JP2016522216A - グアニル酸シクラーゼcの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年6月5日に提出された米国特許仮出願第61/831,402号の恩典および優先権を主張し、その内容はその全体が参照により組み入れられる。
本発明は、さまざまな疾患および障害の治療および予防用の製剤を調製するために有用な、グアニル酸シクラーゼCペプチドアゴニストの精製方法に関する。
グアニル酸シクラーゼCは、胃腸上皮細胞を含むさまざまな細胞上で発現される膜貫通型のグアニル酸シクラーゼである(Vaandrager 2002 Mol. Cell. Biochem. 230:73-83(非特許文献1)に総説されている)。これは当初、腸内細菌によって分泌されて下痢を引き起こす耐熱性毒素(ST)ペプチドの腸受容体として発見された。STペプチドは、腸粘膜および尿から単離される2つのペプチド、すなわちグアニリンおよびウログアニリンに類似した一次アミノ酸構造を有する(Currie, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 9:947-951 (1992)(非特許文献2);Hamra, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 90:10464-10468 (1993)(非特許文献3);Forte, L., Reg. Pept. 81:25-39 (1999)(非特許文献4);Schulz, et al., Cell 63:941-948 (1990)(非特許文献5);Guba, et al., Gastroenterology 111:1558-1568 (1996)(非特許文献6);Joo, et al., Am. J. Physiol. 274:G633-G644 (1998)(非特許文献7))。
a)0.1g/mL以下のかさ密度を有する;
b)アセトアミドを50ppm未満しか含有しない;
c)0.3%未満のα-Asp-9-プレカナチド(alpha-Asp-9-plenacanatide)。
SEQ ID NO:1〜251からなる群より選択されるGCCアゴニスト配列を含むペプチド、水およびアセトニトリルを含む第1のペプチド溶液を用意する段階;
C18カラムまたはポリマー性吸着カラムに第1のペプチド溶液をローディングして、ペプチドをポリマー性吸着カラムに吸着させる段階、
アルコール水溶液によってC18カラムまたはポリマー性吸着カラムからペプチドを溶出させて、第2のペプチド溶液を形成させる段階、
第2のペプチド溶液におけるアルコールの量を減少させる段階、ならびに
乾燥ペプチドが得られるように第2のペプチド溶液を凍結乾燥させる段階。
1つの局面において、本発明は、薬学的用途のためのペプチドGCCアゴニストの精製工程の精製工程、例えば、WO2012/118972号に記載された凍結乾燥工程および沈殿工程などの際に遭遇するさまざまな予期せぬ問題に対する解決策を提供する。
a)0.1g/mL以下のかさ密度を有する;
b)アセトアミドを50ppm未満しか含有しない;
c)0.3%未満のα-Asp-9-プレカナチド(alpha-Asp-9-plenacanatide)。
本発明の方法によって調製されるGCCアゴニストは、グアニル酸シクラーゼCと結合して、cGMPの細胞内産生を刺激することができる。任意で、GCCアゴニストはアポトーシスを誘導して上皮細胞の増殖を阻害する。「グアニル酸シクラーゼC」という用語は、ペプチド腸内細菌によって分泌される耐熱性毒素(ST)の腸管受容体として作用する膜貫通型のグアニル酸シクラーゼのことを指す。グアニル酸シクラーゼCはまた、天然型ペプチドであるグアニリンおよびウログアニリンの受容体でもある。これらのペプチドのそれぞれに対して異なる受容体が存在する可能性は否定されていない。それ故に、「グアニル酸シクラーゼC」という用語は、胃腸粘膜の内面を覆う上皮細胞上で発現される膜貫通型グアニル酸シクラーゼ受容体のクラスも範囲に含みうる。
本発明の方法に適したGCCアゴニストは、好ましくはペプチドである。いくつかの態様において、GCCアゴニストペプチドは、長さが30アミノ酸未満である。特定の態様において、GCCアゴニストペプチドは長さが30、25、20、15、14、13、12、11、10もしくは5アミノ酸であるかまたはそれ未満である。本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドの例には、米国特許第7,879,802号および同8,034,782号、ならびに米国特許出願公開第2010-0069306号および第2010-0120694号に記載されたものが含まれ、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
GCCアゴニストペプチドおよびその断片は、分子クローニング、ペプチド合成、または部位指定突然変異誘発といった、当技術分野で受け入れられている手法を用いて調製することができる。
本発明は、胃腸障害の治療または予防、および胃腸運動の増大を必要とする対象において、GCCアゴニストまたはその製剤の有効量を対象に投与することによって、胃腸障害を治療または予防するため、および胃腸の運動を増大させるための方法を提供する。本発明の方法によって治療または予防することができる胃腸障害の非限定な例には、過敏性腸症候群(IBS)、非潰瘍性消化不良、ピロリ菌(H. pylori)感染関連潰瘍、慢性腸偽性閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流症、胃食道逆流症(GERD)、イレウス(例えば、術後イレウス)、胃不全麻痺、胸やけ(胃腸管における高酸性度)、便秘(例えば、オピオイド、骨関節炎薬または骨粗鬆症薬などの医薬品の使用に伴う便秘);術後便秘、神経障害に付随する便秘、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる。
障害は、GCCアゴニストペプチドの治療的有効用量を、その治療、予防または緩和を必要とする対象、例えばヒトなどの哺乳動物に投与することによって、治療、予防または緩和される。本発明は一部には、本発明の製剤が動物試験に基づいて予想されたよりもはるかに低用量で治療的に有効であることを実証した、ヒトにおける臨床試験の予想外の結果に基づく。本発明の1つの局面によれば、治療的有効用量は、単位用量当たり0.01ミリグラム(mg)〜10mgである。「単位用量」という用語は、単一の薬物送達実体、例えば、錠剤、カプセル、溶液、吸入、徐放または持続性製剤などのことを指す(例えば、Cosmo PharmaceuticalsのMMX(登録商標)技術)。1つの態様において、有効用量は0.01mg〜9mgである。もう1つの態様において、有効用量は0.01mg〜5mgである。もう1つの態様において、有効用量は0.01mg〜3mgである。もう1つの態様において、有効用量は0.10mg〜5mgである。もう1つの態様において、有効用量は0.10mg〜3mgである。1つの態様において、単位用量は.01mg、.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、5mgまたは10mgである。1つの態様において、単位用量は0.3mg、1.0mg、3.0mg、9.0mgまたは9.5mgである。
本発明のGCCアゴニスト製剤は、胃腸の疾患または障害の治療または予防のための治療レジメンの一部として、単独で、または1つもしくは複数の追加的な治療薬と組み合わせて投与することができる。いくつかの態様において、GCCアゴニスト製剤は、1つまたは複数の追加的な治療薬を含む。他の態様において、GCCアゴニストは、1つまたは複数の追加的な治療薬と別個に製剤化される。この態様によれば、GCCアゴニストは、1つまたは複数の追加的な治療薬と同時に、逐次的に、または異なる時点で投与される。1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、ホスホジエステラーゼ阻害薬、環状ヌクレオチド(cGMPおよびcAMPなど)、緩下剤(SENNA、またはMETAMUCILなど)、便軟化剤、IBDに対する抗腫瘍壊死因子α療法薬(REMICADE、ENBRELまたはHUMAIRAなど)および抗炎症薬(COX-2阻害薬、スルファサラジン、5-ASA誘導体およびNSAIDSなど)からなる群より選択される、1つまたは複数の追加的な治療薬と組み合わせて投与される。ある態様において、GCCアゴニスト製剤は、前記GCCアゴニストと同時または逐次的に、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ(cGMP-PDE)の阻害薬の有効用量と組み合わせて投与される。cGMP-PDE阻害薬には、例えば、スリンダクスルホン(suldinac sulfone)、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィル(vardenifil)およびシルデナフィルが含まれる。もう1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、環状ヌクレオチド輸送体の阻害薬と組み合わせて投与される。本発明のGCCアゴニスト製剤と組み合わせて投与しうる治療薬のさらなる例は、以下のセクションに提示されている。
本明細書に記載のGCCアゴニスト製剤は、アルキル化剤、エピポドフィロトキシン、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン系抗生物質、ナイトロジェンマスタード剤などを含む、1つまたは複数の抗腫瘍薬と組み合わせて用いることができる。具体的な抗腫瘍薬には、タモキシフェン、タキソール、エトポシドおよび5-フルオロウラシルが含まれる。1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、抗ウイルス薬またはモノクローナル抗体と組み合わせて用いられる。
1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、クローン病を治療するために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、スルファサラジン、および5-ASA薬剤として一般に公知である他のメサラミン含有薬、例えばアサコール、ジペンツム(Dipentum)もしくはペンタサなど、またはインフリキシマブ(REMICADE)が含まれる。ある態様において、1つまたは複数の追加的な薬剤は、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬、例えば6-メルカプトプリンまたはアザチオプリンなどである。もう1つの態様において、1つまたは複数の追加的な薬剤は、止瀉薬、例えばジフェノキシレート、ロペラミドまたはコデインなどである。
1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、潰瘍性大腸炎を治療するために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。潰瘍性大腸炎を治療するために用いられる薬剤は、クローン病(Chrohn's Disease)を治療するために用いられるものと一部重複する。本発明のGCCアゴニスト製剤と組み合わせて用いうる1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、アミノサリチレート(5-アミノサリチル酸(aminosalicyclic acid)(5-ASA)を含有する薬物)、例えばスルファサラジン、オルサラジン、メサラミン、およびバルサラジドなどが含まれる。用いうる他の治療薬には、プレドニゾンおよびヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、アザチオプリン、6-メルカプト-プリン(6-MP)、サイトカイン、インターロイキンおよびリンホカインなどの免疫調節薬、ならびにチアゾリジンジオン、またはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどのグリタゾンを含む抗TNF-α薬が含まれる。1つの態様(emobidment)において、1つまたは複数の追加的な治療薬には、活動性の重症潰瘍性大腸炎の治療のためのシクロスポリンAと6-MPまたはアザチオプリンとの両方が含まれる。
1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、過敏性腸症候群に付随するもののような便秘の治療のために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、緩下剤(SENNA、MIRALAX、LACTULOSE、PEG、またはカルシウムポリカルボフィルなど)、便軟化剤(鉱油またはCOLACEなど)、増量剤(METAMUCILまたはブランなど)、ZELNORM(テガセロドとも呼ばれる)などの薬剤、ならびにベンチル(BENTYL)およびレブシン(LEVSIN)などの抗コリン作用薬が含まれる。
1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、術後イレウスを治療するために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、ENTEREG(アルビモパン;以前はアドロー(ado lor)/ADL8-2698と呼ばれていた)、コニバプタンが含まれ、関連薬剤はUS 6,645,959号に記載されている。
1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、肥満の治療のために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、11β HSD-I(11-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型)阻害薬、例えば、BVT 3498、BVT 2733、3-(1-アダマンチル)-4-エチル-5-(エチルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール、3-(1-アダマンチル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、3-アダマンタニル-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-デカヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a][11]アヌレン、ならびにWO01/90091号、WOO 1/90090号、WOO 1/90092号およびWO02/072084号に開示されているような化合物;5HTアンタゴニスト、例えば、WO03/037871号、WO03/037887号などにおけるものなど;5HTIaモジュレーター、例えば、カルビドパ、ベンセラジドおよびUS6207699号、WO03/031439号などに開示されたものなど;5HT2c(セロトニン受容体2c)アゴニスト、例えば、BVT933、DPCA37215、IK264、PNU 22394、WAY161503、R-1065、SB 243213(Glaxo Smith Kline)およびYM 348、ならびにUS3914250号、WO00/77010号、WO02/36596号、WO02/48124号、WO02/10169号、WO01/66548号、WO02/44152号、WO02/51844号、WO02/40456号、およびWO02/40457号に開示されたものなど;5HT6受容体モジュレーター、例えば、WO03/030901号、WO03/035061号、WO03/039547号などにおけるものなど;アシル-エストロゲン、例えば、del Mar-Grasa, M. et al, Obesity Research, 9:202-9 (2001)および日本国特許出願公開第JP 2000256190号に開示されたオレオイル-エストロンなど;食欲抑制性二環式化合物、例えば1426(Aventis)および1954(Aventis)、ならびにWO00/18749号、WO01/32638号、WO01/62746号、WO01/62747号、およびWO03/015769号に開示された化合物など;CB1(カンナビノイド-1受容体)アンタゴニスト/逆アゴニスト、例えば、リモナバント(Acomplia;Sanofi)、SR-147778(Sanofi)、SR-141716(Sanofi)、BAY 65-2520(Bayer)およびSLV 319(Solvay)、ならびに特許公報
に開示されたものなど;CCK-A(コレシストキニン-A)アゴニスト、例えば、AR-R 15849、GI 181771(GSK)、JMV-180、A-71378、A-71623およびSR146131(Sanofi)、ならびにUS5739106号に開示されたものなど;CNTF(繊毛様神経栄養因子)、例えば、GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンジド、PD 170,292およびPD 149164(Pfizer)など;CNTF誘導体、例えば、Axokine(登録商標)(Regeneron)、ならびにWO94/09134号、WO98/22128号およびWO99/43813号に開示されたものなど;ジペプチジルペプチダーゼIV(DP-IV)阻害薬、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、P 3298、TSL 225(トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸;Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に開示)、TMC-2A/2B/2C、CD26阻害薬、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)によって開示されたような2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド、ならびに特許公報WO99/38501号、WO99/46272号、WO99/67279号(Probiodrug)、WO99/67278号(Probiodrug)、WO99/61431号(Probiodrug)、WO02/083128号、WO02/062764号、WO03/000180号、WO03/000181号、WO03/000250号、WO03/002530号、WO03/002531号、WO03/002553号、WO03/002593号、WO03/004498号、WO03/004496号,WO03/017936号、WO03/024942号、WO03/024965号、WO03/033524号、WO03/037327号およびEP1258476号に開示された化合物など;成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト/アンタゴニスト、例えば、NN703、ヘキサレリン、MK-0677(Merck)、SM-130686、CP-424391(Pfizer)、LY 444,711(Eli Lilly)、L-692,429およびL-163,255など、ならびにUSSN 09/662448号、米国特許仮出願第60/203335号、US6358951号、US2002049196号、US2002号/022637、WO01/56592号およびWO02/32888号に開示されたものなど;H3(ヒスタミンH3)アンタゴニスト/逆アゴニスト、例えば、チオペラミド、3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピルN-(4-ペンテニル)カルバメート)、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(Gliatech)、およびA331440、O-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノール]カルバメート(Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000))、ピペリジン含有ヒスタミンH3-受容体アンタゴニスト(Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物(Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001))、置換N-フェニルカルバメート(Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000))、ならびにプロキシファン(proxifan)誘導体(Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000))およびヒスタミンH3受容体モジュレーター、例えば、WO02/15905号、WO03/024928号、およびWO03/024929号に開示されたものなど;レプチン誘導体、例えば、US5552524号、US5552523号、US5552522号、US5521283号、WO96/23513号、WO96/23514号、WO96/23515号、WO96/23516号、WO96/23517号、WO96/23518号、WO96/23519号およびWO96/23520号に開示されたものなど;組換え型ヒトレプチン(PEG-OB、Hoffman La Roche)および組換え型メチオニルヒトレプチン(Amgen)を含むレプチン;リパーゼ阻害薬、例えば、テトラヒドロリプスタチン(オーリスタット/ゼニカル(Xenical)(登録商標))、Triton WR1 339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンBおよびRHC 80267、ならびに特許公報WO01/77094号、US4598089号、US4452813号、USUS5512565号、US5391571号、US5602151号、US4405644号、US4189438号およびUS4242453号に開示されたものなど;脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリトロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、およびWO03/011267号に開示された化合物など;Mc4r(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、例えば、CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145およびHS-131(Melacure)、ならびにPCT公開第WO99/64002号、WO00/74679号、WOO 1/991752号、WOO 1/25192号、WOO 1/52880号、WOO 