RU2666627C2 - Способы диагностики и композиции для лечения рака - Google Patents
Способы диагностики и композиции для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666627C2 RU2666627C2 RU2014143805A RU2014143805A RU2666627C2 RU 2666627 C2 RU2666627 C2 RU 2666627C2 RU 2014143805 A RU2014143805 A RU 2014143805A RU 2014143805 A RU2014143805 A RU 2014143805A RU 2666627 C2 RU2666627 C2 RU 2666627C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patient
- expression
- vegf antagonist
- vegf
- antibody
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 194
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 152
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 65
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 43
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 254
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 244
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 177
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 54
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 35
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 claims abstract description 12
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract 56
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 78
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 75
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 53
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 42
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 38
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 32
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 31
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 29
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 27
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 25
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 25
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 18
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 16
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 15
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 11
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 10
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 10
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 14
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 190
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 134
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 107
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 61
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 51
- -1 EFNA3 Proteins 0.000 description 49
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 48
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 48
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 43
- 230000006870 function Effects 0.000 description 43
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 37
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 36
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 230000004044 response Effects 0.000 description 27
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 24
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 21
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 21
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 20
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 20
- 230000008859 change Effects 0.000 description 20
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 19
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 18
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 17
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 17
- 101001128158 Homo sapiens Nanos homolog 2 Proteins 0.000 description 16
- 101001124991 Homo sapiens Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 16
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 16
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 16
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 16
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 15
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 15
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 15
- 102100025665 Angiopoietin-related protein 1 Human genes 0.000 description 14
- 102100021860 Endothelial cell-specific molecule 1 Human genes 0.000 description 14
- 102100032031 Epidermal growth factor-like protein 7 Human genes 0.000 description 14
- 101000693093 Homo sapiens Angiopoietin-related protein 1 Proteins 0.000 description 14
- 101000897959 Homo sapiens Endothelial cell-specific molecule 1 Proteins 0.000 description 14
- 101000921195 Homo sapiens Epidermal growth factor-like protein 7 Proteins 0.000 description 14
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 13
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 13
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 13
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 12
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 12
- 101150040698 ANGPT2 gene Proteins 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 11
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 10
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 9
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 239000000091 biomarker candidate Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 8
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 7
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 6
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000012549 training Methods 0.000 description 5
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 4
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 4
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 3
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100032350 Protransforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 3
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 238000003066 decision tree Methods 0.000 description 3
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 2
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 101150050515 Robo4 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000008790 VE-cadherin Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 2
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N beta-lapachone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(C)(C)CC2 QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 108010018828 cadherin 5 Proteins 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N scopoletin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical class C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- 102000042089 Actin family Human genes 0.000 description 1
- 108091080272 Actin family Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- 206010069747 Burkholderia mallei infection Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100170173 Caenorhabditis elegans del-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016216 Choristoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N Dihydroscopoletin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 102000043859 Dynamin Human genes 0.000 description 1
- 108700021058 Dynamin Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 1
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003641 Glanders Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777550 Homo sapiens CCN family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N Lomatiol Natural products CC(=C/CC1=C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)CO MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 208000006395 Meigs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000808007 Mus musculus Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 1
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000019204 Progranulins Human genes 0.000 description 1
- 108010012809 Progranulins Proteins 0.000 description 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010037649 Pyogenic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 101000852966 Rattus norvegicus Interleukin-1 receptor-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037421 Regulator of G-protein signaling 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710140403 Regulator of G-protein signaling 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N SJ000286565 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1 CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- VRGWBRLULZUWAJ-XFFXIZSCSA-N [(2s)-2-[(1r,3z,5s,8z,12z,15s)-5,17-dihydroxy-4,8,12,15-tetramethyl-16-oxo-18-bicyclo[13.3.0]octadeca-3,8,12,17-tetraenyl]propyl] acetate Chemical compound C1\C=C(C)/CC\C=C(C)/CC[C@H](O)\C(C)=C/C[C@@H]2C([C@@H](COC(C)=O)C)=C(O)C(=O)[C@]21C VRGWBRLULZUWAJ-XFFXIZSCSA-N 0.000 description 1
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 201000000967 bilateral breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 102000043871 biotin binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108700021042 biotin binding protein Proteins 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003914 blood derivative Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N cph2u7dndy Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009274 differential gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- VRGWBRLULZUWAJ-UHFFFAOYSA-N fusaproliferin Natural products C1C=C(C)CCC=C(C)CCC(O)C(C)=CCC2C(C(COC(C)=O)C)=C(O)C(=O)C21C VRGWBRLULZUWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002085 hemarthrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N hydroxysesamone Natural products C1=CC(O)=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1O KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N lapachol Natural products CC(=CCC1C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N lapachol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1 CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000027498 negative regulation of mitosis Effects 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 230000001293 nucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940075461 other therapeutic product in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 102000035123 post-translationally modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005626 post-translationally modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 229930185346 proliferin Natural products 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N scopoletin Natural products COC=1C=C2C=CC(OC2=C(C1)O)=O FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000007332 vesicle formation Effects 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6881—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for tissue or cell typing, e.g. human leukocyte antigen [HLA] probes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/475—Assays involving growth factors
- G01N2333/515—Angiogenesic factors; Angiogenin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/745—Assays involving non-enzymic blood coagulation factors
- G01N2333/7456—Factor V
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/745—Assays involving non-enzymic blood coagulation factors
- G01N2333/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C [AHF], factor VIII Ag [VWF]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/902—Oxidoreductases (1.)
- G01N2333/90245—Oxidoreductases (1.) acting on paired donors with incorporation of molecular oxygen (1.14)
- G01N2333/90248—Oxidoreductases (1.) acting on paired donors with incorporation of molecular oxygen (1.14) with NADH or NADPH as one of the donors, and incorporation of one atom of oxygen 1.14.13
- G01N2333/90251—Oxidoreductases (1.) acting on paired donors with incorporation of molecular oxygen (1.14) with NADH or NADPH as one of the donors, and incorporation of one atom of oxygen 1.14.13 with a definite EC number (1.14.13.-)
- G01N2333/90254—Nitric-oxide synthase (NOS; 1.14.13.39)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
Abstract
Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены способы определения и выбора терапии для пациента и набор для определения, может ли пациент получать пользу от лечения с помощью антагониста VEGF. Осуществляют обнаружение экспрессии Cox2 в биологическом образце пациента до введения антагониста VEGF, сравнивают уровень экспрессии Cox2 с эталонным уровнем, где по увеличению экспрессии Cox2 в образце пациента относительно эталонного уровня экспрессии идентифицируют пациента, который с большой вероятностью будет реагировать на лечение антагонистом VEGF. Предложенная группа изобретений обеспечивает эффективные средства и методы определения того, может ли пациент получать пользу от лечения с помощью антагониста VEGF посредством обнаружения экспрессии Cox2 в биологическом образце пациента. 6 н. и 45 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 табл., 4 пр.
Description
Область изобретения
[0001] Настоящее изобретение относится к способам идентификации пациентов, для которых будет эффективно лечение антагонистом VEGF, например, антителом против VEGF.
Уровень техники, предшествующий изобретению
[0002] Измерение уровней экспрессии биомаркеров (например, секретируемых белков в плазме) может являться эффективным способом идентификации пациентов и популяций пациентов, которые будут реагировать на конкретные виды терапии, включая, например, лечение антагонистами VEGF, такими как антитела против VEGF.
[0003] Существует необходимость в эффективных способах определения того, какие пациенты будут реагировать на какое лечение и введения таких определений в эффективные схемы лечения для пациентов с видами терапии антагонистами VEGF, независимо от того используется ли они в качестве единственных средств или в комбинации с другими средствами.
Сущность изобретения
[0004] Настоящее изобретение относится к способам идентификации пациентов, для которых будет эффективно лечение антагонистом VEGF, таким как антитело против VEGF. Таких пациентов идентифицируют в зависимости от уровней экспрессии следующих генов: DLL4, ангиопоэтина 2 (Angpt2), NOS2, фактора V, фактора VIII (AHF), EGFL7, EFNA3, PGF, ANGPTL1, SELP, Cox2, фибронектина (FN_EIIIB), ESM1 и стромального фактора роста (SDF1).
[0005] Изобретение относится к способам определения, с какой вероятностью пациент будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, где способы включают: (a) определение экспрессии по меньшей мере одного из следующих генов: DLL4, ангиопоэтина 2 (Angpt2), NOS2, фактора V, фактора VIII (AHF), EGFL7, EFNA3, PGF, ANGPTL1, SELP, Cox2, фибронектина (FN_EIIIB), ESM1 и стромального фактора роста (SDF1) в биологическом образце, получаемом у пациента до какого-либо введения антагониста VEGF пациенту; (b) сравнение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена с эталонным уровнем экспрессии по меньшей мере одного гена, где по изменению уровня экспрессии по меньшей мере одного гена в образце пациента относительно эталонного уровня идентифицируют пациента, который с большей вероятностью будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, и необязательно (c) информирование пациента, что для него существует повышенная вероятность того, что он является восприимчивым к лечению антагонистом VEGF. В некоторых вариантах осуществления способы могут наоборот необязательно включать (с) информирование пациента, что для него не существует повышенная вероятность того, что он является восприимчивым к лечению антагонистом VEGF, например, если в образце пациента не детектируют изменение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена относительно эталонного уровня.
[0006] Изобретение также относится к способам оптимизации терапевтической эффективности терапии против рака для пациента, где способы включают: (a) обнаружение экспрессии по меньшей мере одного из следующих генов: DLL4, ангиопоэтина 2 (Angpt2), NOS2, фактора V, фактора VIII (AHF), EGFL7, EFNA3, PGF, ANGPTL1, SELP, Cox2, фибронектина (FN_EIIIB), ESM1 и стромального фактора роста (SDF1) в биологическом образце, получаемом у пациента до какого-либо введения антагониста VEGF пациенту; (b) сравнение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена с эталонным уровнем экспрессии по меньшей мере одного гена, где по изменению уровня экспрессии по меньшей мере одного гена в образце пациента относительно эталонного уровня идентифицируют пациента, который с большей вероятностью будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, и необязательно (c) предоставление рекомендации пациенту, что терапия против рака предусматривает введение антагониста VEGF. В некоторых вариантах осуществления способы могут наоборот необязательно включать (c) предоставление рекомендации пациенту, что терапия против рака не представляет собой антагонист VEGF, например, если в образце пациента не детектируют изменение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена относительно эталонного уровня.
[0007] В этих способах пациент может входить в популяцию пациентов, подлежащих тестированию на восприимчивость к антагонисту VEGF, и эталонный уровень может представлять собой средний уровень экспрессии по меньшей мере одного гена в популяции пациентов.
[0008] Изобретение также относится к способам мониторинга, будет ли пациент, который получил по меньшей мере одну дозу антагониста VEGF, реагировать на лечение антагонистом VEGF, где способы включают: (a) обнаружение экспрессии по меньшей мере одного из следующих генов: DLL4, ангиопоэтина 2 (Angpt2), NOS2, фактора V, фактора VIII (AHF), EGFL7, EFNA3, PGF, ANGPTL1, SELP, Cox2, фибронектина (FN_EIIIB), ESM1 и стромального фактора роста (SDF1) в биологическом образце, получаемом у пациента после введения по меньшей мере одной дозы антагониста VEGF; (b) сравнение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена с эталонным уровнем, который может представлять собой уровень экспрессии по меньшей мере одного гена в биологическом образце, получаемом у пациента до введения антагониста VEGF пациенту, где по изменению уровня экспрессии по меньшей мере одного гена в образце, получаемом после введения антагониста VEGF, относительно эталонного уровня идентифицируют пациента, который будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, и необязательно (c) информирование пациента, что для него существует повышенная вероятность того, что он является восприимчивым к лечению антагонистом VEGF. В некоторых вариантах осуществления способы могут включать наоборот (c) информирование пациента, что он может является не восприимчивым к лечению антагонистом VEGF, например, если в образце, получаемом после введения антагониста VEGF, не детектируют изменение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена относительно эталонного уровня.
[0009] В описанных выше способах изменение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена в образце пациента может представлять собой повышение или понижение относительно эталонного уровня.
[0010] Экспрессию по меньшей мере одного гена в биологическом образце, получаемом у пациента, можно детектировать измерением, например, уровней мРНК и/или белка в плазме.
[0011] Биологический образец может представлять собой, например, опухолевую ткань, такую как образец биопсии опухоли или плазмы крови.
[0012] Способы по изобретению могут дополнительно включать обнаружение экспрессии по меньшей мере второго, третьего, четвертого или последующих генов в биологическом образце у пациента.
[0013] Антагонист VEGF может представлять собой антитело против VEGF, такое как бевацизумаб.
[0014] Пациент может страдать ангиогенным нарушением. Например, пациент может страдать раком, выбранной из группы, состоящей из: колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, глиобластомы и их сочетаний.
[0015] Описанные выше способы могут дополнительно включать стадию введения антагониста VEGF (например, антитела против VEGF, такого как, например, бевацизумаб) пациенту.
[0016] Изобретение также включает способы выбора терапии для конкретного пациента в популяции пациентов, для которых предполагают проведение терапии, где способы включают: (a) обнаружение экспрессии по меньшей мере одного из следующих генов: DLL4, ангиопоэтина 2 (Angpt2), NOS2, фактора V, фактора VIII (AHF), EGFL7, EFNA3, PGF, ANGPTL1, SELP, Cox2, фибронектина (FN_EIIIB), ESM1 и стромального фактора роста (SDF1) в биологическом образце, получаемом у пациента до какого-либо введения антагониста VEGF пациенту; (b) сравнение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена с эталонным уровнем экспрессии по меньшей мере одного гена, где по изменению уровня экспрессии по меньшей мере одного гена в образце пациента относительно эталонного уровня идентифицируют пациента, который с большей вероятностью будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, и (c) выбор терапии, предусматривающей введение антагониста VEGF, если идентифицируют, что пациент с большой вероятностью реагирует на лечение антагонистом VEGF, и необязательно рекомендацию пациенту выбранной терапии, предусматривающей введение антагониста VEGF, или (d) выбор терапии, которая не предусматривает введение антагониста VEGF, если не идентифицируют, что пациент с большой вероятностью реагирует на лечение антагонистом VEGF, и необязательно рекомендацию пациенту выбранной терапии, которая не предусматривает введение антагониста VEGF.
[0017] В этих способах пациент может входить в популяцию пациентов, подлежащих тестированию на восприимчивость к антагонисту VEGF, и эталонный уровень может представлять собой средний уровень экспрессии по меньшей мере одного гена в популяции пациентов.
[0018] Изобретение также относится к способам выбора терапии для пациента, который получал по меньшей мере одну дозу антагониста VEGF, где способы включают: (a) обнаружение экспрессии по меньшей мере одного из следующих генов: DLL4, ангиопоэтина 2 (Angpt2), NOS2, фактора V, фактора VIII (AHF), EGFL7, EFNA3, PGF, ANGPTL1, SELP, Cox2, фибронектина (FN_EIIIB), ESM1 и стромального фактора роста (SDF1), в биологическом образце, получаемом у пациента после введения антагониста VEGF; (b) сравнение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена с эталонным уровнем, который представляет собой уровень экспрессии по меньшей мере одного гена в биологическом образце, получаемом у пациента до введения антагониста VEGF пациенту; где по изменению уровня экспрессии по меньшей мере одного гена в образце пациента относительно эталонного уровня идентифицируют пациента, который с большой вероятностью реагирует на лечение антагонистом VEGF, и (c) выбор терапии, предусматривающей введение антагониста VEGF, если в образце, получаемом после введения антагониста VEGF, детектируют изменение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена, и необязательно рекомендацию пациенту выбранной терапии, предусматривающей введение антагониста VEGF, или (d) выбор терапии, которая не предусматривает введение антагониста VEGF, если в образце, получаемом после введения антагониста VEGF, не детектируют изменение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена, и необязательно рекомендацию пациенту выбранной терапии, которая не предусматривает введение антагониста VEGF.
[0019] В двух способах, описанных выше, изменение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена в образце пациента может представлять собой повышение или понижение относительно эталонного уровня.
[0020] Способы могут дополнительно включать обнаружение экспрессии по меньшей мере второго, третьего, четвертого или последующих генов в биологическом образце у пациента.
[0021] Кроме того, терапия (d) может представлять собой средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевого средства, химиотерапевтического средства, ингибирующего рост средства, цитотоксического средства и их сочетаний.
[0022] Способы могут дополнительно включать: (e) введение эффективного количества антагониста VEGF пациенту, если идентифицируют, что пациент с большой вероятностью реагирует на лечение антагонистом VEGF. Антагонист VEGF может представлять собой антитело против VEGF, такое как бевацизумаб.
[0023] Кроме того, способы могут дополнительно включать введение эффективного количества по меньшей мере второго средства. Например, второе средство можно выбирать из группы, состоящей из противоопухолевого средства, химиотерапевтического средства, ингибирующего рост средства, цитотоксического средства и их сочетаний.
[0024] Изобретение также относится к способам диагностики ангиогенного нарушения у пациента, где способы включают стадии: (a) обнаружение уровня экспрессии по меньшей мере одного из следующих генов: DLL4, ангиопоэтина 2 (Angpt2), NOS2, фактора V, фактора VIII (AHF), EGFL7, EFNA3, PGF, ANGPTL1, SELP, Cox2, фибронектина (FN_EIIIB), ESM1 и стромального фактора роста (SDF1) в образце, получаемом у пациента до какого-либо введения антагониста VEGF пациенту; (b) сравнения уровня экспрессии по меньшей мере одного гена или биомаркер с эталонным уровнем по меньшей мере одного гена; где по изменению уровня экспрессии по меньшей мере одного гена в образце пациента относительно эталонного уровня идентифицируют пациента, страдающего ангиогенным нарушением, и необязательно (c) информирования пациента, что он страдает ангиогенным нарушением. В некоторых вариантах осуществления способы могут наоборот включать (c) информирование пациента, что он не страдает ангиогенным нарушением, например, если в образце пациента не детектируют изменение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена относительно эталонного уровня.
[0025] Эти способы диагностики также могут включать стадию введения антагониста VEGF пациенту, если идентифицируют, что он страдает ангиогенным нарушением. Антагонист VEGF может представлять собой, например, антитело против VEGF, такое как, например, бевацизумаб.
[0026] Изобретение также относится к наборам для определения, может ли являться эффективным лечение антагонист VEGF для пациент, где набор содержит (a) соединения (например, полипептиды или полинуклеотиды (например, праймеры или зонды для ПЦР)), способные определять уровень экспрессии по меньшей мере одного из следующих генов: DLL4, ангиопоэтин 2 (Angpt2), NOS2, фактор V, фактор VIII (AHF), EGFL7, EFNA3, PGF, ANGPTL1, SELP, Cox2, фибронектин (FN_EIIIB), ESM1 и стромальный фактор роста (SDF1), и необязательно (b) инструкции по применению полипептидов или полинуклеотидов для определения уровня экспрессии по меньшей мере одного из DLL4, ангиопоэтина 2 (Angpt2), NOS2, фактора V, фактора VIII (AHF), EGFL7, EFNA3, PGF, ANGPTL1, SELP, Cox2, фибронектина (FN_EIIIB), ESM1 и стромального фактора роста (SDF1), где изменение уровня экспрессии по меньшей мере одного гена относительно эталонного уровня свидетельствует о том, что лечение антагонист VEGF может являться эффективным для пациента. В некоторых вариантах осуществления полипептиды представляют собой антитела.
[0027] Эти и другие варианты осуществления дополнительно описаны путем подробного описания, которое следует ниже.
Краткое описание чертежей
[0028] Фигура 1 представляет собой схематический чертеж, изображающий общий дизайн исследования. Дизайн исследования обеспечивает оценку клинически и молекулярных изменений у пациентов с раком молочной железы на поздней стадии после неоадъювантного лечения на основе бевацизумаба (bev) с последующей химиотерапией с bev или без него.
[0029] Фигура 2 представляет собой схему распределения участников исследования, демонстрирующую распределение случайным образом 90 пациентов в группы лечения bev или плацебо и число пациентов, которые полностью завершили исследование.
[0030] Фигура 3 представляет собой график, демонстрирующий, что экспрессия CD 144 (VE-кадгерин) не изменяется после лечения bev (лечения с низкой дозой bev или с высокой дозой bev).
[0031] Фигура 4 представляет собой график, демонстрирующий, что экспрессия DLL4 (дельта-подобного лиганда 4), нормализованная на CD144, понижается после лечения bev (лечения с низкой дозой bev или с высокой дозой bev).
[0032] Фигура 5 представляет собой график, демонстрирующий, что экспрессия ангиопоэтина 2 (ANGPT2) понижается после лечения bev.
[0033] Фигура 6 представляет собой график, демонстрирующий, что экспрессия фактора V повышается после лечения bev.
[0034] Фигура 7 представляет собой график, демонстрирующий, что экспрессия фактора VIII (AHF) повышается после лечения bev.
[0035] Фигура 8 представляет собой график, демонстрирующий, что экспрессия синтазы оксида азота (NOS2 или индуцируемой NOS (iNOS)) понижается после лечения bev.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
I. Введение
[0036] Настоящее изобретение относится к способам и композициям для мониторинга и/или идентификации пациентов, чувствительных или реагирующих на лечение антагонистами VEGF, например, антителами против VEGF. Изобретение основано на открытии, что определение уровней экспрессии по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 генов, перечисленных в таблице 1, до и/или после лечения антагонистом VEGF (таким как антитело против VEGF) является пригодным для идентификации пациентов, чувствительных или реагирующих на лечение антагонистом VEGF, например, антителом против VEGF.
II. Определения
[0037] Термины "биомаркер" и "маркер" используют взаимозаменяемо в настоящем описании для обозначения молекулярного маркера на основе ДНК, РНК, белка, углевода или гликолипида, экспрессию или наличию которого в образце индивидуума или пациента сап можно детектировать стандартными способами (или способами, описываемыми в настоящем описании), и который является пригодным для мониторинга восприимчивости или чувствительности являющегося млекопитающим индивидуума к антагонисту VEGF. Такие биомаркеры включают, но не ограничиваются ими, гены, перечисленные в таблице 1. Экспрессию такого биомаркера можно определять, как являющеюся выше или ниже в образце, получаемом у пациента, чувствительного или реагирующего на антагонист VEGF, по сравнению с эталонным уровнем (включая, например, средний уровень экспрессии биомаркера в образцах у группы/популяции пациентов, тестируемых на восприимчивость к антагонисту VEGF; уровень в образце, ранее полученном у индивидуума в предшествующий момент времени, или уровень в образце у пациента, который получал ранее лечение антагонистом VEGF (таким как антитело против VEGF) при лечении первичной опухоли, и у которого в настоящее время выявляют уровень в образце у пациента, который получал ранее лечение антагонистом VEGF (таким как антитело против VEGF) при лечении первичной опухоли, и у которого в настоящее время выявляют метастазы). Индивидуумы с уровнем экспрессии, который является больше или меньше чем эталонный уровень экспрессии по меньшей мере одного гена, такого как указанные выше гены, можно идентифицировать как индивидуумов/пациентов, которые с большой вероятность реагируют на лечение антагонистом VEGF. Например, такие индивидуумы/пациенты, у которых выявляют уровни экспрессии генов не более 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5% относительно (т.е. выше или ниже) эталонного уровня (такого как средний уровень, указанный выше), можно идентифицировать как индивидуумов/пациентов, которые с большой вероятностью реагируют на лечение антагонистом VEGF, таким как антитело против VEGF.
[0038] Термины "образец" и "биологический образец" используют взаимозаменяемо для обозначения любого биологического образца, получаемого от индивидуума, включая жидкости организма, ткани организма (например, опухолевую ткань), клетки или другие источники. Жидкости организма представляют собой, например, лимфу, сыворотку, свежую донорскую кровь, мононуклеарные клетки периферической крови, замороженную цельную кровь, плазму (включая свежую или замороженную), мочу, слюну, семенную жидкость, синовиальную жидкость и цереброспинальную жидкость. Образцы также включаю ткань молочной железы, ткань почки, ткань толстой кишки, ткань головного мозга, мышечную ткань, синовиальную ткань, кожу, волосяную фолликулу, костный мозг и опухолевую ткань. Способы получения биопсий ткани и жидкостей организма у млекопитающих хорошо известны в данной области.
