAに用いて、抗原コートプレートには結合するがBSAコートプレートには結合しない陽性クローンを検出した(Sidhu, S.S.ら., (2004), 上掲)。陽性クローンのDNA配列分析を行い、ファージ酵素結合免疫測定法(ELISA)を用いて抗原特異的結合について評価した(Sidhu, S.S.ら., (2004), 上掲)。各抗原に対しておよそ100クローンがスクリーニングされ、各ケースごとに特異的結合クローンを同定した。DNA配列決定によって各抗原に対して単離された異なるクローンの数が明らかとなった。少なくとも1のチロシン含有ライブラリが各抗原について成功した。特に、KMTは4抗原のうち3つに対して成功し、ヒト血管内皮成長因子(hVEGF)に対して11の異なるクローンが得られた。
我々は、CDR−H1及びCDR−H2の多様性は前述と同じであるが、残基94と100bの間に3〜15の範囲の残基を挿入することで可能な長さの変異型とさせることによってCDR−H3の多様性を増加させた新たなバージョンのKMTライブラリを構築した。全部で、hVEGFに対する結合について選別を繰り返して得たプールしたライブラリは〜1010の異なるメンバーの多様性を含んだ。ファージELISAスクリーニングにより、93のhVEGF結合体が同定され、DNA配列決定によって15の異なる配列が明らかとなった(図36)。クローンの多くは6つの挿入残基を有するCDR−H3配列を含有していたが、より長い挿入断片を含有した2つのクローンも同定された。異なるクローンについて競合的ファージELISAを行い(Sidhu, S.S.ら., (2004), 上掲)、10マイクロモルの範囲での親和性を推定した(データは示さない)。
次に、低親和性の抗VEGFクローンの親和性成熟を行って、天然の抗体に匹敵する親和性を有するFabが得られるかどうかを調べた。最終的に、我々は、12個の溶媒と接触しうる位置を同じ4アミノ酸KMTコドンに置き換えた軽鎖ライブラリを用いて15個の重鎖を組み換えた(図36)。具体的には、以下の軽鎖位置をランダム化した:CDR-L1の位置28−32、CDR−L2の位置50および53、並びにCDR−L3の位置91−94および96。ライブラリは、理論上の考えられる軽鎖多様性(412=2×107)を大きく超えた〜1010の異なるメンバーを含有した。重鎖配列と上記の軽鎖配列のディスプレイについて選別したファジミドを、3つすべての軽鎖CDR内にTAA停止コドンを導入することによって変更した。結果として得られたファジミドを、停止コドンの修復と所望の変異の導入が行われる突然変異誘発反応において「停止鋳型」として用いた。
軽鎖ライブラリから得たファージを、Sulfo−NHS−LC−ビオチン試薬(Pierce)にてビオチン化した100nMのhVEGFとともに、PBS、0.05%Tween20(Sigma)、0.5%Superblock(Pierce)中で室温で2時間インキュベートした。ビオチン化hVEGFと結合したファージを、Maxisorpイムノプレートに固定したニュートラビジン(Pierce)にて5分間捕獲した。前述のように、プレートをPBS、0.05%Tween20にて洗浄し、結合したファージを溶出して、更なる選別工程のために繁殖させた。
選別後、個々のクローンをカルベニシリン及びM13−KO7を添加した2YT培養液500μlを含む96ウェル形式プレートにて生育させた。培養物の上清をファージELISAに用いて、抗原コートプレートには結合するがBSAコートプレートには結合しない陽性クローンを検出した(Sidhu, S.S.ら., (2004), 上掲)。陽性クローンのDNA配列分析を行った。
溶液中のhVEGFを高ストリンジェンシー選別に用いた。我々は、256個のクローンの配列を決定し、15のうち9個の重鎖を組み合わせた64の異なる軽鎖を同定した(図36の上9配列)。競合的ファージELISAを用いて、クローンの親和性を推定した(Sidhu, S.S.ら., (2004), 上掲)。そのようなELISAは以下のように一般的に行われる。ファージクローンを、カルベニシリン及びKO7ヘルパーファージを添加した2YT培養液40mlにて30℃で一晩生育させることによって単一のコロニーから繁殖させた。まず、PEG/NaCl沈殿法によって精製したファージをPBSTにて段階希釈して、抗原コートプレート(hVEGF又はmVEGF)への結合について試験した。50〜70%の飽和シグナルが得られた希釈液を溶液結合アッセイに用いた。そのアッセイは、まず漸増濃度の抗原とともに1〜2時間インキュベートし、次いで、結合していないファージを捕獲するために抗原コートプレートに移して10〜15分置く。固定した抗原にファージが結合するのを50%抑制する溶液結合工程における抗原の濃度として算出されるIC50値を測定した。最も親和性が高い3つのクローンは、Fabに変換したYADS1、YADS2及びYADS3であった。
YADS1、2及び3を詳細な分析のために遊離したFabタンパク質として精製した。3つのFabの配列を以下に示す。また図39も参照のこと。
YADS1軽鎖
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQASYSSVAWYQQKPGKAPKLLIYAASYLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQSSASPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (配列番号19)
YADS1重鎖
MKKNIAFLLASMFVFSIATNAYAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDIYDDDIHWVRQAPGKGLEWVAYIAPSYGYTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSDASYSYSAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (配列番号20)
YADS2軽鎖
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSYAYAVAWYQQKPGKAPKLLIYDASYLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYSSPDTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (配列番号21)
MKKNIAFLLASMFVFSIATNAYAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFAISDYDIHWVRQAPGKGLEWVADIAPYAGATAYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSYAYYAAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (配列番号22)
YADS3軽鎖
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQASYYDVAWYQQKPGKAPKLLIYAASYLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYYAPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (配列番号23)
YADS3重鎖
MKKNIAFLLASMFVFSIATNAYAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSISDYDIHWVRQAPGKGLEWVAAIAPYSGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSYAYYSAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (配列番号24)
表面プラスモン共鳴に基づく精製Fabの結合動態学的値を以下に示す。前述のように(Chen , Y.,ら., (1999) J. Mol. Biol. 293:865-881)、hVEGF8−109又はmVEGFをBIAコアTM−3000の〜100反応単位のCM5チップに固定した。Fabタンパク質(3〜500nM)の階段希釈液を注入して、hVEGF又はmVEGFフローセル上の結合反応は空のフローセル上の反応を減算することによって補正した。動力学解析のために、konおよびkoffを別々にフィッティングした1:1Languirモデルを用いた。konおよびkoffの比率からKd値を算定した。3つすべてのFabは、hVEGFに高親和性をもって結合したが、非常に相同なマウスのVEGF(mVEGF、90%のアミノ酸同一性)にかなりの親和性示すのは2つのみであった。我々は、CDRに高い配列相同性を呈し、ヒト及びマウスのVEGF両方に結合したので、YADS2およびYADS3が非常に類似のメカニズムによってVEGFを認識していると推論した。対照的に、非常に異なるCDR配列を含み、mVEGFを認識しなかったので、YADS1はおそらく抗原認識様式が特有なのであろう。
我々は、抗原認識の構造的基礎と、そこで、hVEGFとの複合体におけるYADS1およびYADS2の結晶構造について研究した。
a.結晶構造解析のためのFabタンパク質調製
10リットルの大腸菌発酵から全細胞培養液を得た。細胞をManton―Gaulinホモジナイザーによって溶解した。懸濁液を遠心分離し、上清をプロテインA-セファロースカラム(Genentech, Inc.)に流し、カラムを0.1Mの酢酸によって溶出した。pHは1.0Mのトリス(pH8.0)にて4.0に合わせ、溶出液をSP-セファロースカラム(Pharmacia)に流した。カラムを平衡化緩衝液(20mM MES、pH5.5)にて洗浄し、Fabタンパク質を平衡化バッファのNaCl勾配によって溶出した。前述のように(Christinger, H.W.,ら., (1996). Prot. Struct. Funct.Genet. 26, 353-357)、ヒトVEGFの残基8−109を発現させ、再フォールディングさせ、精製した。前述のように(Muller, Y.A., (1998)、上掲)、各々のFabとhVEGFのレセプタ-結合断片との複合体を形成させ、精製した。
結晶を、25%グリセロールを添加した貯蔵部溶液にてインキュベートして、瞬時に凍結させた。YADS1にはAdvanced Light Source(Berkeley)のビームライン5.0.2で、そして、YADS2にはStanford Synchrotron Radiation Laboratory (Stanford University)のビームライン9.2で単一の凍結結晶からデータセットを集めた。データは、プログラムDENZOおよびSCALEPACK を用いて処理した(Otwinowski, Z.M., (1997) Methods Enzymol. 276:307-326)。構造は、プログラムAMoRe (CCP4 (1994) Acta Cryst. D50: 760-763)を用いた分子置換、および既に解析したFab−hVEGF複合体(PDBエントリー1BJ1)の座標によって構造を解析した。プログラムREFMACを用いて構造を精密化した(CCP4 (1994)、上掲)。プログラムOを用いてモデルを手動で調製した (Jomes, T.A.,ら., (1991) Acta Crystallogra A 47 (Pt2): 969-995)。表面積を算出するために、相互作用RESAREAバージョン3.2:1993年8月5日およびAREAIMOLバージョン3.2:1995年12月19日のプログラムを用いた。これらのプログラムは、CCP4 suite Collaborative Computational Project, Number 4. 1994 (「The CCP4 Suite: Programs for Protein Crystallography」 Acta Cryst. D50, 760-763)の一部である。hVEGFとの複合体中のYADS1及びYADS2の結晶構造を解析して、それぞれ2.65Å及び2.8Åで精密化した(表9)。
a括弧内は解像度範囲外の値。
bRmerge=Σhkl|Ihkl−<Ihkl>|/Σhkl<Ihkl>、Ihklは反射hklの強度であり、<Ihkl>は複数の観測の平均強度である。
cRwork=Σ|Fo−Fc|/ΣFo、FoおよびFcはそれぞれ観察された構造要素振幅および計測した構造要素振幅である。Rfreeは構造精密化に用いられなかった反射のランダムに選択した5%のR因子である。
表10 YADS−1と接触するVEGFの残基
CHAIN A DIFF−AREA:912.0(この鎖の11170.0全領域の8.16%)
合計DIFF−AREA:912.0(すべての鎖全体にわたって11170.0全領域の8.16%)
表11 YADS−2と接触するVEGFの残基
CHAIN A DIFF−AREA:725.0(この鎖の11744.0全領域の6.17%)
合計DIFF−AREA:725.0(すべての鎖全体にわたって11744.0全領域の6.17%)
Fabフレームワークは、親のFab4D5の構造と比較すると基本的に変化がなかった;YADS1およびYADS2フレームワークのCα原子は、それぞれ0.87および0.55Åの根平均二乗偏差(rmsd)を有するFab4D5と重なった。2つの構造内のhVEGF分子のCα原子は、87Cα位置の0.7Åのrmsdで互いによく重なる。3.7Åの最も大きな偏差は残基グルタミン酸64で起こる。Mullerら., 上掲により示されるように、本残基を含むループは固有の柔軟性を有する。
hVEGFからみれば、YADS1およびYADS2に結合する構造的エピトープは、互いに、そしてまた、hVEGFレセプターFlt−1(Flt−1D2)のドメイン2に結合する構造的エピトープと重なり合っている。YADS1およびYADS2抗体はインビトロでヒトVEGFへのFltの結合を阻害することができ(データは示さない)、また、ヒトVEGFへのKDRの結合も阻害すると思われる。にもかかわらず、2つのFabの構造的エピトープ間には有意な差がある。特に、ヒト及びマウスのVEGF間で異なる11の残基の中で、残基88だけはFabと接触するが、本残基が関与する相互作用はmVEGFに対するYADS1及びYADS2の親和性の違いに現れる。YADS2複合体では、Gly88は部分的に溶媒に曝されており、YADS1複合体では接触面に完全に埋没している。マウスのVEGFは、位置88により大きなセリン残基を含む;YADS2複合体ではこの置換を確実に適応することができるが、YADS1モデルでは、埋没したGly88位置へのセリン側鎖の導入により、維持するように複合体に大きな再編成が起こる。
合成抗原結合部位でのチロシンの優位性に反して、埋没した表面積の重元素(非水素)含量の試験により、Fab−hVEGF接触面がhVEGFおよびFlt−1D2間の接触面と同様に疎水性であることが明らかになった。hVEGF側からみると、埋没した表面積の重元素組成物は全3つの場合において非常に類似である。それは、主には炭素から成り有意な割合の窒素および酸素を含む。Fabの埋没した表面積の中で、ライブラリにある鎖は、炭素、酸素及び水素から完全に成るので、窒素原子はほぼ完全に存在しない。にもかかわらず、両方のFabはhVEGFへの結合時に多数の酸素原子を埋没し、いずれの場合においても、埋没した表面積での炭素の割合はFlt−1D2の埋没した表面積での炭素の割合より少ない。したがって、合成CDR中のチロシンの優位性により、芳香族相互作用によって支配された非常に疎水性なFab−抗原接触面とはならない。これに反して、チロシン残基はhVEGF表面上の多種多様な残基と特異的に接触し、側鎖水酸基および芳香環の両方がこの相互作用に用いられる。
また、この仮定はチロシンの化学的性質とも一致している。前述のように、チロシン側鎖は非常に大きく、少数のねじれ角を伴って大きな空間を占め、それは水素結合、疎水的相互作用および正に荷電する基との誘引性の静電的相互作用を形成しうる(Zemlin, M.,ら., (2003) J. Mol. Biol. 334:733-749)。加えて、荷電してないチロシン側鎖により静電反発効果が回避され、そのミッドレンジの親水性によって親水性環境及び疎水性環境の両方に好適に適応する(Zemlin, (2003)、上掲;Ivanov, I.ら., (2002) in The Antibodies, eds. Zanetti, M. & Capra, J. (Taylor & Fancis, London, New York), pp.43-67; Mian, I.S.ら., (1991) J. Mol. Biol. 217:133-151)。
また、アラニン及びセリン残基が直接抗原とあまり接触しないが、それらによって大きなチロシン側鎖が好適に配置するために重要な空間と高次構造柔軟性が与えられたことを我々は明らかにした。したがって、これらの小さな残基は、チロシンと抗原との生産的な接触を容易にする際の補助的機能を果たしているであろう。また、セリンが天然の抗原結合部位で非常に豊富に存在する点と一致していないことに注意する(Mian, (1991)、上掲)。最後に、アスパラギン酸によって媒介される少数の抗原接触により、更にこれらの合成抗原結合部位の化学的多様性を最小化することができることが示唆される。
(a)ファージディスプレイFabライブラリYADS−A及びYADS−Bの構築
Fab重鎖及び遺伝子3微量コートタンパク質(P3C)のC末端ドメイン間に挿入したロイシンジッパードメインによって二量体化した二価のFab分子を表出するように設定した前述のファジミドを用いて、実施例6に記載のように2つのファージディスプレイライブラリ(YADS−A及びYADS−B)を構築した。以下に示す4D5位置のランダム化を除いて、以下のようにランダム化した:
