CN101238151A - 纤维素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的纤维素衍生物，其含有下式(1)所示的重复单元、分子量为5×103～5×106，式(1)中，R1、R2和R3分别独立地以所规定的比率选自下式(a)、(b)、(c)和(d)。

Description

纤维素衍生物
技术领域
本发明涉及纤维素衍生物、其制备方法以及防止粘连材料。
背景技术
生物体组织的粘连是在受到损伤的脏器表面再生时，由于与其它的组织粘合而产生的。因此，为了防止手术后的粘连，提出了使用作为生物相容性材料的纤维素等多糖类的各种防止粘连材料。
例如，提出了使用羧甲基纤维素水溶液的防止粘连材料(Am JSurg.169，154-159(1995))。但是，该防止粘连材料在体内的滞留性低，不能充分发挥防止粘连效果。
因此，尝试用各种方法修饰多糖类或使其水不溶化。
例如，提出了将透明质酸和羧甲基纤维素用碳二亚胺修饰而得到的防止粘连材料(日本特表平5-508161号公报、日本特表平6-508169号公报、Fertil Steril.66，904-910(1996)、J Am Coll Surg.183，297-306(1996))。此外，提出了以用特定的取代基取代纤维素的氢原子而得到的纤维素衍生物为主要成分的防止粘连材料(日本特开平1-301624号公报)。此外，提出了使用羧甲基纤维素和聚醚的复合体作为防止粘连材料(美国专利第5906997号说明书、美国专利第6017301号说明书、美国专利第6034140号说明书)。此外，提出了使用通过酸处理使可溶性纤维素水难溶化而得到的纤维素衍生物作为防止粘连材料(国际公开第01/34214号小册子)。日本特开2004-51531号公报中提出了含有水难溶性的羧甲基纤维素的防止粘连材料，实质上为海绵状或膜状材料。
此外，美国专利第5064817号说明书中记载了使低分子量的羧甲基纤维素与磷脂酰乙醇胺在水溶剂中反应，得到磷脂酶A2抑制剂组合物的反应。
此外，虽然与防止粘连材料无关，但是作为将多糖类化学交联的方法，提出了通过乙二醛将羧甲基纤维素交联(日本特开平10-251447号公报)。此外，提出了羧甲基纤维素与多价金属离子混合而成的组合物(日本特开昭63-37143号公报)。此外，提出了用二环氧化物将透明质酸交联(日本特开平7-97401号公报)。此外，提出了用二乙烯基砜将透明质酸交联(美国专利第4582865号说明书、美国专利第4605691号说明书)。提出了用甲醛、二乙烯基砜等将透明质酸交联(日本特开昭60-130601号公报)。日本特表2003-518167号公报中记载了使聚阴离子性多糖类与活性剂在含有水相溶性有机溶剂的水溶液中反应而得到的水不溶性的生物相容性凝胶，作为聚阴离子性多糖类可以举出羧甲基纤维素。
但是，任意一个提案，对于防止粘连效果、操作性、安全性都存在进一步研究的余地。
发明内容
本发明的目的在于提供作为防止粘连材料有用的纤维素衍生物。此外，本发明的目的在于，提供在制成凝胶状的情况下，具有适当的弹性模量和粘性，作为防止粘连材料有用的纤维素衍生物。此外，本发明的目的在于，提供在体内的滞留性优异的凝胶状的防止粘连材料。此外，本发明的目的在于，提供操作性优异的防止粘连材料。进一步地，本发明的目的在于，提供该纤维素衍生物的制备方法。
因此，本发明人对用安全性优异的材料修饰纤维素，增大粘性，提高生物体内的滞留性且提高防止粘连效果进行了精心研究。结果本发明人发现，若用来源于生物体的物质磷脂酰乙醇胺取代羧甲基纤维素的羧基，则得到具有适当的弹性模量和粘性、作为防止粘连材料有用的纤维素衍生物，从而完成了本发明。
即，本发明为一种纤维素衍生物，其含有下式(1)所示的重复单元、分子量为5×103～5×106，
Figure S200680028719XD00021
式(1)中，R1、R2和R3分别独立地选自下式(a)、(b)、(c)和(d)，
-H           (a)
-CH2-COOH    (b)
-CH2-COOX    (c)