[0039] "Эффективная реакция" пациента или "восприимчивость" или "чувствительность" пациента к лечению антагонистом VEGF относится к клиническому или терапевтическому положительному действию, обеспечиваемому пациенту, подвергающемуся риску или страдающему ангиогенным нарушением, за счет или в результате лечения антагонистом VEGF, таким как антитело против VEGF. Такое положительное действие включает клеточные или биологические ответы, полный ответ, частичный ответ, стабильное заболевание (без прогрессирования или рецидива) или реакцию с поздним рецидивом у пациента за счет или в результате лечения антагонистом. Например, эффективный ответ может представлять собой уменьшенный размер опухоли или выживаемость без прогрессирования заболевания у пациента, у которого диагностировали экспрессию одного или более биомаркеров, указанных выше, способом, описываем в настоящем описании, по сравнению с пациентом, у которого не экспрессируются один или более биомаркеров таким образом. По экспрессии генетического биомаркера(ов) эффективно прогнозируют или прогнозируют с высокой чувствительностью такой эффективный ответ.
[0040] "Антагонисты", как используют в настоящем описании, относятся к соединениям или средствам, которые ингибируют или снижают биологическую активность молекулы, с которой они связываются. Антагонисты включают антитела, пептиды с синтетической или нативной последовательностью, иммуноадгезины, и низкомолекулярные антагонисты, которые связываются с VEGF, необязательно конъюгированные или слитые с другой молекулой. "Блокирующее" антитело или антитело-"антагонист" представляет собой антитело, которое ингибирует или снижает биологическую активность антигена, с которым оно связывается.
[0041] "Антитело-агонист", как используют в настоящем описании, представляет собой антитело, которое частично или полностью имитирует по меньшей мере один вид функциональной активности представляющего интерес полипептида.
[0042] Термин "антитело" в настоящем описании используется в самом широком смысле и конкретно включает моноклональные антитела, поликлональные антитела, полиспецифические антитела (например, биспецифические антитела), образованные по меньшей мере из двух интактных антител и фрагментов антител при условии, что они проявляют желательную биологическую активность.
[0043] "Выделенное" антитело представляет собой антитело, которое идентифицировали и выделили и/или получили из компонента его природного окружения. Загрязняющие компоненты его природного окружения представляют собой вещества, которые препятствуют исследовательским, диагностическим или терапевтическим применениям антитела и могут включать ферменты, гормоны и другие белковые или небелковые растворенные вещества. В некоторых вариантах осуществления антитело очищают (1) до более 95% по массе антитела, как определяют, например, способом Лоури, и в некоторых вариантах осуществления до более 99% по массе; (2) до степени, достаточной для получения по меньшей мере 15 остатков N-концевой или внутренней аминокислотной последовательности с использованием, например, секвенатора с вращающимся стаканом, или (3) до гомогенности посредством SDS-PAGE в восстановительных или невосстановительных условиях использованием, например, красителя Кумасси синего или серебряного. Выделенное антитело включает антитело in situ в рекомбинантных клетках, т.к. не содержится по меньшей мере один компонент природного окружения антитела. Однако, как правило, выделенное антитело получают по меньшей мере посредством одной стадии очистки.
[0044] "Нативные антитела", как правило, представляют собой гетеротетрамерные гликопротеины приблизительно 150000 Дальтон, состоящие из двух идентичных легких (L) цепей и двух идентичных тяжелых (H) цепей. Каждая легкая цепь связана с тяжелой цепью одной ковалентной дисульфидной связью, при этом число дисульфидных связей изменяется в тяжелых цепях различных изотипах иммуноглобулина. Каждые тяжелые и легкие цепи также содержат расположенные на равном расстоянии внутрицепочечные дисульфидные мостики. Каждая тяжелая цепь содержит на одном конце вариабельный домен (VH), за которым следует ряд константных доменов. Каждая легкая цепь содержит вариабельный домен на одном конце (VL) и константный домен на другом конце; константный домен легкой цепи выровнен с первым константным доменом тяжелой цепи, и вариабельный домен легкой цепи выровнен с вариабельным доменом тяжелой цепи. Полагают, что конкретные аминокислотные остатки образуют область контакта между вариабельными доменами легких и тяжелых цепей.
[0045] "Вариабельная область" или "вариабельный домен" антитела относится к амино-концевым доменам тяжелой или легкой цепи антитела. Вариабельный домен тяжелой цепи может быть обозначен как "VH". Вариабельный домен легкой цепи может быть обозначен как "VL". Эти домены, как правило, представляют собой наиболее вариабельные части антитела и содержат антигенсвязывающие участки.
[0046] Термин "вариабельный" относится к тому факту, что последовательности определенных участков вариабельных доменов в значительной степени отличаются в антителах и используются для связывания и специфичности каждого конкретного антитела для его конкретного антигена. Однако вариабельность не распределяется равномерно на всем протяжении вариабельных доменов антител. Она сосредоточена в трех сегментах, называемых гипервариабельными областями (HVR), в вариабельных доменах легкой цепи и тяжелой цепи. Более высококонсервативные участки вариабельных доменов называются каркасными областями (FR). Каждый из вариабельных доменов нативных тяжелых и легких цепей состоит из четырех областей FR, преимущественно принимая конфигурацию бета-листа, соединенных тремя HVR, которые образуют петли, соединяющие и в некоторых случаях образующие часть структуры бета-листа. HVR в каждой цепи удерживаются вместе в непосредственной близости посредством областей FR, и где HVR из другой цепи способствуют образованию антигенсвязывающего участка антител (см. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). Константные домены непосредственно не участвуют в связывании антитела с антигеном, но обладают различными эффекторными функциями, такими как участие антитела в антителозависимой клеточной токсичности.
[0047] "Легкие цепи" антител (иммуноглобулины) от любых видов позвоночных можно разделить на один из двух четко отличающихся типов, называемых каппа (κ) и лямбда (λ), в зависимости от аминокислотных последовательностей их константных доменов.
[0048] В зависимости от аминокислотных последовательностей константных доменов их тяжелых цепей антитела (иммуноглобулины) можно разделять на различные классы. Существует пять основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из них можно дополнительно разделить на подклассы (изотипы), например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Константные домены тяжелой цепи, которые соответствуют различным классам иммуноглобулинов называются α, δ, ε, γ и μ соответственно. Структуры субъединиц и трехмерные конфигурации различных классов иммуноглобулинов хорошо известны и описаны в основном, например, у Abbas et al., Cellular and Mol. Immunology, 4th ed. (W.B. Saunders, Co., 2000). Антитело может представлять собой часть более крупной слитой молекулы, образованной ковалентной или нековалентной ассоциацией антитела с одним или более других белков или пептидов.
[0049] Термины "полноразмерное антитело", "интактное антитело" и "целое антитело" используют в настоящем описании взаимозаменяемо для обозначения антитела в его по существу интактное форме, не принадлежащих к антителу фрагментов, как определяют ниже. В частности, термины обозначают антитело с тяжелыми цепями, которые содержат Fc-область.
[0050] "Голое антитело" для целей настоящего описания представляет собой антитело, которое не конъюгировано с цитотоксической молекулой или радиоактивной меткой.
[0051] "Фрагменты антител" содержат участки интактного антитела, предпочтительно содержащие его антигенсвязывающую область. Примеры фрагментов антител включают Fab, Fab', F(ab')2 и фрагменты Fv, диатела, линейные антитела, молекулы одноцепочечные антител и полиспецифические антитела, образованные фрагментами антител.
[0052] Расщепление папаином антител приводит к образованию двух идентичных антигенсвязывающих фрагментов, называемых фрагменты"Fab", каждый из которых содержит один антигенсвязывающий участок, и остаточного фрагмента "Fc", название которого отражает его способность быстро кристаллизоваться. Обработка пепсином приводит к образованию фрагмента F(ab')2, который содержит два антигенсвязывающих участки и все еще является способным перекрестно связываться с антигеном.
[0053] "Fv" представляет собой минимальный фрагмент антитела, который содержит полный антигенсвязывающий участок. В одном из вариантов осуществления двухцепочечная форма Fv состоит из димера одного вариабельного домена тяжелой цепи и одного вариабельного домена легкой цепи в тесной нековалентной ассоциации. В одноцепочечной форме Fv (scFv) один вариабельный домен тяжелой цепи и один вариабельный домен легкой цепи могут быть ковалентно связаны гибким пептидным линкером, таким образом, что легкие и тяжелые цепи могут ассоциировать с образованием "димерной" структуры, аналогичной структуре в двухцепочечной форме Fv. Именно в этой конфигурации взаимодействуют три HVR каждого вариабельного домена, определяя антигенсвязывающий участок на поверхности димера VH-VL. В совокупности, шесть HVR обеспечивают антигенсвязывающую специфичность антитела. Однако даже один вариабельный домен (или половина Fv, содержащего только три HVR, специфичных к антигену) обладает способностью распознавать и ввязываться с антигеном, однако с более низкой аффинности по равнению полным участком связывания.
[0054] Фрагмент Fab содержит вариабельные домены тяжелой и легкой цепей, а также содержит константный домен легкой цепи и первый константный домен (CH1) тяжелой цепи. Фрагменты Fab' отличаются от фрагментов Fab добавлением нескольких остатков на C-конце тяжелой цепи домена CH1, включая один или более цистеинов из шарнирной области антитела. В настоящем описании Fab'-SH представляет собой обозначение для Fab', в котором остаток(и) цистеина константных доменов несут свободную тиольную группу. Фрагменты F(ab')2 антител исходно получают в виде пары фрагментов Fab', которые содержат шарнирные цистеины между ними. Также известны другие типы химического связывания фрагментов антител.
[0055] "Одноцепочечные Fv" или фрагменты "scFv" антител одержат домены VH и VL антитела, где эти домены содержатся в одной полипептидной цепи. Как правило, полипептид scFv дополнительно содержит полипептидный линкер между доменами VH и VL, который обеспечивает возможность scFv образовывать желаемую структуру для связывания антигена. Для обзора scFv см., например, Pluckthiin, The Pharmacology of Mono-clonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. (Springer-Verlag, New York: 1994), pp 269-315.
[0056] Термин "диатела" относится к фрагментам антител с двумя антигенсвязывающими участками, где фрагменты содержат вариабельный домен (VH) тяжелой цепи, соединенный с вариабельным доменом (VL) легкой цепи в той же самой полипептидной цепи (VH-VL). С использованием линкера, который является слишком коротким, чтобы обеспечивать возможность спаривания между двумя доменами на одной и той же цепи, домены вынуждены спариваться с комплементарными доменами другой цепи и образуют два антигенсвязывающих участка. Диатела могут быть бивалентными или биспецифическими. Более полно диатела описаны, например, в EP 404097, WO 1993/01161, Hudson et al., Nat. Med., 9:129-134 (2003) и Hollinger et al., PNAS USA, 90: 6444-6448 (1993). Триотела и тетратела также описаны у Hudson et al., Nat. Med., 9:129-134 (2003).
[0057] Термин "моноклональное антитело", как используют в настоящем описании, относится к антителу, получаемому из популяции по существу гомогенных антител, т.е. популяции, содержащей отдельные антитела, которые являются идентичными за исключением возможных мутаций, например, природных мутаций, которые могут содержаться в незначительных количествах. Таким образом, определение "моноклональное" указывает на характер антитела, которое не является смесью отдельных антител. В определенных вариантах осуществления такое моноклональное антитело, как правило, включает антитело, содержащее полипептидную последовательность, которая связывается с мишенью, где связывающую мишень полипептидную последовательность получали способом, который включает отбор отдельной связывающей мишень полипептидной последовательности из популяции полипептидных последовательностей. Например, способ отбора может представлять собой отбор уникального клона из популяции клонов, таких как совокупность гибридомных клонов, фаговых клонов или клонов рекомбинантной ДНК. Следует понимать, что выбранную связывающую мишень последовательность можно дополнительно изменять, например, для улучшения аффинности к мишени, для гуманизации связывающей мишень последовательности, для улучшения ее продукции в культуре клеток, для уменьшения ее иммуногенности in vivo, для получения полиспецифического антитела и т.д., и что антитело, содержащее измененную связывающую мишень последовательность, также является моноклональным антителом по настоящему изобретению. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые, как правило, содержат различные антитела, направленные против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело препарата моноклональных антител направлено против одной детерминанты на антигене. Наряду с их специфичностью препараты моноклональных антител обеспечивают преимущество, которое заключается в том, что они, как правило, не загрязнены другими иммуноглобулинами.
[0058] Определение "моноклональное" указывает на характер антител, как получаемого по существу из гомогенной популяции антител, и его не следует интерпретировать как предусматривающее получение антитела каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела для использования в соответствии с настоящим изобретением, можно получать различными способами, включая, например, гибридомным способом (например, Kohler and Milstein., Nature, 256:495-497 (1975); Hongo et al., Hybridoma 14 (3):253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and Т-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), способами рекомбинантных ДНК (см., например, патент США №4816567), способами фагового дисплея (см., например, Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol., 338(2):299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol., 340(5):1073-1093 (2004); Fellouse, PNAS USA, 101(34): 12467-12472 (2004), и Lee et al., J. Immunol. Methods, 284(1-2):119-132 (2004), и способами получения антител человека или подобных антителу человека у животных, которые содержат части или все локусы иммуноглобулина человека или гены, кодирующие последовательности иммуноглобулина человека (см., например, WO 1998/24893, WO 1996/34096, WO 1996/33735, WO 1991/10741, Jakobovits et al., PNAS USA, 90:2551 (1993), Jakobovits et al., Nature, 362: 255-258 (1993), Bruggemann et al., Year in Immunol., 7:33 (1993), патенты США №5545807, 5545806, 5569825, 5625126, 5633425 и 5661016; Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992); Lonberg et al., Nature, 368:856-859 (1994); Morrison, Nature, 368:812-813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol., 14:845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol., 14:826 (1996), и Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol., 13:65-93 (1995).
[0059] Моноклональные антитела в настоящем описании конкретно включают "химерные" антитела, в которых участок тяжелой и/или легкой цепи является идентичным или гомологичным соответствующим последовательностям в антителах, получаемых из конкретных видов или принадлежащих к конкретному классу или подклассу антител, при этом оставшаяся часть цепи(ей) является идентичной или гомологичной соответствующим последовательностям в антителе, получаемом из другого вида или принадлежащим к другому классу или подклассу антител, а также фрагменты таких антител при условии, что они проявляют желательную биологическую активность (например, патент США №4816567 и Morrison et al., PNAS USA, 81:6851-6855 (1984)). Химерные антитела включают антитела PRIMATIZED®, где антигенсвязывающую область антитела получают из антитела, получаемого, например, иммунизацией обезьян, являющихся макаками, представляющим интерес антигеном.
[0060] "Гуманизированные" формы не принадлежащих человеку антител (например, мыши) представляют собой химерные антитела, которые содержат минимальную последовательность, получаемую из не принадлежащего человеку иммуноглобулина. В одном из вариантов осуществления гуманизированное антитело представляет собой иммуноглобулин человека (реципиентное антитело), в котором остатки из HVR реципиента заменяют остатками из HVR не являющегося человеком вида (донорного антитела), таким как мышь, крыса, кролик или не являющийся человеком примат, обладающего желаемо специфичностью, аффинностью и/или емкостью. В некоторых случаях остатки FR иммуноглобулина человека заменяют соответствующими не принадлежащими человеку остатками. Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, которые не встречаются в реципиентном антителе или в донорном антителе. Такие модификации можно проводить для дополнительного улучшения характеристик антитела. Как правило, гуманизированное антитело содержит по существу все по меньшей мере из одного и как правило двух вариабельных доменов, в которых все или по существу все гипервариабельные петли соответствуют гипервариабельным петлям не принадлежащего человеку иммуноглобулина, и все или по существу все FR представляет собой FR последовательности иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело необязательно также содержит по меньшей мере участок константной области иммуноглобулина (Fc), как правило, участок константной области иммуноглобулин человека. Более подробно см., например, Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986), Riechmann et al., Nature, 332:323-329 (1988) и Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992). Также см., например, Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol., 1:105-115 (1998), Harris, Biochem. Soc. Transactions, 23:1035-1038 (1995), Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech., 5:428-433 (1994) и патенты США №6982321 и 7087409.
[0061] "Антитело человека" представляет собой антитело, которое содержит аминокислотную последовательность, которая соответствует аминокислотной последовательности антитела, продуцируемого у человека, и/или которое получили любым из способов получения антител человека, как описано в настоящем описании. Такое определение антитела человека конкретно включает гуманизированное антитело, содержащее не принадлежащие человеку антигенсвязывающие остатки. Антитела человека можно получать различными способами, известными в данной области, включая библиотеки фагового дисплея. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991), Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). Также доступны для получения моноклональных антител человека способы, описанные у Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985), Boerner et al., J. Immunol., 147(l):86-95 (1991). Также см. van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5:368-374 (2001). Антитела человека можно получать введением антигена трансгенному животному, которое подвергли модификации для продукции таких антител в ответ на введение антигена, но эндогенные локусы которых были инактивированы, например, иммунизированные ксеномыши (см., например, патенты США №6075181 и 6150584 касательно технологии XENOMOUSE™). Также см., например, Li et al., PNAS USA, 103:3557-3562 (2006) касательно антител человека, получаемых технологией гибридомы В-клеток человека.
[0062] Термин "гипервариабельная область", "HVR" или "HV" при использовании в настоящем описании относится к областям вариабельного домена антитела, последовательность которых является гипервариабельной, и/или которые образуют структурно различные петли. Как правило, антитела содержат шесть HVR, три в VH (H1, H2, H3) и три в VL (L1, L2, L3). В нативных антителах H3 и L3 обладают наибольшим разнообразием из шести HVR, и полагают, что, в частности, H3 играет уникальную роль в обеспечении высокой специфичности антител. См., например, Xu et al., Immunity, 13:37-45 (2000), Johnson and Wu in Methods in Molecular Biology, 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003). Фактически, природные антитела верблюжьих, состоящие только из тяжелой цепи, являются функциональными и стабильными в отсутствие легкой цепи. См., например, Hamers-Casterman et al., Nature, 363:446-448 (1993) и Sheriff et al., Nature Struct. Biol., 3:733-736 (1996).
[0063] В настоящем описании используют ряд способов описания HVR, и он входит в настоящем описании. HVR, которые представляют собой определяющие комплементарность области (CDR) по Kabat, основаны на вариабельности последовательности и наиболее широко используются (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)). Альтернативно, Chothia относится к расположению структурных петель (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987)). HVR AbM представляют собой компромисс между CDR Kabat и структурными петлями Chothia и используются в программном обеспечении для моделирования антитела Oxford Molecular's AbM. "Контактные" HVR основаны на анализе доступных кристаллических структур комплекса. Ниже приведены остатки из каждой из этих HVR.
[0064] HVR могут содержать следующие ниже "расширенные HVR": 24-36 или 24-34 (L1), 46-56 или 50-56 (L2) и 89-97 или 89-96 (L3) в VL и 26-35 (H1), 50-65 или 49-65 (H2) и 93-102, 94-102, или 95-102 (H3) в VH. Остатки вариабельного домена пронумерованы в соответствии с Kabat et al., выше, для каждого из этих определений расширенной HVR.
[0065] Остатки "каркасной области" или "FR" представляют собой остатки вариабельного домена отличные от остатков HVR, как определено в настоящем описании.
[0066] Выражение "нумерация остатков вариабельного домена по Kabat" или "нумерация положения аминокислот по Kabat" и его варианты, относится к системе нумерации, используемой для вариабельных доменов тяжелых цепей или вариабельных доменов легких цепей сборки антител у Kabat et al., выше. При применении этой системы нумерации фактическая линейная аминокислотная последовательность может содержать меньше или дополнительные аминокислоты, соответствующие удалению или вставке в FR или HVR вариабельного домена. Например, вариабельный домен тяжелой цепи может содержать одну вставку аминокислот (остаток 52a по Kabat) после остатка 52 H2 и встроенные остатки (например, остатки 82a, 82b и 82c, и т.д. по Kabat) после остатка 82 FR тяжелой цепи. Нумерацию по Kabat остатков можно определять для данного антитела посредством выравнивания областей гомологии последовательности антитела относительно "стандартной" пронумерованной по Kabat последовательности.
[0067] "Аффинно зрелое" антитело представляет собой антитело с одним или более изменений в одной или более его HVR, которые приводят к улучшению in аффинности антитела к антигену по сравнению с родительским антителом, которое не содержит такого изменения(ий). В одном из вариантов осуществления аффинно зрелое антитело обладает наномолярными или даже пикомолярными аффинностями к антигену-мишени. Аффинно зрелые антитела получают известными в данной области способами. Например, Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992) описывают созревание аффинности путем перестановки VH- и VL-домена. Случайный мутагенез остатков HVR и/или каркасных остатков описан, например, Barbas et al., Proc Nat. Acad. Sci. USA, 91:3809-3813 (1994); Schier et al., Gene, 169:147-155 (1995); Yelton et al., J. Immunol., 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol., 154(7):3310-3319 (1995), и Hawkins et al., J. Mol. Biol., 226:889-896 (1992).
[0068] "Ингибирующие рост" антитела представляют собой антитела, которые предотвращают или снижают пролиферацию клеток, экспрессирующих антиген, с которым связывается антитело.
[0069] Антитела, которые "индуцируют апоптоз" представляют собой антитела, которые индуцируют программируемую гибель клеток, как определяют стандартными анализами апоптоза, такими как связывание аннексина V, фрагментация ДНК, сжатие клетки, расширение эндоплазматического ретикулума, фрагментация клетки и/или образование мембранных везикул (называемых апоптотическими тельцами).
[0070] "Эффекторные функции" антитела относятся к таким видам биологической активности, присущей Fc-области (нативной последовательности Fc-области или варианту аминокислотной последовательности Fc-области) антитела, и изменяются в различных изотипах антител. Примеры эффекторных функций антитела включают: связывание C1q и обусловленную комплементом цитотоксичность (CDC); связывание Fc-рецептора; антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC); фагоцитоз; снижение экспрессии рецепторов клеточной поверхности (например, рецептора В-клеток) и активацию В-клеток.
[0071] Термин "Fc-область" в настоящем описании используют для обозначения С-концевой области тяжелой цепи иммуноглобулина, включая Fc-области нативной последовательности и вариант Fc-области. Хотя границы Fc-области тяжелой цепи иммуноглобулина могут меняться, Fc-область тяжелой цепи IgG человека, как правило, определяют по фрагменту от аминокислотного остатка в положении Cys226 или от Pro230 до ее C-конца. С-концевой лизин (остаток 447 согласно системе нумерации EU) Fc-области можно удалять, например, во время получения или очистки антитела или рекомбинантной инженерией нуклеиновой кислота, кодирующей тяжелую цепь антитела. Таким образом, композиция интактных антител может содержать популяции антител, в которых удалены все остатки K447, популяции антител, в которых не удалены остатки K447, и популяции антител, содержащих смесь антител с остатком K447 и без него.
[0072] Если не указано иное в настоящем описании, нумерация остатков в тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой нумерацию по индексу EU, как приведено у Kabat et al., выше. Индекс "E, как приведено у Kabat" относится к нумерации остатков EU антитела IgG1 человека.
[0073] "Функциональная Fc-область" обладает "эффекторной функцией" Fc-области с нативной последовательностью. Иллюстративные "эффекторные функции" включают связывание C1q, CDC, связывание Fc-рецептора, ADCC, фагоцитоз, снижение экспрессии рецепторов клеточной поверхности (например, рецептора В-клеток, BCR) и т.д. Для таких эффекторных функций, как правило, необходимо, чтобы Fc-область являлась объединенной со связывающим доменом (например, вариабельным доменом антитела), и их можно оценивать различными анализами, как описано, например, в определениях в настоящем описании.
[0074] "Fc-область с нативной последовательностью" содержит аминокислотную последовательность идентичную аминокислотной последовательности Fc-области, встречающейся в природе. Fc-области человека с нативной последовательностью включают Fc-область с нативной последовательностью IgG1 человека (аллотипы, не относящиеся к A, и аллотипы A); Fc-область с нативной последовательностью IgG2 человека; Fc-область с нативной последовательностью IgG3 человека и Fc-область с нативной последовательностью IgG4 человека, а также их природные варианты.
[0075] "Вариант Fc-области" содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от аминокислотной последовательности Fc-области с нативной последовательностью вследствие по меньшей мере одной модификации аминокислот, предпочтительно одной или более замен аминокислот. Предпочтительно вариант Fc-области содержит по меньшей мере одну замену аминокислоты по сравнению с Fc-областью с нативной последовательностью или с Fc-областью родительского полипептида, например, приблизительно от одной приблизительно до десяти замен аминокислот и предпочтительно приблизительно от одной приблизительно до пяти замен аминокислот в Fc-области с нативной последовательностью или в Fc-области родительского полипептида. Вариант Fc-области в настоящем описании предпочтительно обладает по меньшей мере приблизительно 80% гомологией Fc-областью с нативной последовательностью и/или с Fc-областью родительского полипептида и наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90% гомологией с ними, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% гомологией с ними.
