JPH0637575B2 - 架橋ヒアルロン酸ゲル組成物及び製造法 - Google Patents

架橋ヒアルロン酸ゲル組成物及び製造法

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JPH0637575B2
JPH0637575B2 JP1232667A JP23266789A JPH0637575B2 JP H0637575 B2 JPH0637575 B2 JP H0637575B2 JP 1232667 A JP1232667 A JP 1232667A JP 23266789 A JP23266789 A JP 23266789A JP H0637575 B2 JPH0637575 B2 JP H0637575B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明はヒアルロン酸含有の混合ゲル、またそれを含
む配合物及びその製造法に関する。
（ロ）従来の技術 ヒアルロン酸（ＨＡ）はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミ
ンと単糖類のＤ−グルクロン酸が交互にβ−1,4結合
し、形成された二糖類単位がさらにβ−1,3グリコシド
結合した多糖類として天然に存在しよく知られている。
ＨＡは通常はそのナトリウム塩の形で存在する。一般に
ＨＡの分子量は50,000から８×106もしくはさらに高い
範囲にある。
従来ＨＡの架橋は、1,2,3,4−ジエポキシブタンのアル
カリ溶液で50℃で処理することにより行なわれていた
〔Ｔ．Ｃ．ローラント、Ｋ．ヘルジング及びＢ．ゲロッ
タ、アフタ ケミカ スカンディナビカ（Ａcta Ｃhe
m．Ｓcand．）18[1984]，Ｎｏ．１，274-5〕。この方法
により得られる製品は水で大きく膨潤するゲルである。
またジビニルスルホン（以下ＤＶＳとする）も多糖類と
りわけセルロースの架橋剤としてよく知られている。
（米国特許第３，３５７，７８４号）。
（ハ）発明の構成 この発明はヒアルロン酸と他の親水性ポリマーとの混合
架橋ゲルを提供するものである。
また他に、この発明は他のいろいろな物質を充填した、
ヒアルロン酸と他のポリマーとの架橋ゲルを提供するも
のである。
さらに他に、この発明はゲルの巨大分子構造に共有結合
する低分子量物質を含む架橋ヒアルロン酸ゲルを提供す
るものである。
またさらに他に、この発明は架橋ヒアルロン酸ゲルを含
むいろいろな配合物（組成物）を提供するものである。
最後に、この発明は、この発明の組成物の製造法を提供
するものである。
この発明は、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）が室温すなわ
ち約20℃の温度下でアルカリ水溶液中においてＨＡと容
易に反応してＨＡの架橋ゲルを与えるという事実に基づ
いている。ここで使われているＨＡという語は、ヒアル
ロン酸及びそれのナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウムなどの塩を表わしている。これらのゲル
は水または水含有媒体中で膨潤する。膨潤率（swelling
ratio）はゲルの架橋度に依存する。発明者等はＨＡの
分子量、その反応混合液中での濃度、アルカリ濃度さら
にポリマー／ＤＶＳの比などを含むいろいろの要因によ
って架橋度を制御できる事実を見い出した。反応は非常
に速く、たいていの場合開始数分後には強固なゲルが得
られる。これらのゲルの膨潤率はその反応条件によるが
20〜8,000もしくはこれ以上のものである。
ＨＡ架橋ゲルの膨潤率は同じ反応条件下で得られる他の
多糖類の架橋ゲルの膨潤率よりは十分に大きいことも見
い出された。このことは（他の多糖類と比較したとき
の）ＨＡそれ自身の特性並びにその水溶液特性とによっ
て説明されよう。発明者らは、水中で、大きいＨＡ分子
が、その溶液中で著しく大溶積になり、非常に可撓性の
ある長いランダムコイルを形成することを発見した。例
えば、生理食塩水中における水和したＨＡの比体積は約
2〜6×103ｍ／gである。このことは、ＨＡの非常に低
濃度の水溶液中では、溶液の物理化学特性ばかりでな
く、さらにＨＡと他の低分子量物質との反応にも十分に
影響を与える排除体積効果が生じることを意味してい
る。換言すれば、ＨＡ溶液の性質は他の多糖類で観察さ
れるものとは異なって、架橋度や架橋ゲルの挙動に影響
を与えるのである。
発明者らはまた次のことも発見した。すなわち高膨潤率
のゲルを与えるＨＡのこの独特の性質は、ＨＡと他の親
水性ポリマーとの混合物とで製造される架橋ゲルの性質
を改質するのに使用することができるということであ
る。上記親水性ポリマーとは、ヒドロキシセルロース、
カルボキシメチルセルロース、キサンテンゴム、コンド
ロイチン硫酸塩、ヘパリンのような人工または合成の多
糖類、コラーゲン、エラスチン、アルブミン、グロブリ
ンなどのようないろんな各種の蛋白質、硫酸ケラチン、
硫酸アミノグリコサミノグリカンのような硫酸蛋白質、
ポリビニルアルコールやその共重合体、ポリヒドロキシ
エチルメタクリレートの共重体などのような合成の水溶
性ポリマー等である。換言すれば、水またはアルカリ水
溶液に可溶性であり、かつＤＶＳと反応可能な基、すな
わち、水酸基、アミノ基、スルフヒドリル基をもつポリ
マーはＨＡの高膨潤性混合架橋ゲルを得るのに使用でき
る。
発明者らはまたさらにＨＡを上記の反応性の基をもつ低
分子量物質の存在下で架橋反応を行なわせることによっ
て有用な生成物がたやすく得られることを見い出した。
この発明によるもうひとつのタイプの物質はワセリンの
ような炭化水素；みつろう、ココナツオイル、ラノリン
