KR101294451B1

KR101294451B1 - 셀룰로오스 유도체

Info

Publication number: KR101294451B1
Application number: KR1020087002848A
Authority: KR
Inventors: 히로아키 가네코; 에이이치 기타조노; 마사야 이토; 요시히코 스미
Original assignee: 데이진 가부시키가이샤
Priority date: 2005-08-04
Filing date: 2006-08-03
Publication date: 2013-08-07
Also published as: CN101238151B; DK1911769T3; CA2618253A1; US20100279982A1; EP1911769A1; PL1911769T3; EP1911769A4; CA2618253C; ES2440240T3; EP1911769B1; JPWO2007015579A1; KR20080036597A; AU2006276435A1; JP5039552B2; WO2007015579A1; CN101238151A; AU2006276435B2; US8378091B2

Abstract

본 발명은, 하기 식 (1)

(식 (1) 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로, 소정의 비율로 하기 식 (a), (b), (c) 및 (d) 로 이루어지는 군에서 선택된다)

로 표시되는 반복 단위로 이루어지고, 분자량이 5 × 10³ ∼ 5 × 10⁶ 인 셀룰로오스 유도체이다.

Description

셀룰로오스 유도체{CELLULOSE DERIVATIVE}

본 발명은 셀룰로오스 유도체, 그 제조 방법 및 유착 방지재에 관한 것이다.

생체 조직의 유착은 손상을 받은 장기 표면이 재생될 때에, 다른 조직과 결합함으로써 발생한다. 그 때문에, 수술 후의 유착을 방지하기 위하여 생체 적합성 재료인 셀룰로오스 등의 다당류를 사용한 다양한 유착 방지재가 제안되고 있다.

예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스의 수용액을 사용한 유착 방지재가 제안되고 있다 (Am J Surg. 169, 154-159 (1995)). 그러나, 이 유착 방지재는, 체내에서의 체류성이 낮아 유착 방지 효과를 충분히 발휘시킬 수 없다.

그 때문에, 다당류를 다양한 방법으로 수식 (修飾) 하거나, 수불용화시키는 시도가 이루어지고 있다.

예를 들어 히알루론산과 카르복시메틸셀룰로오스를 카르보디이미드로 수식한 유착 방지재가 제안되고 있다 (일본 공표특허공보 평5-508161호, 일본 공표특허공보 평6-508169호, Fertil Steril. 66, 904-910 (1996), J Am Coll Surg. 183, 297-306 (1996)). 또, 셀룰로오스의 수소 원자를 특정한 치환기로 치환한 셀룰로오스 유도체를 주성분으로 하는 유착 방지재가 제안되고 있다 (일본 공개특허공보 평 1-301624호). 또, 카르복시메틸셀룰로오스와 폴리에테르의 복합체를 유착 방지재로서 사용하는 것이 제안되고 있다 (미국 특허 제5,906,997호 명세서, 미국 특허 제6,017,301호 명세서, 미국 특허 제6,034,140호 명세서). 또, 가용성 셀룰로오스를 산 처리에 의해 수난용화한 셀룰로오스 유도체를 유착 방지재로서 사용하는 것이 제안되고 있다 (국제 공개 제01/34214호 팜플렛). 일본 공개특허공보 2004-51531호에는 수난용성화된 카르복시메틸셀룰로오스를 함유하는 유착 방지재가 제안되고 있으나, 실질적으로는 스폰지상이나 필름상인 것이다.

또 미국 특허 제5,064,817호 명세서에는 저분자량의 카르복시메틸셀룰로오스와 포스파티딜에탄올아민을 수용매로 반응시켜, 포스포리파아제 A2 저해제 조성물을 얻는 반응이 기재되어 있다.

또, 유착 방지재에 관한 것은 아니지만, 다당류를 화학 가교시키는 방법으로서, 카르복시메틸셀룰로오스를 글리옥살에 의해 가교하는 것이 제안되고 있다 (일본 공개특허공보 평10-251447호). 또, 카르복시메틸셀룰로오스를 다가 금속 이온과 혼합한 조성물이 제안되고 있다 (일본 공개특허공보 소63-37143호). 또, 히알루론산을 비스에폭사이드로 가교하는 것이 제안되고 있다 (일본 공개특허공보 평7-97401호). 또, 히알루론산을 디비닐술폰으로 가교하는 것이 제안되고 있다 (미국 특허 제4,582,865호 명세서, 미국 특허 제4,605,691호 명세서). 히알루론산을 포름알데히드, 디비닐술폰 등으로 가교하는 것이 제안되고 있다 (일본 공개특허공보 소60-130601호). 일본 공표특허공보 2003-518167호에는 수상용성 유기 용매를 함유하는 수용액 중에 있어서 폴리 음이온성 다당류를 활성제와 반응시 키는 것을 포함하여 이루어지는, 수불용성의 생물 적합성 겔이 기재되어 있고, 폴리 음이온성 다당류로서 카르복시메틸셀룰로오스가 거론되어 있다.

