DE3546811C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein vernetztes Hyaluronsäuregel
gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1 sowie ein Verfahren zu
seiner Hertellung.
Hyaluronsäure (HA) ist ein allgemein bekanntes, natürlich
vorkommendes Polysaccharid, welches alternierend N-Acetyl-
d-Glucosamin- und d-Glucuronsäure-Monosaccharideinheiten,
die durch β 1-<4-Bindungen miteinander verbunden sind, und Di-
saccharideinheiten enthält, die mit β 1-<3-Glycosidbindungen
verbunden sind. Hyaluronsäure kommt gewöhnlich als Natriumsalz
vor und hat ein Molekulargewicht allgemein in einem Bereich
von 50 000 bis zu 8×10⁶ und noch darüber.
Die Vernetzung von HA unter Verwendung von 1,2,3,4-Di-
epoxybutan in alkalischer Umgebung bei 50°C ist beschrieben
worden von T.C. Laurent, K. Hellsing, und B. Gelotte, Acta
Chem. Scand. 18 (1984), Nr. 1, 274-5. Das gemäß diesem Verfahren
erhaltene Produkt ist ein Gel, welches in Wasser beträchtlich
quillt oder anschwillt.
Es ist auch bekannt, daß Divinylsulfon (DVS) zur
Vernetzung von Polysacchariden, insbesondere von Cellulose
verwendet wird, siehe US 33 57 784.
Die DE-OS 26 27 125 beschreibt die Herstellung von vernetztem
Pullalan zur Gewinnung von umweltverträglichen Kunststoffen.
Die DE-OS 26 31 908 beschreibt die gemeinsame Vernetzung
von Mucopolysacchariden mit Kollagen unter Verwendung von Aldehyden.
Die DE-OS 23 12 615 beschäftigt sich mit einem Verfahren
zum Kuppeln von Verbindungen mit Hydroxyl- und/oder Aminogruppen
an Polymere, wobei Divinylsulfon als Kupplungsmittel beschrieben
wird.
Schließlich beschreibt die DE-OS 34 34 104 ein Verfahren
zur Herstellung einer wasserunlöslichen, biokompatiblen Hyaluronsäure-
Zubereitung, bei dem Hyaluronsäure in Form eines Pulvers,
eines Films oder eines Gels eingesetzt wird und mit Divinylsulfon
als Vernetzungsmittel bei Raumtemperatur in wäßrigem
alkalischen Medium bei einem pH-Wert von mehr als 9 vernetzt
wird.
Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, neue wasserunlösliche
Gele mit hoher Quellbarkeit zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird gelöst mit einem vernetzten
Hyaluronsäuregel gemäß Anspruch 1 und einem Verfahren zu
seiner Herstellung gemäß Anspruch 5.
Erfindungsgemäß werden stark gequollene, vernetzte Gele
aus Hyaluronsäure zur Verfügung gestellt, die mit
verschiedenen Substanzen gefüllt sind sowie vernetzte Gele aus
Hyaluronsäure, die Substanzen von niedrigem Molekulargewicht
in homöopolarer Bindung mit den Makromolekülen enthalten.
Die Erfindung bietet auch verschiedene Rezepturen und
Zubereitungen, welche solche HA-Gele enthalten. Schließlich
werden mit der Erfindung auch Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Produkte zur Verfügung gestellt.
Die Erfindung beruht auf der Beobachtung, daß Divinylsulfon
(DVS) bei Zimmertemperatur, d. h. bei ca. 20°C ohne
weiteres mit HA in wäßrigen alkalischen Lösungen umsetzbar ist
und dabei vernetzte HA-Gele ergibt. In der vorliegenden Beschreibung
wird der Ausdruck "HA" für Hyaluronsäure und deren
Salze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalziumsalze usw.
benutzt. Diese Gele quellen in Wasser und wasserhaltigen Substanzen
oder Trägern. Das Quellverhältnis hängt von dem Ausmaß
der Vernetzung des Gels ab. Es hat sich gezeigt, daß das Ausmaß
der Vernetzung durch Ändern verschiedener Faktoren steuerbar
ist, zu denen das Molekulargewicht der HA, deren Konzentration
im Reaktionsgemisch, die Alkalikonzentration und das
Verhältnis von Polymer : DVS gehören. Die Reaktion erfolgt
äußerst schnell, und in den meisten Fällen kann in wenigen
Minuten ein starkes Gel erhalten werden. Das Quellverhältnis
dieser Gele kann je nach den Reaktionsparametern von 20 bis
8000 und weiter reichen.
