BRPI0212993B1 - método para a proteção de propágulos ou plantas desenvolvidas a partir dos mesmos e composição para o controle de pragas invertebradas. - Google Patents

Abstract

"método para a proteção de propágulos ou plantas desenvolvidas a partir dos mesmos, propágulos e composição para o controle de pragas invertebradas". a presente invenção refere-se a métodos para a proteção de propágulos ou plantas adultas do mesmo contra pragas invertebradas, o qual compreende a colocação do propágulo ou do loco do propágulo em contato com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula i: seu n-óxido ou um de seus sais apropriados para uso agricola, sendo que a e b e r^ 1^ a r^ 8^ são tal como definidos na descrição. a presente invenção também se refere a propágulos tratados com um composto de fórmula i e a composições que compreendem um composto de fórmula i para o revestimento de propágulos.

Description

“MÉTODO PARA A PROTEÇÃO DE PROPÁGULOS OU PLANTAS

DESENVOLVIDAS A PARTIR DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO PARA O CONTROLE DE PRAGAS INVERTEBRADAS’’ Campo da Invenção A presente invenção refere-se ao controle de pragas invertebradas fitófagas, tais como pragas artrópodes» mediante a colocação de propágulos de plantas ou do loco dos propágulos em contato com certas antranilamidas e a composições de revestimento de propágulos que compreendem as antranilamidas.

Antecedentes da Invenção O controle de pragas invertebradas, tais como artrópodes, é extremamente importante para se obter uma alta eficiência de cultura. Os danos por pragas invertebradas a culturas agronômicas em desenvolvimento e armazenadas podem acarretar uma redução significativa na produtividade e, dessa forma resultar em aumento de custos para o consumidor. O controle de pragas invertebradas em florestamento, culturas de estufa, plantas ornamentais e em culturas de mudas também é importante.

As plantas estão sujeitas a danos causados por pragas invertebradas em todos os estágios de crescimento, começando com sementes ou outros propágulos tais como bulbos, tubérculos, rizomas, raízes tuberosas e cortes de caules e folhas, e terminando com as plantas adultas, Além do custo de materiais, o esforço e o tempo necessário para a aplicação de substâncias de controle de pragas invertebradas torna a repetição de tratamentos indesejável. Idealmente, uma única aplicação do tratamento à planta no estágio de propágulo deveria proteger a planta contra pragas invertebradas durante a sua vida inteira. É conhecida uma variedade de técnicas para o tratamento de propágulos com substâncias de proteção para as plantas. Estas incluem a imersão dos propágulos em soluções que compreendem artropodicidas, revestimento dos propágulos com filmes, formação de materiais granulados e similares, que compreendem composições artropodicidas e a aplicação de compostos artropodicidas ao meio de cultivo que circunda os propágulos. Embora alguns compostos possam proteger com eficácia os propágulos contra certas pragas invertebradas fitófagas, são necessários novos compostos que sejam mais eficazes ou possuam um espectro de atividade mais amplo, apresentem custo menor, sejam menos tóxicos, ambientalmente mais seguros ou possuam mecanismos de ação diferentes. São particularmente necessários os tratamentos de controle de pragas invertebradas que possam proteger a planta não só em seu estágio de propágulo, mas também posteriormente em seu desenvolvimento. O alcance desse objetivo requer compostos que sejam ativos contra pragas invertebradas e possam translocar do loco do propágulo com eficácia através dos caules em crescimento, folhas e outras partes da planta acima do solo. Além disso, os compostos precisam ter uma elevada atividade contra pragas invertebradas para compensar a diluição ocasionada pela massa da planta em expansão. Da mesma forma, os compostos não podem degradar rapidamente e perder a sua potência biológica no ambiente dos tecidos vasculares da planta. A combinação dessas propriedades é rara. Agora, foram descobertos tratamentos eficazes de propágulos para a proteção contra pragas invertebradas fitófagas não só dos propágulos, mas também da planta em estágios de crescimento posteriores.

Descrição Resumida da Invenção A presente invenção envolve compostos de fórmula I, seus N- óxidos e seus sais apropriados para uso agrícola. em que: A e B são independentemente O ou S;

Ri é H, alquila com CrC6, alcoxicarbonila com C2-C6 ou alquilcarbonila com C2-C6; R2 é H ou alquila com CrC6; R3 é H; alquila com Ci-C6, alquenila com C2-C6, alquinila com C2- C6, ou cicloalquila com C3-C6, cada uma delas opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir grupo que consiste de halogênio, CN, N02, hidróxi, alquila com C1-C4, alcóxi com C1-C4, haloalcóxi com C1-C4, alquiltio com C1-C4, alquilsulfinila com C1-C4, alquilsulfonila com Cr C4, alcoxicarbonila com C2-C6, alquilcarbonila com C2-C6, trialquilsilila com C3- C6, fenila, fenóxi, anéis heteroaromáticos de 5 membros e anéis heteroaromáticos de 6 membros; cada fenila, fenóxi, anel heteroaromático de 5 membros e anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em alquila com C1-C4, alquenila com C2-C4, alquinila com C2-C4, cicloalquila com C3-C6, haloalquila com C1-C4, haloalquenila com C2-C4, haloalquinila com C2-C4, halocicloalquila com C3-C6, halogênio, CN, N02, alcóxi com C1-C4, haloalcóxi com C1-C4, alquiltio com C1-C4, alquilsulfinila com C1-C4, alquilsulfonila com C1-C4, alquilamino com C1-C4, dialquilamino com C2-Cb, cicloalquilamino com C3-C6, (alquil)-(cicloalquil)-amino com C4-C8, alquilcarbonila com C2-C4, alcoxicarbonila com C2-C6, alquilaminocarbonila com C2-C6, dialquilaminocarbonila com C3-C8 e trialquilsilila com C3-C6; alcóxi com CrC4; alquilamino com Ci-C4; dialquilamino com C2-C8; cicloalquilamino com C3-C6; alcoxicarbonila com C2-C6 ou alquilcarbonila com C2-C6; R4 é H, alquila com CrC6, alquenila com C2-C6, alquinila com C2- C6, cicloalquila com C3-C6, haloalquila com CrC6, CN, halogênio, alcóxi com Ci-C4, haloalcóxi com CrC4 ou N02; R5 é H, alquila com CrC6, haloalquila com CrC6, alcoxialquila com CrC4, hidroxialquila com CrC4, C(0)R10, C02R1°, C(O)NR10R11, halogênio, alcóxi com CrC4, haloalcóxi com CrC4, NR10R11, N(R11)C(0)R1°, N(R11)C02R1° ou S(0)nR12; R6 é H, alquila com CrC6, haloalquila com CrC6, halogênio, CN, alcóxi com CrC4 ou haloalcóxi com CrC4; R7 é alquila com CrC6, alquenila com C2-C6, alquinila com C2-C6, cicloalquila com C3-C6, haloalquila com CrC6, haloalquenila com C2-C6, haloalquinila com C2-C6 ou halocicloalquila com C3-C6; ou R7 é um anel fenila, um anel benzila, um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, um sistema de anel naftila ou um sistema de anel heterobicíclico fundido de 8, 9 ou 10 membros, sendo que cada anel ou sistema de anel é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R9; R8 é H, alquila com Ci-C6, haloalquila com CrC6, halogênio, alcóxi com Ci-C4 ou haloalcóxi com CrC4; cada R9 é independentemente alquila com CrC4, alquenila com C2-C4, alquinila com C2-C4, cicloalquila com C3-C6, haloalquila com CrC4, haloalquenila com C2-C4, haloalquinila com C2-C4, halocicloalquila com C3-C6) halogênio, CN, N02, alcóxi com CrC4, haloalcóxi com CrC4, alquiltio com Cr C4, alquilsulfinila com C1-C4, alquilsulfonila com C1-C4, alquilamino com C1-C4, dialquilamino com C2-C8, cicloalquilamino com C3-C6, (alquil)-(cicloalquil)-amino com C4-C8, alquilcarbonila com C2-C4) alcoxicarbonila com C2-C6, alquilaminocarbonila com C2-C6, dialquilaminocarbonila com C3-C8 ou trialquilsilila com C3-C6; R10 é H, alquila com C1-C4 ou haloalquila com C1-C4; R11 é H ou alquila com C1-C4; R12 é alquila com C1-C4 ou haloalquila com C1-C4; e n é 0, 1 ou 2. A presente invenção apresenta um método para a proteção de propágulos ou plantas desenvolvidas a partir do mesmo, contra pragas invertebradas. O método compreende a colocação do propágulo ou do loco do propágulo em contato com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula I, um /V-óxido do mesmo ou um de seus sais apropriados para uso agrícola. A presente invenção também apresenta um propágulo que compreende uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula I, seu A/-óxido ou um de seus sais apropriados para uso agrícola. A presente invenção apresenta ainda um propágulo colocado em contato com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula I, seu A/-óxido ou um de seus sais apropriados para uso agrícola. A presente invenção também apresenta uma composição para 0 controle de pragas invertebradas para 0 revestimento de propágulos que compreendem uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I, seu /V-óxido ou um de seus sais apropriados para uso agrícola e um formador de filme ou agente adesivo.

Descrição Detalhada Da Invenção Tal como citado no presente relatório descritivo e reivindicações, o termo “propágulo” refere-se a uma semente ou uma porção regenerável da planta. A expressão “parte regenerável da planta” refere-se a uma parte de uma planta diferente de uma semente, a partir da qual uma planta inteira pode ser desenvolvida ou regenerada quando a porção da planta for colocada em meios de cultura de horticultura ou agricultura tais como solo umedecido, esfagno, areia, vermiculita, perlite, lã de rocha, fibra de vidro, fibra de casca de coco, fibra de árvore da família das ciateáceas e similares, ou até um meio completamente líquido como a água. As porções regeneráveis da planta incluem normalmente rizomas, tubérculos, bulbos e raízes tuberosas dessas espécies de planta geofítica como batata, batata-doce, inhame, cebola, dália, tulipa, narciso, etc. As porções regeneráveis da planta incluem porções da planta que são divididas (por exemplo, cortadas) para preservar sua a capacidade de crescer em uma nova planta. Portanto, as porções regeneráveis da planta incluem divisões viáveis de rizomas, tubérculos, bulbos e raízes tuberosas que retêm tecido meristemático, tal como um gomo. As porções regeneráveis da planta também podem incluir outras porções da planta tais como caules cortados ou separados e folhas a partir dos quais algumas espécies de plantas podem ser cultivadas através do uso de meios de cultivo de horticultura ou agricultura. Tal como citado no presente relatório descritivo e reivindicações, exceto se houver alguma indicação em contrário, o termo “semente” inclui tanto sementes não germinadas quanto sementes germinadas em que o tegumento (revestimento da semente) ainda circunda parte do broto emergente e da raiz.

Como citado acima, o termo “alquila”, utilizado isoladamente ou em palavras compostas tais como “alquiltio” ou “haloalquila” inclui alquila de cadeia linear ou ramificada, tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, ou os diferentes isômeros de butila, pentila ou hexila. “Alquenila” inclui alcenos de cadeia linear ou ramificada tais como 1-propenila, 2-propenila e os diferentes isômeros de butenila, pentenila e hexenila. “Alquenila” também inclui polienos como 1,2-propadienila e 2,4-hexadienila. “Alquinila” inclui alcinos de cadeia linear ou ramificada tais como 1-propinila, 2-propinila e os diferentes isômeros de butinila, pentinila e hexinila. “Alquinila” também pode incluir porções que compreendem ligações triplas, tal como 2,5-hexadiinila. “Alcóxi” inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi e os diferentes isômeros de butóxi, pentóxi e hexilóxi. “Alcoxialquila” denota a substituição de alcóxi em alquila. Os exemplos de “alcoxialquila” incluem CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 e CH3CH2OCH2CH2. “Alquiltio” inclui porções de alquiltio de cadeia ramificada ou linear tais como metiltio, etiltio e os diferentes isômeros de propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio. “Cicloalquila” inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. A expressão “anel heterocíclico” ou “sistema de anel heterocíclico" refere-se a anéis ou sistemas de anéis em que pelo menos um átomo do anel não é um carbono e compreende de 1 a 4 heteroátomos, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, contanto que cada anel heterocíclico compreenda não mais do que 4 nitrogênios, não mais do que 2 oxigênios e não mais do que 2 enxofres. O anel heterocíclico pode ser ligado através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível pela substituição de hidrogênio no dito carbono ou nitrogênio. A expressão “sistema de anel aromático” refere-se a carbociclos e heterociclos totalmente insaturados em que pelo menos um anel do sistema de anéis policíclicos seja aromático (em que aromático indica que a regra de Hückel é satisfeita para o sistema de anel). A expressão “anel heteroaromático” refere-se a anéis totalmente aromáticos em que pelo menos um átomo do anel não é carbono e compreende de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, contanto que cada anel heterocíclico compreenda não mais do que 4 nitrogênios, não mais do que 2 oxigênios e não mais do que 2 enxofres (em que aromático indica que a regra de Hückel é satisfeita). O anel heterocíclico pode ser ligado através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível pela substituição de hidrogênio no dito carbono ou nitrogênio. A expressão “sistema de anel heterocíclico aromático” inclui heterociclos totalmente aromáticos e heterociclos em que pelo menos um anel de um sistema de anel policíclico é aromático (em que aromático indica que a regra de Hückel é satisfeita). A expressão “sistema de anel heterobicíclico fundido” inclui um sistema de anel que compreende 2 anéis fundidos em que pelo menos 1 átomo do anel não é um carbono e pode ser aromático ou não-aromático, tal como definido acima. O termo “halogênio”, isoladamente ou em palavras compostas como “haloalquila”, inclui o flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, quando utilizado em palavras compostas como “haloalquila”, a dita alquila pode ser parcial ou totalmente substituída por átomos de halogênio que podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos de “haloalquila” incluem F3C, CICH2, CF3CH2 e CF3CCI2. Os termos “haloalquenila”, “haloalquinila”, “haloalcóxi” e similares são definidos de modo análogo ao termo “haloalquila”. Os exemplos de “haloalquenila” incluem (CI)2=CHCH2 e CF3CH2CH=CHCH2. Exemplos de “haloalquinila” incluem HCeCCHCI, CF3CeC, CCI3^C e FCH2CeCCH2. Os exemplos de “haloalcóxi” incluem CF30, CCI3CH20, HCF2CH2CH20 e CF3CH2O. O número total de átomos de carbono em um grupo substituinte é indicado pelo prefixo “CrCj” em que i e j são números de 1 a 8. Por exemplo, alquilsulfonila com CrC4 designa metilsulfonila através de butilsulfonila; alcoxialquila com C2 designa CH3OCH2; alcoxialquila com C3 designa, por exemplo, CH3CH(OCH3), CH3OCH2CH2 ou ΟΗ3ΟΗ2ΟΟΗ2; e alcoxialquila com C4 designa os vários isômeros de um grupo alquila substituído por um grupo alcóxi que contém um total de 4 átomos de carbono, sendo que os exemplos incluem CH3CH2CH2OCH2 e CH3CH2OCH2CH2. No acima citado, quando um composto de fórmula I compreende um anel heterocíclico, todos os substituintes são ligados a este anel através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível pela substituição de um hidrogênio no dito carbono ou nitrogênio.

Quando um grupo possui um substituinte que pode ser hidrogênio, por exemplo, R3, então, quando esse substituinte é tomado como hidrogênio, é reconhecido que este é equivalente ao dito grupo sendo não- substituído.

Os compostos de fórmula I podem existir como um ou mais estereoisômeros. Os vários estereoisômeros incluem enantiômeros, diaestereômeros, atropisômeros e isômeros geométricos. Um técnico no assunto irá apreciar que um estereoisômero pode ser mais ativo e/ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido em relação ao(s) outro(s) estereoisômero(s) ou quando separado do(s) outro(s) estereoisômero(s). Além disso, 0 técnico no assunto sabe como separar, enriquecer e/ou preparar seletivamente os ditos estereoisômeros. Conseqüentemente, os compostos da presente invenção podem estar presentes como uma mistura de estereoisômeros, estereoisômeros individuais, ou como uma forma opticamente ativa.

Os sais dos compostos de fórmula I incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como os ácidos bromídrico, clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maléico, malônico, oxálico, propiônico, salicílico, tartárico, 4-toluenossulfônico ou valérico.

Os métodos, os propágulos e as composições da invenção preferida por razões de custo, facilidade de síntese ou aplicação química e/ou eficácia biológica envolvem os seguintes compostos preferenciais: Preferencial 1. Um composto de Fórmula I em que: A e B são ambos O; R7 é um anel fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros selecionado a partir do grupo que consiste de: cada anel sendo opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de R9; Q é O, S, NH ou NR9; e W, X, Y e Z são independentemente N, CH ou CR9, contanto que em J-3 e J-4 pelo menos um de W, X, Y ou Z seja N.

Preferencial 2. Um composto do Preferencial 1 em que: R1, R2 e R8 são todos H; R3 é alquila com C1-C4 opcionalmente substituído por halogênio, CN, OCH3 ou S(0)pCH3; o grupo R4 é ligado na posição 2; R4 é CH3, CF3j OCF3i OCHF2i CN ou halogênio; R5 é H, CFI3 ou halogênio; R6 é CH3, CF3 ou halogênio; R7 é fenila ou 2-piridinila, cada uma opcionalmente substituída; e p é 0, 1 ou 2.

Preferencial 3. Um composto do Preferencial 2 em que R3 é alquila com C1-C4 e R6 é CF3.

Preferencial 4. Um composto do Preferencial 2 em que R3 é alquila com C1-C4 e R6 é Cl ou Br.

Tal como citado acima, R7 é (entre outros) fenila, benzila, um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, um sistema de anel naftila ou um sistema de anel heterobicíclico fundido aromático de 8, 9 ou 10 membros, em que cada anel ou sistema de anéis é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R9. A expressão “opcionalmente substituído” em conexão com esses grupos R7 refere-se a grupos que são não- substituídos ou que possuem pelo menos um substituinte que não-hidrogênio, que não extingue a atividade de controle de praga invertebrada possuída pelo análogo não-substituído. Também deve ser observado que de J-1 a J-4 abaixo denotam anéis heteroaromáticos de 5 ou 6 membros. Um exemplo de um anel fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 R9 é o anel ilustrado como J-5 na Ilustração 1, sendo que r é um número inteiro de 0 a 3. Um exemplo de um anel benzila opcionalmente substituído com 1 a 3 R9 é o anel ilustrado como J- 6 na Ilustração 1, sendo que r é um número inteiro de 0 a 3. Um exemplo de um sistema de anel naftila opcionalmente substituído por 1 a 3 R9 é ilustrado como J-59 na Ilustração 1, sendo que r é um número inteiro de 0 a 3. Exemplos de um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 R9 incluem os anéis de J-7 a J-58 ilustrados na Ilustração 1, sendo que r é um número inteiro de 0 a 3. Deve ser observado que de J-7 a J-26 são exemplos de J-1, de J-27 a J-41 são exemplos de J-2, e de J-46 a J-58 são exemplos de J-3 e J-4. Os átomos de nitrogênio que requerem substituição para preencher a sua valência são substituídos com H ou R9. Deve ser observado que alguns grupos J só podem ser substituídos por menos de 3 grupos R9 (por exemplo, J-19, J-20, J-23 a J-26 e J-37 a J-40 só podem ser substituídos por um R9). Exemplos de sistemas de anel heterobicíclico fundido aromático de 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos por 1 a 3 R9 incluem J-60 a J-90 exibidos na Ilustração 1 em que r é um número inteiro de 0 a 3. Embora os grupos R9 sejam exibidos nas estruturas de J-5 a J-90, deve ser observado que eles não precisam estar presentes, uma vez que eles são substituintes opcionais. Deve ser observado que, quando o ponto de ligação entre (R9)r e o grupo J é ilustrado como flutuante, (R9)r pode ser ligado a qualquer átomo de carbono disponível do grupo J. Deve ser observado que, quando o ponto de ligação no grupo J for ilustrado como flutuante, o grupo J pode ser fixado ao restante da fórmula I através de qualquer carbono disponível do grupo J por substituição de um átomo de hidrogênio.

Ilustração 1 Um ou mais dos seguintes métodos e variações, tal como descrito nos Esquemas 1 a 22, podem ser utilizados para preparar os compostos de Fórmula I. As definições de A, B e de R1 a R9 nos compostos de Fórmulas 2 a 40 abaixo são tal como definido acima na Descrição Resumida da Invenção, exceto se indicado em contrário. Os compostos das Fórmulas la-d, 2a-d, 3a, 4a-d, 5a-b, 17a-c, 18a e 32a-b são vários subconjuntos dos compostos de Fórmula 1, 2, 3, 4, 5, 17, 18 e 32. Nos esquemas, Het é a porção mostrada abaixo: Um método típico para a preparação de um composto de Fórmula Ia é descrito no Esquema 1.

Esquema 1 O método do Esquema 1 envolve o acoplamento de uma amina de fórmula 2 com um cloreto ácido de fórmula 3 na presença de um sequestrante ácido para se obter o composto de fórmula Ia. Os sequestrantes ácidos típicos incluem bases amina tais como a trietilamina, N,N- diisopropiletilamina e piridina; outros sequestrantes incluem hidróxidos tais como o hidróxido de sódio e hidróxido de potássio e carbonatos tais como o carbonato de sódio e carbonato de potássio. Em certos casos é útil o uso de sequestrantes ácidos suportados por polímero, tais como a N,N- diisopropriletilamina ligada por polímero e a 4-(dimetilamino)-piridina ligada por polímero. O acoplamento pode ser efetuado em um solvente inerte apropriado tal como tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter ou diclorometano, para se obter a anilida de fórmula Ia.

Uma tioamida de fórmula Ib pode ser obtida em uma etapa subseqüente a partir da amida correspondente de fórmula Ia mediante o tratamento com um reagente de uma variedade de tio reagentes de transferência padrão, incluindo o pentasulfeto de fósforo e reagente de Lawesson (2,4-bis-(4-metóxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfeto).

Tal como exibido no Esquema 2, um procedimento alternativo para a preparação dos compostos de Fórmula Ia envolve o acoplamento de uma amina de fórmula 2 com um ácido de fórmula 4 na presença de um agente desitratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1’-carbonildiimidazol, cloreto bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico ou hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-ilóxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio.

Esquema2 Os reagentes suportados por polímero são úteis aqui mais uma vez, tal como a ciclohexilcarbodiimida ligada por polímero. O acoplamento pode ser efetuado em um solvente inerte apropriado como o diclorometano ou a N,N- dimetilformamida. Os métodos sintéticos dos Esquemas 1 e 2 são apenas exemplos representativos de uma variedade ampla de métodos de acoplamento úteis para a preparação de compostos de Fórmula I; a literatura sintética é extensiva para este tipo de reação de acoplamento.

Um técnico no assunto também irá perceber que os cloretos ácidos de fórmula 3 podem ser preparados a partir de ácidos de fórmula 4 através de numerosos métodos bem conhecidos. Por exemplo, os cloretos ácidos de fórmula 3 são facilmente produzidos a partir de ácidos carboxílicos de fórmula 4 ao se reagir o ácido carboxílico 4 com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila em um solvente inerte tal como o tolueno ou o diclorometano na presença de uma quantidade catalítica de Λ/,/V-dimetilformamida.

Tal como exibido no Esquema 3, as aminas de fórmula 2a estão tipicamente disponíveis a partir das 2-nitrobenzamidas de fórmula 5 correspondentes através de hidrogenação catalítica do grupo nitro.

Esquema 3 Os procedimentos típicos envolvem a redução com hidrogênio na presença de um catalisador de metal tal como o paládio em carbono ou o óxido de platina e em solventes hidroxílicos tais como o etanol e o isopropanol. As aminas de fórmula 2a também podem ser preparadas pela redução com zinco em ácido acético. Esses procedimentos estão bem documentados na literatura química. Os substituintes R1, tal como a alquila com Ο-ι-Οβ podem ser introduzidos neste estágio através de metodologias bem conhecidas incluindo a alquilação direta ou através do método geralmente preferido de alquilação redutiva da amina. Tal como adicionalmente exibido no Esquema 3, um procedimento comumente empregado consiste na combinação da amina 2a com um aldeído na presença de um agente redutor tal como o cianoborohidreto de sódio para produzir os compostos de Fórmula 2b em que R1 é alquila com Ci-Ce. O Esquema 4 mostra que os compostos de fórmula Ic podem ser alquilados ou acilados com um agente alquilante ou acilante apropriado, tais como um haleto de alquila, cloroformato de alquila ou cloreto de acila, na presença de uma base tal como o hidreto de sódio ou n-butillítio em um solvente inerte tal como o tetrahidrofurano ou a Λ/,/V-dimetilformamida para obter as anilidas de fórmula Id em que R1 é diferente de hidrogênio.

Esquema 4 As amidas intermediárias de fórmula 5a são facilmente preparadas a partir de ácidos 2-nitrobenzóicos comercialmente disponíveis. Os métodos típicos para a formação de amida podem ser utilizados. Tal como exibido no Esquema 5, esses métodos incluem o acoplamento desidratante direto de ácidos de fórmula 6 com aminas de fórmula 7 usando, por exemplo, DCC, e a conversão dos ácidos em formas ativadas tais como cloretos ou anidridos ácidos e o acoplamento subseqüente com aminas para a formação de amidas de fórmula 5a.

Esquema 5 Os cloroformatos de alquila, tal como o cloroformato de etila ou o cloroformato de isopropila, são reagentes especialmente úteis para este tipo de reação que envolve a ativação do ácido. A literatura química é extensiva no que diz respeito a métodos para a formação de amida. As amidas de fórmula 5a são facilmente convertidas em tioamidas de fórmula 5b através do uso de reagentes de transferência tio comercialmente disponíveis tais como o pentasulfeto de fósforo e reagente de Lawesson.

As amidas antranílicas intermediárias de fórmula 2c ou 2d também podem ser preparadas a partir de anidridos isatóicos de fórmula 8 ou 9, respectivamente, tal como exibido no Esquema 6.

Esquema 6 Os procedimentos típicos envolvem a combinação de quantidades equimolares da amina 7 com o anidrido isatóico em solventes apróticos polares tais como a piridina e a Λ/,/V-dimetilformamida a temperaturas que variam da temperatura ambiente até 100°C. Os substituintes R1 tais como alquila e alquila substituída podem ser introduzidos pela alquilação catalisada por base do anidrido isatóico 8 com reagentes de alquilação conhecidos R1-Lg (sendo que Lg é um grupo de saída nucleofílico deslocável, tais como haleto, sulfonatos de alquila ou arila ou sulfatos de alquila) para se obter o intermediário 9 substituído por alquila. Os anidridos isatóicos de fórmula 8 podem ser produzidos por métodos descritos em Coppola, Synthesis 1980, 505- 36.

Tal como exibido no Esquema 7, um procedimento alternativo para a preparação de compostos específicos de fórmula Ic envolve a reação de uma amina 7 com uma benzoxazinona de fórmula 10.

Esquema 7 A reação do Esquema 7 pode ser efetuada pura ou em uma variedade de solventes apropriados que inclui tetrahidrofurano, dietiléter, piridina, diclorometano ou clorofórmio com temperaturas ótimas que variam da temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente. A reação geral de benzoxazinonas com aminas para a produção de antranilamidas é bem documentada na literatura química. Para uma revisão da química de benzoxazinona, vide Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095 a 2103 e referências citadas na mesma. Vide também Coppola, J.

Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563 a 588.

As benzoxazinonas de fórmula 10 podem ser preparadas através de uma variedade de procedimentos. Dois procedimentos especialmente úteis são detalhados nos Esquemas 8 e 9. No Esquema 8, uma benzoxazinona de fórmula 10 é preparada diretamente através de acoplamento de um ácido pirazolcarboxílico de fórmula 4a com um ácido antranílico de fórmula 11.

Esquema 8 Isto envolve a adição sequencial de cloreto de metanossulfonila na presença de uma amina terciária tal como a trietilamina ou piridina a um ácido pirazolcarboxílico de fórmula 4a, seguida pela adição de um ácido antranílico de fórmula 11, seguida por uma segunda adição de amina terciária e cloreto de metanossulfonila. Esse procedimento em geral produz rendimentos satisfatórios de benzoxazinona e é ilustrado com mais detalhes nos Exemplos 6 e 8. O Esquema 9 retrata uma preparação alternativa para as benzoxazinonas de fórmula 10 que envolve o acoplamento de um cloreto ácido de pirazol de fórmula 3a com um anidrido isatóico de fórmula 8 para se obter diretamente a benzoxazinona de fórmula 10.

Esquema 9 Solventes tais como a piridina ou piridina/acetonitrila são apropriados para esta reação. Os cloretos ácidos de fórmula 3a estão disponíveis a partir dos ácidos correspondentes de fórmula 4a por uma variedade de métodos sintéticos, tal como a cloroformização com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila.

Os anidridos isatóicos de fórmula 8 podem ser preparados a partir de isatinas de fórmula 13 tal como esboçado no Esquema 10.

Esquema 10 As isatinas de fórmula 13 são obtidas a partir de derivados de anilina de fórmula 12 através do uso de métodos conhecidos na literatura. A oxidação da isatina 13 com peróxido de hidrogênio em geral produz rendimentos satisfatórios do anidrido isatóico 8 correspondente (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222 a 223). Os anidridos isatóicos também estão disponíveis a partir dos ácidos antranílicos 11 através de muitos procedimentos conhecidos que envolvem a reação de 11 com fosgênio ou um equivalente do fosgênio.

As sínteses de ácidos representativos de fórmula 4 são retratadas nos Esquemas 11 a 16. As sínteses de pirazóis de fórmula 4a são mostradas no Esquema 11.

Esquema 11 A síntese dos compostos de fórmula 4a no Esquema 11 envolve, como etapa-chave, a introdução do substituinte R7 através de alquilação ou arilação do pirazol de fórmula 14 com os compostos de fórmula 15 (sendo que Lg é um grupo de saída tal como definido acima). A oxidação do grupo metila produz o ácido pirazolcarboxílico. Alguns dos grupos R6 mais preferenciais incluem a haloalquila. A síntese de pirazóis de fórmula 4a também é mostrada no Esquema 12.

Esquema 12 Esses ácidos podem ser preparados através de metalação e carboxilação de compostos de fórmula 18 como etapa-chave. O grupo R7 é introduzido de maneira similar àquela do Esquema 11, isto é, através de alquilação ou arilação com um composto de fórmula 15. Os grupos R6 representativos incluem, por exemplo, ciano, haloalquila e halogênio.

Este procedimento é particularmente útil para a preparação de ácidos 1-(2-piridinil)-pirazolcarboxílicos de fórmula 4b, tal como exibido no Esquema 13.

Esquema 13 A reação de um pirazol de fórmula 17 com uma 2,3- dihalopiridina de fórmula 15a produz rendimentos satisfatórios do 1- piridilpirazol de fórmula 18a com especificidade satisfatória para a regioquímica desejada. A metalação de 18a com diisopropilamida de lítio (LDA) seguida pelo resfriamento brusco do sal de lítio com dióxido de carbono produz o ácido 1-(2-piridinil)-pirazolcarboxílico de fórmula 4b.

Detalhes adicionais para esses procedimentos são fornecidos nos Exemplos 1, 3, 6, 8 e 10. A síntese de pirazóis de fórmula 4c é descrita no Esquema 14.

Esquema 14 O Esquema 14 envolve a reação de uma fenilhidrazina de fórmula 19 opcionalmente substituída por um cetopiruvato de fórmula 20 para se obter pirazolésteres de fórmula 21. A hidrólise dos ésteres produz os ácidos pirazóis de fórmula 4c. Este procedimento é particularmente útil para a preparação dos compostos em que R7 é feníla opcionalmente substituída e R6 é haloalquila. Uma síntese alternativa de ácidos pirazóis de fórmula 4c é descrita no Esquema 15.

Esquema 15 O método do Esquema 15 envolve a cicloadição de 3+2 de um iminohaleto 22 apropriadamente substituído com propiolatos substituídos de fórmula 23 ou com acrilatos de fórmula 25. A cicloadição com um acrilato requer a oxidação adicional da pirazolina intermediária para o pirazol. A hidrólise dos ésteres produz os ácidos pirazóis de fórmula 4c. Os iminohaletos preferenciais para esta reação incluem o iminocloreto de trifluorometila de fórmula 26 e o iminodibrometo de fórmula 27. Compostos tais como o 26 são conhecidos (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22(2), 565-8). Compostos tais como o 27 são disponíveis através de métodos conhecidos (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Esses procedimentos são particularmente úteis para a preparação de compostos em que R7 é fenila opcionalmente substituída e R6 é haloalquila ou bromo.

Os pirazóis de partida de fórmula 17 são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos. O pirazol de fórmula 17a (o composto de Fórmula 17 em que R6 é CF3 e R3 é H) pode ser preparado por procedimentos da literatura (J. Fluorine Chem. 1991, 53(1), 61 a 70). Os pirazóis de fórmula 17c (compostos de Fórmula 17 em que R6 é Cl ou Br e R8 é H) também podem ser preparados por procedimentos da literatura {Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350-7). Um método alternativo útil para a preparação do composto 17c é retratado no Esquema 16.

Esquema 16 No método do Esquema 16, a metalação do pirazol de sulfamoíla de fórmula 28 com n-butillítio seguida pela halogenação direta do ânion com hexacloroetano (para R6 sendo Cl) ou 1,2-dibromotetracloroetano (para R6 sendo Br) produz os derivados halogenados de fórmula 29. A remoção do grupo sulfamoíla com ácido trifluoroacético (TFA) à temperatura ambiente prossegue de forma clara e com um rendimento satisfatório para produzir os pirazóis de fórmula 17c. Um técnico no assunto deve reconhecer que a Fórmula 17c é um tautômero de fórmula 17b. Detalhes experimentais adicionais para esses procedimentos são descritos nos Exemplos 8 e 10.

Os ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 4d em que R6 é H, alquila com CrC6ou haloalquila com CrC6 podem ser preparados pelo método esboçado no Esquema 17.

Esquema 17 A reação de um composto de Fórmula 30 em que R13 é alquila com C1-C4 com uma base apropriada em um solvente orgânico apropriado resulta no produto ciclizado de Fórmula 31 após a neutralização com um ácido tal como o ácido acético. A base apropriada pode ser, por exemplo, mas sem limitar-se a, hidreto de sódio, ferc-butóxido de potássio, dimsil sódio (CH3S(0)CH2'Na+), carbonatos ou hidróxidos de metal alcalino (tais como lítio, sódio ou potássio), fluoretos ou hidróxidos de tetraalquil (tais como metila, etila ou butila) amônio, ou 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2- diazafosfonina. O solvente orgânico apropriado pode incluir, por exemplo, mas sem limitar-se a, acetona, acetonitrila, tetrahidrofurano, diclorometano, sulfóxido de dimetila, ou Λ/,/V-dimetilformamida. A reação de ciclização é em geral realizada em uma faixa de temperatura de cerca de 0°C a 120°C. Os efeitos do solvente, da base, da temperatura e do tempo de adição são todos independentes, e a escolha das condições reacionais é importante para minimizar a formação de subprodutos. Uma base preferencial é 0 fluoreto de tetrabutilamônio. A desidratação do composto de Fórmula 31 para se obter o composto de Fórmula 32, seguida pela conversão da função do éster carboxílico para ácido carboxílico, produz o composto de Fórmula 4d. A desidratação é efetuada pelo tratamento com uma quantidade catalítica de um ácido apropriado. O ácido catalítico pode ser, por exemplo, mas sem limitar-se a, o ácido sulfúrico. A reação é em geral realizada através do uso de um solvente orgânico. Um técnico no assunto deve perceber que as reações de desidratação podem ser realizadas através de uma variedade ampla de solventes em faixa de temperatura em geral entre cerca de 0°C e 200°C, de preferência entre cerca de 0°C e 100°C. Para a desidratação no método do Esquema 17, um solvente que compreende ácido acético e temperaturas de cerca de 65°C são preferenciais. Os compostos de éster carboxílico podem ser convertidos em compostos de ácido carboxílico por diversos métodos incluindo a divagem nucleofílica sob condições anidras ou métodos hidrolíticos que envolvem o uso de ácidos ou bases (vide T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2~ ed., John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991, páginas 224 a 269 para uma revisão de métodos). Para o método do Esquema 17, os métodos hidrolíticos catalisados por base são os preferidos. As bases apropriadas incluem hidróxidos de metal alcalino (tais como lítio, sódio ou potássio). Por exemplo, o éster pode ser dissolvido em uma mistura de água e um álcool tal como o etanol. Através de tratamento com hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, o éster é saponificado para se obter o sal de sódio ou sal de potássio do ácido carboxílico. A acidificação com um ácido forte, tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, produz o ácido carboxílico de fórmula 4d. O ácido carboxílico pode ser isolado por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, incluindo a cristalização, extração e destilação.

Os compostos de fórmula 30 podem ser preparados pelo método esboçado no Esquema 18.

Esquema 18 em que R6 é H, alquila com CrC6 ou haloalquila com C1-C6 e R13 é alquila com C1-C4. O tratamento de um composto de hidrazina de fórmula 33 com uma cetona de fórmula 34 em um solvente tal como água, metanol ou ácido acético resulta na hidrazona de fórmula 35. Um técnico no assunto deve reconhecer que esta reação pode requerer a catálise por um ácido opcional e também pode requerer temperaturas elevadas, dependendo do padrão de substituição molecular da hidrazona de fórmula 35. A reação da hidrazona de fórmula 35 com o composto de fórmula 36 em um solvente orgânico apropriado tal como, por exemplo, mas sem limitar-se a, o diclorometano ou o tetrahidrofurano na presença de um sequestrante ácido como trietilamina resulta no composto de Fórmula 30. A reação é em geral realizada a uma temperatura entre cerca de 0°C e 100°C. Detalhes experimentais adicionais para o método do Esquema 18 são ilustrados no Exemplo 17. Os compostos de hidrazina de fórmula 33 podem ser preparados por métodos padrão, tal como pelo contato do composto halo correspondente de Fórmula 15a com hidrazina.

Os ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 4d em que R6 é halogênio podem ser preparados pelo método esboçado no Esquema 19.

Esquema 19 A oxidação do composto de Fórmula 37, opcionalmente na presença de ácido para se obter o composto de fórmula 32, seguida pela conversão da função éster carboxílico no ácido carboxílico, resulta no composto de Fórmula 4d. O agente oxidante pode ser o peróxido de hidrogênio, peróxidos orgânicos, persulfato de potássio, persulfato de sódio, persulfato de amônio, monopersulfato de potássio (por exemplo, Oxone®) ou permanganato de potássio. Para obter a conversão completa, pelo menos um equivalente de agente oxidante versus o composto de Fórmula 37 deve ser utilizado, de preferência entre cerca de 1 a 2 equivalentes. Essa oxidação é tipicamente realizada na presença de um solvente. O solvente pode ser um éter, tal como o tetrahidrofurano, para-dioxano e similares, um éster orgânico, tal como o acetato de etila, carbonato de dimetila e similares, ou um orgânico aprótico polar tal como a Λ/,/V-dimetilformamida, acetonitrila e similares. Os ácidos apropriados para uso na etapa de oxidação incluem ácidos inorgânicos, tais como o ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, tais como o ácido acético, ácido benzóico e similares. O ácido, quando empregado, deve ser utilizado em mais de 0,1 equivalente versus o composto de Fórmula 37. Para obter a conversão completa, de 1 a 5 equivalentes de ácido podem ser utilizados. O oxidante preferencial é o persulfato de potássio e a oxidação é de preferência realizada na presença de ácido sulfúrico. A reação pode ser realizada ao se misturar o composto de Fórmula 37 no solvente desejado e, se utilizado, o ácido. O oxidante pode então ser adicionado a uma velocidade conveniente. A temperatura reacional varia tipicamente de um ponto tão baixo como 0°C até o ponto de ebulição do solvente para obter um tempo reacional razoável para completar a reação, de preferência menos de 8 horas. O produto desejado, um composto de Fórmula 32, pode ser isolado por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, incluindo a cristalização, extração e destilação. Os métodos apropriados para a conversão do éster de fórmula 32 no ácido carboxílico de fórmula 4d já estão descritos para o Esquema 17.

