KR20090109120A

KR20090109120A - 셀룰로오스 유도체 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20090109120A
Application number: KR1020097018338A
Authority: KR
Inventors: 마사야 이토; 히로아키 가네코; 유카코 후쿠히라; 노부유키 엔도
Original assignee: 데이진 가부시키가이샤
Priority date: 2007-02-06
Filing date: 2008-02-06
Publication date: 2009-10-19
Also published as: US20100129452A1; CA2676300A1; CA2676300C; JPWO2008096894A1; JP5059787B2; CN101605817A; US8455001B2; AU2008213323B2; EP2112170A1; CN101605817B; WO2008096894A1; AU2008213323A1; EP2112170A4

Abstract

하기 식으로 나타내는 반복 단위로 이루어지는 셀룰로오스 유도체, 그 셀룰로오스 유도체와 인지질을 함유하여 이루어지는 조성물, 그들의 제조 방법, 그리고 그 유도체 혹은 그 조성물을 함유하여 이루어지는 유착 방지재.

R¹, R², R³ 은, -H, -CH₂-COOH, -CH₂-COOX, 또는 -CH₂CO-포스파티딜에탄올아민이고, X 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, -CH₂-COOH 와 -CH₂-COOX 의 치환도의 합계가 0.3 ∼ 2.0 이고, -CH₂CO-포스파티딜에탄올아민의 치환도가 0.001 ∼ 0.05 이다.

Description

셀룰로오스 유도체 및 그 제조 방법 {CELLULOSE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF}

본 발명은, 특정 구조의 셀룰로오스 유도체, 특정 구조의 셀룰로오스 유도체와 인지질을 함유하여 이루어지는 조성물, 및 그들의 제조 방법, 그리고 그 유도체 혹은 그 조성물을 함유하여 이루어지는 유착 방지재에 관한 것이다.

생체 조직의 유착은, 손상을 입은 장기 표면이 재생될 때에 다른 조직과 결합함으로써 발생된다. 그 때문에, 수술 후의 유착을 방지하기 위해 생체 적합성 재료인 셀룰로오스 등의 다당류를 사용한 여러 가지 유착 방지재가 제안되어 있다.

예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스의 수용액을 사용한 유착 방지재가 제안되어 있다 (Am J Surg., 169, 154-159 (1995)). 그러나, 이 유착 방지재는 체내에서의 체류성이 낮아, 유착 방지 효과를 충분히 발휘시킬 수 없다. 그 때문에, 다당류를 여러 가지 방법으로 수식하거나 수 (水) 불용화시키거나 하는 시도가 이루어지고 있다.

예를 들어, 히알루론산과 카르복시메틸셀룰로오스를 카르보디이미드로 수식한 유착 방지재가 제안되어 있다 (국제 공개 WO92/000105호 팜플렛, 국제 공개 WO92/020349호 팜플렛). 또, 셀룰로오스의 수소 원자를 특정의 치환기로 치환한 셀룰로오스 유도체를 주성분으로 하는 유착 방지재가 제안되어 있다 (일본 공개특허공보 평1-301624호). 또한, 포스파티딜에탄올아민으로 수식한 히알루론산 화합물로 이루어지는 유착 방지재가 제안되어 있다 (일본 공개특허공보 2006-296916호).

또, 미국 특허 제5064817호 명세서에는, 저분자량의 카르복시메틸셀룰로오스와 포스파티딜에탄올아민을 수용매로 반응시켜 포스포리파아제 A₂ 저해제 조성물을 얻는 반응이 기재되어 있다. 하지만, 후술하는 비교예 5 에 나타내는 바와 같이, 이 반응 조건에서는 목적으로 하는 화합물은 생성되지 않는 것을 알 수 있다.

국제 공개 WO2001/046265호 팜플렛에는 수 (水) 상용성 유기 용매를 함유하는 수용액 중에 있어서, 폴리아니온성 다당류를 활성제와 반응시키는 것을 함유하여 이루어지는 수 불용성의 생물 적합성 겔이 기재되고, 폴리아니온성 다당류로서 카르복시메틸셀룰로오스를 들 수 있다.

그러나, 어떠한 제안도 유착 방지 효과, 취급성, 안전성에 대해 추가적인 검토의 여지가 있다. 상기한 바와 같이, 인지질의 셀룰로오스로의 도입은 시사되어 있지만, 유착 방지 효과가 있고, 취급이 용이한 하이드로 겔에 대해서는 전혀 검토되어 있지 않다.

또, 일본 공개특허공보 평9-296005호에는, 소수성기로 이루어지는 수식기를 다당류에 도입하면, 다당류를 겔화시키지 않고 점도의 증대 및 생체 내 안정성의 향상을 도모할 수 있는 것이 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 유착 방지 효과를 얻는 데 유용한 셀룰로오스 유도체나 그것을 함유하여 이루어지는 조성물에 대해서는, 기재도 시사도 되어 있지 않다.

발명의 개시

본 발명의 목적은, 의료용 재료로서 유용한 셀룰로오스 유도체 혹은 그것을 함유하여 이루어지는 조성물을 제공하는 것에 있다. 특히, 하이드로 겔로 했을 경우, 적당한 탄성률 및 점탄성을 갖고, 유착 방지재로서 유용한 셀룰로오스 유도체 혹은 그것을 함유하여 이루어지는 조성물을 제공하는 것, 특히 체내에서의 체류성이 우수한 겔상의 유착 방지재를 제공하는 것에 있다. 또한, 본 발명의 목적은, 그 셀룰로오스 유도체 혹은 그것을 함유하여 이루어지는 조성물의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 안전성이 우수한 재료로 셀룰로오스를 수식하고, 점탄성을 증대시켜, 생체 내에서의 체류성을 향상시키며, 적당한 점탄성을 갖고, 유착 방지 효과를 향상시키는 조성에 대해 예의 연구하였다. 그 결과, 본 발명자들은, 카르복시메틸셀룰로오스의 수소 원자를 생체 유래 물질인 포스파티딜에탄올아민으로 일부 측사슬을 치환하면, 적당한 점탄성을 가져, 유착 방지재로서 유용하고, 또한 주사기를 통해 주입할 수 있는 하이드로 겔을 형성할 수 있는 새로운 셀룰로오스 유도체가 얻어지는 것을 알아내었다. 본 발명자들은 또한, 그 셀룰로오스 유도체에 특정량의 인지질을 공존시키는 것에 의해서도 적당한 점탄성을 가져, 유착 방지재로서 유용한 셀룰로오스 유도체 조성물이 얻어지는 것을 알아내었다.

즉, 본 발명은 하기 식으로 나타내는 반복 단위로 이루어지는 셀룰로오스 유도체이다.

식 중, R¹, R², 및 R³ 은 각각 독립적으로 하기 식 (a), (b), (c), 및 (d) 로 이루어지는 군에서 선택되는 것이고,

식 (c) 중, X 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고,

식 (d) 중, R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이고,

(b) 와 (c) 의 치환도의 합계가 0.3 ∼ 2.0 이고,

(d) 의 치환도가 0.001 ∼ 0.05 이다.

여기에서, 본 명세서에 있어서의 치환도란, (a), (b), (c), 및 (d) 의 당량의 합계를 3 으로 한 경우의, 각각의 치환기의 수를 말한다.

또, 본 발명은 상기한 셀룰로오스 유도체와 하기 식으로 나타내는 인지질을 함유하고, 셀룰로오스 유도체의 반복 단위의 몰 당량과 인지질의 몰 당량의 비가 1：0.05 ∼ 1：1 인 셀룰로오스 유도체 조성물이다.

식 중, R⁶ 및 R⁷ 은 각각 독립적으로 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이고, R⁸ 은 -NH₃ ^＋ 또는 -N(CH₃)₃ ^＋ 이다.

또, 본 발명은 하기 식으로 나타내는 반복 단위로 이루어지고, 분자량이 5 × 10³ ∼ 5 × 10⁶ 인 카르복시메틸셀룰로오스와,

하기 식으로 나타내는 포스파티딜에탄올아민을,

카르복시메틸셀룰로오스의 카르복실기 100 당량에 대해, 포스파티딜에탄올아민 0.1 ∼ 100 당량의 비율로, 물 및 물과 상용되는 유기 용매로 이루어지고, 물이 20 ∼ 70 용량 % 함유되는 혼합 용매에 용해시켜, 축합제의 존재하에서 반응시키는 공정을 포함하는, 본 발명의 셀룰로오스 유도체의 제조 방법이다.

여기에서, R¹, R², 및 R³ 은 각각 독립적으로, 하기 식 (a), (b), 및 (c) 에서 선택되는 것이고,

-H (a)

-CH₂-COOH (b)

-CH₂-COOX (c)

식 (c) 중, X 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고,

식 (b) 와 (c) 의 치환도의 합계가 0.3 ∼ 2.0 이고,

R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로, 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이다.

또, 본 발명은 상기한 제조 방법에 의해 얻어진 셀룰로오스 유도체와 하기 식으로 나타내는 인지질을, 물 및 물과 상용되는 유기 용매를 함유하는 혼합 용매를 사용하여 혼합하고, 이어서 용매를 제거하는 공정을 포함하여 이루어지는, 상기한 셀룰로오스 유도체 조성물의 제조 방법이다.

