JP2019129826A - 血液凝固第viii因子の機能を代替する機能を有する多重特異性抗原結合分子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】血液凝固第IX因子/活性化血液凝固第IX因子及び血液凝固第X因子の双方に特異的に結合し、血液凝固第VIII因子の補因子機能、すなわち活性化血液凝固第IX因子による血液凝固第X因子活性化を促進する機能を代替する機能を有する種々の二重特異性抗体を作製し、これらの抗体の中から、見出した血液凝固第VIII因子の機能を代替する活性の高い多重特異性抗原結合分子。
【選択図】なし
Description
〔1〕 血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位、および血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む、血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能を有する多重特異性抗原結合分子であって、該血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能が、配列番号:165と166からなるH鎖および配列番号:167からなる共通L鎖を有する二重特異性抗体(hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ)と比較して高い活性化血液凝固第X因子(F.Xa)産生促進活性に起因する機能である、多重特異性抗原結合分子。
〔2〕 血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位を含む第一のポリペプチドおよび血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第三の抗原結合部位を含む第三のポリペプチド、並びに、血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む第二のポリペプチドおよび血液凝固第X因子を認識する第四の抗原結合部位を含む第四のポリペプチドを含む、〔1〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔3〕 第一のポリペプチドと第三のポリペプチドがそれぞれ血液凝固第IX因子または活性化血液凝固第IX因子に対する抗体のH鎖またはL鎖の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドがそれぞれ血液凝固第X因子に対する抗体のH鎖またはL鎖の抗原結合部位を含む、〔2〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔4〕 第一のポリペプチドの抗原結合部位が下記(a1)〜(a11)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドの抗原結合部位が下記(b1)〜(b11)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を有する〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(a1) 配列番号:75、76、77(Q1のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a2) 配列番号:78、79、80(Q31のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a3) 配列番号:81、82、83(Q64のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a4) 配列番号:84、85、86(Q85のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a5) 配列番号:87、88、89(Q153のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a6) 配列番号:90、91、92(Q354のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a7) 配列番号:93、94、95(Q360のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a8) 配列番号:96、97、98(Q405のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a9) 配列番号:99、100、101(Q458のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a10) 配列番号:102、103、104(Q460のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a11) 配列番号:105、106、107(Q499のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b1) 配列番号:108、109、110(J232のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b2) 配列番号:111、112、113(J259のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b3) 配列番号:114、115、116(J268のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b4) 配列番号:117、118、119(J300のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b5) 配列番号:120、121、122(J321のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b6) 配列番号:123、124、125(J326のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b7) 配列番号:126、127、128(J327のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b8) 配列番号:129、130、131(J339のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b9) 配列番号:132、133、134(J344のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b10) 配列番号:135、136、137(J346のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b11) 配列番号:174、175、176(J142のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
〔5〕 第一のポリペプチドの抗原結合部位が下記(a1)〜(a11)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドの抗原結合部位が下記(b1)〜(b11)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を有する〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(a1) 配列番号:35(Q1のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a2) 配列番号:36(Q31のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a3) 配列番号:37(Q1のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a4) 配列番号:38(Q85のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a5) 配列番号:39(Q153のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a6) 配列番号:40(Q354のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a7) 配列番号:41(Q360のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a8) 配列番号:42(Q405のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a9)配列番号:43(Q458のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a10) 配列番号:44(Q460のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a11) 配列番号:45(Q499のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b1) 配列番号:46(J232のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b2) 配列番号:47(J259のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b3) 配列番号:48(J268のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b4) 配列番号:49(J300のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b5) 配列番号:50(J321のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b6) 配列番号:51(J326のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b7) 配列番号:52(J327のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b8) 配列番号:53(J339のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b9) 配列番号:54(J344のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b10) 配列番号:55(J346のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b11) 配列番号:172(J142のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