그러나, 어느 제안도, 유착 방지 효과, 취급성, 안전성에 대하여 추가적인 검토의 여지가 있다.

발명의 개시

본 발명의 목적은, 유착 방지재로서 유용한 셀룰로오스 유도체를 제공하는 것에 있다. 또 본 발명의 목적은, 겔상으로 한 경우, 적당한 탄성률 및 점성을 갖고, 유착 방지재로서 유용한 셀룰로오스 유도체를 제공하는 것에 있다. 또 본 발명의 목적은, 체내에서의 체류성이 우수한 겔상의 유착 방지재를 제공하는 것에 있다. 또 본 발명의 목적은, 취급성이 우수한 유착 방지재를 제공하는 것에 있다. 또한 본 발명의 목적은, 그 셀룰로오스 유도체의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

그래서, 본 발명자들은, 안전성이 우수한 재료로 셀룰로오스를 수식하여, 점성을 증대시키고, 생체 내에서의 체류성을 향상시켜 유착 방지 효과를 향상시키는 것에 대하여 예의 검토하였다. 그 결과, 본 발명자들은, 카르복시메틸셀룰로오스의 카르복실기를 생체 유래 물질인 포스파티딜에탄올아민으로 치환하면, 적당한 탄성률 및 점성을 갖고, 유착 방지재로서 유용한 셀룰로오스 유도체가 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 하기 식 (1)

식 (1) 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로,

하기 식 (a), (b), (c) 및 (d) 로 이루어지는 군에서 선택되고,

식 (c) 중, X 는 알칼리 금속이고,

식 (d) 중, R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 탄소수 10 ∼ 28 의 알킬기 또는 알케닐기이고,

(a), (b), (c) 및 (d) 의 당량을 각각 E(a), E(b), E(c) 및 E(d) 로 한 경우,

E(b) + E(c) + E(d) = 0.3 ∼ 3 이고,

E(d)/{E(b) + E(c) + E(d)} = 0.001 ∼ 1 이다,

또 본 발명은, (i) 하기 식 (1-a)

식 (1-a) 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로,

하기 식 (a), (b) 및 (c) 에서 선택되고,

식 (c) 중, X 는 알칼리 금속이고, (a), (b) 및 (c) 의 당량을 각각 E(a), E(b) 및 E(c) 로 한 경우,

E(b) + E(c) = 0.3 ∼ 3 이다,

로 표시되는 반복 단위로 이루어지고, 분자량이 5 × 10³ ∼ 5 × 10⁶ 인 카르복시메틸셀룰로오스와, 하기 식 (2)

R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로, 탄소수 10 ∼ 28 의 알킬기 또는 알케닐기이다,

로 표시되는 포스파티딜에탄올아민을,

(ii) 식 (1-a) 로 표시되는 카르복시메틸셀룰로오스의 E(b) + E(c) 의 합계 100 당량에 대하여, 식 (2) 로 표시되는 포스파티딜에탄올아민 0.1 ∼ 100 당량의 비율로,

(iii) 물과 유기 용매로 이루어지고 물이 20 ∼ 70 용량％ 인 혼합 용매에 용해시키고, 촉매의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 유도체의 제조 방법이다.

본 발명은, 상기 셀룰로오스 유도체를 함유하는 유착 방지재를 포함한다.

도 1 은 실시예 1 의 셀룰로오스 유도체의 히드로겔의 복소 탄성률, 점성률의 주파수에 의한 변화를 나타내는 그래프이다.

도 2 는 실시예 2 의 셀룰로오스 유도체의 히드로겔의 복소 탄성률, 점성률의 주파수에 의한 변화를 나타내는 그래프이다.

도 3 은 실시예 3 의 셀룰로오스 유도체의 히드로겔의 복소 탄성률, 점성률의 주파수에 의한 변화를 나타내는 그래프이다.

도 4 는 실시예 4, 5 및 비교예 2 의 각 군에 있어서의 유착 스코어를 나타내는 그래프이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

<셀룰로오스 유도체>

본 발명은, 하기 식 (1)

식 (1) 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로, 하기 식 (a), (b), (c) 및 (d) 로 이루어지는 군에서 선택된다.

식 (c) 중, X 는 알칼리 금속이다. 알칼리 금속으로서, 나트륨, 칼륨, 리튬 등을 들 수 있다.

식 (d) 중, R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 탄소수 10 ∼ 28 의 알킬기 또는 알케닐기이다. R⁴ 및 R⁵ 는, 모두 탄소수 10 ∼ 20 의 알케닐기인 것이 바람직하다. R⁴ 및 R⁵ 는, 모두 올레일기인 것이 보다 바람직하다.

