PL206331B1 - Sposób ochrony propaguli lub wyrosłej z niej rośliny przed szkodnikiem będącym bezkręgowcem i środek zwalczający tego szkodnika - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób ochrony propaguli lub wyrosłej z niej rośliny przed szkodnikiem będącym bezkręgowcem i środek zwalczający tego szkodnika.

Zwalczanie szkodników będących bezkręgowcami, takich jak stawonogi, odgrywa wyjątkowo ważną rolę w osiąganiu wysokich plonów upraw. Uszkodzenia przez szkodniki będące bezkręgowcami w rosną cych i magazynowanych rolniczych roś linach uprawnych mogą spowodować znaczące zmniejszenie plonu, a tym samym wzrost kosztów dla użytkownika. Zwalczanie szkodników będących bezkręgowcami w leśnictwie, w uprawach szklarniowych, w uprawie roślin ozdobnych oraz w szkółkach ma również duże znaczenie.

Rośliny narażone są na uszkodzenie przez szkodniki będące bezkręgowcami na wszystkich stadiach rozwoju, począwszy od nasion lub innych propagul, takich jak cebulki, bulwy, kłącza i kłącza bulwiaste oraz sadzonki w postaci łodyg i liści, a kończąc na dojrzałych roślinach. Poza kosztami materiałów, wysiłek i czas niezbędny do stosowania substancji zwalczających szkodnika będącego bezkręgowcem, powodują, że powtarzanie takich zabiegów jest niepożądane. Idealnie, jedna obróbka rośliny na stadium propaguli powinna chronić roślinę przed szkodnikami będącymi bezkręgowcami przez całe jej życie.

Znanych jest wiele technik traktowania propagul substancjami do ochrony roślin. Obejmują one moczenie propagul w roztworach zawierających środek stawonogobójczy, powlekanie propagul błonami, stosowanie pastylkowanych materiałów itp., zawierających środki stawonogobójcze oraz stosowanie związków stawonogobójczych do ośrodka wzrostu otaczającego propagule. Choć pewne związki mogą skutecznie chronić propagule przed pewnymi szkodnikami roślin będącymi bezkręgowcami, wymagane są nowe związki, które są bardziej skuteczne lub wykazują szersze spektrum działania, są tańsze, mniej toksyczne, bardziej bezpieczne dla środowiska lub charakteryzują się innym mechanizmem działania.

W szczególnoś ci potrzebne sposoby traktowania szkodników bę d ą cych bezkrę gowcami, które mogą chronić roślinę nie tylko w jej stadium propaguli, ale również w późniejszym jej rozwoju. Osiągnięcie tego celu wymaga związków, które działają na szkodniki będące bezkręgowcami i mogą skutecznie przemieszczać się z miejsca propaguli w górę przez rosnącą łodygę, liście i inne nadziemne części rośliny. Ponadto związki muszą wykazywać wysoką aktywność w stosunku do szkodników będących bezkręgowcami, aby skompensować efekt rozcieńczania zachodzący w wyniku powiększania się masy rośliny. Ponadto związki nie mogą szybko ulegać rozkładowi i tracić swej skuteczności biologicznej w środowisku tkanek naczyniowych rośliny. Połączenie takich właściwości jest rzadkie. Obecnie odkryto sposoby traktowania propagul, skuteczne w ochronie przed szkodnikami roślin będącymi bezkręgowcami, nie tylko w przypadku propagul, ale również rośliny w późniejszych stadiach rozwoju.

Wynalazek dotyczy sposobu ochrony propaguli lub wyrosłej z niej rośliny przed szkodnikiem będącym bezkręgowcem, charakteryzującego się tym, że kontaktuje się propagulę lub miejsce występowania propaguli z biologicznie skuteczną ilością związku o wzorze I, jego N-tlenku lub soli odpowiedniej do stosowania w rolnictwie

PL 206 331 B1 gdzie

A oznacza O;

B oznacza O lub S;

R¹ oznacza H lub C1-C6 alkil;

R² oznacza H lub C1-C6 alkil;

R³ oznacza H; C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl lub C3-C6 cykloalkil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, CN, hydroksyl, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, grupę C1-C4 alkilotio, C2-C6 alkoksykarbonyl, fenyl i 5-członowe pierścienie heteroaromatyczne; C1-C4 alkoksyl; albo grupę C2-C8 dialkiloaminową;

R⁴ oznacza H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkinyl, C1-C6 chlorowcoalkil, CN, atom chlorowca, C1-C4 alkoksyl, C1-C4 chlorowcoalkoksyl lub NO2;

R⁵ oznacza H, C1-C6 alkil, C1-C6 chlorowcoalkil, C1-C4 hydroksyalkil, CO2R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, atom chlorowca lub C1-C4 alkoksyl;

R⁶ oznacza H, C1-C6 alkil, C1-C6 chlorowcoalkil, atom chlorowca, CN, C1-C4 alkoksyl lub C1-C4-chlorowcoalkoksyl;

R⁷ oznacza C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl lub C1-C6 chlorowcoalkil; albo

R⁷ oznacza fenyl, benzyl, albo 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, przy czym każdy pierścień jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród R⁹;

R⁸ oznacza H, C1-C6 alkil lub atom chlorowca;

każdy R⁹ niezależnie oznacza C1-C4 alkil, C2-C4 alkinyl, C1-C4 chlorowcoalkil, atom chlorowca, CN, C1-C4 alkoksyl, C1-C4 chlorowcoalkoksyl, C2-C6 alkoksykarbonyl lub C2-C6 alkiloaminokarbonyl;

R¹⁰ oznacza H lub C1-C4 alkil; a

R¹¹ oznacza H lub C1-C4 alkil; przy czym sposób ten nie obejmuje otoczkowania nasion.

Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się związek o wzorze I, w którym

A i B oznaczają O;

R⁷ oznacza fenyl lub 5- albo 6-członowy pierścień heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej

przy czym każdy pierścień jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród R⁹;

Q oznacza O, S, NH lub NR⁹;

W, X, Y i Z niezależnie oznaczają N, CH lub CR⁹, z tym, że w J-3 i J-4 co najmniej jeden z W, X, Y lub Z oznacza N.

Korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się związek o wzorze I, w którym

R¹, R² i R⁸ oznaczają H;

₃

R³ oznacza C1-C4 alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, CN, OCH3 lub S(O)pCH3;

R⁴ jest przyłączony w pozycji 2;

R⁴ oznacza CH3, CF3, OCF3, OCHF2, CN lub atom chlorowca;

₅

R⁵ oznacza H, CH3 lub atom chlorowca;

R⁶ oznacza CH3, CF3 lub atom chlorowca;

R⁷ oznacza fenyl lub 2-pirydynyl, każdy ewentualnie podstawiony; a p oznacza 0.

₃

Jeszcze korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się związek o wzorze I, w którym R oznacza C1-C4 alkil, a R⁶ oznacza CF3.

Ponadto jeszcze korzystniej w sposobie według wynalazku stosuje się związek o wzorze I, w którym R³ oznacza C1-C4 alkil, a R⁶ oznacza Cl lub Br.

Korzystnie w sposobie według wynalazku propagulę lub miejsce występowania propaguli kontaktuje się z ciekłym preparatem do podlewania, zawierającym związek o wzorze I, jego N-tlenek lub jego dopuszczalną w rolnictwie sól, stosowanym na ośrodek wzrostu.

PL 206 331 B1

Ponadto korzystnie w sposobie według wynalazku jako związek o wzorze I stosuje się 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid.

Wynalazek dotyczy ponadto środka zwalczającego szkodnika będącego bezkręgowcem, do powlekania propaguli, zawierającego (1) substancję czynną oraz (2) substancję błonotwórczą lub środek klejący, cechującego się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I zdefiniowany powyżej, albo jego N-tlenek lub sól odpowiednią do stosowania w rolnictwie, w biologicznie skutecznej ilości.

Korzystnie środek według wynalazku zawiera substancję błonotwórczą lub środek klejący, wybrane z grupy obejmującej polioctan winylu, kopolimery octanu winylu, hydrolizowane polioctany winylu, kopolimer winylopirolidon-octan winylu, polialkohole winylowe, kopolimery alkoholu winylowego, polieter winylowometylowy, kopolimer eter winylowometylowy-bezwodnik maleinowy, woski, polimery lateksowe, celulozy, w tym etylocelulozy i metylocelulozy, hydroksymetylocelulozy, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetylopropylocelulozy, poliwinylopirolidon, alginiany, dekstryny, maltodekstryny, polisacharydy, tłuszcze, oleje, białka, gumę karaja, gumę jaguar, gumę tragakantową, gumy polisacharydowe, klej roślinny, gumę arabską, szelaki, polimery i kopolimery chlorku winylidenu, lignosulfoniany, kopolimery akrylowe, skrobie, poliwinyloakrylany, zeiny, żelatynę, karboksymetylocelulozę, chitozan, politlenek etylenu, polimery i kopolimery akryloimidu, poliakrylan hydroksyetylu, monomery metyloakryloimidowe, etylocelulozę oraz polichloropren lub mieszaniny tych środków.

Jeszcze korzystniej środek według wynalazku zawiera substancję błonotwórczą lub środek klejący, wybrane spośród polimerów i kopolimerów octanu winylu, kopolimeru winylopirolidon-octan winylu i rozpuszczalnych w wodzie wosków.

Środek według wynalazku zawiera korzystnie ponadto co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, w skutecznej ilości.

Korzystnie środek według wynalazku zawiera co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, wybrany spośród środków stawonogobójczych wybranych z grupy obejmującej piretroidy, karbaminiany, neonikotynoidy, blokery neuronalnego kanału sodowego, owadobójcze makrocykliczne laktony, antagoniści kwasu γ-aminomasłowego (GABA), owadobójcze moczniki i środki naśladujące hormon juwenalny.

Korzystniej środek według wynalazku zawiera co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, wybrany z grupy obejmującej abamektynę, acefat, acetamipryd, amidoflumet (S-1955), awermektynę, azadirachtynę, azynofos metylowy, bifentrynę, binfenazat, buprofezynę, karbofuran, chlorofenapir, chlorofluazuron, chloropiryfos, chloropiryfos metylowy, chromafenozyd, chlotianidynę, cyflutrynę, β-cyflutrynę, cyhalotrynę, λ-cyhalotrynę, cypermetrynę, cyromazynę, deltametrynę, diafentiuron, diazynon, diflubenzuron, dimetoat, diofenolan, emamektynę, endosulfan, esfenwalerat, etyprol, fenotiokarb, fenoksykarb, fenpropatrynę, fenwalerat, fipronil, flonikamid, flucytrynat, τ-fluwalinat, flufenerim (UR-50701), flufenoksuron, fonofos, halofenozyd, heksaflumuron, imidachlopryd, indoksakarb, izofenfos, lufenuron, malation, metaldehyd, metamidofos, metydation, metomyl, metopren, metoksychlor, monokrotofos, metoksyfenozyd, nitiazynę, nowaluron, nowiflumuron (XDE-007), oksamyl, paration, paration metylowy, permetrynę, forat, fosalon, fosmet, fosfamidon, pirymikarb, profenofos, pimetrozynę, pirydalil, piryproksyfen, rotenon, spinosad, spiromesifen (BSN 2060), sulprofos, tebufenozyd, teflubenzuron, teflutrynę, terbufos, tetrachlorwinfos, tiachlopryd, tiametoksam, tiodikarb, tiosultap sodowy, tralometrynę, trichlorfon i triflumuron, aldikarb, fenamifos, amitraz, chinometionat, chlorobenzylat, cyheksatynę, dikofol, dienochlor, etoksazol, fenazachinę, tlenek fenbutacyny, fenpropatrynę, fenpiroksymat, heksytiazoks, propargit, pirydaben, tebufenpirad; oraz środków biologicznych, takich jak Bacillus thuringiensis, w tym ssp. aizawai i kurstaki, delta-endotoksynę Bacillus thuringiensis, bakulowirusa i entomopatogeniczne bakterie, wirusy i grzyby.

Ponadto korzystniej środek według wynalazku zawiera co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, wybrany spośród fungicydów z grupy obejmującej acibenzolar, azoksystrobinę, benomyl, blastycydynę-S, mieszaninę bordoską (trójzasadowy siarczan miedzi), bromukonazol, karpropamid, kaptafol, kaptan, karbendazym, chloroneb, chlorotalonil, tlenochlorek miedzi, sole miedzi, cyflufenamid, cymoksanil, cyprokonazol, cyprodynil, (S)-3,5-dichloro-N-(3-chloro-1-etylo-1-metylo-2-oksopropylo)-4-metylobenzamid (RH 7281), dichlocymet (S-2900), dichlomezynę, dichloran, difenokonazol, (S)-3,5-dihydro-5-metylo-2-(metylotio)-5-fenylo-3-(fenyloamino)-4H-imidazol-4-on (RP 407213), dimetomorf, dimoksystrobinę, dinikonazol, dinikonazol-M, dodynę, edifenfos, epoksykonazol, famoksadon, fenamidon, fenarymol, fenbukonazol, fenkaramid (SZX0722), fenpiklonil, fenpropidynę, fenpropimorf, octan fentyny, wodorotlenek fentyny, fluazynam, fludioksonil, flumetower

PL 206 331 B1 (RPA 403397), flumorf/flumorlin (SYP-L190), fluoksastrobinę (HEC 5725), fluchinkonazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetyl glinowy, furalaksyl, furametapir (S-82658), heksakonazol, ipkonazol, iprobenfos, iprodion, izoprotiolan, kasugamycynę, krezoksym metylowy, mankozeb, maneb, mefenoksam, mepronil, metalaksyl, metkonazol, metominostrobinę/fenominostrobinę (SSF-126), metrofenon (AC 375839), michlobutanil, neoasozynę (metanoarsonian żelazowy), nikobifen (BAS 510), orysastrobinę, oksadiksyl, penkonazol, pencykuron, probenazol, prochloraz, propamokarb, propikonazol, prochinazyd (DPX-KQ926), protiokonazol (JAU 6476), piryfenoks, piraklostrobinę, pirymetanil, pirochilon, chinoksyfen, spiroksaminę, siarkę, tebukonazol, tetrakonazol, tiabendazol, tifluzamid, tiofanat metylowy, tiram, tiadynil, triadymefon, triadymenol, tricyklazol, trifloksystrobinę, tritikonazol, walidamycynę i winchlozolinę.

Najkorzystniej środek według wynalazku zawiera co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny wybrany spośród fungicydów z grupy obejmującej tiram, maneb, mankozeb i kaptan.

Szczególnie korzystnie środek według wynalazku jako związek o wzorze I zawiera 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid.

Środek według wynalazku zawiera korzystnie ponadto co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny, stały rozcieńczalnik lub ciekły rozcieńczalnik.

Korzystnie środek według wynalazku jako środek powierzchniowo czynny zawiera środek wybrany z grupy obejmującej polioksyetylenowane alkohole, polioksyetylenowane alkilofenole, polioksyetylenowane estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi, dialkilosulfobursztyniany, alkilosiarczany, alkilobenzenosulfoniany, związki krzemoorganiczne, N,N-dialkilotauryniany, ligninosulfoniany, kondensaty naftalenosulfonianowoformaldehydowe, polikarboksylany i blokowe kopolimery polioksyetylenowo//polioksypropylenowe.

Korzystniej środek według wynalazku jako środek powierzchniowo czynny zawiera blokowe kopolimery polioksyetylenowo/polioksypropylenowe.

W odniesieniu do powyż szej korzystnej postaci ś rodek ten jako zwią zek o wzorze I szczególnie korzystnie zawiera 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid.

W opisie i w zastrzeżeniach okreś lenie „propagula oznacza nasienie lub odtwarzalną część rośliny. Określenie „odtwarzalna część rośliny oznacza część rośliny, inną niż nasienie, z której może wyrosnąć lub zregenerować się cała roślina, gdy część rośliny umieści się w ogrodniczym lub rolniczym ośrodku wzrostu, takim jak wilgotna gleba, torfowiec, piasek, wermikulit, perlit, wełna mineralna, włókno szklane, włókno z łupin orzecha kokosowego, włókno z paproci drzewiastej itp., a nawet w cał kowicie ciekł ym oś rodku, takim jak woda. Do odtwarzalnych części roś lin należą zazwyczaj kłącza, bulwy, cebulki, kłącza bulwiaste takich rozpowszechnionych w świecie roślin, jak ziemniak, batat, pochrzyn, cebula, dalia, tulipan, narcyz itp. Do odtwarzalnych części roślin należą części roślin, które dzieli się (np. odcina) w celu zachowania ich zdolności wzrostu jako nowa roślina. W związku z tym do odtwarzalnych części roślin należą wykazujące zdolność przeżycia części kłączy, bulw, cebulek i kłączy bulwiastych, które zachowują tkankę merystematyczną, taką jak oczko. Do odtwarzalnych części roślin mogą również należeć inne części roślin, takie jak odcięte lub oddzielone łodygi lub liście, z których pewne gatunki roś lin można hodować z uż yciem ogrodniczych lub rolniczych oś rodków wzrostu. W opisie i zastrzeżeniach, o ile nie zaznaczono tego inaczej, określenie „nasienie obejmuje zarówno niewykiełkowane nasiona, jak i wykiełkowane nasiona, w których łupina (powłoczka nasienia) w dalszym cią gu otacza część wyrastają cego kieł ka i korzenia.

W powyższych definicjach określenie „alkil, samo lub w okreś leniach złożonych, takich jak „grupa alkilotio lub „chlorowcoalkil, dotyczy grup alkilowych o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takich jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl lub różne izomery butylu, pentylu lub heksylu. „Alkenyl oznacza grupy alkenylowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takie jak 1-propenyl, 2-propenyl oraz różne izomery butenylu, pentenylu i heksenylu. „Alkenyl obejmuje również polieny, takie jak 1,2-propadienyl i 2,4-heksadienyl. „Alkinyl obejmuje grupy alkinowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takie jak 1-propynyl, 2-propynyl i różne izomery butynylu, pentynylu i heksynylu. „Alkinyl może także obejmować grupy zawierające większą liczbę wiązań potrójnych, takie jak 2,5-heksadiynyl. „Alkoksyl obejmuje np. metoksyl, etoksyl, n-propyloksyl, izopropyloksyl i różne izomery butoksylu, pentoksylu i heksyloksylu. „Alkoksyalkil oznacza alkil podstawiony alkoksylem. Do przykładowych „alkoksyalkili należą CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 i CH3CH2OCH2CH2. Grupa „alkilotio

PL 206 331 B1 obejmuje grupy alkilotio o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takie jak grupa metylotio, etylotio i różne izomery grupy propylotio, butylotio, pentylotio i heksylotio. „Cykloalkil obejmuje np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl.

Określenie „pierścień heterocykliczny lub „heterocykliczny układ pierścieniowy dotyczy pierścieni lub układów pierścieniowych, w których co najmniej jednym atomem tworzącym pierścień nie jest atom węgla i który zawiera 1-4 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom azotu, tlenu i siarki, z tym, że każdy pierścień heterocykliczny zawiera nie więcej niż 4 atomy azotu, nie więcej niż 2 atomy tlenu i nie więcej niż 2 atomy siarki. Pierścień heterocykliczny może być przyłączony poprzez dowolny dostępny atom węgla lub azotu, przez podstawienie atomu wodoru przy takim atomie węgla lub azotu. Określenie „aromatyczny układ pierścieniowy dotyczy całkowicie nienasyconych karbocyklili i heterocyklili, w których co najmniej jeden pierścień policyklicznego układu pierścieniowego jest aromatyczny (przy czym aromatyczny oznacza, że w przypadku układu pierścieniowego spełniana jest reguła Hiickela). Określenie „pierścień heteroaromatyczny dotyczy całkowicie aromatycznych pierścieni, w których co najmniej atomem tworzącym pierścień nie jest atom węgla i który zawiera 1-4 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom azotu, tlenu i siarki, z tym, że każdy pierścień heterocykliczny zawiera nie więcej niż 4 atomy azotu, nie więcej niż 2 atomy tlenu i nie więcej niż 2 atomy siarki (przy czym aromatyczny oznacza, że spełniana jest reguła Hiickela). Pierścień heterocykliczny może być przyłączony poprzez dowolny dostępny atom węgla lub azotu, przez podstawienie atomu wodoru przy takim atomie węgla lub azotu. Określenie „aromatyczny heterocykliczny układ pierścieniowy obejmuje całkowicie aromatyczne heterocykle oraz heterocykle, w których co najmniej jeden pierścień policyklicznego układu pierścieniowego jest aromatyczny (przy czym aromatyczny oznacza, że spełniana jest reguła ^ckela). Określenie „skondensowany heterobicykliczny układ pierścieniowy obejmuje układ pierścieniowy złożony z dwóch skondensowanych pierścieni, w których co najmniej jednym atomem tworzącym pierścień nie jest atom węgla, przy czym pierścienie mogą być aromatyczne lub niearomatyczne, jak to zdefiniowano powyżej.

Określenie „atom chlorowca, samo lub w określeniach złożonych, takich jak „chlorowcoalkil, obejmuje atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Ponadto w takich określeniach złożonych jak „chlorowcoalkil, alkil może być częściowo lub całkowicie podstawiony atomami chlorowca, które mogą być takie same lub różne. Do przykładowych „chlorowcoalkili należą F3C, ClCH2, CF3CH2 i CF3CCl2. Określenia „chlorowcoalkenyl, „chlorowcoalkinyl, „chlorowcoalkoksyl itp. są zdefiniowane analogicznie jak określenie „chlorowcoalkil. Do przykładowych „chlorowcoalkenyli należą (Cl)2C=CHCH2 i CF₃CH₂CH=CHCH₂. Do przykładowych „chlorowcoalkinyli należą HC CCHCl, CF₃C C, CCl₃C C i FCH₂C CCH₂. Do przykładowych „chlorowcoalkoksyli należą CF₃O, CCl₃CH₂O, HCF₂CH₂CH₂O i CF3CH2O.

Całkowita liczba atomów węgla w podstawniku określona jest przedrostkiem „Ci-Cj, gdzie i oraz j oznaczają liczby 1-8. Przykładowo C1-C4 alkilosulfonyl oznacza grupę od metylosulfonylu do butylosulfonylu; C2-alkoksyalkil oznacza CH3OCH2; C3-alkoksyalkil oznacza np. CH3CH(OCH3), CH3OCH2CH2 lub CH3CH2OCH2; a C4-alkoksyalkil oznacza różne izomery grupy alkilowej podstawionej grupą alkoksylową, zawierające łącznie 4 atomy węgla, np. CH3CH2CH2OCH2 i CH3CH2OCH2CH2. W powyższych definicjach, gdy związek o wzorze I zawiera jeden lub większą liczbę pierścieni heterocyklicznych, wszystkie podstawniki są przyłączone do tych pierścieni poprzez dowolny dostępny atom węgla lub azotu, przez podstawienie atomu wodoru przy tym atomie węgla lub azotu.

Gdy grupa zawiera podstawnik, którym może być atom wodoru, jak np. R³, to wówczas, gdy tym podstawnikiem jest atom wodoru, należy tę grupę uważać za odpowiednik grupy niepodstawionej.

Związki według wynalazku mogą występować jako jeden lub większa liczba stereoizomerów. Do różnych stereoizomerów należą enancjomery, diastereoizomery, atropoizomery i izomery geometryczne. Dla fachowców zrozumiałe będzie, że jeden stereoizomer może być bardziej aktywny i/lub może wykazywać korzystne działanie, gdy jest wzbogacony w stosunku do innego stereoizomeru(-ów) lub gdy zostaje oddzielony od innego stereoizomeru(-ów). Ponadto fachowcy wiedzą, jak można rozdzielać, wzbogacać i/lub selektywnie wytwarzać takie stereoizomery. Z tego względu związki o wzorze I mogą występować jako mieszanina stereoizomerów, pojedyncze stereoizomery lub w postaci optycznie czynnej.

Do soli związków według wynalazku należą sole addycyjne z kwasami, utworzone z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas bromowodorowy, chlorowodorowy, azotowy, fosforowy, siarkowy, octowy, masłowy, fumarowy, mlekowy, maleinowy, malonowy, szczawiowy, propionowy, salicylowy, winowy, 4-toluenosulfonowy lub walerianowy.

PL 206 331 B1

Środki według wynalazku korzystne z uwagi na koszt, łatwość syntezy chemicznej lub stosowania i/lub skuteczność biologiczną zawierają korzystne związki podane powyżej w odniesieniu do sposobu według wynalazku.

Jak podano powyżej, R⁷ oznacza (między innymi) fenyl, benzyl albo 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, przy czym każdy z tych pierścieni jest ewentualnie podstawiony 1-3 grupami R⁹. W odniesieniu do tych grup R⁷ okreś lenie „ewentualnie podstawiony dotyczy grup, które są niepodstawione lub mają co najmniej jeden podstawnik inny niż atom wodoru, który nie znosi aktywności w zwalczaniu szkodników będących bezkręgowcami, wykazywanego przez niepodstawiony analog. Należy również zwrócić uwagę, że J-1 do J-4 poniżej oznaczają 5- lub 6-członowe pierścienie heteroaromatyczne. Przykład fenylu ewentualnie podstawionego 1-3 R⁹ stanowi pierścień zilustrowany jako J-5 w zestawieniu 1, gdzie r oznacza liczbę całkowitą 0-3. Przykład benzylu ewentualnie podstawionego 1-3 R⁹ stanowi pierścień przedstawiony jako J-6 w zestawieniu 1, gdzie r oznacza liczbę całkowitą 0-3. Przykłady 5- lub 6-członowych pierścieni heteroaromatycznych, ewentualnie podstawionych 1-3 R⁹ stanowią pierścienie J-7 do J-58 przedstawione w zestawieniu 1, gdzie r oznacza liczbę całkowitą 0-3. Należy zwrócić uwagę, że J-7 do J-26 stanowią przykłady J-1, J-27 do J-41 stanowią przykłady J-2, a J-46 do J-58 stanowią przykłady J-3 i J-4. Atomy azotu, wymagające podstawienia w celu spełnienia ich wartościowości, są podstawione H lub R⁹. Należy zwrócić uwagę, że pewne grupy J mogą być podstawione mniej niż 3 grupami R⁹ (np. J-19, J-20, J-23 do J-26 i J-37 do J-40 mogą być podstawione tylko jednym R⁹). Choć grupy R⁹ pokazano w strukturach J-5 do J-58, należy podkreślić, że nie muszą one być obecne, gdyż stanowią podstawniki opcjonalne. Należy wziąć pod uwagę, że gdy punkt przyłączenia pomiędzy (R⁹)r i grupą J jest zilustrowany jako nieumiejscowiony, grupa (R⁹)r może być przyłączona do dowolnego atomu węgla w grupie J. Należy wziąć pod uwagę, że gdy punkt przyłączenia grupy J jest zilustrowany jako nieumiejscowiony, grupa J może być przyłączona do reszty związku o wzorze I poprzez dowolny dostępny atom węgla w grupie J, przez podstawienie atomu wodoru.

Zestawienie 1

PL 206 331 B1

J-15

N-N

N l₇

R .

J-16

N-N

PL 206 331 B1

Jeden lub większą liczbę poniższych sposobów i wariantów przedstawionych na schematach 1-22 można zastosować do wytwarzania związków o wzorze I. Definicje A, B i R¹ - R⁹ w poniższych związkach o wzorach 2-40 podano powyżej, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Związki o wzorach 1a-d, 2a-d, 3a, 4a-d, 5a-b, 17a-c, 18a i 32a-b stanowią różne podgrupy związków o wzorach I, 2, 3, 4, 5, 17, 18 i 32. Na schematach Het oznacza następującą grupę :

Het oznacza

Typowy sposób wytwarzania związku o wzorze la przedstawiono na schemacie 1. Schemat 1

Sposób przedstawiony na schemacie 1, polega na sprzęganiu aminy o wzorze 2 z chlorkiem kwasowym o wzorze 3 w obecności środka wiążącego kwas, z wytworzeniem związku o wzorze Ia. Do

PL 206 331 B1 typowych środków wiążących kwas należą zasady aminowe, takie jak trietyloamina, diizopropylo -etyloamina i pirydyna; do innych środków wiążących kwas należą wodorotlenki, takie jak wodorotlenek sodu i potasu oraz węglany, takie jak węglan sodu i węglan potasu. W pewnych przypadkach przydatne jest użycie środków wiążących kwas na nośniku polimerowym, takich jak związana z polimerem diizopropyloetyloamina i związana z polimerem 4-(dimetyloamino)pirydyna. Sprzęganie można prowadzić w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dioksan, eter dietylowy lub dichlorometan, z wytworzeniem anilidu o wzorze Ia.

Jak to pokazano na schemacie 2, alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze Ia polega na sprzęganiu amidu o wzorze 2 z kwasem o wzorze 4 w obecności środka odwadniającego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1,1'-karbonylodiimidazol, chlorek bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowy lub heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy.

Schemat 2 odwadniający środek θ^/Het sprzęgający + | -► la

OH

W tym przypadku również przydatne są reagenty na nośniku polimerowym, takie jak związany z polimerem cykloheksylokarbodiimid. Sprzęganie można przeprowadzić z odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub N,N-dimetyloformamid. Sposoby syntezy przedstawione na schematach 1 i 2 stanowią jedynie reprezentatywne przykłady wielu różnych sposobów sprzęgania, przydatnych do wytwarzania związków o wzorze I; literatura dotycząca syntezy w oparciu o tego typu reakcję sprzęgania, jest bardzo obszerna.

Dla fachowca będzie również zrozumiałe, że chlorki kwasowe o wzorze 3 można wytwarzać z kwasów o wzorze 4 licznymi dobrze znanymi sposobami. Przykładowo, chlorki kwasowe o wzorze 3 łatwo wytwarza się z kwasów karboksylowych o wzorze 4 w reakcji kwasu karboksylowego 4 z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub dichlorometan, w obecności katalitycznej ilości N,N-dimetyloformamidu.

Jak to pokazano na schemacie 3, aminy o wzorze 2a zazwyczaj otrzymuje się z odpowiednich 2-nitrobenzamidów o wzorze 5 drogą katalitycznego uwodornienia grupy nitrowej.

Schemat 3

Typowe procedury obejmują redukcję wodorem w obecności katalizatora metalicznego, takiego jak pallad na węglu lub tlenek platyny, w hydroksylowych rozpuszczalnikach, takich jak etanol i izopropanol. Aminy o wzorze 2a można również wytwarzać przez redukcję cynkiem w kwasie octowym. Takie procedury są dobrze udokumentowane w literaturze chemicznej. Na tym etapie można wprowadzić podstawniki R¹, takie jak C1-C6, dobrze znanymi sposobami, obejmującymi bezpośrednie alkilowanie, albo ogólnie korzystnym sposobem redukcyjnego alkilowania aminy. Jak to pokazano na schemacie 3, powszechnie stosowaną procedurę stanowi połączenie aminy 2a z aldehydem w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, z wytworzeniem związków o wzorze 2b, w którym R¹ oznacza C1-C6 alkil.

Na schemacie 4 pokazano, że związki o wzorze Ic można alkilować lub acylować odpowiednim środkiem alkilującym lub acylującym, takim jak halogenek alkilu, chloromrówczan alkilu lub chlorek

PL 206 331 B1 acylu, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu lub n-butylolit, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, z wytworzeniem anilidów o wzorze Id, w którym R¹ ma znaczenie inne niż atom wodoru.

Schemat 4

Amidowe związki pośrednie o wzorze 5a łatwo wytwarza się z dostępnych w handlu kwasów 2-nitrobenzoesowych. Zastosować można typowe sposoby wytwarzania amidu. Jak to pokazano na schemacie 5, sposoby takie obejmują bezpośrednie sprzęganie z odwadnianiem kwasów o wzorze 6 z aminami o wzorze 7, z użyciem np. DCC, oraz przeprowadzenie kwasów w uaktywnione postacie, takie jak chlorki lub bezwodniki kwasowe, a następnie sprzęganie z aminami, z wytworzeniem amidów o wzorze 5a.

Schemat 5

Chloromrówczany alkilu, takie jak chloromrówczan etylu lub chloromrówczan izopropylu, są szczególnie przydatnymi reagentami w tego typu reakcji obejmującej uaktywnianie kwasu. Literatura chemiczna dotycząca sposobów wytwarzania amidów jest bardzo obszerna. Amidy o wzorze 5a łatwo przeprowadza się w tioamidy o wzorze 5b przez zastosowanie dostępnych w handlu reagentów przenoszących grupę tio, takich jak pentasulfid fosforu i odczynnik Lawessona.

Pośrednie antranilowe amidy o wzorze 2c lub 2d można również wytwarzać z bezwodników izatowych odpowiednio o wzorze 8 lub 9, jak to pokazano na schemacie 6.

Schemat 6

2d (R¹ ma znaczenie inne niż H)

PL 206 331 B1

Typowe procedury obejmują połączenie równomolowych ilości aminy 7 z bezwodnikiem izatowym w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach, takich jak pirydyna i N,N-dimetyloformamid, w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do 100°C. Podstawniki R¹, takie jak alkil i podstawiony alkil, można wprowadzić na drodze katalizowanego alkilowania zasadą bezwodnika izatowego 8 znanymi reagentami alkilującymi R¹-Lg (gdzie Lg oznacza podstawianą nukleofilowo grupę odszczepiającą się, taką jak halogenek, sulfoniany alkilu lub arylu albo siarczany alkilu), z wytworzeniem alkilo-podstawionego związku pośredniego 9. Bezwodniki izatowe o wzorze 8 można wytwarzać sposobami opisanymi w Coppola, Synthesis 1980, 505-36.

Jak to pokazano na schemacie 7, wariantowy sposób wytwarzania konkretnych związków o wzorze Ic obejmuje reakcję aminy 7 z benzoksazynonem o wzorze 10.

Schemat 7

Reakcję według schematu 7 można przeprowadzić bez rozpuszczalnika lub w rozmaitych odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, pirydyna, dichlorometan lub chloroform, w optymalnej temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Ogólna reakcja benzoksazynonów z aminami, z wytworzeniem antraniloamidów, jest dobrze udokumentowana w literaturze chemicznej. Przegląd chemii benzoksazynonu podano w Jakobsen i inni, Bioorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 i cytowane tam źródła. Patrz również Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.

Benzoksazynony o wzorze 10 można wytworzyć różnymi sposobami. Dwie szczególnie użyteczne procedury przedstawiono szczegółowo na schematach 8-9. Na schemacie 8, benzoksazynon o wzorze 10 wytwarza się bezpośrednio drogą sprzęgania kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze 4a z kwasem antranilowym o wzorze 11.

Obejmuje to kolejno dodanie chlorku metanosulfonylu w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina lub pirydyna, do kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze 4a, a następnie dodanie kwasu antranilowego o wzorze 11, oraz powtórne dodanie trzeciorzędowej aminy i chlorku metanosulfonylu. Sposób ten, którym otrzymuje się benzoksazynon z dobrą wydajnością, zilustrowano bardziej szczegółowo w przykładach 6 i 8.

Na schemacie 9 przedstawiono alternatywny sposób wytwarzania benzoksazynonów o wzorze 10, polegający na sprzęganiu chlorku pirazolokwasu o wzorze 3a z bezwodnikiem izatowym o wzorze 8, z bezpoś rednim wytworzeniem benzoksazynonu o wzorze 10.

PL 206 331 B1

Schemat 9

Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należy pirydyna lub pirydyna/acetonitryl. Chlorki kwasowe o wzorze 3a wytwarza się z odpowiednich kwasów o wzorze 4a różnymi sposobami, takimi jak chlorowanie chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu.

Bezwodniki izatowe o wzorze 8 można wytworzyć z izatyn o wzorze 13 w sposób przedstawiony na schemacie 10.

Schemat 10

Izatyny o wzorze 13 wytwarza się z pochodnych aniliny o wzorze 12, sposobami znanymi w literaturze. W wyniku utleniania izatyny 13 nadtlenkiem wodoru zazwyczaj otrzymuje się z dobrą wydajnością odpowiedni bezwodnik izatowy 8 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223). Bezwodniki izatowe można także otrzymać z kwasów antranilowych 11 wieloma różnymi sposobami, obejmującymi reakcje związku 11 z fosgen lub równoważnikiem fosgenu.

Syntezę reprezentatywnych kwasów o wzorze 4 przedstawiono na schematach 11-16. Syntezę pirazoli o wzorze 4a przedstawiono na schemacie 11.

Schemat 11

Lg oznacza grupę ulegającą odszczepieniu

Synteza związków o wzorze 4a na schemacie 11 obejmuje jako kluczowy etap wprowadzanie podstawnika R⁷ na drodze alkilowania lub arylowania pirazolu o wzorze 14 związkami o wzorze 15 (gdzie Lg oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, zdefiniowaną powyżej). W wyniku utleniania grupy metylowej otrzymuje się kwas pirazolokarboksylowy. Do pewnych z korzystniejszych grup R⁶ należy chlorowcoalkil.