Es hat sich auch gezeigt, daß das Quellverhältnis vernetzter
HA-Gele erheblich höher ist als das Quellverhältnis
vernetzter Gele anderer Polysaccharide, die unter den gleichen
Reaktionsbedingungen erhalten werden. Das ist wahrscheinlich
durch den einmaligen Charakter von HA im Vergleich zu anderen
Polysacchariden und deren Wasserlösungen erklärbar. Es hat
sich jedenfalls gezeigt, daß ein großes HA-Molekül in Wasser
eine sehr flexible, lange, willkürliche Spirale bildet, die
ein außerordentlich großes Volumen in der Lösung einnimmt. Das
spezifische Volumen eines wasserhaltigen HA-Moleküls in physiologischer
Salzlösung ist z. B. ca. 2-6 · 10³ ml/g. Das bedeutet,
daß in einer ziemlich schwach konzentrierten Wasserlösung
von HA ein sterisches Ausschlußphänomen auftritt, welches
nicht nur die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Lösung
wesentlich beeinflußt, sondern auch die Umsetzung der HA mit
Substanzen von niedrigem Molekulargewicht. Mit anderen Worten,
die Art der HA-Lösungen beeinflußt das Ausmaß der Vernetzung
und das Verhalten des vernetzten Gels in einer Weise, die keinerlei
Ähnlichkeit mit den Geschehnissen bei anderen Polysacchariden
hat.
Ferner hat sich erwiesen, daß ohne weiteres nützliche
Produkte erhalten werden können, wenn die Vernetzungsreaktion
von HA in Gegenwart von Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht
erfolgt, die reaktionsfähige Gruppen enthalten, die mit
DVS umsetzbar sind. Eine weitere Art von Stoffen gemäß der Erfindung
ist ein vernetztes hydrophiles Gel, welches mit verschiedenen
wasserunlöslichen Substanzen gefüllt ist, wie Vaseline,
Bienenwachs, Kokosnußöl, Lanolin oder Kaolin. In dieser
Art von Produkten sind feine Partikel eines Füllstoffs in
einem Gelnetz oder einem sogenannten "Polymerkäfig" immobilisiert.
Ein solches Produkt kann für die verschiedensten Zwecke
sehr nützlich sein, was im einzelnen noch erläutert wird.
In den beigefügten Zeichnungen ist:
Fig. 1 eine graphische Darstellung der im Beispiel 3 erläuterten
experimentellen Daten;
Fig. 2 eine graphische Darstellung der im Beispiel 4 erläuterten
experimentellen Daten.
Nachfolgend sollen die Verfahren näher erläutert werden, mit
denen die vorstehend erwähnten Produkte erhalten werden.
Um ein vernetztes HA-Gel zu erhalten, wird eine Probe aus
Natriumhyaluronat oder Hyaluronsäure beliebigen Ursprungs in
verdünnter, alkalischer Lösung aufgelöst. Das Molekulargewicht
von HA kann von 50 000 bis zu 8 · 10⁶ und noch darüber
liegen. Das Molekulargewicht beeinflußt die Reaktion, und
zwar ist die Wahrscheinlichkeit, ein vernetztes Gel zu erhalten,
um so größer, je höher das Molekulargewicht ist. Die
Alkalikonzentration im Reaktionsgemisch kann von 0,005 M bis
0,5 M und höher liegen. Bestimmt wird die Untergrenze durch
die Notwendigkeit, einen pH-Wert der Substanz zu erhalten,
der nicht unter 9 liegt, und die Obergrenze durch die Hydrolyse
von HA in einer alkalischen Lösung. Gewöhnlich führt
eine Abnahme der Alkalikonzentration zu Gelen mit höherem
Quellverhältnis und zwar wahrscheinlich, weil eine geringe
Menge DVS an der Vernetzungsreaktion teilnimmt.