ライブラリYADS−Bについて、13の異なる突然変異誘発反応を行った。その反応によって4つのアミノ酸チロシン、アラニン、アスパラギン酸及びセリン(YADS)をコードする縮重コドンが導入された。それぞれの反応で、オリゴヌクレオチドYADS−H1及びYADS−H2を用いてCDR−H1及びCDR−H2内に多様化を導入した。各反応について、以下のオリゴヌクレオチドの一つを用いて、CDR−H3に多様化を導入した:YADS−H3−3、YADS−H3−4、YADS−H3−5、YADS−H3−6、YADS−H3−7、YADS−H3−8、YADS−H3−9、YADS−H3−10、YADS−H3−11、YADS−H3−12、YADS−H3−13、YADS−H3−14又はYADS−H3−15。13の反応を蓄積した。
2つのライブラリについて、蓄積した突然変異誘発反応物を、大腸菌SS320内に電気穿孔法にて導入した(Sidhu ら., 上掲)。形質転換細胞をM13-KO7ヘルパーファージ(New England Biolabs, Beverly, MA)の存在下にて一晩培養して、前記のファジミドDNAを包含し、その細胞表面上にFabフラグメントを表出したファージ粒子を生成した。ライブラリYADS-A及びYADS-Bのサイズはともに7×109であった。
ライブラリYADS-A及びYADS-Bのファージについて結合選別操作を繰り返して、h-VEGFに結合するクローンを濃縮した。この結合選別は既に記載の方法(Sidhuら、上記)に従って行った。
捕獲標的(5μg/mL)にてNUNC96ウェルMaxisorpイムノプレートを4℃で一晩コートし、BSA(Sigma)で2時間ブロックした。既に記載したように(Sidhuら、上記)、ファージを一晩37℃で培養した後、PEG/NaClで沈殿させて濃縮し、0.5%BSA、0.05%Tween20(Sigma)に再懸濁した。上記のコートしたイムノプレートにファージ溶液(〜1012ファージ/mL)を加えた。2時間インキュベートしてファージを結合させた後、PBS、0.05%Tween20でプレートを10回洗浄した。0.1M HClにて結合したファージを10分間溶出し、1.0M トリス塩基で溶出物を中和した。溶出したファージを大腸菌XL1ブルーで増幅し、さらなる選別操作のために使用した。
ライブラリーを各標的タンパク質に対して4回選別操作を行った。個々の選別から得た個々のクローンをカルベニシリン及びM13−VCSを添加した500μLの2YT培養液を含む96ウェルフォーマットにて培養し、培養物上清をファージELISA(Sidhuら、上掲)に直接用いて、標的タンパク質でコートしたプレートには結合するがBSAでコートしたプレートには結合しないファージディスプレイFabを検出した。BSAコートプレート上のシグナルより標的コートプレート上で少なくとも20倍より大きなELISAシグナルを呈する場合にクローンを特異的結合体とした。
特異的結合体を配列決定し、ライブラリYADS−A及びYADS−Bそれぞれについて配列の異なるクローンを図37及び38に示した。図37の配列はヒトVEGF8−109で分類して得たものである。図38の配列はマウスVEGFで分類して得たものである。
(a)NNKコドンによってYADS2抗VEGF抗体の選択した位置をランダム化することによるファージディスプレイFabライブラリの構築
Fab重鎖及び遺伝子3微量コートタンパク質(P3C)のC末端ドメイン間に挿入したロイシンジッパードメインによって二量体化した二価のFab分子を表出するように設定した前述のファジミドを用いて、ファージディスプレイFabライブラリを構築した。このベクターはYADS2配列を含む。ヒト化抗体YADS2可変ドメインをIPTG誘引性Ptacプロモータのコントロール下で発現させた。
YADS2の重鎖CDR−3内の残基をランダム化してライブラリNNKを構築した。ランダム化する特定の残基は、重鎖の50、95、97、99、100及び100aである。
各々のランダム化した位置の野生型のコドンを、20すべての天然のアミノ酸をコードする縮重NNKコドン(等モル比のN=A/T/G/C、K=G/T)で置換した。
既に記載した方法による(Sidhu, S. S., Lowman, H. B., Cunningham, B. C. & Wells, J. A., Methods Enzymol. (2000), 328, 333-363)、Kunkelの方法 (Kunkel, T. A., Roberts, J. D. & Zakour, R. A., Methods Enzymol. (1987), 154, 367-382) を用いてライブラリを構築した。Fabディスプレイベクターの特異な「停止鋳型」バージョンを用いてNNKライブラリを作製した。我々は、重鎖の位置30、33、52、54、56、57、60、102、103、104、107、108に挿入されたTAA停止コドンを有するYADS2 fabコード遺伝子を持つ鋳型ファジミドを用いた。多様化されるべき位置に縮重NNKコドンを有する突然変異原性オリゴヌクレオチドを用いて、CDR多様性を導入すると同時に、停止コドンを修復した。NNK−H1(GCA GCT TCT GGC TTC GCT ATT TAT GAT TAT GAT ATA CAC TGG GTG CGT)(配列番号25)、NNK−H2(CTG GAA TGG GTT GCA NNK ATT GCT CCA TAT GCT GGT GCT ACT GCT TAT GCC GAT AGC GTC)(配列番号26)、及び、NNK−H3 (GTC TAT TAT TGT AGC CGC NNK TCT NNK GCT NNK NNK NNK GCT ATG GAC TAC TGG)(配列番号27)と称するオリゴヌクレオチドを用いてCDR−H3多様性を導入した。3つすべての重鎖CDRの変異原性オリゴヌクレオチドが単一の突然変異誘発反応で同時に取り込まれ、その変異原性オリゴヌクレオチドの同時取込みにより、各々の位置での設定した多様性の導入と同時に全てのTAA停止コドンの修復が起こる。これによって、ホモ二量体化したロイシンジッパーとP3Cに融合したFabライブラリをコードするオープンリーディングフレームが生成された。オリゴヌクレオチドNNK−H1はどの縮重コドンも含んでおらず、TAA停止コドンの修正と野生型YADS2配列の導入のために突然変異誘発反応が加えられていることに注意されたい。
突然変異誘発反応物を、大腸菌SS320内に電気穿孔法にて導入し(Sidhu ら., 上掲)、形質転換細胞をM13-KO7ヘルパーファージ(New England Biolabs, Beverly, MA)の存在下にて一晩培養して、前記のファジミドDNAを包含し、その細胞表面上にFabフラグメントを表出したファージ粒子を生成した。各ライブラリは5×109以上のの異なるメンバーを含有した。
ライブラリNNKのファージについて結合選別操作を繰り返して、ヒトVEGFに結合するクローンを濃縮した。この結合選別は既に記載の方法(Sidhuら、上記)に従って行った。
捕獲標的(5μg/mL)にてNUNC96ウェルMaxisorpイムノプレートを4℃で一晩コートし、Superblock TBS(トリス緩衝生理食塩水)(Pierce)で2時間ブロックした。既に記載したように(Sidhuら、上記)、ファージを一晩37℃で培養した後、PEG/NaClで沈殿させて濃縮し、Superblock TBS、0.05%Tween20(Sigma)に再懸濁した。上記のコートしたイムノプレートにファージ溶液(〜1012ファージ/mL)を加えた。2時間インキュベートしてファージを結合させた後、PBS、0.05%Tween20でプレートを10回洗浄した。0.1M HClにて結合したファージを10分間溶出し、1.0M トリス塩基で溶出物を中和した。溶出したファージを大腸菌XL1ブルーで増幅し、さらなる選別操作のために使用した。
ライブラリーをVEGFに対して5回選別操作を行った。個々の選別工程から得た個々のクローンをカルベニシリン及びM13−VCSを添加した500μLの2YT培養液を含む96ウェルフォーマットにて培養し、培養物上清をファージELISA(Sidhuら、上掲)に直接用いて、標的タンパク質でコートしたプレートには結合するがBSAでコートしたプレートには結合しないファージディスプレイFabを検出した。BSAコートプレート上のシグナルと比較して標的コートプレート上で少なくとも15倍より大きなELISAシグナルを呈する場合にクローンを特異的結合体とした。VEGF結合について3〜5回選別した後、個々のクローンをスクリーニングした。
特異的結合体あらわす個々のクローンをDNA配列分析の対象とし、ランダム化したCDR位置の配列を図40に示す。異なるYADS変異体の親和性を「2点競合的ファージELISA」を用いて測定した。最も良好な3つのクローンを可溶性Fabとして生成して、hVEGFに関する親和性について試験した。Chenら., J Mol Biol. (1999), 293(4):865-81に従ってBIAコアデータを得た。簡単に言うと、BIAcoreTM-3000表面プラズモン共鳴システム(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)を用いて測定した会合速度と解離速度の定数から結合親和性を算出した。バイオセンサーチップを、提供者(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)の指示書に従ってN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN-ヒドロキシスクシニミド(NHS)を用いてVEGFの共有結合を活性化した。hVEGF又はmVEGFのバッファを10mM 酢酸ナトリウム(pH4.8)に置き換え、およそ30mg/mlに希釈した。結合したタンパク質の反応単位(RU)がおよそ200−300になるように2μL/分の流速で一定量のVEGFを注入した。ブロック試薬として1Mのエタノールアミン溶液を注入した。動力学的な測定のために、2倍の段階希釈したFabを25℃、10μl/分の流速でPBS/Tweenバッファ(0.05%Tween20を含むリン酸緩衝生理食塩水)に注入した。表面プラスモン共鳴測定から得た平衡解離定数、Kd値をKoff/Konとして算出した。BIAcoreTMデータは以下に要約する:
(a)Tyr又はSerのみにランダム化したCDR残基を有するファージディスプレイFabライブラリの構築
Fab重鎖及び遺伝子3微量コートタンパク質(P3C)のC末端ドメイン間に挿入したロイシンジッパードメインによって二量体化した二価のFab分子を表出するファジミドベクターを用いて、ファージディスプレイFabライブラリを構築した。前述のように、このベクターはIPTG誘導性Ptacプロモータ制御下にヒト化抗体4D5可変ドメインを有する。ヒト化抗体4D5は、主に重鎖及び軽鎖中のヒトコンセンサス配列フレームワーク領域と、Her-2に特異的なマウスモノクローナル抗体のCDR領域を有する抗体である。抗Her-2抗体の作製方法及び可変ドメイン配列の同定は、米国特許第5821337号及び同第6054297号に示される。
2つのライブラリを構築した。ライブラリYS-Aは3つすべての重鎖CDRにランダム化した残基を有するように、一方ライブラリYS-Bは3つすべての重鎖CDRと軽鎖CDRにランダム化した残基を有するように構築した。ランダム化した特定の残基を以下に示す。
既に記載の方法(Sidhu, S. S., Lowman, H. B., Cunningham, B. C. & Wells, J. A., Methods Enzymol. (2000), 328, 333-363)とKunkel法(Kunkel, T. A., Roberts, J. D. & Zakour, R. A., Methods Enzymol. (1987), 154, 367-382)を用いてライブラリを構築した。Fabディスプレイベクターの異なる型である「停止鋳型」を用いて、ライブラリYS-A及びYS-Bの両方を作製した。重鎖の位置30、33、52、54、56、57、60、102、103、104、107、108にTAA停止コドンを挿入したpV0350-4と称するファジミド鋳型を用いた。軽鎖CDR3には停止コドンを導入しなかった。多様化させる位置を縮重TMTコドンで突然変異させたオリゴヌクレオチドを用いて、CDR多様化の導入と停止コドンの修復を同時に行った。両方のライブラリとも、オリゴヌクレオチドH1及びH2それぞれを用いてCDR-H1とCDR-H2に多様化を導入した。YS-Aは、等モル混合物のオリゴヌクレオチドにてCDR−H3を多様化した。YS−Bは、等モル混合物のオリゴヌクレオチドを用いてCDR-H3を多様化した。ライブラリYS-Bは、等モル混合物のオリゴヌクレオチドを用いてCDR-L3を多様化した。ランダム化するすべてのCDRの突然変異オリゴヌクレオチドを単一の突然変異反応に同時に入れて、すべての突然変異オリゴヌクレオチドの同時移入により各々の位置を所望のように多様化すると同時にすべてのTAA停止コドンを修復させ、ホモ二量体化したロイシンジッパーとP3Cに融合したFabライブラリメンバーをコードするオープンリーディングフレームを生成した。
突然変異誘発反応物を大腸菌SS320内に電気穿孔法にて導入し(Sidhu ら., 上掲)、形質転換細胞をM13-KO7ヘルパーファージ(New England Biolabs, Beverly, MA)の存在下にて一晩培養して、前記ファジミドDNAを包含し、その細胞表面上にFabフラグメントを表出したファージ粒子を生成した。各ライブラリは5×109の一致しないメンバーを含有する。
ライブラリYS-A又はYS-Bのファージについて結合選別操作を繰り返して、対象とする標的に結合するクローンを濃縮した。各ライブラリを用いて標的タンパク質、ヒトVEGF8−109及びマウスVEGFを別々に解析した。この結合選別は既に記載の方法(Sidhuら、上記)に従い行った。
捕獲標的(5μg/mL)にてNUNC96ウェルMaxisorpイムノプレートを4℃で一晩コートし、Superblock TBS(トリス緩衝生理食塩水)(Pierce)で2時間ブロックした。既に記載したように(Sidhuら、上記)、ファージを一晩37℃で培養した後、PEG/NaClで沈殿させて濃縮し、Superblock TBS、0.05%Tween20(Sigma)に再懸濁した。上記コートしたイムノプレートにファージ溶液(1013ファージ/mL)を加えた。2時間インキュベートしてファージを結合させた後、PBS、0.05%Tween20でプレートを10回洗浄した。0.1M HClにて結合したファージを10分間溶出し、1.0M トリス塩基で溶出物を中和した。溶出したファージを大腸菌XL1ブルーで増幅し、さらなる選別操作のために使用した。
ライブラリーを各標的タンパク質に対して5回選別操作を行い、各回、Superblock TBSにてコートした標的タンパク質又は空のウェルの何れかに結合するファージの力価を測定した。空のウェルに結合したファージの力価で割った標的コートウェルに結合したファージの力価を、標的タンパク質に特異的に結合するファージプールを定量化するために用いた濃縮率として定義した;大きな濃縮率は特異性が高い結合であることを表す。濃縮率は、第3、4又は5回目の選別の後に求めた。
特異的な結合体を表している個々のクローンについてDNA配列分析行い、ランダム化したCDR位置の配列を図41に示す。各々の標的タンパク質について、ランダム化した位置にTyr又はSerだけを含んだ特異的な結合体を選択することが可能であったことがわかる(しかしながら、おそらくオリゴヌクレオチド内の不純物のためにライブラリ構築中に生じたと思われる設定していない突然変異がいくつかみられる)。さらに、特異的な結合体の配列は、選択された標的タンパク質に特有のものであった。
ライブラリ構築及び分類。先に述べたように、M13バクテリオファージの表面上に二価のFab4D5を表出するように設定したファジミドを用いてライブラリを構築した。オリゴヌクレオチド偏向性突然変異誘発を用いてCDRの位置をTMT縮重コドンに置換した(同じ割合のM=A/C)。ランダム化のために選択した位置は以下に示す:
前述のように(Sidhu, S.S.,ら, (2000) Methods Enzymol. 328:333-363)、ライブラリからのファージは、96ウェルMaxisorpイムノプレート(NUNC)に固定した抗原を捕獲標的として用いて結合選別の工程を繰り返した。5回の選別工程の後、ファージを96ウェルフォーマットにて成長させた個々のクローンから産生させ、培養物上清をファージELISAに用いて、特異的結合クローンを検出した。特異的結合クローンは、同型の抗原に結合するが7つの他のタンパク質には検出可能な結合を示さないFab−ファージであることを確認した。
免疫沈降。また、我々は、内在性hVEGFの免疫沈降を行って、Fab−YS1の結果と、非常に特異的な、天然の抗hVEGFモノクローナル抗体(A4.6.1)のものと比較する(Kim, K.J.,ら, (1992) Growth Factors 7:53-64)。A673細胞を代謝的に標識し、記載されているように(Kim, K.J.,ら、上掲)、15μgの抗GFPポリクローナル抗体(Clontech)、Fab−YS1又はモノクローナル抗体A4.6.1を用いて、培養物から免疫沈降を行った。免疫複合体を沸騰して溶出し、還元条件下で、14%のアクリルアミドゲル上のSDS−PAGE電気泳動法によって分析した。ゲルを乾燥させて、ホスホイメージプレートに一晩曝した。両抗体は、おそらく変更mRNAスプライシングにより生成したhVEGF変異体を表す同一の一群のバンドを免疫沈降した(データは示さない)。合わせて、Fab−YS1が天然抗体と同等の高親和性および特異性でhVEGFと結合することも示される。