Syntezę pirazoli o wzorze 4a przedstawiono również na schemacie 12.

PL 206 331 B1

Lg oznacza grupę ulegającą odszczepieniu

Kwasy te można wytwarzać poprzez stanowiące kluczowy etap metalowanie i karboksylowanie związków o wzorze 18. Grupę R⁷ można wprowadzić w sposób podobny jak na schemacie 11, np. przez alkilowanie lub arylowanie związkiem o wzorze 15. Do reprezentatywnych grup R⁶ należy np. grupa cyjanowa, chlorowcoalkil i atom chlorowca.

Sposób ten jest szczególnie przydatny do wytwarzania kwasów 1-(2-pirydynylo)pirazolokarboksylowych o wzorze 4b, jak to pokazano na schemacie 13.

Schemat 13

W reakcji pirazolu o wzorze 17 z 2,3-dichlorowcopirydyną o wzorze 15a otrzymuje się z dobrą wydajnością 1-pirydylopirazol o wzorze 18a, z dobrą specyficznością w odniesieniu do wymaganej regiochemii. W wyniku metalowania związku 18a diizopropyloamidkiem litu (LDA), a następnie rozłożenia soli litowej ditlenkiem węgla otrzymuje się kwas 1-(2-pirydynylo)pirazolokarboksylowy o wzorze 4b. Dodatkowe szczegóły tej procedury podano w przykładach 1, 3, 6, 8 i 10.

Syntezę pirazoli o wzorze 4c przedstawiono na schemacie 14.

Na schemacie 14 przedstawiono reakcję ewentualnie podstawionej fenylohydrazyny o wzorze 19 z ketopirogronianem 20, z wytworzeniem estrów pirazolu 21. W wyniku hydrolizy estrów otrzymuje się pirazolokwasy o wzorze 4c. Sposób ten jest szczególnie przydatny do wytwarzania związków, w których R⁷ oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, a R⁶ oznacza chlorowcoalkil.

Wariantową syntezę pirazolokwasów o wzorze 4c przedstawiono na schemacie 15.

PL 206 331 B1

Sposób według schematu 15 obejmuje cykloaddycję 3+2 odpowiednio podstawionego iminohalogenku 22 z podstawionymi propiolanami o wzorze 23 lub akrylanami o wzorze 25. Cykloaddycja z akrylanami wymaga dodatkowego utlenienia poś redniej pirazoliny do pirazolu. W wyniku hydrolizy estru otrzymuje się pirazolokwasy o wzorze 4c. Do korzystnych iminohalogenków w tej reakcji należy iminochlorek trifluorometylu o wzorze 26 i iminodibromek trifluorometylu o wzorze 27. Związki, takie jak związek 26, są znane (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22 (2), 565-8). Związki, takie jak związek 27, wytwarza się znanymi sposobami (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Sposoby te są szczególnie przydatne do wytwarzania związków, w których R⁷ oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, a R⁶ oznacza chlorowcoalkil lub atom bromu.

Wyjściowe pirazole o wzorze 17 są znanymi związkami lub można je wytworzyć znanymi sposobami. Pirazol o wzorze 17a (związek o wzorze 17, w którym R⁶ oznacza CF3, a R⁸ oznacza H) można wytworzyć sposobami opisanymi w literaturze (J. Fluorine Chem. 1991, 53 (1), 61-70). Pirazole o wzorze 17c (związki o wzorze 17, w którym R⁶ oznacza Cl lub Br, a R⁸ oznacza H) można również wytworzyć sposobami opisanymi w literaturze (Chem. Ber. 1966, 99 (10), 3350-7). Przydatny wariantowy sposób wytwarzania związku 17c przedstawiono na schemacie 16.

Schemat 16

PL 206 331 B1

Zgodnie ze sposobem według schematu 16, w wyniku metalowania sulfamoilopirazolu o wzorze 28 n-butylolitem, a następnie bezpośredniego chlorowcowania anionu heksachloroetanem (w przypadku, gdy R⁶ ma oznaczać Cl) lub 1,2-dibromotetrachloroetanem (w przypadku, gdy R⁶ ma oznaczać Br) otrzymuje się chlorowcowane pochodne o wzorze 29. Usuwanie grupy sulfamoilowej kwasem trifluorooctowym (TFA) w temperaturze pokojowej przebiega łagodnie i z dobrą wydajnością i otrzymuje się pirazole o wzorze 17c. Fachowiec rozpozna, że związek o wzorze 17c jest tautomerem związku o wzorze 17b. Dodatkowe szczegół y doś wiadczalne tych procedur opisano w przykł adach 8 i 10.

Kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4d, w którym R⁶ oznacza H, C1-C6 alkil lub C1-C6 chlorowcoalkil, można otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie 17.

Schemat 17

W reakcji zwią zku o wzorze 30, w którym R¹³ oznacza C1-C4 alkil, z odpowiednią zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym otrzymuje się cyklizowany produkt o wzorze 31 po zobojętnieniu kwasem, takim jak kwas octowy. Odpowiednią zasadą może być np. ale nie wyłącznie, wodorek sodu, t-butanolan potasu, dimsylosód (CH3S(O)CH2^-Na⁺), węglany lub wodorotlenki metalu alkalicznego (takiego jak lit, sód lub potas), fluorki lub wodorotlenki tetraalkilo (np. metylo-, etylo- lub butylo)-amoniowe, lub 2-t-butyloimino-2-dietyloamino-1,3-dimetyloperhydro-1,3,2-diazafosfonin. Odpowiednim organicznym rozpuszczalnikiem może być, np. ale nie wyłącznie, aceton, acetonitryl, tetrahydrofuran, dichlorometan, dimetylosulfotlenek lub N,N-dimetyloformamid. Reakcję cyklizacji zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze w zakresie około 0-120°C. Wpływy rozpuszczalnika, zasady, temperatury i czasu dodawania są niezależ ne i dobór warunków reakcji ma istotne znaczenie dla ograniczenia do minimum powstawania produktów ubocznych. Korzystną zasadą jest fluorek tetrabutyloamoniowy.

W wyniku odwodnienia zwią zku o wzorze 31 z wytworzeniem zwią zku o wzorze 32, a nastę pnie przeprowadzenia grupy estru karboksylowego w kwas karboksylowy, otrzymuje się związek o wzorze 4d. Odwadnianie osiąga się przez podziałanie katalityczną ilością odpowiedniego kwasu. Tym katalitycznym kwasem może być np., ale nie wyłącznie, kwas siarkowy. Reakcję zazwyczaj prowadzi się z zastosowaniem organicznego rozpuszczalnika. Dla fachowca będzie to zrozumiałe, że reakcje odwadniania można prowadzić w wielu różnych rozpuszczalnikach w temperaturze zazwyczaj w zakresie około 0-200°C, korzystniej w około 0-100°C. W przypadku odwadniania w sposobie według schematu 17, korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się kwas octowy, a temperatura wynosi około 65°C. Estry karboksylowe można przeprowadzić w kwasy karboksylowe różnymi sposobami, obejmującymi nukleofilowe rozszczepienie w bezwodnych warunkach lub sposoby hydrolityczne z użyciem kwasów lub zasad (przegląd metod - patrz T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 wydanie, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, str. 224-269). W przypadku sposobu wedł ug schematu 17, korzystne są sposoby hydrolityczne katalizowane zasadą. Do odpowiednich zasad należą wodorotlenki metali alkalicznych (takich jak lit, sód lub potas). Ester można np. rozpuścić w mieszaninie wody i alkoholu, takiego jak etanol. W wyniku podział ania wodorotlenkiem sodu lub

PL 206 331 B1 wodorotlenkiem potasu, następuje zmydlenie estru z wytworzeniem soli sodowej lub potasowej kwasu karboksylowego. W wyniku zakwaszenia mocnym kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, otrzymuje się kwas karboksylowy o wzorze 4d. Kwas karboksylowy można wydzielić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja i destylacja.

Związki o wzorze 30 można otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie 18.

Schemat 18

gdzie R⁶ oznacza H, C1-C6 alkil lub C1-C6 chlorowcoalkil, a R¹³ oznacza C1-C4 alkil.

W wyniku podziałania na związek hydrazynowy o wzorze 33 ketonem o wzorze 34 w rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol lub kwas octowy, otrzymuje się hydrazon o wzorze 35. Dla fachowca zrozumiałe będzie, że reakcja ta może wymagać katalizowania dodatkowym kwasem oraz może wymagać podwyższonej temperatury, w zależności od układu podstawników w cząsteczce hydrazonu o wzorze 35. W reakcji hydrazonu o wzorze 35 ze związkiem o wzorze 36 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak np., ale nie wyłącznie, dichlorometan lub tetrahydrofuran, w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak trietyloamina, otrzymuje się związek o wzorze 30. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze około 0-100°C. Dodatkowe doświadczalne szczegóły dotyczące sposobu według schematu 18 zilustrowano w przykładzie 17. Związki hydrazynowe o wzorze 33 można otrzymać znanymi sposobami, np. przez połączenie odpowiedniego związku chlorowcowego o wzorze 15a z hydrazyną.

Kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4d, w którym R⁶ oznacza atom chlorowca, można otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie 19.

Schemat 19

gdzie R¹³ oznacza C1-C4 alkil.

W wyniku utleniania związku o wzorze 37, ewentualnie w obecności kwasu, otrzymuje się związek o wzorze 32, a następnie przeprowadzenia grupy estru karboksylowego w kwas karboksylowy otrzymuje się związek o wzorze 4d. Środek utleniający może stanowić nadtlenek wodoru, nadtlenki organiczne, nadsiarczan potasu, nadsiarczan sodu, nadsiarczan amonu, mononadsiarczan potasu (np. Oxone^®) lub nadmanganian potasu. W celu doprowadzenia przemiany do końca należy zastosować co najmniej jeden równoważnik środka utleniającego w stosunku do związku o wzorze 37, korzystnie około 1-2 równoważniki. Utlenianie zazwyczaj prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Rozpuszczalnikiem może być eter, taki jak tetrahydrofuran, p-dioksan itp., organiczny ester, taki jak octan etylu, węglan dimetylu itp. lub polarny aprotonowy związek organiczny, taki jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl itp. Do odpowiednich kwasów do stosowania w etapie utleniania należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas fosforowy itp., oraz kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas benzoesowy itp. Jeśli kwas jest stosowany, to powinien być użyty w ilości powyżej

PL 206 331 B1

0,1 równoważnika w stosunku do związku o wzorze 37. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany można użyć 1-5 równoważników kwasu. Korzystnym środkiem utleniającym jest nadsiarczan potasu, a utlenianie korzystnie prowadzi się w obecnoś ci kwasu siarkowego. Reakcję można prowadzić przez mieszanie związku o wzorze 37 w żądanym rozpuszczalniku oraz ewentualnie kwasu. Następnie można dodać utleniacz z odpowiednią szybkością. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od zaledwie około 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, tak aby reakcja przebiegła do końca w rozsądnym czasie, korzystnie poniżej 8 godzin. Żądany produkt, związek o wzorze 32, można wydzielić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja i destylacja. Odpowiednie sposoby przeprowadzania estru o wzorze 32 w kwas karboksylowy o wzorze 4d zostały już opisane w nawiązaniu do schematu 17. Dodatkowe doświadczalne szczegóły dotyczące sposobu według schematu 19 zilustrowano w przykładach 12 i 13.

Związki o wzorze 37 można otrzymać z odpowiednich związków o wzorze 38 jak to pokazano na schemacie 20.

Schemat 20

gdzie R¹³ oznacza C1-C4 alkil, a R⁶ oznacza atom chlorowca.

W wyniku podział ania na zwią zek o wzorze 38 ś rodkiem chlorowcują cym, zazwyczaj w obecności rozpuszczalnika, otrzymuje się odpowiedni chlorowcozwiązek o wzorze 37. Do środków chlorowcujących, które można zastosować, należą tlenohalogenki fosforu, trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, chlorek tionylu, związki dichlorowcotrialkilofosforanowe, związki dichlorowcodifenylofosforanowe, chlorek oksalilu i fosgen. Korzystnie stosuje się tlenohalogenki fosforu i pentahalogenki fosforu. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należ y zastosować co najmniej 0,33 równoważ nika tlenohalogenku fosforu w stosunku do związku o wzorze 38 (czyli stosunek molowy tlenohalogenku fosforu do związku o wzorze 18 wynosi co najmniej 0,33), korzystnie około 0,33-1,2 równoważnika. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należy zastosować co najmniej 0,20 równoważnika pentahalogenku fosforu w stosunku do związku o wzorze 38, korzystnie około 0,20-1,0 równoważnika. W reakcji tej korzystnie stosuje się związki o wzorze 38, w którym R¹³ oznacza C1-C4 alkil. Do typowych rozpuszczalników w tej reakcji chlorowcowania należą chlorowcowane alkany, takie jak dichlorometan, chloroform, chlorobutan itp., aromatyczne rozpuszczalniki, takie jak benzen, ksylen, chlorobenzen itp., etery, takie jak tetrahydrofuran, p-dioksan, eter dietylowy itp. oraz polarne aprotonowe rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid itp. Ewentualnie można dodać organicznej zasady, takiej jak trietyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina itp. Opcjonalne jest również dodawanie katalizatora, takiego jak N,N-dimetyloformamid. Korzystnym jest sposób, w którym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl, a zasady nie stosuje się . Zazwyczaj nie ma potrzeby uż ycia zasady ani katalizatora, gdy acetonitryl stosuje się jako rozpuszczalnik. Korzystnie reakcję prowadzi się przez mieszanie związku o wzorze 38 w acetonitrylu. Reagent chlorowcujący dodaje się następnie w odpowiednim czasie i mieszaninę utrzymuje się w żądanej temperaturze aż do zakończenia reakcji. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 20°C do temperatury wrzenia acetonitrylu, a czas reakcji wynosi zazwyczaj poniżej 2 godzin. Masę reakcyjną zobojętnia się następnie nieorganiczną zasadą, taką jak wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu itp., albo organiczną zasadą, taką jak octan sodu. Żądany produkt, związek o wzorze 37, można wydzielić sposobami znanymi fachowcom, obejmującymi krystalizację, ekstrakcję i destylację.

Alternatywnie, związki o wzorze 37, w którym R⁶ oznacza atom chlorowca, można otrzymać przez podziałanie na odpowiednie związki o wzorze 37, w którym R⁶ ma inne znaczenie niż atom chlorowca (np. Cl przy wytwarzaniu związku o wzorze 37, w którym R³ oznacza Br) lub grupę sulfonianową,

PL 206 331 B1 taką jak p-toluenosulfonian, benzenosulfonian i metanosulfonian, z odpowiednim chlorowcowodorem. Tym sposobem podstawnik R⁶ w postaci chlorowca lub sulfonianu w związku wyjściowym o wzorze 37 zastępuje się np. Br lub Cl odpowiednio z bromowodoru lub chlorowodoru. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dibromometan, dichlorometan lub acetonitryl. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym lub zbliżonym albo pod ciśnieniem wyższym od atmosferycznego w zbiorniku ciśnieniowym. Gdy R⁶ w związku wyjściowym o wzorze 37 oznacza atom chlorowca, taki jak Cl, reakcję korzystnie prowadzi się w taki sposób, że chlorowcowodór wydzielony w reakcji usuwa się przez przedmuchiwanie lub z użyciem innych odpowiednich środków. Reakcję można prowadzić w temperaturze około 0-100°C, najdogodniej w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia (np. w około 10-40°C), korzystniej w około 20-30°C. Dodatek kwasu Lewisa jako katalizatora (takiego jak tribromek glinu przy wytwarzaniu związku o wzorze 37, w którym R⁶ oznacza Br) może ułatwić reakcję. Produkt o wzorze 37 wydziela się zwykłymi sposobami znanymi fachowcom, obejmującymi ekstrakcję, destylację i krystalizację. Dalsze szczegóły tego sposobu zilustrowano w przykładzie 14.

Związki wyjściowe o wzorze 37, w którym R⁶ oznacza Cl lub Br, można otrzymać z odpowiednich związków o wzorze 38, jak to już opisano. Związki wyjściowe o wzorze 37, w którym R⁶ oznacza grupę sulfonianową, można również wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze 38 znanymi sposobami, takimi jak podziałanie chlorkiem sulfonylu (np. chlorkiem p-toluenosulfonylu) i zasadą, taką jak trzeciorzędowa amina (np. trietyloamina) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan; dalsze szczegóły tego sposobu zilustrowano w przykładzie 15.

Kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4d, w którym R⁶ oznacza C1-C4 alkoksyl lub C1-C4 chlorowcoalkoksyl, można również otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie 21.

Schemat 21

gdzie R¹³ oznacza C1-C4 alkil, a X oznacza grupę ulegającą odszczepieniu.

W tym sposobie, zamiast chlorowcowania, jak to pokazano na schemacie 20, związek o wzorze 38 utlenia się do związku o wzorze 32a. Warunki reakcji przy takim utlenianiu opisano już w odniesieniu do przeprowadzania związku o wzorze 37 w związek o wzorze 32 na schemacie 19.

Związek o wzorze 32a alkiluje się następnie do związku o wzorze 32b przez połączenie ze środkiem alkilującym CF3CH2X (39) w obecności zasady. W środku alkilującym 39, X oznacza grupę ulegającą odszczepieniu w reakcji nukleofilowej, taką jak atom chlorowca (np. Br, I), OS(O)2CH3 (metanosulfonian), OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3 (p-toluenosulfonian) itp.; dobrze spełnia to zadanie metanosulfonian. Reakcję prowadzi się w obecności co najmniej jednego równoważnika zasady. Do odpowiednich zasad należą zasady nieorganiczne, takie jak węglany i wodorotlenki metali alkalicznych (takich jak lit, sód lub potas), oraz zasady organiczne, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina i 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalnikach, którymi mogą być alkohole, takie jak metanol i etanol, chlorowcowane alkany, takie jak dichlorometan, aromatyczne rozpuszczalniki, takie jak benzen, toluen i chlorobenzen, etery, takie jak tetrahydrofuran i polarne aprotonowe rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid itp. Alkohole i polarne aprotonowe rozpuszczalniki są korzystne do stosowania wraz z nieorganicznymi zasadami. Korzystnie stosuje się węglan potasu jako zasadę i acetonitryl jako rozpuszczalnik. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze około 0-150°C, częściej od temperatury otoczenia do 100°C. Produkt o wzorze 32b można wydzielić zwykłymi sposobami, takimi jak ekstrakcja. Ester o wzorze 32b można następnie przeprowadzić w kwas karboksylowy o wzorze 4d sposobami opisanymi w odniesieniu do przeprowadzania związku o wzorze 32 w związek o wzorze 4d na schemacie 17. Dodatkowe doświadczalne szczegóły dotyczące sposobu według schematu 21 zilustrowano w przykładzie 16.

PL 206 331 B1

Związki o wzorze 38 można otrzymać ze związków o wzorze 33 w sposób przedstawiony na schemacie 22.

gdzie R¹³ oznacza C1-C4 alkil.

W tym sposobie hydrazynę o wzorze 33 łączy się ze związkiem o wzorze 40 (stosować można fumaran lub maleinian albo mieszaninę tych estrów) w obecności zasady i rozpuszczalnika. Zasadę stanowi zazwyczaj alkoholan metalu, taki jak metanolan sodu, metanolan potasu, etanolan sodu, etanolan potasu, t-butanolan potasu, t-butanolan litu itp. Należy zastosować więcej niż 0,5 równoważnika zasady w stosunku do związku o wzorze 33, korzystnie 0,9-1,3 równoważnika. Należy zastosować więcej niż 1,0 równoważnik związku o wzorze 40, korzystnie 1,0-1,3 równoważnika. Zastosować można polarne protonowe i polarne aprotonowe organiczne rozpuszczalniki, takie jak alkohol, acetonitryl, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek itp. Korzystnymi rozpuszczalnikami są alkohole, takie jak metanol i etanol. Szczególnie korzystnie stosuje się ten sam alkohol, który wchodzi w skład estru, fumaranu lub maleinianu, oraz zasady alkoholanowej. Reakcję zazwyczaj prowadzi się przez mieszanie związku o wzorze 33 z zasadą w rozpuszczalniku. Mieszaninę można ogrzać lub ochłodzić do żądanej temperatury i związek o wzorze 40 dodać w pewnym okresie czasu. Zazwyczaj temperatura reakcji wynosi od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem większym od atmosferycznego w celu podwyższenia temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj korzystnie temperatura wynosi około 30-90°C. Dodawanie może przebiegać tak szybko, jak na to pozwala przenoszenie ciepła. Zazwyczaj czas dodawania wynosi od 1 minuty do 2 godzin. Optymalna temperatura reakcji i czas dodawania zmieniają się w zależności od rodzaju związków o wzorze 33 i 40. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną można utrzymywać przez pewien okres czasu w temperaturze reakcji. W zależności od temperatury reakcji niezbędny czas utrzymywania może wynosić 0-2 godziny. Typowy czas utrzymywania wynosi 10-60 minut. Masę reakcyjną można następnie zakwasić przez dodanie kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy itp., albo kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy itp. W zależności od warunków reakcji i sposobu wydzielania, grupa -CO2R¹³ w związku o wzorze 38 może zostać zhydrolizowana do -CO2H; obecność wody w mieszaninie reakcyjnej może np. ułatwić taką hydrolizę. Gdy powstaje kwas karboksylowy (-CO2H), można go ponownie przeprowadzić w związek z grupą -CO2R¹³, gdzie R¹³ oznacza C1-C4 alkil, w dobrze znanych warunkach estryfikacji. Żądany produkt, związek o wzorze 38, można wydzielić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja lub destylacja.

Należy wziąć pod uwagę, że w przypadku pewnych reagentów i warunków reakcji opisanych powyżej w odniesieniu do wytwarzania związków o wzorze I, może występować niezgodność z pewnymi grupami funkcyjnymi w związkach pośrednich. W takich przypadkach wprowadzenie sekwencji zabezpieczania/odbezpieczania lub wzajemnych przemian grup funkcyjnych do syntezy ułatwi otrzymanie żądanych produktów. Zastosowanie i dobór grup zabezpieczających będą oczywiste dla fachowca w dziedzinie syntezy chemicznej (patrz np. Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2 wyd.; Wiley: New York, 1991). Dla fachowca zrozumiałe jest, że w pewnych przypadkach, po wprowadzeniu danego reagenta, jak to przedstawiono na danym schemacie, konieczne może okazać się przeprowadzenie dodatkowych rutynowych etapów syntezy, nie przedstawionych szczegółowo, w celu zrealizowania pełnej syntezy związków o wzorze I. Dla fachowca zrozumiałe jest ponadto, że konieczne może okazać się połączenie etapów przedstawionych na powyższych schematach w kolejności innej niż narzucona przez konkretną przedstawioną sekwencję, w celu otrzymania związków o wzorze I.

Sądzi się, że bez dalszych wyjaśnień fachowiec w oparciu o powyższy opis może wytwarzać związki o wzorze I w najpełniejszym zakresie. Z tego względu poniższe przykłady należy uważać

PL 206 331 B1 jedynie za ilustrujące wynalazek i nie ograniczające jego ujawnienia w jakikolwiek sposób. Procenty podano wagowo, z wyjątkiem mieszanin rozpuszczalników do chromatografii, lub gdy zaznaczono to inaczej. Części i procenty w przypadku mieszanin rozpuszczalników do chromatografii podano objętościowo, o ile nie zaznaczono inaczej. Dane widm ¹H NMR podawano w ppm w dół pola od tetrametylosilanu; s oznacza singlet, d oznacza dublet, t oznacza tryplet, q oznacza kwartet, m oznacza multiplet, dd oznacza dublet dubletów, dt oznacza dublet trypletów, br s oznacza szeroki singlet.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie 2-[1-etylo-3-trifluorometylopirazol-5-ilo-karbamoilo]-3-metylo-N-(1-metyloetylo)benzamidu

Etap A: Wytwarzanie 3-metylo-N-(1-metyloetylo)-2-nitrobenzamid

Roztwór kwasu 3-metylo-2-nitrobenzoesowego (2,00 g, 11,0 mmoli) i trietyloaminę (1,22 g, 12,1 mmola) w 25 ml chlorku metylenu ochłodzono do 10°C. Ostrożnie dodano chloromrówczanu etylu, w wyniku czego wytrącił się osad. Po mieszaniu przez 30 minut dodano izopropyloaminy (0,94 g, 16,0 mmoli) i otrzymano jednorodny roztwór. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez godzinę, wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1,96 g żądanego związku pośredniego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 126-128°C.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,24 (d, 6H), 2,38 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 5,80 (br s, 1H), 7,4 (m, 3H).

Etap B: Wytwarzanie 2-amino-3-metylo-N-(1-metyloetylo)benzamidu

2-Nitrobenzamid z etapu A (1,70 g, 7,6 mmola) uwodorniano wobec 5% Pd/C w 40 ml etanolu pod ciśnieniem 50 funtów/cal² (0,34 MPa). Po zakończeniu pochłaniania wodoru mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite^®, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej i Celite przemyto eterem. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,41 g związku tytułowego w postaci substancji stał ej o temperaturze topnienia 149-151°C.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,24 (dd, 6H), 2,16 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 5,54 (br s, 2H), 5,85 (br s, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,17 (d, 1H).

Etap C: Wytwarzanie kwasu 1-etylo-3-trifluorometylopirazol-5-ilokarboksylowego

Do mieszaniny 3-trifluorometylopirazolu (5 g, 37 mmoli) i węglanu potasu w proszku (10 g, 72 mmole) w trakcie mieszania w 30 ml N,N-dimetyloformamidu, wkroplono jodoetan (8 g, 51 mmoli). Po łagodnej reakcji egzotermicznej mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy 100 ml eteru dietylowego i 100 ml wody. Warstwę eterową oddzielono, przemyto wodą (3X) i solanką oraz wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano 4 g oleju.

Do 3,8 g tego oleju w trakcie mieszania w 40 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu w łaźni z suchego lodu/acetonu, wkroplono 17 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu w tetrahydrofuranie (43 mmole) i roztwór mieszano przez 20 minut w -78°C. Nadmiar gazowego ditlenku wę gla przepuszczano w postaci pęcherzyków w trakcie mieszania przez roztwór z umiarkowaną szybkością przez 10 minut. Po wprowadzeniu ditlenku węgla pozwolono by mieszanina reakcyjna powolni osiągnęła temperaturę pokojową i mieszano ją przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy eter dietylowy (100 ml) i 0,5 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (100 ml). Zasadową warstwę oddzielono i zakwaszono stę żonym kwasem chlorowodorowym do pH 2-3. Wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (100 ml) i ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Oleistą pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią roztarto z niewielką ilością 1-chlorobutanu i otrzymano substancję stałą. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano nieznacznie zanieczyszczoną próbkę kwasu 1-etylo-3-trifluorometylopirazol-5-ilokarboksylowego (1,4 g) jako substancję stałą o szerokim zakresie temperatury topnienia.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,51 (t, 3H), 4,68 (q, 2H), 7,23 (s, 1H), 9,85 (brs, 1H).

Etap D: Wytwarzanie 2-[1-etylo-3-trifluorometylopirazol-5-ilokarbamoilo]-3-metylo-N-(1-metyloetylo)benzamidu

Do roztworu kwasu 1-etylo-3-trifluorometylopirazol-5-ilokarboksylowego (czyli produktu z etapu C) (0,5 g, 2,4 mmola) w trakcie mieszania w 20 ml chlorku metylenu, dodano chlorku oksalilu (1,2 ml, 14 mmoli). Po dodaniu 2 kropli N,Ndimetyloformamidu nastąpiło pienienie i wydzielanie pęcherzyków. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę jako żółty roztwór. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu. W trakcie mieszania do roztworu dodano 2-amino-3-metylo-N-(1-metyloetylo)benzamidu (czyli produktu z etapu B) (0,7 g, 3,6 mmola), po czym wkroplono N,N-di22

PL 206 331 B1 izopropyloetyloaminę (3 ml, 17 mmoli). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i 1N kwas chlorowodorowy w wodzie (75 ml). Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą i solanką oraz wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu pod próżnią otrzymano pozostałość w postaci białej substancji stałej, z której w wyniku oczyszczania metodą rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (2:1 mieszanina heksanów/octan etylu) otrzymano 0,5 g związku tytułowego, związku według wynalazku, o temperaturze topnienia 223-226°C.

¹H NMR (DMS0-d6) δ 1,06 (d, 6H), 1,36 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,58 (q, 2H), 7,43-7,25 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,15 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid

Etap A: Wytwarzanie 2-metylo-1-fenylo-4-(trifluorometylo)-1H-pirazolu

Roztwór 1,1,1-trifluoropentano-2,4-dionu (20,0 g, 0,130 mola) w lodowatym kwasie octowym (60 ml) ochłodzono do 7°C w łaźni z lodem i wodą. Fenylohydrazynę (14,1 g, 0,130 mola) wkroplono w cią gu 60 minut. Podczas wkraplania temperatura masy reakcyjnej wzros ł a do 15°C. Otrzymany pomarańczowy roztwór utrzymywano w warunkach otoczenia przez 60 minut. Większość kwasu octowego usunięto przez odpędzenie w wyparce obrotowej przy temperaturze łaźni 65°C. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml). Roztwór przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3 g w 50 ml wody). Purpurowo-czerwoną warstwę organiczną oddzielono, potraktowano węglem aktywnym (2 g) i MgSO4, po czym przesączono. Składniki lotne usunięto w wyparce obrotowej. Surowy produkt w postaci 28,0 g oleju o barwie różowej zawierał ~89% żądanego produktu i 11% 1-fenylo-5-(trifluorometylo)-3-metylopirazolu.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 7,6-7,5 (m, 5H).

Etap B: Wytwarzanie kwasu 1-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego Próbkę surowego 2-metylo-1-fenylo-4-(trifluorometylo)-1H-pirazolu (czyli produktu z etapu A) (~89%, 50,0 g, 0,221 mola) zmieszano z wodą (400 ml) i chlorkiem cetylotrimetyloamoniowym (4,00 g, 0,011 mola). Mieszaninę ogrzano do 95°C. Dodano nadmanganianu potasu w 10 równych porcjach, co ~8 minut. Masę reakcyjną utrzymywano w tym czasie w 95-100°C. Po dodaniu ostatniej porcji mieszaninę utrzymywano przez ~15 minut w 95-100°C, w wyniku czego purpurowe zabarwienie nadmanganianu zanikło. Masę reakcyjną przesączono na gorąco (~75°C) przez 1-cm złoże Celite^®, pomocniczego materiału filtracyjnego z ziemi okrzemkowej, w 150-ml lejku z grubego spieku szklanego. Placek filtracyjny przemyto ciepłą (~50°C) wodą (3 x 100 ml). Przesącz i wodę z przemycia połączono i wyekstrahowano eterem (2 x 100 ml) w celu usunięcia niewielkiej ilości żółtego, nierozpuszczalnego w wodzie materiału. Warstwę wodną przedmuchano azotem w celu usunięcia resztek eteru. Klarowny, bezbarwny alkaliczny roztwór zakwaszono przez wkroplenie stężonego kwasu chlorowodorowego do osiągnięcia pH ~1,3 (28 g, 0,28 mola). Podczas dodawania pierwszych 2/3 porcji kwasu nastąpiło intensywne wydzielanie się gazu. Produkt odsączono, przemyto wodą (3 x 40 ml), po czym wysuszono przez noc w 55°C pod próżnią. Produkt stanowiło 11,7 g białego, krystalicznego proszku, zasadniczo czystego na podstawie ¹H NMR.

¹H NMR (CDCl3) δ 7,33 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H).

Etap C: Wytwarzanie chlorku 1-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karbonylu

Próbkę surowego kwasu 1-fenylo-3-(trifluorometylo)pirazolo-5-karboksylowego (czyli produktu z etapu B) (4,13 g, 16,1 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (45 ml). Do roztworu dodano chlorku oksalilu (1,80 ml, 20,6 mmola), a następnie N,N-dimetyloformamidu (0,010 ml, 0,13 mmola). Wydzielanie się gazu rozpoczęło się wkrótce po dodaniu N,N-dimetyloformamidu jako katalizatora. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez ~20 minut w warunkach otoczenia, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 35 minut. Składniki lotne usunięto przez odpędzanie mieszaniny reakcyjnej w wyparce obrotowej przy temperaturze łaźni 55°C. Produkt stanowiło 4,43 g jasnożółtego oleju. Jedyne zanieczyszczenie zaobserwowane w ¹H NMR stanowił N,N-dimetyloformamid.

¹H NMR (CDCl3) δ 7,40 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,50-7,53 (m, 4H).

Etap D: Wytwarzanie N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-fenylo-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu

Do próbki bezwodnika 3-metyloizatowego (0,30 g, 1,7 mmola) częściowo rozpuszczono w pirydynie (4,0 ml) dodano chlorku 1-fenylo-3-(trifluorometylopirazolo)-5-karboksylu (czyli produktu z etapu C)

PL 206 331 B1 (0,55 g, 1,9 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ~95°C przez 2 godziny. Otrzymany pomarańczowy roztwór ochłodzono do 29°C, po czym dodano izopropyloaminy (1,00 g, 16,9 mmola). Masa reakcyjna ogrzała się do 39°C na skutek reakcji egzotermicznej. Ogrzewano ją następnie w 55°C przez 30 minut, w wyniku czego wytrąciło się dużo osadu. Masę reakcyjną rozpuszczono w dichlorometanie (150 ml). Roztwór przemyto wodnym roztworem kwasu (5 ml stężonego HCl w 45 ml wody), a następnie wodnym roztworem zasady (2 g węglanu sodu w 50 ml wody). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono, a następnie zatężono w wyparce obrotowej. Po zatężeniu do ~4 ml, wytrąciły się kryształy produktu. Zawiesinę rozcieńczono ~10 ml eteru, w wyniku czego wytrąciło się więcej produktu. Produkt odsączono, przemyto eterem (2 x 10 ml), a potem przemyto wodą (2 x 50 ml). Wilgotny placek wysuszono przez 30 minut w 70°C pod próżnią. Produkt, związek według wynalazku, stanowiło 0,52 g białawego proszku o temperaturze topnienia 260-262°C.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,07 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,02 (oktet, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,45-7,6 (m, 6H), 8,10 (d, 1H), 10,31 (s, 1H).

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)-1-[3-(trifluorometylo)-2-pirydynylo]-1H-pirazolo-5-karboksyamid

Etap A: Wytwarzanie 3-trifluorometylo-2-[3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]pirydyny

Mieszaninę 2-chloro-3-trifluorometylopirydyny (3,62 g, 21 mmoli), 3-trifluorometylopirazolu (2,7 g, 20 mmoli) i węglanu potasu (6,0 g, 43 mmole) ogrzewano w 100°C przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną dodano do lodu z wodą (100 ml). Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie eterem (100 ml) i połączone ekstrakty eterowe przemyto dwukrotnie wodą (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując olej. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym, mieszanina heksanów:octan etylu (8:1 do 4:1) jako eluent, otrzymano związek tytułowy (3,5 g) w postaci oleju.

¹H NMR (CDCl3) δ 6,75 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,7 (m, 1H).

Etap B: Wytwarzanie kwasu 3-(trifluorometylo)-1-[3-(trifluorometylo)-2-pirydynylo]-1H-pirazolo-5-karboksylowego

Mieszaninę związku tytułowego z przykładu 3, etap A (3,4 g, 13 mmoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 ml) i ochłodzono do -70°C. Dodano diizopropyloamidku litu (2N w heptanie/tetrahydrofuranie, (Aldrich) 9,5 ml, 19 mmoli) dodano i otrzymaną ciemną mieszaninę mieszano przez 10 minut. Pęcherzyki suchego ditlenku węgla przepuszczano przez mieszaninę w ciągu 15 minut. Mieszaninie umożliwiono ogrzanie się do 23°C i dodano do niej wody (50 ml) i 1N wodorotlenku sodu (10 ml). Wodną mieszaninę wyekstrahowano eterem (100 ml), a następnie octanem etylu (100 ml). Warstwę wodną zakwaszono 6N kwasem chlorowodorowym do pH 1-2 i wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (1,5 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 7,6 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 14,2 (br, 1H).

Etap C: Wytwarzanie N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)-1-[3-(trifluorometylo)-2-pirydynylo]-1H-pirazolo-5-karboksyamidu

Do mieszaniny związku tytułowego z przykładu 3, etap B (0,54 g, 1,1 mmola), związku tytułowego z przykładu 1, etap B (0,44 g, 2,4 mmola) i chlorku BOP (chlorku bis(2-oksooksazolidynylo)fosfinylu, 0,54 g, 2,1 mmola) w acetonitrylu (13 ml) dodano trietyloaminy (0,9 ml). Mieszaninę wytrząsano w zamkniętej fiolce scyntylacyjnej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i 1N kwas chlorowodorowy. Warstwę octanu etylu przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym (50 ml), 1N wodorotlenkiem sodu (50 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, mieszanina heksanów/octan etylu (5:1 do 3:1) jako eluentu. Związek tytułowy (0,43 g), związek według wynalazku, wydzielono w postaci białej substancji stałej; temperatura topnienia 227-230°C.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,2 (m, 6H), 4,15 (m, 1H), 5,9 (br d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 10,4 (br, 1H).