1/74844号、WO01/70708号、WO01/70337号、WO01/91752号、WO02/059095号、WO02/059107号、WO02/059108号、WO02/059117号、WO02/06276号、WO02/12166号、WO02/11715号、WO02/12178号、WO02/15909号、WO02/38544号、WO02/068387号、WO02/068388号、WO02/067869号、WO02/081430号、WO03/06604号、WO03/007949号、WO03/009847号、WO03/009850号、WO03/013509号およびWO03/031410号に開示されたものなど;Mc5r(メラノコルチン5受容体)モジュレーター、例えば、WO97/19952号、WO00/15826号、WO00/15790号、US20030092041号に開示されたものなど;メラニン凝集ホルモン1受容体(MCHR)アンタゴニスト、例えば、T-226296(Takeda)、SB 568849、SNP-7941(Synaptic)、ならびに特許公報WOO 1/21169号、WO01/82925号、WO01/87834号、WO02/051809号、WO02/06245号、WO02/076929号、WO02/076947号、WO02/04433号、WO02/51809号、WO02/083134号、WO02/094799号、WO03/004027号、WO03/13574号、WO03/15769号、WO03/028641号、WO03/035624号、WO03/033476号、WO03/033480号、JP13226269号およびJP1437059号などに開示されたものなど;mGluR5モジュレーター、例えば、WO03/029210号、WO03/047581号、WO03/048137号、WO03/051315号、WO03/051833号、WO03/053922号、WO03/059904号などに開示されたものなど;セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミン(ポンディミン(Pondimin)(登録商標)(ベンゼンエタンアミン、N-エチル-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)-、塩酸塩)、Robbinsなど)、デクスフェンフルラミン(レダックス(Redux)(登録商標)(ベンゼンエタンアミン、N-エチル-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)-、塩酸塩)、Interneuronなど)、ならびに光学的に純粋な異性体(+)および(-)としてのラセミ混合物を含むシブトラミン((メリディア(Meridia)(登録商標)、Knoll/レダクティル(Reductil)(商標))、およびその塩酸シブトラミン一水和物を含む、その薬学的に許容される塩、溶媒、水和物、クラスレートおよびプロドラッグ、ならびにUS4746680号、US4806570号、およびUS5436272号、US20020006964号、WOO 1/27068号およびWOO 1/62341号に開示された化合物など;NE(ノルエピネフリン)輸送阻害薬、例えば、GW 320659、デシプラミン(despiramine)、タルスプラムおよびノミフェンシンなど;NPY 1アンタゴニスト、例えば、BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A、ならびにUS6001836号、WO96/14307号、WO01/23387号、WO99/51600号、WO01/85690号、WO01/85098号、WO01/85173号およびWO01/89528号に開示されたものなど;NPY5(神経ペプチドY Y5)アンタゴニスト、例えば、152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY-366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104およびH409/22、ならびに特許公報
、およびNorman et al, J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示された化合物など;オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン(REVEX(登録商標))、3-メトキシナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン(例えば、PT901;Pain Therapeutics, Inc.)、ならびにUS20050004155号およびWO00/21509号に開示されたものなど;オレキシンアンタゴニスト、例えば、SB-334867-A、ならびに特許公報WO01/96302号、WO01/68609号、WO02/44172号、WO02/51232号、WO02/51838号、WO02/089800号、WO02/090355号、WO03/023561号、WO03/032991号およびWO03/037847号に開示されたものなど;PDE阻害薬(例えば、ホスホジエステラーゼの阻害によってサイクリックAMP(cAMP)および/またはサイクリックGMP(cGMP)の分解を遅らせ、それによりcAMPおよびcGMPの細胞内濃度の相対的増大を導くことのできる化合物;可能性のあるPDE阻害薬は、主として、PDE3阻害薬からなるクラス、PDE4阻害薬からなるクラスおよび/またはPDE5阻害薬からなるクラスの中から列挙される物質、特にPDE3/4阻害薬の混合型として、またはPDE3/4/5阻害薬の混合型として命名しうる物質である)、例えば、特許公報
(式I〜XIII、ならびに段落37〜39、85〜0545および557〜577に開示されたものを含む)、WO9307124号、EP0163965号、EP0393500号、EP0510562号、EP0553174号、WO9501338号およびWO9603399号に開示されたもの、ならびにPDE5阻害薬(RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702およびシルデナフィル(バイアグラ(Viagra)(商標)))、PDE4阻害薬(エタゾレート、ICI63197、RP73401、イミダゾジリノン(imazolidinone)(RO-20-1724)、MEM 1414(R1533/R1500;Pharmacia Roche)、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレレート、ニトラクアゾン、Y-590、DH-6471、SKF-94120、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、KS-506-G、シパムフィリン(dipamfylline)、BMY-43351、アチゾラム、アロフィリン、フィラミナスト、PDB-093、UCB-29646、CDP-840、SKF-107806、ピクラミラスト、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、チベネラスト、SB-210667、SB-211572、SB-211600、SB-212066、SB-212179、GW-3600、CDP-840、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クアジノンおよびN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-3-シクロプロピルメトキシ4-ジフルオロメトキシベンズアミドなど)、PDE3阻害薬(ICI153、100、ベモランダン(bemorandane)(RWJ 22867)、MCI-154、UD-CG 212、スルマゾール、アンピゾン、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、CI-930、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、エモラダン、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、レビジノン、NM-702、WIN-62582およびWIN-63291、エノキシモンおよびミルリノンなど)、PDE3/4阻害薬(ベナフェントリン、トレキンシン、ORG-30029、ザルダベリン、L-686398、SDZ-ISQ-844、ORG-20241、EMD-54622およびトラフェントリンなど)ならびに他のPDE阻害薬(ビンポセチン、パパベリン、エンプロフィリン、シロミラスト、フェノキシモン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル(シアリス(Cialis)(登録商標))、テオフィリンおよびバルデナフィル(レビトラ(Levitra)(登録商標))など);ニューロペプチドY2(NPY2)アゴニストには、以下のものが非限定的に含まれる:ポリペプチドYY、ならびにその断片および変異体(例えば、YY3-36(PYY3-36)(N. Engl. J. Med. 349:941, 2003;
ならびにPYYアゴニスト、例えば、WO02/47712号、WO03/026591号、WO03/057235号およびWO03/027637号に開示されたものなど;セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、パロキセチン、フルオキセチン(プロザック(Prozac)(商標))、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラムおよびイミプラミン、ならびにUS6162805号、US6365633号、WO03/00663号、WOO 1/27060号およびWOO 1/162341号に開示されたものなど;甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、KB-2611(KaroBioBMS)、ならびにWO02/15845号、WO97/21993号、WO99/00353号、GB98/284425号、米国特許仮出願第60/183,223号、および日本国特許出願公開第JP2000256190号に開示されたものなど;UCP-I(脱共役タンパク質-1)、2または3の活性化薬、例えば、フィタン酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイン酸、およびWO99/00123号に開示されたものなど;β3(βアドレナリン作用薬受容体3)アゴニスト、例えば、AJ9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、L750355(Merck)、CP331648(Pfizer)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、トレカドリン、Zeneca D7114、N-5984(Nisshin Kyorin)、LY-377604(Lilly)、SR59119A、ならびにUS5541204号、US5770615号、US5491134号、US5776983号、US488064号、US5705515号、US5451677号、WO94/18161号、WO95/29159号、WO97/46556号、WO98/04526号およびWO98/32753号、WO01/74782号、WO02/32897号、WO03/014113号、WO03/016276号、WO03/016307号、WO03/024948号、WO03/024953号およびWO03/037881号に開示されたものなど;ジエチルプロピオン(Tenuate(登録商標)(1-プロパノン,2-(ジエチルアミノ)-1-フェニル-、塩酸塩)、Merrellなど)、デキストロアンフェタミン(デキストロアンフェタミン硫酸塩、デキサンフェタミン、デキセドリン、デキサムペックス(Dexampex)、フェルンデクス(Ferndex)、オキシデス(Oxydess)II、ロベース(Robese)、スパンキャップ(Spancap)#1としても公知)、マジンドール((または5-(p-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[2,1-a]イソインドール-5-オール)、例えば、サノレックス(Sanorex)(登録商標)、Novartis、またはマザノール(Mazanor)(登録商標)、Wyeth Ayerstなど)、フェニルプロパノールアミン(またはベンゼンメタノール、α-(1-アミノエチル)-、塩酸塩)、フェンテルミン((またはフェノール,3-[[4,5-デュヒドロ(duhydro)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル](4-メチルフェニル(methylpheny-l))アミノ],一塩酸塩)、例えば、Adipex-P(登録商標)、Lemmon、ファスティン(FASTIN)(登録商標)、Smith-Kline Beecham、およびイオナミン(Ionamin)(登録商標)、Medevaなど)、フェンジメトラジン((または(2S,3S)-3,4-ジメチル-2フェニルモルホリンL-(+)-酒石酸塩(1:1))、例えば、メトラ(Metra)(登録商標)(Forest)、プレギン(Plegine)(登録商標)(Wyeth-Ayerst)、プレール-2(Prelu-2)(登録商標)(Boehringer Ingelheim)およびスタトベックス(Statobex)(登録商標)(Lemmon)、酒石酸フェンダミン(phendamine tartrate)(テホリン(Thephorin)(登録商標)(2,3,4,9-テトラヒドロ-2-メチル-9-フェニル-1H-インデノール[2,1-c]ピリジンL-(+)-酒石酸塩(1:1))、Hoffmann- LaRocheなど)、メタンフェタミン(デソキシン(Desoxyn)(登録商標)、Abbot((S)-N,(α)-ジメチルベンゼンエタンアミン塩酸塩)など)、ならびに酒石酸フェンジメトラジン(ボントリル(Bontril)(登録商標)徐放カプセルなど)、アマリン(-3,4-ジメチル-2-フェニルモルホリン酒石酸塩)などを非限定的に含むノルアドレナリン作動薬;ファモキシン(Famoxin)(登録商標)(Genset)などの脂肪酸酸化アップレギュレーター/誘導物質;ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン(phenoxathine)、エスプロン、ベフォール(befol)、トロキサトン、ピルリンドール(pirlindol)、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾン、およびWO01/12176号によって開示されたような他のある種の化合物を非限定的に含むモノアミン(monamine)オキシダーゼ阻害薬;ならびに他の抗肥満薬、例えば、5HT-2アゴニスト、WO03/072197号に開示されたものなどのACC(アセチル-CoAカルボキシラーゼ)阻害薬、α-リポ酸(α-LA)、AOD9604、WO03/40107号に開示されたものなどの食欲抑制薬、ATL-962(Alizyme PLC)、ベンゾカイン、塩酸ベンズフェタミン(ジドレックス(Didrex))、ブラダーラック(ヒバマタ(focus vesiculosus))、BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト、ブプロピオン、カフェイン、CCKアゴニスト、キトサン、クロム、共役リノール酸、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン、DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害薬、DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害薬、ジカルボキシレート輸送体阻害薬、マオウ、エキセンジン-4(glp-1の阻害薬)、FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害薬(セルレニンおよびC75など)、脂肪再吸収阻害薬(WO03/053451号などにおけるものなど)、脂肪酸輸送体阻害薬、天然水溶性繊維(サイリウム、オオバコ、グアー、カラスムギ、ペクチンなど)、ガラニンアンタゴニスト、ガレガ(ゴーツルー、French Lilac)、ガルシニア・カンボジア(garcinia cambogia)、ジャーマンダー(テウクリウム・カマエドリス(teucrium chamaedrys))、グレリン抗体およびグレリンアンタゴニスト(WO01/87335号およびWO02/08250号に開示されたものなど)、島細胞分泌に影響を及ぼすポリペプチドホルモンおよびその変異体、例えば、セクレチン/胃抑制ポリペプチド(GIP)/血管作用性腸ポリペプチド(VIP)/脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)/グルカゴン様ポリペプチドII(GLP-II)/グリセンチン/グルカゴン遺伝子ファミリー、および/またはGLP-1(グルカゴン様ポリペプチド1)アゴニストを含むアドレノメデュリン/アミリン/カルシトニン遺伝子関連ポリペプチド(CGRP)遺伝子ファミリーのもの(例えば、(1)エキセンジン-4、(2)C-末端がカルボキシル化もしくはアミド化された形態にあるGLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)もしくはGLP-1(7-37)を含む、US20050130891号に記載されたGLP-I分子、またはUS20050130891号の段落17〜44に記載されたものを含む修飾GLP-Iポリペプチドおよびその修飾物としてのGLP-I分子、ならびにGLP-1-(7-34)COOHおよび対応する酸アミドに由来し、以下の一般式:
、式中、R=Hもしくは1〜10個の炭素原子を有する有機化合物である、を有する誘導体が用いられる。好ましくは、Rはカルボン酸の残基である。特に好ましいのは、以下のカルボン酸残基:ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ならびにglp-1(グルカゴン様ポリペプチド-1)、グルココルチコイドアンタゴニスト、グルコース輸送体阻害薬、成長ホルモン分泌促進物質(US5536716号に開示され、具体的に記載されたものなど)、インターロイキン-6(IL-6)およびそのモジュレーター(WO03/057237号におけるようなものなど)、L-カルニチン、Mc3r(メラノコルチン3受容体)アゴニスト、MCH2R(メラニン凝集ホルモン2R)アゴニスト/アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラノコルチンアゴニスト(メラノタンII、またはWO99/64002号およびWO 00/74679号に記載されたものなど)、ノマメハーバ(nomame herba)、リン酸輸送体阻害薬、フィトファーマ(phytopharm)化合物57(CP 644,673)、ピルビン酸、SCD-I(ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1)阻害薬、T71(Tularik, Inc.、Boulder CO)、トピラメート(トピマックス(Topimax)(登録商標)、体重減少を増大させることが示された抗痙攣薬としての適応)、転写因子モジュレーター(WO03/026576号に開示されたものなど)、β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害薬(β-HSD-I)、β-ヒドロキシ-β-メチルブチレート、p57(Pfizer)、ゾニサミド(ゾネグラン(Zonegran)(商標)、体重減少を導くことが示された抗てんかん薬としての適応)、ならびにUS20030119428号の段落20〜26に開示された薬剤である。
ある態様において、併用療法のレジメンは、1つまたは複数のホスホジエステラーゼ(「PDE」)阻害薬の投与を含む。PDE阻害薬は、ホスホジエステラーゼを阻害することによって、サイクリックAMP(cAMP)および/またはサイクリックGMP(cGMP)の分解を遅らせ、これによりcAMPおよび/またはcGMPの細胞内濃度の相対的増大を導くことができる。本発明のGCCアゴニストと組み合わせて用いうるPDE阻害薬の非限定的な例には、PDE3阻害薬、PDE4阻害薬および/またはPDE5阻害薬、特にPDE3/4阻害薬の混合型として、またはPDE3/4/5阻害薬の混合型として命名しうるような物質が含まれる。そのようなPDE阻害薬の非限定的な例は、以下の特許出願および特許に記載されている
(式I〜XIIIならびに段落37〜39、85〜0545、および557〜577に開示されたものを含む)、ならびにWO9307124号、EP0163965号、EP0393500号、EP0510562号、EP0553174号、WO9501338号およびWO9603399号。例として言及しうるPDE5阻害薬には、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702およびシルデナフィル(バイアグラ(Viagra)(登録商標))がある。例として言及しうるPDE4阻害薬には、RO-20-1724、MEM 1414(R1533/R1500;Pharmacia Roche)、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレレート、ニトラクアゾン、Y-590、DH-6471、SKF-94120、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、KS-506-G、ジパムフィリン(dipamfylline)、BMY-43351、アチゾラム、アロフィリン、フィラミナスト、PDB-093、UCB-29646、CDP-840、SKF-107806、ピクラミラスト、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、チベネラスト、SB-210667、SB-211572、SB-211600、SB-212066、SB-212179、GW-3600、CDP-840、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クアジノンおよびN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-3-シクロプロピルメトキシ4-ジフルオロメトキシベンズアミドがある。例として言及しうるPDE3阻害薬には、スルマゾール、アンピゾン、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、CI-930、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、エモラダン、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、レビジノン、NM-702、WIN-62582およびWIN-63291、エノキシモンおよびミルリノンがある。例として言及しうるPDE3/4阻害薬には、ベナフェントリン、トレキンシン、ORG-30029、ザルダベリン、L-686398、SDZ-ISQ-844、ORG-20241、EMD-54622およびトラフェントリンがある。他のPDE阻害薬には、以下のものが含まれる:シロミラスト、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル(シアリス(Cialis)(登録商標))、テオフィリン、およびバルデナフィル(レビトラ(Levitra)(登録商標))、ザプリナスト(PDE5特異的)。GCCアゴニスト。