G6−23は新生仔マウス成長および生存を阻害する。出生第1日目の生まれたばかりのマウス(C57/BL6)に、腹膜内投与(i.p.)によりG6−23IgG(50mg/kg)又はFlt−1(1−3)Fc(50mg/kg)、または好適対照、gp120−Fc、PBSを投与する群又は投与しない群を作った。体重を毎日測定し、マウスの生存率を計算した。図10に示すように、G6−23は、mVEGFアンタゴニストとして公知のmFlt−1(1−3)Fcと同じように体重を減少させた。さらに、マウス生残率も2群間で同じであった。G6−23の結果は特に、mVEGFが生まれたばかりのマウスの成長および生存に必要であるのに対して、mVEGFだけでなく、胎盤成長因子(PlGF)およびVEGF−Bをブロックすることが知られているので、Flt−1(1−3)Fcの効果の特異性は低いことが有意に示された。
G6−23はヌードマウスの異種移植片腫瘍の成長を効果的に阻害する。ヒト大腸−直腸癌細胞株である2つのKM12およびSW480は、まず細胞培養で大きくし、各々の細胞株由来の約106の細胞を宿主ヌードマウスに注入した。腫瘍がおよそ100mm3のサイズに達したとき(注射後1週)、G6−23又は対照(10mg/kg)を、毎週2回注入した(各群に6匹のヌードマウスを用いた)。腫瘍サイズは抗体投与後13日目まで測定した。図11に示すように、G6−23は、KM12(左のグラフ)およびSW480(右側のグラフ)細胞株の腫瘍容量を有意に効果的に減少させた。
また、マウス(Lewis)肺上皮癌(LL2)細胞をヌードマウスモデルに用いて、G6−23の抑制効果を試験した。約106個のLL2細胞を含むマトリゲル製剤を5週齢のベージュヌードマウスの脇腹に皮下投与した。そして、6匹のマウスの1群に10mg/kgのG6−23を週2回、19日間腹腔内投与した。また、他の対照剤(すなわちmFlt(1−3)−IgG、rag−10)を、6匹マウスの群に処置した。図13に示すように、G6−23は、mVEGF並びに他の血管形成因子mPlGFやmVEGF−Bをブロックする際に多分化能を示すことが知られているmFlt(1−3)−IgGと同等の薬理学的効果で腫瘍成長率を有意に減少させた。また、生理活性G6−23の血清レベルも測定した。そのレベル(62−121μg/ml)は抗VEGF抗体を治療学的に中和するための予想される範囲内で良好であることが示された。
G6、G6−31、Y0317およびアバスチンTM抗体を投与した場合(p<0.5)(図33A−E)、腫瘍成長の有意な抑制があったことが示された。抗VEGF抗体処置マウスから切除した組織は、対照マウスから切除した腫瘍と比較して、サイズが小さく、血管新生が少なかった。上記のように、アバスチンTM抗体およびY0317抗体と異なり、G6およびG6−23抗体は、マウスモデルにおけるヒト結腸直腸腫瘍移植片で上方制御されうるマウス間質VEGFを含むヒトVEGFおよびマウスVEGFに結合することができる。類似のエピトープに結合するG6およびG6−31抗体の活性を直接比較すると、ほとんどのデータ採取点で、G6−31抗体であるVEGF−Aにより高い親和性を有する抗体が、腫瘍成長を阻害する性質を亢進したことが示された。
Claims (18)
- モノクローナル抗体又はそのFab断片を含む、ヒト又はマウスの血管透過性を抑制するための薬剤であって、
該モノクローナル抗体又はそのFab断片は、重鎖可変ドメインとして以下のアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISDYWIHWVRQAPGKGLEWVAGITPAGGYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARFVFFLPYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH(配列番号31)
を含み、
軽鎖可変ドメインとして以下のアミノ酸配列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号28);
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGAGSPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (配列番号33);
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQGYANPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (配列番号30);
又は
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGNPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号32)
の一つを含んでなる、薬剤。 - モノクローナル抗体又はそのFab断片を含む、ヒト又はマウスの血管透過性を抑制するための薬剤であって、
該モノクローナル抗体又はそのFab断片は、
軽鎖可変ドメインとして以下のアミノ酸配列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCKQGFANPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (配列番号34)
を含み、
重鎖可変ドメインとして以下のアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISDYWIHWVRQAPGKGLEWVAGVTPAGGYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARFVFFLPYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (配列番号35)
又は
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISDYWIHWVRQAPGKGLEWVAGVTPAGGYTAYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARFVFFLPYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH (配列番号36)
を含む、薬剤。 - モノクローナル抗体又はそのFab断片を含む、ヒト又はマウスの血管透過性を抑制するための薬剤であって、
該モノクローナル抗体又はそのFab断片は、
重鎖可変ドメインとして以下のアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTINASWIHWVRQAPGKGLEWVGAIYPYSGYTNYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARWGHSTSPWAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH(配列番号38)
を含み、
軽鎖可変ドメインとして以下のアミノ酸配列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号37)
又は
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQVIRRSLAWYQQKPGKAPKLLIYAASNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSNTSPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号39)
を含む、薬剤。 - モノクローナル抗体又はそのFab断片を含む、ヒト又はマウスの血管透過性を抑制するための薬剤であって、
該モノクローナル抗体又はそのFab断片は、
重鎖可変ドメインとして以下のアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSINGSWIFWVRQAPGKGLEWVGAIWPFGGYTHYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARWGHSTSPWAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH(配列番号41)
を含み、
さらに軽鎖可変ドメインとして以下のアミノ酸配列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQVIRRSLAWYQQKPGKAPKLLIYAASNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSNTSPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号40)
を含む、薬剤。 - モノクローナル抗体又はそのFab断片を含む、ヒト又はマウスの血管透過性を抑制するための薬剤であって、
該モノクローナル抗体又はそのFab断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含んでなり、該重鎖可変ドメインがCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含み、
(a)CDR−H1が近接するアミノ酸配列DYWIH(配列番号261)を含み、
(b)CDR−H2が近接するアミノ酸配列GITPAGGYTYYADSVKG(配列番号474)を含み、
(c)CDR−H3が近接するアミノ酸配列FVFFLPYAMDY(配列番号475)を含み、
該軽鎖可変ドメインがCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含み、
(d)CDR−L1が近接するアミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号48)を含み、
(e)CDR−L2が近接するアミノ酸配列SASFLYS(配列番号49)を含み、
(f)CDR−L3が近接するアミノ酸配列QQSYTTPPT(配列番号363)を含む、薬剤。 - モノクローナル抗体又はそのFab断片を含む、ヒト又はマウスの血管透過性を抑制するための薬剤であって、
該モノクローナル抗体又はそのFab断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含んでなり、該重鎖可変ドメインがCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含み、
(a)CDR−H1が近接するアミノ酸配列DYWIH(配列番号261)を含み、
(b)CDR−H2が近接するアミノ酸配列GITPAGGYTYYADSVKG(配列番号474)を含み、
(c)CDR−H3が近接するアミノ酸配列FVFFLPYAMDY(配列番号475)を含み、
該軽鎖可変ドメインがCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含み、
(d)CDR−L1が近接するアミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号48)を含み、
(e)CDR−L2が近接するアミノ酸配列SASFLYS(配列番号49)を含み、
(f)CDR−L3が近接するアミノ酸配列KQGYANPWT(配列番号143)を含む、薬剤。 - モノクローナル抗体又はそのFab断片を含む、ヒト又はマウスの血管透過性を抑制するための薬剤であって、
該モノクローナル抗体又はそのFab断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含んでなり、該重鎖可変ドメインがCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含み、
(a)CDR−H1が近接するアミノ酸配列DYWIH(配列番号261)を含み、
(b)CDR−H2が近接するアミノ酸配列GITPAGGYTYYADSVKG(配列番号474)を含み、
(c)CDR−H3が近接するアミノ酸配列FVFFLPYAMDY(配列番号475)を含み、
該軽鎖可変ドメインがCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含み、
(d)CDR−L1が近接するアミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号48)を含み、
(e)CDR−L2が近接するアミノ酸配列SASFLYS(配列番号49)を含み、
(f)CDR−L3が近接するアミノ酸配列QQGYGNPFT(配列番号52)を含む、薬剤。 - モノクローナル抗体又はそのFab断片を含む、ヒト又はマウスの血管透過性を抑制するための薬剤であって、
該モノクローナル抗体又はそのFab断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含んでなり、該重鎖可変ドメインがCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含み、
(a)CDR−H1が近接するアミノ酸配列DYWIH(配列番号261)を含み、
(b)CDR−H2が近接するアミノ酸配列GITPAGGYTYYADSVKG(配列番号474)を含み、
(c)CDR−H3が近接するアミノ酸配列FVFFLPYAMDY(配列番号475)を含み、
該軽鎖可変ドメインがCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含み、
(d)CDR−L1が近接するアミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号48)を含み、
(e)CDR−L2が近接するアミノ酸配列SASFLYS(配列番号49)を含み、
(f)CDR−L3が近接するアミノ酸配列QQGAGSPLT(配列番号68)を含む、薬剤。 - モノクローナル抗体又はそのFab断片を含む、ヒト又はマウスの血管透過性を抑制するための薬剤であって、
該モノクローナル抗体又はそのFab断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含んでなり、該重鎖可変ドメインがCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含み、
(a)CDR−H1が近接するアミノ酸配列ASWIH(配列番号936)を含み、
(b)CDR−H2が近接するアミノ酸配列AIYPYSGYTNYADSVKG(配列番号941)を含み、
(c)CDR−H3が近接するアミノ酸配列WGHSTSPW(配列番号931)を含み、
該軽鎖可変ドメインがCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含み、
(d)CDR−L1が近接するアミノ酸配列RASQDVSTAVA(配列番号85)を含み、
(e)CDR−L2が近接するアミノ酸配列SASFLYS(配列番号86)を含み、
(f)CDR−L3が近接するアミノ酸配列QQSYTTPPT(配列番号87)を含む、薬剤。 - モノクローナル抗体又はそのFab断片を含む、ヒト又はマウスの血管透過性を抑制するための薬剤であって、
該モノクローナル抗体又はそのFab断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含んでなり、該重鎖可変ドメインがCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含み、
(a)CDR−H1が近接するアミノ酸配列GSWIF(配列番号938)を含み、
(b)CDR−H2が近接するアミノ酸配列GAIWPFGGYTH(配列番号939)を含み、
(c)CDR−H3が近接するアミノ酸配列WGHSTSPW(配列番号931)を含み、
該軽鎖可変ドメインがCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含み、
(d)CDR−L1が近接するアミノ酸配列RASQVIRRSLA(配列番号117)を含み、
(e)CDR−L2が近接するアミノ酸配列AASNLAS(配列番号118)を含み、
(f)CDR−L3が近接するアミノ酸配列QQSNTSPLT(配列番号119)を含む、薬剤。 - モノクローナル抗体又はそのFab断片を含む、ヒト又はマウスの血管透過性を抑制するための薬剤であって、
該モノクローナル抗体又はそのFab断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含んでなり、該重鎖可変ドメインがCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含み、
(a)CDR−H1が近接するアミノ酸配列ASWIH(配列番号936)を含み、
(b)CDR−H2が近接するアミノ酸配列AIYPYSGYTNYADSVKG(配列番号941)を含み、
(c)CDR−H3が近接するアミノ酸配列WGHSTSPW(配列番号931)を含み、
該軽鎖可変ドメインがCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含み、
(d)CDR−L1が近接するアミノ酸配列RASQVIRRSLA(配列番号117)を含み、
(e)CDR−L2が近接するアミノ酸配列AASNLAS(配列番号118)を含み、
(f)CDR−L3が近接するアミノ酸配列QQSNTSPLT(配列番号119)を含む、薬剤。 - 前記ヒト又はマウスは癌、または眼の血管新生に起因する疾患を患っている、請求項1から11の何れか一項に記載の薬剤。
- 癌が、乳癌、大腸癌、非小細胞性肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、神経膠芽腫および多発性骨髄腫からなる群から選択したものである、請求項12に記載の薬剤。