のような油または脂肪；カオリン、酸化第二鉄のような
顔料、不溶性染料；ポリエチレン、ポリテトラフルオロ
エチレン等のようなポリマーなどいろいろな水に不溶性
物質で満たされた架橋親水性ゲルである。この型の製品
中には、微粒子の充填材がゲル網目構造または発明者ら
が“ポリマー籠（polymer cage）”と呼んでいるものの
中に固定されている。この後者の製品はいくつかの目的
に対して非常に有用なもので、以下に詳述する。
架橋ヒアルロン酸ゲルを得るには、何れかの原料からの
ヒアルロン酸またはその塩を希アルカリ水溶液に溶解す
る。ＨＡの分子量は50,000〜8×106もしくはそれ以上で
あってもよい。分子量は反応に影響する。すなわち分子
量が高くなればなる程、架橋ゲルは生成しやすい。
反応混合物におけるアルカリ濃度は0.005Ｍ〜0.5Ｍもし
くはそれ以上である。この下限は、媒体のpHが9より低
くならないことが必要であることから規制され、上限は
アルカリ溶液中のＨＡが加水分解されないように規制さ
れる。通常アルカリ濃度が小さくなると膨潤率の大きな
ゲルが生成するが、これはおそらくＤＶＳの少量が架橋
反応に使われるからであろう。
出発溶液中のＨＡの濃度は1〜8重量％またはそれ以上に
いろいろ変えることができる。濃度が1重量％以下であ
ればいくらＨＡ／ＤＶＳ比が小さくても架橋ゲルは得ら
れない。またこの濃度が高すぎると溶液の粘度が高くな
りすぎ扱いにくくなる。ＨＡ濃度はゲルの膨潤挙動に大
きく影響を与える（第１図）。膨潤率−ＨＡ濃度依存性
曲線の形は種々のＨＡ／ＤＶＳ比に対して本質的に同一
であるが、このＨＡ／ＤＶＳ比が小さくなればなる程、
すなわち反応混合物にＤＶＳがより多量あるとき、出発
混合物中のＨＡの濃度が同じ溶液であっても架橋ゲルの
膨潤率は低くなることが見い出された。
本発明者らは反応混合物中のＨＡ／ＤＶＳ比がまた別の
パラメータであることを見い出した。つまりＨＡ／ＤＶ
Ｓ比は、ＨＡの架橋ゲルの膨潤率を制御するのに簡便に
使うことができるということである。この比率が増加す
れば高度に膨潤したやわらかなゲルが生成し（膨潤率は
約4,000またはそれ以上）、一方この比率が減少すれば
膨潤率の小さいかたいゲルが得られる。一般にＨＡ／Ｄ
ＶＳの重量比は15：１〜１：５またはそれ以下が好まし
い。
架橋反応は通常室温すなわち約20℃で行なわれる。しか
し所望によりこの温度以下でも以上でも実施できる。し
かし次のことに留意すべきである。すなわちＨＡはアル
カリ水溶液において、高温では比較的急速に分解するこ
とがあり、かような分解が起こると、分子量が低下して
得られるゲルの特性に影響を与えるときがある。
この架橋反応は比較的高速であり、したがってＨＡ濃度
が十分に大きく、ＨＡ／ＤＶＳ比が小さいとき通常数分
後には強固なゲルが形成される。しかし反応混合物にお
けるＨＡ濃度が低くてもゲル形成はＤＶＳ添加後通常5
〜10分で開始される。本発明者らはたいていの場合架橋
反応が完了するには一時間あれば十分であることを見い
出した。
ＨＡの架橋ゲルの膨潤率を制御するもう１つの方法とし
て、反応混合物に中性塩を加えることが挙げられる。本
発明者らは、アルカリ金属の塩化物、硫酸塩、リン酸
塩、酢酸塩のような水に可溶性の中性塩の存在下で得ら
れるゲルの膨潤率はその塩の濃度が増加するにつれて減
少することを発見した。塩は、その性質や反応混合物中
のＨＡ溶解度に及ぼす効果に依存するが、20重量％濃度
までの、またはそれ以上の濃度で用いることができる。
他の親水性ポリマー類の架橋ゲルを得るのに、ＨＡに対
するのと同じ反応条件を用いることができる。これらの
ゲルの膨潤率は、そのゲル構造中にＨＡを結合させるこ
とにより簡便に制御できる。この混合ゲルを製造する場
合、そのポリマー混合物の組成は所望の架橋ゲルの膨潤
率によって広範囲に変化させることができる。反応混合
物のＨＡの好ましい含有率は5〜95重量％である。
不活性物質を充填したＨＡ、もしくは他のポリマーの架
橋ゲル、または混合架橋ゲルは、ＤＶＳを添加する前に
反応混合物に中に不活性物質を混合させることにより得
られる。これらの不活性物質は水に不溶性の液体または
固体が好ましい。これらの物質の例としてはワセリンや
カオリンがある。この充填された架橋ゲルを得るために
は、選択された不活性物質（ゲルの所望の特性を考慮し
て選択されるのであるが）を、ＨＡもしくは他ポリマ
ー、またはＨＡと他のひとつもしくは複数のポリマーと
の混合物をアルカリ溶液に乳化または懸濁させ、次いで
ＤＶＳがその混合物に加えられる。ＤＶＳの量と反応の
他のパラメータは、ゲルの要求される特性に応じて選択
される。ゲル中の充填材の比率は広範囲にわたって変え
ることができ、ポリマーと充填材との合計重量から計算
して1〜95重量％であり、5〜90重量％が好ましい。
医薬、染料、および巨大分子網目構造に共有結合できる
他の物質のごとき低分子量物質を含む架橋ゲルは好まし
くはＤＶＳを添加する前にＨＡ溶液またはＨＡと他のポ
リマーとの混合溶液に上記物質を加えることによって得
られる。上記物質の１つの例としては食品や医薬製剤の
用途用にＦＤＡが認可した物質のカルミン酸があげられ
る。
ＤＶＳとの架橋反応に関与するのはおそらく、カルミン
酸分子のグルコシド成分であろう。この型の改質架橋ゲ
ルを得るために非常にたくさんの物質が適用できること
を理解すべきである。これらの物質のひとつの特徴は、
ＤＶＳに対し反応性の活性水素原子をもつ化学基を有し
ていることである。反応に使用されるこれら低分子量物
質の量は、ゲル中でのその物質の所望レベルに左右され
る。この量は、ゲル中に含まれるポリマー含量に基づい
て、その1〜99重量％の範囲であってもよく、好ましく
は5〜90重量％である。