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid

Etap A: Wytwarzanie 3-chloro-2-[3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]pirydyny

PL 206 331 B1

Do mieszaniny 2,3-dichloropirydyny (99,0 g, 0,67 mola) i 3-(trifluorometylo)pirazolu (83 g, 0,61 mola) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (300 ml) dodano wę glanu potasu (166,0 g, 1,2 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w 110-125°C w ciągu 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 100°C i przesączono przez Celite®, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej, w celu usunięcia składników stałych. N,N-Dimetyloformamid i nadmiar dichloropirydyny usunięto drogą destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym. W wyniku destylacji produktu pod zmniejszonym ciśnieniem (temperatura wrzenia 139-141°C, 7 mm) otrzymano żądany związek pośredni w postaci klarownego żółtego oleju (113,4 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).

Etap B: Wytwarzanie kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego

Do roztworu 3-chloro-2-[3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]pirydyny (czyli produktu z etapu A) (105,0 g, 425 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (700 ml) w -75°C dodano przez kaniulę ochłodzoną do -30°C roztwór diizopropyloamidku litu (425 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (300 ml). Ciemnoczerwony roztwór mieszano przez 15 minut, po czym przez roztwór przepuszczano pęcherzyki ditlenku węgla w -63°C, do momentu, aż roztwór stał się bladożółty i reakcja egzotermiczna zanikła. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 20 minut, a następnie reakcję przerwano wodą (20 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy eter i 0,5N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Wodne ekstrakty przemyto eterem (3 x), przesączono przez Celite^®, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej, w celu usunięcia resztek składników stałych, a następnie zakwaszono do pH około 4, w wyniku czego wytrącił się pomarańczowy olej. Wodną mieszaninę mieszano energicznie i dodano więcej kwasu w celu obniżenia pH do 2,5-3. Pomarańczowy olej zestalił się w substancję stałą w postaci granulek, które odsączono, przemyto kolejno wodą i 1N kwasem chlorowodorowym oraz wysuszono pod próżnią w 50°C, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białawej substancji stałej (130 g). (Produkt z kolejnej próby prowadzonej w podobny sposób miał temperaturę topnienia 175-176°C).

¹H NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).

Etap C: Wytwarzanie 8-metylo-2H-3,1-benzoksazyno-2,4(1H)-dionu

Do roztworu kwasu 2-amino-3-metylobenzoesowego (6 g) w suchym 1,4-dioksanie (50 ml) wkroplono roztwór chloromrówczanu trichlorometylu (8 ml) w suchym 1,4-dioksanie (25 ml), w trakcie chłodzenia lodem z wodą w celu utrzymania temperatury reakcji poniżej 25°C. Podczas wkraplania zaczął wytrącać się biały osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrąconą substancję stałą odsączono i przemyto 1,4-dioksanem (2 x 20 ml) i heksanem (2 x 15 ml) oraz wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano 6,51 g białawej substancji stałej.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 11,0 (br s, 1H).

Etap D: Wytwarzanie 2-[1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu

Do zawiesiny produktu w postaci kwasu karboksylowego otrzymanego w etapie B (146 g, 500 mmoli) w dichlorometanie (okoł o 2 litry) dodano N,N-dimetyloformamidu (20 kropli) i chlorku oksalilu (67 ml, 750 mmoli) w około 5 ml porcjach w ciągu około 2 godzin. Podczas dodawania wystąpiło intensywne wydzielanie się gazu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano surowy chlorek kwasowy w postaci mętnej, pomarańczowej mieszaniny. Substancję tę roztworzono w dichlorometanie, przesączono w celu usunięcia resztek składników stałych, a następnie ponownie zatężono i zastosowano bez dalszego oczyszczania. Surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w acetonitrylu (250 ml) i dodano do zawiesiny produktu z etapu C w acetonitrylu (400 ml). Dodano pirydyny (250 ml), mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez noc, w wyniku czego otrzymano stałą masę. Dodano więcej acetonitrylu, mieszaninę wymieszano i otrzymano gęstą zawiesinę. Substancję stałą oddzielono i przemyto zimnym acetonitrylem. Substancję stałą wysuszono na powietrzu, a następnie pod próżnią w 90°C przez 5 godzin, w wyniku czego otrzymano 144,8 g puszystej białej substancji stałej.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,84 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (d, 1H).

Etap E: Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]-fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu

PL 206 331 B1

Do zawiesiny benzoksazynonowego produktu z etapu D (124 g, 300 mmoli) w dichlorometanie (500 ml) wkroplono izopropyloaminy (76 ml, 900 mmoli) w temperaturze pokojowej. Podczas dodawania temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła, a zawiesina stała się rzadsza. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Powstała nowa zawiesina. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano eteru dietylowego (1,3 litra) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Substancję stałą oddzielono i przemyto eterem. Substancję stałą wysuszono na powietrzu, a następnie pod próżnią w 90°C przez 5 godzin, w wyniku czego otrzymano 122 g związku tytułowego, związku według wynalazku, w postaci puszystej białej substancji stał ej, o temperaturze topnienia 194-196°C.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,23 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).

P r z y k ł a d 5

Wariantowe wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)-1-pirazolo-5-karboksyamidu

Do roztworu kwasu karboksylowego otrzymanego w przykładzie 4, etap B (28 g, 96 mmoli) w dichlorometanie (240 ml) dodano N,N-dimetyloformamidu (12 kropli) i chlorku oksalilu (15,8 g, 124 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej aż do zaniku wydzielania się gazu (około 1,5 h). Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano surowy chlorek kwasowy w postaci oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania. Surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w acetonitrylu (95 ml) i dodano do roztworu benzoksazyno-2,4-dionu otrzymanego w przykładzie 4, etap C, w acetonitrylu (95 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej (około 30 minut). Dodano pirydyny (95 ml) i mieszaninę ogrzewano w około 90°C (około 1 godzinę). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 35°C i dodano izopropyloaminy (25 ml). Podczas dodawania mieszanina reakcyjna ogrzała się na skutek reakcji egzotermicznej, po czym utrzymywano ją w około 50°C (około 1 godzinę). Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do lodowatej wody i wymieszano ją. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią przez noc, w wyniku czego otrzymano 37,5 g związku tytułowego, związku według wynalazku, w postaci brunatnej substancji stałej.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,23 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).

P r z y k ł a d 6

Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu

Etap A: Wytwarzanie kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego

Do roztworu kwasu 2-amino-3-metylobenzoesowego (Aldrich, 15,0 g, 99,2 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) dodano N-chlorosukcynoimidu (13,3 g, 99,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 30 minut. Źródło ciepła usunięto, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odstawiono na noc. Mieszaninę reakcyjną następnie powoli wlano do wody z lodem (250 ml), co spowodowało wytrącenie się białej substancji stałej. Substancję stałą odsączono i przemyto 4 razy wodą, a następnie roztworzono w octanie etylu (900 ml). Roztwór w octanie etylu wysuszono nad siarczanem magnezu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostał o ść przemyto eterem, w wyniku czego otrzymano żądany związek poś redni w postaci białej substancji stałej (13,9 g).

¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,11 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).

Etap B: Wytwarzanie 3-chloro-2-[3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]pirydyny

Do mieszaniny 2,3-dichloropirydyny (99,0 g, 0,67 mola) i 3-trifluorometylopirazolu (83 g, 0,61 mola) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (300 ml) dodano wę glanu potasu (166,0 g, 1,2 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w 110-125°C przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 100°C i przesączono przez Celite®, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej, w celu usunięcia składników stałych. N,N-Dimetyloformamid i nadmiar dichloropirydyny usunięto drogą destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym. W wyniku destylacji produktu pod zmniejszonym ciśnieniem (temperatura wrzenia 139-141°C, 7 mm) otrzymano związek tytułowy w postaci klarownego żółtego oleju (113,4 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).

Etap C: Wytwarzanie kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego

Do roztworu pirazolu z etapu B (105,0 g, 425 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (700 ml) w -75°C dodano przez kaniulę ochłodzony do -30°C roztwór diizopropyloamidku litu (425 mmoli)

PL 206 331 B1 w suchym tetrahydrofuranie (300 ml). Ciemnoczerwony roztwór mieszano przez 15 minut, po czym przez roztwór przepuszczano pęcherzyki ditlenku węgla w -63°C, do momentu, aż roztwór stał się bladożółty i reakcja egzotermiczna zanikła. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 20 minut, a nastę pnie reakcję przerwano wodą (20 ml). Rozpuszczalnik usunię to pod zmniejszonym ciś nieniem i mieszanin ę reakcyjną rozdzielono pomię dzy eter i 0,5N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Wodne ekstrakty przemyto eterem (3 x), przesączono przez Celite^®, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej, w celu usunięcia resztek składników stałych, a następnie zakwaszono do pH około 4, w wyniku czego wytrącił się pomarańczowy olej. Wodną mieszaninę mieszano energicznie i dodano więcej kwasu w celu obniżenia pH do 2,5-3. Pomarańczowy olej zestalił się w substancję stałą w postaci granulek, które odsączono, przemyto kolejno wodą i 1N kwasem chlorowodorowym i wysuszono pod próżnią w 50°C, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białawej substancji stałej (130 g). (Produkt z podobnej próby przeprowadzonej w podobny sposób miał temperaturę topnienia 175-176°C).

¹H NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H) , 8,60 (d, 1H).

Etap D: Wytwarzanie 6-chloro-2-[1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu

Do roztworu chlorku metanosulfonylu (2,2 ml, 28,3 mmola) w acetonitrylu (75 ml) wkroplono mieszaninę kwasu karboksylowego z etapu C (7,5 g, 27,0 mmoli) i trietyloaminy (3,75 ml, 27,0 mmoli) w acetonitrylu (75 ml) w temperaturze 0-5°C. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano następnie na poziomie 0°C podczas kolejnego dodawania reagentów. Po mieszaniu przez 20 minut dodano kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego z etapu A (5,1 g, 27,0 mmoli) i mieszanie kontynuowano dodatkowo przez 5 minut. Z kolei wkroplono roztwór trietyloaminy (7,5 ml, 54,0 mmole) w acetonitrylu (15 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano 45 minut, po czym dodano chlorku metanosulfonylu (2,2 ml, 28,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dodano około 75 ml wody, co spowodowało wytrą cenie 5,8 g ż ółtej substancji stałej. Dodatkowy 1 g produktu wydzielono drogą ekstrakcji przesączu i otrzymano łącznie 6,8 g związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,83 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,58 (d, 1H).

Etap E: Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid

Do roztworu benzoksazynonu z etapu D (5,0 g, 11,3 mmola) w tetrahydrofuranie (35 ml) wkroplono izopropyloaminy (2,9 ml, 34,0 mmole) w tetrahydrofuranie (10 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie aż do rozpuszczenia całości substancji stałej i mieszano dodatkowo przez 5 minut, gdy chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym potwierdziła zajście reakcji do końca. Tetrahydrofuran jako rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, a następnie roztarto z eterem/heksanem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, związek według wynalazku, w postaci substancji stał ej (4,6 g), o temperaturze topnienia 195-196°C.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,21 (d, 6H), 2,17 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,95 (br d, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,24 (br s, 1H).

P r z y k ł a d 7

Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu

Do roztworu benzoksazynonu z przykładu 6, etap D (4,50 g, 10,18 mmola) w tetrahydrofuranie (THF; 70 ml) wkroplono metyloaminę (2,0M roztwór w THF, 15 ml, 30,0 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 4,09 g związku tytułowego, związku według wynalazku, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 185-186°C.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,35 (br q, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,39 (s, 1H).

P r z y k ł a d 8

Wytwarzanie 3-chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu

Etap A: Wytwarzanie 3-chloro-N,N-dimetylo-1H-pirazolo-1-sulfonoamidu

PL 206 331 B1

Do roztworu N-dimetylosulfamoilopirazolu (188,0 g, 1,07 mola) w suchym tetrahydrofuranie (1500 ml) w -78°C wkroplono roztwór 2,5 M n-butylolitu (472 ml, 1,18 mola) w heksanie, utrzymując temperaturę poniżej -65°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano w -78°C dodatkowo przez 45 minut, po czym wkroplono roztwór heksachloroetanu (279 g, 1,18 mola) w tetrahydrofuranie (120 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez godzinę w -78°C, ogrzano ją do -20°C, po czym reakcję przerwano wodą (1 litr). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 500 ml); ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt dokładniej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu jako eluent i otrzymano produkt tytułowy w postaci żółtego oleju (160 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 3,07 (d, 6H), 6,33 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).

Etap B: Wytwarzanie 3-chloropirazolu

Do kwasu trifluorooctowego (290 ml) wkroplono chloropirazol (160 g) z etapu A i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a następnie zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w heksanie, nierozpuszczalną substancję stałą odsączono i heksan zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci oleju. Surowy produkt dokładniej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem eteru/heksanu (40:60) jako eluent i otrzymano produkt tytułowy w postaci żółtego oleju (64,44 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 6,39 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H).

Etap C: Wytwarzanie 3-chloro-2-(3-chloro-1H-pirazol-1-ilo)pirydyny

Do mieszaniny 2,3-dichloropirydyny (92,60 g, 0,629 mola) i 3-chloropirazolu (czyli produktu z etapu B) (64,44 g, 0,629 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (400 ml) dodano węglanu potasu (147,78 g, 1,06 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w 100°C przez 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i powoli wlano do lodowatej wody. Wytrąconą substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Stały placek filtracyjny roztworzono w octanie etylu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surową substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 20% octanu etylu/heksanu jako eluent i otrzymano produkt tytułowy w postaci białej substancji stałej (39,75 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 6,43 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,41 (d, 1H).

Etap D: Wytwarzanie kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego

Do roztworu pirazolu z etapu C (39,75 g, 186 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (400 ml) w -78°C wkroplono roztwór 2,0M diizopropyloamidku litu (93 ml, 186 mmoli) w tetrahydrofuranie. Przez roztwór o barwie bursztynowej przepuszczano pęcherzyki ditlenku węgla przez 14 minut; po tym czasie roztwór stał się bladobrunatnawo-żółty. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wyekstrahowano eterem (2 x 500 ml). Wodne ekstrakty zakwaszono 6N kwasem chlorowodorowym i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 500 ml). Ekstrakty w octanie etylu wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białawej substancji stałej (42,96 g). (Produkt z podobnej próby przeprowadzonej w podobny sposób miał temperaturę topnienia 198-199°C).

¹H NMR (DMSO-d6) δ 6,99 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).

Etap E: Wytwarzanie 6-chloro-2-[3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu

Do roztworu chlorku metanosulfonylu (6,96 g, 61,06 mmola) w acetonitrylu (150 ml) wkroplono mieszaninę kwasu karboksylowego z etapu D (15,0 g, 58,16 mmola) i trietyloaminy (5,88 g, 58,16 mmola) w acetonitrylu (150 ml) w -5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 30 minut w 0°C. Z kolei dodano kwasu 2-amino-3-metylochlorobenzoesowego z przykładu 6, etap A (10,79 g, 58,16 mmola) i mieszanie kontynuowano dodatkowo przez 10 minut. Następnie wkroplono roztwór trietyloaminy (11,77 g, 116,5 mmola) w acetonitrylu, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano 60 minut w 0°C, po czym dodano chlorku metanosulfonylu (6,96 g, 61,06 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do temperatury pokojowej i mieszano dodatkowo przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono i surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu jako eluentu, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (9,1 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 1,81 (s, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,56 (d, 1H).

Etap F: Wytwarzanie 3-chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu

PL 206 331 B1

Do roztworu benzoksazynonu z etapu E (6,21 g, 15,21 mmola) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano izopropyloaminy (4,23 g, 72,74 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do 60°C, mieszano przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, związek według wynalazku, w postaci białej substancji stałej (5,05 g) o temperaturze topnienia 173-175°C.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,23 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,15 (br s, 1H).

P r z y k ł a d 9

Wytwarzanie 3-chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu

Do roztworu benzoksazynonu z przykładu 8, etap E (6,32 g, 15,47 mmola) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano metyloaminy (2,0M roztwór w THF, 38 ml, 77,38 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C, mieszano przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, związek według wynalazku, w postaci białej substancji stałej (4,57 g) o temperaturze topnienia 225-226°C.

¹H NMR (CDCl3) δ 2,15 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 6,21 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,08 (br s, 1H).

P r z y k ł a d 10

Wytwarzanie 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu

Etap A: Wytwarzanie 3-bromo-N,N-dimetylo-1H-pirazolo-1-sulfonoamidu

Do roztworu N-dimetylosulfamoilopirazolu (44,0 g, 0,251 mola) w suchym tetrahydrofuranie (500 ml) w -78°C wkroplono roztwór n-butylolitu (2,5M w heksanie, 105,5 ml, 0,264 mola), utrzymują c temperaturę poniżej -60°C. Podczas wkraplania powstała gęsta substancja stała. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano dodatkowo przez 15 minut, po czym wkroplono roztwór 1,2-dibromotetrachloroetanu (90 g, 0,276 mola) w tetrahydrofuranie (150 ml), utrzymując temperaturę poniżej -70°C. Mieszanina reakcyjna zmieniła zabarwienie na pomarańczowe i stała się klarowna; mieszanie kontynuowano dodatkowo przez 15 minut. Łaźnię o temperaturze -78°C usunięto i reakcję przerwano wodą (600 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x), a ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt dokładniej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, z użyciem chlorku metylenu/heksanu (50:50) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci klarownego bezbarwnego oleju (57,04 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 3,07 (d, 6H), 6,44 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).

Etap B: Wytwarzanie 3-bromopirazolu

Do kwasu trifluorooctowego (70 ml) powoli dodano bromopirazolu (57,04 g) z etapu A. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w heksanie, nierozpuszczalną substancję stałą odsączono i heksan odparowano, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci oleju. Surowy produkt dokładniej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, z użyciem octanu etylu/dichlorometanu (10:90) jako eluent i otrzymano olej. Olej roztworzono w dichlorometanie, zobojętniono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białej substancji stałej (25,9 g), temperatura topnienia 61-64°C.

¹H NMR (CDCl3) δ 6,37 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 12,4 (br s, 1H).

Etap C: Wytwarzanie 2-(3-bromo-1H-pirazol-1-ilo)-3-chloropirydyny

Do mieszaniny 2,3-dichloropirydyny (27,4 g, 185 mmoli) i 3-bromopirazolu (czyli produktu z etapu B) (25,4 g, 176 mmoli) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (88 ml) dodano węglanu potasu (48,6 g, 352 mmole) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 125°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do lodowatej wody (800 ml). Wytrącił się osad. Wytrąconą substancję stałą mieszano przez 1,5 godziny, przesączono i przemyto wodą (2 x 100 ml). Stały placek filtracyjny roztworzono w chlorku metylenu i przemyto kolejno wodą, 1N kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Ekstrakty organiczne wysuszono następnie nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 39,9 g różowej substancji stałej. Surową substancję stałą przeprowadzono w zawiesinę w heksanie i mieszano energicznie

PL 206 331 B1 przez 1 godzinę. Substancję stałą odsączono, przemyto heksanem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białawego proszku (30,4 g), którego czystość ustalona na podstawie NMR wynosiła >94%. Substancję tę zastosowano bez dalszego oczyszczania w etapie D.

¹H NMR (CDCl3) δ 6,52 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).

Etap D: Wytwarzanie kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego

Do roztworu pirazolu z etapu C (30,4 g, 118 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (250 ml) w -76°C wkroplono roztwór diizopropyloamidku litu (118 mmoli) w tetrahydrofuranie z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -71°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w -76°C, po czym przepuszczano przez nią pęcherzyki ditlenku węgla przez 10 minut, co spowodowało jej ogrzanie się do -57°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do -20°C i reakcję przerwano wodą. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie roztworzono w wodzie (1 litr) i eterze (500 ml), a następnie dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1N, 20 ml). Wodne ekstrakty przemyto eterem i zakwaszono kwasem chlorowodorowym. Wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej (27,7 g). (Produkt z podobnej próby przeprowadzonej w podobny sposób miał temperaturę topnienia 200-201°C).

¹H NMR (DMSO-d6) δ 7,25 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).

Etap E: Wytwarzanie 2-[3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-6-chloro-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu

Sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, etap D zastosowano do przeprowadzania kwasu pirazolokarboksylowego produktu z przykładu 10, etap D (1,5 g, 4,96 mmola) i kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego (0,92 g, 4,96 mmola) w produkt tytułowy w postaci substancji stałej (1,21 g).

¹H NMR (CDCl3) δ 2,01 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,26 (d, 1H).

Etap F: Wytwarzanie 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid

Do roztworu benzoksazynonu z etapu E (0,20 g, 0,44 mmola) w tetrahydrofuranie dodano izopropyloaminy (0,122 ml, 1,42 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 90 minut, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość roztarto z eterem, przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, związek według wynalazku, w postaci substancji stałej (150 mg), temperatura topnienia 159-161°C.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,22 (d, 6H), 2,19 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).

P r z y k ł a d 11

Wytwarzanie 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu

Do roztworu benzoksazynonu z przykładu 10, etap E (0,20 g, 0,44 mmola) w tetrahydrofuranie dodano metyloaminy (2,0M roztwór w THF, 0,514 ml, 1,02 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 90 minut, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość roztarto z eterem, przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, związek według wynalazku, w postaci substancji stałej (40 mg), temperatura topnienia 162-164°C.

¹H NMR (CDCl3) δ 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 6,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).

Poniższy przykład 12 ilustruje wariantowy sposób wytwarzania kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego, który można zastosować do wytwarzania np. 3-chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu i 3-chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu, przy czym kolejne etapy zilustrowano w przykładach 8 i 9.

P r z y k ł a d 12

Wytwarzanie kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego

Etap A: Wytwarzanie 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-pirazolidynono-5-karboksylan etylu)

Do 2-litrowej czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz, chłodnicę zwrotną i wlot azotu załadowano absolutny etanol (250 ml) i etanolowy roztwór etano30

PL 206 331 B1 lanu sodu (21%, 190 ml, 0,504 mola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w około 83°C. Dodano hydrazonu 3-chloro-2(1H)-pirydynonu (68,0 g, 0,474 mola). Mieszaninę ponownie ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 5 minut. Do żółtej zawiesiny wkroplono następnie maleinian dietylu (88,0 ml, 0,544 mola) w ciągu 5 minut. Podczas wkraplania natężenie powrotu skroplin znacząco zwiększyło się. Pod koniec wkraplania cała substancja wyjściowa rozpuściła się. Otrzymany pomarańczowo-czerwony roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Po ochłodzeniu do 65°C do mieszaniny reakcyjnej dodano lodowatego kwasu octowego (50,0 ml, 0,873 mola). Wytrącił się osad. Mieszaninę rozcieńczono wodą (650 ml), co spowodowało, że osad rozpuścił się. Pomarańczowy roztwór ochłodzono na łaźni z lodem. Produkt zaczął wytrącać się w 28°C. Zawiesinę trzymano w około 2°C przez 2 godziny. Produkt odsączono, przemyto wodnym roztworem etanolu (40%, 3 x 50 ml), a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez około 1 godzinę. Produkt tytułowy otrzymano jako wysoce krystaliczny, jasnopomarańczowy proszek (70,3 g, wydajność 55%). ¹H NMR nie wykazał żadnych znaczących zanieczyszczeń.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (t, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,84 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).

Etap B: Wytwarzanie 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-chloro-2-pirazolino-5-karboksylan etylu)

Do 2 litrowej czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu załadowano acetonitryl (1000 ml), 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylan etylu (czyli produkt z etapu A) (91,0 g, 0,337 mola) i tlenochlorek fosforu (35,0 ml, 0,375 mola). W wyniku dodania tlenochlorku fosforu mieszanina samorzutnie rozgrzała się od 22 do 25°C i wytrącił się osad. Jasnożółtą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 83°C w ciągu 35 minut, w wyniku czego osad rozpuścił się. Otrzymany pomarańczowy roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 45 minut, w wyniku czego zmienił on zabarwienie na czarnozielone. Chłodnicę zwrotną zastąpiono nasadką destylacyjną i 650 ml rozpuszczalnika usunięto drogą destylacji. Do drugiej 2-litrowej czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne załadowano wodorowęglan sodu (130 g, 1,55 mola) i wodę (400 ml). Zatężoną mieszaninę reakcyjną dodano do zawiesiny wodorowęglanu sodu w ciągu 15 minut. Otrzymaną dwufazową mieszaninę mieszano energicznie przez 20 minut; w tym czasie wydzielanie się gazu ustało. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (250 ml), a następnie mieszano przez 50 minut. Do mieszaniny dodano Celite^® 545, pomocniczego materiału filtracyjnego w postaci ziemi okrzemkowej (11 g), a następnie przesączono ją w celu usunięcia czarnej, smołowatej substancji, która uniemożliwiała rozdzielenie faz. Z uwagi na to, że przesącz powoli rozdzielał się na osobne fazy, rozcieńczono go dichlorometanem (200 ml) i wodą (200 ml) oraz dodano więcej Celite^® 545 (15 g). Mieszaninę przesączono i przesącz przeniesiono do rozdzielacza. Cięższą, ciemnozieloną warstwę organiczną oddzielono. Warstwę pośrednią (50 ml) przesączono, a następnie dodano do warstwy organicznej. Do roztworu organicznego (800 ml) dodano siarczanu magnezu (30 g) i żelu krzemionkowego (12 g) i zawiesinę mieszano mieszadłem magnetycznym przez 30 minut. Zawiesinę przesączono w celu usunięcia siarczanu magnezu i żelu krzemionkowego, który zabarwił się na kolor ciemnoniebiesko-zielony. Placek filtracyjny przemyto dichlorometanem (100 ml). Przesącz zatężono w wyparce obrotowej. Produkt stanowił ciemno bursztynowy olej (92,0 g, wydajność 93%). Jedyne znaczące zanieczyszczenia, które zaobserwowano w ¹H NMR, stanowił 1% substancji wyjściowej i 0,7% acetonitrylu.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

Etap C: Wytwarzanie 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-chloropirazolo-5-karboksylan etylu)

Do 2-litrowej czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu załadowano 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu (czyli produkt z etapu B) (czystość 95%, 99,5 g, 0,328 mola), acetonitryl (1000 ml) i kwas siarkowy (98%, 35,0 ml, 0,661 mola). Mieszanina samorzutnie rozgrzała się od 22 do 35°C w wyniku dodania kwasu siarkowego. Po mieszaniu przez kilka minut, do mieszaniny dodano nadsiarczanu potasu (140 g, 0,518 mola). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 84°C przez 4,5 godziny. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę (50-65°C) przesą czono na ciepło (50-65°C), w celu usunięcia drobnego, białego osadu. Placek filtracyjny przemyto acetonitrylem (50 ml).

PL 206 331 B1

Przesącz zatężono do około 500 ml w wyparce obrotowej. Do drugiej 2-litrowej czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne załadowano wodę (1250 ml). Zatężoną masę reakcyjną dodano do wody w ciągu około 5 minut. Produkt odsączono, przemyto wodnym roztworem acetonitrylu (25%, 3 x 125 ml), przemyto raz wodą (100 ml), a następnie wysuszono przez noc pod próżnią w temperaturze pokojowej. Produkt stanowił krystaliczny, pomarańczowy proszek (79,3 g, wydajność 82%). Jedyne znaczące zanieczyszczenia, które zaobserwowano w ¹H NMR, stanowiło około 1,9% wody i 0,6% acetonitrylu.

¹H NMR (DMS0-d6) δ 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).

Etap D: Wytwarzanie kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (o alternatywnej nazwie kwas 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-chloropirazolo-5-karboksylowy)

Do 1-litrowej czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i wlot azotu załadowano 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu (czyli produkt z etapu C) (czystość 97,5%, 79,3 g, 0,270 mola), metanol (260 ml), wodę (140 ml) i pastylki wodorotlenku sodu (13,0 g, 0,325 mola). W wyniku dodania wodorotlenku sodu mieszanina samorzutnie rozgrzała się od 22 do 35°C i substancja wyjściowa zaczęła rozpuszczać się. Po mieszaniu przez 45 minut w warunkach otoczenia, cała substancja wyjściowa rozpuściła się. Otrzymany ciemno pomarańczowo-brunatny roztwór zatężono do około 250 ml w wyparce obrotowej. Zatężoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie wodą (400 ml). Roztwór wodny wyekstrahowano eterem (200 ml). Następnie warstwę wodną przeniesiono do 1-litrowej kolby Erlenmeyera wyposażonej w mieszadło magnetyczne. Do roztworu wkroplono stężony kwas chlorowodorowy (36,0 g, 0,355 mola) w ciągu około 10 minut. Produkt odsączono, ponownie przeprowadzono w zawiesinę w wodzie (2 x 200 ml), pokrywkę przemyto raz wodą (100 ml), a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez 1,5 godziny. Produkt stanowił krystaliczny, jasnobrunatny proszek (58,1 g, wydajność 83%). Około 0,7% eteru stanowiło jedyne znaczące zanieczyszczenie zaobserwowane w ¹H NMR.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 7,20 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 13,95 (br s, 1H).

Poniższy przykład 13 ilustruje wariantowy sposób wytwarzania kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego, który można zastosować do wytwarzania np. 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu i 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu, przy czym kolejne etapy zilustrowano w przykładach 10 i 11.

P r z y k ł a d 13

Wytwarzanie kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego

Etap A1: Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-bromo-2-pirazolino-5-karboksylan etylu) z użyciem tlenobromku fosforu

Do 1-litrowej czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu załadowano acetonitryl (400 ml), 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylan etylu (czyli produkt z przykładu 12, etap A) (50,0 g, 0,185 mola) i tlenobromek fosforu (34,0 g, 0,119 mola). Pomarańczową zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 83°C w ciągu 20 minut. Otrzymany mętny, pomarańczowy roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 75 minut, przy czym w tym czasie wytrącił się gęsty, brązowy, krystaliczny osad. Chłodnicę zwrotną zastąpiono nasadką destylacyjną i zebrano mętny, bezbarwny destylat (300 ml). Do drugiej 1-litrowej czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne załadowano wodorowęglan sodu (45 g, 0,54 mola) i wodę (200 ml). Zatężoną mieszaninę reakcyjną dodano do zawiesiny wodorowęglanu sodu w ciągu 5 minut. Otrzymaną dwufazową mieszaninę mieszano energicznie przez 5 minut, przy czym w tym czasie ustało wydzielanie się gazu. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (200 ml), a następnie mieszano przez 75 minut. Do mieszaniny dodano 5 g Celite^® 545, pomocniczego materiału filtracyjnego z ziemi okrzemkowej, a następnie przesączono ją w celu usunięcia brunatnej, smołowatej substancji. Przesącz przeniesiono do rozdzielacza. Brunatną warstwę organiczną (400 ml) oddzielono, a następnie dodano do niej siarczanu magnezu (15 g) i drzewnego węgla aktywnego Darco^® G60 (2,0 g). Otrzymaną zawiesinę mieszano mieszadłem magnetycznym przez 15 minut, a następnie przesączono w celu usunięcia siarczanu magnezu i węgla drzewnego. Do zielonego przesączu dodano żelu krzemionkowego (3 g) i mieszano przez kilka minut. Ciemnoniebiesko-zielony żel krzemionkowy odsączono i przesącz zatężono w wyparce obrotowej. Produkt stanowił jasnobursztynowy olej (58,6 g, wydajność 95%), który po

PL 206 331 B1 odstawieniu skrystalizował. Jedyne znaczące zanieczyszczenie zaobserwowane metodą ¹H NMR stanowiło 0,3% acetonitrylu.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

Etap A2: Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu z użyciem pentabromku fosforu

Do 1-litrowej czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu załadowano acetonitryl (330 ml), 2-(3-chloropirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylan etylu (czyli produkt z przykładu 12, etap A) (52,0 g, 0,193 mola) i pentabromek fosforu (41,0 g, 0,0952 mola). Pomarańczową zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 84°C w ciągu 20 minut. Otrzymaną ceglastą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut, przy czym w tym czasie wytrącił się gęsty, brązowy, krystaliczny osad. Chłodnicę zwrotną zastąpiono nasadką destylacyjną i zebrano mętny, bezbarwny destylat (220 ml). Do drugiej 1-litrowej czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne załadowano wodorowęglan sodu (40 g, 0,48 mola) i wodę (200 ml). Zatężoną mieszaninę reakcyjną dodano do zawiesiny wodorowęglanu sodu w ciągu 5 minut. Otrzymaną dwufazową mieszaninę mieszano energicznie przez 10 minut, przy czym w tym czasie ustało wydzielanie się gazu. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (200 ml), a następnie mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny dodano Celite^® 545, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej (5 g), a następnie przesączono w celu usunięcia purpurowej, smołowatej substancji. Placek filtracyjny przemyto dichlorometanem (50 ml). Przesącz przeniesiono do rozdzielacza. Purpurowo-czerwoną warstwę organiczną (400 ml) oddzielono, a następnie dodano do niej siarczanu magnezu (15 g) i aktywnego węgla drzewnego Darco^® G60 (2,2 g). Zawiesinę mieszano mieszadłem magnetycznym przez 40 minut. Zawiesinę przesączono w celu usunięcia siarczanu magnezu i węgla drzewnego. Przesącz zatężono w wyparce obrotowej. Produkt stanowił ciemnobursztynowy olej (61,2 g, wydajność 95%), który po odstawieniu skrystalizował. Jedyne znaczące zanieczyszczenie zaobserwowane metodą ¹NMR stanowiło 0,7% acetonitrylu.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

Etap B: Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-bromopirazolo-5-karboksylan etylu)

Do 1-litrowej czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu załadowano 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu (czyli produkt z etapów A1 i A2) (40,2 g, 0,121 mola), acetonitryl (300 ml) i kwas siarkowy (98%, 13,0 ml, 0,245 mola). Mieszanina samorzutnie rozgrzała się od 22 do 36°C w wyniku dodania kwasu siarkowego. Po mieszaniu przez kilka minut, do mieszaniny dodano nadsiarczanu potasu (48,0 g, 0,178 mola). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 84°C przez 2 godziny. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę przesączono na ciepło (50-65°C) w celu usunięcia białego osadu. Placek filtracyjny przemyto acetonitrylem (2 x 50 ml). Przesącz zatężono do około 200 ml w wyparce obrotowej. Do drugiej 1-litrowej czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne załadowano wodę (400 ml). Zatężoną masę reakcyjną dodano do wody w ciągu około 5 minut. Produkt odsą czono, przemyto kolejno wodnym roztworem acetonitrylu (20%, 100 ml) i wod ą (75 ml), a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez 1 godzinę. Produkt stanowił krystaliczny, pomarańczowy proszek (36,6 g, 90% wydajności). Jedyne znaczące zanieczyszczenia, które zaobserwowano w ¹H NMR, stanowiło około 1% nieznanego związku i 0,5% acetonitrylu.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).

Etap C: Wytwarzanie kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (o alternatywnej nazwie kwas 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-bromopirazolo-5-karboksylowy)

Do 300-ml czteroszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i wlot azotu załadowano 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu (czyli produkt z etapu B) (o czystości 98,5%, 25,0 g, 0,0756 mola), metanol (75 ml), wodę (50 ml) i pastylki wodorotlenku sodu (3,30 g, 0,0825 mola). W wyniku dodania wodorotlenku sodu mieszanina samorzutnie rozgrzała się od 29 do 34°C i substancja wyjściowa zaczęła rozpuszczać się. Po mieszaniu przez 90 minut w warunkach otoczenia, cała substancja wyjściowa rozpuściła się. Otrzymany ciemnopomarańczowy roztwór zatężono do około 90 ml w wyparce obrotowej. Zatężoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono

PL 206 331 B1 następnie wodą (160 ml). Roztwór wodny wyekstrahowano eterem (100 ml). Następnie warstwę wodną przeniesiono do 500 ml kolby Erlenmeyera wyposażonej w mieszadło magnetyczne. Do roztworu wkroplono stężony kwas chlorowodorowy (8,50 g, 0,0839 mola) w ciągu około 10 minut. Produkt odsączono, ponownie przeprowadzono w zawiesinę w wodzie (2 x 40 ml), pokrywkę przemyto raz wodą (25 ml), a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez 2 godziny. Produkt stanowił krystaliczny, brązowy proszek (20,9 g, wydajność 91%). Jedyne znaczące zanieczyszczenia, które zaobserwowano w ¹H NMR, stanowiło około 0,8% nieznanego związku i 0,7% eteru.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 7,25 (s, 1H), 13,95 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H).