〔6〕 第三のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗原結合部位が下記(c1)〜(c10)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるL鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含む、〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(c1) 配列番号:138、139、140(L2のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c2) 配列番号:141、142、143(L45のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c3) 配列番号:144、145、146(L248のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c4) 配列番号:147、148、149(L324のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c5) 配列番号:150、151、152(L334のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c6) 配列番号:153、154、155(L377のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c7) 配列番号:156、157、158(L404のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c8) 配列番号:159、160、161(L406のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c9) 配列番号:137、138、139(L408のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c10) 配列番号:177、178、179(L180のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
〔7〕 第三のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗原結合部位が下記(c1)〜(c10)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるL鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含む、〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(c1) 配列番号:56(L2のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c2) 配列番号:57(L45のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c3) 配列番号:58(L248のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c4) 配列番号:59(L324のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c5) 配列番号:60(L334のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c6) 配列番号:61(L377のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c7) 配列番号:62(L404のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c8) 配列番号:63(L406のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c9) 配列番号:64(L408のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c10) 配列番号:173(L180のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
〔8〕 さらに第一および第二のポリペプチドが抗体のH鎖定常領域を含み、第三および第四のポリペプチドが抗体のL鎖定常領域を含む、〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔9〕 第一および第二のポリペプチドが抗体のH鎖定常領域を含み、第三および第四のポリペプチドが抗体のL鎖定常領域を含む〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子であって、さらに第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが共通L鎖である、〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔10〕 第一のポリペプチドが下記(d1)〜(d6)のグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列または下記(d7)〜(d9)のグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる抗体のH鎖定常領域を含み、第二のポリペプチドが上記第一のポリペプチドとは異なるグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる抗体のH鎖定常領域を含む、〔8〕または〔9〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(d1) 配列番号:65(G4k)に記載のH鎖定常領域、
(d2) 配列番号:66(z7)に記載のH鎖定常領域、
(d3) 配列番号:67(z55)に記載のH鎖定常領域、
(d4) 配列番号:68(z106)に記載のH鎖定常領域、
(d5) 配列番号:69(z118)に記載のH鎖定常領域、
(d6) 配列番号:70(z121)に記載のH鎖定常領域、
(d7) 配列番号:71(G4h)に記載のH鎖定常領域、
(d8) 配列番号:72(z107)に記載のH鎖定常領域、
(d9) 配列番号:73(z119)に記載のH鎖定常領域。
〔11〕 第三と第四のポリペプチドが下記(e)のアミノ酸配列からなる抗体のL鎖定常領域を含む、〔8〕または〔9〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(e) 配列番号:74(k)に記載のL鎖定常領域。
〔12〕 第一のポリペプチドが下記(a1)〜(a14)から選ばれるいずれかの抗体H鎖を含み、第二のポリペプチドが下記(b1)〜(b12)から選ばれるいずれかの抗体H鎖を含み、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが下記(c1)〜(c10)から選ばれるいずれかの抗体L鎖を含む、〔8〕または〔9〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(a1) 配列番号:1(Q1-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a2) 配列番号:2(Q31-z7)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a3) 配列番号:3(Q64-z55)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a4) 配列番号:10(Q64-z7)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a5) 配列番号:11(Q85-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a6) 配列番号:12(Q153-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a7) 配列番号:13(Q354-z106)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a8) 配列番号:14(Q360-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a9) 配列番号:15(Q360-z118)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a10) 配列番号:16(Q405-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a11) 配列番号:17(Q458-z106)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a12) 配列番号:18(Q460-z121)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a13) 配列番号:19(Q499-z118)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a14) 配列番号:20(Q499-z121)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b1) 配列番号:4(J268-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b2) 配列番号:5(J321-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b3) 配列番号:6(J326-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b4) 配列番号:7(J344-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b5) 配列番号:21(J232-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b6) 配列番号:22(J259-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b7) 配列番号:23(J300-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b8) 配列番号:24(J327-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b9) 配列番号:25(J327-z119)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b10) 配列番号:26(J339-z119)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b11) 配列番号:27(J346-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b12) 配列番号:170(J142-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(c1) 配列番号:8(L2-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c2) 配列番号:9(L45-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c3) 配列番号:28(L248-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c4) 配列番号:29(L324-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c5) 配列番号:30(L334-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c6) 配列番号:31(L377-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c7) 配列番号:32(L404-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c8) 配列番号:33(L406-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c9) 配列番号:34(L408-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c10) 配列番号:171(L180-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖。