- 眼の血管新生に起因する疾患が、糖尿病性盲目、網膜症、原発性糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症又はルベオーシスである、請求項12に記載の薬剤。
- 第二治療薬と同時に又は連続して投与される、請求項1から14のいずれか一項に記載の薬剤。
- 第二治療薬が、抗血管形成剤、抗腫瘍性組成物、化学療法剤及び細胞障害性剤からなる群から選択した作用剤である、請求項15に記載の薬剤。
- 第二治療薬としての抗血管形成剤が、抗体A4.6.1と同じVEGFエピトープに結合することができる抗hVEGF抗体である、請求項16に記載の薬剤。
- 抗体が二重特異性抗体である、請求項1から17の何れか一項に記載の薬剤。
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AU2007333735A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Genentech, Inc. | VEGF-specific antagonists for adjuvant and neoadjuvant therapy and the treatment of early stage tumors |
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US20090011060A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Peter Koepke | Campsiandra angustifolia extract and methods of extracting and using such extract |
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DK2307454T3 (en) * | 2008-06-25 | 2017-04-24 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Stable and soluble antibodies that inhibit VEGF |
US20110177070A1 (en) * | 2008-07-02 | 2011-07-21 | Emergent Product Development Seatlle, LLC | TGF-Beta Antagonist Multi-Target Binding Proteins |
JP5674654B2 (ja) | 2008-07-08 | 2015-02-25 | アッヴィ・インコーポレイテッド | プロスタグランジンe2二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 |
US20100029491A1 (en) * | 2008-07-11 | 2010-02-04 | Maike Schmidt | Methods and compositions for diagnostic use for tumor treatment |
MX2011002082A (es) * | 2008-08-29 | 2011-06-20 | Genentech Inc | Diagnostico y tratamientos para los tumores independientes del vegf. |
US8268314B2 (en) * | 2008-10-08 | 2012-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies |
EP2352521B1 (en) | 2008-10-14 | 2020-09-16 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants and uses thereof |
WO2010056893A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Imclone Llc | Humanization and affinity-optimization of antibodies |
CA2744158A1 (en) | 2008-11-22 | 2010-05-27 | Genentech, Inc. | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of breast cancer |
MX2011006875A (es) | 2008-12-23 | 2011-07-20 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para uso en diagnostico de pacientes con cancer. |
JP6051048B2 (ja) | 2009-03-25 | 2016-12-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 新規な抗α5β1抗体及びその使用 |
KR101431318B1 (ko) * | 2009-04-02 | 2014-08-20 | 로슈 글리카트 아게 | 전장 항체 및 단일쇄 fab 단편을 포함하는 다중특이성 항체 |
PT2417156E (pt) | 2009-04-07 | 2015-04-29 | Roche Glycart Ag | Anticorpos trivalentes, biespecíficos |
WO2010123891A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Genentech, Inc. | Adjuvant cancer therapy |
EP3009454A3 (en) | 2009-04-20 | 2016-10-19 | Oxford Bio Therapeutics Limited | Antibodies specific to cadherin-17 |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
MX2012000620A (es) | 2009-07-13 | 2012-01-27 | Genentech Inc | Metodos diagnostico y composiciones para tratamiento de cancer. |
TW201106972A (en) | 2009-07-27 | 2011-03-01 | Genentech Inc | Combination treatments |
RU2567803C2 (ru) * | 2009-07-31 | 2015-11-10 | Дженентек, Инк. | ИНГИБИРОВАНИЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ОПУХОЛИ ПРИ ПОМОЩИ АНТАГОНИСТОВ Bv8 ИЛИ G-CSF |
CA2770825A1 (en) | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Crystal Bioscience Inc. | Transgenic animal for production of antibodies having minimal cdrs |
KR20120059553A (ko) | 2009-08-14 | 2012-06-08 | 제넨테크, 인크. | Vegf 길항제에 대한 환자 반응을 모니터링하기 위한 생물학적 마커 |
CN102573909A (zh) | 2009-08-15 | 2012-07-11 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗血管发生疗法用于治疗先前治疗过的乳腺癌 |
NZ598929A (en) | 2009-09-01 | 2014-05-30 | Abbvie Inc | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
AU2010292060A1 (en) | 2009-09-11 | 2012-04-12 | Genentech, Inc. | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer agent |
CN104945509A (zh) | 2009-09-16 | 2015-09-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含卷曲螺旋和/或系链的蛋白质复合体及其用途 |
CN102612566B (zh) | 2009-09-17 | 2016-02-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于癌症患者中诊断学用途的方法和组合物 |
CA2775765A1 (en) * | 2009-10-05 | 2011-04-14 | Opsonic Therapeutics Inc. | High affinity adaptor molecules for redirecting antibody specifity |
AU2010306677B2 (en) | 2009-10-15 | 2013-05-23 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
TR201818814T4 (tr) | 2009-10-16 | 2019-01-21 | Oncomed Pharm Inc | Dll4 antagonist antikorlarının ve anti-hipertansif ajanların terapötik kombinasyonu ve kullanımı. |
MX2012004306A (es) * | 2009-10-21 | 2012-04-30 | Genentech Inc | Polimorfismos geneticos en degeneracion macular relacionada con la edad. |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
CA2781682A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods |
ES2565208T3 (es) | 2009-12-11 | 2016-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-VEGF-C y métodos de uso de los mismos |
US8765432B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-07-01 | Oligasis, Llc | Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates |
PL2515941T3 (pl) | 2009-12-21 | 2020-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Preparat farmaceutyczny zawierający bewacyzumab |
CN103068849B (zh) | 2009-12-23 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗Bv8抗体及其用途 |
US20110171231A1 (en) * | 2010-01-12 | 2011-07-14 | Carlos Bais | ANTI-PlGF ANTIBODIES AND METHODS USING SAME |
AU2011221229B2 (en) | 2010-02-23 | 2015-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of ovarian cancer |
CN102167740B (zh) * | 2010-02-25 | 2014-06-04 | 上海百迈博制药有限公司 | 一种全人源抗vegf单克隆抗体、其制备方法及用途 |
TWI426920B (zh) * | 2010-03-26 | 2014-02-21 | Hoffmann La Roche | 雙專一性、雙價抗-vegf/抗-ang-2抗體 |
TW201138821A (en) | 2010-03-26 | 2011-11-16 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies |
JP6002660B2 (ja) | 2010-04-15 | 2016-10-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗ユビキチン抗体及び使用方法 |
WO2011153224A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
WO2011153243A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer |
AU2011267869A1 (en) * | 2010-06-14 | 2013-01-10 | Vaccinex, Inc. | Anti-VEGF antibodies and uses thereof |
WO2012010549A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy |
JP2013537522A (ja) | 2010-07-19 | 2013-10-03 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗癌治療への応答可能性の増大した患者を同定する方法 |
JP2013538191A (ja) | 2010-07-23 | 2013-10-10 | トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ | 病的血管新生および腫瘍細胞侵襲性の阻害のための治療法としてならびに分子イメージングおよび標的化送達のための抗DEsupR阻害剤 |
WO2012018790A2 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
AR082693A1 (es) | 2010-08-17 | 2012-12-26 | Roche Glycart Ag | Terapia de combinacion de un anticuerpo anti-cd20 afucosilado con un anticuerpo anti-vegf |
CA2807278A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment |
MX2013002270A (es) | 2010-08-26 | 2013-05-14 | Abbvie Inc | Inmonoglubinas de dominio variable doble y usos de las mismas. |
RU2013114360A (ru) | 2010-08-31 | 2014-10-10 | Дженентек, Инк. | Биомаркеры и способы лечения |
US8551479B2 (en) | 2010-09-10 | 2013-10-08 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating melanoma |
NZ610091A (en) * | 2010-10-20 | 2015-02-27 | Oxford Biotherapeutics Ltd | Antibodies |
AR083819A1 (es) * | 2010-11-10 | 2013-03-27 | Genentech Inc | UN ANTICUERPO QUE SE UNE A BACE1 (ENZIMA 1 DE DISOCIACION DE PROTEINA PRECURSORA DEL AMILOIDE DE SITIO b), METODOS Y COMPOSICIONES PARA INMUNOTERAPIA PARA ENFERMEDAD NEURAL |
WO2012068030A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Treatment of cancer with elevated dosages of soluble fgfr1 fusion proteins |
SG190362A1 (en) * | 2010-11-24 | 2013-06-28 | Glaxo Group Ltd | Multispecific antigen binding proteins targeting hgf |
WO2012085111A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
CU23895B1 (es) | 2010-12-28 | 2013-05-31 | Biorec Sa | Anticuerpos recombinantes contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf) obtenidos mediante mutagénesis de regiones variables |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
