JP2013150604A - 血液凝固第viii因子の機能を代替する機能を有する多重特異性抗原結合分子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】血液凝固第IX因子/活性化血液凝固第IX因子及び血液凝固第X因子の双方に特異的に結合し、血液凝固第VIII因子の補因子機能、すなわち活性化血液凝固第IX因子による血液凝固第X因子活性化を促進する機能を代替する機能を有する種々の二重特異性抗体を作製した。これらの抗体の中から、血液凝固第VIII因子の機能を代替する活性の高い多重特異性抗原結合分子を見出すことに成功した。
【選択図】なし
Description
〔1〕 血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位、および血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む、血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能を有する多重特異性抗原結合分子であって、該血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能が、配列番号:165と166からなるH鎖および配列番号:167からなる共通L鎖を有する二重特異性抗体(hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ)と比較して高い活性化血液凝固第X因子(F.Xa)産生促進活性に起因する機能である、多重特異性抗原結合分子。
〔2〕 血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位を含む第一のポリペプチドおよび血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第三の抗原結合部位を含む第三のポリペプチド、並びに、血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む第二のポリペプチドおよび血液凝固第X因子を認識する第四の抗原結合部位を含む第四のポリペプチドを含む、〔1〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔3〕 第一のポリペプチドと第三のポリペプチドがそれぞれ血液凝固第IX因子または活性化血液凝固第IX因子に対する抗体のH鎖またはL鎖の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドがそれぞれ血液凝固第X因子に対する抗体のH鎖またはL鎖の抗原結合部位を含む、〔2〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔4〕 第一のポリペプチドの抗原結合部位が下記(a1)〜(a11)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドの抗原結合部位が下記(b1)〜(b11)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を有する〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(a1) 配列番号:75、76、77(Q1のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a2) 配列番号:78、79、80(Q31のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a3) 配列番号:81、82、83(Q64のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a4) 配列番号:84、85、86(Q85のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a5) 配列番号:87、88、89(Q153のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a6) 配列番号:90、91、92(Q354のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a7) 配列番号:93、94、95(Q360のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a8) 配列番号:96、97、98(Q405のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a9) 配列番号:99、100、101(Q458のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a10) 配列番号:102、103、104(Q460のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a11) 配列番号:105、106、107(Q499のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b1) 配列番号:108、109、110(J232のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b2) 配列番号:111、112、113(J259のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b3) 配列番号:114、115、116(J268のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b4) 配列番号:117、118、119(J300のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b5) 配列番号:120、121、122(J321のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b6) 配列番号:123、124、125(J326のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b7) 配列番号:126、127、128(J327のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b8) 配列番号:129、130、131(J339のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b9) 配列番号:132、133、134(J344のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b10) 配列番号:135、136、137(J346のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b11) 配列番号:174、175、176(J142のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
〔5〕 第一のポリペプチドの抗原結合部位が下記(a1)〜(a11)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドの抗原結合部位が下記(b1)〜(b11)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を有する〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(a1) 配列番号:35(Q1のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a2) 配列番号:36(Q31のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a3) 配列番号:37(Q1のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a4) 配列番号:38(Q85のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a5) 配列番号:39(Q153のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a6) 配列番号:40(Q354のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a7) 配列番号:41(Q360のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a8) 配列番号:42(Q405のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a9)配列番号:43(Q458のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a10) 配列番号:44(Q460のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a11) 配列番号:45(Q499のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b1) 配列番号:46(J232のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b2) 配列番号:47(J259のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b3) 配列番号:48(J268のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b4) 配列番号:49(J300のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b5) 配列番号:50(J321のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b6) 配列番号:51(J326のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b7) 配列番号:52(J327のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b8) 配列番号:53(J339のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b9) 配列番号:54(J344のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b10) 配列番号:55(J346のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b11) 配列番号:172(J142のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
〔6〕 第三のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗原結合部位が下記(c1)〜(c10)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるL鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含む、〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(c1) 配列番号:138、139、140(L2のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c2) 配列番号:141、142、143(L45のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c3) 配列番号:144、145、146(L248のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c4) 配列番号:147、148、149(L324のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c5) 配列番号:150、151、152(L334のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c6) 配列番号:153、154、155(L377のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c7) 配列番号:156、157、158(L404のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c8) 配列番号:159、160、161(L406のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c9) 配列番号:137、138、139(L408のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c10) 配列番号:177、178、179(L180のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
〔7〕 第三のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗原結合部位が下記(c1)〜(c10)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるL鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含む、〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(c1) 配列番号:56(L2のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c2) 配列番号:57(L45のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c3) 配列番号:58(L248のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c4) 配列番号:59(L324のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c5) 配列番号:60(L334のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c6) 配列番号:61(L377のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c7) 配列番号:62(L404のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c8) 配列番号:63(L406のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c9) 配列番号:64(L408のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c10) 配列番号:173(L180のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
〔8〕 さらに第一および第二のポリペプチドが抗体のH鎖定常領域を含み、第三および第四のポリペプチドが抗体のL鎖定常領域を含む、〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔9〕 第一および第二のポリペプチドが抗体のH鎖定常領域を含み、第三および第四のポリペプチドが抗体のL鎖定常領域を含む〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子であって、さらに第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが共通L鎖である、〔3〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔10〕 第一のポリペプチドが下記(d1)〜(d6)のグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列または下記(d7)〜(d9)のグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる抗体のH鎖定常領域を含み、第二のポリペプチドが上記第一のポリペプチドとは異なるグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる抗体のH鎖定常領域を含む、〔8〕または〔9〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(d1) 配列番号:65(G4k)に記載のH鎖定常領域、
(d2) 配列番号:66(z7)に記載のH鎖定常領域、
(d3) 配列番号:67(z55)に記載のH鎖定常領域、
(d4) 配列番号:68(z106)に記載のH鎖定常領域、
(d5) 配列番号:69(z118)に記載のH鎖定常領域、
(d6) 配列番号:70(z121)に記載のH鎖定常領域、
(d7) 配列番号:71(G4h)に記載のH鎖定常領域、
(d8) 配列番号:72(z107)に記載のH鎖定常領域、
(d9) 配列番号:73(z119)に記載のH鎖定常領域。
〔11〕 第三と第四のポリペプチドが下記(e)のアミノ酸配列からなる抗体のL鎖定常領域を含む、〔8〕または〔9〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(e) 配列番号:74(k)に記載のL鎖定常領域。
〔12〕 第一のポリペプチドが下記(a1)〜(a14)から選ばれるいずれかの抗体H鎖を含み、第二のポリペプチドが下記(b1)〜(b12)から選ばれるいずれかの抗体H鎖を含み、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが下記(c1)〜(c10)から選ばれるいずれかの抗体L鎖を含む、〔8〕または〔9〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(a1) 配列番号:1(Q1-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a2) 配列番号:2(Q31-z7)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a3) 配列番号:3(Q64-z55)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a4) 配列番号:10(Q64-z7)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a5) 配列番号:11(Q85-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a6) 配列番号:12(Q153-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a7) 配列番号:13(Q354-z106)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a8) 配列番号:14(Q360-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a9) 配列番号:15(Q360-z118)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a10) 配列番号:16(Q405-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a11) 配列番号:17(Q458-z106)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a12) 配列番号:18(Q460-z121)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a13) 配列番号:19(Q499-z118)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a14) 配列番号:20(Q499-z121)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b1) 配列番号:4(J268-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b2) 配列番号:5(J321-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b3) 配列番号:6(J326-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b4) 配列番号:7(J344-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b5) 配列番号:21(J232-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b6) 配列番号:22(J259-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b7) 配列番号:23(J300-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b8) 配列番号:24(J327-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b9) 配列番号:25(J327-z119)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b10) 配列番号:26(J339-z119)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b11) 配列番号:27(J346-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b12) 配列番号:170(J142-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(c1) 配列番号:8(L2-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c2) 配列番号:9(L45-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c3) 配列番号:28(L248-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c4) 配列番号:29(L324-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c5) 配列番号:30(L334-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c6) 配列番号:31(L377-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c7) 配列番号:32(L404-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c8) 配列番号:33(L406-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c9) 配列番号:34(L408-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c10) 配列番号:171(L180-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖。
〔13〕 第一のポリペプチドが、〔12〕の(a1)〜(a14)のいずれかに記載の抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドが、〔12〕の(b1)〜(b12)のいずれかに記載の抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗原結合部位を含む、〔1〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔14〕 第一のポリペプチドが、下記(e1)〜(e3)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖を含み、第二のポリペプチドが下記(f1)〜(f3)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖を含み、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが下記(g1)〜(g4)から選ばれるいずれかの抗体のL鎖を含む、〔8〕または〔9〕に記載の多重特異性抗原結合分子:
(e1) 〔12〕の(a1)〜(a14)のいずれかの抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、
(e2) (e1)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabat ナンバリングによる34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位および102位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、
(e3) (e1)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabat ナンバリングによる34位のアミノ酸残基がイソロイシン、35位のアミノ酸残基がアスパラギン、グルタミンまたはセリン、49位のアミノ酸残基がセリン、61位のアミノ酸残基がアルギニン、62位のアミノ酸残基がグルタミン酸、96位のアミノ酸残基がセリンまたはスレオニン、98位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、100位のアミノ酸残基がフェニルアラニンまたはチロシン、100b位のアミノ酸残基がグリシン、あるいは、102位のアミノ酸残基がチロシンである抗体のH鎖、
(f1) 〔12〕の(b1)〜(b12)のいずれかの抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、
(f2) (f1)のいずれかの抗体H鎖におけるKabat ナンバリングによる35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、
(f3) (f1)のいずれかの抗体H鎖であって、Kabat ナンバリングによる35位のアミノ酸残基がアスパラギン酸、53位のアミノ酸残基がアルギニン、73位のアミノ酸残基がリジン、76位のアミノ酸残基がグリシン、96位のアミノ酸残基がリジン又はアルギニン、98位のアミノ酸残基がチロシン、100位のアミノ酸残基がチロシン、あるいは、100a位のアミノ酸残基がヒスチジンである抗体のH鎖、
(g1) 〔12〕の(a1)〜(a14)のいずれかの抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、
(g2) 〔12〕の(b1)〜(b12)のいずれかの抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、
(g3) (g1)および(g2)のいずれかの抗体のL鎖におけるKabatナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位および95位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のL鎖、
(g4) (g1)および(g2)のいずれかの抗体のL鎖であって、Kabatナンバリングによる27位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、30位のアミノ酸残基がグルタミン酸、31位のアミノ酸残基がアルギニン、32位のアミノ酸残基がグルタミン、50位のアミノ酸残基がアルギニンまたはグルタミン、52位のアミノ酸残基がセリン、53位のアミノ酸残基がアルギニン、54位のアミノ酸残基がリジン、55位のアミノ酸残基がグルタミン酸、92位のアミノ酸残基がセリン、93位のアミノ酸残基がセリン、94位のアミノ酸残基がプロリン、あるいは、95位のアミノ酸残基がプロリンである抗体のL鎖。