Die HA-Konzentration in der Ausgangslösung kann von 1 Gew.-%
bis zu 8 Gew.-% und darüber schwanken. Liegt die Konzentration
unter der Untergrenze, so kann selbst bei einem niedrigen
Verhältnis von HA : DVS kein vernetztes Gel erhalten
werden. Ist die Konzentration zu stark, dann wird die Lösung
so viskos, daß ihre Handhabung schwierig wird. Die HA-Konzentration
beeinflußt das Quellverhalten der Gele ziemlich
stark (siehe Fig. 1). Es hat sich gezeigt, daß der Verlauf
der Kurve für die Abhängigkeit zwischen dem Quellverhältnis
und der HA-Konzentration bei verschiedenen Verhältnissen
von HA : DVS im wesentlichen gleich ist, daß aber das Quellverhältnis
des vernetzten Gels bei der gleichen HA-Konzentration
im Ausgangsgemisch um so niedriger ist, je geringer
das genannte Verhältnis ist, d. h. um so mehr DVS im Gemisch
enthalten ist.
Es hat sich gezeigt, daß das Verhältnis von HA : DVS im Reaktionsgemisch
ein weiterer Parameter ist, der sich auf zweckmäßige
Weise zum Steuern des Quellverhältnisses des vernetzten
HA-Gels benutzen läßt. Eine Zunahme des Verhältnisses
führt zu stark gequollenen, weichen Gelen (Quellverhältnis
liegt bei ca. 4000 und darüber), während harte und weniger
stark gequollene Gele erhalten werden, wenn man dies Verhältnis
absenkt. Insgesamt kann das Gewichtsverhältnis von HA : DVS
von 15 : 1 bis 1 : 5 und darunter betragen.
Die Vernetzungsreaktion erfolgt meistens bei Zimmertemperatur,
d. h. bei ca. 20°C. Sie kann aber nach Wunsch auch
bei niedrigerer oder höherer Temperatur erfolgen. Jedoch
ist zu beachten, daß HA in alkalischen Lösungen bei erhöhten
Temperaturen verhältnismäßig rasch abgebaut werden kann, und
wenn ein solcher Abbau eintritt, kann die Abnahme des Molekulargewichts
die Eigenschaften der erhaltenen Gele beeinträchtigen.
Die Vernetzungsreaktion ist ziemlich rasch, und meistens werden
in wenigen Minuten starke Gele gebildet, wenn die HA-
Konzentration hoch genug und das Verhältnis von HA : DVS gering
ist. Selbst bei einer niedrigen HA-Konzentration im Reaktionsgemisch
setzt die Gelbildung gewöhnlich 5-10 Minuten
nach dem Zusatz von DVS ein. Es hat sich erwiesen, daß in
den meisten Fällen eine Stunde ausreicht, bis die Vernetzungsreaktion
beendet ist.
Ein weiteres Verfahren der Steuerung des Quellverhältnisses
vernetzter HA-Gele sieht den Zusatz eines neutralen Salzes
zum Reaktionsgemisch vor. Dabei hat sich gezeigt, daß das
Quellverhältnis der in Gegenwart von wasserlöslichen, neutralen
Salzen, wie Chloriden, Sulfaten, Phosphaten und Acetaten
von Alkalimetallen erhaltenen Gele mit steigender
Salzkonzentration abnimmt. Ein Salz kann in Konzentrationen
bis zu 20 Gew.-% und darüber benutzt werden, je nach der Art
des Salzes und seiner Auswirkung auf die Löslichkeit von HA
im Reaktionsgemisch.
Vernetzte Gele von HA, die mit inerten Substanzen gefüllt
sind, werden durch Eingeben dieser Substanzen in das Reaktionsgemisch
vor dem Zusetzen von DVS erhalten. Diese inerten
Substanzen sind vorzugsweise wasserunlösliche Flüssigkeiten
oder feste Stoffe. Beispiele für diese Stoffe sind Vaseline
und Kaolin. Um ein gefülltes, vernetztes Gel zu erhalten,
wird eine unter Berücksichtigung der gewünschten Eigenschaften
des Gels ausgewählte Substanz in einer alkalischen Lösung
von HA emulgiert oder
dispergiert, oder ein Gemisch aus HA
und DVS wird dem Gemisch hinzugefügt.