또한, 본 발명은 상기한 셀룰로오스 유도체 또는 셀룰로오스 유도체 조성물을 함유하는 유착 방지재이다.

또한, 본 발명은 물 100 중량부에 대해, 상기한 셀룰로오스 유도체를 0.1 ∼ 1.5 중량부 함유하는, 주입 가능한 하이드로 겔이다.

또한, 본 발명은 물 100 중량부에 대해, 상기한 셀룰로오스 유도체 조성물을 0.1 ∼ 5.0 중량부 함유하는, 주입 가능한 하이드로 겔이다.

본 발명의 셀룰로오스 유도체는, 적당한 탄성률 및 점탄성을 갖는 하이드로 겔을 형성하고, 무색 투명하고, 저농도에서도 겔을 형성하는 데 충분한 점탄성을 가지며, 주사기 등의 세관 (細管) 을 갖는 기구를 사용하여 주입할 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 의하면, 이러한 셀룰로오스 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.

본 발명의 셀룰로오스 유도체 조성물도, 물에 용해시키면 적당한 탄성률 및 점탄성을 갖는 하이드로 겔을 형성하여, 의료용의 인젝터블 겔이나 유착 방지재로서 사용할 수 있다. 본 발명의 셀룰로오스 유도체 조성물은, 생체 유래 물질의 포스파티딜에탄올아민류 또 포스파티딜콜린류를 함유하므로 안전하다. 본 발명의 셀룰로오스 유도체 조성물은, 포스파티딜에탄올아민으로 치환한 셀룰로오스 유도체에, 유리 (遊離) 의 포스파티딜에탄올아민류 또는 포스파티딜콜린류를 첨가함으로써, 적당한 탄성률 및 점탄성을 갖는 하이드로 겔을 형성할 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 의하면, 이러한 셀룰로오스 유도체 조성물을 효율적으로 제조할 수 있다.

본 발명의 유착 방지재는, 체내에서의 체류성이 우수하여, 유착 방지 효과가 우수하다. 또, 본 발명의 겔상의 유착 방지재는, 충분한 유연성과 점탄성을 갖고, 취급성이 우수하여, 복잡한 형상의 부위에도 적용할 수 있어, 내시경을 이용한 수술에도 적용할 수 있다.

도 1 은 피브로넥틴과 하이드로 겔 ＋ 피브로넥틴의 드롭과, 페트리 접시 전체에 걸친 피브로넥틴의 피복을 나타내는 개략도이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

＜셀룰로오스 유도체＞

본 발명은 하기 식으로 나타내는 반복 단위로 이루어지는 셀룰로오스 유도체이다.

((d) 중의 부제 탄소에 관한 입체 이성에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.)

식 (c) 중, X 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고,

식 (d) 중, R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알 케닐기이고,

(b) 와 (c) 의 치환도의 합계가 0.3 ∼ 2.0 이고,

(d) 의 치환도가 0.001 ∼ 0.05 이다.

이러한 X 의 알칼리 금속으로는, 나트륨, 칼륨, 리튬 등이 바람직하고, 알칼리 토금속으로는, 마그네슘, 칼슘 등이 바람직하다.

식 (d) 중의 R⁴ 및 R⁵ 는, 모두 탄소수 9 ∼ 19 의 알케닐기인 것이 바람직하다. 그 중에서도 R⁴CO- 및/또는 R⁵CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하고, 특히 R⁴CO- 및 R⁵CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하다.

(b) 와 (c) 의 치환도의 합계는 0.3 ∼ 2.0, 바람직하게는 0.5 ∼ 1.8, 보다 바람직하게는 0.6 ∼ 1.5 이다. (b) 와 (c) 의 비율은 특별히 한정되지 않지만, 물에 대한 용해성 면에서, (c) 가 (b) 보다 많이 존재하는 것이 바람직하다.

(d) 의 치환도는, 0.001 ∼ 0.05, 바람직하게는 0.005 ∼ 0.03 이다.

(d) 의 치환도를 이 범위로 제어함으로써, 적당한 점탄성을 갖고, 주사기 등의 세관을 갖는 기구를 사용하여 주입 가능한 겔을 얻을 수 있다. (d) 의 치환도는 원소 분석에 의한 인의 정량 분석에 의해 구해진다. 인의 원소 분석에는, 셀룰로오스 유도체를 적절한 산성의 수용액에 의해 가수 분해 후, 유리된 인 이온을 인-몰리브덴법 등의 발색에 의한 흡광 분석이나 IPC 등의 발광 분석을 이용할 수 있다.

또, 본 발명의 셀룰로오스 유도체의 바람직한 중량 평균 분자량은 5 × 10³ ∼ 5 × 10⁶ 이고, 보다 바람직하게는 5 × 10⁴ ∼ 5 × 10⁶, 더욱 바람직하게는 5 × 10⁴ ∼ 1 × 10⁶ 이다. 셀룰로오스 유도체의 중량 평균 분자량은, 식 (d) 로 나타내는 기의 도입에 의해 증대되기 때문에, 원료가 되는 카르복시메틸셀룰로오스의 분자량을 적절히 선택함으로써 목적으로 하는 분자량을 갖는 셀룰로오스 유도체를 얻을 수 있다.

＜셀룰로오스 유도체 조성물＞

본 발명은 상기한 셀룰로오스 유도체와 하기 식으로 나타내는 인지질을 함유하고, 셀룰로오스 유도체의 반복 단위의 몰 당량과 인지질의 몰 당량의 비가 1：0.05 ∼ 1：1 인 셀룰로오스 유도체 조성물이다.

식 중, R⁶ 및 R⁷ 은 각각 독립적으로 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이며, R⁸ 은 -NH₃ ^＋ 또는 -N(CH₃)₃ ^＋ 이다.

이러한 본 발명의 셀룰로오스 유도체 조성물의 구성 성분인 셀룰로오스 유도체에 대해서도, 상기한 본 발명의 셀룰로오스 유도체에 대해 바람직하다고 서술한 것이 바람직하게 사용된다.

즉, X 의 알칼리 금속으로는, 나트륨, 칼륨, 리튬 등이 바람직하고, 알칼리 토금속으로는, 마그네슘, 칼슘 등이 바람직하다. 식 (d) 중의 R⁴ 및 R⁵ 는, 모두 탄소수 9 ∼ 19 의 알케닐기인 것이 바람직하고, 그 중에서도 R⁴CO- 및/또는 R⁵CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하고, 특히 R⁴CO- 및 R⁵CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하다.

상기 식으로 나타내는 인지질에 있어서의 R⁶ 및 R⁷ 로서도, 모두 탄소수 9 ∼ 19 의 알케닐기인 것이 바람직하고, 그 중에서도 R⁶CO- 및/또는 R⁷CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하고, 특히 R⁶CO- 및 R⁷CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하다.

또, R⁸ 로는 -NH₃ ^＋ 가 바람직하다.

또, 본 발명의 셀룰로오스 유도체 조성물로는, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷ 이 모두 동일한 것이 바람직하고, 그 중에서도 R⁴CO-, R⁵CO-, R⁶CO-, 및 R⁷CO- 가 모두 올레오일기인 것이 바람직하고, 동시에 R⁸ 이 -NH₃ ^＋ 인 것이 가장 바람직하다.

＜셀룰로오스 유도체의 제조 방법＞

상기한 본 발명의 셀룰로오스 유도체는, 하기 식으로 나타내는 반복 단위로 이루어지고, 분자량이 5 × 10³ ∼ 5 × 10⁶ 의 카르복시메틸셀룰로오스와,

하기 식으로 나타내는 포스파티딜에탄올아민을,

카르복시메틸셀룰로오스의 카르복실기 (즉 (b) ＋ (c) 의 치환기의 합계) 100 당량에 대해, 포스파티딜에탄올아민 0.1 ∼ 100 당량의 비율로, 물 및 물과 상용되는 유기 용매로 이루어지고, 물이 20 ∼ 70 용량 % 함유되는 혼합 용매에 용해시키고, 축합제의 존재하에서 반응시키는 공정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

-H (a)

-CH₂-COOH (b)

-CH₂-COOX (c)

식 (c) 중, X 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고,

식 (b) 와 (c) 의 치환도의 합계가 0.3 ∼ 2.0 이고,

이러한 원료로서의 카르복시메틸셀룰로오스는, 분자량이 5 × 10³ ∼ 5 × 10⁶ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5 × 10⁴ ∼ 5 × 10⁶, 더욱 바람직하게는 5 × 10⁴ ∼ 1 × 10⁶ 이다.

이러한 원료로서의 카르복시메틸셀룰로오스는, 예를 들어 펄프를 수산화나트륨 용액으로 용해시키고, 모노클로로아세트산 또는 그 나트륨염에서 에테르화하여 정제함으로써 제조할 수 있다.

상기 식 (c) 에 있어서의 X 의 알칼리 금속으로는, 나트륨, 칼륨, 리튬 등이 바람직하고, 알칼리 토금속으로는, 마그네슘, 칼슘 등이 바람직하다.

