CN105859889B - 具有代替凝血因子viii的功能的功能的多特异性抗原结合分子 - Google Patents

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Abstract

制作了与凝血因子IX/活化凝血因子IX以及凝血因子X两者特异性地结合，并具有代替凝血因子VIII的辅因子功能的功能、即具有代替活化凝血因子IX的促进凝血因子X活化的功能的功能的各种双特异性抗体。从这些抗体之中，成功地发现了代替凝血因子VIII的功能的活性高的多特异性抗原结合分子。

Description

具有代替凝血因子VIII的功能的功能的多特异性抗原结合 分子
本申请是国际申请日为2011年11月17日、国际申请号为PCT/JP2011/076486、进入国家阶段的申请号为201180065133.1、发明名称为“具有代替凝血因子VIII的功能的功能的多特异性抗原结合分子”的PCT申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及多特异性抗原结合分子和含有该分子作为有效成分的药物组合物，所述多特异性抗原结合分子具有代替作为增强酶反应的辅因子的凝血因子VIII的功能的功能。
背景技术
血友病A是由先天性的凝血因子VIII(F.VIII)的功能降低或缺乏而导致的出血异常疾病。针对血友病A患者的出血，通常给予F.VIII制剂(按需给予)。另外，近年来为了预防出血事件，预防性地给予F.VIII制剂(预防给予，非专利文献1和2)。F.VIII制剂的血中半衰期为约12～16小时左右。因此，为了持续性的预防，对患者每周给予3次F.VIII制剂(非专利文献3和4)。另外，按需给予中，为了预防再出血，而根据需要以一定间隔追加给予F.VIII制剂。另外，F.VIII制剂的给予是静脉内地实施。所以，强烈需求与F.VIII制剂相比给药负担少的药剂。
有时，血友病患者中会产生F.VIII的抗体(抑制物)。抑制物会消除F.VIII制剂的效果。针对产生了抑制物的患者(抑制物患者)的出血，给予旁路制剂。它们的作用机理并不依赖于F.VIII的功能、即通过活化凝血因子IX(F.IXa)催化凝血因子X(F.X)的活化的功能。因此，旁路制剂有时不能充分地止住出血。所以，不受抑制物存在的左右、并且代替F.VIII的功能的药剂受到强烈需求。
最近，作为其解决方法，公开了代替F.VIII的功能的抗体及其应用(专利文献1、2和3)。该抗体被认为对具有抗F.VIII自身抗体的后天性血友病、和由血管性血友病因子(vWF)的功能异常或缺乏所引起的血管性血友病也有效，但代替F.VIII的功能的活性未必充分。因此，作为显示更高止血效果的药剂，代替F.VIII的功能的活性比该抗体更高的抗体受到期望。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO 2005/035754
专利文献2：WO 2005/035756
专利文献3：WO 2006/109592
非专利文献
非专利文献1：Blood 58，1-13(1981)
非专利文献2：Nature 312，330-337(1984)
非专利文献3：Nature 312，337-342(1984)
非专利文献4：Biochim.Biophys.Acta 871，268-278(1986)。
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的课题在于提供多特异性抗原结合分子，其具有代替作为增强酶反应的辅因子的F.VIII的功能的功能。
用于解决技术问题的方法
本发明人等进行了深入研究，结果从与F.IX/F.IXa和F.X两者特异性地结合、并具有代替F.VIII的辅因子功能的功能、即具有代替F.IXa的促进F.X活化的功能的功能(F.Xa产生促进功能)的各种双特异性抗体之中，成功地发现了与公知的双特异性抗体相比具有更优异的F.Xa产生促进活性的双特异性抗体。
进一步地，还成功地发现了对于提高具有代替F.VIII的功能的活性的双特异性抗体的F.Xa产生促进活性重要的该抗体的氨基酸序列的位置，并通过置换该氨基酸，成功地获得了代替F.VIII功能的活性进一步上升的双特异性抗体。另外，还成功地获得了不仅代替F.VIII的功能的活性高、而且F.Xase抑制作用也低的双特异性抗体，其中，上述两种性质极其难以满足。
即，本发明涉及多特异性抗原结合分子和含有该分子作为有效成分的药物组合物，所述多特异性抗原结合分子具有代替作为增强酶反应的辅因子的F.VIII的功能的功能，更具体地，涉及以下内容。
〔1〕多特异性抗原结合分子，其含有识别凝血因子IX和/或活化凝血因子IX的第一抗原结合位点、和识别凝血因子X的第二抗原结合位点，并具有代替凝血因子VIII的功能的功能，其中，该代替凝血因子VIII的功能的功能是来源于与具有H链和共有L链的双特异性抗体(hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ)相比更高的活化凝血因子X(F.Xa)产生促进活性的功能，所述H链包含序列编号：165和166，所述共有L链包含序列编号：167。
〔2〕〔1〕所述的多特异性抗原结合分子，其包含：含有识别凝血因子IX和/或活化凝血因子IX的第一抗原结合位点的第一多肽和含有识别凝血因子IX和/或活化凝血因子IX的第三抗原结合位点的第三多肽、以及含有识别凝血因子X的第二抗原结合位点的第二多肽和含有识别凝血因子X的第四抗原结合位点的第四多肽。
〔3〕〔2〕所述的多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗体的H链或L链的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗体的H链或L链的抗原结合位点。
〔4〕〔3〕所述的多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽的抗原结合位点包含：含有由选自下述(a1)～(a11)中的任一氨基酸序列构成的H链CDR的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点；第二多肽的抗原结合位点包含：含有由选自下述(b1)～(b11)中的任一氨基酸序列构成的H链CDR的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点：
(a1)具有序列编号：75、76、77(Q1的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a2)具有序列编号：78、79、80(Q31的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a3)具有序列编号：81、82、83(Q64的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a4)具有序列编号：84、85、86(Q85的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a5)具有序列编号：87、88、89(Q153的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a6)具有序列编号：90、91、92(Q354的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a7)具有序列编号：93、94、95(Q360的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a8)具有序列编号：96、97、98(Q405的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a9)具有序列编号：99、100、101(Q458的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a10)具有序列编号：102、103、104(Q460的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a11)具有序列编号：105、106、107(Q499的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b1)具有序列编号：108、109、110(J232的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b2)具有序列编号：111、112、113(J259的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b3)具有序列编号：114、115、116(J268的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b4)具有序列编号：117、118、119(J300的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b5)具有序列编号：120、121、122(J321的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b6)具有序列编号：123、124、125(J326的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b7)具有序列编号：126、127、128(J327的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b8)具有序列编号：129、130、131(J339的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b9)具有序列编号：132、133、134(J344的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b10)具有序列编号：135、136、137(J346的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b11)具有序列编号：174、175、176(J142的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点。
〔5〕〔3〕所述的多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽的抗原结合位点包含：含有由选自下述(a1)～(a11)中的任一氨基酸序列构成的H链可变区的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点；第二多肽的抗原结合位点包含：含有由选自下述(b1)～(b11)中的任一氨基酸序列构成的H链可变区的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点：
(a1)具有序列编号：35(Q1的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a2)具有序列编号：36(Q31的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a3)具有序列编号：37(Q64的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a4)具有序列编号：38(Q85的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a5)具有序列编号：39(Q153的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a6)具有序列编号：40(Q354的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a7)具有序列编号：41(Q360的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a8)具有序列编号：42(Q405的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a9)具有序列编号：43(Q458的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a10)具有序列编号：44(Q460的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a11)具有序列编号：45(Q499的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b1)具有序列编号：46(J232的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b2)具有序列编号：47(J259的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b3)具有序列编号：48(J268的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b4)具有序列编号：49(J300的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b5)具有序列编号：50(J321的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b6)具有序列编号：51(J326的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b7)具有序列编号：52(J327的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b8)具有序列编号：53(J339的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b9)具有序列编号：54(J344的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b10)具有序列编号：55(J346的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b11)具有序列编号：172(J142的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点。
〔6〕〔3〕所述的多特异性抗原结合分子，其中，第三多肽与第四多肽中所含的抗原结合位点包含：含有由选自下述(c1)～(c10)中的任一氨基酸序列构成的L链CDR的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点：
(c1)具有序列编号：138、139、140(L2的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c2)具有序列编号：141、142、143(L45的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c3)具有序列编号：144、145、146(L248的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c4)具有序列编号：147、148、149(L324的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c5)具有序列编号：150、151、152(L334的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c6)具有序列编号：153、154、155(L377的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c7)具有序列编号：156、157、158(L404的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c8)具有序列编号：159、160、161(L406的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c9)具有序列编号：137、138、139(L408的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c10)具有序列编号：177、178、179(L180的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点。
〔7〕〔3〕所述的多特异性抗原结合分子，其中，第三多肽与第四多肽中所含的抗原结合位点包含：含有由选自下述(c1)～(c10)中的任一氨基酸序列构成的L链可变区的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点：
(c1)具有序列编号：56(L2的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c2)具有序列编号：57(L45的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c3)具有序列编号：58(L248的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c4)具有序列编号：59(L324的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c5)具有序列编号：60(L334的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c6)具有序列编号：61(L377的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c7)具有序列编号：62(L404的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c8)具有序列编号：63(L406的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c9)具有序列编号：64(L408的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c10)具有序列编号：173(L180的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点。
〔8〕〔3〕所述的多特异性抗原结合分子，其中，进一步地，第一和第二多肽含有抗体的H链恒定区，第三和第四多肽含有抗体的L链恒定区。
〔9〕〔3〕所述的多特异性抗原结合分子，其中，第一和第二多肽含有抗体的H链恒定区，第三和第四多肽含有抗体的L链恒定区，并且进一步地，第三多肽与第四多肽为共有L链。
〔10〕〔8〕或〔9〕所述的多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽含有由选自下述(d1)～(d6)的组中的任一氨基酸序列或选自下述(d7)～(d9)的组中的任一氨基酸序列构成的抗体的H链恒定区，第二多肽含有由选自与上述第一多肽不同的组中的任一氨基酸序列构成的抗体的H链恒定区：
(d1)序列编号：65(G4k)所述的H链恒定区、
(d2)序列编号：66(z7)所述的H链恒定区、
(d3)序列编号：67(z55)所述的H链恒定区、
(d4)序列编号：68(z106)所述的H链恒定区、
(d5)序列编号：69(z118)所述的H链恒定区、
(d6)序列编号：70(z121)所述的H链恒定区、
(d7)序列编号：71(G4h)所述的H链恒定区、
(d8)序列编号：72(z107)所述的H链恒定区、
(d9)序列编号：73(z119)所述的H链恒定区。
〔11〕〔8〕或〔9〕所述的多特异性抗原结合分子，其中，第三与第四多肽含有由下述(e)的氨基酸序列构成的抗体的L链恒定区：
(e)序列编号：74(k)所述的L链恒定区。
〔12〕〔8〕或〔9〕所述的多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽含有选自下述(a1)～(a14)中的任一抗体H链，第二多肽含有选自下述(b1)～(b12)中的任一抗体H链，第三多肽与第四多肽含有选自下述(c1)～(c10)中的任一抗体L链：
(a1)由序列编号：1(Q1-G4k)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a2)由序列编号：2(Q31-z7)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a3)由序列编号：3(Q64-z55)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a4)由序列编号：10(Q64-z7)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a5)由序列编号：11(Q85-G4k)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a6)由序列编号：12(Q153-G4k)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a7)由序列编号：13(Q354-z106)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a8)由序列编号：14(Q360-G4k)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a9)由序列编号：15(Q360-z118)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a10)由序列编号：16(Q405-G4k)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a11)由序列编号：17(Q458-z106)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a12)由序列编号：18(Q460-z121)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a13)由序列编号：19(Q499-z118)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a14)由序列编号：20(Q499-z121)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b1)由序列编号：4(J268-G4h)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b2)由序列编号：5(J321-G4h)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b3)由序列编号：6(J326-z107)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b4)由序列编号：7(J344-z107)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b5)由序列编号：21(J232-G4h)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b6)由序列编号：22(J259-z107)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b7)由序列编号：23(J300-z107)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b8)由序列编号：24(J327-z107)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b9)由序列编号：25(J327-z119)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b10)由序列编号：26(J339-z119)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b11)由序列编号：27(J346-z107)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b12)由序列编号：170(J142-G4h)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(c1)由序列编号：8(L2-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c2)由序列编号：9(L45-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c3)由序列编号：28(L248-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c4)由序列编号：29(L324-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c5)由序列编号：30(L334-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c6)由序列编号：31(L377-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c7)由序列编号：32(L404-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c8)由序列编号：33(L406-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c9)由序列编号：34(L408-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c10)由序列编号：171(L180-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链。
〔13〕〔1〕所述的多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽含有抗原结合位点，该抗原结合位点结合至与由〔12〕的(a1)～(a14)中任一项所述的抗体的H链和(c1)～(c10)中任一项所述的抗体的L链构成的抗体所结合的表位发生重复的表位；第二多肽含有抗原结合位点，该抗原结合位点结合至与由〔12〕的(b1)～(b12)中任一项所述的抗体的H链和(c1)～(c10)中任一项所述的抗体的L链构成的抗体所结合的表位发生重复的表位。
〔14〕〔8〕或〔9〕所述的多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽含有选自下述(e1)～(e3)中的任一抗体的H链，第二多肽含有选自下述(f1)～(f3)中的任一抗体的H链，第三多肽与第四多肽含有选自下述(g1)～(g4)中的任一抗体的L链：
(e1)抗体的H链，其结合至与由〔12〕的(a1)～(a14)中的任一抗体的H链和(c1)～(c10)中任一项所述的抗体的L链构成的抗体所结合的表位发生重复的表位、
(e2)抗体的H链，其中，从选自(e1)中的任一抗体的H链中基于Kabat编号的34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位和102位的氨基酸残基中选择的至少1个氨基酸残基被其它氨基酸所置换、
(e3)抗体的H链，其中，选自(e1)中的任一抗体的H链中基于Kabat编号的34位的氨基酸残基为异亮氨酸、35位的氨基酸残基为天冬酰胺、谷氨酰胺或丝氨酸、49位的氨基酸残基为丝氨酸、61位的氨基酸残基为精氨酸、62位的氨基酸残基为谷氨酸、96位的氨基酸残基为丝氨酸或苏氨酸、98位的氨基酸残基为赖氨酸或精氨酸、100位的氨基酸残基为苯丙氨酸或酪氨酸、100b位的氨基酸残基为甘氨酸、或102位的氨基酸残基为酪氨酸、
(f1)抗体的H链，其结合至与由〔12〕的(b1)～(b12)中的任一抗体的H链和(c1)～(c10)中任一抗体的L链构成的抗体所结合的表位发生重复的表位、