(a), (b), (c) 및 (d) 의 당량을 각각 E(a), E(b), E(c) 및 E(d) 로 한 경우, E(a) + E(b) + E(c) + E(d) 의 합계는 3 이다. E(b) + E(c) + E(d) 의 합계는 0.3 ∼ 3, 바람직하게는 0.5 ∼ 2, 보다 바람직하게는 0.6 ∼ 1.5 이다. 즉, E(b) + E(c) + E(d) 의 합계는, 식 (1) 로 표시되는 셀룰로오스의 반복 단위 중의 치환기 R¹, R² 및 R³ 의 합계수를 3 당량으로 한 경우의, 식 (b), (c) 및 (d) 로 표시되는 치환기의 수이다. E(b) 와 E(c) 의 비율은 특별히 한정되지 않는다.

E(d)/{E(b) + E(c) + E(d)} 는 0.001 ∼ 1, 바람직하게는 0.01 ∼ 1 이다.

또, E(d)/{E(b) + E(c)} 는 바람직하게는 0.01 ∼ 1, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 1 이다.

식 (d) 로 표시되는 포스파티딜에탄올아민 유래의 치환기의 도입량을 컨트롤함으로써, 셀룰로오스 유도체의 형태를 겔상 또는 고형상으로 할 수 있다. 예를 들어 E(d)/{E(b) + E(c)} 가 0.01 ∼ 1 당량인 경우, 셀룰로오스 유도체는 겔을 형성하고, 1 당량을 초과하면 셀룰로오스 유도체의 소수성이 높아져 불용물이 발생하고, 겔을 형성하기 어려워져 고형상이 된다.

또, 식 (d) 의 도입량을 컨트롤함으로써, 얻어지는 겔상 또는 고형상의 셀룰로오스 유도체의 점탄성 및 체류성을 바꿀 수 있다. 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스에 도입되는 식 (d) 의 양이 많을수록, 점성 및 탄성률이 높은 겔이 얻어지고, 또 체류성이 긴 겔 및 고체가 얻어진다.

셀룰로오스 유도체의 중량 평균 분자량은, 5 × 10³ ∼ 5 × 10⁶ 이고, 바람직하게는 5 × 10⁴ ∼ 5 × 10⁶, 보다 바람직하게는 5 × 10⁴ ∼ 1 × 10⁶ 이다. 셀룰로오스 유도체의 중량 평균 분자량은, 하기 식 (1-a) 로 표시되는 카르복시메틸셀룰로오스에 있어서의 (b) 및 (c) 로 표시되는 기가, 식 (d) 로 표시되는 기로 치환되기 때문에 증가한다. 즉 반응 전의 카르복시메틸셀룰로오스보다 식 (2) 로 표시되는 포스파티딜에탄올아민의 수식분만큼 분자량이 증가하게 된다.

<셀룰로오스 유도체의 제조 방법>

셀룰로오스 유도체는, (i) 성분 (X) 와 성분 (Y) 를, (ii) 성분 (X) 의 E(b) + E(c) 의 합계 100 당량에 대하여, 성분 (Y) 0.1 ∼ 100 당량의 비율로, (iii) 물과 유기 용매로 이루어지고 물이 20 ∼ 70 용량％ 인 혼합 용매에 용해시키고, 촉매의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.

(성분 (X))

성분 (X) 는, 하기 식 (1-a)

로 표시되는 반복 단위로 이루어지고, 분자량이 5 × 10³ ∼ 5 × 10⁶ 인 카르복시메틸셀룰로오스이다.

식 (1-a) 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로, 하기 식 (a), (b) 및 (c) 에서 선택된다.

(a), (b) 및 (c) 의 당량을 각각 E(a), E(b) 및 E(c) 로 한 경우, E(a) + E(b) + E(c) 의 합계는 3 이다. E(b) + E(c) 의 합계는 0.3 ∼ 3, 바람직하게는 0.5 ∼ 1.5, 보다 바람직하게는 0.6 ∼ 1.0 이다. 즉, E(b) + E(c) 의 합계는, 성분 (X) 중의 치환기 R¹, R² 및 R³ 의 합계수를 3 으로 한 경우의, 식 (b) 및 (c) 로 표시되는 치환기의 수이다.

성분 (X) 의 중량 평균 분자량은, 5 × 10³ ∼ 5 × 10⁶, 바람직하게는 5 × 10⁴ ∼ 5 × 10⁶, 보다 바람직하게는 5 × 10⁴ ∼ 1 × 10⁶ 이다.

성분 (X) 는, 펄프 (셀룰로오스) 를 수산화나트륨 용액으로 용해시키고, 모노클로로아세트산 (혹은 나트륨염) 으로 에테르화하고, 정제함으로써 제조할 수 있다.

바람직한 카르복시메틸셀룰로오스의 구체적인 구조식은 하기 식 (3)

으로 나타내는 바와 같고, 셀룰로오스 골격에 있어서의 카르복시메틸기의 치환 위치는, C-6 위치에 있는 것이 바람직하다.