(b) 와 (c) 의 치환도의 합계는, 0.3 ∼ 2.0, 바람직하게는 0.5 ∼ 1.8, 보다 바람직하게는 0.6 ∼ 1.5 이다. (b) 와 (c) 의 비율은 특별히 한정되지 않지만, 물에 대한 용해성 면에서, (c) 가 (b) 보다 많이 존재하는 것이 바람직하다.

원료로서 바람직한 카르복시메틸셀룰로오스의 구체적인 구조식은 하기 식으로 나타내는 바와 같다. 셀룰로오스 골격에 있어서의 카르복시 메틸기의 치환 위치는, C-6 위치에 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 셀룰로오스 유도체의 제조 방법에서 사용되는 상기 식으로 나타내는 포스파티딜에탄올아민에 있어서, R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로, 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이다. R⁴ 및 R⁵ 로는, 모두 탄소수 9 ∼ 27 의 알케닐기인 것이 바람직하고, 그 중에서도 R⁴CO- 및/또는 R⁵CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하고, 특히 R⁴CO- 및 R⁵CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하다.

이러한 원료로서의 포스파티딜에탄올아민은, 동물 조직으로부터 추출한 것, 또는 합성하여 제조한 것 어느 것이어도 사용할 수 있다. 포스파티딜에탄올아민으로는, 예를 들어 디라우로일포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민, 디아라키도일포스파티딜에탄올아민, 디베헤노일포스파티딜에탄올아민, 디리그노세로일포스파티딜에탄올아민, 디셀로토일포스파티딜에탄올아민, 디몬타노일포스파티딜에탄올아민, 라우로올레오일포스파티딜에탄올아민, 미리스트올레오일포스파티딜에탄올아민, 팔미트올레오일포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜에탄올아 민, 디네르보노일포스파티딜에탄올아민, 디리놀레오일포스파티딜에탄올아민, 디리놀레노일포스파티딜에탄올아민, 디히라고노일포스파티딜에탄올아민, 디아라키도노일포스파티딜에탄올아민, 디도코사헥사에노일포스파티딜에탄올아민을 들 수 있다. 그 중에서도, 합성할 때에 사용하는 유기 용매에 대한 용해성 면에서 디올레오일포스파티딜에탄올아민이 바람직하다.

포스파티딜에탄올아민은 생체 유래의 안전한 물질로, 본 발명의 셀룰로오스 유도체에 있어서, 셀룰로오스 유도체 분자 간의 소수성 상호 작용을 높이는 결과, 본 발명의 셀룰로오스 유도체는, 이들의 소수성 상호 작용에 의해 하이드로 겔을 형성하는 것으로 생각할 수 있다.

본 발명의 셀룰로오스 유도체의 원료인 카르복시메틸셀룰로오스와 포스파티딜에탄올아민은, 카르복시메틸셀룰로오스의 카르복실기 100 당량에 대해, 포스파티딜에탄올아민을 0.1 ∼ 100 당량, 바람직하게는 0.2 ∼ 50 당량, 보다 바람직하게는 0.3 ∼ 40 당량의 비율로 반응시킨다. 0.1 당량보다 적으면 생성되는 셀룰로오스 유도체가 하이드로 겔을 형성하지 않는다. 또, 100 당량보다 많으면 생성되는 셀룰로오스 유도체의 소수성이 높아져, 불용물이 발생하기 쉬워져 바람직하지 않다. 카르복시메틸셀룰로오스와 포스파티딜에탄올아민의 축합 반응은, 축합에 사용하는 촉매의 반응성이나 반응 조건에 따라 반응 효율이 나빠지는 경우가 있기 때문에, 포스파티딜에탄올아민은, 목적으로 하는 치환도의 계산값보다 과잉으로 사용하는 것이 바람직하다.

카르복시메틸셀룰로오스와 포스파티딜에탄올아민은, 물 및 물과 상용되는 유 기 용매 (A) 로 이루어지고, 물이 20 ∼ 70 용량 % 인 혼합 용매에 용해시킨다. 물의 함유량이 20 용량 % 보다 적으면 카르복시메틸셀룰로오스가 용해되기 어려워지고, 또 70 용량 % 보다 많으면 포스파티딜에탄올아민이 용해되기 어려워지므로 반응이 진행되지 않는다. 물의 함유량은, 바람직하게는 30 ∼ 60 용량 % 이다.

물과 상용되는 유기 용매 (A) 로는, 구체적으로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 1,3-디옥소란, 모르폴린 등의 고리형 에테르 결합을 갖는 유기 용매, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드 결합을 갖는 유기 용매, 피리딘, 피페리딘, 피페라진 등의 아민류, 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류를 들 수 있다. 이들 중에서도 고리형 에테르류 혹은 술폭사이드류가 바람직하고, 그 중에서도 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸술폭사이드가 보다 바람직하다.

반응에 사용하는 축합제로는, 카르복실 활성화제나 축합제 (좁은 의미) 가 바람직하다. 카르복실 활성화제로는, N-히드록시숙신이미드, p-니트로페놀, N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시피페리딘, N-히드록시숙신아미드, 2,4,5-트리클로로페놀, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 축합제 (좁은 의미) 로는 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드나 그 염산염, 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드나 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 카르복실 활성화제로서 N-히드록시벤조트리아졸, 축합제 (좁은 의미) 로서 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염을 사용하는 것이 바람직하다.

반응 온도는, 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다. 부생성물의 산생을 억제하기 위해서는, 반응을 0 ∼ 10 ℃ 에서 실시하는 것이 보다 바람직하다. 반응 환경은 약산성하가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 pH 6 ∼ 7 이다.

＜셀룰로오스 유도체의 정제 방법＞

본 발명의 셀룰로오스 유도체의 제조 방법에 있어서는, 얻어진 셀룰로오스 유도체를, 실질적으로 카르복시메틸셀룰로오스를 용해시키지 않지만 물과 상용되는 유기 용매 (B) 를 사용하여 셀룰로오스 유도체를 정제하는 공정을 추가해도 된다.

여기에서, 실질적으로 카르복시메틸셀룰로오스를 용해시키지 않는다란, 분말 형상 혹은 동결 건조 상태에서 입수 가능한 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염 혹은 카르복시메틸셀룰로오스 (COOH 형) 에 관해서, 물이 존재하지 않는 조건하에서 카르복시메틸셀룰로오스의 유기 용매에 대한 용해성을 조사했을 때, 거의 용해되지 않는 유기 용매를 말한다. 구체적으로는 용해도가 3 % 이하인 것이다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, t-부틸알코올 등의 알코올류, 에틸렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜, 1,3-프로필렌글리콜, 글리세린 등의 다가 알코올류, 아세톤 등의 케톤류, 페놀 등의 방향족 알코올류를 들 수 있다. 이들 중에서도 비점 100 ℃ 미만인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 비점 73.8 ℃ 이하인 것이다. 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올을 들 수 있지만, 생체 내에서 사용하는 것을 고려하면 에탄올이 바람직하다.

이들 군으로 이루어지는 유기 용매 (B) 를 사용하여 정제하는 경우, 셀룰로오스 유도체가 물이나 유기 용매 (A) 의 혼합액 중에 존재하는 상태에서 유기 용매 (B) 를 첨가하여 침전을 형성하고, 셀룰로오스 유도체를 취출하는 방법을 사용해도 된다. 또, 상기에 의해 얻어진 침전, 혹은 건조 상태에 있는 분말, 혹은 동결 건조에 의해 얻어진 스펀지 등의 성형체에 유기 용매 (B) 를 첨가하여, 세정하는 방법을 사용해도 된다. 이들 정제 방법에 의해, 반응에 사용한 축합제나 카르복실 활성화제 등의 촉매류, 반응하지 않고 계 중에 남은 미반응의 인지질 등을 제거할 수 있다. 유기 용매 (B) 중에 현탁되어 있는 목적물을 얻기 위해서는, 원심 분리, 여과 등의 방법이 이용된다. 또, 속슬렛 추출도, 유기 용매 (B) 에 의한 세정을 실시하기 위해서 이용할 수 있다.

＜셀룰로오스 유도체 조성물의 제조 방법＞

본 발명의 셀룰로오스 유도체 조성물은, 상기한 제조 방법에 의해 얻어진 셀룰로오스 유도체와, 하기 식으로 나타내는 인지질을, 물 및 물과 상용되는 유기 용매를 함유하는 혼합 용매를 사용하여 혼합하고, 이어서 용매를 제거하는 공정을 포함하여 이루어지는 방법에 의해 제조할 수 있다.

즉, 이 공정에서 사용되는 인지질은, 포스파티딜에탄올아민류 또는 포스파티딜콜린류이다. 식 중, R⁶ 및 R⁷ 은 각각 독립적으로, 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이고, R⁶ 및 R⁷ 은, 모두 탄소수 9 ∼ 19 의 알케닐기인 것이 바람직하고, 그 중에서도 R⁶CO- 및/또는 R⁷CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하고, 특히 R⁶CO- 및 R⁷CO- 가 올레오일기인 것이 바람직하다.