(f2)抗体的H链，其中，从(f1)中的任一抗体H链中基于Kabat编号的35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位和100a位的氨基酸残基中选择的至少1个氨基酸残基被其它氨基酸所置换、
(f3)抗体的H链，其为(f1)中的任一抗体H链，其中，基于Kabat编号的35位的氨基酸残基为天冬氨酸、53位的氨基酸残基为精氨酸、73位的氨基酸残基为赖氨酸、76位的氨基酸残基为甘氨酸、96位的氨基酸残基为赖氨酸或精氨酸、98位的氨基酸残基为酪氨酸、100位的氨基酸残基为酪氨酸、或100a位的氨基酸残基为组氨酸、
(g1)抗体的L链，其结合至与由〔12〕的(a1)～(a14)中的任一抗体的H链和(c1)～(c10)中的任一抗体的L链构成的抗体所结合的表位发生重复的表位、
(g2)抗体的L链，其结合至与由〔12〕的(b1)～(b12)中的任一抗体的H链和(c1)～(c10)中的任一抗体的L链构成的抗体所结合的表位发生重复的表位、
(g3)抗体的L链，其中，从(g1)和(g2)中的任一抗体的L链中基于Kabat编号的27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位和95位的氨基酸残基中选择的至少1个氨基酸残基被其它氨基酸所置换、
(g4)抗体的L链，其是(g1)和(g2)中的任一抗体的L链，其中，基于Kabat编号的27位的氨基酸残基为赖氨酸或精氨酸、30位的氨基酸残基为谷氨酸、31位的氨基酸残基为精氨酸、32位的氨基酸残基为谷氨酰胺、50位的氨基酸残基为精氨酸或谷氨酰胺、52位的氨基酸残基为丝氨酸、53位的氨基酸残基为精氨酸、54位的氨基酸残基为赖氨酸、55位的氨基酸残基为谷氨酸、92位的氨基酸残基为丝氨酸、93位的氨基酸残基为丝氨酸、94位的氨基酸残基为脯氨酸、或95位的氨基酸残基为脯氨酸。
〔15〕〔1〕～〔14〕中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中，多特异性抗原结合分子为多特异性抗体。
〔16〕以下(a)～(u)中任一项所述的双特异性抗体：
(a)双特异性抗体(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k)，其中，第一多肽为由序列编号：1所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：4所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：9所述的共有L链、
(b)双特异性抗体(Q1-G4k/J321-G4h/L45-k)，其中，第一多肽为由序列编号：1所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：5所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：9所述的共有L链、
(c)双特异性抗体(Q31-z7/J326-z107/L2-k)，其中，第一多肽为由序列编号：2所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：6所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：8所述的共有L链、
(d)双特异性抗体(Q64-z55/J344-z107/L45-k)，其中，第一多肽为由序列编号：3所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：7所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：9所述的共有L链、
(e)双特异性抗体(Q64-z7/J326-z107/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：10所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：6所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(f)双特异性抗体(Q64-z7/J344-z107/L406-k)，其中，第一多肽为由序列编号：10所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：7所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：33所述的共有L链、
(g)双特异性抗体(Q85-G4k/J268-G4h/L406-k)，其中，第一多肽为由序列编号：11所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：4所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：33所述的共有L链、
(h)双特异性抗体(Q85-G4k/J321-G4h/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：11所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：5所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(i)双特异性抗体(Q153-G4k/J232-G4h/L406-k)，其中，第一多肽为由序列编号：12所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：21所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：33所述的共有L链、
(i)双特异性抗体(Q354-z106/J259-z107/L324-k)，其中，第一多肽为由序列编号：13所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：22所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：29所述的共有L链、
(k)双特异性抗体(Q360-G4k/J232-G4h/L406-k)，其中，第一多肽为由序列编号：14所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：21所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：33所述的共有L链、
(l)双特异性抗体(Q360-z118/J300-z107/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：15所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：23所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(m)双特异性抗体(Q405-G4k/J232-G4h/L248-k)，其中，第一多肽为由序列编号：16所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：21所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：28所述的共有L链、
(n)双特异性抗体(Q458-z106/J346-z107/L408-k)，其中，第一多肽为由序列编号：17所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：27所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：34所述的共有L链、
(o)双特异性抗体(Q460-z121/J327-z119/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：18所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：25所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(p)双特异性抗体(Q499-z118/J327-z107/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：19所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：24所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(q)双特异性抗体(Q499-z118/J327-z107/L377-k)，其中，第一多肽为由序列编号：19所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：24所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：31所述的共有L链、
(r)双特异性抗体(Q499-z118/J346-z107/L248-k)，其中，第一多肽为由序列编号：19所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：27所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：28所述的共有L链、
(s)双特异性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)，其中，第一多肽为由序列编号：20所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：25所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：32所述的共有L链、
(t)双特异性抗体(Q499-z121/J339-z119/L377-k)，其中，第一多肽为由序列编号：20所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：26所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：31所述的共有L链、
(u)双特异性抗体(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)，其中，第一多肽为由序列编号：12所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：170所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：171所述的共有L链。
〔17〕核酸，其编码〔1〕～〔15〕中任一项所述的多特异性抗原结合分子或〔16〕所述的双特异性抗体。
〔18〕载体，其插入有〔17〕所述的核酸。
〔19〕细胞，其含有〔17〕所述的核酸或〔18〕所述的载体。
〔20〕通过培养〔19〕所述的细胞来制造〔1〕～〔15〕中任一项所述的多特异性抗原结合分子或〔16〕所述的双特异性抗体的方法。
〔21〕药物组合物，其含有〔1〕～〔15〕中任一项所述的多特异性抗原结合分子或〔16〕所述的双特异性抗体、和药学上可接受的载体。
〔22〕〔21〕所述的组合物，其是用于预防和/或治疗出血、伴有出血的疾病、或由出血引起的疾病的药物组合物。
〔23〕〔22〕所述的组合物，其中，出血、伴有出血的疾病、或由出血引起的疾病是由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病。
〔24〕〔23〕所述的组合物，其中，由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病是血友病A。
〔25〕〔23〕所述的组合物，其中，由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病是出现针对凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的抑制物的疾病。
〔26〕〔23〕所述的组合物，其中，由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病是后天性血友病。
〔27〕〔23〕所述的组合物，其中，由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低而导致发病和/或进展的疾病是血管性血友病。
〔28〕出血、伴有出血的疾病或由出血引起的疾病的预防和/或治疗方法，其包括给予〔1〕～〔15〕中任一项所述的多特异性抗原结合分子或〔16〕所述的双特异性抗体、或〔21〕～〔27〕中任一项所述的组合物的步骤。
〔29〕用于在〔28〕所述的预防和/或治疗方法中使用的试剂盒，其至少含有〔1〕～〔15〕中任一项所述的多特异性抗原结合分子或〔16〕所述的双特异性抗体、或〔21〕～〔27〕中任一项所述的组合物。
另外本发明还涉及以下内容。
〔30〕〔1〕～〔15〕中任一项所述的多特异性抗原结合分子或〔16〕所述的双特异性抗体、或(21〕～〔27〕中任一项所述的组合物在制造出血、伴有出血的疾病或由出血引起的疾病的预防和/或治疗剂中的用途。
〔31〕〔1〕～〔15〕中任一项所述的多特异性抗原结合分子或〔16〕所述的双特异性抗体、或〔21〕～〔27〕中任一项所述的组合物，其用于出血、伴有出血的疾病或由出血引起的疾病的预防和/或治疗。
另外，本发明还涉及双特异性抗体和含有该抗体作为有效成分的药物组合物，所述双特异性抗体具有代替作为增强酶反应的辅因子的F.VIII的功能的功能，更具体地，涉及以下内容。
〔32〕以下(a)～(u)中任一项所述的双特异性抗体，其含有识别凝血因子IX和/或活化凝血因子IX的第一抗原结合位点、和识别凝血因子X的第二抗原结合位点，并具有代替凝血因子VIII的功能的功能：
(a)双特异性抗体(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k)，其中，第一多肽为由序列编号：1所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：4所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：9所述的共有L链、
(b)双特异性抗体(Q1-G4k/J321-G4h/L45-k)，其中，第一多肽为由序列编号：1所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：5所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：9所述的共有L链、
(c)双特异性抗体(Q31-z7/J326-z107/L2-k)，其中，第一多肽为由序列编号：2所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：6所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：8所述的共有L链、
(d)双特异性抗体(Q64-z55/J344-z107/L45-k)，其中，第一多肽为由序列编号：3所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：7所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：9所述的共有L链、
(e)双特异性抗体(Q64-z7/J326-z107/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：10所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：6所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(f)双特异性抗体(Q64-z7/J344-z107/L406-k)，其中，第一多肽为由序列编号：10所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：7所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：33所述的共有L链、
(g)双特异性抗体(Q85-G4k/J268-G4h/L406-k)，其中，第一多肽为由序列编号：11所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：4所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：33所述的共有L链、
(h)双特异性抗体(Q85-G4k/J321-G4h/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：11所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：5所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(i)双特异性抗体(Q153-G4k/J232-G4h/L406-k)，其中，第一多肽为由序列编号：12所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：21所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：33所述的共有L链、
(j)双特异性抗体(Q354-z106/J259-z107/L324-k)，其中，第一多肽为由序列编号：13所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：22所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：29所述的共有L链、
(k)双特异性抗体(Q360-G4k/J232-G4h/L406-k)，其中，第一多肽为由序列编号：14所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：21所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：33所述的共有L链、
(l)双特异性抗体(Q360-z118/J300-z107/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：15所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：23所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(m)双特异性抗体(Q405-G4k/J232-G4h/L248-k)，其中，第一多肽为由序列编号：16所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：21所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：28所述的共有L链、
(n)双特异性抗体(Q458-z106/J346-z107/L408-k)，其中，第一多肽为由序列编号：17所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：27所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：34所述的共有L链、
(o)双特异性抗体(Q460-z121/J327-z119/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：18所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：25所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(p)双特异性抗体(Q499-z118/J327-z107/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：19所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：24所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(q)双特异性抗体(Q499-z118/J327-z107/L377-k)，其中，第一多肽为由序列编号：19所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：24所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：31所述的共有L链、
(r)双特异性抗体(Q499-z118/J346-z107/L248-k)，其中，第一多肽为由序列编号：19所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：27所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：28所述的共有L链、
(s)双特异性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)，其中，第一多肽为由序列编号：20所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：25所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：32所述的共有L链、
(t)双特异性抗体(Q499-z121/J339-z119/L377-k)，其中，第一多肽为由序列编号：20所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：26所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：31所述的共有L链、
(u)双特异性抗体(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)，其中，第一多肽为由序列编号：12所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：170所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：171所述的共有L链。
〔33〕核酸，其编码〔32〕所述的双特异性抗体。
〔34〕载体，其插入有〔33〕所述的核酸。
〔35〕细胞，其含有〔33〕所述的核酸或〔34〕所述的载体。
〔36〕通过培养〔35〕所述的细胞来制造〔32〕所述的双特异性抗体的方法。
〔37〕药物组合物，其含有〔32〕所述的双特异性抗体、和药学上可接受的载体。
〔38〕〔37〕所述的组合物，其是用于预防和/或治疗出血、伴有出血的疾病、或由出血引起的疾病的药物组合物。
〔39〕〔38〕所述的组合物，其中，出血、伴有出血的疾病、或由出血引起的疾病是由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病。
〔40〕〔39〕所述的组合物，其中，由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病是血友病A。
〔41〕〔39〕所述的组合物，其中，由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病是出现针对凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的抑制物的疾病。
〔42〕〔39〕所述的组合物，其中，由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病是后天性血友病。
〔43〕〔39〕所述的组合物，其中，由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低而导致发病和/或进展的疾病是血管性血友病。
〔44〕出血、伴有出血的疾病或由出血引起的疾病的预防和/或治疗方法，其包括给予〔32〕所述的双特异性抗体、或〔37〕～〔43〕中任一项所述的组合物的步骤。
〔45〕用于在〔44〕所述的预防和/或治疗方法中使用的试剂盒，其含有〔32〕所述的双特异性抗体、或〔37〕～〔43〕中任一项所述的组合物。
〔46〕〔32〕所述的双特异性抗体、或〔37〕～〔43〕中任一项所述的组合物在制造出血、伴有出血的疾病或由出血引起的疾病的预防/或治疗剂中的用途。
〔47〕〔32〕所述的双特异性抗体、或〔37〕～〔43〕中任一项所述的组合物，其用于出血、伴有出血的疾病或由出血引起的疾病的预防和/或治疗。
发明效果通过本发明，提供代替F.VIII的功能的活性高的多特异性抗原结合分子，其为识别酶和该酶的底物这两者的抗体。另外，还提供代替F.VIII的功能的活性高、并且F.Xase抑制作用低的多特异性抗原结合分子，其为识别酶和该酶的底物这两者的抗体。通常，认为人源化抗体在血中的稳定性高，免疫原性低，因而认为本发明的多特异性抗体作为药品极其具有希望。
附图说明
[图1]说明F.Xase抑制作用的图。(a)F.VIIIa与F.IXa形成复合体(F.Xase)，将F.X活化。(b)双特异性抗体与F.IXa和F.X结合，将F.X活化。(c)F.VIIIa和双特异性抗体这两者均活化F.X而不会竞争。(d)通过双特异性抗体与F.IXa和/或F.X结合，抑制F.Xase与F.X形成复合体。(e)通过双特异性抗体与F.IXa和/或F.X结合，抑制F.Xase的活性。
[图2]对筛选进行说明的图。分别制作约200种针对人F.IXa和人F.X的抗体基因，导入动物细胞表达载体中。作为抗F.IXa抗体与抗F.X抗体的组合，瞬时表达了4万以上的双特异性抗体。对F.Xa产生促进活性和F.Xase抑制作用进行评价，筛选F.Xa产生促进活性高、F.Xase抑制作用低的双特异性抗体。进而根据需要实施氨基酸置换，由此制作样本抗体(protype antibody)。
[图3]示出hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ、Q1-G4k/J268-G4h/L45-k、Q1-G4k/J321-G4h/L45-k、Q31-z7/J326-z107/L2-k、Q64-z55/J344-z107/L45-k的F.Xa产生促进活性的图。抗体溶液的浓度是300，30，3μg/mL(Human Factor IXa，Novact(注册商标)M，HumanFactor X与抗体溶液混合后的浓度为100，10，1μg/mL)、酶反应时间为10分钟、显色时间为50分钟。结果，这些抗体与WO 2006/109592中记载的hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ相比，显示出更高的F.Xa产生促进活性。
[图4]示出hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ、样本抗体、和导入了氨基酸置换的修饰抗体的F.Xa产生促进活性的图。抗体溶液的浓度是300，30，3μg/mL(Human Factor IXa，Novact(注册商标)M，Human Factor X与抗体溶液混合后的浓度为100，10，1μg/mL)、酶反应时间为2分钟、显色时间为20分钟。结果，这些修饰抗体显示出比样本抗体更高的F.Xa产生促进活性。