本発明により得られる混合架橋ゲルには多くの用途があ
る。本発明者らはこれらの高度に膨潤したゲルが化粧用
製剤に非常に有用であり、これらの製剤における水分保
持成分、または水分分配成分として考えられることを見
い出した。
ＨＡは、人体に導入されたとき免疫や他の反応を起こさ
ない意味で生理学的に認容しうるポリマーとして知られ
ているので、架橋ＨＡゲルはいろいろな医薬用途に使用
できる。他のポリマーまたは低分子量物質によて改質さ
れた架橋ＨＡゲルは医薬分配物質として使用できうる。
たとえば発見者らは架橋ＨＡ中に導入されたヘパリンは
その抗プロトロンビン活性を維持していることを見い出
した。本発明者らは、ＨＡの架橋ゲルは、その中に分散
させた低分子量物質の放出を遅らせるが、そのゲルの巨
大分子マトリックスとは共有結合しないことを見い出し
た。
架橋ヒアルロン酸（ＨＡ単独ポリマー又は他のポリ陰イ
オン系もしくは中性のポリマーとの共重合体）の構造
は、分子籠（moleculor cage）を形成する。この籠内に
はいろいろな薬学的又は生理学的に活性な親水性又は疎
水性の分子を分散させることができる。かくのごとくこ
の籠は、いろいろな大きさのこれらの物質の貯蔵庫を構
成する。この分子籠内に保持された物質は拡散により籠
外へ放出される。この放出過程は、排除体積効果や分子
籠の細孔の大きさなどの要因及びポリマーの網目構造と
そこに保持された物質との分子間相互作用により制御さ
れる。かくのごとくこの分子籠は、医薬や他の物質を皮
膚や他の組成へ制御して分配するための貯蔵庫を形成す
る。
また架橋ＨＡゲルにはもうひとつの特性があり、これに
よってこのゲルは医薬分配機構として極めて有用になる
と考えられる。これらのゲルの水中での膨潤率は溶媒中
の塩濃度に大きく依存し、塩濃度が増加するに伴い、数
倍減少する。このことは水中で膨潤するゲルは体内に導
入されれば大きく縮み（体液や組織には正塩が含有され
ているため）、その結果、そのゲル内保持物、たとえば
混入された医薬が体内組織へ分配されることを意味す
る。
種々の物質を充填した架橋ゲルは化粧製剤にも使用でき
る。たとえばワセリンを入れたゲルを化粧製剤に使用す
ると、ワセリン含有製剤に通常見うけられる不快なべと
ついた感触がないという利点がある。
（ニ）実施例 本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明する。
ここで、特別に断わらないかぎり、与えられる量は重量
単位である。なおこの発明の特許請求の範囲は以下の実
施例により限定されるものではない。
参考例１ この参考例ではＨＡの分子量をいろいろ変化させたとき
の架橋反応に及ぼす影響について示してある。
雄鶏のとさかから得られたヒアルロン酸ナトリウム（0.
15Ｍの食塩溶液の固有粘度［η］3859、分子量約2.5×1
06）0.3410gを0.2Ｍの水酸化ナトリウム水溶液8.1840g
と混合し、３０分間攪拌して４重量％濃度の溶液とし
た。その後その溶液に攪拌しながらＤＶＳ0.0721g加え
た。ＨＡ／ＤＶＳの重量比は約4.7であった。約15分後
には強固なゲルが形成された。このゲルは１時間放置し
た後蒸留水１中にうつされ、一晩中放置して膨潤させ
た。その後水中ではげしく攪拌してゲルを小さくくだ
き、それを口過し次いで数回水洗し、無色透明の粒子が
得られた。このゲルの膨潤率を測定するために、約1gの
試料にグラスフィルターを用いて約２時間3,000rpmの速
さで遠心分離機にかけた。次いでフィルター上に残った
粒子を、１Ｎの硫酸２ｍで３時間、95〜98℃で加水分
解した。得られた透明の溶液を冷却し、１Ｎの水酸化ナ
トリウム水溶液で中和した後、グルクロン酸含有量がカ
ルバゾール法〔ヘクスロン酸類の自動定量法、アナリテ
ィカル・バイオケミストリィ（Ａna-lytical Ｂiochem
istry）、２517-558［1965］〕で測定された。最初に生
成した前記ゲルのＨＡ含有量を計算した。その膨潤率を
100／［ＨＡ］％として表わした。ここで［ＨＡ］％と
は膨潤ゲル中のＨＡの重量％である。得られたゲルの水
中での膨潤率は820であった。
次に、ＨＡのアルカリ溶液を24時間室温に保持する点を
除いては上記と同様の試験を繰返した。
これは、ＨＡ加水分解に付するものである。ポリマーの
固有粘度［η］が1064で約0.5×106の分子量に相当す
る。上記で用いたＨＡ／ＤＶＳ比では、このポリマーか
ら架橋ゲルは得られなかった。
上記の分解したＨＡを用い、ＨＡ／ＤＶＳ比を約２にし
て試験を繰返した。この結果水中での膨潤率が2910の架
橋ゲルが得られた。
参考例２ この参考例はアルカリ濃度のＨＡの架橋反応に及ぼす影
響について示してある。
分子量約３×106のＨＡの試料を0.2Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液の計算量に溶解し、４重量％濃度の粘性溶液を
得、これにＨＡ／ＤＶＳ比が約５：１になる量のＤＶＳ
を加えた。その後参考例１と同様にして架橋と処理を行
なった。水中における膨潤率が990である架橋ゲルが得
られた。
次にアルカリ濃度を0.01Ｍとして試験を繰返した。水中
での膨潤率が3640のゲルが得られた。このように反応混
合物中のアルカリ濃度が減少すれば、水中における膨潤
率が著しく大きいゲルが生成する。
参考例３ この参考例は、出発混合物中におけるＨＡ濃度の変化
が、得られるゲルの膨潤挙動に及ぼす影響について示し
てある。
0.2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中のＨＡナトリウム濃度
がそれぞれ2.0，2.0，3.0，3.5，4.0，5.5，8.0及び10.