Figure S200680028719XD00031
式(c)中，X为碱金属，
式(d)中，R4和R5分别独立地是碳原子数为10～28的烷基或烯基，
(a)、(b)、(c)和(d)的当量分别为E(a)、E(b)、E(c)和E(d)时，
E(b)+E(c)+E(d)＝0.3～3，
E(d)/{E(b)+E(c)+E(d)}＝0.001～1。
此外，本发明为纤维素衍生物的制备方法，其特征在于，
(i)将含有下式(1-a)所示重复单元的分子量为5×103～5×106的羧甲基纤维素、和下式(2)所示的磷脂酰乙醇胺，
(ii)以相对于式(1-a)所示的羧甲基纤维素的E(b)+E(c)的总计100当量，式(2)所示的磷脂酰乙醇胺为0.1～100当量的比率，
(iii)溶解在含有水和有机溶剂的、水为20～70容量％的混合溶剂中，使其在催化剂存在下进行反应，
Figure S200680028719XD00032
式(1-a)中，R1、R2和R3分别独立地选自下式(a)、(b)和(c)，
-H           (a)
-CH2-COOH    (b)
-CH2-COOX    (c)
式(c)中，X为碱金属，(a)、(b)和(c)的当量分别为E(a)、E(b)和E(c)时，
E(b)+E(c)＝0.3～3，
R4和R5分别独立地是碳原子数为10～28的烷基或烯基，
本发明包含含有上述纤维素衍生物的防止粘连材料。
附图说明
图1为对实施例1的纤维素衍生物的水凝胶的复弹性模量、粘性系数对频率的变化进行说明的图。
图2为实施例2的纤维素衍生物的水凝胶的复弹性模量、粘性系数对频率的变化进行说明的图。
图3为实施例3的纤维素衍生物的水凝胶的复弹性模量、粘性系数对频率的变化进行说明的图。
图4为对实施例4、5以及比较例2的各组的粘连评分进行说明的图。
具体实施方式
<纤维素衍生物>
本发明为含有下式(1)所示重复单元的分子量为5×103～5×106的纤维素衍生物。
式(1)中，R1、R2和R3分别独立地选自下式(a)、(b)、(c)和(d)：
-H           (a)
-CH2-COOH    (b)
-CH2-COOX    (c)
Figure S200680028719XD00052
式(c)中，X为碱金属。作为碱金属，可以举出钠、钾、锂等。
式(d)中，R4和R5分别独立地是碳原子数为10～28的烷基或烯基。优选R4和R5都是碳原子数为10～20的烯基。更优选R4和R5都为油烯基。
(a)、(b)、(c)和(d)的当量分别为E(a)、E(b)、E(c)和E(d)时，E(a)+E(b)+E(c)+E(d)的总计为3。E(b)+E(c)+E(d)的总计为0.3～3，优选为0.5～2，更优选为0.6～1.5。即，E(b)+E(c)+E(d)的总计为式(1)所示纤维素重复单元中的取代基R1、R2和R3的总数为3当量时的式(b)、式(c)和式(d)所示的取代基数。对E(b)和E(c)的比率不特别限定。
E(d)/{E(b)+E(c)+E(d)}为0.001～1，优选为0.01～1。
此外，E(d)/{E(b)+E(c)}优选为0.01～1，更优选为0.1～1。
通过对式(d)所示的来源于磷脂酰乙醇胺的取代基的导入量进行控制，可以使纤维素衍生物的形态为凝胶状或固体状。例如，E(d)/{E(b)+E(c)}为0.01～1当量时，纤维素衍生物形成凝胶，若超过1当量则纤维素衍生物的疏水性增大而产生不溶物，难以形成凝胶而形成固体状。
此外，通过对式(d)的导入量进行控制，可以改变所得到的凝胶状或固体状纤维素衍生物的粘弹性和滞留性。例如，导入到羧甲基纤维素中的式(d)的量越多，则得到粘性和弹性模量越高的凝胶，此外得到滞留性较长的凝胶和固体。
纤维素衍生物的重均分子量为5×103～5×106，优选为5×104～5×106，更优选为5×104～1×106。纤维素衍生物的重均分子量由于下式(1-a)所示的羧甲基纤维素中的(b)和(c)所示的基团被取代为式(d)所示的基团而增加。即，与反应前的羧甲基纤维素相比，仅式(2)所示的磷脂酰乙醇胺的修饰部分的分子量增加。