이러한 인지질은, 동물 조직으로부터 추출한 것, 또는 합성하여 제조한 것 중 어떠한 것이어도 사용할 수 있다. 포스파티딜에탄올아민으로는, 예를 들어 디라우로일포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민, 디아라키도일포스파티딜에탄올아민, 디베헤노일포스파티딜에탄올아민, 디리그노세로일포스파티딜에탄올아민, 디세로토일포스파티딜에탄올아민, 디몬타노일포스파티딜에탄올아민, 라우로올레오일포스파티딜에탄올아민, 미리스트올레오일포스파티딜에탄올아민, 팔미트올레오일포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 디네르보노일포스파티딜에탄올아민, 디리놀레오일포스파티딜에탄올아민, 디리놀레노일포스파티딜에탄올아민, 디히라고노일포스파티딜에탄올아민, 디아라키도노일포스파티딜에탄올아민, 디도코사헥사에노일포스파티딜에탄올아민을 들 수 있다.

포스파티딜콜린으로는, 예를 들어 디라우로일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디아라 키도일포스파티딜콜린, 디베헤노일포스파티딜콜린, 디리그노세로일포스파티딜콜린, 디세로토일포스파티딜콜린, 디몬타노일포스파티딜콜린, 라우로올레오일포스파티딜콜린, 미리스트올레오일포스파티딜콜린, 팔미트올레오일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜콜린, 디네르보노일포스파티딜콜린, 디리놀레오일포스파티딜콜린, 디리놀레노일포스파티딜콜린, 디히라고노일포스파티딜콜린, 디아라키도노일포스파티딜콜린, 디도코사헥사에노일포스파티딜콜린을 들 수 있다.

이들 중에서도 특히, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 디올레오일포스파티딜콜린이 바람직하다.

이러한 셀룰로오스 유도체와 인지질의 혼합은, 물 및 물과 상용되는 유기 용매 (A) 의 혼합 용매 중에서 혼합한다. 이 때, 물의 함유량이 20 ∼ 70 용량 % 인 혼합 용매, 바람직하게는 물의 함유량이 30 ∼ 60 용량 % 인 혼합 용매가 사용된다.

유기 용매 (A) 로서, 구체적으로는 전술한 유기 용매를 이용할 수 있다. 그들 중에서 바람직하게는 고리형 에테르류 혹은 술폭사이드류이고, 그 중에서도 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸술폭사이드가 보다 바람직하다.

본 발명의 셀룰로오스 유도체 조성물에 있어서는, 셀룰로오스 유도체에 인지질을 혼합함으로써, 얻어지는 조성물의 점탄성, 및 물을 첨가하여 얻어지는 그 하이드로 겔의 점탄성을 높일 수 있다. 이 때, 셀룰로오스 유도체와 인지질의 혼합비는, 셀룰로오스 유도체의 반복 단위 몰 당량과 인지질의 몰 당량비가 1：0.05 ∼ 1：1 이지만, 바람직하게는 1：0.1 ∼ 1：0.8, 보다 바람직하게는 1：0.15 ∼ 1 ：0.6 이다. 인지질의 몰 당량비가 0.05 보다 낮으면 점탄성의 개선 효과가 얻어지지 않고, 또 1 을 초과해도 인지질이 과잉으로 존재할 뿐으로, 점탄성의 개선 효과는 관찰되기 어렵다.

셀룰로오스 유도체에 인지질을 혼합할 때의 조건으로서, 온도는 0 ∼ 30 ℃ 가 좋고, 바람직하게는 10 ∼ 25 ℃ 이다. 또, 용매 중의 폴리머 및 인지질의 함량은 특별히 제한되지 않지만, 합계 3 중량 % 이하가 바람직하다.

셀룰로오스 유도체에 인지질을 혼합한 후, 유기 용매 (A) 를 제거하는 공정을 거쳐, 목적으로 하는 조성물을 얻는다. 유기 용매 (A) 를 제거하는 방법으로는 특별히 제한은 없고, 감압 농축, 동결 건조, 수중에서의 투석에 의해 유기 용매를 제거하는 방법, 분무 건조, 일렉트로 스프레이 디포지션, 풍건, 용해성이 낮은 용매를 첨가하여 목적물을 침전시키는 방법 등을 이용할 수 있지만, 이들 중에서는 수중에서의 투석에 의해 유기 용매를 제거하는 방법이 바람직하고, 얻어진 투석물을 동결 건조에 의해 건조시키는 방법이 바람직하다. 투석막에는 특별히 제한은 없지만, 시판되는 비스킹 튜브 (재생 셀룰로오스 막) 를 바람직하게 이용할 수 있다.

＜셀룰로오스 유도체의 하이드로 겔＞

본 발명의 유착 방지재는, 본 발명의 셀룰로오스 유도체를 함유하는 하이드로 겔이고, 물 100 중량부에 대해, 본 발명의 셀룰로오스 유도체를 0.1 ∼ 5.0 중량부, 바람직하게는 0.2 ∼ 2.0 중량부, 더욱 바람직하게는 0.3 ∼ 1.0 중량부 함유하는 하이드로 겔이다.

이들 하이드로 겔은, 겔이 들어간 용기를 기울여도 흘러 떨어지지 않을 정도의 점탄성을 갖는 것이 바람직하고, 스파텔 등의 금속 주걱으로 접촉하면 용이하게 변형될 수 있어, 환부에 도포하는 것이 용이한 상태이고, 또 주사기 등 세관을 갖는 기구로 주입할 수 있다.

이러한 겔의 바람직한 복소 탄성률로는, 수중에 있어서의 폴리머 농도가 1 중량 %, 온도 37 ℃ 의 조건에서, 동적 점탄성 측정 장치를 사용하여 각 (角) 속도 10 rad/sec 로 측정했을 때에 50 ∼ 900 N/㎡ 인 것이 바람직하고, 100 ∼ 700 N/㎡ 인 것이 더욱 바람직하다. 이 범위가 주입 형태의 겔로서 가장 취급하기 쉽기 때문이다.

또 본 발명의 하이드로 겔은 무색 투명하고, 제조 과정에서 먼지 등의 이물질이 혼입되었을 경우, 이것을 검지할 수 있어, 공업 생산하는 데 있어서의 장점을 갖는다.

또 하이드로 겔 중에 함유되는 물 이외의 다른 성분으로는, 촉매로서 사용한 축합제류, 축합제가 소정의 화학 반응을 경유함으로써 생성되는 우레아 등의 부산물류, 카르복실 활성화제, 미반응의 포스파티딜에탄올아민류, 반응의 각 단계에서 혼입될 가능성이 있는 이물질, pH 의 조정에 사용한 이온류 등을 생각할 수 있는데, 이들 성분은, 상기의 유기 용매 (B) 를 사용한 정제 혹은 세정에 의해 제거되어, 어느 화합물이나, 생체 내에 넣었을 때에 이물질 반응으로서 인식되지 않을 정도의 낮은 레벨로 억제되는 것이 바람직하다.

＜셀룰로오스 유도체 조성물의 하이드로 겔＞

본 발명의 셀룰로오스 유도체 조성물은 하이드로 겔을 형성할 수 있다. 이 때, 물 100 중량부에 대해, 셀룰로오스 유도체 조성물을 0.1 ∼ 5.0 중량부, 바람직하게는 0.2 ∼ 2.0 중량부, 더욱 바람직하게는 0.3 ∼ 1.0 중량부 함유함으로써, 적당한 점탄성을 갖는 하이드로 겔을 얻을 수 있다.

이들 하이드로 겔은, 하이드로 겔이 들어간 용기를 기울여도 흘러 떨어지지 않을 정도의 점탄성을 갖는 것이 바람직하고, 스파텔 등의 금속 주걱으로 접촉하면 용이하게 변형될 수 있어, 환부에 도포하는 것이 용이한 상태이다. 또 주사기 등 세관을 갖는 기구로 주입할 수 있다.

이러한 겔의 바람직한 복소 탄성률로는, 수중에 있어서의 폴리머 농도가 1 중량%, 온도 37 ℃ 의 조건에서 동적 점탄성 측정 장치를 사용하고, 각 속도 10 rad/sec 로 측정했을 때에 50 ∼ 900 N/㎡ 인 것이 바람직하고, 100 ∼ 700 N/㎡ 인 것이 더욱 바람직하다. 이 범위가 주입 형태의 겔로서 가장 취급하기 쉽기 때문이다.

하이드로 겔에 함유되는 물, 셀룰로오스 유도체, 및 인지질 이외의 성분으로는, 촉매로서 사용한 축합제류, 축합제가 소정의 화학 반응을 경유함으로써 생성되는 우레아 등의 부산물류, 카르복실 활성화제, 반응의 각 단계에서 혼합될 가능성이 있는 이물질, pH 의 조정에 사용한 이온류 등을 생각할 수 있다. 어느 화합물이나, 생체 내에 넣었을 때에 이물질 반응으로서 인식되지 않을 정도의 낮은 레벨로 억제되는 것이 바람직하다.

＜용도＞

본 발명의 셀룰로오스 유도체, 셀룰로오스 유도체 조성물, 및 그들의 하이드로 겔의 용도로는, 의료용 재료를 포함한 의료 용도, 헤어케어 제품이나 피부의 보습제 등의 일용품 용도, 화장품 용도 등에 사용할 수 있다. 본 겔은 주사기를 통해 주입할 수 있는 점에서, 그 중에서도 특히 저침습 의료 용도에 사용할 수 있고, 재생 의료를 위한 세포의 담체, 성장 인자 등의 액성 인자를 유지·서방 (徐放) 하는 담체, 의약품으로서 이용할 수 있는 저분자 화합물을 유지·서방하는 담체, 유착 방지재나 실란트 등의 의료용 재료로서, 특히 주입 형태의 유착 방지재로서 바람직하게 이용할 수 있다.