(성분 (Y))

성분 (Y) 는, 하기 식 (2)

로 표시되는 포스파티딜에탄올아민이다.

식 (2) 중, R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로, 탄소수 10 ∼ 28 의 알킬기 또는 알케닐기이다. R⁴ 및 R⁵ 는, 모두 탄소수 10 ∼ 20 의 알케닐기인 것이 바람직하다. R⁴ 및 R⁵ 는, 모두 올레일기인 것이 보다 바람직하다.

성분 (Y) 는, 동물 조직에서 추출한 것, 또는 합성하여 제조한 것 중 어느 것이라도 사용할 수 있다. 포스파티딜에탄올아민으로는, 예를 들어 디라우로일포스파티딜에탄올아민, 디미리스트일포스파티딜에탄올아민, 디팔미트일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민, 디아라키도일포스파티딜에탄올아민, 디베헤노일포스파티딜에탄올아민, 디리그노세로일포스파티딜에탄올아민, 디세로티오일포스파티딜에탄올아민, 디몬타노일포스파티딜에탄올아민, 디라우로올레오일포스파티딜에탄올아민, 디미리스트올레오일포스파티딜에탄올아민, 디팔미트올레오일포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 디네르보노일포스파티딜에탄올아민, 디퀴메노일포스파티딜에탄올아민, 디리놀레노일포스파티딜에탄올아민, 디히라고노일포스파티딜에탄올아민, 디아라키도노일포스파티딜에탄올아민, 디도코사헥사에노일포스파티딜에탄올아민을 들 수 있다. 그 중에서도, 합성할 때에 사용하는 유기 용매에 대한 용해성면에서 디올레오일포스파티딜에탄올아민이 바람직하다.

포스파티딜에탄올아민은, 생체 유래의 안전한 물질이고, 본 발명의 셀룰로오스 유도체에 있어서, 셀룰로오스 유도체 분자간의 소수성 상호 작용을 높일 수 있고, 그 때문에 본 발명의 셀룰로오스 유도체는, 이들 소수성 상호 작용에 의해 하이드로겔이나, 물에 불용성인 성형체가 된다.

(반응)

성분 (X) 와 성분 (Y) 는, 성분 (X) 의 E(b) + E(c) 의 합계 100 당량에 대하여, 성분 (Y) 0.1 ∼ 100 당량, 바람직하게는 5 ∼ 60 당량, 보다 바람직하게는 10 ∼ 50 당량의 비율로 반응시킨다. 0.1 당량보다 적으면 생성되는 셀룰로오스 유도체가 하이드로겔을 형성하지 않는다. 또, 100 당량보다 많으면 생성되는 셀룰로오스 유도체의 소수성이 높아져 불용물이 발생하고, 하이드로겔을 형성하기 어려워져, 수성 매체에 대하여 불용성을 나타내게 된다.

성분 (X) 와 성분 (Y) 는, 물과 유기 용매로 이루어지고 물이 20 ∼ 70 용량％ 인 혼합 용매에 용해시키고, 촉매의 존재하에서 반응시킨다.

촉매는, 카르복실기 활성제나 축합제가 바람직하다. 촉매로서, N-히드록시숙신이미드, p-니트로페놀, N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시피페리딘, N-히드록시숙신아미드, 2,4,5-트리클로로페놀 등을 들 수 있다. 축합제로서 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드나 그 염산염, 디시클로헥실카르보디이미 드 등을 들 수 있다.

혼합 용매는 물과 유기 용매로 이루어지고, 물의 함유량이 20 ∼ 70 용량％ 이다. 물의 함유량이 20 용량％ 보다 적으면 카르복실메틸셀룰로오스가 용해되지 않고, 또 70 용량％ 보다 높으면 포스파티딜에탄올아민이 용해되지 않기 때문에 반응이 진행되지 않는다. 물의 함유량은, 바람직하게는 30 ∼ 60 용량％ 이다.

유기 용매로서, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 1,3-디옥소란, 모르폴린, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 글리세린, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, N-메틸-2-피롤리돈, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 페놀 등을 들 수 있다. 유기 용매는 고리형 에테르가 바람직하고, 그 중에서도 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디옥소란으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종이다. 디옥산으로서 1,4-디옥산 및 1,3-디옥산을 들 수 있다. 디옥소란으로서 1,3-디옥소란을 들 수 있다.

반응 온도는, 바람직하게는 0 ∼ 60℃ 이다. 부생성물의 생성을 억제하기 위해서는, 반응을 0 ∼ 10℃ 에서 실시하는 것이 보다 바람직하다. 반응 환경은 약산성하가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 pH 6 ∼ 7 이다.

<겔상의 유착 방지재>

본 발명의 유착 방지재는, 식 (1) 로 표시되는 셀룰로오스 유도체를 함유한다.

본 발명의 겔상의 유착 방지재는, 물 100 중량부에 대하여, 식 (1) 로 표시 되는 셀룰로오스 유도체를 0.1 ∼ 5.0 중량부, 바람직하게는 0.3 ∼ 2.0 중량부, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 1.5 중량부를 함유하는 히드로겔이다.