Poniższy przykład 14 ilustruje wariantowy sposób wytwarzania 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu, który można zastosować do wytwarzania np. 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z przykładu 13, etap B).

P r z y k ł a d 14

Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu z 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu z uż yciem bromowodoru

Bromowodór przepuszczano przez roztwór 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z przykładu 12, etap B) (8,45 g, 29,3 mmola) w dibromometanie (85 ml). Po 90 minutach przepływ gazu zakończono i mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Fazę organiczną wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci oleju (9,7 g, wydajność 99%), który wykrystalizował po odstawieniu.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,19 (t, 3H), 3,24 (1/2 AB w układzie ABX, J = 9,3, 17,3 Hz, 1H), 3,44 (1/2 AB w układzie ABX, J = 11,7, 17,3 Hz, 1H), 4,18 (q, 2H), 5,25 (X w ABX, 1H, J = 9,3, 11,9 Hz), 6,85 (dd, J = 4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H).

Poniższy przykład 15 ilustruje wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-3-[[(4-metylofenylo)sulfonyl]oksy]-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu, który można zastosować do wytwarzania 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 14.

P r z y k ł a d 15

Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-3-[[(4-metylofenylo)sulfonyl]oksy]-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu

Trietyloaminę (3,75 g, 37,1 mmola) wkroplono do mieszaniny 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (czyli produktu z przykładu 12, etap A) (10,0 g, 37,1 mmola) i chlorku p-toluenosulfonylu (7,07 g, 37,1 mmola) w dichlorometanie (100 ml) w 0°C. Wprowadzono dodatkowe porcje chlorku p-toluenosulfonylu (0,35 g, 1,83 mmola) i trietyloaminy (0,19 g, 1,88 mmola). Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńczono następnie dichlorometanem (200 ml) i przemyto wodą (3 x 70 ml). Fazę organiczną wysuszono i odparowano, otrzymując jako pozostałość produkt tytułowy w postaci oleju (13,7 g, wydajność 87%), z którego powoli powstały kryształy. Produkt rekrystalizowany z octanu etylu/mieszaniny heksanów miał temperaturę topnienia 99,5-100°C.

IR (nujol) ν 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm^-1.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,19 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,12 (1/2 AB w układzie ABX, J = 17,3, 9 Hz, 1H), 3,33 (1/2 AB w układzie ABX, J = 17,5, 11,8 Hz, 1H), 4,16 (q, 2H), 5,72 (X z ABX, J = 9, 11,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 4,6, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 1,4, 4,6 Hz, 1H).

P r z y k ł a d 16

Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu

Etap A: Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-2,3-dihydro-3-okso-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu

Do zawiesiny 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (czyli produktu z przykładu 12, etap A) (27 g, 100 mmoli), mieszanego w suchym acetonitrylu (200 ml) dodano w jednej porcji kwasu siarkowego (20 g, 200 mmoli). Mieszanina reakcyjna stała się rzadka i utworzyła bladozielony, prawie klarowny roztwór, po czym ponownie zgęstniała i utworzyła bladożółtą zawiesinę. Nadsiarczan potasu (33 g, 120 mmoli) dodano w jednej porcji, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach łagodnego powrotu skroplin przez 3,5 godziny.

PL 206 331 B1

Po ochłodzeniu w łaźni z lodem wytrąconą białą substancję stałą odsączono i odrzucono. Przesącz rozcieńczono wodą (400 ml), a następnie wyekstrahowano 3 razy eterem etylowym (łącznie 700 ml). Zatężenie połączonych ekstraktów eterowych do zmniejszonej objętości (75 ml) spowodowało wytrącenie się białawej substancji stałej (3,75 g), którą odsączono. Eterowy ług macierzysty dalej zatężono, w wyniku czego otrzymano drugi rzut białawego osadu (4,2 g), który również odsączono. Biaława substancja stała wytrąciła się również z fazy wodnej; tę substancję stałą (4,5 g) odsączono i otrzymano łącznie 12,45 g związku tytułowego.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,06 (t, 3H), 4,11 (q, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,6 (s, 1H).

Etap B: Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu

Do zawiesiny 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-2,3-dihydro-3-okso-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu A) (0,8 g, 3 mmole), mieszanego w suchym acetonitrylu (15 ml) w -5°C dodano węglanu potasu (0,85 g, 6,15 mmola). Zawiesinę mieszano przez 15 minut w 20°C. Zawiesinę w trakcie mieszania ochłodzono następnie do 5°C i wkroplono trifluorometanosulfonianu 2,2,2-trifluoroetylu (0,8 g, 3,45 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, do czasu, aż chromatografia cienkowarstwowa wykazała, że reakcja zaszła do końca. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (25 ml), po czym wyekstrahowano ją eterem etylowym. Ekstrakt eterowy wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy (1,05 g) w postaci bladożółtego oleju.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,21 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,63 (q, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).

Etap C: Wytwarzanie kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksylowego

Do roztworu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu B) (0,92 g, 2,8 mmola) w metanolu (15 ml) w trakcie mieszania dodano wody (5 ml), co spowodowało zmętnienie mieszaniny reakcyjnej. Wkroplono wodny roztwór wodorotlenku sodu (50%, 1,5 g, 19,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, przy czym w tym czasie mieszanina reakcyjna stała się ponownie klarowna. Dodano wody (20 ml) i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem etylowym, który odrzucono. Fazę wodną zakwaszono do pH 2 stężonym kwasem chlorowodorowym, a następnie wyekstrahowano octanem etylu (50 ml). Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą (20 ml) i solanką (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, wydzielony w postaci białej substancji stałej (0,8 g).

¹H NMR (DMSO-d6) δ 4,9 (q, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 13,7 (bs, 1H).

Etap D: Wytwarzanie 6-chloro-8-metylo-2H-3,1-benzoksazyno-2,4(1H)-dionu

Do zawiesiny kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego (czyli produktu z przykładu 6, etap A) (97 g, 520 mmoli) mieszanego w suchym dioksanie (750 ml) w temperaturze pokojowej, wkroplono chloromrówczan trichlorometylu (63 g, 320 mmoli). Mieszanina reakcyjna na skutek reakcji egzotermicznej powoli ogrzała się do 42°C i substancja stała prawie całkowicie rozpuściła się, po czym ponownie powstała gęsta zawiesina. Po mieszaniu zawiesiny w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny, związek tytułowy odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy, w postaci białej substancji stałej (98 g).

¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,3 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).

Etap E: Wytwarzanie 6-chloro-2-[1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu

Do zawiesiny kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (czyli produktu z etapu C) (7,9 g, 24 mmole) mieszanej w dichlorometanie (100 ml) dodano N,N-dimetyloformamidu (4 krople). Chlorek oksalilu (4,45 g, 35 mmoli) wkroplono w ciągu 45 minut. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie zatężono pod próżnią. Wydzielony chlorek kwasowy rozpuszczono w suchym acetonitrylu (10 ml) i dodano do zawiesiny 6-chloro-8-metylo-2H-3,1-benzoksazyno-2,4(1H)-dionu (czyli produktu z etapu D) (4,9 g, 23 mmole) mieszanego w suchym acetonitrylu (14 ml). Dodano pirydyny (10 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin 6 godzin. Po ochłodzeniu w łaźni z lodem, zebrano wytrąconą białą substancję stałą (9,15 g). Widmo ¹H NMR zebranego wytrąconego produktu zawierało piki odpowiadające związkowi tytułowemu oraz resztkom substancji wyjściowej, 6-chloro-8-metylo-2HPL 206 331 B1

-3,1-benzoksazyno-2,4(1H)-dionu. Niewielką część zebranego wytrąconego produktu poddano rekrystalizacji z acetonitrylu i otrzymano czysty produkt tytułowy o temperaturze topnienia 178-180°C.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (s, 3H), 4,96 (q, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (d, 1H).

Etap F: Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu

Do zawiesiny 6-chloro-2-[1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu (czyli wytrąconego produktu z etapu E) (3,53 g, 7,5 mmola) w tetrahydrofuranie (15 ml), wkroplono metyloaminę (2,0M roztwór w THF, 11 ml, 22 mmole) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała wówczas, że reakcja przebiegła do końca. Dodano eteru etylowego (100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, przy czym w tym czasie wytrącił się osad. Osad odsączono, a następnie poddano rekrystalizacji z acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (0,82 g). Drugi rzut białej substancji stałej (0,35 g) wytrącony z acetonitrylowego ługu macierzystego również odsączono. Wyjściowy eterowo/tetrahydrofuranowy ług macierzysty zatężono do sucha i stałą pozostał o ść poddano rekrystalizacji z acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano trzeci rzut biał ej substancji stałej (0,95 g). Trzy rzuty połączono i otrzymano łącznie 2,12 g (po wysuszeniu) związku tytułowego, związku według wynalazku, wydzielonego w postaci białej substancji stałej, o temperaturze topnienia 195-197°C.

¹HNMR (CDCl3) δ 2,18 (s, 3H), 2,92 (d, 3H), 4,66 (q, 2H), 6,15 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,0 (s, 1H).

Poniższy przykład 17 ilustruje wariantowy sposób wytwarzania kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego, który można zastosować do wytwarzania np. 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-N-[2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu, przy czym kolejne etapy zilustrowano w przykładzie 4.

P r z y k ł a d 17

Wytwarzanie kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego

Etap A: Wytwarzanie (2,2,2-trifluoro-1-metyloetylideno)-hydrazonu 3-chloro-2(1H)-pirydynonu

1,1,1-Trifluoroaceton (7,80 g, 69,6 mmola) dodano do hydrazonu 3-chloro-2(1H)-pirydynonu (o alternatywnej nazwie (3-chloropirydyn-2-ylo)hydrazyna) (10 g, 69,7 mmola) w 20-25°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano około 10 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i nasycony wodny roztwór węglanu sodu (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (z elucją octanem etylu) otrzymano produkt w postaci białawej substancji stałej (11 g, wydajność 66%), temperatura topnienia 64-64,5°C (po krystalizacji z octanu etylu/mieszaniny heksanów).

IR (nujol) ν 1629, 1590, 1518, 1403, 1365, 1309, 1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 cm^-1.

¹H NMR (CDCl3) δ 2,12 (s, 3H), 6,91-6,86 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 8,33-8,32 (m, 2H).

MS m/z 237 (m⁺).

Etap B: Wytwarzanie (3-chloro-2-pirydynylo) (2,2,2-trifluoro-1-metyloetylideno)hydrazydu wodoroetanodianu etylu (o alternatywnej nazwie ester etylowy wodoroetanodiano-(3-chloro-2-pirydynylo) (2,2,2-trifluoro-1-metyloetylideno)hydrazyny)

Do (2,2,2-trifluoro-1-metyloetylideno)hydrazonu 3-chloro-2(1H)-pirydynonu (czyli produktu z etapu A) (32,63 g, 0,137 mola) w dichlorometanie (68 ml) w 0°C dodano trietyloaminy (20,81 g, 0,206 mola). Do mieszaniny wkroplono chlorooksooctan etylu (18,75 g, 0,137 mola) w dichlorometanie (69 ml) w 0°C. Mieszaninie umoż liwiono ogrzanie się do 25°C w cią gu okoł o 2 godzin. Mieszaninę ochł odzono do 0°C i wkroplono kolejną porcję chlorooksooctanu etylu (3,75 g, 27,47 mmola) w dichlorometanie (14 ml). Po dodatkowej około 1 godzinie mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (około 450 ml) i przemyto wodą (2 x 150 ml). Warstwę organiczną wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (z elucją mieszaniną 1:1 octan etylu-mieszanina heksanów) otrzymano produkt w postaci substancji stałej (42,06 g, wydajność 90%), temperatura topnienia 73,0-73,5°C (po krystalizacji z octanu etylu/mieszaniny heksanów).

IR (nujol) ν 1751, 1720, 1664, 1572, 1417, 1361, 1330, 1202, 1214, 1184, 1137, 1110, 1004, 1043, 1013, 942, 807, 836 cm^-1.

¹H NMR (DMSO-d6, 115°C) 1,19 (t, 3H), 1,72 (br s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,65 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H).

MS m/z 337 (M⁺).

PL 206 331 B1

Etap C: Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-5-hydroksy-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (3-Chloro-2-pirydynylo) (2,2,2-trifluoro-1-metyloetylideno)hydrazyd wodoroetanodianu etylu (czyli produkt z etapu B) (5 g, 14,8 mmola) w dimetylosulfotlenku (25 ml) dodano do hydratu fluorku tetrabutyloamoniowego (10 g) w dimetylosulfotlenku (25 ml) w ciągu 8 godzin. Po zakończeniu dodawania mieszaninę wlano do kwasu octowego (3,25 g) w wodzie (25 ml). Po mieszaniu w 25°C przez noc, mieszaninę wyekstrahowano toluenem (4 x 25 ml) i połączone ekstrakty toluenowe przemyto wodą (50 ml), wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (z elucją mieszaniną 1:2 octan etylu-mieszanina heksanów) otrzymano produkt w postaci substancji stałej (2,91 g, wydajność 50%, zawierający około 5% (2,2,2-trifluoro-1-metyloetylideno)hydrazonu 3-chloro-2(1H)-pirydynonu), temperatura topnienia 78-78,5°C (po rekrystalizacji z octanu etylu/mieszaniny heksanów).

IR (nujol) ν 3403, 1726, 1618, 1582, 1407, 1320, 1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013, 873, 829 cm^-1.

¹H NMR (CDCl3) δ 1,19 (s, 3H), 3,20 (1/2 układu ABZ, J = 18 Hz, 1H), 3,42 (1/2 układu ABZ, J = 18 Hz, 1H), 4,24 (q, 2H), 6,94 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H).

MS m/z 319 (M⁺).

Etap D: Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu

Kwas siarkowy (stężony, 2 krople) dodano do 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-5-hydroksy-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu C) (1 g, 2,96 mmola) w kwasie octowym (10 ml) i mieszaninę ogrzewano w 65°C przez około 1 godzinę. Mieszaninie umożliwiono ostygnięcie do 25°C i większość kwasu octowego usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór węglanu sodu (100 ml) i octan etylu (100 ml). Warstwę wodną dokładniej wyekstrahowano octanem etylu (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci oleju (0,66 g, wydajność 77%).

IR (sam produkt) ν 3147, 2986, 1734, 1577, 1547, 1466, 1420, 1367, 1277, 1236, 1135, 1082, 1031, 973, 842, 802 cm^-1.

¹HNMR (CDCl3) δ 1,23 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 6,6, 2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H).

MS m/z 319 (M⁺).

Etap E: Wytwarzanie kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego

Do 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu D) (0,66 g, 2,07 mmola) w etanolu (3 ml) dodano wodorotlenku potasu (0,5 g, 85%, 2,28 mmola) w wodzie (1 ml). Po około 30 minutach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę rozpuszczono w wodzie (40 ml). Roztwór przemyto octanem etylu (20 ml). Warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci substancji stałej (0,53 g, 93% wydajności), temperatura topnienia 178-179°C (po krystalizacji z mieszaniny heksanów-octanu etylu).

IR (nujol) ν 1711, 1586, 1565, 1550, 1440, 1425, 1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816 cm^-1.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H).

Przykłady 18 i 19 ilustrują wariantowe rozwiązania w stosunku do warunków reakcji opisanych odpowiednio w przykładzie 10, etap E i w przykładzie 8, etap E.

P r z y k ł a d 18

Wytwarzanie 2-[3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-6-chloro-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu

Chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmoli) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę ochłodzono do -5°C. Roztwór kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (czyli kwasu pirazolokarboksylowego z przykładu 10, etap D) (3,02 g, 10 mmoli) i pirydyny (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmoli) w acetonitrylu (10 ml) wkroplono w ciągu 5 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Podczas wkraplania powstała zawiesina. Mieszaninę mieszano przez 5 minut w tej temperaturze, po czym dodano mieszaniny kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego (czyli produktu z przykładu 6, etap A) (1,86 g, 10 mmoli) i pirydyny (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmoli) w acetonitrylu (10 ml),

PL 206 331 B1 stosując do przepłukania dodatkową ilość acetonitrylu (5 ml). Mieszaninę mieszano 15 minut w temperaturze od -5 do 0°C, po czym chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 1,5 ml, 13 mmoli) w acetonitrylu (5 ml) wkroplono w ciągu 5 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 15 minut w tej temperaturze, po czym umożliwiono jej powolne ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 4 godziny. Wkroplono wodę (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Mieszaninę przesączono następnie i substancję stałą przemyto mieszaniną 2:1 acetonitryl-woda (3 x 3 ml), potem acetonitrylem (2 x 3 ml) i wysuszono w atmosferze azotu, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci jasnożółtego proszku, 4,07 g (90,2% wydajności surowego produktu), o temperaturze topnienia 203-205°C. HPLC produktu z użyciem kolumny chromatograficznej Zorbax^® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm, eluent 25-95% acetonitryl/woda o pH 3) wykazała znaczący pik odpowiadający tytułowemu związkowi, stanowiący 95,7% całkowitej powierzchni pików chromatogramu.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).

P r z y k ł a d 19

Wytwarzanie 6-chloro-2-[3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu

Chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmoli) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę ochłodzono do -5°C. Roztwór kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (czyli kwasu karboksylowego z przykładu 8, etap D) (2,58 g, 10 mmoli) i pirydyny (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmoli) w acetonitrylu (10 ml) wkroplono w ciągu 5 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Podczas wkraplania powstała zawiesina. Mieszaninę mieszano 5 minut w tej temperaturze, a następnie dodano w całości kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego (czyli produktu z przykładu 6, etap A) (1,86 g, 10 mmoli). Z kolei roztwór pirydyny (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmoli) w acetonitrylu (10 ml) wkroplono w ciągu 5 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Mieszaninę mieszano 15 minut w temperaturze od -5 do 0°C, a następnie wkroplono chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 1,5 ml, 13 mmoli) w acetonitrylu (5 ml) wkroplono w 5 min w temperaturze od -5 do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w tej temperaturze, po czym umożliwiono jej powolne ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Wkroplono wodę (15 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Mieszaninę przesączono następnie i substancję stałą przemyto mieszaniną 2:1 acetonitryl-woda (3 x 3 ml), a potem acetonitrylem (2 x 3 ml) i wysuszono w atmosferze azotu, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci bladożółtego proszku, 3,83 g (94,0% wydajności surowego produktu), o temperaturze topnienia 199-201°C; z użyciem kolumny chromatograficznej Zorbax^® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm, eluent 25-95% acetonitryl/woda o pH 3) wykazała znaczący pik odpowiadający tytułowemu związkowi, stanowiący 97,8% całkowitej powierzchni pików chromatogramu.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).

Formułowanie/użyteczność

Stwierdzono, że związki o wzorze I wykazują nie tylko doskonałą aktywność w zwalczaniu fitopatogennych szkodników będących bezkręgowcami, ale również wykazują korzystny resztkowy rozkład i rozmieszczenie w roślinach, w wyniku czego zapewniają ochronę rośliny rozwijającej się z propaguli, takiej jak nasiono, cebulka, kłącze, bulwa, kłącze bulwiaste lub sadzonka w postaci łodygi albo liścia. (W opisie określenie „zwalczanie szkodnika będącego bezkręgowcem oznacza hamowanie rozwoju szkodnika będącego bezkręgowcem (w tym jego uśmiercenie), co powoduje znaczące zmniejszenie zżerania lub innych uszkodzeń albo szkód powodowanych przez szkodnika; pokrewne określenia definiowane są w analogiczny sposób). W związku z tym wynalazek dostarcza sposób ochrony propaguli rośliny przed fitopatogennymi szkodnikami będącymi bezkręgowcami, poprzez kontaktowanie propaguli lub miejsca występowania propaguli z biologicznie skuteczną ilością związku o wzorze I. Stwierdzono, że sposób według wynalazku z użyciem wystarczającej ilości związku o wzorze I zapewnia ochronę nie tylko samej propaguli, ale również nowej rośliny rozwijającej się z propaguli.

W opisie „traktowanie propaguli lub miejsca wystę powania propaguli oznacza nanoszenie związku o wzorze I lub środka zawierającego związek na propagulę lub miejsce występowania propaguli, tak że związek o wzorze I doprowadza się do kontaktu z propagulą; podobne określenia, takie jak „traktować, definiowane są w analogiczny sposób. Gdy doprowadzi się do kontaktu propaguli z biologicznie skuteczną ilością związku o wzorze I, związek chroni ją przed uszkodzeniem przez fitopatogenne szkodniki będące bezkręgowcami. Związek o wzorze I nie tylko chroni zewnętrzną powierzchnię propaguli, ale również jest wchłaniany przez propagulę, tak że otrzymuje się propagulę zawierającą zwią38

PL 206 331 B1 zek o wzorze I. Gdy propagulę skontaktuje się z wystarczającą ilością związku o wzorze I, wchłonięta zostanie wystarczająca jego ilość, tak że osiągnie się biologicznie skuteczne stężenie związku o wzorze I wewnątrz propaguli, a tym samym propagulę zawierającą biologicznie skuteczną ilość związku o wzorze I. Gdy naniesie się wystarczającą ilość związku o wzorze I, aby zwiększyć stężenie związku o wzorze I w propaguli do warto ś ci powyż ej minimum zapewniają cego skuteczność biologiczną w wyniku translokacji można będzie osiągnąć biologicznie skuteczne stężenie związku o wzorze I w rozwijaniu się pędu i korzenia, tak że będą one również chronione.

W opisie okreś lenie „szkodnik bę d ący bezkrę gowcem oznacza stawonogi, brzuchonogi i nicienie jako szkodniki o znaczeniu gospodarczym. Określenie „fitopatogenny szkodnik będący bezkręgowcem dotyczy szkodników będących bezkręgowcami powodujących uszkodzenie roślin przez żerowanie na nich, poprzez np. zjadanie ulistnienia, łodygi, liści, owoców lub tkanki nasiennej, albo wysysanie soków naczyniowych roślin. Określenie „stawonogi obejmuje owady, roztocze, pareczniki, dwuparce, równonogi i drobnonogi. Określenie „brzuchonóg obejmuje ślimaki, ślimaki nagie i inne trzonkooczne (Stylommatophora). Określenie „nicienie obejmuje fitopatogenne nicienie (typu lub klasy Nematoda). Do mających znaczenie ekonomiczne fitopatogennych szkodników będących bezkręgowcami należą: larwy z rzędu Lepidoptera, takie jak sówki, rolnice, zwójki i słonecznice z rodziny Noctuidae (np. sówka Spodoptera frugiperda J. E. Smith, sówka Spodoptera exigua Hibner, rolnica Agrotis ipsilon Hufnagel, zwójka kapusty (Trichoplusia ni Hubner), słonecznica orężówka (Heliothis virescens Fabricius)); omacnice, pochwiki, wachlarzyki, szyszenie, bielinki i szkodniki z rodziny omacnicowatych (Pyralidae) (np. omacnica prosowianka (Ostrinia nubilalis Hubner), szkodnik pomarańczy Amyelois transitella Walker, szkodnik korzeni kukurydzy Crambus caliginosellus Clemens, szkodnik traw Herpe-togramma licarsisalis Walker); zwójki, wylogówki, szkodniki nasion i owocówki z rodziny Tortricidae (np. owocówka jabłkóweczka (Cydia pomonella L (L. oznacza Linnaeus)), szkodnik winorośli Endopiza viteana Clemens, owocówka Grapholita molesta Busck) i wiele innych gospodarczo ważnych motyli (np. tantniś Plutella xylostella L., szkodnik bawełny Pectinophora gossypiella Saunders, brudnica nieparka (Lymantria dispar L.)); żerujące na liściach larwy i osobniki dorosłe z rzędu Coleoptera, w tym wołki z rodzin Anthribidae, Bruchidae i Curculionidae (np. kwieciak bawełnowiec (Anthonomus grandis Boheman), kwieciak ryżowiec (Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel), wołek ryżowy (Sitophilus oryzae L.)); pchełki, szkodniki z gatunków Acalymma vittatum Fabricius i Diabrotica undecimpunctata howardi Barber (zbiorcza amerykańska nazwa zwyczajowa „cucumber beetles), szkodniki korzeni, szkodniki liści, stonki i szkodniki minujące liście z rodziny Chrysomelidae (np. stonka ziemniaczana (Leptinotarsa decemlineata Say), zachodnia stonka kukurydziana (Diabrotica virgifera virgifera LeConte)); chrabąszcze i inne chrząszcze z rodziny Scaribaeidae (np. popilia japońska (Popillia japonica Newman) i guniak Rhizotrogus majalis Razoumowsky); larwy chrząszczy sprężyków z rodziny Elateridae; korniki z rodziny Scolytidae; osobniki dorosłe i larwy z rzędu Dermaptera, w tym skorki z rodziny Forficulidae (np. skorek pospolity (Forficula auricularia L.), skorek Chelizoches morio Fabricius); osobniki dorosłe i nimfy z rzędów Hemiptera i Homoptera, takie jak zmieniki z rodziny Miridae, cykady z rodziny Cicadidae, skoczki (np. Empoasca spp.) z rodziny Cicadellidae, skoczki z rodzin Fulgoroidae i Delphacidae, skoczki z rodziny Membracidae, miodówki z rodziny Psyllidae, mączliki z rodziny Aleyrodidae, mszyce z rodziny Aphididae, filoksery z rodziny Phylloxeridae, wełnowce z rodziny Pseudococcidae, czerwce z rodzin Coccidae, Diaspididae i Margarodidae, prześwietliki z rodziny Tingidae, odorki z rodziny Pentatomidae, szkodniki o amerykańskiej nazwie zwyczajowej cinch bugs (np. Blissus spp.) i inne szkodniki nasion z rodziny Lygaeidae, pieniki z rodziny Cercopidae, wtyki z rodziny Coreidae i szkodniki o amerykańskiej nazwie zwyczajowej red bugs lub cotton stainers z rodziny Pyrrhocoridae. Należą do nich także osobniki dorosłe i larwy z rzędu Acari (roztocza), takie jak przędziorki i rubinowce z rodziny Tetranychidae (np. przędziorek owocowiec (Panonychus ulmi Koch), przędziorek Chmielowiec (Tetranychus urticae Koch), roztocz McDaniela (Tetranychus mcdanieli McGregor)), roztocze z rodziny Tenuipalpidae (np. szkodnik cytrusów Brevipalpus lewisi McGregor), szkodniki o amerykańskiej nazwie zwyczajowej rust mites i bud mites z rodziny Eriophyidae i inne roztocze żerujące na liściach; osobniki dorosłe i niedojrzałe z rzędu Orthoptera, w tym koniki polne, szarańcze i pasikoniki (np. pasikoniki wędrowne (np. Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas), szarańcza amerykańska (np. Schistocerca americana Drury), szarańcza pustynna (Schistocerca gregaria Forskal), szarańcza wędrowna (Locusta migratoria L.), turkucie (Gryllotalpa spp.)); osobniki dorosłe i niedojrzałe z rzędu Diptera, w tym szkodniki minujące liście, muchówki, nasionnicowate (Tephritidae), ploniarki (np. Oscinella frit L.), bytujące w glebie i inne Nematocera; osobniki dorosłe i niedojrzałe z rzędu Thysanoptera, w tym wciornastek tytoniowiec (Thrips tabaci

PL 206 331 B1

Lindeman) i inne wciornastki żerujące na liściach; oraz krocionogi z rzędu Scutigeromorpha; oraz członkowie typu lub klasy Nematoda, obejmujące takie ważne rolnicze szkodniki, guzaki z rodzaju Meloidogyne, nicienie z rodzaju Pratylenchus, nicienie z rodzaju Trichodorus itd.

Dla fachowca będzie zrozumiałe, że nie wszystkie związki są równie skuteczne wobec wszystkich szkodników. Związki według wynalazku wykazują szczególnie wysoką skuteczność wobec szkodników z rzędu Lepidoptera (np. Alabama argillacea Hubner (szkodnik bawełny o amerykańskiej nazwie zwyczajowej cotton leaf worm), zwójki Archips argyrospila Walker, A. rosana Linnaeus (zwójka różóweczka) i inne gatunki Archips, Chilo suppressalis Walker (szkodnik ryżu o amerykańskiej nazwie zwyczajowej rice stem borer), Cnaphalocrosis medinalis Guenee (szkodnik ryżu o amerykańskiej nazwie zwyczajowej rice leaf roller), Crambus caliginosellus Clemens (wachlarzyk), Crambus teterrellus Zincken (wachlarzyk), Cydia pomonella Linnaeus (owocówka jabłkóweczka), Earias insulana Boisduval (niekreślanka), Earias vittella Fabricius (niekreślanka), Helicoverpa armigera Hubner (słonecznica orężówka), Helicoverpa zea Boddie (słonecznica amerykańska), Heliothis virescens Fabricius (słonecznica orężówka), szkodnik traw Herpetogramma licarsisalis Walker, Lobesia botrana Denis & Schiffermuller (szkodnik winorośli), Pectinophora gossypiella Saunders (szkodnik bawełny), Phyllocnistis citrella Stainton (miniarka), Pieris brassicae Linnaeus (bielinek kapustnik), Pieris rapae Linnaeus (bielinek rzepnik), Plutella xylostella Linnaeus (tantniś), sówka Spodoptera exigua Hibner, sówka Spodoptera litura Fabricius, sówka Spodoptera ftugiperda J. E. Smith, Trichoplusia ni Hubner (zwójka kapusty) i Tuta absoluta Meyrick (miniarka). Związki według wynalazku wykazują także gospodarczo znaczące działanie wobec przedstawicieli rzędu Homoptera, w tym takich jak: Acyrthisiphon pisum Harris (mszyca grochowa), mszyca Aphis craccivora Koch, Aphis fabae Scopoli (mszyca trzmielinowa-burakowa), Aphis gossypii Glover (mszyca kruszynowo-ogórkowa), Aphis pomi De Geer (mszyca jabłoniowa), Aphis spiraecola Patch (mszyca jabłoniowa), Aulacorthum solani Kaltenbach (mszyca ziemniaczana średnia), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (mszyca truskawkowa), Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (mszyca pszeniczna), Dysaphis plantaginea Paaserini (mszyca jabłoniowo-babkowa), Eriosoma lanigerum Hausmann (bawełnica korówka), Hyalopterus pruni Geoffroy (mszyca śliwowo-trzcinowa), Lipaphis erysimi Kaltenbach (mszyca brukwiowa), Metopolophium dirhodum Walker (mszyca różano-trawowa), Macrosipum euphorbiae Thomas (mszyca smugowana), Myzus persicae Sulzer (mszyca brzoskwiniowo-ziemniaczana), Nasonovia ribisnigri Mosley (mszyca porzeczkowo-sałatowa, Pemphigus spp. (bawełnice), Rhopalosiphum maidis Fitch (mszyca kukurydziana), Rhopalosiphum padi Linnaeus (mszyca czeremchowo-zbożowa), Schizaphis graminum Rondani (mszyca południowa), Sitobion avenae Fabricius (mszyca zbożowa), Therioaphis maculata Buckton (zdobniczka lucernowa, Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (czarna mszyca cytrusowa) i Toxoptera citricida Kirkaldy (brunatna mszyca cytrusowa); Adelges spp. (ochojniki); Phylloxera devastatrix Pergande (filoksery); Bemisia tabaci Gennadius (mączlik ostroskrzydły, Bemisia argentifolii Bellows & Perring (mączlik), Dialeurodes citri Ashmead (szkodnik o amerykańskej nazwie zwyczajowej citrus whitefly) i Trialeurodes vaporariorum Westwood (mączlik szklarniowy); Empoasca fabae Harris (piewik ziemniaczek), skoczek Laodelphax striatellus Fallen, skoczek Macrosteles quadrilineatus Forbes, skoczek Nephotettix cinticeps Uhler, skoczek Nephotettix nigropictus Stal, skoczek Nilaparvata lugens Stal, skoczek Peregrinus maidis Ashmead, skoczek Sogatella furcifera Horvath, skoczek Sogatodes orizicola Muir, skoczek Typhlocyba pomaria McAtee, Erythroneura spp.; Magicidada septendecim Linnaeus (cykady); Icerya purchasi Maskell (czerwiec biały), Quadraspidiotus perniciosus Comstock (tarcznik niszczyciel); Planococcus citri Risso (szkodnik o amerykańskiej nazwie zwyczajowej citrus mealybug); Pseudococcus spp. (wełnowcy); Cacopsylla pyricola Foerster (miodówka gruszowa, Trioza diospyri Ashmead (golanica). Związki te wykazują także skuteczność w stosunku do przedstawicieli rzędu Hemiptera, takich jak odorek Acrosternum hilare Say, Anasa tristis De Geer (szkodnik o amerykańskiej nazwie zwyczajowej squash bug), Blissus leucopterus leucopterus Say (szkodnik o amerykańskiej nazwie zwyczajowej chinch bug), Corythuca gossypii Fabricius (prześwietlik), Cyrtopeltis modesta Distant (szkodnik o amerykańskiej nazwie zwyczajowej tomato bug), Dysdercus suturellus Herrich-Schaffer (szkodnik o amerykańskiej nazwie zwyczajowej cotton stainer), odorek Euchistus servus Say, odorek Euchistus variolarius Palisot de Beauvois, szkodniki nasion Graptosthetus spp., Leptoglossus corculus Say (szkodnik o amerykańskiej nazwie zwyczajowej leaf-footed pine seed bug), Lygus lineolaris Palisot de Beauvois (zmienika), odorek Nezara viridula Linnaeus, odorek Oebalus pugnax Fabricius, chrząszcz Oncopeltus fasciatus Dallas, Pseudatomoscelis seriatus Reuter (szkodnik o amerykańskiej nazwie zwyczajowej cotton fleahopper).

PL 206 331 B1

Do innych rzędów owadów zwalczanych przez związki według wynalazku należą Thysanoptera (np. wciornastek Frankliniella occidentalis Pergande, wciornastek Scirthothrips citri Moulton, wciornastek Sericothrips variabilis Beach i Thrips tabaci Lindeman (wciornastek tytoniowiec) oraz Coleoptera (np. Leptinotarsa decemlineata Say (stonka ziemniaczana), Epilachna varivestis Mulsant (szkodnika o amerykańskiej nazwie zwyczajowej Mexican bean beetle) i sprężykowatych z rodzaju Agriotes, Athous lub Limonius.