〔15〕 多重特異性抗原結合分子が多重特異性抗体である、〔1〕〜〔14〕いずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
〔16〕 以下の(a)〜(u)のいずれかに記載の二重特異性抗体:
(a) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k)、
(b) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J321-G4h/L45-k)、
(c) 第一のポリペプチドが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:8に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q31-z7/J326-z107/L2-k)、
(d) 第一のポリペプチドが配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z55/J344-z107/L45-k)、
(e) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J326-z107/L334-k)、
(f) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J344-z107/L406-k)、
(g) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J268-G4h/L406-k)、
(h) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J321-G4h/L334-k)、
(i) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(j) 第一のポリペプチドが配列番号:13に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:22に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:29に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q354-z106/J259-z107/L324-k)、
(k) 第一のポリペプチドが配列番号:14に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(l) 第一のポリペプチドが配列番号:15に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:23に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-z118/J300-z107/L334-k)、
(m) 第一のポリペプチドが配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q405-G4k/J232-G4h/L248-k)、
(n) 第一のポリペプチドが配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:34に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q458-z106/J346-z107/L408-k)、
(o) 第一のポリペプチドが配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q460-z121/J327-z119/L334-k)、
(p) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L334-k)、
(q) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L377-k)、
(r) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J346-z107/L248-k)、
(s) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:32に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)、
(t) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:26に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J339-z119/L377-k)、
(u) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:170に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:171に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)。
〔17〕 〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または〔16〕に記載の二重特異性抗体をコードする核酸。
〔18〕 〔17〕に記載の核酸が挿入されたベクター。
〔19〕 〔17〕に記載の核酸または〔18〕に記載のベクターを含む細胞。
〔20〕 〔19〕に記載の細胞を培養することにより、〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または〔16〕に記載の二重特異性抗体を製造する方法。
〔21〕 〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または〔16〕に記載の二重特異性抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
〔22〕 出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物である、〔21〕に記載の組成物。
〔23〕 出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患である、〔22〕に記載の組成物。
〔24〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血友病Aである、〔23〕に記載の組成物。
〔25〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している疾患である、〔23〕に記載の組成物。
〔26〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、後天性血友病である、〔23〕に記載の組成物。
〔27〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下によって発症および/または進展する疾患が、フォンビルブランド病である、〔23〕に記載の組成物。
〔28〕 〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは〔16〕に記載の二重特異性抗体、または、〔21〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患を予防および/または治療する方法。
〔29〕 少なくとも〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは〔16〕に記載の二重特異性抗体、または〔21〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の組成物を含む、〔28〕に記載の予防および/または治療する方法に用いるためのキット。
〔30〕 〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは〔16〕に記載の二重特異性抗体、または、〔21〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の組成物の、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療剤の製造における使用。
〔31〕 出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療用の、〔1〕〜〔15〕のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは〔16〕に記載の二重特異性抗体、または、〔21〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔32〕 血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位、および血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む、血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能を有する二重特異性抗体であって、以下の(a)〜(u)のいずれかに記載の二重特異性抗体;
(a) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k)、
(b) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J321-G4h/L45-k)、
(c) 第一のポリペプチドが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:8に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q31-z7/J326-z107/L2-k)、
(d) 第一のポリペプチドが配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z55/J344-z107/L45-k)、
(e) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J326-z107/L334-k)、
(f) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J344-z107/L406-k)、
(g) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J268-G4h/L406-k)、
(h) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J321-G4h/L334-k)、
(i) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(j) 第一のポリペプチドが配列番号:13に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:22に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:29に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q354-z106/J259-z107/L324-k)、
(k) 第一のポリペプチドが配列番号:14に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(l) 第一のポリペプチドが配列番号:15に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:23に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-z118/J300-z107/L334-k)、
(m) 第一のポリペプチドが配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q405-G4k/J232-G4h/L248-k)、
(n) 第一のポリペプチドが配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:34に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q458-z106/J346-z107/L408-k)、
(o) 第一のポリペプチドが配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q460-z121/J327-z119/L334-k)、
(p) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L334-k)、
(q) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L377-k)、
(r) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J346-z107/L248-k)、
(s) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:32に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)、
(t) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:26に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J339-z119/L377-k)、
(u) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:170に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:171に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)。
〔33〕 〔32〕に記載の二重特異性抗体をコードする核酸。
〔34〕 〔33〕に記載の核酸が挿入されたベクター。
〔35〕 〔33〕に記載の核酸または〔34〕に記載のベクターを含む細胞。
〔36〕 〔35〕に記載の細胞を培養することにより、〔32〕に記載の二重特異性抗体を製造する方法。
〔37〕 〔32〕に記載の二重特異性抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
〔38〕 出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物である、〔37〕に記載の組成物。
〔39〕 出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患である、〔38〕に記載の組成物。
〔40〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血友病Aである、〔39〕に記載の組成物。
〔41〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している疾患である、〔39〕に記載の組成物。
〔42〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、後天性血友病である、〔39〕に記載の組成物。
〔43〕 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下によって発症および/または進展する疾患が、フォンビルブランド病である、〔39〕に記載の組成物。
〔44〕 〔32〕に記載の二重特異性抗体、または、〔37〕〜〔43〕のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患を予防および/または治療する方法。
〔45〕 〔32〕に記載の二重特異性抗体、または〔37〕〜〔43〕のいずれか一項に記載の組成物を含む、〔44〕に記載の予防および/または治療する方法に用いるためのキット。
〔46〕 〔32〕に記載の二重特異性抗体、または〔37〕〜〔43〕のいずれか一項に記載の組成物の、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防/または治療剤の製造における使用。
〔47〕 出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療用の、〔32〕に記載の二重特異性抗体、または〔37〕〜〔43〕のいずれか一項に記載の組成物。
例えば抗体断片や低分子化抗体としては、ダイアボディ(diabody;Db)、線状抗体、一本鎖抗体(以下、scFvとも記載する)分子などが含まれる。ここで、「Fv」断片は最小の抗体断片であり、完全な抗原認識部位と結合部位を含む。
このとき、第一のポリペプチドと第三のポリペプチド、ならびに第二のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗体のL鎖の抗原結合部位は、共通のL鎖であってもよい。
Q1のH鎖のCDR1、2、3の各配列(配列番号:75、76、77)、
Q31のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:78、79、80)、
Q64のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:81、82、83)、
Q85のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:84、85、86)、
Q153のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:87、88、89)、
Q354のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:90、91、92)、
Q360のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:93、94、95)、
Q405のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:96、97、98)、
Q458のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:99、100、101)、
Q460のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:102、103、104)、
Q499のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:105、106、107)、
のアミノ酸配列からなる抗原結合部位、またはこれらと機能的に同等の抗原結合部位を挙げることができる。
J232のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:108、109、110)、
J259のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:111、112、113)、
J268のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:114、115、116)、
J300のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:117、118、119)、
J321のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:120、121、122)、
J326のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:123、124、125)、
J327のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:126、127、128)、
J339のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:129、130、131)、
J344のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:132、133、134)、
J346のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:135、136、137)、
J142のH鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:174、175、176)、
に記載のアミノ酸配列からなる抗原結合部位、またはこれらと機能的に同等の抗原結合部位を挙げることができる。
(a1) 配列番号:75、76、77(Q1のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a2) 配列番号:78、79、80(Q31のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a3) 配列番号:81、82、83(Q64のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a4) 配列番号:84、85、86(Q85のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a5) 配列番号:87、88、89(Q153のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a6) 配列番号:90、91、92(Q354のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a7) 配列番号:93、94、95(Q360のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a8) 配列番号:96、97、98(Q405のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a9) 配列番号:99、100、101(Q458のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a10) 配列番号:102、103、104(Q460のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a11) 配列番号:105、106、107(Q499のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b1) 配列番号:108、109、110(J232のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b2) 配列番号:111、112、113(J259のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b3) 配列番号:114、115、116(J268のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b4) 配列番号:117、118、119(J300のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b5) 配列番号:120、121、122(J321のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b6) 配列番号:123、124、125(J326のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b7) 配列番号:126、127、128(J327のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b8) 配列番号:129、130、131(J339のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b9) 配列番号:132、133、134(J344のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b10) 配列番号:135、136、137(J346のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b11) 配列番号:174、175、176(J142のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
L2のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:138、139、140)、
L45のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:141、142、143)、
L248のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:144、145、146)、
L324のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:147、148、149)、
L334のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:150、151、152)、
L377のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:153、154、155)、
L404のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:156、157、158)、
L406のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:159、160、161)、
L408のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:162、163、164)、
L180のL鎖CDR1、2、3の各配列(配列番号:177、178、179)、
に記載のアミノ酸配列からなる抗原結合部位、またはこれらと機能的に同等の抗原結合部位を挙げることができる。
(c1) 配列番号:138、139、140(L2のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c2) 配列番号:141、142、143(L45のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c3) 配列番号:144、145、146(L248のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c4) 配列番号:147、148、149(L324のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c5) 配列番号:150、151、152(L334のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c6) 配列番号:153、154、155(L377のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c7) 配列番号:156、157、158(L404のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c8) 配列番号:159、160、161(L406のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c9) 配列番号:137、138、139(L408のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c10) 配列番号:177、178、179(L180のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
Q1:配列番号:35
Q31:配列番号:36
Q64:配列番号:37
Q85:配列番号:38
Q153:配列番号:39
Q354:配列番号:40
Q360:配列番号:41
Q405:配列番号:42
Q458:配列番号:43
Q460:配列番号:44
Q499:配列番号:45
J232:配列番号:46
J259:配列番号:47
J268:配列番号:48
J300:配列番号:49
J321:配列番号:50
J326:配列番号:51
J327:配列番号:52
J339:配列番号:53