[0076] Термин "антитело, содержащее Fc-область" относится к антителу, которое содержит Fc-область. С-конечный лизин (остаток 447 согласно системе нумерации EU) Fc-области можно удалять, например, во время очистки антитела или рекомбинантной инженерией нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело. Таким образом, композиция содержащая антитело, содержащее Fc-область по настоящему изобретению, может содержать антитело с K447, в котором удалены все K447, или со смесью антител с остатком K447 и без него.
[0077] "Рецептор Fc" или "FcR" относится к рецептору, который связывается с Fc-областью антитела. В некоторых вариантах осуществления FcR представляет собой нативный FcR человека. В некоторых вариантах осуществления FcR представляет собой FcR, который связывается с антителом IgG (гамма-рецептор), и включает подклассы рецепторов FcγRI, FcγRII и FcγRIII, включая аллельные варианты и формы альтернативного сплайсинга этих рецепторов. Рецепторы FcγRII включают FcγRIIA ("активирующий рецептор") и FcγRIIB ("ингибирующий рецептор"), которые содержат одинаковые аминокислотные последовательности, отличающиеся преимущественно своими цитоплазматическими доменами. Активирующий рецептор FcγRIIA содержит иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив (ITAM) в своем цитоплазматическом домене. Ингибирующий рецептор FcγRIIB содержит иммунорецепторный тирозиновый ингибирующий мотив (ITIM) в своем цитоплазматическом домене (см., например, Daeron, Annu. Rev. Immunol., 15:203-234 (1997)). Обзор FcR приведен, например, у Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-492 (1991); Capel et al., Immunomethods, 4:25-34 (1994) и de Haas et al., J. Lab. Clin. Med., 126:330-341 (1995). Другие FcR, включая FcR, которые идентифицируют в будущем, включены в термин "FcR" в настоящем описании.
[0078] Термин "рецептор Fc" или "FcR" также включает неонатальный рецептор, FcRn, который ответственен за перенос материнских IgG в плод (Guyer et al., J. Immunol., 117:587 (1976) и Kim et al., J. Immunol., 24:249 (1994)) и регуляцию гомеостаза иммуноглобулинов. Способы измерения связывания с FcRn известны (см., например, Ghetie and Ward, Immunology Today, 18(12):592-598 (1997); Ghetie et al., Nature Biotechnology, 15(7):637-640 (1997); Hinton et al., J. Biol. Chem., 279(8):6213-6216 (2004), WO 2004/92219 (Hinton et al.).
[0079] Можно оценивать связывание с FcRn человека in vivo и время полувывведения из сыворотки полипептидов с высокой аффинностью связывания с FcRn человека, например, у трансгенных мышей или в линиях трансфицированных клеток человека, экспрессирующих FcRn человека, или у приматов, которым вводят полипептиды с вариантом Fc-области. В WO 2000/42072 (Presta) описаны варианты антител с улучшенным или ослабленным связыванием с FcR. Также см., например, Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001).
[0080] "Эффекторные клетки человека" представляют собой лейкоциты, которые экспрессируют один или более FcR и осуществляют эффекторные функции. В определенных вариантах осуществления клетки экспрессируют по меньшей мере FcγRIII и осуществляют эффекторную функцию(и) ADCC. Примеры лейкоцитов человека, которые опосредуют ADCC, включают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), природные клетки-киллеры (NK), моноциты, цитотоксические T-клетки и нейтрофилы. Эффекторные клетки можно выделять из природного источника, например, из крови.
[0081] "Антителозависимая клеточная цитотоксичность" или "ADCC" относится к форме цитотоксичности, при которой секретируемый Ig, связанный на рецепторах Fc (FcRs), презентируемых на определенных цитотоксических клетках (например, NK-клетках, нейтрофилах и макрофагах), обеспечивает возможность того, что эти цитотоксические эффекторные клетки специфически связываются с несущими антиген клетками-мишенями, а затем вызывают гибель клетки-мишени посредством цитотоксинов. Первичные клетки для опосредованной ADCC, NK-клетки, экспрессируют только FcγRIII, тогда как моноциты экспрессируют FcγRI, FcγRII и FcγRIII. Экспрессия FcR на гематопоэтических клетках обобщена в таблице 3 на странице 464 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-492 (1991). Для оценки активности ADCC представляющей интерес молекулы можно проводить анализ ADCC in vitro, такой как анализ, описанный в патенте США №5500362 или 5821337, или патенте США №6737056 (Presta). Эффекторные клетки, пригодные для таких анализов, включают PBMC и NK-клетки. Альтернативно или дополнительно, активность ADCC представляющей интерес молекулы можно оценивать in vivo, например, на модели на животных, такой как модель, описанная у Clynes et al., PNAS (USA), 95:652-656 (1998).
[0082] "Обусловленная комплементом цитотоксичность" или "CDC" относится к лизису клетки-мишень в присутствии комплемента. Активация классического пути комплемента начинается со связывания первого компонента системы комплемента (C1q) с антителами (соответствующего подкласса), которые связываются со своим распознаваемым антигеном. Для оценки активации комплемента можно проводить анализ CDC, например, как описано у Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 202:163 (1996). Варианты полипептида с измененными аминокислотными последовательностями Fc-области (полипептиды с вариантом Fc-области) и повышенная или пониженная способность связывания C1q описана, например, в патенте США №6194551B1 и WO 1999/51642. Также см., например, Idusogie et al., J. Immunol., 164:4178-4184 (2000).
[0083] "Аффинность связывания", как правило, относится к силе совокупности нековалентных взаимодействий между отдельным участком связывания молекулы (например, антитела) и ее партнера по связыванию (например, антигена). Если не указано иное, как используют в настоящем описании, "аффинность связывания" относится к истинной аффинности связывания, которая отражает взаимодействие 1:1 между членами пары связывания (например, антителом и антигеном). Аффинность молекулы X по отношению к ее партнеру Y, как правило, можно представить константой диссоциации (Kd). Аффинность можно измерять общеизвестными в данной области способами, включая способы, описываемые в настоящем описании. Антитела с низкой аффинностью, как правило, медленно связываются с антигеном и склоны быстро диссоциировать, тогда как антитела с высокой аффинностью, как правило, быстрее связываются с антигеном и склоны оставаться в связанном состоянии более длительное время. В данной области известен ряд способов измерения аффинности связывания, любой из которых можно использовать для целей по настоящему изобретению. Конкретные иллюстративные и примерные варианты осуществления для измерения аффинности связывания описаны ниже.
[0084] В одном из вариантов осуществления "Kd" или "значение Kd" по настоящему изобретению измеряют анализом связывания радиоактивно меченого антигена (RIA), проводимом с вариантом Fab представляющего интерес антитела и его антигеном, как описано в следующем ниже анализе. Аффинность связывания Fab в растворе по отношению к антигену измеряют путем уравновешивания Fab с минимальной концентрацией меченого (125I) антигена в присутствии серийного разведения немеченого антигена с последующим улавливанием связанного антигена на планшете, покрытым антителами против Fab (см., например, Chen et al., J. Mol. Biol., 293:865-881 (1999)). Для определения условий для анализа планшеты для микротитрования (DYNEX Technologies, Inc.) покрывают в течение ночи 5 мкг/мл связывающего антитела против Fab (Cappel Labs) в 50 мМ карбонате натрия (pH 9,6), а затем блокируют 2% (масс./об.) бычьим сывороточным альбумином в PBS в течение двух-пяти часов при комнатной температуре (приблизительно 23°C). В неадсорбирующем планшете (Nunc #269620) 100 пМ или 26 пМ [125I]-антигена смешивают с серийными разведениями представляющего интерес Fab (например, в соответствии с оценкой антитела против VEGF, Fab-12 у Presta et al., Cancer Res., 57:4593-4599 (1997)). Затем представляющий интерес Fab инкубируют в течение ночи, однако инкубацию можно проводить в течение более длительного периода (например, приблизительно 65 часов) для обеспечения достижения равновесия. Затем, смеси переносят в планшет для улавливания для инкубации при комнатной температуре (например, в течение одного часа). Затем удаляют раствор и промывают планшет восемь раз поверхностно-активным веществом 0,1% TWEEN-20™ в PBS. Затем планшеты сушат, добавляют 150 мкл/лунку сцинтиллятора (MICROSCINT-20™; Packard) и снимают показания с планшетов на гамма-счетчике TOPCOUNT™ (Packard) в течение десяти минут. Для применения в анализах конкурентного связывания выбирают концентрации каждого Fab, которые дают менее или равны 20% от максимального связывания.
[0085] По другому варианту осуществления Kd или значение Kd измеряют анализами на основе поверхностно плазмонного резонанса с использованием устройства BIACORE®-2000 или BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) при 25°C с чипами CM5 с иммобилизованным антигеном при ~10 единиц ответа (RU). В кратком изложении, биосенсорные чипы с карбоксиметилированным декстраном (CM5, BIAcore Inc.) активируют гидрохлоридом N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и N-гидроксисукцинимидом (NHS) по инструкциям поставщика. Антиген разбавляют 10 мМ ацетата натрия, pH 4,8 до 5 мкг/мл (~0,2 мкМ) перед вспрыскиванием при скорости потока 5 мкл/минуту для получения приблизительно десяти единиц ответа (RU) связанного белка. После впрыскивания антигена впрыскивают 1M этаноламин для блокирования непрореагировавших групп. Для измерений кинетики впрыскивают двухкратные серийные разведения Fab (от 0,78 нМ до 500 нМ) в PBS с поверхностно-активным веществом 0,05% TWEEN 20™ (PBST) при 25°C при скорости потока приблизительно 25 мкл/мин. Скорости ассоциации (kon) и скорости диссоциации (koff) рассчитывают с использованием простой модели связывания один к одному Лэнгмюра (программное обеспечение BIAcore® Evaluation version 3.2) путем одновременной аппроксимации сенсограмм ассоциации и диссоциации. Равновесную константу диссоциации (Kd) рассчитывают как отношение koff/kon. См., например, Chen et al., J. Mol. Biol., 293:865-881 (1999). Если скорость прямой реакции превышает 106 M-1с-1 в описанном выше анализе на основе поверхностного плазмонного резонанса, то скорость прямой реакции можно определять способом гашения флуоресценции, которым измеряют повышение или понижение интенсивности испускания флюоресценции (возбуждение =295 нм; испускание =340 нм, полоса пропускания 16 нм) при 25°C 20 нМ антитела против антигена (формы Fab) в PBS, pH 7,2, в присутствии увеличивающихся концентраций антигена, как измеряют на спектрометре, таком как спектрофотометр, оборудованный модулем для остановки потока (Aviv Instruments), или спектрофотометре 8000-series SLM-AMINCO™ (ThermoSpectronic) с перемешиваемой кюветой.
[0086] "Скорость прямой реакции", "скорость ассоциации", "скорость связывания" или "kon" по настоящему изобретению также можно определять, как описано выше, с использованием системы BIACORE®-2000 или BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ).
[0087] Термин "по существу аналогичный" или "по существу одинаковый ", как используют в настоящем описании, означает достаточно высокую степень сходства между двумя числовыми величинами (например, одной, связанной с антителом по изобретению, и другой, связанной с эталонным/сравниваемым антителом), таким образом, что специалист в данной области считает, что различие между двумя величинами является незначительными или биологически и/или статистически незначимым в рамках биологической характеристики, измеряемой указанными величинами (например, значения Kd). Различие между указанными двумя величинами составляет, например, менее приблизительно 50%, менее приблизительно 40%, менее приблизительно 30%, менее приблизительно 20% и/или менее приблизительно 10% в зависимости от эталонной/сравниваемой величины.
[0088] Фраза "по существу сниженный" или "по существу отличный", как используют в настоящем описании, означает достаточно высокую степень различия между двумя числовыми величинами (как правило, одной, связанной с молекулой, и другой, связанной с эталонной/сравниваемой молекулой), таким образом, что специалист в данной области считает, что различие между двумя величинами является статистически значимым в рамках биологической характеристики, измеряемой указанными величинами (например, значениями Kd). Различие между указанными двумя величинами составляет, например, более приблизительно 10%, более приблизительно 20%, более приблизительно 30%, более приблизительно 40% и/или более приблизительно 50% в зависимости от величины эталонной/сравниваемой молекулы.
[0089] В определенных вариантах осуществления гуманизированное антитело, пригодное в настоящем описании, дополнительно содержит изменения аминокислот в Fc IgG и обладает повышенной аффинностью связывания с FcRn человека по сравнению с антителом с Fc IgG дикого типа по меньшей мере в 60 раз, по меньшей мере в 70 раз, по меньшей мере в 80 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 100 раз, предпочтительно по меньшей мере в 125 раз, даже более предпочтительно по меньшей мере от 150 раз приблизительно до 170 раз.
[0090] "Нарушение" или "заболевание" представляет собой любое состояние, для которого будет эффективно лечение веществом/молекулой или способом по изобретению. Оно включает хронические и острые нарушения или заболевания, включая такие патологические состояния, которые провоцируют у млекопитающего рассматриваемое нарушение. Неограничивающие примеры нарушений, на которые направлено лечение в настоящем описании, включают злокачественные и доброкачественные опухоли; не относящиеся к лейкозам и лимфоидные злокачественные новообразования; нейрональные, глиальные, астроцитарные, гипоталамические и другие эндокринные, макрофагальные, эпителиальные, стромальные и бластоцельные нарушения и воспалительные, иммунологические и другие ангиогенные нарушения.
[0091] Термины "клеточное пролиферативное нарушение" и "пролиферативное нарушение" относятся к нарушениям, которые ассоциированы в некоторой степенью с аномальной клеточной пролиферацией. В одном из вариантов осуществления клеточное пролиферативное нарушение представляет собой рак. В одном из вариантов осуществления клеточное пролиферативное нарушение представляет собой ангиогенез.
[0092] "Опухоль", как используют в настоящем описании, относится к любому росту и пролиферации опухолевых клеток, злокачественных или доброкачественных и ко всем преканцерогенным и злокачественным клеткам и тканям. Термины "рак", "злокачественный", "клеточное пролиферативное нарушение", "пролиферативное нарушение" и "опухоль" не являются взаимоисключающими, как указано в настоящем описании.
[0093] Термины "рак" и "злокачественный" относятся к или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое, как правило, характеризуется нерегулируемой клеточной пролиферацией. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз. Более конкретные примеры такого рака включают плоскоклеточный рак, рак легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких, и плоскоклеточную карциному легких), рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка (включая рак желудочно-кишечного тракта), рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстого кишечника, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, почечный рак или рак почки, рак печени, рак предстательной железы, рак женских наружных половых органов, рак щитовидной железы, печеночную карциному и различные типы рака головы и шеи, а также В-клеточную лимфому (включая низкодифференцированную/фолликулярную неходжкинскую лимфому (NHL), мелкоклеточную лимфоцитарную (SL) NHL; средней степени дифференцировки/фолликулярную NHL; средней степени дифференцировки диффузную NHL; высокодифференцированную иммунобластную NHL; высокодифференцированную лимфобластную NHL; высокодифференцированную мелкоклеточную NHL с нерассеченными ядрами; NHL с массивным поражением; лимфому мантийных клеток; связанную со СПИД лимфому и макроглобулинемию Вальденстрема); хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL); острый лимфобластный лейкоз (ALL); волосатоклеточный лейкоз; хронический миелобластный лейкоз и посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (PTLD), а также аномальную пролиферацию сосудов, ассоциированную с факоматозами, отек (такой как отек, связанный с опухолями головного мозга) и синдром Мейгса.
[0094] Термин "противоопухолевая композиция" или "композиция против рака" или "средство против рака" относится к композиции пригодной для лечения рака, содержащей по меньшей мере одно активное терапевтическое средство, например, "средство против рака". Примеры терапевтических средств (средств против рака) включают, но не ограничиваются ими, например, химиотерапевтические средства, ингибирующие рост средства, цитотоксические средства, средства, используемые при лучевой терапии, антиангиогенные средства, вызывающие апоптоз средства, антитубулиновые средства и другие средства для лечения рака, такие как антитела против HER-2, антитела против CD20, антагонист рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (например, ингибитор тирозинкиназы), ингибитор HER1/EGFR (например, эрлотиниб (Tarceva™), ингибиторы факторов роста тромбоцитов (например, Gleevec™ (иматиниба мезилат)), ингибитор COX-2 (например, целекоксиб), интерфероны, цитокины, антагонисты (например, нейтрализующие антитела), которые связываются с одной или более из следующих ниже мишеней ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-бета, BlyS, APRIL, BCMA VEGF или рецептор(ы) VEGF, TRAIL/Apo2 и другие биоактивные и органические химические средства и т.д. В изобретение также входят их сочетания.
[0095] "Ангиогенный фактор или средство" представляет собой фактор роста, который стимулирует развитие кровеносных сосудов, например, способствует ангиогенезу, росту эндотелиальных клеток, устойчивости кровеносных сосудов и/или васкулогенезу и т.д. Например, ангиогенные факторы включают, но не ограничиваются ими, например, VEGF и представителей семейства VEGF, P1GF, семейства PDGF, семейства фактора роста фибробластов (FGF), лиганды TIE (ангиопоэтины), эфрины, Del-1, факторы роста фибробластов: кислотные (aFGF) и основные (bFGF), фоллистатин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), фактор роста гепатоцитов (HGF)/рассеивающий фактор (SF), интерлейкин-8 (IL-8), лептин, мидкин, плацентарный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста эндотелиальных клеток (PD-ECGF), тромбоцитарный фактор роста, в частности PDGF-BB или PDGFR-бета, плеотрофин (PTN), програнулин, пролиферин, трансформирующий фактор роста-альфа (TGF-альфа), трансформирующий фактор роста-бета (TGF-бета), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-альфа), фактор роста сосудов эндотелия (VEGF)/фактор проницаемости сосудов (VPF) и т.д. Также включены факторы, которые ускоряют заживление ран, такие как гормон роста, инсулиноподобный фактор роста-I (IGF-I), VIGF, эпидермальный фактор роста (EGF), CTGF и представители его семейства, и TGF-альфа и TGF-бета. См., например, Klagsbrun and D'Amore, Annu. Rev. Physiol., 53:217-39 (1991); Streit and Detmar, Oncogene, 22:3172-3179 (2003); Ferrara and Alitalo, Nature Medicine, 5(12):1359-1364 (1999); Tonini et al., Oncogene, 22:6549-6556 (2003) (например, таблицу 1, в которой проиллюстрированы известные ангиогенные факторы) и Sato, Int. J. Clin. Oncol., 8:200-206 (2003).
[0096] Термин "VEGF", как используют в настоящем описании, относится к фактору роста эндотелиальных клеток сосудов человека длиной 165 аминокислот и родственным факторам роста эндотелиальных клеток сосудов человека длиной 121, 189 и 206 аминокислот, как описано Leung et al., Science, 246:1306 (1989) и Houck et al., Mol. Endocrin., 5:1806 (1991), наряду с их природными аллельными и процессированными формами. Термин "VEGF" также относится к VEGF от не являющихся человеком видов, таких как мышь, крыса или примат. В некоторых случаях VEGF от конкретных видов указывают терминами, такими как hVEGF для VEGF человека, mVEGF для VEGF мыши и т.д. Термин "VEGF" также используют для обозначения усеченных форм полипептида, содержащего аминокислоты от 8 до 109 или от 1 до 109 фактор роста эндотелиальных клеток сосудов человека длиной 165 аминокислот. Ссылку на любые такие формы VEGF можно идентифицировать в настоящей заявке, например, посредством "VEGF (8-109)", "VEGF (1-109)" или "VEGF165". Положения аминокислот для "усеченного" нативного VEGF пронумерованы, как указано в нативной последовательности VEGF. Например, положение аминокислоты 17 (метионин) в усеченном нативном VEGF также представляет собой положение 17 (метионин) в нативном VEGF. Усеченный нативный VEGF обладает аффинностью связывания с рецепторами KDR и Fit-1 сравнимой с нативным VEGF. По предпочтительному варианту осуществления VEGF представляет собой VEGF человека.
[0097] "Антагонист VEGF" относится к молекуле, способной нейтрализовать, блокировать, ингибировать, предотвращать, снижать или препятствовать видам активности VEGF, включая его связывание с VEGF или одним или более рецепторов VEGF или нуклеиновой кислотой, кодирующей его. Предпочтительно антагонист VEGF связывается с VEGF или рецептором VEGF. Антагонисты VEGF включают антитела против VEGF и их антигенсвязывающие фрагменты, полипептиды, которые связываются с VEGF и рецепторами VEGF и блокируют взаимодействие лиганд-рецептор (например, иммуноадгезины, пептидные антитела), антитела против рецептора VEGF и антагонисты рецептора VEGF, такие как низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ VEGFR, аптамеры, которые связываются с VEGF, и нуклеиновые кислоты, которые гибридизуются в жестких условиях с последовательностями нуклеиновой кислоты, кодирующей VEGF или рецептор VEGF (например, РНКи). Согласно одному предпочтительному варианту осуществления антагонист VEGF связывается с VEGF и ингибирует индуцируемую VEGF пролиферацию эндотелиальных клеток in vitro. Согласно одному предпочтительному варианту осуществления антагонист VEGF связывается с VEGF или рецептором VEGF с большей аффинностью чем с молекулой, не являющейся VEGF или рецептором VEGF. Согласно одному предпочтительному варианту осуществления антагонист VEGF связывается с VEGF или рецептором VEGF с Kd от 1 мкМ до 1 пМ. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления антагонист VEGF связывается с VEGF или рецептором VEGF от 500 нМ до 1 пМ.
[0098] По предпочтительному варианту осуществления антагонист VEGF выбран из полипептида, такого как антитело, пептидное антитело, иммуноадгезин, низкомолекулярное соединение или аптамер. В предпочтительном варианте осуществления антитело представляет собой антитело против VEGF, такое как антитело AVASTIN® или антитело к рецептору VEGF, такое как антитело против VEGFR2 или против VEGFR3. Другие примеры антагонистов VEGF включают: VEGF-ловушку, мукаген, PTK787, SU11248, AG-013736, Bay 439006 (сорафениб), ZD-6474, CP632, CP-547632, AZD-2171, CDP-171, SU-14813, CH1R-258, AEE-788, SB786034, BAY579352, CDP-791, EG-3306, GW-786034, RWJ-417975/CT6758 и KRN-633.
[0099] "Антитело против VEGF" представляет собой антитело, которое связывается с VEGF с достаточной аффинностью и специфичностью. Предпочтительно антитело против VEGF по изобретению можно использовать в качестве терапевтического средства для направленного воздействия и препятствования развития заболеваний или состояний, в которые вовлечена активность VEGF. Антитело против VEGF, как правило, не связывается ни с другими гомологами VEGF, такими как VEGF-B или VEGF-C, ни с другими факторами роста, такими как P1GF, PDGF или bFGF. Предпочтительное антитело против VEGF представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с таким же эпитопом как моноклональное антитело против VEGF A4.6.1, продуцируемое гибридомой ATCC HB 10709. Более предпочтительно антитело против VEGF представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против VEGF, получаемое согласно Presta et al., Cancer Res., 57:4593-4599 (1997), включая, но, не ограничиваясь ими, антитело, известное как бевацизумаб (BV, Avastin®). По другому варианту осуществления антитела против VEGF, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, антитела, описанные в WO 2005/012359. По одному из вариантов осуществления антитело против VEGF содержит вариабельную тяжелую и вариабельную легкую область любого из антител, описанных на фигурах 24, 25, 26, 27 и 29 WO 2005/012359 (например, G6, G6-23, G6-31, G6-23.1, G6-23.2, B20, B20-4 и B20.4.1). В другом предпочтительном варианте осуществления антитело против VEGF, известное как ранибизумаб, представляет собой антагонист VEGF, вводимый при глазном заболевании, таком как диабетическая нейропатия и AMD.
[0100] Антитело против VEGF "бевацизумаб (BV)", также известное как "rhuMAb VEGF" или " Avastin®", представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против VEGF, получаемое согласно Presta et al., Cancer Res., 57:4593-4599 (1997). Оно содержит мутантные каркасные области IgG1 человека и антигенсвязывающие определяющие комплементарность области из моноклонального антитела мыши против hVEGF A.4.6.1, которое блокирует связывание VEGF человека с его рецепторами. Приблизительно 93% аминокислотной последовательности бевацизумаба, включая большую часть каркасных областей, получают из IgG1 человека и приблизительно 7% последовательности получают из антитела мыши A4.6.1. Бевацизумаб имеет молекулярную массу приблизительно 149000 Дальтон и является гликозилированным. Другие антитела против VEGF включают антитела, описанные в патенте США №6884879 и WO 2005/044853.
[0101] Антитело против VEGF ранибизумаб или антитело LUCENTIS®, или rhuFab V2 представляет собой гуманизированный, аффинно зрелый фрагмент Fab против VEGF человека. Ранибизумаб получают стандартными способами рекомбинантной технологии в экспрессирующем векторе Escherichia coli и бактериальной ферментации. Ранибизумаб не является гликозилированным и имеет молекулярную массу ~48000 Дальтон. См. WO 98/45331 и US 2003/0190317.