E(d)/{E(b) + E(c)} 가 0.001 ∼ 1 당량인 경우, 식 (1) 로 표시되는 셀룰로오스 유도체는 겔을 형성하고, 1 당량을 초과하면 소수성이 높아져 불용물이 발생하여 겔을 형성하기 어려워진다. 따라서, 식 (1) 로 표시되는 셀룰로오스 유도체는, E(d)/{E(b) + E(c)} 가 0.01 ∼ 1 인 것이 바람직하다.

바람직한 겔의 물성으로는, 수중에 차지하는 폴리머의 함량이 0.1 ∼ 5％ 일 때에, 겔이 들어간 용기를 기울여도 흘러내리지 않을 정도의 점탄성을 갖는 것으로, 스파테르 등의 금속 주걱으로 건드리면 용이하게 변형시킬 수 있어, 환부에 도포하는 것이 용이한 상태인 것이 좋다.

겔의 바람직한 점탄성으로는, 수중에서의 폴리머 농도가 1wt％, 온도 37 도의 조건에서, 레오미터라고 불리는 점탄성 측정 장치를 사용하여, 각속도 10rad/sec 로 측정하였을 때에, 복소 탄성률이 100dyn/㎠ 이상이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 200dyn/㎠ 이상이 좋다.

E(d)/{E(b) + E(c)} 가 커짐에 따라 체류성이 향상되어, 유착 방지 효과를 장기간에 걸쳐 발휘할 수 있다. 이 점에서 E(d)/{E(b) + E(c)} 는 0.3 이상인 것이 바람직하다. 즉 본 발명의 겔상의 유착 방지재에 있어서, E(d)/{E(b) + E(c)} 는 0.3 ∼ 0.8 인 것이 바람직하다.

유착 방지재 중에 함유되는, 물 이외의 기타 성분으로는, 촉매로서 사용한 축합제류, 축합제가 소정의 화학 반응을 경유함으로써 생성되는 우레아 등의 부산 물류, 카르복실기 활성화제, 미반응의 포스파티딜에탄올아민류, 반응의 각 단계에서 혼입되는 오염물, pH 의 조정에 사용한 이온류 등을 생각할 수 있다. 어느 화합물도, 생체 내에 넣었을 때에 이물질 반응으로서 인식되지 않을 정도의 함유량 이하의 낮은 레벨로 억제되어 있는 것이 바람직하다.

<고형상의 유착 방지재>

셀룰로오스 유도체의 E(d)/{E(b) + E(c)} 가 0.5 를 초과하면 셀룰로오스 유도체의 소수성이 높아져 불용물이 발생하여 고형상이 된다. 본 발명의 고형상의 유착 방지재의 E(d)/{E(b) + E(c)} 는, 1 을 초과하고, 5 이하인 것이 바람직하다.

본 발명의 고형상의 유착 방지재가 수성 매체에 불용성이어도 체내에 매립되면 체액으로부터 팽윤되어 겔로 변환될 수도 있다. 여기서 수성 매체란, 물, 생리 식염수, 완충액 및 알코올 등을 함유하는 수용액을 의미한다. 또 불용성이란, 일정 기간, 셀룰로오스 유도체가 생체 내에 체류하고, 그 후에는 서서히 분해가 진행되어, 최종적으로는 생체 내에 흡수되는 것을 의미한다.

고형상의 유착 방지재는, 셀룰로오스 유도체를, 동결 건조, 건식 제막, 습식 제막, 정전 방사법, 응고 방사, 스판 본드법, 멜트 블로우법, 플래시 방사법 등으로 성형하여 제조할 수 있다. 고형상의 유착 방지재의 형상은, 스폰지와 같은 다공체, 부직포, 필름 등의 형상이다. 고형상의 유착 방지재는, 술후 조직의 유착 방지재 혹은 피부의 보습제 등에 사용할 수 있다.

이하의 실시예에 의해 본 발명의 상세한 것을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

(1) 실시예에 사용한 재료는 이하와 같다.

(i) CMCNa : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (시그마·알드리치 제조, 중량 평균 분자량 700,000, 치환도 0.9)

(ii) 테트라히드로푸란 (와코 쥰야꾸 공업 (주) 제조)

(iii) 0.1M HCl (와코 쥰야꾸 공업 (주) 제조),

(iv) 0.1M NaOH (와코 쥰야꾸 공업 (주) 제조),

(v) EDC : 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodi-imide·HCl (와코 쥰야꾸 공업 (주) 제조),

(vi) HOBt·H₂O : 1-Hydroxybenzotriazole, monohydrate (와코 쥰야꾸 공업 (주) 제조),

(vii) L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 (COATSOME ME-8181, 니혼 유지 (주) 제조),

(viii) 소독용 에탄올 (와코 쥰야꾸 공업 (주) 제조),

(ix) 펜토발비탈나트륨 (넴부탈 주사액, 다이닛폰 제약 (주) 제조),

(x) 이소딘 소독액 (메이지 제과 (주) 제조),

(xi) 생리 식염수 (오오츠카 제약 (주) 제조).