Die Menge DVS und die übrigen Parameter für die Reaktion
werden in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften
des Gels gewählt. Die relative Menge des Füllstoffs
im Gel kann in einem großen Bereich schwanken und liegt von
1 bis 95 Gew.-%, errechnet auf der Grundlage der Gesamtmenge
an Polymerisaten und Füllstoff. Vorzugsweise liegt die Menge
bei 5 bis 90 Gew.-%.
Vernetzte Gele, die Substanzen von niedrigem Molekulargewicht,
wie Medikamente, Farbstoffe und sonstige Stoffe enthalten,
welche eine kovalente Bindung mit dem makromolekularen Netz
haben, werden vorzugsweise durch Einfügen der genannten Substanzen
in eine HA-Lösung
vor dem Zusatz von DVS erhalten. Ein Beispiel
für eine Substanz der genannten Art ist Karminsäure,
ein Stoff, der von der Gesundheitsbehörde der Vereinigten
Staaten zur Verwendung in Nahrungsmitteln und Medikamenten
erlaubt ist.
Wahrscheinlich ist es das Vorhandensein eines Glucosidanteils
des Karminmoleküls, welches an der Vernetzungsreaktion
mit DVS teilnimmt. Es sei erwähnt, daß eine große Anzahl von
Stoffen benutzt werden kann, um ein modifiziertes, vernetztes
Gel dieser Art zu erhalten. Das einzige wesentliche
Merkmal dieser Stoffe besteht darin, daß sie chemische Gruppen
mit aktiven Wassrstoffatomen enthalten, welche gegenüber
DVS umsetzungsfähig sind. Die Menge dieser Stoffe mit
niedrigem Molekulargewicht, die bei der Umsetzung verwendbar
ist, hängt von dem gewünschten Gehalt des jeweiligen Stoffes
in dem Gel ab. Die Menge kann in einem Bereich von 1 bis
99 Gew.-%, berechnet als Polymerisatgehalt im Gel, vorzugsweise
von 5 bis 90 Gew.-% liegen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen vernetzten HA-Gele
können für die verschiedensten Zwecke verwendet werden. Es
hat sich erwiesen, daß diese stark gequollenen Gele für
kosmetische Zubereitungen sehr nützlich sind und als Wasser
haltende und Wasser abgebende Bestandteile in diesen Rezepturen
betrachtet werden können.
Da von HA bekannt ist, daß es sich um ein biologisch verträgliches
Polymerisat in dem Sinne handelt, daß es bei Einführen
in den menschlichen Körper keine Unempfindlichkeitsreaktion
und kein sonstiges Ansprechen hervorruft, können die
vernetzten HA-Gele für verschiedene medizinische Anwendungen
benutzt werden. Auch können die vernetzten Gele, modifiziert
mit Stoffen von niedrigem Molekulargewicht,
als Medikamententräger Verwendung finden. So hat
sich beispielsweise gezeigt, daß Heparin, wenn es in einem
vernetzten HA-Gel eingeführt wird, seine antithrombogene
Wirkung beibehält.
Es ist auch festgestellt worden, daß vernetzte HA-Gele die
Abgabe einer darin dispergierten aber nicht kovalent an die
makromolekulare Matrix des Gels gebundene Substanz von niedrigem
Molekulargewicht verlangsamen können.
Der Funktionsbereich der vernetzten Hyaluronsäure
bildet einen Molekularkäfig. In diesem
Käfig können hydrophile oder hydrophobe Moleküle verschiedener
pharmakologischer oder biologischer Wirksamkeit
dispergiert sein. Damit bildet der Käfig ein Depot für solche
Stoffe von unterschiedlicher Molekülgröße. Die im Funktionsbereich
des Molekularkäfigs enthaltenen Substanzen werden
durch Diffusion an die Umgebung abgegeben. Der Abgabeprozeß
wird durch Faktoren, wie die Ausschlußvolumenwirkung
und Porengröße des Molekularkäfigs und durch die molekulare
Wechselwirkung zwischen dem polymeren Netz und dem darin
enthaltenen Stoff gesteuert. So bildet der Molekularkäfig
ein Depot für die gesteuerte Abgabe von Medikamenten oder
sonstigen Stoffen an die Haut oder sonstige Gewebe.