Detalhes experimentais adicionais para o método do Esquema 19 são ilustrados nos Exemplos 12 e 13.

Os compostos de fórmula 37 podem ser preparados a partir de compostos correspondentes de fórmula 38 tal como exibido no Esquema 20.

Esquema 20 O tratamento de um composto de fórmula 38 com um reagente de halogenação, em geral na presença de um solvente, resulta no composto halo correspondente de Fórmula 37. Os reagentes de halogenação que podem ser utilizados incluem oxihaletos de fósforo, trihaletos de fósforo, pentahaletos de fósforo, cloreto de tionila, dihalotrialquilfosforanos, dihalodifenilfosforanos, cloreto de oxalila e fosgênio. São preferíveis os oxialetos de fósforo e pentahaletos de fósforo. Para obter a conversão completa, pelo menos 0,33 equivalentes de oxihaleto de fósforo versus o composto de fórmula 38 (isto é, a razão molar para o oxihaleto de fósforo para a Fórmula 18 é de pelo menos 0,33) deve ser utilizado, de preferência, entre cerca de 0,33 e 1,2 equivalentes.

Para obter a conversão completa, pelo menos 0,20 equivalentes de pentahaleto de fósforo versus o composto de fórmula 38 deve ser utilizado, de preferência, entre cerca de 0,20 e 1,0 equivalentes. Os compostos de fórmula 38 em que R13 é alquila com C1-C4 são os preferidos para esta reação. Os solventes típicos para esta halogenação incluem alcanos halogenados, tais como 0 diclorometano, clorofórmio, clorobutano e similares, solventes aromáticos, tais como 0 benzeno, xileno, clorobenzeno e similares, éteres, tais como o tetrahidrofurano, para-dioxano, dietiléter e similares, e solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, Λ/,/V-dimetilformamida e similares.

Opcionalmente, uma base orgânica, tal como trietilamina, piridina, N,N- dimetilanilina ou similares, podem ser adicionadas. A adição de um catalisador, tal como a A/,/V-dimetilformamida, também é uma opção. É preferível o processo em que o solvente é uma acetonitrila e a base não está presente.

Tipicamente, nem uma base nem um catalisador é requerido quando o solvente acetonitrila é utilizado. O processo preferível é executado ao se misturar o composto de Fórmula 38 em acetonitrila. O reagente de halogenação é então adicionado por um tempo conveniente, e a mistura é então mantida na temperatura desejada até que a reação esteja completa. A temperatura reacional fica tipicamente entre 20°C e 0 ponto de ebulição da acetonitrila, e 0 tempo reacional é tipicamente inferior a 2 horas. A massa reacional é então neutralizada com uma base inorgânica, tal como o bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio e similares, ou uma base orgânica, tal como 0 acetato de sódio. O produto desejado, um composto de fórmula 37, pode ser isolado por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, incluindo a cristalização, extração e destilação.

Alternativamente, os compostos de fórmula 37 em que R6 é halogênio podem ser preparados ao se tratar os compostos correspondentes de fórmula 37 em que R6 é um halogênio diferente (por exemplo, Cl para fazer a Fórmula 37 em que R3 é Br) ou um grupo sulfonato tal como para- toluenossulfonato, benzenossulfonato e metanossulfonato com o haleto de hidrogênio apropriado. Por este método, o halogênio R6 ou substituinte sulfonato no composto de partida de fórmula 37 é substituído, por exemplo, com Br ou Cl do brometo de hidrogênio ou cloreto de hidrogênio, respectivamente. A reação é realizada através de um solvente apropriado como dibromometano, diclorometano ou acetonitrila. A reação pode ser realizada a uma pressão atmosférica ou próxima desta, ou acima da pressão atmosférica em um vaso de pressão. Quando R6 no composto de partida de fórmula 37 é um halogênio tal como Cl, a reação é de preferência realizada de maneira tal que o haleto de hidrogênio gerado da reação é removido por aspersão ou um outro meio apropriado. A reação pode ser realizada entre cerca de 0°C e 100°C, de modo mais conveniente próximo à temperatura ambiente (por exemplo, cerca de 10°C a 40°C) e de preferência entre cerca de 20°C e 30°C. A adição de um catalisador de ácido de Lewis (tal como tribrometo de alumínio para a preparação da fórmula 37 em que R6 é Br) pode facilitar a reação. O produto de fórmula 37 é isolado pelos métodos usuais conhecidos pelos técnicos no assunto, incluindo a extração, destilação e cristalização. Detalhes adicionais para este processo estão ilustrados no Exemplo 14.

Os compostos de partida de fórmula 37 em que R6 é Cl ou Br podem ser preparados a partir de compostos correspondentes de fórmula 38 tal como já foi descrito. Os compostos de partida de fórmula 37 em que R6 é um grupo sulfonato podem, da mesma forma, ser preparados a partir de compostos correspodentes de fórmula 38 por métodos padrão tais como o tratamento com um cloreto de sulfonila (por exemplo, cloreto de para- toluenossulfonila) e uma base tal como amina terciária (por exemplo, trietilamina) em um solvente apropriado tal como o diclorometano; detalhes adicionais para este processo são ilustrados no Exemplo 15.

Os ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 4d em que R6 é alcóxi com C1-C4 ou haloalcóxi com C1-C4 também podem ser preparados pelo método esboçado no Esquema 21.

Esquema 21 em que R13 é alquila com C1-C4, e X é um grupo de saída.

Neste método, em vez de ser halogenado tal como exibido no Esquema 20, o composto de Fórmula 38 é oxidado como composto de Fórmula 32a. As condições reacionais para essa oxidação são tal como já descrito para a conversão do composto de Fórmula 37 no composto de Fórmula 32 no Esquema 19. O composto de Fórmula 32a é então alquilado para a formação do composto de Fórmula 32b através de contato com um agente alquilante CF3CH2X (39) na presença de uma base. No agente alquilante 39, X é um grupo de saída de uma reação nucleofílica tal como um halogênio (por exemplo, Br, I), 0S(0)2CH3 (metanossulfonato), 0S(0)2CF3, 0S(0)2Ph-p-CH3 (para-toluenossulfonato) e similares; 0 metanossulfonato funciona bem. A reação é realizada na presença de pelo menos um equivalente de uma base.

As bases apropriadas incluem bases inorgânicas, tais como carbonatos e hidróxidos de metal alcalino (tais como lítio, sódio ou potássio) e bases orgânicas, como trietilamina, diisopropiletilamina e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. A reação é em geral realizada através de um solvente, que pode compreender álcoois, tais como metanol e etanol, alcanos halogenados, tal como o diclorometano, solventes aromáticos, tais como benzeno, tolueno e clorobenzeno, éteres, tal como o tetrahidrofurano e solventes polares apróticos, tal como a acetonitrila, A/,A/-dimetilformamida e similares. Os álcoois e os solventes polares apróticos são os preferidos para uso com bases inorgânicas. São preferíveis o carbonato de potássio como base e a acetonitrila como solvente. A reação é em geral realizada entre cerca de 0°C e 150°C, mais tipicamente entre a temperatura ambiente e 100°C. O produto de fórmula 32b pode ser isolado por técnicas convencionais, tal como a extração. O éster de fórmula 32b pode então ser convertido no ácido carboxílico de fórmula 4d pelos métodos já descritos para a conversão da fórmula 32 na Fórmula 4d no Esquema 17. Detalhes adicionais experimentais para o método do Esquema 21 são ilustrados no Exemplo 16.

Os compostos de fórmula 38 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula 33 tal como esboçado no Esquema 22.

Esquema 22 Neste método, um composto de hidrazina de fórmula 33 é colocado em contato com um composto de Fórmula 40 (um éster de fumarato ou éster de maleato ou uma mistura destes podem ser utilizados) na presença de uma base e um solvente. A base é tipicamente um sal de alcóxido metálico, tais como metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, ferc-butóxido de lítio e similares. Mais de 0,5 equivalente de base versus o composto de Fórmula 33 deve ser utilizado, de preferência entre 0,9 e 1,3 equivalentes. Mais de 1,0 equivalentes do composto de Fórmula 40 devem ser utilizados, de preferência entre 1,0 e 1,3 equivalentes. Podem ser utilizados solventes orgânicos polares próticos e polares apróticos, tais como álcoois, acetonitrila, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e similares. Os solventes preferenciais incluem álcoois tais como o metanol e o etanol. É especialmente preferencial que o álcool seja o mesmo que aquele que compõe o éster de fumarato ou maleato e a base de alcóxido. A reação é tipicamente realizada ao se misturar o composto de Fórmula 33 e a base no solvente. A mistura pode ser aquecida ou resfriada até uma temperatura desejada e o composto de Fórmula 40 adicionado por um período de tempo. Tipicamente, as temperaturas reacionais ficam entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente utilizado. A reação pode ser realizada sob uma pressão maior que a atmosférica para aumentar o ponto de ebulição do solvente. Em geral, temperaturas entre cerca de 30°C e 90°C são as preferidas. O tempo de adição pode ser tão rápido quanto a transferência de calor permitir. Os tempos de adição típicos ficam entre 1 minuto e 2 horas. A temperatura reacional ótima e o tempo de adição variam dependendo das identidades dos compostos de Fórmula 33 e de Fórmula 40. Após a adição, a mistura reacional pode ser mantida por um tempo à temperatura reacional.

Dependendo da temperatura reacional, o tempo de espera necessário pode ser de 0 a 2 horas. Os tempos de espera típicos variam de 10 a 60 minutos. A massa reacional pode então ser acidificada mediante a adição de um ácido orgânico, tal como o ácido acético e similares, ou um ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares. Dependendo das condições reacionais e do meio de isolamento, a função -CO2R13 no composto de Fórmula 38 pode ser hidrolisada para -C02H; por exemplo, a presença de água na mistura reacional pode promover essa hidrólise. Se o ácido carboxílico (-C02H) for formado, ele pode ser convertido de volta em -C02R13 em que R13 é alquila com C1-C4 através do uso de métodos de esterificação bem conhecidos no estado da técnica. O produto desejado, um composto de Fórmula 38, pode ser isolado por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, tais como a cristalização, extração ou destilação.

Reconhece-se que alguns reagentes e condições reacionais descritos acima para a preparação dos compostos de Fórmula I podem não ser compatíveis com certas funcionalidades presentes nos intermediários. Nesses casos, a incorporação de seqüências de proteção/desproteção ou interconversões de grupo funcional na síntese irá ajudar na obtenção dos produtos desejados. O uso e a escolha de grupos de proteção serão evidentes ao técnico no assunto na síntese química (vide, por exemplo, Greene, T. W.;

Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed.; Wiley: Nova Iorque, 1991). Um técnico no asssunto deverá reconhecer que, em alguns casos, após a introdução de um determinado reagente, como é retratado em qualquer esquema individual, pode ser necessário executar etapas sintéticas de rotina adicionais não descritas em detalhes para completar a síntese dos compostos de Fórmula I. Um técnico no assunto também deverá reconhecer que pode ser necessário executar uma combinação das etapas ilustradas nos esquemas acima em uma ordem diferente daquela implicada pela seqüência particular apresentada para a preparação dos compostos de Fórmula I.

Acredita-se que um técnico no assunto, através do uso da descrição precedente, possa preparar os compostos de Fórmula I da presente invenção até seu ponto mais completo. Os Exemplos a seguir devem, portanto, ser considerados como meramente ilustrativos e, de nenhuma forma limitadores da descrição. As porcentagens são em peso, exceto para as misturas de solvente cromatográfico ou onde houver alguma indicação em contrário. As partes e porcentagens para as misturas de solvente cromatográfico são em volume, exceto onde houver alguma indicação em contrário. Os espectros NMR 1H são indicados em ppm abaixo de tetrametilsilano; "s" indica simples (singlet), "d" indica duplo (duplet), "t" indica triplo (triplet), "q" indica quádruplo (quartet), "m" indica múltiplo (multiplet), "dd" indica dupla de duplas (doublet de doublets), "dt" indica dupla de triplas (doublet de triplet) e "br s" indica simples (singlet) amplo.

Exemplo 1 Preparação de 2-H-Etil-3-Trifluorometilpirazol-5-Il-carbamoil!-3-Metil- Λ/-(1 -Metiletil)-Benzamida Etapa A: Preparação de 3-Metil-N-(1-Metiletil)-2-Nitrobenzamida Uma solução de ácido 3-metil-2-nitrobenzóico (2,00 g, 11,0 mmol) e trietilamina (1,22 g, 12,1 mmol) em 25 ml de cloreto de metileno foi resfriada até 10°C. Cloroformato de etila foi adicionado com cuidado e um precipitado i sólido foi formado. Após uma agitação por 30 minutos, isopropilamina (0,94 g, 16,0 mmol) foi adicionada, resultando em uma solução homogênea. A reação foi agitada por mais uma hora, despejada em água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água, secos em sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para se obter 1,96 g do j intermediário desejado como um sólido branco, o qual se funde entre 126°C e 128°C. NMR 1H (CDCI3) δ 1,24 (d, 6H), 2,38 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 5,80 (br s, 1H), 7,4 (m, 3H).

Etapa B: Preparação de 2-Amino-3-Metil-N-(1-Metiletiü-Benzamida A 2-nitrobenzamida da Etapa A (1,70 g, 7,6 mmol) foi hidrogenada em 5% de Pd/C em 40 ml de etanol a 50 psi. Quando a suspensão de hidrogênio cessou, a reação foi filtrada através de auxiliar de filtração de diatomácea Celite® e o Celite® foi lavado com éter. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 1,41 g do composto título como um sólido, o qual se funde entre 149°C e 151 °C. NMR 1H (CDCIs) δ 1,24 (dd, 6H), 2,16 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 5,54 (br s, 2H), 5,85 (br s, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,17 (d, 1H).

Etapa C: Preparação de Ácido 1-Etil-3-Trifluorometilpirazol-5-Il Carboxílico A uma mistura de 3-trifluorometilpirazol (5 g, 37 mmol) e carbonato de potássio em pó (10 g, 72 mmol) com agitação em 30 ml de N,N- dimetilformamida, iodoetano (8 g, 51 mmol) foi adicionado em gotas. Após uma reação exotérmica suave, a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi repartida entre 100 ml de dietiléter e 100 ml de água. A camada de éter foi separada, lavada com água (3X) e salmoura, e seca em sulfato de magnésio. A evaporação do solvente a vácuo resultou em 4 g de óleo. A 3,8 g desse óleo sob agitação em 40 ml de tetrahidrofurano sob nitrogênio em um banho de gelo/acetona, 17 ml de uma solução 2,5 M de n- butil-lítio em tetrahidrofurano (43 mmol) foram adicionados em gotas e a solução foi agitada por 20 minutos a -78°C. Um excesso de dióxido de carbono gasoso foi borbulhado na solução agitada a uma velocidade moderada por 10 minutos. Após a adição de dióxido de carbono, a reação lentamente atingiu a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi repartida entre dietiléter (100 ml) e hidróxido de sódio aquoso 0,5 N (100 ml). A camada básica foi separada e acidificada com ácido clorídrico concentrado até um pH de 2 a 3. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml) e o extrato orgânico foi lavado com água e salmoura e seco em sulfato de magnésio. O resíduo oleoso, que permaneceu após a evaporação do solvente a vácuo, foi triturado como um sólido de uma quantidade pequena de 1- clorobutano. Após a filtração e a secagem, uma amostra ligeiramente impura de ácido 1 -etil-3-trifluorometil-pirazol-5-il carboxílico (1,4 g) foi obtida como um sólido de fusão ampla. NMR 1H (CDCIs) δ 1,51 (t, 3H), 4,68 (q, 2H), 7,23 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H).

Etapa D: Preparação de 2-n-ETiL-3-TRiFLUOROMETiLPiRAZOL-5-lL

Carbamoila1-3-Metil-A/-(1 -Metiletil) Benzamida A uma solução de ácido 1-etil-3-trifluorometilpirazol-5-il carboxílico (isto é, o produto da Etapa C) (0,5 g, 2,4 mmol) com agitação em 20 ml de cloreto de metileno, foi adicionado cloreto de oxalila (1,2 ml, 14 mmol). Através da adição de 2 gotas de /V,/\/-dimetilformamida, ocorreu a formação de espuma e de bolhas. A mistura reacional foi aquecida até refluxo por 1 hora como uma solução amarela. Após o resfriamento, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em 20 ml de tetrahidrofurano. À solução agitada, foi adicionado 2-amino-3-metil-A/-(1-metiletil)-benzamida (isto é, o produto da Etapa B) (0,7 g, 3,6 mmol), seguida pela adição em gotas de N,N- diisopropiletilamina (3 ml, 17 mmol). Após a agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura reacional foi repartida entre acetato de etila (100 ml) e ácido clorídrico aquoso a 1 N (75 ml). A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura e seca em sulfato de magnésio. A evaporação a vácuo resultou em um resíduo sólido branco, o qual, na purificação através de cromatografia em coluna flash em sílica gel (2:1 hexanos/acetato de etila), resultou em 0,5 g do composto título, um composto da presente invenção, o qual se funde entre 223°C e 226°C. NMR 1H (DMSO-óe) δ 1,06 (d, 6H), 1,36 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,58 (q, 2H), 7,43 a 7,25 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,15 (s, 1H).

Exemplo 2 PREPARAÇÃO DE A/-r2-METIL-6-nT1-METILETIL)-AMINOl-CARBONILl-FENILl-1-FENIL- 3-(T RIFLUOROMETILl-1 H-PlRAZOL-5-C ARBOXAMIDA

Etapa A: Preparação de 2-Metil-1 -Fenil-4-(Trifluorometil)-1 H-Pirazol Uma solução de 1,1,1-trifluoropentano-2,4-diona (20,0 g, 0,130 mol) em ácido acético glacial (60 ml) foi resfriada até 7°C através do uso de um banho de gelo/água. Fenilhidrazina (14,1 g, 0,130 mol) foi adicionada em gotas durante um período de 60 minutos. A temperatura da massa reacional se elevou para 15°C durante a adição. A solução laranja resultante foi mantida sob condições ambientes por 60 minutos. O volume do ácido acético foi removido por separação em um evaporador rotatório em uma temperatura de banho de 65°C. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (150 ml). A solução foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso (3 g em 50 ml de água). A camada orgânica vermelho-púrpura foi separada, tratada com carvão ativado (2 g) e MgS04, e então filtrada. As substâncias voláteis foram removidas sobre um evaporador rotatório. O produto bruto consistia em 28,0 g de um óleo de cor rosa, que continha -89% do produto desejado e 11% de 1-fenil-5-(trifluorometil)-3-metilpirazol. NMR 1H (DMSO-afe) δ 2,35 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 7,6 a 7,5 (m, 5H).

Etapa B: Preparação de Ácido 1-Fenil-3-ÍTrifluorometilM H-Pirazol-5- Carboxílico Uma amostra de 2-metil-1-fenil-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol bruto (isto é, o produto da Etapa A) (-89%, 50,0 g, 0,221 mol) foi misturada com água (400 ml) e cloreto de cetiltrimetilamônio (4,00 g, 0,011 mol). A mistura foi aquecida até 95°C. Permanganato de potássio foi adicionado em 10 porções iguais, espaçadas a intervalos de -8 minutos. A massa reacional foi mantida entre 95°C e 100°C durante esse período. Depois que a última porção foi adicionada, a mistura foi mantida por -15 minutos entre 95°C e 100°C, onde a cor púrpura do permanganato foi descarregada. A massa reacional foi filtrada enquanto quente (~75°C) através de um auxiliar de filtração de diatomácea Celite® com leito de 1 cm em um funil de mistura fundida de vidro bruto de 150 ml. O aglomerado da filtração foi lavado com água quente (~50°C) (3x 100 ml). O filtrado combinado e as lavagens foram extraídos com éter (2x 100 ml) para remover uma quantidade pequena de material amarelo não hidrossolúvel. A

camada aquosa foi purificada com nitrogênio para remover o éter residual. A solução alcalina clara, incolor, foi acidificada através da adição do ácido clorídrico concentrado em gotas até o pH atingir —1,3 (28 g, 0,28 mol). A evolução do gás foi vigorosa durante os primeiros 2/3 da adição. O produto foi coletado através de filtração, lavado com água (3x 40 ml), e então seco durante a noite a 55°C a vácuo. O produto consistia em 11,7 g de um pó cristalino branco, o qual era essencialmente puro com base em NMR1H. NMR 1H (CDCIg) δ 7,33 (s, 1H), 7,4 a 7,5 (m, 5H).

Etapa C: Preparação de Cloreto de 1-Fenil-3-(Trifluorometiü-1H- Pirazol-5-Carbonila Uma amostra de ácido 1-fenil-3-(trifluorometil)-pirazol-5- carboxílico bruto (isto é, o produto da Etapa B) (4,13 g, 16,1 mmol) foi dissolvida em cloreto de metileno (45 ml). A solução foi tratada com cloreto de oxalila (1,80 ml, 20,6 mmol) seguido por A/,A/-dimetilformamida (0,010 ml, 0,13 mmol). A remoção do gás começou imediatamente após a adição do catalisador de Λ/,/V-dimetilformamida. A mistura reacional foi agitada por ~20 minutos sob condições ambientes, e então foi aquecida até refluxo por um período de 35 minutos. As substâncias voláteis foram removidas por separação da mistura reacional em um evaporador rotatório a uma temperatura de banho de 55°C. O produto consistia em 4,43 g de um óleo amarelo claro. A única impureza observada por NMR 1H foi a Λ/,/V-dimetilformamida. NMR 1H (CDCh) δ 7,40 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,50 a 7,53 (m, 4H).

Etapa D: Preparação de /V-r2-METiL-6-rr(1-METiLETiL)-AMiNOl-CARBONiLl- FenilI-1 -Fenil-3-ΓΓ rifluorometilH H-Pirazol-5-C arboxamida Uma amostra de anidrido 3-metilisatóico (0,30 g, 1,7 mmol) parcialmente dissolvido em piridina (4,0 ml) foi tratada com cloreto de 1 -fenil-3- (trifluorometilpirazol)-5-carboxila (isto é, o produto da Etapa C) (0,55 g, 1,9 mmol). A mistura foi aquecida a ~95°C por um período de 2 horas. A solução laranja resultante foi resfriada até 29°C, e então foi tratada com isopropilamina (1,00 g, 16,9 mmol). A massa reacional foi aquecida exotermicamente até 39°C. Ela foi adicionalmente aquecida até 55°C por um período de 30 minutos, com o que muito precipitado foi formado. A massa reacional foi dissolvida em diclorometano (150 ml). A solução foi lavada com ácido aquoso (5 ml de HCI concentrado em 45 ml de água), e então com base aquosa (2 g de carbonato de sódio em 50 ml de água). A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada, e então concentrada em um evaporador rotatório. Através de redução para ~4 ml, os cristais do produto foram formados. A calda foi diluída com ~10 ml de éter, onde mais produto se precipitou. O produto foi isolado por filtração, lavado com éter (2x 10 ml), e então lavado com água (2x 50 ml). O aglomerado úmido foi seco por 30 minutos a 70°C a vácuo. O produto, um composto da presente invenção, consistia em 0,52 g de um pó esbranquiçado, o qual se funde entre 260°C e 262°C. NMR 1H (DMSO-óe) Ô 1,07 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,02 (octet, 1H), 7,2 a 7,4 (m, 3H), 7,45 a 7,6 (m, 6H), 8,10 (d, 1H), 10,31 (s, 1H).

Exemplo 3 Preparação de Λ/-Γ2-ΜΕΤΐί-6-ΓΓ(1 -Metiletil)-Amino1-Carbonil1-Fenil1-3- rrRIFLUOROMETIL)-1-r3-n~RIFLUOROMETIL)-2-PlRIDINILl-1H-PlRAZOL-5- Carboxamida Etapa A: Preparação de 3-TRiFLUOROMETiL-2-r3-(TRiFHJOROMETiL)-1 H- PlRAZOL-1 -iLl-PlRIDIN A

Uma mistura de 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (3,62 g, 21 mmol), 3-trifluorometilpirazol (2,7 g, 20 mmol) e carbonato de potássio (6,0 g, 43 mmol) foi aquecida a 100°C por 18 horas. A mistura reacional resfriada foi adicionada a gelo/água (100 ml). A mistura foi extraída duas vezes com éter (100 ml) e os extratos de éter combinados foram lavados duas vezes com água (100 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e sua concentração foi igualada a de um óleo. A cromatografia em sílica gel com hexanos: acetato de etila 8:1 a 4:1 como eluente resultou no composto título (3,5 g) como um óleo. NMR 1H (CDCI3) δ 6,75 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,7 (m, 1H).

Etapa B: Preparação de Ácido 3-(TRiFLU0R0METiü-l-r3-fTRiFLU0R0METiü-2- PlRIDINILl-1fí-PlRAZOL-5-CARBOXÍLICO

Uma mistura do composto título do Exemplo 3, Etapa A (3,4 g, 13 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (30 ml) e resfriada até -70°C. A diisopropilamida de lítio (2N em heptano/tetrahidrofurano, (Aldrich) 9,5 ml, 19 mmol) foi adicionado, e a mistura escura resultante foi agitada por 10 minutos.

Dióxido de carbono seco foi borbulhado através da mistura por 15 minutos. A mistura foi aquecida até 23°C e foi tratada com água (50 ml) e hidróxido de sódio a 1Λ/ (10 ml). A mistura aquosa foi extraída com éter (100 ml) e então acetato de etila (100 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 6N até um pH 1 a 2 e extraída duas vezes com diclorometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada para se obter o composto título (1,5 g). NMR 1H (CDCI3) δ 7,6 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 14,2 (br, 1H) Etapa C: Preparação de A/-r2-METiL-6-rr(1-METiLETiü-AMiNOl-CARBONiU- Fenil1-3-(Trifluoroivietiü-1 -Γ3-ΓΓ rifluorometiü-2-Piridinil-1 H-Pirazol-5- Carboxamida Uma mistura do composto título do Exemplo 3, Etapa B (0,54 g, 1,1 mmol), o composto título do Exemplo 1, Etapa B (0,44 g, 2,4 mmol) e cloreto de BOP cloreto de (bis-(2-oxo-oxazolidinil)-fosfinila, 0,54 g, 2,1 mmol) em acetonitrila (13 ml) foi tratada com trietilamina (0,9 ml). A mistura foi agitada em um frasco de cintilação fechado por 18 horas. A reação foi repartida entre acetato de etila (100 ml) e ácido clorídrico a 1N. A camada de acetato de etila foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico a 1N (50 ml), hidróxido de sódio a 1Λ/ (50 ml) e uma solução saturada de cloreto de sódio (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel com hexanos/acetato de etila (5:1 a 3:1) como eluente. O composto título (0,43 g), um composto da presente invenção, foi isolado como um sólido branco. Ponto de fusão entre 227°C e 230°C. NMR 1H (CDCIs) δ 1,2 (m, 6H), 4,15 (m, 1H), 5,9 (br d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (m, 1H),8,15(m, 1H),8,74 (m, 1H), 10,4 (br, 1H).

Exemplo 4 Preparação de 1-(3-CLORO-2-PiRiDiNiü-A/-r2-METiL-6-IT(1-METiLETiL)-AMiNOl- C arbonil1-Fenil1-3-(T rifluorometil)1 H-Pirazol-5-Carboxamida Etapa A: Preparação de 3-CLORO-2-r3-n~RiFLUOROMETiL)-1 H-Pirazol-1-Il1- Piridina A uma mistura de 2,3-dicloropiridina (99,0 g, 0,67 mol) e 3- (trifluorometil)-pirazol (83 g, 0,61 mol) em Λ/,Ν-dimetilforrnarnida seca (300 ml), foi adicionado carbonato de potássio (166,0 g, 1,2 mol) e a reação foi então aquecida até 110°C a 125°C durante 48 horas. A reação foi resfriada até 100°C e filtrada através de um auxiliar de filtração de diatomácea Celite® para a remoção dos sólidos. A Λ/,/V-dimetilformamida e a dicloropiridina em excesso foram removidas por destilação à pressão atmosférica. A destilação do produto à pressão reduzida (ponto de ebulição entre 139°C e 141°C, 7 mm) produziu o intermediário desejado como um óleo amarelo claro (113,4 g). NMR1H (CDCIs) δ 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).

Etapa B: Preparação de Ácido 1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(Trífluorometiü- 1 H-Pirazol-5-Carboxílico A uma solução de 3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]- piridina (isto é, o produto da Etapa A) (105,0 g, 425 mmol) em tetrahidrofurano seco (700 ml) a -75°C foi adicionada através de cânula uma solução de -30°C

de diisopropilamida de lítio (425 mmol) em tetrahidrofurano seco (300 ml). A solução vermelha escura foi agitada por 15 minutos, e depois desse tempo, o dióxido de carbono foi borbulhado a -63°C até a solução se tornar amarelo claro e a exotermicidade cessar. A reação foi agitada por mais 20 minutos e então resfriada bruscamente com água (20 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura reacional foi repartida entre éter e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5N. Os extratos aquosos foram lavados com éter (3x), filtrados através de um auxiliar de filtração de diatomácea Celite® para remover os sólidos residuais e então acidificados até um pH de cerca de 4, ponto em que um óleo laranja se formou. A mistura aquosa foi agitada vigorosamente e mais ácido foi adicionado para baixar o pH para 2,5 a 3. O óleo laranja se congelou como um sólido granular que foi filtrado, lavado sucessivamente com água e ácido clorídrico a 1 Ne seco a vácuo a 50°C, para se obter o produto título como um sólido esbranquiçado (130 g). (produto de outra execução de acordo com procedimentos similares fundidos entre 175°C e 176°C). NMR 1H (DMSO-óe) δ 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).

Etapa C: Preparação de 8-Metil-2H-3.1 -Benzoxazina-2.4(1 H)-Diona A uma solução de ácido 2-amino-3-metilbenzóico (6 g) em 1,4- dioxano seco (50 ml) foi adicionada em gotas uma solução de cloroformato de triclorometila (8 ml) em 1,4 dioxano seco (25 ml), com resfriamento de gelo- água para manter a temperatura reacional abaixo de 25°C. Um precipitado branco começou a se formar durante a adição. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos precipitados foram removidos por filtração e lavados com 1,4-dioxano (2x20 ml) e hexano (2x15 ml) e secos por ar para se obter 6,51 g de um sólido esbranquiçado. NMR 1H (DMSO-cíe) δ 2,33 (s, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 11,0 (br s, 1H).

Etapa D: Preparação de 2-Γ1 -(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(Trifluorometiü-1 H- PlRAZOL-5-lLl-8-METIL-4fí-3.1-BENZOXAZIN-4-QNA A uma suspensão do produto ácido carboxílico preparado tal como na Etapa B (146 g, 500 mmol) em diclorometano (cerca de 2 I), foram adicionados /V,/V-dimetilformamida (20 gotas) e cloreto de oxalila (67 ml, 750 mmol) em porções de aproximadamente 5 ml por aproximadamente 2 horas.

Uma evolução vigorosa de gás ocorreu durante a adição. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada a vácuo para se obter o cloreto de ácido bruto como uma mistura laranja opaca. Esse material foi suspenso em diclorometano, filtrado para remover alguns sólidos e então reconcentrado e utilizado sem purificação adicional. O cloreto de ácido bruto foi dissolvido em acetonitrila (250 ml) e adicionado a uma suspensão do produto da Etapa C em acetonitrila (400 ml).

Piridina (250 ml) foi adicionada, a mistura foi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, e então aquecida até refluxo por 3 horas. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e agitada durante a noite para se obter uma massa sólida. Foi adicionada mais acetonitrila e a mistura foi então misturada para formar uma calda espessa. Os sólidos foram coletados e lavados com acetonitrila frio. Os sólidos foram secos em ar e então secos a vácuo a 90°C por 5 horas para gerar 144,8 g de sólido branco macio. NMR 1H (CDCIs) δ 1,84 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (d, 1H).

Etapa E: Preparação de 1-(3-CLORO-2-PiRiDiNiü-N-[2-METiL-6-rr(1-METiLETiü- Amino1-Carbonil1-Fenil1-3-(Trifluorometiü-1H-Pirazol-5-Carboxamida A uma suspensão do produto benzoxazinona da Etapa D (124 g, 300 mmol) em diclorometano (500 ml), foi adicionada em gotas isopropilamina (76 ml, 900 mmol) à temperatura ambiente. A temperatura da mistura reacional foi elevada e a suspensão ficou mais fina durante a adição. A mistura reacional foi então aquecida até refluxo por 1 hora e 30 minutos. Uma nova suspensão se formou. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e dietiléter (1,3 I) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram coletados e lavados com éter. Os sólidos foram secos em ar e então secos a vácuo a 90°C por 5 horas para gerar 122 g do composto título, um composto da presente invenção, como um sólido branco macio, o qual se funde entre 194°C e 196°C. NMR 1H (CDCIs) δ 1,23 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m,2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H),8,5 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).

Exemplo 5 Preparação Alternativa de 1-(3-CLORO-2-PiRiDiNiL)-N-r2-METiL-6-ír(1- Metiletil)-Aiviino1-Carbonil1-Fenil1-3-(Trifluorometil)-1 H-Pirazol-5- Carboxamida A uma solução do produto ácido carboxílico preparado tal como no Exemplo 4, Etapa B (28 g, 96 mmol) em diclorometano (240 ml), foram adicionados /V,/V-dimetilformamida (12 gotas) e cloreto de oxalila (15,8 g, 124 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente até a evolução do gás cessar (cerca de 1 hora e 30 minutos). A mistura reacional foi concentrada a vácuo para se obter o cloreto de ácido bruto como um óleo, o qual foi utilizado sem purificação adicional. O cloreto de ácido bruto foi dissolvido em acetonitrila (95 ml) e adicionado a uma solução de benzoxazin- 2,4-diona preparada tal como no Exemplo 4, Etapa C em acetonitrila (95 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente (cerca de 30 min).

Piridina (95 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida até cerca de 90°C (cerca de 1 hora). A mistura reacional foi resfriada até cerca de 35°C, e isopropilamina (25 ml) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida exotermicamente durante a adição e então foi mantida a cerca de 50°C (cerca de 1 hora). A mistura reacional foi então despejada em água gelada e agitada. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco a vácuo durante a noite para se obter 37,5 g do composto título, um composto da presente invenção, como um sólido castanho. NMR 1H (CDCIs) δ 1,23 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).

Exemplo 6 Preparação de A/-r4-CLORO-2-METiL-6-rr(1 -MetiletilVAminoI-CarbonilI- Fenil1-1-(3-Cloro-2-Piridinil)-3-(Trifluorometil)-1H-Pirazol-5- Carboxamida Etapa A: Preparação de Ácido 2-Amino-3-Metil-5-Clorobenzóico A uma solução de ácido 2-amino-3-metilbenzóico (Aldrich, 15,0 g, 99,2 mmol) em /V,A/-dimetilformamida (50 ml) foi adicionada N- clorosuccinimida (13,3 g, 99,2 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 100°C por 30 minutos. O calor foi removido, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e mantida em repouso durante a noite. A mistura reacional foi então lentamente despejada em gelo-água (250 ml) para precipitar um sólido branco. O sólido foi filtrado e lavado quatro vezes com água e então suspenso em acetato de etila (900 ml). A solução de acetato de etila foi seca em sulfato de magnésio, evaporada sob pressão reduzida, e o sólido residual foi lavado com éter para se obter o intermediário desejado como um sólido branco (13,9 g). NMR 1H (DMSO-cfe) δ 2,11 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).

Etapa B: Preparação de 3-CLORO-2-r3-n~RiFLUOROMETiü-1H-PiRAZOL-1-lü- PlRIDINA A uma mistura de 2,3-dicloropiridina (99,0 g, 0,67 mol) e 3- trifluorometilpirazol (83 g, 0,61 mol) em A/,/V-dimetilformamida seca (300 ml), foi adicionado carbonato de potássio (166,0 g, 1,2 mol) e a reação foi então aquecida a 110°C a 125°C durante 48 horas. A reação foi resfriada até 100°C e filtrada através de um auxiliar de filtração de diatomácea Celite® para remover os sólidos. A Λ/,/V-dimetilformamida e a dicloropiridina em excesso foram removidas por destilação à pressão atmosférica. A destilação do produto à pressão reduzida (ponto de ebulição de 139°C a 141 °C, 7 mm) resultou no composto título como um óleo amarelo claro (113,4 g). NMR 1H (CDCI3) δ 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).

Etapa C: Preparação de Ácido 1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(Trifluorometiü- 1 H-Pirazol-5-Carboxílico A uma solução do produto pirazol da Etapa B (105,0 g, 425 mmol) em tetrahidrofurano seco (700 ml) a -75°C, foi adicionada através de cânula uma solução a -30°C diisopropilamida de lítio (425 mmol) em tetrahidrofurano seco (300 ml). A solução vermelha escura foi agitada por 15 minutos, e depois desse tempo dióxido de carbono foi borbulhado a -63°C até a solução se tornar amarela clara e a exotermicidade cessar. A reação foi agitada por mais 20 minutos e então resfriada bruscamente com água (20 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura reacional foi repartida entre éter e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5 N. Os extratos aquosos foram lavados com éter (3x), filtrados através de um auxiliar de filtração de diatomácea Celite® para remover os sólidos residuais, e então acidificados até um pH de cerca de 4, ponto em que um óleo laranja foi formado. A mistura aquosa foi agitada vigorosamente e foi adicionado mais ácido para baixar o pH para 2,5 a 3. O óleo alaranjado congelou como um sólido granular, o qual foi filtrado, lavado sucessivamente com água e ácido clorídrico a 1 N, e seco a vácuo a 50°C para se obter o produto título como um sólido esbranquiçado (130 g). (Produto de outra execução de acordo com procedimento similar fundido entre 175°C e 176°C). NMR 1H (DMSO-de) δ 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).

Etapa D: Preparação de 6-Clqro-2-H-(3-Ci-Oro-2-Piridiniü-3- (Trifluorometiü-1H-Pirazol-5-Il1-8-Metil-4H-3.1-Benzoxazin-4-Ona A uma solução de cloreto de metanossulfonila (2,2 ml, 28,3 mmol) em acetonitrila (75 ml), foi adicionada em gotas uma mistura do produto ácido carboxílico da Etapa C (7,5 g, 27,0 mmol) e trietilamina (3,75 ml, 27,0 mmol) em acetonitrila (75 ml) a cerca de 0°C a 5°C. A temperatura reacional foi então mantida em 0°C por toda a adição sucessiva de reagentes. Após uma agitação por 20 minutos, o ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico da Etapa A (5,1 g, 27,0 mmol) foi adicionado e a agitação continuou por mais 5 minutos. Uma solução de trietilamina (7,5 ml, 54,0 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi então adicionada em gotas, e a mistura reacional foi agitada por 45 minutos, seguida pela adição de cloreto de metanossulfonila (2,2 ml, 28,3 mmol). A mistura reacional foi então aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Cerca de 75 ml de água foram então adicionados para precipitar 5,8 g de um sólido amarelo. Mais 1 g do produto foi isolado por extração do filtrado para se obter um total de 6,8 g do composto título como um sólido amarelo. NMR 1H (CDCIs) δ 1,83 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,58 (d, 1H).

Etapa E: Preparação de A/-r4-CLORO-2-METii_1-6-rr(1-METiLETiü-AMiNOl- Carbonil1-Fenil1-1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(Trifluorometiü-1H-Pirazol-5- Carboxamida A uma solução do produto benzoxazinona da Etapa D (5,0 g, 11,3 mmol) em tetrahidrofurano (35 ml), foi adicionada isopropilamina (2,9 ml, 34,0 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) em gotas, à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então aquecida até todos os sólidos se dissolverem ,e foi agitada por mais 5 minutos, ponto em que a cromatografia em camada fina de sílica gel confirmou a conclusão da reação. O solvente de tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido residual foi purificado por cromatografia de sílica gel, seguida por trituração com éter/hexano para se obter o composto título, um composto da presente invenção, como um sólido (4,6 g), o qual se funde entre cerca de 195°C a 196°C. NMR 1H (CDCIs) δ 1,21 (d, 6H), 2,17 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,95 (br d, 1H), 7,1 a 7,3 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,24 (br s, 1H).