(2) 셀룰로오스 유도체 중의 인지질 함량의 측정

셀룰로오스 유도체 중의 인지질의 비율은, 인·몰리브덴법에 따른 전체 인 함량의 분석에 의해 구하였다.

(3) 하이드로겔의 복소 탄성률 및 점성률의 측정

하이드로겔의 복소 탄성률 및 점성률은, Rheometer RFⅢ (TA Instrument) 를 사용하여, 37℃ 에서 측정하였다. 복소 탄성률이란 탄성체의 응력과 뒤틀림의 비를 나타내는 정수이다.

(4) 복강 내 유착 시험

복강 내 유착 모델에는, 니혼 찰스·리버 (주) 제조의 래트를 사용하였다. 모델 제조일에 30 마리의 래트의 체중을 측정하고, 각 군의 평균 체중이 거의 균등해지도록 군을 나누었다. Taparia 들 및 Sachdeva 들의 방법 (1, 2) 에 따라 복강 내 유착 모델을 제조하였다. [l. S. Taparia, R. Sharma, S. N. Mathur and V. P. Sharma : Asian Med. J. 28, 58-64, 1985, 2. H. S. Sachdeva, L. V. Gutierrez and A. G. Cox : Br. J. Surg., 58, 382-384, 1971]. 즉, 래트를 펜토발비탈나트륨 (30㎎/㎏) 의 복강 내 투여 마취하에서 배위 (背位) 에 고정시키고, 복부를 면도한 후, 소독용 에탄올로 소독하였다. 또한 이소딘 소독액으로 수술 영역을 소독한 후, 복부 정중선을 따라 3 ∼ 4㎝ 절개하여 맹장을 노출시켰다. 노출시킨 맹장의 일정한 면적 (1 ∼ 2㎠) 에 대하여, 멸균 거즈를 사용하여 점상 출혈이 발생할 때까지 찰과하였다. 맹장을 다시 집어넣은 후, 절개부의 근층 (筋層) 은 연속 봉합한 후, 피부는 4 ∼ 5 바늘 봉합하였다. 창상부를 이소딘 소독액으로 소독한 후, 케이지에 다시 집어넣었다. 모델 제조 29 일 후 에 동물을 펜토발비탈나트륨 마취하에서 개복하고, 복강 내의 유착 정도를 육안으로 관찰하여, 이하에 나타내는 기준에 따라 스코어화하였다.

(그레이드 분류)

그레이드 0 (스코어 0) : 유착이 관찰되지 않는 상태

그레이드 1 (스코어 1) : 가늘고 용이하게 분리할 수 있는 정도의 유착

그레이드 2 (스코어 2) : 좁은 범위이지만, 가벼운 정도의 견인에 견딜 수 있는 정도의 약한 유착

그레이드 3 (스코어 3) : 상당히 견고한 유착 혹은 적어도 2 지점에서 유착이 관찰되는 상태

그레이드 4 (스코어 4) : 3 지점 이상에서 유착이 관찰되는 상태

실시예 1

(셀룰로오스 유도체)

CMCNa 100㎎ 을 물 20㎖ 에 용해시키고, 추가로 테트라히드로푸란 20㎖ 를 첨가하였다. 이 용액에, L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 55㎎ (0.000074mol) (CMCNa 의 카르복실기 100 당량에 대하여 20 당량), EDC 16㎎ (0.000082mol), HOBt·H₂O 12㎎ (0.000082mol) 을 10㎖ 의 테트라히드로푸란/물 = 1/1 에 용해시켜 반응계에 첨가한 후, 철야 교반을 실시하였다. 교반 후, 투석에 의해 정제를 실시하고, 다시 동결 건조시켜 셀룰로오스 유도체를 얻었다. ¹HNMR (니혼 전자 JNM-alpha400) 에 의해 목적물의 생성을 확인하였다. 얻어진 셀룰로오스 유도체의 인지질 함량을 측정하였다. (b), (c) 및 (d) 의 투입 당량과 그 비율을 표 1 에, 인지질 함량의 측정 결과로부터 구한 (b), (c) 및 (d) 의 당량을 표 2 에 나타낸다.

(하이드로겔)

동결 건조시킨 셀룰로오스 유도체 10㎎ 을 이온 교환수 990㎎ 에 용해시키고, 농도 1wt％ 의 하이드로겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로겔의 복소 탄성률 및 점성률을 측정하였다. 그 결과를 표 3 및 도 1 에 나타낸다.