ある態様において、併用療法のレジメンは、1つまたは複数の鎮痛薬、例えば、鎮痛性化合物または鎮痛性ポリペプチドの投与を含む。いくつかの態様において、GCCアゴニスト製剤は、1つまたは複数の鎮痛薬と同時に、または逐次的に投与される。他の態様において、GCCアゴニストは、鎮痛薬と共有結合的に連結するかまたは結びついて、治療的結合体を作り出す。用いうる鎮痛薬の非限定的な例には、カルシウムチャンネル遮断薬、5HT受容体アンタゴニスト(例えば、5HT3、5HT4および5HT1受容体アンタゴニスト)、オピオイド受容体アゴニスト(ロペラミド、フェドトジンおよびフェンタニル)、NK1受容体アンタゴニスト、CCK受容体アゴニスト(例えば、ロキシグルミド)、NK1受容体アンタゴニスト、NK3受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン-セロトニン再取り込み阻害薬(NSRI)、バニロイドおよびカンナビノイド(cannabanoid)受容体アゴニスト、ならびにシアロルフィンが含まれる。さまざまなクラスにおける鎮痛薬のさらなる例は、当技術分野において公知である。
。シアロルフィン関連ポリペプチドはネプリライシンと結合して、サブスタンスPおよびMet-エンケファリンのネプリライシン媒介分解を阻害する。したがって、ネプリライシンの阻害薬である化合物またはポリペプチドは、本明細書に記載のGCCアゴニストとともに投与しうるか、またはGCCアゴニストと共有結合的に結合することによって治療的結合体を形成しうる、有用な鎮痛薬である。シアロルフィンおよび関連ポリペプチドは、米国特許第6,589,750号;U.S.20030078200A1号;およびWO02/051435 A2号に記載されている。
本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、対立遺伝子変異体を含むそれらの生物学的活性変異体を含む、霊長動物、齧歯動物またはウサギのインスリン、より好ましくは組換え形態で入手しうるヒトインスリンを含むインスリンおよび関連化合物との併用療法に用いることができる。ヒトインスリンの供給源には、薬学的に許容される無菌の製剤、例えば、Eli Lilly(Indianapolis, Ind. 46285)からヒュームリン(Humulin)(商標)(ヒトインスリンrDNA起源)として販売されているものなどが含まれる。THE PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 55.sup.th Ed. (2001) Medical Economics, Thomson Healthcare(他の適したヒトインスリンを開示している)を参照のこと。
本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、以下のものを非限定的に含む降圧薬との併用療法に用いることができる:(1)利尿薬、例えば、クロルタリドン、クロロチアジド(chlorthiazide)、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド系薬剤など;ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなど;カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンなど;炭酸脱水酵素阻害薬、浸透圧薬(グリセリンなど)およびアルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、エプレレノン(epirenone)など;(2)β-アドレナリン遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メトプロロール(metaprolol)、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロールおよびチモロールなど;(3)カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン(nimodepine)、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど;(4)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、例えば、ベナゼプリル;カプトプリル;セラナプリル;シラザプリル;デラプリル;エナラプリル;エナロプリル;ホシノプリル;イミダプリル;リシノプリル;ロシノプリル;モエキシプリル;キナプリル;キナプリラト;ラミプリル;ペリンドプリル;ペリンドロプリル;キナプリル(quanipril);スピラプリル;テモカプリル(tenocapril);トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど;(5)中性エンドペプチダーゼ阻害薬、例えば、オマパトリラト、カドキサトリルおよびエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラト、AVE7688、ER4030など;(6)エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、A308165およびYM62899など;(7)血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなど;(8)アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、エプロサルタン(aprosartan)、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびEXP-3137、FI6828KおよびRNH6270など;(9)α/βアドレナリン遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど;(10)α1遮断薬、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHP164、およびXENOlOなど;(11)α2アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアナベンズ(guanobenz)など;(12)アルドステロン阻害薬など;ならびに(13)アンジオポエチン-2結合薬、例えば、WO03/030833号に開示されたものなど。本明細書に記載のポリペプチドおよびアゴニストと組み合わせて用いうる具体的な降圧薬には、以下のものが非限定的に含まれる:利尿薬、例えば、チアジド系薬剤(例えば、クロルタリドン、シクロチアジド(CAS RN 2259-96-3)、クロロチアジド(CAS RN 72956-09-3、これはUS2809194号に開示されたように調製することができる)、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジド、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethazide)、メチクロチアジド(methyclothazide)、ポリチアジド、トリクロルメチアジド(trichlormethazide)、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アルチアジド(CAS RN 5588-16-9、これは英国特許第902,658号に開示されたように調製することができる)、ベンズチアジド(CAS RN 91-33-8、これはUS3108097号に開示されたように調製することができる)、ブチアジド(これは英国特許第861,367号に開示されたように調製することができる)およびヒドロクロロチアジド)、ループ利尿薬(例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトラセミド)、カリウム保持性利尿薬(例えば、アミロリドおよびトリアムテレン(CAS番号396-01-O))、ならびにアルドステロンアンタゴニスト(例えば、スピロノラクトン(CAS番号52-01-7)、エプレレノンなど)など;β-アドレナリン遮断薬、例えば、アミオダロン(コルダロン、パセロン(Pacerone))、塩酸ブノロール(CAS RN 31969-05-8、Parke-Davis)、アセブトロール(±N-[3-アセチル-4-[2-ヒドロキシ-3-[(1メチルエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]-ブタンアミド、または(±)-3'-アセチル-4'-[2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ]ブチルアニリド)、アセブトロール塩酸塩(例えば、セクトラール(Sectral)(登録商標)、Wyeth-Ayerst)、アルプレノロール塩酸塩(CAS RN 13707-88-5、オランダ特許出願第6,605,692号を参照)、アテノロール(例えば、テノーミン(Tenormin)(登録商標)、AstraZeneca)、カルテオロール塩酸塩(例えば、カルテロール(Cartrol)(登録商標)、フィルムタブ(Filmtab)(登録商標)、Abbott)、セリプロロール塩酸塩(CAS RN 57470-78-7、US4034009号におけるものも参照)、セタモロール塩酸塩(CAS RN 77590-95-5、US4059622号も参照)、ラベタロール塩酸塩(例えば、ノルモダイン(Normodyne)(登録商標)、Schering)、エスモロール塩酸塩(例えば、ブレビブロック(Brevibloc)(登録商標)、Baxter)、レボベタキソロール塩酸塩(例えば、ベタキソン(Betaxon)(商標)懸濁点眼剤、Alcon)、レボブノロール塩酸塩(例えば、ベタガン(Betagan)(登録商標)、リクィフィルム(Liquifilm)(登録商標)をC CAP(登録商標)Compliance Cap, Allerganとともに)、ナドロール(例えば、ナドロール(Nadolol)、Mylan)、プラクトロール(CAS RN 6673-35-4、US3408387号も参照)、プロプラノロール塩酸塩(CAS RN 318-98-9)、ソタロール塩酸塩(例えば、ベタペース(Betapace)AF(商標)、Berlex)、チモロール(2-プロパノール,1-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-4(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-、半水和物、(S)-、CAS RN 91524-16-2)、チモロールマレエート(S)-I-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノール(Z)-2-ブテンジオエート(1:1)塩、CAS RN 26921-17-5)、ビソプロロール(2-プロパノール,1-[4-[[2-(1-メチルエトキシ)エトキシ]-メチル]フェノキシル]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-、(±)、CAS RN 66722-44-9)、ビソプロロールフマル酸塩((±)-1-[4-[[2-(1-メチルエトキシ)エトキシ]メチル]フェノキシ]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-プロパノール(E)-2-ブテンジオエート(2:1)(塩)、例えば、ゼベタ(Zebeta)(商標)、Lederle Consumerなど)、ネビバロール(2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール、αα'-[イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-、CAS RN 99200-09-6、米国特許第4,654,362号も参照)、シクロプロロール塩酸塩(2-プロパノール,1-[4-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]フェノキシ]-3-[1-メチルエチル)アミノ]-、塩酸塩、A.A.S.RN 63686-79-3など)、デキスプロプラノロール塩酸塩(2-プロパノール,1-[1-メチルエチル(methylethy))-アミノ]-3-(1-ナフタレニルオキシ)-塩酸塩(CAS RN 13071-11-9)、ジアセトロール塩酸塩(アセトアミド,N-[3-アセチル-4-[2-ヒドロキシ-3-[(1-メチル-エチル)アミノ]プロポキシ][フェニル]-、一塩酸塩、CAS RN 69796-04-9)、ジレバロール塩酸塩(ベンズアミド,2-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-[1-メチル-3-フェニルプロピル)アミノ]エチル]-、一塩酸塩、CAS RN 75659-08-4)、エキサプロロール塩酸塩(2-プロパノール,1-(2-シクロヘキシルフェノキシ)-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-、塩酸塩、CAS RN 59333-90-3)、フレストロール硫酸塩(安息香酸,2-フルオロ(fluro)-,3-[[2-[アミノカルボニル)アミノ]--ジメチルエチル]アミノ]-2-ヒドロキシプロピルエステル、(+)-硫酸塩(1:1)(塩)、CAS RN 88844-73-9;メタロール塩酸塩(メタンスルホンアミド,N-[4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)プロピル]フェニル]-、一塩酸塩、CAS RN 7701-65-7)、メトプロロール2-プロパノール,1-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]-3-[1-メチルエチル)アミノ]-;CAS RN 37350-58-6)、メトプロロール酒石酸塩(2-プロパノール,1-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-、例えば、ロプレッサー(Lopressor)(登録商標)、Novartisなど)、パマトロール硫酸塩(カルバミン酸,[2-[4-[2-ヒドロキシ-3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロポキシル]フェニル]-エチル]-、メチルエステル、(±)硫酸塩(塩)(2:1)、CAS RN 59954-01-7)、ペンブトロール硫酸塩(2-プロパノール,1-(2-シクロペンチルフェノキシ)-3-[1,1-ジメチルエチル)アミノ]1、(S)-、硫酸塩(2:1)(塩)、CAS RN 38363-32-5)、プラクトロール(アセトアミド,N-[4-[2-ヒドロキシ-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-プロポキシ]フェニル]-、CAS RN 6673-35-4);チプレノロール塩酸塩(プロパノール,1-[(1-メチルエチル)アミノ]-3-[2-(メチルチオ)-フェノキシ]-、塩酸塩、(±)、CAS RN 39832-43-4)、トラモロール(ベンズアミド,4-[2-[[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルフェノキシ)-プロピル]アミノ]エトキシル]-、CAS RN 38103-61-6)、ボピンドロール、インデノロール、ピンドロール、プロパノロール、テルタトロールおよびチリソロールなど;カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、アムロジピン(3-エチル-5-メチル-2-(2-アミノエトキシメチル)-4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-6-メチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ベンゼンスルホネート、例えば、ノルバスク(Norvasc)(登録商標)、Pfizerなど)、クレンチアゼムマレイン酸塩(1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン,3-(アセチルオキシ)-8-クロロ-5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフェニル)-(2S-シス)-,(Z)-2-ブテンジオエート(1:1)、US4567195号も参照)、イスラジピン(3,5-ピリジンジカルボン酸,4-(4-ベンゾフラザニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-,メチル1-メチルエチルエステル、(±)-4(4-ベンゾフラザニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボキシレート、US4466972号も参照);ニモジピン(イソプロピル(2-メトキシエチル)1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,5-ピリジン-ジカルボキシレート、例えばニモトップ(Nimotop)(登録商標)、Bayerなど)、フェロジピン(エチルメチル4-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボキシレート-、例えばプレンジル(Plendil)(登録商標)持続放出剤、AstraZeneca LPなど)、ニルバジピン(3,5-ピリジンジカルボン酸,2-シアノ-1,4-ジヒドロ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-,3-メチル5-(1-メチルエチル)エステル、US3799934号も参照)、
ニフェジピン(3,5-ピリジンジカルボン酸,1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)-,ジメチルエステル、例えば、プロカジア(Procardia)XL(登録商標)持続放出錠剤、Pfizerなど)、ジルチアゼム塩酸塩(1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン,3-(アセチルオキシ)-5[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,-3-ジヒドロ-2(4-メトキシフェニル)-、一塩酸塩、(+)-シス、例えば、チアザック(Tiazac)(登録商標)、Forestなど)、ベラパミル塩酸塩(ベンゼンアセトロニトリル,(α)-[[3-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-(α)-(1-メチルエチル)塩酸塩、例えば、イソプチン(Isoptin)(登録商標)SR、Knoll Labsなど)、テルジピン塩酸塩(3,5-ピリジンジカルボン酸,2-[(ジメチルアミノ)メチル]4-[2-[(1E)-3-(1,1-ジメチルエトキシ)-3-オキソ-1-プロペニル]フェニル]-1,4-ジヒドロ-6-メチル-,ジエチルエステル、一塩酸塩) CAS RN 108700-03-4)、ベルホスジル(ホスホン酸,[2-(2-フェノキシエチル)-1,3-プロパン-ジイル]ビス-、テトラブチルエステル、CAS RN 103486-79-9)、ホステジル(ホスホン酸,[[4-(2-ベンゾチアゾリル)フェニル]メチル]-,ジエチルエステル、CAS RN 75889-62-2)、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、エホニジピン、ガロパミル、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、モナテピルマレイン酸塩(1-ピペラジンブタンアミド,N-(6,11-ジヒドロジベンゾ(b,e)チエピン-11-イル)4-(4-フルオロフェニル)-,(+)-,(Z)-2-ブテンジオエート(1:1)(±)-N-(6,11-ジヒドロジベンゾ(b,e)チエピン(tiep-in)-11-イル)-4-(p-フルオロフェニル)-1-ピペラジンブチルアミドマレエート(1:1) CAS RN 132046-06-1)、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンなど;ミベフラジルなどのT-チャンネルカルシウムアンタゴニスト;アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、例えば、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩(3-[[1-(エトキシカルボニル)-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-(3S)-ベンゾアゼピン-1-酢酸一塩酸塩、例えば、ロットレル(Lotrel)(登録商標)、Novartisなど)、カプトプリル(1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチルプロピオニル]-1-プロリン、例えば、カプトプリル(Captopril)、Mylan、CAS RN 62571-86-2など、およびUS4046889号に開示された他のもの)、セラナプリル(およびUS4452790号に開示された他のもの)、セタプリル(Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986)に開示されたアラセプリル、Dainippon)、J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示されたシラザプリル(Hoffman-LaRoche)、インダラプリル(デラプリル塩酸塩(2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド,3-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-,1,1-ジオキシド、CAS RN 2259-96-3);US4385051号に開示)、エナラプリル(およびUS4374829号に開示された他のもの)、エナロプリル、エナロプリラト、ホシノプリル((L-プロリン,4-シクロヘキシル-1-[[[2-メチル-1-(1-オキソプロポキシ)プロポキシ](4-フェニルブチル)ホスフィニル]アセチル]-、ナトリウム塩、例えば、モノプリル(Monopril)、Bristol-Myers Squibbなど、およびUS4168267号に開示された他のもの)、ホシノプリルナトリウム(L-プロリン,4-シクロヘキシル-1-[[(R)-[(1S)-2-メチル-1-(1-オキソプロポキシ)プロポキシ(propox))、イミダプリル、インドラプリル(Schering、J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)に開示)、リシノプリル(Merck)、ロシノプリル、モエキシプリル、モエキシプリル塩酸塩(3-イソキノリンカルボン酸,2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,-2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-、一塩酸塩、(3S)- CAS RN 82586-52-5)、キナプリル、キナプリラト、EP 79022号およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示されたラミプリル(Hoechsst)、ペリンドプリルエルブミン(2S,3aS,7aS-1-[(S)-N-[(S)-1-カルボキシブチル]アラニル]ヘキサヒドロ^-インドリンカルボン酸,1-エチルエステル、tert-ブチルアミン(1:1)を有する化合物、例えば、アセオン(Aceon)(登録商標)、Solvayなど)、ペリンドプリル(セルビエ(Servier)、Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示)、クアニプリル(US4344949号に開示)、スピラプリル(Schering、Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986)に開示)、テノカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル(およびUS4316906号に開示された他のもの)、レンチアプリル(フェンチアプリル、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983)に開示)、ピボプリル、YS980、テプロチド(ブラジキニン増強薬BPP9a CAS RN 35115-60-7)、BRL 36,378(Smith Kline Beecham、EP80822号およびEP60668号を参照)、MC-838(Chugai、CA. 102:72588vおよびJap. J. Pharmacol. 