Sposób według wynalazku jest przydatny do stosowania w przypadku praktycznie wszystkich gatunków roślin. Do nasion, które można traktować, należy np. pszenica (Triticum aestivum L.), pszenica durum (Triticum durum Desf.), jęczmień (Hordeum vulgare L.) owies (Avena sativa L.), żyto (Secale cereale L.), kukurydza (Zea mays L.), sorgo (Sorghum vulgare Pers.), ryż (Oryza sativa L.), ryż dziki (Zizania aquatica L.), bawełna (Gossypium barbadense L. i G. hirsutum L.), len (Linum usitatissimum L.), słonecznik (Helianthus annuus L.), soja (Glycine max Merr.), fasola zwykła (Phaseolus vulgaris L.), lima (Phaseolus limensis Macf.), bób (Viciafaba L.), groch zwyczajny (Pisum sativum L.), orzeszek ziemny (Arachis hypogaea L.), lucerna (Medicago sativa L.), burak zwyczajny (Beta vulgaris L.), sałata siewna (Lactuca sativa L.), rzepak (Brassica rapa L. i B. napus L.), rośliny kapustne, takie jak kapusta, kalafior i brokuł (Brassica oleracea L.), rzepa pastewna (Brassica rapa L.), kapusta sarepska (ozdobna) (Brassica juncea Coss.), gorczyca czarna (Brassica nigra Koch), pomidor (Lycopersicon esculentum Mill.), ziemniak (Solanum tuberosum L.), papryka (Capsicum frutescens L.), bakłażan (Solanum melongena L.), tytoń (Nicotiana tabacum), ogórek (Cucumis sativus L.), melon (Cucumis melo L.), arbuz (Citrullus vulgaris Schrad.), kabaczek (Curcurbita pepo L., C. moschata Duchesne, i C. maxima Duchesne.), marchew (Daucus carota L.), cynia wytworna (Zinnia elegans Jacq.), kosmos (np. Cosmos bipinnatus Cav.), chryzantema (Chrysanthemum spp.), driakiew purpurowa (Scabiosa atropurpurea L.), lwia paszcza (Antirrhinum majus L.), gerbera (Gerbera jamesonii Bolus), łyszczec wiechowaty (Gypsophila paniculata L., G. repens L. i G. elegans Bieb.), zatrwian (np. Limonium sinuatum Mill., L. sinense Kuntze.), liatra (np. Liatris spicata Willd., L. pycnostachya Michx., L. scariosa Willd.), eustoma (np. Eustoma grandiflorum (Raf.) Shinn), krwawnik (np. Achillea filipendulina Lam., A. millefolium L.), nagietek (np. Tagetes patula L., T. erecta L.), fiołek (np. Viola cornuta L., V. tricolor L.), niecierpek (np. Impatiens balsamina L.), petunia (Petunia spp.), bodziszek (Geranium spp.) i pokrzywka (np. Solenostemon scutellarioides (L.) Codd). Sposobem według wynalazku moż na traktować nie tylko nasiona, ale również kłącza, bulwy, cebulki lub kłącza bulwiaste, w tym ich pocięte fragmenty zdolne do przetrwania, np. ziemniaka (Solanum tuberosum L.), batata (Ipomoea batatas L.), pochrzynu (Dioscorea cayenensis Lam. i D. rotundata Poir.), cebuli zwyczajnej (np. Allium cepa L.), tulipana (Tulipa spp.), mieczyka (Gladiolus spp.), lilii (Lilium spp.), narcyza (Narcissus spp.), dalii (np. Dahliapinnata Cav.), irysa (Iris germanica L. i inne gatunku), krokusa (Crocus spp.), zawilca (Anemone spp.), hiacynta (Hyacinth spp.), szafirka (Muscari spp.), frezji (np. Freesia refracta Klatt, F. armstrongii W. Wats), cebuli ozdobnej (Allium spp.), szczawika (Oxalis spp.), cebulicy (Scilla peruviana L. i inne gatunki), cyklamena (Cyklamen persicum Mill i inne gatunki), śnieżnika (Chionodoa luciliae Boiss. i inne gatunki), puszkinii (Puschkinia scilloides Adams), kalijki etiopskiej (Zantedeschia aetiopica Spreng., Z. elliottiana Engler i inne gatunki), gloksynii (Sinnigia speciosa Benth. & Hook.) i begonii bulwiastej (Begonia tuberhybrida Voss.). Według wynalazku traktować można także odcinki łodyg takich roślin, jak trzcina cukrowa (Saccharum officinarum L.), goździk ogrodowy (Dianthus caryophyllus L.), chryzantemy (Chrysanthemum mortifolium Ramat.), begonii (Begonia spp.), bodziszka (Geranium spp.), pokrzywki (np. Solenostemon scutellarioides (L.) Codd) i wilczomlecza (Euphorbia pulcherrima Willd.). Do sadzonek w postaci liści, które można traktować według wynalazku należą liście begonii (Begonia spp.), fiołka afrykańskiego (np. Saintpaulia ionantha Wendl.) i rozchodnika (Sedum spp.). Wyżej opisane uprawy zbożowe, warzywne, roślin ozdobnych (w tym kwiatów) i owocowe są przykładowe i nie należy w żaden sposób uważać ich za ograniczenia. Z uwagi na spektrum zwalczania szkodników bę dących bezkręgowcami oraz znaczenie ekonomiczne według wynalazku korzystne jest traktowanie nasion bawełny, kukurydzy, soi i ryżu oraz bulw i cebulek ziemniaka, batata, cebuli zwyczajnej, tulipana, żonkila, krokusa i hiacynta.

Miejsce występowania propagul można traktować związkiem o wzorze I wieloma różnymi sposobami. Niezbędne jest jedynie, aby biologicznie skuteczna ilość związku o wzorze I została zastosowana wystarczająco blisko propaguli, tak aby związek ten mógł być wchłonięty przez propagulę. Związek o wzorze I można stosować takimi sposobami, jak podlewanie ośrodka wzrostu z propagulami roztworem lub zawiesiną związku o wzorze I, mieszanie związku o wzorze I z ośrodkiem wzrostu i wysadzanie propaguli w potraktowanym oś rodku wzrostu (np. traktowanie rozsadników) lub róż ne

PL 206 331 B1 postaci traktowania propaguli, w których związek o wzorze I nanosi się na propagulę przed jej wysadzeniem w ośrodku wzrostu.

W takich sposobach związek o wzorze I będzie zazwyczaj stosowany w postaci preparatu lub środka z odpowiednim do stosowania w rolnictwie nośnikiem, stanowiącym co najmniej jeden składnik spośród ciekłego rozcieńczalnika, stałego rozcieńczalnika i środka powierzchniowo czynnego. Z punktu widzenia wynalazku odpowiednich jest wiele różnych preparatów, przy czym najbardziej odpowiednie typy preparatów zależą od sposobu stosowania. Jak to jest dobrze znane fachowcom, celem formułowania jest otrzymanie bezpiecznego i wygodnego środka do transportu, odmierzania i dozowania związku chemicznego do ochrony roślin, a także zoptymalizowanie jego skuteczności biologicznej.

W zależności od sposobów stosowania do użytecznych preparatów należą preparaty ciekłe, takie jak roztwory (w tym koncentraty do emulgowania), zawiesiny, emulsje (w tym mikro-emulsje i/lub suspensjoemulsje) itp., które mogą być ewentualnie zagęszczone do postaci żelu. Do użytecznych preparatów należą ponadto preparaty stałe, takie jak pyły, proszki, granulaty, peletki, tabletki, folie itp., które mogą być dyspergowalne w wodzie („zwilżalne) lub rozpuszczalne w wodzie. Substancja czynna może być (mikro)kapsułkowana, a ponadto uformowana w zawiesinę lub preparat w postaci stałej; alternatywnie cały preparat substancji czynnej może być kapsułkowany (lub „powleczony). Kapsułkowanie może zapewnić kontrolowane lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej. Preparaty do opryskiwania mogą być rozcieńczane odpowiednimi ośrodkami i stosowane do opryskiwania w objętości od około 1 do kilkuset litrów/hektar. Stężone kompozycje stosuje się przede wszystkim jako półprodukty do dalszego formułowania.

Preparaty będą zazwyczaj zawierać skuteczne ilości substancji czynnej, rozcieńczalnika i środka powierzchniowo czynnego, w następujących przybliżonych zakresach, łącznie stanowiących 100% wag.

	% wagowe
Substancja czynna	Rozcieńczalnik	Środek powierzchniowo czynny
Dyspergowalne w wodzie i rozpuszczalne w wodzie granulaty, tabletki i proszki	5-90	0-94	1-15
Zawiesiny, emulsje, roztwory (w tym koncentraty do emulgowania)	5-50	40-95	0-15
Pyły	1-25	70-99	0-5
Granulaty i peletki	0,01-99	5-99,99	0-15
Kompozycje o dużym stężeniu	90-99	0-10	0-2

Typowe stałe rozcieńczalniki opisano w Watkins i inni, Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2. wyd., Dorland Books, Caldwell, New Jersey. Typowe ciekłe rozcieńczalniki opisano w Marsden, Solvents Guide, 2. wyd., Interscience, New York, 1950. W McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, Allured Publ. Corp., Ridgewood, New Jersey, oraz w Sisely i Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964, zestawiono środki powierzchniowo czynne i ich zalecane zastosowania. Wszystkie preparaty mogą zawierać w mniejszych ilościach dodatki zmniejszające pienienie, zbrylanie się, korozję, wzrost drobnoustrojów itp., albo środki zagęszczające w celu zwiększenia lepkości.

Do środków powierzchniowo czynnych należą np. polioksyetylenowane alkohole, polioksyetylenowane alkilofenole, polioksyetylenowane estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi, polioksyetylenowane aminy, polioksyetylenowane kwasy tłuszczowe, estry i oleje, dialkilosulfobursztyniany, alkilosiarczany, alkiloarylosulfoniany, związki krzemoorganiczne, N,N-dialkilotauryniany, estry glikoli, estry fosforanowe, ligninosulfoniany, kondensaty naftalenosulfonianowo-formaldehydowe, polikarboksylany i blokowe polimery obejmujące blokowe kopolimery polioksyetylenowo/polioksypropylenowe. Do stałych rozcieńczalników należą np. iły, takie jak bentonit, montmorylonit, atapulgit i kaolin, skrobia, cukier, krzemionka, talk, ziemia okrzemkowa, mocznik, węglan wapnia, węglan sodu i wodorowęglan sodu oraz siarczan sodu. Do ciekłych rozcieńczalników należy np. woda, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-alkilopirolidon, glikol etylenowy, glikol polipropylenowy, węglan propylenu, estry dwuzasadowe, parafiny, alkilobenzeny, alkilonaftaleny, oliwa, olej rącznikowy, lniany, tungowy, sezamowy, kukurydziany, arachidowy, bawełniany, sojowy, olej rzepakowy i olej kokosowy, estry kwasów tłuszczowych,

PL 206 331 B1 ketony, takie jak cykloheksanon, 2-heptanon, izoforon i 4-hydroksy-4-metylo-2-pentanon oraz alkohole, takie jak metanol, cykloheksanol, dekanol i alkohol tetrahydrofurfurylowy.

Roztwory, w tym koncentraty do emulgowania, można wytwarzać przez proste zmieszanie składników. Pyły i proszki można wytwarzać przez zmieszanie oraz, zazwyczaj, mielenie w młynie młotkowym lub strumieniowym. Zawiesiny wytwarza się zazwyczaj przez mielenie na mokro; patrz np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3060084. Granulaty i peletki można wytwarzać przez natryskiwanie substancji czynnej na wstępnie uformowane granulowane nośniki lub technikami aglomeracji. Patrz Browning, „Agglomeration, Chemical Engineering, 4 grudnia 1967 r., str. 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4. wyd., McGraw-Hill, New York, 1963, str. 8-57 i następne oraz WO 91/13546. Peletki można wytwarzać w sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4172714. Granulaty dyspergowalne i rozpuszczalne w wodzie można wytwarzać w sposób ujawniony w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4144050 i 3920442 oraz w DE 3246493. Tabletki moż na wytwarzać w sposób ujawniony w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5180587, 5232701 i 5208030. Folie można wytwarzać w sposób ujawniony w GB 2095558 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3299566.

Dodatkowe informacje dotyczące formułowania można uzyskać z T. S. Woods, „The Formulator's Toolbox-Product Forms for Modern Agriculture w Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, pod red. T. Brooks i T. R. Roberts, Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, str. 120-133. Patrz także opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3235361, od kolumny 6, wiersz 16 do kolumny 7, wiersz 19 i przykłady 10-41; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3309192, od kolumny 5, wiersz 43 do kolumny 7, wiersz 62 i przykłady 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 i 169-182; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2891855, od kolumny 3, wiersz 66 do kolumny 5, wiersz 17 i przykłady 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, str. 81-96; i Hance i inni, Weed Control Handbook, 8. wyd., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.

Według wynalazku propagulę lub wyrosłą z niej roślinę można chronić przed szkodnikiem będącym bezkręgowcem sposobem obejmującym kontaktowanie propaguli lub miejsca występowania propaguli ze środkiem zawierającym biologicznie skuteczną ilość związku o wzorze I, jego N-tlenku lub soli odpowiedniej do stosowania w rolnictwie. Zgodnie z wynalazkiem propagulę kontaktuje się ze środkiem zawierającym biologicznie skuteczną ilość związku o wzorze I, jego N-tlenku lub soli odpowiedniej do stosowania w rolnictwie i skuteczną ilością co najmniej jednego innego związku lub środka biologicznie czynnego. Środki stosowane do traktowania propaguli (lub wyrosłych z nich roślin) według wynalazku mogą również zawierać (poza składnikiem o wzorze I) skuteczną ilość jednego lub większej liczby związków lub środków biologicznie czynnych. Do odpowiednich dodatkowych związków lub środków należą insektycydy, fungicydy, nematocydy, bakterycydy, akarycydy, regulatory wzrostu, takie jak środki stymulujące wzrost korzeni, sterylizatory chemiczne, semiochemikalia, repelenty, atraktanty, feromony, środki stymulujące żerowanie i inne związki biologicznie czynne albo entomopatogeniczne bakterie, wirusy lub grzyby, z wytworzeniem wieloskładnikowego środka szkodnikobójczego zapewniającego jeszcze szersze spektrum użyteczności w rolnictwie. Przykładami takich biologicznie czynnych związków lub środków, które można formułować ze związkami według wynalazku są: insektycydy, takie jak abamektyna, acefat, acetamipryd, amidoflumet (S-1955), awermektyna, azadirachtyna, azynfos metylowy, bifentryna, binfenazat, buprofezyna, karbofuran, chlorofenapir, chlorofluazuron, chloropiryfos, chloropiryfos metylowy, chromafenozyd, chlotianidyna, cyflutryna, β-cyflutryna, cyhalotryna, λ-cyhalotryna, cypermetryna, cyromazyna, deltametryna, diafentiuron, diazynon, diflubenzuron, dimetoat, diofenolan, emamektyna, endosulfan, esfenwalerat, etyprol, fenotiokarb, fenoksykarb, fenpropatryna, fenproksymat, fenwalerat, fipronil, flonikamid, flucytrynat, τ-fluwalinat, flufenerim (UR-50701), flufenoksuron, fonofos, halofenozyd, heksaflumuron, imidachlopryd, indoksakarb, izofenfos, lufenuron, malation, metaldehyd, metamidofos, metydation, metomyl, metopren, metoksychlor, monokrotofos, metoksyfenozyd, nitiazyna, nowaluron, nowiflumuron (XDE-007), oksamyl, paration, paration metylowy, permetryna, forat, fosalon, fosmet, fosfamidon, pirymikarb, profenofos, pimetrozyna, pirydalil, piryproksyfen, rotenon, spinosad, spiromesifen (BSN 2060), sulprofos, tebufenozyd, teflubenzuron, teflutryna, terbufos, tetrachlorwinfos, tiachlopryd, tiametoksam, tiodikarb, tiosultap sodowy, tralometryna, trichlorfon i triflumuron; fungicydy, takie jak acibenzolar, azoksystrobina, benomyl, blastycydynę-S, mieszanina bordoska (trójzasadowy siarczan miedzi), bromukonazol, karpropamid, kaptafol, kaptan, karbendazym, chloroneb, chlorotalonil, tlenochlorek miedzi, sole miedzi, cyflufenaPL 206 331 B1 mid, cymoksanil, cyprokonazol, cyprodynil, (S)-3,5-dichloro-N-(3-chloro-1-etylo-1-metylo-2-oksopropylo)-4-metylobenzamid (RH 7281), dichlocymet (S-2900), dichlomezyna, dichloran, difenokonazol, (S)-3,5-dihydro-5-metylo-2-(metylotio)-5-fenylo-3-(fenyloamino)-4H-imidazol-4-on (RP 407213), dimetomorf, dimoksystrobina, dinikonazol, dinikonazol-M, dodyna, edifenfos, epoksykonazol, famoksadon, fenamidon, fenarymol, fenbukonazol, fenkaramid (SZX0722), fenpiklonil, fenpropidyn, fenpropimorf, octan fentynu, wodorotlenek fentynu, fluazynam, fludioksonil, flumetower (RPA 403397), flumorf/flumorlin (SYP-L190), fluoksastrobina (HEC 5725), fluchinkonazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetyl glinowy, furalaksyl, furametapir (S-82658), heksakonazol, ipkonazol, iprobenfos, iprodion, izoprotiolan, kasugamycyna, krezoksym metylowy, mankozeb, maneb, mefenoksam, mepronil, metalaksyl, metkonazol, metominostrobina/fenominostrobina (SSF-126), metrofenon (AC 375839), michlobutanil, neoasozyna (metanoarsonian żelazowy), nikobifen (BAS 510), orysastrobina, oksadiksyl, penkonazol, pencykuron, probenazol, prochloraz, propamokarb, propikonazol, prochinazyd (DPX-KQ926), protiokonazol (JAU 6476), piryfenoks, pirachlostrobina, pirymetanil, pirochilon, chinoksyfen, spiroksamina, siarka, tebukonazol, tetrakonazol, tiabendazol, tifluzamid, metylotiofanat, tiram, tiadynil, triadymefon, triadymenol, tricyklazol, trifloksystrobina, tritikonazol, walidamycyna i winchlozolina; nematocydy, takie jak aldikarb, oksamyl i fenamifos; środki bakteriobójcze, takie jak streptomycyna; akarycydy, takie jak amitraz, chinometionat, chlorobenzylat, cyheksatyna, dikofol, dienochlor, etoksazol, fenazachina, tlenek fenbutacyny, fenpropatryna, fenpiroksymat, heksytiazoks, propargit, pirydaben i tebufenpirad; i środki biologiczne, takie jak Bacillus thuringiensis, w tym ssp. aizawai i kurstaki, δ-endotoksyna Bacillus thuringiensis, bakulowirus i entomopatogeniczne bakterie, wirusy i grzyby.

Ogólna informacja o tych rolniczych środkach ochrony znajduje się w The Pesticide Manual, wyd. 12, pod red. C. D. S. Tomlin, British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U. K., 2000.

Do korzystnych insektycydów i akarycydów do mieszania ze związkami o wzorze I należą piretroidy, takie jak cypermetryna, cyhalotryna, cyflutryna i β-cyflutryna, esfenwalerat, fenwalerat i tralometryna; karbaminiany, takie jak fenotiokarb, metomyl, oksamyl i tiodikarb; neonikotynoidy, takie jak klotianidyna, imidachlopryd i tiachlopryd, blokery neuronalnego kanału sodowego, takie jak indoksakarb, owadobójcze laktony makrocykliczne, takie jak spinosad, abamektyna, awermektyna i emamektyna; antagoniści kwasu γ-aminomasłowego (GABA), tacy jak endosulfan, etyprol i fipronil; owadobójcze moczniki, takie jak flufenoksuron i triflumuron, środki naśladujące hormon juwenalny, takie jak diofenolan i piryproksyfen; pimetrozyna oraz amitraz. Do korzystnych środków biologicznych do mieszania ze związkami według wynalazku należą Bacillus thuringiensis i δ-endotoksyna Bacillus thuringiensis, oraz naturalne i genetycznie zmodyfikowane insektycydy wirusowe, w tym przedstawiciele rodziny Baculoviridae, jak również entomofagowe grzyby.

Do korzystnych regulatorów wzrostu roślin, do mieszania ze związkami o wzorze I w środkach do traktowania sadzonek w postaci łodyg należy kwas 1H-indolo-3-octowy, kwas 1H-indolo-3-butanowy i kwas 1-naftalenooctowy oraz ich dopuszczalne do stosowania w rolnictwie pochodne w postaci soli, estru i amidu, takie jak 1-naftalenoacetamid. Do korzystnych fungicydów do mieszania ze związkami o wzorze I należą fungicydy przydatne w traktowaniu nasion, takie jak tiram, maneb, mankozeb i kaptan.

W poniższych przykładach, wszystkie procenty są wagowe, a wszystkie preparaty wytwarzano w zwykły sposób. Numery związków dotyczą związków w tabeli zbiorczej A.

Przykład A

Proszek zwilżalny

Związek 202 65,0% eter dodecylofenolu z glikolem polietylenowym 2,0% ligninosulfonian sodu 4,0% glinokrzemian sodu 6,0% montmorylonit (prażony) 23,0%.

Przykład B

Granulat

Związek 445 10,0% granulki atapulgitu (mała zawartość części lotnych, 0,71/0,30 mm; sita U.S.S. nr 25-50) 90,0%.

Przykład C

Wytłaczane peletki

Związek 468 25,0% siarczan sodu bezwodny 10,0%

PL 206 331 B1 surowy ligninosulfonian wapnia 5,0% alkilonaftalenosulfonian sodu 1,0% bentonit wapniowo/magnezowy 59,0%.

Przykład D

Koncentrat do emulgowania

Związek 475 20,0% mieszanka sulfonianów rozpuszczalnych w oleju i eterów polioksyetylenowych 10,0% izoforon 70,0%.

W przypadku środków do podlewania oś rodków wzrostu preparat wymaga dostarczenia zwią zku o wzorze I, zasadniczo po rozcieńczeniu wodą, w roztworze lub w postaci cząstek na tyle małych, aby pozostały w stanie rozproszonym w cieczy. Ulegające dyspergowaniu lub rozpuszczalne proszki, granulaty, tabletki, koncentraty do emulgowania, wodne koncentraty zawiesinowe itp. stanowią preparaty odpowiednie do przygotowywania wodnych preparatów do podlewania ośrodków wzrostu. Preparaty do podlewania są najodpowiedniejsze w przypadku ośrodków wzrostu o względnie wysokiej porowatości, takich jak lekkie gleby lub sztuczne ośrodki wzrostu zawierające porowate materiały, takie jak torfowiec, perlit, wermikulit itp. Ciecz do podlewania, zawierającą związek o wzorze I można również dodać do ciekłego ośrodka wzrostu (czyli ośrodka hydroponicznego), co spowoduje, że związek o wzorze I stanie się częścią ciekłego oś rodka wzrostu. Dla fachowca zrozumiałe będzie, że niezbędna ilość związku o wzorze I w cieczy do podlewania, do skutecznego zwalczania szkodników będących bezkręgowcami (czyli biologicznie skuteczna ilość) będzie zmieniać się w zależności od rodzaju propaguli, związku o wzorze I, pożądanego czasu trwania i zakresu ochrony roślin, zwalczanych szkodników będących bezkręgowcami i czynników związanych ze środowiskiem. Stężenie związku o wzorze I w cieczy do podlewania wynosi zazwyczaj około 0,01-10000 ppm, częściej około 1-100 ppm. Fachowiec może łatwo ustalić biologicznie skuteczne stężenie niezbędne do osiągnięcia wymaganego poziomu zwalczania fitopatogennego szkodnika będącego bezkręgowcem.

W przypadku traktowania oś rodka wzrostu związek o wzorze I moż na również zastosować przez wymieszanie środka w postaci suchego proszku lub granulatu z ośrodkiem wzrostu. Z uwagi na to, że sposób taki nie wymaga uprzedniego dyspergowania lub rozpuszczania w wodzie, preparaty w postaci suchego proszku lub granulatu nie muszą być dobrze dyspergowalne lub rozpuszczalne. Podczas gdy w rozsadnikach potraktować można cały ośrodek wzrostu, na polu traktuje się jedynie glebę w sąsiedztwie propagul, z uwagi na aspekty związane z ochroną środowiska i koszty. Aby ograniczyć pracochłonność i koszty związane ze stosowaniem, preparat związku o wzorze I najdogodniej nanosi się równocześnie z wysadzaniem lub wysiewaniem propagul (np. z siewem). Przy stosowaniu do bruzdy preparat związku o wzorze I (najdogodniej granulat) nanosi się tuż za radłem sadzarki/siewnika do siewu gniazdowego. W przypadku stosowania z użyciem taśmy typu T preparat związku o wzorze w postaci taśmy wprowadza się w rzędzie za radłem sadzarki/siewnika oraz za lub zazwyczaj przed kołem dociskającym. Dla fachowca zrozumiałe będzie, że niezbędna ilość związku o wzorze I w miejscu stanowią cym oś rodek wzrostu, do skutecznego zwalczania szkodników bę dą cych bezkręgowcami (czyli biologicznie skuteczna ilość) będzie zmieniać się w zależności od rodzaju propaguli, związku o wzorze I, pożądanego czasu trwania i zakresu ochrony roślin, zwalczanych szkodników będących bezkręgowcami i czynników związanych ze środowiskiem. Stężęnie związku o wzorze I w miejscu stanowiącym ośrodek wzrostu propagul wynosi zazwyczaj około 0,0001-100 ppm, częściej około 0,01-10 ppm. Fachowiec może łatwo ustalić biologicznie skuteczną ilość niezbędną do osiągnięcia wymaganego poziomu zwalczania fitopatogennego szkodnika będącego bezkręgowcem.

Propagulę można potraktować bezpośrednio przez maczanie w roztworze lub dyspersji związku o wzorze I. Choć tego typu sposób obróbki jest przydatny w przypadku propagul wszystkich typów, obróbka dużych nasion (czyli o średnicy co najmniej 3 mm) jest skuteczniejsza niż obróbka małych nasion, w celu zapewnienia ochrony rozwijającej się rośliny przed szkodnikiem będącym bezkręgowcem. Traktowanie propagul, takich jak bulwy, cebulki, kłącza bulwiaste, kłącza oraz sadzonki w postaci łodyg i liści może również zapewnić skuteczną ochronę zarówno propaguli, jak i rozwijającej się rośliny. Preparaty przydatne do podlewania ośrodków wzrostu są zazwyczaj również przydatne do traktowania przez maczanie. Ośrodek do maczania stanowi nietoksyczna dla roślin ciecz, zazwyczaj na bazie wodnej, choć może ona również zawierać w nietoksycznych dla roślin ilościach inne rozpuszczalniki, takie jak metanol, etanol, izopropanol, glikol etylenowy, glikol propylenowy, węglan propylenu, alkohol benzylowy, dwuzasadowe estry, aceton, octan metylu, octan etylu, cykloheksanon,

PL 206 331 B1 dimetylosulfotlenek i N-metylopirolidon, które mogą być przydatne w celu zwiększenia rozpuszczalności związku o wzorze I i jego wnikania do propaguli. Środek powierzchniowo czynny może ułatwić zwilżanie propaguli i wnikanie związku o wzorze I. Dla fachowca zrozumiałe będzie, że niezbędna ilość związku o wzorze I w ośrodku do zamaczania, do skutecznego zwalczania szkodników będących bezkręgowcami (czyli biologicznie skuteczna ilość) będzie zmieniać się w zależności od rodzaju propaguli, związku o wzorze I, pożądanego czasu trwania i zakresu ochrony roślin, zwalczanych szkodników będących bezkręgowcami i czynników związanych ze środowiskiem. Stężenie związku o wzorze I w cieczy do zamaczania wynosi zazwyczaj około 0,01 - 10000 ppm, częściej około 1-100 ppm. Fachowiec może łatwo ustalić biologicznie skuteczną ilość niezbędną do osiągnięcia wymaganego poziomu zwalczania fitopatogennego szkodnika będącego bezkręgowcem. Czas namaczania może wynosić od 1 minuty do 1 dnia lub nawet dłużej. W rzeczywistości propagula może pozostać w cieczy do traktowania podczas kiełkowania lub wypuszczania pędów (np. wypuszczania pędów przez nasiona ryżu przed bezpośrednim wysianiem). Z uwagi na to, że pęd i korzeń wyrastają z łupiny (powłoki nasiennej), pęd i korzeń bezpośrednio stykają się z roztworem zawierającym związek o wzorze I. W przypadku traktowania kiełkujących nasion roślin uprawnych o dużych nasionach, takich jak ryż, czas traktowania wynosi zazwyczaj około 8-48 godzin, np. około 24 godziny. Krótsze czasy są bardziej przydatne w przypadku traktowania małych nasion.

Propagulę można również powlec środkiem zawierającym biologicznie skuteczną ilość związku o wzorze I. Powłoki według wynalazku skutecznie zapewniają powolne uwalnianie związku o wzorze I na drodze dyfuzji do propaguli i otaczającego ośrodka. Powłoki obejmują suche pyły lub proszki, które przyklejają się do propaguli w wyniku działania środka klejącego, takiego jak metyloceluloza lub guma arabska. Powłoki można wytwarzać z koncentratów zawiesinowych, proszków dyspergowałnych w wodzie lub emulsji tworzących suspensje w wodzie, przez natryskiwanie na propagulę w urządzeniu bębnowym, a następnie suszenie. Związki o wzorze I, rozpuszczone w rozpuszczalniku, można natryskiwać na bębnowane propagule, po czym rozpuszczalnik odparowuje się. Takie środki korzystnie zawierają składniki zwiększające przyczepność powłoki do propaguli. Środki mogą również zawierać środki powierzchniowo czynne ułatwiające zwilżanie propagul. Stosowane rozpuszczalniki nie mogą działać fitotoksycznie na propagule; zazwyczaj stosuje się wodę, choć można również stosować inne lotne rozpuszczalniki o małej fitotoksyczności, takie jak metanol, etanol, octan metylu, octan etylu, aceton itp., pojedynczo lub w połączeniu. Lotnymi rozpuszczalnikami są te, których normalna temperatura wrzenia wynosi poniżej około 100°C. Suszenie musi być prowadzone w taki sposób, aby nie uszkodzić propaguli, ani nie wywołać przedwczesnego kiełkowania lub puszczania pędów.

Grubość powłoki może wahać się od przyklejonych pyłów poprzez cienkie błony do warstw peletek o grubości około 0,5 - 5 mm. Powłoki według wynalazku na propagulach mogą zawierać więcej niż jedną przyklejoną warstwę, przy czym tylko jedna z nich musi zawierać związek o wzorze I. Zazwyczaj peletki są najbardziej zadowalające w przypadku małych nasion, gdyż ich zdolność do dostarczania biologicznie skutecznej ilości związku o wzorze I nie jest ograniczona powierzchnią nasiona, a granulowanie małych nasion również ułatwia operacje przenoszenia i siew gniazdowy nasion. Z uwagi na większe wymiary i powierzchnię, duże nasiona i cebulki, bulwy, kłącza bulwiaste i kłącza i ich zdolne do przeżycia fragmenty, zazwyczaj nie są granulowane, ale powlekane proszkami lub cienką błoną.

Do propagul kontaktowanych ze związkami o wzorze I według wynalazku należą nasiona. Do odpowiednich nasion należą nasiona pszenicy, pszenicy durum, jęczmienia, owsa, żyta, kukurydzy, sorgo, ryżu, ryżu dzikiego, bawełny, lnu, słonecznika, soi, fasoli zwykłej, limy, bobu, grochu zwyczajnego, orzeszka ziemnego, lucerny, buraka, sałaty siewnej, rzepaku, roślin kapustnych, rzepy pastewnej, kapusty sarepskiej, gorczycy czarnej, pomidora, ziemniaka, papryki, bakłażana, tytoniu, ogórka, melona, arbuza, kabaczka, marchwi, cynii, kosmosu, chryzantemy, driakwi, lwiej paszczy, gerbery, łyszczca wiechowatego, zatrwianu, liatry, eustomy, krwawnika, nagietka, fiołka, niecierpka, petunii, bodziszka i pokrzywki. Należy zwrócić uwagę na nasiona bawełny, kukurydzy, soi i ryżu. Do propagul kontaktowanych ze związkami o wzorze I według wynalazku należą również kłącza, bulwy, cebulki i kłącza bulwiaste lub ich zdolne do życia fragmenty. Odpowiednie kłącza, bulwy, cebulki i kłącza bulwiaste lub ich zdolne do życia fragmenty dotyczą takich roślin, jak ziemniak, batat, pochrzyn, cebula zwyczajna, tulipan, mieczyk, lilia, narcyz, dalia, irys, krokus, zawilec, hiacynt, szafirek, frezja, cebula ozdobna, szczawik, cebulica, cyklamen, śnieżnik, puszkinia, kalijka etiopska, gloksynia i begonia bulwiasta. Należy zwłaszcza zwrócić uwagę na kłącza, bulwy, cebulki i kłącza bulwiaste lub ich zdolne do życia fragmenty ziemniaka, batata, cebuli zwyczajnej, tulipana, żonkila, krokusa i hia46

PL 206 331 B1 cynta. Do propagul kontaktowanych ze związkami o wzorze I według wynalazku należą również odcięte łodygi lub liście.

W jednej postaci propagulę kontaktowaną ze związkiem o wzorze I stanowi propagula powleczona środkiem zawierającym związek o wzorze I, jego N-tlenek lub sól odpowiednią do stosowania w rolnictwie, oraz substancję błonotwórczą lub ś rodek klejący. Środki według wynalazku, zawierające biologicznie skuteczną ilość związku o wzorze I, jego N-tlenku lub soli odpowiedniej do stosowania w rolnictwie i substancję błonotwórczą lub środek klejący, mogą ponadto zawierać skuteczną ilość co najmniej jednego dodatkowego związku lub środka biologicznie czynnego. Należy zwrócić uwagę na środki zawierające (oprócz składnika o wzorze I i substancji błonotwórczej lub środka klejącego), środki stawonogobójcze z grupy obejmującej piretroidy, karbaminiany, neonikotynoidy, blokery neuronalnego kanału sodowego, owadobójcze makrocykliczne laktony, antagoniści kwasu γ-aminomasłowego (GABA), owadobójcze moczniki i środki naśladujące hormon juwenalny. Należy również zwrócić uwagę na środki zawierające (oprócz składnika o wzorze I i substancji błonotwórczej lub środka klejącego) co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, wybrany z grupy obejmującej abamektynę, acefat, acetamipryd, amidoflumet (S-1955), awermektynę, azadirachtynę, azynofos metylowy, bifentrynę, binfenazat, buprofezynę, karbofuran, chlorofenapir, chlorofluazuron, chloropiryfos, chloropiryfos metylowy, chromafenozyd, chlotianidynę, cyflutrynę, β-cyflutrynę, cyhalotrynę, λ-cyhalotrynę, cypermetrynę, cyromazynę, deltametrynę, diafentiuron, diazynon, diflubenzuron, dimetoat, diofenolan, emamektynę, endosulfan, esfenwalerat, etyprol, fenotiokarb, fenoksykarb, fenpropatrynę, fenproksymat, fenwalerat, fipronil, flonikamid, flucytrynat, τ-fluwalinat, flufenerim (UR-50701), flufenoksuron, fonofos, halofenozyd, heksaflumuron, imidachlopryd, indoksakarb, izofenfos, lufenuron, malation, metaldehyd, metamidofos, metydation, metomyl, metopren, metoksychlor, monokrotofos, metoksyfenozyd, nitiazynę, nowaluron, nowiflumuron (XDE-007), oksamyl, paration, paration metylowy, permetrynę, forat, fosalon, fosmet, fosfamidon, pirymikarb, profenofos, pimetrozynę, pirydalil, piryproksyfen, rotenon, spinosad, spiromesifen (BSN 2060), sulprofos, tebufenozyd, teflubenzuron, teflutrynę, terbufos, tetrachlorwinfos, tiachlopryd, tiametoksam, tiodikarb, tiosultap sodowy, tralometrynę, trichlorfon i triflumuron, aldikarb, oksamyl, fenamifos, amitraz, chinometionat, chlorobenzylat, cyheksatynę, dikofol, dienochlor, etoksazol, fenazachinę, tlenek fenbutacyny, fenpropatrynę, fenpiroksymat, heksytiazoks, propargit, pirydaben, tebufenpirad; oraz środków biologicznych, takich jak Bacillus thuringiensis, w tym ssp. aizawai i kurstaki, delta-endotoksynę Bacillus thuringiensis, bakulowirusa i entomopatogeniczne bakterie, wirusy i grzyby. Należy również zwrócić uwagę na środki zawierające (oprócz składnika o wzorze I i substancji błonotwórczej lub środka klejącego) co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, wybrany spośród fungicidów wybranych z grupy obejmującej acibenzolar, azoksystrobinę, benomyl, blastycydynę-S, mieszaninę bordoską (trójzasadowy siarczan miedzi), bromukonazol, karpropamid, kaptafol, kaptan, karbendazym, chloroneb, chlorotalonil, tlenochlorek miedzi, sole miedzi, cyflufenamid, cymoksanil, cyprokonazol, cyprodynil, (S)-3,5-dichloro-N-(3-chloro-1-etylo-1-metylo-2-oksopropylo)-4-metylobenzamid (RH 7281), dichlocymet (S-2900), dichlomezynę, dichloran, difenokonazol, (S)-3,5-dihydro-5-metylo-2-(metylotio)-5-fenylo-3-(fenyloamino)-4H-imidazol-4-on (RP 407213), dimetomorf, dimoksystrobinę, dinikonazol, dinikonazol-M, dodynę, edifenfos, epoksykonazol, famoksadon, fenamidon, fenarymol, fenbukonazol, fenkaramid (SZX0722), fenpiklonil, fenpropidyn, fenpropimorf, octan fentynu, wodorotlenek fentynu, fluazynam, fludioksonil, flumetower (RPA 403397), flumorf/flumorlin (SYP-L190), fluoksastrobinę (HEC 5725), fluchinkonazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetyl glinowy, furalaksyl, furametapir (S-82658), heksakonazol, ipkonazol, iprobenfos, iprodion, izoprotiolan, kasugamycynę, krezoksym metylowy, mankozeb, maneb, mefenoksam, mepronil, metalaksyl, metkonazol, metominostrobinę/fenominostrobinę (SSF-126), metrafenon (AC 375839), michlobutanil, neoasozynę (metanoarsonian żelazowy), nikobifen (BAS 510), orysastrobinę, oksadiksyl, penkonazol, pencykuron, probenazol, prochloraz, propamokarb, propikonazol, prochinazyd (DPX-KQ926), protiokonazol (JAU 6476), piryfenoks, pirachlostrobinę, pirymetanil, pirochilon, chinoksyfen, spiroksaminę, siarkę, tebukonazol, tetrakonazol, tiabendazol, tifluzamid, metylotiofanat, tiram, tiadynil, triadymefon, triadymenol, tricyklazol, trifloksystrobinę, tritikonazol, walidamycynę i winchlozolinę (w szczególności środki, w których co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny jest wybrany spośród fungicydów z grupy obejmującej tiram, maneb, mankozeb i kaptan).