Exemplo 7 Preparação de /V-r4-CLORO-2-METiL-6-r(MetilaminoI-CarbonilI-FenilM -(3- Cloro-2-Piridinil)-3-(T rifluorometilM H-Pirazol-5-Carboxamida A uma solução do produto benzoxazinona do Exemplo 6, Etapa D (4,50 g, 10,18 mmol) em tetrahidrofurano (THF; 70 ml) foi adicionada metilamina (2,0 M de solução em THF, 15 ml, 30,0 mmol) em gotas, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. O solvente de tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido residual foi purificado por cromatografia de sílica gel para se obter 4,09 g do composto título, um composto da presente invenção, como um sólido branco, o qual se funde entre 185°C e 186°C. NMR 1H (DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,35 (br q, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,39 (s, 1H).

Exemplo 8 Preparação de 3-CLORO-/V-r4-CLORO-2-METiL-6-IT(1 -Metiletil)-Amino1- Carbonil1-Fenil1-1-(3-Cloro-2-Piridinil1-1H-Pirazol-5-Carboxamida Etapa A: Preparação de 3-Cloro-/V.A/-Dimetil-1H-Pirazol-1-Sulfonamida A uma solução de /V-dimetilsulfamoilpirazol (188,0 g, 1,07 mol) em tetrahidrofurano seco (1500 ml) a -78°C foi adicionada em gotas uma solução 2,5 M de n-butil-lítio (472 ml, 1,18 mol) em hexano enquanto a temperatura foi mantida abaixo de -65°C. Com a conclusão da adição, a mistura reacional foi mantida a -78°C por mais 45 minutos, e depois desse tempo uma solução de hexacloroetano (279 g, 1,18 mol) em tetrahidrofurano (120 ml) foi adicionada em gotas. A mistura reacional foi mantida por 1 hora a -78°C, aquecida até - 20°C e então resfriada bruscamente com água (1 I). A mistura reacional foi extraída com cloreto de metileno (4x500 ml); os extratos orgânicos foram secos em sulfato de magnésio e concentrados. O produto bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia de sílica gel através do uso de cloreto de metileno como eluente, para se obter o composto do produto título como um óleo amarelo (160 g). NMR 1H (CDCI3) δ 3,07 (d, 6H), 6,33 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).

Etapa B: Preparação de 3-Cloropirazol A ácido trifluoroacético (290 ml), foi adicionado em gotas o produto cloropirazol (160 g) da Etapa A, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e 30 minutos e então concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em hexano, os sólidos insolúveis foram removidos por filtração, e 0 hexano foi concentrado para se obter o produto bruto como um óleo. O produto bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia de sílica gel através do uso de éter/hexano (40:60) como eluente para se obter o produto título como um óleo amarelo (64,44 g). NMR 1H (CDCI3) δ 6,39 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H).

Etapa C: Preparação de 3-Cloro-2-(3-Cloro-1H-Pirazol-1-il)-Piridina A uma mistura de 2,3-dicloropiridina (92,60 g, 0,629 mol) e 3- cloropirazol (isto é, o produto da Etapa B) (64,44 g, 0,629 mol) em N,N- dimetilformamida (400 ml), foi adicionado carbonato de potássio (147,78 g, 1,06 mol), e a mistura reacional foi então aquecida a 100°C por 36 horas. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e despejada lentamente em água gelada. Os sólidos precipitados foram filtrados e lavados com água. O aglomerado de filtração sólido foi suspenso em acetato de etila, seco em sulfato de magnésio e concentrado. O sólido bruto foi submetido à cromatografia de sílica gel através do uso de 20% de acetato de etila/hexano como eluente para se obter o produto título como um sólido branco (39,75 g). NMR 1H (CDCI3) δ 6,43 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,41 (d, 1H).

Etapa D: Preparação de Ácido 3-Cloro-1-(3-Cloro-2-Piridiniü-1H-Pirazol- 5-Carboxílico A uma solução do produto pirazol da Etapa C (39,75 g, 186 mmol) em tetrahidrofurano seco (400 ml) a -78°C, foi adicionada em gotas uma solução de 2,0 M diisopropilamida de lítio (93 ml, 186 mmol) em tetrahidrofurano. Dióxido de carbono foi borbulhado através da solução âmbar por 14 minutos, e depois desse tempo a solução ficou com uma tonalidade amarela acastanhada clara. A reação tornou-se básica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N e extraída com éter (2x500 ml). Os extratos aquosos foram acidificados com ácido clorídrico a 6 N e extraídos com acetato de etila (3x500 ml). Os extratos de acetato de etila foram secos em sulfato de magnésio e concentrados para se obter o produto título como um sólido esbranquiçado (42,96 g). (Produto de outra execução de acordo com procedimento similar fundido entre 198°C e 199°C.). NMR 1H (DMSO-de) δ 6,99 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).

Etapa E: Preparação de 6-CLORO-2-r3-CLORO-1-(3-CLORO-2-PiRiDiNiü-1H- Pirazol-5-Il1-8-Metil-4H-3.1-Benzoxazin-4-Ona A uma solução de cloreto de metanossulfonila (6,96 g, 61,06 mmol) em acetonitrila (150 ml), foi adicionada em gotas uma mistura de produto ácido carboxílico da Etapa D (15,0 g, 58,16 mmol) e trietilamina (5,88 g, 58,16 mmol) em acetonitrila (150 ml) a -5°C. A mistura reacional foi então agitada por 30 minutos a 0°C. A seguir, o ácido 2-amino-3-metil-5- clorobenzóico do Exemplo 6, Etapa A (10,79 g, 58,16 mmol) foi adicionado, e a agitação continuou por mais 10 minutos. Uma solução de trietilamina (11,77 g, 116,5 mmol) em acetonitrila foi então adicionada em gotas enquanto a temperatura foi mantida abaixo de 10°C. A mistura reacional foi agitada por 60 minutos a 0°C, e então o cloreto de metanossulfonila (6,96 g, 61,06 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi então aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. A mistura reacional foi então concentrada, e o produto bruto foi submetido à cromatografia de sílica gel através do uso de cloreto de metileno como eluente, para se obter o produto título como um sólido amarelo (9,1 g). NMR 1H (CDCIs) δ 1,81 (s, 3H), 7,16 (s,1H), 7,51 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,56 (d, 1H).

Etapa F: Preparação de 3-Ci_ORO-A/-r4-CLORO-2-METiL-6-ff(1-METiLETiü- Amino1-Carbonil1-Fenil1-1 -(3-Cloro-2-Piridiniü-1H-Pirazol-5-Carboxamipa A uma solução do produto benzoxazinona da Etapa E (6,21 g, 15,21 mmol) em tetrahidrofurano (100 ml), foi adicionada isopropilamina (4,23 g, 72,74 mmol), e a mistura reacional foi então aquecida até 60°C, agitada por 1 hora e então resfriada até a temperatura ambiente. O solvente de tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido residual foi purificado por cromatografia de sílica gel para se obter o composto título, um composto da presente invenção, como um sólido branco (5,05 g), o qual se funde entre 173°C e 175°C. NMR 1H (CDCIs) δ 1,23 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,15 (br s, 1H).

Exemplo 9 Preparação DE3-CLORO-A/-r4-CLORO-2-METiL-6-r(METiLAMiNO)-CARBONiLl- FenilI-1 -(3-Cloro-2-PiridinilH H-Pirazol-5-Carboxamida A uma solução do produto benzoxazinona do Exemplo 8, Etapa E (6,32, 15,47 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml), foi adicionada metilamina (2,0 M de solução em THF, 38 ml, 77,38 mmol), e a mistura reacional foi aquecida até 60°C, agitada por 1 hora e então resfriada até a temperatura ambiente. O solvente de tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido residual foi purificado por cromatografia de sílica gel para se obter o composto título, um composto da presente invenção, como um sólido branco (4,57 g), o qual se funde entre 225°C e 226°C. NMR 1H (CDCIs) δ 2,15 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 6,21 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,08 (br s, 1H).

Exemplo 10 Preparação de 3-BROMO-/V-r4-CLORO-2-METiL-6-rr(1 -MetiletilI-AminoI- Carbonil1-Fenil!-1-(3-Cloro-2-PiridinilMH-Pirazol-5-Carboxamida Etapa A: Preparação de 3-Bromo-A/./V-Dimetil-1H-Pirazol-1-Sulfonamida A uma solução de N-dimetilsulfamoilpirazol (44,0 g, 0,251 mol) em tetrahidrofurano seco (500 ml) a -78°C, foi adicionada em gotas uma solução de n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 105,5 ml, 0,264 mol) enquanto a temperatura foi mantida abaixo de -60°C. Um sólido espesso se formou durante a adição.

Com a conclusão da adição, a mistura reacional foi mantida por mais 15 minutos, e depois desse tempo uma solução de 1,2-dibromo-tetracloroetano (90 g, 0,276 mol) em tetrahidrofurano (150 ml) foi adicionada em gotas enquanto a temperatura foi mantida abaixo de -70°C. A mistura reacional tornou-se laranja claro; a agitação continuou por mais 15 minutos. O banho a - 78°C foi removido e a reação foi resfriada bruscamente com água (600 ml). A mistura reacional foi extraída com cloreto de metileno (4x), e os extratos orgânicos foram secos em sulfato de magnésio e concentrados. O produto bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia de sílica gel através do uso de cloreto de metileno/hexano (50:50) como eluente para se obter o produto título como um óleo incolor, claro (57,04 g). NMR 1H (CDCI3) δ 3,07 (d, 6H), 6,44 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).

Etapa B: Preparação de 3-Bromopirazol A ácido trifluoroacético (70 ml), foi lentamente adicionado ao produto bromopirazol (57,04 g) da Etapa A. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e então concentrada a uma pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em hexano, os sólidos insolúveis foram removidos por filtração, e o hexano foi evaporado para se obter o produto bruto como um óleo. O produto bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia de sílica gel através do uso de acetato de etila/diclorometano (10:90) como eluente, para se obter um óleo. O óleo foi suspenso em diclorometano, neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio, extraído com cloreto de metileno (3x), seco em sulfato de magnésio e concentrado, para se obter 0 produto título como um sólido branco (25,9 g), ponto de fusão entre 61 °C e 64°C. NMR 1H (CDCI3) δ 6,37 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 12,4 (brs, 1H).

Etapa C: Preparação de2-(3-Bromo-1H-Pirazol-1-iü-3-Cloropiridina A uma mistura de 2,3-dicloropiridina (27,4 g, 185 mmol) e 3- bromopirazol (isto é, o produto da Etapa B) (25,4 g, 176 mmol) em N,N- dimetilformamida seca (88 ml), foi adicionado carbonato de potássio (48,6 g, 352 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 125°C por 18 horas. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e despejada em água gelada (800 ml). Um precipitado se formou. Os sólidos precipitados foram agitados por 1 hora e 30 minutos, filtrados e lavados com água (2 x 100 ml). O aglomerado de filtração sólido foi suspenso em cloreto de metileno e lavado seqüencialmente com água, ácido clorídrico a 1N, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Os extratos orgânicos foram então secos em sulfato de magnésio e concentrados para se obter 39,9 g de um sólido rosa. O sólido bruto foi suspenso em hexano e agitado vigorosamente por 1 hora. Os sólidos foram filtrados, lavados com hexano e secos para se obter o produto título como um pó esbranquiçado (30,4 g) determinado como sendo >94% puro através de NMR. Esse material foi utilizado sem purificação adicional na Etapa D. NMR 1H (CDCIs) δ 6,52 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).

Etapa D: Preparação de Ácido 3-Bromo-1 -(3-Cloro-2-Piridiniü-1 H-Pirazol- 5-Carboxílico A uma solução do produto pirazol da Etapa C (30,4 g, 118 mmol) em tetrahidrofurano seco (250 ml) a -76°C, foi adicionada em gotas uma solução de diisopropilamida de lítio (118 mmol) em tetrahidrofurano a uma velocidade tal de modo a manter a temperatura abaixo de -71 °C. A mistura reacional foi agitada por 15 minutos a -76°C, e dióxido de carbono foi então borbulhado por 10 minutos, causando um aquecimento até -57°C. A mistura reacional foi aquecida até -20°C e resfriada bruscamente com água. A mistura reacional foi concentrada e então suspensa em água (1 I) e éter (500 ml), e então uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1N, 20 ml) foi adicionada. Os extratos aquosos foram lavados com éter e acidificados com ácido clorídrico.

Os sólidos precipitados foram filtrados, lavados com água e secos para se obter o produto título como um sólido castanho (27,7 g). (Produto de outra execução de acordo com procedimento similar, o qual se funde entre 200°C e 201 °C.). NMR 1H (DMSO-de) δ 7,25 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).

Etapa E: Preparação DE2-r3-BROMO-1-(3-CLORo-2-PiRiDiNiü-1/Y-PiRAZOL-5- Il1-6-Cloro-8-Metil-4H-3.1-Benzoxazin-4-Ona Um procedimento análogo ao do Exemplo 6, Etapa D foi utilizado para converter o produto ácido pirazolcarboxílico do Exemplo 10, Etapa D (1,5 g, 4,96 mmol) e ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (0,92 g, 4,96 mmol) no produto título como um sólido (1,21 g). NMR 1H (CDCI3) δ 2,01 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,26 (d, 1H).

Etapa F: Preparação de 3-BROMO-Af-r4-CLORO-2-METiL-6-fff1-METiLETiü- Amino1-Carbonil1-Fenil1-1 -(3-Cloro-2-PiridiniO-1H-Pirazol-5-Carboxamida A uma solução do produto benzoxazinona da Etapa E (0,20 g, 0,44 mmol) em tetrahidrofurano, foi adicionada isopropilamina (0,122 ml, 1,42 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 60°C por 90 minutos e então resfriada até a temperatura ambiente. O solvente de tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido residual foi triturado com éter, filtrado e seco para se obter o composto título, um composto da presente invenção, como um sólido (150 mg), ponto de fusão entre 159°C e 161°C. NMR 1H (CDCI3) δ 1,22 (d, 6H), 2,19 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).

Exemplo 11 Preparação de 3-BROMO-A/-r4-CLORO-2-METiL-6-r(METiLAMiNO)-CARBONiLl- Fenil1-1 -(3-Cloro-2-PiridinilM H-Pirazol-5-Carboxamida A uma solução do produto benzoxazinona do Exemplo 10, Etapa E (0,20 g, 0,44 mmol) em tetrahidrofurano, foi adicionada metilamina (solução 2,0 M em THF, 0,514 ml, 1,02 mmol), e a mistura reacional foi aquecida a 60°C por 90 minutos e então resfriada até a temperatura ambiente. O solvente de tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido residual foi triturado com éter, filtrado e seco para se obter o composto título, um composto da presente invenção, como um sólido (40 mg), ponto de fusão entre 162°C e 164°C. NMR 1H (CDCI3) δ 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 6,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,45 (d, 1H). O Exemplo 12 a seguir ilustra uma preparação alternativa de ácido 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico, que pode ser utilizado para preparar, por exemplo, 3-cloro-/V-[4-cloro-2-metil-6[[(1-metiletil)- amino]-carbonil]-fenil]-1 -(3-cloro-2-piridinil)-1 /-/-pirazol-5-carboxamida e 3-cloro- /V-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)-carbonil]-fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H- pirazol-5-carboxamida, por etapas adicionais ilustradas nos Exemplos 8 e 9.

Exemplo 12 Preparação de Ácido 3-Cloro-1-(3-Cloro-2-PiridinilMH-Pirazol-5- Carboxílico Etapa A: Preparação de 2-(3-Cloro-2-Piridinil)-5-Oxo-3- PlRAZOLIDINACARBOXILATO DE ETILA (ALTERN ATI VAM ENTE COM O NOME DE 1-(3- Cloro-2-Piridinil1-3-Pirazolidinona-5-Carboxilato de Etila) Um frasco de 2 litros com quatro bocas equipado com um agitador mecânico, termômetro, funil de adição, condensador sob refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com etanol absoluto (250 ml) e uma solução etanólica de etóxido de sódio (21%, 190 ml, 0,504 mol). A mistura foi aquecida até refluxo até cerca de 83°C. Ela então foi tratada com 3-cloro-2-(1/-/)-piridinona hidrazona (68,0 g, 0,474 mol). A mistura foi reaquecida até refluxo por um período de 5 minutos. A calda amarela foi então tratada em gotas com maleato de dietila (88,0 ml, 0,544 mol) por um período de 5 minutos. A velocidade de refluxo aumentou bastante durante a adição. Com o final da adição, todo o material de partida se dissolveu. A solução vermelho-alaranjada resultante foi mantida em refluxo por 10 minutos. Depois de ser resfriada até 65°C, a mistura reacional foi tratada com ácido acético glacial (50,0 mi, 0,873 mol). Um precipitado se formou. A mistura foi diluída com água (650 ml), fazendo com que o precipitado se dissolvesse. A solução laranja foi resfriada em um banho de gelo. O produto começou a se precipitar a 28°C. A calda foi mantida a cerca de 2°C por 2 horas. O produto foi isolado através de filtração, lavado com etanol aquoso (40%, 3 x 50 ml) e então seco em ar sobre um filtro por cerca de 1 hora. O composto do produto título foi obtido como um pó laranja claro altamente cristalino (70,3 g, 55% de rendimento). Nenhuma impureza significativa foi observada por NMR1H. NMR 1H (DMSO-d6) δ 1,22 (t, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,84 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).

Etapa B: Preparação de 3-Cloro-1-(3-Cloro-2-Piridinil)-4.5-Dihipro-1H- Pirazol-5-Carboxilato de Etila (Alternativamente Com o Nome de 1-(3- Cloro-2-Piridiniü-3-Cloro-2-Pirazolina-5-Carboxilato de Etila) A um frasco de 2 litros com quatro bocas equipado com um agitador mecânico, termômetro, condensador sob refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado acetonitrila (1000 ml), 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3- pirazolidinacarboxilato de etila (isto é, o produto da Etapa A) (91,0 g, 0,337 mol) e oxicloreto de fósforo (35,0 ml, 0,375 mol). Através da adição do oxicloreto de fósforo, a mistura foi autoaquecido de 22°C para 25°C e um precipitado se formou. A calda amarela clara foi aquecida à temperatura de refluxo a 83°C por um período de 35 minutos, com o que o precipitado se dissolveu. A solução laranja resultante foi mantida sob refluxo por 45 minutos, após o que se tornou preto-esverdeada. O condensador sob refluxo foi substituído por uma cabeça de destilação, e 650 ml do solvente foram removidos através destilação. Um segundo frasco de 2 litros com quatro bocas equipado com um agitador mecânico foi carregado com bicarbonato de sódio (130 g, 1,55 mol) e água (400 ml). A mistura reacional concentrada foi adicionada à calda de bicarbonato de sódio por um período de 15 minutos. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente por 20 minutos, momento no qual a evolução de gás cessou. A mistura foi diluída com diclorometano (250 ml) e então foi agitada por 50 minutos. A mistura foi tratada com um auxiliar de filtração de terra diatomácea Celite® 545 (11 g) e então filtrada para remover uma substância preta similar a piche que inibiu a separação de fases. Uma vez que o filtrado era lento para se separar em fases distintas, ele foi diluído com diclorometano (200 ml) e água (200 ml) e tratado com mais Celite® 545 (15 g). A mistura foi filtrada, e o filtrado foi transferido para um funil de separação. A camada orgânica verde escura, mais pesada, foi separada.

Uma camada granulosa (50 ml) foi novamente filtrada e adicionada à camada orgânica. A solução orgânica (800 ml) foi tratada com sulfato de magnésio (30 g) e sílica gel (12 g), e a calda foi agitada magneticamente por 30 minutos. A calda foi filtrada para remover o sulfato de magnésio e sílica gel, que havia se tornado azul- esverdeado escuro. O aglomerado de filtração foi lavado com diclorometano (100 ml). O filtrado foi concentrado em um evaporador rotatório. O produto consistiu de óleo âmbar escuro (92,0 g, 93% de rendimento). As únicas impurezas apreciáveis observadas por NMR1H foram 1% de material de partida e 0,7% de acetonitrila. NMR 1H (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

Etapa C: Preparação de 3-Cloro-1-(3-Cloro-2-Piridiniü-1H-Pirazol-5- Carboxilato de Etila íAlternativamente Com o Nome de 1-(3-Cloro-2- Piridiniü-3-Cloropirazol-5-Carboxilato de Etila) Um frasco de 2 litros com quatro bocas equipado com um agitador mecânico, termômetro, condensador sob refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com 3-cloro-1-(3-cloro-2-píridinil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de etila (isto é, o produto da Etapa B) (95% puro, 99,5 g, 0,328 mol), acetonitrila (1000 ml) e ácido sulfúrico (98%, 35,0 ml, 0,661 mol). A mistura foi autoaquecida de 22°C para 35°C através da adição do ácido sulfúrico. Após agitação por vários minutos, a mistura foi tratada com persulfato de potássio (140 g, 0,518 mol). A calda foi aquecida até refluxo a 84°C por 4 horas e 30 minutos. A calda laranja resultante enquanto ainda quente (50°C a 65°C) foi filtrada para remover um precipitado fino branco. O aglomerado de filtração foi lavado com acetonitrila (50 ml). O filtrado foi concentrado até cerca de 500 ml em um evaporador rotatório. Um segundo frasco de 2 litros com quatro bocas equipado com um agitador mecânico foi carregado com água (1250 ml). A massa reacional concentrada foi adicionada à água por um período de cerca de 5 minutos. O produto foi isolado através de filtração, lavado com acetonitrila aquosa (25%, 3 x 125 ml), lavado uma vez com água (100 ml) e então seco durante a noite a vácuo à temperatura ambiente. O produto consistia em um pó laranja cristalino (79,3 g, 82% de rendimento). As únicas impurezas apreciáveis observadas por NMR1H foram cerca de 1,9% de água e 0,6% de acetonitrila. NMR 1H (DMSO-de) δ 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).

Etapa D: Preparação de Ácido 3-Cloro-1 -(3-Cloro-2-Piridiniü-1 H-Pirazol- 5-Carboxílico (Alternativamente Com o Nome de ácido 1-(3-Cloro-2- Piridiniü-3-Cloropirazol-5-Carboxílico) Um frasco de 1 litro com quatro bocas equipado com um agitador mecânico, termômetro e entrada de nitrogênio foi carregado com 3-cloro-1-(3- cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila (isto é, o produto da Etapa C) (97,5% puro, 79,3 g, 0,270 mol), metanol (260 ml), água (140 ml) e granulados de hidróxido de sódio (13,0 g, 0,325 mol). Através da adição de hidróxido de sódio, a mistura foi autoaquecida de 22°C para 35°C, e o material de partida começou a se dissolver. Após ser agitado por 45 minutos sob condições ambientes, todo o material de partida se dissolveu. A solução marrom- alaranjada escura resultante foi concentrada até cerca de 250 ml em um evaporador rotatório. A mistura reacional concentrada foi então diluída com água (400 ml). A solução aquosa foi extraída com éter (200 ml). A seguir, a camada aquosa foi transferida para um frasco Erlenmeyer com capacidade de 1 litro equipado com um agitador magnético. A solução foi tratada em gotas com ácido clorídrico concentrado (36,0 g, 0,355 mol) por um período de cerca de 10 minutos. O produto foi isolado através de filtração, novamente transformado em calda com água (2 x 200 ml), lavado por cobertura por uma vez com água (100 ml) e então seco em ar em seguida sobre o filtro por 1 hora e 30 minutos. O produto consistiu em um pó marrom claro cristalino (58,1 g, 83% de rendimento). Cerca de 0,7% de éter foi a única impureza apreciável observada por NMR1H. NMR 1H (DMSO-de) δ 7,20 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 13,95 (br s, 1H). O Exemplo 13 a seguir ilustra uma preparação alternativa de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico, que pode ser utilizado para preparar, por exemplo, 3-bromo-/V-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)-amino]-carbonil]- fenil]-1 -(3-cloro-2-piridinil)-1 /-/-pirazol-5-carboxamida e 3-bromo-/\/-[4-cloro-2-metil- 6-[(metilamino)-carbonil]-fenil]-1 -(3-cloro-2-piridinil) -1 /-/-pirazol-5-carboxamida, por etapas adicionais ilustradas nos Exemplos 10 e 11.

Exemplo 13 Preparação de Ácido 3-Bromo-1-(3-Cloro-2-PiridinilHH-Pirazol-5- Carboxílico Etapa A1: Preparação de 3-Bromo-1-(3-Cloro-2-Piridinil1-4.5-Dihidro-1H- Pirazol-5-Carboxilato de Etila (Alternativamente Com o Nome de 1 -(3- Cloro-2-Piridinil)-3-Bromo-2-Pirazolina-5-Carboxilato de EtilaI ao se Utilizar Oxibrometo de Fósforo Um frasco de 1 litro com quatro bocas com um agitador mecânico, termômetro, condensador sob refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com acetonitrila (400 ml), 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinacarboxilato de etila (isto é, o produto do Exemplo 12, Etapa A) (50,0 g, 0,185 mol) e oxibrometo de fósforo (34,0 g, 0,119 mol). A calda laranja foi aquecida até refluxo a 83°C por um período de 20 minutos. A solução laranja turva resultante foi mantida em refluxo por 75 minutos, momento no qual foi formado um precipitado denso, marrom e cristalino. O condensador sob refluxo foi substituído por uma cabeça de destilação, e foi recolhido um destilado incolor nebuloso (300 ml). Um segundo frasco de 1 litro com quatro bocas equipado com agitador mecânico foi carregado com bicarbonato de sódio (45 g, 0,54 mol) e água (200 ml). A mistura reacional concentrada foi adicionada à calda de bicarbonato de sódio por um período de 5 minutos. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente por 5 minutos, quando então cessou a evolução de gás. A mistura foi diluída com diclorometano (200 ml) e então foi agitada por 75 minutos. A mistura foi tratada com 5 g de um auxiliar de filtração de diatomácea Celite® 545 e filtrada em seguida para remover uma substância marrom similar a piche. O filtrado foi transferido para um funil de separação. A camada orgânica marrom (400 ml) foi separada e então foi tratada com sulfato de magnésio (15 g) e carvão ativado Darco®G60 (2,0 g). A calda resultante foi agitada magneticamente por 15 minutos e então filtrada para remover o sulfato de magnésio e o carvão. O filtrado verde foi tratado com sílica gel (3 g) e agitado por vários minutos. A sílica gel verde-azulada escura foi removida por filtração, e o material filtrado foi concentrado em um evaporador rotatório. O produto consistiu em um óleo âmbar claro (58,6 g, 95% de rendimento), que se cristalizou quando em repouso. A única impureza apreciável observada por NMR1H foi 0,3% de acetonitrila. NMR 1H (DMSO-de) δ 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

Etapa A2: Preparação de 3-BROMO-1-(3-CLORO-2-PiRiDiNiü-4.5-DiHiDRO-1fí- Pirazol-5-Carboxilato de Etila com o Uso de Pentabrometo De Fósforo Um frasco de 1 litro com quatro bocas equipado com um agitador mecânico, termômetro, condensador sob refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com acetonitrila (330 ml), 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3- pirazolidinacarboxilato de etila (isto é, o produto do Exemplo 12, Etapa A) (52,0 g, 0,193 mol) e pentabrometo de fósforo (41,0 g, 0,0952 mol). A calda laranja foi aquecida até refluxo a 84°C por um período de 20 minutos. A mistura vermelho- tijolo resultante foi mantida em refluxo por 90 minutos, quanto então foi formado um precipitado cristalino castanho denso. O condensador sob refluxo foi substituído por uma cabeça de destilação, e foi recolhido um destilado nebuloso incolor (220 ml). Um segundo frasco de 1 litro com quatro bocas equipado com um agitador mecânico foi carregado com bicarbonato de sódio (40 g, 0,48 mol) e água (200 ml). A mistura reacional concentrada foi adicionada à calda de bicarbonato de sódio por um período de 5 minutos. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente por 10 minutos, momento no qual a evolução de gás cessou. A mistura foi diluída com diclorometano (200 ml) e então foi agitada por 10 minutos. A mistura foi tratada com um auxiliar de filtração de diatomácea Celite® 545 (5 g) e então filtrada para remover uma substância púrpura similar a piche. O aglomerado de filtração foi lavado com diclorometano (50 ml). O filtrado foi transferido para um funil de separação. A camada orgânica vermelho-púrpura (400 ml) foi separada e então foi tratada com sulfato de magnésio (15 g) e carvão ativado Darco® G60 (2,2 g). A calda foi agitada magneticamente por 40 minutos. A calda foi filtrada para remover o sulfato de magnésio e o carvão. O filtrado foi concentrado em um evaporador rotatório. O produto consistiu em um óleo âmbar escuro (61,2 g, 95% de rendimento), que cristalizou quando em repouso. A única impureza apreciável observada por NMR1H foi 0,7% de acetonitrila. NMR 1H (DMSO-de) δ 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

Etapa B: Preparação de 3-Bromo-1-(3-Cloro-2-Piridiniü-1H-Pirazol-5- Carboxilato de Etila (Alternativamente Com o Nome de 1-(3-Cloro-2- Piridiniü-3-Bromqpirazol-5-Carboxilato de Etila) Um frasco de 1 litro com quatro bocas equipado com um agitador mecânico, termômetro, condensador sob refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1/-/-pirazol-5- carboxilato de etila (isto é, o produto das Etapas A1 e A2) (40,2 g, 0,121 mol), acetonitrila (300 ml) e ácido sulfúrico (98%, 13,0 ml, 0,245 mol). A mistura foi autoaquecida de 22°C para 36°C através da adição do ácido sulfúrico. Depois de ser agitada por vários minutos, a mistura foi tratada com persulfato de potássio (48,0 g, 0,178 mol). A calda foi aquecida até refluxo a 84°C por 2 horas. A calda laranja resultante enquanto ainda quente (50°C a 65°C) foi filtrada para remover um precipitado branco. O aglomerado de filtração foi lavado com acetonitrila (2 x 50 ml). O filtrado foi concentrado até cerca de 200 ml em um evaporador rotatório.

Um segundo frasco de um litro com quatro bocas equipado com um agitador mecânico foi carregado com água (400 ml). A massa reacional concentrada foi adicionada à água por um período de cerca de 5 minutos. O produto foi isolado através de filtração, lavado seqüencialmente com acetonitrila aquosa (20%, 100 ml) e água (75 ml), e foi então seco em ar sobre o filtro por 1 hora. O produto consistiu em um pó laranja cristalino (36,6 g, 90% de rendimento). As únicas impurezas apreciáveis observadas por NMR 1H foram cerca de 1% de uma substância desconhecida e 0,5% de acetonitrila. NMR 1H (DMSO-ofe) δ 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).

Etapa C: Preparação de Ácido 3-Bromo-1-(3-Cloro-2-Piridiniü-1H-Pirazol- 5-Carboxílico (Alternativamente Com o Nome de Ácido 1-(3-Cloro-2- Piridiniü-3-Bromopirazol-5-Carboxílico) Um frasco de 300 ml com quatro bocas equipado com um agitador mecânico, termômetro e entrada de nitrogênio foi carregado com 3- bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila (isto é, o produto da Etapa B) (98,5% puro, 25,0 g, 0,0756 mol), metanol (75 ml), água (50 ml) e granulados de hidróxido de sódio (3,30 g, 0,0825 mol). Através da adição de hidróxido de sódio, a mistura se autoaqueceu de 29°C para 34°C e o material de partida começou a se dissolver. Depois de ser agitado por 90 minutos sob condições ambiente, todo o material de partida se dissolveu. A solução laranja escura resultante foi concentrada até cerca de 90 ml em um evaporador rotatório. A mistura reacional concentrada foi então diluída com água (160 ml). A solução aquosa foi extraída com éter (100 ml). Então a camada aquosa foi transferida para um frasco Erlenmeyer de 500 ml equipado com um agitador magnético. A solução foi tratada em gotas com ácido clorídrico concentrado (8,50 g, 0,0839 mol) por um período de cerca de 10 minutos. O produto foi isolado através de filtração, novamente transformado em calda com água (2 x 40 ml), lavado por cobertura por uma vez com água (25 ml) e então seco em ar sobre o filtro por 2 horas. O produto consistiu em um pó castanho cristalino (20,9 g, 91% de rendimento). As únicas impurezas apreciáveis observadas por NMR 1H foram cerca de 0,8% de uma substância desconhecida e 0,7% de éter. NMR 1H (DMSO-cíe) 5 7,25 (s, 1H), 13,95 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H). O Exemplo 14 a seguir ilustra uma preparação alternativa de 3- bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila, que pode ser utilizado para preparar, por exemplo, 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)- 1 /-/-pirazol-5-carboxilato de etila (isto é, o produto do Exemplo 13, Etapa B).

Exemplo 14 Preparação de 3-Bromo-1 -(3-Cloro-2-Piridinil)-4.5-Dihidro-1 H-Pirazol-5- Carboxilato de Etila de 3-Cloro-1 -(3-Cloro-2-Piridinil)-4.5-Dihidro-1H- Pirazol-5-Carboxilato de Etila através do uso de Brometo de Hidrogênio Brometo de hidrogênio foi passado através de uma solução de 3- cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (isto é, o produto do Exemplo 12, Etapa B) (8,45 g, 29,3 mmol) em dibromometano (85 ml).

Depois de 90 minutos, o fluxo de gás foi encerrado, e a mistura reacional foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml). A fase orgânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida para se obter o produto título como um óleo (9,7 g, 99% de rendimento), que se cristalizou quando em repouso. NMR 1H (CDCI3) δ 1,19 (t, 3H), 3,24 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 9,3, 17,3 Hz, 1H), 3,44 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 11,7, 17,3 Hz, 1H), 4,18 (q, 2H), 5,25 (X de ABX, 1H, J = 9,3, 11,9 Hz), 6,85 (dd, J = 4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H). O Exemplo 15 a seguir ilustra a preparação de 1 -(3-cloro-2-piridinil)- 4,5-dihidro-3-[[(4-metilfenil)-sulfonil]-óxi]-1H-pirazol-5-carboxilato de etila, que pode ser utilizado para preparar 3-bromo-1 -(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5- carboxilato de etila por procedimentos similares àquele descrito no Exemplo 14.

Exemplo 15 Preparação de 1 -(3-CLORO-2-PiRiDiNiL)-4.5-DiHiDRO-3-rr(4-METiLFENiLl- Sulfonil1-Óxi1-1H-Pirazol-5-Carboxilato de Etila Trietilamina (3,75 g, 37,1 mmol) foi adicionada em gotas a uma mistura de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinacarboxilato de etila (isto é, o produto do Exemplo 12, Etapa A) (10,0 g, 37,1 mmol) e cloreto de para- toluenosulfonila (7,07 g, 37,1 mmol) em diclorometano (100 ml) a 0°C. Porções adicionais de cloreto de para-toluenosulfonila (0,35 g, 1,83 mmol) e trietilamina (0,19 g, 1,88 mmol) foram adicionadas. A mistura reacional foi então aquecida até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi então diluída com diclorometano (200 ml) e lavada com água (3 x 70 ml). A fase orgânica foi seca e evaporada para se obter o produto título como um óleo (13,7 g, 87% de rendimento), que formou cristais lentamente. O produto recristalizado de acetato de etila/hexanos fundiu entre 99,5°C e 100°C. IR(nujol)v 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969,868,845 cm·1.

NMR 1H (CDCI3) δ 1,19 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,12 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 17,3, 9 Ηζ, 1 Η), 3,33 (1/2 de ΑΒ em padrão ΑΒΧ, J = 17,5, 11,8 Ηζ, 1 Η), 4,16 (q, 2Η), 5,72 (X de ΑΒΧ, J = 9, 11,8 Ηζ, 1 Η), 6,79 (dd, J = 4,6, 7,7 Ηζ, 1 Η), 7,36 (d, J = 8,4 Ηζ, 2Η), 7,56 (dd, J = 1,6, 7,8 Ηζ, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Ηζ, 2H), 8,01 (dd, J = 1,4, 4,6 Ηζ, 1H).

Exemplo 16 Preparação de /V-r4-CLORO-2-METiL-6-r(METiLAMiNO)-CARBONiLl-FENiLl-1 -(3- Cloro-2-Piridinil)-3-(2.2.2-Trifluoroetóxi)-1/Y-Pirazol-5-Carboxamida Etapa A: Preparação de 1-(3-Cloro-2-Piridinil)-2.3-Dihidro-3-Oxo-1H- Pirazol-5-Carboxilato de Etila A uma suspensão de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3- pirazolidinocarboxilato de etila (isto é, o produto do Exemplo 12, Etapa A) (27 g, 100 mmol) agitada em acetonitrila seca (200 ml), foi adicionado ácido sulfúrico (20 g, 200 mmol) em uma porção. A mistura reacional tomou-se menos espessa para formar uma solução verde clara quase transparente antes de ter novamente sua espessura aumentada para formar uma suspensão amarela clara. Persulfato de potássio (33 g, 120 mmol) foi adicionado em uma porção, e então a mistura reacional foi aquecida até refluxo suave por 3 horas e 30 minutos. Após o resfriamento através do uso banho de gelo, um precipitado de sólido branco foi removido por filtração e descartado. O filtrado foi diluído com água (400 ml) e então extraído três vezes com etiléter (700 ml total). A concentração dos extratos de éter combinados a um volume reduzido (75 ml) causou a precipitação de um sólido esbranquiçado (3,75 g), o qual foi coletado por filtração. O líquido original de éter foi concentrado adicionalmente para gerar uma segunda produção de precipitado esbranquiçado (4,2 g), que também foi coletado por filtração. Um sólido esbranquiçado também se precipitou da fase aquosa; esse sólido (4,5 g) foi coletado por filtração para se obter um total combinado de 12,45 g do composto título. NMR 1H (DMSO-d6) δ 1,06 (t, 3H), 4,11 (q, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,6 (s, 1H).

Etapa B: Preparação de 1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(2.2.2-Trifluoroetóxi)- 1 H-Pirazol-5-Carboxilato de Etila A uma suspensão de 1-(3-cloro-2-piridinil)-2,3-dihidro-3-oxo-1/-/- pirazol-5-carboxilato de etila (isto é, o produto da Etapa A) (0,8 g, 3 mmol) agitada em acetonitrila seco (15 ml) a -5°C foi adicionado carbonato de potássio (0,85 g, 6,15 mmol). A suspensão foi agitada por 15 minutos a 20°C. A suspensão agitada foi então resfriada até 5°C, e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (0,8 g, 3,45 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e então aquecida até refluxo, quando a cromatografia em camada fina mostrou que a reação estava completa. Água (25 ml) foi adicionada à mistura reacional, a qual foi então extraída com etiléter. O extrato de éter foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para gerar o composto produto título (1,05 g) como um óleo amarelo claro. NMR 1H (CDCIs) δ 1,21 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,63 (q, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).

Etapa C: Preparação de Ácido 1 -(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(2.2.2- T RlFLUQRQETÓXO-1 fí-PlRAZOL-5-CARBOXÍLICO A uma solução agitada de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2- trifluoroetóxi)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila (isto é, o produto da Etapa B) (0,92 g, 2,8 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionada água (5 ml), o que tornou a mistura reacional nebulosa. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 1,5 g, 19,2 mmol) foi adicionada em gotas, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, tempo durante o qual a mistura reacional ficou novamente clara. Água (20 ml) foi adicionada, e a mistura reacional foi extraída com etiléter, o qual foi descartado. A fase aquosa foi acidificada até pH 2 através do uso de ácido clorídrico concentrado e então extraída com acetato de etila (50 ml). O extrato de acetato de etila, que foi lavado com água (20 ml) e salmoura (20 ml), foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para se obter o composto título, isolado como um sólido branco (0,8 g). NMR 1H (DMSO-Gf6) δ 4,9 (q, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 13,7 (bs, 1H).