[0102] Нарушение регуляции ангиогенеза может приводить к аномальному ангиогенезу, т.е. при избыточном, недостаточном или иным образом неадекватном росте новых кровеносных сосудов (например, локализация, продолжительность или начало ангиогенез являются нежелательными с медицинской точки зрения) в болезненном состоянии или таком, которое вызывает болезненное состояние, т.е. ангиогенное нарушение. Избыточный, неадекватный или неконтролируемые ангиогенез возникает, когда существует рост новых кровеносных сосудов, который приводит к ухудшению болезненного состояния или причин болезненного состояния. Новые кровеносные сосуды могут питать пораженные ткани, разрушать нормальные ткани, и в случае рака новые сосуды могут обеспечивать просачивание опухолевых клеток в сосудистое русло и заселение других органов (метастазы опухолей). Состояния болезни, включающие аномальный ангиогенез (т.е. ангиогенные нарушения) включают ненеопластические и неопластические состояния, включая, например, рак, в частности васкуляризированные солидные опухоли и метастатические опухоли (включая рак толстого кишечника, рак молочной железы, рак легких (в частности мелкоклеточный рак легких), рак головного мозга (в частности глиобластому) или рак предстательной железы), нежелательную или аберрантную гипертрофию, артрит, ревматоидный артрит (RA), воспалительное заболевание кишечника или IBD (болезнь Крона и язвенный колит), псориаз, псориатические бляшки, саркоидоз, атеросклероз, атеросклеротические бляшки, диабетические и другие пролиферативные ретинопатии, включая ретинопатию недоношенных, ретролентальную фиброплазию, неоваскулярную глаукому, связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, диабетический отек желтого пятна, неоваскуляризацию роговицы, неоваскуляризацию трансплантата роговицы, отторжение трансплантата роговицы, неоваскуляризацию сетчатки/сосудистой оболочки глаза, неоваскуляризацию передней поверхности радужной оболочки (пубеоз), неоваскулярное заболевание глаз, рестеноз сосудов, артериовенозную мальформацию (AVM), менингиому, гемангиому, ангиофиброму, гиперплазии щитовидной железы (включая болезнь Грейва), хроническое воспаление, воспаление легких, острое повреждение легких/ARDS, сепсис, первичную легочную гипертензию, злокачественные легочные выпоты, отек головного мозга (например, ассоциированный с острым инсультом/закрытой травмой черепа/травмой), синовиальное воспаление, оссифицирующий миозит, гипертрофическое костеобразование, остеоартрит (OA), рефрактерный асцит, болезнь поликистозных яичников, эндометриоз, заболевания, связанные с жидкостями 3-го пространства (панкреатит, синдром сдавливания, ожоги, заболевание кишечника), фиброму матки, преждевременные роды, хроническое воспаление, такое как IBD, отторжение аллотрансплантата почки, воспалительное заболевание кишечника, нефротический синдром, нежелательный или аберрантный рост тканевой массы (незлокачественную опухоль), гемофилические гемартрозы, гипертрофические рубцы, подавление роста волос, синдром Ослера-Рандю, пиогенную гранулему, ретролентальные фиброплазии, склеродермию, трахому, спайки сосудов, синовит, дерматит, преэклампсии, асцит, перикардиальный выпот (такой как выпот, связанный с перикардитом) и плевральный выпот.
[0103] Как используют в настоящем описании, "лечение" относится к клиническому вмешательству с целью изменения естественного течения заболевания индивидуума или клетки, подлежащих лечению, и его можно проводить для профилактики или во время течения клинической патологии. Желаемые эффекты лечения включают предотвращение возникновения или рецидива заболевания, ослабление симптомов, уменьшение любых прямых или косвенных патологических следствий заболевания, профилактику метастазирования, снижение скорости прогрессирования заболевания, улучшение состояния или временное облегчение состояния болезни и ремиссию или улучшенный прогноз. В некоторых вариантах осуществления антитела по изобретению используют для замедления развития заболевания или нарушения.
[0104] "Эффективное количество" относится к количеству, эффективному при дозированиях и в течение периодов времени необходимых для получения желаемого терапевтического или профилактического результата.
[0105] "Терапевтически эффективное количество" вещества/молекулы по изобретению, агониста или антагониста может изменяться в зависимости от факторов, таких как состояние болезни, возраст, пол и масса индивидуума, и способности вещества/молекулы, агониста или антагониста вызывать желаемую реакцию у индивидуума. Терапевтически эффективное количество также представляет собой количество, при котором терапевтически положительное действие превышает любые токсические или вредные эффекты вещества/молекулы, агониста или антагониста. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству антитела, полипептида или антагониста по настоящему изобретению, эффективному для "лечения" заболевания или нарушения у млекопитающего (также называемого пациентом). В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число злокачественных клеток; уменьшать размер или массу опухоли; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию периферических органов злокачественными клетками; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли и/или облегчать до некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком. В тех случаях когда, лекарственное средство может предотвращать рост и/или вызывать гибель существующих злокачественных клеток, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой ингибирующее рост количество. В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое увеличивает выживаемость пациента. В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое улучшает выживаемость пациента без прогрессирования заболевания.
[0106] "Профилактически эффективное количество" относится к количеству, эффективному при дозированиях и в течение периодов времени, необходимых для получения желаемого профилактического результата. Как правило, но не обязательно, вследствие того, что профилактическую дозу используют у индивидуумов до или на ранней стадии заболевания, профилактически эффективное количество является меньше терапевтически эффективного количества.
[0107] Термин "цитотоксическое средство", как используют в настоящем описании, относится к веществу, которое ингибирует или препятствует функционированию клеток и/или вызывает разрушение клеток. Подразумевают, что термин включает радиоактивные изотопы (например, At211,1131,1125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 и радиоактивные изотопы Lu), химиотерапевтические средства, например, метотрексат, адриамицин, алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, этопозид), доксорубицин, мелфалан, митомицин C, хлорамбуцил, даунорубицин или другие интеркаляторы, ферменты и их фрагменты, такие как нуклеолитические ферменты, антибиотики и токсины, такие как низкомолекулярные токсины или ферментативно активные токсины бактериального, грибкового, растительного или животного происхождения, включая фрагменты и/или их варианты, и различные противоопухолевые средства или средства против рака, описываемые ниже. Другие цитотоксические средства описаны ниже. Тумороцидное средство вызывает разрушение опухолевых клеток.
[0108] "Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение пригодное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, такие как тиотепа и циклофосфамид CYTOXAN®; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (в частности буллатацин и буллатацинон); дельта-9-тетрагидроканнабинол (дронабинол, MARINOL®); бета-лапахон; лапахол; колхицины; бетулиновую кислоту; камптотецин (включая синтетический аналог топотекан (HYCAMTIN®), CPT-11 (иринотекан, CAMPTOSAR®), ацетилкамптотецин, скополетин и 9-аминокамптотецин); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); подофиллотоксин; подофиллиновую кислоту; тенипозид; криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотные иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид оксида мехлорэтамина, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднемустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин; антибиотики, такие как эндииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности калихеамицин гамма1I и калихеамицин омегаI1 (см., например, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)); динемицин, включая динемицин A, эсперамицин, а также хромофор неокарциностатин и родственные хромофоры хромопротеиновых эндииновых антибиотиков, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, декторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин ADRIAMYCIN® (включая морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, угнетающие функцию коры надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фолиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрарубицил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эфлорнитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности токсин T-2, верракурин A, роридин A и ангвидин); уретан; виндезин (ELDISINE®, FILDESIN®); дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); тиотепу; таксоиды, например, паклитаксел TAXOL® (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), не содержащий кремофора ABRAXANE™, сконструированный на основе альбумина состав наночастиц паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и доцетаксел TAXOTERE® (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); хлорамбуцил; гемцитабин (GEMZAR®); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин (VELBAN®); платину; этопзид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин (ONCOVIN®); оксалиплатин; лейкововин; винорелбин (NAVELBINE®); новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ибандронат; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин (XELODA®); фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных соединений; а также сочетания двух или более из вышеперечисленных соединений, такие как CHOP, сокращенное обозначение комбинированной терапии циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном, и FOLFOX, сокращенное обозначение схемы лечения оксалиплатином (ELOXATIN™) в сочетании с 5-FU и лейкововином. Дополнительные химиотерапевтические средства включают цитотоксические средства пригодные в качестве лекарственного средства на основе конъюгатов антител, такие как майтанзиноиды (например, DM1) и ауристатины, например, MMAE и MMAF.
[0109] "Химиотерапевтические средства" также включают "противогормональные средства", которые действуют, регулируя, снижая, блокируя или ингибируя эффекты гормонов, которые способствуют росту рака, и часто используются в форме системного лечения или лечения всего организма. Они могут являться гормонами сами по себе. Примеры включают антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (включая, тамоксифен NOLVADEX®), ралоксифен EVISTA®, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и торемифен FARESTON®; антипрогестероны; ингибиторы эстрогеновых рецепторов (ERD); средства, которые функционируют, подавляя или прекращая функционирование яичники, например, агонисты фактора, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), такие как LUPRON® и лейпролида ацетат ELIGARD®, гозерелина ацетат, бузерелина ацетат и триптерелин; другие антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид и бикалутамид, и ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которые регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такой как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, мегестрола ацетат MEGASE®, экземестан AROMASIN®, форместан, фадрозол, ворозол RIVISOR®, летрозол FEMARA® и анастрозол ARIMIDEX®. Кроме того, такое определение химиотерапевтических средств включает бисфосфонаты, такие как клодронат (например, BONEFOS® или OSTAC®), этидронат DIDROCAL®, NE-58095, золедроновую кислоту/золедронат ZOMETA®, аледронат FOSAMAX®, памидронат AREDIA®, тилудронат SKELID® или ризедронат ACTONEL®, а также троксацитабин (аналог нуклеозида цитозин на основе 1,3-диоксолана); антисмысловые олигонуклеотиды, в частности такие, которые ингибируют экспрессию генов в путях передачи сигнала, участвующих в аберрантной клеточной пролиферации, такие как, например, PKC-альфа, Raf, H-Ras и рецептор эпидермального фактора роста (EGF-R); вакцины, такие как вакцина THERATOPE® и генотерапевтические вакцины, например, вакцина ALLOVECTIN®, вакцина LEUVECTIN® и вакцина VAXID®; ингибитор топоизомеразы 1 LURTOTECAN®; rmRH ABARELIX®; лапатиниба дитозилат (ErbB-2 и EGFR двойной низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, также известный как GW572016) и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше соединений.
[0110] "Ингибирующее рост средство" при использовании в настоящем описании относится к соединению или композиции, которая ингибирует рост и/или пролиферацию клетки (например, клетки, экспрессирующей Robo4) in vitro или in vivo. Таким образом, ингибирующее рост средство может представлять собой средство, которое значительно снижает процентное содержание экспрессирующих Robo4 клеток в S-фазе. Примеры ингибирующих рост средств включают средства, которые блокируют прохождение клеточного цикла (в точке, отличной от S-фазы), такие как средства, которые индуцируют арест G1 и арест M-фазы. Классические блокаторы M-фазы включают алкалоиды барвинка (винкристин и винбластин), таксаны и ингибиторы топоизомеразы II, такие как антрациклиновый антибиотик доксорубицин ((8S-цис)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсогексапиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-5,12-нафтаценедион), эпирубицин, даунорубицин, этопозид и блеомицин. Такие средства, которые приводят к аресту G1, также распространяют свое действие на арест S-фазы, например, алкилирующие ДНК средства, такие как тамоксифен, преднизон, дакарбазин, мехлоретамин, цисплатин, метотрексат, 5-фторурацил и ara-C. Дополнительную информацию можно найти в The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn and Israel, eds., глава 1, озаглавленная "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" by Murakami et al. (WB Saunders: Philadelphia, 1995), в частности стр. 13. Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) представляют собой лекарственные средства против рака, получаемые из тисового дерева. Доцетаксел (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer), получаемый из тиса европейского, представляет собой полусинтетический аналог паклитаксела (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb). Паклитаксел и доцетаксел способствуют сборке микротрубочек из димеров тубулина и стабилизируют микротрубочки, предотвращая деполимеризацию, которая приводит к ингибированию митоза в клетках.
[0111] Как используют в настоящем описании, термин "пациент" относится к любому одному животному, более предпочтительно млекопитающему (включая таких не являющихся человеком животных как, например, собаки, кошки, лошади, кролики, животные зоопарка, коровы, свиньи, овцы и не являющиеся человеком приматы), для которых желательно проводить лечение. Наиболее предпочтительно пациент в настоящем описании представляет собой человека.
[0112] "Индивидуум" в настоящем описании представляет собой любого одного являющегося человеком индивидуума, включая пациента, пригодного для лечения, который проявляет или проявлял один или более признаков, симптомов или других показателей ангиогенного нарушения. Подразумевают, что в качестве индивидуума включены любые индивидуумы, участвующие в клинических исследовательских испытаниях, не проявляющих какого-либо клинического признака заболевания, или индивидуумы, участвующие в эпидемиологических исследованиях, или индивидуумы, которых использовали в качестве контролей. Индивидуум мог ранее получать лечение антагонистом VEGF или не получать такого лечения. Индивидуум мог не получать ранее второе лекарственное средство, используемое при начале лечения по настоящему изобретению, например, индивидуум мог ранее не получать лечение, например, противоопухолевым средством, химиотерапевтическим средством, ингибирующим рост средством, цитотоксическим средством при "исходном уровне" (т.е., в заданной точке в момент времени до введения первой дозы антагониста в способе лечения по настоящему изобретению, такой как сутки скрининга индивидуума до начала лечения). Предполагают, что такие "не получавшие лечения" индивидуумы, как правило, являются кандидатами для лечения таким вторым лекарственным средством.
[0113] Выражение "эффективное количество" относится к количеству лекарственного средства, которое является эффективным для лечения ангиогенных нарушений.
[0114] Термин "фармацевтический состав" относится к стерильному препарату, который находится в такой форме, чтобы обеспечивать возможность того, что биологическая активность лекарственного средства является эффективной, и который не содержит дополнительных компонентов, которые являются неприемлемо токсичными для индивидуума, которому необходимо вводить состав.
[0115] "Стерильный" состав является асептическим или не содержит каких-либо жизнеспособных микроорганизмов и их спор.
[0116] "Вкладыш в упаковку" используют для указаний инструкций, в обычном порядке содержащихся в коммерческих упаковках терапевтических продуктов или лекарственных средств, которые содержат информацию о показаниях, использовании, дозе, введении, противопоказаниях, других терапевтических продуктах, которые можно комбинировать с упакованным продуктом, и/или предостережения касательно использования таких терапевтических продуктов или лекарственных средств и т.д.
[0117] "Набор" представляет собой любое готовое изделие (например, упаковку или контейнер), содержащее по меньшей мере один реагент, например, лекарственное средство, для лечения ангиогенного нарушения, или зонд для специфического обнаружения биомаркерного гена или белка по изобретению. Готовое изделие предпочтительно рекламируют, распространяют или продают как единицу для проведения способов по настоящему изобретению.
[0118] В случаях отсутствия реакции на лекарственное средство(а), у индивидуума, у которого наблюдают "неприемлемый с клинической точки зрения высокий уровень токсичности" в результате предшествовавшего или текущего лечения одним или более лекарственными средствами, проявляется один или более отрицательных побочных эффектов или нежелательных явлений, связанных с ним, которые по мнению опытного клинициста являются значимыми, такие как, например, серьезные инфекции, застойная сердечная недостаточность, демиелинизация (приводящая к рассеянному склерозу), существенная гиперчувствительность, нейропатологические нарушения, высокая степень аутоиммунных заболеваний, рак, такая как рак эндометрия, неходжкинская лимфома, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легких, рак яичника или меланома, туберкулез (ТВ) и т.д.
[0119] Под "снижение риска отрицательного побочного эффекта" в настоящем описании подразумевают снижение риска побочного эффекта, возникающего в результате лечения антагонистом, до более низкой степени по сравнению с наблюдаемым риском, возникающим в результате лечения одного и того же пациента или другого пациента, которому ранее вводили лекарственное средство. Такие побочные эффекты включают побочные эффекты, указанные выше в отношении токсичности, и представляют собой предпочтительно инфекцию, рак, сердечную недостаточность или демиелинизацию.
[0120] Под "коррелировать" или "коррелирующий" подразумевают сравнение каким-либо образом параметра и/или результатов первого анализа или протокола с параметром и/или результатами второго анализа или протокола. Например, можно использовать результаты первого анализа или протокола для проведения второго протокола и/или можно использовать результаты первого анализа или протокола для определения, следует ли проводить второй анализ или протокол. В отношении различных вариантов осуществления в настоящем описании можно использовать результаты аналитического анализа для определения, следует ли проводить конкретную схему лечения с использованием антагониста VEGF, такого как антитело против VEGF.
[0121] Слово "метка" при использовании в настоящем описании относится к соединению или композиции, которая является конъюгированной или слитой непосредственно или опосредованно с реагентом, таким как зонд на основе нуклеиновой кислоты или антитело, и облегчает обнаружение реагента, с котором она конъюгирована или слита. Метку можно детектировать саму по себе (например, метки на основе радиоактивных изотопов или флуоресцентные метки), или в случае ферментативной метки она может катализировать химическое изменение субстрата соединения или композиции, которое можно детектировать. Термин предназначен включать прямое мечение зонда или антитела связыванием (т.е. физическим соединением) детектируемого вещества с зондом или антителом, а также непрямое мечение зонда или антитела посредством способности реагировать с другим реагентом, который подвергают прямому мечению. Примеры непрямого мечения включают обнаружение первичного антитела с использованием флуоресцентно-меченого вторичного антитела и концевое мечение зонда ДНК биотином, таким образом, что его можно детектировать флуоресцентно-меченным стрептавидином.
[0122] Термины "уровень экспрессии" или "экспрессируемый уровень" используют взаимозаменяемо, и, как правило, он относится к количеству полинуклеотидного или аминокислотного продукта или белка в биологическом образце. "Экспрессия", как правило, относится к процессу, посредством которого кодируемая геном информация преобразуется в структуры, содержащиеся и функционирующие в клетке. Таким образом, по изобретению "экспрессия" гена может относиться к транскрипции в полинуклеотид, трансляции в белок или даже посттрансляционной модификации белка. Фрагменты транскрибируемого полинуклеотида, транслируемого белка или подвергнутого посттрансляционной модификации белка также следует рассматривать как экспрессируемые, независимо от того происходят ли они от транскрипта, поучаемого альтернативным сплайсингом, или от расщепленного транскрипта, или в результате посттрансляционного процессинга белка, например, посредством протеолиза. "Экспрессируемые гены" включают гены, которые транскрибируются в полинуклеотид в виде мРНК, а затем транслируются в белок, а также гены, которые транскрибируются в РНК, но не транслируются в белок (например, транспортная и рибосомная РНК).
[0123] Как используют в настоящем описании, термин "ковариата" относится к определенным переменным или данным, касающимся пациента. Клинические конечные точки часто рассматривают в регрессионных моделях, где конечные точки представляют собой зависимую переменную, и биомаркеры представляют собой основные или целевые независимые переменные (регрессоры). Если рассматривают дополнительные переменные из совокупности клинических данных, их обозначают как (клинические) ковариаты.
[0124] Термин "клиническая ковариата" используют в настоящем описании для описания любых клинических данных о пациенте, которые являются в основном доступными на исходном уровне. Такие клинические ковариаты включают демографические данные, такие как пол, возраст и т.д., другие анамнестические данные, сопутствующие заболевания, сопутствующие виды терапии, результаты медицинских осмотров, получаемые общие лабораторные показатели, известные свойства ангиогенных нарушений, определение стадии клинического заболевания, сроки и результат предварительных лечений, историю заболевания, а также любые аналогичные данные, которые могут быть связаны с клиническим ответом на лечение.
[0125] Как используют в настоящем описании, термин "анализ первоначальных данных" или "анализ без поправок" относится к регрессионным анализам, где в регрессионной модели кроме рассматриваемых биомаркеров не используют дополнительные клинические ковариаты, ни в качестве независимых факторов, ни в качестве стратификационной ковариаты.
[0126] Как используют в настоящем описании, термин "с поправкой на ковариаты" относится к регрессионным анализам, где кроме рассматриваемых биомаркеров в регрессионной модели используют дополнительные клинические ковариаты, ни в качестве независимых факторов, ни в качестве стратификационной ковариаты.
[0127] Как используют в настоящем описании, термин "однофакторный" относится к регрессионным моделям или графическим подходам, где в качестве независимо переменной только один из биомаркеров-мишеней является частью модели. Такие однофакторные модели можно рассматривать с дополнительными клиническими ковариатами и без них.
[0128] Как используют в настоящем описании, термин "многофакторный" относится к регрессионным моделям или графическим подходам, где в качестве независимых переменных более чем один биомаркер-мишени является частью модели. Такие многофакторные модели можно рассматривать с дополнительными клиническими ковариатами и без них.
III. Способы идентификации пациентов, реагирующих на антагонисты VEGF
[0129] Настоящее изобретение относится к способам идентификации и/или мониторинга пациентов, которые с большой вероятностью реагируют на терапию антагонистом VEGF (например, антителом против VEGF). В числе прочего способы пригодны для повышения вероятности того, что введение антагониста VEGF (например, антитела против VEGF) пациенту будет являться эффективным. Способы включают обнаружение экспрессии одного или более генетических биомаркеров в биологическом образце у пациента, где экспрессия одного или более таких биомаркеров является показателем того, что пациент является чувствительным или реагирующим на антагонисты VEGF, такие как антитела против VEGF.
[0130] Более конкретно определение уровня экспрессии по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 генов, перечисленных в таблице 1 (т.е. DLL4, ангиопоэтина 2 (Angpt2), NOS2, фактора V, фактора VIII (AHF), EGFL7, EFNA3, PGF, ANGPTL1, SELP, Cox2, фибронектина (FN_EIIIB), ESM1 и стромального фактора роста (SDF1)) в образце у пациента является пригодным для мониторинга, реагирует ли пациент или является ли чувствительным к антагонисту VEGF, такому как антитело против VEGF. Для любого из способов, описываемых в настоящем описании, можно определять, например, уровни экспрессии любого сочетания 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 генов, выбранных из группы, состоящей из DLL4, ANGPT2, NOS2, фактора V, AHF, EGFL7, EFNA3, PGF, ANGPTL1, SELP, Cox2, FN_EIIIB, ESM1 и SDF1. Альтернативно, для любых способов, описываемых в настоящем описании, можно определять уровень экспрессии всех 14 генов (т.е. DLL4, ANGPT2, NOS2, фактора V, AHF, EGFL7, EFNA3, PGF, ANGPTL1, SELP, Cox2, FN_EIIIB, ESM1 и SDF1).
[0131] Описываемые способы и анализы представляют собой подходящий, эффективный и потенциально экономически эффективное средство получения данных и информации, пригодной для оценки подходящих или эффективных видов терапии для лечения пациентов. Например, у пациента можно получать образец ткани (например, биопсию опухоли или образец крови) до и/или после лечения антагонистом VEGF, и образец можно анализировать различными анализами in vitro для определения, являются ли клетки пациента чувствительными к антагонисту VEGF, такому как антитело против VEGF.
[0132] Изобретение также относится к способам мониторинга чувствительности или восприимчивости пациента к антагонисту VEGF, такому как антитело против VEGF. Способы можно проводить в различных форматах анализа, включая анализы, детектирующие экспрессии генов или белков (такие как ПЦР и иммуноферментные анализы), и биохимические анализы, детектирующие соответствующую активность. По определению экспрессии или наличия таких биомаркеров в образцах пациента можно прогнозировать, является ли пациент чувствительным к биологическому действию антагониста VEGF, такого как антитело против VEGF. В настоящем описании изобретение заявителей заключается в том, что изменение (т.е. повышение или понижение) экспрессии по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 генов, перечисленных в таблице 1, в образце у пациента коррелирует с лечением такого пациента антагонистом VEGF, таким как антитело против VEGF. Пример 1 демонстрирует, что лечение антителом против VEGF приводит к пониженным уровням DLL4, ангиопоэтина 2 (Angpt2), NOS2, EGFL7, EFNA3, PGF, Cox2, фибронектина (FN_EIIIB) и ESM1, а также повышенным уровням фактора V, фактора VIII (AHF), ANGPTL1, P-селектина (SELP) и стромального фактора роста (SDF1), и, таким образом, в различных вариантах осуществления в изобретение входит обнаружение таких уровней в способах, описываемых в настоящем описании. Как правило, изменение (т.е. понижение или повышение) экспрессии по меньшей мере приблизительно в 1,5 раза, в 1,6 раз, в 1,8 раз, в 2 раза, в 3 раза, в 4 раза, в 5 раз, в 6 раз, в 7 раз, в 8 раз, в 9 раз или в 10 раз по меньшей мере одного из генов относительно экспрессии в контрольном образце (например, образце, полученном у одного и того же пациента до лечения антагонистом VEGF, образце или объедиенном образце, полученном у одного или более неродственных индивидуумов, которые не получали лечение антагонистом VEGF), или изменение (т.е. понижение или повышение) среднего логарифмического отношения по меньшей мере приблизительно -2, -3, -4, -5 или -6 стандартных отклонений от измеряемых средних уровней экспрессии генов указывает на то, что пациент будет реагировать на лечение антагонистом VEGF или является восприимчивым к нему.