EP3252076B1 (en) | 2011-01-14 | 2019-09-04 | The Regents Of The University Of California | Diagnostic use of antibodies against ror-1 protein |
AU2012212047A1 (en) * | 2011-02-03 | 2013-08-22 | Xoma Technology Ltd. | Methods and materials for enhancing functional protein expression in bacteria |
AR085404A1 (es) | 2011-02-28 | 2013-09-25 | Hoffmann La Roche | Proteinas de union a antigeno |
WO2012116927A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monovalent antigen binding proteins |
CA2828289C (en) | 2011-03-29 | 2020-07-21 | Roche Glycart Ag | Antibody fc variants |
FI2694072T4 (fi) | 2011-04-01 | 2024-09-30 | Genentech Inc | Akt-inhibiittoriyhdisteen ja abirateronin yhdistelmä käytettäväksi terapeuttisissa hoidoissa |
CN108341863A (zh) | 2011-04-20 | 2018-07-31 | 阿塞勒隆制药公司 | 内皮糖蛋白多肽及其用途 |
WO2012151317A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Genentech, Inc. | Vascular disruption agents and uses thereof |
US20130004484A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Genentech, Inc. | Anti-c-met antibody formulations |
US20130022551A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-24 | Trustees Of Boston University | DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS |
WO2013019491A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Denovo Sciences | Cell capture system and method of use |
US10466160B2 (en) | 2011-08-01 | 2019-11-05 | Celsee Diagnostics, Inc. | System and method for retrieving and analyzing particles |
CN104011078B (zh) | 2011-08-05 | 2016-11-09 | 健泰科生物技术公司 | 抗聚泛素抗体及使用方法 |
RU2014109985A (ru) | 2011-08-17 | 2015-09-27 | Дженентек, Инк. | Ингибирование ангиогенеза в рефрактерных опухолях |
SG11201400724SA (en) | 2011-09-19 | 2014-04-28 | Genentech Inc | Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists |
RS58201B1 (sr) | 2011-09-23 | 2019-03-29 | Oncomed Pharm Inc | Vegf/dll4 vezujući agensi i njihova upotreba |
TW201326193A (zh) | 2011-11-21 | 2013-07-01 | Genentech Inc | 抗-c-met抗體之純化 |
WO2013082511A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Genentech, Inc. | Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists |
WO2013083499A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of breast cancer |
EP2793941A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies |
WO2013102042A2 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17 |
NZ627443A (en) | 2012-01-13 | 2016-10-28 | Genentech Inc | Biological markers for identifying patients for treatment with vegf antagonists |
RU2644341C2 (ru) | 2012-02-10 | 2018-02-08 | Дженентек, Инк. | Одноцепочечные антитела и другие гетеромультимеры |
RS58964B1 (sr) | 2012-03-13 | 2019-08-30 | Hoffmann La Roche | Kombinovana terapija za lečenje karcinoma jajnika |
RU2666627C2 (ru) | 2012-03-30 | 2018-09-11 | Дженентек, Инк. | Способы диагностики и композиции для лечения рака |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
TW201823460A (zh) * | 2012-05-29 | 2018-07-01 | 美商再生元醫藥公司 | 生產細胞株增強子 |
RU2689760C2 (ru) | 2012-05-31 | 2019-05-30 | Дженентек, Инк. | Способы лечения рака с применением антагонистов аксиального связывания pd-1 и vegf антагонистов |
KR101689946B1 (ko) | 2012-06-08 | 2016-12-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 치료를 위한 포스포이노시타이드 3 키나제 억제제 화합물 및 화학치료제의 돌연변이체 선택성 및 조합물 |
US20150175974A1 (en) * | 2012-06-11 | 2015-06-25 | Syngenta Participations Ag | Producing solids and related mother liquors |
KR20150024342A (ko) | 2012-06-26 | 2015-03-06 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 유방암을 치료하기 위한 베바시주맙 조합 요법에 대한 혈장 바이오마커 |
ES2597228T3 (es) | 2012-06-27 | 2017-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procedimiento para la selección y la producción de entidades de objetivación, como dianas, altamente selectivas y multiespecíficas, personalizadas, las cuales contienen por lo menos dos entidades de unión diferentes, y utilización de éstas |
MX2014014804A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-12 | Hoffmann La Roche | Metodo para la elaboracion de conjugados de la region fc de anticuerpos que comprenden por lo menos una entidad de union que se une especificamente a un objetivo y usos del mismo. |
JP6154900B2 (ja) | 2012-07-13 | 2017-06-28 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | 二重特異性抗vegf/抗ang−2抗体及び眼血管疾患の処置におけるそれらの使用 |
CA2928851A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Alethia Biotherapeutics Inc. | Anti-siglec-15 antibodies |
KR20190088571A (ko) | 2012-08-07 | 2019-07-26 | 제넨테크, 인크. | 교모세포종의 치료를 위한 조합 요법 |
KR20200143502A (ko) | 2012-08-13 | 2020-12-23 | 제넨테크, 인크. | 항-jagged 항체 및 사용 방법 |
US12024568B2 (en) | 2012-09-13 | 2024-07-02 | Cornell University | Treatment of brain cancers using central nervous system mediated gene transfer of monoclonal antibodies |
EP2914961A4 (en) | 2012-10-31 | 2016-04-20 | Oncomed Pharm Inc | METHODS AND MONITORING A TREATMENT BY AN ANTAGONIST OF DLL4 |
TWI601745B (zh) | 2012-11-01 | 2017-10-11 | 艾伯維有限公司 | 抗-vegf/dll4雙重可變區域免疫球蛋白及其用途 |
US20140154255A1 (en) * | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
RS60026B1 (sr) | 2013-02-18 | 2020-04-30 | Vegenics Pty Ltd | Molekuli koji vezuju ligande i njihove upotrebe |
WO2014128235A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer and preventing drug resistance |
CN105246511A (zh) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防癌症药物抗性的方法 |
RU2694055C2 (ru) | 2013-03-13 | 2019-07-09 | Дженентек, Инк. | Составы антител |
JP2016516046A (ja) | 2013-03-14 | 2016-06-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法 |
US9062108B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-06-23 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against IL-1 and/or IL-17 |
BR112015023203A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer. |
RU2015147696A (ru) | 2013-04-09 | 2017-05-12 | Бостон Байомедикал, Инк. | Способы лечения злокачественной опухоли |
SG10201703977UA (en) | 2013-05-23 | 2017-06-29 | Five Prime Therapeutics Inc | Methods of treating cancer |
US10391490B2 (en) | 2013-05-31 | 2019-08-27 | Celsee Diagnostics, Inc. | System and method for isolating and analyzing cells |
KR101541478B1 (ko) | 2013-05-31 | 2015-08-05 | 동아쏘시오홀딩스 주식회사 | 항-vegf 항체 및 이를 포함하는 암 또는 신생혈관형성관련 질환의 예방, 진단 또는 치료용 약학 조성물 |
MX2016001854A (es) | 2013-08-12 | 2016-09-06 | Genentech Inc | Composiciones y metodo para tratar condiciones asociadas con el complemento. |
US10617755B2 (en) | 2013-08-30 | 2020-04-14 | Genentech, Inc. | Combination therapy for the treatment of glioblastoma |
US10456470B2 (en) | 2013-08-30 | 2019-10-29 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma |
DK3041513T3 (da) | 2013-09-08 | 2020-10-26 | Kodiak Sciences Inc | Zwitterioniske faktor viii-polymerkonjugater |
JP6422956B2 (ja) | 2013-10-11 | 2018-11-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 多重特異性ドメイン交換共通可変軽鎖抗体 |
US20150202260A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-07-23 | Acceleron Pharma, Inc. | Endoglin peptides to treat fibrotic diseases |
US10294295B2 (en) | 2013-11-27 | 2019-05-21 | Inis Biotech Llc | Methods for modulating angiogenesis of cancers refractory to anti-VEGF treatment |
EP3080611B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-11-14 | The General Hospital Corporation | Soluble high molecular weight (hmw) tau species and applications thereof |
US20160130336A1 (en) * | 2013-12-31 | 2016-05-12 | Development Center For Biotechnology | Anti-vegf antibodies and use thereof |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
TWI558399B (zh) | 2014-02-26 | 2016-11-21 | 美國禮來大藥廠 | 癌症之組合療法 |
TW201622744A (zh) | 2014-03-04 | 2016-07-01 | 美國禮來大藥廠 | 癌症之組合療法 |
TWI697500B (zh) | 2014-03-14 | 2020-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 針對lag-3之抗體分子及其用途 |
MA39776A (fr) | 2014-03-24 | 2017-02-01 | Hoffmann La Roche | Traitement du cancer avec des antagonistes de c-met et corrélation de ces derniers avec l'expression de hgf |
