KR20040035857A - 안트라닐아미드 살절지동물제 처리 - Google Patents

안트라닐아미드 살절지동물제 처리 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 농학적으로 적합한 염의 유효량과 번식체 또는 번식체 부위를 접촉시키는 것을 포함하는 무척추 해충으로부터 번식체 또는 이로 자라나는 식물을 보호하는 방법에 관한 것이다 (A 및 B, R1내지 R8은 본문에 정의되어 있음). 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물로 처리한 번식체 및 번식체를 피복하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

안트라닐아미드 살절지동물제 처리 {ANTHRANILAMIDE ARTHROPODICIDE TREATMENT}
절지동물과 같은 무척추 해충의 방제는 높은 수확률을 얻는 데에 매우 중요하다. 성장하는 그리고 저장된 농경 작물에 대한 무척추 해충으로 인한 피해는 생산성의 현저한 감소를 초래하여 그 결과 소비자에게 증가된 비용을 초래할 수 있다. 삼림, 온실 작물, 관상 및 종묘 작물에서 무척추 동물의 방제는 또한 매우 중요하다.
식물은 성장의 씨 또는 다른 번식체 예컨대 구근, 괴경, 근경, 구경, 및 지삽 및 엽삽으로 시작하여 성숙한 식물로 마칠 때까지 모든 단계에서 무척추 해충에 의한 피해를 받는다. 재료의 가격 뿐만 아니라, 무척추 해충의 방제 물질의 적용에 필요한 노력 및 시간으로 볼 때 처리를 반복하는 것은 바람직하지 않다. 번식체의 단계에서 식물의 한 번 처리로 식물이 전 생애 동안 무척추 해충으로부터 보호하는 것이 이상적이다.
식물 보호 물질로 번식체를 처리하는 다양한 기술이 공지되어 있다. 이들은 번식체를 살절지동물 포함 용액에 담그는 것, 번식체를 막으로 피복하는 것, 살절지동물 조성물을 포함하는 재료 등을 펠렛화하는 것 및 번식체를 둘러싸는 배양 배지에 살절지동물 화합물을 가하는 것을 포함한다. 일부 화합물은 효과적으로 번식체로부터 초식성의 무척추 해충을 보호할 수 있는 반면 더 효과적이거나 더 넓은 활성 범위를 갖고, 더 염가이고, 덜 독성을 가지고, 환경적으로 더 안전하거나 다른 모드의 작용을 하는 신규 화합물이 필요하다.
특히, 번식 단계에서 뿐 아니라 발육시 이후에 식물을 보호할 무척추 해충 방제 처리가 필요하다. 이 목적을 이루기 위하여 무척추 해충에 대하여 활성이 있고 번식체 부위에서부터 성장한 줄기, 잎 및 다른 생존하고 있는 식물 부분까지 효과적으로 이동할 수 있는 화합물이 요구된다. 또한, 넓은 식물 다수에 의해 야기되는 희석을 벌충하기 위하여 화합물이 무척추 해충에 대하여 높은 활성을 갖는 것이 필요하다. 또한, 화합물은 식물 도관의 환경에서 빨리 분해되고 생물적 능력을 잃어버려서는 안된다. 이들 성질을 합한 것은 드물다. 번식체 뿐만 아니라 이후의 성장 단계에서 식물을 식물성 무척추 해충으로부터 보호하는 데에 유효한 번식체의 처리가 이제 발견되었다.
본 발명은 식물 번식체 또는 번식체 부위(locus)를 특정 안트라닐라미드로 접촉시킴으로써 절지동물 해충과 같은 초식성 무척추 해충의 방제 및 안트라닐아미드를 포함하는 번식체-피복 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 및 이의 농학적으로 적합한 염에 관한 것이다.
<화학식 1>
상기 식에서,
A 및 B는 독립적으로 O 또는 S;
Rl는 H, Cl-C6알킬, C2-C6알콕시카르보닐 또는 C2-C6알킬카르보닐;
R2는 H 또는 Cl-C6알킬 ;
R3는 H; Cl-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C3-C6시클로알킬이고, 각각은 할로겐, CN, NO2, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C2-C6알콕시카르보닐, C2-C6알킬카르보닐, C3-C6트리알킬실릴, 페닐, 페녹시, 5-원 헤테로방향족 고리, 및 6원 헤테로방향족 고리로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고 (페닐, 페녹시, 5-원 헤테로방향족 고리, 및 6-원 헤테로방향족 고리 각각은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4할로알케닐, C2-C4할로알키닐, C3-C6할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C3-C6시클로알킬아미노, C4-C8(알킬) (시클로알킬) 아미노, C2-C4알킬카르보닐, C2-C6알콕시카르보닐, C2-C6알킬아미노카르보닐, C3-C8디알킬아미노카르보닐 및 C3-C6트리알킬실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨); C1-C4알콕시; C1-C4알킬아미노; C2-C8디알킬아미노 ; C3-C6시클로알킬아미노; C2-C6알콕시카르보닐 또는 C2-C6알킬카르보닐;
R4는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6할로알킬, CN, 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 또는 N02이고;
R5는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C4히드록시알킬, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, NR10R11, N(R11)C(O)R10, N(R11)CO2R10또는 S(O)nR12이고;
R6는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, CN, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시이고;
R7는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐 또는 C3-C6할로시클로알킬이거나, R7은 페닐 고리, 벤질 고리, 5- 또는 6원 헤테로방향족고리, 나프틸 고리계 또는 방향족 8-, 9- 또는 10원 융합 헤테로바이시클릭 고리계이고, 각각의 고리 또는 고리계는 R9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R8은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시이고;
각 R9는 독립적으로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4할로알케닐, C2-C4할로알키닐, C3-C6할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C3-C6시클로알킬아미노, C4-C8(알킬)(시클로알킬)아미노, C2-C4알킬카르보닐, C2-C6알콕시카르보닐, C2-C6알킬아미노카르보닐, C3-C6디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6트리알킬실릴이고;
R10는 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고 ;
R11은 H 또는 C1-C4알킬이고;
R12는 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고 ; 및
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 번식체 또는 이로부터 성장한 식물을 무척추 해충으로부터 보호하는 방법을 제공한다. 본 방법은 번식체 또는 번식체 부위를 생물학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 이의 농학적으로 적합한 염을 접촉하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 생물학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 이의 농학적으로 적합한 염을 포함하는 번식체를 제공한다.
본 발명은 나아가 생물학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 이의 농학적으로 적합한 염으로 접촉된 번식체를 제공한다.
본 발명은 더 나아가 생물학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 이의 농학적으로 적합한 염을 포함하는 번식체를 피복하기 위한 무척추 해충 방제 조성물 및 이의 막 또는 접착제를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에 관하여, 용어 "번식체"는 씨앗 또는 재생가능한 식물 부분을 의미한다. 용어 "재생가능한 식물 부분"이란 식물 부분을원예 또는 농학 성장 배지 예컨대 젖은 토양, 이탄지, 모래, 질석, 펄라이트, 암면, 석면, 코코넛 껍질 섬유, 나무 양치 섬유 등, 또는 심지어 물과 같은 완전한 액체 배지에서 두었을 때 완전한 식물이 자라거나 재생할 수 있는 씨앗 이외의 식물 부분을 의미한다. 재생가능한 식물 부분은 통상 지중 식물 종 감자, 고구마, 참마, 양파, 다알리아, 튤립, 수선화, 등과 같은 근경, 괴경, 구근 및 구경을 포함한다. 재생가능한 식물 부분은 포기되어 (예를 들어, 절단) 새로운 식물로 자랄 수 있는 능력을 보존하는 식물 부분을 포함한다. 따라서, 재생가능한 식물 부분은 눈과 같은 분열 조직을 유지하는 근경, 괴경, 구근 및 구경의 생존 가능한 부분을 포함한다. 재생가능한 식물 부분은 또한 원예적 또는 농학적 성장 배지를 사용하여 자랄 수 있는 일부 식물 종으로부터의 다른 식물 부분 예컨대 절단되거나 분리된 줄기 및 잎을 포함한다. 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 나타난 바와 같이, 다르게 나타내지 않는 한, 용어 "씨앗"은 싹이 나지 않은 씨앗 및 종피 (씨앗 껍질)가 여전히 나오는 발아 및 뿌리 부분을 둘러싸는 싹이 난 씨앗도 포함한다.
앞서 언급한 것 중에서, "알킬티오" 또는 "할로알킬"과 같이 복합어나 단독으로 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 다른 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 직쇄 또는 분지 알켄 예컨대 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 다른 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 또한 폴리엔 예컨대 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐을 포함한다. "알키닐"은 직쇄 또는 분지 알킨 예컨대 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 다른 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성질체를 포함한다. "알키닐"은 또한 2,5-헥사디이닐과 같이 여러개의 3중 결합을 갖는 잔기를 포함할 수 있다.
"알콕시"는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 다른 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다. "알콕시알킬"이란 알킬에 알콕시가 치환된 것을 의미한다. "알콕시알킬"의 예로 CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2및 CH3CH2OCH2CH2를 포함한다. "알킬티오"란 분지 또는 직쇄 알킬티오 잔기 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 및 다른 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 이성질체를 의미한다. "시클로알킬"이란 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로시클릭 고리계"이란 고리 원자의 적어도 하나가 탄소가 아니고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는 고리 또는 고리계를 나타낸다. (단 4개 이하의 질소원자, 2개 이하의 산소원자 및 2개 이하의 황원자를 포함함). 헤테로시클릭 고리가 수소의 치환에 의하여 상기 탄소 또는 질소에 가능한 탄소 또는 질소와 부착될 수 있다. 용어 "방향족 고리계"란 폴리시클릭 고리계의 하나 이상의 고리가 방향족인 충분히 불포화인 카르보사이클 및 헤테로사이클을 의미한다 (여기서 방향족이란 고리계에 대하여 휙켈 규칙을 만족하는 것을 지칭함). 용어 "헤테로방향족 고리"란 하나 이상의 고리 원자가 탄소가 아니고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 충분한방향족 고리를 지칭하고, 4개 이하의 질소원자, 2개 이하의 산소원자 및 2개 이하의 황원자를 포함하는 것을 조건으로 한다(여기서 방향족이란 휙켈 규칙을 만족하는 것을 지칭함). 헤테로시클릭 고리는 상기 탄소 또는 질소에 있는 수소의 치환에 의하여 가능한 탄소 또는 질소와 부착될 수 있다. 용어 "방향족 헤테로시클릭 고리계"란 충분히 방향족인 헤테로사이클 및 폴리시클릭 고리계의 하나 이상이 방향족을 포함한다 (여기서 방향족이란 휙켈 규칙을 만족하는 것을 지칭함). 용어 "융합 헤테로바이시클릭 고리계"란 하나 이상의 고리 원자가 탄소가 아니고 앞서 정의한 바와 같이 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있는 융합 고리로 이루어진 고리계를 포함한다.
단독으로 또는 "할로알킬"과 같은 합성어에서 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 또한, "할로알킬"로 사용될 경우, 상기 알킬은 동일 또는 상이한 할로겐 원자로써 부분적으로 또는 충분히 치환될 수 있다. "할로알킬"의 예로 F3C, ClCH2, CF3CH2및 CF3CCl2를 포함한다. 용어 "할로알케닐", "할로알키닐", "할로알콕시", 등은 용어 "할로알킬"과 유사하게 적용된다. "할로알케닐"의 예로 (Cl)2C=CHCH2및 CF3CH2CH=CHCH2를 포함한다. "할로알키닐"의 예로 HC≡CCHCl, CF3C≡C, CCl3C≡C 및 FCH2C≡CCH2를 포함한다. "할로알콕시"의 예로 CF30, CCl3CH20, HCF2CH2CH20 및 CF3CH20를 포함한다.
치환기의 탄소 원자의 총 개수를 ""Ci-Cj"의 아래첨자로 표시하였고, 여기서i 및 j는 1 내지 8의 수이다. 예를 들어, C1-C4알킬술포닐은 메틸술포닐에서 부틸술포닐까지이고; C2알콕시알킬은 CH30CH2을 나타내고; C3알콕시알킬은 예를 들어 CH3CH(OCH3), CH30CH2CH2또는 CH3CH20CH2를 나타내고; C4알콕시알킬은 총 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기로 치환된 알킬기의 다양한 이성질체를 나타내고, 예로 CH3CH2CH20CH2및 CH3CH20CH2CH2를 포함한다. 앞서 언급한 것 중에서, 화학식 I의 화합물이 헤테로시클릭 고리를 포함하는 경우, 모든 치환체가 이 고리에 상기 탄소 또는 질소의 치환에 의하여 가능한 탄소 또는 질소를 통하여 부착된다.
기가 R3과 같이 수소일 수 있는 치환체를 갖는다면, 따라서 이 치환체가 수소로 취해진다면, 이는 상기 비치환된 기에 해당한다고 인식된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성질체로 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 및 기하이성질체를 포함한다. 당업자는 한 입체이성질체가 다른 입체이성질체에 비하여 더 풍부하게 할(enrich) 경우 또는 다른 입체이성질체로부터 분리할 경우 더 활성을 가지고(가지거나) 이로운 효과를 보여줌을 잘 인식할 것이다. 덧붙여, 당업자는 상기 입체이성질체를 어떻게 분리, 풍부하게 하고(하거나) 선택적으로 제조하는 가를 안다. 따라서, 본 발명의 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 개별 입체이성질체, 또는 광학적으로 활성 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염으로 무기 또는 유기산 예컨대 브롬화수소, 염화수소, 질산, 인산, 황산, 아세트산, 부티르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 말론산, 옥살산, 프로피온산, 살리실산, 타르타르산, 4-톨루엔술폰산 또는 발레르산을 사용한 산 부가염을 포함한다.
비용면에서, 화학 합성 또는 적용의 용이성 및(또는) 생물적 효능면에서 바람직한 본 발명의 방법, 번식체 및 조성물은 다음의 바람직한 화합물을 포함한다:
바람직한 화합물 1. : 화학식 I의 화합물, 여기서 A 및 B가 모두 O이고; R7이 페닐 고리 또는로 이루어진 군에서 선택되는 5- 또는 6원 헤테로방향족고리이고, 각각의 고리는 R9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; Q는 0, S, NH 또는 NR9이고; 및 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 N, CH 또는 CR9이고, J-3 및 J-4에서 W, X, Y 또는 Z 중의 하나 이상은 N이다.
바람직한 화합물 2.: 바람직한 화합물 1의 화합물, 여기서 R1, R2및 R8은 모두 H이고; R3은 할로겐, CN, OCH3또는 S(O)pCH3로 임의로 치환된 C1-C4알킬; R4기는 2번 위치에 부착되고; R4는 CH3, CF3, OCF3, OCHF2, CN 또는 할로겐이고; R5는 H,CH3또는 할로겐이고; R6는 CH3, CF3또는 할로겐이고; R7는 페닐 또는 2-피리디닐이고, 각각은 임의로 치환되고; 및 p 는 0, 1 또는 2이다.
바람직한 화합물 3: 바람직한 화합물의 2의 화합물, 여기서 R3은 C1-C4알킬이고 R6는 CF3이다.
바람직한 화합물 4.: 바람직한 화합물 2의 화합물, 여기서 R3은 C1-C4알킬이고 R6은 Cl 또는 Br이다.
앞서 언급하였듯이, R7은 (다른 것 중에서) 페닐, 벤질, 5- 또는 6원 헤테로방향족고리, 나프틸 고리계 또는 방향족 8-, 9- 또는 10원 융합 헤테로바이시클릭 고리계이고, 각각의 고리 또는 고리계는 독립적으로 R9로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다. R7기와 관련된 용어 "임의로 치환된"이란 비치환되거나, 비치환된 유사체에 의하여 가지는 무척추 해충 방제 활성을 소멸하지 않는 하나 이상의 비-수소 치환체를 갖는 기를 의미한다. 또한 아래의 J-1 내지 J-4은 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리를 나타냄을 유의한다. 하나 내지 세개의 R9로 임의로 치환된 페닐 고리의 예는 전시예 1의 J-5에서 도시된 고리이며, 여기서 r은 0 내지 3의 정수이다. 하나 내지 세개의 R9로 임의로 치환된 벤질 고리의 예는 전시예 1의J-6에서 도시된 고리이며, 여기서 r은 0 내지 3의 정수이다. 하나 내지 세개의 R9로 임의로 치환된 나프틸 고리의 예는 전시예 1의 J-59에서 도시된 고리이며, 여기서 r은 0 내지 3의 정수이다. 하나 내지 세개의 R9로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 예는 전시예 1에서 도시된 J-7 내지 J-58을 포함하며, 여기서 r은 0 내지 3의 정수이다. J-7 내지 J-26은 J-1의 예이고, J-27 내지 J-41은 J-2의 예이고, J-46 내지 J-58은 J-3 및 J-4의 예임을 유의한다. 전자가를 채우기 위해 치환이 요구되는 질소 원자는 H 또는 R9로 치환된다. 일부 J기는 단지 3 R9기보다 적게 치환될 수 있음을 유의한다 (예를 들어 J-19, J-20, J-23 내지 J-26 및 J-37 내지 J-40은 하나의 R9로 치환될 수 있음). 1 내지 3개의 R9로 임의로 치환된 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 헤테로바이시클릭 고리계는 전시예 1에서 도시된 J-60 내지 J-90를 포함하고, 여기서 r은 0 내지 3의 정수이다. R9기가 구조 J-5 내지 J-90에서 나타나지만, 이들은 임의적인 치환체이기 때문에 이들은 존재할 필요가 없음을 유의한다. (R9)r과 J기 사이의 부착 지점이 부동으로 도시한 경우, (R9)r은 J기의 임의의 가능한 탄소 원자에 부착될 수 있음을 유의한다. J기 위의 부착 지점이 부동으로 도시된 경우, J기는 수소 원자의 대체에 의하여 J기의 임의의 가능한 탄소를 통하여 화학식 I의 잔류부분에 부착할 수 있음을 유의한다.
전시식 1
반응식 1-22에서 기술된 다음 방법 및 변형의 하나 이상을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 아래의 화학식 2-40의 화합물의 A, B 및 R1내지 R9의 정의는 다르게 나타낸 바가 아니면 발명의 요약에서 정의한 바와 같다. 화학식 Ia-d, 2a-d, 3a, 4a-d, 5a-b, 17a-c, 18a 및 32a-b의 화합물은 화학식 I, 2, 3, 4, 5, 17, 18 및 32의 화합물의 다양한 하위군(subset)이다. 반응식에서, Het는 하기에 나타난 잔기이다:
화학식 Ia의 화합물의 전형적인 제조방법은 반응식 1에 기술하였다.
<반응식 1>
반응식 1의 방법은 산 스캐빈져의 존재 하에 화학식 2의 아민과 화학식 3의 산 염화물의 커플링을 포함하여 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 전형적인 산 스캐빈져는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 피리딘을 포함하고; 다른 스캐빈져는 히드록시드 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨 및 카르보네이트 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨을 포함한다. 어떤 경우에는, 중합체-지지 산 스캐빈져 예컨대 중합체-결합 N,N-디이소프로필에틸아민 및 중합체-결합 4-(디메틸아미노)피리딘을 사용하는 것이 유용하다. 적합한 불활성 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 또는 디클로로메탄 중에서 커플링이 수행되어 화학식 Ia의 아닐리드를 제공할 수 있다.
화학식 Ib의 티오아미드를 화학식 Ia의 해당 아미드를 포스포러스 펜타술피드 및 로어슨제(Lawesson's reagent)(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2, 4-디포스페탄-2,4-디술피드)를 포함하는 다수의 표준 티오 이동제 중의 하나로 처리하는 수반 단계에서 얻을 수 있다 .
반응식 2에서 나타나듯이, 화학식 Ia의 화합물의 제조를 위한 다른 과정은탈수제 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1,1'-카르보닐-디이미다졸, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스피닉 클로라이드 또는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재 하에서 화학식 2의 아민과 화학식 4의 산과의 커플링을 포함한다.
<반응식 2>
중합체-결합 시클로헥실카르보디이미드와 같은 중합체-지지된 시약도 여기서 유용하다. 커플링은 적합한 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 내에서 수행될 수 있다. 반응식 1 및 2의 합성방법은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 다양한 결합 방법의 단지 대표적인 예이고; 이 유형의 결합 반응에 대한 합성 문헌은 광범위하다.
당업자는 또한 화학식 3의 산 염화물이 수많은 잘 공지된 방법에 의하여 화학식 4의 산으로부터 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 화학식 3의 산 염화물은 불활성 용매 예컨대 톨루엔 또는 디클로로메탄 중에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 화학식 4의 카르복시산으로부터 카르복시산 4를 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 쉽사리 제조된다.
반응식 3에서 보여지듯이, 화학식 2a의 아민은 전형적으로 해당하는 화학식 5의 2-니트로벤즈아미드로부터 니트로기의 촉매적 수소화를 통하여 얻을 수 있다.
<반응식 3>
전형적인 과정은 탄소 위의 팔라듐 또는 백금 옥시드과 같은 금속 촉매의 존재 하에서 그리고 히드록실릭 용매 예컨대 에탄올 및 이소프로판올 내에서 수소를 사용한 환원을 포함한다. 또한 화학식 2a의 아민은 아세트산 중에 아연을 사용한 환원에 의하여 제조될 수 있다. 이들 과정은 화학 문헌에 잘 기록되어 있다. R1치환체 예컨대 C1-C6알킬을 직접 알킬화를 포함하는 잘 공지된 방법 또는 아민을 환원 알킬화하는 일반적으로 바람직한 방법을 통하여 이 단계에서 도입시킬 수 있다. 반응식 3에서 더욱 나타낸 바와 같이, 통상 사용되는 과정은 환원제 예컨대 소듐 시아노보로히드리드의 존재 하에서 아민 2a를 알데히드와 합하여 R1이 C1-C6알킬인 화학식 2b 화합물을 만드는 것이다.
반응식 4는 화학식 Ic의 화합물을 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 내에서 소듐 히드리드 또는 n-부틸리튬과 같은 염기의 존재 하에서 적합한 알킬화 또는 아실화제 예컨대 알킬 할라이드, 알킬 클로로포르메이트 또는 아실 클로라이드로써 알킬화 또는 아실화하여 R1이 수소 이외인 화학식Id의 아닐리드를 제공한다.
<반응식 4>
화학식 5a의 중간체 아미드는 시판되는 2-니트로벤조산으로부터 쉽사리 제조된다. 아미드 형성을 위한 전형적인 방법을 사용할 수 있다. 반응식 5에서 보여지듯이, 이들 방법은 화학식 6의 산과 화학식 7의 아민을 예를 들어 DCC를 사용한 직접 탈수 커플링, 및 산을 산 염화물 또는 산 무수물과 같은 활성 형태로의 전환 및 수반되는 아민과 화학식 5a의 아미드를 형성하는 커플링을 포함한다.
<반응식 5>
알킬 클로로포르메이트, 예컨대 에틸 클로로포르메이트 또는 이소프로필 클로로포르메이트는 산의 활성에 관계하는 이러한 반응 유형에 특히 유용한 시약이다. 아미드 형성을 위한 방법에 관한 화학 문헌은 광범위하다. 화학식 5a의 아미드는 시판되는 티오 이동제 예컨대 포스포러스 펜타술피드 및 로어슨제를 사용하여쉽사리 화학식 5b의 티오아미드로 전환된다.
화학식 2c 또는 2d의 안트라닐릭 아미드 중간체도 반응식 6에서 보여지는 바와 같이 화학식 8 또는 9의 이사트산 무수물(isatoic anhydride) 각각으로부터 또한 제조될 수 있다.
<반응식 6>
전형적인 과정은 실온 내지 100℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매 예컨대 피리딘 및 N,N-디메틸포름아미드 중에서 동몰량의 아민 7을 이사트산 무수물과 결합을 포함한다. R1치환체 예컨대 알킬 및 치환된 알킬이 염기를 촉매로 한 이사트산 무수물 8을 잘 공지된 알킬화제 R1-Lg(여기서 Lg는 친핵 대체가능한 이탈기, 예컨대 할라이드, 알킬 또는 아릴 술포네이트 또는 알킬 술페이트임)에 의하여 도입될 수 있어 알킬 치환된 중간체 9를 제공할 수 있다. 화학식 8의 이사트산 무수물을 문헌 [Coppola, Synthesis 1980,505-36]에 기술된 방법에 의하여 만들 수 있다.
반응식 7에서 보여진 바와 같이, 화학식 Ic의 특정 화합물의 다른 과정으로 아민 7을 화학식 10의 벤즈옥사지논과의 반응을 포함한다.
<반응식 7>
반응식 7의 반응은 용매 없이(neat) 또는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 피리딘, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 비롯한 다양한 적합한 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 최적로 수행될 수 있다. 안트라닐라미드를 제조하는 벤즈옥사지논과 아민과의 일반적 반응은 화학문헌에 잘 기록되어 있다. 벤즈옥사지논 화학에 대한 개관으로 문헌[Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103]을 참고하고 그 속의 참고문헌에 인용되어 있다. 또한 문헌[Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999,36, 563-588]을 참고하시오.
화학식 10의 벤즈옥사지논은 다양한 방법으로써 제조될 수 있다. 특히 유용한 두 과정은 반응식 8-9에 상술하였다. 반응식 8에서, 화학식 10의 벤즈옥사지논이 화학식 4a의 피라졸카르복시산과 화학식 11의 안트라닐릭산의 커플링을 통하여 직접 제조된다.
<반응식 8>
이는 3차 아민 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에서 메탄술포닐 클로라이드의 첨가하여 화학식 4a의 피라졸카르복시산으로, 다음에 화학식 11의 안트라닐릭 산의 첨가, 다음에 3차 아민 및 메탄술포닐 클로라이드의 일련의 첨가를 포함한다. 이 과정은 일반적으로 벤즈옥사지논의 양호한 수율을 제공하며, 실시예 6 및 8에서 더 자세히 설명되어 있다.
반응식 9는 화학식 3a의 피라졸 산 염화물과 화학식 8의 이사트산 무수물을 결합하여 화학식 10 벤즈옥사지논을 직접 제공하는 것을 포함하는 화학식 10의 벤즈옥시지논의 다른 제조법을 묘사하고 있다.
<반응식 9>
피리딘 또는 피리딘/아세토니트릴 용매가 이 반응에 적합하다. 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용한 다양한 합성 방법에 의하여 해당하는 화학식 4a의 산으로부터 화학식 3a의 산 염화물을 이용할 수 있다.
화학식 8의 이사트산 무수물을 반응식 10에서 개설한 바와 같이 화학식 13의 이사틴으로부터 제조할 수 있다.
<반응식 10>
화학식 13의 이사틴은 문헌에 알려진 방법을 사용하여 화학식 12의 아닐린 유도체로부터 얻어진다. 과산화수소로써 이사틴 13의 산화하면 일반적으로 좋은 수율의 해당 이사트산 무수물 8을 제공한다 (문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223). 이사트산 무수물은 또한 안트라닐산 11을 포스겐 또는 포스겐 동등물과의 반응을 비롯한 다수의 공지된 과정을 통하여 안트라닐산으로부터 얻을 수 있다.
화학식 4의 대표적인 산의 합성은 반응식 11 내지 16에 묘사되어 있다. 화학식 4a의 피라졸이 합성은 반응식 11에 나타나 있다.
<반응식 11>
반응식 11에서 화학식 4a의 화합물의 합성은 핵심 단계로서 화학식 15의 화합물로써 화학식 14의 피라졸의 알킬화 또는 아릴화를 통하여 R7치환체의 도입 단계를 포함한다 (여기서 Lg는 앞서 정의한 바와 같이 이탈기임). 메틸기의 산화로써 피라졸 카르복시산을 제공한다. 더 바람직한 R6기는 할로알킬을 포함한다.
화학식 4a의 피라졸의 합성은 또한 반응식 12에서 나타나있다.
<반응식 12>
이들 산은 핵심 단계로서 화학식 18의 화합물의 금속화(metallation) 및 카르복시화를 통하여 제조될 수 있다. 반응식 11과 동일한 방식으로, 즉 화학식 15의 화합물을 알킬화 또는 아릴화를 통하여 R7기를 도입한다. 대표적인 R6기는 예를 들어, 시아노, 할로알킬 및 할로겐을 포함한다.
이 과정은 반응식 13에서 나타난 화학식 4b의 1-(2-피리디닐)피라졸카르복시산을 제조하는 데에 특히 유용하다.
<반응식 13>
화학식 17의 피라졸과 화학식 15a의 2,3-디할로피리딘과 반응하면 원하는 위치에 특이적으로 양호하게 화학식 18a의 1-피리딜피라졸을 제공한다. 18a를 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)로 금속화하고 다음에 리튬 염을 이산화탄소로 켄칭하여 화학식 4b의 1-(2-피리디닐)피라졸-카르복시산이 얻어진다. 이 과정에 대한 추가설명은 실시예 1, 3, 6, 8 및 10에 제공된다.
화학식 4c의 피라졸의 합성은 반응식 14에 기술되어 있다.
<반응식 14>
반응식 14는 화학식 19의 임의로 치환된 페닐 히드라진과 화학식 20의 케토피루베이트와 반응을 포함하며 화학식 21의 피라졸 에스테르를 제공한다. 에스테르를 가수분해하여 화학식 4c의 피라졸산을 제공한다. 이 과정은 R7이 임의로 치환된페닐이고 R6이 할로알킬인 화합물을 제조하는 데에 특히 유용하다.
화학식 4c의 피라졸산의 다른 합성을 반응식 15에 기술하였다.
<반응식 15>
반응식 15의 방법은 적절하게 치환된 이미노할라이드 22와 화학식 23의 치환된 프로피올레이트 또는 화학식 25의 아실레이트 중 하나와 3+2 시클로부가반응을 포함한다. 아크릴레이트와 시클로부가반응은 중간체 피라졸린을 피라졸로의 첨가적 산화를 요구한다. 에스테르를 가수분해하여 화학식 4c의 피라졸산을 제공한다. 이 반응을 위한 바람직한 이미노할라이드는 화학식 26의 트리플루오로메틸 이미노클로라이드 및 화학식 27의 이미노디브로마이드를 포함한다. 26과 같은 화합물은 공지되어 있다 (문헌[J. Heterocycl. Chem. 1985, 22 (2), 565-8). 27과 같은 화합물은 공지된 방법에 의하여 이용가능하다 (문헌 [Tetrahedron Letters 1999,40, 2605]). 이들 과정은 R7이 임의로 치환된 페닐이고 R6이 할로알킬 또는 브로모인 화합물의 제조에 특히 적합하다.
화학식 17의 피라졸 출발물은 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 화학식 17a의 피라졸 (R6이 CF3이고 R8이 H인 화학식 17의 화합물)은 문헌 방법에 의하여 제조할 수 있다 (문헌[J. Fluorine Chem. 1991, 53 (1), 61-70]). 화학식 17c의 피라졸 (R6이 Cl 또는 Br이고 R8은 H인 화학식 17의 화합물)을 또한 문헌 방법에 의하여 제조할 수 있다 (문헌[Chem. Ber. 1966, 99 (10), 3350-7]). 화학물 17c의 제조 방법이 반응식 16에 묘사되어 있다.
<반응식 16>
반응식 16의 방법에서, 화학식 28의 술파모일 피라졸을 n-부틸리튬으로 금속화하고 다음에 그 음이온을 헥사클로로에탄 (R6이 Cl에 대하여) 또는 1,2-디브로모테트라클로로에탄 (R6이 Br에 대하여) 중의 하나로 직접 할로겐화하여 화학식 29의 할로겐화 유도체를 제공한다. 실온에서 술파모일기를 트리플루오로아세트산 (TFA)으로써의 제거가 깨끗이 그리고 좋은 수율로 진행되어 화학식 17c의 피라졸을 제공한다. 당업자는 화학식 17c이 화학식 17b의 토토머임을 인식할 것이다. 이들 과정의 추가의 실험적 설명은 실시예 8 및 10에서 기술되어 있다. .
R6이 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인 화학식 4d의 피라졸카르복시산은 반응식 17에서 개설된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
<반응식 17>
적합한 유기 용매 중에서 R13이 C1-C4알킬인 화학식 30의 화합물과 적합한 염기와 반응하고 아세트산과 같은 산으로 중성화한 후에 화학식 31의 고리화된 생성물을 제공한다. 적합한 염기는 예를 들어 소듐 히드리드, 포타슘 t-부톡시드, 딤실 소듐 (CH3S(O)CH2 -Na+) 알카리 금속 (예컨대 리튬, 나트륨 또는 포타슘) 카르보네이트 또는 히드록시드, 테트라알킬 (예컨대 메틸, 에틸 또는 부틸) 암모늄 플루오라이드 또는 히드록시드, 또는 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸- 퍼히드로-1,3,2-디아자포스포닌일 수 있으며 이에 한정되지 않는다. 적합한 유기 용매는 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸술폭시드, 또는 N,N-디메틸포름아미드일 수 있으며 이에 한정되지 않는다. 고리화 반응은 대개 약 0 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행된다. 용매, 염기, 온도 및 첨가 시간의 영향은 모두 서로 의존하며, 반응조건의 선택은 부산물의 형성을 최소화하기 위해 중요하다. 바람직한 염기는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다.
화학식 31의 화합물을 탈수하여 화학식 32의 화합물을 얻고 다음에 카르복시 에스테르 작용기를 카르복시산으로 전환하여 화학식 4d의 화합물이 제공된다. 탈수반응은 적합한 산의 촉매량을 처리하여 행해진다. 촉매적 산은 예를 들어 황산일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 반응은 일반적으로 유기 용매를 사용하여 수행된다. 당업자는 탈수반응이 일반적으로 약 0 내지 200℃, 더 바람직하게는 약 0 내지 100℃의 범위의 온도에서 광범위한 용매 중에서 수행될 수 있음을 알 것이다. 반응식 17의 방법에서의 탈수반응에 대하여, 아세트산을 포함하는 용매 및 약 65℃의 온도가 바람직하다. 카르복실 에스테르 화합물은 무수 조건하에서 친핵적 분열반응 또는 산 또는 염기의 사용을 포함하는 가수분해적 방법을 포함하는 다양한 방법에 의하여 카르복시산으로 전환될 수 있다 (참고 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc. , New York, 1991, pp. 224-269 for a review of Methods). 반응식 17의 방법에서, 염기를 촉매로 한 가수분해적 방법이 바람직하다. 적합한 염기로 알카리금속 (예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 히드록시드를 포함한다. 예를 들어, 에스테르는 에탄올과 같은 알콜 및 물의 혼합물에 녹을 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 처리하여, 에스테르를 비누화하여 카르복시산의 나트륨 또는 칼륨염을 제공한다. 강산, 예컨대 염산 또는 황산으로 산성화시켜 화학식 4d의 카르복시산을 제공한다. 재결정, 추출 및 증류를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의하여 카르복시산을 단리할 수 있다.
화학식 30의 화합물을 반응식 18에 개관된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
<반응식 18>
여기서 R6은 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고 R13은 C1-C4알킬이다.
용매 예컨대 물, 메탄올 또는 아세트산 중에서 화학식 33의 히드라진 화합물을 화학식 34의 케톤로 처리하여 화학식 35의 히드라존을 얻는다. 당업자는 이 반응이 임의의 산에 의한 촉매분해를 요구하고 또한 화학식 35의 히드라존의 분자 치환 패턴에 따라 상승된 온도를 요구할 수 있음을 인지할 것이다. 화학식 35의 히드라존을 화학식 36의 화합물과 적합한 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란(이에 한정되지 않음) 중에서 산 스캐빈져 예컨대 트리에틸아민으로반응시켜 화학식 30의 화합물을 얻는다. 반응은 대개 약 0 내지 100℃의 범위의 온도에서 수행된다. 반응식 18의 방법에 관한 추가의 실험적 내용을 실시예 17에서 설명하였다. 화학식 33의 히드라진 화합물을 표준 방법, 예컨대 해당 화학식 15a의 할로 화합물을 히드라진과 접촉시키는 것에 의하여 제조될 수 있다.
R6이 할로겐인 화학식 4d의 피라졸카르복시산을 반응식 19에 개관한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
<반응식 19>
임의로 산의 존재 하에서 화학식 37의 화합물을 산화하여 화학식 32의 화합물을 얻고 다음에 카르복시 에스테르 작용기를 카르복시산으로 전환하여 화학식 4d의 화합물을 제공한다. 산화제는 과산화수소, 유기 과산화물, 과황산칼륨, 과황산나트륨, 과황산암모늄, 포타슘 모노술페이트 (예를 들어, 옥손(Oxone)(등록상표)) 또는 과망간산칼륨일 수 있다. 완전한 전환을 얻기 위하여, 화학식 37의 화합물에 대하여 일당량 이상, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 산화제를 사용하여야 한다. 산화는 전형적으로 용매의 존재하에서 수행된다. 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, p-디옥산 등, 유기 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트 등 또는 극속 비양자성 유기물 예컨대 N,N-디메틸포름아미드일 수 있다. 산화 단계에서 사용에 적합한 산은 무기산 예컨대 황산, 인산 등 및 유기산 예컨대 아세트산, 벤조산 등을 포함한다. 사용되는 경우 산은 화학식 37의 화합물에 대하여 0.1 보다 큰 당량으로 사용해야 한다. 완전한 전환을 얻기 위하여, 1 내지 5당량의 산을 사용할 수 있다. 바람직한 산화제는 과황산칼륨이고 산화는 황산의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 반응식 37의 화합물을 혼합함으로써 그리고 사용된다면 산을 사용하여 수행될 수 있다. 다음에 산화제는 적절한 비율로 첨가될 수 있다. 반응을 완결할 합리적인 반응 시간, 바람직하게는 8시간 미만을 얻기 위하여 반응 온도는 전형적으로 약 0℃ 만큼의 낮은 온도에서 용매의 비점까지 변한다. 바람직한 생성물, 화학식 32의 화합물을 재결정, 추출, 및 증류를 포함하는 당업계에서 공지된 방법에 의하여 단리할 수 있다. 화학식 32의 에스테르를 화학식 4d의 카르복시산으로 전환하는 적절한 방법은 반응식 17에서 이미 기술하였다. 반응식 19의 방법에 대한 추가의 실험적 내용은 실시예 12 및 13에 설명하였다.
화학식 37의 화합물을 반응식 20에서 나타낸 화학식 38의 해당 화합물로부터 제조할 수 있다.
<반응식 20>
대개 용매의 존재하에서 화학식 38의 화합물을 할로겐화제로 처리하여 화학식 37의 해당 할로 화합물을 제공한다. 사용될 수 있는 할로겐화제로 포스포러스 옥시할라이드, 포스포러스 트리할라이드, 포스포러스 펜타할라이드, 티오닐 클로라이드, 디할로트리알킬포스포란, 디할로디페닐포스포란, 옥살릴 클로라이드 및 포스겐을 포함한다. 포스포러스 옥시할라이드 및 포스포러스 펜타할라이드가 바람직하다. 완전한 전환을 얻기 위하여, 화학식 38의 화합물에 대하여 0.33 당량 이상, 바람직하게는 약 0.33 내지 1.2 당량의 포스포러스 옥시할라이드(즉 포스포러스 옥시할라이드 대 화학식 18의 몰비가 0.33이상임)를 사용하여야 한다. 완전한 전환을 얻기 위하여, 화합식 38의 화합물에 대하여 0.20 당량 이상의 포스포러스 펜타할라이드를 , 더 바람직하게는 약 0.20 내지 1.0 당량을 사용해야 한다. ***R13이 C1-C4알킬인 화학식 38의 화합물이 이 반응에 바람직하다. 이 할로겐화에 대한 전형적인 용매는 할로겐화된 알칸, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로부탄 등, 방향족 용매, 예컨대 벤젠, 크실렌, 클로로벤젠 등, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, p-디옥산, 디에틸 에테르 등, 및 극성 비양성자성 용매 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 임의로, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등을 첨가할 수 있다. 촉매의 첨가, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드가 또한 임의로 가능한다. 용매가 아세토니트릴이고 염기가 없는 것이 바람직하다. 전형적으로, 용매가 아세토니트릴인 경우 염기 및 촉매가 없는 것이 요구된다. 바람직한 과정은 아세토니트릴 중에 화학식 38의 화합물을 혼합하여 수행된다. 다음에 할로겐화제를 적절한 시간에 걸쳐 첨가하고, 다음에 반응이 종결될 때까지 혼합물을 원하는 온도에 놓는다. 반응 온도는 전형적으로 20 ℃ 내지 아세토니트릴의 비점이고, 반응 시간은 전형적으로 2시간 미만이다. 다음에 반응물을 무기 염기, 예컨대 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등, 또는 유기 염기, 예컨대 아세테이트산나트륨으로 중화하였다. 원하는 생성물, 화학식 37의 화합물을 재결정, 추출 및 증류를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의하여 단리할 수 있다.
다르게는, R6이 상이한 할로겐(예를 들어, R3이 Br인 화학식 37을 제조하기 위하여 Cl) 또는 벤젠술포네이트 및 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 술포네이트기인 화학식 37의 해당 화합물을 적합한 수소 할라이드와 함께 처리함으로써 R6이 할로겐인 화학식 37의 화합물을 제조할 수 있다. 이 방법으로써, 출발 화합물 화학식 37에 있는 R6할로겐 또는 술포네이트 치환체를 예를 들어 불화수소 또는 염화수소로부터의 Br 또는 Cl로 각각 대체된다. 반응을 적합한 용매 예컨대디브로모메탄, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 수행한다. 반응을 대기압 근처에서 또는 압력용기 내에서 대기압 초과에서 수행할 수 있다. 화학식 37의 출발 화합물 내에 R6이 Cl과 같은 할로겐인 경우, 반응에서 생성된 수소 할라이드를 스파징 또는 다른 적합한 수단에 의하여 제거하는 방식으로 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응을 약 0 내지 100℃, 더 적절하게는 주위 온도 근처에서(예를 들어, 약 10 내지 40℃), 더 바람직하게 약 20 내지 30℃에서 수행될 수 있다. 루이스 산 촉매의 첨가 (예컨대 R6이 Br인 화학식 37을 제거하기 위하여 알루미늄 트리브로마이드)하여 반응을 촉진할 수 있다. 화학식 37의 생성물을 추출, 증류 및 재결정을 포함하는 당업자에 공지된 통상 방법으로 단리할 수 있다. 이 방법에 대한 추가의 설명을 실시예 14에서 설명하였다.
R6이 Cl 또는 Br인 화학식 37의 출발 화합물은 앞서 기술한 화학식 38의 해당 화합물로부터 제조할 수 있다. R6이 술포네이트기인 화학식 37의 출발 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 술포닐 클로라이드(예를 들어, p-톨루엔술포닐 클로라이드) 및 삼차 아민과 같은 염기(예를 들어, 트리에틸아민)을 사용한 처리와 같은 표준 방법에 의하여 화학식 38의 해당 화합물로부터 마찬가지로 제조할 수 있다. 이 방법에 대한 추가적 더 자세한 설명은 실시예 15에서 기술되어 있다.
R6이 C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시인 화학식 4d의 피라졸카르복시산을반응식 21에서 개설한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
<반응식 21>
여기서, R13은 C1-C4알킬이고, X는 이탈기이다.
이 방법에서, 반응식 20에서 나타난 바와 같이 할로겐화하지 않고, 화학식 38의 화합물을 화학식 32a의 화합물로 산화시킨다. 이 산화의 반응 조건은 반응식 19에서 화학식 37의 화합물을 화학식 32의 화합물로의 전환에 대하여 이미 기술한 바와 같다.
다음에, 반응식 32a의 화합물을 염기의 존재하에서 알킬화제 CF3CH2X (39) 로써 알킬화하여 화학식 32b의 화합물로 형성한다. 알킬화제 39에서, X는 친핵 반응 이탈기, 예컨대 할로겐(예를 들어, Br, I), OS(0)2CH3(메탄술포네이트), OS (0)2CF3, OS(0)2PH-p-CH3(p-톨루엔술포네이트), 등이고, 메탄술포네이트가 잘 작용한다. 반응은 염기 일당량 이상에서 수행된다. 적합한 염기는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속(예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 카르보네이트 및 히드록시드, 및 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민 및1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한다. 반응은 일반적으로, 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 할로겐화된 알칸, 예컨대 디클로로메탄, 방향족 용매 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 클로로벤젠, 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 및 극성 비양성자 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함하는 용매 중에서 수행된다. 무기 염기의 사용에 알콜 및 극성 비양성자 용매가 바람직하다. 염기로 탄산 칼륨 및 용매로 아세토니트릴이 바람직하다. 반응은 일반적으로 약 0 내지 150℃에서, 가장 전형적으로는 주위 온도에서 100℃ 사이에서 수행된다. 화학식 32b의 생성물을 추출과 같은 통상 기술로써 단리할 수 있다. 화학식 32b의 에스테르를 다음에 반응식 17에서 화학식 32을 화학식 4d로 전환에 대하여 이미 기술한 방법에 의하여 화학식 4d의 카르복시산으로 전환할 수 있다. 반응식 21의 방법에 대한 추가적인 세부설명은 실시예 16에서 기술되어 있다.