0重量％であるヒアルロン酸ナトリウム溶液を8種類調製
した。それぞれの溶液に計算機のＤＶＳをＨＡ／ＤＶＳ
重量比が約１（モル比で約0.33）になるように加えた。
架橋ゲルが上記参考例と同様に得られ、次いで処理し
た。膨潤率がそれぞれの試料について測定され、出発の
ＨＡ濃度に対してプロットした。結果を第１図に示す。
参考例４ この参考例は、いろいろなＨＡ／ＤＶＳ比が、得られる
ゲルの膨潤率に及ぼす影響について示してある。
0.2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて4.0重量％濃度の
ヒアルロン酸ナトリウム溶液を６つ調製し、それぞれの
溶液にＨＡ／ＤＶＳ比が0.2，0.3，0.5，1.0，1.5及び
2.0mol／molになるように計算量のＤＶＳ量を加えた。
架橋ゲルが得られ、得られたゲルは先の参考例で述べた
のと同様の方法で処理された。それぞれの試料について
膨潤率を測定し、混合物中のＨＡ／ＤＶＳ比に対してプ
ロットした。その結果を第２図に示す。
参考例５ この参考例は反応混合物に添加した塩化ナトリウムが、
架橋ゲルの膨潤率に及ぼす影響について示してある。
上記方法に従って２つのＨＡ架橋ゲル試料を調製した。
0.2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中のヒアルロン酸ナトリ
ウムの濃度は、４重量％であった。ＨＡ／ＤＶＳ比は約
５：１、反応時間は１時間であった。２番目の反応混合
物に、塩濃度が１．０モル濃度になる量で塩化ナトリウ
ムを加えた。一番目のゲルの膨潤率は2380であり、一方
無機塩を添加して得られたゲルの水中での膨潤率は650
であった。
参考例６ この参考例は、ヒドロキシエチルセルロースのＤＶＳを
使用した場合の架橋反応について示してある。
風乾したヒドロキシエチルセルロース〔セロサイズ（Ｃ
ellosize）ＱＰ−100000（登録商標）、ニユオンカーバ
イド（Ｕnion Ｃarbide）社製〕0.4312gを、0.2Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液10.3gに攪拌しながら溶解し、４重
量％濃度の溶液とした。この溶液にＤＶＳ0.0855g（ポ
リマー／ＤＶＳの重量比約５：１）を攪拌しながら加
え、混合物を１時間室温で放置した。その後参考例１と
同様の処理をして架橋ゲルを得た。このゲルの中のポリ
マー濃度と膨潤率とを測定するため、このゲルから試料
分を秤取し、アセトン中に入れ、１夜放置し、その後ア
セトンで数回洗浄した後一定重量になるまで50℃で減圧
乾燥した。この得られたゲルの膨潤率は43であり、同じ
条件下で得られるＨＡの架橋ゲルのそれよりもはるかに
小さい値である。
参考例７ この参考例はＤＶＳを使用したキサンテンゴムの架橋反
応について示してある。
風乾したキサンテンゴム〔ケルザン（Ｋelzan、登録商
標）、ケルコ（Ｋelco）社製〕0.4935gを0.2Ｍの水酸化
ナトリウム水溶液11.3gに溶解し、４重量％濃度の溶液
を得た。この溶液に0.0718gのＤＶＳ（ポリマー／ＤＶ
Ｓ重量比が約７：１）を加えた。反応混合物を室温で１
時間放置した。最終的に得られた架橋ゲルを大量の水の
中にうつし、一夜放置して膨潤させた。その後細かくく
だき、丹念に水洗した。上記参考例に記載した、重量法
によりゲルの膨潤率を測定したところ526であった。こ
れは同じ条件下で得られたＨＡの架橋ゲルのそれよりは
るかに小さい値である。
参考例８ この参考例は陽イオン性の水溶性セルロースポリマーに
ＤＶＳを使用した架橋反応について示してある。
得られる陽イオン性セルロースポリマー〔ポリマーユー
ケアジェイアール（polymerＵcareＪＲ、商標登録）、
ユニオンカーバイド社製〕0.5483gを0.2Ｍの水酸化ナト
リウム水溶液13.71g中に溶解して４重量％濃度の溶液と