<纤维素衍生物的制备方法>
纤维素衍生物可以如下制备：将(i)成分(X)和成分(Y)，以(ii)相对于成分(X)的E(b)+E(c)的总计100当量，成分(Y)为0.1～100当量的比率，(iii)溶解在含有水和有机溶剂的、水为20～70容量％的混合溶剂中，使其在催化剂存在下进行反应而制备。
(成分(X))
成分(X)为含有下式(1-a)所示的重复单元的分子量为5×103～5×106的羧甲基纤维素。
Figure S200680028719XD00061
式(1-a)中，R1、R2和R3分别独立地选自下式(a)、(b)和(c)：
-H           (a)
-CH2-COOH    (b)
-CH2-COOX    (c)
式(c)中，X为碱金属。作为碱金属，可以举出钠、钾、锂等。
(a)、(b)和(c)的当量分别为E(a)、E(b)和E(c)时，E(a)+E(b)+E(c)的总计为3。E(b)+E(c)的总计为0.3～3，优选为0.5～1.5，更优选为0.6～1.0。即，E(b)+E(c)的总计为成分(X)中的取代基R1、R2和R3的总数为3时的式(b)和式(c)所示的取代基数。
成分(X)的重均分子量为5×103～5×106，优选为5×104～5×106，更优选为5×104～1×106。
成分(X)可以如下制备：用氢氧化钠溶液溶解纸浆(纤维素)，用一氯乙酸(或钠盐)醚化，进行纯化，由此制备。
优选的羧甲基纤维素的具体结构式如下式(3)所示，纤维素骨架中的羧甲基的取代位置优选在C-6位上。
Figure S200680028719XD00071
(成分(Y))
成分(Y)为下式(2)所示的磷脂酰乙醇胺。
式(2)中，R4和R5分别独立地是碳原子数为10～28的烷基或烯基。优选R4和R5都是碳原子数为10～20的烯基。更优选R4和R5都为油烯基。
成分(Y)可以任意使用从动物组织中提取得到的成分或合成制备得到的成分。作为磷脂酰乙醇胺，可以举出例如，二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二花生酰基(アラキドイル)磷脂酰乙醇胺、二(二十二酰基)磷脂酰乙醇胺、二(二十四酰基)磷脂酰乙醇胺、二蜡酰基(セロチオイル)磷脂酰乙醇胺、二褐煤酰基(モンタノイル)磷脂酰乙醇胺、二月桂烯酰基(ラウロオレオイル)磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻脑酰基(ミリストオレオイル)磷脂酰乙醇胺、二棕桐油酰基(パルミトオレオイル)磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二神经酰基磷脂酰乙醇胺、ニキメノイル磷脂酰乙醇胺、二亚麻酰基(リノレノイル)磷脂酰乙醇胺、二(十六碳三烯酰基(ヒラゴノイル))磷脂酰乙醇胺、二花生四烯酰基(アラキドノイル)磷脂酰乙醇胺、二(二十二碳六烯酰基(ドコサヘキサエノイル))磷脂酰乙醇胺。其中，从在合成时使用的有机溶剂中的溶解性方面考虑优选为二油酰基磷脂酰乙醇胺。
磷脂酰乙醇胺为来源于生物体的安全物质，在本发明的纤维素衍生物中，可以提高纤维素衍生物分子间的疏水性相互作用，因此，本发明的纤维素衍生物通过它们的疏水性相互作用形成水凝胶或水不溶性的成型体。
(反应)
成分(X)和成分(Y)，以相对于成分(X)的E(b)+E(c)总计100当量，成分(Y)为0.1～100当量、优选5～60当量、更优选10～50当量的比率进行反应。若小于0.1当量，则所生成的纤维素衍生物不形成水凝胶。此外，若多于100当量，则所生成的纤维素衍生物的疏水性增大而产生不溶物，难以形成水凝胶，在水性介质中表现出不溶性。
将成分(X)和成分(Y)溶解在含有水和有机溶剂的、水为20～70容量％的混合溶剂中，使其在催化剂的存在下进行反应。
催化剂优选羧基活性剂或缩合剂。作为催化剂，可以举出N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基苯并三唑、N-羟基哌啶、N-羟基琥珀酰胺、2，4，5-三氯苯酚等。作为缩合剂，可以举出1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺或其盐酸盐、二环己基碳二亚胺等。