J344:配列番号:54
J346:配列番号:55
J142:配列番号:172
(a1) 配列番号:35(Q1のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a2) 配列番号:36(Q31のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a3) 配列番号:37(Q1のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a4) 配列番号:38(Q85のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a5) 配列番号:39(Q153のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a6) 配列番号:40(Q354のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a7) 配列番号:41(Q360のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a8) 配列番号:42(Q405のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a9)配列番号:43(Q458のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a10) 配列番号:44(Q460のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a11) 配列番号:45(Q499のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b1) 配列番号:46(J232のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b2) 配列番号:47(J259のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b3) 配列番号:48(J268のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b4) 配列番号:49(J300のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b5) 配列番号:50(J321のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b6) 配列番号:51(J326のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b7) 配列番号:52(J327のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b8) 配列番号:53(J339のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b9) 配列番号:54(J344のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b10) 配列番号:55(J346のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b11) 配列番号:172(J142のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
L2 :配列番号:56
L45 :配列番号:57
L248:配列番号:58
L324:配列番号:59
L334:配列番号:60
L377:配列番号:61
L404:配列番号:62
L406:配列番号:63
L408:配列番号:64
L180:配列番号:173
(c1) 配列番号:56(L2のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c2) 配列番号:57(L45のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c3) 配列番号:58(L248のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c4) 配列番号:59(L324のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c5) 配列番号:60(L334のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c6) 配列番号:61(L377のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c7) 配列番号:62(L404のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c8) 配列番号:63(L406のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c9) 配列番号:64(L408のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c10) 配列番号:173(L180のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。
(d1) 配列番号:65(G4k)に記載のH鎖定常領域、
(d2) 配列番号:66(z7)に記載のH鎖定常領域、
(d3) 配列番号:67(z55)に記載のH鎖定常領域、
(d4) 配列番号:68(z106)に記載のH鎖定常領域、
(d5) 配列番号:69(z118)に記載のH鎖定常領域、
(d6) 配列番号:70(z121)に記載のH鎖定常領域、
(d7) 配列番号:71(G4h)に記載のH鎖定常領域、
(d8) 配列番号:72(z107)に記載のH鎖定常領域、
(d9) 配列番号:73(z119)に記載のH鎖定常領域。
(e) 配列番号:74(k)に記載のL鎖定常領域。
配列番号:75、76、77(Q1のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:78、79、80(Q31のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:81、82、83(Q64のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:84、85、86(Q85のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:87、88、89(Q153のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:90、91、92(Q354のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:93、94、95(Q360のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:96、97、98(Q405のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:99、100、101(Q458のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:102、103、104(Q460のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:105、106、107(Q499のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
からなる抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位と、抗F.X抗体における
配列番号:108、109、110(J232のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:111、112、113(J259のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:114、115、116(J268のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:117、118、119(J300のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:120、121、122(J321のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:123、124、125(J326のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:126、127、128(J327のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:129、130、131(J339のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:132、133、134(J344のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:135、136、137(J346のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
または配列番号:174、175、176(J142のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、
からなる抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位とを含む抗体であることが好ましい。
(1) F.IXおよび/またはF.IXaを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位および102位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換される。
(2) F.Xを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換される。
(3) 抗体L鎖におけるKabat ナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位および95位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換される。
(4) F.IXおよび/またはF.IXaを認識する抗体H鎖が、Kabatナンバリングによる34位のアミノ酸残基がイソロイシン、35位のアミノ酸残基がアスパラギン、グルタミンまたはセリン、49位のアミノ酸残基がセリン、61位のアミノ酸残基がアルギニン、62位のアミノ酸残基がグルタミン酸、96位のアミノ酸残基がセリンまたはスレオニン、98位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、100位のアミノ酸残基がフェニルアラニンまたはチロシン、100b位のアミノ酸残基がグリシン、あるいは、102位のアミノ酸残基がチロシンである抗体のH鎖、
(5) F.Xを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる35位のアミノ酸残基がアスパラギン酸、53位のアミノ酸残基がアルギニン、73位のアミノ酸残基がリジン、76位のアミノ酸残基がグリシン、96位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、98位のアミノ酸残基がチロシン、100位のアミノ酸残基がチロシン、あるいは、100a位のアミノ酸残基がヒスチジンである抗体のH鎖、
(6) 抗体L鎖におけるKabatナンバリングによるKabatナンバリングによる27位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、30位のアミノ酸残基がグルタミン酸、31位のアミノ酸残基がアルギニン、32位のアミノ酸残基がグルタミン、50位のアミノ酸残基がアルギニンまたはグルタミン、52位のアミノ酸残基がセリン、53位のアミノ酸残基がアルギニン、54位のアミノ酸残基がリジン、55位のアミノ酸残基がグルタミン酸、92位のアミノ酸残基がセリン、93位のアミノ酸残基がセリン、94位のアミノ酸残基がプロリン、あるいは、95位のアミノ酸残基がプロリンである抗体のL鎖。
(1) F.IXおよび/またはF.IXaを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる34位、35位、61位、98位、100位および100b位のアミノ酸残基、中でも61位および100位のアミノ酸残基
(2) F.Xを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる35位、53位、73位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基
(3) 抗体L鎖におけるKabatナンバリングによるKabatナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、93位、94位および95位のアミノ酸残基、中でも27位、30位、31位、50位、53位、94位および95位のアミノ酸残基
(a1) 配列番号:1(Q1-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a2) 配列番号:2(Q31-z7)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a3) 配列番号:3(Q64-z55)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a4) 配列番号:10(Q64-z7)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a5) 配列番号:11(Q85-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a6) 配列番号:12(Q153-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a7) 配列番号:13(Q354-z106)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a8) 配列番号:14(Q360-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a9) 配列番号:15(Q360-z118)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a10) 配列番号:16(Q405-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a11) 配列番号:17(Q458-z106)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a12) 配列番号:18(Q460-z121)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a13) 配列番号:19(Q499-z118)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a14) 配列番号:20(Q499-z121)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b1) 配列番号:4(J268-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b2) 配列番号:5(J321-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b3) 配列番号:6(J326-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b4) 配列番号:7(J344-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b5) 配列番号:21(J232-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b6) 配列番号:22(J259-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b7) 配列番号:23(J300-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b8) 配列番号:24(J327-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b9) 配列番号:25(J327-z119)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b10) 配列番号:26(J339-z119)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b11) 配列番号:27(J346-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b12) 配列番号:170(J142-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(c1) 配列番号:8(L2-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c2) 配列番号:9(L45-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c3) 配列番号:28(L248-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c4) 配列番号:29(L324-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c5) 配列番号:30(L334-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c6) 配列番号:31(L377-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c7) 配列番号:32(L404-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c8) 配列番号:33(L406-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c9) 配列番号:34(L408-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c10) 配列番号:171(L180-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖。
(e1) 上記(a1)〜(a14)のいずれかの抗体のH鎖と上記(c1)〜(c10)のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、
(e2) 上記(e1)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabat ナンバリングによる34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位および102位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、
(e3) 上記(e1)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabat ナンバリングによる34位のアミノ酸残基がイソロイシン、35位のアミノ酸残基がアスパラギン、グルタミンまたはセリン、49位のアミノ酸残基がセリン、61位のアミノ酸残基がアルギニン、62位のアミノ酸残基がグルタミン酸、96位のアミノ酸残基がセリンまたはスレオニン、98位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、100位のアミノ酸残基がフェニルアラニンまたはチロシン、100b位のアミノ酸残基がグリシン、あるいは、102位のアミノ酸残基がチロシンである抗体のH鎖、
(f1) 上記(b1)〜(b12)のいずれかの抗体のH鎖と上記(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、
(f2) 上記(f1)のいずれかの抗体H鎖におけるKabat ナンバリングによる35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、
(f3) 上記(f1)のいずれかの抗体H鎖であって、Kabat ナンバリングによる35位のアミノ酸残基がアスパラギン酸、53位のアミノ酸残基がアルギニン、73位のアミノ酸残基がリジン、76位のアミノ酸残基がグリシン、96位のアミノ酸残基がリジン又はアルギニン、98位のアミノ酸残基がチロシン、100位のアミノ酸残基がチロシン、あるいは、100a位のアミノ酸残基がヒスチジンである抗体のH鎖、
(g1) 上記(a1)〜(a14)のいずれかの抗体のH鎖と上記(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、
(g2) 上記(b1)〜(b12)のいずれかの抗体のH鎖と上記(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、
(g3) 上記(g1)および(g2)のいずれかの抗体のL鎖におけるKabatナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位および95位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のL鎖、
(g4) 上記(g1)および(g2)のいずれかの抗体のL鎖であって、Kabatナンバリングによる27位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、30位のアミノ酸残基がグルタミン酸、31位のアミノ酸残基がアルギニン、32位のアミノ酸残基がグルタミン、50位のアミノ酸残基がアルギニンまたはグルタミン、52位のアミノ酸残基がセリン、53位のアミノ酸残基がアルギニン、54位のアミノ酸残基がリジン、55位のアミノ酸残基がグルタミン酸、92位のアミノ酸残基がセリン、93位のアミノ酸残基がセリン、94位のアミノ酸残基がプロリン、あるいは、95位のアミノ酸残基がプロリンである抗体のL鎖。
(a) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k)、
(b) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J321-G4h/L45-k)、
(c) 第一のポリペプチドが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:8に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q31-z7/J326-z107/L2-k)、
(d) 第一のポリペプチドが配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z55/J344-z107/L45-k)、
(e) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J326-z107/L334-k)、
(f) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J344-z107/L406-k)、
(g) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J268-G4h/L406-k)、
(h) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J321-G4h/L334-k)、
(i) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(j) 第一のポリペプチドが配列番号:13に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:22に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:29に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q354-z106/J259-z107/L324-k)、
(k) 第一のポリペプチドが配列番号:14に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(l) 第一のポリペプチドが配列番号:15に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:23に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-z118/J300-z107/L334-k)、
(m) 第一のポリペプチドが配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q405-G4k/J232-G4h/L248-k)、
(n) 第一のポリペプチドが配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:34に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q458-z106/J346-z107/L408-k)、
(o) 第一のポリペプチドが配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q460-z121/J327-z119/L334-k)、
(p) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L334-k)、
(q) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L377-k)、
(r) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J346-z107/L248-k)、
(s) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:32に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)、
(t) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:26に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J339-z119/L377-k)、
(u) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:170に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:171に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)。
例えば、得られた抗F.IX/F.IXa抗体あるいは抗F.X抗体の配列を基に、当業者に公知の遺伝子組換え技術を用いて抗体を作製することが可能である。具体的には、抗F.IX/F.IXa抗体あるいは抗F.X抗体の配列を基に抗体をコードするポリヌクレオチドを構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させればよい(例えば、Co, M. S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976 ; Better, M. and Horwitz, A. H., Methods Enzymol. (1989) 178, 476-496 ; Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol. (1989) 178, 497-515 ; Lamoyi, E., Methods Enzymol. (1986) 121, 652-663 ; Rousseaux, J. et al., Methods Enzymol. (1986) 121, 663-669 ; Bird, R. E. and Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991) 9, 132-137参照)。