40:373 (1986)を参照)、CGS 14824(Ciba-Geigy、3-([1-エトキシカルボニル-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1-(3S)-ベンゾアゼピン-1酢酸HCl、英国特許第2103614号を参照)、CGS 16,617(Ciba-Geigy、3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル]アミノ]-2,3,4,-5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-エタン酸、US4473575号を参照)、Ru 44570(Hoechst、Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)を参照)、R 31-2201(Hoffman-LaRoche、FEBS Lett. 165:201 (1984)を参照)、CI925(Pharmacologist 26:243, 266 (1984)を参照)、WY-44221(Wyeth、J. Med. Chem. 26:394 (1983)を参照)、およびUS2003006922号(段落28)、US4337201号、US4432971号(ホスホロアミデート(phosphonamidate))に開示された他のもの;中性エンドペプチダーゼ阻害薬、例えば、オマパトリラト(バンレブ(Vanlev)(登録商標))など、CGS 30440、カドキサトリルおよびエカドトリル、ファシドトリル(アラドトリルまたはアラトリオプリルとしても公知)、サムパトリラト、ミキサンプリル、およびゲモパトリラト、AVE7688、ER4030、ならびにUS5362727号、US5366973号、US5225401号、US4722810号、US5223516号、US4749688号、US5552397号、US5504080号、US5612359号、US5525723号、EP0599444号、EP0481522号、EP0599444号、EP0595610号、EP0534363号、EP534396号、EP534492号、EP0629627に開示されたもの;エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、A308165およびYM62899など;血管拡張薬、例えば、ヒドララジン(アプレソリン)、クロニジン(クロニジン塩酸塩(1H-イミダゾール-2-アミン,N-(2,6-ジクロロフェニル)4,5-ジヒドロ-、一塩酸塩 CAS RN 4205-91-8)、カタプレス、ミノキシジル(ロニテン)、ニコチニルアルコール(ロニアコール)、ジルチアゼム塩酸塩(1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン,3-(アセチルオキシ)-5[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,-3-ジヒドロ-2(4-メトキシフェニル)-、一塩酸塩、(+)-シス、例えば、チアザック(Tiazac)(登録商標)、Forestなど)、硝酸イソソルビド(1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-グルシトール2,5-ジニトレート、例えば、アイソーディル(Isordil)(登録商標)チトラドーズ(Titradose)(登録商標)、Wyeth-Ayerstなど)、硝酸イソソルビド(sosorbide mononitrate)(1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-グルシト-1,5-ニトレート、有機硝酸エステル、例えば、イスモ(Ismo)(登録商標)、Wyeth-Ayerstなど)、ニトログリセリン(2,3プロパントリオールトリニトレート、例えば、ニトロスタット(Nitrostat)(登録商標)、Parke-Davisなど)、ベラパミル塩酸塩(ベンゼンアセトニトリル,(±)-(α)[3-[[2-(3,4ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-(α)-(1-メチルエチル)塩酸塩、例えば、コベラ(Covera)HS(登録商標)持続放出剤、Searleなど)、クロモナル(US3282938号に開示されたように調製することができる)、クロニテート(Annalen 1870 155)、ドロプレニルアミン(DE2521113号に開示されたように調製することができる)、リドフラジン(US3267104号に開示されたように調製することができる);プレニラミン(US3152173号に開示されたように調製することができる)、硝酸プロパチル(仏国特許第1,103,113号に開示されたように調製することができる)、ミオフラジン塩酸塩(1-ピペラジンアセトアミド,3-(アミノカルボニル)4-[4,4-ビス(4-フルオロフェニル)ブチル]-N-(2,6-ジクロロフェニル)-、二塩酸塩 CAS RN 83898-67-3)、ミキシジン(ベンゼンエタンアミン,3,4-ジメトキシ-N-(1-メチル-2-ピロリジニリデン)-ピロリジン,2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)イミノ]-1-メチル-1-メチル-2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)イミノ]ピロリジン CAS RN 27737-38-8)、モルシドミン(1,2,3-オキサジアゾリウム,5-[(エトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)-、分子内塩 CAS RN 25717-80-0)、硝酸イソソルビド(D-グルシトール,1,4:3,6-ジアンヒドロ-,5-ニトレート CAS RN 16051-77-7)、四硝酸エリトリチル(1,2,3,4-ブタンテトロール,テトラニトレート、(2R,3S)-rel- CAS RN 7297-25-8)、クロニトレート(1,2-プロパンジオール,3-クロロ-,ジニトレート(7Cl、8Cl、9Cl) CAS RN 2612-33-1)、ジピリダモールエタノール、2,2',2",2"'-[(4,8-ジ-1-ピペリジニルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,6-ジイル)ジニトリロ]テトラキス- CAS RN 58-32-2)、ニコランジル(CAS RN 65141-46-03-)、ピリジンカルボキサミド(N-[2-(ニトロオキシ)エチル]-ニソルジピン3,5-ピリジンジカルボン酸,1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)-,メチル2-メチルプロピルエステル CAS RN 63675-72-9)、ニフェジピン3,5-ピリジンジカルボン酸,1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)-,ジメチルエステル CAS RN 21829-25-4)、ペルヘキシリンマレイン酸塩(ピペリジン,2-(2,2-ジシクロヘキシルエチル)-,(2Z)-2-ブテンジオエート(1:1) CAS RN 6724-53-4)、オクスプレノロール塩酸塩(2-プロパノール,1-[(1-メチルエチル)アミノ]-3-[2-(2-プロペニルオキシ)フェノキシ]-、塩酸塩 CAS RN 6452-73-9)、ペントリニトロール(1,3-プロパンジオール,2,2-ビス[(ニトロオキシ)メチル]-、モノニトレート(エステル) CAS RN 1607-17-6)、ベラパミル(ベンゼンアセトニトリル,α-[3-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-α-(1-メチルエチル)- CAS RN 52-53-9)など;アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、アプロサルタン、ゾラサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、FI6828K、RNH6270、カンデサルタン(1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸,2-エトキシ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]4-イル]メチル]- CAS RN 139481-59-7)、カンデサルタンシレキセチル((+/-)-1-(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エチル-2-エトキシ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾールカルボン酸、CAS RN 145040-37-5、US5703110号およびUS5196444号)、エプロサルタン(3-[1-4-カルボキシフェニルメチル)-2-n-ブチル-イミダゾール-5-イル]-(2-チエニルメチル)プロペン酸、US5185351号およびUS5650650号)、イルベサルタン(2-n-ブチル-3-[[2'-(1h-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]1,3-ジアザスピロ(diazazspiro)[4,4]ノン-1-エン-4-オン、US5270317号およびUS5352788号)、ロサルタン(2-N-ブチル-4-クロロ-5-ヒドロキシメチル-1-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-メチル]イミダゾール、カリウム塩、US5138069号、US5153197号およびUS5128355号)、タソサルタン(5,8-ジヒドロ-2,4-ジメチル-8-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,r-ビフェニル]4-イル)メチル]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン、US5149699号)、テルミサルタン(4'-[(1,4-ジメチル-2'-プロピル-(2,6'-ビ-1H-ベンゾイミダゾール)-r-イル)]-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸、CAS RN 144701-48-4、US5591762号)、ミルファサルタン、
アビテサルタン、バルサルタン(ディオバン(Diovan)(登録商標)(Novartis)、(S)-N-バレリル-N-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]バリン、US5399578号)、EXP-3137(2-N-ブチル-4-クロロ-1-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-メチル]イミダゾール-5-カルボン酸、US5138069号、US5153197号およびUS5128355号)、3-(2'-(テトラゾール-5-イル)-l,r-ビフェン-4-イル)メチル-5,7-ジメチル-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、4'[2-エチル-4-メチル-6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-ベンゾイミダゾール-1-イル]-メチル]-l,r-ビフェニル]-2-カルボン酸、2-ブチル-6-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-2-[2'-)IH-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]キナゾリン(guinazolin)-4(3H)-オン、3-[2'-カルボキシビフェニル-4-イル)メチル]-2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、2-ブチル-4-クロロ-1-[(2'-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]イミダゾール-カルボン酸、2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸-1-(エトキシカルボニル-オキシ)エチルエステルカリウム塩、二カリウム2-ブチル-4-(メチルチオ)-1-[[2-[[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]-スルホニル](1,1'-ビフェニル)-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸、メチル-2-[[4-ブチル-2-メチル-6-オキソ-5-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1-(6H)-ピリミジニル]メチル]-3-チオフェンカルボン酸、5-[(3,5-ジブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イルフェニル)]ピリジン、6-ブチル-2-(2-フェニルエチル)-5[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-メチル]ピリミジン-4-(3H)-オンD,Lリシン塩、5-メチル-7-n-プロピル-8-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-[1,2,4]-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2(3H)-オン、2,7-ジエチル-5-[[2'-(5-テトラゾリル(tetrazoly))ビフェニル-4-イル]メチル]-5H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾールカリウム塩、2-[2-ブチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-ビフェニルメチル]-3H-イミダゾール[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル]安息香酸、エチルエステル、カリウム塩、3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-[[2'(1H-テトラゾール-5-イル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]メトキシ]ピリジン、2-エトキシ-1-[[2'-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸、1-[N-(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル-メチル)-N-バレロリルアミノメチル)シクロペンタン-1-カルボン酸、7-メチル-2n-プロピル-3-[[2'1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-3H-イミダゾ[4,5-6]ピリジン、2-[5-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-2-キノリニル]ナトリウムベンゾエート、2-ブチル-6-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メチル-3-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ピリジン、2-[[[2-ブチル-1-[(4-カルボキシフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-5-イル]メチル]アミノ]安息香酸テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ピリミジン-6-オン、4(S)-[4-(カルボキシメチル)フェノキシ]-N-[2(R)-[4-(2-スルホベンズアミド)イミダゾール-1-イル]オクタノイル]-L-プロリン、1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-ブチル-1,3-ジヒドロ-3-[[6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-3-ピリジニル]メチル]-2H-イミダゾール-2-オン、5,8-エタノ-5,8-ジメチル-2-n-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-[[2'(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H,4H-1,3,4a,8a-テトラザシクロペンタナフタレン-9-オン、4-[1-[2'-(1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ビフェン-4-イル)メチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-トリフィルキナゾリン、2-(2-クロロベンゾイル)イミノ-5-エチル-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル-1,3,4-チアジアゾリン、2-[5-エチル-3-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-1,3,4-チアゾリン-2-イリデン]アミノカルボニル-1-シクロペンテンカルボン酸二カリウム塩、および2-ブチル-4-[N-メチル-N-(3-メチルクロトノイル)アミノ]-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール(imidzole)-5-カルボン酸1-エトキシカルボニルオキシエチルエステルなど、特許公報