실시예

이하의 실시예에 의해 본 발명의 상세한 내용을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

(1) 실시예에 사용한 재료는 이하와 같다.

(i) CMCNa：카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 (닛폰 제지 케미컬 (주) 제조, 치환도 0.69),

(ⅱ) 테트라히드로푸란 (와코 쥰야꾸 공업 (주) 제조),

(ⅲ) 0.1 M HCl (와코 쥰야꾸 공업 (주) 제조),

(ⅳ) 0.1 M NaOH (와코 쥰야꾸 공업 (주) 제조),

(v) EDC：1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodi-imide·HCl ((주) 오사카 합성 유기 화학 연구소 제조),

(ⅵ) HOBt·H₂O：1-Hydroxybenzotriazole, monohydrate ((주) 오사카 합성 유기 화학 연구소 제조),

(ⅶ) L-

-디올레오일포스파티딜에탄올아민 (COATSOME ME-8181, 닛폰 유지 (주) 제조),

(ⅷ) L-

-디라우로일포스파티딜에탄올아민 (COATSOME ME-2020, 닛폰 유지 (주) 제조),

(ⅸ) L-

-디올레오일포스파티딜콜린 (COATSOME MC-8181, 닛폰 유지 (주) 제조),

(x) L-

-디라우로일포스파티딜콜린 (COATSOME MC-2020, 닛폰 유지 (주) 제조),

(xi) L-

-디미리스토일포스파티딜콜린 (COATSOME MC-4040, 닛폰 유지 (주) 제조),

(xⅱ) L-

-디팔미토일포스파티딜콜린 (COATSOME MC-6060, 닛폰 유지 (주) 제조),

(xⅲ) L-

-디스테아릴포스파티딜콜린 (COATSOME MC-8080, 닛폰 유지 (주) 제조),

(xⅳ) 피브로넥틴 (닛폰 벡톤·디킨슨 (주) 제조),

(xv) 니트로셀룰로오스 (Schleicher＆Schuell 사 제조),

(xⅵ) 마우스 NIH/3T3 섬유 아세포 (American Type Culture Collection 으로 부터 분양),

(xⅶ) PBS (Inⅵtrogen 사 제조),

(xⅷ) DMEM (Inⅵtrogen 사 제조),

(xⅸ) Antibiotics Antimycotics (Inⅵtrogen 사 제조),

(xx) FBS (HYCLONE 사 제조),

(xxi) 트립신-EDTA：0.25 % 트립신, 1 mM EDTA·4 Na (Inⅵtrogen 사 제조),

(xxⅱ) 메탄올 (와코 쥰야꾸 공업 (주) 제조).

(xxⅲ) 소독용 에탄올 (와코 쥰야꾸 공업 (주) 제조),

(xxⅳ) 펜트바르비탈나트륨 (넨부탈 주사액, 다이닛폰 스미토모 제약 제조),

(xxv) 이소딘 소독액 (메이지 제과 (주) 제조),

(xxⅵ) 주사용 증류수 (오오츠카 제약 (주) 제조).

(2) 셀룰로오스 유도체 중의 인지질 함량의 측정

셀룰로오스 유도체 중의 인지질의 비율은, 바나도몰리브덴산 흡광 광도법에 의한 전체 인 함량의 분석에 의해 구하였다.

(3) 하이드로 겔의 복소 탄성률의 측정

하이드로 겔의 복소 탄성률은, 동적 점탄성 측정 장치인 Rheometer RFⅢ (TA Instrument) 을 사용하고, 37 ℃, 각 속도 10 rad/sec 로 측정하였다. 복소 탄성률이란 탄성체의 응력과 변형의 비를 나타내는 상수를 말한다.

[실시예 1]

＜셀룰로오스 유도체＞

평균 분자량 230 만의 CMCNa 200 mg 을 물 40 ㎖ 에 용해시키고, 그리고 테트라히드로푸란 40 ㎖ 를 첨가하였다. 이 용액에 L-

-디올레오일포스파티딜에탄올아민 169.7 mg (0.000228 mol) (CMCNa 의 카르복실기 100 당량에 대해 40 당량), EDC 48mg (0.000251 mol), HOBt·H₂O 38.4 mg (0.000251 mol) 을 10 ㎖ 의 테트라히드로푸란/물 = 1/1 로 용해시키고 반응계에 첨가한 후, 하룻밤 교반을 실시하였다. 교반 후, 테트라히드로푸란을 제거하고, 물을 어느 정도 증발시킨 상태에서, 에탄올 중에 첨가하여 침전시켰다. 여과에 의해, 에탄올을 제거하고, 재차, 에탄올로 세정하여, 여과물을 진공 건조시킴으로써 셀룰로오스 유도체를 얻어, 그 인지질 함량을 측정하였다. 반응 전의 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨의 치환도는 0.69 이고, 모든 카르복시메틸기는 나트륨화되어 있는 것으로 가정하고, 인지질 함량을 사용하여 계산에 의해, 식 (d) 의 치환도를 구하였다. 식 (d) 의 치환도는 0.007 이었다.

＜셀룰로오스 유도체 조성물＞

상기에서 얻어진 셀룰로오스 유도체 100 mg (0.45 mmol) 을 20 ㎖ 의 테트라히드로푸란/물 = 1/1 에 용해시키고, 셀룰로오스 유도체 중의 반복 단위의 몰 당량과 L-

-디올레오일포스파티딜에탄올아민의 몰 당량의 비가 1：0.062 가 되도록 L-

-디올레오일포스파티딜에탄올아민 20.6 mg (0.028 mmol) 을 첨가하여, 20 시간 교반하였다. 교반 후, 투석에 의해 정제를 실시하고, 그리고 동결 건조시켜 셀룰로오스 유도체 조성물을 얻었다.

＜셀룰로오스 유도체 하이드로 겔＞

동결 건조시킨 셀룰로오스 유도체 10 mg 을 이온 교환수 990 mg 에 용해시켜, 농도 1 중량 % 의 하이드로 겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로 겔은 무색 투명하고, 용기를 기울여도 유동하지 않으며, 스파텔 등의 금속 주걱을 간단하게 삽입할 수 있고, 25 G 의 주사 바늘을 통해 용이하게 밀어낼 수 있는 것이 가능하였다. 또, 얻어진 하이드로 겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 188.2 N/㎡ 이었다.

＜셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔＞

동결 건조시킨 셀룰로오스 유도체 조성물 10 mg 을 이온 교환수 990 mg 에 용해시켜, 농도 1 중량 % 의 하이드로 겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로 겔의 복소 탄성률을 측정한 결과 188.3 N/㎡ 이었다.

[실시예 2]

셀룰로오스 유도체 중의 반복 단위의 몰 당량과 L-

-디올레오일포스파티딜에탄올아민의 몰 당량의 비가 1：0.13 이 되도록 L-

-디올레오일포스파티딜에탄올아민 43.8 mg (0.059 mmol) 을 첨가하는 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여, 셀룰로오스 유도체 조성물을 얻은 후, 하이드로 겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로 겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 287.3 N/㎡ 이었다.

[실시예 3]

셀룰로오스 유도체 중의 반복 단위의 몰 당량과 L-

-디올레오일포스파티딜 에탄올아민의 몰 당량의 비가 1：0.26 이 되도록 L-

-디올레오일포스파티딜에탄올아민 89.6 mg (0.12 mmol) 을 첨가하는 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여, 셀룰로오스 유도체 조성물을 얻은 후, 하이드로 겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로 겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 291.9 N/㎡ 이었다.

[실시예 4]

셀룰로오스 유도체 중의 반복 단위의 몰 당량과 L-

-디올레오일포스파티딜에탄올아민의 몰 당량의 비가 1：0.40 이 되도록 L-

-디올레오일포스파티딜에탄올아민 135.6 mg (0.18 mmol) 을 첨가하는 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여, 셀룰로오스 유도체 조성물을 얻은 후, 하이드로 겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로 겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 308.9 N/㎡ 이었다.

[실시예 5]

셀룰로오스 유도체 중의 반복 단위의 몰 당량과 L-

-디올레오일포스파티딜에탄올아민의 몰 당량의 비가 1：0.69 가 되도록 L-

-디올레오일포스파티딜에탄올아민 231 mg (0.31 mmol) 을 첨가하는 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여, 셀룰로오스 유도체 조성물을 얻은 후, 하이드로 겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로 겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 294.2 N/㎡ 이었다.

[실시예 6]

셀룰로오스 유도체 중의 반복 단위의 몰 당량과 L-

-디올레오일포스파티딜콜린의 몰 당량의 비가 1：0.26 이 되도록 실시예 1 에서 사용한 셀룰로오스 유도 체 30 mg (0.14 mmol) 에 L-

-디올레오일포스파티딜콜린 28.6 mg (0.036 mmol) 을 첨가하는 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여, 셀룰로오스 유도체 조성물을 얻은 후, 하이드로 겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로 겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 174.9 N/㎡ 이었다.