Die vernetzten HA-Gele haben noch eine weitere Eigenschaft,
die sie potentiell sehr nützlich macht als Medikamententräger.
Das Quellverhältnis der Gele in Wasser hängt im wesentlichen
von der Salzkonzentration in der Umgebung ab und
nimmt bei zunehmender Salzkonzentration um ein mehrfaches
ab. Das bedeutet, daß ein in Wasser gequollenes Gel beim Einführen
in den Körper aufgrund des normalen Salzgehaltes der
Körperflüssigkeiten und Körpergewebe sich stark zusammenzieht
und dadurch seinen Inhalt, z. B. ein eingebautes Medikament
in das Körpergewebe abgibt.
Die mit verschiedenen Stoffen gefüllten, vernetzten Gele können
auch in kosmetischen Zubereitungen benutzt werden. So
bietet ein Gel, in welches Vaseline eingegeben ist, alle Vorteile
der Verwendung von Vaseline in kosmetischen Zubereitungen
ohne das unangenehme schmierige Gefühl, welches man
normalerweise bei Mitteln hat, die Vaseline enthalten.
Im folgenden ist die Erfindung mit weiteren vorteilhaften
Einzelheiten anhand einiger Beispiele näher erläutert. In
diesen Beispielen sind alle Teile nach Gewicht angegeben, sofern
nicht anderes gesagt ist.
Dies Beispiel zeigt die Auswirkung unterschiedlicher HA-
Molekulargewichte auf die Vernetzungsreaktion.
Es wurden 0,3410 g eines aus Hahnenkämmen erhaltenen Natriumhyaluronats
(Grundviskosität in 0,15 M Lösung NaCl [η]
3850, Molekulargewicht ca. 2,5 · 10⁶) mit 8,1840 g einer
0,2 M NaOH-Lösung gemischt, um nach 30minütigem Rühren eine
4 Gew.-%-Lösung zu erhalten. In diese Lösung wurden 0,0721 g
DVS hineingerührt. Das Gewichtsverhältnis HA : DVS betrug ca.
4,7. In ca. 15 Minuten bildete sich ein starkes Gel, welches
man eine Stunde ruhen ließ und dann in einen Liter destillierten
Wassers füllte. Das Gel wurde über Nacht zum
Quellen in Wasser gelassen und dann durch kräftiges Rühren
in Wasser in kleine Teilchen aufgebrochen. Die Gelteilchen
wurden abgefiltert und mehrmals mit Wasser gespült. Dabei
wurden farblose, wasserklare Partikel erhalten. Um das
Quellverhältnis des Gels zu bestimmen, wurde eine ca. 1 g
wiegende Probe in einem Glasfilter 2 Stunden bei 3000 U/Min.
zentrifugiert. Danach wurden die auf dem Filter verbliebenen
Partikel mit 2 ml einer 1 N H₂SO₄-Lösung 3 Stunden bei
95-98°C hydrolysiert. Die erhaltene klare Lösung wurde
nach dem Abkühlen mit 2 ml einer 1 N NaOH-Lösung neutralisiert
und der Glucuronsäuregehalt nach dem Carbazolverfahren
bestimmt (ein automatisiertes Verfahren zur Bestimmung
von Hexuronsäuren, Analytical Biochemistry, 2, 517-558
(1965)). Der HA-Gehalt im Ausgangsgel wurde berechnet und
das Quellverhältnis als 100/[HA]% ausgedrückt, wobei [HA]%
ein Prozent HA im gequollenen Gel ist.
Das Quellverhältnis des erhaltenen Gels in Wasser betrug
820.