Etapa D: Preparação de 6-Cloro-8-Metil-2H-3.1-Benzoxazina-2,4(1H)- Diona A uma suspensão de ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (isto é, o produto do Exemplo 6, Etapa A) (97 g, 520 mmol) agitada em dioxano seco (750 ml) em temperatura ambiente, cloroformato de triclorometila (63 g, 320 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura reacional foi exotermicamente aquecida lentamente até 42°C, e o sólido dissolveu quase que completamente antes de uma suspensão espessa se formar novamente. Depois que a suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e 30 minutos, o composto título foi isolado por filtração, lavado com etiléter e seco para gerar o composto do produto título, obtido como um sólido branco (98 g). NMR 1H (DMSO-cfe) δ 2,3 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).

Etapa E: Preparação de 6-Cloro-2-M-(3-Ci-ORO-2-PiridiniiJ-3-(2.2.2- TrifluoroetóxiMH-Pirazol-5-IU-8-Metil-4H-3,1-Benzoxazin-4-Ona A uma suspensão de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2- trifluoroetóxi)-1/-/-pirazol-5-carboxílico (isto é, o produto da Etapa C) (7,9 g, 24 mmol) agitada em diclorometano (100 ml), foi adicionada /V,/V-dimetilformamida (4 gotas). Cloreto de oxalila (4,45 g, 35 mmol) foi adicionado em gotas por um período de 45 minutos. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e então concentrada a vácuo. O cloreto de ácido isolado foi dissolvido em acetonitrila seca (10 ml) e adicionado a uma suspensão de 6- cloro-8-metil-2/-/-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona (isto é, o produto da Etapa D) (4,9 g, 23 mmol) agitada em acetonitrila seca (14 ml). Piridina (10 ml) foi adicionada, e a solução aquecida em refluxo por 6 horas. Após o resfriamento através do uso de banho de gelo, um precipitado de sólido branco (9,15 g) foi coletado. O espectro de NMR1H do precipitado coletado mostrou picos coerentes com o composto título e material de partida 6-cloro-8-metil-2H-3,1- benzoxazina-2,4(1H)-diona residual. Uma pequena porção do precipitado coletado foi recristalizada a partir de acetonitrila para gerar o produto título puro, o qual se funde entre 178°C e 180°C. NMR 1H (DMSO-cfe) δ 1,72 (s, 3H), 4,96 (q, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (d, 1H).

Etapa F: Preparação de /V-r4-Ci_ORO-2-METiL-6-r(METiLAMiNOl-CARBONiU- Fenil1-1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(2.2.2-Trifluoroetóxi)-1H-Pirazol-5- Carboxamida A uma suspensão da 6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2- trifluoroetóxi)-1/-/-pirazol-5-il]-8-metil-4/-/-3,1-benzoxazin-4-ona (isto é, o produto precipitado da Etapa E) (3,53 g, 7,5 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml), metilamina (2,0 M de solução em THF, 11 ml, 22 mmol) foi adicionada em gotas, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. A cromatografia em camada fina então mostrou que a reação foi completada. Etiléter (100 ml) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada por 2 horas enquanto um precipitado foi formado. O precipitado foi coletado por filtração e então recristalizado a partir de acetonitrila para gerar um sólido branco (0,82 g). Uma segunda produção de sólido branco (0,35 g) precipitou a partir do líquido original de acetonitrila e foi coletado através de filtração. O líquido original de éter/tetrahidrofurano inicial foi concentrado até secar, e o sólido residual foi recristalizado a partir de acetonitrila para gerar uma terceira produção de sólido branco (0,95 g). As três produções foram combinadas, totalizando 2,12 g (após a secagem) do composto título, um composto da presente invenção, isolado como um sólido branco, o qual se funde entre 195°C e 197°C. NMR 1H (CDCI3) δ 2,18 (s, 3H), 2,92 (d, 3H), 4,66 (q, 2H), 6,15 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,0 (s, 1H). O Exemplo 17 a seguir ilustra uma preparação alternativa de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico, que pode ser utilizado para preparar, por exemplo, 1-(3-cloro-2-piridinil)-A/-[2-metil-6-[[(1- metiletil)-amino]-carbonil]-fenil]-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxamida, por etapas adicionais ilustradas no Exemplo 4.

Exemplo 17 Preparação de Ácido 1-(3-Cloro-2-Piridinil)-3-(Trifluorometil)-1H- Pirazol-5-Carboxílico Etapa A: Preparação de 3-Cloro-2-(1H)-Piridinona (2,2.2-Trifluoro-1- Metiletilideno)-Hiprazona 1,1,1-trifluoroacetona (7,80 g, 69,6 mmol) foi adicionada a 3- cloro-2(1H)-piridinona hidrazona (alternativamente com o nome de (3-cloro- piridin-2-íl)-hidrazina) (10 g, 69,7 mmol) de 20°C a 25°C. Depois que a adição foi completada, a mistura foi agitada por cerca de 10 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura repartida entre acetato de etila (100 ml) e solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 ml). A camada orgânica foi seca e evaporada. A cromatografia em sílica gel (eluída com acetato de etila) resultou no produto como um sólido esbranquiçado (11 g, 66% de rendimento), ponto de fusão entre cerca de 64°C e 64,5°C (após a cristalização de acetato de etila/hexanos). IR (nujol) v 1629, 1590, 1518, 1403, 1365, 1309, 1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 cm'1. NMR1H (CDCI3) δ 2,12 (s, 3H), 6,91 a 6,86 (m, 1H), 7,64 a 7,61 (m, 1H), 8,33 a 8,32 (m, 2H). MS m/z 237 (M+).

Etapa B: Preparação de Hidrogênio Etanodioato de etila (3-Cloro-2- PIRIDINIÜ-Í2.2.2-TRIFLUORO-1 -METILETILIDENOI-HIDRAZIDA (ALTERNATIVAMENTE

Com o Nome de hidrogênio Etanodioato de etila (3-Cloro-2-Piridiniú-(2.2.2- T RIFLUORO-1 -METILETILIDENOI-HIDRAZINA) Trietilamina (20,81 g, 0,206 mol) foi adicionada a 3-cloro-2(1/-/)- piridinona (2,2,2-trifluoro-1-metiletilideno)-hidrazona (isto é, o produto da Etapa A) (32,63 g, 0,137 mol) em diclorometano (68 ml) a 0°C. Clorooxoacetato de etila (18,75 g, 0,137 mol) em diclorometano (69 ml) foi adicionado em gotas à mistura a 0°C. A mistura aqueceu a 25°C por cerca de 2 horas. A mistura foi resfriada até 0°C e uma porção adicional de clorooxoacetato de etila (3,75 g, 27,47 mmol) em diclorometano (14 ml) foi adicionado em gotas. Após cerca de 1 hora adicional, a mistura foi diluída com diclorometano (cerca de 450 ml), e a mistura foi lavada com água (2 x 150 ml). A camada orgânica foi seca e evaporada. A cromatografia em sílica gel (eluído com 1:1 acetato de etila-hexanos) resultou no produto como um sólido (42,06 g, 90% de rendimento), ponto de fusão entre cerca de 73,0°C e 73,5°C (após cristalização de acetato de etila/hexanos). IR(nujol)v 1751, 1720, 1664, 1572, 1417, 1361, 1330, 1202, 1214, 1184, 1137, 1110, 1004, 1043, 1013, 942, 807, 836 cm·1.

NMR1H (DMSO-cfe, 115°C) 1,19 (t, 3H), 1,72 (brs, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,65 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H). MS m/z 337 (M+).

Etapa C: Preparação de 1-(3-Cloro-2-Piripiniü-4.5-Dihidro-5-Hidróxi-3- Trifluorometiü-1H-Pirazol-5-Carboxilato de Etila Hidrogênio etanodioato de etila (3-cloro-2-piridinil)-(2,2,2-trifluoro-1- metil-etilideno)-hidrazida (isto é, o produto da Etapa B) (5 g, 14,8 mmol) em sulfóxido de dimetila (25 ml) foi adicionado a fluoreto hidrato de tetrabutilamônio (10 g) em sulfóxido de dimetila (25 ml) por 8 horas. Quando a adição foi completada, a mistura foi despejada em ácido acético (3,25 g) em água (25 ml).

Depois de uma agitação a 25°C durante a noite, a mistura foi então extraída com tolueno (4 x 25 ml), e os extratos de tolueno combinados foram lavados com água (50 ml), secos e evaporados para se obter um sólido. A cromatografia em sílica gel (eluído com 1:2 acetato de etila-hexanos) resultou no produto como um sólido (2,91 g, 50% de rendimento, que contém cerca de 5% de 3-cloro-2(1/-/)-piridinona (2,2,2-trifluoro-1-metiletilideno)-hidrazona), ponto de fusão entre 78°C e 78,5°C (após a recristalização de acetato de etila/hexanos). IR (nujol) v 3403, 1726, 1618, 1582, 1407, 1320, 1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013,873,829 cm·1. NMR1H (CDCh) δ 1,19 (s, 3H), 3,20 (1/2 de padrão ABZ, J = 18 Hz, 1H), 3,42 (1/2 de padrão ABZ, J = 18 Hz, 1H), 4,24 (q, 2H), 6,94 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H). MS m/z319 (M+).

Etapa D: Preparação de 1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(Trifluorometiü-1H- Pirazol-5-Carboxilato de Etila Ácido sulfúrico (concentrado, duas gotas) foi adicionado a 1-(3 -cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-5-hidróxi-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila (isto é, o produto da Etapa C) (1 g, 2,96 mmol) em ácido acético (10 ml) e a mistura foi aquecida a 65°C por cerca de 1 hora. A mistura foi resfriada até 25°C e a maior parte do ácido acético foi removida sob pressão reduzida. A mistura foi repartida entre solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 ml) e acetato de etila (100 ml). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos e evaporados para se obter o produto como um óleo (0,66 g, 77% de rendimento). IR (puro) v 3147, 2986, 1734, 1577, 1547, 1466, 1420, 1367, 1277, 1236, 1135, 1082, 1031, 973, 842, 802 cm'1. NMR 1H (CDCI3) δ 1,23 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1,4,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 6,6, 2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H). MS m/z 319 (M+).

Etapa E: Preparação de Ácido 1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(Trifluorometiü- 1 H-Pirazol-5-Carboxílico Hidróxido de potássio (0,5 g, 85%, 2,28 mmol) em água (1 ml) foi adicionado a 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila (isto é, o produto da Etapa D) (0,66 g, 2,07 mmol) em etanol (3 ml). Depois de cerca de 30 minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi dissolvida em água (40 ml). A solução foi lavada com acetato de etila (20 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos combinados foram secos e evaporados para se obter o produto como um sólido (0,53 g, 93% de rendimento), ponto de fusão entre cerca de 178°C e 179°C (após a cristalização de acetato de etila/hexanos). IR (nujol) v 1711, 1586, 1565, 1550, 1440, 1425, 1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816 cm'1. NMR1H (DMSO-cfe) δ 7,61 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H).

Os Exemplos 18 e 19 ilustram alternativas para as condições reacionais descritas no Exemplo 10, Etapa E e Exemplo 8, Etapa E, respectivamente.

Exemplo 18 Preparação de 2-f3-BROMO-1 -(3-Cloro-2-Piridinil)-1 H-Pirazql-5-Il1-6- Cloro-8-Metil-4H-3.1-Benzoxazin-4-Ona Cloreto de metanossulfonila (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 ml), e a mistura foi resfriada até -5°C. Uma solução de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (isto é, o produto ácido pirazolcarboxílico do Exemplo 10, Etapa D) (3,02 g, 10 mmol) e piridina (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado em gotas no decorrer de 5 minutos a cerca de -5°C a 0°C. Uma calda se formou durante a adição. A mistura foi agitada por 5 minutos nessa temperatura, e então uma mistura de ácido 2-amino-3-metil-5- clorobenzóico (isto é, o produto do Exemplo 6, Etapa A) (1,86 g, 10 mmol) e piridina (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionada, e enxaguada com mais acetonitrila (5 ml). A mistura foi agitada por 15 minutos a cerca de -5°C a 0°C, e então cloreto de metanossulfonila (1,0 ml, 1,5 ml, 13 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionado em gotas por 5 minutos a uma temperatura de cerca de -5°C a 0°C. A mistura reacional foi agitada por mais 15 minutos nessa temperatura, e então aquecida lentamente até temperatura ambiente, e agitada por 4 horas. Água (20 ml) foi adicionada em gotas, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A seguir, a mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 2:1 acetonitrila-água (3 x 3 ml), a seguir com acetonitrila (2x3 ml), e secos sob nitrogênio para obter o produto título como um pó amarelo claro, 4,07 g (90,2% de rendimento bruto), o qual se funde a cerca de 203°C a 205°C. HPLC do produto através do uso de uma coluna de cromatografia Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm, eluente de 25% a 95% de acetonitrila/ pH 3 de água) mostrou um pico maior correspondente ao composto título e com 95,7% de área de pico de cromatograma total. NMR1H (DMSO-ds) δ 1,72 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,72 a 7,78 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).

Exemplo 19 Preparação de 6-CLORO-2-r3-CLORO-1 -(3-Cloro-2-Piripinil1-1 H-Pirazol-5- lLl-8-METIL-4fí-3.1-BENZOXAZIN-4-QNA

Cloreto de metanossulfonila (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 ml), e a mistura foi resfriada até -5°C. Uma solução de ácido 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico (isto é, o produto ácido carboxílico do Exemplo 8, Etapa D) (2,58 g, 10 mmol) e piridina (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionada em gotas no decorrer de 5 minutos a cerca de -5°C a 0°C. Uma calda se formou durante a adição. A mistura foi agitada por 5 minutos nessa temperatura, e então ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (isto é, o produto do Exemplo 6, Etapa A) (1,86 g, 10 mmol) foi adicionado de uma só vez. A seguir, uma solução de piridina (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionada em gotas por 5 minutos a cerca de -5°C a 0°C. A mistura foi agitada por 15 minutos a cerca de -5°C a 0°C, e então cloreto de metanossulfonila (1,0 ml, 1,5 ml, 13 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionado em gotas por 5 minutos a cerca de -5°C a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 15 minutos nessa temperatura, e então foi aquecida lentamente até temperatura ambiente, e agitada por 4 horas. Água (15 ml) foi adicionada em gotas, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A seguir, a mistura foi filtrada, e os sólidos foram lavados com 2:1 de acetonitrila-água (3x3 ml), a seguir com acetonitrila (2x3 ml), e seca sob nitrogênio para obter o produto título como um pó amarelo claro, 3,83 g (94,0% de rendimento bruto), o qual se funde entre cerca de 199°C e 201 °C. HPLC do produto através do uso de uma coluna de cromatografia Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm, eluente de 25% a 95% de acetonitrila/ pH 3 água) mostrou um pico maior correspondente ao composto título e com 97,8% de área de pico do cromatograma total. NMR 1H (DMSO-de) δ 1,72 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,74 a 7,80 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).

Pelos procedimentos descritos no presente com os métodos conhecidos no estado da técnica, os seguintes compostos das Tabelas 1 a 6 podem ser preparados. As seguintes abreviações são utilizadas nas Tabelas que seguem: t quer dizer terciário, s quer dizer secundário, n quer dizer normal, / quer dizer iso, Me quer dizer metila, Et quer dizer etila, Pr quer dizer propila, /- Pr quer dizer isopropila, e Bu quer dizer butila.

Tabela 1 M e! Ω x y z eIeIqxy z z-Pr Me NMe N CH CCF3 /- Pr Me NMe N CH CC2F5 z'-Pr Cl NMe N CH CCF3 /-Pr Cl NMe N CH CC2F5 /-Pr Br NMe N CH CCF3 /-Pr Br NMe N CH CC2F5 /-Pr I NMe N CH CCF3 /-Pr I NMe N CH CC2F5 /-Pr F NMe N CH CCF3 z-Pr F NMe N CH CC2F5 /-Pr H NMe N CH CCF3 /-Pr H NMe N CH CC2F5 /-Pr Et NMe N CH CCF3 /-Pr Et NMe N CH CC2F5 /-Pr Me NEt N CH CCF3 /-Bu Me NMe N CH CCF3 /-Pr Cl NEt N CH CCF3 /-Bu Cl NMe N CH CCF3 /-Pr Br NEt N CH CCF3 /-Bu Br NMe N CH CCF3 /-Pr I NEt N CH CCF3 /-Bu I NMe N CH CCF3 /-Pr F NEt N CH CCF3 /-Bu F NMe N CH CCF3 z-tT H NEt N CH CCF3 /-Bu H NMe N CH CCF3 /-Pr Et NEt N CH CCF3 /-Bu Et NMe N CH CCF3 Tabela 2 WXYZ Rl RÍ RÉ RÉ CH CH CH CH /-Pr Me CF3 Me Continuação da Tabela 2 w x y z r3 r! r6 r9 CH CH CH CH /-Bu Me CF3 Me CH CH CH CH /-Pr Cl CF3 Me CH CH CH CH /-Bu Cl CF3 Me CH CH CH CH /-Pr Br CF3 Me CH CH CH CH r-Bu Br CF3 Me CH CH CH CH /-Pr Me Cl Me CH CH CH CH r-Bu Me Cl Me CH CH CH CH /-Pr Cl Cl Me CH CH CH CH /-Bu Cl Cl Me CH CH CH CH /-Pr Br Cl Me CH CH CH CH /-Bu Br Cl Me CH CH CH CH /-Pr Me Br Me CH CH CH CH /-Bu Me Br Me CH CH CH CH /-Pr Cl Br Me CH CH CH CH /-Bu Cl Br Me CH CH CH CH /-Pr Br Br Me CH CH CH CH /-Bu Br Br Me CH CH CH CH Z-Pr Me CN Me CH CH CH CH /-Bu Me CN Me CH CH CH CH /-Pr Cl CN Me λ*ττ /~*ττ λϊι λτί , ΤΛ.. /11 /ητ » f- V/A J. V/il Vil Wl-i (~UU WI i*iv CH CH CH CH /-Pr Br CN Me CH CH CH CH /-Bu Br CN Me CH CH CH CH /-Pr Me CF3 F

CH CH CH CH /-Bu Me CF3 F

CH CH CH CH /-Pr Cl CF3 F

CH CH CH CH /-Bu Cl CF3 F

CH CH CH CH /-Pr Br CF3 F

CH CH CH CH /-Bu Br CF3 F

CH CH CH CH /-Pr Me Cl F

CH CH CH CH /-Bu Me Cl F

CH CH CH CH /-Pr Cl Cl F

CH CH CH CH /-Bu Cl Cl F

CH CH CH CH /-Pr Br Cl F

CH CH CH CH /-Bu Br Cl F

CH CH CH CH /-Pr Me Br F

CH CH CH CH /-Bu Me Br F

Continuação da Tabela 2 WXYZ r3 r!e£r2 CH CH CH CH /-Pr Cl Br F

CH CH CH CH /-Bu Cl Br F

CH CH CH CH /-Pr Br Br F

CH CH CH CH /-Bu Br Br F

CH CH CH CH /-Pr Me CN F

CH CH CH CH /-Bu Me CN F

CH CH CH CH /-Pr Cl CN F

CH CH CH CH í-Bu Cl CN F

CH CH CH CH /-Pr Br CN F

CH CH CH CH /-Bu Br CN F CH CH CH CH Z-Pr Me CF3 Cl CH CH CH CH /-Bu Me CF3 Cl CH CH CH CH /-Pr Cl CF3 Cl CH CH CH CH /-Bu Cl CF3 Cl CH CH CH CH /-Pr Br CF3 Cl CH CH CH CH /-Bu Br CF3 Cl CH CH CH CH /-Pr Me Cl Cl CH CH CH CH /-Bu Me Cl Cl CH CH CH CH /-Pr Cl Cl Cl CH CH CH CH /-Bu Cl Cl Cl CH CH CH CH /-Pr Rr Q C! CH CH CH CH /-Bu Br Cl Cl CH CH CH CH Z-Pr Me Br Cl CH CH CH CH /-Bu Me Br Cl CH CH CH CH /-Pr Cl Br Cl CH CH CH CH /-Bu Cl Br Cl CH CH CH CH Z- Pr Br Br Cl CH CH CH CH /-Bu Br Br Cl CH CH CH CH /-Pr Me CN Cl CH CH CH CH /-Bu Me CN Cl CH CH CH CH /-Pr Cl CN Cl CH CH CH CH /-Bu Cl CN Cl CH CH CH CH Z-Pr Br CN Cl CH CH CH CH /-Bu Br CN Cl CH CH CH CH /-Pr Me CF3 Br CH CH CH CH /-Bu Me CF3 Br CH CH CH CH i- Pr Cl CF3 Br Continuação da Tabela 2 WXYZ r3 r!r6r9 CH CH CH CH z-Bu Cl CF3 Br CH CH CH CH z-Pr Br CF3 Br CH CH CH CH Z-Bu Br CF 3 Br CH CH CH CH z-Pr Me Cl Br CH CH CH CH Z-Bu Me Cl Br CH CH CH CH z-Pr Cl Cl Br CH CH CH CH z-Bu Cl Cl Br CH CH CH CH z-Pr Br Cl Br CH CH CH CH z-Bu Br Cl Br CH CH CH CH z-Pr Me Br Br CH CH CH CH Z-Bu Me Br Br CH CH CH CH z-Pr Cl Br Br CH CH CH CH Z-Bu Cl Br Br CH CH CH CH z-Pr Br Br Br CH CH CH CH Z-Bu Br Br Br CH CH CH CH z-Pr Me CN Br CH CH CH CH Z-Bu Me CN Br CH CH CH CH z-Pr Cl CN Br CH CH CH CH Z-Bu Cl CN Br CH CH CH CH z-Pr Br CN Br ΓΗ CH CH CH z Eu Er CN B;

CH CH CH CH z-Pr Me CF3 CN

CH CH CH CH Z-Bu Me CF 3 CN

CH CH CH CH z-Pr Cl CF 3 CN

CH CH CH CH Z-Bu Cl CF3 CN

CH CH CH CH z-Pr Br CF3 CN

CH CH CH CH Z-Bu Br CF3 CN

CH CH CH CH z-Pr Me Cl CN

CH CH CH CH Z-Bu Me Cl CN

CH CH CH CH z-Pr Cl Cl CN

CH CH CH CH Z-Bu Cl Cl CN

CH CH CH CH z-Pr Br Cl CN

CH CH CH CH Z-Bu Br Cl CN

CH CH CH CH z-Pr Me Br CN

CH CH CH CH Z-Bu Me Br CN

CH CH CH CH z-Pr Cl Br CN

CH CH CH CH Z-Bu Cl Br CN

Continuação da Tabela 2 w X Y z r3 r! r6 r9 CH CH CH CH Í-Pr Br Br CN

CH CH CH CH í-Bu Br Br CN

CH CH CH CH í-Pr Me CN CN

CH CH CH CH í-Bu Me CN CN

CH CH CH CH í-Pr Cl CN CN

CH CH CH CH t-Bu Cl CN CN

CH CH CH CH í-Pr Br CN CN

CH CH CH CH t-Bu Br CN CN CH CH CH N j-Pr Me CF3 Me CH CH CH N í-Bu Me CF3 Me CH CH CH N í-Pr Cl CF3 Me CH CH CH N í-Bu Cl CF3 Me CH CH CH N i-Pr Br CF3 Me CH CH CH N í-Bu Br CF3 Me CH CH CH N í-Pr Me Cl Me CH CH CH N í-Bu Me Cl Me CH CH CH N í-Pr Cl Cl Me CH CH CH N í-Bu Cl Cl Me CH CH CH N í-Pr Br Cl Me CH CH CH N í-Bu Br Cl Me CH CH CH N í-Pr Me Rr Me CH CH CH N f-Bu Me Br Me CH CH CH N í-Pr Cl Br Me CH CH CH N í-Bu Cl Br Me CH CH CH N í-Pr Br Br Me CH CH CH N í-Bu Br Br Me CH CH CH N í-Pr Me CN Me CH CH CH N í-Bu Me CN Me CH CH CH N i-Pr Cl CN Me CH CH CH N í-Bu Cl CN Me CH CH CH N í-Pr Br CN Me CH CH CH N í-Bu Br CN Me CH CH CH N í-Pr Me CF3 F

CH CH CH N í-Bu Me CF3 F

CH CH CH N í-Pr Cl CF3 F

CH CH CH N í-Bu Cl CF3 F

CH CH CH N í-Pr Br CF3 F

Continuação da Tabela 2 W X Y z r! r6 r9 CH CH CH N í-Bu Br CF3 F

CH CH CH N /'-Pr Me Cl F

CH CH CH N r-Bu Me Cl F

CH CH CH N /'-Pr Cl Cl F

CH CH CH N f-Bu Cl Cl F

CH CH CH N /-Pr Br Cl F

CH CH CH N f-Bu Br Cl F

CH CH CH N /-Pr Me Br F

CH CH CH N í-Bu Me Br F

CH CH CH N /-Pr Cl Br F

CH CH CH N í-Bu Cl Br F

CH CH CH N /'-Pr Br Br F

CH CH CH N f-Bu Br Br F

CH CH CH N /-Pr Me CN F

CH CH CH N f-Bu Me CN F

CH CH CH N /-Pr Cl CN F

CH CH CH N f-Bu Cl CN F

CH CH CH N /-Pr Br CN F

CH CH CH N í- Bu Br CN F CH CH CH N /-Pr Me CF3 Cl CH CH CH N /-Rn Me CF- Cl CH CH CH N /-Pr Cl CF3 Cl CH CH CH N f-Bu Cl CF3 Cl CH CH CH N /-Pr Br CF3 Cl CH CH CH N f- Bu Br CF3 Cl CH CH CH N /-Pr Me Cl Cl CH CH CH N f-Bu Me Cl Cl CH CH CH N /-Pr Cl Cl Cl CH CH CH N í-Bu Cl Cl Cl CH CH CH N /-Pr Br Cl Cl CH CH CH N í-Bu Br Cl Cl CH CH CH N /-Pr Me Br Cl CH CH CH N í-Bu Me Br Cl CH CH CH N /-Pr Cl Br Cl CH CH CH N í-Bu Cl Br Cl CH CH CH N /-Pr Br Br Cl CH CH CH N f-Bu Br Br Cl Continuação da Tabela 2 WXYZ r3 r4r6r9 CH CH CH N /-Pr Me CN Cl CH CH CH N /-Bu Me CN Cl CH CH CH N /-Pr Cl CN Cl CH CH CH N /- Bu Cl CN Cl CH CH CH N /-Pr Br CN Cl CH CH CH N /- Bu Br CN Cl CH CH CH N /-Pr Me CF3 Br CH CH CH N /-Bu Me CF3 Br CH CH CH N /-Pr Cl CF3 Br CH CH CH N /-Bu Cl CF 3 Br CH CH CH N /-Pr Br CF 3 Br CH CH CH N /-Bu Br CF 3 Br CH CH CH N /-Pr Me Cl Br CH CH CH N /-Bu Me Cl Br CH CH CH N /-Pr Cl Cl Br CH CH CH N /-Bu Cl Cl Br CH CH CH N /-Pr Br Cl Br CH CH CH N /-Bu Br Cl Br CH CH CH N /-Pr Me Br Br CH CH CH N /-Bu Me Br Br CH CH CH N í-Pr Γ.1 Rr Rr CH CH CH N /-Bu Cl Br Br CH CH CH N /-Pr Br Br Br CH CH CH N /-Bu Br Br Br CH CH CH N /-Pr Me CN Br CH CH CH N /-Bu Me CN Br CH CH CH N /-Pr Cl CN Br CH CH CH N /-Bu Cl CN Br CH CH CH N /-Pr Br CN Br CH CH CH N /-Bu Br CN Br CH CH CH N /-Pr Me CF 3 CN

CH CH CH N /-Bu Me CF3 CN

CH CH CH N /-Pr Cl CF3 CN

CH CH CH N /-Bu Cl CF 3 CN

CH CH CH N /-Pr Br CF 3 CN

CH CH CH N /-Bu Br CF3 CN

CH CH CH N /-Pr Me Cl CN

Continuação da Tabela 2 W X Y Z r3 rIré^ CH CH CH N /-Bu Me Cl CN

CH CH CH N i-Pr Cl Cl CN

CH CH CH N /-Bu Cl Cl CN

CH CH CH N z-Pr Br Cl CN

CH CH CH N /-Bu Br Cl CN

CH CH CH N z-Pr Me Br CN

CH CH CH N /-Bu Me Br CN

CH CH CH N z-Pr Cl Br CN

CH CH CH N /-Bu Cl Br CN

CH CH CH N z-Pr Br Br CN

CH CH CH N /-Bu Br Br CN

CH CH CH N z-Pr Me CN CN

CH CH CH N /-Bu Me CN CN

CH CH CH N z-Pr Cl CN CN

CH CH CH N /-Bu Cl CN CN

CH CH CH N z-Pr Br CN CN

CH CH CH N /-Bu Br CN CN

CH CH CH CH Me Me CF3 F

CH CH CH CH Et Me CFj F

CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Me CF3 F

CH CH CH CH CH(CH3)CH7SCH^ Me CF3 F

CH CH CH CH propargyl Me CF3 F CH CH CH CH Me Me CF3 Cl CH CH CH CH Et Me CF3 Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Me CF3 Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Me CF3 Cl CH CH CH CH propargyl Me CF3 Cl CH CH CH CH Me Me Br F

CH CH CH CH Et Me Br F

CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Me Br F

CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Me Br F

CH CH CH CH propargyl Me Br F CH CH CH CH Me Me Br Cl CH CH CH CH Et Me Br Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Me Br Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Me Br Cl CH CH CH CH propargyl Me Br Cl Continuação da Tabela 2 W X Y z r3 r4 r6 r9 CH CH CH CH Me Cl CF3 F

CH CH CH CH Et Cl CF3 F

CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Cl CF3 F

CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Cl CF3 F

CH CH CH CH propargyl Cl CF3 F CH CH CH CH Me Cl CF3 Cl CH CH CH CH Et Cl CF3 Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Cl CF3 Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Cl CF3 Cl CH CH CH CH propargyl Cl CF3 Cl CH CH CH CH Me Cl Br F

CH CH CH CH Et Cl Br F

CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Cl Br F

CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Cl Br F

CH CH CH CH propargyl Cl Br F CH CH CH CH Me Cl Br Cl CH CH CH CH Et Cl Br Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Cl Br Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Cl Br Cl CH CH CH CH propargyl Cl Br Cl CH CH CH N Me Me CF3 F

CH CH CH N Et Me CF3 F

CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Me CF3 F

CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Me CF3 F

CH CH CH N propargyl Me CF3 F CH CH CH N Me Me CF3 Cl CH CH CH N Et Me CF3 Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Me CF3 Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Me CF3 Cl CH CH CH N propargyl Me CF3 Cl CH CH CH N Me Me Br F

CH CH CH N Et Me Br F

CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Me Br F

CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Me Br F

CH CH CH N propargyl Me Br F CH CH CH N Me Me Br Cl CH CH CH N Et Me Br Cl Continuação da Tabela 2 w X X z r3 rIs^R? CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Me Br Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Me Br Cl CH CH CH N propargyl Me Br Cl CH CH CH N Me Cl CF3 F

CH CH CH N Et Cl CF3 F

CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Cl CF3 F

CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Cl CF3 F

CH CH CH N propargyl Cl CF3 F CH CH CH N Me Cl CF3 Cl CH CH CH N Et Cl CF3 Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Cl CF3 Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Cl CF3 Cl CH CH CH N propargyl Cl CF3 Cl CH CH CH N Me Cl Br F

CH CH CH N Et Cl Br F

CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Cl Br F

CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Cl Br F

CH CH CH N propargyl Cl Br F CH CH CH N Me Cl Br Cl CH CH CH N Et Cl Br Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Cl Br Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Cl Br Cl CH CH CH N propargyl Cl Br Cl C-Cl CH CH CH /-Pr Me CF3 Cl C-F CH CH CH /-Pr Me CF3 F

CH CH CH CH /-Pr Me CF3 OCH

CH CH CH CH /-Pr Me CF3 I CH CH CH CH /-Pr Me CF3 S02Me C-Cl CH CH CH /-Pr Cl CF3 Cl C-F CH CH CH /-Pr Cl CF3 F

CH CH CH CH /-Pr Cl CF3 OCH

CH CH CH CH /-Pr Cl CF3 I CH CH CH CH /-Pr Cl CF3 S02Me C-Cl CH CH CH /-Pr Me Br Cl C-F CH CH CH /-Pr Me Br F

CH CH CH CH /-Pr Me Br OCH CH CH CH CH /-Pr Me Br 1 Continuação da Tabela 2 WXYZ r3 r!r£r9 CH CH CH CH i-Pr Me Br S02Me C-Cl CH CH CH i-Pr Cl Br Cl C-F CH CH CH i-Pr Cl Br F

CH CH CH CH i-Pr Cl Br OCH

CH CH CH CH i-Pr Cl Br I CH CH CH CH /-Pr Cl Br S02Me C-Cl CH CH N /-Pr Me CF3 Cl C-F CH CH N z-Pr Me CF 3 F

CH CH CH N /-Pr Me CF3 OCH

CH CH CH N /-Pr Me CF3 I CH CH CH N /-Pr Me CF3 S02Me C-Cl CH CH N /-Pr Cl CF3 Cl C-F CH CH N 1- Pr Cl CF3 F

CH CH CH N i-Pr Cl CF3 OCH

CH CH CH N /-Pr Cl CF3 I CH CH CH N /-Pr Cl CF3 S02Me C-Cl CH CH N /-Pr Me Br Cl C-F CH CH N i-Pr Me Br F

CH CH CH N i-Pr Me Br OCH

CH CH CH N i-Pr Me Br I CH CH CH N i-Pr Ms Er SC2Mc C-Cl CH CH N i-Pr Cl Br Cl C-F CH CH N i-Pr Cl Br F

CH CH CH N i-Pr Cl Br OCH

CH CH CH N i-Pr Cl Br I CH CH CH N i-Pr Cl Br S02Me CH N CH N i-Pr Me CF3 H CH N CH N i-Pr Me CF3 Me CH N CH N i-Pr Me CF3 Cl CH N CH N i-Pr Cl CF3 H CH N CH N i-Pr Cl CF3 Me CH N CH N i-Pr Cl CF3 Cl CH N CH N i-Pr Me CN H CH N CH N i-Pr Me CN Me CH N CH N i-Pr Me CN Cl CH N CH N i-Pr Cl CN H CH N CH N i-Pr Cl CN Me Continuação da Tabela 2 ffiXYZ r3 r4r6r9 CH N CH N /-Pr Cl CN Cl CH N CH N i- Pr Me Br H CH N CH N i-Pr Me Br Me CH N CH N i-Pr Me Br Cl CH N CH N i-Pr Cl Br H CH N CH N /-Pr Cl Br Me CH N CH N i-Pr Cl Br Cl CH N CH N í-Bu Me CF3 H CH N CH N í-Bu Me CF 3 Me CH N CH N í-Bu Me CF 3 Cl CH N CH N f-Bu Cl CF 3 H CH N CH N í-Bu Cl CF 3 Me CH N CH N í-Bu Cl CF3 Cl CH N CH N í-Bu Me CN H CH N CH N í-Bu Me CN Me CH N CH N í-Bu Me CN Cl CH N CH N í-Bu Cl CN H CH N CH N í-Bu Cl CN Me CH N CH N í-Bu Cl CN Cl CH N CH N í-Bu Me Br H CH N CH N /-Rn Me Br Me CH N CH N í-Bu Me Br Cl CH N CH N f-Bu Cl Br H CH N CH N í-Bu Cl Br Me CH N CH N í-Bu Cl Br Cl CH CH N N i-Pr Me CF3 H CH CH N N i-Pr Me CF 3 Me CH CH N N /-Pr Me CF 3 Cl CH CH N N i-Pr Cl CF3 H CH CH N N i-Pr Cl CF3 Me CH CH N N i-Pr Cl CF3 Cl CH CH N N i-Pr Me CN H CH CH N N i-Pr Me CN Me CH CH N N i-Pr Me CN Cl CH CH N N i-Pr Cl CN H CH CH N N i-Pr Cl CN Me CH CH N N i-Pr Cl CN Cl Continuação da Tabela 2 w X Y z r3 R* r£ r9 CH CH N N /-Pr Me Br H CH CH N N /-Pr Me Br Me CH CH N N /-Pr Me Br Cl CH CH N N /-Pr Cl Br H CH CH N N /-Pr Cl Br Me CH CH N N /-Pr Cl Br Cl CH CH N N i-Pr Me CF3 H CH CH N N /-Pr Me CF3 Me CH CH N N /-Pr Me CF3 Cl CH CH N N /-Pr Cl CF3 H CH CH N N /-Pr Cl CF3 Me CH CH N N Z- Pr Cl CF3 Cl CH CH N N /-Pr Me CN H CH CH N N /-Pr Me CN Me CH CH N N /-Pr Me CN Cl CH CH N N /-Pr Cl CN H CH CH N N /-Pr Cl CN Me CH CH N N Z-Pr Cl CN Cl CH CH N N /-Pr Me Br H CH CH N N /-Pr Me Br Me CH CH N N /-Pr Me Br Cl CH CH N N /-Pr Cl Br H CH CH N N /-Pr Cl Br Me CH CH N N /-Pr Cl Br Cl Onde se lê: Propargyl Leia-se: Propargila Tabela 3 g4R6R3R9aR9bg9c R4 R6 R3 R9a R9b R9c Me CF3 /'-Pr Me Η H Me CF3 /-Bu Me Η H

Me CF3 /'-Pr Me H Me Me CF3 /-Bu Me H Me Me CF3 /-Pr Me Cl H Me CF3 /-Bu Me Cl H

Me CF3 /-Pr Me Cl Me Me CF3 /-Bu Me Cl Me Me CF3 /'-Pr Me Me Me Me CF3 /-Bu Me Me Me Cl CF3 /-Pr Me Η H Cl CF3 /-Bu Me Η H

Cl CF3 /-Pr Me H Me Cl CF3 /-Bu Me H Me Ci Cr3 /-Pr Me Cl H Cl CF3 /-Bu Me Cl H

Cl CF3 /-Pr Me Cl Me Cl CF3 /-Bu Me Cl Me Cl CF3 /-Pr Me Me Me Cl CF3 /-Bu Me Me Me Tabela 4 R4 r6 r3 R^b r9ç R4 R6 R3 R9a R9b R9c Me CF3 z-Pr Me H Me Me CF3 í-Bu Me H Me Me CF3 z-Pr Me Me Me Me CF3 z-Bu Me Me Me Me CF3 i-Pr Cl H Me Me CF3 t-Bu Cl H Me Me CF3 z-Pr Cl Me Me Me CF3 r-Bu Cl Me Me Cl CF3 z-Pr Me H Me Cl CF3 z-Bu Me H Me Cl CF3 ζ-ϊγ Me Me Me Cl CF3 t-Bu Me Me Me Cl CF3 z-Pr Cl H Me Cl CF3 z-Bu Cl H Me Cl CF3 z-Pr Cl Me Me Cl CF 3 z-Bu Cl Me Me Tabela 5 R4 r6 r9 Ri Ri R^ Bi E? CH3 F CF3 Me Cl Cl Br Cl Me Br CH3 F CF3 Et Cl Cl Br Cl Et Br CH3 F CF3 z-Pr Cl Cl Br Cl z-Pr Br CH3 F CF3 r-Bu Cl Cl Br Cl f-Bu Br CH3 F CF3 Me Br Cl Br Br Me Cl Continuação da Tabela 5 r!r^r£r3r9 r4 r5 r6 r3 r9 CH3 F CF3 Et Br Cl Br Br Et Cl CH3 F CF3 Í-Pr Br Cl Br Br Í-Pr Cl CH3 F CF3 f-Bu Br Cl Br Br í-Bu Cl CH3 F Cl Me Cl Cl Br Br Me Br CH3 F Cl Et Cl Cl Br Br Et Br CH3 F Cl i-Pr Cl Cl Br Br i-Pr Br CH3 F Cl í-Bu Cl Cl Br Br /-Bu Br CH3 F Cl Me Br Cl I CF3 Me Cl CH3 F Cl Et Br Cl I CF3 Et Cl CH3 F Cl i-Pr Br Cl I CF3 i-Pr Cl CH3 F Cl f-Bu Br Cl I CF3 f-Bu Cl CH3 F Br Me Cl Cl I CF3 Me Br CH3 F Br Et Cl Cl I CF3 Et Br CH3 F Br i-Pr Cl Cl I CF3 i-Pr Br CH3 F Br f-Bu Cl Cl I CF3 f-Bu Br CH3 F Br Me Br Cl I Cl Me Cl CH3 F Br Et Br Cl I Cl Et Cl CH3 F Br i-Pr Br Cl I Cl i-Pr Cl CH3 F Br f-Bu Br Cl I Cl f-Bu Cl CH3 Cl CF3 Me Cl Cl I Cl Me Br CH3 Cl CF3 Et Cl Cl I Cl Et Br CK3 Ci L*3 i-Pr Cl Cl I Cl i-Pr Br CH3 Cl CF3 f-Bu Cl Cl I Cl f-Bu Br CH3 Cl CF3 Me Br Cl I Br Me Cl CH3 Cl CF3 Et Br Cl I Br Et Cl CH3 Cl CF3 i-Pr Br Cl I Br i-Pr Cl CH3 Cl CF3 f-Bu Br Cl I Br f-Bu Cl CH3 Cl Cl Me Cl Cl I Br Me Br CH3 Cl Cl Et Cl Cl I Br Et Br CH3 Cl Cl i-Pr Cl Cl I Br i-Pr Br CH3 Cl Cl f-Bu Cl Cl I Br f-Bu Br CH3 Cl Cl Me Br Cl CF3 CF3 Me Cl CH3 Cl Cl Et Br Cl CF3 CF3 Et Cl CH3 Cl Cl i-Pr Br Cl CF3 CF3 i-Pr Cl CH3 Cl Cl f-Bu Br Cl CF3 CF3 f-Bu Cl CH3 Cl Br Me Cl Cl CF3 CF3 Me Br CH3 Cl Br Et Cl Cl CF3 CF3 Et Br Continuação da Tabela 5 RÍr£r!?r3r9 r4 r5 r6 r3 r9 CH3 Cl Br /-Pr Cl Cl CF3 CF3 /-Pr Br CH3 Cl Br /-Bu Cl Cl CF3 CF3 f-Bu Br CH3 Cl Br Me Br Cl CF3 Cl Me Cl CH3 Cl Br Et Br Cl CF3 Cl Et Cl CH3 Cl Br í-Pr Br Cl CF3 Cl /-Pr Cl CH3 Cl Br /-Bu Br Cl CF3 Cl /-Bu Cl CH3 Br CF3 Me Cl Cl CF3 Cl Me Br CH3 Br CF3 Et Cl Cl CF3 Cl Et Br CH3 Br CF3 /-Pr Cl Cl CF3 Cl /-Pr Br CH3 Br CF3 /-Bu Cl Cl CF3 Cl /-Bu Br CH3 Br CF3 Me Br Cl CF3 Br Me Cl CH3 Br CF3 Et Br Cl CF3 Br Et Cl CH3 Br CF3 /-Pr Br Cl CF3 Br í-Pr Cl CH3 Br CF3 /-Bu Br . 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uma planta que se desenvolve de um propágulo de planta tal como uma semente, bulbo, rizoma, tubérculo, raiz tuberosa ou corte de caule ou de folha. (No contexto da presente descrição, “controle de pragas invertebradas” quer dizer a inibição do desenvolvimento de pragas invertebradas (incluindo a mortalidade) que causa uma redução significativa na alimentação ou outros prejuízos ou danos causados pela praga; expressões correlatas são definidas de modo análogo.). A presente invenção portanto apresenta um método para a proteção de um propágulo de planta contra pragas invertebradas fitófagas através da colocação do propágulo ou do loco do propágulo em contato com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula I. Também foi constatado que o método da presente invenção que usa uma quantidade suficiente do composto de Fórmula I protege não só o próprio propágulo, mas também o novo crescimento que se desenvolve a partir do propágulo.