し、これにＤＶＳ0.0849g（ポリマー／ＤＶＳ比が約
６．５：１）を加えた。反応混合物を室温で１時間放置
した後、得られたゲルを前述のように処理して分析した
結果、水中でのゲル膨潤率が386であった。これは同じ
条件下で得られるＨＡの架橋ゲルのそれより著しく小さ
い値である。
参考例９ この参考例は、ＤＶＳを使用したカルボキシメチルセル
ロースの架橋反応について示してある。
カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩〔９Ｈ４
Ｈ、ハーキュルス（Ｈercules）社製〕0.4703gを0.2Ｍ
の水酸化ナトリウム水溶液11.76g中に溶解させ、４重量
％の溶液とし、これにＤＶＳ0.0651g（ポリマー／ＤＶ
Ｓ比が約７：１）を加えた。反応混合物を室温で１時間
放置し、得られたゲルを上記参考例と同様に処理し分析
した。このゲルの水中での膨潤率は893であった。これ
は他のセルロース系ポリマーより得られたものと比べて
大きい値であるがしかし、ＨＡの架橋ゲルに比べると小
さい値である。
実施例１〜４ これらの実施例は、ＨＡとカルボキシメチルセルロース
とで作った混合架橋ゲルとその中のＨＡの濃度がゲル全
体の膨潤率に及ぼす影響について示す。
各実施例において、ヒアルロン酸ナトリウムとカルボキ
シメチルセルロース9H4Hとを両者を特定の比で秤取し、
0.2Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。いずれの
場合も合計ポリマー濃度が４重量％であり、ポリマー／
ＤＶＳ比が約５：１であった。上記参考例と同様の方法
でゲルを作製して処理した。ゲル中のポリマー含量は、
加水分解物中のヘキソサミンの濃度を（グルクロン酸の
かわりに）公知の方法〔微量分析におけるアミノ糖類の
迅速定量法、アナリティカル・バイオケノ糖類の迅速定
量法、アナリティカル・バイオケミストリィ（Ａnalyti
cal Ｂiochemistry）15，167−171［1966］〕で測定さ
れたこと以外参考例１と同様にしてゲル中のポリマーの
濃度が測定された。ポリマー含量はＨＡの濃度と２つの
ポリマーの比率とから計算された。
上記データから明らかなように出発混合物中のＨＡ含量
が増加すると生成したゲルの膨潤率が増加する。
実施例５ この実施例はＨＡとコラーゲンとから得られた混合架橋
ゲルについて示してある。
0.1Ｍの水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍ中に溶解さ
せた。一方、ヒトのへその緒から得られたコラーゲン0.
063gを0.1Ｍ酢酸溶液２．３ｍ中に溶解させ、両溶液
を混合した。合計ポリマー濃度は６重量％濃度であり、
ＨＡ／コラーゲンの重量比は約４：１であった。この混
合溶液中に乾燥したＫＣ10.05gを溶解させ、ＤＶＳを、
ポリマー／ＤＶＳの重量比が約５：１の割合になる量で
反応混合物に加え攪拌した。反応混合物を室温で１時間
放置し、得られたゲルは上記実施例と同様の方法で処理
された。膨潤ゲル中のポリマー含量はグルクロン酸分析
法によって測定されるＨＡ含量から計算された。強固
な、弾力性のあるゲルが得られ、その水中での膨潤率は
321であった。
実施例６ この実施例は、実施例５に記載のゲルよりもコラーゲン
含量が多くかつ膨潤率の低いＨＡ−コラーゲンの混合架
橋ゲルについて示してある。
ヒアルロン酸ナトリウム0.2544gを、0.2Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液３．５ｍ中に溶解させた。一方ヒトのへそ
の緒から得られたコラーゲン0.1192gを0.2Ｍ酢酸溶液
１．５ｍ中に溶解させ、両溶液を混合した。全ポリマ
ー濃度は7.5重量％であり、ＨＡ／コラーゲンの重量比
は約２：１であった。この混合溶液に塩化ナトリウム0.