Das beschriebene Beispiel wurde wiederholt, außer daß die
HA-Lösung in Alkali 24 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten
wurde. Das führte zu einer HA-Hydrolyse. Die Grundviskosität
[η] des Polymerisats war 1064, und das entsprach einem Molekulargewicht
von ca. 0,5 · 10⁶. Mit diesem Polymerisat konnte
bei dem vorstehenden Verhältnis von HA : DVS kein vernetztes
Gel erhalten werden.
Das Beispiel mit der abgebauten Hyaluronsäure wurde wiederholt,
wobei jedoch das Verhältnis von HA : DVS ca. 2 war. Dabei
wurde ein vernetztes Gel erhalten, dessen Quellverhältnis
in Wasser 2910 war.
Dies Beispiel zeigt die Auswirkung der Alkalikonzentration
auf die Vernetzung von HA. Eine Probe HA mit einem Molekulargewicht
von ca. 3 · 10⁶ wurde in einer berechneten Menge
einer 0,2 M NaOH-Lösung aufgelöst, um eine 4% viskose Lösung
zu erhalten, der DVS in solcher Menge hinzugefügt wurde, daß
sich ein Verhältnis von HA : DVS von ca. 5 : 1 ergab. Die Vernetzung
und Behandlung des Gels wurde wie beim vorstehenden
Beispiel durchgeführt. Das Quellverhältnis des Gels in Wasser
war 990.
Das Beispiel wurde wiederholt, wobei jedoch die Alkalikonzentration
0,01 M war. Das erhaltene Gel hatte ein Quellverhältnis
in Wasser von 3640. Eine Abnahme der Alkalikonzentration
im Reaktionsgemisch führt also zu einem Gel mit wesentlich
verstärkter Quellung in Wasser.
Dies Beispiel zeigt die Auswirkung einer unterschiedlichen
HA-Konzentration im Ausgangsgemisch auf das Quellverhalten
des resultierenden Gels.
Es wurden acht Lösungen Natriumhyaluronat in 0,2 M Natriumhydroxidlösung
zubereitet, deren HA-Konzentration 2,0, 2,5,
3,0, 3,5, 4,0, 5,5, 8,0 bzw. 10,0 Gew.-% betrug. Jeder Lösung
wurde eine berechnete Menge DVS hinzugefügt, so daß sich ein
Gewichtsverhältnis von HA : DVS von ca. 1 (molares Verhältnis
ca. 0,33) ergab. Wie bei den vorstehenden Beispielen wurden
vernetzte Gele erhalten und entsprechend behandelt. Für jede
Probe wurde das Quellverhältnis bestimmt und gegenüber der
Ausgangskonzentration an HA aufgetragen. Die Ergebnisse gehen
aus Fig. 1 hervor.
Dies Beispiel zeigt die Auswirkung eines unterschiedlichen
Verhältnisses von HA : DVS auf das Quellverhalten des resultierenden
Gels.
Es wurden sechs Lösungen Natriumhyaluronat in 0,2 M Natriumhydroxidlösung
mit einer Konzentration von 4,0 Gew.-% zubereitet.
Jeder Lösung wurde eine berechnete Menge DVS hinzugefügt,
um folgende Verhältnisse von HA : DVS zu erhalten:
0,2, 0,3, 0,5 1,0, 1,5 bzw. 2,0 Mol/Mol. Vernetzte Gele wurden
wie bei den vorstehenden Beispielen erhalten und behandelt.
Für jede Probe wurde das Quellverhältnis bestimmt und
gegenüber dem Verhältnis von HA : DVS im Reaktionsgemisch aufgetragen.
Die Ergebnisse gehen aus Fig. 2 hervor.
Dies Beispiel zeigt die Auswirkung von Natriumchlorid im Reaktionsgemisch
auf das Quellverhältnis des vernetzten Gels.
Gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurden zwei
Proben des vernetzten HA-Gels zubereitet. Die Natriumhyaluronat-
Konzentration in 0,2 M Natriumhydroxid betrug 4 Gew.-%.