混合溶剂含有水和有机溶剂，水的含量为20～70容量％。若水的含量少于20容量％则羧甲基纤维素不溶解，此外若多于70容量％则由于磷脂酰乙醇胺不溶解，反应不进行。水的含量优选为30～60容量％。
作为有机溶剂，可以举出四氢呋喃、1，4-二烷、1，3-二烷、1，3-二氧戊环、吗啉、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙二醇、甘油、二甘醇、三甘醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、哌啶、哌嗪、苯酚等。有机溶剂优选为环状醚，其中优选为选自四氢呋喃、二烷、二氧戊环中的至少一种。作为二烷，可以举出1，4-二烷和1，3-二烷。作为二氧戊环可以举出1，3-二氧戊环。
反应温度优选为0～60℃。为了抑制副产物的生成，反应更优选在0～10℃下进行。反应环境优选为弱酸性。进一步优选为pH6～7。
<凝胶状的防止粘连材料>
本发明的防止粘连材料含有式(1)所示的纤维素衍生物。
本发明的凝胶状的防止粘连材料为，相对于水100重量份，含有0.1～5.0重量份、优选0.3～2.0重量份、更优选0.5～1.5重量份的式(1)所示的纤维素衍生物的水凝胶。
E(d)/{E(b)+E(c)}为0.001～1当量时，式(1)所示的纤维素衍生物形成凝胶，若超过1当量则疏水性增大而产生不溶物，难以形成凝胶。由此，式(1)所示的纤维素衍生物优选E(d)/{E(b)+E(c)}为0.01～1。
作为优选的凝胶的物性，具有聚合物在水中所占的含量为0.1～5％时，即使将加入有凝胶的容器倾斜也不流下的程度的粘弹性，若用抹刀等金属刮刀接触则可以容易地变形，容易涂布在患部的状态的物性为宜。
作为凝胶的优选的粘弹性，在水中聚合物浓度为1wt％、温度37℃的条件下，使用被称为流变仪的粘弹性测定装置，以角速度10rad/sec进行测定时，优选复弹性模量为100dyn/cm2以上，更优选为200dyn/cm2以上。
随着E(d)/{E(b)+E(c)}增大，滞留性提高，可以长期发挥防止粘连效果。从这点考虑，E(d)/{E(b)+E(c)}优选为0.3以上。即，在本发明的凝胶状的防止粘连材料中，E(d)/{E(b)+E(c)}优选为0.3～0.8。
作为防止粘连材料中所含有的水以外的其它成分，认为有用作催化剂的缩合剂类、缩合剂经过所规定的化学反应而产生的脲等副产物类、羧基活化剂、未反应的磷脂酰乙醇胺类、在反应的各阶段中混入的污染物、用于调节pH的离子类等。优选任意一种化合物被抑制成进入生物体时不被异物反应识别的程度的含量以下的低水平。
<固体状的防止粘连材料>
若纤维素衍生物的E(d)/{E(b)+E(c)}超过0.5则纤维素衍生物的疏水性增大而产生不溶物，形成固体状。本发明的固体状的防止粘连材料的E(d)/{E(b)+E(c)}优选超过1且为5以下。
本发明的固体状的防止粘连材料即使在水性介质中为不溶性，若埋入体内则通过体液膨润，也可以转换为凝胶。其中，水性介质指的是含有水、生理食盐水、缓冲液和醇等的水溶液。此外，不溶性指的是，一定时间内，纤维素衍生物在生物体内滞留，然后缓慢地进行分解，最终被吸收入生物体内。
固体状防止粘连材料可以通过冷冻干燥、干式制膜、湿式制膜、静电纺丝法、凝固纺丝、纺粘法、熔喷法、瞬时纺丝法等将纤维素衍生物成型来制造。固体状的防止粘连材料的形状为海绵等多孔体、不织布、膜等形状。固体状的防止粘连材料可以用于术后组织的防止粘连材料或皮肤的保湿剂等。
实施例
通过下述实施例对本发明进行更具体的说明。但是，本发明不被这些实施例所限定。
(1)实施例中所使用的材料如下所述。
(i)CMCNa：羧甲基纤维素钠(シグマ·アルドリツチ制、重均分子量700000、取代度0.9)
(ii)四氢呋喃(和光纯药工业(株)制)
(iii)0.1M HCl(和光纯药工业(株)制)、