05gを溶かし、さらにＤＶＳ0.1189gを加えた。このとき
ポリマー／ＤＶＳ比は重量比で約３：１であった。ゲル
が生成し上述の実施例と同様の処理をした結果、膨潤率
35の強固なゲルが得られた。
実施例７ この実施例は、ＨＡとヘパリンとの混合架橋ゲルについ
て示してある。
乾燥したヒアルロン酸ナトリウム0.2968gを0.2Ｍの水酸
化ナトリウム水溶液6.92ｇ中に溶解させ、４重量％濃度
の溶液とし、これにヘパリン0.0503gを加えた。このと
き全ポリマー量に基づいて計算されたヘパリン含量は、
14.5重量％であった。この反応混合物にＤＶＳ0.0590g
を混合物に攪拌しながら加えた。この反応は室温で１時
間行なわれた。得られたゲルは上記実施例と同様に処理
され、そのゲルの膨潤率は625であった。
参考例10 この参考例はワセリンを充填したヒドロキシエチルセル
ロースの架橋ゲルについて示してある。
乾燥したヒドロキシエチルセルロース0.5292gを１Ｍの
水酸化ナトリウム水溶液10.58gに溶解させ、その溶液に
白色のワセリン1.058gを攪拌しながら加えた。ワセリン
／ポリマーの重量比は約２であった。ＤＶＳの0.1771g
を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液1.0gに加えた溶液を激
しく攪拌しながら上記乳濁液に加えた。反応混合物を室
温で１時間放置した後、得られたゲルは上記実施例と同
様に処理された。ゲル中のワセリン含量を調べるために
ゲル試料を１Ｎ硫酸２ｍ中に３時間95℃で浸漬した。
その後この反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２
ｍを加えた後、キシレン４ｍでワセリンを抽出し
た。抽出液を減圧蒸発し、残留物の重量を測定した。ゲ
ル中の計算ワセリン含量は６重量％であった。
実施例８ この実施例はワセリンを充填したＨＡ−カルボキシメチ
ルセルロースの混合架橋ゲルについて示してある。
乾燥したヒアルロン酸ナトリウム0.1830gと、同量のカ
ルボキシメチルセルロースとを0.2Ｎの水酸化ナトリウ
ム水溶液9.1g中に溶解し、４重量％のポリマー溶液とし
た。この溶液にワセリン0.3660gを攪拌しながら加え得
られた乳濁液にＤＶＳ0.0730gをはげしく攪拌しながら
加えた。ポリマー／ＤＶＳ比は約５：１であった。反応
混合物を１時間室温で放置した後、得られたゲルは前述
の実施例と同様の処理をした。ヘキソサミン含量より測
定されたゲルの膨潤率は738であり、前記実施例と同様
にして定量されたワセリン含量は0.1重量％であった。
参考例11 この参考例は、カオリンを充填したＨＡの架橋ゲルにつ
いて示してある。
乾燥したヒアルロン酸ナトリウム0.2700gを0.2Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液に溶解して４重量％のポリマー溶液と
した。その溶液にカオリン0.5400gを攪拌しながら加え
た。得られた懸濁液にＤＶＳ0.5400gを加え、反応混合
物を室温で１時間放置した。生成したゲルを多量の水に
うつし、膨潤させた。その高膨潤ゲルを針つきの注射器
から押し出して小さな粒状にくだいた。粒状物は丹念に
水で洗われた。乳白色の高膨潤度の粒状物が得られた。
ゲル中の固体成分の含量は0.064重量％であった。
参考例12 この参考例は巨大分子網目構造に共有結合したカルミン
酸を含むＨＡの架橋ゲルについて示してある。
乾燥したヒアルロン酸ナトリウム0.20gと、カルミン酸
0.040gを0.2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍ中に
溶解し、約４重量％のポリマー溶液とした。次にこの溶
液にＤＶＳ0.40ｇ（ポリマー／ＤＶＳ比が１：２）を加
えた後反応混合物を室温の処理をした。
赤色透明なゲル粒状物が得られ、丹念に水洗しても色は
消えなかった。重量分析法により測定された水中での膨
潤率は115であった。
参考例13 この参考例はＨＡ架橋ゲルの膨潤挙動に及ぼす水中の塩
濃度の影響について示してある。
0.2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中のＨＡ濃度が４重量
％、ＨＡ／ＤＶＳ比が５：１で１時間室温で放置して前
記実施例と同様にしてひとつの架橋ＨＡゲルを得た。ゲ
ル粒状物を水と、異なった塩化ナトリウム濃度の水溶液
中に入れて膨潤率を測定し、以下に示す結果を得た。ＮａＣｌ濃度、Ｍ 膨潤率 水 990 0.05 413 0.15 384 0.50 219 1.00 179 実施例９ この実施例はＨＡ−ヘパリン混合架橋ゲルの生物活性を
示す。
実施例７に従って調製されたＨＡ−ヘパリン混合架橋ゲ
ルの微粒子を架橋ＨＡの濃度が0.01、0.02及び0.04重量
％になる量で、正常なヒトの血漿に混合したところ、こ
れらの試料の凝固時間はそれぞれ1.4，2.8，及び5.0倍
に増加した。ヘパリンを含まない架橋ゲル粒状物の同じ
濃度のものは凝固時間に影響を与えなかった。
これらのデータは、ヘパリンが架橋ゲル構造中に混入さ
れてもトロンビンで触媒されるフィブリン形成を阻害す
る能力を失わないことを示している。
参考例14 この参考例はＨＡ架橋ゲル粒状物を含んだ製品が、化粧
品製剤として有用であることを示す。
次に示す反応条件下で参考例１と同様の方法によりＨＡ
の架橋ゲルを調製した。すなわち、0.2Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液中のＨＡ濃度が3.0重量％、ＨＡ／ＤＶＳ比
が約３：１及び室温で１時間である。ゲルは多量の水中
に一夜放置され膨潤させられた。その後18−１／２ゲー
ジの針付注射器より押しだして小さな粒状にくだき、さ
らに25−１／２ゲージの針付注射器より押し出してくだ
いた。粒状物は徹底的に水洗された。無色透明の粒状物
が得られた。そのゲルの膨潤率は1980であった。口過さ
れたゲル粒状物中のＨＡ濃度は0.025重量％であった。
これらの粒状物は、高分子量のポリエチレンオキサイド
〔ポリオックス（Ｐolyox、登録商標）、コーギュラン
ト（Ｃoagulant）、ユニオンカーバイド社製〕と水溶性
ヒアルロン酸ナトリウム〔ヒラダーム（Ｈyladerm、登