실시예 2

(셀룰로오스 유도체)

L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 111㎎ (0.000149mol) (CMCNa 의 카르복실기 100 당량에 대하여 40 당량), EDC 31㎎ (0.00016mol), HOBt·H₂O 25㎎ (0.00016mol) 으로 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여 셀룰로오스 유도체를 얻었다. 얻어진 셀룰로오스 유도체의 인지질 함량을 측정하였다. (b), (c) 및 (d) 의 투입 당량과 그 비율을 표 1 에, 인지질 함량의 측정 결과로부터 구한 (b), (c) 및 (d) 의 당량을 표 2 에 나타낸다.

(하이드로겔)

다음으로, 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여 하이드로겔을 얻었다. 얻어진 하이드로겔의 복소 탄성률 및 점성률의 측정 결과를 표 3 및 도 2 에 나타낸다.

실시예 3

L-α-디올레오일포스파티딜에탄올아민 222㎎ (0.000298mol) (CMCNa 의 카르복실기 100 당량에 대하여 80 당량), EDC 62㎎ (0.00032mol), HOBt·H₂O 50㎎ (0.00032mol) 으로 한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 셀룰로오스 유도체를 얻었다. 얻어진 셀룰로오스 유도체의 인지질 함량을 측정하였다. (b), (c) 및 (d) 의 투입 당량과 그 비율을 표 1 에, 인지질 함량의 측정 결과로부터 구한 (b), (c) 및 (d) 의 당량을 표 2 및 도 3 에 나타낸다. 얻어진 셀룰로오스 유도체는, 스폰지상으로 물에 대하여 불용성이었다.

비교예 1

CMCNa 10㎎ 을, 이온 교환수 990㎎ 에 용해시키고, 실시예 1 과 동일하게 점탄성 측정을 실시하였다. 그 결과를 표 3 에 나타낸다.

(R⁴ 및 R⁵ 는, 올레오일기이다)

*복소 탄성률, 점성률은, 주파수 10rad/s 에서의 값을 나타낸다

실시예 4

복강 내 유착 모델인 래트의 맹장을 점상 출혈시키고, 복강 내로 다시 집어넣은 후, 10 마리에 대하여 실시예 1 에서 조제한 셀룰로오스 유도체의 히드로겔 (1mL) 을 찰과 부위에 도포하였다. 29 일 후에 래트를 펜토발비탈나트륨 마취하에서 개복하고, 복강 내의 유착 정도를 육안으로 관찰하여 스코어화하였다.

실시예 5

실시예 2 에서 조제한 셀룰로오스 유도체의 히드로겔 (1mL) 을 사용하는 것 이외에는, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하고, 복강 내의 유착 정도를 육안으로 관찰하여 스코어화하였다.

비교예 2

히드로겔 (1mL) 을 찰과 부위에 도포하지 않는 것 이외에는 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하고, 복강 내의 유착 정도를 육안으로 관찰하여 스코어화하였다.

각 예의 복강 내 유착 스코어는, 평균값 ± 표준 오차 (mean ± S.E.) 로 표기하였다. 검정은 실시예 4, 실시예 5 와, 비교예 2 의 군간의 검정 (檢定) 으로서 Wilcoxon 의 순위합 검정을 실시하였다. 또한, 통계 소프트는 The SAS (등록상표) System Release 8.2 (TS2M0) for Windows (SAS Institute Inc.), 및 그 연동 시스템 EXSAS Version 7. 10 ((주) 아암) 을 사용하였다.

래트의 복강 내 유착 모델에 대한 각 유도체의 29 일간 적용에 의한 효과를 검토하여, 그 결과를 도 4 에 나타낸다.

도 4 에 나타나 있는 바와 같이, 실시예 4 는 1.3 ± 0.4 의 유착 스코어를 나타냈다. 실시예 5 는 0.5 ± 0.3 이었다. 한편, 비교예 2 는 2.3 ± 0.4 이었다. 실시예 4 는 비교예 2 와 비교하여 통계학적으로 유의한 차는 보이지 않으나, 유착 스코어의 감소 경향을 나타내고, 실시예 5 의 유착 스코어는 비교예 2 와 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 값인 것을 나타냈다 (P < 0.05). 이상의 결과로부터, 실시예 4, 5 에서 사용한 유도체는 29 일간 적용에 있어서 유착 방지 효과를 갖는 것을 알 수 있다.

발명의 효과

본 발명의 셀룰로오스 유도체는, 물에 용해시키면, 적당한 탄성률 및 점성을 갖는 겔상이 되어 유착 방지재로서 사용할 수 있다. 본 발명의 셀룰로오스 유도체는, 생체 유래 물질의 포스파티딜에탄올아민을 함유하므로 안전하다. 본 발명의 유착 방지재는, 체내에서의 체류성이 우수하여, 유착 방지 효과가 우수하다. 본 발명의 제조 방법에 따르면, 셀룰로오스 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다. 본 발명의 겔상의 유착 방지재는, 충분한 유연성과 점성을 갖고, 취급성이 우수하고, 복잡한 형상의 부위에도 적용할 수 있어, 내시경을 사용한 수술에도 적용할 수 있다.