[图5]示出hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ、样本抗体、和导入了氨基酸置换的修饰抗体的F.Xase抑制作用的图。该图示出hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ、Q1-G4k/J268-G4h/L45-k、Q31-z7/J326-z107/L2-k、Q1-G4k/J321-G4h/L45-k、Q64-z55/J344-z107/L45-k、Q85-G4k/J268-G4h/L406-k、Q85-G4k/J321-G4h/L334-k、Q64-z7/J344-z107/L406-k、Q64-z7/J326-z107/L334-k、Q153-G4k/J142-G4h/L180-k、Q405-G4k/J232-G4h/L248-k、Q360-G4k/J232-G4h/L406-k、Q153-G4k/J232-G4h/L406-k、Q458-z106/J346-z107/L408-k、Q360-z118/J300-z107/L334-k、Q499-z118/J327-z107/L377-k、Q499-z121/J327-z119/L404-k、Q499-z121/J339-z119/L377-k、Q499-z118/J346-z107/L248-k、Q354-z106/J259-z107/L324-k、Q460-z121/J327-z119/L334-k、和Q499-z118/J327-z107/L334-k在F.VIIIa存在下基于F.IXa的对F.X活化的影响。抗体的F.Xase抑制作用通过从添加有抗体的反应液的吸光度减去未添加抗体的反应液的吸光度而得的值来表示。抗体溶液的浓度为300，30μg/mL(HumanFactor IXa，F.VIIIa，Human Factor X与抗体溶液混合后的浓度为100，10μg/mL)、酶反应时间为6分钟、显色时间为14分钟。横轴的F.Xase抑制作用的值越为正，则F.Xase抑制作用越弱。结果，WO 2006/109592中记载的hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ显示出强的F.Xase抑制作用。本发明的全部抗体与hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ相比，显示出弱的F.Xase抑制作用、或者未显示出抑制作用。
[图6A]示出样本抗体和导入了氨基酸置换的修饰抗体的氨基酸序列的图。Ref列中未记载有序列名时，则记载Name列的可变区序列。Kabat编号中对应编号处没有氨基酸的位置则表示为“-(连字号)”。对Name列与Ref列的可变区进行比较，相同的氨基酸的位置表示为“(圆点)”、不同的位置则表示出Name列的可变区的氨基酸。将明确了对于F.Xa产生促进活性提高重要的氨基酸用框围住来表示。
[图6B]图6A的续图。
[图6C]图6B的续图。
[图6D]图6C的续图。
具体实施方式
本说明书中记载的多特异性抗原结合分子含有可特异性地与至少2种不同抗原结合的第一抗原结合位点与第二抗原结合位点。第一抗原结合位点与第二抗原结合位点只要分别对F.IX和/或F.IXa与F.X具有结合活性则没有特别限定，例如，可举出与抗体、Scaffold分子(抗体样分子)、肽等抗原结合所需的位点、或含有该位点的片段。Scaffold分子是指通过与目标分子结合而发挥功能的一类分子，只要是可以与至少1种目标抗原结合的立体结构稳定的多肽，则可以使用任意的多肽。作为这种多肽的例子，可举出例如：抗体可变区、纤连蛋白(WO2002/032925)、Protein A结构域(WO1995/001937)、LDL受体A结构域(WO2004/044011，WO2005/040229)、锚蛋白(WO2002/020565)等，以及Nygren等(CurrentOpinion in Structural Biology，7：463-469(1997)、Journal of Immunol Methods，290：3-28(2004))、Binz等(Nature Biotech 23：1257-1266(2005))、Hosse等(Protein Science15：14-27(2006))中记载的分子。另外，如Curr Opin Mol Ther.2010Aug；12(4)：487-95.或Drugs.2008；68(7)：901-12.中所记载，还可以使用可以与目标抗原结合的肽分子。
本发明中，作为多特异性抗原结合分子，只要是可以与至少2种不同抗原结合的分子则没有特别限定，可举出例如，抗体、Scaffold分子和它们的片段等含有上述抗原结合位点的多肽、包含核酸分子和肽的适配体等，可以是单一分子，也可以是它们的多聚物。作为优选的多特异性抗原结合分子，可举出能够特异性地与至少2种不同抗原结合的多特异性抗体。本发明的具有代替F.VIII的功能的活性的抗体中，作为特别优选的抗体，可举出能够特异性地与2种不同抗原结合的双特异性抗体(bispecific antibody；BsAb)(有时也称为二特异性抗体)。
本发明中，“共有L链”是指能够与不同的2种以上的H链连接，对各抗原显示出结合能力的L链。这里，“不同的H链”优选指的是针对不同抗原的抗体的H链，但并不限定于此，也意指氨基酸序列相互不同的H链。共有L链可以按照例如WO2006/109592中记载的方法来获得。
本发明中的多特异性抗原结合分子(优选双特异性抗体)是对2种以上的不同抗原具有特异性的抗体或包含抗体片段的分子。本发明的抗体没有特别限制，优选为单克隆的。作为本发明中使用的单克隆抗体，不仅包括来源于人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、羊、骆驼、猴等动物的单克隆抗体，也包括嵌合抗体、人源化抗体、双特异性抗体等进行了人工修饰的基因重组型抗体。
另外，形成本发明的多特异性抗原结合分子的抗体的L链可以不同，但优选具有共有的L链。
本发明中的多特异性抗原结合分子优选为使用基因重组技术而产生的重组型抗体。(例如，参照Borrebaeck CAK和Larrick JW，THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES，Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD，1990)。重组型抗体可以通过如下获得：从杂交瘤、或产生抗体的致敏淋巴细胞等抗体产生细胞克隆编码其的DNA，整合于适当的载体中，将其导入宿主(宿主细胞)来产生抗体。
进而，本发明中的抗体不仅包括完整的抗体，也包括抗体片段、低分子化抗体、以及抗体修饰物。
例如，作为抗体片段或低分子化抗体，包括双抗体(diabody；Db)、线性抗体、单链抗体(以下，也记作scFv)分子等。这里，“Fv”片段是最小的抗体片段，包括完整的抗原识别位点与结合位点。
“Fv”片段是1个H链可变区(VH)和L链可变区(VL)通过非共价键而牢固连结的二聚物(VH-VL二聚物)。各可变区的3个互补决定区(complementarity determining region；CDR)相互作用，在VH-VL二聚物的表面形成抗原结合位点。6个CDR对抗体赋予抗原结合位点。然而，即使是1个可变区(或仅含有对抗原特异性的3个CDR的Fv的一半)，虽然亲和性比全部结合位点低，但也具有识别、结合抗原的能力。
另外，Fab片段(也称为F(ab))进一步包含L链的恒定区和H链的恒定区(CH1)。Fab′片段在下述方面与Fab片段不同，即，其附加性地具有来源于含有来自抗体铰链区的1个或1个以上半胱氨酸的H链CH1区的羧基末端的数个残基。Fab′-SH表示恒定区的1个或1个以上半胱氨酸残基具有游离的硫醇基的Fab′。F(ab′)片段是通过F(ab′)2胃蛋白酶消化物的铰链部的半胱氨酸的二硫键的断裂来制造的。化学性结合的其它抗体片段也是本领域技术人员已知的。
双抗体是指通过基因融合构建的二价(bivalent)的低分子化抗体(Holliger Pet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448(1993)、EP404,097号、WO93/11161号等)。双抗体是由2条多肽链构成的二聚物，对于各多肽链，L链可变区(VL)和H链可变区(VH)通过短至无法在同一链中相互结合程度的、例如优选2～12个残基、进一步优选3～10个残基、特别优选5个残基左右的接头而结合。编码于同一多肽链上的VL与VH之间的接头短，因而无法形成单链可变区片段，而形成二聚体，因而双抗体变得具有2个抗原结合位点。
单链抗体或scFv抗体片段中包含抗体的VH和VL区，这些区域存在于单一的多肽链中。通常，Fv多肽进一步在VH和VL区之间含有多肽接头，由此scFv可以形成抗原结合所必需的结构(对于scFv的综述，参照Pluckthun“The Pharmacology of MonoclonalAntibodies”Vol.113(Rosenburg and Moore ed(Springer Verlag，New York)pp.269-315，1994))。本发明中的接头只要不抑制与其两端连结的抗体可变区的表达，则没有特别限定。
IgG型双特异性抗体可以由杂交杂交瘤(quadroma)分泌出，所述杂交杂交瘤通过对产生IgG抗体的二种杂交瘤进行融合而得(Milstein C et al.Nature 1983，305：537-540)。另外还可以将构成目标的二种IgG的L链和H链的基因、总计4种基因导入细胞，从而通过共表达而分泌出。
此时，通过对H链的CH3区实施适当的氨基酸置换，也可以优先地分泌对于H链而言异源的组合的IgG(Ridgway JB et al.Protein Engineering 1996，9：617-621、MerchantAM et al.Nature Biotechnology 1998，16：677-681、WO2006/106905、Davis JH etal.Protein Eng Des Sel.2010，4：195-202.)。
另外，关于L链，由于与H链可变区相比L链可变区的多样性低，因而期待可获得能够对两H链均赋予结合能力的共有L链，本发明的抗体的特征在于具有共有L链。通过将该共有L链与两H链基因导入细胞来表达IgG，从而可进行高效的双特异性IgG的表达。
另外，通过化学性地将Fab’交联，也可以制作双特异性抗体。例如，将由一抗体制备的Fab’以o-PDM(ortho-phenylenedi-maleimide，邻苯二马来酰亚胺)进行马来酰亚胺化，使其与由另一抗体制备的Fab’反应，从而可将来源于不同抗体的Fab’彼此交联而制作双特异性F(ab’)2(Keler T et al.Cancer Research 1997，57：4008-4014)。另外，还已知将Fab’-硫代硝基苯甲酸(TNB)衍生物与Fab’-硫醇(SH)等抗体片段化学性地结合的方法(Brennan M et al.Science 1985，229：81-83)。
代替化学交联，还可以使用来源于Fos，Jun等的亮氨酸拉链。Fos，Jun虽然也形成同源二聚物，但利用的是其优先形成异源二聚物。表达制备附加有Fos亮氨酸拉链的Fab’和附加有Jun的亮氨酸拉链的另一Fab’。将在温和条件下还原的单体Fab’-Fos，Fab’-Jun混合、反应，由此可形成双特异性F(ab’)2(Kostelny SA et al.J of Immunology，1992，148：1547-53)。该方法并不限于Fab’，对于scFv，Fv等也可以应用。
另外，除了IgG-scFv(Protein Eng Des Sel.2010 Apr；23(4)：221-8)或BiTE等sc(Fv)2(Drug Discov Today.2005 Sep 15；10(18)：1237-44.)、DVD-Ig(NatBiotechnol.2007 Nov；25(11)：1290-7.Epub 2007 Oct 14.、MAbs.2009 Jul；1(4)：339-47.Epub 2009 Jul 10.)等之外(IDrugs 2010，13：698-700)，还已知二合一抗体(Science.2009 Mar 20；323(5921)：1610-4.、Immunotherapy.2009 Sep；1(5)：749-51.)、Tri-Fab或串联scFv、双抗体等双特异性抗体(MAbs.2009 November；1(6)：539-547.)。进而，即使利用scFv-Fc、scaffold-Fc等分子形式来优先地分泌异源的组合的Fc(Ridgway JBet al.Protein Engineering 1996，9：617-621、Merchant AM et al.NatureBiotechnology 1998，16：677-681、WO2006/106905、Davis JH et al.Protein Eng DesSel.2010，4：195-202.)，也可以有效地制作双特异性抗体。
对于双抗体来说，也可以制作双特异性抗体。双特异性双抗体是二个交换(cross-over)scFv片段的异源二聚物。即，可以将来源于二种抗体A，B的VH与VL用5残基左右的较短接头连结，使用由此制得的VH(A)-VL(B)，VH(B)-VL(A)来构成异源二聚物(Holliger P etal.Proc of the National Academy of Sciences of the USA 1993，90：6444-6448)。
此时，通过将二种scFv用15残基左右的柔软的较长接头连结(单链双抗体：Kipriyanov SM et al.J of Molecular Biology.1999，293：41-56)、并进行适当的氨基酸置换(knobs-into-holes：Zhu Z et al.Protein Science.1997，6：781-788、VH/VLinterface engineering：Igawa T et al.Protein Eng Des Sel.2010，8：667-77.)，也可以促进目标的构成。
可通过将二种scFv用15残基左右的柔软的较长接头连结而制作的sc(Fv)2也可以成为双特异性抗体(Mallender WD et al.J ofBiological Chemistry，1994，269：199-206)。
作为抗体修饰物，可举出例如结合了聚乙二醇(PEG)等各种分子的抗体。本发明的抗体中还包含这些抗体修饰物。本发明的抗体修饰物中，所结合的物质没有限定。为了获得这类抗体修饰物，可以通过对所得抗体实施化学性修饰来得到。这些方法是本领域中已经确立的。
本发明的抗体包含人抗体、小鼠抗体、大鼠抗体等，其来源没有限定。另外，也可以是嵌合抗体或人源化抗体等基因修饰抗体。
人抗体的获得方法是已知的，例如，可以将具有人抗体基因的所有组成成分的转基因动物用目标抗原进行免疫，由此获得目标人抗体(参照国际专利申请公开号WO 93/12227，WO 92/03918，WO 94/02602，WO 94/25585，WO 96/34096，WO 96/33735)。
基因修饰抗体可以使用已知的方法来制造。具体地，例如嵌合抗体为包含免疫动物的抗体的H链和L链的可变区、以及人抗体的H链和L链的恒定区的抗体。通过使编码来源于免疫动物的抗体的可变区的DNA与编码人抗体的恒定区的DNA连结，将其插入表达载体，并导入宿主来产生，可以得到嵌合抗体。
人源化抗体是也被称为重构(reshaped，再造)人抗体的修饰抗体。人源化抗体通过将来源于免疫动物的抗体的CDR移植到人抗体的互补决定区来构建。其通常的基因重组方法也是已知的(参照欧州专利申请公开号EP 239400、国际专利申请公开号WO 96/02576、Sato K et al，Cancer Research 1993，53：851-856、国际专利申请公开号WO 99/51743参照)。
本发明的多特异性抗原结合分子是识别F.IX和/或F.IXa、以及F.X，并具有代替辅因子F.VIII的功能的功能的多特异性抗原结合分子，其特征在于，与迄今为止作为具有代替F.VIII的功能的功能的双特异性抗体公知的hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ(记载于WO2006/109592)相比，具有高的F.Xa产生促进活性。另外，本发明的抗体通常具有下述结构，该结构含有抗F.IXa抗体中的可变区、与抗F.X抗体中的可变区。
即，本发明提供多特异性抗原结合分子，其含有识别F.IX和/或F.IXa的第一抗原结合位点、和识别F.X的第二抗原结合位点，具有代替F.VIII的功能的功能，其中，该代替F.VIII的功能的功能是来源于与具有H链和共有L链的双特异性抗体(hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ)相比更高的F.Xa产生促进活性的功能，所述H链包含序列编号：165和166，所述共有L链包含序列编号：167。
本发明中的多特异性抗原结合分子包含：含有识别F.IX和/或F.IXa的抗原结合位点的第一多肽和第三多肽、以及含有识别F.X的抗原结合位点的第二多肽和第四多肽。第一多肽与第三多肽、以及第二多肽与第四多肽中含有抗体的H链的抗原结合位点、与抗体的L链的抗原结合位点。
例如，本发明中的多特异性抗原结合分子中，第一多肽与第三多肽各自含有针对F.IX或F.IXa的抗体的H链或L链的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对F.X的抗体的H链或L链的抗原结合位点。
此时，第一多肽与第三多肽、以及第二多肽与第四多肽中所含的抗体的L链的抗原结合位点可以是共有的L链。
含有本发明中的抗体的L链的抗原结合位点的多肽优选包含与F.IX、F.IXa和/或F.X结合的抗体的L链的全部或一部分序列。
作为本发明的抗体的第一多肽的抗原结合位点的优选方式，具体可举出包含后述实施例所述的下述氨基酸序列的抗原结合位点、或功能上与它们等同的抗原结合位点：
Q1的H链的CDR1、2、3的各序列(序列编号：75、76、77)、
Q31的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：78、79、80)、
Q64的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：81、82、83)、
Q85的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：84、85、86)、
Q153的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：87、88、89)、
Q354的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：90、91、92)、
Q360的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：93、94、95)、
Q405的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：96、97、98)、
Q458的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：99、100、101)、
Q460的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：102、103、104)、
Q499的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：105、106、107)。
另外，作为第二多肽的抗原结合位点的优选方式，具体可举出包含后述实施例所述的下述氨基酸序列的抗原结合位点、或功能上与它们等同的抗原结合位点：
J232的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：108、109、110)、
J259的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：111、112、113)、
J268的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：114、115、116)、
J300的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：117、118、119)、
J321的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：120、121、122)、
J326的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：123、124、125)、
J327的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：126、127、128)、
J339的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：129、130、131)、
J344的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：132、133、134)、
J346的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：135、136、137)、
J142的H链CDR1、2、3的各序列(序列编号：174、175、176)。
即，本发明提供多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽的抗原结合位点包含：含有由选自下述(a1)～(a11)中的任一氨基酸序列构成的H链CDR的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点；第二多肽的抗原结合位点包含：含有由选自下述(b1)～(b11)中的任一氨基酸序列构成的H链CDR的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点：
(a1)具有序列编号：75、76、77(Q1的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a2)具有序列编号：78、79、80(Q31的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a3)具有序列编号：81、82、83(Q64的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a4)具有序列编号：84、85、86(Q85的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a5)具有序列编号：87、88、89(Q153的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a6)具有序列编号：90、91、92(Q354的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a7)具有序列编号：93、94、95(Q360的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a8)具有序列编号：96、97、98(Q405的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a9)具有序列编号：99、100、101(Q458的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a10)具有序列编号：102、103、104(Q460的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a11)具有序列编号：105、106、107(Q499的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b1)具有序列编号：108、109、110(J232的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b2)具有序列编号：111、112、113(J259的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b3)具有序列编号：114、115、116(J268的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b4)具有序列编号：117、118、119(J300的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b5)具有序列编号：120、121、122(J321的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b6)具有序列编号：123、124、125(J326的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b7)具有序列编号：126、127、128(J327的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b8)具有序列编号：129、130、131(J339的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b9)具有序列编号：132、133、134(J344的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b10)具有序列编号：135、136、137(J346的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b11)具有序列编号：174、175、176(J142的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点。
另外，作为第三与第四多肽的抗原结合位点的优选方式，具体可举出包含后述实施例所述的下述氨基酸序列的抗原结合位点、或功能上与它们等同的抗原结合位点：
L2的L链CDR1、2、3的各序列(序列编号：138、139、140)、
L45的L链CDR1、2、3的各序列(序列编号：141、142、143)、
L248的L链CDR1、2、3的各序列(序列编号：144、145、146)、
L324的L链CDR1、2、3的各序列(序列编号：147、148、149)、
L334的L链CDR1、2、3的各序列(序列编号：150、151、152)、
L377的L链CDR1、2、3的各序列(序列编号：153、154、155)、
L404的L链CDR1、2、3的各序列(序列编号：156、157、158)、
L406的L链CDR1、2、3的各序列(序列编号：159、160、161)、
L408的L链CDR1、2、3的各序列(序列编号：162、163、164)、
L180的L链CDR1、2、3的各序列(序列编号：177、178、179)。
即，本发明提供多特异性抗原结合分子，其中，第三多肽与第四多肽中所含的抗原结合位点包含：含有由选自下述(c1)～(c10)中的任一氨基酸序列构成的L链CDR的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点：
(c1)具有序列编号：138、139、140(L2的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c2)具有序列编号：141、142、143(L45的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c3)具有序列编号：144、145、146(L248的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c4)具有序列编号：147、148、149(L324的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c5)具有序列编号：150、151、152(L334的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c6)具有序列编号：153、154、155(L377的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c7)具有序列编号：156、157、158(L404的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c8)具有序列编号：159、160、161(L406的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c9)具有序列编号：137、138、139(L408的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c10)具有序列编号：177、178、179(L180的L链CDR)所述的L链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点。
本发明所述的Q1、Q31、Q64、Q85、Q153、Q354、Q360、Q405、Q458、Q460、Q499的H链可变区的氨基酸序列各自由以下序列编号所示
Q1：序列编号：35
Q31：序列编号：36
Q64：序列编号：37
Q85：序列编号：38
Q153：序列编号：39
Q354：序列编号：40
Q360：序列编号：41
Q405：序列编号：42
Q458：序列编号：43
Q460：序列编号：44
Q499：序列编号：45。
本发明所述的J232、J259、J268、J300、J321、J326、J327、J339、J344、J346、J142的H链可变区的氨基酸序列各自由以下序列编号所示
J232：序列编号：46
J259：序列编号：47
J268：序列编号：48
J300：序列编号：49
J321：序列编号：50
J326：序列编号：51
J327：序列编号：52
J339：序列编号：53
J344：序列编号：54
J346：序列编号：55
J142：序列编号：172。
即，本发明提供多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽的抗原结合位点包含：含有由选自下述(a1)～(a11)中的任一氨基酸序列构成的H链可变区的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点；第二多肽的抗原结合位点包含：含有由选自下述(b1)～(b11)中的任一氨基酸序列构成的H链可变区的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点：
(a1)具有序列编号：35(Q1的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a2)具有序列编号：36(Q31的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a3)具有序列编号：37(Q64的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a4)具有序列编号：38(Q85的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a5)具有序列编号：39(Q153的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a6)具有序列编号：40(Q354的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a7)具有序列编号：41(Q360的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a8)具有序列编号：42(Q405的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a9)具有序列编号：43(Q458的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a10)具有序列编号：44(Q460的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(a11)具有序列编号：45(Q499的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b1)具有序列编号：46(J232的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b2)具有序列编号：47(J259的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b3)具有序列编号：48(J268的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b4)具有序列编号：49(J300的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b5)具有序列编号：50(J321的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b6)具有序列编号：51(J326的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b7)具有序列编号：52(J327的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b8)具有序列编号：53(J339的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b9)具有序列编号：54(J344的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b10)具有序列编号：55(J346的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(b11)具有序列编号：172(J142的H链可变区)所述的H链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点。
另外，本发明所述的L2、L45、L248、L324、L334、L377、L404、L406、L408、L180的L链可变区的氨基酸序列各自由以下序列编号所示
L2：序列编号：56
L45：序列编号：57
L248：序列编号：58
L324：序列编号：59
L334：序列编号：60
L377：序列编号：61
L404：序列编号：62
L406：序列编号：63
L408：序列编号：64
L180：序列编号：173。
即，本发明提供多特异性抗原结合分子，其中，第三多肽与第四多肽中所含的抗原结合位点包含：含有由选自下述(c1)～(c10)中的任一氨基酸序列构成的L链可变区的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点：
(c1)具有序列编号：56(L2的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c2)具有序列编号：57(L45的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c3)具有序列编号：58(L248的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c4)具有序列编号：59(L324的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c5)具有序列编号：60(L334的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c6)具有序列编号：61(L377的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c7)具有序列编号：62(L404的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c8)具有序列编号：63(L406的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c9)具有序列编号：64(L408的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点、
(c10)具有序列编号：173(L180的L链可变区)所述的L链可变区的氨基酸序列的抗原结合位点。
应予说明，各序列的CDR1～3和FR1～4的氨基酸序列如图6A～D所记载。
使用本发明中公开的可变区制作全长抗体时，恒定区没有特别限定，可以使用本领域技术人员公知的恒定区，例如，可以使用Sequences of proteins of immunologicalinterest，(1991)，U.S.Department of Health and Human Services.Public HealthService National Institutes of Health、或An efficient route to humanbispecific IgG，(1998).Nature Biotechnology vol.16，677-681、等中记载的恒定区。作为本发明的抗体恒定区的优选实例，可举出IgG抗体的恒定区。使用IgG抗体的恒定区时，其种类没有限定，可以使用IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等亚类的IgG恒定区。另外，相对于这些亚类的IgG的恒定区，也可以在恒定区部分导入氨基酸突变。导入的氨基酸突变可举出例如：使对Fcγ受体的结合增大或降低的突变(Proc Natl Acad Sci U SA.2006Mar 14；103(11)：4005-10.、MAbs.2009Nov；1(6)：572-9.)、使对FcRn的结合增大或降低的突变(J BiolChem.2001Mar 2；276(9)：6591-604、Int Immunol.2006Dec；18(12)：1759-69.、J BiolChem.2006Aug 18；281(33)：23514-24.)等，但并非限定于此。为了制作双特异性抗体，需要使2种H链异源结合。为了通过CH3结构域将2种H链异源结合，可使用knobs-into-hole技术(J Immunol Methods.2001Feb 1；248(1-2)：7-15、J Biol Chem.2010Jul 2；285(27)：20850-9.)、静电排斥技术(WO2006/106905)、SEEDbody技术(Protein Eng DesSel.2010Apr；23(4)：195-202.)等。进而，本发明的抗体中，糖链可以被修饰或者糖链可以缺失。作为糖链被修饰的抗体的实例，可举出例如：糖基化修饰的抗体(WO99/54342等)、糖链上添加的岩藻糖缺失的抗体(WO00/61739、WO02/31140、WO2006/067847、WO2006/067913等)、具有平分型GlcNAc的糖链的抗体(WO02/79255等)等。作为制作糖链缺失的IgG抗体的方法，已知有：在EU编号第297位的天冬酰胺导入突变的方法(J Clin Pharmacol.2010May；50(5)：494-506.)、用大肠杆菌产生IgG的方法(J Immunol Methods.2002May 1；263(1-2)：133-47.、J Biol Chem.2010Jul 2；285(27)：20850-9.)等。另外，伴随IgG的C末端的赖氨酸缺失的不均一性和伴随IgG2的铰链区的二硫键错配的不均一性通过导入氨基酸的缺失·置换也可以降低(WO2009/041613))。
例如，本发明提供多特异性抗原结合分子，其中，第一和第二多肽含有抗体的H链恒定区，第三和第四多肽含有抗体的L链恒定区。
另外，本发明提供多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽含有由选自下述(d1)～(d6)的组中的任一氨基酸序列或选自下述(d7)～(d9)的组中的任一氨基酸序列构成的抗体的H链恒定区，第二多肽含有由选自与上述第一多肽不同的组中的任一氨基酸序列构成的抗体的H链恒定区：
(d1)序列编号：65(G4k)所述的H链恒定区、
(d2)序列编号：66(z7)所述的H链恒定区、
(d3)序列编号：67(z55)所述的H链恒定区、
(d4)序列编号：68(z106)所述的H链恒定区、
(d5)序列编号：69(z118)所述的H链恒定区、
(d6)序列编号：70(z121)所述的H链恒定区、
(d7)序列编号：71(G4h)所述的H链恒定区、
(d8)序列编号：72(z107)所述的H链恒定区、
(d9)序列编号：73(z119)所述的H链恒定区。
进而，本发明还提供多特异性抗原结合分子，其中，第三与第四多肽含有由下述(e)的氨基酸序列构成的抗体的L链恒定区：
(e)序列编号：74(k)所述的L链恒定区。
本发明中，“代替F.VIII的功能”意指识别F.IX和/或F.IXa、以及F.X，促进F.X的活化(促进F.Xa产生)。
本发明中的“F.Xa产生促进活性”可以通过以例如包含F.XIa(F.IX活化酶)、F.IX、F.X、F合成底物S-2222(F.Xa的合成底物)、磷脂的测定系统对本发明的多特异性抗原结合分子进行评价来确认。本测定系统显示出血友病A症例中的疾病重症度和临床症状的相关性(Rosen S，Andersson M，Blomba..ck M et a1.Clinical applications of achromogenic substrate method for determination ofFVIII activity.ThrombHaemost 1985；54：811-23)。即、在本测定系统中，期待显示更高F.Xa产生促进活性的被检物质对血友病A中的出血症状显示出更优异的止血效果。根据其结果，作为具有代替F.VIII的功能的活性的多特异性抗原结合分子，只要是具有比hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ高的活性的分子，则可获得优异的血液凝固促进活性，作为用于预防和/或治疗出血、伴有出血的疾病、或由出血引起的疾病的药物成分，可获得优异的效果。为了获得作为该药物成分的优异效果，例如，在〔实施例2〕中记载的条件下测定时的F.Xa产生促进活性优选为hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ以上，特别地，更优选为与Q153-G4k/J142-G4h/L180-k等同或在其以上。应予说明，本文所说的F.Xa产生促进活性是指由抗体溶液的20分钟的吸光度变化值中减去溶剂20分钟的吸光度变化值而得的值。
本发明的优选方式是识别F.IX和/或F.IXa、以及F.X，并具有代替F.VIII的功能的功能的多特异性抗体。
本发明的上述多特异性抗体优选为含有抗F.IX/F.IXa抗体的H链CDR或功能上与之等同的CDR、与抗F.X抗体的H链CDR或功能上与之等同的CDR的抗体。
另外，本发明的抗体优选为含有下述抗原结合位点的抗体：抗F.IX/IXa抗体中的包含
序列编号：75、76、77(Q1的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：78、79、80(Q31的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：81、82、83(Q64的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：84、85、86(Q85的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：87、88、89(Q153的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：90、91、92(Q354的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：93、94、95(Q360的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：96、97、98(Q405的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：99、100、101(Q458的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：102、103、104(Q460的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：105、106、107(Q499的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点、以及抗F.X抗体中的包含
序列编号：108、109、110(J232的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：111、112、113(J259的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：114、115、116(J268的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：117、118、119(J300的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：120、121、1.22(J321的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：123、124、125(J326的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：126、127、128(J327的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：129、130、131(J339的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：132、133、134(J344的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：135、136、137(J346的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列、
或序列编号：174、175、176(J142的H链CDR)所述的H链CDR1、2、3的氨基酸序列的抗原结合位点或功能上与之等同的抗原结合位点。
应予说明，本发明中，抗原结合位点在功能上等同意指含有该抗原结合位点的多特异性抗原结合分子所具有的代替F.VIII的功能的活性是等同的。
本发明中，“等同”不一定需要相同程度的活性，活性也可以增强，另外，只要根据上述测定系统具有比hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ高的活性或者优选具有在〔实施例2〕中记载的条件下测定时的F.Xa产生促进活性与Q153-G4k/J142-G4h/L180-k等同或为其以上的活性，则活性也可以减少。
上述抗体只要根据上述段落编号[0117]的测定系统具有比hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ高的活性、优选具有在〔实施例2〕中记载的条件下测定时的F.Xa产生促进活性与Q153-G4k/J142-G4h/L180-k等同或在其以上的活性，则可以对可变区(CDR序列和/或FR序列)的氨基酸序列进行1个或多个氨基酸的置换、缺失、添加和/或插入。作为在氨基酸序列中置换、缺失、添加和/或插入1个或多个氨基酸的本领域技术人员熟知的方法，已知有对蛋白质导入突变的方法。例如，只要是本领域技术人员，即可利用位点特异性突变诱发方法(Hashimoto-Gotoh，T，Mizuno，T，Ogasahara，Y，and Nakagawa，M.(1995)Anoligodeoxyribonucleotide-directed dual amber method for site-directedmutagenesis.Gene 152，271-275、Zoller，MJ，and Smith，M.(1983)Oligonucleotide-directed mutagenesis of DNA fragments cloned into M13 vectors.MethodsEnzymol.100，468-500、Kramer，W，Drutsa，V， Jansen，HW，Kramer，B，Pflugfelder，M，andFritz，HJ(1984)The gapped duplex DNA approach to oligonucleotide-directedmutation construction.Nucleic Acids Res.12，9441-9456、Kramer W， and Fritz HJ(1987)Oligonucleotide-directed construction of mutations via gapped duplexDNA Methods.Enzymol.154，350-367、Kunkel，TA(1985)Rapid and efficient site-specific mutagenesis without phenotypic selection.Proc Natl Acad Sci U SA.82，488-492)等，对氨基酸序列导入适合的突变，由此制备功能上与具有代替F.VIII的功能的活性的多特异性多肽多聚物等同的目标突变体。
这样，可变区中1个或多个氨基酸发生了突变、且根据上述段落编号[0117]的测定系统具有比hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ高的活性、优选具有在〔实施例2〕中记载的条件下测定时的F.Xa产生促进活性与Q153-G4k/J142-G4h/L180-k等同或在其以上的活性的抗体也包含在本发明的抗体中。
改变氨基酸残基时，理想的是突变为氨基酸侧链的性质得到保留的其它氨基酸。例如，作为氨基酸侧链的性质，可举出疏水性氨基酸(A、I、L、M、F、P、W、Y、V)、亲水性氨基酸(R、D、N、C、E、Q、G、H、K、S、T)、具有脂肪族侧链的氨基酸(G、A、V、L、I、P)、具有含羟基侧链的氨基酸(S、T、Y)、具有含硫原子侧链的氨基酸(C、M)、具有含羧酸和酰胺侧链的氨基酸(D、N、E、Q)、具有含碱侧链的氨基酸(R、K、H)、以及具有含芳香族侧链的氨基酸(H、F、Y、W)(括弧内均表示氨基酸的单字母标记)。上述各组内的氨基酸的置换称为保守性置换。已知具有下述氨基酸序列的多肽会维持其生物学活性，该氨基酸序列是通过相对于某氨基酸序列进行1个或多个氨基酸残基的缺失、添加和/或其它氨基酸的置换而修饰得到的(Mark，D.F.etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1984)81：5662-6；Zoller，M.J.and Smith，M.，NucleicAcids Res.(1982)10：6487-500；Wang，A.et al.，Science(1984)224：1431-3；Dalbadie-McFarland，G.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1982)79：6409-13)。这种突变体与本发明的可变区(例如CDR序列、FR序列、可变区整体)的氨基酸序列具有至少70％、更优选至少75％、更优选至少80％、进一步优选至少85％、进一步更优选至少90％、以及最优选至少95％的氨基酸序列的同一性。本说明书中，序列的同一性定义为：以使序列同一性最大的方式，根据需要对序列进行比对并导入适合的缺口后，与原本的重链可变区或轻链可变区的氨基酸序列的残基相同的残基的比例。氨基酸序列的同一性可通过后述方法决定。
另外，可变区(CDR序列和/或FR序列)的氨基酸序列中具有1个或多个氨基酸的置换、缺失、添加和/或插入，根据上述段落编号[0117]的测定系统具有比hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ高的活性、优选具有在〔实施例2〕中记载的条件下测定时的F.Xa产生促进活性与Q153-G4k/J142-G4h/L180-k等同或在其以上的活性的可变区的氨基酸序列，电可以由在严格条件下会与包含编码该可变区的氨基酸序列的碱基序列的核酸杂交的核酸获得。作为用于分离在严格条件下会与包含编码可变区的氨基酸序列的碱基序列的核酸杂交的核酸的严格杂交条件，可例示：6M脲、0.4％SDS、0.5x SSC、37℃的条件或与之等同的严格杂交条件。若采用更严格的条件、例如、6M脲、0.4％SDS、0.1x SSC、42℃的条件，则可以期待分离同源性更高的核酸。分离的核酸序列的测定可通过后述公知方法来进行。分离的核酸的同源性，对于碱基序列整体来说，具有至少50％以上、进一步优选70％以上、进一步优选90％以上(例如95％、96％、97％、98％、99％以上)的序列的同一性。
除了上述利用杂交技术的方法之外，还可以利用使用引物的基因扩增方法、例如、聚合酶链反应(PCR)法，分离在严格条件下会与包含编码可变区氨基酸序列的碱基序列的核酸杂交的核酸，所述引物是基于编码可变区氨基酸序列的碱基序列信息而合成得到的。
碱基序列和氨基酸序列的同一性可通过Karlin and Altschul的算法BLAST(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90：5873-7)来测定。基于该算法，开发有被称为BLASTN和BLASTX的程序(Altschul et al.，J.Mol.Biol.(1990)215：403-10)。基于BLAST，通过BLASTN解析碱基序列时，参数例如设为score＝100、wordlength＝12。另外，基于BLAST，通过BLASTX解析氨基酸序列时，参数例如设为score＝50、wordlength＝3。使用BLAST和Gapped BLAST程序时，使用各程序的默认参数。这些解析方法的具体方法是公知的(参照NCBI(National Center for Biotechnology Information)的BLAST(Basic LocalAlignment Search Tool)网站；http：//www.ncbi.nlm.nih.gov)。
另外，本发明还提供抗体，其结合至与上述抗体所结合的表位发生重复的表位。
某抗体是否识别与其它抗体发生重复的表位，可通过两者对表位的竞争来确认。抗体间的竞争可通过竞争结合试验来评价，作为其方法，可举出酶联免疫吸附实验法(ELISA)、荧光能量转移测定法(FRET)和荧光微量测定技术(FMAT(注册商标))等。结合于抗原的该抗体的量与候选竞争抗体(被检抗体)的结合能间接地相关，所述候选竞争抗体竞争结合至发生重复的表位。即，被检抗体相对于发生重复的表位的量和亲和性越大，则该抗体结合至抗原的结合量越降低、被检抗体结合至抗原的结合量越增加。具体地，相对于抗原，同时添加进行了适当标记的该抗体与待评价的抗体，利用标记来检测结合的该抗体。结合于抗原的该抗体量可以通过预先标记该抗体来容易地测定。该标记没有特别限制，但根据试验方法来选择标记方法。标记方法具体可举出荧光标记、放射标记、酶标记等。
例如，向固定化有F.IX、F.IXa或F.X的珠子同时添加进行了荧光标记的该抗体、以及非标记的该抗体或被检抗体，通过荧光微量测定技术检测经标记的该抗体。
本文所述的“与发生重复的表位结合的抗体”是指，相对于非标记的该抗体的结合导致标记的该抗体的结合量降低50％的浓度(IC50)，被检抗体在非标记的该抗体的IC50的通常100倍、优选80倍、进一步优选50倍、进一步优选30倍、更优选10倍高的浓度下可以使标记的该抗体的结合量降低至少50％的抗体。
具有抗体的抗原结合位点的多特异性抗原结合分子可以获得优异的代替F.VIII功能的活性，所述抗体结合至与上述抗体所结合的表位发生重复的表位。另外，结合于与上述抗体所结合的表位发生重复的表位的抗体的抗原结合位点中，为了获得更优异的代替F.VIII功能的活性，可以改变1个或多个氨基酸。改变抗原结合位点的氨基酸后，通过对根据上述测定系统具有比hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ高的活性、优选具有在〔实施例2〕记载的条件下测定时的F.Xa产生促进活性与Q153-G4k/J142-G4h/L180-k等同或在其以上的活性的多特异性抗原结合分子进行选择，可以获得更优异的代替F.VIII功能的活性。为了获得本发明的优异的代替F.VIII功能的活性，特别优选以下的氨基酸改变。
(1)选自识别F.IX和/或F.IXa的抗体H链中基于Kabat编号的34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位和102位的氨基酸残基中的至少1个氨基酸残基被其它氨基酸所置换。
(2)选自识别F.X的抗体H链中基于Kabat编号的35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位和100a位的氨基酸残基中的至少1个氨基酸残基被其它氨基酸所置换。
(3)选自抗体L链中基于Kabat编号的27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位和95位的氨基酸残基中的至少1个氨基酸残基被其它氨基酸所置换。
另外，本发明中，作为用于获得更优异的代替F.VIII功能的活性的优选的抗体的氨基酸，可以举出以下(4)～(6)。对于这些氨基酸，抗体H链可以预先具有这样的氨基酸，也可以通过改变氨基酸而形成具有这样的序列的抗体H链。
(4)识别F.IX和/或F.IXa的抗体H链是下述抗体的H链，其中，基于Kabat编号的34位的氨基酸残基为异亮氨酸、35位的氨基酸残基为天冬酰胺、谷氨酰胺或丝氨酸、49位的氨基酸残基为丝氨酸、61位的氨基酸残基为精氨酸、62位的氨基酸残基为谷氨酸、96位的氨基酸残基为丝氨酸或苏氨酸、98位的氨基酸残基为赖氨酸或精氨酸、100位的氨基酸残基为苯丙氨酸或酪氨酸、100b位的氨基酸残基为甘氨酸、或102位的氨基酸残基为酪氨酸、
(5)抗体的H链，其中识别F.X的抗体H链中基于Kabat编号的35位的氨基酸残基为天冬氨酸、53位的氨基酸残基为精氨酸、73位的氨基酸残基为赖氨酸、76位的氨基酸残基为甘氨酸、96位的氨基酸残基为赖氨酸或精氨酸、98位的氨基酸残基为酪氨酸、100位的氨基酸残基为酪氨酸、或100a位的氨基酸残基为组氨酸、
(6)抗体的L链，其中抗体L链中基于Kabat编号的基于Kabat编号的27位的氨基酸残基为赖氨酸或精氨酸、30位的氨基酸残基为谷氨酸、31位的氨基酸残基为精氨酸、32位的氨基酸残基为谷氨酰胺、50位的氨基酸残基为精氨酸或谷氨酰胺、52位的氨基酸残基为丝氨酸、53位的氨基酸残基为精氨酸、54位的氨基酸残基为赖氨酸、55位的氨基酸残基为谷氨酸、92位的氨基酸残基为丝氨酸、93位的氨基酸残基为丝氨酸、94位的氨基酸残基为脯氨酸、或95位的氨基酸残基为脯氨酸。
上述(1)～(6)的抗体的氨基酸残基之中，作为用于获得特别优异的F.VIII样活性的优选位置的氨基酸残基，可举出以下(1)～(3)。
(1)识别F.IX和/或F.IXa的抗体H链中基于Kabat编号的34位、35位、61位、98位、100位和100b位的氨基酸残基、特别是61位和100位的氨基酸残基
(2)识别F.X的抗体H链中基于Kabat编号的35位、53位、73位、96位、98位、100位和100a位的氨基酸残基
(3)抗体L链中基于Kabat编号的基于Kabat编号的27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、93位、94位和95位的氨基酸残基、特别是27位、30位、31位、50位、53位、94位和95位的氨基酸残基即，本发明提供多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽包含选自下述(a1)～(a14)中的任一抗体H链和选自下述(c1)～(c10)中的任一抗体L链，第二多肽包含选自下述(b1)～(b12)中的任一抗体H链和选自下述(c1)～(c10)中的任一抗体L链：
(a1)由序列编号：1(Q1-G4k)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a2)由序列编号：2(Q31-z7)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a3)由序列编号：3(Q64-z55)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a4)由序列编号：10(Q64-z7)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a5)由序列编号：11(Q85-G4k)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a6)由序列编号：12(Q153-G4k)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a7)由序列编号：13(Q354-z106)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a8)由序列编号：14(Q360-G4k)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a9)由序列编号：15(Q360-z118)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a10)由序列编号：16(Q405-G4k)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a11)由序列编号：17(Q458-z106)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a12)由序列编号：18(Q460-z121)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a13)由序列编号：19(Q499-z118)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(a14)由序列编号：20(Q499-z121)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b1)由序列编号：4(J268-G4h)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b2)由序列编号：5(J321-G4h)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b3)由序列编号：6(J326-z107)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b4)由序列编号：7(J344-z107)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b5)由序列编号：21(J232-G4h)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b6)由序列编号：22(J259-z107)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b7)由序列编号：23(J300-z107)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b8)由序列编号：24(J327-z107)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b9)由序列编号：25(J327-z119)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b10)由序列编号：26(J339-z119)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b11)由序列编号：27(J346-z107)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(b12)由序列编号：170(J142-G4h)所述的氨基酸序列构成的抗体H链、
(c1)由序列编号：8(L2-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c2)由序列编号：9(L45-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c3)由序列编号：28(L248-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c4)由序列编号：29(L324-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c5)由序列编号：30(L334-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c6)由序列编号：31(L377-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c7)由序列编号：32(L404-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c8)由序列编号：33(L406-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c9)由序列编号：34(L408-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链、
(c10)由序列编号：171(L180-k)所述的氨基酸序列构成的抗体L链。
进而，本发明还提供多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽含有抗原结合位点，该抗原结合位点结合至与由上述(a1)～(a14)中任一项所述的抗体的H链和上述(c1)～(c10)中任一项所述的抗体的L链构成的抗体所结合的表位发生重复的表位，第二多肽含有抗原结合位点，该抗原结合位点结合至与由上述(b1)～(b12)中任一项所述的抗体的H链和上述(c1)～(c10)中任一项所述的抗体的L链构成的抗体所结合的表位发生重复的表位。
进而，本发明还提供多特异性抗原结合分子，其中，第一多肽含有选自下述(e1)～(e3)中的任一抗体的H链，第二多肽含有选自下述(f1)～(f3)中的任一抗体的H链，第三多肽与第四多肽含有选自下述(g1)～(g4)中的任一抗体的L链：
(e1)抗体的H链，其结合至与由上述(a1)～(a14)中的任一抗体的H链和上述(c1)～(c10)中任一项所述的抗体的L链构成的抗体所结合的表位发生重复的表位、
(e2)抗体的H链，其中，从选自上述(e1)中的任一抗体的H链中基于Kabat编号的34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位和102位的氨基酸残基中选择的至少1个氨基酸残基被其它氨基酸所置换、
(e3)抗体的H链，其中，选自上述(e1)中的任一抗体的H链中基于Kabat编号的34位的氨基酸残基为异亮氨酸、35位的氨基酸残基为天冬酰胺、谷氨酰胺或丝氨酸、49位的氨基酸残基为丝氨酸、61位的氨基酸残基为精氨酸、62位的氨基酸残基为谷氨酸、96位的氨基酸残基为丝氨酸或苏氨酸、98位的氨基酸残基为赖氨酸或精氨酸、100位的氨基酸残基为苯丙氨酸或酪氨酸、100b位的氨基酸残基为甘氨酸、或102位的氨基酸残基为酪氨酸、
(f1)抗体的H链，其结合至与由上述(b1)～(b12)中任一抗体的H链和上述(c1)～(c10)中任一抗体的L链构成的抗体所结合的表位发生重复的表位、
(f2)抗体的H链，其中，从上述(f1)中任一抗体H链中基于Kabat编号的35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位和100a位的氨基酸残基选择的至少1个氨基酸残基被其它氨基酸所置换、
(f3)抗体的H链，其是上述(f1)中任一抗体H链，其中，基于Kabat编号的35位的氨基酸残基为天冬氨酸、53位的氨基酸残基为精氨酸、73位的氨基酸残基为赖氨酸、76位的氨基酸残基为甘氨酸、96位的氨基酸残基为赖氨酸或精氨酸、98位的氨基酸残基为酪氨酸、100位的氨基酸残基为酪氨酸、或100a位的氨基酸残基为组氨酸、
(g1)抗体的L链，其结合至与由上述(a1)～(a14)中任一抗体的H链和上述(c1)～(c10)中任一抗体的L链构成的抗体所结合的表位发生重复的表位、
(g2)抗体的L链，其结合至与由上述(b1)～(b12)中任一抗体的H链和上述(c1)～(c10)中任一抗体的L链构成的抗体所结合的表位发生重复的表位、
(g3)抗体的L链，其中，从上述(g1)和(g2)中任一抗体的L链中基于Kabat编号的27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位和95位的氨基酸残基中选择的至少1个氨基酸残基被其它氨基酸所置换、
(g4)抗体的L链，其是上述(g1)和(g2)中任一抗体的L链，其中，基于Kabat编号的27位的氨基酸残基为赖氨酸或精氨酸、30位的氨基酸残基为谷氨酸、31位的氨基酸残基为精氨酸、32位的氨基酸残基为谷氨酰胺、50位的氨基酸残基为精氨酸或谷氨酰胺、52位的氨基酸残基为丝氨酸、53位的氨基酸残基为精氨酸、54位的氨基酸残基为赖氨酸、55位的氨基酸残基为谷氨酸、92位的氨基酸残基为丝氨酸、93位的氨基酸残基为丝氨酸、94位的氨基酸残基为脯氨酸、或95位的氨基酸残基为脯氨酸。
另外，对于本发明的抗体(克隆)，为了避免脱酰胺化、蛋氨酸化等以及抗体的结构稳定化，也可以对氨基酸残基进行置换。
获得本发明的多特异性抗原结合分子的方法没有特别限制，可通过任意方法获得。例如，作为双特异性抗体的制造方法的一例，可以按照WO2006/109592、WO2005/035756、WO2006/106905、或WO2007/114325中记载的方法，制作双特异性抗体后，对具有目标的辅因子功能代替活性的抗体进行选择而获得。
例如，本发明中，提供以下(a)～(u)中任一项所述的双特异性抗体：
(a)双特异性抗体(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k)，其中，第一多肽为由序列编号：1所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：4所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：9所述的共有L链、
(b)双特异性抗体(Q1-G4k/J321-G4h/L45-k)，其中，第一多肽为由序列编号：1所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：5所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：9所述的共有L链、
(c)双特异性抗体(Q31-z7/J326-z107/L2-k)，其中，第一多肽为由序列编号：2所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：6所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：8所述的共有L链、
(d)双特异性抗体(Q64-z55/J344-z107/L45-k)，其中，第一多肽为由序列编号：3所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：7所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：9所述的共有L链、
(e)双特异性抗体(Q64-z7/J326-z107/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：10所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：6所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(f)双特异性抗体(Q64-z7/J344-z107/L406-k)，其中，第一多肽为由序列编号：10所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：7所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：33所述的共有L链、
(g)双特异性抗体(Q85-G4k/J268-G4h/L406-k)，其中，第一多肽为由序列编号：11所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：4所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：33所述的共有L链、
(h)双特异性抗体(Q85-G4k/J321-G4h/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：11所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：5所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(i)双特异性抗体(Q153-G4k/J232-G4h/L406-k)，其中，第一多肽为由序列编号：12所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：21所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：33所述的共有L链、
(i)双特异性抗体(Q354-z106/J259-z107/L324-k)，其中，第一多肽为由序列编号：13所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：22所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：29所述的共有L链、
(k)双特异性抗体(Q360-G4k/J232-G4h/L406-k)，其中，第一多肽为由序列编号：14所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：21所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：33所述的共有L链、
(l)双特异性抗体(Q360-z118/J300-z107/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：15所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：23所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(m)双特异性抗体(Q405-G4k/J232-G4h/L248-k)，其中，第一多肽为由序列编号：16所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：21所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：28所述的共有L链、
(n)双特异性抗体(Q458-z106/J346-z107/L408-k)，其中，第一多肽为由序列编号：17所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：27所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：34所述的共有L链、
(o)双特异性抗体(Q460-z121/J327-z119/IL334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：18所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：25所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(p)双特异性抗体(Q499-z118/J327-z107/L334-k)，其中，第一多肽为由序列编号：19所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：24所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：30所述的共有L链、
(q)双特异性抗体(Q499-z118/J327-z107/L377-k)，其中，第一多肽为由序列编号：19所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：24所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：31所述的共有L链、
(r)双特异性抗体(Q499-z118/J346-z107/L248-k)，其中，第一多肽为由序列编号：19所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：27所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：28所述的共有L链、
(s)双特异性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)，其中，第一多肽为由序列编号：20所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：25所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：32所述的共有L链、
(t)双特异性抗体(Q499-z121/J339-z119/L377-k)，其中，第一多肽为由序列编号：20所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：26所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：31所述的共有L链、
(u)双特异性抗体(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)，其中，第一多肽为由序列编号：12所述的氨基酸序列构成的H链、第二多肽为由序列编号：170所述的氨基酸序列构成的H链、和第三多肽与第四多肽为序列编号：171所述的共有L链。
对于本发明的抗体，根据后述产生抗体的细胞、宿主或纯化方法，氨基酸序列、分子量、等电点或糖链的有无或形态等可以不同。然而，所得抗体只要与本发明的抗体具有等同的功能，则包含在本发明中。例如，将本发明的抗体用原核细胞、例如大肠杆菌进行表达时，原本抗体的氨基酸序列的N末端会添加蛋氨酸残基。本发明的抗体也包含这种抗体。
本发明的双特异性抗体可以通过本领域技术人员所公知的方法来制造。
例如，可以基于所得抗F.IX/F.IXa抗体或抗F.X抗体的序列，使用本领域技术人员所公知的基因重组技术来制作抗体。具体地，可以基于抗F.IX/F.IXa抗体或抗F.X抗体的序列来构建编码抗体的多核苷酸，将其导入表达载体后，通过适当的宿主细胞进行表达(参照例如，Co，M.S.et al，J.Immunol.(1994)152，2968-2976；Better，M.and Horwitz，A.H.，Methods Enzymol.(1989)178，476-496；Pluckthun，A.and Skerra，A.，Methods Enzymol.(1989)178，497-515；Lamoyi，E.，Methods Enzymol.(1986)121，652-663；Rousseaux，J.etal.，Methods Enzymol.(1986)121，663-669；Bird，R.E.and Walker，B.W，TrendsBiotechnol.(1991)9，132-137)。
作为载体的实例，可举出M13系载体、pUC系载体、pBR322、pBluescript、pCR-Script等。另外，为了进行cDNA的亚克隆、切除时，除了上述载体之外，还可举出例如pGEM-T、pDIRECT、pT7等。为了生产本发明的抗体而使用载体时，表达载体特别有用。作为表达载体，例如，为了在大肠杆菌中进行表达时，除了具有载体在大肠杆菌中扩增的特征之外，在以JM109、DH5α、HB101、XL1-Blue等大肠杆菌为宿主的情形中，还必须具有能够以大肠杆菌高效表达的启动子、例如、lacZ启动子(Ward等，Nature(1989)341，544-546；FASEB J.(1992)6，2422-2427)、araB启动子(Better等，Science(1988)240，1041-1043)、或T7启动子等。作为这类载体，除了上述载体之外，还可举出pGEX-5X-1(フアルマシア制)、“QIAexpress system”(キアゲン制)、pEGFP、或pET(此时，宿主优选为表达T7 RNA聚合酶的BL21)等。
另外，表达质粒的载体可以含有用于分泌抗体的信号序列。作为用于分泌抗体的信号序列，当在大肠杆菌的周质中产生时，可以使用pelB信号序列(Lei，S.P.et alJ.Bacteriol.(1987)169，4379)。载体向宿主细胞的导入可以使用例如氯化钙法、电穿孔法来进行。
除了大肠杆菌以外，例如，作为用于制造本发明的抗体的载体，还可举出来源于哺乳动物的表达载体(例如pcDNA3(インビトロゲン社制)、或pEF-BOS(NucleicAcids.Res.1990，18(17)，p5322)、pEF、pCDM8)、来源于昆虫细胞的表达载体(例如“Bac-to-BAC杆状病毒表达系统”(ギブコBRL制)、pBacPAK8)、来源于植物的表达载体(例如pMH1、pMH2)、来源于动物病毒的表达载体(例如pHSV、pMV、pAdexLcw)、来源于反转录病毒的表达载体(例如pZIPneo)、来源于酵母的表达载体(例如“Pichia Expression Kit”(インビトロゲン制)、pNV11、SP-Q01)、来源于枯草杆菌的表达载体(例如pPL608、pKTH50)。
为了在CHO细胞、COS细胞、NIH3T3细胞等动物细胞中进行表达时，表达质粒的载体必须具有用于在细胞内进行表达所需的启动子、例如SV40启动子(Mulligan等，Nature(1979)277，108)、MMLV-LTR启动子、EF1α启动子(Mizushima等，Nucleic Acids Res.(1990)18，5322)、CMV启动子等，若具有用于筛选转化细胞的基因(例如，能够根据药物(新霉素、G418等)来鉴别的药物抗性基因)则进一步优选。作为具有这种特性的载体，可举出例如pMAM、pDR2、pBK-RSV、pBK-CMV、pOPRSV、pOP13等。
进而，为了稳定地表达基因、并且扩增细胞内的基因拷贝数时，可举出向缺乏核酸合成路径的CHO细胞导入具有对其进行补偿的DHFR基因的载体(例如pSV2-dhfr(“Molecular Cloning 2nd edition”Cold Spring Harbor Laboratory Press，(1989))等)，利用甲氨蝶呤(MTX)进行扩增的方法，另外，为了进行基因的瞬时表达时，可举出使用在染色体上具有表达SV40 T抗原的基因的COS细胞，用具有SV40的复制起点的载体(pcD等)进行转化的方法。另外，作为复制起点，还可以使用来源于多瘤病毒、腺病毒、牛乳头瘤病毒(BPV)等的复制起点。进而，为了在宿主细胞系中扩增基因拷贝数，表达载体可以含有作为选择标记物的氨基糖苷转移酶(APH)基因、胸苷激酶(TK)基因、大肠杆菌黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Ecogpt)基因、二氢叶酸还原酶(dhfr)基因等。
由此所得的本发明的抗体可以从宿主细胞内或细胞外(培养基等)分离、纯化为实质上纯粹且均一的抗体。抗体的分离、纯化可以使用通常的抗体纯化中所使用的分离、纯化方法，并无任何限定。例如，只要适宜选择并组合色谱柱、过滤器、超滤、盐析、溶剂沉淀、溶剂萃取、蒸馏、免疫沉降、SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、等电点电泳法、透析、重结晶等，即可对抗体进行分离、纯化。
作为色谱法，可举出例如亲和色谱法、离子交换色谱法、疏水色谱法、凝胶过滤、反相色谱法、吸附色谱法等(Strategies for Protein Purification andCharacterization：A Laboratory Course Manual.Ed Daniel R.Marshak et a1.，ColdSpring Harbor Laboratory Press，1996)。这些色谱法可以使用液相色谱法例如HPLC、FPLC等液相色谱法来进行。作为用于亲和色谱法的柱子，可举出Protein A柱、Protein G柱。例如，作为使用Protein A的柱子，可举出Hyper D，POROS，Sepharose FF(GE AmershamBiosciences)等。本发明还包含使用这些纯化方法进行了高度纯化的抗体。
所得抗体可以纯化直至均匀。抗体的分离、纯化可以使用通常的蛋白质中所使用的分离、纯化方法。例如，只要适宜选择、组合亲和色谱法等的色谱柱、过滤器、超滤、盐析、透析、SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳、等电点电泳等，即可对抗体进行分离、纯化(Antibodies：ALaboratory Manual.Ed Harlow and David Lane，Cold Spring Harbor Laboratory，1988)，但并非限定于此。作为亲和色谱法中使用的柱子，可举出Protein A柱、Protein G柱等。
作为本发明中抗体的1个方式，由于具有代替辅因子F.VIII的功能，因而本发明的抗体被期待作为因该辅因子的活性(功能)降低而引起的疾病的有效药物。作为上述疾病，可举出例如：出血、伴有出血的疾病、或由出血引起的疾病等。特别地，可以考虑对于因F.VIII/F.VIIIa的功能降低或缺乏而引起出血异常疾病的血友病具有优异的治疗效果。其中，期待成为血友病中的因先天性的F.VIII/F.VIIIa功能降低或缺乏而引起出血异常疾病的血友病A的优异治疗剂。
本发明提供包含本发明中记载的抗体和药学上可接受的载体的(药物)组合物。例如，本发明的抗体，识别F.IX或F.IXa、和F.X两者，且代替F.VIII的功能的抗体被期待作为用于预防和/或治疗例如出血、伴有出血的疾病、或由出血引起的疾病的药品(药物组合物)或药剂。
本发明中，出血、伴有出血的疾病、或由出血引起的疾病是指优选由F.VIII和/或活化凝血因子VIII(F.VIIIa)的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病。作为这类疾病，可举出例如上述血友病A、出现F.VIII/F.VIIIa的抑制物的疾病、后天性血友病、血管性血友病等，但并不特别限于这些疾病。
为了治疗或预防目的而使用的含有本发明的抗体作为有效成分的药物组合物，可以根据需要与对其为惰性的适当的药学上可接受的载体、介质等进行混和而制剂化。可举出例如：灭菌水、生理盐水、稳定剂、赋形剂、抗氧化剂(抗坏血酸等)、缓冲剂(磷酸、柠檬酸、组氨酸、其它有机酸等)、防腐剂、表面活性剂(PEG、Tween等)、螯合剂(EDTA等)或粘合剂等。另外，还可以含有其它低分子量的多肽、血清白蛋白、明胶和免疫球蛋白等蛋白质、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸、精氨酸和赖氨酸等氨基酸、多糖和单糖等糖类或碳水化物、甘露糖醇和山梨糖醇等糖醇。在制为注射用水溶液时，可举出例如生理盐水、含葡萄糖和其它辅药的等渗液，例如，D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇、氯化钠，还可以与适当的助溶剂，例如醇(乙醇等)、多元醇(丙二醇、PEG等)、非离子型表面活性剂(聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188、HCO-50)等并用。另外，通过在制剂中混合透明质酸酶(hyaluronidase)，还可以进行更大液量的皮下给药(Expert Opin DrugDeliv.2007Jul；4(4)：427-40.)。
另外，根据需要还可以将本发明的抗体封入微囊(羟甲基纤维素、明胶、聚[甲基丙烯酸甲酯]等的微囊)中，或制为胶体药物传递系统(脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊等)(参照“Remington′s Pharmaceutical Science 16th edition”，Oslo Ed.(1980)等)。进而，将药剂制为缓释性药剂的方法也是公知的，可适用于本发明的抗体(Langer et al.，J.Biomed.Mater.Res.15：267-277(1981)；Langer，Chemtech.12：98-105(1982)；美国专利第3,773,919号；欧州专利申请公开(EP)第58,481号；Sidman et a1.，Biopolymers 22：547-556(1983)；EP第133，988号)。
本发明的药物组合物的给药量是考虑剂型种类、给药方法、患者的年龄和体重、患者的症状、疾病的种类和进行程度等，最终由医生的判断来适宜决定，通常对于大人来说，每1天可以将0.1～2000mg分1～数次给药。更优选0.2～1000mg/天、进一步更优选0.5～500mg/天、进一步更优选1～300mg/天、进一步更优选3～100mg/天、最优选5～50mg/天。这些给药量根据患者的体重和年龄、给药方法等而改变，但只要是本领域技术人员则可以适宜选择适当的给药量。给药期间也优选根据患者的治疗过程等来适宜决定。
另外，本发明还提供编码本发明的抗体的基因或核酸。另外，也考虑将编码本发明的抗体的基因或核酸整合至基因治疗用载体来进行基因治疗。作为给药方法，除了利用裸质粒的直接给药之外，还可以封装于脂质体等中，或者形成为反转录病毒载体、腺病毒载体、牛痘病毒载体、痘病毒载体、腺病毒相关载体、HVJ载体等各种病毒载体(参照Adolph“ウィルスゲノム法”，CRC Press，Florid(1996))、或者被覆于胶体金粒子等珠载体(WO93/17706等)来给药。然而，只要可使抗体在生物体内表达、并发挥其作用，则可通过任意方法给药。优选通过适当的非口服路径(通过静脉内、腹腔内、皮下、皮内、脂肪组织内、乳腺组织内、吸入或肌肉内的路径进行注射、注入，或气驱性粒子冲击法(利用电子枪等)、滴鼻药等通过粘膜路径的方法等)来给予充分的量。也可以在体外利用脂质体转染、粒子冲击法(美国专利第4,945,050号)、或病毒感染对血液细胞和骨髓来源细胞等进行给药，将该细胞再导入患者，由此给予编码本发明的抗体的基因。基因治疗中，可以使用编码本发明的抗体的任意基因，可举出，例如，包含编码前述Q1、Q31、Q64、Q85、Q153、Q354、Q360、Q405、Q458、Q460、Q499、J232、J259、J268、J300、J321、J326、J327、J339、J344、J346、J142、L2、L45、L248、L324、L334、L377、L404、L406、L408、L180的CDR的碱基序列的基因。
另外，本发明还提供用于预防和/或治疗出血、伴有出血的疾病、或由出血引起的疾病的方法，其包含给予本发明的抗体或组合物的步骤。抗体或组合物的给药可通过例如前述方法来实施。
进而，本发明还提供用于在上述方法中使用的试剂盒，其至少含有本发明的抗体或组合物。另外，该试剂盒中还可以包装有注射筒、注射针、药学上可接受的介质、酒精棉布、橡皮膏、或记载有使用方法的说明书等。
另外，本发明还涉及本发明的多特异性抗原结合分子或双特异性抗体、或组合物在制造出血、伴有出血的疾病或由出血引起的疾病的预防和/或治疗剂中的用途。
另外，本发明还涉及本发明的多特异性抗原结合分子或双特异性抗体、或组合物，其用于出血、伴有出血的疾病或由出血引起的疾病的预防和/或治疗。
应予说明，本说明书中引用的全部现有技术文献作为参考并入本说明书中。
实施例
以下，通过实施例具体说明本发明，但本发明并不受这些实施例所限制。
〔实施例1〕具有F.Xa产生促进活性的双特异性抗体的制作
WO 2006/109592中，作为具有代替F.VIII的功能的活性的双特异性抗体，获得了hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ。但是，本抗体被认为可能具有抑制下述反应的作用，该反应是F.IXa以F.VIIIa为辅因子将F.X活化的反应。
如图1所述，与F.IX/F.IXa或F.X结合的抗体有可能抑制F.IXa与F.VIIIa的复合体(Factor Xase(F.Xase))形成、或者抑制F.Xase活性(F.X的活化)。以下，将F.Xase形成抑制和/或F.Xase活性抑制作用记为F.Xase抑制作用。F.Xase抑制作用是以F.VIIIa为辅因子的凝固反应的抑制，有可能抑制患者残留的F.VIII的功能、或者给予的F.VIII制剂的功能。因此，理想的是作为双特异性抗体的目标的F.Xa产生促进活性高，进而更理想的是F.Xase抑制作用也低。特别地，在维持F.VIII的功能的患者和接受利用F.VIII制剂的治疗的患者的情形中，更理想的是尽可能将F.Xa产生促进活性、以及F.Xase抑制作用分离。
但是，F.Xase抑制作用取决于与抗原(F.IXa和/或F.X)结合这一抗体的基本性质，另一方面，具有F.Xa产生促进活性(代替F.VIII的功能)的双特异性抗体也需要与抗原(F.IXa和F.X)结合。因此，预计非常难以获得不具有F.Xase抑制作用而具有F.Xa产生促进活性(代替F.VIII的功能)的双特异性抗体。同样地，通过对双特异性抗体导入氨基酸置换，在降低F.Xase抑制作用的同时使作为目标的F.Xa产生促进活性上升也预计非常困难。
本发明人通过本领域技术人员公知的方法，即，通过从用抗原(人F.IXa或人F.X)免疫的动物的抗体产生细胞中获得抗体基因，并根据需要导入氨基酸置换，由此将针对人F.IXa和人F.X的抗体基因各制作约200种。将各抗体基因整合至动物细胞表达载体。
通过将抗人F.IXa抗体H链表达载体、抗人F.X抗体H链表达载体和共有抗体L链表达载体同时对HEK293H细胞等哺乳类细胞进行转染，作为抗F.IXa抗体和抗F.X抗体的组合，瞬时表达了4万以上的双特异性抗体。应予说明，作为比较对照，制备WO 2006/109592所述的双特异性抗体hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ(序列编号：165/166/167)。
由于WO 2006/106905或WO 1996/027011中记载的突变被导入各H链的CH3结构域中，因而认为主要表达了双特异性抗体。将细胞培养上清中的抗体使用Protein A通过本领域技术人员公知的方法进行纯化。
本发明人用以下的方法测定了这些抗体的F.Xa产生促进活性。反应均在室温下进行。
将用含0.1％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水(以下，称为TBSB)稀释的抗体溶液5μL、与27ng/mL的Human Factor IXa beta(EnzymeResearch Laboratories)2.5μL和6IU/mL的Novact(注册商标)M(化学及血清疗法研究所)2.5μL混合后，在384孔板中在室温孵育30分钟。
添加24.7μg/mL的Human Factor X(Enzyme Research Laboratories)5μL而使该混合液中的酶反应开始，10分钟后，添加0.5M EDTA 5μL而使之停止。添加生色底物溶液5μL，由此使显色反应开始。50分钟的显色反应后，使用SpectraMax 340PC384(MolecularDevices)测定405nm的吸光度变化。F.Xa产生促进活性通过从添加有抗体的反应液的吸光度中减去未添加抗体的反应液的吸光度而得的值来表示。
Human Factor IXa、Novact(注册商标)M和Human Factor X的溶剂是TBCP(含有93.75μM磷脂溶液(SYSMEX CO.)，7.5mM CaCl2，1.5mM MgCl2的TBSB)。生色底物溶液S-2222TM(CHROMOGENIX)用纯水溶解至1.47mg/mL，用于本试验。
本发明人为了评价抗体的F.Xase抑制作用，而用以下方法测定了F.VIIIa存在下的F.IXa对F.X活化的影响。反应均在室温下进行。
将用含0.1％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水(以下，称为TBSB)稀释的抗体溶液5μL、与80.9ng/mL的Human Factor IXa beta(Enzyme Research Laboratories)2.5μL混合后，在384孔板中在室温孵育30分钟。
进而添加1.8IU/mL的F.VIIIa(制作方法见后述)2.5μL，30秒后，添加24.7μg/mL的Human Factor X(Enzyme Research Laboratories)5μL使该混合液中的酶反应开始。6分钟后，添加0.5M EDTA 5μL使反应停止。添加生色底物溶液5μL，由此使显色反应开始。14分钟的显色反应后，使用SpectraMax 340PC384(Molecular Devices)测定405nm的吸光度变化。抗体的F.Xase抑制作用通过从添加有抗体的反应液的吸光度减去未添加抗体的反应液的吸光度而得的值来表示。
应予说明，F.VIIIa通过下述方法制备：将5.4IU/mL的Kogenate(注册商标)FS(バイエル药品株式会社)和1.11μg/mL的Human alpha Thrombin(Enzyme ResearchLaboratories)以1∶1的容量比混合，在室温孵育1分钟后，添加混合液的一半容量的7.5U/mL的Hirudin(Merck KgaA)。将制备的溶液作为1.8IU/mL的FVIIIa，添加Hirudin起1分钟后用于试验。
Human Factor IXa、Human Factor X、Kogenate(注册商标)FS、Human alphaThrombin、Hirudin的溶剂是TBCP(含有93.75μM磷脂溶液(SYSMEX CO.)、7.5mM CaCl2、15mMMgCl2的TBSB)。生色底物溶液S-2222TM(CHROMOGENIX)用纯水溶解至1.47mg/mL，用于本试验。
各双特异性抗体的F.Xa产生促进活性示于图3、图4，各双特异性抗体的F.Xase抑制作用示于图5。发现了使F.Xa产生促进活性上升的各种氨基酸置换，如事先所预计，使F.Xa产生促进活性上升的氨基酸置换基本上也会使F.Xase抑制作用上升，非常难以在抑制F.Xase抑制作用的同时使F.Xa产生促进活性上升。
在这样的状况下，作为F.Xa产生促进活性高且F.Xase抑制作用低的双特异性抗体，本申请发明人得到Q1-G4k/J268-G4h/L45-k、Q1-G4k/J321-G4h/L45-k、Q31-z7/J326-z107/L2-k、Q64-z55/J344-z107/L45-k。应予说明，作为抗人F.IXa抗体H链，得到了Q1-G4k(序列编号：1)、Q31-z7(序列编号：2)、Q64-z55(序列编号：3)，作为样本抗人F.X抗体H链，得到了J268-G4h(序列编号：4)、J321-G4h(序列编号：5)、J326-z107(序列编号：6)、J344-z107(序列编号：7)，作为样本共有抗体L链，得到了L2-k(序列编号：8)、L45-k(序列编号：9)。序列名的连字号之前表示可变区，连字号之后表示恒定区。各双特异性抗体名通过列出要转染的各链的序列名来表示。
具有接近于hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ的F.Xa产生促进活性的双特异性抗体的大多数如预先所设想那样具有高的F.Xase抑制作用，但发现这些双特异性抗体(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k、Q1-G4k/J321-G4h/L45-k、Q31-z7/J326-z107/L2-k、Q64-z55/J344-z107/L45-k)与WO 2006/109592中所记载的hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ相比，具有高的F.Xa产生促进活性、并具有低的F.Xase抑制作用。本发明人以上述4种抗体作为样本抗体，对进一步提高F.Xa产生促进活性、并减弱F.Xase抑制作用进行了研究。对于提高F.Xa产生促进活性、并减弱F.Xase抑制作用的双特异性抗体的筛选示于图2。
〔实施例2〕修饰抗体的制作
本发明人提高用于导入突变的PCR等本领域技术人员公知的方法，相对于样本抗体的各链，组合导入对实施例1中发现的F.Xa产生促进活性和F.Xase抑制作用产生影响的各种氨基酸突变，并大规模地评价改变的链的组合，从而进行使4种样本抗体的F.Xa产生促进活性进一步提高、并使F.Xase抑制作用减弱的氨基酸置换的筛选。
导入了氨基酸置换的各修饰双特异性抗体通过与样本抗体相同的方法进行瞬时表达并纯化。这些抗体的F.Xa产生促进活性通过以下方法测定。反应均在室温下进行。
将用含0.1％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水(以下，称为TBSB)稀释的抗体溶液5μL、与27ng/mL的Human Factor IXa beta(Enzyme Research Laboratories)2.5μL和6IU/mL的Novact(注册商标)M(化学及血清疗法研究所)2.5μL混合后，在384孔板中在室温孵育30分钟。
添加24.7μg/mL的Human Factor X(Enzyme Research Laboratories)5μL而使该混合液中的酶反应开始，2分钟后，添加0.5M EDTA 5μL而使之停止。添加生色底物溶液5μL，由此使显色反应开始。20分钟的显色反应后，使用SpectraMax 340PC384(MolecularDevices)测定405nm的吸光度变化。F.Xa产生促进活性通过从添加有抗体的反应液的吸光度中减去未添加抗体的反应液的吸光度而得的值来表示。
Human Factor IXa、Novact(注册商标)M和Human Factor Xde溶剂是TBCP(含有93.75μM磷脂溶液(SYSMEX CO.))，7.5mM CaCl2，1.5mM MgCl2的TBSB)。生色底物溶液S-2222TM(CHROMOGENIX)用纯水溶解至1.47mg/mL来使用。
抗体的F.Xase抑制作用也通过已经记载的方法来评价。
各修饰双特异性抗体的F.Xa产生促进活性示于图4，各双特异性抗体的F.Xase抑制作用示于图5。
作为F.Xa产生促进活性高且F.Xase抑制作用低的双特异性抗体，本申请发明人得到了Q85-G4k/J268-G4h/L406-k、Q85-G4k/J321-G4h/L334-k、Q64-z7/J344-z107/L406-k、Q64-z7/J326-z107/L334-k。应予说明，作为抗人F.IXa抗体H链，发现了Q64-z7(序列编号：10)、Q85-G4k(序列编号：11)，作为F.Xa产生促进活性上升的共有抗体L链，发现了L334-k(序列编号：30)、L406-k(序列编号：33)。虽然Q85-G4k/J268-G4h/L406-k、Q85-G4k/J321-G4h/L334-k、Q64-z7/J344-z107/L406-k、Q64-z7/J326-z107/L334-k的F.Xase抑制作用稍微提高，但F.Xa产生促进活性却大幅提高。对于这些修饰抗体，与F.Xase抑制作用的提高相比，F.Xa产生促进活性非常大，因而与样本抗体相比可以进一步分离F.Xa产生促进活性与F.Xase抑制作用。这样，发现了抑制F.Xase抑制作用的同时还使F.Xa产生促进活性提高的组合。
为了通过双特异性抗体来代替F.VIII的功能，认为优选的是发现的样本抗体的F.Xa产生促进活性更高，而为了在临床上对维持F.VIII的功能的患者和接受利用F.VIII制剂的治疗的患者使用，认为优选的是F.Xase抑制作用更低。因此，进一步进行改变，制作不提高F.Xase抑制作用，而进一步提高F.Xa产生促进活性的双特异性抗体。
结果，作为F.Xa产生促进活性高且F.Xase抑制作用低的双特异性抗体，得到了Q153-G4k/J232-G4h/L406-k、Q354-z106/J259-z107/L324-k、Q360-G4k/J232-G4h/L406-k、Q360-z118/J300-z107/L334-k、Q405-G4k/J232-G4h/L248-k、Q458-z106/J346-z107/L408-k、Q460-z121/J327-z119/L334-k、Q499-z118/J327-z107/L334-k、Q499-z118/J327-z107/L377-k、Q499-z118/J346-z107/L248-k、Q499-z121/J327-z119/L404-k、Q499-z121/J339-z119/L377-k、Q153-G4k/J142-G4h/L180-k。应予说明，作为抗人F.IXa抗体H链，发现了Q153-G4k(序列编号：12)、Q354-z106(序列编号：13)、Q360-G4k(序列编号：14)、Q360-z118(序列编号：15)、Q405-G4k(序列编号：16)、Q458-z106(序列编号：17)、Q460-z121(序列编号：18)、Q499-z118(序列编号：19)、Q499-z121(序列编号：20)，作为F.Xa产生促进活性提高的抗人F.X抗体H链，发现了J232-G4h(序列编号：21)、J259-z107(序列编号：22)、J300-z107(序列编号：23)、J327-z107(序列编号：24)、J327-z119(序列编号：25)、J339-z119(序列编号：26)、J346-z107(序列编号：27)、J142-G4h(序列编号：170)，作为共有抗体L链，发现了L248-k(序列编号：28)、L324-k(序列编号：29)、L377-k(序列编号：31)、L404-k(序列编号：32)、L408-k(序列编号：34)、L180-k(序列编号：171)。
这些抗体的F.Xa产生促进活性极其高，而F.Xase抑制作用却受到抑制，因而认为具有对于维持F.VIII的功能的患者和接受利用F.VIII制剂的治疗的患者也极其有用的性质。通常，抗体的半衰期长且可以皮下给药，因而与血友病A中现有的FVIII制剂的基于静脉内给药的定期补充疗法相比，认为这些双特异性抗体可对血友病A患者具有更高价值。
实施例1和实施例2中使用的各链的可变区的序列比较示于图6A～D。为了提高双特异性抗体的F.Xa产生促进活性，已知重要的是例如以下的氨基酸。抗人F.IXa抗体H链中34位的异亮氨酸、35位的天冬酰胺或谷氨酰胺或丝氨酸、49位的丝氨酸、61位的精氨酸、62位的谷氨酸、96位的丝氨酸或苏氨酸、98位的赖氨酸或精氨酸、99位的丝氨酸或谷氨酸、100位的苯丙氨酸或酪氨酸、100b位的甘氨酸、102位的酪氨酸等。抗人F.X抗体H链中35位的天冬氨酸、53位的精氨酸、73位的赖氨酸、76位的甘氨酸、96位的赖氨酸或精氨酸、98位的酪氨酸、100位的酪氨酸、100a位的组氨酸等。共有抗体L链中27位的赖氨酸或精氨酸、30位的谷氨酸、31位的精氨酸、32位的谷氨酰胺、50位的精氨酸或谷氨酰胺、52位的丝氨酸、53位的精氨酸、54位的赖氨酸、55位的谷氨酸、92位的丝氨酸、93位的丝氨酸、94位的脯氨酸、95位的脯氨酸等(可变区的氨基酸编号基于Kabat编号(Kabat EA et a1.1991.Sequences ofProteins of Immunological Interest.NIH))。
产业实用性
通过本发明，提供代替F.VIII的功能的活性高的多特异性抗原结合分子，其为识别酶和该酶的底物这两者的抗体。另外，还提供代替F.VIII的功能的活性高、并且F.Xase抑制作用低的多特异性抗原结合分子，其为识别酶和该酶的底物这两者的抗体。
通常，认为人源化抗体在血中的稳定性高，免疫原性低，因而认为本发明的多特异性抗体作为药品极其具有希望。
序列表
<110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
<120> 具有代替凝血因子VIII的功能的功能的多特异性抗原结合分子
<130> C1-A1007P
<150> JP 2010-257022
<151> 2010-11-17
<160> 179
<170> PatentIn 3.4版
<210> 1
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg His Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Ala Gly His Asn Leu Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Phe
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
<210> 2
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Ala Gly His Asn Leu Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Phe
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
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Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
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Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
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Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
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Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
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<210> 3
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Ala Gly His Asn Phe Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Phe
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
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Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
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Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
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Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
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Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
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Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
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Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
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<210> 4
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
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Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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<211> 444
<212> PRT
<213> 人工
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<223> 人工序列
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
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<211> 444
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
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Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 7
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Lys Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gln Ser Tyr Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
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Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
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<211> 213
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Gly Leu Thr
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100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
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Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Asn
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Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Pro Pro Leu
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
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Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
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Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
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305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
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<210> 11
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
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Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
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340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
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<211> 448
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Thr Arg Ala Gly His Asn Tyr Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
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Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
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Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys
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Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
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<211> 448
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val
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Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
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Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
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Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
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Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
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Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
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Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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<220>
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
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Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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260 265 270
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325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
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355 360 365
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys
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Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
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Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 17
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
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325 330 335
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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<220>
<223> 人工序列
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
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<211> 448
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
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<223> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工
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<223> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工
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<223> 人工序列
<400> 23
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355 360 365
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列
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165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
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245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 25
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
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Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 26
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 26
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
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35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
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Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
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Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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<211> 444
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 27
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
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Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
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Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
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Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
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Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
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Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Lys Asn Ile Glu Arg Asn
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Tyr Arg Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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210
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Asn
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 30
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Asn
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 31
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
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Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 32
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
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Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 33
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 33
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
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Tyr Arg Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 34
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 34
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 35
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 35
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 36
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<220>
<223> 人工序列
<400> 38
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<220>
<223> 人工序列
<400> 40
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<223> 人工序列
<400> 41
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 42
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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115 120
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 43
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 44
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 45
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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20 25 30
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 46
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 49
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<220>
<223> 人工序列
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 51
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 52
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 54
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 55
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<220>
<223> 人工序列
<400> 57
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 58
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 59
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
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Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 60
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<210> 61
<211> 107
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 61
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<211> 107
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 62
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 63
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<210> 64
<211> 107
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 64
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 65
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 65
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
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225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
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260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
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Leu Ser Leu Ser Leu
325
<210> 66
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 66
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
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100 105 110
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130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
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Leu Ser Leu Ser Leu
325
<210> 67
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 67
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
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Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
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Leu Ser Leu Ser Leu
325
<210> 68
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 68
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1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
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Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys
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245 250 255
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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
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325
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
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Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 70
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 70
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 71
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 71
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
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Leu Ser Leu Ser Leu
325
<210> 72
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
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325
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<211> 325
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<213> 人工
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<223> 人工序列
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<220>
<223> 人工序列
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<213> 人工
<220>
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<212> PRT
<213> 人工
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<223> 人工序列
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<213> 人工
<220>
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<223> 人工序列
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<223> 人工序列
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Gly
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 92
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<211> 5
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列
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1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 94
Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列
<400> 96
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1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 97
Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val Lys
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Gly
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 98
Arg Ser Gly His Asn Phe Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 99
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 99
Tyr Tyr Asp Ile Gln
1 5
<210> 100
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 100
Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 101
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 101
Arg Ser Gly Lys Ser Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 102
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工
<220>
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<400> 102
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1 5
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<211> 17
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列
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Gly
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<220>
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<220>
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<220>
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<400> 107
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1 5 10
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 108
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 109
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1 5 10 15
Asp
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<223> 人工序列
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Asp
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Asp
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Asp
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<223> 人工序列
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Asp
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<220>
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<220>
<223> 人工序列
<400> 133
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Asp
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<220>
<223> 人工序列
<400> 135
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<220>
<223> 人工序列
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1 5 10 15
Asp
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<220>
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<220>
<223> 人工序列
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<220>
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<220>
<223> 人工序列
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<223> 人工序列
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<223> 人工序列
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<223> 人工序列
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<223> 人工序列
<400> 148
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<223> 人工序列
<400> 149
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<220>
<223> 人工序列
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Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Asn Leu Ala
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<220>
<223> 人工序列
<400> 151
Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser
1 5
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<220>
<223> 人工序列
<400> 152
Gln Gln Tyr Ser Ser Pro Pro Leu Thr
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<220>
<223> 人工序列
<400> 153
Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln Leu Ala
1 5 10
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<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 154
Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser
1 5
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<220>
<223> 人工序列
<400> 155
Gln Gln Tyr Ser Ser Pro Pro Leu Thr
1 5
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<220>
<223> 人工序列
<400> 156
Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 157
Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 158
Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu Thr
1 5
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<211> 11
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列
<400> 159
Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln Leu Ala
1 5 10
<210> 160
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 160
Arg Ala Ser Arg Lys Glu Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 161
Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu Thr
1 5
<210> 162
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 162
Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln Leu Ala
1 5 10
<210> 163
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 163
Arg Ala Asp Arg Lys Glu Ser
1 5
<210> 164
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 164
Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu Thr
1 5
<210> 165
<211> 118
<212> PRT
<213> 智人
<400> 165
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Gln Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Arg Lys Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Gln Gly Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Glu Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 166
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人
<400> 166
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Gln Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Lys Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Ile Met Thr Ile Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Arg Ser Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 167
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 167
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 168
<211> 326
<212> PRT
<213> 智人
<400> 168
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 169
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 169
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 170
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 170
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Ile Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Arg Ser Tyr Gly Tyr Tyr His Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Cys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440
<210> 171
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 171
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Pro Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 172
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 172
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Ile Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Arg Ser Tyr Gly Tyr Tyr His Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 173
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 173
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Pro Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 174
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 174
Asp Asn Asn Met Asp
1 5
<210> 175
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 175
Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 176
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 176
Arg Arg Ser Tyr Gly Tyr Tyr His Asp Glu
1 5 10
<210> 177
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 177
Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 178
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 178
Ser Ala Ser Arg Lys Glu Ser
1 5
<210> 179
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人工序列
<400> 179
Gln Gln Tyr Tyr Ser Pro Pro Leu Thr
1 5

Claims (15)

1.以下(a)～(u)中任一项所述的双特异性抗体：
(a)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：35组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：48组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：57组成的抗体L链，；
(b)双特异性抗体，其中，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：35组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：50组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：57组成的抗体L链，；
(c)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：36组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：51组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：56组成的抗体L链，；
(d)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：37组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：54组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：57组成的抗体L链，；
(e)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：37组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：51组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽可变区氨基酸序列由SEQID NO：60组成的抗体L链，；
(f)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：37组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：54组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：63组成的抗体L链，；
(g)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：38组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：48组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：63组成的抗体L链，；
(h)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：38组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：50组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：60组成的抗体L链，；
(i)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：39组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：46组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：63组成的抗体L链，；
(j)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：40组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：47组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：59组成的抗体L链，；
(k)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：41组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：46组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：63组成的抗体L链，；
(l)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：41组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：49组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：60组成的抗体L链，；
(m)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：42组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：46组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：58组成的抗体L链，；
(n)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：43组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：55组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：64组成的抗体L链，；
(o)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：44组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：52组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：60组成的抗体L链，；
(p)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：45组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：52组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：60组成的抗体L链，；
(q)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：45组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：52组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：61组成的抗体L链，；
(r)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：45组成的抗体H链，第二多肽H链的可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：55组成，相同的第三和第四多肽L链的可变区氨基酸序列由SEQID NO：58组成，；
(s)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：45组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：52组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：62组成的抗体L链，；
(t)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：45组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：53组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQID NO：61组成的抗体L链，；和
(u)双特异性抗体，其中第一多肽与第三多肽各自含有针对凝血因子IX或活化凝血因子IX的抗原结合位点，第二多肽与第四多肽各自含有针对凝血因子X的抗原结合位点，其中，第一多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：39组成的抗体H链，第二多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：172组成的抗体H链，相同的第三和第四多肽为可变区氨基酸序列由SEQ ID NO：173组成的抗体L链，。
2.核酸，其编码权利要求1所述的双特异性抗体。
3.载体，其插入有权利要求2所述的核酸。
4.细胞，其含有权利要求2所述的核酸。
5.细胞，其含有权利要求3所述的载体。
6.通过培养包含权利要求2所述的核酸的细胞来制造权利要求1所述的双特异性抗体的方法。
7.药物组合物，其含有权利要求1所述的双特异性抗体、和药学上可接受的载体。
8.权利要求7所述的药物组合物，其是用于预防和/或治疗出血、伴有出血的疾病、或由出血引起的疾病的药物组合物。
9.权利要求1所述的双特异性抗体、或权利要求7或8所述的药物组合物在制备用于出血、伴有出血的疾病或由出血引起的疾病的预防和/或治疗的药物中的用途。
10.权利要求8所述的药物组合物或权利要求9所述的用途，其中，出血、伴有出血的疾病、或由出血引起的疾病是由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病。
11.权利要求10所述的药物组合物或用途，其中，由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病是血友病A。
12.权利要求10所述的药物组合物或用途，其中，由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病是出现针对凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的抑制物的疾病。
13.权利要求10所述的药物组合物或用途，其中，由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低或缺乏而导致发病和/或进展的疾病是后天性血友病。
14.权利要求10所述的药物组合物或用途，其中，由凝血因子VIII和/或活化凝血因子VIII的活性的降低而导致发病和/或进展的疾病是血管性血友病。
15.用于在出血、伴有出血的疾病或由出血引起的疾病的预防和/或治疗中使用的试剂盒，其至少含有权利要求1所述的双特异性抗体、或权利要求7或8所述的药物组合物。
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