Tal como também descrito na presente invenção, o “tratamento” de um propágulo ou loco de um propágulo quer dizer a aplicação de um composto de Fórmula I ou composição que contém o composto ao propágulo ou loco do propágulo, de tal forma que o composto de Fórmula I seja colocado em contato com o propágulo; os termos correlatos como “tratamento” são definidos de modo análogo. Quando um propágulo é, portanto, colocado em contato com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula I, o composto protege o mesmo contra danos causados por pragas invertebradas fitófagas. Não só o composto de Fórmula I protege a superfície externa do propágulo, como ele será absorvido pelo propágulo para produzir um propágulo que compreende o composto de Fórmula I. Se o propágulo for colocado em contato com uma quantidade suficiente do composto de Fórmula I, uma quantidade suficiente do mesmo será absorvida para produzir uma concentração biologicamente eficaz do composto dentro do propágulo e, portanto, um propágulo que compreende uma quantidade biologicamente eficaz do composto de Fórmula I. Se uma quantidade suficiente do composto de Fórmula I for aplicada para elevar a concentração de composto de Fórmula I no propágulo para uma concentração maior do que o mínimo para a eficácia biológica, então a translocação pode mover uma concentração biologicamente eficaz do composto de Fórmula I para o desenvolvimento de broto e raiz para proteger os mesmos da mesma forma.

Tal como descrito na presente descrição, a expressão “praga invertebrada” inclui artrópodes, gastrópodes e nemátodes de importância econômica como pragas. A expressão “praga invertebrada fitófaga” refere-se a pragas invertebradas que causam prejuízo a plantas alimentando-se das mesmas, tal como ao ingerirem folhagem, caule, folha, fruto ou tecido da semente ou ao sugarem as seivas das plantas. O termo “artrópode” inclui insetos, ácaros, centopéias, miriápodes, gloméridos e sínfilos. O termo “gastrópode” inclui caracóis, lesmas e outros de ordem Stylommatophora. O termo “nemátode” inclui os nemátodes fitófagos (Filo ou Classe Nematoda). As pragas invertebradas fitófagas economicamente importantes incluem: larvas da ordem Lepidoptera, tais como lagarta do cartucho, gramiolas, larva das geometrídeas e mariposas na família Noctuidae (por exemplo, lagarta do cartucho (Spodoptera fugiperda, J. E. Smith), lagarta da beterraba (Spodoptera exigua, Hübner), lagarta-rosca (Agrotis ipsilon, Hufnagel), lagarta mede-palmo (Trichoplusia ni, Hübner), lagarta das maçãs (Heliothis virescens, Fabricius)); brocas, besouros, vermes de teias, vermes das coníferas, vermes do repolho e insetos carniceiros da família Pyralidae (por exemplo, broca-do-colmo-de-milho (Ostrinia nubilalis, Hübner), verme da laranja de umbigo (Amyelois transitella, Walker), verme de teias da raiz do milho (Crambus caliginosellus, Clemens), verme de teias dos gramados (Herpetogramma licarsisalis, Walker)); vermes das folhas, vermes dos botões, vermes das sementes e vermes dos frutos da família Tortricidae (por exemplo, bicho da maçã (Cydia pomonella Linnaeus), traça-dos-cachos (Endopiza viteana, Clemens), mariposa-oriental (Grapholita molesta, Busck)); e muitos outros lepidópteros economicamente importantes (por exemplo, traça das crucíferas (Plutella xylostella, Linnaeus), lagarta rosada do algodoeiro (Pectinophora gossypiella, Saunders), mariposa-cigana (Lymantria dispar, Linnaeus)); larvas que se alimentam de folhas e adultos da ordem Coleoptera, incluindo gorgulhos das famílias Anthribidae, Bruchidae e Curculionidae (por exemplo, gorgulho do algodão (Anthonomus grandis, Boheman), gorgulho aquático americano (Lissorhoptrus oryzophilus, Kuschel), gorgulho do arroz (Sitophilus oryzae, Linnaeus)); besouros-pulga, besouros dos pepinos, larvas das raízes, besouros das folhas, besouros das batatas e lagartas das folhas da família Chrysomelidae (por exemplo, escaravelho da batateira (Leptinotarsa decemlineata, Say), broca da raiz (Diabrotica virgifera virgifera, LeConte)); escaravelhos e outros besouros da família Scaribaedae (por exemplo, escaravelho japonês (Popillia japonica, Newman) e escaravelho europeu (Rhizotrogus majalis, Razoumowsky)); larvas dos fios da família Elateridae e besouros das cascas das árvores da família Scolytidae; adultos e larvas da ordem Dermaptera, incluindo lacraias da família Forficulidae (por exemplo, lacraias européias (Forficula auricularia, Linnaeus), lacraias negras (Chelisoches morio, Fabricius)); adultos e ninfas das ordens Hemiptera e Homoptera, tais como besouros das plantas da família Miridae, cigarras da família Cicadidae, gafanhotos das folhas (por exemplo, Empoasca spp.) da família Cicadellidae, gafanhotos das plantas das famílias Fulgoroidae e Delphacidae, gafanhotos das árvores da família Membracidae, psilídeos da família Psyllidae, moscas brancas da família Aleyrodidae, afídeos da família Aphididae, filoxeras da família Phylloxeridae, besouros das farinhas da família Pseudococcidae, mede-palmos das famílias Coccidae, Diaspididae e Margarodidae, pulgão de ácer da família Tingidae, besouros de mau cheiro da família Pentatomidae, besouros da cilha (por exemplo, Blissus spp.) e outros besouros de sementes da família Lygaeidae, besouros da saliva da família Cercopidae, besouros da abóbora da família Coreidae, besouros vermelhos e besouros do algodão da família Pyrrhocoridae. Também são incluídos adultos e larvas da ordem Acari (ácaros), tais como ácaros aranha e ácaros vermelhos da família Tetranychidae (por exemplo, ácaro vermelho europeu (Panonychus ulmi, Koch), ácaro rajado (Tetranychus urticae, Koch), ácaro de McDaniel (Tetranychus mcdanieli, McGregor)), ácaros chatos da família Tenuipalpidae (por exemplo, ácaro chato dos cítricos (Brevipalpus lewisi, McGregor)), ferrugem e ácaros dos botões da família Eriophyidae e outros ácaros que se alimentam de folhas; adultos e imaturos da ordem Orthoptera, incluindo gafanhotos, locustas e grilos (por exemplo, gafanhotos migratórios (por exemplo, Melanoplus sanguinipes, Fabricius, M. differentialis, Thomas), gafanhotos americanos (por exemplo, Schistocerca americana, Drury), gafanhoto peregrino (Schistocerca gregaria, Forskal), gafanhoto migratório (Locusta migratória, Linnaeus), grilos-toupeira (Gryllotalpa spp.)); adultos e imaturos da ordem Diptera incluindo lagartas, mosquitos-pólvora, moscas das frutas (Tephritidae), moscas da frita (por exemplo, Oscinella frit, Linnaeus), “moscas do cogumelo” e outros Nematocera; adultos e imaturos da ordem Thysanoptera, incluindo tripídeo da cebola (Thrips tabaci, Lindeman) e outros tripídeos que se alimentam de folhas; e centopéias da ordem Scutigeromorpha; e membros do Filo ou Classe Nematoda incluindo pragas agrícolas importantes como nemátodes do nó da raiz do gênero Meloidogyne, nematódes de lesões do gênero Pratylenchus, nemátodes de raízes grossas do gênero Trichodorus, etc.

Os técnicos no assunto irão reconhecer que nem todos os compostos são igualmente eficazes contra todas as pragas. Os compostos da presente invenção mostram atividade particularmente alta contra pragas da ordem Lepdoptera (por exemplo, Alabama argillacea, Hübner (larva das folhas de algodão), Archips argyrospila, Walker (lagarta das folhas das árvores frutíferas), A. rosana, Linnaeus (lagarta das folhas européia) e outras espécies de Archips, Chilo suppressalis, Walker (broca do caule de arroz), Cnaphaiocrosis medinalis, Guenee (lagarta da folha de arroz), Crambus caliginosellus, Clemens (verme de teias de raiz de milho), Crambus teterrellus, Zincken (verme de teias de capim do campo), Cydia pomonella, Linnaeus (bicho da maçã), Earias insulana, Boisduval (larva de mariposa espinhosa), Earias vittella, Fabricius (larva de mariposa manchada), Helicoverpa armigera, Hübner (larva de mariposa americana), Helicoverpa zea, Boddie (larva de mariposa do milho), Heliothis virescens, Fabricius (lagarta da maçã), Herpetogramma licarsisalis, Walker (verme de teias do gramado), Lobesia botrana, Denis e Schiffermüller (traça da uva), Pectinophora gossypiella, Saunders (lagarta rosada do algodoeiro), Phyllocnistis citrella, Stainton (lagarta dos cítricos), Pieris brassicae, Linnaeus (borboleta branca grande), Pieris rapae, Linnaeus (borboleta branca pequena), Plutella xylostella, Linnaeus (traça das crucíferas), Spodoptera exigua, Hübner (larva da beterraba), Spodoptera litura, Fabricius (mosca do fumo, lagarta dos cachos), Spodoptera frugiperda, J. E. Smith (lagarta do cartucho), Trichoplusia ni, Hübner (lagarta- mede-palmo) e Tuta absoluta, Meyrick (lagarta do tomate)). Os compostos de acordo com a presente invenção também apresentam atividade comercialmente significativa sobre membros da ordem Homoptera, incluindo: Acyrthisiphon pisum, Harris (afídeo da ervilha), Aphis craccivora, Koch (afídeo do feijão), Aphis fabae, Scopoli (afídeo do feijão preto), Aphis gossypii, Glover (afídeo do algodão, afídeo do melão), Aphis pomi, De Geer (afídeo da maçã), Aphis spiraecola, Patch (afídeo verde dos cítricos), Aulacorthum solani, Kaltenbach (afídeo foxglove), Chaetosiphon fragaefolii, Cockerell (afídeo do morango), Diuraphis noxia, Kurdjumov/Mordvilko (afídeo do trigo russo), Dysaphis plantaginea, Paaserini (afídeo da maçã rosada), Eríosoma lanigerum, Hausmann (pulgão lanígero), Hyalopterus pruni, Geoffroy (afídeo da ameixa farinácea), Lipaphis erysimi, Kaltenbach (afídeo do nabo), Metopolophium dirrhodum, Walker (afídeo dos cereais), Macrosipum euphorbiae, Thomas (afídeo da batata), Myzus persicae, Sulzer (afídeo da batata-pêssego, afídeo do pêssego verde), Nasonovia ribisnigri, Mosley (afídeo da alface), Pemphigus spp. (afídeos das raízes e afídeos da galha), Rhopalosiphum maidis, Fitch (afídeo da folha de milho), Rhopalosiphum padi, Linnaeus (afídeo da aveia- cereja de pássaros), Schizaphis graminum, Rondani (besouro verde), Sitobion avenae, Fabricius (afídeo dos cereais inglês), Therioaphis maculata, Buckton (afídeo da alfafa manchado), Toxoptera aurantii, Boyer de Fonscolombe (afídeo negro dos cítricos) e Toxoptera citricida, Kirkaldy (afídeo marrom dos cítricos), Adelges spp. (adelgídeos); Phylloxera devastatrix, Pergande (filoxera da noz pecã), Bemisia tabaci, Gennadius (mosca branca do fumo, mosca branca da batata-doce), Bemisia argentifolii, Bellows e Perring (mosca branca da folha de prata), Dialeurodes citri, Ashmead (mosca branca dos cítricos) e Trialeurodes vaporariorum, Westwood (mosca branca da estufa); Empoasca fabae, Harris (gafanhoto das folhas de batata), Laodelphax striatellus, Fallen (gafanhoto das plantas marrom menor), Macrolestes quadrilineatus, Forbes (gafanhoto das folhas de áster), Nephotettix cinticeps, Uhler (gafanhoto verde das folhas), Nephotettix nigropictus, Stâl (gafanhoto das folhas de arroz), Nilaparvata lugens, Stâl (gafanhoto marrom das plantas), Peregrinus maidis, Ashmead (gafanhoto das plantas de milho), Sogatella furcifera, Horvath (gafanhoto das plantas de costas brancas), Sogatodes orizicola, Muir (delfacídeo de arroz), Typhlocyba pomaria, McAtee (gafanhoto branco das folhas de maçã), Erythroneoura spp. (gafanhotos das folhas de uva); Magicidada septendecim, Linnaeus (cigarra de estação); Icerya purchasi, Maskell (mede-palmos do algodão), Quadraspidiotus perniciosus, Comstock (mede-palmos de São José), Planococcus citri, Risso (besouro farináceo dos cítricos), Pseudococcus spp. (outro complexo de besouro farináceo), Cacopsylla pyricola, Foerster (psila da pêra), Trioza diospyri, Ashmead (psila de dióspiro). Estes compostos também apresentam atividade sobre membros da ordem Hemiptera, incluindo: Acrosternum hilare, Say (besouro verde de mau cheiro), Anasa tristis, De Geer (besouro da abóbora), Blissus leucopterus leucopterus, Say (besouro percevejo), Corythuca gossypii, Fabricius (besouro de renda de algodão), Cyrtopeltis modesta, Distant (besouro do tomate), Dysdercus suturellus, Herrich-Schãffer (besouro do algodão), Euchistus servus, Say (besouro marrom de mau cheiro), Euchistus variolarius, Palisot de Beauvois (besouro de mau cheiro com uma mancha), Graptosthetus spp. (complexo de besouros de sementes), Leptoglossus corculus, Say (besouro de sementes de pinho em folhas), Lygus lineolaris, Palisot de Beauvois (besouro de plantas manchado), Nezara viridula, Linnaeus (besouro da soja), Oebalus pugnax, Fabricius (besouro de mau cheiro do arroz), Oncopeltus fasciatus, Dallas (besouro grande de plantas leitosas), Pseudatomoscelis seriatus, Reuter (gafanhoto- pulga do algodão). Outras ordens de insetos controladas por compostos de acordo com a presente invenção incluem Thysanoptera (por exemplo, Frankliniella occidentalis, Pergande (tripe de flores ocidental), Scirthothrips citri, Moulton (tripe dos cítricos), Sericothrips variabilis, Beach (tripe de soja) e Thrips tabaci, Lindeman (tripés de fumo)); e a ordem Coleoptera (por exemplo, Leptinotarsa decemlineata, Say (besouro da batata colorado), Epilachna varívestis, Mulsant (besouro do feijão mexicano) e larvas dos fios do gênero Agríotes, Athous ou Limonius). O método da presente invenção é aplicável a virtualmente todas as espécies de plantas. As sementes que podem ser tratadas incluem, por exemplo, trigo (Triticum aestivum L.), trigo duro (Triticum durum Desf.) cevada (iHordeum vulgare L.), aveia (Avena sativa L.), centeio (Secale cereale L.), milho (Zea mays L.), sorgo (Sorghum vulgare Pers.), arroz (Oryza sativa L.), arroz silvestre {Zizania aquatica L.), algodão (Gossypium barbadense L. e G. hirsutum L.), linho (Linum usitatissimum L.), girassol (Helianthus annuus L.), soja (Glycine max Merr.), feijão (Phaseolus vulgaris L.), feijão-de-lima (Phaseolus limensis Macf.), fava (Vicia faba L.), ervilha (Pisum sativum L.), amendoim (Arachis hypogaea L.), alfafa (Medicago sativa L.), beterraba (Beta vulgaris L.), alface (Lactuca sativa L.), colza (Brassica rapa L. e B. napus L.), cultura de colza tais como repolho, couve-flor e brócolis (Brassica oleracea L.), nabo (Brassica rapa L.), folha de mostarda (oriental) (Brassica juncea Coss.), mostarda preta (Brassica nigra Koch), tomate (Lycopersicon escuientum Mill.), batata (Solanum tuberosum L.), pimenta (Capsicum frutescens L.), berinjela (Solanum melongena L.), tabaco (Nicotiana tabacum), pepino (Cucumis sativus L.), melão amarelo (Cucumis melo L.), melancia (Citrullus vulgaris Schrad.), abóbora (Curcubita pepo L., C. moschata Duchesne. e C. maxima Duchesne.), cenoura (Daucus carota L.), zínia (Zinnia elegans Jacq.), cosmos (por exemplo, Cosmos bipinnatus Cav.), crisântemo (Chrysanthemum spp.), escabiosa (Scabiosa atropurpurea L.), boca-de-leão (Antirrhinum majus L.), gérbera (Gerbera jamesonii Bolus), gypsophila (Gypsophila paniculata L., G. repens L. e G. elegans Bieb.), estatice (por exemplo, Limonium sinuatum Mill., L. sinense Kuntze.), plantas do gênero Liatris (por exemplo, Liatris spicatta Willd., L. pycnostachya Michx., L. scariosa Willd.), lisianto (por exemplo, Eustoma grandiflorum (Raf.) Shinn), mil-folhas (por exemplo, Achillea filipendulina Lam., A. millefolium L.), cravo francês (por exemplo, Tagetes patula L., T. erecta L.), amor-perfeito (por exemplo, Viola cornuta L., V. tricolor L.), não-me-toque (por exemplo, Impatiens balsamina L.), petúnia (Petunia spp.), gerânio (Geranium spp.) e coração-magoado (por exemplo, Solenostemon scutellarioides (L.) Codd). Não só as sementes, mas também os rizomas, tubérculos, bulbos ou raiz tuberosa, incluindo cortes viáveis dos mesmos, que podem ser tratados de acordo com a presente invenção, por exemplo, batata (Solanum tuberosum L.), batata-doce (Ipomoea batatas L.), inhame (Dioscorea cayenensis Lam. e D. rotundata Poir.), cebola (por exemplo, Allium cepa L.), tulipa (Tulipa spp.), gladíolo (Gladiolus spp.), lírio (Lilium spp.), narciso (Narcissus spp.), dália (por exemplo, Dahlia pinnata Cav.), tris (Iris germanica L. e outras espécies), açafrão (Crocus spp.), anêmona (Anemone spp.), jacinto (Hyacinth spp.), uva- jacinto (Muscari spp.), frésia (por exemplo, Freesia refracta Klatt., F. armstrongii W. Wats), cebola ornamental (Allium spp.), oxalis (Oxaiis spp.), cebola-do-Peru (Scilla peruviana L. e outras espécies), ciclâmen (Cydamen persicum Mill. e outras espécies), chinodoxa (Chionodoxa luciliae, Boiss. e outras espécies), Puschkinia scilloides, copo-de-leite (Zantedeschia aethiopica Spreng., Z. elliottiana Engler e outras espécies), gloxímia (Sinnigia speciosa Benth & Hook) e begônia tuberosa (Begônia tuberhybrida Voss). Cortes de caules podem ser tratados de acordo com a presente invenção e incluem aquelas de plantas como cana-de-açúcar (Saccharum officinarum L.), cravo (Dianthus caryophyllus L.), crisântemo de florista (Chrysanthemum moríifolium Ramat.), begônia (Begônia spp.), gerânio (Geranium spp.), coração-magoado (por exemplo, Solenostemon scutellaríoides (L.) Codd) e bico-de-papagaio (Euphorbia pulcherrima Wild). Os cortes de folhas que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem aquelas de begônia (Begônia spp.), violeta africana (por exemplo, Saintpaulia ionantha Wendl.) e seda (Sedum spp.). As culturas de cereais, vegetais, ornamentais (incluindo flores) e culturas de frutas citadas acima são ilustrativas, e não devem ser consideradas como limitadoras de modo algum. Por motivo de espectro de controle de praga invertebrada e importância econômica, os tratamentos de sementes de algodão, milho, soja e arroz e tratamentos de tubérculos e bulbos de batata, batata-doce, cebola, tulipa, narciso-silvestre, açafrão e jacinto são realizações preferidas da invenção. O loco dos propágulos pode ser tratado com um composto de Fórmula I por muitos métodos diferentes. Todos são necessários para que uma quantidade biologicamente eficaz do composto de Fórmula I possa ser aplicada suficientemente perto ou no propágulo para que o mesmo possa absorver o composto. O composto de Fórmula I pode ser aplicado por métodos como, pulverizar o meio de cultura incluindo um propágulo com uma solução ou dispersão do composto de Fórmula I, misturar o composto de Fórmula I com o meio de cultura e plantar um propágulo no meio de cultura tratado (por exemplo, tratamentos de culturas de mudas), ou várias formas de tratamentos de propágulo pelos quais o composto de Fórmula I é aplicado a um propágulo antes dele ser plantado em um meio de cultura.

Nesses métodos, o composto de Fórmula I em geral vai ser utilizado como uma formulação ou composição com um veículo agricolamente apropriado que compreende pelo menos um dentre um diluente líquido, um diluente sólido ou um tensoativo. Uma variedade ampla de formulações é apropriada para a presente invenção, sendo que os tipos mais apropriados de formulações dependem do método de aplicação. Como é bem conhecido pelos técnicos no assunto, a finalidade da formulação é de produzir um meio seguro e conveniente de transportar, medir e aplicar o produto químico de proteção da cultura e também otimizar a sua bioeficácia.

Dependendo do método de aplicação, as formulações úteis incluem líquidos como soluções (incluindo concentrados emulsionáveis, suspensões, emulsões (incluindo microemulsões e/ou suspo-emulsões) e similares, que podem ser opcionalmente espessadas na forma géis. As formulações úteis incluem adicionalmente sólidos como cristais, pós, grânulos, granulados, tabletes, filmes e similares, que podem ser hidrodispersíveis (“molháveis”) ou hidrossolúveis. O princípio ativo pode ser (micro)encapsulado e adicionalmente formado como uma suspensão ou formulação sólida; altemativamente toda a formulação do princípio ativo pode ser encapsulada (ou “sobrerrevestida”). A encapsulação pode controlar ou prolongar a liberação do princípio ativo. Formulações pulverizáveis podem ser estendidas em meios apropriados e utilizadas em volumes de pulverização de cerca de um a várias centenas de litros por hectare. As composições de alta resistência são principalmente utilizadas como intermediários para formulação adicional.

As formulações deverão tipicamente conter quantidades eficazes de princípios ativo, diluente e tensoativo dentro das seguintes faixas aproximadas que somam até 100% em peso.

Os diluentes sólidos típicos são descritos em Watkins et al., Handbook of Inseticide Dust Diluents and Carriers, 2a Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey. Os diluentes líquidos típicos são descritos em Marsden, Solvents Guide, 'í Ed. Interscience, Nova Iorque, 1950. McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents and McCutcheon!s Functional Materials (North America and International Editions, 2001), The Manufacturing Confection Publ.

Co., Glen Rock, New Jersey, bem como Sisely e Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc. New York, 1964, listam tensoativos e usos recomendados. Todas as formulações podem conter quantidades menores de aditivos para reduzir a espuma, deposição, corrosão, crescimento microbiológico e similares, ou espessantes para aumentar a viscosidade.

Os tensoativos incluem, por exemplo, álcoois etoxilados, alquilfenóis etoxilados, ésteres de ácido graxo de sorbitano etoxilados, aminas etoxiladas, ácidos graxos etoxilados, ésteres e óleos, sulfossuccinatos de dialquila, sulfatos de alquila, sulfonatos de alquilarila, organossilicones, tauratos de A/,/V-dialquila, glicolésteres, ésteres de fosfato, sulfonatos de lignina, sulfonato de naftaleno, condensados de formaldeído, policarboxilatos e polímeros em bloco incluindo copolímeros em bloco de polioxietileno / polioxipropileno. Os diluentes sólidos incluem, por exemplo, argilas tais como a bentonita, montmorilonita, atapulgita e caulim, amido, açúcar, sílica, talco, terra diatomácea, uréia, carbonato de cálcio, carbonato e bicarbonato de sódio e sulfato de sódio. Os diluentes líquidos incluem, por exemplo, a água, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, /V-alquilpirrolidona, etilenoglicol, polipropilenoglicol, carbonato de propileno, ésteres dibásicos, parafinas, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, óleos de oliva, mamona, semente de linho, tungue, gergelim, milho, amendoim, semente de algodão, soja, semente de colza e coco, ésteres de ácido graxo, cetonas tais como a ciclohexanona, 2- heptanona, isoforona e 4-hidróxi-4-metil-2-pentanona e álcoois tais como o metanol, ciclohexanol, decanol, álcool benzílico e tetrahidrofurfurílico.

Soluções, incluindo concentrados emulsionáveis, podem ser preparadas simplesmente ao se misturar os ingredientes. Cristais e pós podem ser preparados através de mistura e, geralmente, moagem tal como em moinho de martelos ou moinho com jato de ar-gás. As suspensões são geralmente preparadas através de moagem úmida; vide, por exemplo, a patente US 3.060.084. Grânulos e granulados podem ser preparados através de pulverização do princípio ativo sobre veículos granulares previamente formados ou através de técnicas de deposição. Vide Browning, “Agglomeration”, Chemical Engineering, 4 de dezembro de 1967, pp. 147-48, Perry’s Chemical Engineer’s Handbook, K Ed., McGraw-HilI, Nova Iorque, 1963, páginas 8 a 57 e seguintes, e o documento WO 91/13546. Os granulados podem ser preparados tal como descrito na patente US 4.172.714. Os grânulos hidrodispersíveis e hidrossolúveis podem ser preparados tal como descrito nas patentes US 4.144.050, US 3.920.442 e DE 3.246.493. Os tabletes podem ser preparados tal como descrito nas patentes US 5.180.587, US 5.232.701 e US 5.208.030.

Os filmes podem ser preparados tal como descrito nas patentes GB 2.095.558 e US 3.299.566.

Para maiores informações com relação à técnica de formulação, vide T. S. Woods, “The Formulator’s Toolbox - Product Forms for Modem Agriculture” in Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks e T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9,h International Congress of Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120 a 133. Vide também a patente US 3.235.361, Col. 6, linha 16 a Col. 7, linha 19 e Exemplos 10 a 41; patente US 3.309.192, Col. 5, linha 43 a Col. 7, linha 62 e Exemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138 a 140, 162 a 164, 166, 167 e 169 a 182; patente US 2.891.855, Col. 3, linha 66 a Col. 5, linha 17 e Exemplos 1 a 4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., Nova Iorque, 1961, pp. 81 a 96; e Hance et al., Weed Control Handbook, 8a Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.

Um propágulo ou uma planta desenvolvida a partir do mesmo pode ser protegido de uma praga invertebrada, de acordo com a presente invenção, através de um método que compreende a colocação do propágulo ou do loco do propágulo em contato com uma composição que compreende uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula I, um A/-óxido do mesmo ou um de seus sais agricolamente apropriado. A presente invenção inclui um propágulo colocado em contato com uma composição que compreende uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula I, seu /V-óxido ou um de seus sais agricolamente apropriado e uma quantidade eficaz de pelo menos outro composto ou agente biologicamente ativo. As composições utilizadas para o tratamento de propágulos (ou plantas desenvolvidas a partir do mesmo), de acordo com a presente invenção, também podem compreender (além do componente de Fórmula I) uma quantidade eficaz de um ou mais compostos ou agentes biologicamente ativos.

Os compostos ou agentes adicionais apropriados incluem inseticidas, fungicidas, nematicidas, bactericidas, acaricidas, reguladores de crescimento tais como estimulantes de enraizamento, quimioesterilizantes, semioquímicos, repelentes, atrativos, feromônios, estimulantes de alimentação, outros compostos biologicamente ativos ou bactérias entomopatogênicas, vírus ou fungos para a formação de um pesticida de múltiplos componentes que fornece um espectro ainda mais amplo de utilidade agrícola. Os exemplos desses compostos ou agentes biologicamente ativos com que os compostos da presente invenção podem ser formulados incluem: inseticidas tais como abamectina, acefato, acetamiprid, amidoflumet (S-1955), avermectina, azadiractina, azinfós-metil, bifentrina, binfenazato, buprofezin, carbofuran, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifós, clorpirifós-metil, cromafenozida, clotianidina, ciflutrina, β-ciflutrina, cialotrina, λ-cialotrina, cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoato, diofenolan, emamectina, endosulfan, esfenvalerato, etiprol, fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenproximato, fenvalerato, fipronil, flonicamid, flucitrinato, τ-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxuron, fonofós, halofenozida, hexaflumuron, imidacloprid, indoxacarb, isofenfós, lufenuron, malation, metaldeído, metamidofós, metidation, metomil, metoprene, metoxiclor, monocrotofós, metoxifenozida, nitiazin, novaluron, noviflumuron (XDE-007), oxamil, paration, paration-metil, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofós, pimetrozina, piridalila, piriproxifen, rotenona, espinosad, espiromesifin (BSN 2060), sulprofós, tebufenozida, teflubenzuron, teflutrina, terbufós, tetraclorvinfós, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sódio, tralometrina, triclorfon e triflumuron; fungicidas, tais como acibenzolar, azoxiestrobina, benomil, blasticidina-S, mistura de Bordeaux (sulfato de cobre tribásico), bromuconazol, carpropamid, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, oxicloreto de cobre, sais de cobre, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, (S)-3,5-dicloro-/V-(3-cloro-1-etil- 1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, dicloran, difenoconazol, (S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil- 3-(fenilamino)-4/-/-imidazol-4-ona (RP 407213), dimetomorf, dimoxiestrobina, diniconazol, diniconazol-M, dodina, edifenfós, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramid (SZX 0722), fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorf, acetato de fentina, hidróxido de fentina, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), flumorf/flumorlin (SYP-L190), fluoxastrobin (HEC 5725), fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-alumínio, furalaxil, furametapir (S-82658), hexaconazol, ipconazol, iprobenfós, iprodiona, isoprotiolano, casugamicina, cresoxim-metil, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazol, metominoestrobina / fenominoestrobina (SSF-126), metrafenona (AC 375839), miclobutanil, neo- asozina (metanoarsonato férrico), nicobifen (BAS 510), orisaestrobina, oxadixila, penconazol, pencicuron, probenazol, procloraz, propamocarb, propiconazol, proquinazid (DPX-KQ926), protioconazol (JAU 6476), pirifenox, piraclostrobina, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, espiroxamina, enxofre, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metil, tiram, tiadinil, triadimefon, triadimenol, triciclazol, trifloxiestrobina, triticonazol, validamicina e vinclozolina; nematicidas, tais como aldicarb, oxamil e fenamifós; bactericidas, tais como estreptomicina; acaricidas, tais como amitraz, chinometionat, clorobenzilato, cihexatina, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquina, óxido de fenbutatina, fenpropatrina, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben e tebufenpirad; e agentes biológicos, tais como Bacillus thuringiensis, incluindo ssp. aizawai e kurstaki, Δ-endotoxina de Bacillus thuringiensis, bacilovírus e bactérias, vírus e fungos entomopatogênicos.

Uma referência geral para esses protetores agrícolas é o The Pesticide Manual, 12a Edição, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2000.

Os inseticidas e acaricidas preferidos para mistura com os compostos de Fórmula I incluem piretróides, tais como cipermetrina, cialotrina, ciflutrina, β-ciflutrina, esfenvalerato, fenvalerato e tralometrina; carbamatos, tais como fenoticarb, metomil, oxamil e tiodicarb; neonicotinóides, tais como clotianidina, imidacloprid e tiacloprid; bloqueadores de canais de sódio neuronais, tais como indoxacarb; lactonas macrocíclicas inseticidas, tais como espinosad, abamectina, avermectina e emamectina; antagonistas do ácido γ- aminobutírico (GABA), tais como endosulfan, etiprol e fipronil; uréias inseticidas, tais como flufenoxuron e triflumuron; imitadores de hormônios juvenis, tais como diofenolan e piriproxifen; pimetrozina; e amitraz. Os agentes biológicos preferidos para mistura com os compostos de acordo com a presente invenção incluem Bacillus thuringiensis e Δ-endotoxina de Bacillus thuringiensis, bem como inseticidas virais geneticamente modificados e de ocorrência natural, incluindo membros da família Baculoviridae, bem como fungos entomófagos.

Os reguladores do crescimento de plantas preferidos para mistura com os compostos de Fórmula I em composições para o tratamento de cortes de caule incluem o ácido 1/-/-indol-3-acético, ácido 1/-/-indol-3-butanóico e ácido 1-naftalenoacético e seu sal, éster e derivados de amida agricolamente apropriados, tal como a 1-naftalenoacetamida. Os fungicidas preferenciais para mistura com os compostos de Fórmula I incluem fungicidas úteis tais como tratamentos de semente como tiram, maneb, mancozeb e captan.

Nos Exemplos a seguir, todas as porcentagens são em peso e todas as formulações são preparadas de modos convencionais. Os números do composto referem-se a compostos na Tabela A do índice.

Para pulverização em meio de cultura, a formulação precisa produzir o composto de Fórmula I, em geral após a diluição com água, em solução ou como partículas suficientemente pequenas para permanecerem dispersas no líquido. Os pós hidrodispersíveis ou hidrossolúveis, grânulos, tabletes, concentrados emulsionáveis, concentrados de suspensão aquosa e similares são formulações apropriadas para pulverizações aquosas de meios de cultura. As pulverizações são mais satisfatórias para o tratamento de meios de cultura que possuem uma porosidade relativamente alta, tais como solos leves ou meio de cultura artificial que compreende materiais porosos tais como o musgo de turfa, perlita, vermiculita e similares. O líquido de pulverização que compreende o composto de Fórmula I também pode ser adicionado a um meio de cultura líquido (isto é hidropônico) o que faz com que o composto de Fórmula I faça parte do meio de cultura líquido. Um técnico no assunto apreciará que a quantidade do composto de Fórmula I necessário no líquido de pulverização para a eficácia do controle de praga invertebrada (isto é, a quantidade biologicamente eficaz) irá variar com o tipo de propágulo, o composto de Fórmula I, a duração e a extensão desejadas da proteção da planta, das pragas invertebradas a serem controladas e de fatores ambientais. A concentração do composto de Fórmula I no líquido de pulverização fica geralmente entre cerca de 0,01 ppm e 10.000 ppm, mais tipicamente entre cerca de 1 ppm e 100 ppm. Um técnico no assunto pode facilmente determinar a concentração biologicamente eficaz necessária para o nível desejado de controle de praga invertebrada fitófaga.

Para o tratamento de um meio de cultura, o composto de Fórmula I também pode ser aplicado ao ser misturado como uma formulação de pó seco ou grânulo com o meio de cultura. Como este método de aplicação não requer primeiramente a dispersão ou dissolução em água, as formulações de pó seco ou grânulo não precisam ser altamente dispersíveis ou solúveis. Embora em uma safra de mudas todo o corpo do meio de cultura possa ser tratado, em um campo agrícola somente o solo nos arredores do propágulo é tipicamente tratado por razões ambientais e de custo. Para minimizar o esforço e o dispêndio da aplicação, a formulação de composto de Fórmula I é mais eficientemente aplicada ao mesmo tempo que a plantação do propágulo (por exemplo, a semente). Para aplicação em sulco, a formulação de fórmula I (mais convenientemente uma formulação de grânulo) é aplicada diretamente atrás do arado (planter shoe). Para aplicação da banda T, a formulação de Fórmula I é aplicada em uma banda sobre a fileira atrás do arado e atrás ou geralmente na frente da roda de prensa. Um técnico no assunto apreciará que a quantidade de composto de fórmula I necessário no loco do meio de cultura para a eficácia do controle de praga invertebrada (isto é, a quantidade biologicamente eficaz) vai variar com o tipo de propágulo, o composto de fórmula I, com a duração e extensão da proteção desejada da planta, com as pragas invertebradas a serem controladas e com fatores ambientais. A concentração do composto de fórmula I no loco do meio de cultura do propágulo fica em geral entre cerca de 0,0001 ppm e 100 ppm, mais tipicamente entre cerca de 0,01 ppm e 10 ppm.

Um técnico no assunto pode facilmente determinar a quantidade biologicamente eficaz necessária para o nível desejado de controle de praga invertebrada fitófaga.