본 발명의 유착 방지재는, 척추, 관절, 힘줄, 신경 등에 대한 수술시에, 손상을 받은 생체 조직 표면이 유착되는 것을 방지하기 위하여 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 척추 수술의 경우, 예를 들어 본 발명의 유착 방지재를 경막과 신경근 주위를 격리하기 위하여 도포함으로써 유착을 방지할 수 있다.

유착이 일어난 경우, 제통 (除痛), 가동 부위의 확보를 목적으로 하여 유착 박리를 실시할 필요가 있다. 본 발명의 유착 방지재를 도포함으로써, 유착을 방지할 수 있어, 재수술을 회피하고, 의료 경제성의 향상, 나아가서는 환자의 생활 의 질을 높일 수 있게 된다.

또, 부인과 수술에서는, 개복술 또는 복강경에 의한 자궁근종 적출술시 등에 사용할 수 있다. 수술 후의 창상 부위에 본 발명의 유착 방지재를 도포함으로써, 유착을 방지할 수 있다.

본 발명의 유착 방지재는 체내에서의 우수한 체류 안정성을 가져, 유착 방지재로서 유용하다. 특히 유착 방지재가 겔인 경우에는, 복잡한 형상의 부위에도 적용할 수 있어, 내시경을 사용한 수술에 용이하게 적용할 수 있다.

Claims

하기 식 (1)

식 (1) 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로,

하기 식 (a), (b), (c) 및 (d) 로 이루어지는 군에서 선택되고,

식 (c) 중, X 는 알칼리 금속이고,

식 (d) 중, R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 탄소수 10 ∼ 20 의 알케닐기이고,

(a), (b), (c) 및 (d) 의 당량을 각각 E(a), E(b), E(c) 및 E(d) 로 한 경우,

E(b) + E(c) + E(d) = 0.3 ∼ 3 이고,

E(d)/{E(b) + E(c) + E(d)} = 0.001 ∼ 1 이다,

로 표시되는 반복 단위로 이루어지고, 분자량이 5 × 10³ ∼ 5 × 10⁶ 인 셀룰로오스 유도체.
제 1 항에 있어서,

E(d)/{E(b) + E(c) + E(d)} 가 0.01 ∼ 1 인 셀룰로오스 유도체.
제 1 항에 있어서,

셀룰로오스 유도체의 E(d)/{E(b) + E(c)} 가 0.01 ∼ 1 인 셀룰로오스 유도체.
삭제
제 1 항에 있어서,

식 (d) 중의 R⁴ 및 R⁵ 는 올레일기인 셀룰로오스 유도체.
제 1 항에 있어서,

분자량이 5 × 10⁴ ∼ 5 × 10⁶ 인 셀룰로오스 유도체.
(i) 하기 식 (1-a)

식 (1-a) 중, R¹, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로,

하기 식 (a), (b) 및 (c) 에서 선택되고,

식 (c) 중, X 는 알칼리 금속이고, (a), (b) 및 (c) 의 당량을 각각 E(a), E(b) 및 E(c) 로 한 경우,

E(b) + E(c) = 0.3 ∼ 3 이다,

로 표시되는 반복 단위로 이루어지고, 분자량이 5 × 10³ ∼ 5 × 10⁶ 인 카르복시메틸셀룰로오스와, 하기 식 (2)

R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 탄소수 10 ∼ 20 의 알케닐기이다,

로 표시되는 포스파티딜에탄올아민을,

(ii) 식 (1-a) 로 표시되는 카르복시메틸셀룰로오스의 E(b) + E(c) 의 합계 100 당량에 대하여, 식 (2) 로 표시되는 포스파티딜에탄올아민 0.1 ∼ 100 당량의 비율로,

(iii) 물과 유기 용매로 이루어지고 물이 20 ∼ 70 용량％ 인 혼합 용매에 용해시키고, 촉매의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 유도체의 제조 방법.
제 7 항에 있어서,

유기 용매가 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디옥소란으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 제조 방법.
제 7 항에 있어서,

촉매가 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염인 제조 방법.
제 7 항에 있어서,

반응을 0 ∼ 10℃ 에서 실시하는 제조 방법.
제 1 항에 기재된 셀룰로오스 유도체를 함유하는 유착 방지재.
제 11 항에 있어서,

물 100 중량부에 대하여, 제 1 항에 기재된 셀룰로오스 유도체를 0.1 ∼ 5.0 중량부 함유하는 겔상의 유착 방지재.
제 12 항에 있어서,

셀룰로오스 유도체의 E(d)/{E(b) + E(c)} 가 0.01 ∼ 1 인 유착 방지재.
제 11 항에 있어서,

셀룰로오스 유도체의 E(d)/{E(b) + E(c)} 가 1 을 초과하고, 5 이하인 고형상의 유착 방지재.