AU2015241038A1 (en) | 2014-03-31 | 2016-10-13 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and OX40 binding agonists |
US9388239B2 (en) | 2014-05-01 | 2016-07-12 | Consejo Nacional De Investigation Cientifica | Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B |
KR20160147855A (ko) | 2014-05-01 | 2016-12-23 | 제넨테크, 인크. | 항-인자 d 항체 변이체 및 이의 용도 |
JP2017517552A (ja) | 2014-06-13 | 2017-06-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗癌剤耐性の治療及び防止方法 |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
WO2016011052A1 (en) | 2014-07-14 | 2016-01-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma |
AU2015314756A1 (en) | 2014-09-13 | 2017-03-16 | Novartis Ag | Combination therapies of alk inhibitors |
JP7072384B2 (ja) | 2014-09-15 | 2022-05-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗体製剤 |
JP2017535528A (ja) | 2014-10-03 | 2017-11-30 | ノバルティス アーゲー | 組み合わせ治療 |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
US9988452B2 (en) | 2014-10-14 | 2018-06-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof |
CN107208076A (zh) | 2014-10-17 | 2017-09-26 | 科达制药 | 丁酰胆碱酯酶两性离子聚合物缀合物 |
WO2016070051A2 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treatment of disease |
TWI705976B (zh) | 2014-11-10 | 2020-10-01 | 美商建南德克公司 | 抗介白素-33抗體及其用途 |
WO2016081640A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Genentech, Inc. | Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use |
US10882920B2 (en) | 2014-11-19 | 2021-01-05 | Genentech, Inc. | Antibodies against BACE1 and use thereof for neural disease immunotherapy |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
US10093733B2 (en) | 2014-12-11 | 2018-10-09 | Abbvie Inc. | LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins |
US20170340733A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-11-30 | Novartis Ag | Combination therapies |
WO2016106340A2 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
CA3022547A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Syntimmune, Inc. | Humanized affinity matured anti-fcrn antibodies |
KR20180015195A (ko) | 2015-06-03 | 2018-02-12 | 보스톤 바이오메디칼, 인크. | 암의 치료에 사용하기 위한 암 줄기능 저해제 및 면역치료제를 포함하는 조성물 |
TW201711702A (zh) | 2015-06-04 | 2017-04-01 | 應克隆公司 | 使用針對纖維母細胞生長因子受體3(fgfr3)之化合物的療法 |
KR20180025888A (ko) | 2015-06-08 | 2018-03-09 | 제넨테크, 인크. | 항-ox40 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
TW201716439A (zh) | 2015-07-20 | 2017-05-16 | 美國禮來大藥廠 | Her3抗體 |
EP3964528A1 (en) | 2015-07-29 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
EP3878465A1 (en) | 2015-07-29 | 2021-09-15 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
EP4378957A3 (en) | 2015-07-29 | 2024-08-07 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
PE20181363A1 (es) * | 2015-09-23 | 2018-08-27 | Genentech Inc | Variantes optimizadas de anticuerpos anti-vegf |
AU2016326609B2 (en) | 2015-09-23 | 2023-03-09 | Mereo Biopharma 5, Inc. | Methods and compositions for treatment of cancer |
IL295097A (en) | 2015-10-30 | 2022-09-01 | Genentech Inc | Anti-htra1 antibodies and methods of using them |
KR20180069906A (ko) | 2015-10-30 | 2018-06-25 | 제넨테크, 인크. | 항-인자 d 항체 제제 |
WO2017075252A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Genentech, Inc. | Anti-factor d antibody variant conjugates and uses thereof |
TW201730211A (zh) | 2015-10-30 | 2017-09-01 | 建南德克公司 | 抗因子d抗體及結合物 |
CA3004138A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding pd-1 and tim-3 and their uses |
JP2019503349A (ja) | 2015-12-17 | 2019-02-07 | ノバルティス アーゲー | Pd−1に対する抗体分子およびその使用 |
WO2017117464A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Kodiak Sciences Inc. | Antibodies and conjugates thereof |
CN108699141B (zh) | 2016-01-06 | 2022-06-17 | 定制药品研究株式会社 | 高亲和性抗vegf抗体 |
KR102293753B1 (ko) | 2016-01-06 | 2021-08-24 | 오더-메이드 메디컬 리서치 인코포레이티드 | Vegf 와 nrp1 의 결합을 저해하는 항체 |
US10894823B2 (en) | 2016-03-24 | 2021-01-19 | Gensun Biopharma Inc. | Trispecific inhibitors for cancer treatment |
CN109069632A (zh) | 2016-04-15 | 2018-12-21 | 伊莱利利公司 | 用于治疗结直肠癌的雷莫芦单抗和merestinib的组合 |
CN108883182A (zh) | 2016-04-15 | 2018-11-23 | 伊莱利利公司 | 用于治疗套细胞淋巴瘤的雷莫芦单抗和abemaciclib的组合治疗 |
KR20190003957A (ko) | 2016-04-15 | 2019-01-10 | 제넨테크, 인크. | 암 모니터링 및 치료 방법 |
WO2017181111A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
ES2864211T3 (es) | 2016-04-25 | 2021-10-13 | Syntimmune Inc | Anticuerpos anti-FcRn humanizados con maduración de la afinidad |
WO2017210119A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Imclone Llc | Combination of ramucirumab and pembrolizumab for the treatment of certain cancers |
EP3481946A1 (en) | 2016-07-07 | 2019-05-15 | The European Molecular Biology Laboratory | Viral polypeptide fragments that bind cellular pol ii c-terminal domain (ctd) and their uses |
JP7050702B2 (ja) | 2016-07-08 | 2022-04-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Nrf2及びその遺伝子の下流標的遺伝子の発現状態及び変異状態によるがんの診断及び治療方法 |
WO2018009811A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Genentech, Inc. | Use of human epididymis protein 4 (he4) for assessing responsiveness of muc 16-positive cancer treatment |
WO2018011344A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method and means for detecting the level of total vegf-a |
US20210293786A1 (en) * | 2016-08-08 | 2021-09-23 | Konica Minolta, Inc. | Method Relating to Evaluation of Tumor Tissue of Experimental Animal |
AU2017324983A1 (en) * | 2016-09-07 | 2019-04-18 | Saksin Lifesciences Pvt Ltd | Synthetic antibodies against VEGF and their uses |
TN2019000055A1 (en) | 2016-09-29 | 2020-07-15 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Heterodimeric immunoglobulin constructs and preparation methods thereof |
JP2019534888A (ja) | 2016-10-28 | 2019-12-05 | イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーImclone LLC | 癌の治療のための抗vegfr−2抗体と抗pd−l1抗体との組み合わせ |
WO2018093668A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Eli Lilly And Company | Therapy for metatastic colorectal cancer using anti-vegfr-2 and anti-vegf-d antibodies |
ES2866348T3 (es) | 2016-11-16 | 2021-10-19 | Lilly Co Eli | Terapia de combinación para el cáncer con mutación o mutaciones de omisión del exón 14 o fenotipo de omisión del exón 14 |
KR102247704B1 (ko) | 2016-11-18 | 2021-05-03 | 북경한미약품 유한공사 | 항 pd-1/항 her2 천연항체 구조 형태의 헤테로다이머 계의 이중특이성 항체 및 그 제조방법 |
WO2018102427A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Boston Biomedical, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
WO2018128939A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Gensun Biopharma Inc. | Checkpoint regulator antagonists |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
KR20190138636A (ko) | 2017-03-22 | 2019-12-13 | 제넨테크, 인크. | 안구 장애의 치료를 위한 최적화된 항체 조성물 |
IL269506B2 (en) | 2017-03-22 | 2024-04-01 | Genentech Inc | Hyaluronic acid cross-linked hydrogel preparations and methods |
CA3062656A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
US20200172628A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
US11312783B2 (en) | 2017-06-22 | 2022-04-26 | Novartis Ag | Antibody molecules to CD73 and uses thereof |
US10391493B2 (en) | 2017-08-29 | 2019-08-27 | Celsee Diagnostics, Inc. | System and method for isolating and analyzing cells |
WO2019057946A1 (en) | 2017-09-25 | 2019-03-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS |
CN107703290A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-02-16 | 安徽伊普诺康生物技术股份有限公司 | 一种血管内皮因子检测试剂盒的制备方法 |
CN107727847A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-02-23 | 安徽伊普诺康生物技术股份有限公司 | 一种血管内皮因子检测试剂盒及其使用方法 |
WO2019098385A1 (ja) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | コニカミノルタ株式会社 | 薬剤評価方法 |
WO2019153200A1 (zh) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | 北京韩美药品有限公司 | 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
CN111712522A (zh) | 2018-02-11 | 2020-09-25 | 北京韩美药品有限公司 | 抗pd-1/抗vegf天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
US12071476B2 (en) | 2018-03-02 | 2024-08-27 | Kodiak Sciences Inc. | IL-6 antibodies and fusion constructs and conjugates thereof |