Um propágulo pode ser diretamente tratado ao ser imerso em uma solução ou dispersão de um composto de fórmula I. Embora esse método de aplicação seja útil para propágulos de todos os tipos, o tratamento de sementes grandes (por exemplo, que possuem um diâmetro médio de pelo menos 3 mm) é mais eficaz do que o tratamento de pequenas sementes para se obter a proteção de controle de praga invertebrada à planta em desenvolvimento. O tratamento de propágulos tais como tubérculos, bulbos, raízes tuberosas, rizomas e cortes de caule e folha também podem propiciar um tratamento eficaz da planta em desenvolvimento além do propágulo. As formulações úteis para as pulverizações do meio de cultura também são em geral úteis para tratamentos de imersão. O meio de imersão compreende um líquido não-fitotóxico, em geral à base de água, embora ele possa conter quantidades não-fitotóxicas de outros solventes tais como o metanol, etanol, isopropanol, etilenoglicol, propilenoglicol, carbonato de propileno, álcool benzílico, ésteres dibásicos, acetona, acetato de metila, acetato de etila, ciclohexanona, sulfóxido de dimetila e /V-metilpirrolidona, que podem ser úteis para aumentar a solubilidade do composto de fórmula I e a penetração no propágulo. Um tensoativo pode facilitar o umedecimento do propágulo e a penetração do composto de fórmula I. Um técnico no assunto deve apreciar que a quantidade do composto de fórmula I necessário no meio de imersão para a eficácia do controle de praga invertebrada (isto é, a quantidade biologicamente eficaz) vai variar com o tipo de propágulo, com o composto de fórmula I, com a duração e extensão da proteção da planta desejada, com as pragas invertebradas a serem controladas e com fatores ambientais. A concentração de composto de fórmula I no líquido de imersão fica em geral entre cerca de 0,01 ppm e 10.000 ppm, mais tipicamente entre cerca de 1 ppm e 100 ppm. Um técnico no assunto pode facilmente determinar a concentração biologicamente eficaz necessária para o nível desejado de controle de praga invertebrada fitófaga. O tempo de imersão pode variar de 1 minuto a 1 dia ou até mesmo mais longo. Na verdade, o propágulo pode permanecer no líquido de tratamento enquanto ele estiver germinando ou brotando (por exemplo, broto de sementes de arroz antes da semeadura direta). Uma vez que o broto e a raiz emergem através do tegumento (revestimento da semente), o broto e a raiz entram diretamente em contato com a solução que compreende o composto de fórmula I. Para o tratamento de sementes que brotam de culturas de grande semeadura, tal como o arroz, os tempos de tratamento de cerca de 8 horas a 48 horas, por exemplo, cerca de 24 horas, é típico. Tempos mais curtos são mais úteis para o tratamento de sementes pequenas.

Um propágulo também pode ser revestido com uma composição que compreende uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I. Os revestimentos da invenção podem efetuar uma liberação lenta de um composto de fórmula I por difusão no propágulo e meio circundante. Os revestimentos incluem cristais ou pós secos que aderem ao propágulo por ação de um agente adesivo tal como a metilcelulose ou goma arábica. Os revestimentos também podem ser preparados a partir de concentrados de suspensão, pós hidrodispersíveis ou emulsões que são suspensas em água, pulverizadas sobre o propágulo em um dispositivo de tamboração e então secas. Os compostos de fórmula I que são dissolvidos no solvente podem ser pulverizados no propágulo em tamboração e o solvente é então evaporado.

Essas composições de preferência incluem ingredientes que promovem a aderência do revestimento ao propágulo. As composições também podem conter tensoativos que promovem o umedecimento do propágulo. Os solventes utilizados não devem ser fitotóxicos ao propágulo; em geral, a água é utilizada, mas outros solventes voláteis com baixa fitotoxidade tais como o metanol, etanol, acetato de metila, acetato de etila, acetona, etc. podem ser empregados isoladamente ou em combinação. Os solventes voláteis são aqueles com um ponto de ebulição normal inferior a cerca de 100°C. A secagem deve ser realizada de um modo não prejudicial ao propágulo ou induzir a germinação ou brotamento prematuro. A espessura dos revestimentos pode variar de cristais aderentes a filmes finos a camadas de granulados de cerca de 0,5 mm a 5 mm de espessura. Os revestimentos de propágulo da presente invenção podem compreender mais do que uma camada aderente, somente uma das quais precisa compreender um composto de fórmula I. Em geral, os granulados são mais satisfatórios para sementes pequenas, porque sua capacidade de formar uma quantidade biologicamente eficaz do composto de fórmula I e não é limitada pela área superficial da semente, e o granulamento de sementes pequenas também facilita as operações de transferência e plantio de sementes. Por causa de seu tamanho e área superficial maiores, sementes grandes e bulbos, tubérculos, raízes tuberosas e rizomas e seus cortes viáveis não são, em geral, granulados, mas, em vez disso, revestidas com pós ou filmes finos.

Os propágulos colocados em contato com os compostos de fórmula I, de acordo com a presente invenção, incluem sementes. As sementes apropriadas incluem sementes de trigo, trigo duro, cevada, aveia, centeio, milho, sorgo, arroz, arroz silvestre, algodão, linho, girassol, soja, feijão, feijão- de-líma, fava, ervilha, amendoim, alfafa, beterraba, alface, colza, cultura de colza, nabo, folha de mostarda, mostarda preta, tomate, batata, pimenta, berinjela, tabaco, pepino, melão amarelo, melancia, abóbora, cenoura, zínia, cosmos, crisântemo, azaléia, boca-de-leão, gérbera, gypsophila, estatice, plantas do gênero Liatris, lisianto, mil-folhas, cravo francês, amor-perfeito, não- me-toque, petúnia, gerânio e coração-magoado. De nota são sementes de algodão, milho, soja e arroz. Os propágulos colocados em contato com os compostos de fórmula I, de acordo com a presente invenção, também incluem rizomas, tubérculos, bulbos ou raízes tuberosas, ou divisões viáveis dos mesmos. Os rizomas, tubérculos, bulbos e raízes tuberosas apropriadas, ou suas divisões viáveis incluem aqueles de batata, batata-doce, inhame, cebola, tulipa, gladíolo, lírio, narciso, dália, íris, açafrão, anêmona, jacinto, uva-jacinto, frésia, cebola ornamental, oxalis, cebola-do-Peru, ciclâmen, chinodoxa, Puschkinia scilloides, copo-de-leite, gloxímia ou begônia tuberosa. São dignos de nota os rizomas, tubérculos, bulbos e raízes tuberosas, ou suas divisões viáveis de batata, batata-doce, cebola, tulipa, narciso-dos-poetas, açafrão e jacinto. Os propágulos colocados em contato com compostos de fórmula I, de acordo com a presente invenção, também incluem cortes de caules e folha.

Uma realização de um propágulo colocado em contato com um composto de fórmula I é um propágulo revestido com uma composição que compreende um composto de fórmula I, seu /V-óxido ou um de seus sais agricolamente apropriados e um formador de filme ou agente adesivo. As composições da presente invenção que compreendem uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula l,seu /V-óxido ou um de seus sais agricolamente apropriados e um formador de filme ou agente adesivo, podem adicionalmente compreender uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ou agente biologicamente ativo. São dignas de nota as composições que compreendem (além do componente de fórmula I e do formador de filme ou agente adesivo) um artropodicidas do grupo que consiste de piretróides, carbamatos, neonicotinóides, bloqueadores dos canais de sódio neuronais, lactonas macrocíclicas inseticidas, antagonistas do ácido γ-aminobutírico (GABA), uréias inseticidas e imitadores de hormônios juvenis. Também são dignas de nota as composições que compreendem (além do componente de fórmula I e do formador de filme ou agente adesivo) pelo menos um composto ou agente biologicamente ativo selecionado a partir do grupo que consiste de abamectina, acefato, acetamiprid, amidoflumet (S-1955), avermectina, azadiractina, azinfós-metil, bifentrina, binfenazato, buprofezin, carbofuran, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifós, clorpirifós-metil, cromafenozida, clotianidina, ciflutrina, β-ciflutrina, cialotrina, λ-cialotrina, cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoato, diofenolan, emamectina, endosulfan, esfenvalerato, etiprol, fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenproximato, fenvalerato, fipronil, flonicamid, flucitrinato, τ-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxuron, fonofós, halofenozida, hexaflumuron, imidacloprid, indoxacarb, isofenfós, lufenuron, malation, metaldeído, metamidofós, metidation, metomil, metoprene, metoxiclor, monocrotofós, metoxifenozida, nitiazin, novaluron, noviflumuron (XDE-007), oxamil, paration, paration-metil, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofós, pimetrozina, piridalila, piriproxifen, rotenona, espinosad, espiromesifin (BSN 2060), sulprofós, tebufenozida, teflubenzuron, teflutrina, terbufós, tetraclorvinfós, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sódio, tralometrina, triclorfon e triflumuron, aldicarb, oxamil, fenamifós, amitraz, chinometionat, clorobenzilato, cihexatina, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquina, óxido de fenbutatina, fenpropatrina, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben, tebufenpirad; e agentes biológicos como Bacillus thuringiensis, incluindo ssp. aizawai e kurstaki, Δ-endotoxina de Bacillus thuringiensis, bacilovírus e bactérias, vírus e fungos entomopatogênicos. Também são dignas de nota as composições que compreendem (além do componente de fórmula I e do formador de filme ou agente adesivo) pelo menos um composto ou agente biologicamente ativo selecionado a partir dos fungicidas do grupo que consiste de acibenzolar, azoxiestrobina, benomil, blasticidina-S, mistura de Bordeaux (sulfato de cobre tribásico), bromuconazol, carpropamid, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, oxicloreto de cobre, sais de cobre, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, (S)-3,5-dicloro-/\/-(3-cloro-1 -etil-1 -metil-2- oxopropil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, dicloran, difenoconazol, (S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)- 4H-imidazol-4-ona (RP 407213), dimetomorf, dimoxiestrobina, diniconazol, diniconazol-M, dodina, edifenfós, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramid (SZX 0722), fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorf, acetato de fentina, hidróxido de fentina, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), flumorf/flumorlin (SYP-L190), fluoxastrobin (HEC 5725), fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-alumínio, furalaxil, furametapir (S-82658), hexaconazol, ipconazol, iprobenfós, iprodiona, isoprotiolano, casugamicina, cresoxim-metil, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazol, metominoestrobina/fenominoestrobina (SSF- 126), metrafenona (AC 375839), miclobutanil, neo-asozina (metanoarsonato férrico), nicobifen (BAS 510), orisaestrobina, oxadixila, penconazol, pencicuron, probenazol, procloraz, propamocarb, propiconazol, proquinazid (DPX-KQ926), protioconazol (JAU 6476), pirifenox, piraclostrobina, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, espiroxamina, enxofre, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metil, tiram, tiadinil, triadimefon, triadimenol, triciclazol, trifloxiestrobina, triticonazol, validamicina e vinclozolina (em especial as composições em que pelo menos um composto ou agente adicional biologicamente ativo é selecionado a partir de fungicidas do grupo que consiste de tiram, maneb, mancozeb e captan).

Em geral, um revestimento de propágulo da presente invenção compreende um composto de fórmula I, um formador de filme ou um agente adesivo. O revestimento pode adicionalmente compreender adjuvantes de formulação tais como um dispersante, um tensoativo, um veículo e, opcionalmente, antiespumante e corante. Um técnico no assunto deve apreciará que a quantidade do composto de fórmula I necessária no revestimento para a eficácia do controle de pragas invertebradas (isto é, quantidade biologicamente eficaz) irá variar com o tipo de propágulo, do composto de fórmula I, a duração e a extensão desejadas da proteção da planta, as pragas invertebradas a serem controladas e fatores ambientais. O revestimento é necessário para não inibir a germinação ou o brotamento do propágulo e deve ser consistentemente eficaz na redução de danos à planta durante a fase que causa danos à planta do ciclo de vida da praga invertebrada almejada. Um revestimento que compreende um composto suficiente de fórmula I que pode propiciar proteção de controle de praga invertebrada por até cerca de 120 dias ou até uma maior duração. Em geral, a quantidade de composto de fórmula I varia de cerca de 0,001% a 50% do peso do propágulo, para sementes, mais freqüentemente na faixa de cerca de 0,01% a 50% do peso da semente e, mais tipicamente, para sementes maiores, na faixa de cerca de 0,1% a 10% do peso da semente. No entanto, quantidades maiores de até 100% ou mais são úteis, em particular para granular uma semente pequena para proteção estendida de controle de praga invertebrada. Para propágulos tais como bulbos, tubérculos, raízes tuberosas e rizomas e seus cortes viáveis, e cortes de caule e folha, em geral, a quantidade de composto de fórmula I varia de cerca de 0,001% a 5% do peso do propágulo, sendo que as porcentagens mais altas são utilizadas para os propágulos menores. Um técnico no assunto pode facilmente determinar a quantidade biologicamente eficaz necessária para o nível desejado de controle de praga invertebrada fitófaga. O componente de formador de filme ou agente adesivo do revestimento do propágulo é composto de preferência por um polímero adesivo que pode ser natural ou sintético e fica sem efeito fitotóxico no propágulo a ser revestido. O formador de filme ou agente adesivo pode ser selecionado a partir de acetatos de polivinila, copolímeros de acetato de polivinila, acetatos de polivinila hidrolisados, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinila, álcoois polivinílicos, copolímeros de álcool polivinílico, etermetílico de polivinila, copolímero de etermetílico de polivinila-anidridomaléico, ceras, polímeros de látex, celuloses incluindo etilceluloses e metilceluloses, hidroximetilceluloses, hidroxipropilceluloses, hidroximetilpropilceluloses, polivinilpirrolidonas, alginatos, dextrinas, malto-dextrinas, polissacarídeos, gorduras, óleos, proteínas, goma caraiá, goma de guar, goma tragacanto, gomas de polissacarídeo, mucilagem, gomas arábicas, goma-lacas, polímeros e copolímeros de cloreto de vinilideno, polímeros e copolímeros de proteína à base de soja, lignossulfonatos, copolímeros acrílicos, amidos, acrilatos de polivinila, zeínas, gelatina, carboximetilcelulose, quitosana, óxido de polietileno, polímeros e copolímeros de acrilamida, acrilato de polihidroxietila, monômeros de metilacrilimida, alginato, etilcelulose, policloropreno e xaropes ou misturas destes. Os formadores de filme e agentes adesivos preferenciais incluem polímeros e copolímeros de acetato de vinila, copolímero de polivinilpirrolidona- acetato de vinila e ceras hidrossolúveis. São particularmente preferenciais os copolímeros de polivinilpirrolidona-acetato de vinila e ceras hidrossolúveis. Os polímeros acima identificados incluem aqueles conhecidos no estado da técnica e, por exemplo, alguns são identificados como Agrimer® VA 6 e Licowax® KST. A quantidade de formador de filme ou agente de adesivo na formulação fica, em geral, na faixa de cerca de 0,001% a 100% do peso do propágulo. Para sementes grandes, a quantidade de formador de filme ou agente adesivo fica tipicamente na faixa de cerca de 0,05% a 5% do peso da semente; para sementes pequenas, a quantidade fica tipicamente na faixa de cerca de 1% a 100%, mas pode ser superior a 100% do peso da semente no granulamento. Para outros propágulos, a quantidade de formador de filme ou agente adesivo fica tipicamente na faixa de 0,001% a 2% do peso do propágulo.

Os materiais conhecidos como adjuvantes de formulação também podem ser utilizados nos revestimentos de tratamento de propágulo da invenção para o controle de pragas invertebradas e são bem conhecidos pelos técnicos no assunto. Os adjuvantes de formulação ajudam na produção ou processo de tratamento do propágulo e incluem, mas sem se limitar a, dispersantes, tensoativos, veículos, antiespumantes e corantes. Os dispersantes úteis podem incluir tensoativos aniônicos altamente hidrossolúveis tais como Borresperse™ CA, Morwet® D425 e similares. Os tensoativos úteis podem incluir tensoativos não-iônicos altamente hidrossolúveis tais como Pluronic® F108, Brij® 78 e similares. Os veículos úteis podem incluir líquidos tais como a água e óleos que são hidrossolúveis, tais como os álcoois. Os veículos úteis também podem incluir cargas tais como farinha de madeira, argila, carvão ativado, terra diatomácea, sólidos inorgânicos em grãos finos, carbonato de cálcio e similares. As argilas e os sólidos inorgânicos que podem ser utilizados incluem a bentonita de cálcio, caulim, silicato de alumínio, talco, perlita, mica, vermiculita, sílicas, pó de quartzo, montmorilonita e misturas dos mesmos. Os antiespumantes podem incluir líquidos hidrodispersíveis que compreendem siloxanos poliorgânicos como Rhodorsil® 416. Os corantes podem incluir composições colorantes líquidas hidrodispersíveis, tal como o Pro-lzed® Colorant Red. Um técnico no assunto apreciará que esta é uma lista não-exclusiva de adjuvantes de formulação e que outros materiais reconhecidos podem ser utilizados dependendo do propágulo a ser revestido e do composto de fórmula I utilizado no revestimento. Os exemplos apropriados de adjuvantes de formulação incluem aqueles listados na presente invenção e aqueles listados no McCutcheon’s 2001, Volume 2: Functional Materials, publicado pela MC Publishing Company. A quantidade de adjuvantes de formulação utilizados pode variar, mas em geral o peso dos componentes deve ficar na faixa de cerca de 0,001% a 10.000% do peso do propágulo, sendo que as porcentagens acima de 100% são principalmente utilizadas para a granulação das sementes pequenas. Para uma semente não granulada, em geral a quantidade de adjuvantes de formulação é de cerca de 0,01% a 45% do peso da semente e tipicamente cerca de 0,1% a 15% do peso da semente.

Para propágulos diferentes das sementes, a quantidade de adjuvantes de formulação em geral varia de cerca de 0,001% a 10% do peso do propágulo.

Meios convencionais de aplicação de revestimentos em sementes podem ser utilizados para executar o revestimento da invenção. Cristais ou pós podem ser aplicados através de tamboração do propágulo com uma formulação que compreende um composto de fórmula I e um agente adesivo para fazer com que o cristal ou o pó seja aderido ao propágulo e não caia para fora durante o acondicionamento ou o transporte. Os cristais ou pós também podem ser aplicados através da adição do cristal ou o pó diretamente ao leito tamboração dos propágulos, seguida pela pulverização de um veículo sobre a semente e secagem. Os cristais e os pós que compreendem um composto de fórmula I também podem ser aplicados pelo tratamento (por exemplo, imersão) de pelo menos uma porção do propágulo com um solvente tal como a água, opcionalmente que compreende um agente adesivo, e a imersão da porção tratada em um suprimento do cristal ou pó seco. Este método pode ser particularmente útil para o revestimento de cortes de caule. Os propágulos também podem ser imersos em composições que compreendem formulações de fórmula I de pós umedecidos, soluções, suspo-emulsões, concentrados emulsionáveis e emulsões em água, e então secos ou plantados diretamente no meio de cultura. Os propágulos tais como bulbos, tubérculos, raízes tuberosas e rizomas tipicamente precisam apenas de uma única camada de revestimento para se obter uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I.

Os propágulos também podem ser revestidos através da pulverização de um concentrado de suspensão diretamente no leito de tamboração de propágulos e então os propágulos são secos. Alternativamente, outros tipos de formulação tais como pós umedecidos, soluções, suspo- emulsões, concentrados emulsionáveis e emulsões em água podem ser pulverizadas sobre os propágulos. Este processo é particularmente útil para a aplicação de revestimentos de filme a sementes. Várias máquinas e processos de revestimento são disponíveis a um técnico no assunto. Os processos apropriados incluem aqueles listados em P. Kosters et al., Seed Treatment: Progress and Prospects, 1994 BCPC Monografia N°. 57 e as referências listadas no mesmo. Três técnicas bem conhecidas incluem o uso de revestimentos de tambor “drum coaters”, técnicas de leito fluidizado e leitos de repuxo. Os propágulos como sementes podem ser previamente dimensionados antes do revestimento. Após o revestimento, os propágulos são secos e então opcionalmente dimensionados pela transferência a uma máquina de dimensionamento. Essas máquinas são conhecidas no estado da técnica, por exemplo, uma máquina típica utilizada ao dimensionar semente de milho (milho) na indústria.

Para o revestimento de sementes, a semente e o material de revestimento são misturados em qualquer variedade de aparelho convencional de revestimento de semente. A velocidade de rolagem e aplicação de revestimento depende da semente. Para sementes oblongas grandes como as do algodão, um aparelho satisfatório de revestimento de semente compreende um recipiente rotatório com pás de elevação giradas a rpm (rotação por minuto) suficiente para manter uma ação de rolagem da semente, facilitando uma cobertura uniforme. Para formulações de revestimento de sementes aplicadas como líquidos, o revestimento de semente deve ser aplicado por um tempo suficiente para permitir a secagem de modo a minimizar a formação de amontoados de sementes. O uso de ar forçado ou ar forçado aquecido pode permitir o aumento da velocidade de aplicação. Um técnico no assunto também deverá reconhecer que este processo pode ser um processo contínuo ou de batelada. Como implica o nome, um processo contínuo permite que as sementes fluam continuamente por toda a execução do produto. Novas sementes entram no recipiente em uma corrente constante para substituir as sementes revestidas que saem do recipiente. O processo de revestimento de sementes da presente invenção não se limita ao revestimento de filme fino e também pode incluir o granulamento das sementes. O processo de granulamento tipicamente aumenta o peso da semente de 2 a 100 vezes e pode ser utilizado também para aperfeiçoar o formato da semente para uso em semeadoras mecânicas.

As composições de granulamento em geral contêm um diluente sólido, que é tipicamente um material particulado insolúvel, tal como argila, terra calcária, sílica em pó, etc., para se obter volume em adição a um aglutinante como um polímero artificial (por exemplo, álcool polivinílico, acetatos de polivinila hidrolisados, etermetílico de polivinila, copolímero de etermetílico de polivinila - anidridomaléico e polivinilpirrolidinona) ou polímero natural (por exemplo, alginatos, goma caraiá, goma de guar, goma tragacanto, goma de polissacarídeo, mucilagem). Após terem sido formadas camadas suficientes, o revestimento é seco e os granulados nivelados. Um método para a produção de granulados é descrito em Agrow, The Seed Treatment Market, Capítulo 3, PJB Publications Ltd., 1994.

Para obter uma descrição adicional de componentes de composição e processos apropriados para o revestimento de um propágulo com um composto de fórmula I, vide as patentes US 4.443.637, US

5.494.709, US 5.527.760, US 5.834.006, US 5.849.320, US 5.876.739, US

6.156.699, US 6.199.318, US 6.202.346 e US 6.230.438 e a patente EP 1.078.563-A1.

Os seguintes Exemplos E a H ilustram o processo de revestimento de sementes. Os números do composto referem-se aos compostos na Tabela A do índice.

Exemplo E

Preparação de bateladas de sementes de algodão revestidas com a composição que compreende o Composto 208 Etapa 1: Preparação de Suspensão fluída que Compreende o Composto 208 Uma suspensão fluída que contém os ingredientes listados na Tabela 7 foi preparada.

Tabela 7 Quantidades de Ingredientes na Suspensão fluída O Agrimer® VA 6 é um adesivo formador de filme altamente hidrossolúvel que possui um ponto de amolecimento de 106°C que compreende um copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinila e é comercializado pela International Specialty Products (ISP). O Licowax® KST é um adesivo formador de filme altamente hidrossolúvel que possui um ponto de formação de gota de 59°C que compreende ácido de cera de lignite, éster de polietilenoglicol e é comercializado pela Clariant. O

Borresperse™ CA é um dispersante aniônico altamente hidrossolúvel que possui um ponto de amolecimento de 132°C que compreende lignossulfonato de cálcio desaçucarado e é comecializado pela Borregaard Ligno Tech. O Pluronic® F-108 é um dispersante aniônico altamente hidrossolúvel que possui um ponto de fusão de 57°C e compreende copolímero em bloco de polioxipropileno-polioxietileno e é comercializado pela Basf. O Brij® 78 é um dispersante aniônico altamente hidrossolúvel que possui um ponto de escoamento de 38°C e compreende álcool estearílico (POE 20) e é comercializado pela Uniqema. O Rhodorsil® 416 é um agente antiespumante líquido hidrodispersível que compreende poliorganosiloxanos e agente emulsificante e é comercializado pela Rhodia. O Pro-lzed® Colorant Red é uma composição colorante líquida hidrodispersível que compreende um colorante vermelho, argila de caulim e um tensoativo aniônico e é comercializado pela Gustafson.

Um veículo de suspensão (253,20 g) foi preparado ao se dissolver em primeiro lugar Brij® 78 (6,00 g) em água quente (210,48 g), seguida por uma mistura vigorosa em Agrimer® VA 6 (15,00 g), Licowax® KST (15,00 g), Borresperse™ CA (3,00 g), Pluronic® F-108 (3,00 g), Brij® 78 (6,00 g), Rhodorsil® 416 (0,6 g) e Pro-lzed® Colorant Red (0,12 g). O composto 208 (15,6 g) foi adicionado a um béquer, seguido por uma porção do veículo da suspensão misturada integralmente (84,4 g), e uma espátula foi utilizada para incluir o Composto 208 no veículo da suspensão. A mistura foi então adicionalmente homogeneizada através do uso de um dispersor estator com um rotor de alta velocidade Polytron (comercializado pela Brinkman Instruments Inc., Cantiague Rd., Westbury, NY 11590 EUA) com uma sonda geradora de 10 mm, que desintegrou os agregados do Composto 208. A calda resultante foi então transferida para um triturador em funcionamento carregado a 80% da capacidade com meio de trituração de cerâmica de alta densidade com uma dimensão de 0,5 mm, e resfriado ao passar uma solução aquosa gelada a 33% de etilenoglicol pelo revestimento resfriador da câmara de trituração. A calda foi recirculada através da câmara de trituração por 13 minutos com o agitador girando a 4300 rpm. A extremidade do tubo de circulação foi então movida do funil de alimentação do triturador para uma garrafa de coleta para se obter uma suspensão final fluída altamente despejável cor-de-rosa (89,5 g).

Os diâmetros das partículas micronizadas (trituradas) na suspensão foram analisados através do uso de um instrumento de difração a laser. Através do uso da média de duas medições, o diâmetro de partícula de média aritmética foi de 2,03 μιτι, 90% das partículas eram menores do que 5,21 prn de diâmetro, 10% das partículas eram menores do que 0,30 pm de diâmetro, e o diâmetro médio de partícula foi de 1,0 pm.

Etapa 2: Revestimento de Semente de Algodão com a Composição que Compreende o Composto 208 Sementes de algodão (Stoneville 4793 RR, 122,5 g) foram adicionadas a um recipiente de aço inoxidável (12 cm de diâmetro interno, 11 cm de profundidade) contendo 2 pás de elevação contra-opostas para erguer as sementes à medida que o recipiente girava. O recipiente foi orientado a um ângulo de 40° a 45° na horizontal e girado mecanicamente a 640 rpm, o que causou a mistura e a ação de tamboração satisfatórias dentro do recipiente. O fluído preparado na Etapa 1 foi pulverizado diretamente sobre o leito de tamboração da semente com um suprimento de pressão de ar de 10 psi a 11 psi (69 kPa a 76 kPa) para a produção de gotículas finas.

Através da medição do peso do reservatório, a quantidade de suspensão fluída pulverizada sobre as sementes podería ser determinada. Com as sementes de tamboração, o atomizador manual foi apontado dentro do recipiente para pulverizar diretamente no centro do leito de tamboração de sementes. A pulverização continuou até que as superfícies das sementes ficassem pegajosas, fazendo com que as sementes se agregassem umas às outras. O atomizador foi então desligado, e o revestimento da semente foi rapidamente seco ao soprar ar de baixa pressão na semente à temperatura ambiente de um bocal montado para fluxo de ar direto dentro do recipiente. O som crescente de sementes em tamboração produziu um sinal audível de que o revestimento da semente estava suficientemente seco. O fluxo de ar de secagem foi então desligado, e a pulverização usando o atomizador manual foi retomada. O ciclo de pulverização e secagem foi repetido até que a quantidade desejada de suspensão fluida fosse aplicada às sementes. A secagem do revestimento de semente foi então completada pela exposição a um fluxo baixo de ar ambiente por 60 horas.

Os pesos do Composto 208 aplicados a cada uma das dez sementes de cada batelada foram determinados através da maceração de cada semente em um moinho de microesferas de vidro e então foi adicionado um solvente de extração de acetonitrila. Os extratos foram centrifugados e as alíquotas do sobrenadante (líquido sobrenadante) foram diluídas a 10.000:1 e então analisadas através de LC/MS. Os resultados da análise são listados na Tabela 8.

Tabela 8 Medições para Sementes de Algodão Revestidas com a Composição do Composto 208 * com base em dez réplicas.

Exemplo F

Preparação de Bateladas de Sementes de Milho Revestidas com Composição que Compreende os Compostos 208. 484. 486. 502. 509 ou 515 Etapa 1: Preparação de 6 Suspensões fluídas que Compreendem os Compostos 208, 484. 486. 502. 509 ou 515 Foram preparadas 6 suspensões fluídas, cada uma contendo 1 dos 6 compostos de principio ativo acima, através do uso da formulação tal como exibido na Tabela 9 abaixo.

Tabela 9 Quantidades de Ingredientes em Suspensões fluídas Todos os ingredientes diferentes dos compostos do principio ativo são descritos no Exemplo E.

Uma suspensão fluída de cada composto foi preparada pelo método tal como descrito no Exemplo E, Etapa 1. Os diâmetros (isto é, Dia. na Tabela 10) das partículas na suspensão foram analisados pelo método também descrito no Exemplo E, Etapa 1. A distribuição de diâmetro particular obtida após a trituração a úmido é exibida na Tabela 10.

Tabela 10 Tamanhos de Partícula das 6 Suspensões fluídas * a média de duas medições. “<” significa menor do que.

Etapa 2: Revestimento de Sementes de Milho com Composições Separadas que Compreendem os Compostos 208. 484. 486, 502, 509 ou 515 Sementes de milho (milho) (Pioneer 3146 Lote # C92FA (Parental), 65 g) foram adicionadas a um recipiente de aço inoxidável (8,5 cm de diâmetro interno, 8,3 cm de profundidade) contendo 2 pás de elevação contra-opostas para erguer a semente à medida que o recipiente girava. O recipiente foi orientado a um ângulo de 40° a 45° na horizontal e girado mecanicamente a 110 rpm, o que proporcionou uma mistura e ação de tamboração satisfatórias dentro do recipiente.

Cada uma das 6 suspensões fluídas preparadas na Etapa 1 foram pulverizadas diretamente em um leito de tamboração da semente de milho de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo E, Etapa 2. A secagem do revestimento das sementes foi então completada ao se colocar as sementes para secar durante a noite em um exaustor de fumos químicos. Foram obtidos 3% nominais em peso de revestimentos de cada composto micronizado em semente de milho, tal como exibido na Tabela 11.

Tabela 11 Medições para Sementes de Milho Revestidas com Composições Separadas de Compostos * com base em 10 réplicas.

Exemplo G

Preparação de Bateladas de Sementes de Algodão Revestidas com Composições que Compreendem os Compostos 208. 276 OU 483 Etapa 1: Preparação de 3 Suspensões fluídas que Compreendem os Compostos 208,276 ou 483 Foram preparadas 3 suspensões fluídas, cada uma contendo 1 dos 3 compostos acima, através do uso da mesma formulação tal como exibido na Tabela 9 do Exemplo F. Uma suspensão fluída de cada composto foi preparada pelo método tal como descrito no Exemplo E, Etapa 1. Os diâmetros (isto é, Dia. na Tabela 10) das partículas na suspensão foram analisados pelo método também descrito no Exemplo E, Etapa 1. A distribuição de diâmetro de partícula obtida após a trituração a úmido é exibida na Tabela 12.

Tabela 12 Tamanhos de Partícula das 3 Suspensões Fluídas * a média de duas medições. “<” significa menor do que.

Etapa 2: Revestimento de Sementes de Algodão com Composições Separadas que Compreendem os Compostos 208. 276 ou 483 Sementes de algodão (Stoneville 4793RR, 33 g) foram adicionadas a um recipiente de aço inoxidável (6,5 cm de diâmetro interno, 7,5 cm de profundidade) contendo 2 pás de elevação contra-opostas para erguer a semente à medida que o recipiente girava. O recipiente foi orientado a um ângulo de 40° a 45° na horizontal e girado mecanicamente a 100 rpm, o que proporcionou uma mistura e ação de tamboração satisfatórias dentro do recipiente.

Os 3 fluídos preparados na Etapa 1 foram pulverizados diretamente em bateladas separadas de sementes de algodão em tamboração de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo E, Etapa 2. A secagem do revestimento das sementes foi então completada ao se colocar as sementes para secar durante a noite em um exaustor de fumos químico. Foram obtidos 3% nominais em peso de revestimentos de cada composto micronizado em semente de algodão, tal como exibido na Tabela 13.

Tabela 13 Medições para Sementes de Algodão Revestidas com Composições Separadas de Compostos * com base em 10 réplicas.

Exemplo H

Preparação de Bateladas de Sementes de Milho Revestidas com Composição que Compreende o Composto 502 Etapa 1: Preparação de Suspensão fluída que Compreende 15% em peso do Composto 502 Foi preparada uma suspensão fluída de 15% do Composto 502 contendo os mesmos ingredientes diferentes dos compostos listados na Tabela 9, Exemplo F. A suspensão fluída do composto 502 foi preparada pelo método tal como descrito no Exemplo E, Etapa 1. Os diâmetros (isto é, Dia. na Tabela 10) das partículas na suspensão foram analisados pelo método também descrito no Exemplo E, Etapa 1. A distribuição do diâmetro de partícula resultante obtida após a trituração a úmido é exibida na Tabela 14.

Tabela 14 Tamanho das Partículas da Suspensão Fluída * a média de duas medições. “<” significa menor do que.

Etapa 2: Revestimento de Sementes de Milho com a Composição que Compreende o Composto 502 Sementes de milho (milho) (Pioneer 34M94 Hybrid Field Com, 575 g) foram adicionadas a um recipiente de aço inoxidável (17 cm de diâmetro interno, 16 cm de profundidade) contendo 2 pás de elevação contra-opostas para erguer a semente à medida que o recipiente girava. O recipiente foi orientado a um ângulo de 40° a 45° na horizontal e girado mecanicamente a 200 rpm, proporcionando uma mistura e ação de tamboração satisfatórias dentro do recipiente. O fluído de 15% em peso preparado na Etapa 1 foi pulverizado diretamente em bateladas separadas de sementes de milho em tamboração, de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo E, Etapa 2. A secagem do revestimento das sementes foi então completada ao se colocar as sementes para secar durante a noite em um exaustor de fumos químicos.

Foram obtidos 0,15%, 0,29%, 0,58%, 1,09% e 1,75% nominais em peso de revestimentos do Composto 502 micronizado em semente de milho, tal como exibido na Tabela 15. A % média em peso do Composto 502 em sementes revestidas foi medida por LC/MS de acordo com os métodos na Etapa 2 do Exemplo E.

Tabela 15 Medições para Sementes de Milho Revestidas com a Composição do Composto 502 * com base em 10 réplicas.

Os seguintes Testes nos Exemplos Biológicos da presente invenção demonstram a eficácia dos métodos e composições da invenção para a proteção de plantas contra pragas artrópodes específicas. A proteção de controle de praga obtida pelos compostos não fica limitada, no entanto, a essas espécies. Vide a Tabela A do índice para descrições de composto. As seguintes abreviações são utilizadas na Tabela do índice que se segue: t é terciário, n é normal, /' é iso, s é secundário, c é ciclo, Me é metila, Et é etila, Pr é propila e Bu é butila; da mesma forma, /'-Pr é isopropila, s-Bu é butila secundária, etc. A abreviação “Ex.” quer dizer “Exemplo” e é seguida por um numero que indica em qual exemplo o composto é preparado.

Tabela Índice A R1, R5 e R8 são H, exceto onde houver alguma indicação em contrário; B é O, exceto onde houver alguma indicação em contrário. “CN” é ligado através de carbono, e não nitrogênio; por exemplo “CN-Ph” especifica cianofenila, não isocianofenila.