に開示されたもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル;α/βアドレナリン遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール、トシル酸ブレチリウム(CAS RN:61-75-6)、メシル酸ジヒドロエルゴタミン(dihydroergtamine mesylate)(エルゴタミン(ergotaman)-3',6',18-トリオン,9,-10-ジヒドロ-12'-ヒドロキシ-2'-メチル-5'-(フェニルメチル)-,(5'(α))-,モノメタンスルホネート、例えば、DHE45(登録商標)注射剤、Novartisなど)、カルベジロール((±)-1-(カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(o-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]-2-プロパノール、例えば、コレグ(Coreg)(登録商標)、SmithKline Beechamなど)、ラベタロール(5-[1-ヒドロキシ-2-[(1-メチル-3-フェニルプロピル)アミノ]エチル]サリチルアミド(ethyljsalicylamide)モノヒドロクロリド、例えば、ノルモダイン(Normodyne)(登録商標)、Scheringなど)、トシル酸ブレチリウム(ベンゼンメタンアミニウム,2-ブロモ-N-エチル-N,N-ジメチル-の4-メチルベンゼンスルホン酸との塩(1:1) CAS RN 61-75-6)、メシル酸フェントラミン(フェノール,3-[[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル](4-メチルフェニル)アミノ]-,モノメタンスルホネート(塩) CAS RN 65-28-1)、ソリペルチン酒石酸塩(5H-1,3-ジオキソロ[4,5-f]インドール,7-[2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-,(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1) CAS RN 5591-43-5)、ゾレルチン塩酸塩(ピペラジン,1-フェニル4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-、一塩酸塩(8Cl,9Cl) CAS RN 7241-94-3)など;αアドレナリン受容体遮断薬、例えば、アルフゾシン(CAS RN:81403-68-1)、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン(ミニプレス(Minipress)(登録商標))、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHP 164、XENOlO、フェンスピリド塩酸塩(これはUS3399192号に開示されたように調製することができる)、プロロキサン(CAS RN 33743-96-3)、および塩酸ラベタロール、ならびにそれらの組み合わせ;α2アゴニスト、例えば、メチルドパ、メチルドパHCL、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、グアナベンズ(guanobenz)など;アルドステロン阻害薬など;アリスキレン(SPPlOO;Novartis/Speedel)を含むレニン阻害薬;WO03/030833号に開示されたものなどのアンジオポエチン-2結合薬;抗狭心症薬、例えば、ラノラジン(ヒドロクロリド1-ピペラジンアセトアミド,N-(2,6-ジメチルフェニル)-4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-、二塩酸塩 CAS RN 95635-56-6)、ベタキソロール塩酸塩(2-プロパノール,1-[4-[2(シクロプロピルメトキシ)エチル]フェノキシ]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-、塩酸塩 CAS RN 63659-19-8)、ブトプロジン塩酸塩(メタノン,[4-[3(ジブチルアミノ)プロポキシ]フェニル](2-エチル-3-インドリジニル)-、一塩酸塩 CAS RN 62134-34-3)、シネパゼトマレイン酸塩(cinepazet maleate)1-ピペラジン酢酸、4-[1-オキソ-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-プロペニル]-、エチルエステル、(2Z)-2-ブテンジオエート(1:1) CAS RN 50679-07-7)、トシフェン(ベンゼンスルホンアミド,4-メチル-N-[[[(1S)-1-メチル-2-フェニルエチル]アミノ]カルボニル]- CAS RN 32295-184)、ベラパミル塩酸塩(ベンゼンアセトニトリル,α-[3-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-α-(1-メチルエチル)-、一塩酸塩 CAS RN 152-114)、モルシドミン(1,2,3-オキサジアゾリウム,5-[(エトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)-、分子内塩 CAS RN 25717-80-0)、およびラノラジン塩酸塩(1-ピペラジンアセトアミド,N-(2,6-ジメチルフェニル)4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メト-オキシフェノキシ)プロピル]-、二塩酸塩 CAS RN 95635-56-6);トシフェン(ベンゼンスルホンアミド,4-メチル-N-[[[(1S)-1-メチル-2-フェニルエチル]アミノ]カルボニル]- CAS RN 32295-184);アドレナリン作動薬、例えば、グアンファシン塩酸塩(N-アミジノ-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド塩酸塩、例えば、Robinsから販売されているテネックス(Tenex)(登録商標)錠);メチルドパ-ヒドロクロロチアジド(レボ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-メチルアラニンなど)とヒドロクロロチアジドとの組み合わせ(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド1,1-ジオキシドなど、例えば、Merckから販売されているアルドリル(Aldoril)(登録商標)錠のような組み合わせ)、メチルドパ-クロロチアジド(6-クロロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド1,1-ジオキシド、および上述したようなメチルドパ、例えば、アルドクロール(Aldoclor)(登録商標)、Merckなど)、クロニジン塩酸塩(2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-イミダゾリン塩酸塩、およびクロルタリドン(2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-1-イソインドリニル)ベンゼンスルホンアミドなど)、例えば、コンビプレス(Combipres)(登録商標)、Boehringer Ingelheimなど)、クロニジン塩酸塩(2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-イミダゾリンヒドロクロリド、例えば、カタプレス(Catapres)(登録商標)、Boehringer Ingelheimなど)、クロニジン(1H-イミダゾール-2-アミン,N-(2,6-ジクロロフェニル)4,5-ジヒドロ-、CAS RN 4205-90-7)、ハイザール(Hyzaar)(Merck;ロサルタンとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ)、コディオバン(Co-Diovan)(Novartis;バルサルタンとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ)、ロトレル(Lotrel)(Novartis;ベナゼプリルとアムロジピンとの組み合わせ)、およびカデュエット(Caduet)(Pfizer;アムロジピンとアトルバスタチンとの組み合わせ)、ならびにUS20030069221号に開示された薬剤が含まれる。
本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、以下のものを非限定的に含む、呼吸器および他の障害の治療に有用な薬剤の1つまたは複数との併用療法に用いることができる:(1)以下のものを非限定的に含むβアゴニスト:アルブテロール(プロベンチル(PRO VENTIL)(登録商標)、サルブタモロール(SALBUTAMOL)(登録商標)、ベントリン(VENTOLIN)(登録商標))、バンブテロール、ビトルテロール(bitoterol)、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、イソエタリン(ブロンコソール(BRONKOSOL)(登録商標)、ブロンコメーター(BRONKOMETER)(登録商標))、メタプロテレノール(アルペント(ALUPENT)(登録商標)、メタプレル(METAPREL)(登録商標))、ピルブテロール(マックスエア(MAXAIR)(登録商標))、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、テルブタリン(ブレスエア(BRETHAIRE)(登録商標)、ブレスイン(BRETHINE)(登録商標)、ブリカニル(BRICANYL)(登録商標))、アドレナリン(adrenalin)、イソプロテレノール(イスプレル(ISUPREL)(登録商標))、エピネフリン酒石酸水素塩(プリマテン(PRIMATENE)(登録商標))、エフェドリン、オルシプレナリン(orciprenline)、フェノテロールおよびイソエタリン;(2)ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブネドシド(bunedoside)、ブチキソコルト、デキサメタゾン、フルニソリド、フルオコルチン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン(predonisone)、チプレダン、チキソコルタール(tixocortal)、トリアムシノロンおよびトリアムシノロンアセトニドを非限定的に含むステロイド;(3)β2-アゴニスト-コルチコステロイドの組み合わせ[例えば、サルメテロール-フルチカゾン(アドベアー(AD V AIR)(登録商標))、フォルモテロール-ブデソニド(シンビコート(SYMBICORT)(登録商標))];(4)以下のものを非限定的に含む、ロイコトリエンD4受容体アンタゴニスト/ロイコトリエンアンタゴニスト/LTD4アンタゴニスト(すなわち、ロイコトリエンとCys LTI受容体との相互作用を遮断すること、阻害すること、低下させること、または他の様式で妨げることができる任意の化合物):ザフィルルカスト(zafhiukast)、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム(シングレア(SINGULAIR)(登録商標))、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB-106,203、および米国特許第5,565,473号に記載されたLTD4拮抗活性を有すると記載された化合物;(5)5-リポキシゲナーゼ阻害薬および/またはロイコトリエン生合成阻害薬[例えば、ジロートンおよびBAY1005(CA登録128253-31-6)];(6)以下のものを非限定的に含む、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト/抗ヒスタミン薬(すなわち、ヒスタミンとその受容体との相互作用を遮断すること、阻害すること、低下させること、または他の様式で妨げることができる任意の化合物):アステミゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アザタジン、アゼラスチン、アスタミゾール(astamizole)、ブロモフェニラミン、ブロモフェニラミンマレイン酸塩、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、クロロフェニラミンマレイン酸塩、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、デキスクロルフェニラミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミンコハク酸塩、ドキシラルニン(doxylarnine)、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、ファモチジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステルニゾール(norasternizole)、ノルアズテミゾール(noraztemizole)、フェニンダミン、フェニラミン、ピクマスト、プロメタジン、ピンラミン(pynlamine)、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン;(7)以下のものを非限定的に含む抗コリン薬:アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、フルトロピウム、ヒヨスチアミン(例えば、レブシン(Levsin)(登録商標);レブビド(Levbid)(登録商標);レブシン(Levsin)/SL(登録商標)、アナスパズ(Anaspaz)(登録商標)、レブシネックスタイムキャップス(Levsinex timecaps)(登録商標)、ヌーレブ(NuLev)(登録商標))、イルトロピウム(ilutropium)、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、メトスコポラミン、オキシブチニン、リスペンゼピン、スコポラミンおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬;(8)以下のものを非限定的に含む鎮咳薬:デキストロメトルファン、コデインおよびヒドロモルフォン;(9)以下のものを非限定的に含むうっ血除去薬:プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミン;(10)以下のものを非限定的に含む去痰薬:グアイフェネシン(guafenesin)、グアイコールサルフェート(guaicolsulfate)、テルピン、塩化アンモニウム、グアヤコールグリセロールおよびヨウ化グリセロール;(11)以下のものを非限定的に含む気管支拡張薬:テオフィリンおよびアミノフィリン;(12)以下のものを非限定的に含む抗炎症薬:フルルビプロフェン(fluribiprofen)、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、S-ケトロプロフェン(ketroprophen)、テノキシカム;(13)本明細書に記載されたものを非限定的に含むPDE(ホスホジエステラーゼ)阻害薬;(14)組換え型ヒト化モノクローナル抗体[例えば、ゾレア(オマリズマブとも呼ばれる)、rhuMab、およびタリズマブ];(15)組換え型のサーファクタントタンパク質SP-B、SP-CまたはSP-Dを含むヒト化肺サーファクタント[例えば、サーファキシン(SURFAXIN)(登録商標)、以前はdsc-104(Discovery Laboratories)として公知]、(16)上皮ナトリウムチャンネル(ENaC)を阻害する薬剤、例えば、アミロリドおよび関連化合物など;(17)肺感染症を治療するために用いられる抗菌剤、例えば、アシクロビル、アミカシン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、トリメトプリムスルファメトキサゾール(trimethoprin sulfamethoxazole)、アンホテリシンB、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、セファロスポリン(セフォキシチン(ceffoxitin)、セフメタゾールなど)、シプロフロキサシン、エタンブトール、ゲンチマイシン(gentimycin)、ガンシクロビル、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、ペニシリン、リバビリン、リファンピン、リファブチン、アマンタジン、リマンタジン(rimantidine)、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびバンコマイシンなど;(18)Ca++依存性塩素イオンチャンネルを通じて塩素イオン分泌を活性化する薬剤(プリン作動性受容体(P2Y(2)アゴニスト)など);(19)痰粘度を低下させる薬剤、例えば、ヒト組換え型DNase 1(パルモザイム(Pulmozyme)(登録商標))など;(20)非ステロイド性抗炎症薬(アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルシナル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メフェナム酸、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、オキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカム、テノキシカン(tenoxican)、スルファサラジン、スリンダク、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラクおよびゾメピラク);ならびに(21)エアロゾル化抗酸化剤療法薬、例えば、S-ニトロソグルタチオンなど。
本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、以下のものを非限定的に含む1つまたは複数の抗糖尿病薬との併用療法に用いることができる:PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン(例えば、WAY-120,744、AD 5075、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン(CP-86325、Pfizer)、エングリタゾン(CP-68722、Pfizer)、イサグリタゾン(MIT/J&J)、MCC-555(Mitsibishi、US5594016号に開示)、ピオグリタゾン(アクトス(Actos)(商標)ピオグリタゾン;Takedaなど)、ロシグリタゾン(アバンディア(Avandia)(商標);Smith Kline Beecham)、ロシグリタゾンマレイン酸塩、トログリタゾン(レズリン(Rezulin)(登録商標)、US4572912号に開示)、リボグリタゾン(CS-O11、Sankyo)、GL-262570(Glaxo Welcome)、BRL49653(WO98/05331号に開示)、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、JJT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/Pfizer)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)、YM-440(Yamanouchi)、LY-300512、LY-519818、R483(Roche)、T131(Tularik)など、およびUS4687777号、US5002953号、US5741803号、US5965584号、US6150383号、US6150384号、US6166042号、US6166043号、US6172090号、US6211205号、US6271243号、US6288095号、US6303640号、US6329404号、US5994554号、W097/10813、WO97/27857号、WO97/28115号、WO97/28137号、WO97/27847号、WO00/76488号、WO03/000685号、WO03/027112号、WO03/035602号、WO03/048130号、WO03/055867号に開示された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩;ビグアナイド剤、例えば、メトホルミン塩酸塩(グルコファージ(Glucophage)(商標)、Bristol-Myers SquibbなどのN,N-ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド塩酸塩(N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride)など;グリブリドを有するメトホルミン塩酸塩、例えば、グルコバンス(Glucovance)(商標)(Bristol-Myers Squibb)など;ブホルミン(イミドジカルボンイミド酸ジアミド,N-ブチル-);エトホルミン(etoformine)(1-ブチル-2-エチルビグアニド、Schering A.G.);メトホルミンのその他の塩形態(塩が酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フチマル酸塩(ftimarate)、エンボン酸塩、クロロフェノキシ酢酸塩、グリコール酸塩、パルモ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、パラクロロフェノキシイソ酪酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクトデカン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、アダマンタンカルボン酸塩、グリコキシル酸塩、グルタル酸塩(glutarnate)、ピロリドンカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、1-グルコースリン酸塩、硝酸塩、亜硫酸塩、ジチオン酸塩およびリン酸塩の群から選択される場合を含む)、ならびにフェンホルミン;タンパク質チロシンホスファターゼ-IB(PTP-IB)阻害薬、例えば、A-401,674、KR 61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445、MC52453、ISIS 113715、およびWO99/585521号、WO99/58518号、WO99/58522号、WO99/61435号、WO03/032916号、WO03/032982号、WO03/041729号、WO03/055883号、WO02/26707号、WO02/26743号、JP2002114768号に開示されたもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル;スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド(例えば、ジメロール(Dymelor)、Eli Lilly)、カルブタミド、クロルプロパミド(例えば、ジアビネース(Diabinese)(登録商標)、Pfizer)、グリアミリド(Pfizer)、グリクラジド(例えば、ジアムクロン(Diamcron)、Servier Canada Inc)、グリメピリド(例えば、US4379785号に開示されている、例えば、アマリール(Amaryl)、Aventisなど)、グリペンチド、グリピジド(例えば、グルコトロール(Glucotrol)またはグルコトロールXL持続放出剤、Pfizer)、グリキドン、グリソラミド、グリブリド/グリベンクラミド(例えば、ミクロナーゼ(Micronase)またはグリナーゼプレスタブ(Glynase Prestab)、Pharmacia & Upjohn and Diabeta、Aventis)、トラザミド(例えば、トリナーゼ(Tolinase)およびトルブタミド(例えば、オリナーゼ(Orinase)、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;メグリチニド、例えば、レパグリニド(例えば、プラニジン(Pranidin)(登録商標)、Novo Nordisk)、KAD1229(PF/Kissei)およびナテグリニド(例えば、Starlix(登録商標)、Novartis)、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;αグルコシド加水分解酵素阻害薬(またはグルコシド阻害薬)、例えば、アカルボース(例えば、US4904769号に開示されたプレコース(Precose)(商標)、Bayer)、ミグリトール(US4639436号に開示されたグリセット(GLYSET)(商標)、Pharmacia & Upjohnなど)、カミグリボース(メチル6-デオキシ-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-α-D-グルコピラノシド、Marion Merrell Dow)、ボグリボース(Takeda)、アジポシン、エミグリテート、プラディマイシン-Q、サルボスタチン、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945およびMOR 14、ならびにUS4062950号、US4174439号、US4254256号、US4701559号、US4639436号、US5192772号、US4634765号、US5157116号、US5504078号、US5091418号、US5217877号、US51091号およびWOO1/47528号(ポリアミン)に開示された化合物など;αアミラーゼ阻害薬、例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびA1-3688、ならびにUS4451455号、US4623714号およびUS4273765号に開示された化合物など;US6414126号およびUS651511号に開示されたものを含むSGLT2阻害薬;US6548529号に開示されたものなどのaP2阻害薬;インスリン分泌促進薬、例えば、リノグリリド、A-4166、フォルスコリン(forskilin)、ジブチリル(dibutyrl)cAMP、イソブチルメチルキサンチン(IBMX)、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;脂肪酸酸化阻害薬、例えば、クロモキシルおよびエトモキシル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;A2アンタゴニスト、例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン(earoxan)およびフルパロキサン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;インスリンおよび関連化合物(例えば、インスリン模倣薬)、例えば、ビオタ、LP-100、ノボラピッド(novarapid)、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液(レンテおよびウルトラレンテ)、Lys-Proインスリン、GLP-I(1-36)アミド、GLP-I(73-7)(インスリントロピン、US5614492号に開示)、LY-315902(Lilly)、GLP-I(7-36)-NH2)、AL-401(Autoimmune)、US4579730号、US4849405号、US4963526号、US5642868号、US5763396号、US5824638号、US5843866号、US6153632号、US6191105号およびWO85/05029号に開示されたようなある種の組成物、ならびに、対立遺伝子変異体を含むそれらの生物学的活性変異体を含む、霊長動物、齧歯動物またはウサギのインスリン、より好ましくは組換え形態で入手しうるヒトインスリン(ヒトインスリンの供給源には、薬学的に許容される無菌の製剤、例えば、Eli Lilly(Indianapolis, Ind. 46285)からヒュームリン(Humulin)(商標)(ヒトインスリンrDNA起源)として販売されているものなど。