(iv)0.1M NaOH(和光纯药工业(株)制)、
(v)EDC：1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺-HCl(和光纯药工业(株)制)、
(vi)HOBt·H2O：1-羟基苯并三唑一水合物(和光纯药工业(株)制)、
(vii)L-α-二油酰基磷脂酰乙醇胺(COATSOME ME-8181、日本油脂(株)制)、
(viii)消毒用乙醇(和光纯药工业(株)制)、
(ix)戊巴比妥钠(ネンブタ一ル注射液、大日本制药(株)制)、
(x)聚烯吡酮碘消毒液(明治制菓(株)制)、
(xi)生理食盐水(大塚制药(株)制)。
(2)纤维素衍生物中的磷脂含量的测定
纤维素衍生物中的磷脂的比率通过用磷、钼法进行的总磷含量的分析求得。
(3)水凝胶的复弹性模量和粘性系数的测定
水凝胶的复弹性模量和粘性系数使用Rheometer RFIII(TAInstrument)在37℃下进行测定。复弹性模量为表示弹性体的应力与形变的比的常数。
(4)腹腔内粘连试验
腹腔内粘连模型使用日本チヤ一ルス·リバ一(株)制的大鼠。在制备模型日测定30只大鼠的体重，使各组的平均体重大致均等来进行分组。根据Taparia等人以及Sachdeva等人的方法(1，2)制备腹腔内粘连模型。[1.S.Taparia，R.Sharma，S.N.Mathur andV.P.Sharma：Asian Med.J.28，58-64，1985；2.H.S.Sachdeva，L.V.Gutierrez and A.G.Cox：Br.J.Surg.，58，382-384，1971]。即，将大鼠在戊巴比妥钠(30mg/kg)的腹腔内给药麻醉下背位固定，剃去腹部的毛后，用消毒用乙醇消毒。进一步用聚烯吡酮碘消毒液将手术区域消毒后，沿腹部正中线切开3～4cm使盲肠暴露。对于暴露的盲肠的一定的面积(1～2cm2)，使用灭菌纱布擦拭至产生点状出血。放回盲肠后，连续缝合切开部的肌肉层后，皮肤缝合4～5针。将创伤部用聚烯吡酮碘消毒液消毒后，放回笼内。制备模型29天后将动物在戊巴比妥钠麻醉下开腹，肉眼观察腹腔内粘连的程度，根据下述基准进行评分。
(评分分类)
级别0(评分0)：未发现粘连的状态
级别1(评分1)：较细、可以容易地分离的程度的粘连
级别2(评分2)：虽然为窄的范围，但是为可以耐轻度牵引程度的弱粘连
级别3(评分3)：相当牢固的粘连或发现至少2处粘连的状态
级别4(评分4)：发现3处以上粘连的状态
实施例1
(纤维素衍生物)
将CMCNa 100mg溶解在水20ml中，进一步加入四氢呋喃20ml。对于该溶液，将L-α-二油酰基磷脂酰乙醇胺55mg(0.000074mol)(相对于CMCNa的羧基100当量为20当量)、EDC 16mg(0.000082mol)、HOBt·H2O 12mg(0.000082mol)溶解在10ml的四氢呋喃/水＝1/1中，添加到反应体系中后，整夜搅拌。搅拌后，通过透析进行纯化，进一步进行冷冻干燥得到纤维素衍生物。通过1HNMR(日本电子JNM-alpha400)确认目的物的生成。对所得到的纤维素衍生物的磷脂含量进行测定。(b)、(c)和(d)的加入当量及其比率如表1所示，由磷脂含量的测定结果求得的(b)、(c)和(d)的当量如表2所示。
(水凝胶)
将冷冻干燥的纤维素衍生物10mg溶解在离子交换水990mg中，制备浓度为1wt％的水凝胶。对所得到的水凝胶的复弹性模量和粘性系数进行测定。其结果如表3和图1所示。
实施例2
(纤维素衍生物)
除了使L-α-二油酰基磷脂酰乙醇胺为111mg(0.000149mol)(相对于CMCNa的羧基100当量为40当量)、EDC为31mg(0.00016mol)、HOBt·H2O为25mg(0.00016mol)之外，进行与实施例1相同的操作，得到纤维素衍生物。对所得到的纤维素衍生物的磷脂含量进行测定。(b)、(c)和(d)的加入当量及其比率如表1所示，由磷脂含量的测定结果求得的(b)、(c)和(d)的当量如表2所示。
(水凝胶)