[0133] Способами по изобретению можно определять вероятность того, что конкретный индивидуум (например, пациент) с большой вероятностью будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, посредством обнаружения уровня экспрессии по меньшей мере одного из генов, перечисленных в таблице 1, и сравнения уровня экспрессии гена с эталонным уровнем экспрессии. Например, как указано выше, эталонный уровень экспрессии может представлять собой средний уровень экспрессии по меньшей мере одного гена в группе/популяции пациентов, подлежащих тестированию на восприимчивость к антагонисту VEGF. В некоторых вариантах осуществления эталонный уровень экспрессии представляет собой уровень экспрессии по меньшей мере одного гена в образце, ранее полученном у индивидуума в предшествующий момент времени. В других вариантах осуществления индивидуумы представляют собой пациентов, которые получали ранее лечение антагонистом VEGF при лечении первичной опухоли. В некоторых вариантах осуществления индивидуумы представляют собой пациентов, у которых выявляют метастазы. Индивидуумов, у которых уровень экспрессии составляет больше или меньше эталонного уровня экспрессии по меньшей мере одного биомаркерного гена, как описано в настоящем описании, идентифицируют как индивидуумов/пациентов, которые с большой вероятностью будут реагировать на лечение антагонистом VEGF. Индивидуумов/пациентов, у которых уровни экспрессии генов составляют, например, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5% относительно (т.е. выше или ниже) среднего уровня, идентифицируют как пациентов, который с большой вероятностью будут реагировать на лечение антагонистом VEGF. Индивидуумы/пациенты могут быть информированы, что для них существует повышенная вероятность того, что они являются восприимчивыми к лечению антагонистом VEGF, и/или им могут предоставлять рекомендацию, чтобы терапия против рака предусматривала введение антагониста VEGF. Уровень экспрессии гена можно определять с использованием по меньшей мере одного из биомаркерных генов, как описано в настоящем описании, или любой линейной комбинации биомаркерных генов, как описано в настоящем описании (например, среднего, взвешенного среднего или медианы) известными в данной области способами и описанными, например, Sokal R.R. and Rholf, F.J. (1995) "Biometry: the principles and practice of statistics in biological research", W.H. Freeman and Co. New York, NY.
[0134] В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу мониторинга, будет ли пациент с ангиогенным нарушением реагировать на лечение антагонистом VEGF, таким как антитело против VEGF, включающему оценку в качестве биомаркера экспрессии по меньшей мере одного из генов, перечисленных в таблице 1, в образце у пациента, получаемое (i) до введения какого-либо антагониста VEGF пациенту или (ii) до и после такого лечения. Изменение (т.е. повышение или понижение) экспрессии по меньшей мере одного из генов относительно эталонного уровня (см. выше) указывает на то, что пациент будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, таким как антитело против VEGF. Пациент может быть информирован о том, что для него существует большая вероятность восприимчивости к лечению антагонистом VEGF, и/или ему можно предоставлять рекомендацию о том, чтобы терапия против рака предусматривала введение антагониста VEGF.
[0135] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу мониторинга чувствительности или восприимчивости пациента к антагонисту VEGF, такому как антитело против VEGF. Этот способ включает оценку экспрессии гена из по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 генов, перечисленных в таблице 1, в образце пациента и прогнозирование чувствительности или восприимчивости пациента к антагонисту VEGF, такому как антитело против VEGF, где изменение (т.е. повышение или понижение) экспрессии по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 генов коррелирует с чувствительностью или восприимчивостью пациента к эффективному лечению антагонистом VEGF. По одному из вариантов осуществления такого способа биологический образец получают у пациента до введения какого-либо антагониста VEGF и подвергают анализу для оценки уровня экспрессии продуктов по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 генов в образце. Если экспрессия 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, или 14 генов изменяется (т.е. повышается или понижается) относительно эталонного уровня (например, см. выше), определяют, что пациент является чувствительным или восприимчивым к лечению антагонистом VEGF, таким как антитело против VEGF. Пациент может быть информирован, что для него существует повышенная вероятность того, что он является чувствительным или восприимчивым к лечению антагонистом VEGF, и/или ему можно предоставлять рекомендацию, чтобы терапия против рака предусматривала введение антагониста VEGF. В другом варианте осуществления такого способа биологический образец получают у пациента до и после введения антагониста VEGF, как описано в настоящем описании.
[0136] Специалистам в области медицины, в частности, принадлежащей к применению диагностических тестов и лечению терапевтическими средства, будет понятно, что биологические системы являются до некоторой степени изменяющимися и не всегда полностью прогнозируемыми, и, таким образом, многие хорошие диагностические тесты или терапевтические средства являются в некоторых случаях неэффективными. Таким образом, в конечном итоге определение наиболее подходящего курса лечения для индивидуального пациента остается на усмотрение лечащего врача, в зависимости от результатов теста, состояния и истории болезни пациента и его или ее собственного опыта. Также могут существовать случаи, когда например, врач выбирает лечение пациента антагонистом VEGF, таким как антитело против VEGF, даже когда для пациента не спрогнозировано, что он является, в частности, чувствительным к антагонистам VEGF, на основании данных диагностических тестов или других критериев, в частности, если все или большая часть других очевидные способы лечения оказались неэффективными, или если ожидают определенный синергизм, при введении с другим лечением.
[0137] В дополнительных описанных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу прогнозирования чувствительности пациента к лечению антагонистом VEGF, таким как антитело против VEGF, или прогнозирования, будет ли пациент эффективно реагировать на лечение антагонистом VEGF, включающему оценку уровня одного или более генетических биомаркеров, идентифицированных в настоящем описании, экспрессируемых в образце; и прогнозирования чувствительности пациента к ингибированию антагонистом VEGF, где уровни экспрессии один или более таких генетических биомаркеров коррелируют с высокой чувствительностью пациента к эффективной реакции на лечение антагонистом VEGF.
[0138] Настоящее изобретение дополнительно относится к способу идентификации биомаркера, по уровню экспрессии которого можно прогнозировать чувствительность или восприимчивость конкретного пациента к антагонисту VEGF, такому как антитело против VEGF, включающему: (a) измерение уровня экспрессии биомаркера-кандидата в панели клеток, которая проявляет определенный диапазон чувствительности к антагонисту VEGF, и (b) идентификацию корреляции между уровнем экспрессии, серопозитивной реакции или наличием указанного биомаркера-кандидата в клетках и чувствительностью или восприимчивостью пациента к антагонисту VEGF, где корреляцию свидетельствует о том, что по уровню экспрессии, серопозитивной реакции или наличию указанного биомаркера можно прогнозировать восприимчивость пациента к лечению антагонистом VEGF. В одном из вариантов осуществления такого способа панель клеток представляет собой панель образцов, получаемых из образцов, получаемых у пациентов или из экспериментальных моделей на животных. В дополнительном варианте осуществления панель клеток представляет собой панель линий клеток в ксенотрансплантатах мышей, где восприимчивость, например, можно определять мониторингом молекулярного маркера восприимчивости, например, по меньшей мере одного из генов, перечисленных в таблице 1.
[0139] Настоящее изобретение также относится к способу идентификации биомаркера, который является пригодным для мониторинга чувствительности или восприимчивости к антагонисту VEGF, такому как антитело против VEGF, где способ включает: (a) измерение уровня биомаркера-кандидата в образцах у пациентов с ангиогенными нарушениями, получаемых до того, как пациентам вводят какую-либо дозу антагониста VEGF, где изменение (т.е. повышение или понижение) экспрессии биомаркера-кандидата относительно контроля свидетельствует о том, что биомаркер позволяет диагностировать более эффективное лечение ангиогенного нарушения антагонистом VEGF. В некоторых вариантах осуществления биомаркер является генетическим, и анализируют его экспрессию.
[0140] Образец можно получать у пациента, у которого подозревают или у которого диагностировали ангиогенное нарушение, и, таким образом, с большой вероятностью он нуждается в лечении, или у нормального индивидуума, у которого не подозревают, что он страдает каким-либо нарушением. Для оценки экспрессии маркера в способах по настоящему изобретению можно использовать образцы пациента, такие как образцы, содержащие клетки или белки, или нуклеиновые кислоты, продуцируемые этими клетками. В способах по настоящему изобретению уровень биомаркера можно определять оценкой количества (например, абсолютного количества или концентрации) маркеров в образце, предпочтительно образце ткани (например, образце опухолевой ткани, таком как биопсия). Кроме того, уровень биомаркера можно оценивать в жидкостях или выделениях организма, содержащих детектируемые уровни биомаркеров. Жидкости или выделения организма, пригодные ав качестве образцов в настоящем изобретении, включают, например, кровь, мочу, слюну, кал, плевральную жидкость, лимфатическую жидкость, мокроту, асцит, сок предстательной железы, цереброспинальную жидкость (CSF) или любой другой секрет организма или его производное. Слово кровь предназначено включать цельную кровь, плазму, сыворотку или любое производное крови. Иногда предпочтительной может являться оценка биомаркера в таких жидкостях организма или выделениях в случаях, когда инвазивный способ отбора проб является неподходящим или затруднительным. Однако в случае образцов, представляющих собой жидкости организма, образец, подлежащий тестированию в настоящем описании, предпочтительно представляет собой кровь, синовиальную ткань или синовиальную жидкость, наиболее предпочтительно кровь.
[0141] Образец может быть замороженным, свежим, фиксированным (например, фиксированным формалином), отцентиругированный и/или погруженный (например, погруженный в парафин) и т.д. Образец клетки, как известно, можно подвергать различным хорошо известным препаративных техникам и техникам хранения после сбора (например, экстракции нуклеиновой кислоты и/или белка, фиксации, хранению, замораживанию, ультрафильтрации, концентрации, выпариванию, центрифугированию и т.д.) перед оценкой количества маркера образце. Аналогично, биопсии также можно подвергать препаративных техникам и техникам хранения после сбора, например, фиксации.
[0142] В любом из способов, описываемых в настоящем описании, индивидуума (например, пациента/индивидуума) можно информировать о повышенной или пониженной вероятности того, что он является чувствительным или восприимчивым к лечению антагонистом VEGF; предоставлять рекомендацию касательно терапии против рака (например, терапии против рака, которая предусматривает введение или не предусматривает введение антагониста VEGF) и/или выбирать подходящую терапию (например, антагонистом VEGF и/или другим антиангиогенным средством).
A. Обнаружение экспрессии генов
[0143] Генетические биомаркеры, описываемые в настоящем описании, можно детектировать любым известным в данной области способом. Например, образцы тканей или клеток у млекопитающих можно оценивать подходящими способом в отношении, например, мРНК или ДНК из представляющего интерес генетического биомаркера анализами нозерн-блот, дот-блот или полимеразной цепной реакции (ПЦР), гибридизация матрицы, анализ с использованием защиты от РНКаз или с использованием микропанелей чипов SNP ДНК, которые являются коммерчески доступными, включая снимки микропанелей ДНК. Например, анализы ПЦР в реальном времени (RT-ПЦР), такие как анализы количественной ПЦР, хорошо известны в данной области. В иллюстративном варианте осуществления изобретения способ обнаружения мРНК от представляющего интерес генетического биомаркера в биологическом образце включает получение кДНК из образца обратной транскрипцией с использованием по меньшей мере одного праймера; амплификацию получаемой таким образом кДНК и обнаружение наличия амплифицированной кДНК. Кроме того, такие способы могут включать одну или более стадий, которые позволяют определять уровни мРНК в биологическом образце (например, одновременно анализируя уровни сравниваемой контрольной последовательности мРНК гена "домашнего хозяйства", такого как представителя семейства актина). Необязательно последовательность можно определять амплифицированной кДНК.
1. Обнаружение нуклеиновых кислот
[0144] В одном конкретном варианте осуществления обнаружение экспрессии биомаркерных генов, как описано в настоящем описании, можно проводить способом RT-ПЦР. Зонды, используемые для ПЦР можно метить детектируемым маркером, таким как, например, радиоактивный изотоп, флуоресцентное соединение, биолюминесцентное соединение, хемилюминесцентное соединение, металлохелат или фермент. Такие зонды и праймеры можно использовать для обнаружения наличия экспрессируемых генов, указанных в таблице 1, в образце. Как будет понятно специалисту в данной области, большое количество различных праймеров и зондов можно получать и эффективно использовать для амплификации, клонирования и/или определения наличия и/или уровней экспрессируемых одного или более генов, перечисленных в таблице 1.
[0145] Другие способы включают протоколы, которые предусматривают анализ или обнаружение мРНК по меньшей мере одного из генов, перечисленных в таблице 1, в образце ткани или клетки способами на основе микропанелей. С использованием микропанелей нуклеиновой кислоты, образцы тестируемой и контрольной мРНК из образцов тестируемых и контрольных тканей подвергают обратной транскрипции и метят с получением зондов кДНК. Затем зонды гибридизуют с матрицей нуклеиновых кислот, иммобилизованных на твердой подложке. Матрицу конфигурируют таким образом, чтобы последовательность и положение каждого члена матрицы являлись известными. Например, набор генов, которые обладают потенциалом экспрессироваться при определенных состояниях болезни, можно представлять в виде матрицы на твердой подложке. Гибридизация меченого зонда с конкретным членом матрицы свидетельствует о том, что образец, из которого получали зонд, экспрессирует этот ген. Анализ дифференциальной экспрессии генов пораженной ткани может предоставлять ценную информацию. В способе на основе микропанелей используют техники гибридизации нуклеиновых кислот и вычислительный способ для оценки профиля экспрессии мРНК тысяч генов в одном эксперименте (см., например, WO 2001/75166). Для более подробной информации касательно получения матриц см., например, патент США №5700637, патент США №5445934 и патент США №5807522, Lockart, Nature Biotechnology, 14:1675-1680 (1996), и Cheung et al., Nature Genetics, 21(Suppl):15-19 (1999).
[0146] Кроме того, можно применять способ профилирования ДНК и обнаружения с использованием микропанелей, описанный в ЕР 1753878. Этим способом быстро идентифицируют и проводят различие между различными последовательностями ДНК анализом на основе коротких тандемных повторов (STR) и микропанелей ДНК. В одном из вариантов осуществления меченую последовательность-мишень STR гибридизуют с микропанелью ДНК, несущей комплементарные зонды. Эти зонды различаются по длине в диапазоне возможных STR. Меченые одноцепочечные области гибридов ДНК избирательно удаляют с поверхности микропанели с использованием ферментативного расщепления после гибридизации. Число повторов в неизвестной мишени устанавливают на основании паттерна ДНК-мишени, которая остается гибридизованной с микропанелью.
[0147] Один из примеров устройства для обработки микропанелей представляет собой систему Affymetrix GENECHIP®, которая является коммерчески доступной и содержит матрицы, получаемые прямым синтезом олигонуклеотидов на стеклянной поверхности. Как известно специалисту в данной области, можно использовать другие системы.
[0148] Другие способы определения уровня биомаркера кроме RT-ПЦР или других способов на основе ПЦР включают способы протеомики, а также индивидуальные генетические профили, которые являются необходимыми для лечения ангиогенных нарушений в зависимости от реакции пациента на молекулярном уровне. Конкретные микропанели в настоящем описании, например, микропанели олигонуклеотидов или микропанели кДНК, могут содержать один или более биомаркеров с профилями экспрессии, которые коррелируют с чувствительностью или устойчивостью к одному или более антител против VEGF. Другие способы, которые можно использовать для обнаружения нуклеиновых кислот для применения в изобретение, включают высокопроизводительный анализ экспрессии последовательности РНК, включая геномный анализ на основе РНК, такой как, например, секвенирование РНК.
[0149] Многие ссылки являются доступными, предоставляя руководство по применению указанных выше способов (Kohler et al., Hybridoma Techniques (Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1980); Tijssen, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays (Elsevier, Amsterdam, 1985); Campbell, Monoclonal Antibody Technology (Elsevier, Amsterdam, 1984); Hurrell, Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications (CRC Press, Boca Raton, FL, 1982) и Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc., 1987)). Анализ "нозерн"-блот представляет собой общепринятый хорошо известный в данной области способ и описан, например, в Molecular Cloning, a Laboratory Manual, second edition, 1989, Sambrook, Fritch, Maniatis, Cold Spring Harbor Press, 10 Skyline Drive, Plainview, NY 11803-2500. Характерные протоколы оценки статуса генов и продуктов генов можно найти, например, в Ausubel et al., eds., 1995, Current Protocols in Molecular Biology, Units 2 (Northern Blotting), 4 (Southern Blotting), 15 (Immunoblotting) and 18 (PCR Analysis).
2. Обнаружение белков
[0150] Касательно обнаружения белков-биомаркеров, таких как белок-биомаркер, соответствующий по меньшей мере одному из генов, перечисленных в таблице 1, например, доступны различные анализы белков, включая, например, способы на основе антитела, а также масс-спектроскопию и другие известные в данной области аналогичные способы. В случае способов на основе антител, например, образец можно приводить в контакт с антителом, специфическим к указанному биомаркеру в условиях, достаточных для того, чтобы образовывался комплекс антитело-биомаркер, а затем детектировать указанных комплекс. Обнаружение наличия белка-биомаркера можно проводить различными путями, такими как способами вестерн-блоттинг (с иммунопреципитацией или без нее), 2-мерный SDS-PAGE, иммунопреципитация, активируемая флуоресценцией сортировка клеток (FACS), проточная цитометрия и ELISA, для оценки широкого спектра тканей и образцов, включая плазму или сыворотку. Доступен широкий спектр техник иммунологического анализа с использованием такого формата анализа см., например, патенты США №4016043, 4424279 и 4018653. Такие анализы включают однослойные и двухслойные или "сэндвич"-анализы неконкурентных типов, а также традиционные анализы конкурентного связывания. Эти анализы также включают прямое связывание меченого антитела с биомаркером-мишенью.
[0151] Сэндвич-анализы входят в число наиболее пригодных и широко используемых анализов. Существует ряд вариантов техники сэндвич-анализа, и предполагают, что все они входят в настоящее изобретение. В кратком изложении, в характерном прямом анализе, немеченое антитело иммобилизуют на твердом субстрате, и образец, который необходимо тестировать, приводят в контакт со связанной молекулой. Затем после подходящего периода инкубации в течение периода времени достаточного для обеспечения образования комплекса антитело-антиген, добавляют второе антитело, специфичное к антигену, меченое репортерной молекулой, способной продуцировать детектируемый сигнал, и инкубируют в течение периода времени, достаточного для образования другого комплекса антитело-антиген-меченое антитело. Любое непрореагировавшее вещество отмывают и определяют наличие антигена путем наблюдения сигнала, продуцируемого репортерной молекулой. Результаты могут быть качественными, путем простого наблюдения видимого сигнала, или их можно количественно определять путем сравнения с контрольным образцом, содержащим известные количества биомаркера.
[0152] Варианты прямого анализа включают одновременный анализ, в котором образец и меченое антитело добавляют одновременно к связанному антителу. Эти способы хорошо известны специалистам в данной области, включая любые незначительные изменения, как будет легко понятно. В характерном прямом анализе первое антитело, специфичное к биомаркеру, является ковалентно или пассивно связанным с твердой поверхностью. Твердая поверхность, как правило, представляет собой стекло или полимер, где наиболее широко используемые полимеры представляют собой целлюлозу, полиакриламид, нейлон, полистирол, поливинилхлорид или полипропилен. Твердые подложки могут находиться в форме пробирок, гранул, дисков микропланшетов или любой другой поверхности, подходящей для проведения иммунологического анализа. Способы связывания хорошо известны в данной области и, как правило, включают ковалентное перекрестное связывание или физическую адсорбцию, для получения тестируемого образца комплекс полимер-антитело отмывают. Затем к твердофазному комплексу добавляют аликвоту образца, подлежащего тестированию, и инкубируют в течение достаточного периода времени (например, 2-40 минут или в течение ночи, если это более целесообразно) и в подходящих условиях (например, от комнатной температуры до 40°C, таких как от 25°C до 32°C включительно) для обеспечения связывания любой субъединицы, содержащейся в антителе. После периода инкубации твердую фазу субъединиц антитела отмывают и сушат, и инкубируют со вторым антителом, специфичным к участку биомаркера. Второе антитело связывается с репортерной молекулой, которую используют в качестве показателя связывания второго антитела с молекулярным маркером.
[0153] Альтернативный способ включает иммобилизацию биомаркеров-мишеней в образце, а затем экспонирование иммобилизованной мишени специфическим антителом, которое можно метить репортерной молекулой или можно не метить ей. В зависимости от количества мишени и силы сигнала репортерной молекулы, мишень связывания можно детектировать посредством прямого мечения антителом. Альтернативно, второе меченое антитело, специфичное к первому антителу подвергают воздействию комплекса мишень-первое антитело для образования тройного комплекса мишень-первое антитело-второе антитело. Комплекс детектируют по сигналу, испускаемому репортерной молекулой. Под "репортерной молекулой", как используют в настоящем описании, подразумевают молекулу, которая благодаря своей химической природе обеспечивает аналитически идентифицируемый сигнал, который позволяет детектировать антиген-связанное антитело. Наиболее широко используемые репортерные молекулы в этом типе анализа представляют собой ферменты, флуорофоры или содержащие радионуклиды молекулы (т.е. радиоактивные изотопы) и хемилюминесцентные молекулы.
[0154] В случае иммуноферментного анализа фермент конъюгируют со вторым антителом, как правило, посредством глутаральдегида или периодата. Однако, как будет понятно, существует широкий спектр различных способов конъюгации, которые являются легкодоступными для специалиста в данной области. Широко используемые ферменты включают в числе прочих пероксидазу хрена, глюкозооксидазу, бета-галактозидазу и щелочную фосфатазу. Субстраты, которые следует использовать с конкретными ферментами, как правило, выбирают для получения после гидролиза посредством соответствующего фермента детектируемого изменения цвета. Примеры подходящих ферментов включают щелочную фосфатазу и пероксидазу. Также можно применять флуорогенные субстраты, которые приводят к образованию флуоресцентного продукта, а не хромогенные субстраты, указанные выше. Во всех случаях меченое ферментом антитело добавляют к комплексу первое антитело-молекулярный маркер, обеспечивая возможность связывания, а затем отмывают избыток реагента. Затем к комплексу антитело-антиген-антитело добавляют раствор, содержащий соответствующий субстрат. Субстрат взаимодействует с ферментом, связанным со вторым антителом, приводя к образованию качественного визуального сигнала, который можно дополнительно количественно оценивать, как правило, спектрофотометрически, для получения представления о количестве биомаркера, который содержался в образце. Альтернативно, флуоресцентные соединения, такие как флуоресцеин и родамин, можно химически связывать с антителами, не изменяя их связывающей способности. При активации облучением света конкретной длины волны, меченое флуорохромом антитело поглощает световую энергию, индуцируя состояние возбуждения молекулы с последующим испусканием света характерного цвета, визуально детектируемого с использованием оптического микроскопа. Как и в случае EIA обеспечивают связывание флуоресцентно меченого антитела с комплексом первое антитело-молекулярный маркер. Затем после отмывания от несвязавшегося реагента оставшийся тройной комплекс подвергают воздействию света подходящей длины волны, наблюдаемая флуоресценция свидетельствует о наличии представляющего интерес молекулярного маркера. Иммунофлуоресцентные способы и способы EIA хорошо известны в данной области. Однако также можно применять другие репортерные молекулы, такие как радиоактивный изотоп, хемилюминесцентные или биолюминесцентные молекулы.