Compound R2 R4, R^ r6 R2 m.p. (°C) I /'-Pr H 2-Me CF3 CH3 200-204 2 (Ex. 1) /-Pr H 2-Me CF3 Et 123-126 3 /-Pr H 2-C1 CF3 CH3 233-235 4 t- Bu H 2-Me CF3 Et 215-218 5 /-Pr H 2-Me CH3 Ph 238-239 6 /-Pr H 2-Me CH3 CH3 206-208 7 /-Pr H 2-Me CH3 CH2CF3 246-248 8 /-Pr H 2-Cl Et CF3 235-237 9 /-Pr H 2-Me CH3 CH3, R8 is Cl 205-207 10 /'-Pr H 2-Me CH3 4-CF3-Ph 256-258 II /'-Pr H 2-Me CH3 2-CF3-Ph 204-206 12 t-Bu H 2-Me CH3 Ph 236-238 13 /'-Pr H 2-F CH3 Ph 227-229 14 /'-Pr H 5-F CH3 Ph 209-211 15 /'-Pr H 2-C1 CH3 Ph 233-234 16 /'-Pr Η H CH3 Ph 215-217 17 /'-Pr H 2-N02 CH3 Ph 236-237 18 /'-Pr H 2-C1 CF3 Ph 240-242 Continuação da Tabela Índice A

Compound___________R^___________R2 R4, r5 R6________________________R2_____________m.p. (°C) 19 (Ex. 2) /-Pr H 2-Me CF3 Ph 260-262 20 /-Pr Η 2-1 CH3 Ph 250-251 21 /-Pr Η 2-1 CH3 2-CF3-Ph 251-253 22 Η H 2-Me CH3 Ph 253-255 23 Et Et 2-Me CH3 Ph 182-184 24 í-Bu H 2-C1 CF3 Ph 232-234 25 /-Pr Η 2-1 CF3 Ph 271-273 26 f-Bu Η 2-1 CF3 Ph 249-250 27 /-Pr H 2-Me CH3 f-Bu 210-211 28 /-Pr H 2-Br CF3 Ph 257-259 29 /-Pr H 2-Br CH3 Ph 246-247 30 /-Pr H 2-Me CF3 2-pyridinyl 237-238 31 /-Pr H 2,5-di-Cl CF3 Ph >250 32 BisS, /-Pr H 2-Me CF3 Ph 169-172 33 /-Pr H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 208-209 34 /-Pr H 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 234-235 35 /-Pr H 2-Me CF3 4-Cl-Ph 289-290 36 /-Pr H 2-C1 CF3 4-Cl-Ph 276-278 37 /-Pr H 2-C1 CF3 2-pyridinyl 239-240 38 /-Pr H 2-Me CF3 2-pyrimidinyl 205-208 39 /-Pr H 2-Me CF3 2-(3-CH3-pyridinyl) 183-187 40 /-Pr H 2-Me CF2CF3 Ph 231-232 41 /-Pr H 2-C1 CF2CF3 Ph 206-207 42 r-Bu H 2-C1 CF2CF3 Ph 212-213 43 /-Pr H 2-Br CF2CF3 Ph 219-222 44 /'-Pr H 2-Me CF3 3-Cl-Ph 278-280 45 /-Pr H 2-C1 CF3 3-Cl-Ph 272-273 46 /-Pr H 2-Me CF3 2-F-Ph '217-218 47 /-Pr H 2-C1 CF3 2-F-Ph 220-221 48 /-Pr H 2-Me CF3 4-F-Ph 269-270 49 /-Pr H 2-C1 CF3 4-F-Ph 279-280 50 /-Pr H 2-CF3 CF3 Ph 247-249 51 /-Pr H 2-C1 CF3 /-Pr 255-258 52 /-Pr H 2-Me CF3 3-F-Ph 277-278 53 /-Pr H 2-Cl CF3 3-F-Ph 256-257 54 /-Pr H 2-Me CF3 2-CF3-Ph 215-216 55 /-Pr H 2-C1 CF3 2-CF3-Ph 230-231 Continuação da Tabela Índice A

Compound__________R*___________R2 R4, R5 R6_________________________R2_____________m.p. (°C) 56 í-Pr H 2-Me CF3 2-Br-Ph 207-208 57 í-Pr H 2-C1 CF3 2-Br-Ph 239-240 58 í-Pr H 2-OCH3 CF3 Ph 215-216 59 Í-Pr H 5-C1 CF3 2-(3-CH3-pyridinyl) 224-225 60 í-Pr H 5-Me CF3 2-(3-Cl-pyndinyl) 179-181 61 j-Bu H 2-C1 CF3 Ph >240 62 c-Pr H 2-C1 CF3 Ph >240 63 Et H 2-C1 CF3 Ph >240 64 í-Bu H 2-CF3 CF3 Ph 230-233 65 Et H 2-CF3 CF3 Ph 246-249 66 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-CF3 CF3 Ph 215-217 67 CH(CH3)CH2OCH3 H 2-CF3 CF3 Ph 220-223 68 í-Pr H 5-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 230-233 69 í-Pr H 5-Me CF3 2-thiazolyl 201-203 70 í-Pr H 5-Me CF3 2-pyrazinyl 252-253 71 í-Pr H 5-Me CF3 4-pyridinyl 224-228 72 Í-Pr H 2-Me CF3 í-Pr 236-243 73 í-Pr H 2-Me CF3 2-CH3-Ph 211-212 74 í-Pr H 2-C1 CF3 2-CH3-Ph 232-234 75 í-Pr H 2-Br CF3 2-Cl-Ph 247-248 76 f-Bu H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 216-217 77 (Ex. 3) í-Pr H 2-Me CF3 2-(3-CF3-pyridinyl) 227-230 78 CH2CH2C1 H 2-C1 CF3 Ph 237-242 79 CH2CH2CH2C1 H 2-C1 CF3 Ph 233-239 80 CH(CH3)C02CH3 H 2-C1 CF3 Ph 221-222 81 CH(í-Pr)C02CH3 H 2-C1 CF3 Ph 212-213 (S configuration) 82 í-Pr H 2-Me CF3 2,6-di-Cl-Ph 267-268 83 í-Pr H 2-C1 CF3 2,6-di-Cl-Ph 286-287 84 í-Pr H 2-Me Br Ph 253-255 85 í-Pr H 2-C1 Br Ph 247-248 86 í-Pr H 2-Me CF3 í-Bu 205-210 87 í-Pr H 2-Me CF3 CH2Ph 235-237 88 í-Pr H 2-Me CF3 2-(3-CH30-pyridinyl) 221-222 89 í-Pr H 2-Me CF3 3-pyridinyl 260-261 90 í-Pr H 2-Me CF3 4-quinolinyl >260 91 í-Pr H 2-Me CN 2-(3-Cl-pyridinyl) 203-204 Continuação da Tabela Índice A

Compound_________R?__________R2 R4, R5 R6_______________________R?___________m.p. (°C) 92 /-Pr H 2-Me CF3 2,4-di-F-Ph 245-246 93 /-Pr H 2-C1 CF3 2,4-di-F-Ph 252-253 94 /-Pr H 2-Me CF3 2-Et-Ph 207-209 95 /-Pr H 2-C1 CF3 2-Et-Ph 221-222 96 /-Pr Η H CF3 2-Cl-Ph 206-207 97 f-Bu Η H CF3 2-Cl-Ph 197-198 98 CH(CH3)CH2OCH3 Η H CF3 2-Cl-Ph 145-148 99 CH(CH3)CH2SCH3 Η H CF3 2-Cl-Ph 158-160 100 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-C1 CF3 Ph 184-186 101 CH(CH3)CH2OCH3 H 2-C1 CF3 Ph 217-218 102 n- Pr H 2-C1 CF3 Ph 247-248 103 /-Bu H 2-C1 CF3 Ph 244-245 104 CH3 H 2-C1 CF3 Ph >250 105 /-Pr Me 2-C1 CF3 Ph 193-194 106 CH2C=CH H 2-C1 CF3 Ph >250 107 CH2CH=CH2 H 2-C1 CF3 Ph 248-249 108 CH2(2-furanyl) H 2-C1 CF3 Ph 246-247 109 /'-Pr H 2-Me CF3 4-(3,5-di-Cl-pyridinyl) 239-242 110 /-Pr H 2-C1 CF3 4-(3,5-di-Cl-pyridinyl) 229-231 111 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 194-195 112 CH(CH3)CH2OCH3 H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 181-183 113 í-Bu H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 199-200 114 c-Pr H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 234-235 115 //-Pr H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 222-223 116 /-Bu H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 235-237 117 Me H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 242-243 118 /-Pr Me 2-Me CF3 2-Cl-Ph 90-93 119 CH2C=CH H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 215-216 120 Et H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 228-229 121 CH2CH=CH2 H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 227-228 122 CH2(2-furanyl) H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 218-219 123 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-Me CF3 Ph 179-180 124 CH(CH3)CH2OCH3 H 2-Me CF3 Ph 219-220 125 J-Bu H 2-Me CF3 Ph 244-245 126 c-Pr H 2-Me CF3 Ph >250 127 n-Pr H 2-Me CF3 Ph 238-239 128 /-Bu H 2-Me CF3 Ph 237-238 Continuação da Tabela Índice A

Compound R? r2 r4j r5 r6 r7 m.p. (°C) 129 Me H 2-Me CF3 Ph 263-265 130 /-Pr Me 2-Me CF3 Ph 178-179 131 CH2OCH H 2-Me CF3 Ph 253-254 132 Et H 2-Me CF3 Ph 244-245 133 CH2CH=CH2 H 2-Me CF3 Ph 240-241 134 CH2(2-furanyl) H 2-Me CF3 Ph 245-246 135 /-Pr H 2-OCHF2 CF3 2-Cl-Ph 200-201 136 /-Pr H 2-OCH3 CF3 2-Cl-Ph 206-207 137 /-Pr Η 2-1 CF3 2-Cl-Ph 253-256 138 /-Pr H 2-Me Br 2-Cl-Ph 147-150 139 /-Pr H 2-C1 Br 2-Cl-Ph 246-247 140 /-Pr H 2-Me CF3 2-CH30-Ph 218-219 141 /-Pr H 2-C1 CF3 2-CH30-Ph 243-244 142 /-Pr H 2-Me CF3 1-isoquinolinyl 252-253 143 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 217-218 144 CH(CH3)CH2OCH3 H 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 207-208 145 j-Bu H 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 216-217 146 c-Pr H 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 261-262 147 «-Pr H 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 231-232 148 /-Bu H 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 255-256 149 Me H 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 233-235 150 /-Pr Me 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 127-128 151 CH2OCH H 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 226-227 152 Et H 2-Cl CF3 2-Cl-Ph 244-246 153 CH2CH=CH2 H 2-Cl CF3 2-Cl-Ph 235-236 154 CH2(2-furanyl) H 2-Cl CF3 2-Cl-Pb 207-208 155 /-Pr H OCH CF3 2-Cl-Ph 228-230 156 /-Pr H 2-Cl OCH 2-Cl-Ph 219-222 157 /-Pr H 2-Me H H,R8isCH3 220-223 158 /-Pr H 2-Me CH3 Ph,R8isCl 209-210 159 BisS, i-Pr H 2-Cl CF3 Ph 169-174 160 /-Pr H 2-Me CF3 2,6-di-F-Ph 223-225 161 /-Pr H 2-Me CF3 2-Cl-6-F-Pb 203-206 162 /-Pr H 2-Cl CF3 2-Cl-6-F-Ph 218-221 163 /-Pr H 2-Me-4-Br CF3 2-F-Ph 232-233 164 /-Bu H 2-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 250-251 Continuação da Tabela Índice A

Compound r2 r5 r6 r7 m.p. (°C) 165 Me H 2-C1 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) >250 166 Et Et 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 243-247 167 Me Me 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 234-235 168 Et Et 2-Me CF3 2-Cl-Ph 237-238 169 Me Me 2-Me CF3 2-Cl-Ph 225-226 170 i-Pr H 2-C1 CF3 2-pyrazinyl 242-243 171 f-Bu H 2-Me-4-Br CF3 2-Cl-Ph >260 172 CH(CH3)CH2OCH3 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 176-177 173 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 196-197 174 CH(CH3)CH2OCH3 H 2-C1 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 197-198 175 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-C1 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 202-203 176 i-Pr H 2-Me CF3 2-I-Ph 221-222 177 i-Pr H 2-C1 CF3 2-I-Ph 238-240 178 (-Pr H 2-Me CF3 2-(HOC)-Ph 215-217 179 í-Pr H 2-C1 CF3 2-(HOC)-Ph 244-246 180 í-Pr H 2-Me CF3 2-Cl-4-F-Ph 203-205 181 i-Pr H 2-C1 CF3 2-Cl-4-F-Pb 218-219 182 Et Et 2-Me CF3 2-Cl-Ph 243-247 183 í-Pr H 2-Me CF3 2,6-di-Me-Ph 259-260 184 í-Pr H 2-C1 CF3 2,6-di-Me-Ph 268-269 185 í-Pr H 2-Me CF3 2,6-di-Cl-4-CN-Ph * 186 i-Pr H 2-Me CF3 2-CN-Ph 225-235 187 i-Pr H 2-Me CF3 2-(CF30)-Ph 214-215 188 i-Pr H 2-Cl CF3 2-(CF30)-Ph 223-224 189 i-Pr H 2-Me CF3 2-Br-4-F-Ph 202-203 190 i-Pr H 2-Cl CF3 2-Br-4-F-Ph 222-223 191 i-Pr H 2-Me CF3 2-(3-Me-pyrazinyl) 205-207 192 Me H 2-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 215-220 193 CH2OCH H 2-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 197-198 194 Me H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 193-196 195 Et H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 204-206 196 CH2OCH H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 177-178 197 i-Pr H 2-Me CF3 4-(8-Cl-quinolinyl) >250 198 i-Pr H 2-Me CF3 4-(2-Me-qumolinyl) >250 199 i-Pr H 2-Cl CF3 4-(2-Me-quinolmyl) >250 Continuação da Tabela Índice A

Compound____________R2____________R2 R4, R5 r6 R7 m.p. (°C) 200 z-Pr H 2-Me CF3 4-(7-Cl-qumolmyl) >250 201 z-Pr H 2,4-Br2 CF3 2-Cl-Ph 233-234 202 z-Pr H 2-Br Br 2-Cl-Ph 255-258 203 Me H 2-Me Br 2-Cl-Ph 236-237 204 í-Bu H 2-C1 Br 2-Cl-Ph 260-261 205 Et H 2-Me Br 2-Cl-Ph 254-255 206 f-Bu H 2-Me Br 2-Cl-Ph 259-260 207 c-Bu H 2-Cl CN 2-(3-Cl-pyridinyl) 177-180 208 (Ex. 4, z-Pr H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 237-239 5) 209 z-Pr H 2-Me CF3 4-(6-Cl-quinolinyI) >250 210 Me Me 2-Me CF3 4-(6-Cl-quinolinyl) >250 211 z-Pr H 2-C1 CN 2-(3-Cl-pyridinyl) 195-200 212 f-Bu H 2-C1 CN 2-(3-Cl-pyridinyl) >250 213 Et H 2-C1 CN 2-(3-Cl-pyridinyl) 200-205 214 z-Pr H 2-C1 CF3 2-(3-Me-pyrazinyl) 225-230 215 í-Bu H 2-C1 CF3 2-(3-Me-pyrazmyl) 235-240 216 Et H 2-C1 CF3 2-(3 -Me-pyrazinyl) 210-220 217 z-Pr H 2-Me CF3 3-(2-Cl-pyridinyl) * 218 z-Pr H 2-C1 CF3 2,3-di-Cl-Ph 217-219 219 f-Bu H 2-C1 CF3 2,3-di-Cl-Ph 254-256 220 z-Pr H 2-Me CF3 2,3-di-Cl-Ph 208-209 221 f-Bu H 2-Me CF3 2,3-di-Cl-Ph 232-233 222 f-Bu H 2-Me-4-Br Br 2-Cl-Ph 239-241 223 Me H 2-Me-4-Br Br 2-Cl-Ph 150-152 224 Et H 2-Me-4-Br Br 2-Cl-Ph 223-225 225 z-Pr H 2-Me-4-Br Br 2-Cl-Ph 197-198 226 Me H 2-Me CF 3 2-F-Ph 245-247 227 CH2OCH H 2-Me CF3 2-F-Ph 222-227 228 Me Me 2-C1 CF 3 2-Cl-Ph 234-236 229 CH2OCH H 2-Me-4-Br Br 2-Cl-Ph 187-188 230 z-Pr H 2-C1 CF3 2-(3-Me-pyridinyl) 224-225 231 z-Pr H 2-C1 CF3 2-(3-CI-pyridinyl) 230-233 232 z-Pr H 2-Me CF3 2-pyrazinyl 252-253 233 z-Pr H 2-Me CF3 2-thiazolyl 201-203 234 z-Pr H 2-Me CF3 4-pyridinyl 224-228 235 z-Pr H 2-Me CF 3 2-(3-Cl-pyridinyl) 249-250 Continuação da Tabela Índice A

Compound R3 R2 R4 r5 r6 r7 m.p. (°C) 236 z-Pr H 2-Me CF3 Ph,R8isCH3 246-248 237 Me Me 2-Me CF3 2-Cl-Ph 234-235 238 z-Pr H 2-Me CF3 CH=CHCH3 225-228 239 z-Pr H 2-Me CF3 2-Cl-6-Me-Ph 240 z-Pr H 2-C1 CF3 2-Cl-6-Me-Ph 241 z-Pr H 2-C1 CF3 4-CN-Ph * 242 z-Pr H 2-C1 CF3 2,6-di-CM-CN-Ph * 243 z-Pr H 2-C1 CF3 2-Cl-4-CN-Ph * 244 z-Pr H 2-C1 CN Ph * 245 z-Pr H 2-Me CF3 4-CN-Ph 271-272 246 z-Pr H 2-Me CF3 3-CN-Ph 263-264 247 z-Pr H 2-Me CF3 2-Cl-4-CN-Ph * 248 z-Pr H 2-Me CN Ph * 249 z-Pr H 2-C1 CF3 3-CN-Ph * 250 z-Pr H 2-Me CF3 2-Me-4-F-Ph 204-206 251 z-Pr H 2-C1 CF3 2-Me-4-F-Ph 212-213 252 z-Pr H 2-Me CF3 2,4-di-Me-Ph 189-190 253 t- Bu H 2-Me CF3 2,4-di-Me-Ph 197-198 254 f-Bu H 2-C1 CF3 2,4-di-Me-Ph 234-235 255 z-Pr H 2-Me CF3 zz-Bu, R8 is Cl 95-98 256 Me H 2-C1 CF3 4-(7-Cl-quinolinyl) >250 257 Et H 2-C1 CF3 4-(7-Cl-quinolinyl) >250 258 CH2CH=CH2 H 2-C1 CF3 4-(7-Cl-quinolinyi) >250 259 z-Pr H 2-C1 CF3 4-(8-Cl-quinolinyl) >250 260 z-Pr H 2-Me CF3 2-(3-CN-pyridinyl) 237-239 261 z-Pr H 2-Me CF3 l-(6-Cl-isoquinolinyl) >250 262 f-Bu H 2-Me CF3 l-(6-Cl-isoquinolinyl) 227-229 263 Me Me 2-Me CF3 l-(6-Cl-isoquinolinyl) >250 264 z-Pr H 2-Me CF3 2-Cl-4-CN-6-Me-Ph * 265 z-Pr H 2-Me-4-Br Br 2-Cl-Ph 187-188 266 CH2CH(OCH3)2 H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 205-207 267 CH2CH(OCH3)2 Me 2-Me CF3 2-Cl-Ph 185-190 268 CH2CH2CH(OCH3)2 H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 85-90 269 Me H 2-Me CF3 2,6-di-Cl-Ph 280-282 270 Et H 2-Me CF3 2,6-di-Cl-Ph 274-275 271 f-Bu H 2-Me CF3 2,6-di-Cl-Ph 285-286 272 f-Bu H 2-C1 CF3 2,6-di-Cl-Ph 290-291 Continuação da Tabela Índice A

Compound R3 R2 R4, R5 R6 R7 m.p. (°C) 273 i-Pr H 2-Me H 2-Cl-Ph * 274 i- Pr H 2-Me H 2-Me-Ph * 275 i-Pr H 2-Me H 2-F-Ph * 276 i-Pr H 2-Me Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 206-209 277 CH2CH2CN H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 189-195 278 i-Pr H 2-Me CN 2-Cl-Ph * 279 i-Pr H 2-Me CF3 2-(3-CH30-pyrazinyl) 195-200 280 i-Pr H 2-Me Br 2,6-di-Cl-Ph 265-267 ' 281 f-Bu H 2-Me Br 2,6-di-Cl-Ph 282-284 282 i-Pr H 2-C1 Br 2,6-di-Cl-Ph 277-279 283 f-Bu H 2-Cl Br 2,6-di-Cl-Ph 296-298 284 i-Pr H 2-Me Br 2-Cl-4-F-Ph 236-238 285 í-Bu H 2-Me Br 2-Cl-4-F-Fh 249-250 286 i-Pr H 2-Cl Br 2-C1-4-F 176-177 287 í-Bu H 2-Cl Br 2-Cl-4-F-Ph 257-258 288 i-Pr Η 2-1 Br 2-C1-4-F 227-229 289 c-Bu H 2-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 230-231 290 i-Pr H 2-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 231-234 291 í-Bu H 2-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 245-248 292 Et H 2-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 219-222 293 Et H 2-Me Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 217-220 294 í-Bu H 2-Me Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 237-240 295 CH2CN H 2-Me Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 227-229 296 í-Bu H 2-Me CN 2-(3-Cl-pyridinyl) 215-225 297 c-Bu H 2-Me CN 2-(3-Cl-pyridinyl) 105-115 298 c-Bu H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 187-190 299 c-pentyl H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 190-195 300 s-Bu H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 170-180 301 c-pentyl H 2-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 215-222 302 j-Bu H 2-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 210-220 306 i-Pr H 2-Me Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 204-206 307 í-Bu H 2-Me Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 210-213 308 í-Bu H 2-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 237-239 309 i-Pr H 2-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 159-162 310 CH(CH3)2CH2CH3 H 2-Me CN 2-(3-Cl-pyridinyl) 165-175 311 c-hexyl H 2-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 250-260 312 CH(CH3)2CH2CH3 H 2-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 200-210 Continuação da Tabela Índice A

Compound R3 R2 R4, R5 r6 R7 m.p. (°C) 313 i-Pr H 2,4-di-Me CF3 2-Cl-Ph 239-240 314 i-Pr H 2-Me CF3 2-Cl-5-CN-Ph * 315 i-Pr H 2-Me H 2-(3-Cl-pyridinyl) 111-115 316 i-Pr H 2-Me CF3 2-C02Me-Ph 317 i-Pr H 2-Me-4-Br CF3 2,6-di-Cl-Ph 230-233 318 r-Bu H 2-Me-4-Br CF3 2,6-di-Cl-Ph >250 319 Me H 2-Me-4-Br CF3 2,6-di-Cl-Ph 228-230 320 CH2CN H 2-Me-4-Br CF3 2,6-di-Cl-Ph 228-230 321 i-Pr H 2,4-di-Cl CF3 2-Cl-Ph 223-224 322 i-Pr H 2-Me CF3 2-Cl-4-CF3-6-Cl-Ph 206-207 323 i-Pr H 2-Me CF3 5-(l,3-di-Me-4-Cl-pyrazolyl) 324 i-Pr H 2-Me CF3 2-(4,6-di-Me-pyrimidinyl) 220-222 325 i-Pr H 2-C1 CF3 2-(4,6-di-Me-pyiimidinyl) 152-154 326 i-Bu H 2-Me CF3 2-(4,6-di-Me-pyrimidinyl) 124-127 327 i-Bu H 2-C1 CF3 2-(4,6-di-Me-pyrimidmyl) 179-182 328 i-Pr Η 4-1 CF3 2-Cl-Ph 218-219 329 i-Pr H 2-Me-4- CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 187-188 OCH3 330 i-Pr H 2-Me CF3 2-F-4-Cl-5-(i-PrO)-Ph 214-216 331 CH2CN H 2-Me Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 190-195 332 Et H 2-C1 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 217-219 333 i-Pr H 2-Me-4-Br CF3 2,3-di-Cl-Ph >250 334 i-Pr H 2-Me CF3 2,5-di-Cl-Ph >250 335 i-Pr H 2-Cl-4-Br CF3 2,3-di-Cl-Ph 251-253 336 CH2CN H 2-C1 CF3 2,3-di-Cl-Ph 185-190 337 CH2CH2SCH2CH3 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 197-200 338 CH2CH2CH2SCH3 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 185-190 339 CH2(2-furanyl) H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 210-215 340 CH2C(=CH2)CH3 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 225-229 341 CH2CH2OCH3 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 215-218 342 CH2CH2CH2OH H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 210-212 343 CH2CH2C1 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 206—216 344 CH2CH2OH H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 217-220 345 CH(CH3)CH2OH H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 110-115 346 CH2CH(Br)CH2Br H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 217-220 347 CH2C02CH3 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) >250 348 CH2CH(OH)CH2OH H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) >250 Continuação da Tabela Índice A

Compound R4, r5 r6 r7 m.p. (°C) 349 CH2CH2CH2C1 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 207-212 350 CH(CH2OH)CH2CH3 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 173-176 351 i-Pr H 2-Me CF3 2-(5-CF3-pyridinyl) 270-275 352 Et H 2-Me CF3 2-(3,6-di-Me-pyrazinyl) 210-215 353 i-Pr H 2-Me CF3 2-(3,6-di-Me-pyrazinyl) 215-220 354 f-Bu H 2-Me CF3 2-(3,6-di-Me-pyrazinyl) 265-270 355 Et H 2-C1 CF3 2-(3,6-di-Me-pyrazmyl) 214-217 356 i-Pr H 2-C1 CF3 2-(3,6-di-Me-pyrazinyl) 215-218 357 i-Pr H 2-Me OCH3 2-Cl-Ph 137-140 358 i-Pr H 2-C1 OCH3 2-Cl-Ph 155-158 359 i-Pr H 2-Me Me 2-Cl-Ph 151-154 360 i-Pr H 2-C1 Me 2,6-di-Cl-Ph 242-244 361 CH2CH(OH)CH3 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 123-125 362 CH2CH(OH)CH2CH3 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 175-180 363 CH2CN H 2,4-di-Br CF3 2-(3-Cl-pyridmyl) 142-143 364 c-Pr H 2,4-di-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 213-214 365 CH2CN H 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 201-202 366 i-Pr H 2,6-di-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 204-205 367 í-Bu H 2,6-di-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 242-243 368 i-Bu H 2-Me CF3 2-(5-CF3-pyridinyl) 220-230 369 C(CH3)2CH2OH H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 205-210 370 CH2CH2F H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 127-130 371 i-Pr H 2-Me CF3 2-(4-Me-pyrimidinyl) 196-197 372 i-Pr H 2-C1 CF3 2-(4-Me-pyrimidinyI) 208-210 373 /-Bu H 2-Me CF3 2-(4-Me-pyrimidinyl) 180-182 374 í-Bu H 2-C1 CF3 2-(4-Me-pyrimidinyl) 182-184 375 í-Bu H 2-Me CF3 2-(3-Et-pyrazinyl) 160-165 376 Et H 2-Me CF3 2-(3-Et-pyrazmyl) 185-190 377 i-Pr H 2-Me CF3 2-(3-Et-pyrazinyl) 180-183 378 CH2CF2CF3 H 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 258-260 379 i-Bu H 2-Me CF3 2-(3-Et-pyrazinyl) 180-185 380 CH2CF3 H 2-Cl CF3 2-Cl-Ph 262-264 381 CH2CN H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 192-193 382 CH(CH3)CH2OH H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 203-205 383 i-Pr H 2-Me Cl 2-Cl-Ph 207-209 384 i-Pr H 2-C1 Cl 2-Cl-Ph 236-237 385 i-Pr H 2-Me I 2-Cl-Ph 225-226 Continuação da Tabela Índice A

Compound R3 R2 R4,R5 R6 R7 m.p. (°C) 386 í-Pr H 2-C1 I 2-Cl-Ph 251-253 387 CH(CH3)CH2C1 H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 212-214 388 Η H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridmyl) 217-220 389 í-Pr H 2-C1 CF3 4-(5,6-di-Me-pyrimidinyl) 218-220 390 í-Bu H 2-C1 CF3 4-(S,6-di-Me-pyrimidinyl) 212-214 391 í-Pr H 2-C1 CF3 4-(2,5,6-tri-Me-pyrimidmyl) 162-164 392 í-Pr H 2-Me CF3 4-(5,6-di-Me-pyrimidinyl) 162-164 393 CH2CH(OH)CH3 H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 207-209 394 Η H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 230-232 395 CH2CH(C1)CH3 H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 230-232 396 CH2CH2CN H 2-C1 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 215-217 397 CH2CH2F H 2-C1 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 212-214 398 CH2CH2CN H 2-C1 CF3 2-Cl-Ph * 399 Í-Pr H 2-Me-4-Br CN 2-(3-Cl-pyridinyl) * 400 CH2CN H 2-Me-4-CF3 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 211-213 401 Í-Pr H 2-Me CF3 2,5-di-F-Ph 179-181 402 í-Pr H 2,4-di-Br CN 2-(3-Cl-pyridmyl) * 403 í-Bu H 2,4-di-Br CN 2-(3-Cl-pyrídinyl) 145-147 404 Me H 2,4-di-Br CN 2-(3-Cl-pyridinyl) 165-168 405 Et H 2,4-di-Br CN 2-(3-Cl-pyridinyl) 179-181 406 Me H 2-Me-4-Br Me 2-(3-Cl-pyridinyl) 141-143 407 í-Bu H 2-Me-4-Br Me 2-(3-Cl-pyridinyl) 161-163 408 ί-Pr H 2-Me-4-Br Me 2-(3-Cl-pyridinyl) 141-143 409 Et H 2-Me-4-Br Me 2-(3-Cl-pyridinyl) 161-163 410 ί-Pr H 2-Me Me 2-(3-Cl-pyridinyl) 193-195 411 Me H 2-Me Me 2-(3-Cl-pyridinyl) 194-196 412 ί-Pr H 2-Me-4-Cl CN 2-(3-Cl-pyridinyl) 188-190 413 í-Bu H 2-Me-4-Cl CN 2-(3-Cl-pyridinyl) 148-151 414 Me H 2-Me-4-Cl CN 2-(3-Cl-pyridinyl) 182-184 415 Me H 2-Me Br 2-(3-Cl-pyridmyl) 210-212 416 Η H 2-CI CF3 2-Cl-Ph 203-205 417 Η H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 243-245 418 í-Bu H 2-Me CF3 5-(l,3-di-Me-4-Cl-pyrazolyl) 419 ί-Pr H 2-C1 CF3 5-(l,3-di-Me-4-Cl-pyrazolyl) 420 í-Bu H 2-C1 CF3 5-(l,3-di-Me-4-Cl-pyrazolyl) 421 CH2CN H 2-Br-4-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 149-150 422 ί-Pr H 2-Me-4-Cl Cl 2-Cl-Ph 180-181 Compound_____________________________R2 R4, r5 r6 R7 m.p. (°C) 423 /'-Pr H 2-Me-4-Br Br 2,6-di-Cl-Ph 238-239 424 /'-Pr H 2-Cl-4-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 170-171 425 /-Bu H 2-Cl-4-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 167-169 426 Me H 2-Cl-4-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 162-164 427 Η H 2-Me-4-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 235-237 428 Me H 5-C1 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 207-208 429 CH2CN H 5-C1 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 178-179 430 Me H 5-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 166-167 431 CH2CN H 5-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 191-192 432 Η H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 243-244 433 /'-Pr H 2-Me CF3 4-pyrimidinyl 434 /-Pr H 2-C1 CF3 4-pyrimidinyl 435 /- Bu H 2-Me CF3 4-pyrimidinyl 436 /-Bu H 2-C1 CF3 4-pyrimidinyl 437 /-Pr H 2,3-di-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 173-175 438 /-Bu H 2,3-di-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 149-150 439 Me H 2,3-di-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 164-166 440 Η H 2,3-di-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 201-203 441 Η H 2-Cl-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 240-242 442 Η H 2-Cl-4-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 223-225 443 /-Pr H 2-Me CF3 4-(5-Cl-pyrimidinyl) 444 /-Bu H 2-Me CF3 4-(5-Cl-pyrimidinyl) 445 /-Bu H 2-C1 CF3 4-(5-Cl-pyrimidinyl) 446 c-Pr H 2-C1 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 224-228 447 CH2CN H 2-Me-4-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 232-234 448 CH2CN H 2-Me-4-I CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 221-222 449 Me H 2,4-di-Cl CF3 2-Cl-Ph 232-233 450 Et H 2,4-di-Cl CF3 2-Cl-Ph 247-248 451 /-Bu H 2,4-di-Cl CF3 2-Cl-Ph 223-224 452 CH2CN H 2,4-di-Cl CF3 2-Cl-Ph 229-231 453 /'-Pr H 2-Me CF3 5-(l-Me-pyrazolyl) 454 /-Bu H 2-Me CF3 5-(l-Me-pyrazolyl) 455 /'-Pr H 2-C1 CF3 5-(l-Me-pyrazolyl) 456 /-Bu H 2-C1 CF3 5-(l-Me-pyrazolyl) 457 /'-Pr H 2-Me CF3 4-(2,6-di-Me-5-Cl- pyrimidinyl) 458 /-Pr H 2-C1 CF3 4-(2,6-di-Me-5-Cl- Continuação da Tabela Índice A

Compound R^ R4, r5 r6 R7 m.p. (°C) pyrimidinyl) 459 í-Bu H 2-Me CF3 4-(2,6-di-Me-5-Cl- pyrimidinyl) 460 í-Bu H 2-C1 CF3 4-(2,6-di-Me-5-Cl- pyrimidinyl) 461 Et H 2-Me Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 220-221 462 Me H 2-Me Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 217-218 463 CH2OCH H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 199-201 464 CH2OCH H 2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 219-221 465 Η H 2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 231-233 466 Η H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 245-247 467 CH2OCH H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 166-168 468 Η H 2-Me Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 243-244 469 Η H 2-Me-4-I CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 241-242 470 CH2CN H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 225-226 471 CH2OCH H 2-Me-4-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 218-220 472 Η H 2-Me-4-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 224-225 473 Η H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 250-252 474 i-Pr H 2-Me-4-Cl CF3 2-(3-Me-pyiidinyl) 228-229 475 Me H 2-Me-4-Cl CF3 2-(3-Me-pyridinyl) 226-227 476 í-Bu H 2-Me CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 477 i-Pr H 2-Me CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 478 i-Pr H 2-Me-4- CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 199-201 (HOCH2) 479 CH2OCH H 2-Me-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 200-202 480 BisS, i-Pr H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 214-217 481 i-Pr H 2-Me-4- CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 204-206 C02Me 482 /-Pr H 2-Me-4- CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 168-170 CONHMe 483 i-Pr H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 197-198 484 (Ex. 6) i-Pr H 2-Me-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 195-196 485 i-Bu H 2-Me-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 223-225 486 (Ex. 7) Me H 2-Me-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 185-186 487 i-Pr H 2-Br-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 192-193 488 í-Bu H 2-Br-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 246-247 489 Me H 2-Br-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 162-163 Continuação da Tabela Índice A

Compoimd______________R^_____________R2 R4, R5 R6_______________________________R2_______________m.p. (°C) 490 Et H 2-Br-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 188-189 491 /'-Pr H 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 200-201 492 /-Bu H 2,4-di-Cl CF3 2-{3-Cl-pyridinyl) 170-172 493 Me H 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridmyl) 155-157 494 Et H 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 201-202 495 /-Bu H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 247-248 496 Et H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 192-193 497 /'-Pr H 2-Me-4-F CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 179-180 498 /-Pr H 2-Me-4-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 185-187 499 /'-Pr H 2-Me-4-CF3 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 235-236 500 Et H 2-Me-4-CF3 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 216-217 501 /'-Pr H 2-Me-4-I CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 188-189 502 (Ex. 11) Me H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 162-164 503 /- Bu H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 159-161 504 /-Pr H 2,4-di-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 162-163 505 Me H 2,4-di-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 166-168 506 /-Bu H 2,4-di-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 210-212 507 /'-Pr H 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 188-190 508 /-Bu H 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 179-180 509 (Ex. 10) /-Pr H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 159-161 510 /-Pr H 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 200-202 511 /-Bu H 2-Cl-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 143-145 512 Me H 2-Cl-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 171-173 513 Me H 2-Me-4-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 147-149 514 Me H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 222-223 515 (Ex. 8) /'-Pr H 2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 173-175 516 (Ex. 9) Me H 2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 225-226 517 /-Bu H 2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 163-165 518 /'-Pr H 2-Me-4-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 152-153 519 Me H 2-Me-4-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 140-141 520 /-Bu H 2-Me-4-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 215-221 521 Me H 2-Me-4-I CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 199-200 522 /-Bu H 2-Me-4-CF3 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 148-149 523 Et H 2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 199-200 524 /-Pr H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 197-199 525 Me H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 188-190 526 /-Bu H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 194-196 Continuação da Tabela Índice A

Compound r2 r4 r5 r6 r7 m.p. (°C) 527 Et H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 192-194 528 i-Pr H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-CI-pyridinyl) 197-199 529 Me H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 205-206 530 /-Bu H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 172-173 531 Et H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 206-208 532 /-Bu H 2-Me-4-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 124-125 533 Et H 2,4-di-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 196-197 534 Me H 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 245-246 535 Et H 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 214-215 536 Et H 2-Me-4-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 194-196 537 Me H 2-Me-4-I Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 229-230 538 i-Pr H 2-Me-4-I Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 191-192 539 Me H 2-Me-4-CF3 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 249-250 540 Et H 2-Me-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 163-164 541 Et H 2-Me-4-I CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 199-200 542 /-Bu H 2-Me-4-I CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 242-243 543 Et H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 194-195 544 Me H 2-Me-4-F CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 213-214 545 Et H 2-Me-4-F CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 212-213 546 /-Bu H 2-Me-4-F CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 142-143 547 Me H 2-Me-4-F Br 2-(3-Cl-pyridmyl) 214-215 548 Et H 2-Me-4-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 205-205 549 /-Pr H 2-Me-4-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 206-208 550 í-Pr H 2-Me-4-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 184-185 551 Me H 2-Me-4-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 180-182 552 Et H 2-Me-4-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 163-165 553 Et H 2-Me-4-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 192-194 554 Me H 2-Me-4-I Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 233-234 555 Et H 2-Me-4-I Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 196-197 556 /-Pr H 2-Me-4-I Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 189-190 557 /-Bu H 2-Me-4-I Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 228-229 558 CH(CH3)Ph Η H CF3 Me 212-214 559 CH(CH3)Ph Η H CF3 Et 202-203 560 CH2CH2N(/-Pr) H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 188-190 561 CH2(4-(2,2-di-Me- H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 195-200 [l,3]-dioxolanyl)) 562 f-Pr H 2-Me CF3 2-CH2NHC(=0)CF3-Ph * Continuação da Tabela Índice A

Compound R^ R4 r5 r6 R7 m.p. (°C) 563 i-Pr H 2-Me CF3 2-CH2NH2-Ph HC1 * 564 2-Pr H 2-Me CF3 2,4-di-Cl-5-OCH2OCH-Ph 246-249 565 CH2(2- H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 222-225 tetrahydrofiiranyl) 566 CH2(2-oxiranyl) H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 183-185 567 CH2CH20CH2CH20 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 132-135 H 568 OCH(CH3)2 H 2-C1 CF3 2-Cl-Ph 218-219 569 OCH(CH3)2 H 2-C1 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 205-206 570 OCH(CH3)2 H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridmyl) 210-211 571 OCH(CH3)2 H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 196-198 572 i-Pr H 2-Me CF3 2-CONHMe-Ph * 573 Me H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 208-210 574 i-Pr H 2-Br-4-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 127-128 575 f-Bu H 2-Br-4-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 159-160 576 Et H 2-Br-4-Me CF3 2-(3-Cl-pyridmyl) 224-225 577 Me H 2-Br-4-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 208-209 578 t-Bu H 2-Me-4-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 224-225 579 Me H 2-Me-4-Cl I 2-(3-Cl-pyridinyl) 208-209 580 i-Pr H 2-Me-4-Cl I 2-(3-Cl-pyridinyl) 183-184 581 Η H 2-Me-4-Cl I 2-(3-Cl-pyridinyl) 228-230 582 Me H 2-Me-4-Cl Br 2-Cl-4-F-Ph 250-251 583 Η H 2-Me-4-Cl Br 2-Cl-4-F-Ph 229-229 584 1-Pr H 2-Me-4-Cl Br 2-Cl-4-F-Ph 189-190 585 í-Bu H 2-Me-4-Cl Br 2-Cl-4-F-Ph 247-249 586 i-Pr H 2-Me-4-N02 CF3 2-Cl-Ph * 587 Ph H 2-Me-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridmyl) 243-244 588 2-Me-Ph H 2-Me-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 249-251 589 i-Pr H 2-Me-4-N02 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 170-172 590 i-Pr H 2-Me-4-N02 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) * 591 Me, B is S H 2-Me CF3 2-Cl-Ph 164-167 592 i-Pr H 2-N02 CF3 2-Cl-Ph * 593 i-Pr H 2-Me-4-Cl OCHF2 2-Cl-Ph 177-179 594 Me Me 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 151-152 595 CH(CH3)CH2OCH3 H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 162-163 596 CH(CH3)CH2SCH3 H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 174-175 597 CH(CH3)CH2OH H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 148-149 Continuação da Tabela Índice A

Compound____________R*______________R2 R4, R5 R6______________________________R2_______________m.p. (°C) 598 /-Pr, RI is H 2-Me Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 223-225 Me 599 /-Pr, RI is Me H 2-Me Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 223-225 600 /-Pr, RI is Me H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 218-219 601 /-Pr, B is S H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridmyl) 231-235 602 N(CH3)2 H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 149-151 603 N=C(NH2)2 h 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) * 604 N(Me)2 H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 185-188 605 /-Pr H 2-C1 CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 221-222 606 /-Bu H 2-C1 CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 217-218 607 CH(CH3)CH2C02Et H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 113-115 608 2-pyridinyl H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 244-245 609 2-(3-Me-pyridinyl) H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Me-pyridmyl) 182-183 610 /-Pr H 2-Cl-4-N02 CF3 2-(l-Me-3-Cl-pyridinium+ * cf3so3-) 611 /-Pr H 2-Me-4-N02 CF3 2-(l-Me-3-Cl-pyridinium+ * cf3so3-) 612 Me, B is S H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 110-113 613 Me Me 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 207-208 614 Et Et 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 189-190 615 2-pyridinyl H 2-Me-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 233-234 616 2-(3 -Me-pyridinyl) H 2-Me-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 202-203 617 Et Et 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 197-198 618 Me Me 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 142-143 619 CH(CH3)CH2SCH3 H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 185-186 620 Et Et 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 209-210 621 /-Pr Me 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 133-135 622 Me Me 2,4-di-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 185-187 623 Et Et 2,4-di-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 204-205 624 CH(CH3)CH2SCH3 H 2,4-di-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 178-179 625 Et H 2-Me-4-Cl OCHF2 2-(3-Cl-pyridinyl) 209-211 626 /-Pr H 2-Me-4-Cl OCHF2 2-(3-Cl-pyridinyl) 179-181 627 Me H 2-Me-4-Br OCHF2 2-(3-Cl-pyridinyl) 190-192 628 Et H 2-Me-4-Cl OEt 2-Cl-Ph 163-165 629 /-Pr H 2-Me-4-Cl OEt 2-Cl-Ph 173-175 630 Me H 2-Me-4-Br OEt 2-Cl-Ph 155-158 631 Et Me 2,4-di-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 181-183 Continuação da Tabela Índice A