録商標）、バイオマトリックス インコーポレーション
（Ｂiomatrix，Ｉnc．）製〕との下記組成の混合物に用
いられた。
これらすべての配合物は成分の性質が異なっているにも
かかわらず外観は均一な粘性液体であった。皮膚に塗布
すると、それらは非常にしっとりとしたすべすべした感
触を与える。
参考例15 この参考例は本発明によるＨＡの架橋ゲルを含んだモイ
スチャライジング・アイスクリーム（moisturizing eye
cream）を示す。
重量％ Ａ．カーボポール（Ｃarbopol ， 0.4 登録商標）940 〔Ｂ．Ｆ． グッドリッチ（Ｇood rich） 社製〕 混合物＃３（実施例23） 10.0 水 83.3 Ｂ．ボルポ（Ｖolpo，登録商標）−３ 1.0 （クロダインコーポレション製） ボルポ（Ｖolpo，登録商標）−５ 0.5 （クロダインコーポレション製） ソルラン（Ｓolulan，登録商標） 1.8 Ｃ−２４〔アマコールシーオー （Ａmerchol Ｃｏ．）製〕 ローバン（Ｒoban，登録商標） 1.0 クロダモール（Ｃrodamol，登録 0.5 商標）ＰＭＰ（クロダインコーポ レーション製） グルカム（Ｇlucam，登録商標） 0.7 Ｅ−10（アマコールシーオー製） 防腐剤 0.3 Ｃ．トリエタノールアミン 0.4 香料 0.1 この配合物は次に示すように段階的に調製される。パー
トＡの混合物は、水にカーボポールを分散させて調製さ
れ、次いで他の成分に加えて攪拌される。パートＢの成
分はすべて一緒に混合し70℃に加熱した。パートＡ調製
物とパートＢ調製物とを和し、次いでトリエタノールア
ミンと香料を加えた。出来上がったクリームは安定であ
り、なめらかであった。そして良好な湿分付与性能を有
し、皮膚にすぐれた感触を与えた。
実施例10 この実施例は、架橋ゲルにワセリンを充填したものをハ
ンドローションに用いた実施例を示す。
重量％ Ａ．カーボポール（登録商標） 0.25 カルボキシメチルセルロース 2.00 9H 4F、の１％水溶液 実施例１８の製品 60.00 水 36.70 Ｂ．ロバーン（Ｒobane，登録商標） 0.20 コッキン（Ｃochin，登録商標） 0.10 防腐剤 0.30 Ｃ．トリエノタールアミン 0.25 香料 0.20 この配合物は上記実施例に記載した同様の方法で調製さ
れた。出来上がったローションはきわめて湿潤性に富ん
でおり肌につけた際べとつきが感じられなかった。
参考例15と実施例に登録商標で示された成分は下記のと
おりである。
ボルポ（登録商標）−５ オレス−５（Ｏleth− ５、オレイルアルコールのポリ エチレングリコールエーテル） ボルポ（登録商標）−３ オレス−３（Ｏleth− ３、オレイルアルコールのポリ エチレングリコールエーテル） ソルラン（登録商標）コレス−24（Ｃholeth−２４、 Ｃ−24 コレステロールのポリエチレング リコールエーテル） クロダモール（登録商標）ＰＭＰ （プロポキシ化した ミリスチルプロピオネート） ＰＰＧ−３ミリスチルエーテル プロピオネート グルカム（登録商標） メチルグルセス−10 Ｅ−10 （Ｍethyl gluceth−10、 メチルグルコースのポリエチ レングリコールエーテル） 参考例16 この参考例は架橋ヒアルロン酸のマトリックス中に分散
された低分子量物質の緩徐な離散現象について示してあ
る。
この実験では、放射性同位元素でラベルされた物質（以
下ラベル物質と略す）、すなわちヒドロキシトリプタミ
ンビノキソレート、５−〔1,2−３Ｈ（Ｎ）〕−、が使
用された。この物質の40μＭの２つの５μ溶液に、Ｈ
Ａの架橋ゲル粒状物（ゲル中のＨＡ濃度が0.131％）５
μ及び水５μとをそれぞれ混合した。この両混合物
を別々の透析管にうつし0.15Ｍ塩化ナトリウム水溶液中
で24時間透析した。架橋ゲルとラベル物質との混合物の
方には、ラベル物質の出発量のうちの54％が透析管内に
残っていた。しかし一方水にラベル物質を混ぜた方では
わずか10％しか残っていなかった。このことはＨＡの架
橋ゲルは低分子量物質の離散速度を５倍以上も遅延させ
ることを如実にあらわしている。
もちろんこの発明は、この発明の思想及び範囲からはず
れることなしに変化させることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は参考例３で述べた、出発溶液中におけるＨＡの
いろいろな濃度に対して、ＨＡ／ＤＶＳの重量比が約１
で室温下１時間反応させて得られるゲルの膨潤率を示す
グラフ、第２図は参考例４で述べた、ＨＡ／ＤＶＳのい
ろいろなモル比に対して出発溶液中のＨＡ濃度が４重量
パーセントで室温下１時間反応させて得られるゲルの膨
潤率を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/725 8314−4Ｃ Ｃ０８Ｂ 37/08 Ｚ 7329−4Ｃ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０３ Ｂ 8517−4Ｈ

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】繰り返し単位がヒアルロン酸もしくはその
    塩とジビニルスルホンと反応しうる官能基を有する他の
    親水性ポリマーの少なくとも１つであり、架橋剤がジビ
    ニルスルホンであり、ヒアルロン酸もしくはその塩と親
    水性ポリマーとの合計濃度が１〜８重量％でその中でヒ
    アルロン酸もしくはその塩が５〜95重量％であり、かつ
    20〜8000膨潤率を示す混合架橋ヒアルロン酸ゲル組成
    物。
  2. 【請求項２】他の親水性ポリマーがヒドロキシエチルセ
    ルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンテンゴ
    ム、コンドロイチン硫酸塩、ヘパリンからなる群から選
    ばれた天然または合成の多糖類、またはコラーゲン、エ
    ラスチン、アルブミン、グロブリン、ケラチン硫酸塩、
    硫酸アミノグリコサミノグリカンからなる群から選択さ
    れる蛋白質、または合成の水溶性ポリマーである特許請
    求の範囲第１項に記載の組成物。
  3. 【請求項３】不活性な水不溶性物質を、ゲル中の高分子