THE PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 55.sup.th Ed. (2001) Medical Economics, Thomson Healthcare(他の適したヒトインスリンを開示している)も参照のこと;非チアゾリジンジオン系薬剤、例えば、JT-501およびファルグリタザール(GW-2570/GI-262579)、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;PPARα/γ二重アゴニスト、例えば、AR-HO39242(Aztrazeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、BVT-142、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297(Kyorin Merck;5-[(2,4-ジオキソチアゾリジニル)メチル]メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド(methyljbenzamide))、L-796449、LR-90、MK-0767(Merck/Kyorin/Banyu)、SB 219994、ムラグリタザル(BMS)、テサグリタザル(tesaglitzar)(Astrazeneca)、レグリタザル(JTT-501)、およびWO99/16758号、WO99/19313号、WO99/20614号、WO99/38850号、WO00/23415号、WO00/23417号、WO00/23445号、WO00/50414号、WO01/00579号、WO01/79150号、WO02/062799号、WO03/004458号、WO03/016265号、WO03/018010号、WO03/033481号、WO03/033450号、WO03/033453号、WO03/043985号、WO03/053976号、2000年9月18日に提出された米国特許出願公開第09/664,598号、Murakami et al. Diabetes 47, 1841-1847 (1998)に開示されたもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;他のインスリン感受性増強薬;VPAC2受容体アゴニスト;WO03/015774号に開示されたものなどのGLKモジュレーター;WO03/000249号に開示されたものなどのレチノイドモジュレーター;GSK3β/GSK3阻害薬、例えば、4-[2-(2-ブロモフェニル)-4-(4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-5-イル]ピリジン、およびWO03/024447号、WO03/037869号、WO03/037877号、WO03/037891号、WO03/068773号、EP1295884号、EP1295885号に開示された化合物など;グリコーゲンホスホリラーゼ(HGLPa)阻害薬、例えば、CP-368,296、CP-316,819、BAYR3401、およびWOO1/94300号、WO02/20530号、WO03/037864に開示された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステルなど;WO03/007990号に開示されたものなどのATP消費促進薬;TRB3阻害薬;WO03/049702号に開示されたものなどのバニロイド受容体リガンド;WO03/015781号およびWO03/040114号に開示されたものなどの血糖降下薬;WO03/035663号に開示されたものなどのグリコーゲン合成酵素キナーゼ3阻害薬;WO99/51225号、US20030134890号、WO01/24786号およびWO03/059870号に開示されたものなどの薬剤;WO03/057827などに開示されたようなインスリン応答性DNA結合タンパク質-1(IRDBP-I);WO03/035639号、WO03/035640号などに開示されたものなどのアデノシンA2アンタゴニスト;PPARδアゴニスト、例えば、GW 501516、GW 590735、ならびにJP10237049号およびWO02/14291号に開示された化合物など;ジペプチジルペプチダーゼIV(DP-IV)阻害薬、例えば、イソロイシンチアゾリジド、NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999によって開示)、P32/98、NVP-LAF-237、P3298、TSL225(トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示)、バリンピロリジド、TMC-2A/2B/2C、CD-26阻害薬、FE999011、P9310/K364、VIP 0177、DPP4、SDZ 274-444、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)によって開示された2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド、ならびにUS6395767号、US6573287号、US6395767号(開示されている化合物にはBMS-477118、BMS-471211、およびBMS 538,305が含まれる)、WO99/38501号、WO99/46272号、WO99/67279号、WO99/67278号、WO99/61431号、WO03/004498号、WO03/004496、EP1258476号、WO02/083128号、WO02/062764号、WO03/000250号、WO03/002530号、WO03/002531号、WO03/002553号、WO03/002593号、WO03/000180号およびWO03/000181に開示された化合物;GLP-1アゴニスト、例えば、エキセンジン-3およびエキセンジン-4(エキセナチド(Exenatide)(登録商標)と呼ばれる39アミノ酸のポリペプチド合成性エキセンジン-4を含む)、
ならびにUS2003087821号およびNZ 504256号に開示された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;アムリンチドおよびシムリン(Symlin)(登録商標)(酢酸プラムリンチド)を含むペプチド;ならびにUS2002103199号(縮合ヘテロ芳香族化合物)およびWO02/48106号(イソインドリン-1-オン-置換プロピオンアミド化合物)に開示されたものなどのグルコキナーゼ(glycokinase)活性化薬。
2-ClTrt樹脂へのFmoc-AA-OHの結びつけ
2-ClTrt樹脂(10g、置換=1.0mmol/g樹脂)を100mLのジクロロメタン(DCM)中に5分間懸濁させ、その後に液体を排出させた。エステル化は、80mLのDCM(アミノ酸を完全に溶解させるための最小量のジメチルホルムアミド(DMF)を伴う)中にて、1.5当量のFmoc-アミノ酸および1.7当量のジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用いて2時間行った。その結果得られた樹脂を60mLのDCMで洗浄し、60mLのDIEA/メタノール(1:9、v/v)溶液による末端キャッピング処理を30分間行った。ローディングした樹脂を、続いてDCM(6倍容積)で2回、DMF(6倍容積)で3回、さらにメチルt-ブチルエーテル(MTBE)(6倍容積)で3回洗浄し、高真空下で乾燥させた。Fmocで保護された樹脂の置換に関して、Fmoc放出アッセイによって判定した。最後に、DMF(10倍容積)中の5%ピペリジン、1% 1,8-ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)および1% N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の混合物によってFmoc基の脱保護を2回行い、樹脂を洗浄して高真空下で乾燥させて、ペプチド合成のための最終的な樹脂を得た。実験の結果は、以下の表VIIIに列記されている。
H-Gly-2-ClTrt樹脂またはH-Leu-2-ClTrt樹脂をDMF(10倍容積)中に20分間懸濁させ、その後に液体を排出させた。その結果得られた樹脂をDMF(10倍容積)で5分間洗浄した。鎖の集成は、標準的なFmoc化学法を用いて実施した。概略を述べると、1.5当量のFmocアミノ酸および1.5当量のHOBtをDMF(4.5倍容積)中に溶解させ、その後に1.5当量のDIEAを添加した。続いて、その結果得られた溶液を氷水浴で5℃未満に冷却し、1.5当量のHBTUの添加によって活性化した。DCM(1.5倍容積)を樹脂に添加し、その後に、活性化したFmocアミノ酸溶液を添加した。その結果得られた混合物を室温で2時間撹拌し、アシル化の完了をカイザー試験によってモニターした。カイザー試験により、2時間後に未反応のアミンの存在が指し示された場合には、1.0当量のFmocアミノ酸、1.0当量のHOBtおよび1.0当量のDIEAを用いる同じプロトコールによる再連結が必要なこととした。キャッピングは一般に、未反応のアミンを無水酢酸/ピリジン/DMF溶液の混合物によってアセチル化することによって達成した。ペプチド配列の集成は、配列中の対応するFmoc-アミノ酸誘導体をC末端からN末端の順に用いて上記のキャッピング手順を繰り返すことによって行った。Fmoc-Cys(Trt)-OH残基またはFmoc-Cys(Acm)-OH残基の連結は、システインのラセミ化を最小限に抑えるためのDCM/DMFプロトコールにて、2.0当量のFmoc-Cys(Trt)-OHまたはFmoc-Cys(Acm)-OH、2.0当量のHOBtおよび2.0当量のDICのインサイチュー活性化を用いて達成した。
断片C:H-AA15-16OtBu(1-1)の合成
DMF(600mL)中のFmoc-Cys(Acm)-OH(124.38gm、0.3mol)、H-Leu-OtBu.HCl(67.12gm、0.3mol)、およびHOBt(40.54gm、0.3mol)の溶液を-5℃に冷却した。2-[1H-ベンゾトリアゾール-1-イル]-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(113.79gm、0.3mol)を添加して、完全に溶解させた。DIEA(183.1mL、1.05mol)を、混合物のpHを6〜7に保って、よく撹拌しながら同じ温度で105分間の期間にわたり滴下添加した。撹拌を0℃で15分間続け、反応をTLCによってモニターした。反応混合物を、酢酸エチル(EtOAc)(600mL)および5% H3PO4(300mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(600mL)で抽出した。まとめた抽出物を、5% H3PO4(2回)、H2O(1回)、飽和NaHCO3(3回)、H2O(2回)、および鹹水(2回)で洗浄した。溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで真空中で蒸発させた。生成物を石油エーテル/EtOAc(3:1)から再結晶化させて、乾燥させた:166.75gm(収率95.0%、純度99.0%)。
DMF(2500mL)中のFmoc-AA7-14OH(1')(198.3gm、124.0mmol)、H-AA15-16OtBu(1-1)(52.3gm、148.8mmol)およびCl-HOBt(21.0gm、124.0mmol)の溶液を-5℃に冷却した。HBTU(51.7gm、136.4mmol)を添加して、完全に溶解させた。続いてDIEA(54.1mL、310mmol)を、混合物のpHを6〜7に保って、撹拌しながら添加した。撹拌を0〜5℃で30分間続けた。反応混合物をゆっくりと20〜27℃に加温し、撹拌を1時間半続けた。続いて、混合物を、予冷(10〜20℃)した0.5N HCl水溶液(20L)に注ぎ入れた。懸濁液を20〜25℃で45分間貯蔵した。多孔度が中程度のガラス濾過器に通して懸濁液を濾過することによって固体を収集し、その後に0.5N HCl水溶液(3500mL、2回)、精製水(3500mL)、飽和NaHCO3水溶液(3500mL、2回)および精製水(3500mL、2回)およびジエチルエーテル(2000mL、2回)で洗浄した。最後に、湿り気のある粗製ペプチドFmocAA7-16OtBuを高真空下のデシケーター内で室温で乾燥させて、生成物238.22gmを得た(純度85.27%、収率98.9%)。
DMF(3L)中のHAA7-16OtBu(2-3)(183.67gm、106.71mmol)、BocAA1-6-OH(2')(157.65gm、106.71mmol)、および6-Cl-HOBt(18.141gm、106.71mmol)の溶液を、-3〜0℃に冷却した。HBTU(44.523gm、117.38mmol)を添加して、完全に溶解させた。続いて、DIEA(55.8mL、320.13mmol)を、混合物のpHを6に保って、撹拌しながら添加した。撹拌を-5〜0℃で20分間続けた。反応混合物を25℃にゆっくりと加温し、撹拌を2.5時間続け、その後にHBTU(4.048gm、10.671mmol)およびDIEA(2mL)をさらに添加した。撹拌をさらに1.5時間続けた。その結果得られた混合物をMeOH(15L)に注ぎ入れ、沈殿物を収集し、MeOH/DMF混合物(5:1、v/v)(2回、3L)、0.1N HCl(3L、2回)、飽和NaHCO3(2回)、精製水(3回)、ジエチルエーテル(2回)で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物BocAA1-16OtBu(3-3)を得た(278.0gm、収率82.0%。注:純度は脱保護後に決定した)。
TFA/TIS/EDTの混合物(8:1:1、2400mL)を窒素中で(0〜5℃)に冷却し、Boc-AA1-16OtBu(3-3)(201gm)を一部分ずつ添加した。その結果得られた懸濁液を0〜10℃で30分間撹拌し、続いて反応溶液を水浴(10分)で20〜25℃に加温して、同じ温度で撹拌をさらに1時間50分間続けた。反応混合物を、予冷(10℃)したMTBE(18L)に注ぎ入れた。ペプチド/TFA溶液の添加時にある程度の熱が発生し、内部温度が25℃に上昇した。その結果得られた懸濁液を、続いて氷水浴(5〜10℃)中に40分間貯蔵した。沈殿物を濾過によって収集し、MTBE(2000mL、4回)で洗浄して、P2O5上で真空下で乾燥させて、148.37gmのオフホワイト色の生成物HAA1-16OH(4-4)を得た(純度:62.23%、ES-MS、MW:算出値=1828.07、実測値=1.826.67)。
HAA1-16OH(4-4)(0.58gm)を5mLのアセトニトリル中に溶解させて、575mLの精製水で希釈した。溶液を25%アンモニア溶液でpH 8〜9に調整し、3%過酸化水素(0.58mL)を添加した後に、反応混合物をジスルフィド形成に関してHPLCによってモニターしながら1時間そのままに保った。続いて反応混合物に窒素を通し、酢酸で溶液をpH 3〜4に酸性化した(71.8% HPLC、ピーク面積から推定した回収率98.5%)。その結果得られた混合物に、1%ヨウ素/ACNを、ヨウ素の黄色が消えなくなるまで、よく撹拌しながら10分間の期間にわたり滴下添加した。撹拌を17〜20℃で30分間続けた。黄色が消失するまで0.5Mアスコルビン酸水溶液を添加することによって、ヨウ素を失活させた。続いて、25%アンモニア溶液で混合物のpHを6〜7に調整した(51.0% HPLC、ピーク面積から推定した回収率50%)。
実施例2に記載した通りに調製した粗製ペプチド(4-4)を10% ACN水溶液中に溶解させ、機械的撹拌器による連続撹拌によって、濃度をおよそ1.25g/Lにした。ペプチド溶液のpHを20%アンモニア水溶液で8.5〜9.0に調整し、その結果得られた溶液を大気に曝した上で激しく撹拌した。過酸化水素(3%、0.25当量)を添加し、撹拌を室温で60分間続けた。HPLC分析により、線状ペプチドの完全な消費が示された。続いて、溶液を10% AcOH水溶液でpH 3〜4に酸性化した。その結果得られた溶液を、精製水で約1g/Lの濃度に希釈した。ヨウ素(1.3%、ACN中)を、ヨウ素の黄色が消えなくなるまで、10分間の期間にわたって激しく撹拌しながら添加した。混合物から約30分間隔で試料を採取し、RP-HPLCによって分析した。単環化ペプチドのピークは徐々に減少し、新たなピーク(二環化ペプチド)が出現した。酸化は、単環化ペプチドのピークが全く残らなくなった時点で完了であった。余分なヨウ素を少量のアスコルビン酸によって中和した。その結果得られた溶液を、Kromasil 100A、10μmシリカゲルを充填したC18 RP-HPLCカラムにローディングした。二環化ペプチド溶液をローディングした後に、移動相A(1.0% TEA、0.5% H3PO4、H2O中、pH=7)が90%で移動相B(アセトニトリル)が10%であるカラム容積3倍の溶液をローディングして、ラインを洗い流した。続いて、80分をかけて勾配を10% Bから30% Bに操作した。主ピークが溶出し始めた時点で、画分を記録下の間隔で収集した。各画分の純度を、分析用RP-HPLCによってモニターした。純度95%以下の画分(主プール基準を満たさない)はそれに応じてプールし、上述したのと同じ緩衝系および勾配溶出パラメーターを用いる工程を進めた。純度が95%以上の画分はすべてプールし、2〜8℃で貯蔵した。精製ペプチド溶液を精製水で1:1比に希釈し、続いて同じRP-HPLCカラムにローディングした。対イオン交換は、カラムをカラム容積2〜3倍の0.5M酢酸アンモニウム水溶液で洗浄し、その後に、移動相C(0.2% AcOH水溶液)90%および移動相D(ACN)10%から、50分間で移動相C 50%および移動相D 50%にする勾配溶出を行うことによって実現した。画分を記録下の間隔で収集し、分析用RP-HPLCによってモニターした。画分(95%以上)を収集し、凍結乾燥させて、最終的な乾燥ペプチド68.0g(純度96.1%)を得た。
実施例4に記載した通りにRP-HPLCによってプレカナチドを精製した後に、その脱塩および単離を行った。手短に述べると、酢酸アンモニウム/アセトニトリル/水の緩衝液中の精製プレカナチドを、ポリマー性吸収剤(マクロ多孔性吸着樹脂)を充填したカラムにローディングし、続いてアルコール/水の混合物によって溶出させた。最後に、ペプチドアルコール溶液を減圧下で濃縮し、エーテル、例えばジエチルエーテルまたはMTBEで沈殿させ、真空下で乾燥させて、最終生成物を得た。
樹脂の前処理:ポリマー性吸着剤DA201-C(Jiangsu Suqing, China製;架橋ポリスチレン;表面積1200〜1400m2/g;平均孔径:3〜4nm;細孔容積:1.1〜1.2ml/g;かさ密度:0.68〜0.75g/ml;比重:1.03〜1.1g/ml;含水率:50〜60%;粒径:0.315〜1.25mmが95%以上;有効直径:0.4〜0.7mm;均等係数:1.6%以下)、DA201-H(Jiangsu Suqing, China製;架橋ポリスチレン;表面積800m2/g以上;平均孔径:6〜8nm;細孔容積:1.5〜1.8ml/g;かさ密度:0.65〜0.70g/ml;比重:1.02〜1.07g/ml;含水率:55〜65%;粒径:0.315〜1.25mmが95%以上;有効直径:0.4〜0.7mm;均等係数:1.6%以下)、ADS-5(Nankai Hecheng, China製;架橋ポリスチレン;表面積520〜600m2/g;平均孔径:25〜30nm;かさ密度:0.7〜0.8g/ml;含水率:60〜70%;粒径:0.315〜1.25mmが95%以上;均等係数:1.6%以下)、およびADS-8(Nankai Hecheng, China製;架橋ポリスチレン;表面積450〜500m2/g;平均孔径:12〜16nm;かさ密度:0.65〜0.75g/ml;含水率:60〜70%;粒径:0.315〜1.25mmが95%以上;均等係数:1.6%以下)を、4〜6倍容積のエタノール中に懸濁させて一晩置いた。降下した樹脂から、上清のデカンテーションまたは吸引除去を行う。6〜8倍容積の脱イオン水を添加し、穏やかなオーバーヘッド撹拌によって樹脂を再懸濁させる。降下した樹脂から再度、上清のデカンテーションまたは吸引除去を行う。上記の水処理段階およびデカンテーション段階を、微細粒子の出現がごくわずかになるまで繰り返す。
吸収されたペプチドの数量=ローディング用試料中のペプチドの数量-ローディング溶出液中のペプチドの数量=500mg-62.5mL×(1.6mg/mL×溶出液のHPLCピーク面積/ペプチド標準溶液のHPLCピーク面積)