〔13〕 第一のポリペプチドが、〔12〕の(a1)〜(a14)のいずれかに記載の抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドが、〔12〕の(b1)〜(b12)のいずれかに記載の抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗原結合部位を含む、〔1〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔14〕 第一のポリペプチドが、下記(e1)〜(e3)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖を含み、第二のポリペプチドが下記(f1)〜(f3)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖を含み、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが下記(g1)〜(g4)から選ばれるいずれかの抗体のL鎖を含む、〔8〕または〔9〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(e1) 〔12〕の(a1)〜(a14)のいずれかの抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、
(e2) (e1)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabat ナンバリングによる34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位および102位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、
(e3) (e1)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabat ナンバリングによる34位のアミノ酸残基がイソロイシン、35位のアミノ酸残基がアスパラギン、グルタミンまたはセリン、49位のアミノ酸残基がセリン、61位のアミノ酸残基がアルギニン、62位のアミノ酸残基がグルタミン酸、96位のアミノ酸残基がセリンまたはスレオニン、98位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、100位のアミノ酸残基がフェニルアラニンまたはチロシン、100b位のアミノ酸残基がグリシン、あるいは、102位のアミノ酸残基がチロシンである抗体のH鎖、
(f1) 〔12〕の(b1)〜(b12)のいずれかの抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、
(f2) (f1)のいずれかの抗体H鎖におけるKabat ナンバリングによる35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、
(f3) (f1)のいずれかの抗体H鎖であって、Kabat ナンバリングによる35位のアミノ酸残基がアスパラギン酸、53位のアミノ酸残基がアルギニン、73位のアミノ酸残基がリジン、76位のアミノ酸残基がグリシン、96位のアミノ酸残基がリジン又はアルギニン、98位のアミノ酸残基がチロシン、100位のアミノ酸残基がチロシン、あるいは、100a位のアミノ酸残基がヒスチジンである抗体のH鎖、
(g1) 〔12〕の(a1)〜(a14)のいずれかの抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、
(g2) 〔12〕の(b1)〜(b12)のいずれかの抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、
(g3) (g1)および(g2)のいずれかの抗体のL鎖におけるKabatナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位および95位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のL鎖、
(g4) (g1)および(g2)のいずれかの抗体のL鎖であって、Kabatナンバリングによる27位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、30位のアミノ酸残基がグルタミン酸、31位のアミノ酸残基がアルギニン、32位のアミノ酸残基がグルタミン、50位のアミノ酸残基がアルギニンまたはグルタミン、52位のアミノ酸残基がセリン、53位のアミノ酸残基がアルギニン、54位のアミノ酸残基がリジン、55位のアミノ酸残基がグルタミン酸、92位のアミノ酸残基がセリン、93位のアミノ酸残基がセリン、94位のアミノ酸残基がプロリン、あるいは、95位のアミノ酸残基がプロリンである抗体のL鎖。
〔15〕 多重特異性抗原結合分子が多重特異性抗体である、〔1〕〜〔14〕いずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
〔16〕 以下の(a)〜(u)のいずれかに記載の二重特異性抗体:
(a) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k)、
(b) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J321-G4h/L45-k)、
(c) 第一のポリペプチドが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:8に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q31-z7/J326-z107/L2-k)、
(d) 第一のポリペプチドが配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z55/J344-z107/L45-k)、
(e) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J326-z107/L334-k)、
(f) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J344-z107/L406-k)、
(g) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J268-G4h/L406-k)、
(h) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J321-G4h/L334-k)、
(i) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(j) 第一のポリペプチドが配列番号:13に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:22に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:29に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q354-z106/J259-z107/L324-k)、
(k) 第一のポリペプチドが配列番号:14に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(l) 第一のポリペプチドが配列番号:15に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:23に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-z118/J300-z107/L334-k)、
(m) 第一のポリペプチドが配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q405-G4k/J232-G4h/L248-k)、
(n) 第一のポリペプチドが配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:34に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q458-z106/J346-z107/L408-k)、
(o) 第一のポリペプチドが配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q460-z121/J327-z119/L334-k)、
(p) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L334-k)、
(q) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L377-k)、
(r) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J346-z107/L248-k)、
(s) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:32に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)、
(t) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:26に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J339-z119/L377-k)、
(u) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:170に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:171に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)。
〔17〕 〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または〔16〕に記載の二重特異性抗体をコードする核酸。
〔18〕 〔17〕に記載の核酸が挿入されたベクター。
〔19〕 〔17〕に記載の核酸または〔18〕に記載のベクターを含む細胞。
〔20〕 〔19〕に記載の細胞を培養することにより、〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または〔16〕に記載の二重特異性抗体を製造する方法。
〔21〕 〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または〔16〕に記載の二重特異性抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