Zazwyczaj powłoka według wynalazku na propaguli zawiera związek o wzorze I, substancję błonotwórczą lub środek klejący. Powłoka może również zawierać środki pomocnicze ułatwiające formułowanie, takie jak środek dyspergujący, środek powierzchniowo czynny, nośnik oraz ewentualnie

PL 206 331 B1 środek przeciwpieniący i barwnik. Dla fachowca zrozumiałe jest, że niezbędna ilość związku o wzorze I w powłoce do skutecznego zwalczania szkodnika będącego bezkręgowcem (czyli biologicznie skuteczna ilość) będzie zmieniać się w zależności od propaguli, związku o wzorze I, żądanego czasu trwania i zakresu ochrony roślin, zwalczanych szkodników będących bezkręgowcami i czynników związanych ze środowiskiem. Powłoka nie może hamować kiełkowania lub wypuszczania pędów przez propagulę i powinna skutecznie zapewniać zmniejszenie uszkodzenia rośliny podczas powodującej uszkodzenie rośliny fazy cyklu życia docelowego szkodnika będącego bezkręgowcem. Powłoka zawierająca wystarczającą ilość związku o wzorze I może zapewnić ochronę poprzez zwalczanie szkodnika będącego bezkręgowcem przez okres do około 120 dni lub nawet dłużej. Zazwyczaj ilość związku o wzorze I wynosi około 0,001-50% wag. propaguli, w przypadku nasion częściej wynosi około 0,01-50% wag. nasion, a zazwyczaj w przypadku dużych nasion około 0,1-10% wag. nasion. Jednakże większe ilości, do około 100% lub więcej, są przydatne, zwłaszcza do granulowania małych nasion w celu wydłużenia ochrony przez zwalczanie szkodników będących bezkręgowcami. W przypadku propagul, takich jak cebulki, bulwy, kłącza bulwiaste i kłącza, oraz ich zdolnych do przeżycia fragmentów, a także sadzonek w postaci łodyg i liści, zazwyczaj ilość związku o wzorze I wynosi około 0,001-5% wag. propaguli, przy czym większe ilości stosuje się w przypadku mniejszych propaguli. Fachowiec może łatwo ustalić biologicznie skuteczną ilość niezbędną do żądanego poziomu zwalczania fitopatogennego szkodnika będącego bezkręgowcem.

Składnik w postaci substancji błonotwórczej lub środka klejącego powłoki na propaguli stanowi korzystnie polimer, który może być naturalny lub syntetyczny i nie wywiera działania fitotoksycznego na powlekaną propagulę. Substancja błonotwórcza lub środek klejący mogą być wybrane z grupy obejmującej polioctan winylu, kopolimery octanu winylu, hydrolizowane polioctany winylu, kopolimer winylopirolidon-octan winylu, polialkohole winylowe, kopolimery alkoholu winylowego, polieter winylowometylowy, kopolimery eter winylowometylowy-bezwodnik maleinowy, woski, polimery lateksowe, celulozy, w tym etylocelulozy i metylocelulozy, hydroksymetylocelulozy, hydroksypropylocelulozę, hydroksymetylopropylocelulozy, poliwinylopirolidon, alginiany, dekstryny, maltodekstryny, polisacharydy, tłuszcze, oleje, białka, gumę karaja, gumę jaguar, gumę tragakantową, gumy polisacharydowe, klej roślinny, gumę arabską, szelaki, polimery i kopolimery chlorku winylidenu, polimery i kopolimery białkowe na bazie soi, lignosulfoniany, kopolimery akrylowe, skrobie, poliwinyloakrylany, zeiny, żelatynę, karboksymetylocelulozę, chitozan, politlenek etylenu, polimery i kopolimery akryloimidu, poliakrylan hydroksyetylu, monomery metyloakryloimidowe, etyloceluloza oraz polichloropren lub mieszaniny tych składników. Do korzystnych substancji błonotwórczych i środków klejących należą polimery i kopolimery octanu winylu, kopolimer winylopirolidon-octan winylu oraz woski rozpuszczalne w wodzie. Szczególnie korzystne są kopolimery winylopirolidon-octan winylu i woski rozpuszczalne w wodzie. Do wyżej wymienionych polimerów należą znane produkty, a pewne z nich oznaczone są jako Agrimer® VA 6 i Licowax® KST. Ilość substancji błonotwórczej lub środka klejącego w preparacie wynosi zazwyczaj około 0,001-100% wag. propaguli. W przypadku większych nasion ilość substancji błonotwórczej lub środka klejącego wynosi zazwyczaj około 0,05-5% masy nasion; w przypadku małych nasion ilość wynosi zazwyczaj około 1-100%, ale może nawet przekraczać 100% wag. nasion w przypadku granulacji. W przypadku innych propagul ilość substancji błonotwórczej lub środka klejącego wynosi zazwyczaj 0,001-2% wag. w stosunku do propaguli.

Materiały określane jako środki pomocnicze ułatwiające formułowanie można również stosować w powłokach według wynalazku do traktowania propagul w celu zwalczania szkodnika będącego bezkręgowcem, przy czym są one dobrze znane fachowcom. Środki pomocnicze ułatwiają formułowanie lub traktowanie propagul i obejmują, ale nie wyłącznie, środki dyspergujące, środki powierzchniowo czynne, nośniki, środki przeciwpieniące i barwniki. Do przydatnych środków dyspergujących należą dobrze rozpuszczalne w wodzie anionowe środki powierzchniowo czynne, takie jak Borresperse™ CA, Morwet^® D425 itp. Do przydatnych środków powierzchniowo czynnych mogą należeć dobrze rozpuszczalne w wodzie środki, takie jak Pluronic^® F108, Brij^® 78 itp. Przydatne nośniki mogą obejmować ciecze, takie jak woda i oleje rozpuszczalne w wodzie, np. alkohole. Przydatne nośniki mogą obejmować wypełniacze, takie jak mączki drzewne, glinki, węgiel aktywny, ziemia okrzemkowa, drobnoziarniste nieorganiczne substancje stałe, węglan wapnia itp. Do glinek i nieorganicznych substancji stałych, które można zastosować, należy bentonit wapniowy, kaolin, glinka chińska, talk, perlit, mika, wermikulit, krzemionki, pył kwarcowy, montmorylonit oraz ich mieszaniny. Środki przeciwpieniące mogą obejmować dyspergowalne w wodzie ciecze w postaci organicznych polisiloksanów, takich jak Rhodorsil^® 416. Barwniki mogą obejmować dyspergowalne w wodzie ciekłe kompozycje barwiące, takie jak Pro-Ized^®

PL 206 331 B1

Colorant Red. Dla fachowca zrozumiałe jest, że nie jest to wyczerpująca lista środków pomocniczych do formułowania, oraz że inne znane materiały można stosować, w zależności od powlekanej propaguli i związku o wzorze I stosowanego w powłoce. Odpowiednie przykłady środków pomocniczych do formułowania stanowią środki wymienione w opisie oraz w publikacji McCutcheon's 2001, tom 2: Functional Materials, wydanej przez MC Publishing Company. Ilość środków pomocniczych do formułowania może zmieniać się, ale zazwyczaj masa tych składników będzie stanowić około 0,001-10000% masy propaguli, przy czym ilości powyżej 100% dotyczą głównie granulacji małych nasion. W przypadku nie granulowanych nasion ilość środków pomocniczych do formułowania wynosi około 0,01-45% masy nasion, zazwyczaj około 0,1-15% masy nasion. W przypadku propagul innych niż nasiona, ilość środków pomocniczych do formułowania wynosi zazwyczaj około 0,001-10% masy propaguli.

Zwykłe środki do nanoszenia powłok na nasiona można zastosować do powlekania według wynalazku. Pyły lub proszki można nanosić przez bębnowanie propagul z preparatem zawierającym związek o wzorze I i środek klejący, w celu przyklejenia się pyłu lub proszku do propaguli, tak aby nie odpadły one podczas pakowania i transportu. Pyły lub proszki można również stosować przez dodawanie pyłu lub proszku bezpośrednio do bębnowanego złoża propagul, a następnie natryskiwanie nasion ciekłym nośnikiem i suszenie. Pyły lub proszki zawierające związek o wzorze I można również nanosić przez traktowanie (np. maczanie) co najmniej części propaguli w rozpuszczalniku, takim jak woda, ewentualnie zawierającym środek klejący, oraz zanurzenie potraktowanej części w źródle suchego pyłu lub proszku. Ten sposób może być szczególnie odpowiedni w przypadku powlekania sadzonek w postaci odcinków łodyg. Propagule można również maczać w środkach zawierających związek o wzorze I, w postaci preparatów zwilżanych proszków, roztworów, suspensjo-emulsji, koncentratów do emulgowania i emulsji w wodzie, a następnie wysuszyć je lub bezpośrednio wysadzić w ośrodku wzrostu. Propagule, takie jak cebulki, bulwy, kłącza bulwiaste i kłącza zazwyczaj wymagają jedynie pojedynczej warstwy powłoki, zapewniającej biologicznie skuteczną ilość związku o wzorze I.

Propagule można także powlekać przez natryskiwanie koncentratem zawiesinowym bezpośrednio w bębnowanym złożu propagul, a następnie suszenie propagul. Alternatywnie, na propagule można natryskiwać inne typy preparatów, takie jak proszki zwilżalne, roztwory, suspensjoemulsje, koncentraty do emulgowania i emulsje w wodzie. Sposób taki jest szczególnie przydatny przy nanoszeniu błon powłoki na nasiona. Dla fachowców dostępne są różne urządzenia i sposoby powlekania. Do odpowiednich należą sposoby wymienione w P. Kosters i inni, Seed Treatment: Progress and Prospects, 1994 BCPC Monograph No. 57, oraz w cytowanych tam źródłach. Trzy dobrze znane techniki obejmują stosowanie powlekarek bębnowych, techniki ze złożem fluidalnym i złoża wtryskiwane. Propagule, takie jak nasiona, można wstępnie posortować przed powlekaniem. Po powlekaniu propagule suszy się, a następnie ewentualnie sortuje przez przeniesienie do sortownika. Takie urządzenia są znane, takie jak np. typowe urządzenia stosowane do sortowania ziarna kukurydzy w przemyśle.

W przypadku powlekania nasion, nasiona i materiał powlekający miesza się w dowolnym z wielu zwykłych urządzeń do zaprawiania ziarna. Szybkość obtaczania i nanoszenia powłoki zależy od nasion. W przypadku dużych podłużnych nasion, takich jak nasiona bawełny, odpowiednie urządzenie do powlekania ziarna stanowi obrotowa panew z podnoszonymi łopatkami obracającymi się z taką prędkością, aby utrzymać toczenie się nasion, co ułatwia równomierne pokrycie. W przypadku ciekłych preparatów do powlekania nasion, powłoka musi być naniesiona na nasiona w wystarczającym czasie, aby umożliwić wyschnięcie, tak aby ograniczyć do minimum zbrylanie się nasion. Zastosowanie wymuszonego przepływu powietrza lub wymuszonego przepływu ogrzanego powietrza może umożliwić zwiększenie szybkości nanoszenia. Dla fachowca zrozumiałe jest, że zastosowany proces może być procesem periodycznym lub ciągłym. Jak to wskazuje nazwa, proces ciągły umożliwia ciągły przepływ nasion przez całą linię produkcyjną. Nowe nasiona wprowadza się do panwi jako ciągły strumień zastępujący powleczone nasiona opuszczające panew.

Sposób powlekania nasion według wynalazku nie ogranicza się do nanoszenia cienkiej błony powłoki i może również obejmować granulację nasion. W procesie granulacji masa nasion zwiększa się zazwyczaj 2 - 100 krotnie, przy czym można go stosować również w celu poprawy kształtu nasion, tak aby można je stosować w mechanicznych siewnikach. Kompozycje do granulowania zawierają zazwyczaj stały rozcieńczalnik, którym jest zazwyczaj nierozpuszczalny materiał w postaci cząstek, taki jak glinka, zmielony wapień, krzemionka w proszku itp., zapewniający wypełnienie, a ponadto środek wiążący, taki jak syntetyczny polimer (np. polialkohol winylowy, hydrolizowane polioctany winylu, polieter winylowometylowy, kopolimer polieter winylowometylowy-bezwodnik maleinowy i poliwinylopirolidynon) lub naturalny polimer (np. alginiany, guma karaja, guma jaguar, guma tragakantowa,

PL 206 331 B1 żywica polisacharydowa, klej roślinny). Po naniesieniu wystarczającej liczby warstw powłokę suszy się i otrzymane peletki sortuje. Sposób wytwarzania peletek opisano w Agrow, The Seed Treatment Market, rozdział 3, PJB Publications Ltd., 1994.

Dodatkowy opis składników środków i sposobów odpowiednich do powlekania propagul związkiem o wzorze I znaleźć można w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4443637, 5494709, 5527760, 5834006, 5849320, 5876739, 6156699, 6199318, 6202346 i 6230438 oraz w europejskiej publikacji patentowej EP-1078563-A1.

Poniższe przykłady E-H ilustrują sposób powlekania nasion. Numery związków odpowiadają związkom w tabeli A.

Przykład E. Wytwarzanie partii nasion bawełny powleczonych środkiem zawierającym związek 202

Etap 1: Wytwarzanie płynnej zawiesiny zawierającej związek 202.

Wytworzono płynną zawiesinę zawierającą składniki wymienione w tabeli 1.

T a b e l a 1

Ilości składników w płynnej zawiesinie

Składnik	% wag. z uwzględnieniem wody	% wag. bez uwzględnienia wody
Związek 202	15,60	52,28
Agrimer® VA 6	5,00	16,76
Licowax® KST	5,00	16,76
Borresperse™ CA	1,00	3,35
Pluronic® F-108	1,00	3,35
Brij® 78	2,00	6,70
Rhodorsil® 416	0,20	0,67
Pro-Ized® Colorant Red	0,04	0,13
Woda	70,16	-

_®

Agrimer^® VA 6 jest dobrze rozpuszczalnym w wodzie, błonotwórczym klejem o temperaturze mięknienia 106°C, zawierającym kopolimer poliwinylopirolidon-octan winylu, dostępnym w sprzedaży z International Specialty Products (ISP). Licowax^® KST jest dobrze rozpuszczalnym w wodzie, błonotwórczym klejem o temperaturze kroplenia 59°C, zawierającym ester glikolu polietylenowego z kwasem z wosku montana, dostępnym w sprzedaży z Clariant. Borresperse™ CA jest dobrze rozpuszczalnym w wodzie anionowym środkiem dyspergującym o temperaturze mięknienia 132°C, zawierającym odcukrzony lignosulfonian wapnia, dostępnym w sprzedaży z Borregaard LignoTech. Pluronic^® F-108 jest dobrze rozpuszczalnym w wodzie niejonowym środkiem dyspergującym o temperaturze topnienia 57°C, zawierającym blokowy kopolimer polioksypropylenowo-polioksyetylenowy, dostępnym w sprzedaży z BASF. Brij^® 78 jest dobrze rozpuszczalnym w wodzie niejonowym środkiem dyspergującym o temperaturze płynności 38°C, zawierający alkohol stearylowy-(POE 20), dostępnym w sprzedaży z Uniqema. Rhodorsil^® 416 jest dyspergowalnym w wodzie ciekłym środkiem przeciwpieniącym, zawierającym poliorganosiloksany, oraz środkiem dyspergującym, dostępnym w sprzedaży z Rhodia. Pro-Ized^® Colorant Red stanowi dyspergowalną w wodzie ciekłą kompozycję barwiącą, zawierającą czerwony środek barwiący, glinkę kaolinową i niejonowy środek powierzchniowo czynny, dostępne w handlu z Gustafson.

_®

Nośnik zawiesiny (253,20 g) przygotowano przez rozpuszczenie najpierw Brij^® 78 (6,00 g) w ciepłej wodzie (210,48 g), a następnie dodanie, w trakcie energicznego mieszania Agrimer^® VA 6 (15,00 g), Licowax^® KST (15,00 g), Borresperse™ CA (3,00 g), Pluronic^® F-108 (3,00 g), Brij^® 78 (6,00 g), Rhodorsil^® 416 (0,6 g) i Pro-Ized^® Colorant Red (0,12 g). Do zlewki dodano związek 202 (15,6 g), a następnie część dokładnie wymieszanego nośnika w postaci zawiesiny (84,4 g), przy czym łopatkę zastosowano do wrobienia związku 202 w nośnik w postaci zawiesiny. Mieszaninę dokładniej zhomogenizowano w szybkoobrotowym urządzeniu Polytron do dyspergowania z układem rotor/stator (dostępnym z Brinkman Instruments Inc., Cantiague Rd., Westbury, NY 11590 U.S.A.) z 10 mm sondą generatorową, który rozbił agregaty związku 202.

PL 206 331 B1

Otrzymaną zawiesinę przeniesiono następnie do będącego w ruchu młyna wypełnionego w 80% monodyspersyjnymi elementami mielącymi o wielkości 0,5 mm, z materiału ceramicznego o dużej gęstości, chłodzonego przez przepuszczanie oziębionego 33% roztworu glikolu etylenowego przez płaszcz chłodzący komory mielenia. Zawiesinę recyrkulowano przez komorę mielenia przez 13 minut, z użyciem mieszadła wirującego z prędkością 4300 obrotów/minutę. Koniec przewodu cyrkulacyjnego przestawiono następnie z lejka do zasilania młyna do butelki stanowiącej odbieralnik i otrzymano gotową, różową, lejącą się, płynną zawiesinę (89,5 g).

Średnice mikronizowanych (zmielonych) cząstek w zawiesinie zmierzono aparatem typu dyfraktometru laserowego. Przy wykonywaniu średnio dwóch pomiarów średnia arytmetyczna średnica cząstek wynosiła 2,03 μm, przy czym 90% cząstek miało średnicę poniżej 5,21 um, 10% cząstek miało średnicę poniżej 0,30 um, a mediana średnicy cząstek wynosiła 1,0 um.

Etap 2: Powlekanie nasion bawełny środkiem zawierającym związek 202

Nasiona bawełny (Stoneville 4793 RR, 122,5 g) umieszczono w donicy ze stali nierdzewnej (średnica wewnętrzna 12 cm, głębokość 11 cm) zawierającej dwie naprzeciwległe łopatki podnoszące w celu podnoszenia nasion podczas obrotów donicy. Donicę ustawiono pod kątem 40-45° do poziomu i obracano ją mechanicznie z prędkością 640 obrotów/minutę, co zapewniało dobre mieszanie i działanie bębnujące wewnątrz donicy.

Płynną kompozycję otrzymaną w etapie 1 natryśnięto bezpośrednio na bębnowane złoże nasion z użyciem powietrza podającego 10-11 funtów/cal² (69-76 kPa), z wytworzeniem drobnych kropelek. W wyniku pomiaru masy zbiornika, można ustalić ilość płynnej zawiesiny natryśniętej na nasiona. W trakcie bębnowania nasion ręczny rozpylacz skierowano do wnętrza donicy tak, aby skierować rozpylany strumień w środek bębnowanego złoża nasion. Natryskiwanie kontynuowano aż do osiągnięcia lepiącej się powierzchni nasion, co spowodowało zbrylenie się nasion. Rozpylacz wyłączono, następnie powłokę na nasionach szybko wysuszono przez nadmuchiwanie nasion niskociśnieniowym powietrzem o temperaturze pokojowej z dyszy zainstalowanej tak, aby skierować strumień powietrza do donicy. Narastający dźwięk wydawany przez bębnowane nasiona stanowił sygnał akustyczny wskazujący, że powłoka na nasionach stała się wystarczająco sucha. Strumień suszącego powietrza wyłączono i powtórzono natryskiwanie za pomocą ręcznego rozpylacza. Cykl natryskiwania i suszenia powtarzano do momentu naniesienia wymaganej ilości płynnej zawiesiny na nasiona. Następnie przeprowadzano ostateczne suszenie powłoki na nasionach przez poddanie działaniu niewielkiego strumienia powietrza z otoczenia w ciągu 60 godzin.

Masę związku 202 naniesioną na każde z 10 nasion z każdej partii oznaczano przez macerowanie nasion w młynie perełkowym, a następnie dodanie acetonitrylu jako rozpuszczalnika do ekstrakcji. Ekstrakty odwirowano i porcje supernatantu (cieczy znad osadu) rozcieńczano w stosunku 10000:1, a następnie analizowano metodą LC/MS. Wyniki analizy podano w tabeli 2.

T a b e l a 2

Pomiary nasion bawełny powleczonych środkiem zawierającym związek 202

Pomiar	Nominalna 1% partia	Nominalna 2% partia	Nominalna 3% partia
Masa płynnej zawiesiny natryśniętej na partie 122,5 g nasion	9,20 g	18,94 g	30,21 g
Masa partii potraktowanych nasion po wysuszeniu	124,76 g	127,10 g	129,87 g
Masa wysuszonej powłoki na partii potraktowanych nasion	2,26 g	4,60 g	7,37 g
Średnia masa jednego potraktowanego nasiona*	94 mg	101 mg	115 mg
Średnia masa związku 202 na nasieniu*	1,2 mg	2,6 mg	4,4 mg
Średnia % wag. związku 202 na powleczonym nasieniu*	1,3%	2,6%	3,8%

* na podstawie 10 powtórek

P r z y k ł a d F

Wytwarzanie partii nasion kukurydzy powlekanych związkami 202, 443, 445, 461, 468 lub 474 Etap 1: Wytwarzanie 6 płynnych zawiesin zawierających związki 202, 443, 445, 461, 468 lub 474 6 płynnych zawiesin, z których każda zawierała jeden z 6 powyższych substancji czynnych, otrzymano zgodnie z recepturą podaną poniżej w tabeli 3.

PL 206 331 B1

T a b e l a 3

Ilości składników w płynnych zawiesinach

Składnik	% wag. z uwzględnieniem wody	% wag. bez uwzględnienia wody
Związek 202, 443, 445, 461, 468 lub 474	15,00	51,3
Agrimer® VA 6	5,00	17,1
Licowax® KST	5,00	17,1
Borresperse™ CA	1,00	3,42
Pluronic®F-108	1,00	3,42
Brij® 78	2,00	6,84
Rhodorsil® 416	0,20	0,68
ProIzed® Colorant Red	0,04	0,14
Woda	70,76	-

Wszystkie składniki poza substancjami czynnymi opisano w przykładzie E. Płynną zawiesinę każdego związku otrzymano w sposób opisany w przykładzie E, etap 1. Średnice (czyli śred. w tabeli 4) cząstek w zawiesinie analizowano w sposób również opisany w przykładzie E, etap 1. Rozkład średnicy cząstek otrzymanych po mieleniu na mokro przedstawiono w tabeli 4.

T a b e l a 4

Wielkość cząstek 6 płynnych zawiesin

	Związek
202	443	445	468	461	474
Średnia śred. cząstek =*	1,54 μτ	1,17 μτ	0,92 μτ	2,24 μτ	1,03 μτ	0,68 μτ
Śred. 90% cząstek <*	3,08 μτ	2,37 μτ	2,04 μτ	4,87 μτ	2,30 μτ	1,36 μτ
Mediana śred. cząstek	1,27 μτ	0,92 μτ	0,59 μτ	1,47 μτ	0,67 μτ	0,50 μτ
Śred. 10% cząstek <*	0,35 μτ	0,30 μτ	0,27 μτ	0,34 μτ	0,27 μτ	0,26 μτ

* Średnia z dwóch pomiarów „< oznacza poniżej

Etap 2: Powlekanie nasion kukurydzy odrębnymi środkami zawierającymi związek 202, 443, 445, 461, 468 lub 474

Nasiona kukurydzy (Pioneer 3146, partia nr C92FA (Parent), 65 g) dodano do donicy ze stali nierdzewnej (średnica wewnętrzna 8,5 cm, głębokość 8,3 cm) zawierającej dwie naprzeciwległe łopatki podnoszące w celu podnoszenia nasion podczas obrotów donicy. Donicę ustawiono pod kątem 40-45° do poziomu i obracano ją mechanicznie z prędkością 110 obrotów/minutę, co zapewniało dobre mieszanie i działanie bębnujące wewnątrz donicy.

Każdy z 6 płynnych preparatów otrzymanych w etapie 1 natryśnięto bezpośrednio na bębnowane złoże nasion kukurydzy, zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie E, etap 2. Powłoki na nasionach ostatecznie wysuszono przez pozostawienie nasion do wyschnięcia przez noc pod wyciągiem. Nominalnie osiągnięto 3% wag. powłoki każdego mikronizowanego związku na nasieniu kukurydzy, co przedstawiono w tabeli 5.

PL 206 331 B1

T a b e l a 5

Pomiary nasion kukurydzy powleczonych odrębnymi środkami zawierającymi związki

Pomiar	Związek
202	443	445	468	461	474
Masa partii nasion kukurydzy	65 g	65 g	65,15 g	65 g	65,04 g	64,02 g
Masa płynnej zawiesiny natryśniętej na nasiona	15,28 g	14,46 g	15,49 g	15,25 g	15,25 g	15,31 g
% płynnej zawiesiny wprowadzonej na nasiona	91,82%	88,62%	95,74%	92,96%	92,82%	91,78%
Masa potraktowanej partii nasion po wysuszeniu	68,03 g	67,88 g	68,48 g	68,31 g	68,66 g	67,93 g
Średnia masa związku na nasieniu*	2,1 mg	1,92 mg	2,21 mg	2,13 mg	2,12 mg	2,11 mg
Średni % wag. związku na powleczonym nasieniu*	3,14%	2,87%	3,28%	3,17%	3,16%	3,19%

* na podstawie 10 powtórek

P r z y k ł a d G

Wytwarzanie partii nasion bawełny powleczony środkami zawierającymi związki 202, 259 lub 442

Etap 1: Wytwarzanie 3 płynnych zawiesin zawierających związek 202, 259 lub 442

Trzy płynne zawiesiny, każdą zawierającą jeden z trzech powyższych związków, otrzymano przy zastosowaniu takiej samej receptury, którą podano w tabeli 3 z przykładu F. Płynną zawiesinę każdego związku otrzymano w sposób opisany w przykładzie E, etap 1. Średnice (czyli śred. w tabeli 4) cząstek w zawiesinie analizowano w sposób również opisany w przykładzie E, etap 1. Rozkład średnicy cząstek otrzymanych po mieleniu na mokro przedstawiono w tabeli 6.

T a b e l a 6

Wielkość cząstek 3 płynnych zawiesin

	Związek 442	Związek 461	Związek 259
Średnia śred. cząstek =*	1,5 μιτι	1,01 μm	1,17 μm
Śred. 90% cząstek <*	3,23 μm	2,23 μm	2,37 μm
Mediana śred. cząstek	1,11 μm	0,69 μm	0,92 μm
Śred. 10% cząstek <*	0,33 μm	0,28 μm	0,3 μm

* Średnia z dwóch pomiarów „< oznacza poniżej

Etap 2: Powlekanie nasion bawełny odrębnymi środkami zawierającymi związki 202, 259 lub 442

Nasiona bawełny (Stoneville 4793 RR, 33 g) umieszczono w donicy ze stali nierdzewnej (średnica wewnętrzna 6,5 cm, głębokość 7,5 cm) zawierającej dwie naprzeciwległe łopatki podnoszące w celu podnoszenia nasion podczas obrotów donicy. Donicę ustawiono pod kątem 40-45° do poziomu i obracano ją mechanicznie z prędkością 100 obrotów/minutę, co zapewniało dobre mieszanie i działanie bębnujące wewnątrz donicy.

Trzy płynne kompozycje otrzymane w etapie 1, natryśnięto bezpośrednio na odrębne partie bębnowanych nasion bawełny, zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie E, etap 2. Powłoki na nasionach ostatecznie wysuszono przez pozostawienie nasion do wyschnięcia przez noc pod wyciągiem. Nominalnie osiągnięto 3% wag. powłoki każdego mikronizowanego związku na nasieniu kukurydzy, co przedstawiono w tabeli 7.

PL 206 331 B1

T a b e l a 7

Pomiary nasion bawełny powleczonych odrębnymi środkami zawierającymi związki

Pomiar	Związek
442	461	259
Masa partii nasion kukurydzy	33 g	33 g	33 g
Masa płynnej zawiesiny natryśniętej na nasiona	7,35 g	7,31 g	7,25 g
% płynnej zawiesiny wprowadzonej na nasiona	91,9%	95,77%	92,72%
Masa potraktowanej partii nasion po wysuszeniu	34,93 g	35,05 g	34,91 g
Średnia masa związku na nasieniu*	1,01 mg	1,05 mg	1,01 mg
Średni % wag. związku na powleczonym nasieniu*	2,9%	3%	2,89%

* na podstawie 10 powtórek

P r z y k ł a d H

Wytwarzanie partii nasion kukurydzy powleczonych środkiem zawierającym związek 461

Etap 1: Wytwarzanie płynnej zawiesiny zawierającej 15% wag. związku 461

Wytworzono płynną zawiesinę z 15% związku 461, zawierającą poza związkiem te same składniki, które wymieniono w tabeli 3, przykład F. Płynną zawiesinę związku 461 wykonano w sposób opisany w przykładzie E, etap 1. Średnice (czyli śred. w tabeli 4) cząstek w zawiesinie analizowano w sposób również opisany w przykładzie E, etap 1. Rozkład średnicy cząstek otrzymanych po mieleniu na mokro przedstawiono w tabeli 8.

T a b e l a 8

Wielkość cząstek płynnej zawiesiny

	Związek 461
Średnia śred. cząstek =*	0,89 μιτι
Śred. 90% cząstek <*	1,96 μm
Mediana śred. cząstek	0,58 μm
Śred. 10% cząstek <*	0,27 μm

* Średnia z dwóch pomiarów „< oznacza poniżej

Etap 2: Powlekanie nasion kukurydzy środkiem zawierającym związek 461

Nasiona kukurydzy (Pioneer 34M94 Hybrid Field Corn, 575 g) dodano do donicy ze stali nierdzewnej (średnica wewnętrzna 17 cm, głębokość 16 cm) zawierającej dwie naprzeciwległe łopatki podnoszące w celu podnoszenia nasion podczas obrotów donicy. Donicę ustawiono pod kątem 40-45° do poziomu i obracano ją mechanicznie z prędkością 200 obrotów/minutę, co zapewniało dobre mieszanie i działanie bębnujące wewnątrz donicy.

Płynne preparaty o stężeniu 15% wag, otrzymane w etapie 1, natryśnięto bezpośrednio na odrębne partie bębnowanych nasion kukurydzy, zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie E, etap 2. Powłoki na nasionach ostatecznie wysuszono przez pozostawienie nasion do wyschnięcia przez noc pod wyciągiem. Nominalnie osiągnięto 0,15, 0,29, 0,58, 1,09 i 1,75% wag. powłoki mikronizowanego związku 461 na nasionach kukurydzy, co przedstawiono w tabeli 9. Średni % wag. związku 461 na powleczonych nasionach zmierzono metodą LC/MS, w sposób opisany w etapie 2 z przykładu E.

T a b e l a 9

Pomiary nasion kukurydzy powleczonych środkiem zawierającym związek 461

Pomiar	Nominalna 1,75% partia	Nominalna 1,09% partia	Nominalna 0,58% partia	Nominalna 0,29% partia	Nominalna 0,15% partia
1	2	3	4	5	6
Masa partii nasion kukurydzy	575 g	575 g	575,22 g	575,28 g	575 g

PL 206 331 B1 cd. tabeli 9

1	2	3	4	5	6
Masa płynnej zawiesiny natryśniętej na nasiona	71,17g	44,56 g	22,79 g	11,94 g	5,95 g
% płynnej zawiesiny, która osiągnęła cel	96,11%	95,18%	97,38%	93,42%	97,21%
Masa partii traktowanych nasion po wysuszeniu	592,31 g	577,92 g	572,15 g	578,12 g	576,74 g
Obliczona masa związku doprowadzonego do ziaren	10,26 g	6,36 g	3,33 g	1,67 g	0,87 g
Nominalny % wag. powłoki na nasionach	1,75%	1,09%	0,58%	0,29%	0,15%
Średni % wag. związku 461 na powleczonych nasionach*	1,35%	-	0,42%	-	0,13%

* na podstawie 10 powtórek

Poniższe próby w przykładach biologicznych wynalazku wykazują skuteczność sposobów według wynalazku w ochronie roślin przed określonymi szkodnikami w postaci stawonogów. Ochrona polegająca na zwalczaniu szkodników, zapewniana przez związki, nie ogranicza się jednak tylko do tych gatunków. Opis związków podano w tabeli A. W poniższych tabelach stosowano następujące skróty: t oznacza trzeciorzędowy, n oznacza normalny, i oznacza izo, s oznacza drugorzędowy, c oznacza cyklo, Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Pr oznacza propyl, Bu oznacza butyl, odpowiednio i-Pr oznacza izopropyl, s-Bu oznacza drugorzędowy butyl itp. Skrót „Prz oznacza „przykład, a następująca po nim liczba wskazuje, w którym przykładzie otrzymano związek.

Tabela A

5 8

R¹, R⁵ i R⁸ oznaczają H, o ile nie wskazano inaczej; B jest połączony poprzez atom węgla, a nie azotu; przykładowo „CN-Ph oznacza cyjanofenyl, a nie oznacza izoocyjanofenylu.