溶出用溶媒の選択:イソプロパノールおよびエタノールは、ポリマー性吸収剤からペプチドを溶出させるために最も一般的に用いられている溶媒の2つである。表XIVは、水性エタノールまたはイソプロパノール溶液中に溶解させうるプレカナチドの量を、イソプロパノール(またはエタノール):水のv/v%に応じて示している。
* HPLC法:HPLC装置:Shimadzu LC-10AD vp:カラム:Kromasil、C18、4.6×250mm;移動相A:0.1% TFAを含む水;移動相B:0.1% TFAを含むACN;検出:215nm;カラム温度:40℃;流量:1.0mL/分;勾配:30分間で25% Bから45% Bに。
実施例4に記載した通りに凍結乾燥させたプレカナチド、および実施例5に記載した通りに沈殿によって精製したプレカナチドを分析して、アセトアミド、TFA、アンモニウムイオン、およびアセトニトリルのレベルといった化学的不純物の意味のある値を決定した。結果は以下の表に列記されている。
1)かさ密度およびタップ密度の測定:USP 1の変法
a.凍結乾燥プレカナチドには目盛付き100.0mLシリンダーを用いた。
b.沈殿プレカナチドには目盛付き10.0mLシリンダーを用いた。
2)粒径分布分析
a.用いたスクリーン:200、140、100、60、40および30メッシュ。
b.試料サイズ:2gの凍結乾燥プレカナチドおよび6.4gの沈殿プレカナチド
3)光学顕微鏡分析:粒径および形状
a.乾燥粉末を顕微鏡プレート上に手作業で分散させた。
b.倍率:100倍
c.通常の照明条件(偏光フィルターなし)
(1)物理的外観:凍結乾燥プレカナチドは、軽くふわふわとした白色の粉末である。沈殿プレカナチドは幾分オフホワイトの粉末である。
実施例5に記載した通りに沈殿によって精製したプレカナチドをさらに加工処理することで、下記のような低用量製剤が作られる。
アビセルPH 102を、60メッシュスクリーンに通して選り分ける。続いて、選り分けたアビセルPH 102をV-配合機(1 Qt、4Qtおよび16 Qt)に振りかける。SP-304を200メッシュスクリーンに通して選り分けて、1-QtのV-配合機に装入する。続いて、アビセルPH 102 約80gを1-Qtの配合機に添加し、混合物を25rpmで10分間配合する。続いて混合物を、選り分けたアビセルPH 102をあらかじめ振りかけた4-QtのV-配合機に移す。1-Qtの配合機をアビセルですすぎ、すすいだ材料を4-Qtの配合機に移す。SP-304がすべて4-Qtの配合機に移るまで、すすぎを繰り返す。アビセル約200gを4-QtのV-配合機に添加し、混合物を10分間配合する。その結果得られた配合物を、続いて60メッシュスクリーンに通して選り分け、続いて、あらかじめ振りかけを行った16-Qtの配合機(アビセル1500gを振りかけた)の中に移す。4-Qtの配合機をアビセルですすぎ、すすいだ材料を16-Qtの配合機に移す。残りのアビセルを16-Qtの配合機に添加し、混合物を10分間配合する。その結果得られた配合物をコミル(Comil)に通過させ、過剰なアビセルですすぎ、続いて16-Qtの配合機に戻して、さらに5分間配合する。適量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、60メッシュスクリーンに通して選り分けた上で、16-Qtの配合機に添加する。その結果得られた混合物を2分間配合する。得られた混合物を次いでカプセルに包むか、圧縮して錠剤を形成する。
MG2 Planetaカプセル充填機をセットアップする。空のカプセル殻の平均重量を決定し、目標カプセル充填重量を計算する(±5%)。上記の工程による配合物をカプセル充填機のホッパー内に添加して、カプセル封入を開始する。操作中の重量パラメーターは手作業で調整する。続いて、その結果得られたカプセルを目標充填重量に従って選別する。
フェット錠剤機をセットアップする。続いて、配合混合物を粉末ホッパーに装入し、成形用具を取り付ける。各錠剤の重量が100mg±5%となり、硬度が4〜6Kpとなるように設定する。錠剤の重量、硬度および厚みを測定し、5〜10分毎に記録する。満足の行く生成物を確実に得るために、破砕性の測定も行う。
線状粗製ペプチドの単環化:Cys4とCys12との間のジスルフィド結合を8.0〜8.5 pHでのH2O2酸化によってまず形成させて、単環化粗製ペプチドを形成させた。H2O2をあらかじめ添加した0.5%酢酸アンモニウムを含む緩衝水中に、線状粗製ペプチドをペプチドのグラム数とH2O2のmL数が100:9となるようにゆっくりと添加して溶解させて、最終濃度がおよそ1.0mg/mLである粗製物を生成させた。続いて、開放空気下で撹拌しながら、溶液pHをNH4OH溶液によって8.5に調整した。酸化的単環化反応をHPLC法2を用いてモニターした。線状粗製ペプチドの面積百分率が単環化ペプチドの面積百分率の5.0%以下になった時点で、ペプチド溶液のpHをTFA溶液を用いて1.7〜2に調整することによって、酸化反応を停止させた。続いてペプチド溶液を、二環化ペプチドの形成のための次の段階に移した。
HPLC法1:以下のRP-HPLC分析方法を用いて、一次精製段階および再循環精製段階または指定されたバッチ記録のHPLC純度率を検証しうると考えられる。
HPLCパラメーター:
カラム:Waters SunFire(商標)C8、3.5μm、4.6×150mmまたは同等物
波長:215nm
移動相A:0.02M TEAPを含む水 pH 6.5(分析用緩衝液BA)
移動相B:100% ACN
注入容積:5〜50μL
カラム温度:40℃
勾配溶出パラメーター:
HPLCパラメーター:
カラム:Kromasil C18 5μ 100Å 4.5×250mm、または同等物
波長:215nm
移動相A:0.02M TEAPを含む水 pH 6.5(分析用緩衝液BA)
移動相B:100% ACN
注入容積:5〜50μL
カラム温度:40℃
勾配溶出パラメーター:
UPLCパラメーター:
カラム:Waters Acquity BEH C18、1.7μm、150×2.1mm、P/N 186002353を、Waters Acquityカラム用インラインフィルターユニット、0.2μm、P/N 205000343とともに
波長:215nm
移動相A:48/52/0.16のMeOH/水/TFA
注入容積:5μL
カラム温度:10℃
イソクラティック溶出パラメーター:
a)0.1g/mL以下のかさ密度を有する;
b)アセトアミドを50ppm未満しか含有しない;および
d)0.3%未満のα-Asp-9-プレカナチド(alpha-Asp-9-plenacanatide)(RRT 1.33)
という特性を有する、SEQ ID NO:1、9、および104からなる群より選択されるGCCアゴニスト配列を含む精製ペプチド。
[本発明1002]
25℃で少なくとも3か月にわたって安定である、本発明1001の精製ペプチド。
[本発明1003]
液体分散体を用いて光散乱によって測定した場合に、ペプチドが、
a)約2〜15μmのD10値;
b)約15〜50μmのD50値;および
c)約40〜80μmのD90値
によって特徴づけられる粒径分布を有する、本発明1001の精製ペプチド。
[本発明1004]
0.06g/mL以下、0.05g/mL以下、または0.04g/mL以下のかさ密度を有する、本発明1001の精製ペプチド。
[本発明1005]
95%以上、96%以上、または97%以上のクロマトグラフィー純度を有する、本発明1001または1002の精製ペプチド。
[本発明1006]
水を実質的に含まない、本発明1001〜1005のいずれかの精製ペプチド。
[本発明1007]
水分が、10%以下、9%以下、8%以下、7%以下、6%以下、または5%以下である、本発明1006の精製ペプチド。
[本発明1008]
さらに、アセトニトリル、アルコール、アンモニウム、アセテート、およびTFAから選択される1つまたは複数の不純物を実質的に含まない、本発明1001〜1007のいずれかの精製ペプチド。
[本発明1009]
アセトニトリルを300ppm未満しか含有しない、本発明1008の精製ペプチド。
[本発明1010]
TFAを0.1%未満しか含有しない、本発明1008または1009の精製ペプチド。
[本発明1011]
イソプロパノールを1000ppm未満しか含有しない、本発明1008〜1010のいずれかの精製ペプチド。
[本発明1012]
イソプロパノールを600ppm未満しか含有しない、本発明1008〜1011のいずれかの精製ペプチド。
[本発明1013]
アセテートを0.25%未満しか含有しない、本発明1008〜1012のいずれかの精製ペプチド。
[本発明1014]
さらに、トポアイソマーを実質的に含まない、本発明1001〜1013のいずれかの精製ペプチド。
[本発明1015]
さらに、イソ-Asp2-プレカナチド(RTT 0.96〜0.97)を実質的に含まない、本発明1001〜1014のいずれかの精製ペプチド。
[本発明1016]
SEQ ID NO:1〜251からなる群より選択されるGCCアゴニスト配列を含むペプチド、水、およびアセトニトリルを含む第1のペプチド溶液を用意する段階、
C18カラムまたはポリマー性吸着カラムに第1のペプチド溶液をローディングして、ペプチドをC19カラムまたはポリマー性吸着カラムに吸着させる段階、
アルコール水溶液によってC18カラムまたはポリマー性吸着カラムからペプチドを溶出させて、第2のペプチド溶液を形成させる段階、
第2のペプチド溶液におけるアルコールの量を減少させる段階、ならびに
乾燥ペプチドが得られるように第2のペプチド溶液を凍結乾燥させる段階
を含む、SEQ ID NO:1〜251からなる群より選択されるGCCアゴニスト配列を含むペプチドを精製する方法。
[本発明1017]
アルコール水溶液がイソプロパノールを含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
アルコール水溶液におけるイソプロパノール含有率が約40%である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
第1のペプチド溶液がアセトアミドをさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1020]
第1のペプチド溶液が0.2%酢酸または1%リン酸トリエチルアミンをさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1021]
第2のペプチド溶液におけるアルコールの量を回転蒸発(rotoevaporation)によって減少させる、本発明1016の方法。
[本発明1022]
第2のペプチド溶液におけるアルコールを5%未満に減少させる、本発明1016の方法。
[本発明1023]
第2のペプチド溶液におけるアルコールがイソプロパノールである、本発明1022の方法。
[本発明1024]
凍結乾燥後に乾燥ペプチドを水に溶解させて第3のペプチド溶液を形成させる段階をさらに含む、本発明1017〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
第3のペプチド溶液が水酸化アンモニウムまたは酢酸アンモニウムをさらに含む、本発明1024の方法。
[本発明1026]
精製ペプチドが得られるように第3のペプチド溶液を凍結乾燥させる段階をさらに含む、本発明1024または1025の方法。
[本発明1027]
本発明1016〜1026のいずれかの方法によって調製された精製ペプチド。
[本発明1028]
SEQ ID NO:1、9、および104からなる群より選択されるGCCアゴニスト配列を含む、本発明1027の精製ペプチド。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲によって明らかになると考えられ、それらの範囲に含まれる。
1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、肥満の治療のために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、11β HSD-I(11-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型)阻害薬、例えば、BVT 3498、BVT 2733、3-(1-アダマンチル)-4-エチル-5-(エチルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール、3-(1-アダマンチル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、3-アダマンタニル-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-デカヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a][11]アヌレン、ならびにWO01/90091号、WOO 1/90090号、WOO 1/90092号およびWO02/072084号に開示されているような化合物;5HTアンタゴニスト、例えば、WO03/037871号、WO03/037887号などにおけるものなど;5HTIaモジュレーター、例えば、カルビドパ、ベンセラジドおよびUS6207699号、WO03/031439号などに開示されたものなど;5HT2c(セロトニン受容体2c)アゴニスト、例えば、BVT933、DPCA37215、IK264、PNU 22394、WAY161503、R-1065、SB 243213(Glaxo Smith Kline)およびYM 348、ならびにUS3914250号、WO00/77010号、WO02/36596号、WO02/48124号、WO02/10169号、WO01/66548号、WO02/44152号、WO02/51844号、WO02/40456号、およびWO02/40457号に開示されたものなど;5HT6受容体モジュレーター、例えば、WO03/030901号、WO03/035061号、WO03/039547号などにおけるものなど;アシル-エストロゲン、例えば、del Mar-Grasa, M. et al, Obesity Research, 9:202-9 (2001)および日本国特許出願公開第JP 2000256190号に開示されたオレオイル-エストロンなど;食欲抑制性二環式化合物、例えば1426(Aventis)および1954(Aventis)、ならびにWO00/18749号、WO01/32638号、WO01/62746号、WO01/62747号、およびWO03/015769号に開示された化合物など;CB1(カンナビノイド-1受容体)アンタゴニスト/逆アゴニスト、例えば、リモナバント(Acomplia;Sanofi)、SR-147778(Sanofi)、SR-141716(Sanofi)、BAY 65-2520(Bayer)およびSLV 319(Solvay)、ならびに特許公報
に開示されたものなど;CCK-A(コレシストキニン-A)アゴニスト、例えば、AR-R 15849、GI 181771(GSK)、JMV-180、A-71378、A-71623およびSR146131(Sanofi)、ならびにUS5739106号に開示されたものなど;CNTF(繊毛様神経栄養因子)、例えば、GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンジド、PD 170,292およびPD 149164(Pfizer)など;CNTF誘導体、例えば、Axokine(登録商標)(Regeneron)、ならびにWO94/09134号、WO98/22128号およびWO99/43813号に開示されたものなど;ジペプチジルペプチダーゼIV(DP-IV)阻害薬、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、P 3298、TSL 225(トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸;Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に開示)、TMC-2A/2B/2C、CD26阻害薬、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)によって開示されたような2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド、ならびに特許公報WO99/38501号、WO99/46272号、WO99/67279号(Probiodrug)、WO99/67278号(Probiodrug)、WO99/61431号(Probiodrug)、WO02/083128号、WO02/062764号、WO03/000180号、WO03/000181号、WO03/000250号、WO03/002530号、WO03/002531号、WO03/002553号、WO03/002593号、WO03/004498号、WO03/004496号,WO03/017936号、WO03/024942号、WO03/024965号、WO03/033524号、WO03/037327号およびEP1258476号に開示された化合物など;成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト/アンタゴニスト、例えば、NN703、ヘキサレリン、MK-0677(Merck)、SM-130686、CP-424391(Pfizer)、LY 444,711(Eli Lilly)、L-692,429およびL-163,255など、ならびにUSSN 09/662448号、米国特許仮出願第60/203335号、US6358951号、US2002049196号、US2002号/022637、WO01/56592号およびWO02/32888号に開示されたものなど;H3(ヒスタミンH3)アンタゴニスト/逆アゴニスト、例えば、チオペラミド、3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピルN-(4-ペンテニル)カルバメート)、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(Gliatech)、およびA331440、O-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノール]カルバメート(Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000))、ピペリジン含有ヒスタミンH3-受容体アンタゴニスト(Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物(Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001))、置換N-フェニルカルバメート(Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000))、ならびにプロキシファン(proxifan)誘導体(Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000))およびヒスタミンH3受容体モジュレーター、例えば、WO02/15905号、WO03/024928号、およびWO03/024929号に開示されたものなど;レプチン誘導体、例えば、US5552524号、US5552523号、US5552522号、US5521283号、WO96/23513号、WO96/23514号、WO96/23515号、WO96/23516号、WO96/23517号、WO96/23518号、WO96/23519号およびWO96/23520号に開示されたものなど;組換え型ヒトレプチン(PEG-OB、Hoffman La Roche)および組換え型メチオニルヒトレプチン(Amgen)を含むレプチン;リパーゼ阻害薬、例えば、テトラヒドロリプスタチン(オーリスタット/ゼニカル(Xenical)(登録商標))、Triton WR1 339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンBおよびRHC 80267、ならびに特許公報WO01/77094号、US4598089号、US4452813号、USUS5512565号、US5391571号、US5602151号、US4405644号、US4189438号およびUS4242453号に開示されたものなど;脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリトロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、およびWO03/011267号に開示された化合物など;Mc4r(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、例えば、CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145およびHS-131(Melacure)、ならびにPCT公開第WO99/64002号、WO00/74679号、WOO 1/991752号、WOO 1/25192号、WOO 1/52880号、WOO 1/74844号、WO01/70708号、WO01/70337号、WO01/91752号、WO02/059095号、WO02/059107号、WO02/059108号、WO02/059117号、WO02/06276号、WO02/12166号、WO02/11715号、WO02/12178号、WO02/15909号、WO02/38544号、WO02/068387号、WO02/068388号、WO02/067869号、WO02/081430号、WO03/06604号、WO03/007949号、WO03/009847号、WO03/009850号、WO03/013509号およびWO03/031410号に開示されたものなど;Mc5r(メラノコルチン5受容体)モジュレーター、例えば、WO97/19952号、WO00/15826号、WO00/15790号、US20030092041号に開示されたものなど;メラニン凝集ホルモン1受容体(MCHR)アンタゴニスト、例えば、T-226296(Takeda)、SB 568849、SNP-7941(Synaptic)、ならびに特許公報WOO 1/21169号、WO01/82925号、WO01/87834号、WO02/051809号、WO02/06245号、WO02/076929号、WO02/076947号、WO02/04433号、WO02/51809号、WO02/083134号、WO02/094799号、WO03/004027号、WO03/13574号、WO03/15769号、WO03/028641号、WO03/035624号、WO03/033476号、WO03/033480号、JP13226269号およびJP1437059号などに開示されたものなど;mGluR5モジュレーター、例えば、WO03/029210号、WO03/047581号、WO03/048137号、WO03/051315号、WO03/051833号、WO03/053922号、WO03/059904号などに開示されたものなど;セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミン(ポンディミン(Pondimin)(登録商標)(ベンゼンエタンアミン、N-エチル-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)-、塩酸塩)、Robbinsなど)、デクスフェンフルラミン(レダックス(Redux)(登録商標)(ベンゼンエタンアミン、N-エチル-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)-、塩酸塩)、Interneuronなど)、ならびに光学的に純粋な異性体(+)および(-)としてのラセミ混合物を含むシブトラミン((メリディア(Meridia)(登録商標)、Knoll/レダクティル(Reductil)(商標))、およびその塩酸シブトラミン一水和物を含む、その薬学的に許容される塩、溶媒、水和物、クラスレートおよびプロドラッグ、ならびにUS4746680号、US4806570号、およびUS5436272号、US20020006964号、WOO 1/27068号およびWOO 1/62341号に開示された化合物など;NE(ノルエピネフリン)輸送阻害薬、例えば、GW 320659、デシプラミン(despiramine)、タルスプラムおよびノミフェンシンなど;NPY 1アンタゴニスト、例えば、BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A、ならびにUS6001836号、WO96/14307号、WO01/23387号、WO99/51600号、WO01/85690号、WO01/85098号、WO01/85173号およびWO01/89528号に開示されたものなど;NPY5(神経ペプチドY Y5)アンタゴニスト、例えば、152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY-366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104およびH409/22、ならびに特許公報