B. Наборы
[0155] Настоящее изобретение также относится к наборам или промышленным изделиям для применения для обнаружения биомаркеров. Такие наборы можно использовать для определения, будет ли индивидуум с ангиогенным нарушением эффективно реагировать на антагонист VEGF. Эти наборы могут содержать средство для переноски, разделенное на отсеки с получением близко расположенных одного или более средств контейнера, таких как флаконы, пробирки и т.п., где каждое из средств контейнера содержит одно из отдельных соединений или элементов для использования в способе. Например, одно из средств контейнера может содержать зонт, который метят с возможностью обнаружения или можно метить с возможностью обнаружения. Такой зонд может представлять собой полипептид (например, антитело) или полинуклеотид, специфичный к белку или транскрипту соответственно. В случае если в наборе используют гибридизацию нуклеиновых кислот для обнаружения нуклеиновой кислоты-мишени, набор может также содержать контейнеры, содержащие нуклеотид(ы) для амплификации последовательности нуклеиновой кислоты-мишени, и/или контейнер, содержащий репортерные средства, такие как связывающий биотин белок, например, авидин или стрептавидин, связанные с репортерной молекулой, такой как ферментативная, флуоресцентная метка или метка на основе радиоактивного изотопа.
[0156] Такой набор, как правило, содержит описанный выше контейнер и один или более других контейнеров, содержащих вещества, желательные с коммерческой и потребительской точки зрения, включая буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и вкладыши в упаковку с инструкциями по применению. На контейнере может присутствовать этикетка для обозначения того, что композицию используют для конкретного применения, а также могут быть указаны инструкции по использованию in vivo или in vitro, такие как описанные выше применения.
[0157] Наборы по изобретению имеют ряд вариантов осуществления. Характерный вариант осуществления представляет собой набор, содержащий контейнер, этикетку на указанном контейнере и композицию, содержащуюся в указанном контейнере, где композиция содержит первичное антитело, которое связывается с белком- или аутоантителом-биомаркером, и этикетку на указанном контейнере, на которой указано, что композицию можно использовать для оценки наличия таких белков или антител в образце, и где набор содержит инструкции по применению антитела для оценки наличия белков-биомаркеров в конкретном типе образца. Набор может дополнительно содержать комплект инструкций и веществ для подготовки образца и применения антитела к образцу. Набор может содержать первичное и вторичное антитело, где вторичное антитело конъюгировано с меткой, например, ферментативной меткой.
[0158] Другой вариант осуществления представляет собой набор, содержащий контейнер, этикетку на указанном контейнере и композицию, содержащуюся в указанном контейнере, где композиция содержит один или более полинуклеотидов, которые гибридизуются с комплементом биомаркера, как описано в настоящем описании, в жестких условиях, и этикетку на указанном контейнере, на которой указано, что композицию можно использовать для оценки наличия биомаркера в образце, как описано в настоящем описании, и где набор содержит инструкции по использованию полинуклеотида(ов) для оценки наличия РНК или ДНК биомаркера в конкретном типе образца.
[0159] Другие необязательные компоненты набора содержат один или более буферов (например, блокирующий буфер, промывающий буфер, буфер для субстрата и т.д.), другие реагенты, такие как субстрат (например, хромоген), который подвергается химическому изменению посредством ферментативной метки, раствор для демаскировки эпитопов, контрольные образцы (положительные и/или отрицательные контроли), контрольное предметное стекло(а) и т.д. Наборы также могут содержать инструкции по интерпретации результатов, получаемых с использованием набора.
[0160] В дополнительных конкретных вариантах осуществления наборов на основе антител, набор может содержать, например: (1) первое антитело (например, прикрепленное к твердой подложке), которое связывается с белком-биомаркером, и необязательно (2) второе отличное антитело, которое связывается с белком или первым антителом и является конъюгированным с детектируемой меткой.
[0161] Для наборов на основе олигонуклеотидов набор может содержать, например: (1) олигонуклеотид, например, меченый с возможностью обнаружения олигонуклеотид, гибридизующийся с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующий белок-биомаркер, или (2) пару праймеров, пригодных для амплификации молекулы нуклеиновой кислоты-биомаркера. Набор также может содержать, например, буферное средство, консервант или стабилизатор белка. Набор может дополнительно содержать компоненты, необходимые для обнаружения детектируемой метки (например, фермента или субстрата). Набор также может содержать контрольный образец или серию контрольных образцов, которые можно анализировать и сравнивать с тестируемым образцом. Каждый компонент набора может содержаться в отдельном контейнере, и все различные контейнеры могут находиться в одной упаковке наряду с инструкциями по интерпретации результатов анализов, проводимых с использованием набора.
C. Статистика
[0162] Как используют в настоящем описании, общая форма алгоритма прогнозирования заключается в описании функции одного или многих биомаркеров, потенциально включающих клинические ковариаты, для прогнозирования реакции или ее отсутствия, или в более общем смысле прогнозирования благоприятного действия или отсутствия благоприятного действия в отношении соответственно определенных клинических конечных точек.
[0163] Простейшая форма алгоритма прогнозирования состоит из однофакторной модели без ковариат, где прогноз определяют посредством порога или пороговой величины. Это можно формулировать в отношении функции Хевисайда для конкретного порога с и измерения биомаркера x, где получают двойной прогноз A или В, когда H(x-c)=0, то прогнозируют A, если H(x-c)=1, то прогнозируют B.
[0164] Это является простейшим способом использования измерений однофакторного биомаркера в алгоритмах прогнозирования. В случае, когда такой простой алгоритм является достаточным, он обеспечивает возможность простой идентификации направления эффекта, т.е. являются ли благоприятными для пациента высокие или низкие уровни экспрессии.
[0165] Ситуация может быть более сложной, если необходимо учитывать клинические ковариаты, и/или если в многофакторных алгоритмах прогнозирования используют многие биомаркеры. Два гипотетических примера ниже иллюстрируют рассматриваемые исходы.
Поправка на ковариаты (гипотетический пример)
[0166] Для биомаркера X в популяции клинического испытания выявлено, что высокие уровни экспрессии ассоциированы с худшей клинической реакцией (однофакторный анализ). Более подробный анализ демонстрирует, что в популяции существует два типа клинической реакции, первая группа, которая обладает худшей реакцией по сравнению со второй группой, и в то же время экспрессия биомаркера для первой группы, как правило, является выше после введение по меньшей мере одной дозы антагониста VEGF. Анализ с поправкой на ковариаты выявляет, что для каждой из групп отношение клинической пользы к клинической реакции является обратным, т.е. в группах более низкие уровни экспрессии ассоциированы с лучшей клинической реакцией. Общий противоположный эффект был замаскирован типом ковариаты, и анализом с поправкой на ковариаты в качестве части алгоритма прогнозирования менял направление на противоположное.
Многофакторное прогнозирование (гипотетический пример)
[0167] Для биомаркера X в популяции клинического испытания выявлено, что высокие уровни экспрессии незначительно ассоциированы с худшей клинической реакцией (однофакторный анализ). Для второго биомаркера Y проводили аналогичное наблюдение с использованием однофакторного анализа. Комбинация X и Y выявляла, что наблюдают хорошую клиническую реакцию, если уровни обоих биомаркеров являются низкими. Это составляет алгоритм для прогнозирования благоприятного действия, если оба биомаркера являются ниже определенных порогов (И - связь прогностической функции Хевисайда). Для комбинированного алгоритма простой алгоритм больше не применяют в однофакторном отношении, например, наличие низких уровней экспрессии для X автоматические не прогнозирует лучшую клиническую реакцию.
[0168] Эти простые примеры демонстрируют, что алгоритмы прогнозирования с ковариатами и без них нельзя рассматривать на однофакторном уровне каждого биомаркера. Комбинация многих биомаркеров плюс потенциальная поправка на ковариаты не позволяют оценивать простые взаимосвязи с одиночными биомаркерами. Вследствие того, что маркерные гены, в частности в сыворотке, можно использовать в моделях прогнозирования на основании многих маркеров, потенциально включающих другие клинические ковариаты, направление положительного действия одного маркерного гена в таких моделях не возможно определять простым способом, и оно может являться противоположным относительно направления, выявляемого в многофакторных анализах, т.е. ситуации, как описано для одного маркерного гена.
[0169] Клинический врач может использовать любой из нескольких известных в данной области способов, чтобы определять эффективность конкретной схемы дозирования антагониста VEGF. Например, для определения относительной эффективной восприимчивости к терапии можно использовать визуализацию in vivo (например, MRI) для определения размера опухоли и для идентификации каких-либо метастазов. Режимы дозирования можно регулировать для обеспечения оптимального желательного ответа (например, терапевтического ответа). Например, можно вводить одну дозу, можно вводить несколько дробных доз в течение определенного периода времени или можно пропорционально снижать или повышать дозу, на что указывает необходимость терапевтической ситуации.
IV. Лечение антагонистом
[0170] После того, как идентифицируют восприимчивого или чувствительного к лечению антагонистом пациента, как описано в настоящем описании, можно проводить лечение антагонистом отдельно или в комбинации с другими лекарственными средства Такое лечение может приводить, например, к уменьшению размера опухоли или к увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания. Кроме того, лечение комбинацией антагониста, как описано в настоящем описании, и по меньшей мере одним вторым лекарственным средством(ами) предпочтительно приводит к аддитивному, более предпочтительно синергическому (или более аддитивному) терапевтическому эффекту у пациент. Предпочтительно в таком комбинированном способе интервал времени между по меньшей мере одним введением второго лекарственного средства и по меньшей мере одним введением антагониста по настоящему описанию составляет приблизительно один месяц или менее, более предпочтительно приблизительно два недели или менее.
[0171] Специалисту в области медицины следует понимать, что точный способ введения терапевтически эффективного количества антагониста VEGF пациенту после того, как у пациента диагностировали высокую вероятность восприимчивости к антагонисту, остается на усмотрение лечащего врача. На способ введения, включая дозирование, комбинацию с другими средствам, интервалы времени и частоту введения и т.п. может влиять диагностирование у пациента высокой вероятности восприимчивости к такому антагонисту, а также состояние и история болезни пациента. Таким образом, даже для пациентов, у которых диагностировали ангиогенное нарушение, для которых прогнозировали, что они являются относительно нечувствительными к антагонисту, лечение им, тем не менее, может оказаться эффективным, в частности в комбинации с другими средствами, включая средства, которые могут изменять восприимчивость пациента к антагонисту.
[0172] Композицию, содержащую антагонист, формулируют, дозируют и вводят в соответствии с добросовестной медицинской практикой. Рассматриваемые в этом контексте факторы включают конкретный тип ангиогенного нарушения, на которое направлено лечение, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние индивидуального пациента, причину ангиогенного нарушения, участок доставки средства, возможные побочные эффекты, тип антагониста, способ введения, схему введения и другие факторы, известные врачам-терапевтам. Эффективное количество антагониста, которое необходимо вводить, зависит от таких рассматриваемых факторов.
[0173] Врач специалист в данной области может легко определять и предписывать необходимое эффективное количество фармацевтической композиции в зависимости от таких факторов, как конкретный тип антагониста. Например, врач может начинать с доз такого антагониста, такого как антитело против VEGF, применяемого в фармацевтической композиции, на уровнях, которые являются ниже чем необходимо для получения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозирование до получения желаемого действия. Эффективность данной дозы или схемы лечения антагониста можно определять, например, оценкой признаков и симптомов у пациента с использованием стандартных измерений эффективности.
[0174] В определенных примерах пациент получает лечение одним и тем же антагонистом, таким как антитело против VEGF, по меньшей мере дважды. Таким образом, первоначальное и повторное воздействие антагонистом проводят предпочтительно одним и тем же антагонистом, и более предпочтительно все воздействия антагонистом проводят одним и тем же антагонистом, т.е. лечение при первых двух воздействиях и предпочтительно всех воздействиях проводят одним и тем же типом антагониста VEGF, например, антагонистом, который связывается с VEGF, таким как антитело против VEGF, например, все воздействия бевацизумабом.
[0175] Во всех способах, указанных в настоящем описании, антагонист (такой как антитело, которое связывается с VEGF) может являться неконъюгированным, таким как голое антитело, или может быть конъюгирован с другой молекулой для дополнительной эффективности, такой как, например, для увеличения времени полужизни.
[0176] Предпочтительное антитело-антагонист в настоящем описании представляет собой химерное, гуманизированное антитело или антитело человека, более предпочтительно антитело против VEGF и наиболее предпочтительно бевацизумаб.
[0177] В другом варианте осуществления антагонист VEGF (например, антитело против VEGF) является единственным лекарственным средством, вводимым индивидууму.
[0178] В качестве общего предположения, эффективное количество вводимого парентерально антагониста в дозе находится в диапазоне приблизительно от 20 мг приблизительно до 5000 мг на одно или более дозирований. Иллюстративные режимы дозирования для антител, таких как антитела против VEGF, включают 100 или 400 мг каждые 1, 2, 3 или 4 недели, или вводят дозу приблизительно 1, 3, 5, 10, 15 или 20 мг/кг каждые 1, 2, 3 или 4 недели. Дозу можно вводить в виде однократной дозы или в виде многократных доз (например, 2 или 3 дозы), таких как инфузии.
[0179] Если предусматривают многократное введение антагониста, каждое введение можно проводить с использованием одних и тех же или различных способов введения. В одном из вариантов осуществления каждое введение проводят посредством внутривенного введения. В другом варианте осуществления каждое введение проводят посредством подкожного введения. В еще одном варианте осуществления введение проводят путем внутривенного и подкожного введения.
[0180] В одном из вариантов осуществления антагонист, такой как антитело против VEGF, вводят в виде медленной внутривенной инфузии, а не внутривенно струйно или болюсно. Например, стероид, такой как преднизолон или метилпреднизолон, (например, приблизительно 80-120 мг в/в, более конкретно приблизительно 100 мг в/в) вводят приблизительно за 30 минут до любой инфузии антитела против VEGF. Для антитела против VEGF, например, проводят инфузию по выделенной линии.
[0181] Для первичной дозы многодозового введения антитела против VEGF или для однократной дозы, если введение включает только одну дозу, такую инфузию предпочтительно начинать при скорости приблизительно 50 мг/час. Ее можно увеличивать, например, при увеличении скорости приблизительно 50 мг/час приблизительно каждые 30 минут до максимальной скорости приблизительно 400 мг/час. Однако если индивидуум испытывает связанную с инфузией реакцию, предпочтительно снижать скорость инфузии, например, до половины от текущей скорости инфузии, например, от 100 мг/час до 50 мг/час. Предпочтительно инфузию такой дозы антитела против VEGF (например, приблизительно суммарной дозы 1000 мг) завершать в течение приблизительно 255 минут (4 часов 15 минут). Необязательно индивидуумы получают профилактическое лечение ацетаминофен/парацетамолом (например, приблизительно 1 г) и дифенгидрамином HCl (например, приблизительно 50 мг или эквивалентной дозы аналогичного средства) перорально приблизительно за 30-60 минут до начала инфузии.
[0182] Если вводят более чем одну инфузию (дозу) антитела против VEGF для получения общего воздействия, вторую или последующие инфузии антитела против VEGF в этом варианте осуществления инфузии предпочтительно начинать при более высокой скорости, чем начальную инфузию, например, приблизительно при 100 мг/час. Эту скорость можно увеличивать, например, при увеличении скорости приблизительно 100 мг/час каждые приблизительно 30 минут до максимальной скорости приблизительно 400 мг/час. Для индивидуумов, которые испытывают связанную с инфузией реакцию, предпочтительно снижают скорость инфузии до половины скорости, например, от 100 мг/час до 50 мг/час. Предпочтительно инфузия такой второй или последующей дозы антитела против VEGF (например, приблизительно суммарной дозы 1000 мг) завершают приблизительно за 195 минут (3 часов 15 минут).
[0183] В предпочтительном варианте осуществления антагонист представляет собой антитело против VEGF, и его вводят в дозе приблизительно от 0,4 до 4 грамм, и более предпочтительно антитело вводят в дозе приблизительно от 0,4 до 1,3 грамм с частотой от одной до четырех доз в течение периода приблизительно один месяц. Еще более предпочтительно доза составляет приблизительно от 500 мг до 1,2 грамм, и в других вариантах осуществления составляет приблизительно от 750 мг до 1,1 грамм. В таких аспектах антагонист предпочтительно вводят в двух-трех дозах и/или вводят в течение периода приблизительно от 2 до 3 недель.
[0184] Однако, как указано выше, эти рекомендуемые количества антагониста являются предметом терапевтического решения. Ключевым фактором выбора соответствующей дозы и схемы является получаемый результат, как указано выше. В некоторых вариантах осуществления антагонист вводят как можно раньше относительно первого признака, диагностики, появления или возникновения ангиогенного нарушения.
[0185] Антагонист вводят любым подходящим способом, включая парентеральное, местное, подкожное, интраперитонеальное, внутрилегочное, интраназальное и/или внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное или подкожное введение. Также предусматривают интратекальное введение. Кроме того, антагонист можно вводить подходящим образом посредством импульсной инфузии, например, с использованием понижающихся доз антагониста. Наиболее предпочтительно проводить дозирование посредством внутривенных инъекций.
[0186] Кроме введения антагонистов пациенту общепринятыми способами, как указано выше, настоящее изобретение относится к введению посредством генотерапии. Такое введение нуклеиновых кислот, кодирующих антагонист, входит в выражение "введение эффективного количества антагониста". Касательно применения генотерапии для получения внутриклеточных антител см., например, WO 1996/07321.
[0187] Существует два основных подхода доставки нуклеиновой кислоты (необязательно содержащейся в векторе) в клетки пациента in vivo и ex vivo. Для доставки in vivo нуклеиновую кислоту инъецируют непосредственно пациенту, как правило, в участок, где необходим антагонист. Для лечения ex vivo клетки пациента извлекают, вводят нуклеиновую кислоту в эти выделенные клетки и вводят модифицированные клетки непосредственно пациенту или, например, инкапсулируют в пористые мембраны, которые имплантируют пациенту (см., например, патенты США №4892538 и 5283187). Существует ряд способов, доступных для введения нуклеиновых кислоты в жизнеспособные клетки. Способы изменяются в зависимости от того, переносят ли нуклеиновую кислоту в культивируемые клетки in vitro или в клетки предполагаемого хозяина in vivo. Способы, подходящие для переноса нуклеиновой кислоты в клетки млекопитающих in vitro, включают использование липосом, электропорации, микроинъекции, слияния клеток, DEAE-декстран, способ осаждения фосфатом кальция и т.д. Широко используемый вектор для доставки гена ex vivo представляет собой ретровирус.
[0188] В настоящее время предпочтительные способы переноса нуклеиновых кислот in vivo включают трансфекцию вирусными векторами (такими как аденовирус, вирус простого герпеса I или аденоассоциированный вирус) и системы на основе липидов (пригодные липиды для опосредованного липидами переноса гена представляют собой, например, DOTMA, DOPE и DC-Chol). В некоторых случаях желательно предоставлять источник нуклеиновой кислоты совместно со средством, специфическим к клеткам-мишеням, таким как антитело, специфическое к мембранному белку клеточной поверхности на клетке-мишени, лиганду рецептора на клетке-мишени и т.д. В случае, когда применяют липосомы, можно использовать белки, которые связываются с мембранным белком клеточной поверхности, ассоциированным с эндоцитозом, для направленной доставки и/или для облегчения поглощения, например, капсидные белки или их фрагменты для конкретного типа клеток, антитела к белкам, которые подвергаются нейтрализации при циркуляции, и белки, которые обеспечивают направленную доставку в определенный участок внутри клетки и увеличивают время полужизни в клетке. Способ опосредованного рецепторами эндоцитоза описан, например, Wu et al., J. Biol. Chem., 262:4429-4432 (1987) и Wagner et al., PNAS USA, 87:3410-3414 (1990). Протоколы мечения генов и генотерапии описаны, например, у Anderson et al., Science, 256:808-813 (1992) и в WO 1993/25673.
[0189] В одном из вариантов осуществления изобретения для лечения ангиогенного нарушения индивидууму не вводят другого лекарственного средства, отличного от антагониста VEGF, такого как антитело против VEGF. В других вариантах осуществления антагонист VEGF можно комбинировать в состав фармацевтической комбинации или режиме дозирования в виде комбинированного лечения по меньшей мере с одним дополнительным соединением, обладающим противоопухолевыми свойствами. По меньшей мере одно дополнительное соединение состава фармацевтической комбинации или режима дозирования предпочтительно обладает комплементарными видами активности с композицией антагониста VEGF, таким образом, что они не оказывают отрицательного действия друг на друга. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных составов или одного фармацевтического состава и последовательное введение в любом порядке, где предпочтительно существует период времени, при котором оба (или все) активные средства одновременно проявляют виды своей биологической активности.
[0190] По меньшей мере одно дополнительное соединение может представлять собой химиотерапевтическое средство, цитотоксическое средство, цитокин, ингибирующее рост средство, противогормональное средство и их сочетаний. Такие молекулы подходящим образом содержаться в комбинации в количествах, которые являются эффективными для предполагаемой цели. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист VEGF (например, антитело против VEGF), также может содержать терапевтически эффективное количество противоопухолевого средства, химиотерапевтического средства, ингибирующего рост средство, цитотоксического средства или их сочетаний.
[0191] В одном из аспектов первое соединение представляет собой антитело против VEGF, и по меньшей мере одно дополнительное соединение представляет собой терапевтическое антитело отличное от антитела против VEGF. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере одно дополнительное соединение представляет собой антитело, которое связывается с поверхностным клеточным маркером злокачественной клетки. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере одно дополнительное соединение представляет собой антитело против HER2, трастузумаб (например, Herceptin®, Genentech, Inc., South San Francisco, CA). В одном из вариантов осуществления по меньшей мере одно дополнительное соединение представляет собой антитело против HER2, пертузумаб (Omnitarg™, Genentech, Inc., South San Francisco, CA, см. US6949245). В одном из вариантов осуществления по меньшей мере одно дополнительное соединение представляет собой антитело (или голое антитело или ADC), и дополнительное антитело представляет собой второе, третье, четвертое, пятое, шестое антитело или более, таким образом, что комбинация таких второго, третьего, четвертого, пятого, шестого или более антител (или голого антитела или такого как ADC) является эффективной для лечения ангиогенного нарушения.
[0192] Другие схемы лечения в соответствии с настоящим изобретением могут включать введение средство против рака на основе антагониста VEGF и, включая, но, не ограничиваясь ими, лучевую терапию и/или трансплантаты костного мозга и периферической крови, и/или цитотоксическое средство, химиотерапевтическое средство или ингибирующее рост средство. В одном из таких вариантов осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой средство или комбинацию средств, таких как, например, циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, адриамицин, доксорубицин, винкристин (ONCOVIN™), преднизолон, CHOP, CVP или COP, или иммунотерапевтические средства, такие как антитело против PSCA, антитело против HER2 (например, HERCEPTIN®, OMNITARG™). В другом варианте осуществления комбинация включает доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид. Комбинированное лечение можно вводить в виде одновременной или последовательной схемы лечения. При последовательном введении комбинацию можно вводить в двух или более введениях. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных составов или одного фармацевтического состава и последовательное введение в любом порядке, где предпочтительно существует период времени, при котором оба (или все) активные средства одновременно проявляют виды своей биологической активности.
[0193] В одном из вариантов осуществления лечение антителом против VEGF включает комбинированное введение средства против рака, определяемого в настоящем описании, и одного или более химиотерапевтических средств или ингибирующих рост средств, включая совместное введение смесей различных химиотерапевтических средств. Химиотерапевтические средства включают таксаны (такие как паклитаксел и доцетаксел) и/или антрациклиновые антибиотики. Получение и схемы дозирования для таких химиотерапевтических средств можно проводить по инструкциям производителя, или как определяет эмпирически специалист в данной области. Получение и схемы дозирования для такой химиотерапии также описаны в "Chemotherapy Service", (1992) Ed., M.C. Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, Md.
[0194] Подходящие дозы для любого из указанных выше совместно вводимых средств представляют собой дозы, используемые в настоящее время, и их можно снижать в результате комбинированного действия (синергизма) недавно идентифицированного средства и других химиотерапевтических средств или видов лечения.
[0195] Комбинированное лечение может обеспечивать "синергизм", и доказано, что оно является "синергическим", т.е. эффект, получаемый, когда активные ингредиенты используют совместно, является больше, чем сумма эффектов, которые являются результатом раздельного использования соединений. Синергическое действие можно получать, когда активные ингредиенты: (1) совместно формулируют и водят или доставляют одновременно в комбинированном, стандартном лекарственном составе; (2) доставляют поочередно или параллельно в виде отдельных составов, или (3) посредством некоторых других схем лечения. При доставке в поочередном лечении синергическое действие можно получать, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, посредством различных инъекций в отдельных шприцах. Как правило, во время поочередного лечения эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. сериями, тогда как в комбинированном лечении эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно.