    物質と不活性な水不溶性物質との合計した重量の１〜95
    ％含有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。
  4. 【請求項４】不活性な水不溶性物質が炭化水素、油また
    は脂肪、顔料、ポリエチレンまたはポリテトラフルオロ
    エチレンである特許請求の範囲第３項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】炭化水素がワセリン、油または脂肪がみつ
    ろう、やし油またはラノリン、顔料がカオリン、酸化第
    二鉄、または不溶性染料である特許請求の範囲第４項記
    載の組成物。
  6. 【請求項６】ゲル中の巨大網目分子構造に共有結合しう
    る低分子量物質を、高分子物質の重量の１〜95重量％含
    有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。
  7. 【請求項７】低分子量物質が医薬である特許請求の範囲
    第６項に記載の組成物。
  8. 【請求項８】低分子量物質がカルミン酸である特許請求
    の範囲第７項記載の組成物。
  9. 【請求項９】特許請求の範囲第１項のゲルで形成された
    分子篭に生物学的もしくは薬学的活性物質が分散されか
    つ制御された仕方で拡散しうる特許請求の範囲第１項記
    載の組成物。
  10. 【請求項１０】ヒアルロン酸またはその塩と、ジビニル
    スルホンと反応しうる官能基を有する他の親水性ポリマ
    ーの少なくとも１つとの混合物を、pH約９以上の希アル
    カル水溶液中、約20℃でジビニルスルホンとの架橋反応
    に付し、ヒアルロン酸と他の親水性ポリマーの混合架橋
    ゲルからなる反応混合物を得ることを特徴とする、20〜
    8000膨潤率を示す混合架橋ヒアルロン酸ゲル組成物の製
    造法。
  11. 【請求項１１】他の親水性ポリマーがヒドロキシエチル
    セルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンテン
    ゴム、コンドロイチン硫酸塩、ヘパリンからなる群から
    選ばれた天然または合成の多糖類、またはコラーゲン、
    エラスチン、アルブミン、グロブリン、ケラチン硫酸
    塩、硫酸アミノグリコサミノグリカンからなる群から選
    択される蛋白質、または合成の水溶性ポリマーである特
    許請求の範囲第10項記載の方法。
  12. 【請求項１２】ヒアルロン酸またはその塩が、分子量約
    50,000〜８×106である特許請求の範囲第10項に記載の
    方法。
  13. 【請求項１３】反応混合物におけるヒアルロン酸または
    その塩と前記他の親水性ポリマーとの合計濃度が１〜８
    重量％で、ヒアルロン酸またはその塩が、ヒアルロン酸
    またはその塩と前記他の親水性ポリマーとの合計量の５
    〜95重量％である特許請求の範囲第10項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】ヒアルロン酸またはその塩とジビニルス
    ルホンとの重量比が15：１〜１：５である特許請求の範
    囲第10項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】反応混合物にさらに塩酸、硫酸、リン酸
    または酢酸のそれぞれのアルカリ金属塩を、約20重量％
    になるまで十分に添加することからなる特許請求の範囲
    第10項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】ヒアルロン酸もしくはその塩とジビニル
    スルホンと反応しうる官能基を有する他の親水性ポリマ
    ーの少なくとも１つとの混合物のpH９以上の希アルカリ
    水溶液中に、不活性な水不溶性物質を添加し、常温でジ
    ビニルスルホンとの架橋反応に付す特許請求の範囲第10
    項記載の方法。
  17. 【請求項１７】不活性な水不溶性物質が炭化水素、油ま
    たは脂肪、顔料、ポリエチレンまたはポリテトラフルオ
    ロエチレンである特許請求の範囲第16項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】炭化水素がワセリン、油または脂肪がみ
    つろう、やし油またはラノリン、顔料がカオリン、酸化
    第二鉄または不溶性染料である特許請求の範囲の第17項
    に記載の方法。
  19. 【請求項１９】ヒアルロン酸もしくはその塩と他の親水
    性ポリマーとの混合物の濃度が１〜８重量％であり、不
    活性な水不溶性物質が、ヒアルロン酸もしくはその塩と
    ポリマーとに不活性な水不溶性物質とを合計した重量の
    １〜95重量％含まれてなる特許請求の範囲第16項に記載
    の方法。
  20. 【請求項２０】ヒアルロン酸もしくはその塩とジビニル
    スルホンと反応しうる官能基を有する他の親水性ポリマ
    ーの少なくとも１つとの混合物のpH約９以上の希アルカ
    リ水溶液中に、ジビニルスルホンに対して反応性の活性
    水素原子を有する官能基をもつ低分子量物質を加え、約
    20℃でジビニルスルホンとの架橋反応に付す特許請求の
    範囲第10項記載の方法。
  21. 【請求項２１】低分子量物質が医薬である特許請求の範
    囲第20項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】低分子量物質がカルミン酸である特許請
    求の範囲第20項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】ヒアルロン酸もしくはその塩と他の親水
    性ポリマーとの混合物の濃度が１〜８重量％であり、低
    分子量物質が、ヒアルロン酸もしくはその塩とポリマー
    とに低分子量物質を合計した重量の１〜95重量％含まれ
    てなる特許請求の範囲第20項記載の方法。
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