、およびNorman et al, J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示された化合物など;オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン(REVEX(登録商標))、3-メトキシナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン(例えば、PT901;Pain Therapeutics, Inc.)、ならびにUS20050004155号およびWO00/21509号に開示されたものなど;オレキシンアンタゴニスト、例えば、SB-334867-A、ならびに特許公報WO01/96302号、WO01/68609号、WO02/44172号、WO02/51232号、WO02/51838号、WO02/089800号、WO02/090355号、WO03/023561号、WO03/032991号およびWO03/037847号に開示されたものなど;PDE阻害薬(例えば、ホスホジエステラーゼの阻害によってサイクリックAMP(cAMP)および/またはサイクリックGMP(cGMP)の分解を遅らせ、それによりcAMPおよびcGMPの細胞内濃度の相対的増大を導くことのできる化合物;可能性のあるPDE阻害薬は、主として、PDE3阻害薬からなるクラス、PDE4阻害薬からなるクラスおよび/またはPDE5阻害薬からなるクラスの中から列挙される物質、特にPDE3/4阻害薬の混合型として、またはPDE3/4/5阻害薬の混合型として命名しうる物質である)、例えば、特許公報
(式I〜XIII、ならびに段落37〜39、85〜0545および557〜577に開示されたものを含む)、WO9307124号、EP0163965号、EP0393500号、EP0510562号、EP0553174号、WO9501338号およびWO9603399号に開示されたもの、ならびにPDE5阻害薬(RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702およびシルデナフィル(バイアグラ(Viagra)(商標)))、PDE4阻害薬(エタゾレート、ICI63197、RP73401、イミダゾジリノン(imazolidinone)(RO-20-1724)、MEM 1414(R1533/R1500;Pharmacia Roche)、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレレート、ニトラクアゾン、Y-590、DH-6471、SKF-94120、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、KS-506-G、シパムフィリン(dipamfylline)、BMY-43351、アチゾラム、アロフィリン、フィラミナスト、PDB-093、UCB-29646、CDP-840、SKF-107806、ピクラミラスト、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、チベネラスト、SB-210667、SB-211572、SB-211600、SB-212066、SB-212179、GW-3600、CDP-840、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クアジノンおよびN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-3-シクロプロピルメトキシ4-ジフルオロメトキシベンズアミドなど)、PDE3阻害薬(ICI153、100、ベモランダン(bemorandane)(RWJ 22867)、MCI-154、UD-CG 212、スルマゾール、アンピゾン、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、CI-930、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、エモラダン、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、レビジノン、NM-702、WIN-62582およびWIN-63291、エノキシモンおよびミルリノンなど)、PDE3/4阻害薬(ベナフェントリン、トレキンシン、ORG-30029、ザルダベリン、L-686398、SDZ-ISQ-844、ORG-20241、EMD-54622およびトラフェントリンなど)ならびに他のPDE阻害薬(ビンポセチン、パパベリン、エンプロフィリン、シロミラスト、フェノキシモン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル(シアリス(Cialis)(登録商標))、テオフィリンおよびバルデナフィル(レビトラ(Levitra)(登録商標))など);ニューロペプチドY2(NPY2)アゴニストには、以下のものが非限定的に含まれる:ポリペプチドYY、ならびにその断片および変異体(例えば、YY3-36(PYY3-36)(N. Engl. J. Med. 349:941, 2003;
ならびにPYYアゴニスト、例えば、WO02/47712号、WO03/026591号、WO03/057235号およびWO03/027637号に開示されたものなど;セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、パロキセチン、フルオキセチン(プロザック(Prozac)(商標))、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラムおよびイミプラミン、ならびにUS6162805号、US6365633号、WO03/00663号、WOO 1/27060号およびWOO 1/162341号に開示されたものなど;甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、KB-2611(KaroBioBMS)、ならびにWO02/15845号、WO97/21993号、WO99/00353号、GB98/284425号、米国特許仮出願第60/183,223号、および日本国特許出願公開第JP2000256190号に開示されたものなど;UCP-I(脱共役タンパク質-1)、2または3の活性化薬、例えば、フィタン酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイン酸、およびWO99/00123号に開示されたものなど;β3(βアドレナリン作用薬受容体3)アゴニスト、例えば、AJ9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、L750355(Merck)、CP331648(Pfizer)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、トレカドリン、Zeneca D7114、N-5984(Nisshin Kyorin)、LY-377604(Lilly)、SR59119A、ならびにUS5541204号、US5770615号、US5491134号、US5776983号、US488064号、US5705515号、US5451677号、WO94/18161号、WO95/29159号、WO97/46556号、WO98/04526号およびWO98/32753号、WO01/74782号、WO02/32897号、WO03/014113号、WO03/016276号、WO03/016307号、WO03/024948号、WO03/024953号およびWO03/037881号に開示されたものなど;ジエチルプロピオン(Tenuate(登録商標)(1-プロパノン,2-(ジエチルアミノ)-1-フェニル-、塩酸塩)、Merrellなど)、デキストロアンフェタミン(デキストロアンフェタミン硫酸塩、デキサンフェタミン、デキセドリン、デキサムペックス(Dexampex)、フェルンデクス(Ferndex)、オキシデス(Oxydess)II、ロベース(Robese)、スパンキャップ(Spancap)#1としても公知)、マジンドール((または5-(p-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[2,1-a]イソインドール-5-オール)、例えば、サノレックス(Sanorex)(登録商標)、Novartis、またはマザノール(Mazanor)(登録商標)、Wyeth Ayerstなど)、フェニルプロパノールアミン(またはベンゼンメタノール、α-(1-アミノエチル)-、塩酸塩)、フェンテルミン((またはフェノール,3-[[4,5-デュヒドロ(duhydro)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル](4-メチルフェニル(methylpheny-l))アミノ],一塩酸塩)、例えば、Adipex-P(登録商標)、Lemmon、ファスティン(FASTIN)(登録商標)、Smith-Kline Beecham、およびイオナミン(Ionamin)(登録商標)、Medevaなど)、フェンジメトラジン((または(2S,3S)-3,4-ジメチル-2フェニルモルホリンL-(+)-酒石酸塩(1:1))、例えば、メトラ(Metra)(登録商標)(Forest)、プレギン(Plegine)(登録商標)(Wyeth-Ayerst)、プレール-2(Prelu-2)(登録商標)(Boehringer Ingelheim)およびスタトベックス(Statobex)(登録商標)(Lemmon)、酒石酸フェンダミン(phendamine tartrate)(テホリン(Thephorin)(登録商標)(2,3,4,9-テトラヒドロ-2-メチル-9-フェニル-1H-インデノール[2,1-c]ピリジンL-(+)-酒石酸塩(1:1))、Hoffmann- LaRocheなど)、メタンフェタミン(デソキシン(Desoxyn)(登録商標)、Abbot((S)-N,(α)-ジメチルベンゼンエタンアミン塩酸塩)など)、ならびに酒石酸フェンジメトラジン(ボントリル(Bontril)(登録商標)徐放カプセルなど)、アマリン(-3,4-ジメチル-2-フェニルモルホリン酒石酸塩)などを非限定的に含むノルアドレナリン作動薬;ファモキシン(Famoxin)(登録商標)(Genset)などの脂肪酸酸化アップレギュレーター/誘導物質;ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン(phenoxathine)、エスプロン、ベフォール(befol)、トロキサトン、ピルリンドール(pirlindol)、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾン、およびWO01/12176号によって開示されたような他のある種の化合物を非限定的に含むモノアミン(monamine)オキシダーゼ阻害薬;ならびに他の抗肥満薬、例えば、5HT-2アゴニスト、WO03/072197号に開示されたものなどのACC(アセチル-CoAカルボキシラーゼ)阻害薬、α-リポ酸(α-LA)、AOD9604、WO03/40107号に開示されたものなどの食欲抑制薬、ATL-962(Alizyme PLC)、ベンゾカイン、塩酸ベンズフェタミン(ジドレックス(Didrex))、ブラダーラック(ヒバマタ(focus vesiculosus))、BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト、ブプロピオン、カフェイン、CCKアゴニスト、キトサン、クロム、共役リノール酸、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン、DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害薬、DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害薬、ジカルボキシレート輸送体阻害薬、マオウ、エキセンジン-4(glp-1の阻害薬)、FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害薬(セルレニンおよびC75など)、脂肪再吸収阻害薬(WO03/053451号などにおけるものなど)、脂肪酸輸送体阻害薬、天然水溶性繊維(サイリウム、オオバコ、グアー、カラスムギ、ペクチンなど)、ガラニンアンタゴニスト、ガレガ(ゴーツルー、French Lilac)、ガルシニア・カンボジア(garcinia cambogia)、ジャーマンダー(テウクリウム・カマエドリス(teucrium chamaedrys))、グレリン抗体およびグレリンアンタゴニスト(WO01/87335号およびWO02/08250号に開示されたものなど)、島細胞分泌に影響を及ぼすポリペプチドホルモンおよびその変異体、例えば、セクレチン/胃抑制ポリペプチド(GIP)/血管作用性腸ポリペプチド(VIP)/脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)/グルカゴン様ポリペプチドII(GLP-II)/グリセンチン/グルカゴン遺伝子ファミリー、および/またはGLP-1(グルカゴン様ポリペプチド1)アゴニストを含むアドレノメデュリン/アミリン/カルシトニン遺伝子関連ポリペプチド(CGRP)遺伝子ファミリーのもの(例えば、(1)エキセンジン-4、(2)C-末端がカルボキシル化もしくはアミド化された形態にあるGLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)もしくはGLP-1(7-37)を含む、US20050130891号に記載されたGLP-I分子、またはUS20050130891号の段落17〜44に記載されたものを含む修飾GLP-Iポリペプチドおよびその修飾物としてのGLP-I分子、ならびにGLP-1-(7-34)COOHおよび対応する酸アミドに由来し、以下の一般式:
、式中、R=Hもしくは1〜10個の炭素原子を有する有機化合物である、を有する誘導体が用いられる。好ましくは、Rはカルボン酸の残基である。特に好ましいのは、以下のカルボン酸残基:ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ならびにglp-1(グルカゴン様ポリペプチド-1)、グルココルチコイドアンタゴニスト、グルコース輸送体阻害薬、成長ホルモン分泌促進物質(US5536716号に開示され、具体的に記載されたものなど)、インターロイキン-6(IL-6)およびそのモジュレーター(WO03/057237号におけるようなものなど)、L-カルニチン、Mc3r(メラノコルチン3受容体)アゴニスト、MCH2R(メラニン凝集ホルモン2R)アゴニスト/アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラノコルチンアゴニスト(メラノタンII、またはWO99/64002号およびWO 00/74679号に記載されたものなど)、ノマメハーバ(nomame herba)、リン酸輸送体阻害薬、フィトファーマ(phytopharm)化合物57(CP 644,673)、ピルビン酸、SCD-I(ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1)阻害薬、T71(Tularik, Inc.、Boulder CO)、トピラメート(トピマックス(Topimax)(登録商標)、体重減少を増大させることが示された抗痙攣薬としての適応)、転写因子モジュレーター(WO03/026576号に開示されたものなど)、β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害薬(β-HSD-I)、β-ヒドロキシ-β-メチルブチレート、p57(Pfizer)、ゾニサミド(ゾネグラン(Zonegran)(商標)、体重減少を導くことが示された抗てんかん薬としての適応)、ならびにUS20030119428号の段落20〜26に開示された薬剤である。
。シアロルフィン関連ポリペプチドはネプリライシンと結合して、サブスタンスPおよびMet-エンケファリンのネプリライシン媒介分解を阻害する。したがって、ネプリライシンの阻害薬である化合物またはポリペプチドは、本明細書に記載のGCCアゴニストとともに投与しうるか、またはGCCアゴニストと共有結合的に結合することによって治療的結合体を形成しうる、有用な鎮痛薬である。シアロルフィンおよび関連ポリペプチドは、米国特許第6,589,750号;U.S.20030078200A1号;およびWO02/051435 A2号に記載されている。
Claims (28)
- a)0.1g/mL以下のかさ密度を有する;
b)アセトアミドを50ppm未満しか含有しない;および
d)0.3%未満のα-Asp-9-プレカナチド(alpha-Asp-9-plenacanatide)(RRT 1.33)
という特性を有する、SEQ ID NO:1、9、および104からなる群より選択されるGCCアゴニスト配列を含む精製ペプチド。 - 25℃で少なくとも3か月にわたって安定である、請求項1記載の精製ペプチド。
- 液体分散体を用いて光散乱によって測定した場合に、ペプチドが、
a)約2〜15μmのD10値;
b)約15〜50μmのD50値;および
c)約40〜80μmのD90値
によって特徴づけられる粒径分布を有する、請求項1記載の精製ペプチド。 - 0.06g/mL以下、0.05g/mL以下、または0.04g/mL以下のかさ密度を有する、請求項1記載の精製ペプチド。
- 95%以上、96%以上、または97%以上のクロマトグラフィー純度を有する、請求項1または2記載の精製ペプチド。
- 水を実質的に含まない、請求項1〜5のいずれか一項記載の精製ペプチド。
- 水分が、10%以下、9%以下、8%以下、7%以下、6%以下、または5%以下である、請求項6記載の精製ペプチド。
- さらに、アセトニトリル、アルコール、アンモニウム、アセテート、およびTFAから選択される1つまたは複数の不純物を実質的に含まない、請求項1〜7のいずれか一項記載の精製ペプチド。
- アセトニトリルを300ppm未満しか含有しない、請求項8記載の精製ペプチド。
- TFAを0.1%未満しか含有しない、請求項8または9記載の精製ペプチド。
- イソプロパノールを1000ppm未満しか含有しない、請求項8〜10のいずれか一項記載の精製ペプチド。
- イソプロパノールを600ppm未満しか含有しない、請求項8〜11のいずれか一項記載の精製ペプチド。
- アセテートを0.25%未満しか含有しない、請求項8〜12のいずれか一項記載の精製ペプチド。
- さらに、トポアイソマーを実質的に含まない、請求項1〜13のいずれか一項記載の精製ペプチド。
- さらに、イソ-Asp2-プレカナチド(RTT 0.96〜0.97)を実質的に含まない、請求項1〜14のいずれか一項記載の精製ペプチド。
- SEQ ID NO:1〜251からなる群より選択されるGCCアゴニスト配列を含むペプチド、水、およびアセトニトリルを含む第1のペプチド溶液を用意する段階、
C18カラムまたはポリマー性吸着カラムに第1のペプチド溶液をローディングして、ペプチドをC19カラムまたはポリマー性吸着カラムに吸着させる段階、
アルコール水溶液によってC18カラムまたはポリマー性吸着カラムからペプチドを溶出させて、第2のペプチド溶液を形成させる段階、
第2のペプチド溶液におけるアルコールの量を減少させる段階、ならびに
乾燥ペプチドが得られるように第2のペプチド溶液を凍結乾燥させる段階
を含む、SEQ ID NO:1〜251からなる群より選択されるGCCアゴニスト配列を含むペプチドを精製する方法。 - アルコール水溶液がイソプロパノールを含む、請求項16記載の方法。
- アルコール水溶液におけるイソプロパノール含有率が約40%である、請求項17記載の方法。
- 第1のペプチド溶液がアセトアミドをさらに含む、請求項16記載の方法。
- 第1のペプチド溶液が0.2%酢酸または1%リン酸トリエチルアミンをさらに含む、請求項16記載の方法。
- 第2のペプチド溶液におけるアルコールの量を回転蒸発(rotoevaporation)によって減少させる、請求項16記載の方法。
- 第2のペプチド溶液におけるアルコールを5%未満に減少させる、請求項16記載の方法。
- 第2のペプチド溶液におけるアルコールがイソプロパノールである、請求項22記載の方法。
- 凍結乾燥後に乾燥ペプチドを水に溶解させて第3のペプチド溶液を形成させる段階をさらに含む、請求項17〜23のいずれか一項記載の方法。
- 第3のペプチド溶液が水酸化アンモニウムまたは酢酸アンモニウムをさらに含む、請求項24記載の方法。
- 精製ペプチドが得られるように第3のペプチド溶液を凍結乾燥させる段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
- 請求項16〜26のいずれか一項記載の方法によって調製された精製ペプチド。
- SEQ ID NO:1、9、および104からなる群より選択されるGCCアゴニスト配列を含む、請求項27記載の精製ペプチド。
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