[0196] Для профилактики или лечение заболевания подходящее дозирование дополнительного терапевтического средства зависит от типа заболевания, подлежащего лечению, типа антитела, тяжести и течения заболевания, вводят ли антагонист VEGF и дополнительное средство в превентивных или терапевтических целях, предшествовавшей терапии, истории болезни пациента и его реакции на антагонист VEGF и дополнительное средство и решения лечащего врача. Антагонист VEGF и дополнительное средство подходящим способом вводят пациенту один раз или в течение серии лечений. Антагонист VEGF, как правило, вводят, как указано выше. В зависимости от типа и тяжести заболевания приблизительно от 20 мг/м2 до 600 мг/м2 дополнительного средства составляет начальную кандидатную дозу для введения пациенту, например, посредством одного или более отдельных введений или посредством непрерывной инфузии. Одно из характерных суточных дозирований может находиться в диапазоне приблизительно от или приблизительно 20 мг/м2, 85 мг/м2, 90 мг/м2, 125 мг/м2, 200 мг/м2, 400 мг/м2, 500 мг/м2 или более в зависимости от указанных выше факторов. Для повторных введений в течение нескольких суток или более в зависимости от состояния лечение сохраняют до появления желаемого подавления симптомов заболевания. Таким образом, пациенту можно вводить одну или более доз приблизительно 20 мг/м2, 85 мг/м2, 90 мг/м2, 125 мг/м2, 200 мг/м2, 400 мг/м2, 500 мг/м2, 600 мг/м2 (или любое их сочетание). Такие дозы можно вводить периодически, например, каждую неделю или каждые две, три недели, четыре, пять или шесть (например, таким образом, чтобы пациент получал приблизительно от двух приблизительно до двадцати, например, приблизительно шесть доз дополнительного средства). Можно вводить начальную более высокую ударную дозу с последующим введением одной или более мене высоких низких доз. Однако пригодными могут являться другие режимы дозирования. За эффективностью такой терапии легко проводить мониторинг общепринятыми способами и анализами.
[0197] В одном из вариантов осуществления индивидууму ранее никогда не вводили какое-либо лекарственное средство(а) для лечения ангиогенного нарушения. В другом варианте осуществления индивидууму или пациенту ранее вводили одно или более лекарственных средств для лечения ангиогенного нарушения. В дополнительном варианте осуществления индивидуум или пациент являлся нечувствительным к одному или более лекарственным средствам, которые ранее вводили. Такие лекарственные средства, к которым индивидуум может быть невосприимчивым, включают, например, противопоухолевые средства, химиотерапевтические средства, цитотоксические средства и/или ингибирующие рост средства. Более конкретно лекарственные средства, к которым индивидуум может являться невосприимчивым, включают антагонисты VEGF, такие как антитела против VEGF. В дополнительном аспекте такие антагонисты включают антитело или иммуноадгезин, таким образом, что предусматривают повторное лечение одним или более антителами или иммуноадгезинами по настоящему изобретению, к которым индивидуум являлся ранее невосприимчивым.
V. Фармацевтические составы
[0198] Терапевтические составы антагонистов, используемых в соответствии с настоящим изобретением, получают для хранения смешиванием антагониста с желаемой степенью чистоты с необязательными фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или стабилизаторами в форме лиофилизированных составов или водных растворов. Для общей информации касательно составов см., например, Gilman et al., (eds.) (1990), The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press; A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Eastori, Pennsylvania.; Avis et al., (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker, New York; Lieberman et al., (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Dekker, New York; and Lieberman et al., (eds.) (1990), Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, New York, Kenneth A. Walters (ed.) (2002) Dermatological and Transdermal Formulations (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Vol 119, Marcel Dekker.
[0199] Приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в применяемых дозах и концентрациях и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты, антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин, консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол, бутил или бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метилпарабен или пропилпарабен, катехол, резорцинол, циклогексанол, 3-пентанол и мета-крезол), низкомолекулярные (менее приблизительно 10 остатков) полипептиды, белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины, гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон, аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин, моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины, хелатирующие средства, такие как EDTA, сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит, образующие соль противоионы, такие как натрий, комплексные соединения с металлами (например, комплексные соединения Zn-белок), и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™, или полиэтиленгликоль (PEG).
[0200] Иллюстративные составы антитела против VEGF описаны в патенте США №6884879. В определенных вариантах осуществления антитела против VEGF формулируют в дозе 25 мг/мл в одноразовых флаконах. В определенных вариантах осуществления 100 мг антител против VEGF формулируют в 240 мг α,α-трегалоза дигидрата, 23,2 мг фосфата натрия (одноосновного моногидрата), 4,8 мг фосфата натрия (двухосновного безводного), 1,6 мг полисорбата 20 и воде для инъекций USP. В определенных вариантах осуществления 400 мг антител против VEGF формулируют в 960 мг α,α-трегалоза дигидрата, 92,8 мг фосфата натрия (одноосновного моногидрата), 19,2 мг фосфата натрия (двухосновного безводного), 6,4 мг полисорбата 20 и воде для инъекций USP.
[0201] Лиофилизированные составы, адаптированные для подкожного введения, описаны, например, в патенте США №6267958 (Andya et al.,). Такие лиофилизированные составы можно восстанавливать подходящим разбавителем до высокой концентрации белка и восстановленный состав можно вводить подкожно млекопитающему, подлежащему лечению в настоящем описании.
[0202] Также предусматривают кристаллические формы антагониста. См., например, US 2002/0136719 A1.
[0203] Состав по настоящему изобретению также может содержать более одного активного соединения (второе лекарственное средство, как указано выше), предпочтительно активного соединения с комплементарными видами активности, которые не оказывают отрицательного влияния друг на друга. Тип и эффективные количества таких лекарственных средств зависят, например, от количества и типа антагониста VEGF, содержащегося в составе, и клинических параметров индивидуума. Предпочтительно такие вторые лекарственные средства являются такими, как указано выше.
[0204] Активные ингредиенты также можно заключать в микрокапсулы, например, получаемые способами коацервации или интерфазной полимеризацией, например, микрокапсулы из гидроксиметилцеллюлозы или желатина и поли(метилметакрилатные) микрокапсулы соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственного средства (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в микроэмульсиях. Такие способы описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
[0205] Можно получать препараты с длительным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с длительным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих антагонист, где матрицы находятся в форме профилированных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц с длительным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (патент США №3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и γ-этил-L-глутамината, неразлагаемый этиленвинилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты и лейпролидацетата) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.
[0206] Составы, используемые для введения in vivo, должны быть стерильными. Это легко получать фильтрованием через стерильные фильтрационные мембраны.
ПРИМЕРЫ
[0207] Следующие ниже примеры предоставлены для иллюстрации, а не для ограничения описываемого в настоящей заявке изобретения.
Статистические способы
Статистические задачи могут включать следующие стадии:
1. Предварительный отбор биомаркеров-кандидатов
2. Предварительный отбор релевантных прогностических клинических ковариат эффективности реакции
3. Отбор прогностических функций биомаркера на однофакторном уровне
4. Отбор прогностических функций биомаркера, включая клинические ковариаты, на однофакторном уровне
5. Отбор прогностических функций биомаркера на многофакторном уровне
6. Отбор прогностических функций биомаркера, включая клинические ковариаты, на многофакторном уровне.
В следующем ниже тексте подробно описаны различные стадии.
1. Предварительный отбор биомаркеров-кандидатов
[0208] Статистический предварительный отбор биомаркеров-кандидатов направлен на определение силы ассоциации с величинами клинической пользы. Для этой цели различные клинические конечные точки можно трансформировать в получаемые суррогатные баллы, например, в виде порядковой оценки степени баллов клинической пользы в отношении TTP, в которых избегают цензурированных наблюдений. Такие суррогатные трансформированные величины можно легко использовать для простого анализа корреляции, например, непараметрическим подходом корреляции Спирмена. Альтернативно, можно использовать измерения биомаркера в виде метрических ковариат в моделях регрессии время-событие, таких как, например, пропорциональная регрессия рисков Кокса. В зависимости от статистического распределения значений биомаркера, на этой стадии необходимой может являться определенная предварительная обработка, такая как, например, стабилизирующее дисперсию преобразования и использование подходящих шкал, или, альтернативно, стадии стандартизации, такого как использование процентилей вместо необработанных измерений. Дополнительный подход представляет собой исследование двумерной диаграммы рассеяния, например, посредством отображения разброса (ось x = значение биомаркера, ось y = величина клинической пользы) на основании одного пациента. Получают определенные непараметрические линии регрессии, например, посредством сглаживающих сплайнов, которые могут быть пригодными для визуализации ассоциации биомаркера и клинической пользы.
[0209] Целью этих различных подходов является предварительный отбор кандидатов биомаркера, для которых демонстрируют определенную ассоциацию с клинической пользой по меньшей мере в одном из применяемых измерений благоприятного действия, при этом результаты других измерений не являются противоречивыми. Когда существуют доступные контрольные группы, то различия в ассоциации биомаркеров с клинической пользой в различных группах могут служить показателем дифференциального прогноза, что делает биомаркер(ы) подходящим для дальнейшего рассмотрения.
2. Предварительный отбор релевантных прогностических клинических ковариат эффективности реакции
[0210] Статистический предварительный отбор клинических ковариат, как определено в настоящем описании, соответствует подходам предварительного отбора биомаркеров и также направлен на определение силы ассоциации с величинами клинической пользы. Таким образом, по существу применяют аналогичные способы, такие как рассматриваемые в пункте 1 выше. Для предварительного отбора релевантных клинических ковариат в дополнение к статистическим критериям можно применять критерии из клинической практики и теоретических знаний.
[0211] Прогностическая величина клинических ковариат может быть взаимосвязана с прогностической величиной биомаркеров. При необходимости их рассматривают для улучшения алгоритмов прогнозирования.
3. Отбор прогностических функций биомаркеров на однофакторном уровне
[0212] Термин "прогностическая функция" используют в широком смысле для обозначения числовой функции измерения биомаркера, которая приводит к нормированному числу для обозначения целевого прогноза.
[0213] Простой пример представляет собой выбор функции Хевисайда для конкретного порога с и измерения биомаркера x, где получают двойной прогноз A или В, в том случае, когда H(x-c)=0, то прогнозируют A. Если H(x-c)=1, то прогнозируют B.
[0214] Вероятнее всего, это представляет собой наиболее распространенный способ применения однофакторных измерений биомаркера в алгоритмах прогнозирования. Определение "прогностической функции", как указано выше, включает обращение к существующим данным обучающего множества, которые можно использовать для исследования возможностей прогнозирования. Можно выбирать различные пути для получения подходящего порога с из обучающего множества. Сначала для определения порога можно использовать диаграмму рассеяния со сглаживающим сплайном, указанным в пункте 1. Альтернативно, можно выбирать определенную процентиль распределения, например, медиану или квартиль. Пороги также можно систематически получать, исследуя все возможные пороги в соответствии с их прогностическим потенциалом по отношению к измерениям клинической пользы. Затем эти результаты можно наносить на график для обеспечения возможности отбора вручную или применения определенных исследовательских алгоритмов для оптимальности. Это можно осуществлять на основании определенных клинических конечных точек с использованием модели Кокса, где в каждом тестируемом пороге биомаркер используют в качестве бинарной ковариаты. Затем результаты клинических конечных точек можно рассматривать совместно для выбора порога, который обеспечивает прогноз в соответствии с обеими конечными точками.
[0215] Другой редко встречающийся подход выбора прогностической функции может быть основан на регрессионной модели Кокса с постоянными параметрами, получаемой из обучающей выборки, со значениями биомаркера (возможно, трансформированными) в качестве ковариаты. Дополнительная возможность заключается в том, что решение основано на определенном отношении правдоподобия (или его монотонном преобразовании), где целевые плотности распределения вероятности предопределены в обучающем множестве для разделения прогнозируемых состояний. Затем биомаркер подставляют в определенную функцию прогнозируемых критериев.
4. Отбор прогностических функций биомаркера, включающих клинические ковариаты, на однофакторном уровне
[0216] Однофакторный относится к использованию только одного биомаркера по отношению к клиническим ковариатам, это может представлять собой многофакторную модель. Этот подход соответствует исследованию без клинических ковариат, за исключением того, что способы должны позволять вводить релевантную ковариантную информацию. Способ выбора порога на основе диаграммы рассеяния обеспечивает только ограниченное использование ковариат, например, бинарная ковариата должна быть закодирована цветом на диаграмме. Если анализ основан на определенном регрессионном подходе, то, как правило, облегчается использование ковариат (также большей их часть за один раз). Исследование порога на основании модели Кокса, описываемой в пункте 3 выше, позволяет легко вводить ковариаты и, таким образом, приводит к исследованию однофакторного порога с поправкой на ковариаты. Поправку на ковариаты можно проводить в виде ковариат в модели или включением в стратифицированный анализ.
[0217] Кроме того, другие виды выбора прогностических функций позволяют вводить ковариаты.
[0218] Это не вызывает затруднений для выбора модели Кокса в качестве прогностической функции. Это включает возможность оценки влияния ковариат на уровне взаимодействия, что означает, например, что для различных возрастных групп применяют различные прогностические критерии.
[0219] Для типа отношения правдоподобия прогностических функций плотности прогноза следует рассчитывать с введением ковариат. Для этой цели можно использовать методологию многофакторного распознавания изображений или значения биомаркера можно корректировать посредством множественной регрессии ковариат (до оценки плотности).
[0220] Для этой цели можно использовать способ CART (Classification and Regression Trees, Breiman et al., Wadsworth, Inc.: New York, 1984), в котором применяют биомаркер (уровень необработанных измерений) плюс клинические ковариаты и в качестве реакции используют измерение клинической пользы. Проводят поиск порогов и выявляют тип дерева решения функции, включающей ковариаты для прогнозирования. Пороги и алгоритмы, выбираемые CART, часто являются близкими к оптимальным, и их можно комбинировать и унифицировать, рассматривая различные измерения клинической пользы.
5. Отбор прогностических функций биомаркера на многофакторном уровне
[0221] Когда существует несколько кандидатов биомаркера, которые сохраняют свой прогностический потенциал при выборе различных одномерных прогностических функций, то можно получать дополнительное улучшение комбинациями биомаркеров, т.е. рассматривая многофакторные прогностические функции.
[0222] На основе простой модели функции Хевисайда можно оценивать комбинации биомаркеров, например, рассматривая двумерные диаграммы рассеяния значений биомаркера, где указаны оптимальные пороги. Затем можно получать комбинацию биомаркеров, комбинируя различные функции Хевисайда посредством логических операторов "И" и "ИЛИ" для получения улучшенного прогноза.
[0223] Для этой цели можно использовать способ CART, в котором применяют многие биомаркеры (уровень необработанных измерений) и измерение клинической пользы в качестве реакции для получения порогов биомаркеров и типа дерева решений функций для прогнозирования. Пороги и алгоритмы, выбираемые CART, часто являются близкими к оптимальным, и их можно комбинировать и унифицировать, рассматривая различные измерения клинической пользы.
[0224] Регрессию Кокса можно применять на различных уровнях. Первый способ заключается в ведении многих биомаркеров в бинарном способе (т.е. на основе функций Хевисайда с определенными порогами). Другая возможность заключается в применении биомаркеров в метрическом способе (после подходящих преобразований) или совмещения бинарного и метрического подхода. Ветвящаяся многофакторная прогностическая функция относится к типу Кокса, как описано в пункте 3 выше.
[0225] Подход на основе многофакторного отношения правдоподобия является затруднительным для выполнения, но представляет собой другую возможность для многофакторных прогностических функций.
6. Отбор прогностических функций биомаркера, включающих клинические ковариаты, на многомерном уровне
[0226] В случае, когда существуют релевантные клинические ковариаты, можно получать дополнительное улучшение комбинацией многих биомаркеров со многими клиническими ковариатами. Выбор различных прогностических функций оценивают в отношении возможностей включения клинических ковариат.
[0227] На основе простых логических комбинаций функций Хевисайда для биомаркеров можно вводить дополнительные ковариаты в прогностическую функцию на основе модели логистической регрессии, получаемой в обучающем множестве.
[0228] Способ CART и ветвящиеся деревья решений можно легко использовать с дополнительными ковариатами, в которых их включают в прогностический алгоритм.
[0229] Во всех прогностических функциях на основе регрессии Кокса можно использовать дополнительные клинические ковариаты. Существует возможность оценки влияния ковариат на уровне взаимодействий, что означает, например, что для разных возрастных групп применяют различные прогностические критерии.
[0230] Подход на основе многофакторного отношения правдоподобия непосредственно не расширяют для использования дополнительных ковариат.
Пример 1. Неоадъювантное исследование бевацизумаба у пациентов с раком молочной железы на поздней стадии
[0231] Бевацизумаб (bev) широко исследовали в терапии рака молочной железы, в еще нерандомизированном испытании рака молочной железы были опубликованы молекулярные эффекты in vivo bev на опухолевую ткань человека. Таким образом, авторы провели испытание для оценки безопасности, клинических эффектов и молекулярных эффектов неоадъювантной химиотерапии плюс bev для местнораспространенного рака молочной железы.
[0232] Как изображено на фигуре 1, составляли план плацебо-контролируемого рандомизированного исследования II фазы. Пациентов с раком молочной железы на поздней стадии в случайном порядке распределяли в одну из четырех групп (A-D) со следующими ниже режимами дозирования:
Группа A: TAC (доцетаксел, T: 75 мг/м2; доксорубицин, A: 50 мг/м2; и циклофосфамид, C: 500 мг/м2)+bev в низкой дозе (7,5 мг/кг);
Группа B: TAC + плацебо в низкой дозе (P);
Группа С: TAC + bev в стандартной дозе (15 мг/кг) и
Группа D: TAC + стандартная доза P.
[0233] За вводным циклом bev или P следовали 6 циклов TAC, вводимого один раз каждые 3 недели (с bev или P). До лечения bev и через 7-10 суток после вводного цикла bev или P проводили биопсии опухоли. После операции проводили раскрытие, и группы A и С получали поддерживающие дозы bev до завершения 52 недель. Группы В и D не получали дальнейшего лечения после операции.
[0234] Для каждого пациента в исследовании проводили предварительный скрининг на пригодность на основании следующих ниже критериев: женщина в возрасте по меньшей мере 18 лет; аденокарцинома молочной железы; рак молочной железы стадии II (>3 см) или стадии III; рак молочной железы не является воспалительным раком молочной железы (IBC) или двусторонним раком молочной железы; HER2-отрицательные по флуоресцентной гибридизации in situ (FISH); отсутствие предшествовавшей химиотерапии, лучевой терапии или эндокринной терапии; нормальная фракция выброса левого желудочка (LVEF); отсутствие незаживающей раны, перелома или заболевания периферических сосудов; отсутствие потребности в большой операции и отсутствие гипертензии (артериальное давление >150/100) или существенного заболевания сердечно-сосудистой системы. В исследовании принимали участие всего девяносто (90) пациентов. 90 пациентов распределяли случайным образом и размещали в соотношении приблизительно 2:1:2:1 в группы А, В, C и D, соответственно. Таким образом, 28 пациентов распределяли в группу A, 30 пациентов распределяли в группу C и всего 32 пациента распределяли в контрольные группы В и D (фигура 2). Начальные характеристики опухоли пациентов в группах лечения низкой дозой bev (группа A), лечения высокой дозой bev (группа C) и плацебо (группы В и D) обобщены в таблице 2 ниже.
Таблица 2 Начальные характеристики опухоли (N=90) |
|||
Признак | Плацебо N=32 | Bev 7,5 N=28 |
Bev 15 N=30 |
Гистология | |||
Протоковый | 25 | 19 | 25 |
Дольковый | 5 | 7 | 3 |
Смешанный протоковый/дольковый | 2 | 2 | 1 |
Медуллярный | 0 | 0 | 1 |
Рецептор гормона | |||
ER+PR+ | 20 | 14 | 14 |
ER+PR- | 5 | 2 | 3 |
ER-PR+ | 0 | 1 | 0 |
ER-PR- | 7 | 11 | 13 |
Исходная cT | |||
T2 | 19 | 15 | 11 |
T3 | 12 | 12 | 17 |
T4 | 1 | 1 | 2 |
Исходная cN | |||
N0 | 14 | 9 | 10 |
N1 | 13 | 13 | 13 |
N2 | 0 | 1 | 2 |
N3 | 0 | 1 | 1 |
NX | 5 | 4 | 4 |
Степень | |||
1 | 2 | 4 | 2 |
2 | 11 | 7 | 8 |
3 | 9 | 13 | 14 |
Не указано | 10 | 4 | 6 |
ER: рецептор эстрогена; PR: рецептор прогестерона |
[0235] Перед операцией всего 12 пациентов выбыло из исследования. Из 12 пациентов 2 пациента выбыли из группы A, 6 пациентов выбыли из группы C, и 4 пациента выбыли из групп В и D (фигура 2). Оставшиеся 78 пациентов получали все схемы лечения, подвергались операции, и их оценивали в отношении безопасности и патологического полного ответа (pCR) в молочной железе и лимфоузлах.
Пример 2. Оценка безопасности и патологического полного ответа (pCR) неоадъювантного исследования
Безопасность
[0236] Для оценки безопасности неоадъювантной химиотерапии bev рака молочной железы на поздней стадии авторы оценивали показатели застойной сердечной недостаточности (CHF), уменьшения LVEF и осложнения заживления ран после операций. Авторы выявили, что кардиальные события и осложнения заживления ран являлись в числовом отношении выше в группах лечения bev (группы A и C), как обобщено ниже в таблице 3.
Таблица 3 Выбранные показатели безопасности (N=90) |
||||
Показатель | Плацебо | Bev 7,5 | Bev 15 | Комбинированные группы Bev |
N=32 | N=28 | N=30 | N=58 | |
Кардиальное событие | ||||
Степень 3 CHF (LVEF 20-39%) | 0 | 5 | 5 | 5 |
Уменьшение LVEF>15% от исходного уровня | 2 | 5 | 7 | 12 |
Уменьшение LVEF>10% ниже LLN | 0 | 1 | 4 | 5 |
Всего | 2 (6%) | 6 (21%) | 16 (53%) | 22(38%) |
Осложнения заживления ран | ||||
Да | 2 (6%) | 5 (18%) | 10 (33%) | 15(26%) |
Не указано | 30 | 23 | 20 | 43 |
[0237] Несмотря на то, что не регистрировали случаев CHF (LVEF 20-39%) в группе плацебо, 17% (5/30) пациентов в группе лечения стандартной дозой bev (группа C) страдали сердечной недостаточностью степени 3 (n=4) или степени 4 (n=1). Когда авторы оценивали показатели уменьшения LVEF на более 15% от исходного уровня или более 10% ниже установленной нижней границы нормы (LLN), авторы выявили, что группы лечения bev (группы A и C) имели повышенные показатели кардиальных событий по сравнению с группами плацебо (группы В и D). Кроме того, группы A и С характеризовались более высокими значениями осложнений заживления ран (18% и 33%, соответственно) по сравнению с группами плацебо (6%). Таким образом, лечение bev может быть связано с частыми случаями сердечной недостаточностью и заживления ран.
Патологический полный ответ (pCR)
[0238] Также оценивали показатель pCR в молочной железе и лимфоузлах (за исключением рака in situ) у 78 пациентов, подлежащих оценке, и 90 "намеренных проходить лечение" пациентов. Подлежащие оценке пациенты завершали неоадъювантную терапию с конкретным протоколом и подвергались операции. Намеренные проходить лечение пациенты получали по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Как количественно определено ниже в таблице 4, показатель pCR составлял 18% (14/78) у подлежащих оценке пациентов, 5 пациентов из группы A, 3 пациентов из группы C и 6 пациентов из групп В и D. Общий показатель pCR составлял 16% (14/90).
Таблица 4 Патологический полный ответ |
|||
Группы плацебо | Bev 7,5 | Bev 15 | |
N=32 | N=28 | N=30 | |
pCR подлежащих оценке | 6/28 (21%) | 5/26 (19%) | 3/24 (13%) |
pCR намеренных проходить лечение | 6/32 (19%) | 5/28 (18%) | 3/30 (10%) |
[0239] Авторы выявили, что 35% (11/31) ER/PR-отрицательных опухолей (тройные негативные) получали pCR, сравнимый с опухолями 20% (2/10) ER+/PR- и 2% (1/48) ER+/PR+. Не наблюдали pCR при гистологии инвазивного лобулярного рака. С клинической точки зрения показатели pCR между группами лечения bev и P являлись сходными.