CN112055718A (zh) * | 2018-03-19 | 2020-12-08 | 药物抗体公司 | 抗vegfr-2抗体 |
CN113226367A (zh) | 2018-04-06 | 2021-08-06 | Atyr 医药公司 | 包括抗nrp2抗体的组合物和方法 |
CA3097067A1 (en) | 2018-04-16 | 2019-10-24 | Onquality Pharmaceuticals China Ltd. | Method for preventing or treating side effects of cancer therapy |
KR20210015902A (ko) | 2018-05-24 | 2021-02-10 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | Psma 결합제 및 이의 용도 |
WO2019225787A1 (ko) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | 에이비엘바이오 주식회사 | 항-b7-h3 항체 및 그 용도 |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
EP3813864A4 (en) | 2018-06-29 | 2022-07-20 | Gensun Biopharma Inc. | ANTITUMOR ANTAGONISTS |
TW202021618A (zh) | 2018-08-17 | 2020-06-16 | 美商23與我有限公司 | 抗il1rap抗體及其使用方法 |
CN113196061A (zh) | 2018-10-18 | 2021-07-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法 |
AR117327A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-07-28 | 23Andme Inc | Anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos |
WO2020132220A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | 23Andme, Inc. | Anti-il-36 antibodies and methods of use thereof |
US10633693B1 (en) | 2019-04-16 | 2020-04-28 | Celsee Diagnostics, Inc. | System and method for leakage control in a particle capture system |
KR20220002899A (ko) | 2019-04-19 | 2022-01-07 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 항-psma/cd3 항체로 전립선암을 치료하는 방법 |
TW202108616A (zh) | 2019-05-03 | 2021-03-01 | 美商建南德克公司 | 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法 |
SG11202112151UA (en) | 2019-05-07 | 2021-12-30 | Bio Rad Laboratories | System and method for automated single cell processing |
US11273439B2 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-15 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System and method for target material retrieval from microwells |
US11332546B2 (en) | 2019-05-21 | 2022-05-17 | The Regents Of The University Of California | Protease inhibitory antibodies and methods of use thereof |
WO2020237092A2 (en) * | 2019-05-21 | 2020-11-26 | The Regents Of The University Of California | Mmp-9 antibodies and methods of use thereof |
WO2020260595A1 (en) | 2019-06-26 | 2020-12-30 | Oncurious Nv | Combination treatment of medulloblastoma using a placental growth factor inhibitor and a chemotherapeutic agent |
KR20220024734A (ko) * | 2019-06-26 | 2022-03-03 | 바이오 래드 래버러토리스 인코오포레이티드 | 마이크로웰에서 표적 물질을 회수하기 위한 시스템 및 방법 |
WO2020263312A1 (en) | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Gensun Biopharma, Inc. | ANTITUMOR ANTAGONIST CONSISTING OF A MUTATED TGFβ1 - RII EXTRACELLULAR DOMAIN AND AN IMMUNOGLOBULIN SCAFFOLD |
JP7352007B2 (ja) * | 2019-07-19 | 2023-09-27 | 神州細胞工程有限公司 | ヒト化抗vegfモノクローナル抗体 |
MX2022000780A (es) * | 2019-07-19 | 2022-02-14 | Sinocelltech Ltd | Fragmento fab del anticuerpo anti-vegf humanizado y uso del mismo. |
WO2021013781A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substance p as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
WO2021013785A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | S100a9 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
WO2021013783A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | S100a12 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
BR112022000945A2 (pt) | 2019-07-22 | 2022-03-08 | Hoffmann La Roche | Métodos para avaliar se uma paciente tem endometriose ou está em risco de desenvolver endometriose, para selecionar uma paciente para terapia e para monitorar uma paciente que sofre de endometriose ou que está sendo tratada para endometriose |
EP4004555A1 (en) | 2019-07-22 | 2022-06-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | S100a6 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
EP4031578A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Novartis AG | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
US11807687B2 (en) | 2019-10-03 | 2023-11-07 | Atyr Pharma, Inc. | Therapeutic compositions comprising anti-NRP2 antibodies |
JP2022553640A (ja) | 2019-10-10 | 2022-12-26 | コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッド | 眼障害を処置する方法 |
KR20220100883A (ko) | 2019-11-15 | 2022-07-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 환자 샘플의 질량분석법 측정을 위한 베타-락탐 항생제의 유도체화 |
WO2021102173A1 (en) * | 2019-11-21 | 2021-05-27 | Unity Biotechnology | Antibodies directed to tie-2 and methods of use |
BR112022018254A2 (pt) | 2020-03-13 | 2022-10-25 | Genentech Inc | Anticorpos isolados, ácido nucleico isolado, vetor ou conjunto de vetores, célula hospedeira, métodos para produzir um anticorpo, para tratar um distúrbio e para tratar ag em um paciente, composição e uso de um anticorpo |
CN115916963A (zh) | 2020-03-27 | 2023-04-04 | 门德斯有限公司 | 白血病来源的经修饰细胞用于增强过继性细胞治疗的效力的离体用途 |
WO2021202959A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
US20230120988A1 (en) | 2020-04-23 | 2023-04-20 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Corona nucleocapsid antigen for use in antibody-immunoassays |
CA3178417A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Yu Chen | Anti-cd200r1 antibodies and methods of use thereof |
JP2023531222A (ja) | 2020-06-22 | 2023-07-21 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | 抗il-36抗体およびその使用方法 |
EP4171617A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-05-03 | Mendus B.V. | Use of leukemia-derived cells in ovarian cancer vaccines |
WO2022003156A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Oncurious Nv | Ccr8 non-blocking binders |
EP3943946A1 (en) | 2020-07-20 | 2022-01-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Gdf-15 for predicting the disease severity of a patient with covid-19 |
PE20231575A1 (es) | 2020-09-14 | 2023-10-04 | Ichnos Sciences SA | Anticuerpos que se unen a il1rap y usos de estos |
JP2023547505A (ja) | 2020-11-02 | 2023-11-10 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | SARS-CoV-2ヌクレオカプシド抗体 |
IL301293A (en) | 2020-11-13 | 2023-05-01 | Genentech Inc | Methods and compositions containing a KRASG12C inhibitor and a VEGF inhibitor for the treatment of solid tumors |
WO2022117569A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Oncurious Nv | A ccr8 antagonist antibody in combination with a lymphotoxin beta receptor agonist antibody in therapy against cancer |
JP2024508207A (ja) | 2020-12-02 | 2024-02-26 | ブイアイビー ブイゼットダブリュ | がんに対する組み合わせ治療におけるltbrアゴニスト |
US20220193077A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising a krasg12c inhibitor and a egfr-inhibitor for treating solid tumors |
EP4267618A1 (en) | 2020-12-24 | 2023-11-01 | Vib Vzw | Non-blocking human ccr8 binders |
CA3206125A1 (en) | 2020-12-24 | 2022-06-30 | Vib Vzw | Murine cross-reactive human ccr8 binders |
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AR124914A1 (es) * | 2021-02-18 | 2023-05-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Nuevo anticuerpo anti-pad4 |
WO2022190058A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Dcprime B.V. | Methods of vaccination and use of cd47 blockade |
CN112961243B (zh) * | 2021-03-24 | 2022-04-29 | 山东兴瑞生物科技有限公司 | 一种vegf抗体、重组aav病毒及其应用 |
WO2022207628A1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Scf as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis |
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US20240272177A1 (en) | 2021-05-17 | 2024-08-15 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | sFRP4 AS BLOOD BIOMARKER FOR THE NON-INVASIVE DIAGNOSIS OF ADENOMYOSIS |
US20220389120A1 (en) | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Gensun Biopharma Inc. | Multispecific antagonists |
CA3223534A1 (en) | 2021-07-02 | 2023-01-05 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
AU2022317820A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-12-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for treating cancer |
CN118434762A (zh) | 2021-10-26 | 2024-08-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 对SARS-CoV-2 RBD具有特异性的单克隆抗体 |