Das Verhältnis von HA : DVS war ca. 5 : 1 und die Reaktionszeit
1 Stunde. Dem zweiten Reaktionsgemisch wurde Natriumchlorid
in einer solchen Menge hinzugefügt, daß sich eine 1,0 molare
Salzkonzentration ergab. Das Quellverhältnis des ersten Gels
betrug 2380, während das in Gegenwart von Salz erhaltene Gel
ein Quellverhältnis in Wasser von 650 hatte.
Dieses Beispiel zeigt ein mit Kaolin gefülltes,
vernetztes HA-Gel.
0,2700 g trockenes Natriumhyaluronat wurde in einer ausreichenden
Menge einer 0,2 N Natriumhydroxidlösung aufgelöst,
um eine Lösung von 4 Gew.-% des Polymerisats zu erhalten. In
diese Lösung wurden 0,5400 g Kaolin eingerührt. Der Suspension
wurden 0,0540 g DVS hinzugefügt und das Reaktionsgemisch
1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das erhaltene
Gel ließ man dann in einem großen Volumen Wasser
quellen. Das stark gequollene Gel wurde dadurch in kleine
Partikel aufgebrochen, daß es durch eine Spritze mit einer
Nadel hindurchgedrückt wurde. Die Partikel wurden ausgiebig
mit Wasser gespült. Dadurch wurden milchigweiße, stark gequollene
Teilchen erhalten. Die Konzentration von Feststoffen
im Gel betrug 0,064 Gew.-%.
Dies Beispiel zeigt ein vernetztes HA-Gel, welches Karminsäure
in kovalenter Bindung an das makromolekulare Netz enthält.
In 5,0 ml einer 0,2 M Natriumhydroxidlösung wurden 0,20 g
trockenes Natriumhyaluronat und 0,04 g Karminsäure aufgelöst,
um eine Polymerisatlösung von ca. 4 Gew.-% zu erhalten. Der
Lösung wurden 0,40 g DVS hinzugefügt (das Verhältnis von Polymerisat :
DVS war 1 : 2), und dann ließ man die Mischung 1
Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Das erhaltene Gel wurde
so weiterverarbeitet wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben.
Es wurden transparente Gelteilchen in roter Farbe erhalten,
und die Farbe verschwand nicht nach ausgiebigem Spülen mit
Wasser. Das gemäß der Gewichtsmethode bestimmte Quellverhältnis
im Wasser betrug 115.
Dies Beispiel zeigt die Auswirkung der Salzkonzentration in
Wasser auf das Quellverhalten eines vernetzten HA-Gels.
Wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, wurde bei
Zimmertemperatur während 1 Stunde ein vernetztes HA-Gel erhalten,
dessen HA-Konzentration in 0,2 M NaOH 4 Gew.-% betrug
und bei dem das Verhältnis von HA : DVS 5 : 1 war. Die Gelteilchen
wurden in Wasser und wäßrige Natriumchloridlösungen
unterschiedlicher Konzentrationen gegeben und dann die Quellverhältnisse
bestimmt. Die Ergebnisse waren wie folgt:
NaCl-Konzentration, M | |
Quellverhältnis | |
Wasser | |
990 | |
0,05 | 413 |
0,15 | 384 |
0,50 | 219 |
1,00 | 176 |
Dies Beispiel zeigt ein Produkt, welches für kosmetische Zubereitungen
geeignete, vernetzte HA-Gelpartikel enthält.
Ein vernetztes HA-Gel wurde wie im Beispiel 1 beschrieben
unter folgenden Reaktionsbedingungen zubereitet: HA-Konzentration
3,0 Gew.-%, Natriumhydroxidkonzentration 0,2 M, Verhältnis
HA : DVS ca. 3 : 1, Zimmertemperatur, eine Stunde. Das
Gel ließ man über Nacht in einem großen Volumen Wasser quellen,
um es dann dadurch in kleine Partikel aufzubrechen,
daß man es durch eine Spritze mit einer Nadel der Größe (gauge (1 gauge=0,254 µm) 18½
und anschließend durch eine Spritze mit einer Nadel der Größe
(gauge (1 gauge=0,254 µm) 25½ preßte. Die Partikel wurden mit Wasser gründlich
gespült. Es wurden optisch klare, farblose Teilchen erhalten
und das Quellverhältnis des Gels war 1980. Die HA-Konzentration
der gefilterten Gelpartikel betrug 0,025 Gew.-%. Diese
Teilchen wurden in Gemischen mit einem Polyethylenoxid von
hohem Molekulargewicht (Polyox (Wz) Coagulant, Union Carbide)
und löslichem Natriumhyaluronat (Hyalderm (Wz), Biomatrix,
Inc.) folgender Zusammenhang benutzt:
All diese Zubereitungen hatten das Erscheinen homogener
viskoser Flüssigkeiten, obwohl sie aufgrund der Natur ihrer
Bestandteile heterogen waren. Beim Auftragen auf die Haut
fühlten sie sich sehr weich und seidenartig an.