Пример 3.Оценка молекулярных эффектов лечения бевацизумабом
[0240] Для оценки эффектов ингибирования пути VEGF на сосудистую сеть опухоли, проводили анализ количественной ПЦР (кПЦР) с использованием платформы матрицы Fluidigm на РНК из образцов до лечения и после лечения для оценки экспрессии 67 генов, для которых известно, что они играют определенную роль в передачи сигналов VEGF. Для нормализации использовали CD144 для индуцируемой биопсией дифференциальной экспрессии генов, специфически экспрессируемых в эндотелиальных клетках. Для отношений групп, содержащих плацебо и bev использовали непарный t-критерий (перед дозированием) для ранжирования генов на основании статистической значимости. Используемая РНК являлась из исходных и вводных моментов времени (сутки 15). Проводили определение профилей экспрессии РНК высокого качества из парных образцов от 30 пациентов (12 пациентов из групп В и D, 11 пациентов из группы A и 7 пациентов из группы C). Анализ кПЦР выявил, что лечение bev приводило к значительно пониженной экспрессии DLL4 (фигура 4) и ангиопоэтина 2 (ANGPT2) (фигура 5), которые содержатся в больших количествах в эндотелиальных верхушечных клетках и направляют движение вновь образованных кровеносных сосудов. Лечение bev также приводит к пониженной экспрессии гена плотности микрососудов (MVD) EGFL7, а также генам, ассоциированным с биологией сосудов, эфрин-A3 (EFNA3) и плацентарный фактор роста (PGF). После лечения bev также наблюдали существенную дифференциальную экспрессию NOS2 (iNOS) (фигура 8). Ингибирование транскрипта NOS2 может отражать эффект бевацизумаба на кровоток и результирующее влияние на механическое раздражение. Анализ кПЦР также выявил, что лечение bev приводило к значительному увеличению маркеров активации тромбоцитов P-селектина (SELP), фактора V (фигура 6) и фактора VIII (AHF) (фигура 7), свидетельствуя о повреждении сосудов опухоли. Следует отметить, что лечение bev также приводило к увеличению ANGPTL1. Маркеры зрелых эндотелиальных клеток, включая CD31 и CD144 (VE-кадгерин) (фигура 3), оставались без изменений после лечения bev. Маркеры перицитов, включая RGS5, также не изменялись.
[0241] В отдельном исследовании определения профилей экспрессии РНК с использованием матрицы DASL (Illumina) 45 образцов (20 образцов из групп В и D, 25 образцов из групп A и C) включали в попарном анализе. Анализом ПЦР дополнительно идентифицировали, что экспрессия генов сосудов Cox2, фибронектина (FN_EIIIB) и ESM1 также снижалась после лечения bev. В дополнение к подавленным генам в исследовании выявляли, что заметно активировались стромальный фактор роста (SDF1), цитокин.
[0242] Анализ экспрессии генов пути ангиогенеза в опухолях подтверждает доклиническую гипотезу, что bev может преимущественно направленно воздействовать на незрелые клетки сосудистой сети опухоли (Winkler et al., Cancer Cell. 6(6):553 (2004)). Ингибирование транскриптов DLL4 и ANGPT2, скорее всего, является эффектом bev на сокращающуюся незрелую растущую сосудистую сеть в опухоли, т.к. эти гены преимущественно экспрессируются в разрастающихся эндотелиальных верхушечных клетках и функционально соответствуют биологии верхушечных клеток Del Toro et al., Blood. 116(19):4025 (2010)).
Пример 4. Описание анализа
[0243] В этом примере описан анализ для мониторинга, будет ли пациент являться восприимчивым или чувствительным к антагонисту VEGF. Образец (например, кровь или биопсию ткани) получают с информированным согласием у одного или более пациентов до и/или после лечение антагонистом VEGF (например, антителом против VEGF). Выделяют ДНК и сыворотку/плазму хорошо известными способами. Образцы можно объединять или сохранять в виде отдельных образцов.
[0244] Экспрессию по меньшей мере одного из генов, перечисленных в таблице 1, оценивают измерением мРНК по меньшей мере одного гена или обнаружение белка, кодируемого по меньшей мере одним геном, с использованием ELISA. Пациентов, в образцах которых выявляют по меньшей мере двух кратное изменение экспрессии по меньшей мере одного гена относительно контроля, как описано в настоящем описании, идентифицируют как пациентов, восприимчивых или чувствительных к лечению антагонистами VEGF.
[0245] Несмотря на то, что указанное выше изобретение описано довольно подробно посредством иллюстрации и примера с целью избегания двусмысленности понимания, описания и примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения. Описания всех патентов, патентных заявок, научных статей и номера доступа GeneBank, цитируемые в настоящем описании, явно полностью включены посредством ссылки для всех целей, как если бы каждый патент, патентная заявка, научная статья и номер доступа GeneBank конкретно и отдельно были введены посредством ссылки. Такие патентные заявки конкретно включают предварительную патентную заявку США №61/618199, зарегистрированную 30 марта 2012 года, на основании которой по настоящей заявке испрашивается приоритет.
Claims (73)
1. Способ определения, с какой вероятностью пациент будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, где способ включает:
(a) обнаружение экспрессии Cox2 в биологическом образце, получаемом у пациента до какого-либо введения антагониста VEGF пациенту;
(b) сравнение уровня экспрессии Cox2 с эталонным уровнем экспрессии Cox2, где по увеличению уровня экспрессии Cox2 в образце пациента относительно эталонного уровня экспрессии идентифицируют пациента, который с большой вероятностью будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, и
(c) информирование пациента, что для него существует повышенная вероятность того, что он является восприимчивым к лечению антагонистом VEGF.
2. Способ по п.1, где пациент входит в популяцию пациентов, подлежащих тестированию на восприимчивость к антагонисту VEGF, а эталонный уровень экспрессии является средним уровнем экспрессии Cox2 в популяции пациентов.
3. Способ по п.1, где экспрессию Cox2 в биологическом образце, получаемом от пациента, детектируют измерением мРНК.
4. Способ по п.1, где экспрессию Cox2 в биологическом образце, получаемом у пациента, детектируют измерением уровней белка в плазме.
5. Способ по п.1, где биологический образец представляет собой опухолевую ткань.
6. Способ по п.1, где антагонист VEGF представляет собой антитело против VEGF.
7. Способ по п.6, где антитело против VEGF представляет собой бевацизумаб.
8. Способ по п.1, где у пациента имеется ангиогенное нарушение.
9. Способ по п.8, где у пациента есть рак, выбранный из группы, состоящей из колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, глиобластомы и их сочетаний.
10. Способ по п.1, дополнительно включающий введение антагониста VEGF пациенту.
11. Способ по п.10, где антагонист VEGF представляет собой антитело против VEGF.
12. Способ по п.11, где антитело против VEGF представляет собой бевацизумаб.
13. Способ оптимизации терапевтической эффективности терапии против рака для пациента, где способ включает:
(a) обнаружение экспрессии Cox2 в биологическом образце, получаемом у пациента до какого-либо введения антагониста VEGF пациенту;
(b) сравнение уровня экспрессии Cox2 с эталонным уровнем экспрессии Cox2, где по увеличению уровня экспрессии Cox2 в образце пациента относительно эталонного уровня экспрессии идентифицируют пациента, который с большой вероятностью будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, и
(c) предоставление рекомендации пациенту о том, чтобы терапия против рака предусматривала введение антагониста VEGF, если обнаружено повышение уровня экспрессии Cox2 в образце пациента относительно эталонного уровня экспрессии, или
(d) предоставление рекомендации пациенту о том, что противораковая терапия не включает антагонист VEGF, если не обнаружено повышение уровня экспрессии Cox2 в образце пациента относительно эталонного уровня экспрессии.
14. Способ по п.13, где пациент входит в популяции пациентов, подлежащих тестированию на восприимчивость к антагонисту VEGF, и эталонной уровень экспрессии представляет собой средний уровень экспрессии Cox2 в популяции пациентов.
15. Способ по п.13, где экспрессию Cox2 в биологическом образце, полученном от пациента, детектируют измерением мРНК.
16. Способ по п.13, где экспрессию Cox2 в биологическом образце, полученном от пациента, детектируют измерением уровней белка в плазме.
17. Способ по п.13, где биологический образец представляет собой опухолевую ткань.
18. Способ по п.13, где антагонист VEGF представляет собой антитело против VEGF.
19. Способ по п.18, где антитело против VEGF представляет собой бевацизумаб.
20. Способ по п.13, где пациент имеет ангиогенное нарушение.
21. Способ по п.20, где у пациента имеется рак, выбранный из группы, состоящей из колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, глиобластомы и их комбинаций.
22. Способ по п.13, дополнительно включающий введение антагониста VEGF пациенту.
23. Способ по п.22, где антагонист VEGF представляет собой антитело против VEGF.
24. Способ по п.23, где анти-VEGF-антитело представляет собой бевацизумаб.
25. Способ мониторинга, будет ли пациент, который получил по меньшей мере одну дозу антагониста VEGF, реагировать на лечение антагонистом VEGF, где способ включает:
(a) обнаружение экспрессии Cox2 в биологическом образце, получаемом у пациента после введения по меньшей мере одной дозы антагониста VEGF;
(b) сравнение уровня экспрессии Cox2 с эталонным уровнем экспрессии, который представляет собой уровень экспрессии Cox2 в биологическом образце, получаемом у пациента до введения антагониста VEGF пациенту, где по уменьшению уровня экспрессии Cox2 в образце, получаемом после введения антагониста VEGF, относительно эталонного уровня экспрессии идентифицируют пациента, который будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, и
(c) информирование пациента, что для него существует повышенная вероятность того, что он является восприимчивым к лечению антагонистом VEGF.
26. Способ по п.25, где экспрессию Cox2 в биологическом образце, получаемом у пациента, детектируют измерением мРНК.
27. Способ по п.25, где экспрессию Cox2 в биологическом образце, получаемом у пациента, детектируют измерением уровней белка в плазме.
28. Способ по п.25, где биологический образец представляет собой опухолевую ткань.
29. Способ по п.25, где антагонист VEGF представляет собой антитело против VEGF.
30. Способ по п.25, где анти-VEGF-антитело представляет собой бевацизумаб.
31. Способ по п.25, где пациент страдает ангиогенным нарушением.
32. Способ по п.31, где пациент страдает раком, выбранным из группы, состоящей из колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, глиобластомы и их сочетаний.
33. Способ по п.25, дополнительно включающий введение антагониста VEGF пациенту.
34. Способ по п.33, где антагонист VEGF представляет собой антитело против VEGF.
35. Способ по п.34, где анти-VEGF-антитело представляет собой бевацизумаб.
36. Способ выбора терапии для конкретного пациента в популяции пациентов, для которых предполагают проведение терапии, где способ включает:
(a) обнаружение экспрессии Cox2 в биологическом образце, получаемом у пациента до какого-либо введения антагониста VEGF пациенту;
(b) сравнение уровня экспрессии Cox2 с эталонным уровнем экспрессии Cox2, где по увеличению уровня экспрессии Cox2 в образце пациента относительно эталонного уровня экспрессии идентифицируют пациента, который с большей вероятностью будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, и
(c) выбор терапии, предусматривающей введение антагониста VEGF, если у пациента идентифицируют, что он с большой вероятностью будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, и рекомендация пациенту выбранной терапии, предусматривающей введение антагониста VEGF, или
(d) выбор терапии, которая не предусматривает введение антагониста VEGF, если пациента не идентифицируют как пациента, который с большой вероятностью будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, и рекомендация пациенту выбранной терапии, которая не предусматривает введение антагониста VEGF.
37. Способ по п.36, где пациент входит в популяцию пациентов, для которых предполагают проведение терапии, а эталонным уровнем экспрессии является средний уровнем экспрессии Cox2 в популяции пациентов.
38. Способ по п.36, где терапия (d) представляет собой средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевого средства, химиотерапевтического средства, ингибирующего рост средства, цитотоксического средства и их комбинаций.
39. Способ по п.36, дополнительно включающий:
(e) введение эффективного количества антагониста VEGF пациенту, если пациента идентифицируют как пациента, который будет с повышенной вероятностью реагировать на лечение антагонистом VEGF.
40. Способ по п.39, где антагонист VEGF представляет собой антитело против VEGF.
41. Способ по п.40, где антитело против VEGF представляет собой бевацизумаб.
42. Способ по п.41, дополнительно включающий введение эффективного количества по меньшей мере второго средства.
43. Способ по п.42, где второе средство выбирают из группы, состоящей из противоопухолевого средства, химиотерапевтического средства, ингибирующего рост средства, цитотоксического средства и их комбинаций.
44. Способ выбора терапии для пациента, который получал по меньшей мере одну дозу антагониста VEGF, где способ включает:
(a) обнаружение экспрессии Cox2 в биологическом образце, получаемом у пациента после введения антагониста VEGF;
(b) сравнение уровня экспрессии Cox2 с эталонным уровнем экспресии, который представляет собой уровень экспрессии Cox2 в биологическом образце, получаемом у пациента до введения антагониста VEGF пациенту, где по уменьшению уровня экспрессии Cox2 в образце пациента относительно эталонного уровня экспрессии идентифицируют пациента, который с большей вероятностью будет реагировать на лечение антагонистом VEGF, и
(c) выбор терапии, предусматривающей введение антагониста VEGF, если в образце, получаемом после введения антагониста VEGF, детектируют уменьшение уровня экспрессии Cox2 и рекомендацию пациенту выбранной терапии, предусматривающей введение антагониста VEGF, или
(d) выбор терапии, которая не предусматривает введение антагониста VEGF, если в образце, получаемом после введения антагониста VEGF, не детектируют уменьшение уровня экспрессии Cox2 и рекомендацию пациенту выбранной терапии, которая не предусматривает введение антагониста VEGF.
45. Способ по п.44, где терапия (d) представляет собой средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевого средства, химиотерапевтического средства, ингибирующего рост средства, цитотоксического средства и их сочетаний.
46. Способ по п.44, дополнительно включающий:
(e) введение эффективного количества антагониста VEGF пациенту, если пациента идентифицируют как пациента, который будет с повышенной вероятностью реагировать на лечение антагонистом VEGF.
47. Способ по п.46, где антагонист VEGF представляет собой антитело против VEGF.
48. Способ по п.47, где антитело против VEGF представляет собой бевацизумаб.
49. Способ по п.48, дополнительно включающий введение эффективного количества по меньшей мере второго средства.
50. Способ по п.49, где второе средство выбрано из группы, состоящей из противоопухолевого средства, химиотерапевтического средства, ингибирующего рост средства, цитотоксического средства и их сочетаний.
51. Набор для определения, может ли пациент получать пользу от лечения с помощью антагониста VEGF, где набор содержит:
(a) один или более полипептидов или полинуклеотидов, способных определять уровень экспрессии Cox2, и
(b) инструкции по использованию одного или более полипептидов или полинуклеотидов для определения уровня экспрессии Cox2, где увеличение уровня экспрессии Cox2 относительно эталонного уровня экспрессии свидетельствует о том, что лечение антагонистом VEGF может быть эффективным для пациента.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261618199P | 2012-03-30 | 2012-03-30 | |
US61/618,199 | 2012-03-30 | ||
PCT/US2013/031760 WO2013148288A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-03-14 | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014143805A RU2014143805A (ru) | 2016-05-27 |
RU2666627C2 true RU2666627C2 (ru) | 2018-09-11 |
Family
ID=49261061
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014143805A RU2666627C2 (ru) | 2012-03-30 | 2013-03-14 | Способы диагностики и композиции для лечения рака |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150056190A1 (ru) |
EP (1) | EP2830661A4 (ru) |
JP (2) | JP6335875B2 (ru) |
KR (1) | KR20140142719A (ru) |
CN (1) | CN104271157A (ru) |
AU (2) | AU2013240234B2 (ru) |
BR (1) | BR112014024219A8 (ru) |
CA (1) | CA2867588A1 (ru) |
HK (1) | HK1200739A1 (ru) |
IL (1) | IL234678A0 (ru) |
MX (1) | MX2014011582A (ru) |
RU (1) | RU2666627C2 (ru) |
SG (2) | SG11201406184XA (ru) |
WO (1) | WO2013148288A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2701356C1 (ru) * | 2018-09-18 | 2019-09-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Способ диагностики рака молочной железы с экспрессией рецептора Her2/neu на мембране опухолевых клеток |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10617755B2 (en) | 2013-08-30 | 2020-04-14 | Genentech, Inc. | Combination therapy for the treatment of glioblastoma |
US10456470B2 (en) | 2013-08-30 | 2019-10-29 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma |
JP2015096049A (ja) * | 2013-11-15 | 2015-05-21 | 凸版印刷株式会社 | Vegf阻害剤長期奏功性予測方法 |
WO2015082880A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Astrazeneca Ab | Methods of selecting treatment regimens |
EP3169801A1 (en) * | 2014-07-14 | 2017-05-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma |
CN106714835A (zh) * | 2014-09-17 | 2017-05-24 | 默克专利股份公司 | 治疗骨转移疾病的方法、其药物以及预测治疗骨转移疾病的临床结果的方法 |
US11415581B2 (en) | 2014-09-17 | 2022-08-16 | Merck Patent Gmbh | Method of treating solid cancers and/or metastases thereof with pan AV integrin inhibitor, medicaments therefore, and a method of predicting the clinical outcome of treating solid cancers and/or metastases thereof |
WO2016057367A1 (en) * | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response |
WO2016106340A2 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
JP2018091846A (ja) * | 2016-12-01 | 2018-06-14 | 参天製薬株式会社 | 抗vegf薬による滲出型加齢黄斑変性の処置の有効性を予測するための方法 |
TW201839400A (zh) * | 2017-04-14 | 2018-11-01 | 美商建南德克公司 | 用於癌症之診斷及治療方法 |
CA3066054A1 (en) * | 2017-06-04 | 2018-12-13 | Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences | Method of predicting personalized response to cancer therapy and kit therefor |
US12016900B2 (en) | 2017-06-04 | 2024-06-25 | Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences | Method of treating cancer with an immune checkpoint inhibitor in combination with another therapeutic agent |
US11793889B2 (en) * | 2018-09-24 | 2023-10-24 | Kinase Pharma Inc. | Methods for selective kinase inhibition by endogenously produced antagonists of one or more kinases |
CN110714078B (zh) * | 2019-09-29 | 2021-11-30 | 浙江大学 | 一种用于ii期结直肠癌复发预测的标记基因及应用 |
WO2023017525A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | OncoHost Ltd. | Predicting patient response |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2395090C2 (ru) * | 2005-10-21 | 2010-07-20 | БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи | Способы прогнозирования и предсказания рака и мониторинг терапии раковых заболеваний |
US20110076271A1 (en) * | 2009-07-13 | 2011-03-31 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
RU2415869C2 (ru) * | 2006-06-06 | 2011-04-10 | Дженентек, Инк. | Антитела против dll4 и способы их применения |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4018653A (en) | 1971-10-29 | 1977-04-19 | U.S. Packaging Corporation | Instrument for the detection of Neisseria gonorrhoeae without culture |
US4016043A (en) | 1975-09-04 | 1977-04-05 | Akzona Incorporated | Enzymatic immunological method for the determination of antigens and antibodies |
US4424279A (en) | 1982-08-12 | 1984-01-03 | Quidel | Rapid plunger immunoassay method and apparatus |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5283187A (en) | 1987-11-17 | 1994-02-01 | Brown University Research Foundation | Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion |
US4892538A (en) | 1987-11-17 | 1990-01-09 | Brown University Research Foundation | In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells |
US5700637A (en) | 1988-05-03 | 1997-12-23 | Isis Innovation Limited | Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
DE69133566T2 (de) | 1990-01-12 | 2007-12-06 | Amgen Fremont Inc. | Bildung von xenogenen Antikörpern |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
IL105914A0 (en) | 1992-06-04 | 1993-10-20 | Univ California | Methods and compositions for in vivo gene therapy |
US5807522A (en) | 1994-06-17 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for fabricating microarrays of biological samples |
US5910486A (en) | 1994-09-06 | 1999-06-08 | Uab Research Foundation | Methods for modulating protein function in cells using, intracellular antibody homologues |
KR20050085971A (ko) | 1995-04-27 | 2005-08-29 | 아브게닉스, 인크. | 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
EP2314625B1 (en) | 1996-12-03 | 2014-05-07 | Amgen Fremont Inc. | Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and Vkappa regions and antibodies produced therefrom |
ES2273415T3 (es) | 1997-04-07 | 2007-05-01 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-vegf. |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
DK1034298T3 (da) | 1997-12-05 | 2012-01-30 | Scripps Research Inst | Humanisering af murint antistof |
JP2002510481A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体変異体及びその断片 |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
WO2000035473A2 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Scios Inc. | Methods for detection and use of differentially expressed genes in disease states |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6949245B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US20020081597A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-06-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for detecting and quantifying gene expression |
AU2002256971B2 (en) | 2000-12-28 | 2008-04-03 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Crystals of whole antibodies and fragments thereof and methods for making and using them |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
WO2004065562A2 (en) * | 2003-01-22 | 2004-08-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Endocan compositions and methods for the treatment of neoplasms |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
WO2005044853A2 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US7758859B2 (en) * | 2003-08-01 | 2010-07-20 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20060008823A1 (en) | 2004-05-12 | 2006-01-12 | Kemp Jennifer T | DNA profiling and SNP detection utilizing microarrays |
CA2675352A1 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | University Of Southern California | Genetic markers for predicting responsiveness to combination therapy |
CA2705152C (en) * | 2007-11-09 | 2016-10-11 | Peregrine Pharmaceuticals, Inc. | Anti-vegf antibody compositions and methods |
CA2770321A1 (en) * | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Genentech, Inc. | Biological markers for monitoring patient response to vegf antagonists |
-
2013
- 2013-03-14 AU AU2013240234A patent/AU2013240234B2/en not_active Ceased
- 2013-03-14 WO PCT/US2013/031760 patent/WO2013148288A1/en active Application Filing
- 2013-03-14 EP EP13769258.8A patent/EP2830661A4/en not_active Ceased
- 2013-03-14 US US14/388,565 patent/US20150056190A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-14 JP JP2015503315A patent/JP6335875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-14 KR KR1020147028045A patent/KR20140142719A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-03-14 RU RU2014143805A patent/RU2666627C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-03-14 BR BR112014024219A patent/BR112014024219A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-03-14 CN CN201380023737.9A patent/CN104271157A/zh active Pending
- 2013-03-14 SG SG11201406184XA patent/SG11201406184XA/en unknown
- 2013-03-14 CA CA2867588A patent/CA2867588A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-14 SG SG10201509939PA patent/SG10201509939PA/en unknown
- 2013-03-14 MX MX2014011582A patent/MX2014011582A/es unknown
-
2014
- 2014-09-16 IL IL234678A patent/IL234678A0/en unknown
-
2015
- 2015-02-11 HK HK15101498.8A patent/HK1200739A1/xx unknown
-
2017
- 2017-07-05 AU AU2017204592A patent/AU2017204592A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-29 JP JP2017229130A patent/JP2018075015A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2395090C2 (ru) * | 2005-10-21 | 2010-07-20 | БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи | Способы прогнозирования и предсказания рака и мониторинг терапии раковых заболеваний |
RU2415869C2 (ru) * | 2006-06-06 | 2011-04-10 | Дженентек, Инк. | Антитела против dll4 и способы их применения |
US20110076271A1 (en) * | 2009-07-13 | 2011-03-31 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
De VRIES E.F. Imaging of cyclooxygenase-2 (COX-2) expression: potential use in diagnosis and drug evaluation. Curr Pharm Des. 2006; 12(30): 3847-56. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2701356C1 (ru) * | 2018-09-18 | 2019-09-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Способ диагностики рака молочной железы с экспрессией рецептора Her2/neu на мембране опухолевых клеток |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2017204592A1 (en) | 2017-07-27 |
EP2830661A4 (en) | 2016-05-18 |
AU2013240234A1 (en) | 2014-10-09 |
HK1200739A1 (en) | 2015-08-14 |
EP2830661A1 (en) | 2015-02-04 |
US20150056190A1 (en) | 2015-02-26 |
MX2014011582A (es) | 2014-11-21 |
WO2013148288A1 (en) | 2013-10-03 |
CN104271157A (zh) | 2015-01-07 |
KR20140142719A (ko) | 2014-12-12 |
SG11201406184XA (en) | 2014-10-30 |
AU2013240234B2 (en) | 2017-04-27 |
JP2018075015A (ja) | 2018-05-17 |
BR112014024219A8 (pt) | 2017-07-25 |
JP2015516806A (ja) | 2015-06-18 |
JP6335875B2 (ja) | 2018-05-30 |
CA2867588A1 (en) | 2013-10-03 |
IL234678A0 (en) | 2014-11-30 |
BR112014024219A2 (ru) | 2017-06-20 |
SG10201509939PA (en) | 2016-01-28 |
RU2014143805A (ru) | 2016-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2666627C2 (ru) | Способы диагностики и композиции для лечения рака | |
RU2659173C2 (ru) | Биологические маркеры для идентификации пациентов для лечения антагонистами vegf | |
AU2010273585B2 (en) | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer | |
EP3038646B1 (en) | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma | |
US20110117083A1 (en) | Biological markers for monitoring patient response to vegf antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200315 |