[실시예 7]

셀룰로오스 유도체 중의 반복 단위의 몰 당량과 L-

-디라우로일포스파티딜콜린의 몰 당량의 비가 1：0.27 이 되도록 L-

-디라우로일포스파티딜콜린 22.5 mg (0.036 mmol) 을 첨가하는 것 이외에는 실시예 6 과 동일한 조작을 실시하여, 셀룰로오스 유도체 조성물을 얻은 후, 하이드로 겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로 겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 249.1 N/㎡ 이었다.

[실시예 8]

셀룰로오스 유도체 중의 반복 단위의 몰 당량과 L-

-디미리스토일포스파티딜콜린의 몰 당량의 비가 1：0.27 이 되도록 L-

-디미리스토일포스파티딜콜린 24.6 mg (0.036 mmol) 을 첨가하는 것 이외에는 실시예 6 과 동일한 조작을 실시하여, 셀룰로오스 유도체 조성물을 얻은 후, 하이드로 겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로 겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 398.4 N/㎡ 이었다.

[실시예 9]

셀룰로오스 유도체 중의 반복 단위의 몰 당량과 L-

-디팔미토일포스파티딜콜린의 몰 당량의 비가 1：0.27 이 되도록 L-

-디팔미토일포스파티딜콜린 26.7 mg (0.036 mmol) 을 첨가하는 것 이외에는 실시예 6 과 동일한 조작을 실시하여, 셀룰로오스 유도체 조성물을 얻은 후, 하이드로 겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로 겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 244.8 N/㎡ 이었다.

[실시예 10]

셀룰로오스 유도체 중의 반복 단위의 몰 당량과 L-

-디스테아로일포스파티딜콜린의 몰 당량의 비가 1：0.27 이 되도록 L-

-디스테아로일포스파티딜콜린 28.8 mg (0.036 mmol) 을 첨가하는 것 이외에는 실시예 6 과 동일한 조작을 실시하여, 셀룰로오스 유도체 조성물을 얻은 후, 하이드로 겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로 겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 261.2 N/㎡ 이었다.

[실시예 11]

셀룰로오스 유도체 중의 반복 단위의 몰 당량과 L-

-디라우로일포스파티딜에탄올아민의 몰 당량의 비가 1：0.27 이 되도록 L-

-디라우로일포스파티딜에탄올아민 20.9 mg (0.036 mmol) 을 첨가하는 것 이외에는 실시예 6 과 동일한 조작을 실시하여, 셀룰로오스 유도체 조성물을 얻은 후, 하이드로 겔을 조제하였다. 얻어진 하이드로 겔의 복소 탄성률을 측정한 결과, 212.7 N/㎡ 이었다.

[실시예 12]

＜마우스 NIH/3T3 섬유 아세포의 조제＞

마우스 NIH/3T3 섬유 아세포를 10 % FBS 및 1 % Antibiotics Antimycotics 를 함유하는 DMEM 중에서 5 % CO₂ 존재하에서 배양하였다. 인비트로에 있어서의 하이드로 겔에 대한 세포 접착 및 침윤의 평가에서는, 0.05 % 트립신-EDTA 로 마우스 NIH/3T3 섬유 아세포를 조직 배양용의 페트리 접시로부터 분리하고, 900 rpm, 실온에서 5 분간 원심 분리를 실시하였다. 상청을 제거하고, 10 % FBS 및 1 % Antibiotics Antimycotics 를 함유하는 DMEM 에 현탁시켜, 0.4 × 10⁵ 개/㎖ 의 세포 현탁액을 조제하였다.

＜셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔에 대한 세포 접착 및 침윤의 평가＞

수술 후의 유착은, 손상을 입은 장기 표면이 재생될 때에, 다른 조직과 결합함으로써 발생되기 때문에, 그 방지 방법의 하나로서 손상 조직에 대한 세포 침윤을 억제하는 것을 생각할 수 있다. 그래서, Snow 등의 방법에 일부 개변을 추가한 방법을 사용하여, 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔에 대한 세포 접착 및 침윤을 평가하였다 [Snow DM, emmon V, Carrino DA, Caplan AI, Silver J.：Exp. Neurol;109 (1):111-30. 1990]. 즉, 메탄올 6 ㎖ 에 5 ㎠ 의 니트로 셀룰로오스를 용해시키고, 이 용액 0.5 ㎖ 로 조직 배양용의 직경 60 mm 의 페트리 접시를 피복한 후, 2 시간 풍건시켰다. 실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔을 니트로 셀룰로오스로 피복한 페트리 접시에 드롭한 후, 6 시간 풍건시켰다. 다음으로, 30μg/㎖ 피브로넥틴 3 ㎖ 로 페트리 접시를 피복한 후, PBS 로 페트리 접시를 세정하였다 (도 1). 마지막으로, 0.4 × 10⁵ 개/㎖ 의 마우스 NIH/3T3 섬유 아세포 현탁액 5 ㎖ 를 페트리 접시 전체에 파종하였다 (2 × 10⁵ 개/페트리 접시). 위상차 현미경을 사용하여, 7 일간 하이드로 겔 드롭에 대한 세포 접착 및 침윤을 관찰하였다. 그 결과, 드롭된 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔에 대한 세포 접착 및 침윤은 확인되지 않았다.

[실시예 13]

실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔 대신에 실시예 2 의 하이드로 겔을 사용하는 것 이외에, 실시예 12 와 동일한 조작을 실시하여, 하이드로 겔에 대한 세포 접착 및 침윤을 평가하였다. 그 결과는 실시예 12 와 대체로 동일하였다.

[실시예 14]

실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔 대신에 실시예 3 의 하이드로 겔을 사용하는 것 이외에, 실시예 12 와 동일한 조작을 실시하여, 하이드로 겔에 대한 세포 접착 및 침윤을 평가하였다. 그 결과는 실시예 12 와 대체로 동일하였다.

[실시예 15]

실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔 대신에 실시예 5 의 하이드로 겔을 사용하는 것 이외에, 실시예 12 와 동일한 조작을 실시하여, 하이드로 겔에 대한 세포 접착 및 침윤을 평가하였다. 그 결과는 실시예 12 와 대체로 동일하였다.

[비교예 1]

실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔 대신에 30μg/㎖ 피브로넥틴을 사용하는 것 이외에, 실시예 12 와 동일한 조작을 실시하여, 피브로넥틴에 대한 세포 접착 및 침윤을 평가하였다. 세포는 피브로넥틴 전체에 확장되어 있는 것이 관찰되었다.

그 결과, 7 일째까지, 비교예 1 에서는 마우스 NIH/3T3 섬유 아세포가 접착 및 침윤된 것과 비교하여, 실시예 12, 13, 14, 및 15 에서는 마우스 NIH/3T3 섬유 아세포의 본 발명의 하이드로 겔에 대한 접착 및 침윤은 거의 관찰되지 않고, 세포는 하이드로 겔이 피복되어 있지 않은 피브로넥틴의 영역에 선택적으로 접착되었다.

이상으로부터, 실시예 12, 13, 14, 및 15 에서 평가한 하이드로 겔에는 세포 접착 및 침윤을 억제하는 효과가 있는 것이 확인되었다.

[실시예 16]

＜복강 내 유착 시험＞

Sprague-Dawley (SD) 계 래트 (일본 찰스리버) 10 마리 (7 주령, 수컷) 를 사용하고, Buckenmaier CC 3rd 등의 방법에 따라 복강 내 유착 모델을 제조하였다 [Buckenmaier CC 3 rd, Pusateri AE, Harris RA, Hetz SP:Am Surg. 65 (3):274-82, 1999]. 즉, 래트를 펜트바르비탈나트륨의 복강 내 투여 마취하에서 등을 바닥에 고정시키고, 복부의 털을 깍은 후, 소독용 에탄올로 소독하였다. 또한, 이소딘 소독액으로 수술 영역을 소독한 후, 복부 정중앙선을 따라 3 ∼ 4 cm 절개하여 맹장을 노출시켰다. 노출시킨 맹장의 일정한 면적 (1 ∼ 2 ㎠) 에 대해, 멸 균 가제를 사용하여 점 형상 출혈이 발생할 때까지 찰과 (擦過) 하였다. 맹장을 원래로 되돌리고, 다시 상대되는 복부벽에 결손 (8 mm × 1.6 mm) 을 제조하였다. 그 후, 복부벽의 결손 부위에 실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 하이드로 겔 (1 ㎖) 을 도포하고, 절개부의 근육층은 연속 봉합한 후, 피부는 4 ∼ 5 바늘 봉합하였다. 창상부를 이소딘 소독액으로 소독한 후, 케이지로 되돌려 놓았다. 모델 제조 4 주일 후에 동물을 펜토바르비탈나트륨 마취하에서 개복하고, 복강 내 유착의 정도를 육안으로 관찰하여, 이하에 나타내는 기준에 따라 스코어화하였다. 셀룰로오스 유도체 하이드로 겔을 도포하지 않은 것을 컨트롤로 하였다.