また本発明は、本発明の多重特異性抗原結合分子もしくは二重特異性抗体、または組成物の、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療剤の製造における使用に関する。
また本発明は、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療用の、本発明の多重特異性抗原結合分子もしくは二重特異性抗体、または組成物に関する。
WO 2006/109592では、F.VIIIの機能を代替する活性を有する二重特異性抗体として、hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQを取得した。しかし、本抗体は、F.IXaがF.VIIIaを補因子としてF.Xを活性化する反応を阻害する作用がある可能性が考えられた。
図1に記載のように、F.IX/F.IXaまたはF.Xに結合する抗体は、F.IXaとF.VIIIaの複合体(Factor Xase(F.Xase))形成を阻害、或いは、F.Xase活性(F.Xの活性化)を阻害する可能性がある。以下、F.Xase形成阻害及び/或いはF.Xase活性阻害作用を、F.Xase阻害作用と記載する。F.Xase阻害作用は、F.VIIIaを補因子とする凝固反応の阻害であり、患者に残っているF.VIIIの機能、或いは、投与したF.VIII製剤の機能を抑制する可能性がある。そのため、二重特異性抗体の目的であるF.Xa産生促進活性が高いことが望ましいが、さらにF.Xase阻害作用も低いことが望ましい。特に、F.VIIIの機能を維持している患者やF.VIII製剤による治療を受けている患者の場合は、F.Xa産生促進活性と、F.Xase阻害作用は、可能な限り分離されていることがより望ましい。
WO 2006/106905或いはWO 1996/027011に記載された変異が各H鎖のCH3ドメインに導入されているため、二重特異性抗体が主として発現していると考えられた。細胞の培養上清中の抗体を、Protein Aを用いて当業者公知の方法により精製した。
本発明者らは、これらの抗体のF.Xa産生促進活性を以下の方法で測定した。反応はすべて室温で行われた。
Human Factor IXa、Novact(登録商標) M及びHuman Factor Xの溶媒はTBCP(93.75μM リン脂質溶液 (SYSMEX CO.), 7.5 mM CaCl2, 1.5 mM MgCl2を含むTBSB)であった。発色基質溶液であるS-2222TM(CHROMOGENIX)は、精製水で1.47 mg/mLに溶解し、本アッセイに用いた。
0.1%牛血清アルブミンを含むトリス緩衝生理食塩水(以下、TBSBと称す)で希釈した抗体溶液5μLを、80.9 ng/mLのHuman Factor IXa beta (Enzyme Research Laboratories) 2.5μLと混合した後、384穴plate中にて室温で30分インキュベーションした。
さらに1.8 IU/mLのF.VIIIa(作製方法は後述) 2.5μLを添加し、30秒後、この混合液中の酵素反応は、24.7μg/mLのHuman Factor X (Enzyme Research Laboratories) 5μLを添加して開始させた。6分後、0.5 M EDTA 5μLを添加して停止させた。発色反応は、発色基質溶液5μLを添加することによって、開始させた。14分間の発色反応後、405 nmの吸光度変化をSpectraMax 340PC384 (Molecular Devices) を用いて測定した。抗体のF.Xase阻害作用は、抗体添加反応液の吸光度から抗体無添加反応液の吸光度で減じた値で示した。
Human Factor IXa、Human Factor X、コージネイト(登録商標)FS、Human alpha Thrombin、Hirudinの溶媒はTBCP(93.75μM リン脂質溶液 (SYSMEX CO.)、7.5 mM CaCl2、 1.5 mM MgCl2を含むTBSB)であった。発色基質溶液であるS-2222TM(CHROMOGENIX)は、精製水で1.47 mg/mLに溶解し、本アッセイに用いた。
本発明者らは、変異導入のためのPCR等の、当業者公知の方法により、プロトタイプ抗体の各鎖に対して実施例1で見出されたF.Xa産生促進活性およびF.Xase阻害作用に影響を与える様々なアミノ酸変異を組み合わせて導入し、改変した鎖の組み合わせを大規模に評価することで、4つのプロトタイプ抗体のF.Xa産生促進活性をさらに上昇させ、F.Xase阻害作用を減弱させるアミノ酸置換のスクリーニングを行った。
アミノ酸置換が導入された各改変二重特異性抗体は、プロトタイプ抗体と同様の方法で一過性に発現され、精製された。これらの抗体のF.Xa産生促進活性を以下の方法で測定した。反応はすべて室温で行われた。
既に記載した方法で、抗体のF.Xase阻害作用も評価した。
本願発明者らはF.Xa産生促進活性が高くF.Xase阻害作用が低い二重特異性抗体として、Q85-G4k/J268-G4h/L406-k、Q85-G4k/J321-G4h/L334-k、Q64-z7/J344-z107/L406-k、Q64-z7/J326-z107/L334-kを得た。尚、抗ヒトF.IXa抗体H鎖として、Q64-z7(配列番号:10)、Q85-G4k(配列番号:11)、F.Xa産生促進活性が上昇した共通抗体L鎖として、L334-k(配列番号:30)、L406-k(配列番号:33)を見出した。Q85-G4k/J268-G4h/L406-k、Q85-G4k/J321-G4h/L334-k、Q64-z7/J344-z107/L406-k、Q64-z7/J326-z107/L334-kは、F.Xase阻害作用がわずかに上昇しているものの、F.Xa産生促進活性は大きく上昇した。これらの改変抗体は、F.Xase阻害作用の上昇に比べてF.Xa産生促進活性が非常に大きいことから、プロトタイプ抗体よりもF.Xa産生促進活性とF.Xase阻害作用をさらに分離することができた。このように、F.Xase阻害作用を抑制すると共にF.Xa産生促進活性を上昇させる組み合わせを見出した。
ヒト化抗体は一般に、血中での安定性が高く免疫原性も低いと考えられることから、本発明の多重特異性抗体は医薬品として極めて有望であると考えられる。
Claims (29)
- 血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位、および血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む、血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能を有する多重特異性抗原結合分子であって、該血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能が、配列番号:165と166からなるH鎖および配列番号:167からなる共通L鎖を有する二重特異性抗体(hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ)と比較して高い活性化血液凝固第X因子(F.Xa)産生促進活性に起因する機能である、多重特異性抗原結合分子。
- 血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位を含む第一のポリペプチドおよび血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第三の抗原結合部位を含む第三のポリペプチド、並びに、血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む第二のポリペプチドおよび血液凝固第X因子を認識する第四の抗原結合部位を含む第四のポリペプチドを含む、請求項1に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 第一のポリペプチドと第三のポリペプチドがそれぞれ血液凝固第IX因子または活性化血液凝固第IX因子に対する抗体のH鎖またはL鎖の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドがそれぞれ血液凝固第X因子に対する抗体のH鎖またはL鎖の抗原結合部位を含む、請求項2に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 第一のポリペプチドの抗原結合部位が下記(a1)〜(a11)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドの抗原結合部位が下記(b1)〜(b11)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を有する請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子:
(a1) 配列番号:75、76、77(Q1のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a2) 配列番号:78、79、80(Q31のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a3) 配列番号:81、82、83(Q64のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a4) 配列番号:84、85、86(Q85のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a5) 配列番号:87、88、89(Q153のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a6) 配列番号:90、91、92(Q354のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a7) 配列番号:93、94、95(Q360のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a8) 配列番号:96、97、98(Q405のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a9) 配列番号:99、100、101(Q458のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a10) 配列番号:102、103、104(Q460のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a11) 配列番号:105、106、107(Q499のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b1) 配列番号:108、109、110(J232のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b2) 配列番号:111、112、113(J259のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b3) 配列番号:114、115、116(J268のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b4) 配列番号:117、118、119(J300のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b5) 配列番号:120、121、122(J321のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b6) 配列番号:123、124、125(J326のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b7) 配列番号:126、127、128(J327のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b8) 配列番号:129、130、131(J339のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b9) 配列番号:132、133、134(J344のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b10) 配列番号:135、136、137(J346のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b11) 配列番号:174、175、176(J142のH鎖CDR)に記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。 - 第一のポリペプチドの抗原結合部位が下記(a1)〜(a11)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドの抗原結合部位が下記(b1)〜(b11)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を有する請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子:
(a1) 配列番号:35(Q1のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a2) 配列番号:36(Q31のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a3) 配列番号:37(Q1のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a4) 配列番号:38(Q85のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a5) 配列番号:39(Q153のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a6) 配列番号:40(Q354のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a7) 配列番号:41(Q360のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a8) 配列番号:42(Q405のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a9)配列番号:43(Q458のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a10) 配列番号:44(Q460のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(a11) 配列番号:45(Q499のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b1) 配列番号:46(J232のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b2) 配列番号:47(J259のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b3) 配列番号:48(J268のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b4) 配列番号:49(J300のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b5) 配列番号:50(J321のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b6) 配列番号:51(J326のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b7) 配列番号:52(J327のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b8) 配列番号:53(J339のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b9) 配列番号:54(J344のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b10) 配列番号:55(J346のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(b11) 配列番号:172(J142のH鎖可変領域)に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。 - 第三のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗原結合部位が下記(c1)〜(c10)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるL鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含む、請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子:
(c1) 配列番号:138、139、140(L2のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c2) 配列番号:141、142、143(L45のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c3) 配列番号:144、145、146(L248のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c4) 配列番号:147、148、149(L324のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c5) 配列番号:150、151、152(L334のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c6) 配列番号:153、154、155(L377のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c7) 配列番号:156、157、158(L404のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c8) 配列番号:159、160、161(L406のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c9) 配列番号:137、138、139(L408のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c10) 配列番号:177、178、179(L180のL鎖CDR)に記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。 - 第三のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗原結合部位が下記(c1)〜(c10)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるL鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含む、請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子:
(c1) 配列番号:56(L2のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c2) 配列番号:57(L45のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c3) 配列番号:58(L248のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c4) 配列番号:59(L324のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c5) 配列番号:60(L334のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c6) 配列番号:61(L377のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c7) 配列番号:62(L404のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c8) 配列番号:63(L406のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c9) 配列番号:64(L408のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、
(c10) 配列番号:173(L180のL鎖可変領域)に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。 - さらに第一および第二のポリペプチドが抗体のH鎖定常領域を含み、第三および第四のポリペプチドが抗体のL鎖定常領域を含む、請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 第一および第二のポリペプチドが抗体のH鎖定常領域を含み、第三および第四のポリペプチドが抗体のL鎖定常領域を含む請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子であって、さらに第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが共通L鎖である、請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 第一のポリペプチドが下記(d1)〜(d6)のグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列または下記(d7)〜(d9)のグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる抗体のH鎖定常領域を含み、第二のポリペプチドが上記第一のポリペプチドとは異なるグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる抗体のH鎖定常領域を含む、請求項8または9に記載の多重特異性抗原結合分子:
(d1) 配列番号:65(G4k)に記載のH鎖定常領域、
(d2) 配列番号:66(z7)に記載のH鎖定常領域、
(d3) 配列番号:67(z55)に記載のH鎖定常領域、
(d4) 配列番号:68(z106)に記載のH鎖定常領域、
(d5) 配列番号:69(z118)に記載のH鎖定常領域、
(d6) 配列番号:70(z121)に記載のH鎖定常領域、
(d7) 配列番号:71(G4h)に記載のH鎖定常領域、
(d8) 配列番号:72(z107)に記載のH鎖定常領域、
(d9) 配列番号:73(z119)に記載のH鎖定常領域。 - 第三と第四のポリペプチドが下記(e)のアミノ酸配列からなる抗体のL鎖定常領域を含む、請求項8または9に記載の多重特異性抗原結合分子:
(e) 配列番号:74(k)に記載のL鎖定常領域。 - 第一のポリペプチドが下記(a1)〜(a14)から選ばれるいずれかの抗体H鎖を含み、第二のポリペプチドが下記(b1)〜(b12)から選ばれるいずれかの抗体H鎖を含み、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが下記(c1)〜(c10)から選ばれるいずれかの抗体L鎖を含む、請求項8または9に記載の多重特異性抗原結合分子:
(a1) 配列番号:1(Q1-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a2) 配列番号:2(Q31-z7)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a3) 配列番号:3(Q64-z55)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a4) 配列番号:10(Q64-z7)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a5) 配列番号:11(Q85-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a6) 配列番号:12(Q153-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a7) 配列番号:13(Q354-z106)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a8) 配列番号:14(Q360-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a9) 配列番号:15(Q360-z118)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a10) 配列番号:16(Q405-G4k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a11) 配列番号:17(Q458-z106)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a12) 配列番号:18(Q460-z121)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a13) 配列番号:19(Q499-z118)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(a14) 配列番号:20(Q499-z121)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b1) 配列番号:4(J268-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b2) 配列番号:5(J321-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b3) 配列番号:6(J326-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b4) 配列番号:7(J344-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b5) 配列番号:21(J232-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b6) 配列番号:22(J259-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b7) 配列番号:23(J300-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b8) 配列番号:24(J327-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b9) 配列番号:25(J327-z119)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b10) 配列番号:26(J339-z119)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b11) 配列番号:27(J346-z107)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(b12) 配列番号:170(J142-G4h)に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、