〔22〕 出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物である、〔21〕に記載の組成物。
〔23〕 出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患である、〔22〕に記載の組成物。
〔24〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血友病Aである、〔23〕に記載の組成物。
〔25〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している疾患である、〔23〕に記載の組成物。
〔26〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、後天性血友病である、〔23〕に記載の組成物。
〔27〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下によって発症および/または進展する疾患が、フォンビルブランド病である、〔23〕に記載の組成物。
〔28〕 〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは〔16〕に記載の二重特異性抗体、または、〔21〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患を予防および/または治療する方法。
〔29〕 少なくとも〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは〔16〕に記載の二重特異性抗体、または〔21〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の組成物を含む、〔28〕に記載の予防および/または治療する方法に用いるためのキット。
〔30〕 〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは〔16〕に記載の二重特異性抗体、または、〔21〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の組成物の、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療剤の製造における使用。
〔31〕 出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療用の、〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは〔16〕に記載の二重特異性抗体、または、〔21〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔32〕 血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位、および血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む、血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能を有する二重特異性抗体であって、以下の(a)〜(u)のいずれかに記載の二重特異性抗体;
(a) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k)、
(b) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J321-G4h/L45-k)、
(c) 第一のポリペプチドが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:8に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q31-z7/J326-z107/L2-k)、
(d) 第一のポリペプチドが配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z55/J344-z107/L45-k)、
(e) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J326-z107/L334-k)、
(f) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J344-z107/L406-k)、
(g) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J268-G4h/L406-k)、
(h) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J321-G4h/L334-k)、
(i) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(j) 第一のポリペプチドが配列番号:13に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:22に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:29に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q354-z106/J259-z107/L324-k)、
(k) 第一のポリペプチドが配列番号:14に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(l) 第一のポリペプチドが配列番号:15に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:23に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-z118/J300-z107/L334-k)、
(m) 第一のポリペプチドが配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q405-G4k/J232-G4h/L248-k)、
(n) 第一のポリペプチドが配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:34に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q458-z106/J346-z107/L408-k)、
(o) 第一のポリペプチドが配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q460-z121/J327-z119/L334-k)、
(p) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L334-k)、
(q) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L377-k)、
(r) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J346-z107/L248-k)、
(s) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:32に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)、
(t) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:26に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J339-z119/L377-k)、
(u) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:170に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:171に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)。
〔33〕 〔32〕に記載の二重特異性抗体をコードする核酸。
〔34〕 〔33〕に記載の核酸が挿入されたベクター。
〔35〕 〔33〕に記載の核酸または〔34〕に記載のベクターを含む細胞。
〔36〕 〔35〕に記載の細胞を培養することにより、〔32〕に記載の二重特異性抗体を製造する方法。
〔37〕 〔32〕に記載の二重特異性抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
〔38〕 出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物である、〔37〕に記載の組成物。
〔39〕 出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患である、〔38〕に記載の組成物。
〔40〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血友病Aである、〔39〕に記載の組成物。
〔41〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している疾患である、〔39〕に記載の組成物。
〔42〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、後天性血友病である、〔39〕に記載の組成物。
〔43〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下によって発症および/または進展する疾患が、フォンビルブランド病である、〔39〕に記載の組成物。
〔44〕 〔32〕に記載の二重特異性抗体、または、〔37〕〜〔43〕のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患を予防および/または治療する方法。
〔45〕 〔32〕に記載の二重特異性抗体、または〔37〕〜〔43〕のいずれか一項に記載の組成物を含む、〔44〕に記載の予防および/または治療する方法に用いるためのキット。
〔46〕 〔32〕に記載の二重特異性抗体、または〔37〕〜〔43〕のいずれか一項に記載の組成物の、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防/または治療剤の製造における使用。
〔47〕 出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療用の、〔32〕に記載の二重特異性抗体、または〔37〕〜〔43〕のいずれか一項に記載の組成物。
例えば抗体断片や低分子化抗体としては、ダイアボディ(diabody;Db)、線状抗体、一本鎖抗体(以下、scFvとも記載する)分子などが含まれる。ここで、「Fv」断片は最小の抗体断片であり、完全な抗原認識部位と結合部位を含む。
このとき、第一のポリペプチドと第三のポリペプチド、ならびに第二のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗体のL鎖の抗原結合部位は、共通のL鎖であってもよい。
Q1のH鎖のCDR1、2、3の各配列(配列番号:75、76、77)、
Q31のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:78、79、80)、
Q64のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:81、82、83)、
Q85のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:84、85、86)、