然后，进行与实施例1相同的操作得到水凝胶。所得到的水凝胶的复弹性模量和粘性系数的测定结果如表3和图2所示。
实施例3
除了使L-α-二油酰基磷脂酰乙醇胺为222mg(0.000298mol)(相对于CMCNa的羧基100当量为80当量)、EDC为62mg(0.00032mol)、HOBt·H2O为50mg(0.00032mol)之外，与实施例1同样地得到纤维素衍生物。对所得到的纤维素衍生物的磷脂含量进行测定。(b)、(c)和(d)的加入当量及其比率如表1所示，由磷脂含量的测定结果求得的(b)、(c)和(d)的当量如表2和图3所示。所得到的纤维素衍生物为海绵状，在水中为不溶性的。
比较例1
将CMCNa 10mg溶解在离子交换水990mg中，与实施例1同样地进行粘弹性测定。其结果如表3所示。
表1
实施例1  实施例2  实施例3  比较例1
 E(b) 当量 0.0  0.0  0.0  0.0
 E(c) 当量 0.72  0.54  0.18  0.9
 E(d) 当量 0.18  0.36  0.72  0.0
 E(b)+E(c)+E(d) 当量 0.9  0.9  0.9  0.9
 E(d)/{E(b)+E(c)+E(d)} - 0.2  0.4  0.8  0.0
表2
实施例1  实施例2  实施例3
 E(b) 当量 0.0  0.0  0.0
 E(c) 当量 0.73  0.58  0.26
 E(d) 当量 0.17  0.32  0.64
 E(b)+E(c)+E(d) 当量 0.9  0.9  0.9
 E(d)/{E(b)+E(c)+E(d)} - 0.19  0.36  0.71
E(b)：-CH2-COOH
E(c)：-CH2-COONa
E(d)：
Figure S200680028719XD00141
(R4和R5为油酰基)
表3
 复弹性模量(dyn/cm2)*  粘性系数(P)*
实施例1  991  99
实施例2  5135  513
实施例3  -  -
比较例1  83  8
*复弹性模量、粘性系数表示频率10rad/s下的值
实施例4
使腹腔内粘连模型大鼠的盲肠点状出血，放回腹腔内后，对10只大鼠在擦拭部位涂布实施例1中制备的纤维素衍生物的水凝胶(1mL)。29天后，将大鼠在戊巴比妥钠麻醉下开腹，肉眼观察腹腔内粘连的程度，进行评分。
实施例5
除了使用实施例2中制备的纤维素衍生物的水凝胶(1mL)之外，进行与实施例4相同的操作，肉眼观察腹腔内粘连的程度，进行评分。
比较例2
除了在擦拭部位不涂布水凝胶(1mL)之外，进行与实施例4相同的操作，肉眼观察腹腔内粘连的程度，进行评分。
各例的腹腔内粘连评分用平均值±标准误差(mean±S.E.)表示。对于检验，作为实施例4、实施例5与比较例2的组间的检验，进行Wilcoxon的等级和检验。统计软件使用The SAS(注册商标)SystemRelease 8.2(TS2M0)for Windows(SAS Institute Inc.)、以及它的连动系统EXSAS Version 7.10((株)ア一ム)。
研究对大鼠的腹腔内粘连模型适用各衍生物29天所实现的效果，其结果如图4所示。
如图4所示，实施例4表现出1.3±0.4的粘连评分。实施例5为0.5±0.3。另一方面，比较例2为2.3±0.4。实施例4与比较例2相比虽然没有统计学上显著差异，但是表现出粘连评分的减少趋势，实施例5的粘连评分与比较例2相比表示出统计学上显著的较低的值(P＜0.05)。由上述结果可知，实施例4、5中使用的衍生物适用29天时具有防止粘连效果。
发明效果
本发明的纤维素衍生物若在水中溶解则形成具有适当的弹性模量和粘性的凝胶状，可以用作防止粘连材料。本发明的纤维素衍生物由于含有来源于生物体物质的磷脂酰乙醇胺，所以是安全的。本发明的防止粘连材料在体内的滞留性优异，防止粘连效果优异。根据本发明的制备方法，可以有效地制备纤维素衍生物。本发明的凝胶状的防止粘连材料具有充分的柔软性和粘性，操作性优异，可以适用于复杂形状的部位，也可以适用于使用内窥镜的手术中。