Dies Beispiel zeigt die langsame Freigabe einer in einer
Matrix aus vernetzter Hyaluronsäure dispergierten Substanz
von niedrigem Molekulargewicht.
Bei diesem Versuch wurde ein radioaktiv markierter Stoff,
nämlich Hydroxytryptaminbinoxolat, 5-[1,2-³H(N)] - benutzt.
5 µl einer 40 µM Lösung dieser Substanz wurden mit 5 µl vernetzter
HA-Gelpartikel (HA-Konzentration mit Gel: 0,131%)
bzw. Wasser gemischt. Die Mischungen wurden in Dialyseröhrchen
gefüllt und 24 Stunden lang gegen 0,15 M NaCl-Lösung
dialysiert. Für das Gemisch des markierten Stoffs und des
vernetzten Gels blieben 54% der Ausgangsmenge des markierten
Stoffs in dem Dialyseröhrchen, während für die Wasserlösung
nur 10% verblieben. Dies zeigt, daß das vernetzte
Gel von Hyaluronsäure die Freigabe des niedermolekularen
Stoffs um einen Faktor von mehr als 5 verlangsamt.
Claims (8)
1. Divinylsulfon-vernetztes Hyaluronsäuregel
gekennzeichnet durch
einen Gehalt einer Füllsubstanz in Gestalt entweder
- a) einer in dem gemischten Gel verteilten inerten wasserunlöslichen Substanz, oder
- b) einer kovalent an das makromolare Netz des Gels gebundenen niedermolekularen Substanz,
wobei die Konzentration der inerten wasserunlöslichen Substanz,
bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers und der inerten
wasserunlöslichen Substanz, 1 bis 95 Gew.-% beträgt, und
die Konzentration der niedermolekularen Substanz, bezogen
auf das Gesamtgewicht des Polymers, 1 bis 95 Gew.-% beträgt.
2. Gel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die inerte
wasserunlösliche Substanz Vaseline, Bienenwachs, Kokosnußöl,
Lanolin oder Kaolin ist.
3. Gel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die niedermolekulare
Substanz eine Karminsäure ist.
4. Abgabesystem für eine Substanz mit biologischer oder pharmakologischer
Wirkung, enthaltend einen Molekularkäfig aus
einem vernetzten Gel aus Hyaluronsäure gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, in welchem ein Stoff von biologischer
oder pharmakologischer Wirkung dispergiert enthalten
ist, der auf gesteuerte Weise aus demselben herausdiffundierbar
ist.
5. Verfahren zur Herstellung des Gels nach einem der Ansprüche
1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine
wäßrige Lösung, enthaltend
- a) Natriumhyaluronat mit einem Molekulargewicht von 50 000 bis 8 · 10⁶, und wahlweise
- b) eine inerte wasserunlösliche Substanz, oder
- c) eine niedermolekulare Substanz, die eine gegenüber Divinylsulfon reaktive funktionelle Gruppe aufweist
in an sich bekannter Weise bei einem pH-Wert von mindestens
9 und bei Raumtemperatur eine Vernetzungsreaktion mit Divinylsulfon
unterwirft, wobei das Gewichtsverhältnis Natriumhyaluronat
: Divinylsulfon 15 : 1 bis 1 : 5 beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
der wäßrigen Lösung ein Alkalimetallchlorid, -sulfat,
-phosphat oder -acetat bis zu einer Konzentration von
20 Gew.-% zusetzt.
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