JP6910800B2 - Gdf15調節剤を用いたうっ血性心不全及びその他の心機能不全の治療 - Google Patents
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Description
本願は、2014年6月20日に提出された米国仮特許出願第62/015,093号明細書に対する優先権を請求する。尚、この文献は、参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。
(1)被験者が、低い、若しくは正常に満たない最大酸素摂取量(VO2)を呈示する;
(2)被験者が、高い、若しくは正常レベルを超える脳性ナトリウム利尿タンパク質(BNP)又はN末端断片(NT−ProBNP)を有する;
(3)被験者が、高い、若しくは正常レベルを超えるトロポニンを有する;
(4)被験者が、高い、若しくは正常レベルを超えるC反応性タンパク質(CRP)を有する;
(5)被験者が、心電図検査に異常を有するか、又は生理的心臓活性異常、例えば、心房若しくは心室駆出量減少を有すると診断されたことがある;
(6)被験者が、胸痛若しくは不快感(狭心症)、息切れ、及び活動若しくは運動に伴う疲労の徴候若しくは症状を呈示する;又は被験者が、6分間歩行テスト(6MWT)若しくは漸増シャトルウォーキングテスト(SWT)などの体力テストにおいて体力の低下を呈示する;
(7)被験者が、低い正常レベルの、若しくは正常レベルに満たない心臓由来脂肪酸結合タンパク質(hFABP)を有する;
(8)被験者が、心臓肥大又は心臓縮小を呈示する;
(9)被験者が、心筋梗塞、又は血栓塞栓性脳卒中を経験したことがあるか、又は経験するリスクがあると診断されている;
(10)被験者が、経皮的冠動脈形成術、冠動脈バイパス術、冠動脈血管形成術、ステント留置術、心臓移植、又は除細動器留置などの冠動脈介入治療を受けたことがあるか、又はその必要があると診断されている。
(1)被験者が、低い、若しくは正常に満たない最大酸素摂取量(VO2)を呈示する;
(2)被験者が、高い、若しくは正常レベルを超える脳性ナトリウム利尿タンパク質(BNP)又はN末端断片(NT−ProBNP)を有する;
(3)被験者が、高い、若しくは正常レベルを超えるトロポニンを有する;
(4)被験者が、高い、若しくは正常レベルを超えるC反応性タンパク質(CRP)を有する;
(5)被験者が、心電図検査に異常を有するか、又は心臓の生理機能若しくは活性異常、例えば、心房若しくは心室駆出量減少を有すると診断されたことがある;
(6)被験者が、胸痛若しくは不快感(狭心症)、息切れ、及び活動若しくは運動に伴う疲労の徴候若しくは症状を呈示するか、又は被験者が、6分間歩行テスト(6MWT)若しくは漸増シャトルウォーキングテスト(SWT)などの体力テストにおいて体力の低下を呈示する;
(7)被験者が、低い正常レベルの、若しくは正常レベルに満たない心臓由来脂肪酸結合タンパク質(hFABP)を有する;
(8)被験者が、心臓肥大又は心臓縮小を呈示する;
(9)被験者が、心筋梗塞、又は血栓塞栓性脳卒中を経験したことがあるか、又は経験するリスクがあると診断されている;
(10)被験者が、経皮的冠動脈形成術、冠動脈バイパス術、冠動脈血管形成術、ステント留置術、心臓移植、又は除細動器留置などの冠動脈介入治療を受けたことがあるか、又はその必要があると診断されている。
(1)被験者が、低い、若しくは正常に満たない最大酸素摂取量(VO2)を呈示する;
(2)被験者が、高い、若しくは正常レベルを超える脳性ナトリウム利尿タンパク質(BNP)又はN末端断片(NT−ProBNP)を有する;
(3)被験者が、高い、若しくは正常レベルを超えるトロポニンを有する;
(4)被験者が、高い、若しくは正常レベルを超えるC反応性タンパク質(CRP)を有する;
(5)被験者が、心電図検査(ECG)に異常を有するか、又は心臓の生理機能若しくは活性異常、例えば、心房若しくは心室駆出量減少を有すると診断されたことがある;
(6)被験者が、胸痛若しくは不快感(狭心症)、息切れ、及び活動若しくは運動に伴う疲労の徴候若しくは症状を呈示するか、又は被験者が、6分間歩行テスト(6MWT)若しくは漸増シャトルウォーキングテスト(SWT)などの体力テストにおいて体力の低下を呈示する;
(7)被験者が、低い正常レベルの、若しくは正常レベルに満たない心臓由来脂肪酸結合タンパク質(hFABP)を有する;
(8)被験者が、心臓肥大又は心臓縮小を呈示する;
(9)被験者が、心筋梗塞、又は血栓塞栓性脳卒中を経験したことがあるか、又は経験するリスクがあると診断されている;
(10)被験者が、経皮的冠動脈形成術、冠動脈バイパス術、冠動脈血管形成術、ステント留置術、心臓移植、又は除細動器留置などの冠動脈介入治療を受けたことがあるか、又はその必要があると診断されている。
心臓機能は、心機能の生理学的及び生化学的パラメータ、症状、機能マーカ及びバイオマーカを含む様々な手法を用いて、評価及びモニターすることができる。心機能の生理学的かつ生化学的パラメータとしては、糸球体濾過量(GFR);頸動脈超音波評価;頸動脈IMT(内膜中膜複合体厚)及び頸動脈プラーク量;左心室(LV)形状及び機能;LV重量係数;拡張末期径及びLV駆出率(心エコー検査);前腕の内皮依存性及び非依存性血管拡張などの前腕血流量測定値;血流依存性血管拡張反応;並びに上腕動脈超音波検査が挙げられる。評価のための別のパラメータとしては、心エコー検査により測定される心機能不全又は律動異常;胸部X線により測定される肺うっ血;運動能力の低下;安静時の血行動態異常;心拍出量;全身血管抵抗;左室1回拍出量;大動脈圧;左室圧;等容性収縮及び弛緩時の左室圧の最大変化速度;左室拡張末期圧;心筋酸素摂取量;並びに冠動脈血流予備能が挙げられる。
慢性心不全は、共存症の発生により悪化することが多く、共存症は、程度が軽度から重度まで多様であり得る。GDF15の阻害によって、1種又は複数種のCHFの一般的共存症の軽減も促進し得ることが、本発明の利点である。CHFに関連する一般的共存症の中でも、悪液質、慢性腎臓疾患、貧血、鉄欠乏症及び高血圧が挙げられる。従って、本発明は、それを必要とする被験者の心臓機能を高める方法を包含し、この方法は、1種又は複数種のCHFの共存症を呈示する被験者の心臓機能を高めるために、GDF15阻害剤を含む組成物を有効量で投与するステップを含む。例えば、心臓機能不全又はCHFに罹患している被験者は、悪液質、慢性腎臓疾患、貧血、鉄欠乏症又は高血圧の共存症を呈示し得る。
本明細書で使用されるとき、「GDF15調節剤」は、GDF15活性を低減又は阻害する薬剤を意味すると理解され、これは、GDF15の発現、量、又は生物学的活性若しくは機能の低下の結果起こり得る。本発明の実施に有用なGDF15調節剤又は調節物質は、抗GDF15抗体、抗GDF15応答抗体、GDF15がその同族受容体結合パートナーに結合するのを阻止する可溶性GDF15模倣物若しくは類似物を含み得る。別の例示的GDF15調節物質としては、GDF15若しくはGDF15受容体の小分子阻害剤、内在性GDF15若しくはGDF15受容体の発現を干渉する干渉核酸(例えば、干渉RNA又はアンチセンス核酸(例えば、アンチセンスDNA若しくはRNA)が挙げられる。
本明細書に開示するものなどのGDF15調節剤を含有する医薬組成物は、標準的製剤化技術を用いて、剤形又は投与単位に製剤化することができる。しかし、医薬組成物は、意図する投与経路と適合性であるように製剤化すべきである。
245人の被験者からの血漿のサンプルを検査し、結果を図1〜6にまとめる。DuoSet ELISA Development Kit(R&D Systems,#DY957)を用いて、製造者の推奨に従い、1:50血漿希釈度でGDF15を評価した。アッセイ間変動係数(CV)は、5.6%であり、アッセイ内CVは、2.9%であった。
この実施例では、HT−1080繊維肉腫異種移植片モデルにおける抗GDF15抗体01G06による心臓縮小(心臓重量減少により示される)の治療を明らかにする。
Rockman et al.,1991,PROC.NATL ACAD.SCI.,88:8277−8291に記載されているように、65〜70%の再現性大動脈狭窄をマウスに実施する。マウスから抜管して、回復させた後、左右の頸動脈内の血圧を測定する。続いて、マウスに抗GDF15抗体又は対照のいずれかを投与する。7日後、心臓肥大の存在及び/又は程度について、心臓のサイズ及び重量を評価する。
Scheuermann−Freestone et al.,2001,EUR.J.HEART FAILURE,3:535−543に記載されているように、大動脈シャントをマウスに埋め込む。マウスに抗GDF15抗体又は対照のいずれかを投与する。30日後、死亡率、心筋肥大の発生、血液動態パラメータ、及びBNP−mRNAの発現レベルについて、マウスを評価する。
以前既知の心臓介入治療を受けたことがあるが、うっ血性心不全の少なくとも1つの特徴を呈示する、心臓縮小を呈する被験者に抗GDF15抗体を投与する。抗GDF15抗体による処置は、3ヵ月の期間にわたって継続し、その間、一定の間隔で心臓サイズ、最大VO2、トロポニンレベル及びBNPレベルをモニターする。
本明細書で参照される特許文献及び科学論文の各々の全開示内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込むものとする。
本発明は、その精神又は本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化され得る。そのため、前述した実施形態は、あらゆる点で、本明細書で説明する発明を制限するのではなく、例示するものと考えるべきである。従って、本発明の範囲は、以上の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、請求項の意味及び同等物の範囲内で生じる変更は全て、本発明の範囲に含まれるものとする。
本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
[1]治療を必要とする被験者の心臓機能を高める方法であって、前記被験者の心臓機能を高めるために、GDF15調節剤を含む組成物を有効量で投与するステップを含む方法。
[2]前記被験者が、体液中に高いGDF15活性を有する、[1]に記載の方法。
[3]心臓障害又は機能不全を有する被験者を治療する方法であって、前記心臓障害又は機能不全の症状を改善するために、GDF15調節剤を含む組成物を有効量で投与するステップを含む方法。
[4]前記被験者が、体液中に高いGDF15活性を有する、[3]に記載の方法。
[5]うっ血性心不全の1つ又は複数の症状を呈示する被験者における心臓縮小を軽減又は逆転する方法であって、GDF15調節剤を含む組成物を有効量で投与するステップを含み、ここで、前記組成物が、前記被験者における心臓縮小の少なくとも1つの症状を改善する方法。
[6]前記被験者が、体液中に高いGDF15活性を有する、[5]に記載の方法。
[7]治療を必要とする被験者のうっ血性心不全(CHF)を治療又は予防する方法であって、前記被験者のCHFを治療又は予防するために、前記被験者のGDF15活性を低減又は阻害する組成物を有効量で投与するステップを含む方法。
[8]前記被験者が、体液中に高いGDF15活性を有する、[7]に記載の方法。
[9]うっ血性心不全の1つ又は複数の特徴を呈示する被験者の心臓縮小を軽減する方法であって、前記被験者の心臓縮小を軽減するために、GDF15の活性を調節する組成物を有効量で投与するステップを含む方法。
[10]前記被験者が、体液中に高いGDF15活性を有する、[9]に記載の方法。
[11]前記被験者が、14mL/kg/分未満の最大VO 2 を呈示する、[1]〜[10]のいずれか1項に記載の方法。
[12]前記被験者が、40%未満のLVEFを呈示する、[1]〜[11]のいずれか1項に記載の方法。
[13]前記被験者が、100pg/mlを超えるBNPレベルを呈示する、[1]〜[12]のいずれか1項に記載の方法。
[14]前記被験者が、1.5ng/mLを超える血清心臓トロポニンI(cTnI)レベルを呈示する、[1]〜[13]のいずれか1項に記載の方法。
[15]前記被験者が、うっ血性心不全を有すると診断されている、[1]〜[14]のいずれか1項に記載の方法。
[16]前記GDF15調節剤が、被験者におけるGDF15活性を低減又は阻害する、[1]〜[15]のいずれか1項に記載の方法。
[17]前記GDF15調節剤が、GDF15に結合する、[16]に記載の方法。
[18]前記GDF15調節剤が、抗GDF15抗体である、[17]に記載の方法。
[19]前記抗体が、ヒト化又はヒト抗体である、[18]に記載の方法。
[20]前記被験者が、正常レベルを超える、心臓由来トロポニンI、心臓由来トロポニンT、脳性ナトリウム利尿タンパク質(BNP)、BNP由来のN末端ペプチド(NT−proBNP)、及び心臓由来脂肪酸結合タンパク質(cFABP)からなる群から選択されるマーカを呈示する、[1]〜[19]のいずれか1項に記載の方法。
[21]前記体液が、血漿又は血清である、[2]、[4]、[6]、[8]、又は[10]のいずれか1項に記載の方法。
Claims (10)
- 心臓障害又は機能不全を有しかつ高いGDF15活性を有する被験者におけるGDF15活性を低減又は阻害するための組成物であって、抗GDF15抗体を含み、それにより前記被験者におけるGDF15活性を低減又は阻害するものであり、前記抗体は、
(a)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(b)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(c)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号22のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(d)配列番号38のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号26のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(e)配列番号39のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(f)配列番号40のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(g)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(h)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(i)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(j)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(k)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(l)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(m)配列番号47のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号30のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;ならびに
(n)配列番号48のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体
から選択される、組成物。 - 前記被験者が、14mL/kg/分未満の最大VO2を呈示する、請求項1に記載の組成物。
- 前記被験者が、40%未満のLVEFを呈示する、請求項1に記載の組成物。
- 前記被験者が、100pg/mlを超えるBNPレベルを呈示する、請求項1に記載の組成物。
- 前記被験者が、1.5ng/mLを超える血清心臓トロポニンI(cTnI)レベルを呈示する、請求項1に記載の組成物。
- 前記被験者が、うっ血性心不全を有すると診断されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗GDF15抗体が、ヒト化又はヒト抗体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記被験者が、正常レベルを超える、心臓由来トロポニンI、心臓由来トロポニンT、脳性ナトリウム利尿タンパク質(BNP)、BNP由来のN末端ペプチド(NT−proBNP)、及び心臓由来脂肪酸結合タンパク質(cFABP)からなる群から選択されるマーカーを呈示する、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗GDF15抗体が、配列番号48のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗GDF15抗体が、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の組成物。
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