(c1) 配列番号:8(L2-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c2) 配列番号:9(L45-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c3) 配列番号:28(L248-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c4) 配列番号:29(L324-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c5) 配列番号:30(L334-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c6) 配列番号:31(L377-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c7) 配列番号:32(L404-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c8) 配列番号:33(L406-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c9) 配列番号:34(L408-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、
(c10) 配列番号:171(L180-k)に記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖。 - 第一のポリペプチドが、請求項12の(a1)〜(a14)のいずれかに記載の抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドが、請求項12の(b1)〜(b12)のいずれかに記載の抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗原結合部位を含む、請求項1に記載の多重特異性抗原結合分子。
- 第一のポリペプチドが、下記(e1)〜(e3)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖を含み、第二のポリペプチドが下記(f1)〜(f3)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖を含み、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが下記(g1)〜(g4)から選ばれるいずれかの抗体のL鎖を含む、請求項8または9に記載の多重特異性抗原結合分子:
(e1) 請求項12の(a1)〜(a14)のいずれかの抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、
(e2) (e1)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabat ナンバリングによる34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位および102位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、
(e3) (e1)から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabat ナンバリングによる34位のアミノ酸残基がイソロイシン、35位のアミノ酸残基がアスパラギン、グルタミンまたはセリン、49位のアミノ酸残基がセリン、61位のアミノ酸残基がアルギニン、62位のアミノ酸残基がグルタミン酸、96位のアミノ酸残基がセリンまたはスレオニン、98位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、100位のアミノ酸残基がフェニルアラニンまたはチロシン、100b位のアミノ酸残基がグリシン、あるいは、102位のアミノ酸残基がチロシンである抗体のH鎖、
(f1) 請求項12の(b1)〜(b12)のいずれかの抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、
(f2) (f1)のいずれかの抗体H鎖におけるKabat ナンバリングによる35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、
(f3) (f1)のいずれかの抗体H鎖であって、Kabat ナンバリングによる35位のアミノ酸残基がアスパラギン酸、53位のアミノ酸残基がアルギニン、73位のアミノ酸残基がリジン、76位のアミノ酸残基がグリシン、96位のアミノ酸残基がリジン又はアルギニン、98位のアミノ酸残基がチロシン、100位のアミノ酸残基がチロシン、あるいは、100a位のアミノ酸残基がヒスチジンである抗体のH鎖、
(g1) 請求項12の(a1)〜(a14)のいずれかの抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、
(g2) 請求項12の(b1)〜(b12)のいずれかの抗体のH鎖と(c1)〜(c10)のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、
(g3) (g1)および(g2)のいずれかの抗体のL鎖におけるKabatナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位および95位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のL鎖、
(g4) (g1)および(g2)のいずれかの抗体のL鎖であって、Kabatナンバリングによる27位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、30位のアミノ酸残基がグルタミン酸、31位のアミノ酸残基がアルギニン、32位のアミノ酸残基がグルタミン、50位のアミノ酸残基がアルギニンまたはグルタミン、52位のアミノ酸残基がセリン、53位のアミノ酸残基がアルギニン、54位のアミノ酸残基がリジン、55位のアミノ酸残基がグルタミン酸、92位のアミノ酸残基がセリン、93位のアミノ酸残基がセリン、94位のアミノ酸残基がプロリン、あるいは、95位のアミノ酸残基がプロリンである抗体のL鎖。 - 多重特異性抗原結合分子が多重特異性抗体である、請求項1〜14いずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
- 以下の(a)〜(u)いずれかに記載の二重特異性抗体:
(a) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k)、
(b) 第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q1-G4k/J321-G4h/L45-k)、
(c) 第一のポリペプチドが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:8に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q31-z7/J326-z107/L2-k)、
(d) 第一のポリペプチドが配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z55/J344-z107/L45-k)、
(e) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J326-z107/L334-k)、
(f) 第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q64-z7/J344-z107/L406-k)、
(g) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J268-G4h/L406-k)、
(h) 第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q85-G4k/J321-G4h/L334-k)、
(i) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(j) 第一のポリペプチドが配列番号:13に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:22に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:29に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q354-z106/J259-z107/L324-k)、
(k) 第一のポリペプチドが配列番号:14に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-G4k/J232-G4h/L406-k)、
(l) 第一のポリペプチドが配列番号:15に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:23に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q360-z118/J300-z107/L334-k)、
(m) 第一のポリペプチドが配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q405-G4k/J232-G4h/L248-k)、
(n) 第一のポリペプチドが配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:34に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q458-z106/J346-z107/L408-k)、
(o) 第一のポリペプチドが配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q460-z121/J327-z119/L334-k)、
(p) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L334-k)、
(q) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J327-z107/L377-k)、
(r) 第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z118/J346-z107/L248-k)、
(s) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:32に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)、
(t) 第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:26に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J339-z119/L377-k)、
(u) 第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:170に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:171に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)。 - 請求項1〜15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または請求項16に記載の二重特異性抗体をコードする核酸。
- 請求項17に記載の核酸が挿入されたベクター。
- 請求項17に記載の核酸または請求項18に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項19に記載の細胞を培養することにより、請求項1〜15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または請求項16に記載の二重特異性抗体を製造する方法。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または請求項16に記載の二重特異性抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物である、請求項21に記載の組成物。
- 出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患である、請求項22に記載の組成物。
- 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血友病Aである、請求項23に記載の組成物。
- 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している疾患である、請求項23に記載の組成物。
- 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、後天性血友病である、請求項23に記載の組成物。
- 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下によって発症および/または進展する疾患が、フォンビルブランド病である、請求項23に記載の組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは請求項16に記載の二重特異性抗体、または、請求項21〜27のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患を予防および/または治療する方法。
- 少なくとも請求項1〜15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは請求項16に記載の二重特異性抗体、または請求項21〜27のいずれか一項に記載の組成物を含む、請求項28に記載の予防および/または治療する方法に用いるためのキット。
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SI2522724T1 (sl) * | 2009-12-25 | 2020-07-31 | Chuqai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Postopek za spremembo polipeptida za čiščenje polipetidnih multimerov |
AR080428A1 (es) | 2010-01-20 | 2012-04-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos |
EP2543730B1 (en) | 2010-03-04 | 2018-10-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody constant region variant |
AU2011250920B2 (en) * | 2010-05-14 | 2015-05-21 | Amgen Inc. | High concentration antibody formulations |
US9334331B2 (en) | 2010-11-17 | 2016-05-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Bispecific antibodies |
CN109160951A (zh) | 2010-11-30 | 2019-01-08 | 中外制药株式会社 | 细胞毒诱导治疗剂 |
US8790651B2 (en) | 2011-07-21 | 2014-07-29 | Zoetis Llc | Interleukin-31 monoclonal antibody |
EP2787078B1 (en) | 2011-10-31 | 2019-05-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule having regulated conjugation between heavy-chain and light-chain |
CA2872908C (en) | 2012-05-10 | 2023-11-14 | Gerhard Frey | Multi-specific monoclonal antibodies |
DK2900263T3 (da) * | 2012-09-26 | 2019-07-29 | Univ Wuerzburg J Maximilians | Monoklonale antistoffer mod vækst- og differentieringsfaktor 15 (gdf-15) |
ES2668455T3 (es) * | 2012-09-28 | 2018-05-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Método para evaluar la reacción de coagulación sanguínea |
ES2912932T3 (es) * | 2013-07-25 | 2022-05-30 | Cytomx Therapeutics Inc | Anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos activables multiespecíficos y procedimientos de uso de los mismos |
JP6534615B2 (ja) | 2013-09-27 | 2019-06-26 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
DK3065774T3 (da) * | 2013-11-06 | 2021-08-23 | Janssen Biotech Inc | Anti-CCL17-antistoffer |
US11072647B2 (en) * | 2013-12-19 | 2021-07-27 | Onsejo Nacional DE Investigation Cientiticay Tecnica | TGF-receptor II isoform, fusion peptide, methods of treatment and methods in vitro |
MX2016008667A (es) * | 2013-12-30 | 2017-02-02 | Epimab Biotherapeutics Inc | Inmunoglobulina con fab en tandem y usos de esta. |
EP3102939A4 (en) * | 2014-02-05 | 2018-02-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | AGENTS THAT MODULATE RGMb-NEOGENIN-BMP SIGNALING AND METHODS OF USE THEREOF |
AU2015238264B2 (en) | 2014-03-26 | 2020-09-03 | Julius-Maximilians-Universitat Wurzburg | Monoclonal antibodies to growth and differentiation factor 15 (GDF-15), and uses thereof for treating cancer cachexia and cancer |
CN105294857B (zh) * | 2014-06-18 | 2019-02-19 | 上海交通大学 | 基于fix的抗原表位及其应用 |
TWI831106B (zh) * | 2014-06-20 | 2024-02-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於因第viii凝血因子及/或活化的第viii凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物 |
EP3157952B1 (en) * | 2014-06-20 | 2021-12-22 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of congestive heart failure and other cardiac dysfunction using a gdf15 modulator |
US9212225B1 (en) * | 2014-07-01 | 2015-12-15 | Amphivena Therapeutics, Inc. | Bispecific CD33 and CD3 binding proteins |
CN106999577B (zh) * | 2014-07-16 | 2021-12-21 | 特兰斯吉恩股份有限公司 | 溶瘤病毒和免疫检查点调节因子组合 |
US20170362304A1 (en) | 2014-08-20 | 2017-12-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for measuring viscosity of protein solution |
TWI701435B (zh) * | 2014-09-26 | 2020-08-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 測定fviii的反應性之方法 |
TWI700300B (zh) * | 2014-09-26 | 2020-08-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 中和具有第viii凝血因子(fviii)機能替代活性的物質之抗體 |
JP7023708B2 (ja) * | 2014-11-12 | 2022-03-03 | アロジーン セラピューティクス,インコーポレイテッド | 阻害性キメラ抗原受容体 |
WO2016104657A1 (ja) * | 2014-12-26 | 2016-06-30 | 橋本 正 | 癌治療剤 |
CN107207604B (zh) * | 2015-01-30 | 2021-10-26 | 学校法人埼玉医科大学 | 抗alk2抗体 |
SG11201706014PA (en) | 2015-02-05 | 2017-08-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antibodies comprising an ion concentration dependent antigen-binding domain, fc region variants, il-8-binding antibodies, and uses therof |
US10259881B2 (en) * | 2015-02-22 | 2019-04-16 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody therapeutics that bind CD137 |
MY190209A (en) * | 2015-03-31 | 2022-04-05 | Medimmune Ltd | A novel il33 form, mutated forms of il33, antibodies, assays and methods of using the same |
WO2016159213A1 (ja) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
AU2016248817A1 (en) | 2015-04-17 | 2017-08-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy with coagulation factors and multispecific antibodies |
JP2018123055A (ja) * | 2015-04-24 | 2018-08-09 | 公立大学法人奈良県立医科大学 | 血液凝固第viii因子(fviii)の機能を代替する多重特異性抗原結合分子を含有する、血液凝固第xi因子(fxi)異常症の予防および/または治療に用いられる医薬組成物 |
EP3287791A4 (en) * | 2015-04-24 | 2019-03-27 | Public University Corporation Nara Medical University | BLOOD SAMPLE COAGULATION CAPACITY ASSESSMENT METHOD, AND REAGENT, REAGENT KIT AND DEVICE FOR USE THEREIN |
JP2018516248A (ja) | 2015-05-29 | 2018-06-21 | アンフィヴェナ セラピューティクス,インク. | 二重特異性のcd33およびcd3結合タンパク質を使用する方法 |
EP3330279B1 (en) * | 2015-07-31 | 2022-04-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for purifying composition comprising antibodies with anionic polymer |
TWI751300B (zh) | 2015-09-18 | 2022-01-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | Il-8 結合抗體及其用途 |
KR102683841B1 (ko) * | 2015-11-17 | 2024-07-10 | 쑤저우 선카디아 바이오파마수티컬즈 컴퍼니 리미티드 | Pd-l1 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 약제학적 용도 |
WO2017110980A1 (ja) | 2015-12-25 | 2017-06-29 | 中外製薬株式会社 | 増強された活性を有する抗体及びその改変方法 |
EP3398965A4 (en) | 2015-12-28 | 2019-09-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHOD FOR PROMOTING THE EFFICACY OF PURIFYING A POLYPEPTIDE CONTAINING AN FC REGION |
CA3011092A1 (en) * | 2016-01-12 | 2017-07-20 | Palleon Pharmaceuticals Inc. | Use of siglec-7 or siglec-9 antibodies for the treatment of cancer |
AR108240A1 (es) | 2016-04-28 | 2018-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulaciones que contienen anticuerpos |
CN107474134B (zh) * | 2016-06-08 | 2021-07-27 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
AU2017283787B2 (en) * | 2016-06-15 | 2020-09-17 | Novartis Ag | Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (BMP6) |
UY37325A (es) * | 2016-07-14 | 2018-01-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Anticuerpos monoclonales que se enlazan a tim3 para estimular respuestas inmunitarias y composiciones que los contienen |
AU2017303205B2 (en) * | 2016-07-29 | 2024-08-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Bispecific antibody exhibiting increased alternative FVIII-cofactor-function activity |
EP3506931B1 (en) | 2016-09-01 | 2024-07-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist |
CN109661241A (zh) | 2016-09-06 | 2019-04-19 | 中外制药株式会社 | 使用识别凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体的方法 |