(스코어 분류)

스코어 0：유착이 확인되지 않는 상태

스코어 1：가벼운 견인 (牽引) 으로 끊어질 정도의 약한 유착이 있는 상태

스코어 2：가벼운 견인에 견딜 수 있는 중간 정도의 유착이 있는 상태

스코어 3：매우 확실한 유착이 있는 상태

유의 차에 대해서는, Wilcoxon 의 방법으로 검정하였다.

그 결과, 컨트롤에서는 4 주일 후에 있어서 복부벽과 맹장 사이에 강고한 유착 형성이 확인되었다. 한편, 실시예 1 의 하이드로 겔을 도포한 군에서는, 4 주일 후에 복부벽과 맹장 사이의 유착 정도는 컨트롤과 비교하여 유의하게 낮았다. 구체적으로는, 컨트롤이 2.3 ± 1.2 (평균값 ± 표준 편차) 인데 대해, 실시예 1 의 하이드로 겔을 도포한 군에서는, 0.8 ± 1.2 (평균값 ± 표준 편차) 로, 통계학적으로 유의한 차가 확인되었다 (P＜0.014, Wilcoxon's 테스트).

또한, 유착이 확인된 경우, 맹장에 젬 클립을 봉합실로 꿰매고, 그것을 Metric Gauges (EW-93953-05, Cole-Parmer 사 제조) 로 잡아당겨, 맹장이 복부벽에서 벗겨지는 최대 강도 (그램) 를 측정하고, 그 값을 유착의 강도로서 평가하였다. 유착이 없는 경우, 0 그램으로 취급하였다. 유의 차에 대해서는, Welch's t 검정을 사용하였다. 이렇게 하여 실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 하이드로 겔이 유착의 정도나 강도에 미치는 효과를 평가하였다. 그 결과, 컨트롤이 338.7 ± 278.4 그램 (평균값 ± 표준 편차) 인데 대해, 실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 하이드로 겔을 도포한 군에서는, 108.1 ± 188.7 그램 (평균값 ± 표준 편차) 으로, 통계학적으로 유의한 차가 확인되었다 (P ＜ 0.044, Student's t 테스트)

이상으로부터, 실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 하이드로 겔은, 유착을 방지할 수 있는 것을 확인하였다.

[실시예 17]

래트를 8 마리 사용하고, 실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 하이드로 겔 대신에 실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔을 사용하는 것 이외에, 실시예 16 과 동일한 조작을 실시하여, 그것이 유착의 정도나 강도에 미치는 효과를 평가하였다. 그 결과, 유착의 스코어, 강도는 각각, 0.1 ± 0.4, 18 ± 52 그램 (평균값 ± 표준 편차) 이었다.

[실시예 18]

래트를 9 마리 사용하고, 실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔 대신에 실시예 2 의 하이드로 겔을 사용하는 것 이외에, 실시예 17 과 동일한 조작을 실시하여, 하이드로 겔의 유착의 정도, 강도에 대한 효과를 평가하였다. 그 결과, 유착의 스코어, 강도는 각각, 0.2 ± 0.7, 50 ± 149 그램 (평균값 ± 표준 편차) 이었다.

[실시예 19]

래트를 8 마리 사용하고, 실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔 대신에 실시예 3 의 하이드로 겔을 사용하는 것 이외에, 실시예 17 과 동일한 조작을 실시하여, 하이드로 겔의 유착의 정도, 강도에 대한 효과를 평가하였다. 그 결과, 유착의 스코어, 강도는 각각, 0.0 ± 0.0, 0 ± 0 그램 (평균값 ± 표준 편차) 으로, 완전히 유착이 억제되었다.

[실시예 20]

래트를 9 마리 사용하고, 실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔 대신에 실시예 5 의 하이드로 겔을 사용하는 것 이외에, 실시예 17 과 동일한 조작을 실시하여, 하이드로 겔의 유착의 정도, 강도에 대한 효과를 평가하였다. 그 결과, 유착의 스코어, 강도는 각각, 0.6 ± 1.1, 89 ± 180 그램 (평균값 ± 표준 편차) 이었다.

[비교예 2]

컨트롤로서, 하이드로 겔을 도포하지 않고, 실시예 17 과 동일한 조작을 실시하여, 유착의 정도, 강도를 평가하였다. 그 결과, 유착의 스코어, 강도는 각각, 2.0 ± 1.3, 397 ± 313 그램 (평균값 ± 표준 편차) 이었다.

이상, 4 주일 후에, 비교예 2 에서 강고한 유착이 발생된 것과 비교하여, 실 시예 17, 18, 19, 및 20 에서는 유착의 정도, 강도가 유의하게 억제되었다.

이상으로부터, 실시예 1, 2, 3, 및 5 에서 얻어진 본 발명의 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔에는, 생체 내에서 유착을 강력하게 억제하는 효과가 있는 것이 확인되어, 수술 후의 유착을 효과적으로 방지할 수 있는 것이 보였다.

이하 표 1 에 실시예 17 ∼ 20 및 비교예 2 의 결과를 정리한다.

[실시예 21]

실시예 1 의 셀룰로오스 유도체 하이드로 겔의 농도 및 도포량을 바꾸어 사용하는 것 이외에는, 실시예 16, 17 과 동일한 조작을 실시하여, 하이드로 겔의 유착의 정도, 강도에 대한 효과를 평가하였다. 각 군 9 예의 래트를 사용하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.

도포량을 일정 (1 ㎖) 하게 한 경우, 유착의 정도, 강도는, 0.5 중량 % 이상에서 대조군과 비교하여 유의하게 낮았다. 또, 농도를 일정 (1 중량%) 하게 한 경우, 0.25 ㎖ 에서도 대조군과 비교하여 유착의 정도, 강도는 유의하게 낮았다. 따라서, 이들의 도포량, 농도이면, 생체 내에서 소기의 효과를 발현하는 것이 확인되었다.

[실시예 22]

CMCNa 에 분자량 97 만인 것을 사용한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 조제한 셀룰로오스 유도체 (치환도 0.001, 「CMC-PE」라고 표기) 를 염화나트륨 수용액에 용해시켜 겔화한 것의 점도 (Eta (P), 10 rad/sec 에서의 값) 를 측정하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다. 폴리머의 농도는 1 중량 % 이고, 「CMC-Na」는 원료에 사용한 분자량 97 만의 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염을 나타내고, PBS 는 인산 완충 생리 식염수 (0.9 % NaCl) 를 나타낸다.

이와 같이, 본 발명의 셀룰로오스 유도체 하이드로 겔은, 소량의 염화 나트륨을 공존시킴으로써, 놀랍게도 그 점도가 급격하게 증대되는 것을 알 수 있었다. 이 특성을 이용함으로써, 예를 들어 본 발명의 하이드로 겔을 주사할 때에는 염화나트륨을 첨가하지 않고 점도가 낮은 상태로 함으로써 주사를 용이하게 하지만, 투여된 국소에서는 생체 조직에 접촉하여 염화나트륨 농도가 상승함으로써 점도가 증대되고, 예를 들어 유착 방지제 등의 소기의 기능을 용이하게 발휘하게 하는 사용법이 가능해진다.

[비교예 3]

본 발명자들은, 본 발명의 셀룰로오스 유도체 하이드로 겔이나 셀룰로오스 유도체 조성물 하이드로 겔에 한정되지 않고, 다른 다당류를 1 급의 아미노기를 갖는 소수기에 의해 수식하는 것에 의한 점탄성의 증대 효과를 검토하였다. 예를 들어, 히알루론산을 류신메틸에스테르, 티로신에틸에스테르, 페닐알라닌메틸에스테르, 비타민 K5, 카르바콜 (염화카르바밀콜린), 에틸아민, 니코틴아미드를 사용하여 다당류의 카르복실기를 수식하여 제조한 하이드로 겔에서는 점탄성의 향상은 거의 확인되지 않은 데 대해, 에틸우레아로 수식한 것에는 분명한 점탄성의 향상이 확인되었다. 따라서, 다당류를 소수기로 수식함으로써, 그 하이드로 겔의 점탄성의 향상이 확인되는 경우는 있지만, 구체적으로 어떠한 조합시에 점탄성의 향상이 확인되는지에 대해 예측하기는 곤란하다는 것을 알 수 있다.

[비교예 4]

또한, 다당류를 소수기로 수식함으로써 얻어지는 하이드로 겔의 점탄성과 그것을 사용했을 때의 유착 방지 효과의 관련도 검토하였다. 평균 분자량 230 만의 CMCNa 를 사용하여 포스파티딜에탄올아민 대신에 오일아민을 CMCNa 의 카르복실기 100 당량에 대해 40 당량 사용한 것 이외에는 실시예 1 에 기재된 방법으로 CMC-올레일아민 유도체를 조제하였다. 이 유도체의 복소 탄성률은, 87.4 N/㎡ 이었다.

본 발명자들은, 카르복시메틸셀룰로오스를 알킬아민, 구체적으로는 올레일아민으로 수식함으로써도, 고점탄성의 셀룰로오스 유도체의 하이드로 겔이 얻어지는 것을 알아내었다. 그러나, 그것을 실시예 12 에 기재된 하이드로 겔에 대한 세포 접착 및 침윤을 평가한 결과, CMC-알킬아민 하이드로 겔의 세포 접착 및 침윤을 억제하는 효과는 낮고, 하이드로 겔의 높은 점탄성이 반드시 양호한 유착 방지 효과로 연결되지 않는 것을 알 수 있었다.