Związek	R3	R2	R4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
1	i-Pr	H	2-Me	CF3	CH3	200-204
2 (Prz. 1)	i-Pr	H	2-Me	CF3	Et	123-126
3	i-Pr	H	2-Cl	CF3	CH3	233-235
4	t-Bu	H	2-Me	CF3	Et	215-218
5	i-Pr	H	2-Me	CH3	Ph	238-239
6	i-Pr	H	2-Me	CH3	CH3	206-208
7	i-Pr	H	2-Me	CH3	CH2CF3	246-248
8	i-Pr	H	2-Cl	Et	CH3	235-237
9	i-Pr	H	2-Me	CH3	CH3, R8 oznacza Cl	205-207
10	i-Pr	H	2-Me	CH3	4-CF3-Ph	256-258

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
i-Pr	H	2-Me	CH3	2-CF3-Ph	204-206
t-Bu	H	2-Me	CH3	Ph	236-238
i-Pr	H	2-F	CH3	Ph	227-229
i-Pr	H	5-F	CH3	Ph	209-211
i-Pr	H	2-Cl	CH3	Ph	233-234
i-Pr	H	H	CH3	Ph	215-217
i-Pr	H	2-NO2	CH3	Ph	236-237
i-Pr	H	2-Cl	CF3	Ph	240-242
i-Pr	H	2-Me	CF3	Ph	260-262
i-Pr	H	2-I	CH3	Ph	250-251
i-Pr	H	2-I	CH3	2-CF3-Ph	251-253
H	H	2-Me	CH3	Ph	253-255
Et	Et	2-Me	CH3	Ph	182-184
t-Bu	H	2-Cl	CF3	Ph	232-234
i-Pr	H	2-I	CF3	Ph	271-273
t-Bu	H	2-I	CF3	Ph	249-250
i-Pr	H	2-Me	CH3	t-Bu	210-211
i-Pr	H	2-Br	CF3	Ph	257-259
i-Pr	H	2-Br	CH3	Ph	246-247
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-pirydynyl	237-238
i-Pr	H	2,5-di-Cl	CF3	Ph	>250
i-Pr, B oznacza S	H	2-Me	CF3	Ph	169-172
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	208-209
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	234-235
i-Pr	H	2-Me	CF3	4-Cl-Ph	289-290
i-Pr	H	2-Cl	CF3	4-Cl-Ph	276-278
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-pirydynyl	239-240
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-pirymidynyl	205-208
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(3-CH3-pirydynyl)	183-187
i-Pr	H	2-Me	CF2CF3	Ph	231-232
i-Pr	H	2-Cl	CF2CF3	Ph	206-207
t-Bu	H	2-Cl	CF2CF3	Ph	212-213
i-Pr	H	2-Br	CF2CF3	Ph	219-222
i-Pr	H	2-Me	CF3	3-Cl-Ph	278-280
i-Pr	H	2-Cl	CF3	3-Cl-Ph	272-273
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-F-Ph	217-218
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-F-Ph	220-221
i-Pr	H	2-Me	CF3	4-F-Ph	269-270
i-Pr	H	2-Cl	CF3	4-F-Ph	279-280

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
i-Pr	H	2-CF3	CF3	Ph	247-249
i-Pr	H	2-Cl	CF3	i-Pr	255-258
i-Pr	H	2-Me	CF3	3-F-Ph	277-278
i-Pr	H	2-Cl	CF3	3-F-Ph	256-257
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-CF3-Ph	215-216
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-CF3-Ph	230-231
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-Br-Ph	207-208
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-Br-Ph	239-240
i-Pr	H	2-OCH3	CF3	Ph	215-216
i-Pr	H	5-Cl	CF3	2-(3-CH3-pirydynyl)	224-225
i-Pr	H	5-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	179-181
s-Bu	H	2-Cl	CF3	Ph	>240
c-Pr	H	2-Cl	CF3	Ph	>240
Et	H	2-Cl	CF3	Ph	>240
t-Bu	H	2-CF3	CF3	Ph	230-233
Et	H	2-CF3	CF3	Ph	246-249
CH(CH3)CH2SCH3	H	2-CF3	CF3	Ph-	215-217
CH(CH3)CH2OCH3	H	2-CF3	CF3	Ph	220-223
i-Pr	H	5-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	230-233
i-Pr	H	5-Me	CF3	2-tiazolil	201-203
i-Pr	H	5-Me	CF3	2-pirazynyl	252-253
i-Pr	H	5-Me	CF3	4-pirydynyl	224-228
i-Pr	H	2-Me	CF3	i-Pr	236-243
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-CH3-Ph	211-212
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-CH3-Ph	232-234
i-Pr	H	2-Br	CF3	2-Cl-Ph	247-248
t-Bu	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	216-217
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(3-CF3-pirydynyl)	227-230
CH2CH2Cl	H	2-Cl	CF3	Ph	237-242
CH2CH2CH2Cl	H	2-Cl	CF3	Ph	233-239
CH(CH3)CO2CH3	H	2-Cl	CF3	Ph	221-222
CH(i-Pr)CO2CH3 (konfiguracja S)	H	2-Cl	CF3	Ph	212-213
i-Pr	H	2-Me	CF3	2,6-di-Cl-Ph	267-268
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2,6-di-Cl-Ph	286-287
i-Pr	H	2-Me	Br	Ph	253-255
i-Pr	H	2-Cl	Br	Ph	247-248
i-Pr	H	2-Me	CF3	t-Bu	205-210
i-Pr	H	2-Me	CF3	CH2Ph	235-237

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(3-CH3O-pirydynyl)	221-222
i-Pr	H	2-Me	CF3	3-pirydynyl	260-261
i-Pr	H	2-Me	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	203-204
i-Pr	H	2-Me	CF3	2,4-di-F-Ph	245-246
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2,4-di-F-Ph	252-253
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-Et-Ph	207-209
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-Et-Ph	221-222
i-Pr	H	H	CF3	2-Cl-Ph	206-207
t-Bu	H	H	CF3	2-Cl-Ph	197-198
CH(CH3)CH2OCH3	H	H	CF3	2-Cl-Ph	145-148
CH(CH3)CH2SCH3	H	H	CF3	2-Cl-Ph	158-160
CH(CH3)CH2SCH3	H	2-Cl	CF3	Ph	184-186
CH(CH3)CH2OCH3	H	2-Cl	CF3	Ph	217-218
n-Pr	H	2-Cl	CF3	Ph	247-248
i-Bu	H	2-Cl	CF3	Ph	244-245
CH3	H	2-Cl	CF3	Ph	>250
i-Pr	Me	2-Cl	CF3	Ph	193-194
CH.-C CH	H	2-Cl	CF3	Ph	>250
CH2CH=CH2	H	2-Cl	CF3	Ph	248-249
CH2(2-furanyl)	H	2-Cl	CF3	Ph	246-247
i-Pr	H	2-Me	CF3	4-(3,5-di-Cl-pirydynyl)	239-242
i-Pr	H	2-Cl	CF3	4-(3,5-di-Cl-pirydynyl)	229-231
CH(CH3)CH2SCH3	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	194-195
CH(CH3)CH2OCH3	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	181-183
s-Bu	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	199-200
c-Pr	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	234-235
n-Pr	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	222-223
i-Bu	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	235-237
Me	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	242-243
i-Pr	Me	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	90-93
CH2C CH	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	215-216
Et	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	228-229
CH2CH=CH2	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	227-228
CH2(2-furanyl)	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	218-219
CH(CH3)CH2SCH3	H	2-Me	CF3	Ph	179-180
CH(CH3)CH2OCH3	H	2-Me	CF3	Ph	219-220
s-Bu	H	2-Me	CF3	Ph	244-245
c-Pr	H	2-Me	CF3	Ph	>250
n-Pr	H	2-Me	CF3	Ph	238-239
i-Bu	H	2-Me	CF3	Ph	237-238

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
Me	H	2-Me	CF3	Ph	263-265
i-Pr	Me	2-Me	CF3	Ph	178-179
CYC CH	H	2-Me	CF3	Ph	253-254
Et	H	2-Me	CF3	Ph	244-245
CH2CH=CH2	H	2-Me	CF3	Ph	240-241
CH2(2-furanyl)	H	2-Me	CF3	Ph	245-246
i-Pr	H	2-OCHF2	CF3	2-Cl-Ph	200-201
i-Pr	H	2-OCH3	CF3	2-Cl-Ph	206-207
i-Pr	H	2-I	CF3	2-Cl-Ph	253-256
i-Pr	H	2-Me	Br	2-Cl-Ph	147-150
i-Pr	H	2-Cl	Br	2-Cl-Ph	246-247
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-CH3O-Ph	218-219
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-CH3O-Ph	243-244
CH(CH3)CH2SCH3	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	217-218
CH(CH3)CH2OCH3	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	207-208
s-Bu	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	216-217
c-Pr	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	261-262
n-Pr	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	231-232
i-Bu	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	255-256
Me	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	233-235
i-Pr	Me	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	127-128
CYC CH	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	226-227
Et	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	244-246
CH2CH=CH2	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	235-236
CH2(2-furanyl)	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	207-208
i-Pr	H	C CH	CF3	2-Cl-Ph	228-230
i-Pr	H	2-Cl	C CH	2-Cl-Ph	219-222
i-Pr	H	2-Me	H	H, R8 oznacza CH3	220-223
i-Pr	H	2-Me	CH3	Ph, R8 oznacza Cl	209-210
B oznacza S, i-Pr,	H	2-Cl	CF3	Ph	169-174
i-Pr	H	2-Me	CF3	2,6-di-F-Ph	223-225
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-Cl-6-F-Ph	203-206
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-Cl-6-F-Ph	218-221
i-Pr	H	2-Me-4-Br	CF3	2-F-Ph	232-233
t-Bu	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	250-251
Me
Λ]	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	>250
Et	Et	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	252-253
Me	Me	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	234-235
Et	Et	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	237-238

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
Me	Me	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	225-226
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-pirazynyl	242-243
t-Bu	H	2-Me-4-Br	CF3	2-Cl-Ph	>260
CH(CH3)CH2OCH3	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	176-177
CH(CH3)CH2SCH3	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	196-197
CH(CH3)CH2OCH3	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	197-198
CH(CH3)CH2SCH3	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	202-203
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-I-Ph	221-222
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-I-Ph	238-240
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(HC C)-Ph	215-217
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-(HC C)-Ph	244-246
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-Cl-4-F-Ph	203-205
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-Cl-4-F-Ph	218-219
Et	Et	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	243-247
i-Pr	H	2-Me	CF3	2,6-di-Me-Ph	259-260
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2,6-di-Me-Ph	268-269
i-Pr	H	2-Me	CF3	2,6-di-Cl-4-CN-Ph	*
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-CN-Ph	225-235
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(CF3O)-Ph	214-215
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-(CF3O)-Ph	223-224
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-Br-4-F-Ph	202-203
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-Br-4-F-Ph	222-223
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(3-Me-pirazynyl)	205-207
Me	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	215-220
CH-C CH	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	197-198
Me	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	193-196
Et	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	204-206
CH2C CH	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	177-178
i-Pr	H	2,4-Br2	CF3	2-Cl-Ph	233-234
i-Pr	H	2-Br	Br	2-Cl-Ph	255-258
Me	H	2-Me	Br	2-Cl-Ph	236-237
t-Bu	H	2-Cl	Br	2-Cl-Ph	260-261
Et	H	2-Me	Br	2-Cl-Ph	254-255
t-Bu	H	2-Me	Br	2-Cl-Ph	259-260
c-Bu	H	2-Cl	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	177-180
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	237-239
i-Pr	H	2-Cl	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	195-200
t-Bu	H	2-Cl	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	250
Et	H	2-Cl	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	200-205

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-(3-Me-pirazynyl)	225-230
t-Bu	H	2-Cl	CF3	2-(3-Me-pirazynyl)	235-240
Et	H	2-Cl	CF3	2-(3-Me-pirazynyl)	210-220
i-Pr	H	2-Me	CF3	3-(2-Cl-pirydynyl)	*
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2,3-di-Cl-Ph	217-219
t-Bu	H	2-Cl	CF3	2,3-di-Cl-Ph	254-256
i-Pr	H	2-Me	CF3	2,3-di-Cl-Ph	208-209
t-Bu	H	2-Me	CF3	2,3-di-Cl-Ph	232-233
t-Bu	H	2-Me-4-Br	Br	2-Cl-Ph	239-241
Me	H	2-Me-4-Br	Br	2-Cl-Ph	150-152
Et	H	2-Me-4-Br	Br	2-Cl-Ph	223-225
i-Pr	H	2-Me-4-Br	Br	2-Cl-Ph	197-198
Me	H	2-Me	CF3	2-F-Ph	245-247
CH2C CH	H	2-Me	CF3	2-F-Ph	222-227
Me	Me	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	234-236
CH2C CH	H	2-Me-4-Br	Br	2-Cl-Ph	187-188
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-(3-Me-pirydynyl)	224-225
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	230-233
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-pirazynyl	252-253
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-tiazolil	201-203
i-Pr	H	2-Me	CF3	4-pirydynyl	224-228
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	249-250
i-Pr	H	2-Me	CF3	Ph, R8 oznacza CH3	246-248
Me	Me	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	234-235
i-Pr	H	2-Me	CF3	CH CHCH3	225-228
i-Pr	H	2-Cl	CF3	4-CN-Ph	*
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2,6-di-Cl-4-CN-Ph	*
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-Cl-4-CN-Ph	*
i-Pr	H	2-Cl	CN	Ph	*
i-Pr	H	2-Me	CF3	4-CN-Ph	271-272
i-Pr	H	2-Me	CF3	3-CN-Ph	263-264
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-Cl-4-CN-Ph	*
i-Pr	H	2-Me	CN	Ph	*
i-Pr	H	2-Cl	CF3	3-CN-Ph	*
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-Me-4-F-Ph	204-206
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-Me-4-F-Ph	212-213
i-Pr	H	2-Me	CF3	2,4-di-Me-Ph	189-190
t-Bn	H	2-Me	CF3	2,4-di-Me-Ph	197-198
t-Bu	H	2-Cl	CF3	2,4-di-Me-Ph	234-235
i-Pr	H	2-Me	CF3	t-Bu, R8 oznacza Cl	95-98

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t.(°C)
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(3-CN-pirydynyl)	237-239
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-Cl-4-CN-6-Me-Ph	*
i-Pr	H	2-Me-4-Br	Br	2-Cl-Ph	187-188
CH2CH(OCH3)2	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	205-207
CH2CH(OCH3)2	Me	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	185-190
CH2CH2CH(OCH3)2	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	85-90
Me	H	2-Me	CF3	2,6-di-d-Ph	280-282
Et	H	2-Me	CF3	2,6-di-Cl-Ph	274-275
t-Bu	H	2-Me	CF3	2,6-di-Cl-Ph	285-286
t-Bu	H	2-Cl	CF3	2,6-di-Cl-Ph	290-291
i-Pr	H	2-Me	H	2-Cl-Ph	*
i-Pr	H	2-Me	H	2-Me-Ph	*
i-Pr	H	2-Me	H	2-F-Ph	*
i-Pr	H	2-Me	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	206-209
CH2CH2CN	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	189-195
i-Pr	H	2-Me	CN	2-Cl-Ph	*
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(3-CH3O-pirazynyl)	195-200
i-Pr	H	2-Me	Br	2,6-di-Cl-Ph	265-267
t-Bu	H	2-Me	Br	2,6-di-Cl-Ph	282-284
i-Pr	H	2-Cl	Br	2,6-di-Cl-Ph	277-279
t-Bu	H	2-Cl	Br	2,6-di-Cl-Ph	296-298
i-Pr	H	2-Me	Br	2-Cl-4-F-Ph	236-238
t-Bu	H	2-Me	Br	2-Cl-4-F-Ph	249-250
i-Pr	H	2-Cl	Br	2-Cl-4-F	176-177
t-Bu	H	2-Cl	Br	2-Cl-4-F-Ph	257-258
i-Pr	H	2-I	Br	2-Cl-4-F	227-229
c-Bu	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	230-231
i-Pr	H	2-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	231-234
t-Bu	H	2-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	245-248
Et	H	2-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	219-222
Et	H	2-Me	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	217-220
t-Bu	H	2-Me	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	237-240
CH2CN	H	2-Me	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	227-229
t-Bu	H	2-Me	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	215-225
c-Bu	H	2-Me	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	105-115
c-Bu	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	187-190
c-pentyl	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	190-195
s-Bu	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	170-180
c-pentyl	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	215-222
s-Bu	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	210-220

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
i-Pr	H	2-Me	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	204-206
t-Bu	H	2-Me	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	210-213
t-Bu	H	2-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	237-239
i-Pr	H	2-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	159-162
CH(CH3)2CH2CH3	H	2-Me	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	165-175
c-heksyl	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	250-260
CH(CH3)2CH2CH3	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	200-210
i-Pr	H	2,4-di-Me	CF3	2-Cl-Ph	239-240
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-Cl-5-CN-Ph	*
i-Pr	H	2-Me	H	2-(3-Cl-pirydynyl)	111-115
i-Pr	H	2-Me-4-Br	CF3	2,6-di-Cl-Ph	230-233
t-Bu	H	2-Me-4-Br	CF3	2,6-di-Cl-Ph	>250
Me	H	2-Me-4-Br	CF3	2,6-di-Cl-Ph	228-230
CH2CN	H	2-Me-4-Br	CF3	2,6-di-Cl-Ph	228-230
i-Pr	H	2,4-di-Cl	CF3	2-Cl-Ph	223-224
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-CI-4-CF3-6-Cl-Ph	206-207
i-Pr	H	2-Me	CF3	5-(1,3-di-Me-4-Cl-pirazolil)	231-232
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(4,6-di-Me-pirymidynyl)	220-222
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-(4,6-di-Me-pirymidynyl)	152-154
t-Bu	H	2-Me	CF3	2-(4,6-di-Me-pirymidynyl)	124-127
t-Bu	H	2-Cl	CF3	2-(4,6-di-Me-pirymidynyl)	179-182
i-Pr	H	4-I 2-Me-4-	CF3	2-Cl-Ph	218-219
i-Pr	H	OCH3	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	187-188
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-F-4-Cl-5-(i-PrO)-Ph	214-216
CH2CN	H	2-Me	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	190-195
Et	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	217-219
i-Pr	H	2-Me-4-Br	CF3	2,3-di-Cl-Ph	>250
i-Pr	H	2-Me	CF3	2,5-di-Cl-Ph	>250
i-Pr	H	2-Cl-4-Br	CF3	2,3-di-Cl-Ph	251-253
CH2CN	H	2-Cl	CF3	2,3-di-Cl-Ph	185-190
CH2CH2SCH2CH3	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	197-200
CH2CH2CH2SCH3	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	185-190
CH2(2-furanyl)	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	210-215
CH2C(=CH2)CH3	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	225-229
CH2CH2OCH3	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	215-218
CH2CH2CH2OH	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	210-212
CH2CH2Cl	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	206-216
CH2CH2OH	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	217-220
CH(CH3)CH2OH	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	110-115

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
CH2CH(Br)CH2Br	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	217-220
CH2CO2CH3	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	>250
CH2CH(OH)CH2OH	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	>250
CH2CH2CH2Cl	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	207-212
CH(CH2OH)CH2CH3	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	173-176
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(5-CF3-pirydynyl)	270-275
Et	H	2-Me	CF3	2-(3,6-di-Me-pirazynyl)	210-215
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(3,6-di-Me-pirazynyl)	215-220
t-Bu	H	2-Me	CF3	2-(3,6-di-Me-pirazynyl)	265-270
Et	H	2-Cl	CF3	2-(3,6-di-Me-pirazynyl)	214-217
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-(3,6-di-Me-pirazynyl)	215-218
i-Pr	H	2-Me	OCH3	2-Cl-Ph	137-140
i-Pr	H	2-Cl	OCH3	2-Cl-Ph	155-158
i-Pr	H	2-Me	Me	2-Cl-Ph	151-154
i-Pr	H	2-Cl	Me	2,6-di-Cl-Ph	242-244
CH2CH(OH)CH3	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	123-125
CH2CH(OH)CH2CH3	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	175-180
CH2CN	H	2,4-di-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	142-143
c-Pr	H	2,4-di-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	213-214
CH2CN	H	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	201-202
i-Pr	H	2,6-di-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	204-205
t-Bu	H	2,6-di-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	242-243
t-Bu	H	2-Me	CF3	2-(5-CF3-pirydynyl)	220-230
C(CH3)2CH2OH	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	205-210
CH2CH2F	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	127-130
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(4-Me-pirymidynyl)	196-197
i-Pr	H	2-Cl	CF3	2-(4-Me-pirymidynyl)	208-210
t-Bu	H	2-Me	CF3	2-(4-Me-pirymidynyl)	180-182
t-Bu	H	2-Cl	CF3	2-(4-Me-pirymidynyl)	182-184
s-Bu	H	2-Me	CF3	2-(3-Et-pirazynyl)	160-165
Et	H	2-Me	CF3	2-(3-Et-pirazynyl)	185-190
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-(3-Et-pirazynyl)	180-183
CH2CF2CF3	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	258-260
t-Bu	H	2-Me	CF3	2-(3-Et-pirazynyl)	180-185
CH2CF3	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	262-264
CH2CN	H	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	192-193
CH(CH3)CH2OH	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	203-205
i-Pr	H	2-Me	Cl	2-Cl-Ph	207-209
i-Pr	H	2-Cl	Cl	2-Cl-Ph	236-237
i-Pr	H	2-Me	I	2-Cl-Ph	225-226

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
i-Pr	H	2-Cl	I	2-Cl-Ph	251-253
CH(CH3)CH2Cl	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	212-214
H	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	217-220
i-Pr	H	2-Cl	CF3	4-(5,6-di-Me-pirymidynyl)	218-220
t-Bu	H	2-Cl	CF3	4-(5,6-di-Me-pirymidynyl)	212-214
i-Pr	H	2-Cl	CF3	4-(2,5,6-tri-Me-pirymidynyl)	162-164
i-Pr	H	2-Me	CF3	4-(5,6-di-Me-pirymidynyl)	162-164
CH2CH(OH)CH3	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	207-209
H	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	230-232
CH2CH(Cl)CH3	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	230-232
CH2CH2CN	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	215-217
CH2CH2F	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	212-214
CH2CH2CN	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	*
i-Pr	H	2-Me-4-Br	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
CH2CN	H	2-Me-4-CF3	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	211-213
i-Pr	H	2-Me	CF3	2,5-di-F-Ph	179-181
i-Pr	H	2,4-di-Br	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
t-Bu	H	2,4-di-Br	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	145-147
Me	H	2,4-di-Br	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	165-168
Et	H	2,4-di-Br	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	179-181
Me	H	2-Me-4-Br	Me	2-(3-Cl-pirydynyl)	141-143
t-Bu	H	2-Me-4-Br	Me	2-(3-Cl-pirydynyl)	161-163
i-Pr	H	2-Me-4-Br	Me	2-(3-Cl-pirydynyl)	141-143
Et	H	2-Me-4-Br	Me	2-(3-Cl-pirydynyl)	161-163
i-Pr	H	2-Me	Me	2-(3-Cl-pirydynyl)	193-195
Me	H	2-Me	Me	2-(3-Cl-pirydynyl)	194-196
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	188-190
t-Bu	H	2-Me-4-Cl	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	148-151
Me	H	2-Me-4-Cl	CN	2-(3-Cl-pirydynyl)	182-184
Me	H	2-Me	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	210-212
H	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	203-205
H	H	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	243-245
CH2CN	H	2-Br-4-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	149-150
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	Cl	2-Cl-Ph	180-181
i-Pr	H	2-Me-4-Br	Br	2,6-di-Cl-Ph	238-239
i-Pr	H	2-Cl-4-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	170-171
t-Bu	H	2-Cl-4-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	167-169
Me	H	2-Cl-4-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	162-164
H	H	2-Me-4-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	235-237
Me	H	5-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	207-208
CH2CN	H	5-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	178-179

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
Me	H	5-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	166-167
CH2CN	H	5-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	191-192
H	H	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	243-244
i-Pr	H	2,3-di-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	173-175
t-Bu	H	2,3-di-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	149-150
Me	H	2,3-di-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	164-166
H	H	2,3-di-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	201-203
H	H	2-Cl-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	240-242
H	H	2-Cl-4-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	223-225
c-Pr	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	224-228
CH2CN	H	2-Me-4-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	232-234
CH2CN	H	2-Me-4-I	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	221-222
Me	H	2,4-di-Cl	CF3	2-Cl-Ph	232-233
Et	H	2,4-di-Cl	CF3	2-Cl-Ph	247-248
t-Bu	H	2,4-di-Cl	CF3	2-Cl-Ph	223-224
CH2CN	H	2,4-di-Cl	CF3	2-Cl-Ph	229-231
Et	H	2-Me	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	220-221
Me	H	2-Me	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	217-218
CH2C CH	H	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	199-201
CH2C CH	H	2-Me-4-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	219-221
H	H	2-Me-4-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	231-233
H	H	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	245-247
CH2C CH	H	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	166-168
H	H	2-Me	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	243-244
H	H	2-Me-4-I	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	241-242
CH2CN	H	2-Me-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	225-226
CH2C CH	H	2-Me-4-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	218-220
H	H	2-Me-4-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	224-225
H	H	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	250-252
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	CF3	2-(3-Me-pirydynyl)	228-229
Me	H	2-Me-4-Cl	CF3	2-(3-Me-pirydynyl)	226-227
i-Pr	H	2-Me-4- -(HOCH2)	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	199-201
CH2C CH	H	2-Me-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	200-202
i-Pr,B oznacza S	H	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	214-217
i-Pr	H	2-Me-4- -CO2Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	204-206
i-Pr	H	2-Me-4- -CONHMe	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	168-170
i-Pr	H	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	197-198

PL 206 331 B1

Związek	R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
443 (Prz.	6)	i-Pr	H	2-Me-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	195-196
444		t-Bu	H	2-Me-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	223-225
445 (Prz.	7)	Me	H	2-Me-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	185-186
446		i-Pr	H	2-Br-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	192-193
447		t-Bu	H	2-Br-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	246-247
448		Me	H	2-Br-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	162-163
449		Et	H	2-Br-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	188-189
450		i-Pr	H	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	200-201
451		t-Bu	H	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	170-172
452		Me	H	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	155-157
453		Et	H	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	201-202
454		t-Bu	H	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	247-248
455		Et	H	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	192-193
456		i-Pr	H	2-Me-4-F	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	179-180
457		i-Pr	H	2-Me-4-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	185-187
458		i-Pr	H	2-Me-4-CF3	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	235-236
459		Et	H	2-Me-4-CF3	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	216-217
460		i-Pr	H	2-Me-4-I	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	188-189
461 (Prz.	11)	Me	H	2-Me-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	162-164
462		t-Bu	H	2-Me-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	159-161
463		i-Pr	H	2,4-di-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	162-163
464		Me	H	2,4-di-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	166-168
465		t-Bu	H	2,4-di-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	210-212
466		i-Pr	H	2,4-di-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	188-190
467		t-Bu	H	2,4-di-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	179-180
468 (Prz.	10)	i-Pr	H	2-Me-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	159-161
469		i-Pr	H	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	200-202
470		t-Bu	H	2-Cl-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	143-145
471		Me	H	2-Cl-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	171-173
472		Me	H	2-Me-4-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	147-149
473		Me	H	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	222-223
474 (Prz.	8)	i-Pr	H	2-Me-4-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	173-175
475 (Prz.	9)	Me	H	2-Me-4-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	225-226
476		t-Bu	H	2-Me-4-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	163-165
477		i-Pr	H	2-Me-4-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	152-153
478		Me	H	2-Me-4-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	140-141

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
t-Bu	H	2-Me-4-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	215-221
Me	H	2-Me-4-l	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	199-200
t-Bu	H	2-Me-4-CF3	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	148-149
Et	H	2-Me-4-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	199-200
i-Pr	H	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	197-199
Me	H	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	188-190
t-Bu	H	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	194-196
Et	H	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	192-194
i-Pr	H	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	197-199
Me	H	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	205-206
t-Bu	H	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	172-173
Et	H	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	206-208
t-Bu	H	2-Me-4-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	124-125
Et	H	2,4-di-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	196-197
Me	H	2,4-di-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	245-246
Et	H	2,4-di-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	214-215
Et	H	2-Me-4-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	194-196
Me	H	2-Me-4-l	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	229-230
i-Pr	H	2-Me-4-l	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	191-192
Me	H	2-Me-4-CF3	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	249-250
Et	H	2-Me-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	163-164
Et	H	2-Me-4-l	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	199-200
t-Bu	H	2-Me-4-l	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	242-243
Et	H	2-Me-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	194-195
Me	H	2-Me-4-F	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	213-214
Et	H	2-Me-4-F	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	212-213
t-Bu	H	2-Me-4-F	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	142-143
Me	H	2-Me-4-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	214-215
Et	H	2-Me-4-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	205-205
i-Pr	H	2-Me-4-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	206-208
i-Pr	H	2-Me-4-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	184-185
Me	H	2-Me-4-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	180-182
Et	H	2-Me-4-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	163-165
Et	H	2-Me-4-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	192-194
Me	H	2-Me-4-I	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	233-234
Et	H	2-Me-4-I	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	196-197
i-Pr	H	2-Me-4-I	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	189-190
t-Bu	H	2-Me-4-I	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	228-229
CH(CH3)Ph	H	H	CF3	Me	212-214
CH(CH3)Ph	H	H	CF3	Et	202-203

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
CH2CH2N(i-Pr)	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	188-190
CH2(4-(2,2-di-Me- -[1,3]-dioksolanyl))	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	195-200
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-CH2NHC(=O)-CF3-Ph	*
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-CH2NH2-Ph HCl	*
i-Pr	H	2-Me	CF3	2,4-di-Cl-5-OCH2O- -CH-Ph	246-249
CH2(2- -tetrahydrofuranyl)	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	222-225
CH2(2-oksiranyl)	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	183-185
CH2CH2OCH2CH2OH	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	132-135
OCH(CH3)2	H	2-Cl	CF3	2-Cl-Ph	218-219
OCH(CH3)2	H	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	205-206
OCH(CH3)2	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	210-211
OCH(CH3)2	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	196-198
i-Pr	H	2-Me	CF3	2-CONHMe-Ph	*
Me	H	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	208-210
i-Pr	H	2-Br-4-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	127-128
t-Bu	H	2-Br-4-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	159-160
Et	H	2-Br-4-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	224-225
Me	H	2-Br-4-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	208-209
t-Bu	H	2-Me-4-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	224-225
Me	H	2-Me-4-Cl	I	2-(3-Cl-pirydynyl)	208-209
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	I	2-(3-Cl-pirydynyl)	183-184
H	H	2-Me-4-Cl	I	2-(3-Cl-pirydynyl)	228-230
Me	H	2-Me-4-Cl	Br	2-Cl-4-F-Ph	250-251
H	H	2-Me-4-Cl	Br	2-Cl-4-F-Ph	229-229
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	Br	2-Cl-4-F-Ph	189-190
t-Bu	H	2-Me-4-Cl	Br	2-Cl-4-F-Ph	247-249
i-Pr	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-Cl-Ph	*
Ph	H	2-Me-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	243-244
2-Me-Ph	H	2-Me-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	249-251
i-Pr	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	170-172
i-Pr	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
Me, B oznacza S	H	2-Me	CF3	2-Cl-Ph	164-167
i-Pr	H	2-NO2	CF3	2-Cl-Ph	*
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	OCHF2	2-Cl-Ph	177-179
Me	Me	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	151-152
CH(CH3)CH2OCH3	H	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	162-163
CH(CH3)CH2SCH3	H	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	174-175

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
CH(CH3)CH2OH	H	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	148-149
i-Pr, R1 oznacza Me	H	2-Me	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	223-225
i-Pr, R1 oznacza Me	H	2-Me	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	223-225
i-Pr, R1 oznacza Me	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	218-219
i-Pr, B oznacza S	H	2-Me-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	231-235
N(CH3)2	H	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	149-151
N=C(NH2)2	H	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
N(Me)2	H	2-Me-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	185-188
i-Pr	H	2-Cl	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	221-222
t-Bu	H	2-Cl	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	217-218
CH(CH3)CH2CO2Et	H	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	113-115
i-Pr	H	2-Cl-4-NO2	CF3	2-(1-Me-3-Cl- -pirydyniowy+CF3SO3-)	*
i-Pr	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-(1-Me-3- Cl-pirydyniowy+CF3SO3-)	*
Me, B oznacza S	H	2-Me-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	110-113
Me	Me	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	207-208
Et	Et	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	189-190
Et	Et	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	197-198
Me	Me	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	142-143
CH(CH3)CH2SCH3	H	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	185-186
Et	Et	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	209-210
i-Pr	Me	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	133-135
Me	Me	2,4-di-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	185-187
Et	Et	2,4-di-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	204-205
CH(CH3)CH2SCH3	H	2,4-di-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	178-179
Et	H	2-Me-4-Cl	OCHF2	2-(3-Cl-pirydynyl)	209-211
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	OCHF2	2-(3-Cl-pirydynyl)	179-181
Me	H	2-Me-4-Br	OCHF2	2-(3-Cl-pirydynyl)	190-192
Et	H	2-Me-4-Cl	OEt	2-Cl-Ph	163-165
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	OEt	2-Cl-Ph	173-175
Me	H	2-Me-4-Br	OEt	2-Cl-Ph	155-158
Et	Me	2,4-di-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	181-183
Et	Me	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	162-163
Et	Me	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	174-175
Me	Me	2,4-di-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	216-218
Et	Et	2,4-di-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	190-191
CH(CH3)CH2SCH3	H	2,4-di-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	182-183
Et	Me	2,4-di-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	165-167
Et	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	*

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
Me	Me	2-Me-4-NO2	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
CH2CH=CH2	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
n-Pr	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
CH(CH3)CH2SCH3	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
Me	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
t-Bu	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
CH2CH2N(Me)2	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	193-195
CH2CH2N(Me)3+I-	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	>250
Ugrupowanie pirolidyny	1-H	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	143-145
N(CH3)2	H	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	146-148
N(CH3)2	H	2,4-di-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	162-164
N(CH3)2	H	2,4-di-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	208-209
Et	H	2-Me-4-Cl	OCH2CF3	2-Cl-Ph	184-186
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	OCH2CF3	2-Cl-Ph	196-198
Me	H	2-Me-4-Br	OCH2CF3	2-Cl-Ph	220-223
N(CH3)2	H	2-Me-4-NO2	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
H	H	2-Me-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	240-242
n-Pr	n-Pr	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	201-202
n-Pr	H	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	188-190
Et	Et	2-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	242-243
n-Pr	n-Pr	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	242-243
n-Pr	H	2,4-di-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	218-219
CH2CO2CH2CH3	Me	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	227-228
CH2CO2CH2CH3	Me	2,4-di-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	176-177
CH2CO2CH2CH3	Me	2,4-di-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	198-199
CH2CO2CH3	H	2-Me-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	141-142
N(CH3)2	H	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	136-137
Me	Me	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	225-227
Et	Et	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	228-229
CH2CO2CH2CH3	Me	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	219-220
Me	H	2-Me-4-Cl	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	239-241
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	239-241
i-Pr	H	2-Me-4-Br	OEt	2-(3-Cl-pirydynyl)	208-211
Me	H	2-Me-4-Br	OEt	2-(3-Cl-pirydynyl)	212-215
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	OEt	2-(3-Cl-pirydynyl)	191-193
Et	H	2-Me-4-Cl	OEt	2-(3-Cl-pirydynyl)	207-209
i-Pr	H	2-Me-4-Br	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	213-215
Me	H	2-Me-4-Br	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	206-208
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	211-213

PL 206 331 B1

R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
Et	H	2-Me-4-Cl	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	205-207
Me	H	2-Me-4-Cl	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	195-197
Et	H	2-Me-4-Br	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	208-211
t-Bu	H	2-Me-4-Br	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	213-216
i-Pr	H	2-Me-4-Br	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	256-258
t-Bu	H	2-Me-4-Br	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	254-256
Me	Me	2,4-di-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	228-229
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	OCF2CHF2	2-(3-Cl-pirydynyl)	189-192
Et	H	2-Me-4-Cl	OCF2CHF2	2-(3-Cl-pirydynyl)	189-192
Me	H	2-Me-4-Cl	OCF2CHF2	2-(3-Cl-pirydynyl)	162-165
i-Pr	H	2-Me-4-Br	OCF2CHF2	2-(3-Cl-pirydynyl)	185-188
Et	H	2-Me-4-Br	OCF2CHF2	2-(3-Cl-pirydynyl)	195-198
Me	H	2-Me-4-Br	OCF2CHF2	2-(3-Cl-pirydynyl)	164-167
Me	Me	2-Cl-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	238-239
Et	Me	2-Cl-4-Br	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	216-217
Et	H	2-Me-4-Br	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	249-251
i-Pr	H	2,4-di-Cl	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	232-235
Me	H	2,4-di-Cl	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	192-195
Me	Me	2,4-di-Cl	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	132-135
i-Pr	H	2,4-di-Br	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	225-227
Me	H	2,4-di-Br	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	206-208
Me	Me	2,4-di-Br	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	175-177
Me	H	2-Cl-4-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	226-227
Me	Me	2-Cl-4-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	237-238
Me	H	2-Cl-4-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	228-229
Me	Me	2-Cl-4-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	236-237
CH2C(Me)2- -CH2N(Me)2	H	2-Me	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	197-200
Me	H	2-Me-4-Br	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	242-244
Et	H	2-Me-4-Cl	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	252-254
t-Bu	H	2-Me-4-Cl	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	259-260
i-Pr	H	2,4-di-Cl	OCBr-F2	2-(3-Cl-pirydynyl)	220-222
Me	H	2,4-di-Cl	OCBr-F2	2-(3-Cl-pirydynyl)	188-191
Me	Me	2,4-di-Cl	OCBr-F2	2-(3-Cl-pirydynyl)	203-205
Me	H	2-Me-4-Cl	OCHF2	2-(3-Cl-pirydynyl)	210-212
i-Pr	H	2-Me-4-Cl	OCBr-F2	2-(3-Cl-pirydynyl)	194-196
Me	H	2-Me-4-Cl	OCBr-F2	2-(3-Cl-pirydynyl)	181-183
Me	H	3,4-di-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	202-203
Me	Me	3,4-di-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	251-252

PL 206 331 B1

Związek	R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
671	Me	Me	2-Me-4-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	242-243
672	Me	Me	2-Cl-4-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	245-246
673	Me	H	2-Cl-4-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	217-218
674	i-Pr	H	2-Cl-4-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	168-169
675	Me	Me	2-Cl-4-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	239-240
676	Me	H	2-Cl-4-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	248-249
677	i-Pr	H	2-Cl-4-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	169-170
678	Me	Me	2-Cl-4-F	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	215-216
679	Me	H	2-Cl-4-F	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	219-220
680	Me	Me	2-Br-4-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	235-236
681	Me	H	2-Br-4-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	238-239
682	i-Pr	H	2-Br-4-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	236-237
683	Me	Me	2-Br-4-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	246-247
684	Me	H	2-Br-4-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	233-234
685	i-Pr	H	2-Br-4-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	153-154
686	i-Pr	H	2-Me-4-Cl	OCHMe2	2-(3-Cl-pirydynyl)	208-210
687	Me	H	2-Me-4-Cl	OCHMe2	2-(3-Cl-pirydynyl)	207-210
688	i-Pr	H	2,4-di-Cl	OCHMe2	2-(3-Cl-pirydynyl)	187-191
689	Me	H	2,4-di-Cl	OCHMe2	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
690	Me	Me	2-Br-4-F	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	191-192
691	Me	H	2-Br-4-F	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	228-229
692	i-Pr	H	2-Br-4-F	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	224-226
693	Me	Me	2-Br-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	188-189
694	Me	H	2-Br-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	248-249
695	i-Pr	H	2-Br-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	252-253
696	Me	Me	2-BM-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	147-148
697	Me	H	2-Br-4-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	249-250
698	i-Pr	H	2-Br-4-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	239-240
699	Me	Me	2-Br-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	200-201
700	Me	H	2-Br-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	158-159
701	i-Pr	H	2-Br-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	250-250
702	Me	Me	2-Me-4-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	232-233
703	Me	H	2-CF3	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	218-220
704	i-Pr	H	2-CF3	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	242-246
705	Me	Me	2-CF3	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	239-244
706	Me	Me	2-Me-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	210-211
707	Me	Me	2,4-di-Me	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	223-224
708	Me	Me	2,4-di-Me	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	240-241
709	Me	H	2-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	215-216
710	i-Pr	H	2-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	213-215