CA3033571A1 (en) * | 2016-09-21 | 2018-03-29 | Nextcure, Inc. | Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof |
US20190248920A1 (en) * | 2016-09-23 | 2019-08-15 | Csl Limited | Coagulation factor binding proteins and uses thereof |
WO2018089532A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antigen-binding proteins that antagonize leptin receptor |
BR112019010349A2 (pt) * | 2016-11-23 | 2019-10-08 | Bioverativ Therapeutics Inc | Anticorpos anti-fixa, anti-fxz e antifxa, molécula biespecífica, ácido nulceico, composiçãofarmacêutica e uso dos anteriores |
EP3478719B1 (en) * | 2016-12-21 | 2021-01-20 | Mereo Biopharma 3 Limited | Use of anti-sclerostin antibodies in the treatment of osteogenesis imperfecta |
US11680101B2 (en) * | 2017-01-27 | 2023-06-20 | Kymab Limited | Anti-OPG antibodies |
JP7366747B2 (ja) * | 2017-02-01 | 2023-10-23 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 血液凝固抗体 |
KR20190117579A (ko) * | 2017-02-16 | 2019-10-16 | 엑스바이오테크, 인크. | 화농성 한선염의 치료 |
US10093731B2 (en) | 2017-02-24 | 2018-10-09 | Kindred Biosciences, Inc. | Anti-IL31 antibodies for veterinary use |
EP3592379B1 (en) * | 2017-03-31 | 2024-04-24 | Cellectis SA | Universal anti-cd22 chimeric antigen receptor engineered immune cells |
EP3603670A4 (en) | 2017-03-31 | 2021-03-10 | Public University Corporation Nara Medical University | MEDICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF BLOOD CLOG FACTOR IX ANOMALY WITH A MULTI-SPECIFIC ANTIGIBINDING MOLECULAR FUNCTION OF BLOOD CLOTHING FACTOR VIII |
CA3058134A1 (en) * | 2017-04-13 | 2018-10-18 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Anti-sirp alpha antibodies |
EP3630824A1 (en) * | 2017-05-26 | 2020-04-08 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd | Biopharmaceutical compositions and related methods |
US11525005B2 (en) * | 2017-06-01 | 2022-12-13 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Anti-CD40 antibody, antigen binding fragment thereof and medical use thereof |
GB201709970D0 (en) * | 2017-06-22 | 2017-08-09 | Kymab Ltd | Bispecific antigen-binding molecules |
TWI726228B (zh) * | 2017-08-09 | 2021-05-01 | 國立臺灣大學 | Cd14拮抗分子用於治療癌症 |
US20200216544A1 (en) * | 2017-08-16 | 2020-07-09 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding nkg2d, cd16, and egfr, hla-e, ccr4, or pd-l1 |
WO2019040674A1 (en) | 2017-08-22 | 2019-02-28 | Sanabio, Llc | SOLUBLE INTERFERON RECEPTORS AND USES THEREOF |
CA3074933A1 (en) * | 2017-09-21 | 2019-03-28 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btn2 and uses thereof |
CN111108202A (zh) | 2017-09-29 | 2020-05-05 | 中外制药株式会社 | 具有凝血因子viii(fviii)辅因子功能替代活性的多特异性抗原结合分子及含有所述分子作为活性成分的药物制剂 |
RU2698048C2 (ru) * | 2017-10-03 | 2019-08-21 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО К IL-5Rα |
AR113816A1 (es) | 2017-11-01 | 2020-06-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Variantes e isoformas de anticuerpos con actividad biológica reducida |
CN111386285B (zh) * | 2017-11-15 | 2024-08-27 | 诺和诺德股份有限公司 | 增强fx活化的因子x结合物 |
US20210054055A1 (en) * | 2017-11-21 | 2021-02-25 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Highly specific zika neutralizing human antibodies |
US11834500B2 (en) | 2017-12-18 | 2023-12-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific antigen binding molecules that bind leptin receptor and/or GP130, and methods of use thereof |
CN109957026A (zh) * | 2017-12-22 | 2019-07-02 | 成都恩沐生物科技有限公司 | 共价多特异性抗体 |
JP2021512630A (ja) | 2018-02-08 | 2021-05-20 | ドラゴンフライ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Nkg2d受容体を標的とする抗体可変ドメイン |
AU2019219608A1 (en) * | 2018-02-09 | 2020-08-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nemolizumab in the treatment of atopic dermatitis with moderate to severe excoriation |
EP3770262A4 (en) * | 2018-03-16 | 2021-12-15 | National University Corporation Shiga University of Medical Science | ANTIBODY FRAGMENT DEGRADING AND ELIMINATING ABNORMAL TDP-43 |
AU2019249273A1 (en) * | 2018-04-06 | 2020-10-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment using a leptin receptor agonist antibody |
KR102275514B1 (ko) * | 2018-05-09 | 2021-07-09 | 주식회사 굳티셀 | 조절 t 세포 표면 항원의 에피토프 및 이에 특이적으로 결합하는 항체 |
KR20210010996A (ko) | 2018-05-21 | 2021-01-29 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 유리 용기에 봉입된 동결건조 제제 |
CN115636142A (zh) | 2018-05-28 | 2023-01-24 | 中外制药株式会社 | 填充喷嘴 |
JP7370322B2 (ja) | 2018-06-04 | 2023-10-27 | 中外製薬株式会社 | 複合体を検出する方法 |
WO2019238713A2 (en) * | 2018-06-13 | 2019-12-19 | Kymab Limited | Treatments etc |
FR3082427B1 (fr) | 2018-06-14 | 2020-09-25 | Lab Francais Du Fractionnement | Combinaison de facteur vii et d'un anticorps bispecifique anti-facteurs ix et x |
TWI822815B (zh) * | 2018-07-14 | 2023-11-21 | 財團法人生物技術開發中心 | 抗-人類pd-l1之抗體及其用途 |
US11220554B2 (en) | 2018-09-07 | 2022-01-11 | Novo Nordisk A/S | Procoagulant antibodies |
CN117384296A (zh) * | 2018-08-01 | 2024-01-12 | 诺和诺德股份有限公司 | 改进的促凝血抗体 |
CN112912395B (zh) * | 2018-08-20 | 2024-08-23 | 辉瑞公司 | 抗gdf15抗体、组合物和使用方法 |
MX2021003609A (es) * | 2018-09-28 | 2021-05-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molecula de union a antigeno que comprende una region variable de anticuerpo alterada. |
AU2019347412A1 (en) * | 2018-09-28 | 2021-05-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecules capable of binding CD3 and CD137 but not simultaneously |
WO2020077120A1 (en) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | BLOCKADE OF RGMb FOR TREATING INFLAMMATORY BOWEL DISEASE AND COLITIS |
PE20211295A1 (es) * | 2018-12-21 | 2021-07-20 | 23Andme Inc | Anticuerpos anti il-36 y procedimientos de uso de estos |
JP7530362B2 (ja) * | 2018-12-21 | 2024-08-07 | カイマブ・リミテッド | 共通の軽鎖を有するFIXa×FX二重特異性抗体 |
CN113260864A (zh) * | 2018-12-29 | 2021-08-13 | 贝里索尔股份有限公司 | 用于诊断极急性组织损伤的体液的硒结合蛋白1检测 |
AU2020240132A1 (en) * | 2019-03-21 | 2021-09-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of IL-4/IL-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy |
CN114096559A (zh) * | 2019-03-27 | 2022-02-25 | 蒂嘉特克斯公司 | 工程化iga抗体及其使用方法 |
BR112021019959A2 (pt) * | 2019-04-17 | 2022-02-08 | Novo Nordisk As | Anticorpo biespecífico, e, formulação farmacêutica |
WO2020225147A1 (en) * | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Singapore Health Services Pte. Ltd. | Treatment and prevention of metabolic diseases |
MX2022001812A (es) * | 2019-08-12 | 2022-03-11 | Regeneron Pharma | Variantes del receptor estimulante de macrofagos 1 (mst1r) y sus usos. |
CN112714768A (zh) * | 2019-08-27 | 2021-04-27 | 科望(苏州)生物医药科技有限公司 | 新型抗cd39抗体 |
BR112021016512A2 (pt) * | 2019-08-29 | 2022-03-15 | Remegen Co Ltd | Anticorpo anti pd-l1 e uso do mesmo |
JP7122354B2 (ja) * | 2019-09-24 | 2022-08-19 | 財團法人工業技術研究院 | 抗tigit抗体および使用方法 |
AU2020363843A1 (en) | 2019-10-11 | 2022-03-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Drug dosage determination devices and methods |
TWI745114B (zh) | 2019-10-11 | 2021-11-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於後天性血友病a之預防及/或治療之醫藥組成物、及包含該醫藥組成物之製品 |
JP6836696B1 (ja) | 2019-10-11 | 2021-03-03 | 中外製薬株式会社 | 後天性血友病aの予防および/または治療に用いられる医薬組成物、および当該医薬組成物を含む製品 |
US11890353B2 (en) * | 2019-10-15 | 2024-02-06 | Northwestern University | Anti-polyethylene glycol (PEG) antibody mouse model for rigorous assessment of PEG-based therapies |
US20230002485A1 (en) * | 2019-12-06 | 2023-01-05 | Korea Atomic Energy Research Institute | Anti-tm4sf4 antibody and uses thereof |
EP4097141A1 (en) | 2020-01-30 | 2022-12-07 | Novo Nordisk A/S | Bispecific factor viii mimetic antibodies |
JP2021147383A (ja) * | 2020-03-23 | 2021-09-27 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | アトピー性皮膚炎及び関連障害を処置するための方法 |
US11987640B2 (en) * | 2020-04-07 | 2024-05-21 | Fred Hutchinson Cancer Center | Anti-mesothelin antigen-binding molecules and uses thereof |
JP2023106635A (ja) | 2020-04-17 | 2023-08-02 | 中外製薬株式会社 | 二重特異性抗原結合分子ならびに、それに関連する組成物、組成物の製造のための使用、キット、および方法 |
MX2022013176A (es) * | 2020-04-24 | 2022-11-30 | Millennium Pharm Inc | Anticuerpos anti cumulo de diferenciacion 19 (cd19) y sus usos. |
EP4143237A1 (en) * | 2020-04-30 | 2023-03-08 | Genentech, Inc. | Kras specific antibodies and uses thereof |
KR20230015965A (ko) * | 2020-05-22 | 2023-01-31 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 억제제를 투여함에 의해 호산구성 식도염을 치료하기 위한 방법 |
WO2021235537A1 (ja) | 2020-05-22 | 2021-11-25 | 中外製薬株式会社 | 凝固第viii因子(f.viii)機能代替活性を有する物質を中和する抗体 |
US12018085B2 (en) | 2020-08-05 | 2024-06-25 | Synthekine, Inc. | Interferon-gamma R2 (IFNGR2) binding molecules comprising single-domain antibodies and method of use thereof to treat autoimmune and inflammatory diseases |
KR20230061390A (ko) * | 2020-08-05 | 2023-05-08 | 신테카인, 인크. | Il27 수용체 결합과 관련된 조성물 및 방법 |
BR112023002455A2 (pt) * | 2020-08-21 | 2023-03-28 | Genzyme Corp | Anticorpos fgfr3 e métodos de uso |
US11739137B2 (en) * | 2020-10-30 | 2023-08-29 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy | Single domain antibodies to SARS-CoV-2 nucleocapsid protein |
US20220144956A1 (en) * | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Xencor, Inc. | HETERODIMERIC ANTIBODIES THAT BIND TGFbetaRII |
US20220257614A1 (en) * | 2021-02-16 | 2022-08-18 | New York Medical College | Use of 12-lipoxygenase inhibitors in the treatment of covid-19 |
EP4313309A1 (en) * | 2021-03-22 | 2024-02-07 | Novimmune S.A. | Bispecific antibodies targeting cd47 and pd-l1 and methods of use thereof |
EP4314075A2 (en) * | 2021-03-24 | 2024-02-07 | Twist Bioscience Corporation | Variant nucleic acid libraries for cd3 |
KR20240001704A (ko) * | 2021-04-23 | 2024-01-03 | 아스트라제네카 아베 | 항-i형 inf 수용체 항체 아니프롤루맙을 이용한 루푸스 신염의 치료 |
TW202333781A (zh) | 2021-10-08 | 2023-09-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗hla-dq2﹒5抗體製劑 |
KR20230130561A (ko) | 2022-03-02 | 2023-09-12 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | Fviii 모방 이중특이적 항체를 2주마다 1회 투여하는 방법 |
KR20230130558A (ko) | 2022-03-02 | 2023-09-12 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | Fviii 모방 이중특이적 항체의 월 1회 투여 방법 |
KR20230130560A (ko) | 2022-03-02 | 2023-09-12 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | Fviii 모방 이중특이적 항체의 주 1회 투여 방법 |
WO2024008904A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Novo Nordisk A/S | Highly potent isvd compounds capable of substituting for fviii(a) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001523971A (ja) * | 1997-05-02 | 2001-11-27 | ジェネンテック,インコーポレーテッド | ヘテロマルチマー及び共通成分を有する多重特異性抗体の製造方法 |
JP2003529049A (ja) * | 1999-08-25 | 2003-09-30 | エイエムビー アイティ ホールディング ビーブイ | トランスポンダーの位置を決定するためのシステム |
WO2006109592A1 (ja) * | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 血液凝固第viii因子の機能代替抗体 |
Family Cites Families (230)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
JPS5824836B2 (ja) | 1974-10-14 | 1983-05-24 | ノウミボウサイコウギヨウ カブシキガイシヤ | カサイナドノツウホウソウチ |
JPS5334319A (en) | 1976-09-12 | 1978-03-30 | Nat Jutaku Kenzai | Entrance device of unit residence |
US4208479A (en) | 1977-07-14 | 1980-06-17 | Syva Company | Label modified immunoassays |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
US4444878A (en) | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
JPS59162441U (ja) | 1983-04-14 | 1984-10-31 | 千代田紙業株式会社 | 吹込口を有する重包包装 |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
DE3583750D1 (de) | 1984-01-12 | 1991-09-19 | Chiron Corp | Hybridom-zellinien und monoklonale antikoerper gegen faktor-viii-c. |
US4945050A (en) | 1984-11-13 | 1990-07-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for transporting substances into living cells and tissues and apparatus therefor |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
JPH06104071B2 (ja) | 1986-08-24 | 1994-12-21 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 第▲ix▼因子コンホメ−シヨン特異性モノクロ−ナル抗体 |
JPH0338228Y2 (ja) | 1986-09-26 | 1991-08-13 | ||
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
US5322678A (en) | 1988-02-17 | 1994-06-21 | Neorx Corporation | Alteration of pharmacokinetics of proteins by charge modification |
US6010902A (en) | 1988-04-04 | 2000-01-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity |
IL89491A0 (en) | 1988-11-17 | 1989-09-10 | Hybritech Inc | Bifunctional chimeric antibodies |
JPH0646389Y2 (ja) | 1989-05-12 | 1994-11-30 | ナショナル住宅産業株式会社 | ハンドグリップ取付構造 |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
DE68928946T2 (de) | 1989-12-11 | 1999-10-21 | Immunomedics, Inc. | Verfahren zum aufspüren von diagnostischen oder therapeutischen mitteln durch antikörper |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
TW212184B (ja) | 1990-04-02 | 1993-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
JPH05184383A (ja) | 1990-06-19 | 1993-07-27 | Dainabotsuto Kk | 二重特異性抗体 |
JPH05199894A (ja) | 1990-08-20 | 1993-08-10 | Takeda Chem Ind Ltd | 二重特異性抗体および抗体含有薬剤 |
WO1994025585A1 (en) | 1993-04-26 | 1994-11-10 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
RU2139351C1 (ru) | 1991-04-25 | 1999-10-10 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Н- и l-цепи моноклонального антитела рм1 (монат) к рецептору il-6r человека и их v-области, модифицированная монат, его н- и l-цепи и их v-области, cdr- последовательности, днк-последовательности |
JPH05304992A (ja) | 1991-06-20 | 1993-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ハイブリッド・モノクローナル抗体および抗体含有薬剤 |
CA2122732C (en) | 1991-11-25 | 2008-04-08 | Marc D. Whitlow | Multivalent antigen-binding proteins |
EP0746609A4 (en) | 1991-12-17 | 1997-12-17 | Genpharm Int | NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES |
JPH0767688B2 (ja) | 1992-01-21 | 1995-07-26 | 近畿コンクリート工業株式会社 | Pcコンクリートパネル |
US5667988A (en) | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
JPH05203652A (ja) | 1992-01-28 | 1993-08-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | 抗体酵素免疫分析法 |
JPH05213775A (ja) | 1992-02-05 | 1993-08-24 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Bfa抗体 |
US6749853B1 (en) | 1992-03-05 | 2004-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combined methods and compositions for coagulation and tumor treatment |
EP0584348B1 (en) | 1992-03-11 | 2005-05-18 | Powderject Vaccines, Inc. | Genetic vaccine for immunodeficiency viruses |
US6129914A (en) | 1992-03-27 | 2000-10-10 | Protein Design Labs, Inc. | Bispecific antibody effective to treat B-cell lymphoma and cell line |
US5744446A (en) | 1992-04-07 | 1998-04-28 | Emory University | Hybrid human/animal factor VIII |
ATE381614T1 (de) | 1992-07-24 | 2008-01-15 | Amgen Fremont Inc | Bildung von xenogenen antikörpern |
ZA936260B (en) | 1992-09-09 | 1994-03-18 | Smithkline Beecham Corp | Novel antibodies for conferring passive immunity against infection by a pathogen in man |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
DE69329974T2 (de) | 1992-12-04 | 2001-07-19 | Medical Research Council, London | Multivalente und multispezifische bindungsproteine, deren herstellung und verwendung |
EP0660937A1 (en) | 1993-07-01 | 1995-07-05 | Dade International Inc. | Process for the preparation of factor x depleted plasma |
FR2707189B1 (fr) | 1993-07-09 | 1995-10-13 | Gradient Ass | Procédé de traitement de résidus de combustion et installation de mise en Óoeuvre dudit procédé. |
UA40577C2 (uk) | 1993-08-02 | 2001-08-15 | Мерк Патент Гмбх | Біспецифічна молекула, що використовується для лізису пухлинних клітин, спосіб її одержання, моноклональне антитіло (варіанти), фармацевтичний препарат, фармацевтичний набір (варіанти), спосіб видалення пухлинних клітин |
IL107742A0 (en) | 1993-11-24 | 1994-02-27 | Yeda Res & Dev | Chemically-modified binding proteins |
US5945311A (en) | 1994-06-03 | 1999-08-31 | GSF--Forschungszentrumfur Umweltund Gesundheit | Method for producing heterologous bi-specific antibodies |
DE122009000068I2 (de) | 1994-06-03 | 2011-06-16 | Ascenion Gmbh | Verfahren zur Herstellung von heterologen bispezifischen Antikörpern |
CN1162184C (zh) | 1994-07-11 | 2004-08-18 | 德克萨斯州立大学董事会 | 用于脉管系统特异性凝血的组合物及其应用 |
EP0770628B9 (en) | 1994-07-13 | 2007-02-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human interleukin-8 |
US6309636B1 (en) | 1995-09-14 | 2001-10-30 | Cancer Research Institute Of Contra Costa | Recombinant peptides derived from the Mc3 anti-BA46 antibody, methods of use thereof, and methods of humanizing antibody peptides |
HU223602B1 (hu) | 1994-10-07 | 2004-10-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Krónikus reumatoid artritisz kezelésére szolgáló, IL-6 receptor elleni antitestet tartalmazó gyógyszerkészítmény |
WO1996012503A1 (fr) | 1994-10-21 | 1996-05-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remede contre des maladies provoquees par la production d'il-6 |
EP0794792A1 (en) | 1994-12-02 | 1997-09-17 | Chiron Corporation | Method of promoting an immune response with a bispecific antibody |
US6485943B2 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The University Of Chicago | Method for altering antibody light chain interactions |
MX9706538A (es) | 1995-02-28 | 1997-11-29 | Procter & Gamble | Preparacion de productos de bebida no carbonatada que tienen estabilidad microbiana superior. |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
EP1709970A1 (en) | 1995-04-27 | 2006-10-11 | Abgenix, Inc. | Human antibodies against EGFR, derived from immunized xenomice |
WO1996034096A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6018032A (en) | 1995-09-11 | 2000-01-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antibody against human interleukin-5-receptor α chain |
MA24512A1 (fr) | 1996-01-17 | 1998-12-31 | Univ Vermont And State Agrienl | Procede pour la preparation d'agents anticoagulants utiles dans le traitement de la thrombose |
CZ399A3 (cs) | 1996-07-19 | 1999-06-16 | Amgen Inc. | Polypeptidová analoga kationaktivních polypeptidů |
JPH10165184A (ja) | 1996-12-16 | 1998-06-23 | Tosoh Corp | 抗体、遺伝子及びキメラ抗体の製法 |
US5990286A (en) | 1996-12-18 | 1999-11-23 | Techniclone, Inc. | Antibodies with reduced net positive charge |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US7365166B2 (en) | 1997-04-07 | 2008-04-29 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20030207346A1 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-06 | William R. Arathoon | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
DE19725586C2 (de) | 1997-06-17 | 1999-06-24 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren zur Herstellung von Zellpräparaten zur Immunisierung mittels heterologer intakter bispezifischer und/oder trispezifischer Antikörper |
US5980893A (en) | 1997-07-17 | 1999-11-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Agonist murine monoclonal antibody as a stimulant for megakaryocytopoiesis |
US6207805B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Prostate cell surface antigen-specific antibodies |
US6342220B1 (en) | 1997-08-25 | 2002-01-29 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
RU2221809C2 (ru) | 1997-10-03 | 2004-01-20 | Тугаи Сейяку Кабусики Кайся | Способ получения природного гуманизированного антитела |
CN1073412C (zh) | 1998-03-19 | 2001-10-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种高分子微包囊的制备方法 |
IL138801A0 (en) | 1998-04-03 | 2001-10-31 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Humanized antibody against human tissue factor and process for the preparation thereof |
PT2180007E (pt) | 1998-04-20 | 2013-11-25 | Roche Glycart Ag | Engenharia de glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos |
DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US20020142374A1 (en) | 1998-08-17 | 2002-10-03 | Michael Gallo | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
WO2000032634A1 (en) | 1998-12-01 | 2000-06-08 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized antibodies to gamma-interferon |
US6972125B2 (en) | 1999-02-12 | 2005-12-06 | Genetics Institute, Llc | Humanized immunoglobulin reactive with B7-2 and methods of treatment therewith |
EP2270147B2 (en) | 1999-04-09 | 2020-07-22 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
EP1074842A1 (en) | 1999-07-21 | 2001-02-07 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Catalytic anti-factor VIII allo-antibodies |
SK782002A3 (en) | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
AT411997B (de) * | 1999-09-14 | 2004-08-26 | Baxter Ag | Faktor ix/faktor ixa aktivierende antikörper und antikörper-derivate |
SE9903895D0 (sv) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Active Biotech Ab | Novel compounds |
US20020164668A1 (en) | 2000-04-03 | 2002-11-07 | Durham L. Kathryn | Nucleic acid molecules, polypeptides and uses therefor, including diagnosis and treatment of alzheimer's disease |
MXPA02010801A (es) | 2000-05-03 | 2004-09-06 | Munich Biotech Ag | Agentes diagnosticos, de representacion y terapeuticos cationicos asociados con sitios vasculares activados. |
JP2004511430A (ja) | 2000-05-24 | 2004-04-15 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 二重特異性免疫グロブリン様抗原結合蛋白および製造方法 |
US7160540B2 (en) | 2000-06-30 | 2007-01-09 | Regents Of The University Of Minnesota | Methods for detecting activity of clottings factors |
JP4908721B2 (ja) | 2000-07-17 | 2012-04-04 | 中外製薬株式会社 | 生理活性を有するリガンドのスクリーニング方法 |
WO2002020565A2 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Universität Zürich | Collections of repeat proteins comprising repeat modules |
ES2620359T3 (es) | 2000-10-06 | 2017-06-28 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Células que producen unas composiciones de anticuerpo |
IL155002A0 (en) | 2000-10-12 | 2003-10-31 | Genentech Inc | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
EP2141243A3 (en) | 2000-10-16 | 2010-01-27 | Brystol-Myers Squibb Company | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
AU2002210918B2 (en) | 2000-10-20 | 2006-03-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Degraded agonist antibody |
PT1355919E (pt) | 2000-12-12 | 2011-03-02 | Medimmune Llc | Moléculas com semivida longa, composições que as contêm e suas utilizações |
CA2442801A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Idec Pharmaceutical Corporation | Recombinant antibodies coexpressed with gntiii |
MY138286A (en) | 2001-04-13 | 2009-05-29 | Biogen Idec Inc | Antibodies to vla-1 |
US20030157561A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-08-21 | Kolkman Joost A. | Combinatorial libraries of monomer domains |
KR20080077295A (ko) | 2001-06-22 | 2008-08-21 | 츄가이 세이야꾸 가부시키가이샤 | 항글리피칸 3항체를 포함하는 세포증식 억제제 |
US20030049203A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Elmaleh David R. | Targeted nucleic acid constructs and uses related thereto |
HUP0600342A3 (en) | 2001-10-25 | 2011-03-28 | Genentech Inc | Glycoprotein compositions |
US20030190705A1 (en) | 2001-10-29 | 2003-10-09 | Sunol Molecular Corporation | Method of humanizing immune system molecules |
DE10156482A1 (de) | 2001-11-12 | 2003-05-28 | Gundram Jung | Bispezifisches Antikörper-Molekül |
JP2006506943A (ja) | 2002-02-11 | 2006-03-02 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗原結合速度の大きい抗体変異体 |
EP1500665B1 (en) | 2002-04-15 | 2011-06-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHODS FOR CONSTRUCTING scDb LIBRARIES |
JP4518941B2 (ja) | 2002-04-26 | 2010-08-04 | 中外製薬株式会社 | アゴニスト抗体のスクリーニング方法 |
JP2004086862A (ja) | 2002-05-31 | 2004-03-18 | Celestar Lexico-Sciences Inc | タンパク質相互作用情報処理装置、タンパク質相互作用情報処理方法、プログラム、および、記録媒体 |
EP1510943A4 (en) | 2002-05-31 | 2007-05-09 | Celestar Lexico Sciences Inc | INTERACTION PREDICTION DEVICE |
US20060141456A1 (en) | 2002-06-12 | 2006-06-29 | Cynthia Edwards | Methods and compositions for milieu-dependent binding of a targeted agent to a target |
ES2368733T3 (es) | 2002-07-18 | 2011-11-21 | Merus B.V. | Producción recombinante de mezclas de anticuerpos. |
US20040086979A1 (en) | 2002-08-15 | 2004-05-06 | Dongxiao Zhang | Humanized rabbit antibodies |
KR20050074476A (ko) | 2002-10-07 | 2005-07-18 | 멤파일 인크. | 집약적 집중 방법과 시스템 |
GB0224082D0 (en) | 2002-10-16 | 2002-11-27 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
WO2004060919A1 (ja) | 2002-12-26 | 2004-07-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ヘテロ受容体に対するアゴニスト抗体 |
ATE431423T1 (de) | 2003-01-21 | 2009-05-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Verfahren zum screening der leichten kette eines antikörpers |
WO2004068931A2 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Protein Design Labs Inc. | Amphiregulin antibodies and their use to treat cancer and psoriasis |
GB2400851B (en) | 2003-04-25 | 2004-12-15 | Bioinvent Int Ab | Identifying binding of a polypeptide to a polypeptide target |
GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
EP2395016A3 (en) | 2003-05-30 | 2012-12-19 | Merus B.V. | Design and use of paired variable regions of specific binding molecules |
DK1631313T3 (en) | 2003-06-05 | 2015-06-15 | Genentech Inc | Combination therapy for b cell disorders |
JP4794301B2 (ja) | 2003-06-11 | 2011-10-19 | 中外製薬株式会社 | 抗体の製造方法 |
US7297336B2 (en) | 2003-09-12 | 2007-11-20 | Baxter International Inc. | Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity |
JP2005101105A (ja) | 2003-09-22 | 2005-04-14 | Canon Inc | 位置決め装置、露光装置、デバイス製造方法 |
WO2005035753A1 (ja) | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 機能蛋白質を代替する二重特異性抗体 |
AU2003271186A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-04-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Double specific antibodies substituting for functional protein |
EP1675878A2 (en) | 2003-10-24 | 2006-07-05 | Avidia, Inc. | Ldl receptor class a and egf domain monomers and multimers |
AU2004290070A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Neonatal Fc receptor (FcRn)-binding polypeptide variants, dimeric Fc binding proteins and methods related thereto |
EP1711207B1 (en) | 2003-12-10 | 2012-11-28 | Medarex, Inc. | Interferon alpha antibodies and their uses |
NZ547499A (en) | 2003-12-10 | 2009-04-30 | Medarex Inc | IP-10 antibodies and their uses |
US20050136051A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Bernard Scallon | Methods for generating multimeric molecules |
US20050266425A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-12-01 | Vaccinex, Inc. | Methods for producing and identifying multispecific antibodies |
BRPI0506768B1 (pt) | 2004-01-09 | 2021-09-21 | Pfizer Inc. | Anticorpo monoclonal, ou fração de ligação a antígeno do mesmo que se liga especificamente a madcam,composição farmacêutica, vacina, kit de diagnostico, linhagem celular de hibridoma e método para diagnosticar in vitro um distúrbio |
WO2005092925A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
WO2005112564A2 (en) | 2004-04-15 | 2005-12-01 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Germline and sequence variants of humanized antibodies and methods of making and using them |
AR049390A1 (es) | 2004-06-09 | 2006-07-26 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos |
WO2006004663A2 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Medimmune, Inc. | Increasing the production of recombinant antibodies in mammalian cells by site-directed mutagenesis |
BRPI0510674A (pt) | 2004-07-15 | 2007-12-26 | Xencor Inc | variantes fc otimizadas |
AU2005285347A1 (en) | 2004-08-19 | 2006-03-23 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
AU2005282700A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Genentech, Inc. | Heteromultimeric molecules |
US20060074225A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-04-06 | Xencor, Inc. | Monomeric immunoglobulin Fc domains |
CA2580319A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-03-23 | National Institute For Biological Standards And Control | Vaccine |
US7563443B2 (en) | 2004-09-17 | 2009-07-21 | Domantis Limited | Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof |
US7462697B2 (en) | 2004-11-08 | 2008-12-09 | Epitomics, Inc. | Methods for antibody engineering |
AU2005335714B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-07-26 | Macrogenics, Inc. | Engineering Fc antibody regions to confer effector function |
JP5787461B2 (ja) | 2004-12-14 | 2015-09-30 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ | 免疫グロブリンの精製方法 |
WO2006067847A1 (ja) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | フコーストランスポーターの機能が阻害された細胞を用いた抗体の作製方法 |
CA2603408C (en) | 2005-03-31 | 2018-08-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association |
EP1870458B1 (en) | 2005-03-31 | 2018-05-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | sc(Fv)2 STRUCTURAL ISOMERS |
EP1869070B1 (en) | 2005-04-15 | 2013-11-27 | Genentech, Inc. | Hgf beta chain variants |
AU2006244445B2 (en) | 2005-05-05 | 2013-04-18 | Duke University | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
EP1908482B1 (en) | 2005-06-10 | 2017-09-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilizer for protein preparation comprising meglumine and use thereof |
EP3348639A3 (en) | 2005-06-10 | 2018-10-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sc(fv)2 site-directed mutant |
WO2007002543A2 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
AU2006270168B2 (en) | 2005-07-15 | 2012-05-03 | The University Of Vermont And State Agriculture College | Highly sensitive immunoassays and antibodies for detection of blood factor VIII |
PT2407486T (pt) | 2005-08-19 | 2018-02-21 | Univ Pennsylvania | Anticorpos antagonistas contra gdf-8 e utilizações no tratamento de ela e outros distúrbios associados a gdf-8 |
WO2007060411A1 (en) | 2005-11-24 | 2007-05-31 | Ucb Pharma S.A. | Anti-tnf alpha antibodies which selectively inhibit tnf alpha signalling through the p55r |
CN105177091A (zh) | 2006-03-31 | 2015-12-23 | 中外制药株式会社 | 用于纯化双特异性抗体的抗体修饰方法 |
ES2892925T3 (es) * | 2006-03-31 | 2022-02-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Métodos para controlar la farmacocinética en sangre de anticuerpos |
TWI419703B (zh) | 2006-06-08 | 2013-12-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The use of anti-NR10 antibodies with neutralizing activity against human NR10 and Cynomolgus monkey NR10 |
US20090182127A1 (en) | 2006-06-22 | 2009-07-16 | Novo Nordisk A/S | Production of Bispecific Antibodies |
US20100034194A1 (en) | 2006-10-11 | 2010-02-11 | Siemens Communications Inc. | Eliminating unreachable subscribers in voice-over-ip networks |
US20110236374A1 (en) | 2007-01-24 | 2011-09-29 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Genetically recombinant antibody composition capable of binding specifically to ganglioside gm2 |
ES2593484T3 (es) | 2007-03-29 | 2016-12-09 | Genmab A/S | Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos |
AU2008255352B2 (en) | 2007-05-31 | 2014-05-22 | Genmab A/S | Stable IgG4 antibodies |
WO2009024653A1 (fr) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Lfb Biotechnologies | Anticorps anti-idiotypigues neutralisant l'activite inhibitrice d'un anticorps inhibiteur dirige contre le domaine c1 du facteur viii |
CA2978687C (en) | 2007-09-26 | 2020-02-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified antibody constant region |
US9096651B2 (en) | 2007-09-26 | 2015-08-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR |
JP5566108B2 (ja) | 2007-09-26 | 2014-08-06 | 中外製薬株式会社 | 抗il−6レセプター抗体 |
MX2010003158A (es) | 2007-09-28 | 2010-04-14 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-glipicano-3 que tiene cinetica mejorada en plasma. |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
MX350962B (es) | 2008-01-07 | 2017-09-27 | Amgen Inc | Metodo para fabricar moleculas heterodimericas de fragmentos cristalizables de anticuerpo, utilizando efectos electrostaticos de direccion. |
NZ588507A (en) | 2008-04-11 | 2012-11-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly |
AU2009246946B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-09-26 | Amgen Inc. | Anti-hepcidin antibodies and methods of use |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
EP2409990A4 (en) | 2009-03-19 | 2013-01-23 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | VARIANT OF A CONSTANT ANTIBODY REGION |
EP2233500A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-29 | LFB Biotechnologies | Optimized Fc variants |
CA2757931C (en) | 2009-04-07 | 2019-03-26 | Roche Glycart Ag | Trivalent, bispecific antibodies |
AU2010245011B2 (en) | 2009-04-27 | 2015-09-03 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
CN101906160A (zh) | 2009-06-05 | 2010-12-08 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 一种抗人凝血因子ⅷ单克隆抗体及其制备方法和用途 |
EP3916011A1 (en) | 2009-06-26 | 2021-12-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format |
SI2522724T1 (sl) | 2009-12-25 | 2020-07-31 | Chuqai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Postopek za spremembo polipeptida za čiščenje polipetidnih multimerov |
AR080428A1 (es) | 2010-01-20 | 2012-04-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos |
JP5820800B2 (ja) | 2010-03-02 | 2015-11-24 | 協和発酵キリン株式会社 | 改変抗体組成物 |
SG10201507722QA (en) | 2010-03-11 | 2015-10-29 | Rinat Neuroscience Corp | ANTIBODIES WITH pH DEPENDENT ANTIGEN BINDING |
KR20130018256A (ko) | 2010-03-31 | 2013-02-20 | 제이에스알 가부시끼가이샤 | 친화성 크로마토그래피용 충전제 |
BR112012026766B1 (pt) | 2010-04-20 | 2021-11-03 | Genmab A/S | Métodos in vitro para gerar um anticorpo igg heterodimérico, para a seleção de um anticorpo biespecífico, vetor de expressão, anticorpo igg heterodimérico, composição farmacêutica, e, uso de um anticorpo igg heterodimérico |
WO2011133886A2 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Genentech, Inc. | Production of heteromultimeric proteins |
EP2569337A1 (en) | 2010-05-14 | 2013-03-20 | Rinat Neuroscience Corp. | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
BR112012031920A2 (pt) | 2010-06-14 | 2017-05-16 | Paion Deutschland Gmbh | tratamento de coagulopatias com hiperfibrinólise. |
JP2013537416A (ja) | 2010-08-13 | 2013-10-03 | メディミューン リミテッド | 変異型Fc領域を含むモノマーポリペプチド及び使用方法 |
DK2635607T3 (da) | 2010-11-05 | 2019-11-18 | Zymeworks Inc | Stabilt heterodimert antistofdesign med mutationer i fc-domænet |
US9334331B2 (en) | 2010-11-17 | 2016-05-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Bispecific antibodies |
SG188638A1 (en) | 2011-03-25 | 2013-05-31 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Hetero-dimeric immunoglobulins |
ES2739808T3 (es) | 2011-10-27 | 2020-02-04 | Genmab As | Producción de proteínas heterodiméricas |
EP2787078B1 (en) | 2011-10-31 | 2019-05-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule having regulated conjugation between heavy-chain and light-chain |
HRP20211773T1 (hr) | 2011-11-04 | 2022-03-04 | Zymeworks Inc. | Stabilna heterodimerni dizajn antitijela s mutacijama u fc domeni |
SI2794905T1 (sl) | 2011-12-20 | 2020-08-31 | Medimmune, Llc | Modificirani polipeptidi za ogrodja bispecifičnega protitelesa |
GB201203071D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
GB201203051D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
MY166045A (en) | 2012-03-08 | 2018-05-22 | Hoffmann La Roche | Abeta antibody formulation |
AU2013234039B2 (en) | 2012-03-13 | 2018-02-01 | Novimmune S.A. | Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format |
WO2013157953A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Merus B.V. | Methods and means for the production of ig-like molecules |
CA2881679C (en) | 2012-08-13 | 2021-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies with ph-dependent binding characteristics |
ES2668455T3 (es) | 2012-09-28 | 2018-05-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Método para evaluar la reacción de coagulación sanguínea |
WO2014054804A1 (ja) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | 協和発酵キリン株式会社 | ヘテロダイマータンパク質組成物 |
AU2013337578C1 (en) | 2012-11-02 | 2018-04-12 | Zymeworks Inc. | Crystal structures of heterodimeric Fc domains |
UY35148A (es) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
CN105026430A (zh) | 2012-11-28 | 2015-11-04 | 酵活有限公司 | 工程化免疫球蛋白重链-轻链对及其用途 |
JP6449229B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-01-09 | アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド | Fc変異体 |
JP6534615B2 (ja) | 2013-09-27 | 2019-06-26 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
CA2929256C (en) | 2013-11-04 | 2022-04-26 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins |
UA117289C2 (uk) | 2014-04-02 | 2018-07-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Мультиспецифічне антитіло |
CA2946503C (en) | 2014-05-28 | 2022-11-22 | Zymeworks Inc. | Modified antigen binding polypeptide constructs and uses thereof |
TWI831106B (zh) | 2014-06-20 | 2024-02-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於因第viii凝血因子及/或活化的第viii凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物 |
TWI701435B (zh) | 2014-09-26 | 2020-08-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 測定fviii的反應性之方法 |
TWI700300B (zh) | 2014-09-26 | 2020-08-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 中和具有第viii凝血因子(fviii)機能替代活性的物質之抗體 |
JP6630036B2 (ja) | 2014-09-30 | 2020-01-15 | Jsr株式会社 | 標的物の精製方法、及び、ミックスモード用担体 |
WO2016159213A1 (ja) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
JP2018123055A (ja) | 2015-04-24 | 2018-08-09 | 公立大学法人奈良県立医科大学 | 血液凝固第viii因子(fviii)の機能を代替する多重特異性抗原結合分子を含有する、血液凝固第xi因子(fxi)異常症の予防および/または治療に用いられる医薬組成物 |
WO2017110980A1 (ja) | 2015-12-25 | 2017-06-29 | 中外製薬株式会社 | 増強された活性を有する抗体及びその改変方法 |
EP3398965A4 (en) | 2015-12-28 | 2019-09-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHOD FOR PROMOTING THE EFFICACY OF PURIFYING A POLYPEPTIDE CONTAINING AN FC REGION |
AR108240A1 (es) | 2016-04-28 | 2018-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulaciones que contienen anticuerpos |
WO2017205014A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation | Mixtures of antibodies |
US20230075499A1 (en) | 2016-07-19 | 2023-03-09 | Ibentrus, Inc. | Bispecific proteins and methods for preparing same |
AU2017303205B2 (en) | 2016-07-29 | 2024-08-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Bispecific antibody exhibiting increased alternative FVIII-cofactor-function activity |
CN109661241A (zh) | 2016-09-06 | 2019-04-19 | 中外制药株式会社 | 使用识别凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体的方法 |
CN111108202A (zh) | 2017-09-29 | 2020-05-05 | 中外制药株式会社 | 具有凝血因子viii(fviii)辅因子功能替代活性的多特异性抗原结合分子及含有所述分子作为活性成分的药物制剂 |
-
2011
- 2011-11-17 US US13/885,421 patent/US9334331B2/en active Active
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001523971A (ja) * | 1997-05-02 | 2001-11-27 | ジェネンテック,インコーポレーテッド | ヘテロマルチマー及び共通成分を有する多重特異性抗体の製造方法 |
JP2003529049A (ja) * | 1999-08-25 | 2003-09-30 | エイエムビー アイティ ホールディング ビーブイ | トランスポンダーの位置を決定するためのシステム |
WO2006109592A1 (ja) * | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 血液凝固第viii因子の機能代替抗体 |
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