[비교예 5]

CMCNa (닛폰 제지 케미컬 (주) 제조, F15MHC, 치환도 0.77) 을 사용하여 인지질에는, 디라우로일포스파티딜에탄올아민 (COATSOME ME-2020, 닛폰 유지 (주) 제조) 을 사용하였다. 그 밖의 시약은, 실시예 1 에 기재된 것과 동일한 것을 사용하였다.

1 g 의 CMCNa 를 50 ㎖ 의 물에 용해시키고, 이 용액에, 디라우로일포스파티딜에탄올아민 200 mg 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액에 EDC 를 500 mg 첨가하고, 하룻밤 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 탈이온수로 투석하여, 동결 건조시켰다. 얻어진 동결 건조체를, 폴리머 농도가 1 중량 % 가 되도록 물과 혼합하고, 점탄성을 측정하였다.

그 결과, 반응 전의 CMCNa 의 복소 탄성률이 0.4 N/㎡ 인 것에 대해, 얻어진 동결 건조품의 복소 탄성률이 0.4 N/㎡ 이고, 반응 전후에 폴리머 용액의 물성에 변화는 보이지 않았다. 얻어진 셀룰로오스 유도체와 물의 혼합물은, 용기를 기울이면 흘러 떨어지는 유체인 상태로, 겔의 성상은 보이지 않았다.

본 발명의 셀룰로오스 유도체 조성물은, 의료용 하이드로 겔, 특히 인젝터블한 유착 방지재로서 유용하다. 유착 방지재는, 척추, 관절, 힘줄, 신경 등에 대한 수술시에, 손상을 입은 생체 조직 표면이 유착되는 것을 방지하기 위해서 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 척추 수술의 경우, 예를 들어 본 발명의 유착 방지재를 경막과 신경근 주위를 격리하기 위해서 도포함으로써 유착을 방지할 수 있다.

유착이 일어났을 경우, 제통 (除痛), 가동 영역의 확보를 목적으로 하여 유착 박리를 실시할 필요가 있다. 본 발명의 유착 방지재를 도포함으로써, 유착을 방지할 수 있고, 재수술을 회피하여, 의료 경제성의 향상, 나아가서는 환자의 생활 질을 높이는 것이 가능해진다.

또, 부인과 수술에서는, 개복 수술 또는 복강경에 의한 자궁 근종 적출 수술시 등에 사용할 수 있다. 수술 후의 창상 부위에 본 발명의 유착 방지재를 도포함으로써, 유착을 방지할 수 있다.

본 발명의 유착 방지재는 체내에서의 우수한 체류성을 갖고, 유착 방지재로서 유용하다. 특히 유착 방지재가 겔인 경우에는, 복잡한 형상의 부위에도 적용할 수 있어, 내시경을 사용한 수술에 용이하게 적용할 수 있다.

Claims

하기 식으로 나타내는 반복 단위로 이루어지는 셀룰로오스 유도체.

식 중, R¹, R², 및 R³ 은 각각 독립적으로 하기 식 (a), (b), (c), 및 (d) 로 이루어지는 군에서 선택되는 것이고,

식 (c) 중, X 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고,

식 (d) 중, R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이며,

(b) 와 (c) 의 치환도의 합계가 0.3 ∼ 2.0 이고,

(d) 의 치환도가 0.001 ∼ 0.05 이다.
제 1 항에 있어서,

1 중량 % 수용액에 대해 동적 점탄성 측정 장치로 각 (角) 속도 10 rad/sec 로 구해지는 복소 탄성률이 50 ∼ 900 N/㎡ 인 셀룰로오스 유도체.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R⁴ 및 R⁵ 가 탄소수 9 ∼ 19 의 알케닐기인 셀룰로오스 유도체.
제 3 항에 있어서,

R⁴CO- 및/또는 R⁵CO- 가 올레오일기인 셀룰로오스 유도체.
제 3 항에 있어서,

R⁴CO- 및 R⁵CO- 가 올레오일기인 셀룰로오스 유도체.
제 1 항에 기재된 셀룰로오스 유도체와, 하기 식으로 나타내는 인지질을 포함하고, 셀룰로오스 유도체의 반복 단위의 몰 당량과 인지질의 몰 당량의 비가 1：0.05 ∼ 1：1 인 셀룰로오스 유도체 조성물.

식 중, R⁶ 및 R⁷ 은 각각 독립적으로 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이고, R⁸ 은 -NH₃ ^＋ 또는 -N(CH₃)₃ ^＋ 이다.
제 6 항에 있어서,

1 중량 % 수용액에 대해 동적 점탄성 측정 장치로 각 속도 10 rad/sec 로 구해지는 복소 탄성률이 50 ∼ 900 N/㎡ 인 셀룰로오스 유도체 조성물.
제 6 항에 있어서,

R⁸ 이 -NH₃ ^＋ 인 셀룰로오스 유도체 조성물.
제 6 항에 있어서,

R⁸ 이 -N(CH₃)₃ ^＋ 인 셀룰로오스 유도체 조성물.
제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷ 이 모두 동일한 셀룰로오스 유도체 조성물.
제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁶ 및 R⁷ 이 탄소수 9 ∼ 19 의 알케닐기인 셀룰로오스 유도체 조성물.
제 11 항에 있어서,

R⁶CO- 및/또는 R⁷CO- 가 올레오일기인 셀룰로오스 유도체 조성물.
제 11 항에 있어서,

R⁶CO- 및 R⁷CO- 가 올레오일기인 셀룰로오스 유도체 조성물.
제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 및 R⁵ 가 탄소수 9 ∼ 19 의 알케닐기인 셀룰로오스 유도체 조성물.
제 14 항에 있어서,

R⁴CO- 및/또는 R⁵CO- 가 올레오일기인 셀룰로오스 유도체 조성물.
제 14 항에 있어서,

R⁴CO- 및 R⁵CO- 가 올레오일기인 셀룰로오스 유도체 조성물.
제 8 항에 있어서,

R⁴CO-, R⁵CO-, R⁶CO-, 및 R⁷CO- 가 모두 올레오일기인 셀룰로오스 유도체 조성물.
하기 식으로 나타내는 반복 단위로 이루어지고, 분자량이 5 × 10³ ∼ 5 × 10⁶ 인 카르복시메틸셀룰로오스와,

하기 식으로 나타내는 포스파티딜에탄올아민을,

카르복시메틸셀룰로오스의 카르복실기 100 당량에 대해, 포스파티딜에탄올아민 0.1 ∼ 100 당량의 비율로, 물 및 물과 상용되는 유기 용매로 이루어지고, 물이 20 ∼ 70 용량 % 함유되는 혼합 용매에 용해시키고, 축합제의 존재하에서 반응시키는 공정을 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 셀룰로오스 유도체의 제조 방법.

여기에서, R¹, R², 및 R³ 은 각각 독립적으로, 하기 식 (a), (b), 및 (c) 에서 선택되는 것이고,

-H (a)

-CH₂-COOH (b)

-CH₂-COOX (c)

식 (c) 중, X 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고,

식 (b) 와 (c) 의 치환도의 합계가 0.3 ∼ 2.0 이고,

R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로, 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이 다.
제 18 항에 있어서,

반응 공정 후에, 카르복시메틸셀룰로오스의 용해도가 3 % 미만이고, 물과 상용되는 비점 100 ℃ 미만의 유기 용매를 사용하여 정제하는 공정을 추가로 포함하는 제조 방법.
제 19 항에 있어서,

카르복시메틸셀룰로오스의 용해도가 3 % 미만이고, 물과 상용되는 비점 100 ℃ 미만의 유기 용매가 에탄올인 제조 방법.
제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,

반응 공정에 사용되는 물과 상용되는 유기 용매가, 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 디메틸술폭사이드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 제조 방법.
제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 얻어진 셀룰로오스 유도체와 하기 식으로 나타내는 인지질을, 물 및 물과 상용되는 유기 용매를 함유하는 혼합 용매를 사용하여 혼합하고, 이어서 용매를 제거하는 공정을 포함하여 이루어지는, 제 6 항 내지 제 9 항, 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 셀룰로오스 유도체 조성물의 제조 방법.

식 중, R⁶ 및 R⁷ 은 각각 독립적으로 탄소수 9 ∼ 27 의 알킬기 또는 알케닐기이고, R⁸ 은 -NH₃ ^＋ 또는 -N(CH₃)₃ ^＋ 이다.
제 22 항에 있어서,

용매를 제거하는 공정이, 물에 의한 투석 처리인 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 셀룰로오스 유도체를 함유하여 이루어지는 유착 방지재.
제 6 항 내지 제 9 항, 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 셀룰로오스 유도체 조성물을 함유하여 이루어지는 유착 방지재.
물 100 중량부에 대해, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 셀룰로오스 유도체를 0.1 ∼ 1.5 중량부 함유하는 주입 가능한 하이드로 겔.
물 100 중량부에 대해, 제 6 항 내지 제 9 항, 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 셀룰로오스 유도체 조성물을 0.1 ∼ 5.0 중량부 함유하는 주입 가능한 하이드로 겔.