PL 206 331 B1

Związek	R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t.(°C)
711	i-Pr	H	2-CF3-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	254-256
712	Me	Me	2-CF3-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	229-231
713	Me	H	2-CF3-4-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	235-237
714	Me	H	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl), R8 oznacza Cl	225-226
715	i-Pr	H	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl), R8 oznacza Cl	230-232
716	Me	Me	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl), R8 oznacza Cl	194-196
717	i-Pr	H	2-Me-4-Cl	CF3	3-izooksazolil	255-257
718	Me	H	2,4-di-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	197-198
719	Me	Me	2,4-di-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	218-222
720	Me	H	2-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	185-187
721	Me	H	2-F-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	203-204
722	Me	Me	2-F-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	226-227
723	i-Pr	H	2-F-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	207-208
724	Me	H	2-F-4-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	211-212
725	Me	Me	2-F-4-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	237-238
726	i-Pr	H	2-Me-4-CN	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
727	H	H	2-F-4-Cl	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	116-117
728	Me	H	2,4-di-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	159-160
729	Me	Me	2,4-di-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	225-226
730	i-Pr	H	2,4-di-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	201-202
731	H	H	2,4-di-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	128-129
732	Et	H	2-Me-4-Cl	CF3	5-(1-CH2CF3-pirazolil)	172-174
733	Me	H	2-Me-4-Cl	CF3	5-(1-CH2CF3-pirazolil)	192-194
734	Me	H	2,4-di-Cl	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
735	Me	H	2-F	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	202-203
736	Me	Me	2-F	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	178-179
737	i-Pr	H	2-F	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	161-162
738	Me	H	2-F-4-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	209-210
739	Me	Me	2-F-4-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	225-226
740	i-Pr	H	2-F-4-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	208-209
741	Me	H	2-F-4-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	209-210
742	Me	Me	2-F-4-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	244-245
743	Me	Me	2-F-4-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	207-208
744	Me	H	2-F-4-Br	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	210-211
745	Me	Me	2-F-4-Br	OCH2CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	204-206
746	i-Pr	H	2,4-di-Cl	CF3	3-(4-Cl-5- -Me-izooksazolil)	204-205
747	Me	H	2,4-di-Cl	CF3	3-(4-Cl-5- -Me-izooksazolil)	131-132

PL 206 331 B1

Związek	R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
748	i-Pr	H	2-Me-4-Cl	CF3	3-(4-Cl-5- -Me-izooksazolil)	188-189
749	Me	H	2-Me-4-Cl	CF3	3-(4-Cl-5- -Me-izooksazolil)	210-211
750	i-Pr	H	2,4-di-Cl	CF3	3-(4-Cl-izooksazolil)	212-213
751	i-Pr	H	2-Me-4-Cl	CF3	3-(4-Cl-izooksazolil)	232
752	Me	H	2-Me-4-Cl	CF3	3-(4-Cl-izooksazolil)	190-191
753	Me	H	2,4-di-Cl	CF3	3-(4-Cl-izooksazolil)	209-210
754	i-Pr	H	4-Cl	CF3	3-(4-Cl-izooksazolil)	241-242
755	i-Pr	H	2,4-di-Cl	CF3	5-(1-CH2CF3-pirazolil)	212-214
756	H	H	2,4-di-Cl	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
757	i-Pr	H	2,4-di-Cl	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
758	Me	Me	2,4-di-Cl	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
759	H	H	2-Me-4-Cl	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
760	i-Pr	H	2-Me-4-Cl	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
761	Me	H	2-Me-4-Cl	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
762	Me	Me	2-Me-4-Cl	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
763	Me	H	2,4-di-Cl	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	242-244
764	Et	H	2,4-di-Cl	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	266-268
765	i-Pr	H	2,4-di-Cl	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	241-243
766	Me	Me	2,4-di-Cl	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	202-204
767	t-Bu	H	2,4-di-Cl	CF3	5-(1-Me-4-Cl-pirazolil)	128-131
768	Me	H	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-Cl-pirydynyl)	*
769	H	H	2-F-4-Br	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	151-152
770	H	H	2-Cl-4-F	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	133-134
771	Me	H	2,4-di-F	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	166-167
772	H	H	2-F-4-Br	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	148-149
773	H	H	2-Br-4-Cl	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	134-136
774	Me	Me	2,4-di-F	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	211-212
775	H	H	2,4-di-F	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	115-117
776	i-Pr	H	2,4-di-F	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	157-158
777	i-Pr	H	2-Cl-4-I	Cl	2-(3-Cl-pirydynyl)	192-195
778	i-Pr	H	2,4-di-Cl	OCH3	2-(3-Cl-pirydynyl)	191-194
779	Me	H	2,4-di-Cl	OCH3	2-(3-Cl-pirydynyl)	143-145
780	Me	H	2-Me-4-Cl	Br	2-(3-Cl-5-Br-pirydynyl)	216-219
781	Me	H	2-F	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	217-218
782	Me	H	2-Cl-4-F	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	207-208
783	Me	Me	2-Cl-4-F	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	221-222
784	i-Pr	H	2-Cl-4-F	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	166-167
785	H	H	2-Cl-4-F	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	133-134

PL 206 331 B1

Związek	R3	R2	R 4,R5	R6	R7	T.t. (°C)
786	Me	H	2-F-4-I	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	216-217
787	Me	Me	2-F-4-I	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	218-219
788	i-Pr	H	2-F-4-I	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	217-218
789	H	H	2,4-di-F	Br	2-(3-Cl-pirydynyl)	178-179
790	Me	H	2,I, 4-F	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	217-218
791	Me	Me	2,I, 4-F	F	2-(3-Cl-pirydynyl)	238-239
792	H	H	2-Me, 4-Cl	CF3	2-(3-F-pirydynyl)	*
793	Me	H	2-Me, 4-Cl	CF3	2-(3-F-pirydynyl)	*
794	Me	Me	2-Me, 4-Cl	CF3	2-(3-F-pirydynyl)	*
795	i-Pr	H	2-Me, 4-Cl	CF3	2-(3-F-pirydynyl)	*
796	H	H	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-F-pirydynyl)	*
797	Me	Me	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-F-pirydynyl)	*
798	i-Pr	H	2,4-di-Cl	CF3	2-(3-F-pirydynyl)	*
799	H	H	2,4-di-Cl	Br	2-(3-F-pirydynyl)	*
800	Me	H	2,4-di-Cl	Br	2-(3-F-pirydynyl)	*
801	Me	Me	2,4-di-Cl	Br	2-(3-F-pirydynyl)	*
802	i-Pr	H	2,4-di-Cl	Br	2-(3-F-pirydynyl)	*
803	H	H	2-Me, 4-Cl	Br	2-(3-F-pirydynyl)	*
804	Me	H	2-Me, 4-Cl	Br	2-(3-F-pirydynyl)	*
805	Me	Me	2-Me, 4-Cl	Br	2-(3-F-pirydynyl)	*
806	i-Pr	H	2-Me, 4-Cl	Br	2-(3-F-pirydynyl)	*
807	Me	H	2,4-di-Cl	CF3	5-(1-CH2CF3-4-Cl-pirazolil)	181-183

* Patrz dane ¹H NMR w tabeli B

Tabela B

1a Związek Dane ¹H NMR (roztwór CDCI3 o ile nie wskazano inaczej)^a

183 (DMSO-d6) δ 1,03 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,55 (dd, 1H), 10,34 (s, 1H).

209 (DMSO-d6) δ 1,01 (d, 6H), 2,16 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,37 (s, 2H), 10,42 (s, 1H).

231 (DMSO-d6) δ 1,04 (d, 6H), 4,0 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 10,7 (bs, 1H).

232 (DMSO-d6) δ 1,16 (d, 6H), 4,1 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 10,45 (s, 1H).

233 (DMSO-d6) δ 1,0 (d, 6H), 3,9 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).

234 (DMSO-d6) δ 1,0 (d, 6H), 4,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,66 (m, 2H), 10,6 (s, 1H).

237 (DMSO-d6) δ 1,02 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H).

238 (DMSO-d6) δ 1,02 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H).

239 (DMSO-d6) δ 1,04 (d, 6H), 4,0 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 10,7 (bs, 1H).

247 (DMSO-d6) δ 1,0 (d, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,8-7,9 (s, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,1-8,2 (s, 1H), 10,3-10,4 (8, 1H).

PL 206 331 B1

256 (DMSO-d6) δ 1,21 (d, 6H), 2,24 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,1-7,6 (m, 7H), 7,78 (s, 1H), 10,0 (br s, 1H).

257 (DMSO-d6) δ 1,03 (d, 6H), 1,94 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,8 (s, 1H), 7,9-8,0 (d, 1H), 10,0 (s, 1H).

258 (DMSO-d6) δ 1,04 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,9-8,0 (d, 1H), 10,1 (br s, 1H).

261 δ 1,20 (d, 6H), 2,19 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9-6,0 (d, 1H), 7,1-7,5 (m, 8H), 10,4-10,5 (s, 1H).

294 (DMSO-d6) δ 1,03 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,37,4 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (br d, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H), 10,3 (s, 1H).

377 δ 2,57 (t, 2H), 3,57 (q, 2H), 6,25 (t, 1H), 7,18-7,53 (m, 8H), 9,17 (s, 1H).

378 δ 1,23 (d, 6H), 4,13 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,39 (s, 1H) 7,42 (m, 2H), 7,92 (d, 1H),

8.51 (d, 1H), 10,23 (br s, 1H).

381 δ 1,13 (d, 6H), 4,15 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,2 (brs, 1H).

521 δ 1,22 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 5,91 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).

522 (DMSO-d6) δ 1,05 (d, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 7,26-7,70 (m, 8H), 8,05 (s, 1H), 8,35 (br s, 2H), 10,45 (s, 1H).

531 δ 1,20 (d, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,72 (d, 3H), 4,13 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,17 (m, 5H),

7.51 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 10,41 (s, 1H).

545 (DMSO-d6) δ 1,04 (d, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 7,44-7,64 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 8,07 (d, 1H),

8,27 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,6 (s, 1H).

549 (DMSO-d6) δ 1,03 (d, 6H), 3,88 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,22 (d, 1H),

8,48-8,57 (m, 3H), 10,95 (s, 1H).

551 δ 1,24 (d, 6H), 4,22 (m, 1H), 5,98 (brd, 1H), 7,30-7,55 (m, 6H), 7,78 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 11,15(s, 1H).

562 δ 2,16 (s, 3H), 7,1-7,3 (przysłonięty, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,5 (dd, 1H).

567 (DMSO-d6) δ 1,04 (m, 6H), 4,08 (s, 3H), 8,18 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,17 (d, 1H), 9,39 (d, 1H), 11,48 (s, 1H).

568 (DMSO-d6) δ 1,04 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,37-8,52 (m, 2H), 9,15 (d, 1H), 9,37 (d, 1H), 11,11 (s, 1H).

593 δ 1,30 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 6,23 (brt, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,20 (pozorny s, 2H), 8,52 (d, 1H), 10,92 (s, 1H).

594 δ 2,21 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,92 (br s, 1H).

595 δ 2,32 (s, 3H), 4,02 (t, 2H), 5,18-5,30 (m, 2H), 5,82-5,98 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,50 (brt, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 11,12 (brs, 1H).

596 δ 0,91 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,40 (q, 2H), 6,83 (brt, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 11,03 (s, 1H).

597 δ 1,38 (d, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,93 (brd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 10,93 (s, 1H).

598 (DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,78 (br s, 1H), 8,18 (br s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,27 (br s, 1H), 8,58 (m, 2H).

599 (DMSO-d6) δ 1,25 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 7,64 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,03 (br s, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 10,62 (s, 1H).

609 δ 2,33 (s, 3H), 2,75 (brs, 6H), 6,9 (brs, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,19 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,70 (br s, 1H).

689 δ 1,39 (d, 6H), 2,81 (d, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,62 (q, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,56 (br s, 1H).

726 δ 1,24 (d, 6H), 2,22 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,7 (s, 1H).

734 δ 2,91 (d, 3H), 6,3 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,3 (przysłonięty, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,6-9,7 (br s, 1H).

756 (DMSO-d6) δ 7,1 (d, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,1-8,2 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,5 (brs, 1H).

PL 206 331 B1

757 (DMSO-d6) δ 1,03 (d, 6H), 3,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4-7,5 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,5 (br s, 1H).

758 δ 2,78 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,3-7,4 (dd, 1H), 7,8-7,9 (d, 1H),

8,5 (d, 1H), 9,8 (br s, 1H).

759 δ 2,18 (s, 3H), 5,7 (br s, 1H), 6,2 (br s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,3-7,4 (dd, 1H), 7,8-7,9 (d, 1H),

8,4-8,5 (d, 1H), 10,0 (brs, 1H).

760 δ 1,23 (d, 6H), 2,19 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9 (br s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,26 (przysłonięty, 1H), 7,3-7,4 (dd, 1H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,4-8,5 (d, 1H), 10,1 (brs, 1H).

761 δ 2,20 (s, 3H), 2,96 (d, 3H), 6,1 (br s, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,26 (przysłonięty, 1H), 7,3-7,4 (dd, 1H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,4-8,5 (d, 1H), 10,1 (br s, 1H).

762 δ 2,06 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3-7,4 (dd, 1H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,4-8,5 (d, 1H), 9,7-9,8 (br s, 1H).

768 (DMSO-d6) δ 2,65 (d, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,0-8,1 (t, 1H), 8,3-8,4 (m, 1H),

8,4 (d, 1H), 10,7 (brs, 1H).

792 (DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0-8,1 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,4-10,5 (br s, 1H).

793 (DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3H), 2,66 (d, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H),

8,0-8,1 (t, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,4-10,5 (brs, 1H).

794 δ 2,00 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,09 (s,3H), 6,99 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,5-7,6 (t, 1H),

7,76 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,4-10,5 (brs, 1H).

795 (DMSO-d6) δ 1,02 (d, 6H), 2,19 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,4 (brs, 1H).

796 (DMSO-d6) δ 7,56 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,0-8,1 (t, 1H), 8,4 (d, 1H),

10,6-10,7 (brs, 1H).

797 δ 2,79 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,5-7,6 (t, 1H), 7,78 (s, 1H),

8,4 (d, 1H), 10,5 (brs, 1H).

798 (DMSO-d6) δ 1,01 (d, 6H), 3,9 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,2-8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,6-10,7 (br s, 1H).

799 (DMSO-d6) δ 7,39 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,5 (brs, 1H).

800 (DMSO-d6) δ 2,66 (d, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,0 (t, 1H),

8,3-8,4 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,5-10,6 (br s, 1H).

801 δ 2,80 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5-7,6 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,5 (brs, 1H).

802 (DMSO-d6) δ 1,02 (d, 6H), 3,9 (m, 1H), 7,45 (pozorny s, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,9-8,0 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,5 (brs, 1H).

803 (DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,9 (s, 1H),

8,0 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H).

804 (DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H), 2,67 (d, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 8,0 (t, 1H),

8,2-8,3 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H).

805 δ 2,08 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5-7,6 (t, 1H), 8,3-8,4 (d, 1H), 9,8 (brs, 1H).

806 (DMSO-d6) δ 1,03 (d, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,9-8,0 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3-8,4 (d, 1H), 10,2-10,3 (brs, 1H).

^a Dane 1H NMR podano w ppm w dół pola od tetrametylosilanu. Sprzężenia zaznaczono symbolami (s) - singlet, (d) - dublet, (t) - tryplet, (q) - kwartet, (m) - multiplet, (dd) - dublet dubletów, (dt) dublet trypletów, (br s) - szeroki singlet.

Przykłady biologiczne

Test A

Nasiona bawełny powleczone środkiem zawierającym związek 202 z partii o stężeniu nominalnym 1%, nominalnym 2% i nominalnym 3%, otrzymane w sposób opisany w przykładzie E oraz dla porównania nietraktowane nasiona wysiano w doniczkach z jałową glebą sasafrasową i hodowano w komorze wzrostowej w warunkach 16 godzin światła w temperaturze 28°C i 8 godzin ciemności w temperaturze 24°C przy 50% wilgotności względnej. Po 31 dniach po 2 rośliny, każdą zawierającą liście właściwe, wybrano dla każdej partii nasion i liścienie usunięto. Dorosłe mączliki Bemisia argentifolii wprowadzono w celu złożenia przez nie jajeczek na roślinach i walce z tworzywa sztucznego

PL 206 331 B1 przykryte bibułą zamocowano do doniczek. Po 3 dniach dorosłe osobniki usunięto i liście sprawdzono, aby potwierdzić złożenie jajeczek. Po 15 dniach (w około 6 dni po wykluciu jaj), zarażone liście usunięto z roślin, wyznaczono wyniki po 49 dniach przez zliczenie żywych i martwych nimf na spodniej stronie liści. Dorosłe Bemisia argentifolii ponownie wprowadzono w drugiej rundzie składania jajeczek na górne liście roślin i walce z tworzywa sztucznego przykryte bibułą zamocowano do doniczek jak poprzednio. Po 3 dniach dorosłe osobniki usunięto i liście sprawdzono, aby potwierdzić złożenie jajeczek. Po upływie 14 dni (w około 6 dni po wykluciu jaj), liście usunięto z roślin wyznaczono wyniki po 66 dniach przez zliczenie żywych i martwych nimf na spodniej stronie liści. Wyniki w obydwu dniach oceny podano w tabeli A.

T a b e l a A

Zwalczanie mączlika w wyniku powlekania nasion bawełny środkami zawierającymi związek 202

Traktowanie	Śmiertelność po 49 dniach, %	Śmiertelność po 66 dniach, %
Nominalne stężenie 1%	38	17
Nominalne stężenie 2%	72	41
Nominalne stężenie 3%	95	81
Nie traktowane	15	10

Wyniki tej próby wykazują, że powłoki na nasionach według wynalazku mogą chronić rośliny bawełny przed szkodnikiem równoskrzydłym Bemisia argentifolii przez ponad 9 tygodni po wysianiu.

Próba B

Nasiona bawełny powleczone środkiem zawierającym związek 202 z partii o stężeniu nominalnym 1%, nominalnym 2% i nominalnym 3%, otrzymane w sposób opisany w przykładzie E i dla porównania nietraktowane nasiona wysiano w 10-cm doniczkach z jałową glebą sasafrasową i hodowano w komorze wzrostowej w warunkach 16 godzin światła/8 godzin ciemności, w 25°C i przy 50% wilgotności względnej. Liście zebrano z pewnych roślin w 14 dni po wysianiu i pocięto na 3-4 kawałki, które umieszczono po 1 kawałku/studzienkę na przykrytych 16-studzienkowych przezroczystych tackach z tworzywa sztucznego w komorze wzrostowej. Na kawałki liści wprowadzono larwy Heliothis virescens (słonecznicy orężówki) w drugim stadium rozwoju (1 larwa/studzienkę, 6-10 larw na stosowaną obróbkę/typ liścia) i śmiertelność owadów oznaczano w 48 godzin i 96 godzin po zarażeniu. Liście zebrano z innych roślin w 64 dniu po wysianiu, pocięto na 3-4 kawałki, które umieszczono po 1 kawałku/studzienkę na przykrytych 16-studzienkowych przezroczystych tackach z tworzywa sztucznego w komorze wzrostowej. Na kawałki liści wprowadzono larwy Heliothis virescens (słonecznicy orężówki) w drugim stadium rozwoju (1 larwa/studzienkę, 6-16 larw na stosowaną obróbkę/typ liścia) i śmiertelność owadów oznaczano w 72 godziny i 96 godzin po zarażeniu. Wyniki zestawiono w tabelach B1 i B2.

T a b e l a B1

Zwalczanie słonecznicy orężówki w 14 dni po wysianiu nasion bawełny powleczonych środkami zawierającymi związek 202

Traktowanie	Rodzaj liścia	Śmiertelność po 48 godzinach, %	Śmiertelność po 96 godzinach, %
Nominalne stężenie 1%	Prawdziwy	0	33
Liścień	10	70
Nominalne stężenie 2%	Prawdziwy	17	33
Liścień	30	100
Nominalne stężenie 3%	Prawdziwy	17	83
Liścień	50	100
Nietraktowane kontrolne	Prawdziwy	0	0
Liścień	0	0

PL 206 331 B1

T a b e l a B2

Zwalczanie słonecznicy orężówki w 64 dni po wysianiu nasion bawełny powleczonych środkami zawierającymi związek 202

Traktowanie	Lokalizacja liścia*	Śmiertelność po 72 godzinach, %	Śmiertelność po 96 godzinach, %
Nominalne stężenie 1%	Górny	25	93
Dolny	31	100
Nominalne stężenie 2%	Górny	6	81
Dolny	31	100
Nominalne stężenie 3%	Górny	75	100
Dolny	50	100
Nietraktowane kontrolne	Górny	12	12
Dolny	19	19

* Lokalizacja na roślinie bawełny, z której usunięto liść.

Wyniki tej próby wykazują, że powłoki na nasionach według wynalazku mogą chronić rośliny bawełny przed szkodnikiem motylim Heliothis virescens przez ponad 9 tygodni po wysianiu.

Próba C

Nasiona bawełny potraktowane związkiem 202, otrzymane w przykładzie E (partia o stężeniu nominalnym 3%) i związkami 259, 445 i 461, otrzymane w przykładzie G, a także dla porównania nasiona nietraktowane, wysiano w doniczkach w jałowej glebie sasafrasowej lub glebie Drummer. Rośliny hodowano w szklarni i pobierano próbki od momentu, gdy zaczęły ujawniać się pąki (kwiatowe).

₂

Pobrano liście z drugiego węzła i liście górne o powierzchni ponad 15 cm² (rośliny miały po około 5 liści). Liście oberwane z każdej rośliny pocięto na 4 kawałki i każdy kawałek umieszczono w studzience z jedną larwą Heliothis virescens (słonecznicy orężówki) w drugim stadium rozwoju. Śmiertelność larw zarejestrowano w 96 godzin po pobraniu próbek.

T a b e l a C

Śmiertelność larw żerujących na liściach roślin z traktowanych nasion, w dwóch typach gleby

Związek	Typ gleby	Śmiertelność larw po 96 godzinach, %
Liść końcowy	Podstawa rośliny
202	sasafrasowa	35,0	47,5
	Drummer	58,3	79,2
259	sasafrasowa	81,3	81,3
	Drummer	85,7	96,4
445	sasafrasowa	43,8	34,4
	Drummer	57,1	67,9
461	sasafrasowa	25,0	46,9
	Drummer	87,5	75,0
Nietraktowane	sasafrasowa	9,4	6,3
	Drummer	16,7	4,2

Próba D

Nasiona kukurydzy potraktowane związkami 202, 443, 445, 461, 468 i 474, otrzymane w przykładzie F, wysiano w doniczkach z glebą sasafrasową. Rośliny hodowano do osiągnięcia wysokości zwoju (9 liść) w szklarni i zarażono 25 sówkami (larwy w pierwszym stadium rozwoju) wzdłuż zwoju. W 6 dni po zarażeniu oceniono uszkodzenie roślin związane z żerowaniem. Uszkodzenie roślin oceniano w skali 0 - 100% (0 oznacza, że żerowanie nie nastąpiło).

PL 206 331 B1

T a b e l a D

Procentowe uszkodzenie roślin w wyniku żerowania larw na roślinach kukurydzy z nasion o róż nym traktowaniu

Związek	% uszkodzenia rośliny
202	8
443	29
445	23
468	10
461	10
474	7
Nietraktowane	56

Próba E

Nasiona kukurydzy potraktowane związkiem 461, otrzymane w przykładzie H w 5 dawkach (nominalne stężenie 1,75%, 1,09%, 0,58%, 0,29% i 0,15%) wysiano na poletkach w pobliżu Newark, DE i Donna, TX. Gdy u roślin piąty liść osiągnął długość co najmniej 10 cm, obcięto go. Po jednym obciętym liściu z co najmniej 16 roślin dla każdej dawki umieszczono w studzience z 1 larwą sówki. Śmiertelność larw oceniano w 72 godziny po zarażeniu.

Rośliny uprawiane w Donna mierzono, aby określić wzrost roślin. Liście zwinięto w rurkę i zmierzono wysokość od powierzchni gruntu do końcówki najdalszego liścia.

T a b e l a E1

Śmiertelność larw żerujących na 5 liściu kukurydzy z nasion potraktowanych związkiem 461

Dawka	Śmiertelność po 72 godzinach, %
Newark	Donna
1,75%	100,0	58,1
1,09%	100,0	71,0
0,58%	95,8	54,8
0,29%	87,5	35,5
0,15%	87,5	29,0
Nietraktowane	0,0	0,0

T a b e l a E2

Wysokość roślin kukurydzy z nasion potraktowanych związkiem 461 w Donna, TX

Traktowanie nasion (dawka nominalna)	Nietraktowane	0,15%	0,29%	0,58%	1,09%	1,75%
Wysokość (cm)	105,77	103,53	107,59	112,47	115,11	122,73

Jak to wynika z tabeli E2, w próbie tej potraktowanie związkiem 461 intensyfikuje wzrost roślin.

Claims (20)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób ochrony propaguli lub wyrosłej z niej rośliny przed szkodnikiem będącym bezkręgowcem, znamienny tym, że kontaktuje się propagulę lub miejsce występowania propaguli z biologicznie skuteczną ilością związku o wzorze I, jego N-tlenku lub soli odpowiedniej do stosowania w rolnictwie

   PL 206 331 B1 gdzie

   A oznacza O;

   B oznacza O lub S;

   ₁

   R¹ oznacza H lub C1-C6 alkil;

   ₂

   R² oznacza H lub C1-C6 alkil;

   ₃

   R³ oznacza H; C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl lub C3-C6 cykloalkil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, CN, hydroksyl, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl, grupę C1-C4 alkilotio, C2-C6 alkoksykarbonyl, fenyl i 5-członowe pierścienie heteroaromatyczne; C1-C4 alkoksyl; albo grupę C2-C8 dialkiloaminową;

   R⁴ oznacza H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkinyl, C1-C6 chlorowcoalkil, CN, atom chlorowca, C1-C4 alkoksyl, C1-C4 chlorowcoalkoksyl lub NO2;

   R⁵ oznacza H, C1-C6 alkil, C1-C6 chlorowcoalkil, C1-C4 hydroksyalkil, CO2R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, atom chlorowca lub C1-C4 alkoksyl;

   R⁶ oznacza H, C1-C6 alkil, C1-C6 chlorowcoalkil, atom chlorowca, CN, C1-C4 alkoksyl lub C1-C4 chlorowcoalkoksyl;

   R⁷ oznacza C1-C6 alkil, C2-C6 alkenyl lub C1-C6 chlorowcoalkil; albo

   R⁷ oznacza fenyl, benzyl lub 5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny, przy czym każdy pierścień jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród R⁹;

   R⁸ oznacza H, C1-C6 alkil lub atom chlorowca;

   każdy R⁹ niezależnie oznacza C1-C4 alkil, C2-C4 alkinyl, C1-C4 chlorowcoalkil, atom chlorowca, CN, C1-C4 alkoksyl, C1-C4 chlorowcoalkoksyl, C2-C6 alkoksykarbonyl lub C2-C6 alkiloaminokarbonyl;

   R¹⁰ oznacza H lub C1-C4 alkil; a

   R¹¹ oznacza H lub C1-C4 alkil;

   przy czym sposób ten nie obejmuje otoczkowania nasion.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym A i B oznaczają O;

   R⁷ oznacza fenyl lub 5- albo 6-członowy pierścień heteroaromatyczny wybrany z grupy obejmującej Q-X l Χ-Υ A ,Q z t CA γ Yl A_Y-^Z . ¹ 1 W Z J-l J-2 J-3 J-4 przy czym każdy pierścień jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród R⁹;

   Q oznacza O, S, NH lub NR⁹;

   W, X, Y i Z niezależnie oznaczają N, CH lub CR⁹, z tym, że w J-3 i J-4 co najmniej jeden z W, X, Y lub Z oznacza N.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym R¹, R² i R⁸ oznaczają H;

   ₃

   R³ oznacza C1-C4 alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, CN, OCH3 lub S(O)pCH3;

   PL 206 331 B1

   R⁴ jest przyłączony w pozycji 2;

   R⁴ oznacza CH3, CF3, OCF3, OCHF2, CN lub atom chlorowca;

   R⁵ oznacza H, CH3 lub atom chlorowca;

   R⁶ oznacza CH3, CF3 lub atom chlorowca;

   R⁷ oznacza fenyl lub 2-pirydynyl, każdy ewentualnie podstawiony; a p oznacza 0.

   ₃
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym R³ oznacza C1-C4 alkil, a R⁶ oznacza CF3.

   ₃
5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym R³ oznacza C1-C4 alkil, a R⁶ oznacza Cl lub Br.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że propagulę lub miejsce występowania propaguli kontaktuje się z ciekłym preparatem do podlewania, zawierającym związek o wzorze I, jego N-tlenek lub jego dopuszczalną w rolnictwie sól, stosowanym na ośrodek wzrostu.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze I stosuje się 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid.
8. 8. Środek zwalczający szkodnika będącego bezkręgowcem, do powlekania propaguli, zawierający (1) substancję czynną oraz (2) substancję błonotwórczą lub środek klejący, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1, albo jego N-tlenek lub sól odpowiednią do stosowania w rolnictwie, w biologicznie skutecznej ilości.
9. 9. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera substancję błonotwórczą lub środek klejący wybrane z grupy obejmującej polioctan winylu, kopolimery octanu winylu, hydrolizowane polioctany winylu, kopolimer winylopirolidon-octan winylu, polialkohole winylowe, kopolimery alkoholu winylowego, polieter winylowometylowy, kopolimer eter winylowometylowy-bezwodnik maleinowy, woski, polimery lateksowe, celulozy, w tym etylocelulozy i metylocelulozy, hydroksymetylocelulozy, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetylopropylocelulozy, poliwinylopirolidon, alginiany, dekstryny, maltodekstryny, polisacharydy, tłuszcze, oleje, białka, gumę karaja, gumę jaguar, gumę tragakantową, gumy polisacharydowe, klej roślinny, gumę arabską, szelaki, polimery i kopolimery chlorku winylidenu, lignosulfoniany, kopolimery akrylowe, skrobie, poliwinyloakrylany, zeiny, żelatynę, karboksymetylocelulozę, chitozan, politlenek etylenu, polimery i kopolimery akryloimidu, poliakrylan hydroksyetylu, monomery metyloakryloimidowe, etylocelulozę oraz polichloropren lub mieszaniny tych środków.
10. 10. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera substancję błonotwórczą lub środek klejący, wybrane spośród polimerów i kopolimerów octanu winylu, kopolimeru winylopirolidon-octan winylu i rozpuszczalnych w wodzie wosków.
11. 11. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera ponadto co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, w skutecznej ilości.
12. 12. Środek według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, wybrany spośród środków stawonogobójczych wybranych z grupy obejmującej piretroidy, karbaminiany, neonikotynoidy, blokery neuronalnego kanału sodowego, owadobójcze makrocykliczne laktony, antagoniści kwasu γ-aminomasłowego (GABA), owadobójcze moczniki i środki naśladujące hormon juwenalny.
13. 13. Środek według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, wybrany z grupy obejmującej abamektynę, acefat, acetamipryd, amidoflumet (S-1955), awermektynę, azadirachtynę, azynofos metylowy, bifentrynę, binfenazat, buprofezynę, karbofuran, chlorofenapir, chlorofluazuron, chloropiryfos, chloropiryfos metylowy, chromafenozyd, chlotianidynę, cyflutrynę, β-cyflutrynę, cyhalotrynę, λ-cyhalotrynę, cypermetrynę, cyromazynę, deltametrynę, diafentiuron, diazynon, diflubenzuron, dimetoat, diofenolan, emamektynę, endosulfan, esfenwalerat, etyprol, fenotiokarb, fenoksykarb, fenpropatrynę, fenwalerat, fipronil, flonikamid, flucytrynat, τ-fluwalinat, flufenerim (UR-50701), flufenoksuron, fonofos, halofenozyd, heksaflumuron, imidachlopryd, indoksakarb, izofenfos, lufenuron, malation, metaldehyd, metamidofos, metydation, metomyl, metopren, metoksychlor, monokrotofos, metoksyfenozyd, nitiazynę, nowaluron, nowiflumuron (XDE-007), oksamyl, paration, paration metylowy, permetrynę, forat, fosalon, fosmet, fosfamidon, pirymikarb, profenofos, pimetrozynę, pirydalil, piryproksyfen, rotenon, spinosad, spiromesifen (BSN 2060), sulprofos, tebufenozyd, teflubenzuron, teflutrynę, terbufos, tetrachlorwinfos, tiachlopryd, tiametoksam, tiodikarb, tiosultap sodowy, tralometrynę, trichlorfon i triflumuron, aldikarb, fenamifos, amitraz, chinometionat, chlorobenzylat, cyheksatynę, dikofol, dienochlor, etoksazol, fenazachinę, tlePL 206 331 B1 nek fenbutacyny, fenpropatrynę, fenpiroksyτat, heksytiazoks, propargit, pirydaben, tebufenpirad; oraz środków biologicznych, takich jak Bacillus thuringiensis, w tyτ ssp. aizawai i kurstaki, deltaendotoksynę Bacillus thuringiensis, bakulowirusa i entoτopatogeniczne bakterie, wirusy i grzyby.
14. 14. Środek według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera co naj^iej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny, wybrany spośród fungicydów z grupy obejmującej acibenzolar, azoksystrobinę, benoτyl, blastycydynę-S, ^eszaninę bordoską (trójzasadowy siarczan rnedzi), bro^konazol, karpropamd, kaptafol, kaptan, karbendazyrn chloroneb, chlorotalonil, tlenochlorek rnedzi, sole miedzi, cyflufenarnd, cyτoksanil, cyprokonazol, cyprodynil, (S)-3,5-dichloro-N-(3-chloro-1-etylo-1-τetylo-2-oksopropylo)-4-τetylobenzaτid (RH 7281), dichlocyτet (S-2900), dichloτezynę, dichloran, difenokonazol, (S)-3,5-dihydro-5-τetylo-2-(τetylotio)-5-fenylo-3-(fenyloaτino)-4H-iτidazol-4-on (RP 407213), diτetoτorf, diτoksystrobinę, dinikonazol, dinikonazol-M, dodynę, edifenfos, epoksykonazol, farnoksadon, fena^don, fermyml, fenbukonazol, fenkaramd (SZX0722), fenpiklonil, fenpropidynę, fenpropiτorf, octan fentyny, wodorotlenek fentyny, fluazynarn fludioksonil, flurnetower (RPA 403397), fluτorf/fluτorlin (SYP-L190), fluoksastrobinę (HEC 5725), fluchinkonazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetyl glinowy, furalaksyl, furaτetapir (S-82658), heksakonazol, ipkonazol, iprobenfos, iprodion, izoprotiolan, kasugaτycynę, krezoksyτ τetylowy, τankozeb, τaneb, τefenoksarn τepronil, τetalaksyl, τetkonazol, τetoτinostrobinę/fenoτinostrobinę (SSF-126), τetrofenon (AC 375839), τichlobutanil, neoasozynę (τetanoarsonian żelazowy), nikobifen (BAS 510), orysastrobinę, oksadiksyl, penkonazol, pencykuron, probenazol, prochloraz, proparnokarb, propikonazol, prochinazyd (DPX-KQ926), protiokonazol (JAU 6476), piryfenoks, pirachlostrobinę, piryτetanil, pirochilon, chinoksyfen, spiroksaτinę, siarkę, tebukonazol, tetrakonazol, tiabendazol, ^fluza^, tiofanat τetylowy, tirarn tiadynil, triadyτefon, triadyτenol, tricyklazol, trifloksystrobinę, tritikonazol, walidaτycynę i winchlozolinę.
15. 15. Środek według zastrz. 11, znamienny tym, że co naj^iej jeden dodatkowy związek lub środek biologicznie czynny jest wybrany spośród fungicydów z grupy obejmującej Υτι, τaneb, τankozeb i kaptan.
16. 16. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako związek o wzorze I zawiera 3-broτo-N-[4-chloro-2-τetylo-6-[(τetyloaτino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyarnid.
17. 17. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera ponadto co naj^iej jeden środek powierzchniowo czynny, stały rozcieńczalnik lub ciekły rozcieńczalnik.
18. 18. Środek według zastrz. 17, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera środek wybrany z grupy obejmującej polioksyetylenowane alkohole, polioksyetylenowane alkilofenole, polioksyetylenowane estry sorbitanu z kwasarn tłuszczowym dialkilosulfobursztyniany, alkilosiarczany, alkilobenzenosulfoniany, związki k^e^o^niczne, N,N-dialkilotauryniany, ligninosulfoniany, kondensaty naftalenosulfonianowo-fomaldehydowe, polikarboksylany i blokowe kopo^ei^ polioksyetylenowo/polioksypropylenowe.
19. 19. Środek według zastrz. 18, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera blokowe kopoliτery polioksyetylenowo/polioksypropylenowe.
20. 20. Środek według zastrz. 18, znamienny tym, że jako związek o wzorze I zawiera 3^^)^^44-chloro-2-τetylo-6-[(τetyloaτino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyaτid.