PT1427285E - Tratamento antropodicida com antranilamidas - Google Patents

Description

ΡΕ1427285 1 DESCRIÇÃO "TRATAMENTO ANTROPODICIDA COM ANTRANILAMIDAS"

ÁREA DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se com o controlo de pragas de invertebrados fitófagos tais como pragas de artrópodes por contacto de propágulos de plantas ou do sitio dos propágulos com certas antranilamidas e com composições de revestimento de propágulos compreendendo as antranilamidas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O controlo de pragas de invertebrados tais como artrópodes é extremamente importante para se obter uma alta eficiência das culturas. Os danos por pragas de invertebrados nas culturas em desenvolvimento e nas colheitas agronómicas armazenadas pode causar uma redução significativa da produtividade e resultar assim em custos acrescidos para o consumidor. 0 controlo de pragas de invertebrados em silvicultura, culturas em estufa, culturas ornamentais e em viveiro também é importante.

As plantas estão sujeitas a lesão por pragas de invertebrados em todas as fases de desenvolvimento, a 2 ΡΕ1427285 começar pelas sementes ou outros propágulos tais como bolbos, tubérculos, rizomas e estacas de caules e folhas e a acabar nas plantas adultas. Para além do custo de materiais, o esforço e o tempo necessários para aplicação de substâncias para controlo de pragas de invertebrados torna indesejável a repetição de tratamentos. Idealmente um único tratamento de uma planta na fase de propágulo deve proteger a planta de pragas de invertebrados durante toda a sua vida. E conhecida uma variedade de técnicas para tratamento de propágulos com substâncias para protecção de plantas. Estas incluem impregnar os propágulos em soluções compreendendo artropodicidas, revestir os propágulos com peliculas, materiais em peletes e outros semelhantes compreendendo composições artropodicidas, e a aplicação de compostos artropodicidas no meio de crescimento que rodeia os propágulos. Embora alguns compostos possam efectivamente proteger os propágulos de certas pragas de invertebrados fitófagos, são necessários novos compostos que sejam mais eficazes ou que tenham um espectro de actividade mais amplo, sejam menos dispendiosos, menos tóxicos, ambientalmente mais seguros ou tenham modos de acção diferentes. São especialmente necessários tratamentos para controlo de pragas de invertebrados que possam proteger a planta não só na sua fase de propágulo mas também mais tarde durante o seu desenvolvimento. Para conseguir este objectivo são necessários compostos que sejam activos 3 ΡΕ1427285 contra pragas de invertebrados e possam efectivamente translocar desde o sítio do propágulo até e através dos caules, folhas e outras partes da planta em crescimento acima do solo. Além disso o composto precisa de ter actividade elevada contra pragas de invertebrados para compensar a diluição provocada pela massa das plantas em expansão. Os compostos também não se podem degradar rapidamente e perder a sua potência biológica no ambiente dos tecidos vasculares da planta. A associação destas propriedades é rara. Foram agora desenvolvidos tratamentos de propágulos eficazes para a protecção de pragas de invertebrados fitófagos não só do propágulos mas também da planta nas suas fases posteriores de desenvolvimento.

SOMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção envolve compostos de fórmula I, os seus N-óxidos e os seus sais agriculturalmente adequados

em que A e B são independentemente 0 ou S; 4 ΡΕ1427285 R1 é H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcoxicarbonilo ou C2-C6 alquilcarbonilo; R2 é H ou Ci-Ce alquilo; R3 é H; Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, ou C3-C6 cicloalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selec-cionados do grupo que consiste em halogéneo, CN, N02, hidroxilo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C1-C4 alquiltio, 0 1 0 alquilsulfinilo, C1-C4 alquilsulfonilo, 0 1 0 alcoxicarbonilo, C2-C6 alquilcarbonilo, C3 —Cê trialquilsililo, fenilo, fenoxi, anéis hetero-aromáticos com 5 membros, e anéis hetero-aromáticos com 6 membros; cada fenilo, fenoxi, anel heteroaromático com 5 membros e anel hete-roaromático com 6 membros opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C3-C6 halogenocicloalquilo, halogéneo, CN, N02, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 alquilsulfinilo, C1-C4 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C4-C8 (alquil)(cicloalquil)- 5 ΡΕ1427285 amino, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C6 alcoxicarbo-nilo, C2-C6 alquilaminocarbonilo, C3-C8 dial-quilaminocarbonilo e C3-C6 trialquilsililo; Ci-C4 alcoxi; C1-C4 alquilamino; C2-C8 dialquil-amino; C3-C6 cicloalquilamino; C2-C6 alcoxicar-bonilo ou C2-C6 alquilcarbonilo; R4 é H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, CN, halogéneo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi ou N02; R5 é H, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C1-C4 alcoxialquilo, C1-C4 hidroxialquilo, C(0)R10, C02R10, C (0) NR10R11, halogéneo, C1-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, NR10Rn, N (R11) C (0) R10, N (R11) C02R10 ou S (0) nR12; R6 é H, Ci-C6 alquilo, Ci-Cê halogenoalquilo, halogéneo, CN, C1-C4 alcoxi ou C1-C4 halogenoalcoxi; R7 é Ci-Cê alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-Cê cicloalquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 halogenoalcinilo ou C3-C6 halogenocicloalquilo; ou R7 é um anel fenilo, um anel benzilo, um anel hete-roaromático com 5 ou 6 membros, um sistema em anel naftilo ou um sistema de anéis heterobi- 6 ΡΕ1427285 cíclico condensado aromático com 8, 9 ou 10 membros, estando cada anel ou sistema de anéis opcionalmente substituído com um a três substi-tuintes seleccionados independentemente de R9; R8 é H, C1-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, halo-géneo, Ci-C4 alcoxi ou Ci-C4 halogenoalcoxi; cada R9 é independentemente Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C3-C6 halogenociclo-alquilo, halogéneo, CN, N02, Ci-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, Ci-C4 alquiltio, Ci-C4 alquil-sulfinilo, C1-C4 alquilsulfonilo, C1-C4 alquil-amino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquil-amino, C4-C8 (alquil)(cicloalquil)amino, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C6 alcoxicarbonilo, C2-C6 alquilaminocarbonilo, C3-C8 dialquilaminocarbo-nilo ou C3-C6 trialquilsililo; R10 é H, C1-C4 alquilo ou C1-C4 halogenoalquilo; R11 é H ou C1-C4 alquilo; R12 é C1-C4 alquilo ou C1-C4 halogenoalquilo; e n é 0, 1 ou 2. 7 ΡΕ1427285

Esta invenção proporciona um método para a pro-tecção de um propágulo ou de uma planta desenvolvida a partir dele de uma praga de invertebrados. 0 método compreende fazer contactar o propágulo ou o sitio do propágulo com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I, um seu N-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado, com excepção de revestimento de sementes.

Esta invenção também proporciona um propágulo compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I, o seu N-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado, excepto sementes revestidas.

Esta invenção proporciona ainda um propágulo que esteve em contacto com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I, o seu N-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado, excepto sementes revestidas.

Esta invenção proporciona adicionalmente uma composição para controlo de pragas de invertebrados para revestimento de um propágulo compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I, o seu N-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado e um agente filmogénio ou adesivo.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Tal como utilizado na presente descrição e reivindicações anexas, o termo "propágulo" significa uma ΡΕ1427285 semente ou uma parte de planta regenerável. O termo "parte de planta regenerável" significa uma parte de uma planta que não uma semente a partir da qual pode ser desenvolvida ou regenerada uma planta inteira quando a parte da planta é colocada em meio de desenvolvimento hortícola ou agricola tal como solo humedecido, musgo de turfa, areia, vermiculite, perlite, lã mineral, fibra de vidro, fibra de palha de coco, fibra de feto arbóreo e outros semelhantes, ou até um meio completamente liquido tal como água. As partes de plantas regeneráveis vulgarmente incluem rizomas, tubérculos, bolbos e cormos de espécies de plantas geófitas tais como batata, batata doce, inhame, cebola, dália, túlipa, narciso, etc. As partes de plantas regeneráveis incluem parte de plantas que são divididas (e.g., cortadas) para conservar a sua capacidade de se desenvolverem numa nova planta. Portanto as partes de plantas regeneráveis incluem divisões viáveis de rizomas, tubérculos, bolbos e cormos que retêm tecido meristemático, tal como um botão. As partes de plantas regeneráveis também podem incluir outras partes de plantas tais como caules e folhas cortados ou separados a partir dos quais algumas espécies de plantas se podem desenvolver utilizando meio de crescimento hortícola ou agricola. Tal como utilizado na presente descrição e reivindicações anexas, salvo indicação em contrário, o termo "semente" inclui tanto sementes não germinadas como sementes germinadas em que a testa (tegumento da semente) ainda rodeia envolve parte do rebento emergente e da raiz. 9 ΡΕ1427285

Nas definições acima, o termo "alquilo", quer utilizado só quer em nomes compostos tais como "alquiltio" ou "halogenoalquilo" inclui alquilo de cadeia linear ou ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ou os diferentes isómeros de butilo, pentilo ou hexilo. "Alcenilo" inclui alcenos de cadeia linear ou ramificada tais como 1-propenilo, 2-propenilo e os diferentes isómeros de butenilo, pentenilo e hexenilo. "Alcenilo" também inclui polienos tais como 1,2-propadienilo e 2,4-hexadienilo. "Alcinilo" inclui alcinos de cadeia linear ou ramificada tais como 1-propinilo, 2-propinilo e os diferentes isómeros de butinilo, pentinilo e hexinilo. "Alcinilo" também pode incluir unidades constituídas por múltiplas ligações triplas tais como 2,5-hexadiinilo. "Alcoxi" inclui, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi e os diferentes isómeros de butoxi, pentoxi e hexiloxi. "Alcoxi-alquilo" representa a substituição alcoxi em alquilo. Exemplos de "alcoxialquilo" incluem CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 e CH3CH2OCH2CH2. "Alquiltio" inclui unidades alquiltio de cadeia ramificada ou linear tais como metiltio, etiltio e os diferentes isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio. "Cicloalquilo" inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "anel heterocíclico" ou "sistema de anéis heterocíclico" indica anéis ou sistema de anéis em que pelo menos um átomo do anel não é carbono e compreende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independentemente do grupo que 10 ΡΕ1427285 consiste em azoto, oxigénio e enxofre, desde que cada anel heterociclico compreenda não mais do que 4 azotos, não mais do que 2 oxigénios e não mais do que 2 enxofres. O anel heterociclico pode estar ligado através de qualquer carbono ou azoto disponível por substituição de hidrogénio no referido carbono ou azoto. O termo "sistema em anel aromático" significa carbociclos e heterociclos completamente insaturados em que pelo menos um anel do sistema de anéis policíclico é aromático (em que aromático indica que a regra de Huckel é satisfeita para o sistema de anéis). O termo "anel heteroaromático" representa anéis completamente aromáticos em que pelo menos um átomo do anel não é carbono e compreende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independentemente do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, desde que cada anel heterociclico compreende não mais do que 4 azotos, não mais do que 2 oxigénios e não mais do que 2 enxofres (em que aromático indica que a regra de Huckel é satisfeita). O anel heterociclico pode estar ligado através de qualquer carbono ou azoto disponível por substituição de hidrogénio nesse carbono ou azoto. O termo "sistema em anel heterociclico aromático" inclui heterociclos completamente aromáticos e heterociclos em que pelo menos um anel de um sistema de anéis policíclico é aromático (em que aromático indica que a regra de Huckel é satisfeita). O termo "sistema de anéis heterobicíclico condensado" inclui um sistema de anéis constituído por dois anéis condensados em que pelo menos um átomo do anel não é carbono e pode ser aromático ou não aromático, tal como definido acima. 11 ΡΕ1427285 0 termo "halogéneo", quer só quer em nomes compostos tais como "halogenoalquilo", inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, quando utilizado em nomes compostos tais como "halogenoalquilo", o referido alquilo pode estar parcialmente ou totalmente substituído com átomos de halogéneo que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de "halogenoalquilo" incluem F3C, C1CH2, CF3CH2 e CF3CC12. Os termos "halogenoalcenilo", "halogenoalcinilo", "halogenoalcoxi" e outros semelhantes são definidos de modo análogo ao termo "halogenoalquilo". Exemplos de "halogenoalcenilo" incluem (C1)2C=CHCH2 e CF3CH2CH=CHCH2. Exemplos de "halogenoalcinilo" incluem HC^CCHCI, CF3CsC, CCl3CsC e FCH2C^CCH2. Exemplos de "halogenoalcoxi" incluem CF30, CCI3CH2O, HCF2CH2CH20 e CF3CH20. 0 número total de átomos de carbono num grupo substituinte é indicado pelo prefixo "Ci-Cj" em que i e j são números desde 1 a 8. Por exemplo, C1-C4 alquilsulfonilo designa metilsulfonilo a butilsulfonilo; C2 alcoxialquilo designa CH30CH2; C3 alcoxialquilo designa, por exemplo, CH3CH (OCH3), CH3OCH2CH2 ou CH3CH2OCH2; e C4 alcoxialquilo designa os vários isómeros de um grupo alquilo substituído com um grupo alcoxi contendo um total de quatro átomos de carbono, incluindo os exemplos CH3CH2CH2OCH2 e CH3CH2OCH2CH2. Nas descrições acima, quando um composto de fórmula I compreende um anel heterocíclico, todos os substituintes estão ligados a este anel através de qualquer carbono ou azoto disponível por substituição de um hidrogénio no referido carbono ou azoto. 12 ΡΕ1427285

Quando um grupo tem um substituinte que pode ser hidrogénio, por exemplo R3, então, quando este substituinte é tomado como hidrogénio, é reconhecido que este é equivalente ao referido grupo estar não substituído.

Os compostos de fórmula I podem existir como um ou mais estereoisómeros. Os vários estereoisómeros incluem enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Um especialista na matéria entenderá que um estereoisómero pode ser mais activo e/ou pode apresentar efeitos vantajosos quando enriquecido em relação ao(s) outro(s) estereoisómero(s) ou quando separado do(s) outro (s) estereoisómero(s). Além disso, um técnico experiente sabe como separar, enriquecer e/ou preparar selectivamente os referidos estereoisómeros. Em conformidade, o composto da invenção pode estar presente como uma mistura de estereoisómeros, estereoisómeros individuais ou como uma forma opticamente activa.

Os sais de compostos de fórmula I incluem sais de adição de ácidos com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como os ácidos bromídrico, clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartárico, 4-toluenossulfónico ou valérico.

Os métodos, propágulos e composições da invenção por razões de custo, facilidade de síntese química ou 13 ΡΕ1427285 aplicação, e/ou eficácia biológica envolvem os seguintes compostos preferidos:

Compostos preferidos 1. Um composto de fórmula I em que A e B são ambos 0; R7 é um anel fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros seleccionado do grupo que consiste em 1 z f \ • ð 2: xj J-l J*2 Y w (X) M estando cada anel opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente de R9; Q é 0, S, NH ou NR9; e W, X, Y e Z são independentemente N, CH ou CR9, desde que em j-3 e J-4 pelo menos um de W, X, Y ou Z seja N.

Compostos preferidos 2. Um composto dos compostos preferidos 1 em que 14 ΡΕ1427285 R1, R2 e R8 são todos H; R3 é C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com halogéneo, CN, OCH3 ou S(0)pCH3; o grupo R4 está ligado na posição 2; R4 é CH3, CF3, OCF3, OCHF2, CN ou halogéneo; R5 é H, CH3 ou halogéneo R6 é CH3, CF3 ou halogéneo; R7 é fenilo ou 2-piridinilo, cada opcionalmente substituído; e p é 0, 1 ou 2.

Compostos preferidos 3. Um composto dos compostos preferidos 2 em que R3 é C1-C4 alquilo e R6 é CF3.

Compostos preferidos 4. Um composto dos compostos preferidos 2 em que R3 é C1-C4 alquilo e R6 é Cl ou Br.

Como referido acima, R7 é (entre outros) um fenilo, um benzilo, um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, um sistema de anéis naftilo ou um sistema de anéis 15 ΡΕ1427285 aromático heterobicíclico condensado com 8, 9 ou 10 membros, estando cada anel ou sistema de anéis opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccio-nados independentemente de R9. O termo "opcionalmente substituído" em relação a estes grupos R7 refere-se a grupos que estão não substituídos ou têm pelo menos um substituinte não hidrogénio que não elimina a actividade de controlo de pragas de invertebrados que possui o análogo não substituído. De notar também que J-l a J-4 adiante representam anéis heteroaromáticos com 5 ou 6 membros. Um exemplo de um anel fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 R9 é o anel ilustrado como J-5 na Apresentação 1, em que r é um número inteiro desde 0 a 3. Um exemplo de um anel benzilo opcionalmente substituído com 1 a 3 R9 é o anel ilustrado como J-6 na Apresentação 1, em que r é um número inteiro desde 0 a 3. Um exemplo de um sistema de anéis naftilo opcionalmente substituído com 1 a 3 R9 está ilustrado como J-59 na Apresentação 1, em que r é um número inteiro desde 0 a 3. Exemplos de um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 R9 incluem os anéis J-7 a J-58 ilustrados na Apresentação 1 em que r é um número inteiro desde 0 a 3. É de notar que de J-7 a J-26 são exemplos de J-l, de J-27 a J-41 são exemplos de J-2 e de J-46 a J-58 são exemplos de J-3 e J-4. Os átomos de azoto que requerem substituição para preencher a sua valência estão substituídos com H ou R9. Notar que alguns grupos J só podem ser substituídos com menos do que 16 ΡΕ1427285 3 grupos R9 (e.g. J-19, J-20, J-23 a J-26 e J-37 a J-40 só podem ser substituídos com um R9). Exemplos de sistemas em anel heterobicíclicos condensados aromáticos com 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos com 1 a 3 R9 incluem J-60 a J-90 ilustrados na Apresentação 1 em que r é um número inteiro desde 0 a 3. Embora nas estruturas J-5 a J-90 estejam ilustrados grupos R9, faz-se notar que não precisam de estar presentes uma vez que são substituintes opcionais. Note-se que quando o ponto de ligação entre (R9)r β o grupo J está ilustrado como flutuante, (R9)r pode estar ligado a qualquer átomo de carbono disponível do grupo J. Note-se que quando o ponto de ligação no grupo J está ilustrado como flutuante, o grupo J pode estar ligado ao resto da fórmula I através de qualquer carbono disponível no grupo J por substituição de um átomo de hidrogénio.

Apresentação 1

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Um ou mais dos seguintes métodos e variantes descritos nos Esquemas 1-22 podem ser utilizados para preparar os compostos de fórmula I. As definições de A, Be R1 a R9 nos compostos de fórmulas 2-40 adiante são como definidas acima no Sumário da Invenção salvo indicação em contrário. Os compostos de fórmulas Ia-d, 2a-d, 3a, 4a-d, 5a-b, 17a- -C, 18a e 32a-b são vários subconjuntos dos compostos de fórmula I, 2, 3, 4, 5, 17, 18 e 32. Nos esquemas, Het é a unidade ilustrada a seguir:

Mei é

K? 21 ΡΕ1427285

Um método típico para a preparação de um composto de fórmula Ia está descrito no Esquema 1.

Esquema 1

Ia (A é 0) Ib (A é $} 0 método do Esquema 1 envolve a condensação de uma amina de fórmula 2 com um cloreto de ácido de fórmula 3 na presença de um captador de ácidos para dar o composto de fórmula Ia. Os captadores de ácidos típicos incluem bases aminas tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina e piridina; outros captadores incluem hidróxidos tais como hidróxido de sódio e de potássio e carbonatos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio. Em certos casos é útil utilizar captadores de ácidos suportados em polímeros tais como N,N-diisopropiletilamina ligada a um polímero e 4-(dimetilamino)piridina ligada a um polímero. A condensação pode ser realizada num solvente inerte adequado tal como tetra-hidrofurano, dioxano, éter dietílico ou diclorometano para dar a anilida de fórmula la.

Uma tioamida de fórmula Ib pode ser obtida num passo subsequente a partir da correspondente amida de 22 ΡΕ1427285 fórmula Ia por tratamento com um de uma variedades de reagentes correntes de tio transferência incluindo pentassulfureto de fósforo e reagente de Lawesson (2,4— bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto).

Como ilustrado no Esquema 2, um procedimento alternativo para a preparação de compostos de fórmula Ia envolve a condensação de uma amina de fórmula 2 com um ácido de fórmula 4 na presença de um agente desidratante tal como diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonil-diimidazole, cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilami-no)fosfónio.

Esquema 2 2

ctejcidr.ft-fcente _ 4 ia

Os reagentes suportados em polímeros são novamente úteis aqui, tal como ciclo-hexilcarbodiimida ligada a um polímero. A condensação pode ser realizada num solvente inerte adequado tal como diclorometano ou N,N-dimetilformamida. Os métodos sintéticos dos Esquemas 1 e 2 são apenas exemplos representativos de uma grande variedade de métodos de condensação úteis para a preparação de compostos de fórmula I; a literatura de síntese é extensa para este tipo de reacção de condensação. 23 ΡΕ1427285

Um especialista na matéria também saberá que os cloretos de ácido de fórmula 3 podem ser preparados a partir de ácidos de fórmula 4 por numerosos métodos bem conhecidos. Por exemplo, os cloretos de ácido de fórmula 3 são facilmente preparados a partir de ácidos carboxilicos de fórmula 4 por reacção do ácido carboxilico 4 com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo num solvente inerte tal como tolueno ou diclorometano na presença de uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida.

Como ilustrado no Esquema 3, as aminas de fórmula 2a estão tipicamente disponíveis a partir das correspondentes 2-nitrobenzamidas de fórmula 5 através de hidro-genação catalítica do grupo nitro.

Esquema 3

Os procedimentos típicos envolvem a redução com hidrogénio na presença de um catalisador de um metal tal como paládio sobre carvão ou óxido de platina e em solventes hidroxilados tais como etanol e isopropanol. As aminas de fórmula 2a também podem ser preparadas por 24 ΡΕ1427285 redução com zinco em ácido acético. Estes procedimentos estão bem documentados na literatura quimica. Os substi-tuintes R1 tais como Ci-C6 alquilo podem ser introduzidos nesta fase através de metodologias bem conhecidas incluindo alquilação directa ou através do método geralmente preferido de alquilação redutiva da amina. Como também está ilustrado no Esquema 3, um procedimento correntemente utilizado é combinar a amina 2a com um aldeido na presença de um agente redutor tal como cianoboro-hidreto de sódio para dar os compostos de fórmula 2b em que R1 é Ci-C6 alquilo. 0 Esquema 4 mostra que compostos de fórmula Ic podem ser alquilados ou acilados com um agente alquilante ou acilante adequado tal como um halogeneto de alquilo, cloroformato de alquilo ou cloreto de acilo na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou n-butil litio num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida para dar anilidas de fórmula Id em que R1 é diferente de hidrogénio.

Esquema 4

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As amidas intermediárias de fórmula 5a são facilmente preparadas a partir de ácidos 2-nitrobenzóicos disponíveis comercialmente. Podem ser utilizados os métodos típicos para a formação de amidas. Como ilustrado no Esquema 5, estes métodos incluem a condensação desidratante directa de ácidos de fórmula 6 com aminas de fórmula 7 utilizando por exemplo DCC, e conversão dos ácidos em formas activadas tais como cloretos ou anidridos de ácido e condensação subsequente com aminas para formar amidas de fórmula 5a.

Esquema 5

Os cloroformatos de alquilo, tais como cloro-formato de etilo ou cloroformato de isopropilo, são reagentes especialmente úteis para este tipo de reacção envolvendo a activação do ácido. A literatura química é extensa no que toca a métodos para formação de amidas. As amidas de fórmula 5a são prontamente convertidas em tioamidas de fórmula 5b por utilização de reagentes de tio transferência disponíveis comercialmente tais como pentas-sulfureto de fósforo e reagente de Lawesson. 26 ΡΕ1427285

As amidas antranílicas intermediárias de fórmula 2c ou 2d também podem ser preparadas a partir de anidridos isatóicos de fórmula 8 ou 9, respectivamente, como ilustrado no Esquema 6.

Esquema 6

9 MÇR1 de H)

Os procedimentos típicos envolvem a combinação de quantidades equimolares da amina 7 com o anidrido isatóico em solventes apróticos polares tais como piridina e N,N-dimetilformamida a temperaturas na gama desde a temperatura ambiente até 100°C. Os substituintes R1 tais como alquilo e alquilo substituído podem ser introduzidos pela alquilação catalisada por base de anidrido isatóico 8 com reagentes alquilantes R^Lg conhecidos (em que Lg é um grupo de saída substituível por um nucleófilo tal como um halogeneto, sulfonatos de alquilo ou arilo ou sulfatos de alquilo) para 27 ΡΕ1427285 dar o intermediário substituído com alquilo 9. Os anidridos isatóicos de fórmula 8 podem ser preparados por métodos descritos em Coppola, Synthesis 1980, 505-36.

Como ilustrado no Esquema 7, um procedimento alternativo para a preparação de compostos específicos de fórmula Ic envolve a reacção de uma amina 7 com uma benzoxazinona de fórmula 10.

Esquema 7

A reacção do Esquema 7 pode ser realizada sem solvente ou numa variedade de solventes adequados incluindo tetra-hidrofurano, éter dietílico, piridina, diclorometano ou clorofórmio com temperaturas óptimas na gama desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. A reacção geral de benzoxazinonas com aminas para produzir antranilamidas está bem documentada na literatura química. Para um artigo de revisão da química de benzoxazinonas ver Jakobsen et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 e referências aí citadas. Ver também Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588. 28 ΡΕ1427285

As benzoxazinonas de fórmula 10 podem ser preparadas por uma variedade de procedimentos. Dois procedimentos que são especialmente úteis estão detalhados nos Esquemas 8-9. No Esquema 8, uma benzoxazinona de fórmula 10 é preparada directamente através da condensação de um ácido pirazolecarboxílico de fórmula 4a com um ácido antranílico de fórmula 11.

Esquema 8

1 4 * amina terciária isto envolve a adição sequencial de cloreto de metanossulfonilo na presença de uma amina terciária tal como trietilamina ou piridina a um ácido pirazolecarboxílico de fórmula 4a, seguido pela adição de um ácido antranilico de fórmula 11, seguido por uma segunda adição de amina terciária e cloreto de metanossulfonilo. Este procedimento geralmente dá bons rendimentos da benzoxazinona e está ilustrado com mais pormenor nos Exemplos 6 e 8. O Esquema 9 ilustra uma preparação alternativa de benzoxazinonas de fórmula 10 envolvendo a condensação de um cloreto de pirazole ácido de fórmula 3a com um anidrido 29 ΡΕ1427285 isatóico de fórmula 8 para dar directamente a benzoxazinona de fórmula 10.

Esquema 9

-10 ace fconí triio/piridina

Solventes tais como piridina ou piridina/acetoni-trilo são adequados para esta reacção. Os cloretos de ácido de fórmula 3a estão disponíveis a partir dos correspondentes ácidos de fórmula 4a por uma variedade de métodos sintéticos tais como cloração com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo.

Os anidridos isatóicos de fórmula 8 podem ser preparados a partir de isatinas de fórmula 13 como indicado no Esquema 10.

Esquema 10

As isatinas de fórmula 13 são obtidas a partir de derivados de anilina de fórmula 12 utilizando métodos conhecidos na literatura. A oxidação de isatina 13 com 30 ΡΕ1427285 peróxido de hidrogénio geralmente dá bons rendimentos do correspondente anidrido isatóico 8 {Angew. Chem. Int . Ed. Engl. 1980, 19, 222-223). Os anidridos isatóicos também estão disponíveis a partir dos ácidos antranílicos 11 através de muitos procedimentos conhecidos envolvendo a reacção de 11 com fosgénio ou um equivalente do fosgénio.

As sínteses de ácidos representativos de fórmula 4 estão ilustradas nos Esquemas 11-16. As sínteses de pirazoles de fórmula 4a estão apresentadas no Esquema 11.

Esquema 11

A síntese de compostos de fórmula 4a no Esquema 11 envolve como passo chave a introdução do substituinte R7 através de alquilação ou arilação do pirazole de fórmula 14 com compostos de fórmula 15 (em que Lg é um grupo de saída como definido acima). A oxidação do grupo metilo dá o ácido pirazole carboxílico. Alguns dos grupos R6 mais preferidos incluem halogenoalquilo. A síntese de pirazoles de fórmula 4a também está ilustrada no Esquema 12. ΡΕ1427285 31

Esquema 12

Estes ácidos podem ser preparados através de metalação e carboxilação de compostos de fórmula 18 como o passo chave. 0 grupo R7 é introduzido de modo semelhante ao do Esquema 11, i.e. através de alquilação ou arilação com um composto de fórmula 15. Os grupos R6 representativos incluem e.g. ciano, halogenoalquilo e halogéneo.

Este procedimento é especialmente útil para a preparação de ácidos 1-(2-piridinil)pirazolecarboxilicos de fórmula 4b como ilustrado no Esquema 13.

Esquema 13

A reacção de um pirazole de fórmula 17 com uma 32 ΡΕ1427285 2,3-di-halogenopiridina de fórmula 15a dá bons rendimentos do 1-piridilpirazole de fórmula 18a com boa especificidade para a regioquímica desejada. A metalação de 18a com diisopropilamida de lítio (LDA) seguida por desactivação do sal de lítio com dióxido de carbono dá o ácido 1— (2— piridinil)pirazolecarboxílico de fórmula 4b. Pormenores adicionais para estes procedimentos estão apresentados nos Exemplos 1, 3, 6, 8 e 10. A síntese de pirazoles de fórmula 4c está descrita no Esquema 14.

Esquema 14

O Esquema 14 envolve a reacção de uma fenil hidrazina opcionalmente substituída de fórmula 19 com um cetopiruvato de fórmula 20 pata dar pirazole ésteres de fórmula 21. A hidrólise dos ésteres dá os pirazole ácidos de fórmula 4c. Este procedimento é particularmente útil para a preparação de composto em que R7 é fenilo opcionalmente substituído e R6 é halogenoalquilo.

Uma síntese alternativa de pirazole ácidos de fórmula 4c estás descrita no Esquema 15. ΡΕ1427285 33

Esquema 15

0 método do Esquema 15 envolve a cicloadição 3+2 de um imino-halogeneto apropriadamente substituído 22 com propiolatos substituídos de fórmula 23 ou acrilatos de fórmula 25. A cicloadição com um acrilato requer a oxidação adicional da pirazolina intermediária ao pirazole. A hidrólise dos ésteres dá os pirazole ácidos de fórmula 4c. Os imino-halogenetos preferidos para esta reacção incluem o iminocloreto de trifluorometilo de fórmula 26 e o imino-dibrometo de fórmula 27. Os compostos tais como 26 são conhecidos (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22(2), 565-8). Os compostos tais como 27 estão disponíveis por métodos conhecidos (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Estes 34 ΡΕ1427285 procedimentos são particularmente úteis para a preparação de compostos em que R7 é fenilo opcionalmente substituído e R6 é halogenoalquilo ou bromo.

Os pirazoles de partida de fórmula 17 são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos. 0 pirazole de fórmula 17a (o composto de fórmula 17 em que R6 é CF3 e R8 é H) pode ser preparado por procedimentos da literatura (J. Fluorine Chem. 1991, 53(1), 61-70). Os pirazoles de fórmula 17c (compostos de fórmula 17 em que R6 é Cl ou Br e R8 é H) também podem ser preparados por procedimentos da literatura (Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350-7). Um método útil alternativo para a preparação do composto 17c está apresentado no Esquema 16.

Esquema 16

No método do Esquema 16, a metalação do sulfamoil pirazole de fórmula 28 com n-butil litio seguida por halogenação directa do anião com hexacloroetano (para R6 igual a Cl) ou 1,2-dibromotetracloroetano (para R6 igual a 35 ΡΕ1427285

Br) dá os derivados halogenados de fórmula 29. A remoção do grupo sulfamoilo com ácido trifluoroacético (TFA) à temperatura ambiente decorre de forma limpa e com bom rendimento para dar os pirazoles de fórmula 17c. Um especialista na arte reconhecerá que a fórmula 17c é um tautómero da fórmula 17b. Pormenores experimentais adicionais para estes procedimentos estão descritos nos Exemplos 8 e 10.

Os ácidos pirazolecarboxilicos de fórmula 4d em que R6 é H, Ci—Οε alquilo ou Ci-C6 halogenoalquilo podem ser preparados pelo método apresentado no Esquema 17.

Esquema 17

44 A reacção de um composto de fórmula 30 em que R13 é Ci-C4 alquilo com uma base adequada num solvente orgânico 36 ΡΕ1427285 adequado dá o produto ciclizado de fórmula 31 após neutralização com um ácido tal como ácido acético. A base adequada pode ser, por exemplo mas sem limitação, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, dimsilo de sódio (CH3S(0)CH2” Na+), carbonatos ou hidróxidos de metais alcalinos (tais como litio, sódio ou potássio), fluoretos ou hidróxidos de tetraalquil (tal como metil, etil ou butil) amónio, ou 2-terc-butilimino-2-dietilamino-l, 3-dimetil-perhidro-l, 3,2-diazafosfonina. 0 solvente orgânico adequado pode ser, por exemplo mas sem limitação, acetona, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, diclorometano, sulfóxido de dimetilo ou N,N-dimetilformamida. A reacção de ciclização é normalmente realizada numa gama de temperatura desde cerca de 0 a 120°C. Os efeitos do solvente, base, temperatura e tempo de adição são todos interdependentes, e a escolha das condições de reacção é importante para minimizar a formação de produtos secundários. Uma base preferida é fluoreto de tetrabutilamónio. A desidratação do composto de fórmula 31 para dar o composto de fórmula 32, seguida por conversão da função éster carboxilico em ácido carboxilico, dá o composto de fórmula 4d. A desidratação é efectuada por tratamento com uma quantidade catalítica de um ácido adequado. Este ácido catalítico pode ser, por exemplo mas sem limitação, ácido sulfúrico. A reacção é geralmente realizada utilizando um solvente orgânico. Como será entendido por um especialista na matéria, as reacções de desidratação podem ser reali- 37 ΡΕ1427285 zadas numa grande variedade de solventes numa gama de temperatura geralmente entre cerca de 0 e 200°C, mais preferencialmente entre cerca de 0 e 100°C. Para a desidratação do método do Esquema 17, é preferido um solvente compreendendo ácido acético e temperaturas de cerca de 65°C. Os compostos ésteres carboxilicos podem ser convertidos em compostos ácidos carboxilicos por numerosos métodos incluindo clivagem nucleófila em condições anidras ou métodos hidroliticos envolvendo a utilização de ácidos ou de bases (ver T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224-269 para uma revisão de métodos). Para o método do Esquema 17, são preferidos os métodos hidroliticos catalisador por base. As bases adequadas incluem hidróxidos de metais alcalinos (tais como litio, sódio e potássio). Por exemplo, o éster pode ser dissolvido numa mistura de água e um álcool tal como etanol. Por tratamento com hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, o éster é saponificado para dar o sal de sódio ou de potássio do ácido carboxilico. A acidificação com um ácido forte, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, dá o ácido carboxilico de fórmula 4d. 0 ácido carboxilico pode ser isolado por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, incluindo cristalização, extracção e destilação.

Os compostos de fórmula 30 podem ser preparados pelo método apresentado no Esquema 18. 38 ΡΕ1427285

em que R6 é H, Ci-C6 alquilo ou Ci-C6 halogenoalquilo e R13 é C1-C4 alquilo. 0 tratamento de um composto hidrazina de fórmula 33 com uma cetona de fórmula 34 num solvente tal como água, metanol ou ácido acético dá a hidrazona de fórmula 35. Um especialista na matéria reconhecerá que esta reacção pode requerer catálise por um ácido opcional e pode também requerer temperaturas elevadas dependendo do padrão de substituição molecular da hidrazona de fórmula 35. A reacção da hidrazona de fórmula 35 com o composto de fórmula 36 num solvente orgânico adequado tal como, por exemplo mas sem limitação, diclorometano ou tetra-hidro-furano na presença de um captador de ácidos tal como trietilamina proporciona o composto de fórmula 30. A reacção é normalmente realizada a uma temperatura entre cerca de 0 e 100°C. Mais pormenores experimentais para o método do Esquema 18 estão ilustrados no Exemplo 17. Os compostos hidrazinas de fórmula 33 podem ser preparados por métodos correntes, tal como contacto do correspondente composto halogenado de fórmula 15a com hidrazina. 39 ΡΕ1427285

Os ácidos pirazolecarboxílicos de fórmula 4d em que R6 é halogéneo podem ser preparados pelo método ilustrado no Esquema 19.

Esquema 19

37 32 em que R13 é C1-C4 alquilo. A oxidação do composto de fórmula 37 opcionalmente na presença de ácido para dar o composto de fórmula 32 seguida por conversão da função éster carboxilico em ácido carboxilico dá o composto de fórmula 4d. 0 agente oxidante pode ser peróxido de hidrogénio, peróxidos orgânicos, persulfato de potássio, persulfato de sódio, persulfato de amónio, monopersulfato de potássio (e.g., Oxone®) ou permanganato de potássio. Para se obter conversão completa, deve utilizar-se pelo menos um equivalente de agente oxidante por equivalente de composto de fórmula 37, preferencialmente entre cerca de um a dois equivalentes. Esta oxidação é tipicamente realizada na presença de um solvente. 0 solvente pode ser um éter, tal como tetra- 40 ΡΕ1427285 hidrofurano, p-dioxano e outros semelhantes, um éster orgânico, tal como acetato de etilo, carbonato de dimetilo e outros semelhantes, ou um orgânico aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo e outros semelhantes. Os ácidos adequados para utilização no passo de oxidação incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido fosfórico e outros semelhantes, e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido benzóico e outros semelhantes. O ácido, quando utilizado, deve ser utilizado em quantidade superior a 0,1 equivalentes em relação ao composto de fórmula 37. Para se obter conversão completa, pode utilizar-se um a cinco equivalentes de ácido. O oxidante preferido é persulfato de potássio e a oxidação é preferencialmente realizada na presença de ácido sulfúrico. A reacção pode ser realizada por mistura do composto de fórmula 37 no solvente desejado e, se for utilizado, o ácido. O oxidante pode então ser adicionado a uma velocidade conveniente. A temperatura da reacção é tipicamente variada desde tão baixa como cerca de 0°C até ao ponto de ebulição do solvente para se obter um tempo de reacção razoável para completar a reacção, preferencialmente menos do que 8 horas. O produto desejado, um composto de fórmula 32 pode ser isolado por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, incluindo cristalização, extracção e destilação. Os métodos adequados para a conversão do éster de fórmula 32 no ácido carboxilico de fórmula 4d já estão descritos para o Esquema 17. Mais pormenores experimentais para o método do Esquema 19 estão ilustrados nos Exemplos 12 e 13. 41 ΡΕ1427285

Os compostos de fórmula 37 podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos de fórmula 38 tal como ilustrado no Esquema 20.

Esquema 20

O tratamento de um composto de fórmula 38 com um reagente halogenante, normalmente na presença de um solvente, dá o correspondente composto halogenado de fórmula 37. Os reagentes halogenantes que podem ser utilizados incluem oxi-halogenetos de fósforo, tri-halogenetos de fósforo, penta-halogenetos de fósforo, cloreto de tionilo, di-halogenotrialquilfosforanos, di-halogenodifenilfosfo-ranos, cloreto de oxalilo e fosgénio. São preferidos oxi-halogenetos de fósforo e penta-halogenetos de fósforo. Para obtenção de conversão completa, deve utilizar-se pelo menos 0,33 equivalentes de oxi-halogeneto de fósforo em relação ao composto de fórmula 38 (i.e. uma proporção molar de pelo menos 0,33) preferencialmente entre cerca de 0,33 e 1,2 42 ΡΕ1427285 equivalentes. Para obter conversão completa, deve utilizar-se pelo menos 0,20 equivalentes de penta-halogeneto de fósforo em relação ao composto de fórmula 38, preferencialmente entre cerca de 0,20 e 1,0 equivalentes. Os compostos de fórmula 38 em que R13 é C1-C4 alquilo são preferidos para esta reacção. Os solventes típicos para esta halogenação incluem alcanos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, clorobutano e outros semelhantes, solventes aromáticos, tais como benzeno, xileno, clorobenzeno e outros semelhantes, éteres, tais como tetra-hidrofurano, p-dioxano, éter dietílico, e outros semelhantes, e solventes polares apróticos tais como aceto-nitrilo, N, N-dimetilformamida, e outros semelhantes. Opcionalmente, pode adicionar-se uma base orgânica, tal como trietilamina, piridina, N, W-dimetilanilina ou outras semelhantes. Uma opção é também a adição de um catalisador, tal como N, N-dimetilformamida. É preferido o processo em que o solvente é acetonitrilo e uma base está ausente. Tipicamente, não é necessária uma base nem um catalisador quando se utiliza o solvente acetonitrilo. O processo preferido é realizado por mistura do composto de fórmula 38 em acetonitrilo. O reagente halogenante é então adicionado ao longo de um período de tempo conveniente e a mistura é então mantida à temperatura desejada até a reacção estar completa. A temperatura da reacção é tipicamente entre 20°C e o ponto de ebulição do acetonitrilo, e 0 tempo de reacção é tipicamente inferior a 2 horas. A massa reaccional é então neutralizada com uma base inorgânica, tal como bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio e outras semelhantes, ou com uma base orgânica, tal como acetato de 43 ΡΕ1427285 sódio. 0 produto desejado, um composto de fórmula 37, pode ser isolado por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, incluindo cristalização, extracção e destilação.

Alternativamente, os compostos de fórmula 37 em que R6 é halogéneo podem ser preparados por tratamento dos correspondentes compostos de fórmula 37 em que R6 é um halogéneo diferente (e.g., Cl para preparar a fórmula 37 em que R3 é Br) ou um grupo sulfonato tal como p-toluenos-sulfonato, benzenossulfonato e metanossulfonato com o halogeneto de hidrogénio apropriado. Por este método o substituinte R6 halogéneo ou sulfonato no composto de partida de fórmula 37 é substituído com, por exemplo, Br ou Cl de brometo de hidrogénio ou cloreto de hidrogénio, respectivamente. A reacção é realizada num solvente adequado tal como dibromometano, diclorometano ou acetoni-trilo. A reacção pode ser realizada a ou próximo da pressão atmosférica ou acima da pressão atmosférica num reactor de pressão. Quando R6 no composto de partida de fórmula 37 é um halogéneo tal como Cl, a reacção é preferencialmente realizada de tal modo que o halogeneto de hidrogénio gerado na reacção é removido por injecção de gás ou outros meios adequados. A reacção pode ser realizada entre cerca de 0 e 100°C, mais convenientemente próximo da temperatura ambiente (e.g., cerca de 10 a O O O CD mais preferen- cialmente entre cerca de 20 e 30 °C. A adição de um catalisador ácido de Lewis (tal como tribrometo de alumínio para a preparação da fórmula 37 em que R6 é Br) pode facilitar a reacção. O produto de fórmula 37 é isolado pelos métodos usuais conhecidos pelos especialistas na 44 ΡΕ1427285 matéria, incluindo extracção, destilação e cristalização. Mais pormenores para este processo estão ilustrados no Exemplo 14.

Os compostos de partida de fórmula 37 em que R6 é Cl ou Br podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos de fórmula 38 tal como já descrito. Os compostos de partida de fórmula 37 em que R6 é um grupo sulfonato podem analogamente ser preparados a partir dos correspondentes compostos de fórmula 38 por métodos correntes métodos tais como tratamento com um cloreto de sulfonilo (e.g., cloreto de p-toluenossulfonilo) e base tal como uma amina terciária (e.g., trietilamina) num solvente adequado tal como diclorometano; mais pormenores para este processo estão ilustrados no Exemplo 15.

Os ácidos pirazolecarboxilicos de fórmula 4d em que R6 é C1-C4 alcoxi ou C1-C4 halogenoalcoxi também podem ser preparados pelo método apresentado no Esquema 21.

Esquema 21

3$ m 32b em que R13 é C1-C4 alquilo e X é um grupo de saida. 45 ΡΕ1427285

Neste método, em vez de ser halogenado como ilustrado no Esquema 20, o composto de fórmula 38 é oxidado ao composto de fórmula 32a. As condições reaccionais para esta oxidação são como já descritas para a conversão do composto de fórmula 37 no composto de fórmula 32 no Esquema 19. O composto de fórmula 32a é então alquilado para formar o composto de fórmula 32b por contacto com um agente alquilante CF3CH2X (39) na presença de uma base. No agente alquilante 39, X é um grupo de salda de uma reacção nucleófila tal como halogéneo (e.g., Br, I), 0S(0)2CH3 (metanossulf onato), 0S(0)2CF3, OS (O) 2Ph-p-CH3 (p-toluenos-sulfonato) e outros semelhantes; o metanossulfonato também funciona. A reacção é realizada na presença de pelo menos um equivalente de uma base. As bases adequadas incluem bases inorgânicas, tais como carbonatos e hidróxidos de metais alcalinos (tais como litio, sódio ou potássio) e bases orgânicas, tais como trietilamina, diisopropiletil-amina e 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno. A reacção é geralmente realizada num solvente, que pode compreender álcoois, tais como metanol e etanol, alcanos halogenados, tais como diclorometano, solventes aromáticos, tais como benzeno, tolueno e clorobenzeno, éteres, tais como tetra-hidrofurano, e solventes polares apróticos, tais como acetonitrilo, tais como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida e outros semelhantes. Os álcoois e solventes polares apróticos são preferidos para utilização com bases inorgânicas. 46 ΡΕ1427285 São preferidos carbonato de potássio como base e acetoni-trilo como solvente. A reacção é geralmente realizada entre cerca de 0 e 150°C, mais tipicamente entre a temperatura ambiente e 100°C. O produto de fórmula 32b pode ser isolado por técnicas convencionais tais como extracção. O éster de fórmula 32b pode então ser convertido no ácido carboxilico de fórmula 4d pelos métodos já descritos para a conversão da fórmula 32 na fórmula 4d no Esquema 17. Mais pormenores experimentais para o método do Esquema 21 estão ilustrados no Exemplo 16.

Os compostos de fórmula 38 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula 33 como ilustrado no Esquema 22.

Esquema 22

em que R13 é C1-C4 alquilo.

Neste método, faz-se contactar um composto hidra-zina de fórmula 33 com um composto de fórmula 40 (pode utilizar-se um éster fumarato ou um éster maleato ou uma sua mistura) na presença de uma base e um solvente. A base 47 ΡΕ1427285 é tipicamente um alcóxido de um metal tal como metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de litio e outros semelhantes. Deve utilizar-se mais do que 0,5 equivalentes de base em relação ao composto de fórmula 33, preferencialmente entre 0,9 e 1,3 equivalentes. Deve utilizar-se mais do que 1,0 equivalentes do composto de fórmula 40, preferencialmente entre 1,0 a 1,3 equivalentes. Pode utilizar-se solventes orgânicos polares próticos e apróticos, tais como álcoois, acetonitrilo, tetra-hidro-furano, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo e outros semelhantes. Os solventes preferidos são álcoois tais como metanol e etanol. É especialmente preferido que o álcool seja o mesmo que o que constitui o éster fumarato ou maleato e a base alcóxido. A reacção é tipicamente realizada por mistura do composto de fórmula 33 e a base no solvente. A mistura pode ser aquecida ou arrefecida a uma temperatura desejada e o composto de fórmula 40 adicionado ao longo de um período de tempo. Tipicamente asa temperaturas de reacção são entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente utilizado. A reacção pode ser realizada a pressão superior à atmosférica de forma a aumentar o ponto de ebulição do solvente. São geralmente preferidas as tempe-raturas entre 30 e 90°C. O tempo de adição pode ser tão curto quanto a transferência de calor o permitir. Os tempos de adição típicos estão entre 1 minuto e 2 horas. A temperatura de reacção e o tempo de adição óptimos variam 48 ΡΕ1427285 dependendo das identidades dos compostos de fórmula 33 e fórmula 40. Após a adição, a mistura reaccional pode ser mantida durante um certo período de tempo à temperatura da reacção. Dependendo da temperatura da reacção, o tempo de espera necessário pode ser desde 0 a 2 horas. Os tempos de espera tipicos são de 10 a 60 minutos. A massa reaccional pode então ser acidificada por adição de um ácido orgânico, tal como ácido acético e outros semelhantes, ou um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e outros semelhantes. Dependendo das condições de reacção e dos meios de isolamento, a função -CO2R1 do composto de fórmula 38 pode ser hidrolisada a -C02H; por exemplo, a presença de água numa mistura reaccional pode promover essa hidrólise. Se se formar o ácido carboxílico (-C02H), pode ser reconvertido em -CO2R13 em que R13 é C1-C4 alquilo utilizando métodos de esterificação bem conhecidos na arte. O produto desejado, um composto de fórmula 38, pode ser isolado por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, tais como cristalização, extracção ou destilação.

Reconhece-se que alguns reagentes e condições de reacção descritos acima para a preparação de compostos de fórmula I podem não ser compatíveis com certas funcionalidades presentes nos intermediários. Nestes casos, a incorporação de sequências de protecção/desprotecção ou interconversões de grupos funcionais nas sínteses ajudará a obter os produtos desejados. A utilização e escolha dos grupos protectores será evidente para um especialista em 49 ΡΕ1427285 síntese química (ver, por exemplo, Greene, T. w.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Um especialista na matéria reconhecerá que, nalguns casos, após a introdução de um dado reagente tal como é ilustrada num qualquer esquema individual, pode ser necessário realizar passos de síntese adicionais correntes não descritos em pormenor para completar a síntese de compostos de fórmula I. Um especialista na matéria também reconhecerá que pode ser necessário realizar uma combinação dos passos ilustrados nos esquemas apresentados acima numa ordem diferente da implícita pela sequência específica apresentada para preparar os composto de fórmula I.

Está-se em crer que um especialista na matéria utilizando a descrição anterior pode preparar integralmente os compostos de fórmula I da presente invenção. Os Exemplos seguintes são, portanto, para ser considerados como ilustrativos e não limitativos da invenção por qualquer forma. As percentagens são em peso excepto para misturas de solventes cromatográficas ou quando indicado em contrário. AS partes e percentagens para misturas de solventes cromatográficas são em volume salvo indicação em contrário. Os espectros de :Η NMR são descritos em ppm para campo mais baixo em relação ao tetrametilsilano; s significa singuleto, d significa dupleto, t significa tripleto, q significa quarteto, m significa multipleto, dd significa dupleto de dupletos, dt significa dupleto de tripletos, br s significa singuleto largo. ΡΕ1427285 50 EXEMPLO 1

Preparação de 2-[l-etil-3-trifluorometilpirazol-5-il carbamoíl]-3-metil-N-(1-metiletil)benzamida

Passo A: Preparação de 3-metil-N-(1-metiletil)-2-nitro-benzamida

Uma solução de ácido 3-metil-2-nitrobenzóico (2,00 g, 11,0 mmol) e trietilamina (1,22 g, 12,1 mmol) em 25 mL de cloreto de metileno foi arrefecida a 10°C. Cloroformato de etilo foi adicionado cuidadosamente e formou-se um precipitado sólido. Após agitação durante 30 minutos adicionou-se isopropilamina (0,94 g, 16,0 mmol) e resultou uma solução homogénea. A reacção foi agitada durante mais uma hora, vertida em água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados a pressão reduzida para dar 1,96 g do intermediário desejado como um sólido branco que funde a 126-128°C. XH NMR (CDC13) δ 1,24 (d, 6H), 2,38 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 5,80 (br s, 1H), 7,4 (m, 3H).

Passo B: Preparação de 2-amino-3-metil-N-(1-metiletil)-benzamida A 2-nitrobenzamida do Passo A (1,70 g, 7,6 mmol) foi hidrogenada sobre 5% de Pd/C em 40 mL de etanol a 50 51 ΡΕ1427285 psi. Quando o consumo de hidrogénio cessou a reacção foi filtrada através de auxiliar de filtração de diatomáceas Celite® e a Celite® foi lavada com éter. 0 filtrado foi evaporado a pressão reduzida para dar 1,41 g do composto em epigrafe como um sólido que funde a 149-151°C. NMR(CDC13) δ 1,24 (dd, 6H) , 2,16 (s, 3H) , 4,25 (m, 1H) , 5,54 (br s, 2H) , 5,85 (br s, 1H) , 6,59 (t, 1H) , 7,13 (d, 1H), 7,17 (d, 1H).

Passo C: Preparação de ácido l-etil-3-trifluorometilpi-razol-5-ilcarboxílico A uma mistura de 3-trifluorometilpirazole (5 g, 37 mmol) e carbonato de potássio em pó (10 g, 72 mmol) com agitação em 30 mL de N, N-dimetilformamida, adicionou-se iodoetano (8 g, 51 mmol) gota a gota. Após uma exotérmica suave, a reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi partilhada entre 100 mL de éter dietilico e 100 mL de água. A camada etérea foi separada, lavada com água (3X) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente em vácuo deu 4 g de óleo. A 3,8 g deste óleo com agitação em 40 mL de tetra-hidrofurano sob azoto num banho de gelo seco/acetona, adicionou-se gota a gota 17 mL de uma solução 2,5 M de n-butil litio em tetra-hidrofurano (43 mmol) a solução foi agitada durante 20 minutos a -78°C. Fez-se borbulhar um 52 ΡΕ1427285 excesso de dióxido de carbono gasoso na solução com agitação a uma velocidade moderada durante 10 minutos. Após a adição do dióxido de carbono, deixou-se que a reacção atingisse lentamente temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. A mistura reaccional foi partilhada entre éter dietilico (100 mL) e hidróxido de sódio aquoso 0,5 N (100 mL) . A camada básica foi separada e acidificada com ácido clorídrico concentrado até um pH de 2-3. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL) e o extracto orgânico lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O resíduo oleoso que ficou após a evaporação do solvente em vácuo, foi triturado até um sólido com uma pequena quantidade de 1-clorobutano. Após filtração e secagem, obteve-se uma amostra ligeiramente impura de ácido 1-etil-3-trifluorometil-pirazol-5-il carboxílico (1,4 g) como um sólido com ponto de fusão alargado. XH NMR (CDC13) δ 1,51 (t, 3H) , 4,68 (q, 2H) , 7,23 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H).

Passo D: Preparação de 2-[l-etil-3-trifluorometilpirazol-5-il carbamoíl]-3-metil-N-(1-metiletil)benzamida A uma solução de ácido l-etil-3-trifluorometil-pirazol-5-il carboxílico (í.e. o produto do Passo C) (0,5 g, 2,4 mmol) com agitação em 20 mL de cloreto de metileno, adicionou-se cloreto de oxalilo (1,2 mL, 14 mmol). Por adição de 2 gotas de N,N-dimetilformamida, ocorreram formação de espuma e borbulhamento. A mistura reaccional 53 ΡΕ1427285 foi aquecida a refluxo durante 1 h como uma solução amarela. Após arrefecimento, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante dissolvido em 20 mL de tetra-hidrofurano. À solução com agitação adicionou-se 2-amino-3-metil-N-(l-metiletil)benzamida (i.e. o produto do Passo B) (0,7 g, 3,6 mmol) seguido pela adição gota a gota de N,N-diisopropiletilamina (3 mL, 17 mmol). Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura reaccional foi partilhada entre acetato de etilo (100 mL) e ácido clorídrico aquoso 1 N (75 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação em vácuo deu um resíduo sólido branco, que por purificação por cromatografia em coluna "flash" em gel de sílica (hexanos/acetato de etilo 2:1) deu 0,5 g do composto em epígrafe, um composto da presente invenção, que funde a 223-226 °C. ΧΗ NMR (DMSO-d&) δ 1,06 (d, 6H) , 1,36 (t, 3H) , 2,45 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,58 (q, 2H), 7, 43-7,25 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,15 (s, 1H). EXEMPLO 2

Preparação de N- [2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-fenil]-l-fenil-3-(trifluorometil)-lU-pirazole-5-carboxamida

Passo A: Preparação de 2-metil-l-fenil-4-(trifluorometil)-lH-pirazole

Uma solução de 1,1,1-trifluoropentano-2,4-diona 54 ΡΕ1427285 (20,0 g, 0,130 mole) em ácido acético glacial (60 mL) foi arrefecida a 7°C utilizando um banho de gelo/água. Adicionou-se fenil-hidrazina (14,1 g, 0,130 mole) gota a gota ao longo de um período de 60 minutos. A temperatura da massa reaccional aumentou para 15°C durante a adição. A solução cor de laranja resultante foi mantidas em condições ambientais durante 60 minutos. A maior parte do ácido acético foi removida por destilação num evaporador rotativo com uma temperatura do banho de 65°C. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (150 mL). A solução foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso (3 g em 50 mL de água) . A camada orgânica vermelha púrpura foi separada, tratada com carvão activado (2 g) e MgS04, e depois filtrada. Os voláteis foram removidos num evaporador rotativo. O produto em bruto consistia em 28,0 g de um óleo de cor rosa, que continha ~89% do produto desejado e 11% de l-fenil-5-(trifluorometil)-3-metilpirazole. XH NMR (DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H) , 6,76 (s, 1H), 7,6-7,5 (m, 5H) .

Passo B: Preparação de ácido l-fenil-3-(trifluorometil)-lfl-pirazole-5-carboxílico

Uma amostra de 2-metil-l-fenil-4-(trifluorometil) -lH-pirazole em bruto (i.e. o produto do Passo A) (-89%, 50,0 g, 0,221 mole) foi misturada com água (400 mL) e cloreto de cetiltrimetilamónio (4,00 g, 0,011 mole). A mistura foi aquecida a 95°C. Adicionou-se permanganato de potássio em 10 porções iguais, espaçadas a intervalos de 8 55 ΡΕ1427285 minutos. A massa reaccional foi mantida a 95-100°C durante este periodo. Após ter sido adicionada a última porção, a mistura foi mantida durante ~15 minutos a 95-100°C, periodo após o qual desapareceu a cor púrpura do permanganato. A massa reaccional foi filtrada enquanto ainda quente (~75°C) através de uma camada de 1 cm de auxiliar de filtração de diatomáceas Celite® num funil de 150 mL com frita de vidro grossa. O bolo de filtração foi lavado com água (3 x 100 mL) morna (50°C). O filtrado e as lavagens combinados foram extraídos com éter (2 x 100 mL) para retirar uma pequena quantidade de material amarelo insolúvel em água. A camada aquosa foi purgada com azoto para retirar o éter residual. A solução alcalina incolor e transparente foi acidificada por adição de ácido clorídrico concentrado gota a gota até o pH atingir ~1,3 (28 g, 0,28 mole). A evolução de gás foi vigorosa durante os primeiros dois terços da adição. O produto foi recolhido por filtração, lavado com água (3 x 40 mL), depois seco de um dia para o outro a 55°C em vácuo. O produto consistia em 11,7 g de um pó cristalino branco, que estava essencialmente puro com base no ΧΗ NMR. 1H NMR (CDC13) δ 7,33 (S, 1H) , 7,4-7,5 (m, 5H) .

Passo C: Preparação de cloreto de l-fenil-3-(trifluoro-metil)-1fl-pirazole-5-carbonilo

Uma amostra de ácido l-fenil-3-(trifluorometil)-pirazole-5-carboxílico em bruto (i.e. o produto do Passo B) (4,13 g, 16,1 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (45 mL). A solução foi tratada com cloreto de oxalilo (1,80 56 ΡΕ1427285 mL, 20,6 mmol), seguido por N,N-dimetilformamida (0,010 mL, 0,13 mmol). A evolução de ás começou pouco depois da adição do catalisador N, N-dimetilformamida. A mistura reaccional foi agitada durante ~20 minutos em condições ambientais, depois foi aquecida a refluxo durante um período de 35 minutos. Os voláteis foram removidos por destilação da mistura reaccional num evaporador rotativo com uma temperatura do banho de 55°C. o produto consistia em 4,43 g de um óleo amarelo claro. A única impureza observada por ΧΗ NMR foi N, I\7-dimetilformamida. NMR (CDC13) δ 7,40 (m, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,50-7, 53 (m, 4H) .

Passo D: Preparação de N- [2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]-carbonil]fenil]-l-fenil-3-(trifluorometil)-lú-pirazole-5- carboxamida

Uma amostra de anidrido 3-metilisatóico (0,30 g, 1,7 mmol) parcialmente dissolvido em piridina (4,0 mL) foi tratada com cloreto de l-fenil-3-(trifluorometilpirazole)-5-carboxilo (i.e. o produto do Passo C) (0,55 g, 1,9 mmol). A mistura foi aquecida a ~95°C durante um período de 2 horas. A solução cor de laranja resultante foi arrefecida a 29°C e depois foi tratada com isopropilamina (1,00 g, 16,9 mmol). A massa reaccional aqueceu exotermicamente a 39°C. Foi adicionalmente aquecida a 55°C durante um período de 30 minutos, com o que se formou muito precipitado. A massa reaccional foi dissolvida em diclorometano (150 mL). A solução foi lavada com ácido aquoso (5 mL de HC1 conc. em 57 ΡΕ1427285 45 mL de água) e depois com base aquosa (2 g de carbonato de sódio em 50 mL de água) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e depois concentrada num evaporador rotativo. Por redução da ~4 mL, tinham-se formado cristais do produto. A suspensão foi diluída com ~10 mL de éter, com o que precipitou mais produto. O produto foi isolado por filtração, lavado com éter (2 x 10 mL) e depois lavado com água (2 x 50 mL). O bolo húmido foi seco durante 30 minutos a 70°C em vácuo. O produto, um composto da presente invenção, consistia em 0,52 g de um pó esbranquiçado que fundia a 260-262°C. XH NMR (DMSO-dí?) δ 1,07 (d, 6H) , 2,21 (s, 3H), 4,02 (octeto, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,45-7,6 (m, 6H), 8,10 (d, 1H), 10,31 (s, 1H). EXEMPLO 3

Preparação de N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-fenil]-3-(trifluorometil)-1-[3-(trifluorometil)-2-piridinil] -lfí-pirazole-5-carboxamida

Passo A: Preparação de 3-trifluorometil-2-[3-(trifluorometil) -lff-pirazol-l-il] piridina

Uma mistura de 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (3,62 g, 21 mmol), 3-trif luorometilpirazole (2,7 g, 20 mmol) e carbonato de potássio (6,0 g, 43 mmol) foi aquecida 100°C durante 18 h. A mistura reaccional arrefecida foi adicionada a gelo/água (100 mL). A mistura foi extraída 58 ΡΕ1427285 duas vezes com éter (100 mL) e os extractos etéreos combinados foram lavados duas vezes com água (100 mL) . A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada até um óleo. A cromatografia em gel de sílica com hexanos: acetato de etilo 8:1 a 4:1 como eluente deu o composto em epígrafe (3,5 g) como um óleo. XH NMR (CDC13) δ 6,75 (m, 1H) , 7,5 (m, 1H) , 8,2 (m, 2H), 8,7 (m, 1H) .

Passo B: Preparação de ácido 3-(trifluorometil)-1-[3-(trifluorometil)-2-piridinil]-lif-pirazole-5-carboxílico

Uma mistura do composto em epígrafe do Exemplo 3, Passo A (3,4 g, 13 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (30 mL) e arrefecida a -70°C. Adicionou-se diisopropilamida de lítio (2 N em heptano/tetra-hidrofurano (Aldrich) 9,5 mL, 19 mmol) e a mistura escura resultante foi agitada durante 10 minutos. Fez-se borbulhar dióxido de carbono seco através da mistura durante 15 minutos. Deixou-se a mistura aquecer a 23°C e foi tratada com água (50 mL) e hidróxido de sódio 1 N (10 mL) . A mistura aquosa foi extraída com éter (100 mL) e depois com acetato de etilo (100 mL). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 6 N até pH 1-2 e extraída duas vezes com diclo-rometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada para dar o composto em epígrafe (1,5 g). XH NMR (CDCI3) 6 7,6 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 14,2 (br, 1H) 59 ΡΕ1427285

Passo C: Preparação de N- [2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]-carbonil]fenil]-(trifluorometil)-1-[3-(trifluorometil)-2-piridinil] -liJ-pirazole-5-carboxamida

Uma mistura do composto em epígrafe do Exemplo 3, Passo B (0,54 g, 1,1 mmol), o composto em epígrafe do Exemplo 1, Passo B (0,44 g, 2,4 mmol) e cloreto de BOP (cloreto de bis(2-oxooxazolidinil)fosfinilo, 0,54 g, 2,1 mmol) em acetonitrilo (13 mL) foi tratada com trietilamina (0,9 mL) . A mistura foi agitada num frasco de cintilações fechado durante 18 h. A reacção foi partilhada entre acetato de etilo (100 mL) e ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico 1 N (50 mL), hidróxido de sódio 1 N (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna em gel de sílica com hexanos/acetato de etilo (5:1 a 3:1) como eluente. O composto em epígrafe (0,43 g), um composto da presente invenção, foi isolado como um sólido branco, m. p. 227-230°C. XH NMR (CDC13) δ 1,2 (m, 6H), 4,15 (m, 1H), 5,9 (br d, 1H), 7,1 (m, 1H) , 7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 10,4 (br, 1H). EXEMPLO 4

Preparação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-N- [2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazole-5-carboxamida 60 ΡΕ1427285

Passo A: Preparação de 3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il]piridina

A uma mistura de 2,3-dicloropiridina (99,0 g, 0,67 mol) e 3-(trifluorometil)pirazole (83 g, 0,61 mol) em N, N-dimetilformamida (300 mL) adicionou-se carbonato de potássio (166,0 g, 1,2 mol) e a reacção foi então aquecida a 110-125°C ao longo de 48 horas. A reacção foi arrefecida a 100°C e filtrada através de auxiliar de filtração de diatomáceas Celite® para retirar os sólidos. A N,N-dimetilformamida e o excesso de dicloropiridina foram removidos por destilação à pressão atmosférica. A destilação do produto a pressão reduzida (p.e. 139-141°C, 7 mm) deu o intermediário desejado como um óleo amarelo transparente (113,4 g). NMR (CDC13) δ 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (S, 1H), 8,45 (d, 1H).

Passo B: Preparação de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trif luorometil) -lií-pirazole-5-carboxílico A uma solução de 3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]-piridina (í.e. o produto do Passo A) (105,0 g, 425 mmol) em tetra-hidrofurano seco (700 mL) a -75°C adicionou-se através de uma cânula uma solução de diisopropilamida de litio (425 mmol) a -30°C em tetra-hidrofurano seco (300 mL) . A solução vermelha escura foi agitada durante 15 minutos, periodo após o qual se fez 61 ΡΕ1427285 borbulhar dióxido de carbono a -63°C até a solução ficar amarela pálida e a exotermia ter cessado. A reacção foi agitada durante mais 20 minutos e depois desactivada com água (20 mL). O solvente foi removido a pressão reduzida e a mistura reaccional foi partilhada entre éter solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 N. Os extractos aquosos foram lavados com éter (3 x), filtrados através de auxiliar de filtração de diatomáceas Celite® para retirar os sólidos residuais, e depois acidificados a um pH de aproximadamente 4, altura em que se formou um óleo cor de laranja. A mistura aquosa foi agitada vigorosamente e adicionou-se mais ácido para baixar o pH para 2,5-3. O óleo cor de laranja solidificou num sólido, que foi filtrado, lavado sucessivamente com água e ácido clorídrico 1 N e seco em vácuo a 50°C para dar o produto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (130 g). (O produto de outro ensaio seguindo procedimentos semelhantes fundiu a 175-176°C.) NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (S, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).

Passo C: Preparação de 8-metil-2fl-3,l-benzoxazino-2, 4(1H)-diona A uma solução de ácido 2-amino-3-metilbenzóico (6 g) em 1,4-dioxano seco (50 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de cloroformato de triclorometilo (8 mL) em 1,4-dioxano seco (25 mL), com arrefecimento com água gelada para manter a temperatura da reacção abaixo de 25°C. Começou a formar-se um precipitado branco durante a adição. 62 ΡΕ1427285 A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os sólidos precipitados foram removidos por filtração e lavados com 1,4-dioxano (2 x 20 mL) e hexano (2 x 15 mL) e secos ao ar para dar 6,51 g de sólido esbranquiçado. XH NMR (DMSO-cy δ 2,33 (s, 3H) , 7,18 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 11,0 (br s, 1H) .

Passo D: Preparação de 2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona A uma suspensão do produto ácido carboxilico preparado como no Passo B (146 g, 500 mmol) em dicloro-metano (aproximadamente 2 L) adicionou-se N,N-dimetil-formamida (20 gotas) e cloreto de oxalilo (67 mL, 750 mmol) em porções de aproximadamente 5 mL ao longo de aproximadamente 2 h. Ocorreu uma vigorosa evolução de gás durante a adição. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo para dar o cloreto de ácido em bruto como uma mistura cor de laranja opaca. Este material foi retomado em diclorometano, filtrado para retirar alguns sólidos e depois reconcentrado e utilizado sem purificação adicional. O cloreto de ácido em bruto foi dissolvido em acetonitrilo (250 mL) e adicionado a uma suspensão do produto do Passo C em acetonitrilo (400 mL) . Adicionou-se piridina (250 mL), a mistura foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente e depois aquecida a refluxo durante 3 63 ΡΕ1427285 h. A mistura resultante foi arrefecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro para dar uma massa sólida. Adicionou-se mais acetonitrilo e a mistura foi misturada para formar uma suspensão espessa. Os sólidos foram recolhidos e lavados com acetonitrilo frio. Os sólidos foram secos ao ar e depois secos em vácuo a 90°C durante 5 h para dar 144,8 g de um sólido branco leve. XH NMR (CDC13) δ 1,84 (s, 3H), 7,4 (t, lH) , 7,6 (m, 3H) , 8,0 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (d, 1H).

Passo E: Preparação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)-amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)- li3-pirazole-5-carboxamida A uma suspensão do produto benzoxazinona do Passo D (124 g, 300 mmol) em diclorometano (500 mL) adicionou-se gota a gota isopropilamina (76 mL, 900 mmol) à temperatura ambiente. A temperatura da mistura reaccional subiu e a suspensão ficou menos espessa durante a adição. A mistura reaccional foi então aquecida a refluxo durante 1,5 h. Formou-se uma nova suspensão. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se éter dietilico (1,3 L) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os sólidos foram recolhidos e lavados com éter. Os sólidos foram secos ao ar e depois secos em vácuo a 90°C durante 5 h para dar 122 g do composto em epigrafe, um composto da presente invenção, como um sólido branco leve, fundindo a 194-196°C. XH NMR (CDCI3) δ 1,23 (d, 6H), 2,21 (s, 3H) , 4,2 (m, 1H), 64 ΡΕ1427285 5,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,31 (s, 1H) , 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,4 (s, 1H). EXEMPLO 5

Preparação alternativa de 1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-3-(trif luorometil) -llf-pirazole-5-carboxamida A uma solução do produto ácido carboxílico preparado como no Exemplo 4, Passo B (28 g, 96 mmol) em diclorometano (240 mL) foi adicionada N, N-dimetilformamida (12 gotas) e cloreto de oxalilo (15,8 g, 124 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente até cessar a evolução de gás (aproximadamente 1,5 h). A mistura reaccional foi concentrada em vácuo para dar o cloreto de ácido em bruto como um óleo que foi utilizado sem purificação adicional. 0 cloreto de ácido em bruto foi dissolvido em acetonitrilo (95 mL) e adicionado a uma solução da benzoxazino-2,4-diona preparada como no Exemplo 4, Passo C em acetonitrilo (95 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente (aproximadamente 30 min). Adicionou-se piridina (95 mL) e a mistura aquecida a cerca de 90°C (aproximadamente 1 h) . A mistura reaccional foi arrefecida a cerca de 35°C e adicionou-se isopro-pilamina (25 mL). A mistura aqueceu exotermicamente durante a adição e foi depois mantida a cerca de 50°C (aproximadamente 1 h) . A mistura reaccional foi então vertida em água gelada e agitada. O precipitado resultante foi 65 ΡΕ1427285 recolhido por filtração, lavado com água e seco em vácuo de um dia para o outro para dar 37,5 g do composto em epígrafe, um composto da presente invenção, como um sólido castanho dourado. NMR (CDC13) δ 1,23 (d, 6H), 2,21 (s, 3H) , 4,2 (m, 1H) , 5,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,31 (s, 1H) , 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,4 (s, 1H) . EXEMPLO 6

Preparação de N- [4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]-carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)- lH-pirazole-5-carboxamida

Passo A: Preparação de ácido 2-amino-3-metil-5-cloro-benzóico A uma solução de ácido 2-amino-3-metilbenzóico (Aldrich, 15,0 g, 99,2 mmol) em N, N-dimetilformamida (50 mL) adicionou-se N-clorossuccinimida (13,3 g, 99,2 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 100°C durante 30 minutos. O aquecimento foi removido, a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e deixada em repouso de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então lentamente vertida em água gelada (250 mL) para precipitar um sólido branco. O sólido foi filtrado e lavado quatro vezes com água e depois retomado em acetato de etilo (900 mL). A solução de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio, evaporada a pressão reduzida e o sólido residual foi lavado com éter 66 ΡΕ1427285 para dar o intermediário desejado como um sólido branco (13,9 g). XH NMR (DMSO-d6) δ 2,11 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) .

Passo B: Preparação de 3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-lfl-pirazol-l-il]piridina A uma mistura de 2,3-dicloropiridina (99,0 g, 0,67 mol) e 3-trifluorometil pirazole (83 g, 0,61 mol) em N, N-dimetilformamida seca (300 mL) adicionou-se carbonato de potássio (166,0 g, 1,2 mol) e a reacção foi então aquecida a 110-125°C ao longo de 48 horas. A reacção foi arrefecida a 100°C e filtrada através de auxiliar de filtração de diatomáceas Celite® para retirar os sólidos. A NrN-dimetilformamida e dicloropiridina em excesso foram removidas por destilação à pressão atmosférica. A destilação do produto a pressão reduzida (p.e. 139-141°C, 7 mm) deu o composto em epígrafe como um óleo amarelo transparente (113,4 g). 1HNMR (CDC13) δ 6,78 (s, 1H) , 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).

Passo C: Preparação de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trif luorometil) -lff-pirazole-5-carboxílico A uma solução do produto pirazole do Passo B (105,0 g, 425 mmol) em tetra-hidrofurano seco (700 mL) a -75°C adicionou-se através de uma cânula uma solução de 67 ΡΕ1427285 diisopropilamida de lítio (425 mmol) a -30°C em tetra-hidrofurano seco (300 mL). A solução vermelha escura foi agitada durante 15 minutos, período após o qual se fez borbulhado dióxido de carbono a -63°C até a solução ficar amarela pálida e ter cessado a exotermia. A reacção foi agitada durante mais 20 minutos e depois desactivada com água (20 mL). O solvente foi removido a pressão reduzida, e a mistura reaccional foi partilhada entre éter e solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 N. Os extractos aquosos foram lavados com éter (3 x), filtrados através de auxiliar de filtração de diatomáceas Celite® para remover os sólidos residuais, e depois acidificados a um pH de aproximadamente 4, altura em que se formou um óleo cor de laranja. A mistura aquosa foi agitada vigorosamente e adicionou-se mais ácido para baixar o pH para 2,5-3. O óleo cor de laranja solidificou num sólido granular, que foi filtrado, lavado sucessivamente com água e ácido clorídrico 1 N, e seco em vácuo a 50°C para dar o produto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (130 g). (O produto de outro ensaio seguindo um procedimento semelhante fundiu a 175-176°C). ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 7,61 (s, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).

Passo D: Preparação de 6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-lfl-pirazol-5-il]-8-metil-4#-3,1-benzoxazino-4-ona A uma solução de cloreto de metanossulfonilo (2,2 mL, 28,3 mmol) em acetonitrilo (75 mL) adicionou-se 68 ΡΕ1427285 gota a gota uma mistura do produto ácido carboxilico do Passo C (7,5 g, 27,0 mmol) e trietilamina (3,75 mL, 27,0 mmol) em acetonitrilo (75 mL) a 0-5°C. A temperatura da reacção foi então mantida a 0°C durante a adição sucessiva dos reagentes. Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico do Passo A (5,1 g, 27,0 mmol) e continuou-se a agitação durante mais 5 minutos. Uma solução de trietilamina (7,5 mL, 54,0 mmol) em acetonitrilo (15 mL) foi então adicionada gota a gota e a mistura reaccional foi agitada durante 45 minutos, seguidos pela adição de cloreto de metanossulfonilo (2,2 mL, 28,3 mmol). A mistura reaccional foi então aquecida até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Aproximadamente 75 mL de água foram então adicionados para precipitar 5,8 g de um sólido amarelo. Isolou-se mais 1 g de produto por extracção do filtrado para dar um total de 6,8 g do composto em epigrafe como um sólido amarelo. NMR (CDCls) δ 1,83 (s, 3H), 7,50 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,99 (m, 2H), 8,58 (d, 1H).

Passo E: Preparação de N- [4-cloro-2-metil-6-[ — [—(1 — metiletil)-amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluoro-metil)-lff-pirazole-5-carboxamida A uma solução do produto benzoxazinona do Passo D (5,0 g, 11,3 mmol) em tetra-hidrofurano (35 mL) adicionou-se gota a gota isopropilamina (2,9 mL, 34,0 mmol) em tetra-hidrof urano (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi então aquecida até todos os sólidos se terem 69 ΡΕ1427285 dissolvido e agitada durante mais cinco minutos, altura em que a cromatografia em camada fina em gel de silica confirmou que a reacção estava completa. 0 solvente tetra-hidrofurano foi evaporado a pressão reduzida, e o sólido residual foi purificado por cromatografia em gel de silica, seguida por trituração com éter/hexano para dar o composto em epígrafe, uma composto da presente invenção, com um sólido (4,6 g), que funde a 195-196°C. XH NMR (CDC13 ) δ 1, , 21 (d , 6H), 2,17 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,95 (br d, 1H), 7,1-7, 3 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,50 (d, 1H) , 10, 24 (br s, 1H) . EXEMPLO 7

Preparação de N- [4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]-fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)—1H— pirazole-5-carboxamida A uma solução do produto benzoxazinona do Exemplo 6, Passo D (4,50 g, 10,18 mmol) em tetra-hidrofurano (THF; 70 mL) adicionou-se metilamina (solução 2,0 M em THF, 15 mL, 30,0 mmol) gota a gota e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. O solvente tetra-hidrofurano foi evaporado a pressão reduzida e o sólido residual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para dar 4,09 g do composto em epígrafe, um composto da presente invenção, como um sólido branco que funde a 185-186°C. XH NMR (DMSO-cU δ 2,17 (s, 3H) , 2,65 (d, 3H), 7,35 (d, 70 ΡΕ1427285 1Η), 7,46 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,35 (br q, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,39 (S, 1H). EXEMPLO 8

Preparação de 3-cloro-N- [4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)-amino] carbonil] fenil] -1- (3-cloro-2-piridinil) -lH-pirazole- 5-carboxamida

Passo A: Preparação de 3-cloro-N,N-dimetil-lJf-pirazole-l-sulfonamida A uma solução de N-dimetilsulfamoílpirazole (188,0 g, 1,07 mol) em tetra-hidrofurano seco (1500 mL) a -78°C adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil lítio 2,5 M (472 mL, 1,18 mol) em hexano enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -65°C. Depois de completada a adição a mistura reaccional foi mantida a -78°C durante mais 45 minutos, período após o qual foi adicionada gota a gota uma solução de hexacloroetano (279 g, 1,18 mol) em tetra-hidro-furano (120 mL) . A mistura reaccional foi mantida durante uma hora a -78°C, aquecida a -20°C e depois desactivada com água (1 L) . A mistura reaccional foi extraída com cloreto de metileno (4 x 500 mL); os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. O produto em bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando cloreto de metileno como eluente para dar o produto em epígrafe como um óleo amarelo (160 g). 71 ΡΕ1427285 1H NMR (CDCI3) δ 3,07 (d, 6H), 6,33 (s, 1H), 7,61 (s, 1H) .

Passo B: Preparação de 3-cloropirazole A ácido trifluoroacético (290 mL) adicionou-se gota a gota o produto cloropirazole (160 g) do Passo A, e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois concentrada a pressão reduzida. O residuo foi retomado em hexano, os sólidos insolúveis separados por filtração e o hexano foi concentrado para dar 0 produto em bruto como um óleo. O produto em bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de silica utilizando éter/hexano (40:60) como eluente para dar o produto em epigrafe como um óleo amarelo (64,44 g). XH NMR (CDCI3) δ 6,39 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H) .

Passo C: Preparação de 3-cloro-2-(3-cloro-lfl-pirazol-l-il) piridina A uma mistura de 2,3-dicloropiridina (92,60 g, 0,629 mol) e 3-cloropirazole (i.e. o produto do Passo B) (64,44 g, 0, 629 mol) em N, N-dimetilformamida (400 mL) adicionou-se carbonato de potássio (147,78 g, 1,06 mol) e a mistura reaccional foi então aquecida a 100°C durante 36 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e lentamente vertida em água gelada. Os sólidos precipitados foram filtrado e lavados com água. O bolo de filtração sólido foi retomado em acetato de etilo, seco 72 ΡΕ1427285 sobre sulfato de magnésio e concentrado. O sólido em bruto foi cromatograf ado em gel de sílica utilizando 20% de acetato de etilo/hexano como eluente para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (39,75 g). ΧΗ NMR (CDC13) δ 6,43 (s, 1H) , 7,26 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,41 (d, 1H).

Passo D: Preparação de ácido 3-cloro-l-(3-cloro-2-piri-dinil)-lfl-pirazole-5-carboxílico A uma solução do produto pirazole do Passo C (39,75 g, 186 mmol) em tetra-hidrofurano seco (400 mL) a -78°C adicionou-se gota a gota a solução de diisopropil-amida de lítio 2,0 M (93 mL, 186 mmol) em tetra-hidrofurano. Fez-se borbulhar dióxido de carbono através da solução âmbar durante 14 minutos, período após 0 qual a solução se tornou amarela acastanhada clara. A reacção foi tornada básica com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e extraída com éter (2 x 500 mL) . Os extractos aquosos foram acidificados com ácido clorídrico 6 N e extraídos com acetato de etilo (3 x 500 mL) . Os Extractos de acetato de etilo foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para dar o produto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (42,96 g) . (O produto de outro ensaio seguindo um procedimento semelhante fundiu a 198-199°C.) NMR (DMSO-d6) δ 6,99 (s, 1H) , 7,45 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,51 (d, 1H). 73 ΡΕ1427285

Passo E: Preparação de 6-cloro-2-[3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil) -lH-pirazol-5-il] -8-metil-4ff-3, l-benzoxazin-4-ona A uma solução de cloreto de metanossulfonilo (6,96 g, 61,06 mmol) em acetonitrilo (150 mL) adicionou-se gota a gota uma mistura do produto ácido carboxilico do Passo D (15,0 g, 58,16 mmol) e trietilamina (5,88 g, 58,16 mmol) em acetonitrilo (150 mL) a -5°C. A mistura reaccional foi então agitada durante 30 minutos a 0°C. Em seguida, adicionou-se ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico do Exemplo 6, Passo A (10,79 g, 58,16 mmol) e continuou-se a agitação durante mais 10 minutos. Uma solução de trietilamina (11,77 g, 116,5 mmol) em acetonitrilo foi então adicionada gota a gota enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 10°C. A mistura reaccional foi agitada durante 60 minutos a 0°C e em seguida adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (6,96 g, 61,06 mmol). A mistura reaccional foi então aquecida à temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas. A mistura reaccional foi então concentrada e o produto em bruto foi cromatografado em gel de silica utilizando cloreto de metileno como eluente para dar o produto em epígrafe como um sólido amarelo (9,1 g). :Η NMR (CDC13) δ 1,81 (S, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,56 (d, 1H).

Passo F: Preparação de 3-cloro-i7- [4-cloro-2-metil-6-[ [ (1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxamida 74 ΡΕ1427285 A uma solução do produto benzoxazinona do Passo E (6,21 g, 15,21 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) adicionou-se isopropilamina (4,23 g, 72,74 mmol) e a mistura reaccional foi então aquecida a 60°C, agitada durante 1 hora e depois arrefecida à temperatura ambiente. O solvente tetra-hidrofurano foi evaporado a pressão reduzida e o sólido residual foi purificado por croma-tografia em gel de silica para dar o composto em epígrafe, um composto da presente invenção, como um sólido branco (5,05 g) que fundia a 173-175°C. XH NMR (CDC13) δ 1,23 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,01 (m, 1H) , 7,20 (s, 1H), 7,24 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,15 (br s, 1H). EXEMPLO 9

Preparação de 3-cloro-N- [4-cloro-2-metil-6-[(metilamino) carbonil] fenil] -1- (3-cloro-2-piridinil) -l£f-pirazole-5- carboxamida A uma solução do produto benzoxazinona do Exemplo 8, Passo E (6,32 g, 15,47 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) adicionou-se metilamina (solução 2,0 M em THF, 38 mL, 77,38 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 60°C, agitada durante 1 hora e depois arrefecida à temperatura ambiente. O solvente tetra-hidrofurano foi evaporados a pressão reduzida, e o sólido residual foi purificado por cromatograf ia em gel de sílica para dar o composto em 75 ΡΕ1427285 epígrafe, um composto da presente invenção, como um sólido branco (4,57 g) que fundia a 225-226°C. XH NMR (CDC13) δ 2,15 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H), 6,21 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,08 (br s, 1H). EXEMPLO 10

Preparação de 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)-amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-lH-pirazole- 5-carboxamida

Passo A: Preparação de 3-bromo-N,N-dimetil-lH-pirazole-1- sulfonamida A uma solução de N-dimetilsulfamoílpirazole (44,0 g, 0,251 mol) em tetra-hidrofurano seco (500 mL) a -78°C adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil lítio (2,5 M em hexano, 105,5 mL, 0,264 mol) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -60°C. Formou-se um sólido espesso durante a adição. Uma vez completada a adição a mistura reaccional foi mantida durante mais 15 minutos, período após o qual se adicionou uma solução de 1,2-dibromo-tetracloroetano (90 g, 0,276 mol) em tetra-hidrofurano (150 mL) gota a gota enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -70°C. A mistura reaccional ficou cor de laranja transparente; a agitação foi continuada durante mais 15 minutos. O banho a -78°C foi retirado e a reacção foi desactivada com água (600 mL) . A mistura reaccional foi extraída com cloreto de metileno (4 x) e os extractos 76 ΡΕ1427285 orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. 0 produto em bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de silica utilizando cloreto de metileno/hexano (50:50) como eluente para dar o produto em epígrafe como um óleo incolor transparente (57,04 g). XH NMR(CDC13) δ 3,07 (d, 6H) , 6,44 (m, 1H), 7,62 (m, 1H) . Passo B: Preparação de 3-bromopirazole A ácido trifluoroacético (70 mL) adicionou-se lentamente o produto bromopirazole (57,04 g) do Passo A. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi retomado em hexano, os sólidos insolúveis foram separados por filtração e o hexano foi evaporado para dar o produto em bruto como um óleo. O produto em bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo/diclorometano (10:90) como eluente para dar um óleo. O óleo foi retomado em diclorometano, neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio, extraído com cloreto de metileno (3 x), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (25,9 g), p.f. 61-64°C. ^ NMR(CDC13) δ 6,37 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 12,4 (br s, 1H) . 77 ΡΕ1427285

Passo C: Preparação de 2-(3-bromo-lfl-pirazol-l-il)-3-cloro-piridina A uma mistura de 2,3-dicloropiridina (27,4 g, 185 mmol) e 3-bromopirazole (i.e. o produto do Passo B) (25,4 g, 176 mmol) em N, N-dimetilformamida seca (88 mL) adicionou-se carbonato de potássio (48,6 g, 352 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 125°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida em água gelada (800 mL) . Formou-se um precipitado. Os sólidos precipitados foram agitados durante 1,5 h, filtrados e lavados com água (2 x 100 mL) . O bolo de filtração sólido foi retomado em cloreto de metileno e lavado sequencialmente com água, ácido clorídrico 1 N, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Os extractos orgânicos foram então secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para dar 39,9 g de um sólido cor de rosa. O sólido em bruto foi suspenso em hexano e agitado vigorosamente durante 1 h. Os sólidos foram filtrados, lavados com hexano e secos para dar o produto em epígrafe como um pó esbranquiçado (30,4 g) que se determinou ser > 94% puro por NMR. Este material foi utilizado sem purificação adicional no Passo D. NMR(CDC13) δ 6,52 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).

Passo D: Preparação de ácido 3-bromo-l-(3-cloro-2-piri-dinil)-lH-pirazole-5-carboxílico

A uma solução do produto pirazole do Passo C 78 ΡΕ1427285 (30,4 g, 118 mmol) em tetra-hidrofurano seco (250 mL) a -76°C adicionou-se gota a gota a solução de diisopropilamida de litio (118 mmol) em tetra-hidrofurano a uma velocidade de modo a manter a temperatura abaixo de -71°C. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos a -76°C e fez-se então borbulhar dióxido de carbono durante 10 minutos, provocando aquecimento a -57°C. A mistura reaccional foi aquecida a -20°C e desactivada com água. A mistura reaccional foi concentrada e depois retomada em água (1 L) e éter (500 mL), e depois adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 20 mL). Os extractos aquosos foram lavados com éter e acidificados com ácido clorídrico. Os sólidos precipitados foram filtrados, lavados com água e seco para dar o produto em epígrafe como um sólido castanho dourado (27,7 g) . (O produto de outro ensaio seguindo um procedimento semelhante fundiu a 200-201°C). 1HNMR (DMSO-d6) δ 7,25 (s, 1H) , 7,68 (dd, 1H) , 8,24 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).

Passo E: Preparação de 2-[3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-lfl-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4fl-3, l-benzoxazin-4-ona

Utilizou-se um procedimento análogo ao do Exemplo 6, Passo D para converter o produto ácido pirazolecar-boxílico do Exemplo 10, Passo D (1,5 g, 4,96 mmol) e ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (0,92 g, 4,96 mmol) no produto em epígrafe como um sólido (1,21 g). XH NMR (CDC13) δ 2,01 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,42 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,26 (d, 1H). 79 ΡΕ1427285

Passo F: Preparação de 3-bromo-Jf-[4-cloro-2-metil-6-[ [ (1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxamida A uma solução do produto benzoxazinona do Passo E (0,20 g, 0,44 mmol) em tetra-hidrofurano adicionou-se isopropilamina (0,122 mL, 1,42 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante 90 minutos e depois arrefecida à temperatura ambiente. O solvente tetra-hidrofurano foi evaporado a pressão reduzida e o sólido residual foi triturado com éter, filtrado e seco para dar o composto em epígrafe, um composto da presente invenção, como um sólido (150 mg) , p.f. 159- 161 °C. NMR (CDC13) δ 1, 22 (d, 6H), 2,19 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5, 99 (m, 1H), 7, 05 ) (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7, 39 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8, 41 (d, 1H) . EXEMPLO 11

Preparação de 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)-carbonil]fenil]-1-(cloro-2-piridinil)-1A-pirazole-5- carboxamida A uma solução do produto benzoxazinona do Exemplo 10, Passo E (0,20 g, 0,44 mmol) em tetra-hidrofurano adicionou-se metilamina (2,0 M solução em thf, 0,514 mL, 1,02 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante 90 minutos e depois arrefecida à temperatura 80 ΡΕ1427285 ambiente. O solvente tetra-hidrofurano foi evaporado a pressão reduzida e o sólido residual foi triturado com éter, filtrado e seco para dar o composto em epígrafe, um composto da presente 162-164°C. invenção, como um sólido (40 mg) , p.f. XH NMR (CDC13) δ 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 6,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7, 80 (d, 1H), 8,45 (d, 1H). O Exemplo 12 seguinte ilustra uma preparação alternativa de ácido 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxílico, que pode ser utilizado para preparar, por exemplo, 3-cloro-N- [4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-lfí-pirazole-5-carboxamida e 3-cloro-N- [4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxamida, por passos adicionais ilustrados nos Exemplos 8 e 9. EXEMPLO 12

Preparação de ácido 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-lil- pirazole-5-carboxílico

Passo A: Preparação de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinocarboxilato de etilo (com a designação alternativa de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-pirazolidinona-5-carboxilato de etilo)

Um balão de 2 L com quatro tubuladuras equipado 81 ΡΕ1427285 com um agitador mecânico, termómetro, ampola de adição, condensador de refluxo e entrada de azoto foi carregado com etanol absoluto (250 mL) e uma solução de etóxido de sódio em etanol (21%, 190 mL, 0,504 mol). A mistura foi aquecida a refluxo a cerca de 83°C. Foi então tratada com hidrazona de 3-cloro-2(1H)-piridinona (68,0 g, 0,474 mol). A mistura foi reaquecida a refluxo ao longo de um período de 5 minutos. A suspensão amarela foi então tratada gota a gota com maleato de dietilo (88,0 mL, 0,544 mol) ao longo de um período de 5 minutos. A velocidade de refluxo aumentou acentuadamente durante a adição. No final da adição todo o material de partida estava dissolvido. A solução vermelha alaranjada resultante foi mantida a refluxo durante 10 minutos. Depois de ser arrefecida a 65°C, a mistura reac-cional foi tratada com ácido acético glacial (50,0 mL, 0,873 mol). Formou-se um precipitado. A mistura foi diluída com água (650 mL), fazendo com que o precipitado se dissolvesse. A solução cor de laranja foi arrefecida num banho de gelo. O produto começou a precipitar a 28°C. A suspensão foi mantida a cerca de 2°C durante 2 horas. O produto foi isolado por filtração, lavado com etanol aquoso (40%, 3 x 50 mL) e depois seco ao ar no filtro durante cerca de 1 hora. O composto em epígrafe foi obtido como um pó cor de laranja claro, altamente cristalino (70,3 g, 55% de rendimento). Não foram observadas impurezas significativas por 1H NMR. NMR (DMSO- de) δ 1, 22 (t, 3H) , 2, 35 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H) , 4,20 (q, 2H), 4, 84 (d, 1H) , 7,20 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H), 10, 18 (s, 1H) . 82 ΡΕ1427285

Passo B: Preparação de 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lfl-pirazole-5-carboxilato de etilo (com a designação alternativa de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-cloro-2-pirazolino-5-carboxilato de etilo)

Um balão de 2 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto foi carregado com acetonitrilo (1000 mL), 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidino-carboxilato de etilo (i.e. o produto do Passo A) (91,0 g, 0,337 mol) e oxicloreto de fósforo (35,0 mL, 0,375 mol) . Por adição do oxicloreto de fósforo, a mistura auto-aqueceu de 22 a 25 °C e formou-se um precipitado. A suspensão amarela clara foi aquecida a refluxo a 83°C ao longo de um período de 35 minutos, com o que o precipitado se dissolveu. A solução cor de laranja resultante foi mantida a refluxo durante 45 minutos, altura em que se tinha tornado preta esverdeada. O condensador de refluxo foi substituído por uma cabeça de destilação e removeu-se 650 mL do solvente por destilação. Um segundo balão de 2 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico foi carregado com bicarbonato de sódio (130 g, 1,55 mol) e água (400 mL). A mistura reaccional concentrada foi adicionada à suspensão de bicarbonato de sódio ao longo de um periodo de 15 minutos. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente durante 20 minutos, altura em que tinha cessado a evolução de gás. A mistura foi diluída com diclorometano (250 mL) e depois foi agitada durante 50 83 ΡΕ1427285 minutos. A mistura foi tratada com auxiliar de filtração de diatomáceas Celite® 545 (11 g) e depois filtrada para retirar uma substância preta tipo alcatrão que inibia a separação de fases. Uma vez que o filtrado foi lento a separara-se em fases distintas, foi diluído com dicloro-metano (200 mL) e água (200 mL) e tratado com mais Celite® 545 (15 g). A mistura foi filtrada e o filtrado foi transferido para uma ampola de separação. A camada orgânica verde escura mais densa foi separada. Uma camada emulsionada (50 mL) foi refiltrada e depois adicionada à camada orgânica. A solução orgânica (800 mL) foi tratada com sulfato de magnésio (30 g) e gel de sílica (12 g) e a suspensão foi agitada magneticamente durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada para retirar o sulfato de magnésio e o gel de sílica, que tinham ficado azul esverdeado escuros. O bolo de filtração foi lavado com diclorometano (100 mL). O filtrado foi concentrado num evaporador rotativo. O produto consistia num óleo âmbar escuro (92,0 g, 93% de rendimento). As únicas impurezas apreciáveis observadas por 'ή NMR foram 1% de material de partida e 0,7% de aceto-nitrilo. XH NMR (DMSO-cú) δ 1,15 (t, 3H) , 3,26 (dd, 1H) , 3,58 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H) .

Passo C: Preparação de 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxilato de etilo (com a designação alternativa de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-cloropirazole-5-carboxi-lato de etilo) 84 ΡΕ1427285

Um balão de 2 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto foi carregado com 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (i.e. o produto do Passo B) (95% puro, 99,5 g, 0,328 mol), acetonitrilo (1000 mL) e ácido sulfúrico (98%, 35,0 mL, 0,661 mol). A mistura auto-aqueceu de 22 a 35°C por adição de ácido sulfúrico. Depois de ter sido agitada durante vários minutos, a mistura foi tratada com persul-fato de potássio (140 g, 0,518 mol). A suspensão foi aquecida a refluxo a 84°C durante 4,5 horas. A suspensão cor de laranja resultante enquanto ainda morna (50-65°C) foi filtrada para retirar um precipitado branco fino. O bolo de filtração foi lavado com acetonitrilo (50 mL) . O filtrado foi concentrado até cerca de 500 mL num evaporador rotativo. Um segundo balão de 2 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico foi carregado com água (1250 mL). A massa reaccional concentrada foi adicionada à água ao longo de um período de cerca de 5 minutos. O produto foi isolado por filtração, lavado com acetonitrilo aquoso (25%, 3 x 125 mL), lavado uma vez com água (100 mL) e depois seco de um dia para o outro em vácuo à temperatura ambiente. O produto consistia num pó cristalino cor de laranja (79,3 g, 82% de rendimento). As únicas impurezas apreciáveis observadas por 1H NMR foram cerca de 1,9% de água e 0,6% de acetonitrilo. XH NMR (DMSO-df) δ 1,09 (t,3H), 4,16 (q, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 7,71 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,59 (d, 1H). 85 ΡΕ1427285

Passo D: Preparação de ácido 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-lfí-pirazole-5-carboxílico (com a designação alternativa de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-cloropira-zole-5-carboxílico)

Um balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro e entrada de azoto foi carregado com 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H pirazole-5-carboxilato de etilo (í.e. o produto do Passo C) (97,5% puro, 79,3 g, 0,270 mol), metanol (260 mL), água (140 mL) e pastilhas de hidróxido de sódio (13,0 g, 0,325 mol). Por adição do hidróxido de sódio a mistura auto-aqueceu de 22 a 35°C e o material de partida começou a dissolver-se. Depois de ser agitado durante 45 minutos em condições ambientais, todo o material de partida se tinha dissolvido. A solução laranja acastanhada escura resultante foi concentrada a cerca de 250 mL num evaporador rotativo. A mistura reaccional concentrada foi então diluída com água (400 mL) . A solução aquosa foi extraída com éter (200 mL). Em seguida a camada aquosa foi transferida para um Erlenmeyer de 1 L equipado com um agitador magnético. A solução foi tratada gota a gota com ácido clorídrico concentrado (36,0 g, 0,355 mol) ao longo de um período de cerca de 10 minutos. O produto foi isolado por filtração, ressuspenso com água (2 x 200 mL), lavado uma vez com água (100 mL) e depois seco ao ar no filtro durante 1,5 horas. O produto consistia num pó cristalino castanho claro (58,1 g, 83% de rendimento). 86 ΡΕ1427285

Cerca de 0,7% de éter foi a única impureza apreciável observada por NMR. NMR (DMSO-díd δ 7,20 (s, 1H) , 7,68 (dd, 1H) , 8,25 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 13,95 (br s, 1H). O Exemplo 13 seguinte ilustra uma preparação alternativa de ácido 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxilico, que pode ser utilizado para preparar, por exemplo, 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3- cloro-2-piridinil)-lfí-pirazole-5-carboxamida e 3-bromo-W- [4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxamida, por passos adicionais ilustrados nos Exemplos 10 e 11. EXEMPLO 13

Preparação de ácido 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-líí-pirazole-S-carboxílico

Passo Al: Preparação de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lfl-pirazole-5-carboxilato de etilo (com a designação alternativa de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-bromo-2-pirazolino-5-carboxilato de etilo) utilizando oxibrometo de fósforo

Um balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto foi carregado com acetonitrilo 87 ΡΕ1427285 (400 mL) , 2-(3-cloro-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinocar-boxilato de etilo (i.e. o produto do Exemplo 12, Passo A) (50,0 g, 0,185 mol) e oxibrometo de fósforo (34,0 g, 0,119 mol) . A suspensão cor de laranja foi aquecida a refluxo a 83°C ao longo de um período de 20 minutos. A solução cor de laranja turva resultante foi mantida a refluxo durante 75 minutos, altura em que se tinha formado um precipitado cristalino denso castanho dourado. O condensador de refluxo foi substituído por uma cabeça de destilação e foi recolhido um destilado incolor turvo (300 mL) . Um segundo balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico foi carregado com bicarbonato de sódio (45 g, 0,54 mol) e água (200 mL) . Adicionou-se a mistura reaccional concentrada à suspensão de bicarbonato de sódio ao longo de um período de 5 minutos. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente durante 5 minutos, altura em que tinha cessado a evolução de gás. A mistura foi diluída com diclorometano (200 mL) e depois foi agitada durante 75 minutos. A mistura foi tratada com 5 g de auxiliar de filtração de diatomáceas Celite® 545 e depois filtrada para retirar uma substância castanha tipo alcatrão. O filtrado foi transferido para uma ampola de separação. A camada orgânica castanha (400 mL) foi separada e depois foi tratada com sulfato de magnésio (15 g) e carvão activado Darco® G60 (2,0 g). A suspensão resultante foi agitada magneticamente durante 15 minutos e depois filtrada para retirar o sulfato de magnésio e o carvão activado. O filtrado verde foi tratado com gel de sílica (3 g) e agitado durante vários minutos. O gel de sílica azul 88 ΡΕ1427285 esverdeado escuro foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado num evaporador rotativo. 0 produto consistia num óleo âmbar claro (58,6 g, 95% de rendimento), que cristalizou em repouso. A única impureza apreciável observada por ΧΗ NMR foi 0,3% de acetonitrilo. XH NMR (DMSO-ck) δ 1,15 (t, 3H) , 3,29 (dd, 1H) , 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H) , 6,99 (dd, 1H) , 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

Passo A2: Preparação de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lfl-pirazole-5-carboxilato de etilo utilizando pentabrometo de fósforo

Um balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto foi carregado com acetonitrilo (330 mL), 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinocar-boxilato de etilo (í.e. o produto do Exemplo 12, Passo A) (52,0 g, 0,193 mol) e pentabrometo de fósforo (41,0 g, 0,0952 mol). A suspensão cor de laranja foi aquecida a refluxo a 84°C ao longo de um período de 20 minutos. A mistura cor de tijolo resultante foi mantida a refluxo durante 90 minutos, altura em que se tinha formado um precipitado cristalino denso castanho dourado. O condensador de refluxo foi substituído por uma cabeça de destilação e recolheu-se um destilado incolor turvo (220 mL) . Um segundo balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico foi carregado com bicarbonato de sódio (40 g, 0,48 mol) e água (200 mL) . A 89 ΡΕ1427285 mistura reaccional concentrada foi adicionada à suspensão de bicarbonato de sódio ao longo de um período de 5 minutos. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente durante 10 minutos, altura em que tinha cessado a evolução de gás. A mistura foi diluída com diclorometano (200 mL) e depois foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi tratada com auxiliar de filtração de diatomáceas Celite® 545 (5 g) e depois filtrada para retirar uma substância púrpura tipo alcatrão. O bolo de filtração foi lavado com diclorometano (50 mL) . O filtrado foi transferido para uma ampola de separação. A camada orgânica vermelha púrpura (400 mL) foi separada e depois foi tratada com sulfato de magnésio (15 g) e carvão activado Darco® G60 (2,2 g). A suspensão foi agitada magneticamente durante 40 minutos. A suspensão foi filtrada para retirar o sulfato de magnésio e o carvão activado. O filtrado foi concentrado num evaporador rotativo. O produto consistia num óleo âmbar escuro (61,2 g, 95% de rendimento), que cristalizou em repouso. A única impureza apreciável observada por 1H NMR foi 0,7% de acetonitrilo. NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H) , 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2 H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

Passo B: Preparação de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxilato de etilo (com a designação alternativa de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-bromopirazole-5-carbo-xilato de etilo) 90 ΡΕ1427285

Um balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto foi carregado com 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil) -4,5-di-hidro-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo (í.e. o produto dos Passos Al e A2) (40,2 g, 0,121 mol), acetonitrilo (300 mL) e ácido sulfúrico (98%, 13,0 mL, 0, 245 mol). A mistura auto-aqueceu de 22 a 36°C por adição do ácido sulfúrico. Depois de ser agitada durante vários minutos, a mistura foi tratada com persulfato de potássio (48,0 g, 0,178 mol). A suspensão foi aquecida a refluxo a 84°C durante 2 horas. A suspensão cor de laranja resultante enquanto ainda quente (50-65°C) foi filtrada para retirar um precipitado branco. O bolo de filtração foi lavado com acetonitrilo (2 x 50 mL). O filtrado foi concentrado até cerca de 200 mL num evaporador rotativo. Um segundo balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico foi carregado com água (400 mL). A massa reaccional concentrada foi adicionada à água ao longo de um período de cerca de 5 minutos. O produto foi isolado por filtração, lavado sequencialmente com acetonitrilo aquoso (20%, 100 mL) e água (75 mL), e foi então seco ao ar no filtro durante 1 hora. O produto consistia num pó cristalino cor de laranja (36,6 g, 90% de rendimento). As únicas impurezas apreciáveis observadas por ΧΗ NMR foram cerca de 1% de um desconhecido e 0,5% de acetonitrilo. XH NMR (DMSO-dg) δ 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,59 (d, 1H). 91 ΡΕ1427285

Passo C: Preparação de ácido 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridi-nil)-llf-pirazole-5-carboxílico (com a designação alternativa de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-bromopirazole-5-car-boxílico)

Um balão de 300 mL com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro e entrada de azoto foi carregado com 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil) -1H-pirazole-5-carboxilato de etilo (i.e. o produto do Passo B) (98,5% puro, 25,0 g, 0,0756 mol), metanol (75 mL), água (50 mL) e pastilhas de hidróxido de sódio (3,30 g, 0,0825 mol). Por adição do hidróxido de sódio a mistura auto-aqueceu de 29 a 34°C e o material de partida começou a dissolver-se. Depois de ser agitada durante 90 minutos em condições ambientais, todo o material de partida se tinha dissolvido. A solução cor de laranja escura resultante foi concentrada a cerca de 90 mL num evaporador rotativo. A mistura reaccional concentrada foi então diluída com água (160 mL) . A solução aquosa foi extraída com éter (100 mL). Em seguida a camada aquosa foi transferida para um Erlenmeyer de 500 mL equipado com um agitador magnético. A solução foi tratada gota a gota com ácido cloridrico concentrado (8,50 g, 0, 0839 mol) ao longo de um período de cerca de 10 minutos. O produto foi isolado por filtração, ressuspenso com água (2 x 40 mL), lavado uma vez com água (25 mL) e depois seco ao ar no filtro durante 2 horas. O produto consistia num pó cristalino castanho dourado (20,9 g, 91% de rendimento). As únicas impurezas apreciáveis observadas 92 ΡΕ1427285 por 1h NMR foram cerca de 0,8% de um desconhecido e 0,7% de éter. NMR (DMSO-dí?) δ 7,25 (s, 1H) , 13,95 (br s, 1H) , 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H). O Exemplo 14 a seguir ilustra uma preparação alternativa de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4, 5-di-hi-dro-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo, que pode ser utilizado para preparar, por exemplo, 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo (i.e. produto do Exemplo 13, Passo B). EXEMPLO 14

Preparação de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4, 5-di-hidro-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo a partir de 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo utilizando brometo de hidrogénio

Fez-se passar brometo de hidrogénio através de uma solução de 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hi-dro-lií-pirazole-5-carboxilato de etilo (i.e. produto do Exemplo 12, Passo B) (8,45 g, 29,3 mmol) em dibromometano (85 mL) . Após 90 minutos terminou-se o fluxo de gás e a mistura reaccional foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 mL) . A fase orgânica foi seca e evaporada a pressão reduzida para dar o produto em epígrafe como um óleo (9,7 g, 99% de rendimento), que cristalizou em repouso. 93 ΡΕ1427285 ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,19 (t, 3Η), 3,24 (1/2 de AB em padrão

ABX, J= 9,3, 17,3 Hz, 1H), 3,44 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 11,7, 17,3 Hz, 1H), 4,18 (q, 2H), 5,25 (X de ABX, 1H, J = 9,3, 11,9 Hz), 6,85 (dd, J= 4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H). O Exemplo 15 a seguir ilustra a preparação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-3-[[(4-metilfenil)sulfo-nil]oxi]-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo, que pode ser utilizado para preparar 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo por procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 14. EXEMPLO 15

Preparação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-3-[[(4-metilfenil) sulfonil] oxi]-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo

Adicionou-se trietilamina (3,75 g, 37,1 mmol) gota a gota to uma mistura de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidino-carboxilato de etilo (í.e. o produto do Exemplo 12, Passo A) (10,0 g, 37,1 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonilo (7,07 g, 37,1 mmol) em diclorometano (100 mL) a 0°C. Adicionou-se porções adicionais de cloreto de p-toluenossulfonilo (0,35 g, 1,83 mmol) e trietilamina (0,19 g, 1,88 mmol). A mistura reaccional foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi então diluída com diclorometano (200 mL) e lavada com água (3 x 70 mL). A fase orgânica foi 94 ΡΕ1427285 seca e evaporada para dar o produto em epígrafe como um óleo (13,7 g, 87% de rendimento), que lentamente formou cristais. 0 produto recristalizou de acetato de etilo/he-xanos fundindo a 99,5-100°C. IV (nujol) υ 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cnT1.

XH NMR (CDC13) δ 1,19 (t, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 3,12 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 17,3, 9 Hz, 1H), 3,33 (1/2 de AB em padrão ABX,J = 17,5, 11,8 Hz, 1H), 4,16 (q, 2H), 5,72 (X de ABX, J= 9, 11,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J= 4,6, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,56 (dd, J= 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7, 95 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,01 (dd, J= 1,4, 4,6 Hz,1H). EXEMPLO 16

Preparação de N- [4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-lH-pirazole-5-carboxamida

Passo A: Preparação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-2,3-di-hidro-3-oxo-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo A uma suspensão de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinocarboxilato de etilo (i.e. produto do Exemplo 12, Passo A) (27 g, 100 mmol) com agitação em acetonitrilo seco (200 mL) adicionou-se ácido sulfúrico (20 g, 200 mmol) numa porção. A mistura reaccional ficou menos espessa e formou uma solução verde pálida praticamente transparente antes de espessar de novo para formar uma suspensão amarela 95 ΡΕ1427285 pálida. Adicionou-se persulfato de potássio (33 g, 120 mmol) numa porção e então a mistura reaccional foi aquecida a refluxo suave durante 3,5 horas. Após arrefecimento utilizando um banho de gelo, um precipitado de sólido branco foi removido por filtração e eliminado. O filtrado foi diluído com água (400 mL) e então extraído três vezes com éter etílico (700 mL no total) . A concentração dos extractos etéreos combinados até um volume reduzido (75 mL) causou a precipitação de um sólido esbranquiçado (3,75 g), que foi recolhido por filtração. As águas mães etéreas foram adicionalmente concentradas para dar uma segunda colheita de um precipitado esbranquiçado (4,2 g), que também foi recolhido por filtração. Um sólido esbranquiçado também precipitou da fase aquosa; este sólido (4,5 g) foi recolhido por filtração para dar um total combinado de 12,45 g do composto em epígrafe. :Η NMR (DMSO-d6) δ 1,06 (t, 3H) , 4,11 (q, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,5 (d, 1H) , 10,6 (s, 1H) .

Passo B: Preparação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-lTf-pirazole-5-carboxilato de etilo A uma suspensão de 1-(3-cloro-2-piridinil)-2,3-di-hidro-3-oxo-lH pirazole-5-carboxilato de etilo (i.e. produto do Passo A) (0,8 g, 3 mmol) com agitação em acetonitrilo seco (15 mL) a -5°C adicionou-se carbonato de potássio (0,85 g, 6,15 mmol). A suspensão foi agitada durante 15 minutos a 20°C. A suspensão com agitação foi então arrefecida a 5°C e adicionou-se trifluorome- 96 ΡΕ1427285 tanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,8 g, 3,45 mmol) gota a gota. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e então aquecida a refluxo, altura em que a cromatografia em camada fina mostrou que a reacção estava completa. Adicionou- -se água (25 mL) à mistura reaccional, que foi então extraída com éter etílico. 0 extracto etéreo foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para dar o produto em epígrafe (1,05 g) como um óleo amarelo pálido. XH NMR (CDC13) δΐ, 21 (t, 3H) , 4,20 (q, 2H), 4,63 (q, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H) .

Passo C: Preparação de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2, 2,2-trifluoroetoxi) -lff-pirazole-S-carboxílico A uma solução com agitação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trif luoroetoxi-lfí-pirazole-5-carboxi-lato de etilo (i.e. produto do Passo B) (0,92 g, 2,8 mmol) em metanol (15 mL) adicionou-se água (5 mL), o que fez com que a mistura reaccional ficasse turva. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 1,5 g, 19,2 mmol) gota a gota e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, período durante o qual a mistura reaccional ficou novamente transparente. Adicionou-se água (20 mL) e a mistura reaccional foi extraída com éter etílico, que foi eliminado. A fase aquosa foi acidificada a pH 2 utilizando ácido clorídrico concentrado e depois extraída com acetato de etilo (50 mL) . O extracto de acetato de etilo foi lavado com água (20 mL) e 97 ΡΕ1427285 solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para dar o composto em epígrafe, isolado como um sólido branco (0,8 g). XH NMR (DMSO-d6) δ 4,9 (q, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 7,6 (t, 1H) , 8,2 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 13,7 (bs, 1H).

Passo D: Preparação de 6-cloro-8-metil-2i7-3,1-benzoxazino-2, 4(1H)-diona A uma suspensão de ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (í.e. produto do Exemplo 6, Passo A) (97 g, 520 mmol) com agitação em dioxano seco (750 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se cloroformato de triclorometilo (63 g, 320 mmol) gota a gota. A mistura reaccional aqueceu exotermicamente lentamente a 42°C e o sólido dissolveu-se quase completamente antes de se formar novamente uma suspensão espessa. Depois a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, o composto em epígrafe foi isolado por filtração, lavado com éter etílico e seco para dar o produto em epígrafe, obtido como um sólido branco (98 g) · NMR (DMSO-dg) δ2,3 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) , 11,2 (s, 1H).

Passo E: Preparação de 6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-lfl-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona A uma suspensão de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)- 98 ΡΕ1427285 3-(2,2,2-trif luoroetoxi)-lfí-pirazole-5-carboxílico (í.e. o produto do Passo C) (7,9 g, 24 mmol) com agitação em diclorometano (100 mL) adicionou-se N, N-dimetilformamida (4 gotas). Adicionou-se cloreto de oxalilo (4,45 g, 35 mmol) gota a gota ao longo de um periodo de 45 minutos. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e então concentrada em vácuo. O cloreto de ácido isolado foi dissolvido em acetonitrilo seco (10 mL) e adicionado a uma suspensão de 6-cloro-8-metil-2/í-3,1-benzoxazino-2,4{1H)-diona (í.e. o produto do Passo D) (4,9 g, 23 mmol) com agitação em acetonitrilo seco (14 mL) . Adicionou-se piridina (10 mL) e a solução foi aquecida a refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento utilizando um banho de gelo, recolheu-se um precipitado de sólido branco (9,15 g) . O espectro de NMR do precipitado recolhido mostrou picos consistentes com o composto em epígrafe e material de partida 6-cloro-8-metil-2fí-3,1-benzoxazino-2, 4(1H)-diona residual. Uma pequena porção do precipitado recolhido foi recristalizada de acetonitrilo para dar o produto puro em epígrafe que fundia a 178-180°C. XH NMR (DMSO-ch) δ 1,72 (s, 3H) , 4,96 (q, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H).

Passo F: Preparação de N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)-carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -lfí-pirazole-5-carboxamida A uma suspensão de 6-cloro-2-[1-(3-cloro-2 99 ΡΕ1427285 piridinil) -3- (2,2, 2-trif luoroetoxi-lfí-pirazol-5-il] -8-me-til-4H-3,l-benzoxazin-4-ona (í.e. o produto precipitado do Passo E) (3,53 g, 7,5 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) adicionou-se metilamina (solução 2,0 M em THF, 11 mL, 22 mmol) adicionou-se gota a gota e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A cromatografia em camada fina mostrou então que a reacção estava completa. Adicionou-se éter etilico (100 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas enquanto se formava um precipitado. O precipitado foi recolhido por filtração e então recristalizado de acetonitrilo para dar um sólido branco (0,82 g) . Uma segunda colheita de sólido branco (0,35 g) precipitou das águas mães de acetonitrilo e foi recolhido por filtração. As águas mães iniciais de éter/tetra-hidrofurano foram concentradas até à secura e o sólido residual foi recristalizado de acetonitrilo para dar uma terceira colheita de sólido branco (0,95 g) . As três colheitas foram combinadas, totalizando 2,12 g (após secagem) do composto em epígrafe, um composto da presente invenção, isolado como um sólido branco, que funde a 195-197°C. XH NMR (CDCls) δ 2,18 (s, 3H) , 2,92 (d, 3H), 4,66 (q, 2H), 6,15 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (s, lH), 7,25 (s, 1H), 7,35 (t,lH), 7,8 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,0 (s, 1H) . O Exemplo 17 a seguir ilustra uma preparação alternativa de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluoro-metil)-l/í-pirazole-5-carboxilico, que pode ser utilizado para preparar, por exemplo, 1-(3-cloro-2-piridinil)-N- [2- 100 ΡΕ1427285 metil-6-[[(l-metiletil)-amino]carbonil]fenil]-3-(trifluoro-metil)-lH-pirazole-5-carboxamida, por passos adicionais ilustrados nos Exemplos 4. EXEMPLO 17

Preparação de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trif luorometil) -lfí-pirazole-5-carboxllico

Passo A: Preparação de (2,2,2-trifluoro-l-metiletilideno)-hidrazona de 3-cloro-2(1H)-piridinona

Adicionou-se 1,1,1-trifluoroacetona (7,80 g, 69,6 mmol) a hidrazona de 3-cloro-2(1H) -piridinona (com a designação alternativa de (3-cloro-piridin-2-il)-hidrazina) (10 g, 69,7 mmol) a 20-25°C. Depois de completada a adição, a mistura foi agitada durante cerca de 10 minutos. O solvente foi removido a pressão reduzida e a mistura partilhada entre acetato de etilo (100 mL) e solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 mL) . A camada orgânica foi seca e evaporada. A cromatografia em gel de sílica (eluída com acetato de etilo) deu o produto como um sólido esbranquiçado (11 g, 66% de rendimento), p.f. 64-64,5°C (após cristalização de acetato de etilo/hexanos). IV (nujol) υ 1629, 1590, 1518, 1403, 1365, 1309, 1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 cm"1. ''H NMR (CDC13) δ 2,12 (s, 3H), 6,91-6,86 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 8,33-8,32 (m, 2H). MS m/z 237 (M+) . 101 ΡΕ1427285

Passo B: Preparação de (3-cloro-2-piridinil) (2,2, 2-trifluo-ro-l-metiletilideno)hidrazida de hidroqeno etanodioato de etilo (com a designação alternativa de etil hidrogénio etanodioato de (3-cloro-2-piridinil) (2,2,2-trifluoro-1-metiletilideno)hidrazina)

Adicionou-se trietilamina (20,81 g, 0,206 mol) a (2,2, trifluoro-l-metiletilideno)hidrazona de 3-cloro-2(1H)-piridinona (i.e. o produto do Passo A) (32,63 g, 0,137 mol) em diclorometano (68 mL) a 0°C. Adicionou-se clorooxoacetato de etilo (18,75 g, 0,137 mol) em diclorometano (69 mL) gota a gota à mistura a 0°C. A mistura foi

deixada aquecer a 25°C ao longo de cerca de 2 horas. A mistura foi arrefecida a 0°C e adicionou-se mais uma porção de clorooxoacetato de etilo (3,75 g, 27,47 mmol) em diclorometano (14 mL) gota a gota. após cerca de mais 1 hora, a mistura foi diluída com diclorometano (cerca de 450 mL), e a mistura foi lavada com água (2 x 150 mL). A camada orgânica foi seca e evaporada. A cromatografia em gel de sílica (eluída com acetato de etilo-hexanos 1:1) deu o produto como um sólido (42,06 g, 90% de rendimento), p.f. 73,0-73,5°C (após cristalização de acetato de etilo/hexanos) . IV (nujol) υ 1751, 1720, 1664, 1572, 1417, 1361, 1330, 1202, 1214, 1184, 1137, 1110, 1004, 1043, 1013, 942, 807, 836 cm'1. XH NMR (DMSO-df, 115°C) 1,19 (t, 3H) , 1,72 (br s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,65 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J= 7,6, 102 ΡΕ1427285 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J= 3,6 Hz, 1H). MS m/z 337 (M+) .

Passo C: Preparação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-5-hidroxi-3-(trifluorometil)-lff-pirazole-5-carboxila-to de etilo

Adicionou-se (3-cloro-2-piridinil)(2,2,2-trifluo-ro-l-metiletilideno)hidrazida de hidrogeno etanodioato de etilo (i.e. o produto do Passo B) (5 g, 14,8 mmol) em sulfóxido de dimetilo (25 mL) adicionou-se a hidrato de fluoreto de tetrabutilamónio (10 g) em sulfóxido de dimetilo (25 mL) ao longo de 8 horas. Quando a adição estava completa, a mistura foi vertida em ácido acético (3,25 g) em água (25 mL) . Após agitação a 25°C de um dia para o outro, a mistura foi então extraída com tolueno (4 x 25 mL) e os extractos de tolueno combinados foram lavados com água (50 mL), secos e evaporados para dar um sólido. A cromatografia em gel de sílica (eluída com acetato de etilo-hexanos 1:2) deu o produto como um sólido (2,91 g, 50% de rendimento, contendo cerca de 5% de (2,2,2— trifluoro-l-metiletilideno)hidrazona de 3-cloro-2(1H)-piri-dinona), p.f. 78-78,5°C (após recristalização de acetato de etilo/hexanos). IV (nujol) υ 3403, 1726, 1618, 1582, 1407, 1320, 1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013, 873, 829 crrf1. XH NMR (CDC13) δ 1,19 (s, 3H), 3,20 (1/2 de padrão ABZ, J = 18 Hz, 1H), 3,42 (1/2 de padrão ABZ, J = 18 Hz, 1H), 4,24 103 ΡΕ1427285 (q, 2H), 6,94 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H). MS m/z 319 (M+) .

Passo D: Preparação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(tri-fluoro-metil)-lií-pirazole-5-carboxilato de etilo

Adicionou-se ácido sulfúrico (concentrado, 2 gotas) a 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-5-hidroxi-3-(trif luorometil)-lil-pirazole-5-carboxilato de etilo (i.e. o produto do Passo C) (1 g, 2,96 mmol) em ácido acético (10 mL) e a mistura foi aquecida a 65°C durante cerca de 1 hora. A mistura foi deixada arrefecer a 25°C e a maior parte do ácido acético foi removida a pressão reduzida. A mistura foi partilhada entre solução aquosa saturada de carbonato de sódio solução (100 mL) e acetato de etilo (100 mL). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etilo (100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados para dar o produto como um óleo (0,66 g, 77% de rendimento). IV (puro) o 3147, 2986, 1734, 1577, 1547, 1466, 1420, 1367, 1277, 1236, 1135, 1082, 1031, 973, 842, 802 cm-1. 1ti NMR (CDC13) δ 1,23 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,21 (s, 1H) , 7,48 (dd, J= 8,1, 4,7 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J= 6,6, 2 Hz, 1H) , 8,53 (dd, J= 4,7, 1,5 Hz, 1H). MS m/z 319 (M+) .

Passo E: Preparação de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-lfl-pirazole-5-carboxílico 104 ΡΕ1427285

Adicionou-se hidróxido de potássio (0,5 g, 85%, 2,28 mmol) em água (1 mL) a 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trif luorometil)-lfí-pirazole-5-carboxilato de etilo (í.e. o produto do Passo D) (0,66 g, 2,07 mmol) em etanol (3 mL). Após cerca de 30 minutos, o solvente foi removido a pressão reduzida e a mistura foi dissolvida em água (40 mL) . A solução foi lavada com acetato de etilo (20 mL) . A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e foi extraida com acetato de etilo (3 x 20 mL). Os extractos combinados foram secos e evaporados para dar o produto como um sólido (0,53 g, 93% de rendimento), p.f. 178-179°C (após cristalização de hexanos-acetato de etilo). IV (nujol) υ 1711, 1586, 1565, 1550, 1440, 1425, 1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816 cm- 1 ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 7,61 (s, 1H) , 7,77 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (S, 1H).

Os Exemplos 18 e 19 ilustram alternativas às condições de reacção descritas no Exemplo 10, Passo E e Exemplo 8, Passo E, respectivamente. EXEMPLO 18

Preparação de 2-[3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-lií-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona

Dissolveu-se cloreto de metanossulfonilo (1,0 mL, 105 ΡΕ1427285 1,5 g, 13 mmol) em acetonitrilo (10 mL) e a mistura foi arrefecida a -5°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de ácido 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-lA-pirazole-5-carbo-xílico (í.e. o produto ácido pirazolecarboxilico do Exemplo 10, Passo D) (3,02 g, 10 mmol) e piridina (1,4 mL, 1,4 g, 17 mmol) em acetonitrilo (10 mL) ao longo de 5 minutos a -5a 0°C. Formou-se uma suspensão durante a adição. A mistura foi agitada durante 5 minutos a esta temperatura e depois adicionou-se uma mistura de ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (i.e. o produto do Exemplo 6 Passo A) (1,86 g, 10 mmol) e piridina (2,8 mL, 2,7 g, 35 mmol) em acetonitrilo (10 mL), lavando com mais acetonitrilo (5 mL). A mistura foi agitada durante 15 minutos a -5 a 0°C, e depois adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonilo (1,0 mL, 1,5 mL, 13 mmol) em acetonitrilo (5 mL) ao longo de 5 minutos a uma temperatura de -5 a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante mais 15 minutos a esta temperatura, depois deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 4 h. Adicionou-se água (20 mL) gota a gota e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Em seguida a mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetonitrilo-água 2:1 (3x3 mL), depois com acetonitrilo (2x3 mL) e secos sob azoto para dar o produto em epigrafe como um pó amarelo claro, 4,07 g (90,2% de rendimento em bruto), que fundia a 203-205°C. O HPLC do produto utilizando uma coluna de cromatografia Zorbax® RX-Cs (4,6 mm x 25 cm, eluente 25-95% de acetonitrilo/água com pH 3) mostrou um pico principal correspondente ao composto em epígrafe e com uma área total de pico cromatográfico de 95,7%. 106 ΡΕ1427285 1H NMR (DMSO-de) δ 1,72 (s, 3H) 7,52 (s, 1H) , 7, 72-7, 78 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H). EXEMPLO 19

Preparação de 6-cloro-2-[3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-lH-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona

Dissolveu-se cloreto de metanossulfonilo (1,0 mL, 1,5 g, 13 mmol) em acetonitrilo (10 mL) e a mistura foi arrefecida a -5°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de ácido 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-lií-pirazole-5-carbo-xilico (í.e. o produto ácido carboxilico do Exemplo 8, Passo D) (2,58 g, 10 mmol) e piridina (1,4 mL, 1,4 g, 17 mmol) em acetonitrilo (10 mL) durante 5 minutos a -5 a 0°C. Formou-se uma suspensão durante a adição. A mistura foi agitada durante 5 minutos a esta temperatura e depois adicionou-se de uma só vez ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (í.e. o produto do Exemplo 6, Passo A) (1,86 g, 10 mmol) . Em seguida adicionou-se gota a gota uma solução de piridina (2,8 mL, 2,7 g, 35 mmol) em acetonitrilo (10 mL) em 5 min a -5 a 0°C. A mistura foi agitada durante 15 minutos a -5 a 0°C, e depois adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonilo (1,0 mL, 1,5 mL, 13 mmol) em acetonitrilo (5 mL) em 5 min a -5 a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos a esta temperatura, depois deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. Adicionou-se água (15 mL) gota a gota e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Em seguida a mistura foi filtrada e os sólidos 107 ΡΕ1427285 foram lavados com acetonitrilo-água 2:1 (3x3 mL), depois com acetonitrilo (2x3 mL) e secos sob azoto para dar o produto em epígrafe como um pó amarelo pálido, 3,83 g (94,0% de rendimento em bruto), que fundia a 199-201°C. O HPLC do produto utilizando uma coluna de cromatografia Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm, eluente 25-95% de aceto-nitrilo/água com pH 3) mostrou um pico principal correspondente ao composto em epígrafe e que tinha uma área total de pico cromatográfico de 97,8%. XH NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (s, 3H) , 7,48 (s, 1H) , 7,74-7,80 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H) .

Pelos procedimentos aqui descritos juntamente com métodos conhecidos na arte podem ser preparados os compostos seguintes das Tabelas 1-6. Nas Tabelas seguintes são utilizadas as seguintes abreviaturas: t significa terciário, s significa secundário, n significa normal, i significa iso, Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, i-Pr significa isopropilo e Bu significa butilo. TABELA 1

ΡΕ1427285 - 108 - R3 R4 Q X Y Z R3 R4 Q X Y Z í-Pr Me NMe N CH ccf3 í-Pr Me NMe N CH CC2F5 í-Pr Cl NMe N CH ccf3 í-Pr Cl NMe N CH cc2f5 í-Pr Br NMe N CH ccf3 í-Pr Br NMe N CH cc2f5 í-Pr I NMe N CH ccf3 í-Pr I NMe N CH cc2f5 í-Pr F NMe N CH ccf3 í-Pr F NMe N CH cc2f5 í-Pr H NMe N CH ccf3 í-Pr H NMe N CH cc2f5 í-Pr Et NMe N CH ccf3 í-Pr Et NMe N CH cc2f5 í-Pr Me NEt N CH ccf3 t-Bu Me NMe N CH ccf3 í-Pr Cl NEt N CH ccf3 t-Bu Cl NMe N CH ccf3 í-Pr Br NEt N CH ccf3 t-Bu Br NMe N CH ccf3 í-Pr I NEt N CH ccf3 t-Bu I NMe N CH ccf3 í-Pr F NEt N CH ccf3 t-Bu F NMe N CH ccf3 í-Pr H NEt N CH ccf3 t-Bu H NMe N CH ccf3 í-Pr Et NEt N CH ccf3 t-Bu ET NMe N CH ccf3 TABELA 2

ΡΕ1427285 - 109 -

w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH CH í-Pr Me cf3 Me CH CH CH CH t-Bu Me cf3 Me CH CH CH CH í-Pr Cl cf3 Me CH CH CH CH t-Bu Cl cf3 Me CH CH CH CH í-Pr Br cf3 Me CH CH CH CH t-Bu Br cf3 Me CH CH CH CH í-Pr Me Cl Me CH CH CH CH t-Bu Me Cl Me CH CH CH CH í-Pr Cl Cl Me CH CH CH CH t-Bu Cl Cl Me CH CH CH CH í-Pr Br Cl Me CH CH CH CH t-Bu Br Cl Me CH CH CH CH í-Pr Me Br Me CH CH CH CH t-Bu Me Br Me CH CH CH CH í-Pr Cl Br Me CH CH CH CH t-Bu Cl Br Me CH CH CH CH í-Pr Br Br Me CH CH CH CH t-Bu Br Br Me CH CH CH CH í-Pr Me CN Me CH CH CH CH t-Bu Me CN Me CH CH CH CH í-Pr Cl CN Me CH CH CH CH t-Bu Cl CN Me CH CH CH CH í-Pr Br CN Me CH CH CH CH t-Bu Br CN Me CH CH CH CH í-Pr Me cf3 F CH CH CH CH t-Bu Me cf3 F CH CH CH CH í-Pr Cl cf3 F CH CH CH CH t-Bu Cl cf3 F ΡΕ1427285 - 110 - (continuação) w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH CH í-Pr Br cf3 F CH CH CH CH t-Bu Br cf3 F CH CH CH CH í-Pr Me Cl F CH CH CH CH t-Bu Me Cl F CH CH CH CH í-Pr Cl Cl F CH CH CH CH t-Bu Cl Cl F CH CH CH CH í-Pr Br Cl F CH CH CH CH t-Bu Br Cl F CH CH CH CH í-Pr Me Br F CH CH CH CH t-Bu Me Br F CH CH CH CH í-Pr Cl Br F CH CH CH CH t-Bu Cl Br F CH CH CH CH í-Pr Br Br F CH CH CH CH t-Bu Br Br F CH CH CH CH í-Pr Me CN F CH CH CH CH t-Bu Me CN F CH CH CH CH í-Pr Cl CN F CH CH CH CH t-Bu Cl CN F CH CH CH CH í-Pr Br CN F CH CH CH CH t-Bu Br CN F CH CH CH CH í-Pr Me cf3 Cl CH CH CH CH t-Bu Me cf3 Cl CH CH CH CH í-Pr Cl cf3 Cl CH CH CH CH t-Bu Cl cf3 Cl CH CH CH CH í-Pr Br cf3 Cl CH CH CH CH t-Bu Br cf3 Cl CH CH CH CH í-Pr Me Cl Cl ΡΕ1427285 - 111 - (continuação) w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH CH t-Bu Me Cl Cl CH CH CH CH í-Pr Cl Cl Cl CH CH CH CH t-Bu Cl Cl Cl CH CH CH CH í-Pr Br Cl Cl CH CH CH CH t-Bu Br Cl Cl CH CH CH CH í-Pr Me Br Cl CH CH CH CH t-Bu Me Br Cl CH CH CH CH í-Pr Cl Br Cl CH CH CH CH t-Bu Cl Br Cl CH CH CH CH í-Pr Br Br Cl CH CH CH CH t-Bu Br Br Cl CH CH CH CH í-Pr Me CN Cl CH CH CH CH t-Bu Me CN Cl CH CH CH CH í-Pr Cl CN Cl CH CH CH CH t-Bu Cl CN Cl CH CH CH CH í-Pr Br CN Cl CH CH CH CH t-Bu Br CN Cl CH CH CH CH í-Pr Me cf3 Br CH CH CH CH t-Bu Me cf3 Br CH CH CH CH í-Pr Cl cf3 Br CH CH CH CH t-Bu Cl cf3 Br CH CH CH CH í-Pr Br cf3 Br CH CH CH CH t-Bu Br cf3 Br CH CH CH CH í-Pr Me Cl Br CH CH CH CH t-Bu Me Cl Br CH CH CH CH í-Pr Cl Cl Br CH CH CH CH t-Bu Cl Cl Br ΡΕ1427285 - 112 - (continuação)

w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH CH í-Pr Br Cl Br CH CH CH CH t-Bu Br Cl Br CH CH CH CH í-Pr Me Br Br CH CH CH CH t-Bu Me Br Br CH CH CH CH í-Pr Cl Br Br CH CH CH CH t-Bu Cl Br Br CH CH CH CH í-Pr Br Br Br CH CH CH CH t-Bu Br Br Br CH CH CH CH í-Pr Me CN Br CH CH CH CH t-Bu Me CN Br CH CH CH CH í-Pr Cl CN Br CH CH CH CH t-Bu Cl CN Br CH CH CH CH í-Pr Br CN Br CH CH CH CH t-Bu Br CN Br CH CH CH CH í-Pr Me cf3 CN CH CH CH CH t-Bu Me cf3 CN CH CH CH CH í-Pr Cl cf3 CN CH CH CH CH t-Bu Cl cf3 CN CH CH CH CH í-Pr Br cf3 CN CH CH CH CH t-Bu Br cf3 CN CH CH CH CH í-Pr Me Cl CN CH CH CH CH t-Bu Me Cl CN CH CH CH CH í-Pr Cl Cl CN CH CH CH CH t-Bu Cl Cl CN CH CH CH CH í-Pr Br Cl CN CH CH CH CH t-Bu Br Cl CN CH CH CH CH í-Pr Me Br CN ΡΕ1427285 - 113 - (continuação) w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH CH t-Bu Me Br CN CH CH CH CH í-Pr Cl Br CN CH CH CH CH t-Bu Cl Br CN CH CH CH CH í-Pr Br Br CN CH CH CH CH t-Bu Br Br CN CH CH CH CH í-Pr Me CN CN CH CH CH CH t-Bu Me CN CN CH CH CH CH í-Pr Cl CN CN CH CH CH CH t-Bu Cl CN CN CH CH CH CH í-Pr Br CN CN CH CH CH CH t-Bu Br CN CN CH CH CH N í-Pr Me cf3 Me CH CH CH N t-Bu Me cf3 Me CH CH CH N í-Pr Cl cf3 Me CH CH CH N t-Bu Cl cf3 Me CH CH CH N í-Pr Br cf3 Me CH CH CH N t-Bu Br cf3 Me CH CH CH N í-Pr Me Cl Me CH CH CH N t-Bu Me Cl Me CH CH CH N í-Pr Cl Cl Me CH CH CH N t-Bu Cl Cl Me CH CH CH N í-Pr Br Cl Me CH CH CH N t-Bu Br Cl Me CH CH CH N í-Pr Me Br Me CH CH CH N t-Bu Me Br Me CH CH CH N í-Pr Cl Br Me CH CH CH N t-Bu Cl Br Me ΡΕ1427285 - 114 - (continuação)

w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH N í-Pr Br Br Me CH CH CH N t-Bu Br Br Me CH CH CH N í-Pr Me CN Me CH CH CH N t-Bu Me CN Me CH CH CH N í-Pr Cl CN Me CH CH CH N t-Bu Cl CN Me CH CH CH N í-Pr Br CN Me CH CH CH N t-Bu Br CN Me CH CH CH N í-Pr Me cf3 F CH CH CH N t-Bu Me cf3 F CH CH CH N í-Pr Cl cf3 F CH CH CH N t-Bu Cl cf3 F CH CH CH N í-Pr Br cf3 F CH CH CH N t-Bu Br cf3 F CH CH CH N í-Pr Me Cl F CH CH CH N t-Bu Me Cl F CH CH CH N í-Pr Cl Cl F CH CH CH N t-Bu Cl Cl F CH CH CH N í-Pr Br Cl F CH CH CH N t-Bu Br Cl F CH CH CH N í-Pr Me Br F CH CH CH N t-Bu Me Br F CH CH CH N í-Pr Cl Br F CH CH CH N t-Bu Cl Br F CH CH CH N í-Pr Br Br F CH CH CH N t-Bu Br Br F CH CH CH N í-Pr Me CN F ΡΕ1427285 - 115 - (continuação) w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH N t-Bu Me CN F CH CH CH N í-Pr Cl CN F CH CH CH N t-Bu Cl CN F CH CH CH N í-Pr Br CN F CH CH CH N t-Bu Br CN F CH CH CH N í-Pr Me cf3 Cl CH CH CH N t-Bu Me cf3 Cl CH CH CH N í-Pr Cl cf3 Cl CH CH CH N t-Bu Cl cf3 Cl CH CH CH N í-Pr Br cf3 Cl CH CH CH N t-Bu Br cf3 Cl CH CH CH N í-Pr Me Cl Cl CH CH CH N t-Bu Me Cl Cl CH CH CH N í-Pr Cl Cl Cl CH CH CH N t-Bu Cl Cl Cl CH CH CH N í-Pr Br Cl Cl CH CH CH N t-Bu Br Cl Cl CH CH CH N í-Pr Me Br Cl CH CH CH N t-Bu Me Br Cl CH CH CH N í-Pr Cl Br Cl CH CH CH N t-Bu Cl Br Cl CH CH CH N í-Pr Br Br Cl CH CH CH N t-Bu Br Br Cl CH CH CH N í-Pr Me CN Cl CH CH CH N t-Bu Me CN Cl CH CH CH N í-Pr Cl CN Cl CH CH CH N t-Bu Cl CN Cl ΡΕ1427285 - 116 - (continuação)

w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH N í-Pr Br CN Cl CH CH CH N t-Bu Br CN Cl CH CH CH N í-Pr Me cf3 Br CH CH CH N t-Bu Me cf3 Br CH CH CH N í-Pr Cl cf3 Br CH CH CH N t-Bu Cl cf3 Br CH CH CH N í-Pr Br cf3 Br CH CH CH N t-Bu Br cf3 Br CH CH CH N í-Pr Me Cl Br CH CH CH N t-Bu Me Cl Br CH CH CH N í-Pr Cl Cl Br CH CH CH N t-Bu Cl Cl Br CH CH CH N í-Pr Br Cl Br CH CH CH N t-Bu Br Cl Br CH CH CH N í-Pr Me Br Br CH CH CH N t-Bu Me Br Br CH CH CH N í-Pr Cl Br Br CH CH CH N t-Bu Cl Br Br CH CH CH N í-Pr Br Br Br CH CH CH N t-Bu Br Br Br CH CH CH N í-Pr Me CN Br CH CH CH N t-Bu Me CN Br CH CH CH N í-Pr Cl CN Br CH CH CH N t-Bu Cl CN Br CH CH CH N í-Pr Br CN Br CH CH CH N t-Bu Br CN Br CH CH CH N í-Pr Me cf3 CN ΡΕ1427285 - 117 - (continuação)

w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH N t-Bu Me cf3 CN CH CH CH N í-Pr Cl cf3 CN CH CH CH N t-Bu Cl cf3 CN CH CH CH N í-Pr Br cf3 CN CH CH CH N t-Bu Br cf3 CN CH CH CH N í-Pr Me Cl CN CH CH CH N t-Bu Me Cl CN CH CH CH N í-Pr Cl Cl CN CH CH CH N t-Bu Cl Cl CN CH CH CH N í-Pr Br Cl CN CH CH CH N t-Bu Br Cl CN CH CH CH N í-Pr Me Br CN CH CH CH N t-Bu Me Br CN CH CH CH N í-Pr Cl Br CN CH CH CH N t-Bu Cl Br CN CH CH CH N í-Pr Br Br CN CH CH CH N t-Bu Br Br CN CH CH CH N í-Pr Me CN CN CH CH CH N t-Bu Me CN CN CH CH CH N í-Pr Cl CN CN CH CH CH N t-Bu Cl CN CN CH CH CH N í-Pr Br CN CN CH CH CH N t-Bu Br CN CN CH CH CH CH Me Me cf3 F CH CH CH CH Et Me cf3 F CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Me cf3 F CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Me cf3 F ΡΕ1427285 - 118 -(continuação)

w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH CH propargilo Me cf3 F CH CH CH CH Me Me cf3 Cl CH CH CH CH Et Me cf3 Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Me cf3 Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Me cf3 Cl CH CH CH CH propargilo Me cf3 Cl CH CH CH CH Me Me Br F CH CH CH CH Et Me Br F CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Me Br F CH CH CH CH CH (CH3) CH2SCH3 Me Br F CH CH CH CH propargilo Me Br F CH CH CH CH Me Me Br Cl CH CH CH CH Et Me Br Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Me Br Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Me Br Cl CH CH CH CH propargilo Me Br Cl CH CH CH CH Me Cl cf3 F CH CH CH CH Et Cl cf3 F CH CH CH CH CH (CH3) CH2OCH3 Cl cf3 F CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Cl cf3 F CH CH CH CH propargilo Cl cf3 F CH CH CH CH Me Cl cf3 Cl CH CH CH CH Et Cl cf3 Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Cl cf3 Cl CH CH CH CH CH (CH3) CH2SCH3 Cl cf3 Cl CH CH CH CH propargilo Cl cf3 Cl CH CH CH CH Me Cl Br F ΡΕ1427285 - 119 -(continuação) w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH CH Et Cl Br F CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Cl Br F CH CH CH CH CH (CH3) CH2SCH3 Cl Br F CH CH CH CH propargilo Cl Br F CH CH CH CH Me Cl Br Cl CH CH CH CH Et Cl Br Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2OCH3 Cl Br Cl CH CH CH CH CH(CH3)CH2SCH3 Cl Br Cl CH CH CH CH propargilo Cl Br Cl CH CH CH N Me Me cf3 F CH CH CH N Et Me cf3 F CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Me cf3 F CH CH CH N CH (CH3) CH2SCH3 Me cf3 F CH CH CH N propargilo Me cf3 F CH CH CH N Me Me cf3 Cl CH CH CH N Et Me cf3 Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Me cf3 Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Me cf3 Cl CH CH CH N propargilo Me cf3 Cl CH CH CH N Me Me Br F CH CH CH N Et Me Br F CH CH CH N CH (CH3) CH2OCH3 Me Br F CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Me Br F CH CH CH N propargilo Me Br F CH CH CH N Me Me Br Cl CH CH CH N Et Me Br Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Me Br Cl ΡΕ1427285 - 120 - (continuação) w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Me Br Cl CH CH CH N propargilo Me Br Cl CH CH CH N Me Cl cf3 F CH CH CH N Et Cl cf3 F CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Cl cf3 F CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Cl cf3 F CH CH CH N propargilo Cl cf3 F CH CH CH N Me Cl cf3 Cl CH CH CH N Et Cl cf3 Cl CH CH CH N CH (CH3) CH2OCH3 Cl cf3 Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Cl cf3 Cl CH CH CH N propargilo Cl cf3 Cl CH CH CH N Me Cl Br F CH CH CH N Et Cl Br F CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Cl Br F CH CH CH N CH (CH3) CH2SCH3 Cl Br F CH CH CH N propargilo Cl Br F CH CH CH N Me Cl Br Cl CH CH CH N Et Cl Br Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2OCH3 Cl Br Cl CH CH CH N CH(CH3)CH2SCH3 Cl Br Cl CH CH CH N propargilo Cl Br Cl c-ci CH CH CH í-Pr Me cf3 Cl 0 1 CH CH CH í-Pr Me cf3 F CH CH CH CH í-Pr Me cf3 o III o ÍE CH CH CH CH í-Pr Me cf3 I CH CH CH CH í-Pr Me cf3 S02Me ΡΕ1427285 - 121 - (continuação)

w X Y Z R3 R4 R6 R9 c-ci CH CH CH í-Pr Cl cf3 Cl C-F CH CH CH í-Pr Cl cf3 F CH CH CH CH í-Pr Cl cf3 C^CH CH CH CH CH í-Pr Cl cf3 I CH CH CH CH í-Pr Cl cf3 S02Me C-Cl CH CH CH í-Pr Me Br Cl C-F CH CH CH í-Pr Me Br F CH CH CH CH í-Pr Me Br C^CH CH CH CH CH í-Pr Me Br I CH CH CH CH í-Pr Me Br S02Me C-Cl CH CH CH í-Pr Cl Br Cl C-F CH CH CH í-Pr Cl Br F CH CH CH CH í-Pr Cl Br C^CH CH CH CH CH í-Pr Cl Br I CH CH CH CH í-Pr Cl Br S02Me C-Cl CH CH N í-Pr Me cf3 Cl C-F CH CH N í-Pr Me cf3 F CH CH CH N í-Pr Me cf3 C^CH CH CH CH N í-Pr Me cf3 I CH CH CH N í-Pr Me cf3 S02Me C-Cl CH CH N í-Pr Cl cf3 Cl C-F CH CH N í-Pr Cl cf3 F CH CH CH N í-Pr Cl cf3 C^CH CH CH CH N í-Pr Cl cf3 I CH CH CH N í-Pr Cl cf3 S02Me c-ci CH CH N í-Pr Me Br Cl C-F CH CH N í-Pr Me Br F ΡΕ1427285 - 122 - (continuação)

w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH CH N í-Pr Me Br o III o ír; CH CH CH N í-Pr Me Br I CH CH CH N í-Pr Me Br S02Me c-ci CH CH N í-Pr Cl Br Cl 0 1 CH CH N í-Pr Cl Br F CH CH CH N í-Pr Cl Br o III o CH CH CH N í-Pr Cl Br I CH CH CH N í-Pr Cl Br S02Me CH N CH N í-Pr Me cf3 H CH N CH N í-Pr Me cf3 Me CH N CH N í-Pr Me cf3 Cl CH N CH N í-Pr Cl cf3 H CH N CH N í-Pr Cl cf3 Me CH N CH N í-Pr Cl cf3 Cl CH N CH N í-Pr Me CN H CH N CH N í-Pr Me CN Me CH N CH N í-Pr Me CN Cl CH N CH N í-Pr Cl CN H CH N CH N í-Pr Cl CN Me CH N CH N í-Pr Cl CN Cl CH N CH N í-Pr Me Br H CH N CH N í-Pr Me Br Me CH N CH N í-Pr Me Br Cl CH N CH N í-Pr Cl Br H CH N CH N í-Pr Cl Br Me CH N CH N í-Pr Cl Br Cl CH N CH N t-Bu Me cf3 H ΡΕ1427285 - 123 -(continuação)

w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH N CH N t-Bu Me cf3 Me CH N CH N t-Bu Me cf3 Cl CH N CH N t-Bu Cl cf3 H CH N CH N t-Bu Cl cf3 Me CH N CH N t-Bu Cl cf3 Cl CH N CH N t-Bu Me CN H CH N CH N t-Bu Me CN Me CH N CH N t-Bu Me CN Cl CH N CH N t-Bu Cl CN H CH N CH N t-Bu Cl CN Me CH N CH N t-Bu Cl CN Cl CH N CH N t-Bu Me Br H CH N CH N t-Bu Me Br Me CH N CH N t-Bu Me Br Cl CH N CH N t-Bu Cl Br H CH N CH N t-Bu Cl Br Me CH N CH N t-Bu Cl Br Cl CH CH N N í-Pr Me cf3 H CH CH N N í-Pr Me cf3 Me CH CH N N í-Pr Me cf3 Cl CH CH N N í-Pr Cl cf3 H CH CH N N í-Pr Cl cf3 Me CH CH N N í-Pr Cl cf3 Cl CH CH N N í-Pr Me CN H CH CH N N í-Pr Me CN Me CH CH N N í-Pr Me CN Cl CH CH N N í-Pr Cl CN H ΡΕ1427285 - 124 -(continuação) w X Y Z R3 R4 R6 R9 CH CH N N í-Pr Cl CN Me CH CH N N í-Pr Cl CN Cl CH CH N N í-Pr Me Br H CH CH N N í-Pr Me Br Me CH CH N N í-Pr Me Br Cl CH CH N N í-Pr Cl Br H CH CH N N í-Pr Cl Br Me CH CH N N í-Pr Cl Br Cl CH CH N N í-Pr Me cf3 H CH CH N N í-Pr Me cf3 Me CH CH N N í-Pr Me cf3 Cl CH CH N N í-Pr Cl cf3 H CH CH N N í-Pr Cl cf3 Me CH CH N N í-Pr Cl cf3 Cl CH CH N N í-Pr Me CN H CH CH N N í-Pr Me CN Me CH CH N N í-Pr Me CN Cl CH CH N N í-Pr Cl CN H CH CH N N í-Pr Cl CN Me CH CH N N í-Pr Cl CN Cl CH CH N N í-Pr Me Br H CH CH N N í-Pr Me Br Me CH CH N N í-Pr Me Br Cl CH CH N N í-Pr Cl Br H CH CH N N í-Pr Cl Br Me CH CH N N í-Pr Cl Br Cl ΡΕ1427285 125 TABELA 3

R4 R6 R3 R9a R9b r9c R4 R6 R3 R9a R9b r9c Me CF3 í-Pr Me H H Me cf3 t-Bu Me H H Me cf3 í-Pr Me H Me Me cf3 t-Bu Me H Me Me cf3 í-Pr Me Cl H Me cf3 t-Bu Me Cl H Me cf3 í-Pr Me Cl Me Me cf3 t-Bu Me Cl Me Me cf3 í-Pr Me Me H Me cf3 t-Bu Me Me H Cl cf3 í-Pr Me H Me Cl cf3 t-Bu Me H Me Cl cf3 í-Pr Me H H Cl cf3 t-Bu Me H H Cl cf3 í-Pr Me Cl Me Cl cf3 t-Bu Me Cl Me Cl cf3 í-Pr Me Cl H Cl cf3 t-Bu Me Cl H Cl cf3 í-Pr Me Me Me Cl cf3 t-Bu Me Me Me ΡΕ1427285 126 TABELA 4

R4 R6 R3 R9a R9b r9c R4 R6 R3 R9a R9b r9c Me cf3 í-Pr Me H Me Me cf3 t-Bu Me H Lfe Me cf3 í-Pr Me Me Me Me cf3 t-Bu Me Me Ma Me cf3 í-Pr Cl H Me Me cf3 t-Bu Cl H Ma Me cf3 í-Pr Cl Me Me Me cf3 t-Bu Cl Me Ma Cl cf3 í-Pr Me H Me Cl cf3 t-Bu Me H Me Cl cf3 í-Pr Me Me Me Cl cf3 t-Bu Me Me Ma Cl cf3 í-Pr Cl H Me Cl cf3 t-Bu Cl H Me Cl cf3 í-Pr Cl Me Me Cl cf3 t-Bu Cl Me Me TABELA 5

ΡΕ1427285 - 127 - R4 R5 R6 ch3 F cf3 ch3 F cf3 ch3 F cf3 ch3 F cf3 ch3 F cf3 ch3 F cf3 ch3 F cf3 ch3 F cf3 ch3 F Cl ch3 F Cl ch3 F Cl ch3 F Cl ch3 F Cl ch3 F Cl ch3 F Cl ch3 F Cl ch3 F Br ch3 F Br ch3 F Br ch3 F Br ch3 F Br ch3 F Br ch3 F Br ch3 F Br ch3 Cl cf3 ch3 Cl cf3 ch3 Cl cf3 R3 R9 R4 Me Cl Cl Et Cl Cl í-Pr Cl Cl t-Bu Cl Cl Me Br Cl Et Br Cl í-Pr Br Cl t-Bu Br Cl Me Cl Cl Et Cl Cl í-Pr Cl Cl t-Bu Cl Cl Me Br Cl Et Br Cl í-Pr Br Cl t-Bu Br Cl Me Cl Cl Et Cl Cl í-Pr Cl Cl t-Bu Cl Cl Me Br Cl Et Br Cl í-Pr Br Cl t-Bu Br Cl Me Cl Cl Et Cl Cl í-Pr Cl Cl

Br R5 R6 R3 R9

Br Cl Me Br

Br Cl Et Br

Br Cl í-Pr Br

Br Cl t-Bu Br

Br Br Me Cl

Br Br Et Cl

Br Br í-Pr Cl

Br Br t-Bu Cl

Br Br Me Br

Br Br Et Br

Br Br í-Pr Br

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129 - ΡΕ1427285 (continuação) R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 ch3 Br cf3 í-Pr Br Cl cf3 Br í-Pr Cl ch3 Br cf3 t-Bu Br Cl cf3 Br t-Bu Cl ch3 Br Cl Me Cl Cl cf3 Br Me Br ch3 Br Cl Et Cl Cl cf3 Br Et Br ch3 Br Cl í-Pr Cl Cl cf3 Br í-Pr Br ch3 Br Cl t-Bu Cl Cl cf3 Br t-Bu Br ch3 Br Cl Me Br Cl Cl Cl n-Pr Cl ch3 Br Cl Et Br Cl Cl Cl n-Bu Cl ch3 Br Cl í-Pr Br Cl Cl Cl s-Bu Cl ch3 Br Cl t-Bu Br Cl Cl Cl í-Bu Cl ch3 Br Br Me Cl Br F cf3 Me Cl ch3 Br Br Et Cl Br F cf3 Et Cl ch3 Br Br í-Pr Cl Br F cf3 í-Pr Cl ch3 Br Br t-Bu Cl Br F cf3 t-Bu Br ch3 Br Br Me Br Br F cf3 Me Br ch3 Br Br Et Br Br F cf3 Et Br ch3 Br Br í-Pr Br Br F cf3 í-Pr Br ch3 Br Br t-Bu Br Br F cf3 t-Bu Br ch3 I cf3 Me Cl Br F Cl Me Cl ch3 I cf3 Et Cl Br F Cl Et Cl ch3 I cf3 í-Pr Cl Br F Cl í-Pr Cl ch3 I cf3 t-Bu Cl Br F Cl t-Bu Cl ch3 I cf3 Me Br Br F Cl Me Br ch3 I cf3 Et Br Br F Cl Et Br ch3 I cf3 í-Pr Br Br F Cl í-Pr Br ch3 I cf3 t-Bu Br Br F Cl t-Bu Br ch3 I Cl Me Cl Br F Br Me Cl - 130 - ΡΕ1427285 (continuação) R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 ch3 I Cl Et Cl Br F Br Et Cl ch3 I Cl í-Pr Cl Br F Br í-Pr Cl ch3 I Cl t-Bu Cl Br F Br t-Bu Cl ch3 I Cl Me Br Br F Br Me Br ch3 I Cl Et Br Br F Br Et Br ch3 I Cl í-Pr Br Br F Br í-Pr Br ch3 I Cl t-Bu Br Br F Br t-Bu Br ch3 I Br Me Cl Br Cl cf3 Me Cl ch3 I Br Et Cl Br Cl cf3 Et Cl ch3 I Br í-Pr Cl Br Cl cf3 í-Pr Cl ch3 I Br t-Bu Cl Br Cl cf3 t-Bu Cl ch3 I Br Me Br Br Cl cf3 Me Br ch3 I Br Et Br Br Cl cf3 Et Br ch3 I Br í-Pr Br Br Cl cf3 í-Pr Br ch3 I Br t-Bu Br Br Cl cf3 t-Bu Br ch3 cf3 cf3 Me Cl Br Cl Cl Me Cl ch3 cf3 cf3 Et Cl Br Cl Cl Et Cl ch3 cf3 cf3 í-Pr Cl Br Cl Cl í-Pr Cl ch3 cf3 cf3 t-Bu Cl Br Cl Cl t-Bu Cl ch3 cf3 cf3 Me Br Br Cl Cl Me Br ch3 cf3 cf3 Et Br Br Cl Cl Et Br ch3 cf3 cf3 í-Pr Br Br Cl Cl í-Pr Br ch3 cf3 cf3 t-Bu Br Br Cl Cl t-Bu Br ch3 cf3 Cl Me Cl Br Cl Br Me Cl ch3 cf3 Cl Et Cl Br Cl Br Et Cl ch3 cf3 Cl í-Pr Cl Br Cl Br í-Pr Cl ch3 cf3 Cl t-Bu Cl Br Cl Br t-Bu Cl - 131 - ΡΕ1427285 (continuação) R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 ch3 cf3 Cl Me Br Br Cl Br Me Br ch3 cf3 Cl Et Br Br Cl Br Et Br ch3 cf3 Cl í-Pr Br Br Cl Br í-Pr Br ch3 cf3 Cl t-Bu Br Br Cl Br t-Bu Br ch3 cf3 Br Me Cl Br Br cf3 Me Cl ch3 cf3 Br Et Cl Br Br cf3 Et Cl ch3 cf3 Br í-Pr Cl Br Br cf3 í-Pr Cl ch3 cf3 Br t-Bu Cl Br Br cf3 t-Bu Cl ch3 cf3 Br Me Br Br Br cf3 Me Br ch3 cf3 Br Et Br Br Br cf3 Et Br ch3 cf3 Br í-Pr Br Br Br cf3 í-Pr Br ch3 cf3 Br t-Bu Br Br Br cf3 t-Bu Br ch3 Cl Cl n-Pr Cl Br Br Cl Me Cl ch3 Cl Cl n-Bu Cl Br Br Cl Et Cl ch3 Cl Cl s-Bu Cl Br Br Cl í-Pr Cl ch3 Cl Cl í-Bu Cl Br Br Cl t-Bu Cl Cl F cf3 Me Cl Br Br Cl Me Br Cl F cf3 Et Cl Br Br Cl Et Br Cl F cf3 í-Pr Cl Br Br Cl í-Pr Br Cl F cf3 t-Bu Cl Br Br Cl t-Bu Br Cl F cf3 Me Br Br Br Br Me Cl Cl F cf3 Et Br Br Br Br Et Cl Cl F cf3 í-Pr Br Br Br Br í-Pr Cl Cl F cf3 t-Bu Br Br Br Br t-Bu Cl Cl F Cl Me Cl Br Br Br Me Br Cl F Cl Et Cl Br Br Br Et Br Cl F Cl í-Pr Cl Br Br Br í-Pr Br ΡΕ1427285 - 132 - (continuação) R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 Cl F Cl t-Bu Cl Br Br Br t-Bu Br Cl F Cl Me Br Br I cf3 Me Cl Cl F Cl Et Br Br I cf3 Et Cl Cl F Cl í-Pr Br Br I cf3 í-Pr Cl Cl F Cl t-Bu Br Br I cf3 t-Bu Cl Cl F Br Me Cl Br I cf3 Me Br Cl F Br Et Cl Br I cf3 Et Br Cl F Br í-Pr Cl Br I cf3 í-Pr Br Cl F Br t-Bu Cl Br I cf3 t-Bu Br Cl F Br Me Br Br I Cl Me Cl Cl F Br Et Br Br I Cl Et Cl Cl F Br í-Pr Br Br I Cl í-Pr Cl Cl F Br t-Bu Br Br I Cl t-Bu Cl Cl Cl cf3 Me Cl Br I Cl Me Br Cl Cl cf3 Et Cl Br I Cl Et Br Cl Cl cf3 í-Pr Cl Br I Cl í-Pr Br Cl Cl cf3 t-Bu Cl Br I Cl t-Bu Br Cl Cl cf3 Me Br Br I Br Me Cl Cl Cl cf3 Et Br Br I Br Et Cl Cl Cl cf3 í-Pr Br Br I Br í-Pr Cl Cl Cl cf3 t-Bu Br Br I Br t-Bu Cl Cl Cl Cl Me Cl Br I Br Me Br Cl Cl Cl Et Cl Br I Br Et Br Cl Cl Cl í-Pr Cl Br I Br í-Pr Br Cl Cl Cl t-Bu Cl Br I Br t-Bu Br Cl Cl Cl Me Br Br cf3 cf3 Me Cl Cl Cl Cl EtCl Br Br cf3 cf3 Et Cl - 133 - ΡΕ1427285 (continuação) R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 Cl Cl Cl í-Pr Br Br cf3 cf3 í-Pr Cl Cl Cl Cl t-Bu Br Br cf3 cf3 t-Bu Cl Cl Cl Br Me Cl Br cf3 cf3 Me Br Cl Cl Br Et Cl Br cf3 cf3 Et Br Cl Cl Br í-Pr Cl Br cf3 cf3 í-Pr Br Cl Cl Br t-Bu Cl Br cf3 cf3 t-Bu Br Cl Cl Br Me Br Br cf3 Cl Me Cl Cl Cl Br Et Br Br cf3 Cl Et Cl Cl Cl Br í-Pr Br Br cf3 Cl í-Pr Cl Cl Cl Br t-Bu Br Br cf3 Cl t-Bu Cl Cl Br cf3 Me Cl Br cf3 Cl Me Br Cl Br cf3 Et Cl Br cf3 Cl Et Br Cl Br cf3 í-Pr Cl Br cf3 Cl í-Pr Br Cl Br cf3 t-Bu Cl Br cf3 Cl t-Bu Br Cl Br cf3 Me Br Br cf3 Br Me Cl Cl Br cf3 Et Br Br cf3 Br Et Cl Cl Br cf3 í-Pr Br Br cf3 Br í-Pr Cl Cl Br cf3 t-Bu Br Br cf3 Br t-Bu Cl Cl Br Cl Me Cl Br cf3 Br Me Br Cl Br Cl Et Cl Br cf3 Br Et Br Cl Br Cl í-Pr Cl Br cf3 Br í-Pr Br Cl Br Cl t-Bu Cl Br cf3 Br t-Bu Br ΡΕ1427285 - 134 - TABELA 6

R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 ch3 F cf3 Me Cl Cl Br Cl Me Br ch3 F cf3 Et Cl Cl Br Cl Et Br ch3 F cf3 í-Pr Cl Cl Br Cl í-Pr Br ch3 F cf3 t-Bu Cl Cl Br Cl t-Bu Br ch3 F cf3 Me Br Cl Br Br Me Cl ch3 F cf3 Et Br Cl Br Br Et Cl ch3 F cf3 í-Pr Br Cl Br Br í-Pr Cl ch3 F cf3 t-Bu Br Cl Br Br t-Bu Cl ch3 F Cl Me Cl Cl Br Br Me Br ch3 F Cl Et Cl Cl Br Br Et Br ch3 F Cl í-Pr Cl Cl Br Br í-Pr Br ch3 F Cl t-Bu Cl Cl Br Br t-Bu Br ch3 F Cl Me Br Cl I cf3 Me Cl ch3 F Cl Et Br Cl I cf3 Et Cl ch3 F Cl í-Pr Br Cl I cf3 í-Pr Cl ch3 F Cl t-Bu Br Cl I cf3 t-Bu Cl ch3 F Br Me Cl Cl I cf3 Me Br ch3 F Br Et Cl Cl I cf3 Et Br - 135 - ΡΕ1427285 (continuação) R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 ch3 F Br í-Pr Cl Cl I cf3 í-Pr Br ch3 F Br t-Bu Cl Cl I cf3 t-Bu Br ch3 F Br Me Br Cl I Cl Me Cl ch3 F Br Et Br Cl I Cl Et Cl ch3 F Br í-Pr Br Cl I Cl í-Pr Cl ch3 F Br t-Bu Br Cl I Cl t-Bu Cl ch3 Cl cf3 Me Cl Cl I Cl Me Br ch3 Cl cf3 Et Cl Cl I Cl Et Br ch3 Cl cf3 í-Pr Cl Cl I Cl í-Pr Br ch3 Cl cf3 t-Bu Cl Cl I Cl t-Bu Br ch3 Cl cf3 Me Br Cl I Br Me Cl ch3 Cl cf3 Et Br Cl I Br Et Cl ch3 Cl cf3 í-Pr Br Cl I Br í-Pr Cl ch3 Cl cf3 t-Bu Br Cl I Br t-Bu Cl ch3 Cl Cl Me Cl Cl I Br Me Br ch3 Cl Cl Et Cl Cl I Br Et Br ch3 Cl Cl í-Pr Cl Cl I Br í-Pr Br ch3 Cl Cl t-Bu Cl Cl I Br t-Bu Br ch3 Cl Cl Me Br Cl cf3 cf3 Me Cl ch3 Cl Cl Et Br Cl cf3 cf3 Et Cl ch3 Cl Cl í-Pr Br Cl cf3 cf3 í-Pr Cl ch3 Cl Cl t-Bu Br Cl cf3 cf3 t-Bu Cl ch3 Cl Br Me Cl Cl cf3 cf3 Me Br ch3 Cl Br Et Cl Cl cf3 cf3 Et Br ch3 Cl Br í-Pr Cl Cl cf3 cf3 í-Pr Br ch3 Cl Br t-Bu Cl Cl cf3 cf3 t-Bu Br ch3 Cl Br Me Br Cl cf3 Cl Me Cl - 136 - ΡΕ1427285 (continuação) R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 ch3 Cl Br Et Br Cl cf3 Cl Et Cl ch3 Cl Br í-Pr Br Cl cf3 Cl í-Pr Cl ch3 Cl Br t-Bu Br Cl cf3 Cl t-Bu Cl ch3 Br cf3 Me Cl Cl cf3 Cl Me Br ch3 Br cf3 Et Cl Cl cf3 Cl Et Br ch3 Br cf3 í-Pr Cl Cl cf3 Cl í-Pr Br ch3 Br cf3 t-Bu Cl Cl cf3 Cl t-Bu Br ch3 Br cf3 Me Br Cl cf3 Br Me Cl ch3 Br cf3 Et Br Cl cf3 Br Et Cl ch3 Br cf3 í-Pr Br Cl cf3 Br í-Pr Cl ch3 Br cf3 t-Bu Br Cl cf3 Br t-Bu Cl ch3 Br Cl Me Cl Cl cf3 Br Me Br ch3 Br Cl Et Cl Cl cf3 Br Et Br ch3 Br Cl í-Pr Cl Cl cf3 Br í-Pr Br ch3 Br Cl t-Bu Cl Cl cf3 Br t-Bu Br ch3 Br Cl Me Br Cl Cl Cl Me Cl ch3 Br Cl Et Br Cl Cl Cl Et Cl ch3 Br Cl í-Pr Br Cl Cl Cl í-Pr Cl ch3 Br Cl t-Bu Br Cl Cl Cl t-Bu Cl ch3 Br Br Me Cl Br F cf3 Me Cl ch3 Br Br Et Cl Br F cf3 Et Cl ch3 Br Br í-Pr Cl Br F cf3 í-Pr Cl ch3 Br Br t-Bu Cl Br F cf3 t-Bu Cl ch3 Br Br Me Br Br F cf3 Me Br ch3 Br Br Et Br Br F cf3 Et Br ch3 Br Br í-Pr Br Br F cf3 í-Pr Br ch3 Br Br t-Bu Br Br F cf3 t-Bu Br - 137 - ΡΕ1427285 (continuação) R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 ch3 I cf3 Me Cl Br F Cl Me Cl ch3 I cf3 Et Cl Br F Cl Et Cl ch3 I cf3 í-Pr Cl Br F Cl í-Pr Cl ch3 I cf3 t-Bu Cl Br F Cl t-Bu Cl ch3 I cf3 Me Br Br F Cl Me Br ch3 I cf3 Et Br Br F Cl Et Br ch3 I cf3 í-Pr Br Br F Cl í-Pr Br ch3 I cf3 t-Bu Br Br F Cl t-Bu Br ch3 I Cl Me Cl Br F Br Me Cl ch3 I Cl Et Cl Br F Br Et Cl ch3 I Cl í-Pr Cl Br F Br í-Pr Cl ch3 I Cl t-Bu Cl Br F Br t-Bu Cl ch3 I Cl Me Br Br F Br Me Br ch3 I Cl Et Br Br F Br Et Br ch3 I Cl í-Pr Br Br F Br í-Pr Br ch3 I Cl t-Bu Br Br F Br t-Bu Br ch3 I Br Me Cl Br Cl cf3 Me Cl ch3 I Br Et Cl Br Cl cf3 Et Cl ch3 I Br í-Pr Cl Br Cl cf3 í-Pr Cl ch3 I Br t-Bu Cl Br Cl cf3 t-Bu Cl ch3 I Br Me Br Br Cl cf3 Me Br ch3 I Br Et Br Br Cl cf3 Et Br ch3 I Br í-Pr Br Br Cl cf3 í-Pr Br ch3 I Br t-Bu Br Br Cl cf3 t-Bu Br ch3 cf3 cf3 Me Cl Br Cl Cl Me Cl ch3 cf3 cf3 Et Cl Br Cl Cl Et Cl ch3 cf3 cf3 í-Pr Cl Br Cl Cl í-Pr Cl - 138 - ΡΕ1427285 (continuação) R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 ch3 cf3 cf3 t-Bu Cl Br Cl Cl t-Bu Cl ch3 cf3 cf3 Me Br Br Cl Cl Me Br ch3 cf3 cf3 Et Br Br Cl Cl Et Br ch3 cf3 cf3 í-Pr Br Br Cl Cl í-Pr Br ch3 cf3 cf3 t-Bu Br Br Cl Cl t-Bu Br ch3 cf3 Cl Me Cl Br Cl Br Me Cl ch3 cf3 Cl Et Cl Br Cl Br Et Cl ch3 cf3 Cl í-Pr Cl Br Cl Br í-Pr Cl ch3 cf3 Cl t-Bu Cl Br Cl Br t-Bu Cl ch3 cf3 Cl Me Br Br Cl Br Me Br ch3 cf3 Cl Et Br Br Cl Br Et Br ch3 cf3 Cl í-Pr Br Br Cl Br í-Pr Br ch3 cf3 Cl t-Bu Br Br Cl Br t-Bu Br ch3 cf3 Br Me Cl Br Br cf3 Me Cl ch3 cf3 Br Et Cl Br Br cf3 Et Cl ch3 cf3 Br í-Pr Cl Br Br cf3 í-Pr Cl ch3 cf3 Br t-Bu Cl Br Br cf3 t-Bu Cl ch3 cf3 Br Me Br Br Br cf3 Me Br ch3 cf3 Br Et Br Br Br cf3 Et Br ch3 cf3 Br í-Pr Br Br Br cf3 í-Pr Br ch3 cf3 Br t-Bu Br Br Br cf3 t-Bu Br ch3 Cl Cl n-Pr Cl Br Br Cl Me Cl ch3 Cl Cl ii-Bu Cl Br Br Cl Et Cl ch3 Cl Cl S-Bu Cl Br Br Cl í-Pr Cl ch3 Cl Cl í-Bu Cl Br Br Cl t-Bu Cl Cl F cf3 Me Cl Br Br Cl Me Br Cl F cf3 Et Cl Br Br Cl Et Br - 139 - ΡΕ1427285 (continuação) R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 Cl F cf3 í-Pr Cl Br Br Cl í-Pr Br Cl F cf3 t-Bu Cl Br Br Cl t-Bu Br Cl F cf3 Me Br Br Br Br Me Cl Cl F cf3 Et Br Br Br Br Et Cl Cl F cf3 í-Pr Br Br Br Br í-Pr Cl Cl F cf3 t-Bu Br Br Br Br t-Bu Cl Cl F Cl Me Cl Br Br Br Me Br Cl F Cl Et Cl Br Br Br Et Br Cl F Cl í-Pr Cl Br Br Br í-Pr Br Cl F Cl t-Bu Cl Br Br Br t-Bu Br Cl F Cl Me Br Br I cf3 Me Cl Cl F Cl Et Br Br I cf3 Et Cl Cl F Cl í-Pr Br Br I cf3 í-Pr Cl Cl F Cl t-Bu Br Br I cf3 t-Bu Cl Cl F Br Me Cl Br I cf3 Me Br Cl F Br Et Cl Br I cf3 Et Br Cl F Br í-Pr Cl Br I cf3 í-Pr Br Cl F Br t-Bu Cl Br I cf3 t-Bu Br Cl F Br Me Br Br I Cl Me Cl Cl F Br Et Br Br I Cl Et Cl Cl F Br í-Pr Br Br I Cl í-Pr Cl Cl Cl Br t-Bu Br Br I Cl t-Bu Cl Cl Cl cf3 Me Cl Br I Cl Me Br Cl Cl cf3 Et Cl Br I Cl Et Br Cl Cl cf3 í-Pr Cl Br I Cl í-Pr Br Cl Cl cf3 t-Bu Cl Br I Cl t-Bu Br Cl Cl cf3 Me Br Br I Br Me Cl - 140 - ΡΕ1427285 (continuação) R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 Cl Cl cf3 Et Br Br I Br Et Cl Cl Cl cf3 í-Pr Br Br I Br í-Pr Cl Cl Cl cf3 t-Bu Br Br I Br t-Bu Cl Cl Cl Cl Me Cl Br I Br Me Br Cl Cl Cl Et Cl Br I Br Et Br Cl Cl Cl í-Pr Cl Br I Br í-Pr Br Cl Cl Cl t-Bu Cl Br I Br t-Bu Br Cl Cl Cl Me Br Br cf3 cf3 Me Cl Cl Cl Cl Et Br Br cf3 cf3 Et Cl Cl Cl Cl í-Pr Br Br cf3 cf3 í-Pr Cl Cl Cl Cl t-Bu Br Br cf3 cf3 t-Bu Cl Cl Cl Br Me Cl Br cf3 cf3 Me Br Cl Cl Br Et Cl Br cf3 cf3 Et Br Cl Cl Br í-Pr Cl Br cf3 cf3 í-Pr Br Cl Cl Br t-Bu Cl Br cf3 cf3 t-Bu Br Cl Cl Br Me Br Br cf3 Cl Me Cl Cl Cl Br Et Br Br cf3 Cl Et Cl Cl Cl Br í-Pr Br Br cf3 Cl í-Pr Cl Cl Cl Br t-Bu Br Br cf3 Cl t-Bu Cl Cl Br cf3 Me Cl Br cf3 Cl Me Br Cl Br cf3 Et Cl Br cf3 Cl Et Br Cl Br cf3 í-Pr Cl Br cf3 Cl í-Pr Br Cl Br cf3 t-Bu Cl Br cf3 Cl t-Bu Br Cl Br cf3 Me Br Br cf3 Br Me Cl Cl Br cf3 Et Br Br cf3 Br Et Cl Cl Br cf3 í-Pr Br Br cf3 Br í-Pr Cl Cl Br cf3 t-Bu Br Br cf3 Br t-Bu Cl 141 ΡΕ1427285 (continuação) R4 R5 R6 R3 R9 R4 R5 R6 R3 R9 Cl Br Cl Me Cl Br cf3 Br Me Br Cl Br Cl Et Cl Br cf3 Br Et Br Cl Br Cl i-Pr Cl Br cf3 Br í-Pr Br Cl Br Cl t-Bu Cl Br cf3 Br t-Bu Br

Formulação/Utilidade

Constatou-se que os compostos de fórmula I não só têm excelente actividade no controlo de pragas de invertebrados fitófagos, como também têm padrões de residuos favoráveis e translocação na planta para conferir protecção de uma planta que se desenvolve a partir de um propágulo de planta tal como uma semente, bolbo, rizoma, tubérculo, cormo, ou estaca de caule ou folha. (No contexto desta descrição "controlo de uma praga de invertebrados" significa a inibição do desenvolvimento da praga de invertebrados (incluindo mortalidade) que provoca uma redução significativa na lesão por consumo ou outros danos causados pela praga; as expressões relacionadas têm uma definição análoga). Esta invenção proporciona assim um método para protecção de um propágulo de planta de pragas de invertebrados fitófagos por contacto do propágulo ou do sitio do propágulo com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I. Também se constatou que o método desta invenção utilizando uma quantidade suficiente do composto de fórmula I também protege não só o próprio propágulo mas também novos rebentos que se desenvolvem a partir do propágulo. 142 ΡΕ1427285

Tal como aqui descrito, "tratar" um propágulo ou sítio de um propágulo significa aplicar um composto de fórmula I ou composição contendo o composto no propágulo ou sítio do propágulo de tal modo que o composto de fórmula I é posto em contacto com o propágulo; os termos relacionados tais como "tratamento" têm uma definição análoga. Quando um propágulo é assim posto em contacto com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I, o composto protege-o de lesão por pragas de invertebrados fitófagos. Não só o composto de fórmula I protege a superfície externa do propágulo, mas também vai ser absorvido pelo propágulo para produzir um propágulo compreendendo o composto de fórmula I. Se o propágulo contactar com uma quantidade suficiente do composto de fórmula I, será absorvido suficiente composto para produzir uma concentração biologicamente eficaz de composto de fórmula I dentro do propágulo, e assim um propágulo compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz do composto de fórmula I. Se se aplicar uma quantidade suficiente do composto de fórmula I para aumentar a concentração de composto de fórmula I no propágulo para uma concentração superior à mínima para eficácia biológica então a translocação pode deslocar uma concentração biologicamente eficaz do composto de fórmula I para o rebento e raízes em desenvolvimento para as proteger também.

Tal como referido nesta descrição, o termo "praga de invertebrados" inclui artrópodes, gastrópodes e 143 ΡΕ1427285 nemátodos com importância económica como pragas. 0 termo "praga de invertebrados fitófagos" refere-se a pragas de invertebrados que provocam lesões nas plantas por se alimentarem delas, tal como por se alimentarem de tecidos de folhagem, caules, folhas, frutos ou sementes ou por sugarem os sucos vasculares das plantas. 0 termo "artrópode" inclui insectos, ácaros, centopeias, milipides, tatuzinhos e sínfilos. 0 termo "gastrópode" inclui caracóis, lesmas e outros Stylommatophora. 0 termo "nemátodo" inclui os nemátodos fitófagos (Phylum ou Classe Nematoda). As pragas de invertebrados fitófagos de importância económica incluem: larvas da ordem Lepidoptera, tais como lagarta dos cereais, brocas, mede-plamos e Heliotines da familia Noctuidae (e.g., lagartas do cartucho (Spodoptera fugiperda J. E. Smith e Spodoptera exígua Hubner), lagarta-rosca (Agrotis ipsilon Hufnagel), largarta-mede-palmo (Trichoplusia ni Hubner), lagarta da maçã do algodoeiro (Heliothis virescens Fabricius)); brocas, lagartas mineiras, lagartas tecedoras de teias, lagartas das pinhas, lagartas das couves e lagartas desfolhantes da familia Pyralidae {e.g., broca do milho europeu (Ostrinia nubilalis Hubner), lagarta da laranja de umbigo (Amyelois transitella Walker), lagarta da raiz do milho (Crambus caliginosellus Clemens), lagartas de túneis das gramineas (Herpetogramma llcarsisalis Walker)); lagartas enroladeiras, lagartas dos rebentos, lagartas das sementes e lagartas dos frutos da familia Tortricidae {e.g., bichado da fruta (Cydia pomonella L. (L. significa Linnaeus)), traça da baga da uva (Endopiza viteana Clemens), mariposa oriental (Grapholita 144 ΡΕ1427285 molesta Busck)); e muitos outros lepidópteros de importância económica (e.g., traça da couve (Plutella xylostella L.), lagarta rosada do algodão (Pectinophora gossyplella Saunders), lagarta dos montados (Lymantria díspar L.)); larvas e adultos que se alimentam de folhas da ordem Coleoptera incluindo gorgulhos das famílias Anthribidae, Bruchidae e Curculionidae (e.g., gorgulho do algodão (Anthonomus grandis Boheman), gorgulho aquático doo arroz (Lissorhoptnrs oryzophilus Kuschel), gorgulho do arroz (Sitophilus oryzae L.)); pulgões, crisomelídeos do pepino, lagartas das raízes, escaravelhos das folhas, escaravelhos das batatas e lagartas mineiras da família Chrysomelidae (e.g., doríforo (Leptinotarsa decemlineata Say), lagarta-da-raiz do milho (Diabrotica virgifera virgifera LeConte)); besouros e outros escaravelhos da família Scaribaeidae (e.g., besouro japonês (Popillia japonica Newman) e rizoctónia europeia (Rhizotrogus majalis Razoumowsky)); larvas de elaterídeos da família Elateridae e besouros da casca da família Scolytidae; adultos e larvas da ordem Dermaptera incluindo centopeias da família Forficulidae (e.g., bicha-cadela (Forficula auricularia L.), forficula (Chelisoches morio Fabricius)); adultos e ninfas das ordens Hemiptera e Homoptera tais como insectos de plantas da família Miridae, cícadas da família Cicadidae, cigarras (e.g. Empoasca spp.) da família Cicadellidae, cigarrinhas das famílias Fulgoroidae e Delphacidae, membrácidos da família Membracidae, psilídeos da família Psylidae, moscas brancas da família Aleyrodidae, afídeos da família Aphididae, filoxeras da família 145 ΡΕ1427285

Phylloxeridae, cochonilhas farinhentas da família Pseudococcidae, cochonilhas das famílias Coccidae, Diaspididae e Margarodidae, percevejos de renda da família Tingidae, percevejos da família Pentatomidae, percevejos-das-pastagens (e.g., Blissus spp.) e outros percevejos da família Lygaeidae, cigarrinhas-das-pastagens da família Cercopidae, bichos da abóbora da família Coreidae e hemípteros vermelhos e máculas-do-algodão da família Pyrrhocoridae; adultos e larvas da ordem Acari (ácaros) tais como aranhiços e ácaros vermelhos da família Tetranychidae (e.g., pulgão vermelho europeu (Panonychus ulmi Koch), aranhiço amarelo (Tetranychus urticae Koch), ácaro-de-McDaniel (Tetranychus mcdanieli McGregor)), aranhiços tenuipalpídeos da família Tenuipalpidae (e.g., pulgão achatado dos citrinos (Brevipalpus lewisi McGregor)), ácaros da falsa ferrugem e ácaros eriofídeos da família Eriophyidae e outros ácaros que se alimentam de folhas; adultos e imaturos da ordem Orthoptera incluindo gafanhotos, gafanhotos migratórios e cigarras (e.g., gafanhoto migratório (e.g., Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas), gafanhoto sul americano (e.g., Schistocerca americana Drury), gafanhoto do deserto (Schistocerca gregaria Forskal), gafanhoto migratório (Locusta migratória L.), ralos (Gryllotalpa spp.)); adultos e imaturos da ordem Diptera incluindo lagartas mineiras, mosquitos-pólvora, moscas da fruta (Tephritidae), oscinela da aveia (e.g., Oscinella frit L.), larvas da terra e outros Nematocera; adultos e imaturos da ordem Thysanoptera incluindo tripes-do-fumo (Thrips tabaci 146 ΡΕ1427285

Lindeman) e outros tripés que se alimentam de folhas; e centopeias da ordem Scutigeromorpha; e membros do Phylum ou Class Nematoda incluindo pragas de tanta importância agrícola como nemátodo-das-galhas-radiculares do género Meloidogyne, nemátodo-das-lesões radiculares do género Pratylenchus, nemátodos das raízes do género Trichodorus, etc.

Os especialistas na matéria compreenderão que nem todos os compostos são igualmente eficazes contra todas as pragas. Os compostos da invenção apresentam actividade particularmente elevada contra pragas da ordem Lepidoptera (e.g., Alabama argillacea Hiibner (curuquerê-do-algodoeiro), Archips argyrospila Walker (tortricídeo dos frutos), A. rosana L. (tortricídeo dos arbustos) e outras espécies de Archips, Chilo suppressalis Walker (broca do colmo), Cnaphalocrosis medinalis Guenee (enroladeira da folha do arroz), Crambus caliginosellus Clemens (lagarta da raiz do milho), Crambus teterrellus Zincken (largarta-da-grama-azul), Cydia pomonella L. (bichado da fruta), Earias insulana Boisduval (lagarta espinhosa), Earias vittella Fabricius (lagarta da maçã), Helicoverpa armigera Htibner (lagarta do tomate), Helicoverpa zea Boddie (lagarta da espiga do milho), Heliothis virescens Fabricius (lagarta da maçã do aldogoeiro), Herpetogramma licarsisalís Walker (lagarta da terra), Lobesia botrana Denis & Schiffermuller (traça-da-uva), Pectinophora gossypiella Saunders (largarta rosada do algodoeiro), Phyllocnistis citrella Stainton (mineira dos rebentos dos citrinos), Pieris brassicae L. 147 ΡΕ1427285 (lagarta-branca-da-couva grande), Pieris rapae L. (lagarta-branca-da-couve pequena), Plutella xylostella L. (traça-da-couve), Spodoptera exígua Hubner (lagarta do cartucho), Spodoptera litura Fabricius (lagarta-agregada), Spodoptera frugiperda J. E. Smith (lagarta do cartucho), Trichoplusia ni Hubner (lagarta-mede-palmo) e Tuta absoluta Meyrick (lagarta-mineira-do-tomate)) . Os compostos da invenção também têm actividade comercialmente importante em membros da ordem Homoptera incluindo: Acyrthisiphon písum Harris (pulgão da ervilha), Aphis craccivora Koch (piolho do feijão-frade), Aphis fabae Scopoli (piolho negro), Aphis gossypii Glover (piolho do algodão), Aphis pomi De Geer (piolho verde da macieira), Aphis spiraecola Patch (piolho verde dos citrinos), Aulacorthum solani Kaltenbach (piolho da batateira), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (piolho do morangueiro), Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (pulgão do trigo russo), Dysaphis plantaginea Paaserini (piolho cinzento), Eriosoma lanigerum Hausmann (pulgão lanígero), Hyalopterus pruni Geoffroy (piolho verde do pessegueiro), Lipaphis erysimi Kaltenbach (pulgão dos nabos), Metopolophíum dirrhodum Walker (pulgão dos cereais), Macrosipum euphorbiae Thomas (pulgão da batata), Myzus persicae Sulzer (piolho verde do pessegueiro), Nasonovia ribisnigri Mosley (pulgão das alfaces), Pemphigus spp. (pulgões das raízes e das galhas), Rhopalosiphum maidis Fitch (pulgão do sorgo), Rhopalosiphum padi L. (pulgão da aveia), Schizaphis graminum Rondani (pulgão verde do sorgo), Sitobion avenae Fabricius (pulgão dos cereais), Therioaphis maculata Buckton (pulgão manchado da 148 ΡΕ1427285 luzerna), Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (piolho negro dos citrinos), e Toxoptera citricida Kirkaldy (pulgão castanho dos citrinos); Adelges spp. (adélgidos); Phyllo-xera devastatrix Pergande (filoxera da noz pecan); Bemisia tabaci Gennadius (mosca branca do tabaco, mosca branca da batata doce), Bemisia argentifolii Bellows & Perring (mosca branca), Dialeurodes citri Ashmead (mosca branca dos citrinos) e Trialeurodes vaporariorum Westwood (mosca branca de estufa); Empoasca fabae Harris (cigarrinha verde da batata), Laodelphax striatellus Fallen (vector do tripés do arroz), Macrolestes quadrilineatus Forbes (cicadela do áster), Nephotettix cinticeps Uhler (cicadela verde do arroz), Nephotettix nigropictus Stal (cicadela do arroz), Nilaparvata lugens StÃl (cigarrinha parda), Peregrinus maidis Ashmead (cigarrinha do milho), Sogatella furcifera Horvath (cigarrinha branca), Sogatodes orizicola Muir (delfacideo do arroz), Typhlocyba pomaria McAtee (cicadela branca da maçã), Erythroneoura spp. (cicadelas das uvas); Magicidada septendecim L. (cigarra dos dezassete anos); Icerya purchasi Maskell (cochonilha felpuda), Quadras-pidiotus perniciosus Comstock (cochonilha de S. José); Planococcus citri Risso (cochonilha-algodão); Pseudococcus spp. (outro complexo de cochonilhas farinhentas); Cacopsylla pyricola Foerster (psila-da-pereira), Trioza diospyri Ashmead (psila do diospiro). Estes compostos também têm actividade em membros da ordem Hemiptera incluindo: Acrosternum hilare Say (percevejo verde), Anasa tristis De Geer (percevejo da abóbora), Blissus leucopterus leucopterus Say (percevejos aveludado), Corythuca gossypli 149 ΡΕ1427285

Fabricius (afídeo verde da laranja), Cyrtopeltis modesta Distant (bicho do tomate), Dysdercus suturellus Herrich-Schãffer (mácula do algodão), Euchistus servus Say (percevejo das gramíneas castanh), Euchistus variolarius Palisot de Beauvois (percevejo castanho neártico), Graptosthetus spp. (complexo de percevejos das sementes), Leptoglossus corculus Say (bicho do pinhão), Lygus lineo-laris Palisot de Beauvois (percevejo ocidental), Nezara viridula L. (percevejo verde), Oebalus pugnax Fabricius (percevejo do arroz), Oncopeltus fasciatus Dallas (percevejo da asclepíada), Pseudatomoscelis seriatus Reuter (pulgão do algodoeiro). Outras ordens de insectos controladas por compostos da invenção incluem Thysanoptera (e.g.f Frankliniella occidentalis Pergande (tripés da Califórnia), Scirthothrips citri Moulton (tripés dos citrinos), Sericothnips variabilis Beach (tripés da soja), e Thrips tabaci Lindeman (tripés da cebola); e Coleoptera (e.g., Leptinotarsa decemlineata Say (escaravelho-da-batateira), Epilachna varivestis Mulsant (joaninha-do-feijão-mexicano) e alfinetes dos géneros Agriotes, Athous ou Limonius) . 0 método desta invenção é aplicável a virtualmente todas as espécies de plantas. As sementes que podem ser tratadas incluem, por exemplo, trigo (Triticum aestivum L.), trigo duro (Triticum durum Desf.), cevada (Hordeum vulgare L.), aveia (Avena sativa L.), centeio (Secale cereale L.), milho (Zea mays L.), sorgo (Sorghum vulgare Pers.), arroz (Oryza sativa L.), arroz selvagem 150 ΡΕ1427285 (Zizania aquatica L.), algodão (Gossypium barbadense L. e G. hirsutum L.), linho (Linum usitatissimum L.), girassol (Helíanthus annuus L.), soja (Glycine max Merr.), feijão verde (Phaseolus vulgaris L.), feijão-de-lima (Phaseolus limensis Macf.), fava (Vicia faba L.), ervilha (Pisum sativum L.), amendoim (Arachis hypogaea L.), luzerna (Medicago sativa L.), beterraba (Beta vulgaris L.), alface (Lactuca sativa L.)r colza (Brassica rapa L. e B. napus L.), couves tais como couve, couve-flor e bróculos (Brassica oleracea L.), nabo (Brassica rapa L.), mostarda amarela (Brassica juncea Coss.), mostarda negra (Brassica nigra Koch), tomate (Lycopersicon esculentum Mill.), batata (Solanum tuberosum L.), pimento (Capsicum frutescens L.), beringela (Solanum melongena L.), tabaco (Nicotiana tabacum), pepino (Cucumis sativus L.), melão de casca de carvalho (Cucumis melo L.), melancia (Citrullus vulgaris Schrad.), abóbora (Curcurbita pepo L., C. moschata Duchesne. e C. maxima Duchesne.), cenoura (Daucus carota L.), zinia (Zinnia elegans Jacq.), cosmos (e.g., Cosmos bipinnatus Cav.), crisântemo (Chrysanthemum spp.), saudades-roxas (Scabiosa atropurpurea L.), snapdragon (Antirrhinum majus L.), gerbera (Gerbera jamesonii Bolus), gipsofila (Gypsophila paniculata L., G. repens L. e G. elegans Bieb.), statice (e.g., Limonium sinuatum Mill., L. sinense Kuntze.), liatris (e.g., Liatris spicata Willd., L. pycnostachya Michx., L. scariosa Willd.), lisianto (e.g., Eustoma grandiflorum (Raf.) Shinn), mil-folhas (e.g., Achillea filipendulina Lam., A. millefolium L.), cravo túnico (e.g., Tagetes patula L., T. erecta L.), amor- 151 ΡΕ1427285 perfeito (e.g., Viola comuta L., V. tricolor L.), alegria-do-lar (e.g., Impatiens balsamina L.), petúnia (Petunia spp.), grânio (Geranium spp.) e cóleo (e.g., Solenostemon scutellarioides (L.) Codd). Não só as sementes, mas também os rizomas, tubérculos, bolbos ou cormos, incluindo as suas estacas viáveis, podem ser tratados de acordo com a invenção de, por exemplo, batata (Solanum tuberosum L.), batata doce (Ipomoea batatas L.), inhame (Dioscorea cayenensis Lam. e D. rotundata Poir.), cebola (e.g., Allium cepa L.), túlipa (Tulipa spp.), gladiolo (Gladiolus spp.), lirio (Lilium spp.), narciso (Narcissus spp.), dália (e.g., Dahlia pinnata Cav.), íris (íris germanica L. e outras espécies), açafrão (Crocus spp.), anémona (Anemone spp.), jacinto (Hyacinth spp.), jacinto ramoso (Muscari spp.), frésia (e.g., Freesia refracta Klatt., F. armstrongii W. Wats), cebola ornamental (Allium spp.), erva-azeda (Oxalis spp.), cila-albarrã-do-Perú (Scilla peruviana L. e outras espécies), ciclamen (Cyclamen persicum Mill. e outras espécies), chionodoxa (Chionodoxa luciliae Boiss. e outras espécies), puschkinia (Puschkinia scilloides Adams), jarro (Zantedeschia aethiopica Spreng., Z. elliottiana Engler e outras espécies), gloxínia (Sínnígía speciosa Benth. & Hook.) e begónia tuberosa (Begónia tuberhybrida Voss.). Estacas de caule que podem ser tratadas de acordo com esta invenção inclume os de plantas tais como cana de açúcar (Saccharum officinarum L.), cravo (Dianthus caryophyllus L.), crisântemo dos floristas (Chrysanthemum mortifolium Ramat.), begónia (Begónia spp.), gerânio (Geranium spp.), cóleo (e.g., Solenostemon scutellarioides (L.) Codd) e 152 ΡΕ1427285 poinsétia ou estrela de Natal (Euphorbia pulcherrima Willd.). Estacas de folhas que podem ser tratadas de acordo com esta invenção incluem as de begónia (Begónia spp.), violeta-africana (e.g., Saintpaulia ionantha Wendl.) e sedo (Sedum spp.). As culturas de cereais, vegetais, plantas ornamentais (incluindo flores) e frutos acima descritas são ilustrativas e não devem ser consideradas como limitativas por qualquer forma. Por motivos do espectro de controlo de pragas de invertebrados e importância económica, os tratamentos de sementes de algodão, milho, soja e arroz, e os tratamentos de tubérculos e bolbos de batata, batata doce, cebola, túlipa, narciso, açafrão e jacinto são formas de realização preferidas da invenção. 0 sitio dos propágulos pode ser tratado com um composto de fórmula I por muitos métodos diferentes. Só o que é necessário é que seja aplicada uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I no ou suficientemente próximo do propágulo de modo que pode ser absorvido pelo propágulo. 0 composto de fórmula I pode ser aplicado por métodos tais como embeber o meio de crescimento incluindo um propágulo com uma solução ou dispersão de um composto de fórmula I, mistura de um composto de fórmula I com meio de crescimento e plantação de um propágulo no meio de crescimento tratado (e.g., tratamento em caixas de viveiro) ou várias formas de tratamento de propágulos em que um composto de fórmula I é aplicado num propágulo antes de ser plantado num meio de crescimento. 153 ΡΕ1427285

Nestes métodos o composto de fórmula I geralmente vai ser utilizado como uma formulação ou composição com um veiculo agriculturalmente adequado compreendendo pelo menos um de um diluente liquido, um diluente sólido ou um tensoactivo. Uma grande variedade de formulações são adequadas para esta invenção, dependo os tipos de formulações mais adequados do método de aplicação. Como é bem conhecido pelos especialistas na matéria, o objectivo da formulação é proporcionar um meio seguro e conveniente de transporte, medição e administração do produto químico para protecção de colheitas e também optimizar a sua bioeficácia.

Dependendo do método de aplicação as formulações úteis incluem líquidos tais como soluções (incluindo concentrados emulsionáveis), suspensões, emulsões (incluindo microemulsões e/ou suspoemulsões) e outras semelhantes que opcionalmente podem ser espessadas em geles. As formulações úteis incluem ainda sólidos tais como pós finos, pós, grânulos, peletes, comprimidos, películas e outras semelhantes que podem ser dispersíveis em água ("molháveis") ou solúveis em água. A substância activa pode ser /micro)encapsulada e adicionalmente formada numa suspensão ou formulação sólida; alternativamente toda a formulação de substância activa pode ser encapsulada (ou "encamisada"). A encapsulação pode controlar ou retardar a libertação da substância activa. As formulações para pulverização podem ser diluídas em meios adequados e 154 ΡΕ1427285 utilizados em volume de pulverização desde cerca de um a várias centenas de litros por hectare. As composições concentradas são principalmente utilizadas como intermediários para formulação adicional.

As formulações tipicamente conterão quantidades eficazes de substância activa, diluente e tensoactivo dentro das gamas aproximadas seguintes que perfazem 100 por cento em peso.

Substância activa Diluente Tensoactivo Grânulos, Comprimidos e Pós Dispersíveis em Água e Solúveis em Água 5-90 0-94 1-15 Suspensões, Emulsões, Soluções (incluindo Concentrados Emulsionáveis) 5-50 40-95 0-15 Pós 1-25 70-99 0-5 Grânulos e Peletes 0,01-99 5-99,99 0-15 Composições Concentradas 90-99 0-10 0-2

Os diluentes sólidos típicos estão descritos em Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, N. J. Os diluentes líquidos típicos estão descritos em Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, N.Y., 1950.

McCutcheon's Emulsifiers and Detergents and McCutcheon's 155 ΡΕ1427285

Functional Materials (North America and International Editions, 2001), The Manufacturing Confection Publ. Co., Glen Rock, N. J., bem como Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., N.Y., 1964, listam tensoactivos e utilizações recomendadas. Todas as formulações podem conter quantidades minoritárias de aditivos para reduzir a espuma, aglutinação, corrosão, desenvolvimento microbiológico e outros semelhantes, ou espessantes para aumentar a viscosidade.

Os tensoactivos incluem, por exemplo, álcoois etoxilados, alquilfenóis etoxilados, ésteres de ácidos gordos e sorbitano etoxilados, aminas etoxiladas, ácidos gordos etoxilados, ésteres e óleos, dialquil sulfos-succinatos, alquil sulfatos, alquilaril sulfonatos, organossilicones, N,N-dialquiltauratos, ésteres de glicol, ésteres fosfato, lenho sulfonatos, condensados de naftaleno sulfonato e formaldeido, policarboxilatos, e copolimeros de blocos incluindo copolimeros de blocos de polioxi-etileno/polioxipropileno. Os diluentes sólidos incluem, por exemplo, argilas tais como bentonite, montmorillonite, atapulgite e caulino, amido, açúcar, silica, talco, terra de diatomáceas, ureia, carbonato de cálcio, carbonato e bicarbonato de sódio, e sulfato de sódio, Os diluentes liquidos incluem, por exemplo, água, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, U-alquilpirrolidona, etileno glicol, polipropileno glicol, propileno carbonato, ésteres dibási-cos, parafinas, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, azeite, 156 ΡΕ1427285 óleos de rícino, linhaça, tungue, sésamo, milho, amendoim, algodão, soja, colza e coco, ésteres de ácidos gordos, cetonas tais como ciclo-hexanona, 2-heptanona, isoforona e 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, e álcoois tais como metanol, ciclo-hexanol, decanol, álcool benzílico e tetra-hidro-furfurílico.

As soluções, incluindo os concentrados emulsionáveis, podem ser preparados por simples mistura dos componentes. Os pós finos e os pós podem ser preparados por mistura e, usualmente, por moagem como num moinho de martelos ou num moinho a energia de fluido. As suspensões são normalmente preparadas por moagem húmida; ver, por exemplo, a U.S. 3 060 084. Os grânulos e os peletes podem ser preparados por pulverização da substância activa em veículos granulares pré-formados ou por técnicas de aglomeração. Ver Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, Dec. 4, 1967, pp 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, páginas 8-57 e seguintes, e publicação PCT WO 91/13546. Os peletes podem ser preparados como descrito na U.S. 4 172 714. Os grânulos dispersíveis em água e solúveis em água podem ser preparados como descrito na U.S. 4 144 050, U.S. 3 920 442 e DE 3 246 493. Os comprimidos podem ser preparados como descrito na U.S. 5 180 587, U.S. 5 232 701 e U.S. 5 208 030. As películas podem ser preparadas como descrito na GB 2 095 558 e U.S. 3 299 566. 157 ΡΕ1427285

Para informação adicional relativa à arte da formulação, ver T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox-Product Forms for Modern Agriculture" em Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks e T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120-133. Ver também a U.S. 3 235 361, Col. 6, linha 16 até à Col. 7, linha 19 e Exemplos 10-41; U.S. 3 309 192, Col. 5, linha 43 até Col. 7, linha 62 e Exemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 e 169-182; U.S. 2 891 855, Col. 3, linha 66 até Col. 5, linha 17 e Exemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pp. 81-96; e Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.

Um propágulo ou uma planta desenvolvida a partir dele pode ser protegida de uma praga de invertebrados de acordo com esta invenção por um método que compreende fazer contactar o propágulo ou o sítio do propágulo com uma composição compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I, um seu N-óxido ou um seu sal agriculturalmente aceitável. A invenção inclui um propágulo que se fez contactar com uma composição compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I, o seu N-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado e uma quantidade eficaz de pelo menos outro composto ou agente biologicamente activo. As 158 ΡΕ1427285 composições utilizadas para tratamento de propágulos (ou plantas desenvolvidas a partir deles) de acordo com esta invenção também pode compreender (para além do componentes de fórmula I) uma quantidade eficaz de um ou mais outros compostos ou agentes biologicamente activos. Os compostos ou agentes adicionais adequados incluem insecticidas, fungicidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, reguladores do crescimento tais como estimuladores da formação de raízes, quimioesterilizantes, semioquímicos, repelentes, atractores, feromonas, estimulantes alimentares, outros compostos biologicamente activos ou bactérias, vírus ou fungos entomopatogénicos para formar um pesticida multi-componente dando um espectro ainda mais amplo de utilidade agrícola. Exemplos desses compostos ou agentes biologicamente activos com os quais podem ser formulados os compostos desta invenção são: insecticidas tais como abamectina, acefato, acetamipride, amidoflumet (S-1955), avermectina, azadiractina, azinfos-metilo, bifentrina, bin-fenazato, buprofezin, carbofurão, clorfenapir, clorflua-zurão, clorpirifos, clorpirifos-metilo, cromafenozido, clo-tianidina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cialotrina, lambda-cialotrina, cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafe-ntiurão, diazinão, diflubenzurão, dimetoato, diofenolan, emamectina, endossulfão, esfenvalerato, etiprole, fenoti-carbe, fenoxicarbe, fenpropatrin, fenproximato, fenvale-rato, fipronil, flonicamid, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxurão, fonofos, halofenozido, hexaflumurão, imidaclopride, indoxacarbe, isofenfos, lufenurão, malatião, metaldeído, metamidofos, metidatião, 159 ΡΕ1427285 metomil, metopreno, metoxiclor, monocrotofos, metoxife-nozido, nitiazina, novalurão, noviflumurão (XDE-007), oxa-mil, paratião, paratião-metilo, permetrina, forato, fosa-lone, fosmet, fosfamidão, pirimicarbe, profenofos, pimetro-zina, piridalil, piriproxifeno, rotenona, espinosad, espi-romesifin (BSN 2060), sulprofos, tebufenozido, tefluben-zurão, teflutrina, terbufos, tetraclorvinfos, tiaclopride, tiametoxam, tiodicarbe, tiosultap-sódio, tralometrina, triclorfão e triflumurão; fungicidas tais como acibenzolar, azoxistrobina, benomil, blasticidina S, calda de Bordeús (sulfato de cobre tribásico), bromuconazole, carpropamide, captafol, captano, carbendazim, cloronebe, clorotalonil, oxicloreto de cobre, sais de cobre, ciflufenamid, cimo-xanil, ciproconazole, ciprodinil, (S)-3, 5-dicloro-N- (3-clo-ro-l-etil-l-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, diclorão, difenoconazole, (S)-3,5-di-hidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilami-no)-4H-imidazol-4-ona (RP 407213), dimetomorf, dimoxistro-bina, diniconazole, diniconazole-M, dodina, edifenfos, epo-xiconazole, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbucona-zole, fencaramid (SZX0722), fenpiclonil, fenpropidina, fen-propimorf, fentin acetato, fentin hidróxido, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), flumorflflumorlin (SYP-L190), fluoxastrobina (HEC 5725), fluquinconazole, flusilazole, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-alumí-nio, furalaxil, furametapir (S—82658), hexaconazole, ipco-nazole, iprobenfos, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicina, kresoxim-metilo, mancozebe, manebe, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazole, metominostrobina/fenominostrobina 160 ΡΕ1427285 (SSF-126), metrafenona (AC 375839), miclobutanil, neo-asozina (metanoarsonato fénico), nicobifeno (BAS 510), orisastrobina, oxadixil, penconazole, pencicurão, probena-zole, procloraz, propamocarbe, propiconazole, proquinazide (OPX-KQ926), protioconazole (JAU 6476), pirifenox, piraclostrobina, pirimetanil, piroquilão, quinoxifeno, espiroxamina, enxofre, tebuconazole, tetraconazole, tiaben-dazole, tifluzamida, tiofanato-metilo, tirame, tiadinil, triadimefão, triadimenol, triciclazole, trifloxistrobina, triticonazole, validamicina e vinclozolina; nematocidas tais como aldicarbe, oxamil e fenamifos; bactericidas tais como estreptomicina; acaricidas tais como amitraz, quinometionato, clorobenzilato, ci-hexatina, dicofol, dienoclor, etoxazole, fenazaquin, óxido de fenbutatin, fenpropatrin, fenpiroximato, hexitiazox, propargite, piri-daben e tebufenpirad; e agentes biológicos tais como Bacillus thuringiensis incluindo ssp. aizawai e kurstaki, delta endotoxina de Bacillus thuringiensis, baculovirus, e bactérias, vírus e fungos entomopatogénicos. Uma referência geral para estes protectores agrícolas é The Pesticide Manual, 12th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2000.

Os insecticidas e acaricidas preferidos para mistura com compostos de fórmula I incluem piretróides tais como cipermetrina, cialotrina, ciflutrina e beta-ciflu-trina, esfenvalerato, fenvalerato e tralometrina; carba-matos tais como fenoticarbe, metomil, oxamil e tiodicarbe; neonicotinóides tais como clotianidin, imidaclopride e 161 ΡΕ1427285 tiaclopride; bloqueadores dos canais de sódio neuronais tais como indoxacarbe, lactonas macrociclicas insecticidas tais como espinosade, abamectina, avermectina e emamectina; antagonistas do ácido γ-aminobutírico (GABA) tais como endosulfão, etiprole e fipronil; ureias insecticidas tais como flufenoxurão e triflumurão; imitadores de hormonas juvenis tais como diofenolão e piriproxifeno; pimetrozina; e amitraz. Os agentes biológicos preferidos para mistura com compostos desta invenção incluem delta endotoxina de Bacillus thuringiensis e Bacillus thuringiensis bem como insecticidas virais de ocorrência natural e geneticamente modificados incluindo membros da família Baculoviridae bem como fungos entomófagos.

Os reguladores do crescimento de plantas preferidos para mistura com os compostos de fórmula I em composições para tratamento de estacas de caule são ácido lH-indole-3-acético, ácido lil-indole-3-butanóico e ácido 1-naftalenoacético e os seus derivados sais, éster e amidas agriculturalmente adequados, tais como 1-naftalenoaceta-mida. Os fungicidas preferidos para mistura com os compostos de fórmula I incluem fungicidas úteis como tratamentos de sementes tais como tirame, manebe, mancozebe e captana.

Nos Exemplos seguintes, todas as percentagens são em peso e todas as formulações são preparadas de modo convencional. Os números dos compostos referem-se a compostos da Tabela índice A. ΡΕ1427285 162

EXEMPLO A Pó Molhável

Composto 208 65,0% éter de polietileno glicol de dodecilfenol 2,0% lenhossulfonato de sódio 4,0% silicoaluminato de sódio 6,0% montmorillonite (calcinada) 23,0%

EXEMPLO B

Grânulo

Composto 486 10,0% grânulos de attapulgite (baixo teor de matéria volátil. 0,71/0,30 mm; crivos U.S.S. No. 25-50) 90,0%

EXEMPLO C

Peletes Extrudidos

Composto 509 25,0% sulfato de sódio anidro 10,0% lenhossulfonato de cálcio em bruto 5,0% alquilnaftalenossulfonato de sódio 1,0% bentonite de cálcio/magnésio 59,0% ΡΕ1427285 163

EXEMPLO D

Concentrado Emulsionável

Composto 516 20.0 o o mistura de sulfonatos solúveis em óleos 10.0% e éteres de polioxietileno isoforona 70.0 o o

Para soluçoes para embeber o meio de crescimento a formulação precisa de proporcionar o composto de fórmula I, geralmente após diluição com água, em solução ou como partículas suficientemente pequenas para permanecerem dispersas no liquido. Os pós, grânulos, comprimidos, concentrados emulsionáveis, concentrados para suspensões aquosas dispersiveis ou solúveis em água e outros semelhantes são formulações adequadas para banhos aquosos de meios de crescimento. Os banhos são mais satisfatórios para tratamento de meios de crescimento que têm porosidade relativamente elevada, tais como solos leves ou meio de crescimento artificial compreendendo materiais porosos tais como musgo de turfa, perlite, vermiculite e outros semelhantes. O liquido para o banho compreendendo o composto de fórmula I também pode ser adicionado a um meio de crescimento liquido (i.e. em hidroponia), que faz com que o composto de fórmula I se torne parte do meio de crescimento liquido. Um especialista na arte entenderá que a quantidade de composto de fórmula I necessária no liquido 164 ΡΕ1427285 para o banho para eficácia no controlo de pragas de invertebrados (i.e. a quantidade biologicamente eficaz) vai variar com o tipo de propágulo, o composto de fórmula I, a duração e extensão da protecção de plantas desejada, as pragas de invertebrados a ser controladas e factores ambientais. A concentração de composto de fórmula I no liquido para o banho está geralmente entre cerca de 0,01 ppm e 10.000 ppm, mais tipicamente entre cerca de 1 ppm e 100 ppm. Um especialista na arte pode facilmente determinar a concentração biologicamente eficaz necessária para o nivel desejado de controlo de pragas de invertebrados fitófagos.

Para tratamento de um meio de crescimento um composto de fórmula I também pode ser aplicado por sua mistura como uma formulação em pó seco ou em grânulos com o meio de crescimento. Dado que este método de aplicação não requer que m primeiro dispersadas ou dissolvidas em água, as formulações em pó seco ou grânulos não precisam de ser altamente dispersáveis ou solúveis. Enquanto que numa caixa de viveiro todo o corpo do meio de crescimento pode ser tratado, num campo agrícola só o solo na vizinhança do propágulo é que é tipicamente tratado por motivos ambientais e de custos. Para minimizar o esforço e despesa da aplicação, uma formulação de composto de fórmula I é aplicada mais eficientemente ao mesmo tempo que a plantação de propágulos (e.g., semeadura). Para aplicação em sulcos, a formulação de fórmula I (maia convenientemente uma formulação em grânulos) é aplicada directamente por trás da 165 ΡΕ1427285 sapata do semeador. Para aplicação em banda em T, a formulação de fórmula I é aplicada numa banda sobre a fila por trás da sapata do semeador e por trás ou normalmente à frente da roda compressora. Um especialista na arte entenderá que a quantidade de composto de fórmula I necessária no sitio do meio de crescimento para eficácia no controlo de pragas de invertebrados (i.e. a quantidade biologicamente eficaz) vai variar com o tipo de propágulo, o composto de fórmula I, a duração e extensão da protecção de plantas desejada, as pragas de invertebrados a ser controladas e factores ambientais. A concentração de composto de fórmula I no sítio do meio de crescimento do propágulo está geralmente entre cerca de 0,0001 ppm e 100 ppm, mais tipicamente entre cerca de 0,01 ppm e 10 ppm. Um especialista na arte pode facilmente determinar a quantidade biologicamente eficaz necessária para o nível desejado de controlo de pragas de invertebrados fitófagos.

Um propágulo pode ser tratado directamente por impregnação numa solução ou dispersão de um composto de fórmula I. Embora este método de aplicação seja útil para propágulos de todos os tipos, o tratamento de sementes grandes (e.g., com um diâmetro médio de pelo menos 3 mm) é mais eficaz do que o tratamento de sementes pequenas para proporcionar controlo da protecção de pragas de invertebrados à planta em desenvolvimento. O tratamento de propágulos tais como tubérculos, bolbos, cormos, rizomas e estacas de caules e folhas também pode proporcionar tratamento eficaz da planta em desenvolvimento para além do 166 ΡΕ1427285 propágulo. As formulações úteis para soluções para embeber o meio de crescimento são geralmente também úteis para tratamentos de impregnação. 0 meio de impregnação compreende um liquido não fitotóxico, geralmente de base aquosa embora possa conter quantidades não fitotóxicas de outros solventes tais como metanol, etanol, isopropanol, etileno glicol, propileno glicol, carbonato de propileno, álcool benzilico, ésteres dibásicos, acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, ciclo-hexanona, sulfóxido de dimetilo e N-metilpirrolidona, que podem ser úteis para aumentar a solubilidade do composto de fórmula I e a penetração no propágulo. Um tensoactivo pode facilitar a molhagem do propágulo e a penetração do composto de fórmula I. Um especialista na arte entenderá que a quantidade de composto de fórmula I necessária no meio de impregnação para eficácia no controlo de pragas de invertebrados (i.e. a quantidade biologicamente eficaz) vai variar com o tipo de propágulo, o composto de fórmula I, a duração e extensão da protecção de plantas desejada, as pragas de invertebrados a ser controladas e factores ambientais. A concentração de composto de fórmula I no liquido de impregnação está geralmente entre cerca de 0,01 ppm e 10.000 ppm, mais tipicamente entre cerca de 1 ppm e 100 ppm. Um especialista na arte pode facilmente determinar a concentração biologicamente eficaz necessária para o nível desejado de controlo de pragas de invertebrados fitófagos. O tempo de impregnação pode variar desde 1 minutos a 1 dia ou até mais. De facto o propágulo pode permanecer no líquido de tratamento enquanto está a germinar ou brotar (e.g., 167 ΡΕ1427285 germinação de sementes de arroz antes da semeadura directa). À medida que o rebento e a raiz emergem da testa (revestimento da semente), o rebento e a raiz contactam directamente com a solução contendo o composto de fórmula I. Para tratamento de sementes em germinação de culturas com sementes grandes tais como arroz, são tipicos tempos de tratamento de cerca de 8 a 48 horas, e.g., cerca de 24 horas. Tempos mais curtos são mais úteis para tratamento de sementes pequenas.

Os propágulos feitos contactar com compostos de fórmula I de acordo com esta invenção incluem sementes. As sementes adequadas incluem sementes de trigo, trigo duro, cevada, aveia, centeio, milho, sorgo, arroz, arroz selvagem, algodão, linho, girassol, soja, feijão verde, feijão de lima, fava, ervilha, amendoim, luzerna, beterraba, alface, colza, couves, nabo, mostarda amarela, mostarda negra, tomate, batata, pimento, beringela, tabaco, pepino, melão de casca de carvalho, melancia, abóbora, cenoura, zinia, cosmos, crisântemo, saudades-roxas, bocas-de-lobo, gerbera, gipsofila, statice, liatris, lisianto, mil-folhas, cravo túnico, amor-perfeito, alegria-do-lar, petúnia, gerânio e cóleo. São de realçar as sementes de algodão, milho, soja e arroz. Os propágulos feitos contactar com compostos de fórmula I de acordo com esta invenção também incluem rizomas, tubérculos, bolbos ou cormos, ou as duas divisões viáveis. Os rizomas, tubérculos, bolbos ou cormos, ou as duas divisões viáveis, adequados incluem os de batata, batata doce, inhame, 168 ΡΕ1427285 cebola, túlipa, gladíolo, lírio, narciso, dália, íris, açafrão, anémona, jacinto, jacinto ramoso, frésia, cebola ornamental, erva-azeda, cila-albarrão do Perú, ciclamen, chionodoxa, puschkinia, jarro, gloxínia e begónia tuberosa. São de realçar os rizomas, tubérculos, bolbos e cormos, ou as suas divisões viáveis de batata, batata doce, cebola, túlipa, narciso, açafrão e jacinto. Os propágulos feitos contactar com compostos de fórmula I desta invenção também incluem estacas de caules e de folhas.

Uma forma de realização de um propágulo em contacto com um composto de fórmula I é um propágulo revestido com uma composição compreendendo um composto de fórmula I, o seu ΐΊ-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado e um agente filmogénio ou adesivo. As composições desta invenção que compreendem uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I, o seu N-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado e um agente filmogénio ou adesivo, podem compreender ainda uma quantidade eficaz de pelo menos uma substância activa ou agente biologicamente eficaz adicional. São de realçar as composições que compreendem (para além do componente de fórmula I e o agente filmogénio ou adesivo) um antro-podicida do grupo que consiste em piretróides, carbamatos, neonicotinóides, bloqueadores dos canais de sódio neuro-nais, lactonas macrocíclicas insecticidas, antagonistas de ácido γ-aminobutírico (GABA), ureias insecticidas e imitadores de hormonas juvenis. São também de realçar as composições que compreendem (para além do componente de 169 ΡΕ1427285 fórmula I e o agente filmogénio ou adesivo) pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional selec-cionado do grupo que consiste em abamectina, acefato, acetamipride, amidoflumet (S—1955), avermectina, azadirac-tina, azinfos-metilo, bifentrina, binfenazato, buprofezin, carbofurano, clorfenapir, clorfluazurão, clorpirifos, clor-pirifos-metilo, cromafenozida, clotianidina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cialotrina, lambda-cialotrina, cipermetri-na, ciromazina, deltametrina, diafentiurão, diazinão, diflubenzurão, dimetoato, diofenolão, emamectina, endossul-fão, esfenvalerato, etiprole, fenoticarbo, fenoxicarbe, fenpropatrina, fenproximato, fenvalerato, fipronil, floni-camida, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxurão, fonofos, halofenozida, hexaflumurão, imidaclopride, indoxacarbe, isofenfos, lufenurão, malatião, metaldeído, metamidofos, metidatião, metomil, metopreno, metoxiclor, monocrotofos, metoxifenozida, nitiazina, nova-lurão, noviflumurão (XDE-007), oxamil, paratião, paratião-metilo, permetrina, forato, fosalona, fosmete, fosfamidon, pirimicarb, profenofos, pimetrozine, piridalilo, piri-proxifeno, rotenona, espinosad, espiromesifin (BSN 2060), sulprofos, tebufenozido, teflubenzurão, teflutrina, ter-bufos, tetraclorvinfos, tiaclopride, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sódio, tralometrina, triclorfão e triflumurão, aldicarbe, oxamil, fenamifos, amitraz, quinometionato, clorobenzilato, ci-hexatina, dicofol, dienoclor, etoxazole, fenazaquin, óxido de fenbutatina, fenpropatrina, fenpiro-ximato, hexitiazox, propargite, piridabeno, tebufenpirad; e agentes biológicos tais como Bacíllus thuringiensis 170 ΡΕ1427285 incluindo ssp. aizawai e kurstaki, delta endotoxina de Bacillus thuringiensis, baculovírus e bactérias, vírus e fungos entomopatogénicos. Também são de realçar as composições que compreendem (para além do componente de fórmula I e do agente filmogénio ou adesivo) pelo menos um composto biologicamente activo ou agente adicional seleccionado de fungicidas do grupo que consiste em acibenzolar, azoxistrobina, benomil, blasticidina S, calda de Bordéus (sulfato de cobre tribásico), bromuconazole, carpropamida, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, oxicloreto de cobre, sais de cobre, ciflu-fenamid, cimoxanil, ciproconazole, ciprodinil, (S)—3,5— dicloro-N-(3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil)-4-metilben-zamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, diclo-rão, difenoconazole, (S)-3,5-di-hidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4H-imidazol-4-ona (RP 407213), dime-tomorfe, dimoxistrobina, diniconazole, diniconazole-M, do-dine, edifenfos, epoxiconazole, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazole, fencaramid (SZX0722), fenpi-clonil, fenpropidin, fenpropimorf, fentin acetato, fentin hidróxido, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), flumorflflumorlin (SYP-L190), fluoxastrobina (HEC 5725), fluquinconazole, flusilazole, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-alumínio, furalaxil, furametapir (S—82658), hexaconazole, ipconazole, iprobenfos, iprodiona, isopro-tiolano, kasugamicina, kresoxim-metilo, mancozebe, manebe, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazole, metominostro-bina/fenominostrobina (SSF-126), metrafenona (AC 375839), miclobutanil, neo-asozina (metanoarsonato férrico), nico- 171 ΡΕ1427285 bifen (BAS 510), orisastrobina, oxadixil, penconazole, pencicurão, probenazole, procloraz, propamocarb, propi-conazole, proquinazid (DPX-KQ926), protioconazole (JAU 6476), pirifenox, piraclostrobina, pirimetanil, piroquilão, quinoxifeno, espiroxamina, enxofre, tebuconazole, tetra-conazole, tiabendazole, tifluzamida, tiofanato-metilo, tirame, tiadinil, triadimefão, triadimenol, triciclazole, trifloxistrobina, triticonazole, validamicina e vinclozo-lina (especialmente composições em que o pelo menos composto ou agente biologicamente activo adicional é seleccionado de fungicidas no grupo que consiste em tirame, manebe, mancozebe e captana).

Geralmente um revestimento de propágulos da invenção compreende um composto de fórmula I, um agente filmogénio ou adesivo. O revestimento pode ainda compreender auxiliares de formulação tais como um dispersante, um tensoactivo, um veículo e opcionalmente um anti-espuma e corante. Um especialista na arte entenderá que a quantidade de composto de fórmula I necessária no revestimento para eficácia no controlo de pragas de invertebrados (i.e. a quantidade biologicamente eficaz) vai variar com o tipo de propágulo, o composto de fórmula I, a duração e extensão da protecção de plantas desejada, as pragas de invertebrados a ser controladas e factores ambientais. O revestimento não precisa de inibir a germinação ou o rebentar do propágulo e deve ser consistentemente eficaz na redução da lesão das plantas durante a fase em que são causadas lesões à planta do ciclo de vida da praga de invertebrados alvo. Um 172 ΡΕ1427285 revestimento compreendendo suficiente composto de fórmula I pode proporcionar protecção por controlo de pragas de invertebrados durante até cerca de 120 dias ou mesmo mais tempo. Geralmente a quantidade de composto de fórmula I varia desde cerca de 0,001 a 50% do peso do propágulo, para sementes mais frequentemente na gama de cerca de 0,01 a 50% do peso das sementes, e mais tipicamente para sementes grandes na gama de cerca de 0,1 a 10% do peso das sementes. Contudo, quantidades maiores até cerca de 100% ou mais são úteis, particularmente para produção de peletes de sementes pequenas para protecção alargada por controlo de pragas de invertebrados. Para propágulos tais como bolbos, tubérculos, cormos e rizomas e as suas estacas viáveis, e estacas de caule e folhas, geralmente a quantidade de composto de fórmula I varia desde cerca de 0,001 a 5% do peso dos propágulos, utilizando as percentagens mais altas para os propágulos mais pequenos. Um especialista na arte pode facilmente determinar a quantidade biologicamente eficaz necessária para o nível desejado de controlo de pragas de invertebrados fitófagos. O agente filmogénio ou adesivo componente do revestimento dos propágulos é preferencialmente constituído por um polímero adesivo que pode ser natural ou sintético e não tem efeito fitotóxico no propágulo a ser revestido. O agente filmogénio ou adesivo pode ser seleccionado de poli(acetatos de vinilo), copolímeros de poli(acetato de vinilo), poli(acetatos de vinilo) hidrolisados, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, álcoois 173 ΡΕ1427285 polivinílicos, copolímeros de álcool vinílico, éter polivinil metílico, copolímero de éter polivinil metílico-anidrido maleico, ceras, polímeros de látex, celuloses incluindo etilceluloses e metilceluloses, hidroximetilce-luloses, hidroxipropilcelulose, hidroximetil-propilcelu-loses, polivinilpirrolidonas, alginatos, dextrinas, malto-dextinas, polissacáridos, gorduras, óleos, proteínas, goma karaya, goma jaguar, goma tragacanta, gomas de polissacáridos, mucilagem, goma arábica, gomas-lacas, polímeros e copolímeros de cloreto de vinilideno, polímeros e copolímeros à base de proteínas de soja, lenhossulfonatos, copolímeros acrílicos, amidos, poli(acrilatos de vinilo), zeínas, gelatina, carboximetilcelulose, quitosana, óxido de polietileno, polímeros e copolímeros de acrilimida, poli-(acrilato de hidroxietilo), monómeros de metilacrilimida, alginato, etilcelulose, policloropreno e os seus xaropes ou misturas. Os agentes filmogénios e adesivos preferidos incluem polímeros e copolímeros de acetato de vinilo, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo e ceras solúveis em água. São particularmente preferidos os copolímeros de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo e as ceras solúveis em água. Os polímeros identificados acima incluem os conhecidos na arte e por exemplo alguns são identificados como Agrimer® VA 6 e Licowax® KST. A quantidade de agente filmogénio ou adesivo na formulação está geralmente na gama de cerca de 0,001 a 100% do peso do propágulo. Para sementes grandes a quantidade de agente filmogénio ou adesivo está tipicamente na gama de cerca de 0,05 a 5% do peso da semente; para sementes pequenas a 174 ΡΕ1427285 quantidade está tipicamente na gama de cerca de 1 a 100%, mas pode ser maior do que 100% do peso das sementes na formação de peletes. Para outros propágulos a quantidade de agente filmogénio ou adesivo está tipicamente na gama de 0,001 a 2% do peso do propágulo.

Materiais conhecidos como auxiliares de formulação também podem ser utilizados nos revestimento para tratamento de propágulos da invenção para controlo de pragas de invertebrados e são bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Os auxiliares de formulação ajudam na produção ou processo de tratamento de propágulos e incluem mas não estão limitados a dispersantes, tensoactivos, veículos, anti-espumas e corantes. Os dispersantes úteis podem incluem tensoactivos aniónicos altamente solúveis em água como Borresperse® CA, Morwet® D425 e outros semelhantes. Os tensoactivos úteis podem incluir tensoactivos não iónicos altamente solúveis em água como Pluronic® F108, Brij® 78 e outros semelhantes. Os veículos úteis podem incluir líquidos como água e óleos que são solúveis em água tais como álcoois. Os veículos úteis também podem incluir enchimentos tais como serraduras, argilas, carvão activado, terra de diatomáceas, sólidos inorgânicos de granulometria fina, carbonato de cálcio e outros semelhantes. As argilas e sólidos inorgânicos que podem ser utilizados incluem bentonite de cálcio, caulino, caulino fino, talco, perlite, mica, vermiculite, sílicas, pó de quartzo, montmorillonite e as suas misturas. Os anti-espumas podem incluir líquidos dispersíveis em água compreendendo polissiloxanos orgânicos 175 ΡΕ1427285 como Rhodorsil® 416. Os corantes podem incluir composições de corantes líquidos dispersíveis em água como Pró-lzed® Colorant Red. Um especialista na matéria entenderá que esta não é uma listagem exaustiva de auxiliares de formulação e que podem ser utilizados outros materiais reconhecidos dependendo do propágulo a ser revestido e do composto de fórmula I utilizado no revestimento. Exemplos adequados de auxiliares de formulação incluem os aqui listados e os listados em McCutcheon's 2001, Volume 2: Functional Materials, publicado por MC Publishing Company. A quantidade de auxiliares de formulação utilizados pode variar, mas geralmente o peso dos componentes estará na gama de cerca de 0,001 a 10000% do peso do propágulo, com as percentagens acima de 100% a serem sobretudo utilizadas para formação de peletes de sementes pequenas. Para sementes não em peletes geralmente a quantidade de auxiliares de formulação é cerca de 0,01 a 45% do peso da semente e tipicamente cerca de 0,1 a 15% do peso da semente. Para propágulos que não sementes, a quantidade de auxiliares de formulação geralmente é cerca de 0,001 a 10% do peso do propágulo.

Podem ser utilizados os meios convencionais de aplicação de revestimento de sementes para realização do revestimento da invenção. As poeiras e os pós podem ser aplicados por rotação em tambor do propágulo com uma formulação compreendendo um composto de fórmula I e um agente adesivo para fazer com que a poeira ou o pó adira ao propágulo e não cai a durante a embalagem ou o transporte. 176 ΡΕ1427285

As poeiras ou pós também podem ser aplicados por adição da poeira ou pó directamente ao leito de rotação de propágulos, seguido por pulverização de um liquido transportador sobre as sementes e secagem. As poeiras e pós compreendendo um composto de fórmula I também podem ser aplicados por tratamento (e.g., imersão breve) de pelo menos uma porção do propágulo com um solvente tal como água, opcionalmente compreendendo um agente adesivo, e breve imersão da porção tratada numa porção da poeira ou pó secos. Este método pode ser particularmente útil para revestimento de estacas de caules. Os propágulos também podem ser aubmetidos a imersão breve em composições compreendendo formulações de fórmula I de pós molhados, soluções, suspoemulsões, concentrados emulsionáveis e emulsões em água, e depois secos ou plantados directamente no meio de crescimento. Os propágulos tais como such as bolbos, tubérculos, cormos e rizomas tipicamente só precisam de uma única camada de revestimento para proporcionar uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I.

Os propágulos também podem ser revestidos por pulverização de um concentrado para suspensão directamente num leito em tambor rotativo de propágulos e depois secagem dos propágulos. Alternativamente, outros tipos de formulações como pós molhados, soluções, suspoemulsões, concentrados emulsionáveis e emulsões em água podem ser pulverizados nos propágulos. Este processo é particularmente útil para aplicação de revestimentos em película 177 ΡΕ1427285 nas sementes. Estão disponíveis várias máquinas e processos para os especialistas na matéria. Os processos adequados incluem os listados em P. Kosters et al.r Seed Treatment: Progress and Prospects, 1994 BCPC Monograph No. 57 e as referências aí citadas. Três técnicas bem conhecidas incluem a utilização de máquinas de revestimento com tambor, técnicas em leito fluidizado e leitos de jorro. Propágulos tais como sementes podem ser pré-calibrados antes da aplicação do revestimento. Após o revestimento os propágulos são secos e depois opcionalmente calibrados por transferência para uma máquina calibradora. Estas máquinas são conhecidas na arte por exemplo, uma máquina típica utilizada quando se calibra sementes de milho na indústria.

Para revestimento de sementes, as sementes e o material de revestimento são misturados em qualquer de uma variedade de aparelhos convencionais para revestimento de sementes. A velocidade de rolamento e aplicação do revestimento depende das sementes. Para sementes oblongas grandes como as de algodoeiro, um aparelho de revestimento de sementes satisfatório compreende um recipiente de tipo rotativo com pás de elevação que rodam a rpm suficientes para manter uma acção de rolamento das sementes, facilitando uma cobertura uniforme. Para formulações de revestimento de sementes aplicadas como líquidos, o revestimento de sementes tem de ser aplicado ao longo de tempo suficiente para permitir secagem para minimizar a aglomeração das sementes. A utilização de ar forçado ou ar forçado aquecido pode permitir o aumento da velocidade de 178 ΡΕ1427285 aplicação. Um especialista na arte também reconhecerá que este processo pode ser um processo descontinuo ou contínuo. Como o nome implica, um processo continuo permite que as sementes fluam continuamente ao longo do processo. As sementes novas entram no recipiente num fluxo constante para substituir as sementes revestidas que saem do recipiente.

Para descrição adicional de componentes da composição e processos adequados para o revestimento de um propágulo com um composto de fórmula I, ver U.S. 4 443 637, 5 494 709, 5 527 760, 5 834 006, 5 849 320, 5 876 739, 6 156 699, 6 199 318, 6 202 346 e 6 230 438 e pedido de patente europeia EP 1 078 563 Al.

Os Exemplos E-H seguintes ilustram o processo de revestimento de sementes. Os números dos compostos referem-se a compostos da Tabela índice A.

EXEMPLO E

Preparação de lotes de sementes de algodoeiro revestidas com composição compreendendo Composto 208

Passo 1: Preparação de suspensão fluida compreendendo Composto 208

Preparou-se uma suspensão fluida contendo os componentes listados na Tabela 7. 179 ΡΕ1427285 TABELA 7

Quantidades de componentes da suspensão fluida

Componente % em peso % em peso incluindo água excluindo água Composto 208 15, 60 52, 28 Agrimer® VA 5, 00 16,76 Licowax® KST 5, 00 16,76 Borresperse™ CA 1,00 3, 35 Pluronic® F-108 1, 00 3,35 Brij® 78 2, 00 6, 70 Rhodorsil® 0,20 0, 67 Pro-Ized® Colorant Red 0,04 0,13 Água 70, 16 -

Agrimer VA 6 é um adesivo filmogénio altamente solúvel em água com um ponto de amolecimento de 106°C compreendendo um copolimero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo e comercializado por International Specialty Products (ISP). Licowax® KST é um adesivo filmogénio altamente solúvel em água com um ponto de gota de 59°C compreendendo ácido de cera montana, éster de polietileno glicol e comercializado por Clariant. Borresperse™ CA é um dispersante aniónico altamente solúvel em água com um ponto de amolecimento de 132°C compreendendo lenhossulfonato de cálcio sem açúcares e comercializado por Borregaard Ligno-Tech. Pluronic® F-108 é um dispersante não iónico altamente solúvel em água, com um ponto de fusão de 57°C compre- 180 ΡΕ1427285 endendo copolímeros de blocos de polioxipropileno-poli-oxietileno e comercializado pela BASF. Brij® 78 é um dispersante não iónico altamente solúvel em água com um ponto de escoamento de 38°C compreendendo álcool este-arílico (POE 20) e comercializado por Uniqema. Rhodorsil® 416 é um agente anti-espuma liquido dispersivel em água compreendendo poliorganossiloxanos e agente emulsionante e comercializado pela Rhodia. Pro-Ized® Colorant Red é uma composição de corante liquido dispersivel em água compreendendo um corante vermelho, caulino e um tensoactivo não iónico e comercializado por Gustafson.

Foi preparado um veículo para suspensão (253,20 g) dissolvendo primeiro Brij® 78 (6,00 g) em água morna (210,48 g), seguido por adição com mistura vigorosa de Agrimer® VA 6 (15,00 g), Licowax® KST (15,00 g),

Bornesperse™ CA (3,00 g), Pluronic® F-108 (3,00 g), Brij® 78 (6, 00 g), Rhodorsil® 416 (0,6 g) e Pro-Ized® Colorant

Red (0,12 g) . O Composto 208 (15, 6 g) foi adicionado a um copo, seguido por uma porção do veículo de suspensão muito bem misturado (84,4 g) e utilizou-se uma espátula para combinar o composto 208 com o veiculo da suspensão. A mistura foi então adicionalmente homogeneizada utilizando um dispersador rotor estator de alta velocidade Polytron (comercializado por Brinkman Instruments Inc., Cantiague Rd., Westbury, N.Y. 11590 U.S.A.) com uma sonda geradora de 10 mm, que desintegrou agregados do Composto 208. A suspensão resultante foi então transferida para 181 ΡΕ1427285 um moinho em funcionamento carregado a 80% da capacidade com meios de moagem de cerâmica de alta densidade, de um só tamanho, com 0,5 mm e arrefecido por passagem de uma solução aquosa de etileno glicol a 33% arrefecida através de uma camisa de arrefecimento da câmara de moagem. A suspensão foi recirculada através da câmara de moagem durante 13 minutos com o agitador a funcionar a 4300 rpm. A extremidade da conduta de circulação foi então deslocada do funil de alimentação do moinho para um frasco de recolha para se obter a suspensão cor de rosa acabada, altamente vazável e fluida (89,5 g).

Os diâmetros das partículas micronizadas (moídas) na suspensão foram analisados utilizando um instrumento de difracção de laser. Utilizando a média de duas determinações, a média aritmética do diâmetro das partículas era 2,03 pm, 90% das partículas tinham diâmetro inferior a 5,21 pm, 10% das partículas tinham diâmetro inferior a 0,30 pm, e o diâmetro médio das partículas era 1,0 pm.

Passo 2: Revestimento de sementes de algodoeiro com composições compreendendo Composto 208

Adicionou-se sementes de algodoeiro (Stoneville 4793 RR, 122,5 g) a um recipiente de aço inoxidável (12 cm d.i., 11 cm de profundidade) contendo duas pás de elevação contrapostas levantar as sementes à medida que o recipiente roda. O recipiente foi orientado num ângulo de 40 a 45° em 182 ΡΕ1427285 relação à horizontal e rodado mecanicamente a 640 rpm, o que provocou uma boa mistura e acção de basculação dentro do recipiente. A preparação fluida preparada no Passo 1 foi directamente pulverizada no leito basculante de sementes com uma pressão de ar de alimentação de 10-11 psi (69-76 kPa) para produzir goticulas finas. Por determinação do peso do reservatório, pode ser determinada a quantidade de suspensão fluida pulverizada nas sementes. Com as sementes em basculação, o atomizador manual foi apontado para dentro do recipiente para pulverizar directamente no centro do leito basculante de sementes. A pulverização foi continuada até as superfícies das sementes ficarem pegajosas, fazendo com que as sementes de colassem umas às outras. O atomizador foi então desligado, e o revestimento das sementes foi seco por aplicação nas sementes de ar a baixa pressão à temperatura ambiente a partir de um bocal montado de modo a dirigir o caudal de ar para dentro do recipiente. O som crescente das sementes em basculação deu um sinal auditivo de que o revestimento das sementes estava suficientemente seco. Desligou-se então o caudal de ar de secagem e cessou-se a pulverização utilizando o atomizador manual. O ciclo de pulverização e secagem foi repetido até ter sido aplicada nas sementes a quantidade desejada de suspensão fluida. A secagem do revestimento das sementes foi então completado por exposição a um caudal baixo de ar ambiente durante 60 horas. 183 ΡΕ1427285

Os pesos de Composto 208 aplicados em cada de dez sementes de cada lote foram determinados por maceração de cada semente num moinho de esferas e depois adicionando solvente de extracção acetonitrilo. Os extractos foram centrifugados e aliquotas do sobrenadante (líquido sobrenadante) foram diluídas 10.000:1 e depois analisadas por LC/MS. Os resultados das análises estão listados na Tabela 8. TABELA 8

Determinações em sementes de algodoeiro revestidas com composições de Composto 208

Determinação Lote a 1% nominal Lote a 2% nominal Lote a 3% nominal Peso de suspensão fluida pulverizada num lote de 122,5 g de sementes 9,20 g 18,94 g 30,21 g Peso do lote de sementes tratadas após secagem 124,76 g 127,10 g 129,87 g Peso do revestimento seco no lote de sementes tratadas 2,26 g 4,60 g 7,37 g Peso médio de uma semente tratada* 94 mg 101 mg 115 mg Peso médio de Composto 208 por semente* 1,2 mg 2,6 mg 4,4 mg % em peso média de Composto 298 em sementes revestidas* 1,3% 2,6% 3, 8% * com base em 10 réplicas. ΡΕ1427285 184

EXEMPLO F

Preparação de lotes de sementes de milho revestidas com composição compreendendo os Compostos 208, 484, 486, 502, 509 ou 515

Passo 1: Preparação de 6 suspensões fluidas compreendendo os Compostos 208, 484, 486, 502, 509 ou 515

Foram preparadas seis suspensões fluidas, cada uma contendo um dos seis compostos substâncias activas indicados acima, utilizando a receita apresentada na Tabela 9 abaixo. TABELA 9

Quantidades de componentes de suspensões fluidas

Componente % em peso % em peso incluindo água excluindo água Compostos 208, 484, 15, 00 51,3 486, 502, 509 ou 515 Agrimer® VA 5, 00 17,1 Licowax® KST O O LO 17,1 Borresperse™ CA 1,00 3, 42 Pluronic® F-108 1, 00 3, 42 Brij® 78 N) o o co <x> Rhodorsil® 0,20 o <3h CO Pro-lzed® Colorant Red O o \—1 o Água QO \—1 o r~-~ - 185 ΡΕ1427285

Todos os componentes que não os compostos substâncias activas estão descritos no Exemplo E.

Uma suspensão fluida de cada composto foi preparada pelo método descrito no Exemplo E, Passo 1. Os diâmetros (i.e. Dia na Tabela 10) das partículas na suspensão foram analisados pelo método também descrito no Exemplo E, Passo 1. A distribuição de diâmetros de partículas conseguida após moagem húmida está apresentada na Tabela 10. TABELA 10

Tamanhos de partículas de 6 suspensões fluidas

Ccmposto 484 Ccmposto 484 Ccmposto 484 Ccmposto 484 Ccmposto 484 Ccmposto 484 Dia. médio das partículas =1 1,54 μη 1,17 μη 0,92 μη 2,24 μη 1,03 μη 0,68 μη 90% do dia. partículas <1 3,08 μη 2,37 μη 2,04 μη 4,87 μη 2,30 μη 1,36 μη Dia. médio das partículas 1,27 μη 0,92 μη 0,59 μη 1,47 μη 0,67 μη 0,50 μη 10% do dia. partículas <1 0,35 μη 0,30 μη 0,27 μη 0,34 μη 0,27 μη 0,26 μη 1 média de duas determinações "<" significa inferior a 186 ΡΕ1427285

Passo 2: Revestimento de sementes de milho com composições separadas compreendendo os Compostos 208, 484, 486, 502, 509 ou 515

Adicionou-se sementes de milho (Pioneer 3146 Lote #C92FA (Parent), 65 g) a um recipiente de aço inoxidável (8,5 cm d.i., 8,3 cm de profundidade) contendo duas pás de elevação contrapostas para levantar as sementes à medida que o recipiente roda. O recipiente foi orientado num ângulo de 40 a 45° em relação à horizontal e rodado mecanicamente a 110 rpm, o que provocou uma boa mistura e acção de basculação dentro do recipiente.

As 6 preparações fluidas preparadas no Passo 1 foram cada uma delas pulverizadas directamente num leito basculante de sementes de milho segundo o procedimento geral descrito no Exemplo E, Passo 2. A secagem do revestimento das sementes foi então completado deixando-se secar as sementes de um dia para o outro numa hote. Obteve-se revestimento de sementes de milho com peso nominal de 3% para cada composto micronizado como indicado na Tabela 11. 187 ΡΕ1427285 TABELA 11

Determinações em sementes de milho revestidas com composições separadas de Compostos

Determinação Composto 208 Composto 484 Composto 486 Ccmposto 509 Composto 502 Ccmposto 515 Peso do lote de sementes de milho 65 g 65 g 65,15 g 65 g 65,04 g 64,02 g Peso de suspensão fluida pulverizada nas sementes 15,28 g 14,46 g 15,49 g 15,25 g 15,25 g 15,31 g % de suspensão fluida administrada nas sementes 91,82% 88,62% 95,74% 92,96% 92,82% 91,78% Peso do lote de sementes tratadas após secagem 68,03 g 67,88 g 68,48 g 68,31 g 68,66 g 67,93 g Peso médio de composto por semente* 2,1 mg 1,92 mg 2,21 mg 2,13 mg 2,12 mg 2,11 mg % média em peso de composto nas sementes revestidas* 3,14% 2,87% 3,28% 3,17% 3,16% 3,19% * com base em 10 réplicas. EXEMPLO 6

Preparação de lotes de sementes de algodoeiro revestidas com composições compreendendo os Compostos 208, 276 ou 483 188 ΡΕ1427285

Passo 1: Preparação de 3 suspensões fluidas compreendendo os Compostos 208, 276 ou 483

Três suspensões fluidas, cada uma delas contendo um dos três compostos indicados acima, foram preparadas utilizando a mesma receita que a ilustrada na Tabela 9 do Exemplo F. Uma suspensão fluida de cada composto foi preparada pelo método descrito no Exemplo E, Passo 1. Os diâmetros (í.e. Dia. na Tabela 10) das partículas na suspensão foram determinados pelo método também descrito no Exemplo E, Passo 1. A distribuição de diâmetros das partículas conseguida após moagem húmida está apresentada na Tabela 12. TABELA 12

Tamanhos de partículas de 3 suspensões fluidas

Ccmposto Ccmposto Ccmposto 483 502 276 Dia. médio das partículas = 1 1,5 μη 1,01 μη 1,17 μη 90% do dia. partículas <1 3,23 μη 2,23 μη 2,37 μη Dia. médio das partículas 1,11 μη 0,69 μη 0,92 μη 10% do dia. partículas <1 0,33 μη 0,28 μη 0,3 μη 1 média de duas determinações "<" significa inferior a 189 ΡΕ1427285

Passo 2: Revestimento de sementes de algodoeiro com composições separadas compreendendo os Compostos 208, 276 ou 483

Adicionou-se sementes de algodoeiro (Stoneville 4793 RR, 33 g) a um recipiente de aço inoxidável (6,5 cm d.i., 7,5 cm de profundidade) contendo duas pás de elevação contrapostas para levantar as sementes à medida que o recipiente roda. O recipiente foi orientado num ângulo de 40 a 45° em relação à horizontal e rodado mecanicamente a 100 rpm, o que provocou uma boa mistura e acção de basculação dentro do recipiente.

As 3 preparações fluidas preparadas no Passo 1 foram cada uma delas pulverizadas directamente num leito basculante de sementes de algodoeiro segundo o procedimento geral descrito no Exemplo E, Passo 2. A secagem do revestimento das sementes foi então completado deixando-se secar as sementes de um dia para o outro numa hote. Obteve-se revestimento de sementes de algodoeiro com peso nominal de 3% para cada composto micronizado como indicado na

Tabela 13. 190 ΡΕ1427285 TABELA 13

Determinações em sementes de milho revestidas com composições separadas de Compostos

Determinação Ccmposto Ccmposto Ccmposto 483 502 276 Peso do lote de sementes de 33 g 33 g 33 g algodoeiro Peso de suspensão fluida 7,35 g 7,31 g 7,25 g pulverizada nas sementes % de suspensão fluida administradas 91,9% 95,77% 92,72% nas sementes Peso do lote de sementes tratadas 34,93 g 35,05 g 34,91 g após secagem Peso médio de ccnposto por semente* 1,01 mg 1,05 mg 1,01 mg % média em peso de ccmposto nas 2,9% 3% 2,89% sementes revestidas* * com base em 10 réplicas.

EXEMPLO H

Preparação de lotes de sementes de milho revestidas com composição compreendendo o Composto 502

Passo 1: Preparação de suspensão fluida compreendendo 15% p/o de Composto 502

Preparou-se uma suspensão fluida a 15% de 191 ΡΕ1427285

Composto 502 contendo os mesmos componentes que não os compostos listados na Tabela 9, Exemplo F. A suspensão fluida do composto 502 foi preparada pelo método descrito no Exemplo F, Passo 1. Os diâmetros (i.e. (í.e. Dia na

Tabela 10) das partículas na suspensão foram analisados pelo método também descrito no Exemplo E, Passo 1. A distribuição de diâmetros das partículas conseguida após moagem húmida está apresentada na Tabela 14. TABELA 14

Tamanhos de partículas de suspensão fluida

Composto 502 Dia. médio das partículas =* 0,89 μη 90% do dia. partículas <* 1,96 μη Dia. médio das partículas 0,58 μη 10% do dia. partículas <* 0,27 μη *média de duas determinações "<" significa inferior a

Passo 2: Revestimento de sementes de milho com composição compreendendo Composto 502

Adicionou-se sementes de milho (Pioneer 34M94 Hybrid Field Corn, 575 g) a um recipiente de aço inoxidável (17 cm d.i., 16 cm de profundidade) contendo duas pás de elevação contrapostas para levantar as sementes à medida que o recipiente roda. O recipiente foi orientado num ângulo de 40 a 45° em relação à horizontal e rodado 192 ΡΕ1427285 mecanicamente a 200 rpm, o que provocou uma boa mistura e acção de basculação dentro do recipiente. A preparação fluida a 15% p/p preparada no Passo

1 foi pulverizada directamente num leito basculante de lotes separados de sementes de milho seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo E, Passo 2. A secagem do revestimento das sementes foi então completado deixando-se secar as sementes de um dia para o outro numa hote. Obteve-se revestimentos em sementes de algodoeiro com peso nominal de 0,15, 0,29, 0,58, 1,09, 1,75% em peso de Composto 502 micronizado como indicado na Tabela 15. A % média em peso de Composto 502 nas sementes revestidas foi determinada por LC/MS seguindo o método do Passo 2 do Exemplo E. TABELA 15

Determinações em sementes de algodoeiro revestidas com composição de Composto 502

Determinação Lote Lote Lote Lote Lote ncminal nominal ncminal ncminal ncminal de 1,75% de 1,08% de 0,58% de 0,29% de 0,15% Peso do lote de sementes 575 g 575 g 575,22 g 575,28 g 575 g de milho Peso de suspensão fluida 71,17 g 44,56 g 22,79 g 11,94 g 5,95 g pulverizada nas sementes % de suspensão fluida 96,11% 95,18% 97,38% 93,42% 97,21% administrada no alvo 193 ΡΕ1427285 (continuação)

Determinação Lote nominal de 1,75% Lote nominal de 1,08% Lote nominal de 0,58% Lote nominal de 0,29% Lote nominal de 0,15% Peso do lote de sementes tratadas após secagem 529,31 g 577,92 g 572,15 g 578,12 g 576,74 g Peso calculado de composto administrado nas sementes 10,26 g 6,36 g 3,33 g 1,67 g 0,87 g % em peso nominal de revestimento das sementes 1,75% 1,09% 0,58% 0,29% 0,15% % média em peso de composto 502 nas sementes revestidas* 1,35% 0,42% 0,13% * com base em 10 réplicas.

Os seguintes Ensaios nos Exemplos Biológicos da Invenção demonstram a eficácia de métodos e composições da invenção para protecção de plantas em relação a pregas de artrópodes especificas. A protecção por controlo de pragas conferida pelos compostos não está, contudo, limitada a estas espécies. Ver a Tabela de Indexação A para as descrições dos compostos. Na Tabela de Indexação a seguir são utilizadas as seguintes abreviaturas: t é terciário, n é normal, i é iso, s é secundário, c é ciclo, Me é metilo, Et é etilo, Pr é propilo e Bu é butilo; em conformidade i-Pr é isopropilo, s-Bu é butilo secundário, etc. A abreviatura "Ex." representa "Exemplo" e é seguida por um 194 ΡΕ1427285 número que indica em que exemplo é que o composto é preparado.

TABELA DE INDEXAÇÃO A

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 1 í-Pr H 2dyie cf3 ch3 200-204 2 (Ex.l) í-Pr H 2ΗΜβ cf3 Et 123-126 3 í-Pr H 2-C1 cf3 ch3 233-235 4 t-Bu H 2ΗΜβ cf3 Et 215-218 5 í-Pr H 2dyie ch3 Ph 238-239 6 í-Pr H 2dyie ch3 ch3 206-208 7 í-Pr H 2Hyie ch3 CH£F3 246-248 8 í-Pr H 2-C1 Et cf3 235-237 9 í-Pr H 2dyie ch3 ch3, R8 é Cl 205-207 10 í-Pr H 2ΗΜβ ch3 4-CF3-Ph 256-258 11 í-Pr H 2ΗΜθ ch3 2-CF3-Ph 204-206 12 t-Bu H 2ΗΜβ ch3 Ph 236-238 13 í-Pr H 2-F ch3 Ph 227-229 195 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 14 í-Pr H 5-F ch3 Ph 209-211 15 í-Pr H 2-C1 ch3 Ph 233-234 16 í-Pr H H ch3 Ph 215-217 17 í-Pr H 2-N02 ch3 Ph 236-237 18 í-Pr H 2-C1 cf3 Ph 240-242 19 (Ex.2) í-Pr H 2nyie cf3 Ph 260-262 20 í-Pr H 2-1 ch3 Ph 250-251 21 í-Pr H 2-1 ch3 2-CF3-Ph 251-253 22 H H 2HMe ch3 Ph 253-255 23 Et H 2HMe ch3 Ph 182-184 24 t-Bu H 2-C1 cf3 Ph 232-234 25 í-Pr H 2-1 cf3 Ph 271-273 26 t-Bu H 2-1 cf3 Ph 249-250 27 í-Pr H 2HMe ch3 t-Bu 210-211 28 í-Pr H 2-Br cf3 Ph 257-259 29 í-Pr H 2-Br ch3 Ph 246-247 30 í-Pr H 2HMe cf3 2-piridinilo 237-238 31 B é S, í-Pr H 2,5—di—Cl cf3 Ph >250 32 í-Pr H 2ΗΜΘ cf3 Ph 169-172 33 í-Pr H 2ΗΜθ cf3 2-Cl-Ph 208-209 34 í-Pr H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 234-235 35 í-Pr H 2HMe cf3 4-Cl-Ph 289-290 36 í-Pr H 2-ci cf3 4-Cl-Ph 276-278 37 í-Pr H 2-C1 cf3 2-piridinilo 239-240 38 í-Pr H 2ΗΜθ cf3 2-pirimidinilo 205-208 196 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 39 í-Pr H 2HMe cf3 2-(3-CH3- piridinilo) 183-187 40 i-Pr H 2HMe ch3 Ph 231-232 41 í-Pr H 2-C1 ch3 Ph 206-207 42 í-Pr H 2-C1 ch3 Ph 212-213 43 í-Pr H 2-Br ch3 Ph 219-222 44 í-Pr H 2ΗΜΘ cf3 3-Cl-Ph 278-280 45 í-Pr H 2-C1 cf3 3-Cl-Ph 272-273 46 í-Pr H 2HMe cf3 2-F-Ph 217-218 47 í-Pr H 2-C1 cf3 2-F-Ph 220-221 48 í-Pr H 2nyie cf3 4-F-Ph 269-270 49 í-Pr H 2-C1 cf3 4-F-Ph 279-280 50 í-Pr H 2<Γ3 cf3 Ph 247-249 51 í-Pr H 2-C1 cf3 í-Pr 255-258 52 í-Pr H 2ΗΜΘ cf3 3-F-Ph 277-278 53 í-Pr H 2-C1 cf3 3-F-Ph 256-257 54 í-Pr H 2HMe cf3 2-CF3-Ph 215-216 55 í-Pr H 2-C1 cf3 2-CF3-Ph 230-231 56 í-Pr H 2nyie cf3 2-Br-Ph 207-208 57 í-Pr H 2-C1 cf3 2-Br-Ph 239-240 58 í-Pr H 2-CCH3 cf3 Ph 215-216 59 í-Pr H 5-C1 cf3 2-(3-CH3- piridinilo) 224-225 60 í-Pr H 5HMe cf3 2—(3—Cl— piridinilo) 179-181 197 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 61 s-Bu H 2-C1 cf3 Ph >240 62 oPr H 2-C1 cf3 Ph >240 63 Et H 2-C1 cf3 Ph >240 64 t-Bu H 2-CF3 cf3 Ph 230-233 65 Et H 2-CF3 cf3 Ph 246-249 66 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-CF3 cf3 Ph 215-217 67 CH(CH3)CH20CH3 H 2-CF3 cf3 Ph 220-223 68 í-Pr H 5-VL cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 230-233 69 í-Pr H 5nyfe cf3 2-tiazolilo 201-203 70 í-Pr H 5H>fe cf3 2-pirazinilo 252-253 71 í-Pr H 5Hife cf3 4-piridinilo 224-228 72 í-Pr H 2Hyfe cf3 í-Pr 236-243 73 í-Pr H 2H>fe cf3 2-CH3-Ph 211-212 74 í-Pr H 2-C1 cf3 2-CH3-Ph 232-234 75 í-Pr H 2-Br cf3 2-Cl-Ph 247-248 76 t-Bu H 2H2fe cf3 2^1-Ph 216-217 77 (Ex.3) í-Pr H 2-Ms cf3 2-(3-CF3- piridinilo) 227-230 78 CH2CH2C1 H 2-C1 cf3 Ph 237-242 79 ch2ch2ch2ci H 2-C1 cf3 Ph 233-239 80 CH(CH3)C02CH3 H 2-C1 cf3 Ph 221-222 81 CH(í-Pr)0Q£H3 (configuração S) H 2-C1 cf3 Ph 212-213 82 í-Pr H 2H>fe cf3 2,6R±L-Cl-Ph 267-268 198 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 83 í-Pr H 2-C1 cf3 2,6a±i-Cl-Ph 286-287 84 í-Pr H 2HMe Br Ph 253-255 85 í-Pr H 2-C1 Br Ph 247-248 86 í-Pr H 2HMe cf3 í-Bu 205-210 87 í-Pr H 2HMe cf3 CH2Ph 235-237 88 í-Pr H 2HMe cf3 2-(3-CH30- piridinilo) 221-222 89 í-Pr H 2H>fe cf3 3-piridinilo 260-261 90 í-Pr H 2H7fe cf3 4-quinolinilo >260 91 í-Pr H 2HMe CN 2-(3-Cl- piridinilo) 203-204 92 í-Pr H 2HMe cf3 2,4<li-F-Ph 245-246 93 í-Pr H 2-C1 cf3 2, 4-di-F-Ph 252-253 94 í-Pr H 2ΗΜ9 cf3 2-Et-Ph 207-209 95 í-Pr H 2-CL cf3 2-Et-Ph 221-222 96 í-Pr H H cf3 2-Cl-Ph 206-207 97 t-Bu H H cf3 2K:i-Ph 197-198 98 CH(CH3)CH50CH3 H H cf3 2-Cl-Ph 145-148 99 CH(CH3)CH2SCH3 H H cf3 2-Cl-Ph 158-160 100 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-C1 cf3 Ph 184-186 101 CH(CH3)CH2OCH3 H 2-CL cf3 Ph 217-218 102 n-Pr H 2-C1 cf3 Ph 247-248 103 í-Bu H 2-CL cf3 Ph 244-245 104 ch3 H 2-ci cf3 Ph >250 105 í-Pr Me 2-CL cf3 Ph 193-194 199 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 106 CrçpCH H 2-C1 cf3 Ph >250 107 CH2CH=CH2 H 2-C1 cf3 Ph 248-249 108 CH2 (2-furanilo) H 2-C1 cf3 Ph 246-247 109 í-Pr H 2HMe cf3 4-(3,5-di-Cl- piridinilo) 239-242 110 í-Pr H 2-C1 cf3 4—(3,5—di—Cl— piridinilo) 229-231 111 CH(CH3)CH2SCH3 H 2HMe cf3 2-Cl-Ph 194-195 112 CH(CH3)CH20CH3 H 2HMe cf3 2K:i-Ph 181-183 113 S-Bu H 2HMe cf3 2-Cl-Ph 199-200 114 oPr H 2HMa cf3 2-Cl-Ph 234-235 115 n-Er H 2HMe cf3 2-Cl-Ph 222-223 116 í-Bu H 2-m cf3 2-Cl-Ph 235-237 117 Me H 2HMe cf3 2K:i-Ph 242-243 118 í-Pr Me 2HMe cf3 2-Cl-Ph 90-93 119 ch2cc:h H 2HMe cf3 2-Cl-Ph 215-216 120 Et H 2HMe cf3 2K:i-Ph 228-229 121 ch2ch=ch2 H 2HMe cf3 2-Cl-Ph 227-228 122 CH2 (2-furanilo) H 2HMa cf3 2-Cl-Ph 218-219 123 CH(CH3)CH2SCH3 H 2HMe cf3 Ph 179-180 124 CH(CH3)CH2OCH3 H 2HMe cf3 Ph 219-220 125 S-Bu H 2HMe cf3 Ph 244-245 126 o-Pr H 2HMe cf3 Ph >250 127 n-Pr H 2HMe cf3 Ph 238-239 128 í-Bu H 2HMe cf3 Ph 237-238 200 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 129 Me H 2HMe cf3 Ph 263-265 130 í-Pr Me 2HMe cf3 Ph 178-179 131 CH2GCH H 2HMe cf3 Ph 253-254 132 Et H 2HMe cf3 Ph 244-245 133 CH2CH=CH2 H 2HMe cf3 Ph 240-241 134 CH2 (2-furanilo) H 2-Ma cf3 Ph 245-246 135 í-Pr H 2-OCHF2 cf3 2-Cl-Ph 200-201 136 í-Pr H 2-CCH3 cf3 2K:i-Ph 206-207 137 í-Pr H 2-1 cf3 2-Cl-Ph 253-256 138 í-Pr H 2HMe Br 2-Cl-Ph 147-150 139 í-Pr H 2-C1 Br 2-Cl-Ph 246-247 140 í-Pr H 2HMe cf3 2-OhO-Ph 218-219 141 í-Pr H 2-C1 cf3 2-CHjO-Ph 243-244 142 í-Pr H 2H>fe cf3 1-isoquinolinilo 252-253 143 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 217-218 144 CH(CH3)CH20CH3 H 2-C1 cf3 2K:i-Ph 207-208 145 S-Bu H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 216-217 146 oPr H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 261-262 147 n-Pr H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 231-232 148 í-Bu H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 255-256 149 Ma Me 2-C1 cf3 2K:i-Ph 233-235 150 í-Pr H 2-CL cf3 2-Cl-Ph 127-128 151 ch2cx:h H 2-a cf3 2^1-Ph 226-227 152 Et H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 244-246 153 ch2ch=ch2 H 2-a cf3 2-Cl-Ph 235-236 201 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 154 CH2 (2-furanilo) H 2-C1 cf3 2o:i-Ph 207-208 155 í-Pr H GCH cf3 20)1-Ph 228-230 156 í-Pr H 2-C1 OCH 2-Cl-Ph 219-222 157 í-Pr H 2hms H H, R8 é CH3 220-223 158 í-Pr H 2HMe ch3 Ph, R8 é Cl 209-210 159 B é S, í-Pr H 2-CL cf3 Ph 169-174 160 í-Pr H 2HMe cf3 2,6-di-F-Ph 223-225 161 í-Pr H 2HMe cf3 2-Cl-6-F-Ph 203-206 162 í-Pr H 2-C1 cf3 2-Cl-6-F-Ph 218-221 163 í-Pr H 2HMe-4-Br cf3 2-F-Ph 232-233 164 t-Bu H 2-C1 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 250-251 165 Me H 2-C1 cf3 2-3-C1- piridinilo) >250 166 Et Et 2-CL cf3 2-Cl-Ph 243-237 167 MS Me 2-Cl cf3 2-Cl-Ph 234-235 168 Et Et 2HMe cf3 2-Cl-Ph 237-238 169 MS MeH 2HMs cf3 2R11-Ph 225-226 170 í-Pr H 2-Cl cf3 2-pirazinilo 242-243 171 t-Bu H 2HMe-4-Br cf3 2-Cl-Ph >260 172 CH(CH3 )0100¾ H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 176-177 173 CH(CH3)CH2SCH3 H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 196-197 202 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 174 CH(CH3)CHjOCH3 H 2-C1 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 197-198 175 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-C1 cf3 2-(3-a- piridinilo) 202-203 176 í-Pr H 2HMa cf3 2-I-Ph 221-222 177 í-Pr H 2-C1 cf3 2-I-Ph 238-240 178 í-Pr H 2HMa cf3 2- (HG^C) -Ph 215-217 179 í-Pr H 2-C1 cf3 2-(Hca:)-ph 244-246 180 í-Pr H 2HMa cf3 2-Cl-4-F-Ph 203-205 181 í-Pr H 2-C1 cf3 2-Cl-4-F-Ph 218-219 182 Et H 2HMa cf3 2-Cl-Ph 243-247 183 í-Pr H 2HMa cf3 2,6-di-iXfe-Ph 259-260 184 í-Pr H 2-C1 cf3 2,6-di-Ma-Ph 268-269 185 í-Pr H 2HMa cf3 2,6-di-Cl-4-CN-Ph * 186 í-Pr H 2-Ms cf3 2-CN-Ph 225-235 187 í-Pr H 2HMa cf3 2-(CF73)-Ph 214-215 188 í-Pr H 2-C1 cf3 2-(CFjO)-Ph 223-224 189 í-Pr H 2HMa cf3 2-Br-4-F-Ph 202-203 190 í-Pr H 2-0. cf3 2-Br-4-F-Ph 222-223 191 í-Pr H 2HMa cf3 2-(3HMe- pirazinilo) 205-207 192 Ma H 2-C1 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 215-220 203 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 193 CH2ca:H H 2-C1 cf3 2-(3-a- piridinilo) 197-198 194 MS H 2HMS cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 193-196 195 Et H 2HMS cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 204-206 196 ch2cx:h H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 177-178 197 í-Pr H 2HMS cf3 4-(8-C1-quinolinilo) >250 198 í-Pr H 2HMs cf3 4-(2HMe- quinolinilo) >250 199 í-Pr H 2-C1 cf3 4-(2HMe- quinolinilo) >250 200 í-Pr H 2HMs cf3 4-(7-C1-quinolinilo) >250 201 í-Pr H 2,4-Br2 cf3 2K:i-Ph 233-234 202 í-Pr H 2-Br Br 2^1-Ph 255-258 203 Ms H 2HMs Br 2-Cl-Ph 236-237 204 t-Bu H 2-C1 Br 2K:i-Ph 260-261 205 Et H 2HMs Br 2-Cl-Ph 254-255 206 t-Bu H 2HMs Br 2^1-Ph 259-260 207 c-Bu H 2-C1 CN 2-(3-Cl- piridinilo) 177-180 204 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 208 (Ex. 4,5) í-Pr H 2HMS cf3 2-(3-a- piridinilo) 237-239 209 i-Pr H 2HMS cf3 4-(6-Cl- quinolinilo) >250 210 MO Me 2HMe cf3 4-(6-Cl- quinolinilo) >250 211 í-Pr H 2-C1 CN 2-(3-a- piridinilo) 195-200 212 t-Bu H 2-C1 CN 2-(3-Cl- piridinilo) >250 213 Et H 2-C1 CN 2-(3-Cl- piridinilo) 200-205 214 í-Pr H 2-C1 cf3 2-(3HMe- pirazinilo) 225-230 215 t-Bu H 2-C1 cf3 2-(3HMe- pirazinilo) 235-240 216 Et H 2-C1 cf3 2-(3HMe- pirazinilo) 210-220 217 í-Pr H 2-Ms cf3 3-(2-Cl- piridinilo) ★ 218 í-Pr H 2-C1 cf3 2,3^1iK:i-Ph 217-219 219 t-Bu H 2-CL cf3 2,3-di-Cl-Ph 254-256 220 í-Pr H 2HMe cf3 2,3^1i^:i-Ph 208-209 221 t-Bu H 2HMa cf3 2,3-di-Cl-Ph 232-233 222 t-Bu H 2HMe-4-Br Br 2-Cl-Ph 239-241 205 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 223 Me H 2HMe-4-Br Br 2-Cl-Ph 150-152 224 Et H 2HMe-4-Br Br 2-Cl-Ph 223-225 225 í-Pr H 2HMe-4-Br Br 2-Cl-Ph 197-198 226 MO H 2HMo cf3 2-Cl-Ph 245-247 227 ch2(x:h H 2HMe cf3 2K:i-Ph 222-227 228 Mo Me 2-CL cf3 2-Cl-Ph 234-236 229 ch2cc:h H 2HMe-4-Br Br 2-Cl-Ph 187-188 230 í-Pr H 2-C1 cf3 2-(3HMe- piridinilo) 224-225 231 í-Pr H 2-C1 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 230-233 232 í-Pr H 2HMe cf3 2-pirazinilo 252-253 233 í-Pr H 2HMe cf3 2-tiazolilo 201-203 234 í-Pr H 2HMe cf3 4-piridinilo 224-228 235 í-Pr H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 249-250 236 í-Pr H 2HMe cf3 Ph, R8 é CH3 246-248 237 Ms Me 2HMe cf3 2^1-Ph 234-235 238 í-Pr H 2HMe cf3 ch=chch3 225-228 239 í-Pr H 2HMo cf3 2-Cl-6HMe-Ph 240 í-Pr H 2-C1 cf3 2-Cl-6HMe-Ph 241 í-Pr H 2-CL cf3 4-CN-Ph * 242 í-Pr H 2-Cl cf3 2, 6-di-Cl-4-CN-Ph * 243 í-Pr H 2-CL cf3 2-Cl-4-CN-Ph * 206 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 244 í-Pr H 2-C1 CN Ph * 245 í-Pr H 2H2fe cf3 4-CN-Ph 271-272 246 í-Pr H 2H2fe cf3 3-CN-Ph 263-264 247 í-Pr H 2H>fe cf3 2-Cl-4-CN-Ph * 248 í-Pr H 2H2fe CN Ph * 249 í-Pr H 2-CL cf3 3-CN-Ph * 250 í-Pr H 2Hyfe cf3 2-Ma-4-F-Ph 204-206 251 í-Pr H 2-C1 cf3 2-Ma-4-F-Ph 212-213 252 í-Pr H 2H>fe cf3 2,4-di-Ma-Ph 189-190 253 í-Pr H 2H2fe cf3 2,4-di-Ma-Ph 197-198 254 í-Pr H 2-C1 cf3 2,4-di-Ma-Ph 234-235 255 í-Pr H 2Hyfe cf3 n-Bu, R8 é Cl 95-98 256 Ma H 2-C1 cf3 4-(7-C1-quinolinilo) >250 257 Et H 2-C1 cf3 4-(7-C1-quinolinilo) >250 258 CH2CH=CH2 H 2-C1 cf3 4-(7-C1-quinolinilo) >250 259 í-Pr H 2-C1 cf3 4-(8-C1-quinolinilo) >250 260 í-Pr H 2H2fe cf3 2-(3-CN- piridinilo) 237-239 261 í-Pr H 2-Ma cf3 1—(6—Cl— isoquinolinilo) >250 207 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 262 t-Bu H 2HM9 CF3 l-(6-Cl- isoquinolinilo) 227-229 263 MS Me 2HM9 cf3 l-(6-Cl- isoquinolinilo) >250 264 í-Pr H 2HMS cf3 2-Cl-4-CN-6HMe- Ph * 265 í-Pr H 2HMe-4-Br Br 2-Cl-Ph 187-188 266 CH2CH(OCH3)2 H 2HMe cf3 2K:i-Ph 205-207 267 CH2CH(OCH3)2 Me 2HMe cf3 2-Cl-Ph 185-190 268 CH2CH2CH(OCH3)2 H 2HMe cf3 2^1-Ph 85-90 269 Ma H 2HMs cf3 2,6<ii-Cl-Ph 280-282 270 Et H 2HM9 cf3 2,6-di-Cl-Ph 274-275 271 t-Bu H 2HMS cf3 2,6-di-Cl-Ph 285-286 272 t-Bu H 2-C1 cf3 2,6<ii-Cl-Ph 290-291 273 í-Pr H 2HMs H 2-Cl-Ph * 274 í-Pr H 2HMs H 2HMe-Ph * 275 í-Pr H 2HMe H 2-F-Ph * 276 í-Pr H 2HMs Br 2-(3-Cl- piridinilo) 206-209 277 CH2CH2CN H 2HMs cf3 2-Cl-Ph 189-195 278 í-Pr H 2HMs CN 2-Cl-Ph * 279 í-Pr H 2HMs cf3 2-(3k;h3o pirazinilo) 195-200 280 í-Pr H 2HMs Br 2, 6-di-Cl-Ph 265-267 281 t-Bu H 2-Ms Br 2,6-di-Cl-Ph 282-284 208 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 282 í-Pr H 2-C1 Br 2,6a±i-Cl-Ph 277-279 283 t-Bu H 2-C1 Br 2,6-di-Cl-Ph 296-298 284 í-Pr H 2Hyfe Br 2-Cl-4-F-Ph 236-238 285 t-Bu H 2h>ê Br 2-Cl-4-F-ph 249-250 286 í-Pr H 2-C1 Br 2-C1-4-F 176-177 287 t-Bu H 2-CL Br 2-Cl-4-F-Ph 257-258 288 í-Pr H 2-1 Br 2-C1-4-F 227-229 289 c-Bu H 2-C1 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 230-231 290 í-Pr H 2-C1 Br 2-(3-Cl- piridinilo) 231-234 291 t-Bu H 2-CL Br 2-(3-Cl- piridinilo) 245-248 292 Et H 2-CL Br 2-(3-Cl- piridinilo) 219-222 293 Et H 2H>fe Br 2-(3-Cl- piridinilo) 217-220 294 t-Bu H 2H>fe Br 2-(3-CL- piridinilo) 237-240 295 CH2CN H 2H>fe Br 2-(3-Cl- piridinilo) 227-229 296 t-Bu H 2H>fe CN 2-(3-a- piridinilo) 215-225 297 C-Bu H 2h>ê CN 2-(3-Cl- piridinilo) 105-115 209 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 298 C-Bu H 2H>fe CF3 2-(3-Cl- piridinilo) 187-190 299 o-pentilo H 2h>ê cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 190-195 300 s-Bu H 2h>ê cf3 2-(3-a- piridinilo) 170-180 301 c-pentilo H 2pyfe cf3 2-(3-a- piridinilo) 215-222 302 s-Bu H 2-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 210-220 306 í-Pr H 2ayfe Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 204-206 307 t-Bu H 2Hlfe Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 210-213 308 t-Bu H 2-Cl Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 237-239 309 í-Pr H 2-Cl Cl 2-(3-a- piridinilo) 159-162 310 CH(CH3)2CH2CH3 H 2HMe CN 2-(3-a- piridinilo) 165-175 311 c-hexilo H 2-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 250-260 312 CH(CH3)2CH2CH3 H 2-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 200-210 313 í-Pr H 2,4-di-Mfe cf3 2-Cl-Ph 239-240 210 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 314 í-Pr H 2H>fe cf3 2-Cl-5-CN-Ph * 315 í-Pr H 2HMa H 2-(3-Cl- piridinilo) 111-115 316 í-Pr H 2HMa cf3 2CQMa-Ph 317 í-Pr H 2HMa-4-Br cf3 2,6<ii-Cl-Ph 230-233 318 t-Bu H 2Hyie-4-Br cf3 2, 6-di-Cl-Ph >250 319 Ma H 2HMa-4-Br cf3 2,6-di-Cl-Ph 228-230 320 CH2CN H 2HMe-4-Br cf3 2,6Rli-Cl-Ph 228-230 321 í-Pr H 2,4-di-Cl cf3 2^1-Ph 223-224 322 í-Pr H 2-Ms cf3 2-Cl-4-CF3-6 -Cl-Ph 206-207 323 í-Pr H 2H2fe cf3 5—(1,3—di—Rfe—4— Cl-pirazolilo) 324 í-Pr H 2-Ms cf3 2-(4,6-di-Mfe- pirimidinilo) 220-222 325 í-Pr H 2-C1 cf3 2-(4,6-di-Ms- pirrmidinilo) 152-154 326 t-Bu H 2H>fe cf3 2-(4,6-di-Mfe- pirrmidinilo) 124-128 327 t-Bu H 2-C1 cf3 2-(4,6-di-)yfe- pirrmidinilo) 179-182 328 í-Pr H 4-1 cf3 2-Cl-Ph 218-219 329 í-Pr H 2—Iyfe—4— och3 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 187-188 211 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 330 í-Pr H 2h>ê cf3 2-F-4-C1-5- (íPrO)-Ph 214-216 331 CH2CN H 2h>ê Cl 2-(3-a- piridinilo) 190-195 332 Et H 2-ci cf3 2-(3-a- piridinilo) 217-219 333 í-Pr H 2pyie-4-Br cf3 2,3-di-Cl-Ph >250 334 í-Pr H 2-Ms cf3 2,5-di-Cl-Ph >250 335 í-Pr H 2-Cl-4-Br cf3 2,3RliR:i-Ph 251-253 336 CH2CN H 2-C1 cf3 2,3^1i^:i-Ph 185-190 337 ch2ch2sch2ch3 H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 197-200 338 ch2ch2sch2ch3 H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 185-190 339 CH2 (2-furanilo) H 2Hyfe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 210-215 340 CH2C(^H2)CH3 H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 225-229 341 CHzCHiOCft H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 215-218 342 CHMCH H 2H>fe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 210-212 343 CH2CH2C1 H 2H>fe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 206-216 212 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 344 CH2CH2OH H 2H>fe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 217-220 345 CH(CH3)CHjpH H 2H>fe cf3 2-(3-a- piridinilo) 110-115 346 CH2CH(Br)CH2Br H 2H>fe cf3 2-(3-a- piridinilo) 217-220 347 ch2co2ch3 H 2ΗΜθ cf3 2-(3-a- piridinilo) >250 348 CH2CH(0H)CH20H H 2Hyfe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) >250 349 ch2ch2ch2ci H 2Hyfe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 207-212 350 CH(CHíDH)CH2CH3 H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 173-176 351 í-Pr H 2H2fe cf3 2-(5-CF3- piridinilo) 270-275 352 Et H 2H2fe cf3 2-(3,6-dHyfe- pirazinilo) 210-215 353 í-Pr H 2Hyfe cf3 2-(3,6-dHyfe- pirazinilo) 215-220 354 t-Bu H 2Hyfe cf3 2-(3,6-dHyfe- pirazinilo) 265-270 355 Et H 2-C1 cf3 2-(3,6-dHyfe- pirazinilo) 214-217 213 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 356 í-Pr H 2-C1 cf3 2-(3,6a±LHMe- pirazinilo) 215-218 357 i-Pr H 2HMe och3 2-Cl-Ph 137-140 358 í-Pr H 2-C1 och3 2-Cl-Ph 155-159 359 í-Pr H 2HMe Me 2-Cl-Ph 151-154 360 í-Pr H 2-C1 Me 2, 6-di-Cl-Ph 242-244 361 CH2CH(OH)CH3 H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 123-125 362 CH2CH(OH)CH2CH3 H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 175-180 363 ch2cn H 2,4-di-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 142-143 364 C-Pr H 2,4-di-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 213-214 365 ch2cn H 2,4-di-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 201-202 366 í-Pr H 2,6-di-Mfe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 204-205 367 t-Bu H 2,6-di-Mfe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 242-243 368 t-Bu H 2HMe cf3 2-(5-CF3- pirrmidinilo) 220-230 369 C(CH3)2CHjQH H 2HMe cf3 2-(3-a- piridinilo) 205-210 214 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 370 CH2CH2F H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 127-130 371 i-Pr H 2H>fe cf3 2-(4HMe- pirrmidinilo) 196-197 372 í-Pr H 2-C1 cf3 2-(4Hyie- pirrmidinilo) 208-210 373 t-Bu H 2pyfe cf3 2-(4ΗΜθ- pirrmidinilo) 180-182 374 t-Bu H 2-C1 cf3 2-(4HXfe- pirimidinilo) 182-184 375 s-Bu H 2ayfe cf3 2-(3-Et- pirazinilo) 160-165 376 Et H 2Hífe cf3 2-(3-Et- pirazinilo) 185-190 377 í-Pr H 2Hífe cf3 2-(3-Et- pirazinilo) 180-183 378 CH2CF2CF3 H 2-C1 cf3 2-Cl-Eh 258-260 379 t-Bu H 2H>fe cf3 2-(3-Rt- pirazinilo) 180-185 380 CH2CF3 H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 262-264 381 ch2cn H 2HMe-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 192-193 382 CH(CH3)CHíDH H 2Hífe cf3 2^1-Ph 203-205 383 í-Pr H 2-Ms Cl 2-Cl-Ph 207-209 384 í-Pr H 2-C1 Cl 2-Cl-Ph 236-237 215 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 385 í-Pr H 2h>ê I 2-Cl-Ph 225-226 386 í-Pr H 2-C1 I 2-Cl-Ph 251-253 387 CH(CH3)CH2C1 H 2-Ms cf3 2-Cl-Ph 212-214 388 H H 2-m cf3 2-(3-a- piridinilo) 217-220 389 í-Pr H 2-C1 cf3 4-(5,6-di-iyfe- pirimidinilo) 218-220 390 t-Bu H 2-C1 cf3 4-(5,6-dHyfe- pirimidinilo) 212-214 391 í-Pr H 2-C1 cf3 4-(2,5,6-tri-Me-pirimidinilo) 162-164 392 í-Pr H 2H2fe cf3 4— (5,6—di-íSfe— pirimidinilo) 162-164 393 CH2CH(OH)CH3 H 2HMe cf3 2-Cl-Ph 207-209 394 H H 2-Ms cf3 2-Cl-Ph 230-232 395 CH2CH(C1)CH3 H 2-Me cf3 2-Cl-Ph 230-232 396 ch2ch2cn H 2-C1 cf3 2-(3-a- piridinilo) 215-217 397 ch2ch2f H 2-C1 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 212-214 398 ch2ch2cn H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph * 399 í-Pr H 2Hyie-4-Br CN 2-(3-a- piridinilo) * 400 CH2CN H 2—Bfe—4— cf3 cf3 2-(3-a- piridinilo) 211-213 216 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 401 í-Pr H 2HMa cf3 2,5-di-F-Ph 179-181 402 í-Pr H 2,4-di-Br CN 2-(3-Cl- piridinilo) 403 t-Bu H 2,4-di-Br CN 2-(3-Cl- piridinilo) 145-147 404 Ma H 2,4-di-Br CN 2-(3-Cl- piridinilo) 165-168 405 Et H 2,4-di-Br CN 2-(3-Cl- piridinilo) 179-181 406 Ma H 2HMa-4-Br Me 2-(3-Cl- piridinilo) 141-143 407 t-Bu H 2-Ma-4- Br4-Br Me 2-(3-Cl- piridinilo) 161-163 408 í-Pr H 2HMe-4-Br Me 2-(3-Cl- piridinilo) 141-143 409 Et H 2-Ma-4-Br Me 2-(3-Cl- piridinilo) 161-163 410 í-Pr H 2HMa Me 2-(3-Cl- piridinilo) 193-195 411 Ma H 2HMa Me 2-(3-Cl- piridinilo) 194-196 412 í-Pr H 2-MS-4-C1 CN 2-(3-Cl- piridinilo) 188-190 413 t-Bu H 2HMe-4-Cl CN 2-(3-a- piridinilo) 148-151 217 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 414 MS H 2HMS-4-C1 CN 2-(3-Cl- piridinilo) 182-184 415 Ms H 2HMS Br 2-(3-Cl- piridinilo) 210-212 416 H H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 203-205 417 H H 2HMe-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 243-245 418 t-Bu H 2HMs cf3 5— (1,3—di—IMfe—4— Cl-pirazolilo) 419 í-Pr H 2-C1 cf3 5-(l,3-di-Me-4- Cl-pirazolilo) 420 t-Bu H 2-C1 cf3 5-(1,3—di—Ivfe—4— Cl-pirazolilo) 421 CH2CN H 2-Br-4HMs cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 149-150 422 í-Pr H 2-M9-4-C1 Cl 2-Cl-Ph 180-181 423 í-Pr H 2HMe-4-Br Br 2,6-di-Ph 238-239 424 í-Pr H 2-C1-4-M3 cf3 2-(3-a- piridinilo) 170-171 425 t-Bu H 2kh-4hms cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 167-169 426 Ms H 2-Cl-4-]yfe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 162-164 427 H H 2HMe-4-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 235-237 218 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 428 Mo H 5-C1 cf3 2-(3-a- piridinilo) 207-208 429 CH2CH H 5-C1 cf3 2-(3-a- piridinilo) 178-179 430 MO H 5HMo cf3 2-(3-a- piridinilo) 166-167 431 CH2CH H 5HMo cf3 2-(3-a- piridinilo) 191-192 432 H H 2-Mo-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 243-244 433 í-Pr H 2HMO cf3 4-pirimidinilo 434 í-Pr H 2-C1 cf3 4-pirrmidinilo 435 t-Bu H 2HMo cf3 4-pirimidinilo 436 t-Bu H 2-C1 cf3 4-pirimidinilo 437 í-Pr H 2,3-di-Mfe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 173-175 438 t-Bu H 2,3-di-Ms cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 149-150 439 Mo H 2,3—di—Bte cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 164-166 440 H H 2,3—di—Bte cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 201-203 441 H H 2-Cl-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 240-242 219 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 442 H H 2-C1-4-M9 cf3 2-(3-a- piridinilo) 223-225 443 i-Pr H 2HMa cf3 4-(5-a- pirimidinilo) 444 t-Bu H 2H>fe cf3 4-(5-a- pirimidinilo) 445 t-Bu H 2-C1 cf3 4-(5-a- pirimidinilo) 446 oPr H 2-C1 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 224-228 447 CH2CH H 2Hyie-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 232-234 448 ch2ch H 2ΗΜΘ-4-Ι Br 2-(3-Cl- piridinilo) 221-222 449 Ma H 2,4-di-Cl cf3 2-Cl-Ph 232-233 450 Et H 2,4^3i-Cl cf3 2-Cl-Ph 247-248 451 t-Bu H 2,4-di-a cf3 2-Cl-Ph 223-224 452 CH2CH H 2,4-di-a cf3 2K:i-Ph 229-231 453 í-Pr H 2H>fe cf3 5-(HMe- pirazolilo) 454 t-Bu H 2H>fe cf3 5-(HMe- pirazolilo) 455 í-Pr H 2-a cf3 5—(1—Me— pirazolilo) 220 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 456 t-Bu H 2-C1 cf3 5—(1—Me— pirazolilo) 457 i-Pr H 2HMa cf3 4—(2,6—di—Bfe—5— Cl-pirimidinilo) 458 í-Pr H 2-C1 cf3 4—(2,6—di—Bfe—5— Cl-pirimidinilo) 459 t-Bu H 2HMa cf3 4—(2,6—dl—Bfe—5— Cl-pirimidinilo) 460 t-Bu H 2-C1 cf3 4-(2,6-di-Ma-5-Cl-pirimidinilo) 461 Et H 2ayfe Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 220-221 462 Ma H 2HMa Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 217-218 463 ch2cx:h H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 199-201 464 ch2(x:h H 2HMe-4-Cl Cl 2-(3-a- piridinilo) 219-221 465 H H 2HMe-4-Cl Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 231-233 466 H H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-a- piridinilo) 245-247 467 ch2och H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 166-168 221 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 468 H H 2HMa Cl 2-(3-a- piridinilo) 243-244 469 H H 2ΗΜΘ-4-Ι cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 241-242 470 CH2CN H 2ΗΜθ-4-α Br 2-(3-a- piridinilo) 225-226 471 ch2cx:h H 2ΗΜθ-4-Βγ Cl 2-(3-a- piridinilo) 218-220 472 H H 2ηυ[Θ-4-Βγ Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 224-225 473 H H 2,4^Ji-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 250-252 474 í-Pr H 2-Ma-4-Cl cf3 2-(3ΗΜθ- piridinilo) 228-229 475 Ma H 2HMa-4-Cl cf3 2-(3ΗΜθ- piridinilo) 226-227 476 t-Bu H 2HMa cf3 5-(l-Ma-4-Cl- pirazolilo) 477 í-Pr H 2HMa cf3 5-(l-Ma-4-Cl- pirazolilo) 478 í-Pr H 2-Ma-4- (HOCH2) cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 199-201 479 ch2och H 2-Ma-4-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 200-202 222 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 480 B é S, í-Pr H 2HMe-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 214-217 481 i-Pr H 2-Ma-4- 002Ma cf3 2-(3-a- piridinilo) 204-206 482 í-Pr H 2-Ma-4- CONHMa cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 168-170 483 í-Pr H 2HMe-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 197-198 484 (Ex.6) í-Pr H 2HMe-4-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 195-196 485 t-Bu H 2HMe-4-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 223-225 486 (Ex.7) Ma H 2HMe-4-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 185-186 487 í-Pr H 2-Br-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 192-193 488 t-Bu H 2-Br-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 246-247 489 Ma H 2-Br-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 162-163 490 Et H 2-Br-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 188-189 491 í-Pr H 2,4-di-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 200-201 223 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 492 t-Bu H 2,4aliR:i cf3 2-(3-a- piridinilo) 170-172 493 MS H 2,4-di-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 155-157 494 Et H 2,4^di-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 201-202 495 t-Bu H 2HMe-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 247-248 496 Et H 2HMs-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 192-193 497 í-Pr H 2-MS-4-F cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 179-180 498 í-Pr H 2HMe-4-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 185-187 499 í-Pr H 2-MS-4- cf3 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 235-236 500 Et H 2—IVfe—4— cf3 cf3 2-(3-a- piridinilo) 216-217 501 í-Pr H 2ΗΜΘ-4-Ι cf3 2-(3-a- piridinilo) 188-189 502 (Ex.ll) Ms H 2HMe-4-Cl Br 2-(3-a- piridinilo) 162-164 503 t-Bu H 2HMe-4-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 159-161 224 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 504 í-Pr H 2,4-di-Br Br 2-(3-a- piridinilo) 162-163 505 MS H 2,4aii-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 166-168 506 t-Bu H 2,4^di-Br Br 2-(3-a- piridinilo) 210-212 507 í-Pr H 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 188-190 508 t-Bu H 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 179-180 509 (Ex.10) í-Pr H 2-MS-4-C1 Br 2-(3-Cl- piridinilo) 159-161 510 í-Pr H 2,4-di-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 200-202 511 t-Bu H 2-Cl-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 143-145 512 Ms H 2-Cl-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 171-173 513 Ms H 2HMs-4-Br Br 2-(3-a- piridinilo) 147-149 514 Ms H 2HMs-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 222-223 515 (Ex. 8) í-Pr H 2-MS-4-C1 Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 173-175 225 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 516 (Ex. 9) Ma H 2HMe-4-Cl Cl 2-(3-a- piridinilo) 225-226 517 t-Bu H 2HMe-4-Cl Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 163-165 518 í-Pr H 2HMe-4-Br Cl 2-(3-a- piridinilo) 152-153 519 Ma H 2HMa-4-Br Cl 2-(3-a- piridinilo) 140-141 520 t-Bu H 2HMe-4-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 215-221 521 Ma H 2ΗΜΘ-4-Ι cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 199-200 522 t-Bu H 2—Iyfe—4— cf3 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 148-149 523 Et H 2HMa-4-Cl Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 199-200 524 í-Pr H 2,4-di-Br Cl 2-(3-a- piridinilo) 197-199 525 Ma H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 188-190 526 t-Bt H 2,4-di-Br Cl 2-(3-a- piridinilo) 194-196 527 Et H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 192-194 226 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 528 í-Pr H 2,4a±LR31 Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 197-199 529 Ma H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 205-206 530 t-Bu H 2,4^diR:i Cl 2-(3-a- piridinilo) 172-173 531 Et H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-a- piridinilo) 206-208 532 t-Bu H 2HM0-4-F Br 2-(3-Cl- piridinilo) 124-125 533 Et H 2,4^Ji-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 196-197 534 Ma H 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 245-246 535 Et H 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 214-215 536 Et H 2HMa-4-Br Br 2-(3-a- piridinilo) 194-196 537 Ma H 2ΗΜΘ-4-Ι Br 2-(3-a- piridinilo) 229-230 538 í-Pr H 2ΗΜΘ-4-Ι Br 2-(3-a- piridinilo) 191-192 539 Ma H 2-Ma-4- cf3 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 249-250 227 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 540 Et H 2HMa-4-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 163-164 541 Et H 2HMe-4-I cf3 2-(3-a- piridinilo) 199-200 542 t-Bu H 2HMe-4-I cf3 2-(3-a- piridinilo) 242-243 543 Et H 2HMa-4-Cl Br 2-(3-a- piridinilo) 194-195 544 Ma H 2HMe-4-F cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 213-214 545 Et H 2HMe-4-F cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 212-213 546 t-Bu H 2HMe-4-F cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 142-143 547 Ma H 2HMe-4-F Br 2-(3-Cl- piridinilo) 214-215 548 Et H 2HMe-4-F Br 2-(3-a- piridinilo) 205-205 549 í-Pr H 2HMe-4-F Br 2-(3-a- piridinilo) 206-208 550 í-Pr H 2HMe-4-F Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 184-185 551 Ma H 2HMe-4-F Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 180-182 228 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 552 Et H 2HMe-4-F Cl 2-(3-a- piridinilo) 163-165 553 Et H 2HMs-4-Br Cl 2-(3-a- piridinilo) 192-194 554 MO H 2HMe-4-I Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 233-234 555 Et H 2ΗΜΘ-4-Ι Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 196-197 556 í-Pr H 2HMS-4-I Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 189-190 557 t-Bu H 2ΗΜΘ-4-Ι Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 228-229 558 CH(CH3)Ph H H cf3 Ma 212-214 559 CH(CH3)Ph H H cf3 Et 202-203 560 CH2CH2N (í-Pr) H 2HMo cf3 2-Cl-Ph 188-190 561 CH2 (4-(2,2-di-Me-[1,3]-dioxolanilo H 2HMe cf3 2K:i-Ph 195-200 562 í-Pr H 2HMa cf3 2-CH2NHC(=0)-CF3- Ph * 563 í-Pr H 2HMo cf3 2-CH2NH2-Ph HC1 * 564 í-Pr H 2HMa cf3 2,4-di-Cl-5-OCH2CK:H-Ph 246-249 565 CH2 (2-tetra-hidrofuranilo) H 2HMe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 222-225 229 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 566 CH2 (2-oxiranilo) H 2HMa cf3 2-(3-a- piridinilo) 183-185 567 CH2CH2OCH2CH2OH H 2HMe cf3 2-0-a- piridinilo) 132-135 568 OCH(CH3)2 H 2-C1 cf3 2-Cl-Ph 218-219 569 OCH(CH3)2 H 2-C1 cf3 2-(3-a- piridinilo) 205-206 570 OCH(CH3)2 H 2HMe cf3 2-(3-a- piridinilo) 210-211 571 OCH(CH3)2 H 2HMe cf3 2K:i-Ph 196-198 572 í-Pr H 2HMa cf3 2-00NH>fe-Ph ★ 573 Ma H 2HMa-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 208-210 574 í-Pr H 2-Br-4HMa cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 127-128 575 t-Bu H 2-Br-4HMa cf3 2-(3-a- piridinilo) 159-160 576 Et H 2-Br-4-Ma cf3 2-(3-a- piridinilo) 224-225 577 Ma H 2-Br-4-Ma cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 208-209 578 t-Bu H 2HMe-4-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 224-225 579 Ma H 2HMe-4Cl I 2-(3-Cl- piridinilo) 208-209 230 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 580 í-Pr H 2HMe-4Cl I 2-(3-a- piridinilo) 183-184 581 H H 2HMe-4Cl I 2-(3-Cl- piridinilo) 228-230 582 MO H 2HMe-4Cl Br 2-Cl-4-F-Ph 250-251 583 H H 2HMe-4Cl Br 2-Cl-4-F-Ph 229-229 584 í-Pr H 2-Me-4Cl Br 2-Cl-4-F-Ph 189-190 585 t-Bu H 2HMe-4Cl Br 2-Cl-4-F-Ph 247-249 586 í-Pr H 2-Ma-4- NO2 cf3 2K:i-Ph * 587 Ph H 2HMa-4-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 243-244 588 2HMe-Ph H 2HMa-4-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 249-251 589 í-Pr H 2—]yfe—4— 1¾ cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 170-172 590 í-Pr H 2—IMfe—4— 1¾ cf3 2-(3-Cl- piridinilo) * 591 Me, B é S H 2HMe cf3 2-Cl-Ph 164-167 592 í-Pr H 2-N0fe cf3 2^1-Ph * 593 í-Pr H 2HMe-4-Cl OCHF2 2-Cl-Ph 177-179 594 Me Me 2,4^di-Br Cl 2-(3-a- piridinilo) 151-152 595 CH(CH3)CHíXH3 H 2,4^di-Br Cl 2-(3-a- piridinilo) 162-163 231 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 596 CH(CH3)CH2SCH3 H 2,4aii-Br Cl 2-(3-a- piridinilo) 174-175 597 CH(CH3)CHjPH H 2,4aii-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 148-149 598 í-Pr, R1 é M9 H 2H>fe Br 2-(3-a- piridinilo) 223-225 599 í-Pr, R1 é Ma H 2pyfe Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 223-225 600 í-Pr, R1 é Me H 2ayfe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 218-219 601 í-Pr, B é S H 2Hyfe-4-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 231-235 602 N(CH3)2 H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 149-151 603 í^(NH2)2 H 2HMe-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) * 604 N(Me)2 H 2-MS-4-C1 Br 2-(3-Cl- piridinilo) 185-188 605 í-Pr H 2-C1 cf3 5-(Hyfe-4-Cl- pirazolilo) 221-222 606 t-Bu H 2-C1 cf3 5-(Hyfe-4-Cl- pirazolilo) 217-218 607 CH(CH3)CH2002Et H 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 113-115 232 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 608 2-piridinilo H 2HMe-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 244-245 609 2-(3HMe- piridinilo) H 2HMe-4-Br cf3 2-(3HMe- piridinilo) 182-183 610 í-Pr H ?-Cl-4-NCfe cf3 2-(l-Me-3-Cl- piridinio+ CF£Qf) * 611 í-Pr H ?H>fe-4-N0fe cf3 2- (l-Ms-3-Cl-piridinio+ CFaSQf) * 612 Me, B é S H 2HMe-4-Cl Br 2-(3-a- piridinilo) 110-113 613 Me Me 2HMe-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 207-208 614 Et Et 2HMe-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 189-190 615 2-piridinilo H 2HMe-4-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 233-234 616 2-(3HMe- piridinilo) H 2HMe-4-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 202-203 617 Et Et 2,4ríL-C1 Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 197-198 618 Me Me 2,4r±L-C1 Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 142-143 233 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 619 CH(CH3)CH2SCH3 H 2,4-di-Cl Cl 2-(3-a- piridinilo) 185-186 620 Et Et 2,4aii-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 209-210 621 í-Pr Me 2HMe-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 133-135 622 Ma Me 2,4^Ji-Br Br 2-(3-a- piridinilo) 185-187 623 Et Et 2,4-di-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 204-205 624 CH(CH3)CH2SCH3 H 2,4^Ji-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 178-179 625 Et H 2HMe-4-Cl ochf2 2-(3-Cl- piridinilo) 209-211 626 í-Pr H 2HMe-4-Cl ochf2 2-(3-Cl- piridinilo) 179-181 627 Ma H 2HMa-4-Br ochf2 2-(3-a- piridinilo) 190-192 628 Et H 2HMa-4-Cl OEt 2K:i-Ph 163-165 629 í-Pr H 2-Me-4-Cl OEt 2-Cl-Ph 173-175 630 Ma H 2HMa-4-Br OEt 2^:i-Ph 155-158 631 Et Me 2,4-di-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 181-183 632 Et Me 2,4-di-Cl Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 162-163 234 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 633 Et Me 2HMe-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 174-175 634 Me Me 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 216-218 635 Et Et 2,4^di-Cl Br 2-(3-a- piridinilo) 190-191 636 CH(CH3)CH2SCH3 H 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 182-183 637 Et Me 2,4-di-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 165-167 638 Et H 2-Me-4- NCfe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) * 639 MS Me 2HMe-4- NC^ cf3 2-(3-Cl- piridinilo) * 640 CH2CH=CH2 H 2—Iyfe—4— m cf3 2-(3-Cl- piridinilo) * 641 n-Pr H 2—IVfe—4— m cf3 2-(3-Cl- piridinilo) * 642 CH(CH3)CH2SCH3 H 2-Me-4- NCfe cf3 2-(3-Cl- piridinilo) * 643 Ma H 2-Me-4- NC^ cf3 2-(3-Cl- piridinilo) * 644 t-Bu H 2-Ma-4- cf3 2-(3-Cl- piridinilo) * 235 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 645 CH2CH2N(Ms)2 H 2HMe-4- 1¾ cf3 2-(3-a- piridinilo) 193-195 646 CH2CH2N(Ms)3+r H 2-MS-4- m cf3 2-(3-Cl- piridinilo) >250 647 1-pirrolidina H 2,4,-di- C1 Cl 2-(3-a- piridinilo) 143-145 648 N(CH3)2 H 2,4,-di- C1 Cl 2-(3-a- piridinilo) 146-148 649 N(CH3)2 H 2,4-di-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 162-164 650 N(CH3)2 H 2,4,-di-C1 Br 2-(3-Cl- piridinilo) 208-209 651 Et H 2HMO-4-C1 och2cf3 2^1-Ph 184-186 652 í-Pr H 2HMe-4-Cl och2cf3 2-Cl-Ph 196-198 653 mo H 2HMo-4-Br och2cf3 2-Cl-Ph 220-223 654 N(CH3)2 H 2—IVfe—4— m cf3 2-(3-a- piridinilo) * 655 H H 2HMe-4-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 240-242 656 n-Pr n-Pr 2HMe-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 201-202 657 n-Pr H 2HMe-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 188-190 658 Et Et 2-C1 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 242-243 236 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 659 n-Pr n-Pr 2,4-di-a Cl 2-(3-a- piridinilo) 242-243 660 n-Pr H 2,4a±LR71 Cl 2-(3-a- piridinilo) 218-219 661 CH2CO2CH2CH3 Me 2HMe-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 227-228 662 CH2CC^CH2CH3 Me 2,4-di-Cl Br 2-(3-a- piridinilo) 176-177 663 CH2CCfeCH2CH3 Me 2,4-di-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 198-199 664 ch2co2ch3 H 2HMe-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 141-142 665 N(CH3)2 H 2,4-di-a cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 136-137 666 Ma Me 2, 4-di-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 225-227 667 Et Et 2, 4-di-Cl cf3 2-(3-a- piridinilo) 228-229 668 CH2CQ£H2CH3 Me 2,4-di-a cf3 2-(3-a- piridinilo) 219-220 669 Me H 2HMe-4-Cl cf3 5-(HMe-4-Cl- pirazolilo) 239-241 670 í-Pr H 2HMe-4-Cl cf3 5—(1—Me—4—Cl— pirazolilo) 239-241 237 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 671 í-Pr H 2HMe-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 208-211 672 Ma H 2HMa-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 212-215 673 í-Pr H 2HMe-4-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 191-193 674 Et H 2HMa-4-Cl cf3 2-(3-a- piridinilo) 207-209 675 í-Pr H 2HMe-4-Br och2cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 213-215 676 Ma H 2HMa-4-Br och2cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 206-208 677 í-Pr H 2HMe-4-Cl och2cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 211-213 678 Et H 2HMa-4-Cl och2cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 205-207 679 (Ex.12) Ma H 2HMe-4-Cl och2cf3 2-(3-a- piridinilo) 195-197 680 Et H 2HMa-4-Br och2cf3 2-(3-a- piridinilo) 208-211 681 t-Bu H 2HMe-4-Br och2cf3 2-(3-a- piridinilo) 213-216 682 í-Pr H 2HMe-4-Br cf3 5—(1—Me—4—Cl— pirazolilo) 256-258 238 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 683 t-Bu H 2HMe-4-Br cf3 5-(l-Ma-4-Cl-pirazolilo) 254-256 684 Me Me 2,4aii-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 228-229 685 í-Pr H 2HMe-4-Cl OCF2CHF2 2-(3-a- piridinilo) 189-192 686 Et H 2HMa-4-Cl OCF2CHF2 2-(3-a- piridinilo) 189-192 687 Ma H 2HMa-4-Cl OCF2CHF2 2-(3-Cl- piridinilo) 162-165 688 í-Pr H 2HMe-4-Br OCF2CHF2 2-(3-Cl- piridinilo) 185-188 689 Et H 2HMa-4-Br OCF2CHF2 2-(3-Cl- piridinilo) 195-198 690 Ma H 2HMa-4-Br OCF2CHF2 2-(3-Cl- piridinilo) 164-167 691 Ma Me 2-Cl-4-Br cf3 2-(3-a- piridinilo) 238-239 692 Et Me 2-Cl-4-Br cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 216-217 693 H H H cf3 2-(3-a- piridinilo) 694 Et H 2HMa-4-Br och2cf3 5—(1—Me—4—Cl— pirazolilo) 249-251 239 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 695 í-Pr H 2,4a±LR71 och2cf3 2-(3-a- piridinilo) 232-235 696 Ma H 2,4-di-Cl och2cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 192-195 697 MO Me 2,4^di-Cl och2cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 132-135 698 í-Pr H 2,4-di-Cl och2cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 225-227 699 Ma H 2,4-di-Cl och2cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 206-208 700 Ma Me 2,4^Ji-Br och2cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 175-177 701 Ma H 2-Cl-4-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 226-227 702 Ma Me 2-Cl-4-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 237-238 703 Ma H 2-Cl-4-Br Cl 2-(3-a- piridinilo) 228-229 704 Ma Me 2-Cl-4-Br Cl 2-(3-a- piridinilo) 236-237 705 CH2C (Me) 2CH2 N(Me)2 H 2HMe cf3 2-(3-a- piridinilo) 197-200 706 Ma H 2HMa-4-Br cf3 5—(1—Me—4—Cl— pirazolilo) 242-244 240 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 707 Et H 2HMa-4-Cl cf3 5-(l-Ma-4-Cl-pirazolilo) 252-254 708 t-Bu H 2HMe-4-Cl cf3 5- (l-Ma-4-Cl-pirazolilo) 259-260 709 í-Pr H 2,4^dÍR:i OCBrF2 2-(3-a- piridinilo) 220-222 710 Ma H 2,4-di-Cl OCBrF2 2-(3-a- piridinilo) 188-191 711 Ma Me 2,4-di-Cl OCBrF2 2-(3-Cl- piridinilo) 203-205 712 Ma H 2HM9-4-C1 OCBrF2 2-(3-Cl- piridinilo) 210-212 713 í-Pr H 2HMe-4-Cl OCBrF2 2-(3-Cl- piridinilo) 194-196 714 Ma H 2HMa-4-Cl OCBrF2 2-(3-Cl- piridinilo) 181-183 715 Ma H 3,4-di-F Cl 2-(3-a- piridinilo) 202-203 716 Ma Me 3,4-di-F Cl 2-(3-a- piridinilo) 251-252 717 Ma Me 2HMe-4-F Cl 2-(3-a- piridinilo) 242-243 718 Ma Me 2-C1-4-F Br 2-(3-Cl- piridinilo) 245-246 241 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 719 Me H 2-C1-4-F Br 2-(3-Cl- piridinilo) 217-218 720 i-Pr H 2-C1-4-F Br 2-(3-Cl- piridinilo) 168-169 721 MO Me 2-C1-4-F Cl 2-(3-a- piridinilo) 239-240 722 Ms H 2-C1-4-F Cl 2-(3-a- piridinilo) 248-249 723 í-Pr H 2-C1-4-F Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 169-170 724 Ms Me 2-C1-4-F cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 215-216 725 Ms H 2-C1-4-F cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 219-220 726 Mo Me 2-Br-4-F Br 2-(3-Cl- piridinilo) 235-236 727 Mo H 2-Br-4-F Br 2-(3-Cl- piridinilo) 238-239 728 í-Pr H 2-Br-4-F Br 2-(3-Cl- piridinilo) 236-237 729 Mo Me 2-Br-4-F Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 246-247 730 Mo H 2-Br-4-F Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 233-234 242 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 731 í-Pr H 2-Br-4-F Cl 2-(3-a- piridinilo) 153-154 732 i-Pr H 2HMe-4-Cl OCHMe2 2-(3-Cl- piridinilo) 208-210 733 MO H 2HMe-4-Cl OCHMe2 2-(3-a- piridinilo) 207-210 734 í-Pr H 2,4-di-Cl OCHMe2 2-(3-a- piridinilo) 187-191 735 Ma H 2,4-di-Cl OCHMe2 2-(3-Cl- piridinilo) * 736 Ma Me 2-Br-4-F cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 191-192 737 Ma H 2-Br-4-F cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 228-229 738 í-Pr H 2-Br-4-F cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 224-226 739 Ma Me 2-Br-4-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 188-189 740 Ma H 2-Br-4-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 248-249 741 í-Pr H 2-Br-4-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 252-253 742 Ma Me 2-Br-4-Cl Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 147-148 243 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 743 MS H 2-BT-4-C1 Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 249-250 744 i-Pr H 2-Br-4-Cl Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 239— 240 745 Ms Me 2-BT-4-C1 cf3 2-(3-a- piridinilo) 200-201 746 Ms H 2-BT-4-C1 cf3 2-(3-a- piridinilo) 158-159 747 í-Pr H 2-Br-4-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 250-250 748 Ms Me 2HMS-4-C1 Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 232-232 749 Ms H 2-CF3 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 218-220 750 í-Pr H 2-CF3 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 242-246 751 Ms Me 2-CF3 cf3 2-(3-a- piridinilo) 239-244 752 Ms Me 2HMS-4-C1 Br 2-(3-a- piridinilo) 210-211 753 Ms Me 2,4-di-Me Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 223-224 754 Ms Me 2,4-di-Me Br 2-(3-Cl- piridinilo) 240-241 244 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 755 Ma H 2-F Br 2-(3-a- piridinilo) 215-216 756 i-Pr H 2-F Br 2-(3-Cl- piridinilo) 213-215 757 í-Pr H 2-CF3-4- C1 cf3 2-(3-a- piridinilo) 254-256 758 Ms Me 2-CF3-4- C1 cf3 2-(3-a- piridinilo) 229-231 759 Ma H 2-CF3-4- C1 cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 235-237 760 Ma H 2,4-di-Cl cf3 2-(3-Cl-piridinilo), R8 é Cl 225-226 761 í-Pr H 2,4-di-Cl cf3 2-(3-a-piridinilo), R8 é Cl 230-232 762 Ma Me 2,4^3i-Cl cf3 2-(3-Cl- piridinilo), R8 é Cl 194-196 763 í-Pr H 2HMe-4-Cl cf3 3-isoxazolilo 255-257 764 Ma H 2, 4ríL-F Br 2-(3-Cl- piridinilo) 197-198 765 Ma Me 2,4-di-F Br 2-(3-Cl- piridinilo) 218-222 245 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 766 MS H 2-F Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 185-187 767 Ms H 2-F-4-C1 Br 2-(3-Cl- piridinilo) 203-204 768 MS Me 2-F-4-C1 Br 2-(3-a- piridinilo) 226-227 769 í-Pr H 2-F-4-C1 Br 2-(3-a- piridinilo) 207-208 770 Ms H 2-F-4-C1 Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 211-212 771 Ms Me 2-F-4-C1 Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 237-238 772 í-Pr H 2HMe-4-CN cf3 2-(3-Cl- piridinilo) * 773 H H 2-F-4-C1 Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 116-117 774 Ms H 2,4-di-F Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 159-160 775 Ms Me 2,4-di-F Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 225-226 776 í-Pr H 2,4-di-F Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 201-202 777 H H 2,4-di-F Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 128-129 246 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 778 Et H 2HMS-4-C1 cf3 5-(1r:h2cf3- pirazolilo) 172-174 779 Me H 2HMS-4-C1 cf3 5-(1r:h2cf3- pirazolilo) 192-194 780 MO H 2,4^dí-Cl F 2-(3-Cl- piridinilo) * 781 Ms H 2-F och2cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 202-203 782 Ms Me 2-F och2cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 178-179 783 í-Pr H 2-F och2cf3 2-(3-Cl- piridinilo) 161-162 784 Ms H 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 209-210 785 Mo Me 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 225-226 786 í-Pr H 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 208-209 787 Mo H 2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 209-210 788 Mo Me 2-F-4-Br Cl 2-(3-a- piridinilo) 244-245 789 Mo Me 2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 207-208 247 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 790 Ma H 2-F-4-Br OCH2CF3 2-(3-a- piridinilo) 210-211 791 Ma Me 2-F-4-Br OCH2CF3 2-0-a- piridinilo) 204-206 792 í-Pr H 2,4^diR:i cf3 3-(4-Cl-5H>fe-isoxazolilo) 204-205 793 Ms H 2,4-di-Cl cf3 3-(4-a-5-Ma- isoxazolilo) 131-132 794 í-Pr H 2Hyie-4-Cl cf3 3-(4-a-5-Ma- isoxazolilo) 188-189 795 Ms H 2Hyfe-4-Cl cf3 3-(4-a-5-Ma- isoxazolilo) 210-211 796 í-Pr H 2,4-di-a cf3 3-(4-C1-isoxazolilo) 212-213 797 í-Pr H 2-Ma-4-Cl cf3 3-(4-C1-isoxazolilo) 232 798 Ma H 2HMa-4-Cl cf3 3-(4-a- isoxazolilo) 190-191 799 Ma H 2,4-di-a cf3 3-(4-a- isoxazolilo) 209-210 800 í-Pr H 4-a cf3 3-(4-a- isoxazolilo) 241-242 801 í-Pr H 2,4-di-a cf3 5-(1K:h2CF3- pirazolilo) 212-214 248 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 802 H H 2,4-di-Cl F 2-(3-a- piridinilo) * 803 i-Pr H 2,4a±LR31 F 2-(3-Cl- piridinilo) * 804 MO Me 2,4^di-Cl F 2-(3-Cl- piridinilo) * 805 H H 2HMe-4-Cl F 2-(3-Cl- piridinilo) * 806 í-Pr H 2-Ma-4-Cl F 2-(3-Cl- piridinilo) * 807 Ma H 2HMe-4-Cl F 2-(3-Cl- piridinilo) * 808 Ma Me 2HMe-4-Cl F 2-(3-Cl- piridinilo) * 809 Ma H 2,4-di-Cl cf3 5-(l-Ma-4-Cl- pirazolilo) 242-244 810 Et H 2,4-di-Cl cf3 5-(l-Ma-4-Cl- pirazolilo) 266-268 811 í-Pr H 2,4^±L^:i cf3 5-(l-Ma-4-Cl- pirazolilo) 241-243 812 Ma Me 2,4-di-Cl cf3 5-(l-Ma-4-Cl- pirazolilo) 202-204 813 t-Bu H 2,4-di-Cl cf3 5—(1—Me—4—Cl— pirazolilo) 128-131 249 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 814 Ma H 2,4-di-Cl cf3 2-(3-a- piridinilo) * 815 H H 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl- piridinilo) 151-152 816 H H 2-C1-4-F Cl 2-(3-a- piridinilo) 133-134 817 Ms H 2,4-di-F F 2-(3-a- piridinilo) 166-167 818 H H 2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 148-149 819 H H 2-Br-4-Cl Br 2-(3-Cl- piridinilo) 134-136 820 MS Me 2, 4-di-F F 2-(3-Cl- piridinilo) 211-212 821 H H 2,4-di-F F 2-(3-Cl- piridinilo) 115-117 822 í-Pr H 2,4-di-F F 2-(3-Cl- piridinilo) 157-158 823 í-Pr H 2-C1-4-I Cl 2-(3-Cl- piridinilo) 192-195 824 í-Pr H 2,4-di-Cl och3 2-(3-Cl- piridinilo) 191-194 825 Ma H 2, 4-di-Cl och3 2-(3-Cl- piridinilo) 143-145 250 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 826 Ma H 2HMa-4-Cl Br 2-(3-Cl-5-Br- piridinilo) 216-219 827 Ma H 2-F F 2-(3-Cl- piridinilo) 217-218 828 Mo H 2-C1-4-F F 2-(3-a- piridinilo) 297-208 829 MS Me 2-C1-4-F F 2-(3-a- piridinilo) 221-222 830 í-Pr H 2-C1-4-F F 2-(3-Cl- piridinilo) 166-167 831 H H 2-C1-4-F F 2-(3-Cl- piridinilo) 133-134 832 Ms H 2-F-4-I Br 2-(3-Cl- piridinilo) 216-217 833 Mo Me 2-F-4-I Br 2-(3-Cl- piridinilo) 218-219 834 í-Pr H 2-F-4-I Br 2-(3-Cl- piridinilo) 217-218 835 H H 2,4-di-F Br 2-(3-Cl- piridinilo) 178-179 836 Mo H 2-1, 4-F F 2-(3-Cl- piridinilo) 217-218 837 Ma Me 2-1, 4-F F 2-(3-Cl- piridinilo) 238-239 251 ΡΕ1427285 (continuação)

Com posto R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. (°C) 838 H H 2HMe, 4-C1 cf3 2—(3—F— piridinilo) * 839 Me H 2HMe, 4-C1 cf3 2—(3—F— piridinilo) * 840 Mo Me 2HMe, 4-C1 cf3 2—(3—F— piridinilo) * 841 í-Pr H 2HMe, 4-C1 cf3 2—(3—F— piridinilo) * 842 H H 2,4-di-Cl cf3 2—(3—F— piridinilo) * 843 Ms Me 2,4-di-a cf3 2—(3—F— piridinilo) * 844 í-Pr H 2,4-di-a cf3 2—(3—F— piridinilo) * 845 H H 2,4-di-Cl Br 2—(3—F— piridinilo) * 846 Mo H 2, 4-di-Cl Br 2—(3—F— piridinilo) * 847 Mo Me 2,4-di-Cl Br 2—(3—F— piridinilo) * 848 í-Pr HH 2,4-di-a Br 2—(3—F— piridinilo) * 849 H H 2HMe, 4-C1 Br 2—(3—F— piridinilo) * 252 ΡΕ1427285 (continuação)

Com- R3 R2 r4,r5 R6 R7 p.f. posto (°C) 850 Me H 2HMe, 4- Br 2—(3—F— * Cl piridinilo) 851 Me Me 2HMe, 4- Br 2—(3—F— * Cl piridinilo) 852 í-Pr H 2HMe, 4- Br 2—(3—F— * Cl piridinilo) 853 Me H 2,4-di-Cl cf3 5- (1-CH2CF 3-4-Cl- 181-183 pirazolilo) * Ver Tabela de Indexação B para dados de 2H NMR.

TABELA DE INDEXAÇAO B

Composto Dados de 7Η NMR (solução em CDC13 salvo indicação em contrário)a 185 (DMSO -d6) δ 1, 03 (d, 6H), 2, 18 ( s, 3H), 3, 92 (m, 1H), 7, 22- 7, 30 (m, 2H) , 7 , 35 (m, 1H) r 7, 62 (dd, 1H), 7, 81 (s, 1H), 8, 02 (d, . 1H), 8 ,15 (dd r 1H), 8,55 (dd, 1H), 10,34 (s, 1H) . 217 (DMSO ~d6) δ 1, 01 (d, 6H), 2, 16 ( S, 3H), 3, 92 (m, 1H), 7, 27 (m, 2H), 7, 35 (m, 1H) , 7, 89 (s, 1H), 7, 96 (m, 1H), 8,37 (S, 2H) , io ,42 (S, 1H) • 241 (DMSO ~d6) δ 1, , 04 (d, 6H) , 4 ,0 1 ;m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 ( m, 1H), 7,6 (m, 1H) , 7 ,78 (d , 2H) , 8,0 (d, 2H), 8,2 (d, 1H) , 10, 7 (bs, 1H) . ΡΕ1427285 253 (continuação)

Composto Dados de :Η NMR (solução em CDC13 salvo indicação em contrário)a 242 (DMSO-d6) δ í ,16 (d, 6H) , 4,1 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7, 69 (s, 1H), 7, 73 (s, 1H), 10,45 (s, 1H) • 243 (DMSO-d6) δ 1, 0 (d, 6H), 3, 9 (m, 1H), 7,4 (m, 2H) , 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 2H) , 8,0 (d, 1H) , 8,1 (d, 1H), 8, 3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H) • 244 (DMSO-dff) δ 1 ,0 (d, 6H), 4,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,66 (m, 2H), 10, 6 (s, 1H) . 247 (DMSO-d6) δ 1 , 02 (d, 6H), 2,18 (s , 3H), 3, 9-4,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H) , 7, 4 (m, 1H), 7, 8-7, 9 (m, 2H), 8,0 (d, 2H), 8, 3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H). 248 (DMSO-de) δ 1 ,02 (d, 6H), 2,18 (S , 3H), 3, 9-4,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H) , 7, 4 (m, 1H), 7, 8-7, 9 (m, 2H), 8,0 (d, 2H), 8, 3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H) . 249 (DMSO-d6) δ 1 ,04 (d, 6H) , 4,0 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,76 (S, 1H), 7,6 ' (m, 1H), 7, 74 (m , 1H), 7,9 (m, 1H) , 7,97 (d, 1H), 8, 07 (s, 1H), 8 ,2 (m, 1H), 10, 7 (bs, 1H) . 264 (DMSO ~d6) δ 1 ,0 (d, ( 5H), 2 , 01 i (s, 3H), ; 2,17 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,3-7, 4 (m, 1H) , 7, 8-7, 9 (s, 1H), 7,9- -8,0 (m, 2H) , 8,1- -8, 2 (s, 1H), 10,3 -10,4 (s, 1H) . 273 (DMSO-de) δ í ,21 (d, 6H), 2,24 (s , 3H), 4, 1-4,3 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7, 1-7, 6 (m, 7H), 7, 78 (s, 1H), 10,0 (br s, 1H) ΡΕ1427285 254 (continuação)

Composto Dados de :Η NMR (solução em CDC13 salvo indicação em contrário)a 274 (DMSO-d6) δ 1,' 03 (d, 6H), 1,94 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,9- 4,0 (m, 1H), 7,1- 7,4 (m, 8H), 7 ,8 (s , 1H) , 7,9 -8,0 (d, 1H), 10 ,0 (s, 1H) • 275 (DMSO-d6) δ 1, 04 (d, 6H) , 2,18 (s , 3H) , 3, 9-4,0 (m, 1H), 7,2-7, 4 (m, 6H) , 7, 4-7,6 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,9- 8,0 (d, 1H), 10,1 (br s, 1H) . 278 δ 1, 20 (d, 6H) , 2 ,19 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5, 9-6,0 (d, 1H), 7,1-7, 5 (m, 8H), 10, 4-10,5 (s, 1H) . 314 (DMSO-d6) δ 1,' 03 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,9- 4,0 (m, - 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3 -7,4 (m, 1H), 7, 81 (s, 1H), 7, 9 (d , 1H), 8,0 (br d, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,3 (d , 1H), 10, 3 (s , 1H) . 398 δ 2, 57 (t, 2H) , 3,57 (q, 2H), 6,25 (t, 1H), 7,18- 7, 53 (m, 8H), 9, 17 (s, 1H) 399 δ 1, 23 (d, 6H) r 4,13 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 7, 35 (m, 1H), 7,39 (S, 1H), 7 ,42 (m, 2H), 7, 92 (d, 1H) , 8, 51 (d, 1H), 10 ,23 (br s, 1H) • 402 δ 1, 13 (d, 6H) r 4,15 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 7, 40 (m, 1H), 7, 41 (m, 1H), 7 , 63 (m, 1H), 7, 80 (S, 1H) , 7, 90 (d, 1H), 8, 48 (d, 1H) , io ,2 (br s, 1H) . 562 δ 1, 22 (d, 6H) r 2,18 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4, 37 (s, 1H), 5, 91 (d, 1H), 7 , 20 (m, 4H), 7,30 (m, 1H) , 7, 40 (m, 1H), 7, 52 (m, 2H) , 7, 96 (s, 1H) , io, 23 (s i, 1H) • 563 (DMSO-d6) δ 1,' 05 (d, 6H) , 2,15 (s, 3H), 3, 74 (S, 2H) , 3, 93 (m, 1H), 7, 26-7 ,70 (m, 8H), 8, 05 (s, 1H) , 8, 35 (br s, 2H), 10 ,45 ' (s, 1H) ΡΕ1427285 255 (continuação)

Composto Dados de :Η NMR (solução em CDC13 salvo indicação em contrário)a 572 δ 1, 20 (d , 6H) f 2, 01 (s, 3H) , 2, 72 (d, 3H), 4, 13 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), í S, 45 (s, 1H), 7,17 (m, 5H), 7, 51 (m, 2H), 7, 63 (m, 1H) , io ,41 (s , 1H) . 586 (DMSO-d6) δ 1, 04 (d, 6H), 2,32 (s, 3H), 3, 91 (m, 1H), 7, 44 -7, 64 (m, 4H), 7 ', 77 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8, 27 (d, 1H), ; 8, 42 (d, 1H) , io ,6 (s, 1H) • 590 (DMSO-cfe) δ 1,( 33 (d, 6H) , 3, 88 (m, 1H), 7, 65 (dd, 1H), 7, 88 (s, 1H), 8, 18 (s, 1H), 8 ,22 (d, 1H), 8, 48- 8, 57 (m, 3h), : 10,95 (s :, 1H) . 592 δ 1, 24 (d , 6H) f 4,22 (m, 1H), 5, 98 : (br d, 1H), 7 ,30- 7, 55 (m, 6H), 7, 78 i Id, : 1H), 7 , 99 (d, 1H), 11, 15 (s, 1H) . 603 δ 2, 16 (ε > , 3H), 7,1- -7,3 (obscurecido, 1H), 7, 40 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7, 93 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,5 (dd, 1H) . 610 (DMSO ~d6) δ 1, 04 (m, 6H), 4, 08 (s, 3H), 8, 18 (m, 2H), 8, 22 (d, 1H), 8, 47 i (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,17 (d, 1H), 9,39 (d, 1H) , 11 ,48 (s, 1H). 611 (DMSO ~d6) δ 1, 04 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 4, 09 (s, 3H), 8, 12 (d, 1H), 8, 17 (s, 1H), 8 ,34 (d, 1H), 8,37- 8, 52 (m, 2H), ! 9, 15 (d, 1H) , 9, 37 (d, 1H) , ii, .11 (s , 1H) • 638 δ 1, 30 (t , 3H) r 2,32 (s, 3H) , 3,55 (q, 2H), 6,23 (br t, 1H), ' 7,30 (S, 1H), 7 ,42 (dd, 1H), 7, 91 (d, 1H), 8, 20 (s aparente, 2H) , 8, 52 (d, 1H) , 10, .92 (s , 1H) . ΡΕ1427285 256 (continuação)

Composto 639 640 641 642 643 644

Dados de :Η NMR (solução em CDC13 salvo indicação em contrário)a δ 2, 21 (s , 3 H) 1 , 2, 90 (s, 3H) , 3, 12 (s, 3H), 7, 42 (m, 2H) , 7, 92 (d, 1H), 7, 92 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H), 8, 50 (d, 1H), 9, 92 (br s Ο 1H) . δ 2, 32 (s , 3H) , 4,02 (t, 2H), 5,18-5,30 (m, 2H), 5 , 82- 5, 98 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7, 43 (dd, 1H), 7, 50 (br t, 1H), 7, 92 (d, 1H), 8, 17 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 8, 52 (d, 1H), 11,12 (br s, 1H) • δ 0, 91 (t , 3H) 63 (m, 2H) , 2, 31 (s, 3H), 3, 40 (q, 2H), 6,83 I (br t, 1H), 7 ,35 (s, 1H), 7 ', 42 (dd, 1H), 7, 91 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8, 52 (d, 1H), 11,03 (s, 1H) . δ 1, 38 (d 3 H) 1 , 2, 14 (s, 3H) , 2, 35 (s, 3H), 2, 72 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,93 (br d, 1H), 7,33 (s, 1H) , 7, 43 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,18 (d , 1H), 8, 28 (d, 1H), 8, 52 (d, 1H), 10,93 ; (s, 1H). (DMSO-d6) δ 2, 32 (s 3H), 2,70 (s 3H), 7, 63 (m, 2H), 7, 78 (br s, 1H), 8 ,18 (br s, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 8, 27 (br s, 1H), 8, 58 (m, 2H). (DMSO-d6) δ 1,; 25 (s , 9H), 2,31 (s , 3H), 7,64 (dd, 1H), 7, 79 (s, 1H), 8, 03 (br s, 2H) , 8( ,22 (d, 1H), 8, 28 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 10,62 (s, 1H) . δ 2, 33 (s , 3H) , 2,75 (br s, 6H), 6,9 (br s, 1H), 7, 33 (s, 1H), 7, 43 (dd, 1H), 7 ,91 (d, 1H), 8, 19 (br s, 1H), 8, 23 (s, 1H), 8, 50 (d, 1H), 10 ',70 (br s, 1H) . 654 ΡΕ1427285 257 (continuação)

Composto Dados de :Η NMR (solução em CDC13 salvo indicação em contrário)a 735 δ 1, 39 (d, 6H), 2, ,81 (d, 3H), 4 , 9 5 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6, 62 (q, 1H) , 7 ,12 (s, 1H), 7, 24 (s, 1H), 7, 26 (t, 1H) , 7, 80 (d, 1H) , 8, 40 (d, 1H) , 9,56 (br s, 1H) . 772 δ 1, 24 (d, 6H), 2, ,22 (s, 3H), 4 :, 20 (m, 1H) , 6,10 (d, 1H), 7, 35 (s, 1H) , 7 ,44 (t, 1H), 7, 55 (s, 2H), 7, 87 (s, 1H) , 8, 48 (d, 1H) , io ',7 (s, 1H) . 780 δ 2 ,91 (d, - 3H), 6, 3 (m, 1H) , 6, 77 (d, 1H), 7,3 (obscurecido, 1H), 7, 3-7 , 4 (m, 2H), 7,6 5-7, 9 (d, 1H), 8, 5 (d, 1H) , 9,6-9 ,7 (br s, 1H) . 802 (DMSO-cfe) δ 7,1 (d , 1H), r- [-~- 1 LO r- (m, 3H) , 7,8 (m, 2H), 8,1- 8, 2 (d, 1H), 8 ,5 (d, 1H), 10 ,5 (br s , 1H) . 803 (DMSO-Cb) δ 1, 03 (d, 6H) , 3,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4- 7,5 (d, 1H), 7,6 & & 1—1 7,8 (d, 1H), 8,: 2 (d, 1H), 8, 2 (m ., 1H), 8,5 (d, 1H), 10,5 ( br s, 1H) • 804 δ 2, 78 (s, 3H), : 5, 04 (s , 3H) , 6,9 (d, 1H), 7,: L (d, 1H), 7, 29 ( :d, ih), 7, 3-7, ,4 (dd, 1H) , 7, ' CO 1 co (d, 1H) , 8, 5 (d, 1H) , 9,8 (br s, 1H). 805 δ 2, 18 (s, 3H) , 5 ,7 (br s, 1H) , 6,2 : (br s, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 7 , 3 (m, 1H) , 7 ,3-7,4 (dd, 1H) , 7,8 -7,! 9 (d, 1H), 8, 4-8, 5 (d, 1H), 10, 0 (br s , 1H) • 806 δ 1, 23 (d, 6H), 2, 19 (s, 3H), 4, , 2 (m , 1H), 5, 9 (br s, 1H), 6, 7 (d, 1H), , 7 ,21 (d, 1H), 7 ,26 (obscurecido, 1H), 7, 3-7, 4 (dd, 1H) , co 1 CO (d, 1H) , 8,4 -8,! 5 (d, 1H), 10 , 1 (br s, 1H) . ΡΕ1427285 258 (continuação)

Composto Dados de :Η NMR (solução em CDC13 salvo indicação em contrário)a 807 δ 2,: 20 (s , 3H), 2 , 96 (d, 3H), 6 , 1 (br s, 1H), 6, 65 (d 1H), 7,2 (d, 1H), 7,26 (obscurecido , 1H) , 7,2 i-7, 4 (dd 1H), 7,8- -7,9 (d, 1H) , 8,4-8,5 (d, 1H) , 10, 1 (br s 1H) . 808 δ 2, 06 (s ί, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,08 (s, 3H) , 6 ,9 (d 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3- -7,4 (dd, 1H) , 7,8- 7,9 (d, 1H), 8,4- 8,5 (d, 1H), 9 ,7-9 ,8 (br s, 1H) • 814 (DMSO-cU δ 2 !, 65 (d, 3H), 7,52 > (d , 1H) , 7, 6-7 , 8 (m 2H), 7,9 (d, 1H) , 8, 0-8,1 (t, 1H) , 8,3 -8,4 (m , 1H) 8,4 (d, 1H), 10, 7 (br s, 1H). 838 (DMSO-cU δ 2 ,18 (s, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,5 (m , 2H) 7, 67 (s, 1H). , 7, 7 (m , 1H), 7,; 8 (s , 1H) , 8, 0-8 ,1 (t 1H), 8,4 (d, 1H) , 10, 4-10,5 (br s, 1H) . 839 (DMSO-cU δ 2 ,18 (s, 3H) , 2,66 (d, 3H), 7,35 (d , 1H) 7, 49 (d, 1H), 7, 69 (s, 1H), 7, 7-7, 8 (m, 1H) , 8 ,0-8,: (t, 1H), 8, 3 (m, 1H) , 8,4 (d, 1H) , io, 4-10 ,5 (br s 1H) . 840 δ 2, 00 (£ ;, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6, 99 (d 1H), 7, 03 (s, . 1H), 7, ,4-7,5 (m, 1H) , 7,1 i-7, 6 (t , 1H) 7, 76 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,4 -io, 5 (br s, 1H). 841 (DMSO-d6) δ 1 , 02 (d, 6H), 2,19 (s, 3H) , 3,9 (m , 1H) 7, 30 (s, 1H), 7,· 48 (d, 1H), 7, 6-7, 8 (m, 2H) , 8 , 0 (t 1H), 8,1 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H), 10, 4 (br s, 1H) . 842 (DMSO-d6) δ ' 7,56 (d, 1H), 7,6 (s, 1H) , 7, 7-7, r 8 (m 2H), 7,9 (m, 2H), 8,0 '-8,1 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), 10, 6- 10,7 (br s, 1H). ΡΕ1427285 259 (continuação)

Composto Dados de :Η NMR (solução em CDC13 salvo indicação em contrário)a 843 δ 2, 79 (s, 3H), 3, 08 (s, 3H) , 7, 09 (d, 1H), 7, 25 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H) , 7,5 -7,6 (t, 1H), 7, 78 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 10, í 3 (br S, 1H). 844 (DMSO-d6) δ 1,01 (d, 6H), 3,9 (m, 1H), 7, 46 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7, 85 (d, 1H), 8, 0 (t, 1H), 8,2- 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,6- 10, 7 (br s , 1H) • 845 (DMSO-dff) δ 7,39 (s, 1H), 7,55 (d, 1H) , 7,4 (S, 1H), 7,4- 7,5 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) i , 8,0 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), . 10, 5 (br s, 1H). 846 (DMSO-cfe) δ ; 2, 66 (d, 3H), 7, 40 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,6- 7,7 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8, 0 (t, 1H) , 8,3 -8,4 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,5 -10,6 (br S, 1H). 847 δ 2, 80 (s, 3H), 3,07 (s, 3H) , 7,10 (S, 1H), 7, 31 (d, 1H), 7,35 (e 3, 1H), 7 , 4 (m , 1H) , 7, 5-7, 6 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,5 (br s, 1H). 848 (DMSO-d6) δ 1,02 (d, 6H), 3 ,9 (m, 1H), 7, 45 (s aparente, 2H), 7 ,6-7, 7 (m, 1H), 7,84 (d, . 1H) , 7,9 -8,0 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,5 (br s, 1H). 849 (DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H), 7,33 (S, 1H) , 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H) , 7,1 5-7, 7 ' (m, 1H), 7,9 1 (s, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), . 10, 3 (br s, 1H). 850 (DMSO-dç) δ 2,17 (s, 3H), 2,67 ' (d, , 3H) , 7, 3-7, 4 (m, 2H), 7,5 (d, 1H) , 7, 6-7, 7 (m, 1H), 8, 0 (t, 1H) , 8,2- 8, 3 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H) . 260 ΡΕ1427285 (continuação)

Ccmposto Dados de ΧΗ NMR (solução em CPC13 salvo indicação em contrário)3 851 δ 2,08 (s, 3H), 2,79 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5-7,6 (t, 1H), 8,3-8,4 (d, 1H), 9,8 (br s, 1H). 852 (DMSO-d6) δ 1,03 (d, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,9-8,0 (t, 1H), 8,1 (d, 1H) , 8,3-8,4 (d, 1H) , 10,2-10,3 (br s, 1H). a Os dados de NMR são em ppm para campo mais baixo em relação ao tetrametilsilano. Os acoplamentos são designados por (s) - singuleto, (d) - dupleto, (t) - tripleto, (q) -quarteto, (m) - multipleto, (dd) - dupleto de dupletos, (dt) - dupleto de tripletos, (br s) - singuleto largo.

EXEMPLOS BIOLÓGICOS DA INVENÇÃO

ENSAIO A

Sementes de algodoeiro revestidas com uma composição de Composto 208 dos lotes com a concentrações nominal de 1%, concentração nominal de 2% e concentração nominal de 3% preparados como descrito no Exemplo E e sementes não tratadas para comparação foram plantadas em vasos utilizando terra Sassafras estéril e cultivadas numa 261 ΡΕ1427285 câmara de cultura com 16 horas de luz a 28°C e 8 horas de escuridão a 24°C e 50% de humidade relativa. Após 31 dias duas plantas, cada uma delas como folhas verdadeiras, foram seleccionadas de cada um dos lotes de sementes e os seus cotilédonos foram retirados. Bemisia argentifolii (mosca branca) adultas foram adicionadas para oviposição nas plantas, e cilindros de plásticos tapados com papel absorvente foram adaptados aos vasos. Três dias mais tarde, os adultos foram retirados e as folhas foram verificadas quanto aos depósitos de ovos. Quinze dias depois (cerca de seis dias após a eclosão dos ovos), as folhas infestadas foram retiradas das plantas e os resultados de 49 dias determinados por contagem das ninfas mortas e vivas nas costas das folhas. Bemisia argentifolii adultas foram reintroduzidas para uma segunda volta de oviposição nas folhas superiores das plantas, e cilindros de plástico com papel absorvente foram adaptados aos vasos como anterior-mente. Três dias mais tarde, os adultos foram retirados e as folhas foram verificadas quanto aos depósitos de ovos. Catorze dias depois (cerca de seis dias após a eclosão dos ovos), as folhas foram retiradas das plantas e os resultados de 66 dias determinados por contagem das ninfas mortas e vivas nas costas das folhas. Os resultados de ambos os períodos de classificação estão sumariados na

Tabela A. ΡΕ1427285 262

TABELA A

Controlo de mosca branca por revestimento de sementes de algodoeiro com composições do Composto 208

Tratamento % de mortalidade aos 49 dias % de mortalidade aos 66 dias Concentração nominal de 1% 38 17 Concentração nominal de 2% 72 41 Concentração nominal de 3% 95 81 Não tratada 15 10

Este ensaio demonstra que os revestimentos de sementes de acordo com esta invenção podem proteger plantas de algodoeiro da praga do hemiptero Bemisia argentifolii durante mais de 9 semanas após a semeadura.

ENSAIO B

Sementes de algodoeiro revestidas com uma composição de Composto 208 dos lotes com a concentração nominal de 1%, concentração nominal de 2% e concentração nominal de 3% foram preparados como descrito no Exemplo E e sementes não tratadas para comparação foram plantadas em vasos de 10 cm utilizando terra Sassafras estéril e cultivadas numa câmara de cultura com 16 horas de luz e 8 horas de escuridão a 25°C e 50% de humidade relativa. Foram colhidas folhas de algumas das plantas 14 dias após a semeadura, cortadas em 3 ou 4 pedaços, e colocadas à razão de um pedaço por poço em tabuleiros de plástico translúcido com 16 poços tapados na câmara de cultura. Adicionou-se 263 ΡΕ1427285 larvas de segunda fase de Heliothis virescens (lagarta da maçã do algodoeiro) aos pedaços de folhas (1 larva/poço, 6-10 larvas por tratamento/tipo de folha), e a mortalidade dos insectos foi determinada 48 horas e 96 horas após a infestação. Foram colhidas folhas de outras plantas 64 dias após a semeadura, cortadas em 3 ou 4 pedaços e colocadas à razão de um pedaço por poço em tabuleiros de plástico translúcido com 16 poços tapados na câmara de cultura. Adicionou-se larvas de segunda fase de Heliothis virescens (lagarta da maçã do algodoeiro) aos pedaços de folhas (1 larva/poço, 6-16 larvas por tratamento/local da folha), e a mortalidade dos insectos foi determinada 72 horas e 96 horas após a infestação. Os resultados estão sumariados nas Tabelas Bl e B2. TABELA Bl

Controlo da lagarta da maçã do algodoeiro 14 dias após sementeira por revestimento das sementes com composições do composto 208

Tratamento Tipo de folha % de Mortalidade % de Mcrtalidade às 48 horas às 96 horas Concentração Verdadeira 0 33 nominal a 1% Cotilédono 10 70 Concentração Verdadeira 17 33 nominal a 2% Cotilédono 30 100 Concentração Verdadeira 17 83 nominal a 3% Cotilédono 50 100 Verificação Verdadeira 0 0 do não tratado Cotilédono 0 0 264 ΡΕ1427285 TABELA B2

Controlo da lagarta da maçã do algodoeiro 64 dias após sementeira por revestimento de sementes de algodoeiro com composições do composto 208

Tratamento Local da Folha % de Mortalidade às 72 horas % de Mortalidade às 96 horas Concentração Parte de cima 25 93 nominal a 1% Parte de baixo 31 100 Concentração Parte de cima 6 81 nominal a 2% Parte de baixo 31 100 Concentração Parte de cima 75 100 nominal a 3% Parte de baixo 50 100 Verificação Parte de cima 12 12 do não tratado Parte de baixo 9 19 *Local da planta do algodoeiro do qual foi retirada a folha.

Este ensaio demonstra que os revestimentos das sementes de acordo com esta invenção podem proteger as plantas do algodoeiro da praga do lepidóptero Heliothis virescens durante mais de 9 semanas após sementeira.

ENSAIO C

Sementes de algodoeiro tratadas com composto 208 preparado como no Exemplo E (lote com concentração nominal 265 ΡΕ1427285 de 3%) e composto 276, 486 e 502 preparados como no Exemplo G e sementes não tratadas para comparação foram plantadas em vasos utilizando solo Sassafras ou solo Drummer estéreis. As plantas foram cultivadas na estufa e amostradas quando começaram a produzir rebentos (quadrados). As folhas do segundo nó e as folhas terminais maiores do que 15 cm2 foram amostradas (as plantas tinham aproximadamente 5 folhas). A folha retirada de cada planta foi cortada em 4 pedaços e cada pedaço foi colocado num poço com uma larva de segunda fase de Heliothis virescens (lagarta da maçã do algodoeiro). A mortalidade larvar foi registada 96 horas após a amostragem.

TABELA C

Composto Tipo de solo % de Mortalidade .arvar às 96 horas Folha terminal Base da planta 208 Sassafras 35, 0 47, 5 Drummer 58,3 79,2 276 Sassafras 81,3 81,3 Drummer 85, 7 96,4 486 Sassafras 43,8 34,4 Drummer 57,1 67, 9 502 Sassafras 25, 0 46,9 Drummer 87,5 75,0 Não tratado Sassafras 9, 4 6,3 Drummer 16,7 4,2 ΡΕ1427285 266

ENSAIO D

Sementes de milho tratadas com compostos 208, 484, 486, 502, 509 e 515 preparados como no Exemplo F foram plantadas em vasos com solo Sassafras. As plantas foram cultivadas até à altura do verticilo (9a folha) na estufa e infestadas com 25 lagartas do cartucho (larvas recém-nascidas) abaixo do verticilo. Seis dias após a infestação foi registada a lesão da planta associada a ter sido comida. A lesão da planta foi classificada de 0-100% (0 significa que não foi comida).

TABELA D

Lesão percentual das plantas devida a alimentação larvar de plantas de milho com diferentes tratamentos das sementes

Composto Lesão percentual das plantas 208 8 484 29 486 23 509 10 502 10 515 7 Não 56 tratado ΡΕ1427285 267

ENSAIO E

Sementes de milho tratadas com composto 502 preparado como no Exemplo H a cinco concentrações diferentes (Nominais de 1,75%, 1,09%, 0,58%, 0,29% e 0,15%) foram plantadas em campos agrícolas próximo de Newark, Del. e Donna, Tex. Quando as plantas tinham produzido uma 5a folha com pelo menos 10 cm de comprimento foi cortada. Tomou-se uma folha retirada de pelo menos 16 plantas por cada valor da concentração e colocou-se num poço com lagartas de segunda fase do cartucho. A mortalidade larvar foi registada 72 horas após a infestação.

As plantas de milho no campo de Donna foram medidas para determinar o desenvolvimento das plantas. As folhas foram dobradas em tubo e registou-se a altura desde o chão até à extremidade mais afastada da folha do tubo.

TABELA EI

Mortalidade larvar devida a alimentação com a 5a folha do milho de sementes tratadas com composto 502

Taxa Mortalidade percentual às 72 h Newark Donna 1, 75% 100,0 58,1 1,09% 100,0 71,0 o\o OO LO O 95,8 54,8 0,29% 87,5 35,5 0,15% 87, 5 29,0 Não tratado 0,0 0,0 ΡΕ1427285 268 TABELA E2

Altura das plantas de milho com tratamento das sementes com

composto 502 em Donna, TX

Tratamento das Não 0,15% 0,29% 0,58% 1,09% 1, 75% sementes (Taxa tratada nominal) Altura (polegadas) 41, 64 40, 76 42,36 44,28 45,32 48,32

Como se pode observar a partir da Tabela E2, o tratamento com Composto 502 parece ter promovido o crescimento da planta neste ensaio.

Claims (27)

1. ΡΕ1427285 1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para protecção de um propágulo ou de uma planta desenvolvida a partir dele de uma praga de invertebrados, compreendendo: fazer contactar o propágulo ou o sitio do propágulo com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I, um seu W-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado

   em que A e B são independentemente 0 ou S; R é H, Ci—C6 alquilo, C2-C6 alcoxicarbonilo ou C2-C6 alquilcarbonilo; R2 é H ou C1-C6 alquilo; R3 é H; Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 ΡΕ1427285 2 alcinilo, ou C3-C6 cicloalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, CN, N02, hidro-xilo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 al-quilsulfinilo, C1-C4 alquilsulfonilo, C2-Ce alcoxicarbonilo, C2-C6 alquilcarbonilo, C3-C6 trialquilsililo, fenilo, fenoxi, anéis heteroaromáticos com 5 membros, e anéis heteroaromáticos com 6 membros; cada fenilo, fenoxi, anel heteroaromático com 5 membros e anel heteroaromático com 6 membros opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 halo-genoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C3-C6 halogenocicloal-quilo, halogéneo, CN, N02, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C1-C4 alquiltio, Ci-C4 alquilsulfinilo, C1-C4 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilamino, C2-Ce dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C4-C8 (alquil)(ciclo-alquil)amino, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C6 alcoxicarbonilo, C2-C6 alquilaminocarbo-nilo, C3-C8 dialquilaminocarbonilo e C3-C6 trialquilsililo; C1-C4 alcoxi; C1-C4 ΡΕ1427285 3 alquilamino; C2-C8 dialquilamino; C3-C6 cicloalquilamino; C2-C6 alcoxicarbonilo ou C2-C6 alquilcarbonilo; R4 é H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-C6 halo-genoalquilo, CN, halogéneo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi ou NO2; R5 é H, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, Ci-C4 alcoxialquilo, C1-C4 hidroxialquilo, C (0) RIO, CO2R10, C (0) NR10R41, halogéneo, Ci-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, NR10R41, N(R14)C(0)R10, N(R11)C02R1° ou S (0) nR12; R6 é H, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 halogenoalquilo, halogéneo, CN, C1-C4 alcoxi ou C1-C4 halogenoalcoxi; R7 é Ci-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-Cê halogenoalquilo, C2-C6 halogenoalcenilo, C2-C6 halogenoalcinilo ou C3-C6 halogenoci-cloalquilo; ou R7 é um anel fenilo, um anel benzilo, um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, um sistema em anel naftilo ou um sistema de anéis heterobicíclico condensado aromáti- ΡΕ1427285 4 co com 8, 9 ou 10 membros, estando cada anel ou sistema de anéis opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente de R9; R8 é H, C4-C6 alquilo, C4-C6 halogenoalquilo, halogéneo, C4-C4 alcoxi ou C4-C4 haloge-noalcoxi; cada R9 é independentemente C4-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C6 cicloal-quilo, C4—C4 halogenoalquilo, C2-C4 halo-genoalcenilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C3-C6 halogenocicloalquilo, halogéneo, CN, N02, C4—C4 alcoxi, C4—C4 halogenoalcoxi, C4-C4 alquiltio, C4-C4 alquilsulfinilo, C4-C4 alquilsulfonilo, C4-C4 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-Cê cicloalquilamino, C4-C8 (alquil)(cicloalquil)-amino, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C6 alcoxicarbonilo, C2-C6 alquilaminocarbonilo, C3-C8 dial-quilaminocarbonilo ou C3-C6 trialquil-sililo; R10 é H, C4-C4 alquilo ou C4-C4 halogenoalquilo; R11 é H ou C4-C4 alquilo; R12 é C4-C4 alquilo ou C4-C4 halogenoalquilo; e 5 ΡΕ1427285 n é 0, 1 ou 2; com a condição de que o método não é revestimento de sementes.
2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que A e B são ambos 0; R7 é um anel fenilo ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros seleccionado do grupo que consiste em

   estando cada anel opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente de R9; Q é 0, S, NH ou NR9; W, X, Y e Z são independentemente N, CH ou CR9, desde que em J-3 e J-4 pelo menos um de W, X, Y ou Z seja N.
3. 3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que R1, R2 e R8 são todos H; 6 ΡΕ1427285 R3 é C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com halogéneo, CN, OCH3 ou S(0)pCH3; o grupo R4 está ligado à posição 2; R4 é CH3, CF3, OCF3, OCHF2, CN ou halogéneo; R5 é H, CH3 ou halogéneo; R6 é CH3, CF3 ou halogéneo; R1 é fenilo ou 2-piridinilo, cada opcionalmente substituído; e p é 0, 1 ou 2.
4. 4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que R3 é C1-C4 alquilo e R6 é CF3.
5. 5. Método de acordo com a reivindicação 3, em que R3 é C1-C4 alquilo e R6 é Cl ou Br.
6. 6. Propágulo contactado com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, um seu N-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado; com a condição de que o propágulo não é uma semente revestida. 1 Propágulo compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, um seu N-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado em que o propágulo é uma semente de trigo, trigo duro, cevada,
7. 7 ΡΕ1427285 aveia, centeio, milho, sorgo, arroz, arroz selvagem, algodão, linho, girassol, soja, feijão verde, feijão de lima, fava, ervilha, amendoim, luzerna, beterraba, alface, colza, couves, nabo, mostarda amarela, mostarda negra, tomate, batata, pimento, beringela, tabaco, pepino, melão de casca de carvalho, melancia, abóbora, cenoura, zinia, cosmos, crisântemo, saudades-roxas, bocas-de-lobo, gerbera, gipsofila, statice, liatris, lisianto, mil-folhas, cravo túnico, amor-perfeito, alegria-do-lar, petúnia, gerânio ou cóleo.
8. 8. Propágulo de acordo com a reivindicação 7 que é uma semente de algodão, milho, soja ou arroz.
9. 9. Propágulo de acordo com 3. reivindicação 6 que é um rizoma, tubérculo, bolbo ou cormo, ou uma sua divisão viável.
10. 10. Propágulo de acordo com a reivindicação 9 que é um rizoma, túberculo, bolbo ou cormo, ou uma sua divisão viável, de batata, batata doce, inhame, cebola, túlipa, gladiolo, lirio, narciso, dália, iris, açafrão, anémona, jacinto, jacinto ramoso, frésia, cebola ornamental, erva-azeda, cila-albarrã-do-Perú, ciclamen, chio-nodoxa, puschkinia, jarro, gloxinia ou begónia tuberosa.
11. 11. Propágulo de acordo com a reivindicação 10 que é um rizoma, tubérculo, bolbo ou cormo, ou uma sua divisão viável, de batata, batata doce, cebola, túlipa, narciso, açafrão ou jacinto. ΡΕ1427285
12. 12. Propágulo de acordo com a reivindicação 6 que é uma estaca de caule ou de folha.
13. 13. Propágulo revestido com uma composição compreendendo (1) uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, um seu N-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado, e (2) um agente filmogénio ou adesivo.
14. 14. Propágulo compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, um seu N-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado, com a condição de que o propágulo não é uma semente revestida.
15. 15. Composição para controlo de pragas de invertebrados para revestimento de um propágulo, compreendendo a composição uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, um seu N-óxido ou um seu sal agriculturalmente adequado, e (2) um agente filmogénio ou adesivo.
16. 16. Composição de acordo com a reivindicação 15 em que o agente filmogénio ou adesivo é seleccionado do grupo que consiste em poli(acetatos de vinilo), copolímeros de poli(acetato de vinilo), poli(acetatos de vinilo) hidrolisados, copolimero de polivinilpirrolidona-acetato de 9 ΡΕ1427285 vinilo, álcoois polivinílicos, copolímeros de álcool vinílico, éter polivinil metílico, copolímero de éter polivinil metílico-anidrido maleico, ceras, polímeros de látex, celuloses incluindo etilceluloses e metilceluloses, hidroximetilceluloses, hidroxipropilcelulose, hidroxime-tilpropilceluloses, polivinil-pirrolidonas, alginatos, dextrinas, malto-dextinas, polissacáridos, gorduras, óleos, proteínas, goma karaya, goma jaguar, goma tragacanta, gomas de polissacáridos, mucilagem, goma arábica, gomas-lacas, polímeros e copolímeros de cloreto de vinilideno, polímeros e copolímeros à base de proteínas de soja, lenhossul-fonatos, copolímeros acrílicos, amidos, poli(acrilatos de vinilo), zeínas, gelatina, carboximetilcelulose, quitosana, óxido de polietileno, polímeros e copolímeros de acrilimida, poli(acrilato de hidroxietilo), monómeros de metilacrilimida, alginato, etilcelulose, policloropreno e os seus xaropes ou misturas.
17. 17. Composição de acordo com a reivindicação 16 em que o agente filmogénio ou adesivo é seleccionado de polímeros e copolímeros de acetato de vinilo, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo e ceras solúveis em água.
18. 18. Composição de acordo com a reivindicação 15 compreendendo adicionalmente uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional . 10 ΡΕ1427285
19. 19. Composição de acordo com a reivindicação 18 em que o pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional é seleccionado de antropodicidas do grupo que consiste em piretróides, carbamatos, neonicotinóides, bloqueadores dos canais de sódio neuronais, lactonas macro-cíclicas insecticidas, antagonistas de ácido γ-aminobu-tírico (GABA), ureias insecticidas e imitadores de hormonas juvenis.
20. 20. Composição de acordo com a reivindicação 18 em que o pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional é seleccionado do grupo que consiste em abamectina, acetato, acetamipride, amidoflumet (S-1955), avermectina, azadiractina, azinfos-metilo, bifentrina, bin-fenazato, buprofezin, carbofurão, clorfenapir, clorflua-zurão, clorpirifos, clorpirifos-metilo, cromafenozido, clotianidina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cialotrina, lambda-cialotrina, cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiurão, diazinão, diflubenzurão, dimetoato, diofe-nolan, emamectina, endossulfão, esfenvalerato, etiprole, fenoticarbe, fenoxicarbe, fenpropatrin, fenproximato, fen-valerato, fipronil, flonicamid, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxurão, fonofos, halofenozido, hexaflumurão, imidaclopride, indoxacarbe, isofenfos, lufenurão, malatião, metaldeído, metamidofos, metidatião, metomil, metopreno, metoxiclor, monocrotofos, metoxifenozido, nitiazina, novalurão, noviflumurão (XDE-007), oxamil, paratião, paratião-metilo, permetrina, fora-to, fosalone, fosmet, fosfamidão, pirimicarbe, profenofos, 11 ΡΕ1427285 pimetrozina, piridalil, piriproxifeno, rotenona, espinosad, espiromesifin (BSN 2060), sulprofos, tebufenozido, teflu-benzurão, teflutrina, terbufos, tetraclorvinfos, tiaclo-pride, tiametoxam, tiodicarbe, tiosultap-sódio, tralo-metrina, triclorfão e triflumurão; aldicarbe, fenamifos, amitraz, quinometionato, clorobenzilato, ci-hexatina, dico-fol, dienoclor, etoxazole, fenazaquin, óxido de fenbutatin, fenpropatrin, fenpiroximato, hexitiazox, propargite, piri-daben e tebufenpirad; e agentes biológicos tais como Bacillus thuringiensis incluindo ssp. aizawai e kurstaki, delta endotoxina de Bacillus thuringiensis, baculovirus, e bactérias, virus e fungos entomopatogénicos.
21. 21. Composição de acordo com a reivindicação 18 em que o pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional é seleccionado de fungicidas do grupo que consiste em acibenzolar, azoxistrobina, benomil, blasti-cidina S, calda de Bordeús (sulfato de cobre tribásico), bromuconazole, carpropamide, captafol, captano, carben-dazim, cloronebe, clorotalonil, oxicloreto de cobre, sais de cobre, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazole, cipro-dinil, (S)-3,5-dicloro-W-(3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxo-propil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, diclorão, difenoconazole, (S)-3,5-di-hidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4íf-imidazol-4-ona (RP 407213), dimetomorf, dimoxistrobina, diniconazole, diniconazole-M, dodina, edifenfos, epoxiconazole, famoxa-dona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazole, fencaramid (SZX0722), fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorf, fentin 12 ΡΕ1427285 acetato, fentin hidróxido, fluazinam, fludioxonil, flume-tover (RPA 403397), flumorflflumorlin (SYP-L190), fluoxas-trobina (HEC 5725), fluquinconazole, flusilazole, fluto-lanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, furalaxil, furametapir (S—82658), hexaconazole, ipconazole, iproben-fos, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicina, kresoxim-metilo, mancozebe, manebe, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazole, metominostrobina/fenominostrobina (SSF-126), metrafenona (AC 375839), miclobutanil, neo-asozina (metano-arsonato fénico), nicobifeno (BAS 510), orisastrobina, oxadixil, penconazole, pencicurão, probenazole, procloraz, propamocarbe, propiconazole, proquinazide (OPX-KQ926), protioconazole (JAU 6476), pirifenox, piraclostrobina, pirimetanil, piroquilão, quinoxifeno, espiroxamina, enxofre, tebuconazole, tetraconazole, tiabendazole, tifluza-mida, tiofanato-metilo, tirame, tiadinil, triadimefão, triadimenol, triciclazole, trifloxistrobina, triticonazole, validamicina e vinclozolina.
22. 22. Composição de acordo com a reivindicação 18 em que o pelo menos um composto ou agente biologicamente activo adicional é seleccionado de fungicidas do grupo que consiste em tirame, manebe, mancozebe e captana.
23. 23. Método de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 em que o propágulo ou o sitio do propágulo é contactado com uma formulação liquida de embeber compreendendo o composto de fórmula I, o seu N-óxido ou o seu sal agriculturalmente adequado, aplicado num meio de crescimento . 13 ΡΕ1427285
24. 24. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula I é 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxamida.
25. 25. Propágulo de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 14 em que o composto de fórmula I é 3-bromo-W-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil) -líf-pirazole-5-carboxamida.
26. 26. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 22 em que o composto de fórmula I é 3-bromo-U- [4-cloro-2-metil-6-[(metilamino]carbonil]fenil]-1- (3-cloro-2-piridinil) -lfí-pirazole-5-carboxamida.
27. 27. Utilização de 3-bromo-U- [4-cloro-2-metil-6-[(metilamino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxamida para tratamento de um propágulo ou sitio de um propágulo. 1 ΡΕ1427285 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição US £891855 .A US 444363/A US 5494709 A US 5S277S0 A US 5834005 A US 5849320 A US 587S739 A US 1156699 Λ US 6193318 B US 5202345B US 52304:38 B EP 1078563 A1 US 3060084 A WO 911954*3 A US 4172714 A US4144Q5D A US 3920442 A DE 3246433 US £180587 A US 5232701 A US 52S3O30 A GB 20S5SS8 A US 3239556 A US 3235361 A US 3309192 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * COPPO LA. SwtSmfc, 1:980, 505-36 * JAKQBSEN et al. BtomtoSIXS MsUtm! Gfmh feffK20G0.voL 8,2095-2103 * COPPOLA.J.· Hmmcycí£Gl}mmtry> 1 S99, vot. 35. 563-588 * Ârtgm* dnm. M. £tf Emk 1980, voL 19.222-223 » JL mtamcytí. Cftem., 19«E. vd 22 (2), 585-« * TêtraDsáon LeSm 1999, vol, 40,2805 * J, morins Ctmi, 1991, to!. 53 (1 ), 81 -70 * Ctmk Bm„ 198¾ vol. SB (10), 3350-7 * T, W. GREENE j P. & M. WlITS. Protectlve Gfoups ín Ovante Syníhfisfs, John Wiley & Sons, Inc, 1991. 224-269 * GREENEi, T. W. [ WUTS, P. G. M. Protssííve Grotips lo Organlí Spthssls. Wliey. 1991 « Agglsmeraífari, Cftemfcs/ Ea$mr}n& 04 Dscem-te: 1957.147-48 * Pnyi Chemical Englneer'> Handbo&lí. Μοβ itW-tííll. 198¾ 8-57 * The Fenmilatofs Toafcox - Preduct Forms for Mo dem Agrteiture, T, S. WOODS. Peetioide Ohemistr/ and Sioscrerm; The Feod-Eiiviranment Chaltoiga The Royal Scciety of Chemlstry, 1990·, 128-138 * KLENGMAN. WeedCorrtro! as a Setenee. John Wiley and Sons, lnc< 1981, §1-96 « RANCE ef aí. W«®d Confrol HarxHseoli, Bteckwell Ssientlflc FuMsatlsns, 1969 * The PesÉdde Manual. British Grop Proteeltan Coun- j 1. 2000 * P. K0STERS et a i. Sesd Tfaftímnt: Pfegms m! Prosmm. 1994