Compound R^ r2 R^, r5 r6 r7 m.p. (°C) 632 Et Me 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 162-163 633 Et Me 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 174-175 634 Me Me 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 216-218 635 Et Et 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 190-191 636 CH(CH3)CH2SCH3 H 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 182-183 637 Et Me 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl-pyridmyl) 165-167 638 Et H 2-Me-4-N02 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) * 639 Me Me 2-Me-4-N02 CF3 2-(3-Cl-pyridmyl) * 640 CH2CH=CH2 H 2-Me-4-N02 CFj 2-(3-Cl-pyridmyl) * 641 «-Pr H 2-Me-4-N02 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) * 642 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-Me-4-N02 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) * 643 Me H 2-Me-4-N02 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) * 644 f-Bu H 2-Me-4-N02 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) * 645 CH2CH2N(Me)2 H 2-Me-4-N02 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 193-195 646 CH2CH2N(Me)3+ Γ H 2-Me-4-N02 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) >250 647 1-pyrrolidine H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridmyl) 143-145 648 N(CH3)2 H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 146-148 649 N(CH3)2 H 2,4-di-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 162-164 650 N(CH3)2 H 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 208-209 651 Et H 2-Me-4-Cl OCH2CF3 2-Cl-Ph 184-186 652 i-Pr H 2-Me-4-Cl OCH2CF3 2-Cl-Ph 196-198 653 Me H 2-Me-4-Br OCH2CF3 2-Cl-Ph 220-223 654 N(CH3)2 H 2-Me-4-N02 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) * 655 Η H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 240-242 656 «-Pr «-Pr 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 201-202 657 «-Pr H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 188-190 658 Et Et 2-C1 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 242-243 659 «-Pr n-Pr 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 242-243 660 «-Pr H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 218-219 661 CH2C02CH2CH3 Me 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 227-228 662 CH2C02CH2CH3 Me 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl-pyridmyl) 176-177 663 CH2C02CH2CH3 Me 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 198-199 664 CH2C02CH3 H 2-Me-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 141-142 665 N(CH3)2 H 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 136-137 666 Me Me 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 225-227 667 Et Et 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 228-229 668 CH2C02CH2CH3 Me 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 219-220 Continuação da Tabela Índice A

Compound R3 R2 R4,R5 R6 R7 m.p. (°C) 669 Me H 2-Me-4-Cl CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 239-241 670 í-Pr H 2-Me-4-Cl CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 239-241 671 í-Pr H 2-Me-4-Br OEt 2-(3-Cl-pyridinyl) 208-211 672 Me H 2-Me-4-Br OEt 2-(3-Cl-pyridinyl) 212-215 673 í-Pr H 2-Me-4-Cl OEt 2-(3-Cl-pyridinyl) 191-193 674 Et H 2-Me-4-Cl OEt 2-(3-Cl-pyridinyl) 207-209 675 í-Pr H 2-Me-4-Br OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 213-215 676 Me H 2-Me-4-Br OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 206-208 677 í-Pr H 2-Me-4-Cl OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 211-213 678 Et H 2-Me-4-Cl OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 205-207 679 (Ex. 12) Me H 2-Me-4-Cl OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 195-197 680 Et H 2-Me-4-Br OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 208-211 681 í-Bu H 2-Me-4-Br OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 213-216 682 í-Pr H 2-Me-4-Br CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 256-258 683 f-Bu H 2-Me-4-Br CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 254-256 684 Me Me 2,4-di-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 228-229 685 í-Pr H 2-Me-4-Cl OCF2CHF 2-(3-Cl-pyridinyl) 189-192 2 686 Et H 2-Me-4-Cl OCF2CHF 2-(3-Cl-pyridinyl) 189-192 2 687 Me H 2-Me-4-Cl OCF2CHF 2-(3-Cl-pyridinyl) 162-165 2 688 í-Pr H 2-Me-4-Br OCF2CHF 2-(3-Cl-pyridinyl) 185-188 2 689 Et H 2-Me-4-Br OCF2CHF 2-(3-Cl-pyridinyl) 195-198 2 690 Me H 2-Me-4-Br OCF2CHF 2-(3-Cl-pyridinyl) 164-167 2 691 Me Me 2-Cl-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 238-239 692 Et Me 2-Cl-4-Br CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 216-217 693 Η Η H CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 694 Et H 2-Me-4-Br CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 249-251 695 í-Pr H 2,4-di-Cl OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 232-235 696 Me H 2,4-di-Cl OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 192-195 697 Me Me 2,4-di-Cl OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 132-135 698 ί-Pr H 2,4-di-Br OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 225-227 699 Me H 2,4-di-Br OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 206-208 Continuação da Tabela Índice A

Compound R2 R4, R5 r6 R7 m.p. (°C) 700 Me Me 2,4-di-Br OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 175-177 701 Me H 2-Cl-4-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyI) 226-227 702 Me Me 2-Cl-4-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 237-238 703 Me H 2-Cl-4-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 228-229 704 Me Me 2-Cl-4-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 236-237 705 CH2C(Me)2CH2N(Me H 2-Me CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 197-200 )2 706 Me H 2-Me-4-Br CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 242-244 707 Et H 2-Me-4-Cl CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 252-254 708 í-Bu H 2-Me-4-Cl CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 259-260 709 i-Pr H 2,4-di-Cl OCBrF2 2-(3-Cl-pyridinyl) 220-222 710 Me H 2,4-di-Cl OCBrF2 2-(3-Cl-pyridinyl) 188-191 711 Me Me 2,4-di-Cl OCBrF2 2-(3-Cl-pyridinyl) 203-205 712 Me H 2-Me-4-Cl OCHF2 2-(3-Cl-pyridinyl) 210-212 713 /-Pr H 2-Me-4-Cl OCBrF2 2-(3-Cl-pyridinyl) 194-196 714 Me H 2-Me-4-Cl OCBrF2 2-(3-Cl-pyridinyl) 181-183 715 Me H 3,4-di-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 202-203 716 Me Me 3,4-di-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 251-252 717 Me Me 2-Me-4-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 242-243 718 Me Me 2-C1-4-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 245-246 719 Me H 2-C1-4-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 217-218 720 /-Pr H 2-C1-4-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 168-169 721 Me Me 2-C1-4-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 239-240 722 Me H 2-C1-4-F Cl 2-(3-Cl-pyridiiiyl) 248-249 723 /-Pr H 2-C1-4-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 169-170 724 Me Me 2-C1-4-F CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 215-216 725 Me H 2-C1-4-F CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 219-220 726 Me Me 2-Br-4-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 235-236 727 Me H 2-Br-4-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 238-239 728 /-Pr H 2-Br-4-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 236-237 729 Me Me 2-Br-4-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 246-247 730 Me H 2-Br-4-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 233-234 731 /-Pr H 2-Br-4-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 153-154 732 /-Pr H 2-Me-4-Cl OCHMe2 2-(3-Cl-pyridinyl) 208-210 733 Me H 2-Me-4-Cl OCHMe2 2-(3-Cl-pyridinyl) 207-210 734 /'-Pr H 2,4-di-Cl OCHMe2 2-(3-Cl-pyridinyl) 187-191 735 Me H 2,4-di-Cl OCHMe2 2-(3-Cl-pyridinyl) * Continuação da Tabela Índice A

Compound R3 R2 r4 r5 r6 r7 m.p. (°q 736 Me Me 2-Br-4-F CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 191-192 737 Me H 2-Br-4-F CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 228-229 738 í-Pr H 2-Br-4-F CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 224-226 739 Me Me 2-Br-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 188-189 740 Me H 2-Br-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 248-249 741 í-Pr H 2-Br-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 252-253 742 Me Me 2-Br-4-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 147-148 743 Me H 2-Br-4-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 249-250 744 í-Pr H 2-Br-4-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 239-240 745 Me Me 2-Br-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 200-201 746 Me H 2-Br-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 158-159 747 í-Pr H 2-Br-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridiiiyl) 250-250 748 Me Me 2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 232-233 749 Me H 2-CF3 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 218-220 750 í-Pr H 2-CF3 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 242-246 751 Me Me 2-CF3 CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 239-244 752 Me Me 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 210-211 753 Me Me 2,4-di-Me Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 223-224 754 Me Me 2,4-di-Me Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 240-241 755 Me H 2-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 215-216 756 í-Pr H 2-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 213-215 757 í-Pr H 2-CF3-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 254-256 758 Me Me 2-CF3-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 229-231 759 Me H 2-CF3-4-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 235-237 760 Me H 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl), R8 is Cl 225-226 761 Í-Pr H 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl), R8 is Cl 230-232 762 Me Me 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl), R8 is Cl 194-196 763 Í-Pr H 2-Me-4-Cl CF3 3-isoxazolyl 255-257 764 Me H 2,4-di-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 197-198 765 Me Me 2,4-di-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 218-222 766 Me H 2-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 185-187 767 Me H 2-F-4-C1 Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 203-204 768 Me Me 2-F-4-C1 Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 226-227 769 í-Pr H 2-F-4-C1 Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 207-208 770 Me H 2-F-4-C1 Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 211-212 771 Me Me 2-F-4-C1 Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 237-238 772 í-Pr H 2-Me-4-CN CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) * Continuação da Tabela Índice A

Compound______________R2_____________R2 R4, R5 R6__________________R7______________m.p. (aC) 773 Η H 2-F-4-C1 Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 116-117 774 Me H 2,4-di-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 159-160 775 Me Me 2,4-di-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 225-226 776 /- Pr H 2,4-di-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 201-202 777 Η H 2,4-di-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 128-129 778 Et H 2-Me-4-Cl CF3 5-(l-CH2CF3-pyra2olyl) 172-174 779 Me H 2-Me-4-Cl CF3 5-(l-CH2CF3-pyrazolyl) 192-194 780 Me H 2,4-di-Cl F 2-(3-Cl-pyridinyl) * 781 Me H 2-F OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 202-203 782 Me Me 2-F OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 178-179 783 i-Pr H 2-F OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 161-162 784 Me H 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 209-210 785 Me Me 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 225-226 786 /-Pr H 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 208-209 787 Me H 2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 209-210 788 Me Me 2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 244-245 789 Me Me 2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 207-208 790 Me H 2-F-4-Br OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 210-211 791 Me Me 2-F-4-Br OCH2CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) 204-206 792 /'-Pr H 2,4-di-Cl CF3 3-(4-Cl-5-Me-isoxa2olyl) 204-205 793 Me H 2,4-di-Cl CF3 3-(4-Cl-5-Me-isoxazolyl) 131-132 794 /-Pr H 2-Me-4-Cl CF3 3-(4-Cl-5-Me-isoxazolyl) 188-189 795 Me H 2-Me-4-Cl CF3 3-(4-Cl-5-Me-isoxazolyl) 210-211 796 /-Pr H 2,4-di-Cl CF3 3-(4-Cl-isoxazolyl) 212-213 797 /-Pr H 2-Me-4-Cl CF3 3-(4-Cl-isoxazolyl) 232 798 Me H 2-Me-4-Cl CF3 3-(4-Cl-isoxazolyl) 190-191 799 Me H 2,4-di-Cl CF3 3-(4-Cl-isoxazolyl) 209-210 800 /-Pr H 4-C1 CF3 3-(4-Cl-isoxazolyl) 241-242 801 /-Pr H 2,4-di-Cl CF3 5-(l-CH2CF3-pyrazolyl) 212-214 802 Η H 2,4-di-Cl F 2-(3-Cl-pyridinyl) * 803 /-Pr H 2,4-di-Cl F 2-(3-Cl-pyridinyl) * 804 Me Me 2,4-di-Cl F 2-(3-Cl-pyridinyl) * 805 Η H 2-Me-4-Cl F 2-(3-Cl-pyridinyl) * 806 /-Pr H 2-Me-4-Cl F 2-(3-Cl-pyridinyl) * 807 Me H 2-Me-4-Cl F 2-(3-Cl-pyridinyl) * 808 Me Me 2-Me-4-Cl F 2-(3-Cl-pyridinyl) * 809 Me H 2,4-di-Cl CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 242-244 Continuação da Tabela Índice A

Compound R^ R^ R*( r5 r6 r7 m-p. (°C) 810 Et H 2,4-di-Cl CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 266-268 811 í-Pr H 2,4-di-Cl CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 241-243 812 Me Me 2,4-di-Cl CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 202-204 813 f-Bu H 2,4-di-Cl CF3 5-(l-Me-4-Cl-pyrazolyl) 128-131 814 Me H 2,4-di-Cl CF3 2-(3-Cl-pyridinyl) * 815 Η H 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 151-152 816 Η H 2-C1-4-F Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 133-134 817 Me H 2,4-di-F F 2-(3-Cl-pyridinyl) 166-167 818 Η H 2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl-pyridmyl) 148-149 819 Η H 2-Br-4-Cl Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 134-136 820 Me Me 2,4-di-F F 2-(3-Cl-pyridinyl) 211-212 821 Η H 2,4-di-F F 2-(3-Cl-pyridinyl) 115-117 822 z-Pr H 2,4-di-F F 2-(3-Cl-pyridinyl) 157-158 823 z-Pr H 2-C1-4-I Cl 2-(3-Cl-pyridinyl) 192-195 824 z-Pr H 2,4-di-Cl OCH3 2-(3-Cl-pyridinyl) 191-194 825 Me H 2,4-di-Cl OCH3 2-(3-Cl-pyridinyl) 143-145 826 Me H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-5-Br-pyridinyl) 216-219 827 Me H 2-F F 2-(3-Cl-pyridinyl) 217-218 828 Me H 2-C1-4-F F 2-(3-Cl-pyridinyl) 207-208 829 Me Me 2-C1-4-F F 2-(3-Cl-pyridinyl) 221-222 830 z-Pr H 2-C-4-F F 2-(3-Cl-pyridinyl) 166-167 831 Η H 2-C1-4-F F 2-(3-Cl-pyridinyl) 133-134 832 Me H 2-F-4-I Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 216-217 833 Me Me 2-F-4-I Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 218-219 834 z-Pr H 2-F-4-I Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 217-218 835 Η H 2,4-di-F Br 2-(3-Cl-pyridinyl) 178-179 836 Me Η 2-1,4-F F 2-(3-Cl-pyridinyl) 217-218 837 Me Me 2-1,4-F F 2-(3-Cl-pyridinyl) 238-239 838 Η H 2-Me, 4-C1 CF3 2-(3-F-pyridinyl) * 839 Me H 2-Me, 4-C1 CF3 2-(3-F-pyridinyl) * 840 Me Me 2-Me, 4-C1 CF3 2-(3-F-pyridinyl) * 841 z-Pr H 2-Me, 4-C1 CF3 2-(3-F-pyridinyl) * 842 Η H 2,4-di-Cl CF3 2-(3-F-pyridinyl) * 843 Me Me 2,4-di-Cl CF3 2-(3-F-pyridinyl) * 844 z-Pr H 2,4-di-Cl CF3 2-(3-F-pyridinyl) * 845 Η H 2,4-di-Cl Br 2-(3-F-pyridinyl) * 846 Me H 2,4-di-Cl Br 2-(3-F-pyridinyl) * Continuação da Tabela Índice A

Compoimd___________R?___________R2 R4,R5 R6________________r7_____________m.p. (°C) S47 Me Me 2,4-di-Cl Br 2-(3-F-pyridinyl) * 848 i-Pr H 2,4-di-Cl Br 2-(3-F-pyridinyl) * 849 Η H 2-Me, 4-C1 Br 2-(3-F-pyridinyl) * 850 Me H 2-Me, 4-C1 Br 2-(3-F-pyridinyl) * 851 Me Me 2-Me, 4-C1 Br 2-(3-F-pyridinyl) * 852 í-Pr H 2-Me, 4-C1 Br 2-(3-F-pyridinyl) * 853 Me H 2,4-di-Cl CF3 5-(l-CH2CF3-4-Cl- 181-183 pyrazolyl) *See Index Table B for *H NMR data Onde se lê: Compound; m.p.; pyridinyl; is; S configuration; thiazolyl; pyrazinyl; quinolinyl; furanyl; isoquinolinyl; pentyl; hexyl; pyrazolyl; pyrimidinyl; dioxolanyl; tetrahydrofuranyl; oxiranyl; pyridinium; pyrrolidine; isoxazolyl; .

Leia-se: Composto; p.f.; piridinila; é; configuração S; tiazolila; pirazinila; quinolinila; furanila; isoquinolinila; pentila; hexila; pírazolila; pirimidinila; dioxolanila; tetrahidrofuranila; oxiranila; piridínio; pirrolidina; e isoxazolila.

Onde se lê: * See Index Table B for 1H NMR data Leia-se: *Vide Tabela índice B para dados de NMR 1H

Tabela Índice B

Compound______NMR Data (CDCl-q solution unless indicated otherwise)3_______ 185 (DMSO-dg) δ 1.03 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 10.34 (s, 1H). 217 (DMSO-rf6) δ 1.01 (d, 6H), 2.16 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.37 (s, 2H), 10.42 (s, 1H). 241 (DMSO-á6) δ 1.04 (d, 6H), 4.0 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m 1H), 7.78 (d, 2H), 8.0 (d, 2H), 8.2 (d, 1H), 10.7 (bs, 1H). 242 (DMSO-dg) δ 1.16 (d, 6H), 4.1 (m, 1H), 5.9 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 10.45 (s, 1H). 243 (DMSO-rf6) δ 1.0(d, 6H), 3.9 (m, IH), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 10.6 (s, 1H). 244 (DMSO-dg) δ 1.0 (d, 6H), 4.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 10.6 (s, 1H). 247 (DMSO-dg) δ 1.02 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H), 8.0 (d, 2H), 8.3 (s, 1H), 10.3 (s, 1H). 248 (DMSO-d6) δ 1.02 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H), 8.0 (d, 2H), 8.3 (s, 1H), 10.3 (s, 1H). 249 (DMSO-d6) δ 1.04 (d, 6H), 4.0 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.74 (ιη, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.2 (m, 1H), 10.7 (bs, 1H). 264 (DMSO-rfg) δ 1.0 (d, 6H), 2.01 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.9 (ιη, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.8-7.9 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 8.1-8.2 (s, 1H), 10.3-10.4 (s, 1H). 273 (DMSO-cíg) δ 1.21 (d, 6H), 2.24 (s, 3H), 4.1—4.3 (m, 1H), 5.9 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.1-7.6 (m, 7H), 7.78 (s, 1H), 10.0 (br s, 1H) Continuação da Tabela Índice B

Compound________*H NMR Data (CDCl^ solution unless indicaled otherwise)3___________ 274 (DMSO-rf6) 5 1.03 (d, 6H), 1.94 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 7.1- 7.4 (m, 8H), 7.8 (s, 1H), 7.9-8.0 (d, 1H), 10.0 (s, 1H). 275 (DMSO-dg) δ 1.04 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 6H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.9-8.0 (d, 1H), 10.1 (br s, 1H). 278 δ 1.20 (d, 6H), 2.19 (s, 3H), 4.2 (m, 1H), 5.9-6.0 (d, 1H), 7.1-7.5 (m, 8H), 10.4-10.5 (s, 1H). 314 (DMSO-dg) δ 1.03 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 7.2- 7.3 (m, 2H), 7.3-74 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.0 (br d, 1H), 8.1 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 10.3 (s, 1H). 398 δ 2.57 (t, 2H), 3.57 (q, 2H), 6.25 (t, 1H), 7.18-7.53 (m, 8H), 9.17 (s, 1H) 399 δ 1.23 (d, 6H), 4.13 (m, 1H), 5.92 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H) 7.42 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.23 (br s, 1H). 402 δ 1.13 (d, 6H), 4.15 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 10.2 (br s, 1H). 562 δ 1.22 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 10.23 (s, 1H). 563 (DMSO- d6) δ 1.05 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 7.26-7.70 (m, 8H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (br s, 2H), 10.45 (s, 1H). 572 δ 1.20 (d, 6H), 2.01 (s, 3H), 2.72 (d, 3H), 4.13 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.17 (m, 5H), 7.51 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 10.41 (s, 1H). 586 (DMSO- d6) 8 1.04 (d, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 7.44-7.64 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.6 (s, 1H). 590 (DMSO- d6) δ 1.03 (d, 6H), 3.88 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.48-8.57 (m, 3H), 10.95 (s, 1H). 592 δ 1.24 (d, 6H), 4.22 (ín, 1H), 5.98 (br d, 1H), 7.30-7.55 (m, 6H), 7.78 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.15 (s, 1H). 603 δ 2.16 (s, 3H), 7.1-7.3 (obscured, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.5 (dd, 1H). 610 (DMSO- d6) δ 1.04 (m, 6H), 4.08 (s, 3H), 8.18 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 9.39 (d, 1H), 11.48 (s, 1H). 611 (DMSO- d6) δ 1.04 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 8.12 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.37-8.52 (m, 2H), 9.15 (d, 1H), 9.37 (d, 1H), 11.11 (s, 1H). 638 δ 1.30 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 6.23 (br t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.20 (apparent s, 2H), 8.52 (d, 1H), 10.92 (s, 1H).

Continuação da Tabela Índice B

Compound_________*H NMR Data (CDCl^ solution unless indicated otherwise)3_____________ 639 δ 2.21 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.92 (br s, 1H). 640 δ 2.32 (s, 3H), 4.02 (t, 2H), 5.18-5.30 (m, 2H), 5.82-5.98 (na, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.50 (br t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.12 (br s, 1H). 641 δ 0.91 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.40 (q, 2H), 6.83 (br t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.03 (s, 1H). 642 δ 1.38 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 4.38 (na, 1H), 6.93 (br d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.93 (s, 1H). 643 (DMSO- d6) δ 2.32 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 7.63 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.58 (m, 2H). 644 (DMSO- d6) δ 1.25 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 7.64 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (br s, 2H), 8.22 (d, IH), 8.28 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 10.62 (s, 1H). 654 δ 2.33 (s, 3H), 2.75 (br s, 6H), 6.9 (br s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.70 (br s, 1H). 735 δ 1.39 (d, 6H), 2.81 (d, 3H), 4.95 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.62 (q, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.56 (br s, 1H). 772 δ 1.24 (d, 6H), 2.22 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 10.7 (s, 1H). 780 δ 2.91 (d, 3H), 6.3 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.3 (obscured, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.8-7.9 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.6-9.7 (br s, 1H). 802 (DMSO- d6) δ 7.1 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.8 (m, 2H), 8.1-8.2 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 10.5 (brs, 1H). 803 (DMSO- d6) δ 1.03 (d, 6H), 3.9 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4-7.5 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 10.5 (brs, 1H). 804 δ 2.78 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.3-7.4 (dd, 1H), 7.8-7.9 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.8 (br s, 1H). 805 δ 2.18 (s, 3H), 5.7 (br s, 1H), 6.2 (br s, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.3- 7.4 (dd, 1H), 7.8-7.9 (d, 1H), 8.4-8.5 (d, 1H), 10.0 (brs, 1H). 806 δ 1.23 (d, 6H), 2.19 (s, 3H), 4.2 (m, 1H), 5.9 (br s, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.26 (obscured, 1H), 7.3-7.4 (dd, 1H), 7.8-7.9 (d, 1H), 8.4-8.5 (d, 1H), 10.1 (brs, 1H).

Continuação da Tabela Índice B

Compound_________NMR Data (CDCl-^ solution unless indicated otherwise)3_________________ 807 5 2.20 (s, 3H), 2.96 (d, 3H), 6.1 (br s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.26 (obscured, 1H), 7.3-7.4 (dd, 1H), 7.8-7.9 (d, 1H), 8.4-8.5 (d, 1H), 10.1 (br s, 1H). 808 δ 2.06 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3-7.4 (dd, 1H), 7.8-7.9 (d, 1H), 8.4-8.5 (d, 1H), 9.7-9.8 (br s, 1H). 814 (DMSO- d6) δ 2.65 (d, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.6-7.8 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.0- 8.1 (t, 1H), 8.3-8.4 (m, 1H), 8.4 (d, 1H), 10.7 (br s, 1H). 838 (DMSO- d6) δ 2.18 (s, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.0-8.1 (t, 1H), 8.4 (d, 1H), 10.4-10.5 (brs, 1H). 839 (DMSO- <%) δ 2.18 (s, 3H), 2.66 (d, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 8.0-8.1 (t, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (d, 1H), 10.4- 10.5 (br s, 1H). 840 δ 2.00 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.09 (s,3H), 6.99 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.4- 7.5 (m, 1H), 7.5-7.6 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 10.4-10.5 (br s, 1H). 841 (DMSO- d6) δ 1.02 (d, 6H), 2.19 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.0 (t, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 10.4 (br s, 1H). 842 (DMSO- d6) δ 7.56 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7-7.8 (in, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.0- 8.1 (t, 1H), 8.4(d, 1H), 10.6-10.7(brs, 1H). 843 δ 2.79 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.5- 7.6 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 10.5 (br s, 1H). 844 (DMSO- d6) δ 1.01 (d, 6H), 3.9 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.0(t, 1H), 8.2-8.3 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 10.6-10.7(brs, 1H). 845 (DMSO- d6) δ 7.39 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.4 (d, 1H), 10.5 (brs, 1H). 846 (DMSO- <%) δ 2.66 (d, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.3-8.4 (in, 1H), 8.4 (d, 1H), 10.5-10.6 (br s, 1H). 847 δ 2.80 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5-7.6 (t, 1H), 8.4 (d, 1H), 9.5 (br s, 1H). 848 (DMSO- <%) δ 1.02 (d, 6H), 3.9 (m, 1H), 7.45 (apparent s, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.9-8.0 (t, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 10.5 (brs, 1H). 849 (DMSO- rfg) δ 2.17 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.4 (d, 1H), 10.3 (br s, 1H). 850 (DMSO- rf6) δ 2.17 (s, 3H), 2.67 (d, 3H), 7.3-7.4 (in, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.6- 7.7 (m, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.4 (d, 1H), 10.3 (br s, 1H).

Continuação da Tabela Índice B

Compound______NMR Data (CDCI3 solution unless indicated otherwise)3__ 851 δ 2.08 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5-7.6 (t, 1H), 8.3-8.4 (d, 1H), 9.8 (br s, 1H). 852 (DMSO- d6) 8 1.03 (d, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.9-8.0 (t, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.3-8.4 (d, 1H), 10.2-10.3 (br s, 1H). a Os dados de NMR 1H são em ppm decrescente de tetrametilsilano. Os acoplamentos são designados por "s" indica simples (singlet), "d" indica duplo (duplet), "t" indica triplo (triplet), "q" indica quádruplo (quartet), "m" indica múltiplo (multiplet), "dd" indica dupla de duplas (doublet de doublets), "dt" indica dupla de triplas (doublet de triplet) e "br s" indica simples (singlet) amplo.

Onde se lê: Compound; obscured; e apparent s Leia-se: Composto; obscurecido e s aparente.

Onde se lê: 1H NMR Data (CDCI3 solution unless indicated otherwise)3 Leia-se: Dados de NMR 1H (solução de CDCI3 a menos que indicado o contrário)3 Exemplos Biológicos Da Invenção Teste A

Sementes de algodão revestidas com uma composição do Composto 208 de bateladas de concentração de 1% Nominal, 2% Nominais e 3% Nominais preparadas tal como descrito no Exemplo E e sementes não tratadas para comparação foram plantadas em recipientes através do uso de solo de Sassafras estéril, e cultivadas em uma câmara de crescimento com 16 horas de iluminação a 28°C e 8 horas de escuridão a 24°C e 50% de umidade relativa. Depois de 31 dias, duas plantas, cada uma contendo folhas verdadeiras, foram selecionadas de cada uma das bateladas de semente e seus cotilédones foram removidos. Bemisia argentifolii (mosca branca de folha prateada) adultas foram adicionadas para deposição de ovos nas plantas, e cilindros plásticos encapados com papel de tecido foram ajustados nos recipientes. Foram removidos os adultos 3 dias depois e as folhas foram examinadas para verificar os depósitos de ovos. As folhas infestadas foram removidas 15 dias depois (cerca de 6 dias após a incubação dos ovos), das plantas e os resultados de 49 dias determinaram por contagem as ninfas mortas e vivas nos lados inferiores das folhas. As Bemisia argentifolii adultas foram reintroduzidas para uma segunda seção de deposição de ovos nas folhas de cima das plantas, e cilindros plásticos com papel de tecido foram ajustados nos recipientes tal como citado anteriormente. Os adultos foram removidos 3 dias depois e as folhas foram examinadas para verificar depósitos de ovos. As folhas foram removidas das plantas 14 dias depois (cerca de 6 dias após a incubação dos ovos), e os resultados de 66 dias determinaram por contagem as ninfas mortas e vivas nos lados inferiores das folhas. Os resultados de ambos os tempos de classificação estão resumidos na Tabela A.

Tabela A

Controle de Mosca Branca de Folha Prateada por Revestimento de Semente de Algodão com Composições do Composto 208 Este teste demonstra que os revestimentos de sementes, de acordo com a presente invenção, podem proteger plantas de algodão contra a praga de homópteros Bemisia argentifolii por mais de 9 semanas após a semeadura.

Teste B

Sementes de algodão revestidas com uma composição do Composto 208 de bateladas de concentração de 1% Nominal, 2% Nominais e 3% Nominais preparadas tal como descrito no Exemplo E e sementes não tratadas para comparação foram plantadas em recipientes de 10 cm ao se utilizar solo Sassafras estéril e cultivadas em uma câmara de crescimento com 16 horas de iluminação e 8 horas de escuridão a 25°C e 50% de umidade relativa. As folhas foram colhidas de algumas das plantas 14 dias após a semeadura, cortadas em 3 a 4 pedaços e colocadas, um pedaço por cavidade, em bandejas cobertas de plástico transparente de 16 cavidades na câmara de crescimento. Larvas em segundo estágio de Heliothis virescens (lagarta das maçãs) foram adicionadas aos pedaços das folhas (1 larva/cavidade, 6 a 10 larvas por tratamento/tipo de folha), e a mortalidade do inseto foi determinada 48 horas e 96 horas após a infestação. As folhas foram colhidas de outras plantas 64 dias após a semeadura, cortadas em 3 a 4 pedaços, e colocadas, um pedaço por cavidade, em bandejas cobertas de plástico transparente de 16 cavidades na câmara de crescimento. As larvas de segundo estágio de Heliothis virescens (lagarta das maçãs) foram adicionadas aos pedaços de folha (1 larva/cavidade, 6 a 16 larvas por tratamento/localização da folha) e a mortalidade do inseto foi determinada 72 horas e 96 horas após a infestação. Os resultados estão resumidos nas Tabelas B1 e B2.

Tabela B1 Controle de Lagarta das Macãs 14 Dias Após a Semeadura por Revestimento de Sementes de Algodão com Composições do Composto 208 Tabela Β2 Controle de Lagarta das Macãs 64 Dias Após a Semeadura por Revestimento de Sementes de Algodão com Composições do Composto 208 * Localização na planta de algodão da qual a folha foi removida.

Este teste demonstra que os revestimentos de semente, de acordo com a presente invenção, podem proteger as plantas de algodão contra a praga de lepidópteros Heliothis virescens por mais de 9 semanas após a semeadura.

TesteC

Sementes de algodão tratadas com o Composto 208 tal como preparado no Exemplo E (batelada de 3% nominais) e Compostos 276, 486 e 502, tal como preparados no Exemplo G e sementes não tratadas para comparação foram plantadas em recipientes através do uso do solo Sassafras estéril ou solo Drummer. As plantas foram cultivadas em estufa e tomadas como amostra quando começaram a produzir brotos (quadrados). As folhas do segundo nó e as folhas terminais maiores do que 15 cm2 foram tomadas como amostra (as plantas possuíam cerca de 5 folhas). As folhas podadas de cada planta foram cortadas em 4 pedaços, e cada pedaço foi colocado em uma cavidade com larvas de segundo estágio de Heliothis virescens (lagarta das maçãs). A mortalidade larval foi registrada 96 horas após a amostragem.

Tabela C

Mortalidade Larval de Alimentação em Folhas com Tratamentos de Sementes Cultivadas em 2 Tipos de Solo Teste D

Sementes de milho tratadas com os compostos 208, 484, 486, 502, 509 e 515 tal como preparados no Exemplo F foram plantadas em recipientes com solo Sassafras. As plantas foram cultivadas até a altura do verticilo (9a folha) na estufa e infestadas com 25 lagartas militares (larvas em primeiro estágio) abaixo do verticilo. O dano à planta associado com a alimentação foi registrado 6 dias após a infestação. O dano à planta foi classificado de 0% a 100% (onde 0% significa sem alimentação).

Tabela D

Porcentagem de Dano à Planta de Alimentação Larval em Plantas de Milho com Tratamentos Diferentes de Sementes Teste E

Sementes de milho tratadas com o Composto 502 tal como preparado no Exemplo H em 5 classificações (Nominal 1,75%, 1,09%, 0,58%, 0,29% e 0,15%) foram plantadas em campos agrícolas próximos a Newark, DE e Donna TX. Quando as plantas tinham produzido uma 5a folha de pelo menos 10 cm de comprimento, foram cortadas. Uma folha podada de pelo menos 16 plantas para cada classificação foi tomada e colocada em uma cavidade com larvas de lagarta militar de segundo estágio. A mortalidade larval foi registrada 72 horas após a infestação.

As plantas de milho no sítio Donna foram medidas para determinar o crescimento de planta. As folhas foram dobradas em um tubo, e a altura do solo até a ponta da folha mais alta no tubo foi registrada.

Tabela Ε1 Mortalidade Larval de Alimentação na 5’ Folha de Milho com Tratamentos de Sementes do Composto 502 tabela e2 Altura da Planta de Milho com Tratamentos de Semente do Composto 502 em Donna. TX

Como pode ser visto na Tabela E2, o tratamento com o Composto 502 parece ter promovido o crescimento da planta neste teste.

Claims (14)

1. MÉTODO PARA A PROTEÇÃO DE PROPÁGULOS OU PLANTAS DESENVOLVIDAS A PARTIR DOS MESMOS, caracterizado pelo fato de ser contra pragas invertebradas, compreendendo: a colocação do propâgulo ou do loco do propágulo em contato com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I: em que: A e B são ambos O; R1 é H; R2 é H; R3 é alquiia CrC4; R4 é CH3 ou halogênio; R5 é H, GH3 ou halogênio; R6 é CH3, CF3 ou halogênio; R7 é 2-pirídíníla, opcionalmente substituído com halogênio; R® é H; e com a condição de que o método não é de revestimento de semente.

2, MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: R3 ser alquila C1-C4 e R6 ser CF3.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: R3 ser alquila C1-C4 e R6 ser Cl ou Br.

4. COMPOSIÇÃO PARA O CONTROLE DE PRAGAS INVERTEBRADAS, caracterizada pelo fato de que compreende (1) uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I, conforme definido em uma das reivindicações 1 a 3, e (2) um formador de filme ou agente adesivo.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato do formador de filme ou agente adesivo ser selecionado a partir do grupo que consiste de acetatos de polivinila, copolímeros de acetato de polivinila, acetatos de polivinila hidrolisados, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinila, álcoois polivinílicos, copolímeros de álcool polivinílico, etermetílico de polivinila, copolímero de etermetílico de polivinila- anidridomaléico, ceras, polímeros de látex, celuloses incluindo etilceluloses e metilceluloses, hidroximetilceluloses, hidroxipropilceluloses, hidroximetilpropil celuloses, polivinilpirrolidonas, alginatos, dextrinas, malto-dextrinas, polissacarídeos, gorduras, óleos, proteínas, goma caraiá, goma de guar, goma tragacanto, gomas de polissacarídeo, mucilagem, gomas arábicas, goma-lacas, polímeros e copolímeros de cloreto de vinilideno, lignossulfonatos, copolímeros acrílicos, amidos, acrilatos de polivinila, zeínas, gelatina, carboximetilcelulose, quitosana, óxido de polietileno, polímeros e copolímeros de acrilamida, acrilato de polihidroxietila, monômeros de metilacrilimida, alginato, etilcelulose, policloropreno e xaropes ou misturas destes.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato do formador de filme ou agente adesivo ser selecionado a partir de polímeros e copolímeros de acetato de vinila, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinila e ceras hidrossolúveis.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente uma quantidade eficaz de um composto ou agente adicional biologicamente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em abamectina, acefato, acetamiprid, amidoflumet (S- 1955), avermectina, azadiractina, azinfós-metil, bifentrina, binfenazato, buprofezin, carbofuran, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifós, clorpirifós-metil, cromafenozida, clotianidina, ciflutrina, β-ciflutrina, cialotrina, λ-cialotrina, cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoato, diofenolan, emamectina, endosulfan, esfenvalerato, etiprol, fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenproximato, fenvalerato, fipronil, flonicamid, flucitrinato, τ-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxuron, fonofós, halofenozida, hexaflumuron, imidacloprid, indoxacarb, isofenfós, lufenuron, malation, metaldeído, metamidofós, metidation, metomil, metoprene, metoxiclor, monocrotofós, metoxifenozida, nitiazin, novaluron, noviflumuron (XDE-007), oxamil, paration, paration-metil, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofós, pimetrozina, piridalila, piriproxifen, rotenona, espinosad, espiromesifin (BSN 2060), sulprofós, tebufenozida, teflubenzuron, teflutrina, terbufós, tetraclorvinfós, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sódio, tralometrina, triclorfon e triflumuron, aldicarb, oxamil, fenamifós, amitraz, quinometionat, clorobenzilato, cihexatina, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquina, óxido de fenbutatina, fenpropatrina, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben, tebufenpirad; e agentes biológicos como Bacillus thuringiensis, incluindo ssp. aizawai e kurstaki, Δ-endotoxina de Bacillus thuringiensis, baculovírus e bactérias, vírus e fungos entomopatogênicos.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um composto ou agente adicional biologicamente ativo selecionado a partir de fungicidas do grupo que consiste de acibenzolar, azoxiestrobina, benomil, blasticidina-S, mistura de Bordeaux (sulfato de cobre tribásico), bromuconazol, carpropamid, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, oxicloreto de cobre, sais de cobre, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, (S)-3,5-dicloro-/V-(3-cloro-1-etil- 1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, dicloran, difenoconazol, (S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil- 3-(fenilamino)-4/-/-imidazol-4-ona (RP 407213), dimetomorf, dimoxiestrobina, diniconazol, diniconazol-M, dodina, edifenfós, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramid (SZX 0722), fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorf, acetato de fentina, hidróxido de fentina, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), flumorf/flumorlin (SYP-L190), fluoxastrobin (HEC 5725), fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-alumínio, furalaxil, furametapir (S-82658), hexaconazol, ipconazol, iprobenfós, iprodiona, isoprotiolano, casugamicina, cresoxim-metil, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazol, metominoestrobina/fenominoestrobina (SSF-126), metrafenona (AC 375839), miclobutanil, neo-asozina (metanoarsonato férrico), nicobifen (BAS 510), orisaestrobina, oxadixila, penconazol, pencicuron, probenazol, procloraz, propamocarb, propiconazol, proquinazid (DPX-KQ926), protioconazol (JAU 6476), pirifenox, piraclostrobina, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, espiroxamina, enxofre, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metil, tiram, tiadinil, triadimefon, triadimenol, triciclazol, trifloxiestrobina, triticonazol, validamicina e vinclozolina.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato do composto ou agente adicional biologicamente ativo ser selecionado a partir de fungicidas do grupo que consiste de tiram, maneb, mancozeb e captan.

10. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato do propágulo ou do loco do propágulo ser colocado em contato com uma formulação de pulverização líquida que compreende o composto de fórmula I, aplicada ao meio de cultura.

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto de fórmula I ser 3-bromo-/V-[4-cloro-2-metil-6- (metilamino)-carbonil]fenil]-1 -(3-cloro-2-piridinil) -1 /-/-pirazol-5-carboxamida.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 4 a 9, caracterizada pelo fato do composto de fórmula I ser 3-bromo-/V-[4-cloro-2- metil-6-(metilamino)-carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1 H- pirazol-5- carboxamida.

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato do composto ou agente adicional biologicamente ativo ser selecionado a partir do grupo que consiste de abamectina, clotianidina, fipronil, imidacloprid, λ-cialotrina, pimetrozina, teflutrina, tiacloprid e tiametoxam.

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato do composto ou agente adicional biologicamente ativo ser selecionado a partir do grupo que consiste de azoxiestrobina, carbendazim, ciproconazol, fludioxonil, metalaxil, piraclostrobina, piroquilon, tiabendazol e tiram.