Q153のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:87、88、89)、
Q354のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:90、91、92)、
Q360のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:93、94、95)、
Q405のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:96、97、98)、
Q458のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:99、100、101)、
Q460のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:102、103、104)、
Q499のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:105、106、107)、
のアミノ酸配列からなる抗原結合部位、またはこれらと機能的に同等の抗原結合部位を挙げることができる。
J232のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:108、109、110)、
J259のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:111、112、113)、
J268のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:114、115、116)、
J300のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:117、118、119)、
J321のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:120、121、122)、
J326のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:123、124、125)、
J327のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:126、127、128)、
J339のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:129、130、131)、
J344のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:132、133、134)、
J346のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:135、136、137)、
J142のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:174、175、176)、
に記載のアミノ酸配列からなる抗原結合部位、またはこれらと機能的に同等の抗原結合部位を挙げることができる。
(a1) 配列番号:75、76、77(Q1のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a2) 配列番号:78、79、80(Q31のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a3) 配列番号:81、82、83(Q64のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a4) 配列番号:84、85、86(Q85のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a5) 配列番号:87、88、89(Q153のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a6) 配列番号:90、91、92(Q354のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a7) 配列番号:93、94、95(Q360のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a8) 配列番号:96、97、98(Q405のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a9) 配列番号:99、100、101(Q458のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a10) 配列番号:102、103、104(Q460のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a11) 配列番号:105、106、107(Q499のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b1) 配列番号:108、109、110(J232のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b2) 配列番号:111、112、113(J259のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b3) 配列番号:114、115、116(J268のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b4) 配列番号:117、118、119(J300のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b5) 配列番号:120、121、122(J321のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b6) 配列番号:123、124、125(J326のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b7) 配列番号:126、127、128(J327のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b8) 配列番号:129、130、131(J339のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b9) 配列番号:132、133、134(J344のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b10) 配列番号:135、136、137(J346のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b11) 配列番号:174、175、176(J142のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
L2のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:138、139、140)、
L45のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:141、142、143)、
L248のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:144、145、146)、
L324のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:147、148、149)、
L334のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:150、151、152)、
L377のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:153、154、155)、
L404のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:156、157、158)、
L406のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:159、160、161)、
L408のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:162、163、164)、
L180のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:177、178、179)、
に記載のアミノ酸配列からなる抗原結合部位、またはこれらと機能的に同等の抗原結合部位を挙げることができる。
(c1) 配列番号:138、139、140(L2のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c2) 配列番号:141、142、143(L45のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c3) 配列番号:144、145、146(L248のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c4) 配列番号:147、148、149(L324のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c5) 配列番号:150、151、152(L334のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c6) 配列番号:153、154、155(L377のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c7) 配列番号:156、157、158(L404のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c8) 配列番号:159、160、161(L406のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c9) 配列番号:137、138、139(L408のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c10) 配列番号:177、178、179(L180のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
Q1:配列番号:35
Q31:配列番号:36
Q64:配列番号:37
Q85:配列番号:38
Q153:配列番号:39
Q354:配列番号:40
Q360:配列番号:41
Q405:配列番号:42
Q458:配列番号:43
Q460:配列番号:44
Q499:配列番号:45
J232:配列番号:46
J259:配列番号:47
J268:配列番号:48
J300:配列番号:49
J321:配列番号:50
J326:配列番号:51
J327:配列番号:52
J339:配列番号:53
J344:配列番号:54
J346:配列番号:55
J142:配列番号:172
(a1) 配列番号:35(Q1のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a2) 配列番号:36(Q31のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a3) 配列番号:37(Q1のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a4) 配列番号:38(Q85のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a5) 配列番号:39(Q153のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a6) 配列番号:40(Q354のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a7) 配列番号:41(Q360のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a8) 配列番号:42(Q405のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a9)配列番号:43(Q458のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a10) 配列番号:44(Q460のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a11) 配列番号:45(Q499のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b1) 配列番号:46(J232のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b2) 配列番号:47(J259のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b3) 配列番号:48(J268のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b4) 配列番号:49(J300のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b5) 配列番号:50(J321のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b6) 配列番号:51(J326のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b7) 配列番号:52(J327のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b8) 配列番号:53(J339のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b9) 配列番号:54(J344のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b10) 配列番号:55(J346のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b11) 配列番号:172(J142のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
L2 :配列番号:56
L45 :配列番号:57
L248:配列番号:58
L324:配列番号:59
L334:配列番号:60
L377:配列番号:61
L404:配列番号:62
L406:配列番号:63
L408:配列番号:64
L180:配列番号:173
(c1) 配列番号:56(L2のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c2) 配列番号:57(L45のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c3) 配列番号:58(L248のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c4) 配列番号:59(L324のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c5) 配列番号:60(L334のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c6) 配列番号:61(L377のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c7) 配列番号:62(L404のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c8) 配列番号:63(L406のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c9) 配列番号:64(L408のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c10) 配列番号:173(L180のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
(d1) 配列番号:65(G4k)に記載のH鎖定常領域、
(d2) 配列番号:66(z7)に記載のH鎖定常領域、
(d3) 配列番号:67(z55)に記載のH鎖定常領域、
(d4) 配列番号:68(z106)に記載のH鎖定常領域、
(d5) 配列番号:69(z118)に記載のH鎖定常領域、
(d6) 配列番号:70(z121)に記載のH鎖定常領域、
(d7) 配列番号:71(G4h)に記載のH鎖定常領域、
(d8) 配列番号:72(z107)に記載のH鎖定常領域、
(d9) 配列番号:73(z119)に記載のH鎖定常領域。
(e) 配列番号:74(k)に記載のL鎖定常領域。
配列番号:75、76、77(Q1のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:78、79、80(Q31のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:81、82、83(Q64のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:84、85、86(Q85のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:87、88、89(Q153のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:90、91、92(Q354のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:93、94、95(Q360のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:96、97、98(Q405のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:99、100、101(Q458のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:102、103、104(Q460のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:105、106、107(Q499のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
からなる抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位と、抗F.X抗体における
配列番号:108、109、110(J232のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:111、112、113(J259のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:114、115、116(J268のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:117、118、119(J300のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:120、121、122(J321のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:123、124、125(J326のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:126、127、128(J327のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:129、130、131(J339のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:132、133、134(J344のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:135、136、137(J346のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:174、175、176(J142のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
からなる抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位とを含む抗体であることが好ましい。
(1) F.IXおよび/またはF.IXaを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位および102位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換される。
(2) F.Xを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換される。
(3) 抗体L鎖におけるKabat ナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位および95位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換される。
(4) F.IXおよび/またはF.IXaを認識する抗体H鎖が、Kabatナンバリングによる34位のアミノ酸残基がイソロイシン、35位のアミノ酸残基がアスパラギン、グルタミンまたはセリン、49位のアミノ酸残基がセリン、61位のアミノ酸残基がアルギニン、62位のアミノ酸残基がグルタミン酸、96位のアミノ酸残基がセリンまたはスレオニン、98位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、100位のアミノ酸残基がフェニルアラニンまたはチロシン、100b位のアミノ酸残基がグリシン、あるいは、102位のアミノ酸残基がチロシンである抗体のH鎖、
(5) F.Xを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる35位のアミノ酸残基がアスパラギン酸、53位のアミノ酸残基がアルギニン、73位のアミノ酸残基がリジン、76位のアミノ酸残基がグリシン、96位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、98位のアミノ酸残基がチロシン、100位のアミノ酸残基がチロシン、あるいは、100a位のアミノ酸残基がヒスチジンである抗体のH鎖、
(6) 抗体L鎖におけるKabatナンバリングによるKabatナンバリングによる27位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、30位のアミノ酸残基がグルタミン酸、31位のアミノ酸残基がアルギニン、32位のアミノ酸残基がグルタミン、50位のアミノ酸残基がアルギニンまたはグルタミン、52位のアミノ酸残基がセリン、53位のアミノ酸残基がアルギニン、54位のアミノ酸残基がリジン、55位のアミノ酸残基がグルタミン酸、92位のアミノ酸残基がセリン、93位のアミノ酸残基がセリン、94位のアミノ酸残基がプロリン、あるいは、95位のアミノ酸残基がプロリンである抗体のL鎖。
(1) F.IXおよび/またはF.IXaを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる34位、35位、61位、98位、100位および100b位のアミノ酸残基、中でも61位および100位のアミノ酸残基
(2) F.Xを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる35位、53位、73位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基
(3) 抗体L鎖におけるKabatナンバリングによるKabatナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、93位、94位および95位のアミノ酸残基、中でも27位、30位、31位、50位、53位、94位および95位のアミノ酸残基
(a1) 配列番号:1(Q1-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a2) 配列番号:2(Q31-z7)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a3) 配列番号:3(Q64-z55)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a4) 配列番号:10(Q64-z7)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a5) 配列番号:11(Q85-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a6) 配列番号:12(Q153-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a7) 配列番号:13(Q354-z106)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a8) 配列番号:14(Q360-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a9) 配列番号:15(Q360-z118)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a10) 配列番号:16(Q405-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a11) 配列番号:17(Q458-z106)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a12) 配列番号:18(Q460-z121)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a13) 配列番号:19(Q499-z118)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a14) 配列番号:20(Q499-z121)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b1) 配列番号:4(J268-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b2) 配列番号:5(J321-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b3) 配列番号:6(J326-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b4) 配列番号:7(J344-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b5) 配列番号:21(J232-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b6) 配列番号:22(J259-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b7) 配列番号:23(J300-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b8) 配列番号:24(J327-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b9) 配列番号:25(J327-z119)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b10) 配列番号:26(J339-z119)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b11) 配列番号:27(J346-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b12) 配列番号:170(J142-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(c1) 配列番号:8(L2-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c2) 配列番号:9(L45-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c3) 配列番号:28(L248-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c4) 配列番号:29(L324-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c5) 配列番号:30(L334-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c6) 配列番号:31(L377-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c7) 配列番号:32(L404-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c8) 配列番号:33(L406-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c9) 配列番号:34(L408-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c10) 配列番号:171(L180-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖。
(e1) 上記(a1)〜(a14)のいずれかの抗体のH鎖と上記(c1)〜(c10)のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、
(e2) 上記(e1)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabat ナンバリングによる34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位および102位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、
(e3) 上記(e1)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabat ナンバリングによる34位のアミノ酸残基がイソロイシン、35位のアミノ酸残基がアスパラギン、グルタミンまたはセリン、49位のアミノ酸残基がセリン、61位のアミノ酸残基がアルギニン、62位のアミノ酸残基がグルタミン酸、96位のアミノ酸残基がセリンまたはスレオニン、98位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、100位のアミノ酸残基がフェニルアラニンまたはチロシン、100b位のアミノ酸残基がグリシン、あるいは、102位のアミノ酸残基がチロシンである抗体のH鎖、
(f1) 上記(b1)〜(b12)のいずれかの抗体のH鎖と上記(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、
(f2) 上記(f1)のいずれかの抗体H鎖におけるKabat ナンバリングによる35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、
(f3) 上記(f1)のいずれかの抗体H鎖であって、Kabat ナンバリングによる35位のアミノ酸残基がアスパラギン酸、53位のアミノ酸残基がアルギニン、73位のアミノ酸残基がリジン、76位のアミノ酸残基がグリシン、96位のアミノ酸残基がリジン又はアルギニン、98位のアミノ酸残基がチロシン、100位のアミノ酸残基がチロシン、あるいは、100a位のアミノ酸残基がヒスチジンである抗体のH鎖、
(g1) 上記(a1)〜(a14)のいずれかの抗体のH鎖と上記(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、
(g2) 上記(b1)〜(b12)のいずれかの抗体のH鎖と上記(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、
(g3) 上記(g1)および(g2)のいずれかの抗体のL鎖におけるKabatナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位および95位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のL鎖、
(g4) 上記(g1)および(g2)のいずれかの抗体のL鎖であって、Kabatナンバリングによる27位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、30位のアミノ酸残基がグルタミン酸、31位のアミノ酸残基がアルギニン、32位のアミノ酸残基がグルタミン、50位のアミノ酸残基がアルギニンまたはグルタミン、52位のアミノ酸残基がセリン、53位のアミノ酸残基がアルギニン、54位のアミノ酸残基がリジン、55位のアミノ酸残基がグルタミン酸、92位のアミノ酸残基がセリン、93位のアミノ酸残基がセリン、94位のアミノ酸残基がプロリン、あるいは、95位のアミノ酸残基がプロリンである抗体のL鎖。
(a) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k)、
(b) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J321-G4h/L45-k)、
(c) 第一のポリペプチドが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:8に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q31-z7/J326-z107/L2-k)、
(d) 第一のポリペプチドが配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z55/J344-z107/L45-k)、
(e) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J326-z107/L334-k)、
(f) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J344-z107/L406-k)、
(g) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J268-G4h/L406-k)、
(h) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J321-G4h/L334-k)、
(i) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(j) 第一のポリペプチドが配列番号:13に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:22に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:29に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q354-z106/J259-z107/L324-k)、
(k) 第一のポリペプチドが配列番号:14に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(l) 第一のポリペプチドが配列番号:15に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:23に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-z118/J300-z107/L334-k)、
(m) 第一のポリペプチドが配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q405-G4k/J232-G4h/L248-k)、
(n) 第一のポリペプチドが配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:34に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q458-z106/J346-z107/L408-k)、
(o) 第一のポリペプチドが配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q460-z121/J327-z119/L334-k)、
(p) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L334-k)、
(q) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L377-k)、
(r) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J346-z107/L248-k)、
(s) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:32に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)、
(t) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:26に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J339-z119/L377-k)、
(u) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:170に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:171に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)。
例えば、得られた抗F.IX/F.IXa抗体あるいは抗F.X抗体の配列を基に、当業者に公知の遺伝子組換え技術を用いて抗体を作製することが可能である。具体的には、抗F.IX/F.IXa抗体あるいは抗F.X抗体の配列を基に抗体をコードするポリヌクレオチドを構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させればよい(例えば、Co, M. S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976 ; Better, M. and Horwitz, A. H., Methods Enzymol. (1989) 178, 476-496 ; Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol. (1989) 178, 497-515 ; Lamoyi, E., Methods Enzymol. (1986) 121, 652-663 ; Rousseaux, J. et al., Methods Enzymol. (1986) 121, 663-669 ; Bird, R. E. and Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991) 9, 132-137参照)。
また本発明は、本発明の多重特異性抗原結合分子もしくは二重特異性抗体、または組成物の、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療剤の製造における使用に関する。
また本発明は、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療用の、本発明の多重特異性抗原結合分子もしくは二重特異性抗体、または組成物に関する。
WO 2006/109592では、F.VIIIの機能を代替する活性を有する二重特異性抗体として、hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQを取得した。しかし、本抗体は、F.IXaがF.VIIIaを補因子としてF.Xを活性化する反応を阻害する作用がある可能性が考えられた。
図1に記載のように、F.IX/F.IXaまたはF.Xに結合する抗体は、F.IXaとF.VIIIaの複合体(Factor Xase(F.Xase))形成を阻害、或いは、F.Xase活性(F.Xの活性化)を阻害する可能性がある。以下、F.Xase形成阻害及び/或いはF.Xase活性阻害作用を、F.Xase阻害作用と記載する。F.Xase阻害作用は、F.VIIIaを補因子とする凝固反応の阻害であり、患者に残っているF.VIIIの機能、或いは、投与したF.VIII製剤の機能を抑制する可能性がある。そのため、二重特異性抗体の目的であるF.Xa産生促進活性が高いことが望ましいが、さらにF.Xase阻害作用も低いことが望ましい。特に、F.VIIIの機能を維持している患者やF.VIII製剤による治療を受けている患者の場合は、F.Xa産生促進活性と、F.Xase阻害作用は、可能な限り分離されていることがより望ましい。
WO 2006/106905或いはWO 1996/027011に記載された変異が各H鎖のCH3ドメインに導入されているため、二重特異性抗体が主として発現していると考えられた。細胞の培養上清中の抗体を、Protein Aを用いて当業者公知の方法により精製した。
本発明者らは、これらの抗体のF.Xa産生促進活性を以下の方法で測定した。反応はすべて室温で行われた。
Human Factor IXa、Novact(登録商標) M及びHuman Factor Xの溶媒はTBCP(93.75μM リン脂質溶液 (SYSMEX CO.), 7.5 mM CaCl2, 1.5 mM MgCl2を含むTBSB)であった。発色基質溶液であるS-2222TM(CHROMOGENIX)は、精製水で1.47 mg/mLに溶解し、本アッセイに用いた。
0.1%牛血清アルブミンを含むトリス緩衝生理食塩水(以下、TBSBと称す)で希釈した抗体溶液5μLを、80.9 ng/mLのHuman Factor IXa beta (Enzyme Research Laboratories) 2.5μLと混合した後、384穴plate中にて室温で30分インキュベーションした。
さらに1.8 IU/mLのF.VIIIa(作製方法は後述) 2.5μLを添加し、30秒後、この混合液中の酵素反応は、24.7μg/mLのHuman Factor X (Enzyme Research Laboratories) 5μLを添加して開始させた。6分後、0.5 M EDTA 5μLを添加して停止させた。発色反応は、発色基質溶液5μLを添加することによって、開始させた。14分間の発色反応後、405 nmの吸光度変化をSpectraMax 340PC384 (Molecular Devices) を用いて測定した。抗体のF.Xase阻害作用は、抗体添加反応液の吸光度から抗体無添加反応液の吸光度で減じた値で示した。
Human Factor IXa、Human Factor X、コージネイト(登録商標)FS、Human alpha Thrombin、Hirudinの溶媒はTBCP(93.75μM リン脂質溶液 (SYSMEX CO.)、7.5 mM CaCl2、 1.5 mM MgCl2を含むTBSB)であった。発色基質溶液であるS-2222TM(CHROMOGENIX)は、精製水で1.47 mg/mLに溶解し、本アッセイに用いた。
本発明者らは、変異導入のためのPCR等の、当業者公知の方法により、プロトタイプ抗体の各鎖に対して実施例1で見出されたF.Xa産生促進活性およびF.Xase阻害作用に影響を与える様々なアミノ酸変異を組み合わせて導入し、改変した鎖の組み合わせを大規模に評価することで、4つのプロトタイプ抗体のF.Xa産生促進活性をさらに上昇させ、F.Xase阻害作用を減弱させるアミノ酸置換のスクリーニングを行った。
アミノ酸置換が導入された各改変二重特異性抗体は、プロトタイプ抗体と同様の方法で一過性に発現され、精製された。これらの抗体のF.Xa産生促進活性を以下の方法で測定した。反応はすべて室温で行われた。
既に記載した方法で、抗体のF.Xase阻害作用も評価した。
本願発明者らはF.Xa産生促進活性が高くF.Xase阻害作用が低い二重特異性抗体として、Q85-G4k/J268-G4h/L406-k、Q85-G4k/J321-G4h/L334-k、Q64-z7/J344-z107/L406-k、Q64-z7/J326-z107/L334-kを得た。尚、抗ヒトF.IXa抗体H鎖として、Q64-z7(配列番号:10)、Q85-G4k(配列番号:11)、F.Xa産生促進活性が上昇した共通抗体L鎖として、L334-k(配列番号:30)、L406-k(配列番号:33)を見出した。Q85-G4k/J268-G4h/L406-k、Q85-G4k/J321-G4h/L334-k、Q64-z7/J344-z107/L406-k、Q64-z7/J326-z107/L334-kは、F.Xase阻害作用がわずかに上昇しているものの、F.Xa産生促進活性は大きく上昇した。これらの改変抗体は、F.Xase阻害作用の上昇に比べてF.Xa産生促進活性が非常に大きいことから、プロトタイプ抗体よりもF.Xa産生促進活性とF.Xase阻害作用をさらに分離することができた。このように、F.Xase阻害作用を抑制すると共にF.Xa産生促進活性を上昇させる組み合わせを見出した。
ヒト化抗体は一般に、血中での安定性が高く免疫原性も低いと考えられることから、本発明の多重特異性抗体は医薬品として極めて有望であると考えられる。
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- 本明細書に記載の発明。
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