产业实用性
本发明的防止粘连材料，在对脊椎、关节、腱、神经等进行手术时，可以用来防止受到损伤的生物体组织表面粘连。更具体地说，在脊椎手术的情况下，例如，通过涂布本发明的防止粘连材料以隔离硬膜和神经根周围，可以防止粘连。
产生粘连时，为了脱敏、确保运转部位必须进行粘连剥离。通过涂布本发明的防止粘连材料，可以防止粘连，避免再次手术，可以提高医疗经济性，进一步提高患者的生活质量。
此外，在妇科手术中，可以用于开腹术或通过腹腔镜进行的子宫肌瘤摘除术时等。通过在手术后的创伤部位涂布本发明的防止粘连材料，可以防止粘连。
本发明的防止粘连材料在体内具有优异的滞留稳定性，作为防止粘连材料是有用的。特别是防止粘连材料为凝胶时，可以适用于复杂形状的部位，也可以容易地适用于使用内窥镜的手术中。

Claims (14)

1.纤维素衍生物，其含有下式(1)所示的重复单元、分子量为5×103～5×106，
Figure S200680028719XC00011
式(1)中，R1、R2和R3分别独立地选自下式(a)、(b)、(c)和(d)，
-H           (a)
-CH2-COOH    (b)
-CH2-COOX    (c)
Figure S200680028719XC00012
式(c)中，X为碱金属，
式(d)中，R4和R5分别独立地是碳原子数为10～28的烷基或烯基，
(a)、(b)、(c)和(d)的当量分别为E(a)、E(b)、E(c)和E(d)时，
E(b)+E(c)+E(d)＝0.3～3，
E(d)/{E(b)+E(c)+E(d)}＝0.001～1。
2.权利要求1所述的纤维素衍生物，其中，E(d)/{E(b)+E(c)+E(d)}为0.01～1。
3.权利要求1所述的纤维素衍生物，其中，纤维素衍生物的E(d)/{E(b)+E(c)}为0.01～1。
4.权利要求1所述的纤维素衍生物，其中，式(d)中的R4和R5是碳原子数为10～20的烯基。
5.权利要求1所述的纤维素衍生物，其中，式(d)中的R4和R5为油烯基。
6.权利要求1所述的纤维素衍生物，其分子量为5×104～5×106。
7.纤维素衍生物的制备方法，其特征在于，
将(i)含有下式(1-a)所示重复单元的分子量为5×103～5×106的羧甲基纤维素、和下式(2)所示的磷脂酰乙醇胺，
以(ii)相对于式(1-a)所示的羧甲基纤维素的E(b)+E(c)的总计100当量，式(2)所示的磷脂酰乙醇胺为0.1～100当量的比率，
(iii)溶解在含有水和有机溶剂的、水为20～70容量％的混合溶剂中，使其在催化剂存在下进行反应。
Figure S200680028719XC00021
式(1-a)中，R1、R2和R3分别独立地选自下式(a)、(b)和(c)，
-H           (a)
-CH2-COOH    (b)
-CH2-COOX    (c)
式(c)中，X为碱金属，(a)、(b)和(c)的当量分别为E(a)、E(b)和E(c)时，
E(b)+E(c)＝0.3～3，
R4和R5分别独立地是碳原子数为10～28的烷基或烯基。
8.权利要求7所述的制备方法，其中，所述有机溶剂为选自四氢呋喃、二烷、二氧戊环中的至少一种。
9.权利要求7所述的制备方法，其中，所述催化剂为1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐。
10.权利要求7所述的制备方法，其中，反应在0～10℃下进行。
11.防止粘连材料，其含有权利要求1所述的纤维素衍生物。
12.凝胶状的权利要求11所述的防止粘连材料，其中，相对于水100重量份，含有0.1～5.0重量份的权利要求1所述的纤维素衍生物。
13.权利要求12所述的防止粘连材料，其中，纤维素衍生物的E(d)/{E(b)+E(c)}为0.01～1。
14.固体状的权利要求11所述的防止粘连材料，其中，纤维素衍生物的E(d)/{E(b)+E(c)}超过1且为5以下。
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