WO2023080900A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer |
WO2023144973A1 (ja) | 2022-01-27 | 2023-08-03 | 中外製薬株式会社 | 抗vegf抗体及びパクリタキセルと組み合わせて使用する抗pd-l1抗体を含む医薬組成物 |
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CN116925234B (zh) * | 2022-04-02 | 2024-05-31 | 合肥星眸生物科技有限公司 | 一种编码抗vegf-a和ang-2双特异性抗体的aav载体 |
WO2023198848A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Vib Vzw | An ltbr agonist in combination therapy against cancer |
WO2023213758A1 (en) | 2022-05-03 | 2023-11-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hiv gp41 variants for immunodiagnostic assays |
WO2023247752A1 (en) | 2022-06-23 | 2023-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for diagnosing endometriosis and for classifying the stage of endometriosis |
WO2024017983A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Meteorin-like protein (metrnl) as (blood) biomarker for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome |
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CN115850470B (zh) * | 2022-12-12 | 2023-07-07 | 三门峡市眼科医院 | Vegf抗体及其应用 |
Family Cites Families (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE30985E (en) | 1978-01-01 | 1982-06-29 | Serum-free cell culture media | |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4318980A (en) | 1978-04-10 | 1982-03-09 | Miles Laboratories, Inc. | Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label |
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4419446A (en) | 1980-12-31 | 1983-12-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector |
NZ201705A (en) | 1981-08-31 | 1986-03-14 | Genentech Inc | Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast |
US4601978A (en) | 1982-11-24 | 1986-07-22 | The Regents Of The University Of California | Mammalian metallothionein promoter system |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4675187A (en) | 1983-05-16 | 1987-06-23 | Bristol-Myers Company | BBM-1675, a new antibiotic complex |
DD266710A3 (de) | 1983-06-06 | 1989-04-12 | Ve Forschungszentrum Biotechnologie | Verfahren zur biotechnischen Herstellung van alkalischer Phosphatase |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
US4965199A (en) | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
US4879231A (en) | 1984-10-30 | 1989-11-07 | Phillips Petroleum Company | Transformation of yeasts of the genus pichia |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
FR2596047B1 (fr) | 1986-03-21 | 1988-05-13 | Charbonnages Ste Chimique | Procede de production de styrene |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
GB8610600D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Novo Industri As | Transformation of trichoderma |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
EP0435911B1 (en) | 1988-09-23 | 1996-03-13 | Cetus Oncology Corporation | Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression |
US5688666A (en) | 1988-10-28 | 1997-11-18 | Genentech, Inc. | Growth hormone variants with altered binding properties |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
FR2646437B1 (fr) | 1989-04-28 | 1991-08-30 | Transgene Sa | Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant |
EP0402226A1 (en) | 1989-06-06 | 1990-12-12 | Institut National De La Recherche Agronomique | Transformation vectors for yeast yarrowia |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5427908A (en) * | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US5723286A (en) * | 1990-06-20 | 1998-03-03 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening systems |
US6172197B1 (en) * | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) * | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
ATE164395T1 (de) * | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
PT100379B (pt) | 1991-04-10 | 1999-01-29 | Scripps Research Inst | Bibliotecas de receptores heterodimericos usando fagomideos |
WO1994004679A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
EP1400536A1 (en) * | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5270170A (en) * | 1991-10-16 | 1993-12-14 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening method |
EP1136556B1 (en) | 1991-11-25 | 2005-06-08 | Enzon, Inc. | Method of producing multivalent antigen-binding proteins |
US5733743A (en) * | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
AU687755B2 (en) | 1992-08-21 | 1998-03-05 | Genentech Inc. | Method for treating an LFA-1-mediated disorder |
WO1994011026A2 (en) | 1992-11-13 | 1994-05-26 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
EP0672142B1 (en) * | 1992-12-04 | 2001-02-28 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
US5635388A (en) | 1994-04-04 | 1997-06-03 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies against the flk2/flt3 receptor and uses thereof |
US5534615A (en) * | 1994-04-25 | 1996-07-09 | Genentech, Inc. | Cardiac hypertrophy factor and uses therefor |
US5650727A (en) * | 1995-04-07 | 1997-07-22 | Wizaed Devices, Inc. | Circuit continuity testing device |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
ATE214075T1 (de) | 1996-05-31 | 2002-03-15 | Health Research Inc | Monoklonale antikörper gegen endoglin und ihre verwendung in der anti-angiogenese-therapie |
US6884879B1 (en) * | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
ES2273415T3 (es) | 1997-04-07 | 2007-05-01 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-vegf. |
US6190908B1 (en) * | 1998-08-12 | 2001-02-20 | The Scripps Research Institute | Modulation of polypeptide display on modified filamentous phage |
WO2000034337A1 (en) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Tsukuba Research Laboratory, Toagosei Co., Ltd. | Humanized monoclonal antibodies against vascular endothelial cell growth factor |
PL209392B1 (pl) | 1999-01-15 | 2011-08-31 | Genentech Inc | Przeciwciało, komórka gospodarza, sposób wytwarzania przeciwciała oraz zastosowanie przeciwciała |
KR100816572B1 (ko) | 1999-04-28 | 2008-03-24 | 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 항-vegf 항체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US6794132B2 (en) * | 1999-10-02 | 2004-09-21 | Biosite, Inc. | Human antibodies |
AU774575C (en) | 1999-11-16 | 2005-09-08 | Genentech Inc. | Elisa for VEGF |
CN1299833A (zh) * | 1999-12-30 | 2001-06-20 | 华西医科大学口腔医学研究所 | 抗人血管内皮生长因子单链抗体及其制备方法 |
WO2002060919A2 (en) | 2000-12-12 | 2002-08-08 | Medimmune, Inc. | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
US20030176674A1 (en) | 2001-04-13 | 2003-09-18 | Rosen Craig A. | Vascular endothelial growth factor 2 |
ATE470676T1 (de) * | 2001-04-13 | 2010-06-15 | Human Genome Sciences Inc | Anti-vegf-2 antikörper |
CN1187373C (zh) * | 2002-03-20 | 2005-02-02 | 上海中信国健药业有限公司 | 人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体及其制法和药物组合物 |
JP4753578B2 (ja) * | 2002-06-03 | 2011-08-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 合成抗体ファージライブラリー |
CA2510003A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
CA2526085A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-06 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-vegf antibodies |
US20050106667A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
WO2005044853A2 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US7758859B2 (en) * | 2003-08-01 | 2010-07-20 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20070237764A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
TWI468417B (zh) * | 2007-11-30 | 2015-01-11 | Genentech Inc | 抗-vegf抗體 |
AU2009288167B2 (en) * | 2008-09-03 | 2015-10-22 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
WO2011047146A2 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Methods of affinity maturing antibodies |
CN104011078B (zh) | 2011-08-05 | 2016-11-09 | 健泰科生物技术公司 | 抗聚泛素抗体及使用方法 |
-
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Also Published As
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AU2014259593A1 (en) | Anti-vegf antibodies |
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