화학식 38의 화합물을 반응식 22에서 개설한 바와 같이 화학식 33의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<반응식 22>
이 방법에서, 화학식 33의 히드라진 화합물을 용매와 염기의 존재 하에서 화학식 40의 화합물(푸마르산 에스테르 또는 말산 에스테르 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있음)로 접촉시킨다. 염기는 전형적으로 금속 알콕시드 염, 예컨대 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 등이다. 화학식 33의 화합물에 대하여 0.5 당량 초과, 바람직하게 0.9 내지 1.3 당량의 염기를 사용해야 한다. 화학식 40의 화합물에 대하여 1.0 당량 초과, 바람직하게 1.0 내지 1.3 당량의 염기를 사용해야 한다. 극성 양성자성 및 극성 비양성자성 유기 용매, 예컨대 알콜, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등을 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 알콜 예컨대 메탄올 및 에탄올이다. 알콜은 푸마르산 에스테르 또는 말산 에스테르 및 알콕시드 염기를 제조하는 것과 동일한 것이 특히 바람직하다. 반응은 전형적으로 용매 중에서 화학식 33의 화합물 및 염기를 혼합함으로써 수행된다. 혼합물을 소기의 온도로 가열 또는 냉각할 수 있고, 화학식 40의 화합물을 어떤 기간에 걸쳐서 첨가할 수 있다. 전형적으로 반응 온도는 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 사이일 수 있다. 용매의 비점을 높이기 위하여 대기압보다 높은 압력하에서 수행할 수 있다. 일반적으로 약 30 내지 90℃의 온도가 바람직하다. 첨가 시간은 열 전달이 가능한 한 빠른 시간일 수 있다. 전형적인 첨가 시간은 1분 내지 2시간일 수 있다. 최적 반응 온도 및 첨가시간은 화학식 33 및 화학식 40의 화합물의 본질에 따라 변한다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 반응 온도에서 일정 시간 동안 놓아둘 수 있다. 반응 온도에 따라, 요구되는 방치 시간은 0 내지 2시간일 수 있다. 전형적인 방치 시간은 10 내지 60분이다. 반응물을 다음에 아세트산 등의 유기산 또는 염산, 황산 등의 무기산을 첨가함으로써 산성화시킬 수 있다. 반응 조건 및 단리 방법에 따라, 화학식 38의 화합물의 -C02R13작용기를 가수분해하여 -CO2H로 할 수 있고; 예를 들어, 반응 혼합물 내에서 물의 존재는 이러한 가수분해를 촉진할 수 있다. 카르복시산 (-CO2H)이 형성되면, 당업계에서 잘 공지된 에스테르화 방법을 사용하여 R13이 C1-C4알킬인 -CO2R13으로 역전환할 수 있다. 소기의 생성물, 화학식 38의 화합물을 재결정, 추출 또는 증류와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 의하여 단리할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 반응 조건 및 시약이 중간체에서 존재하는 어떤 작용기와 호환가능하지 않을 수 있음을 인지한다. 이들 경우에서, 일련의 보호/탈보호 또는 합성으로의 작용기 상호전환은 원하는 생성물을 얻는 데에 도움을 줄 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학 합성을 하는 당업자에게 자명할 것이다 (참고, 예를 들면, 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, (1991)]). 당업자는 몇몇 경우에서, 개별적인 반응식에서 묘사된 바와 같은 주어진 시약의 도입 후에, 화학식 I의 화합물의 합성을 완결하기 위하여 세부적으로 기술되지 않은 부가 루틴한 반응 단계를 수행할 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 제공된 일련의 특정반응에 의하여 내포된 것 이외의 순서로 상기 반응식에서 기술된 단계의 조합을 수행하는 것이 필요할 수 있음을 인식할 것이다.
당업자는 앞선 상세한 설명을 사용하여 본 발명의 화학식 I의 화합물을 최대 한도로 제조할 수 있다고 생각된다. 다음의 실시예들은 따라서 단지 예시적이고 어떠한 식으로도 발명의 개시를 한정하지 않는 것으로 해석된다. 백분율은 다르게 언급하지 않거나 크로마토그래피의 용매 혼합물의 경우를 제외하고는 중량에 의한 것이다. 크로마토그래피 용매 혼합물의 부(part) 및 백분율은 다르게 언급하지 않으면 부피에 의한 것이다.1H-NMR 스펙트라는 테트라메틸실란으로부터 다운필드된 ppm으로 기록하였고, s는 싱글렛, d는 더블렛, t는 트리플렛, q는 콰르텟, m은 멀티플렛, dd는 더블렛의 더블렛, dt는 트리플렛의 더블렛, br은 넓은 싱글렛을 의미한다.
실시예 1
2-[1-에틸-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일 카르바모일]-3-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드의 제조
단계 A: 3-메틸-N-(1-메틸에틸)-2-니트로벤즈아미드의 제조
25 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 3-메틸-2-니트로벤조산 (2.00g, 11.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.22 g, 12.1 mmol) 용액을 10 ℃로 냉각하였다. 에틸 클로로포르메이트를 세심하게 첨가하고, 고체 침전물이 형성되었다. 30분간 교반 후에, 이소프로필아민 (0.94 g, 16.0 mmol)을 첨가하고, 균질 용액을 그 결과 얻었다. 반응을 추가 한시간 동안 교반하고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 126-128 ℃에서 용융되는 소기의 중간체를 1.96g 얻었다.
단계 B: 2-아미노-3-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드의 제조
단계 A의 2-니트로벤즈아미드를 (1.70 g, 7.6 mmol) 50 psi에서 40 ml의 에탄올 중에 5% Pd/C를 사용하여 수소화하였다. 수소의 흡수가 멈출 때, 반응을 셀라이트 (등록상표) 규조토 필터 에이드(aid)를 통하여 여과하였고, 셀라이트(등록상표)를 에테르로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 증발하여 1.41 g의 표제 화합물을 149-151 ℃에서 용융하는 고체로 얻었다.
단계 C : 1-에틸-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일 카르복시산의 제조
30 ml의 N,N-디메틸포름아미드의 3-트리플루오로메틸피라졸 (5 g, 37 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (10 g, 72 mmol)의 용액을 교반하면서, 요오도에탄 (8 g, 51 mmol)을 적가하였다. 온화한 발열 후에, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml의 디에틸 에테르과 100 ml의 물 사이에서 분배하였다. 에테르 층을 분리하고, 물 (3x) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 4 g의 오일을 얻었다.
질소 하에서 드라이 아이스/아세톤 조체서 40ml의 테트라히드로푸란 중에 이 오일 3.8g을 교반하면서, 테트라히드로푸란 중의 n-부틸리튬 2.5 M 용액 17 ml (43mmol)를 적가하고 이 용액을 -78℃에서 20분간 교반하였다. 과량의 이산화탄소 가스를 적당한 속도에서 10 분간 교반된 용액에 버블링하였다. 이산화탄소의 첨가 후에, 반응을 실온에 천천히 다다르게 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)과 0.5 N 수성(aqueous) 수산화나트륨 (100 ml) 사이에서 분배하였다. 염기 층을 분리하고 진한 염산으로 pH 2-3까지 산성화하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공에서 용매를 증발시킨 후에 남아있는 오일성 잔류물을, 소량의 1-클로로부탄으로 트리튤레이팅하여 고체를 얻었다. 여과 및 건조 후에, 약간 순수하지 않은 1-에틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-일 카르복시산 (1.4 g) 샘플을 녹는점이 넓은 고체로서 얻었다.
단계 D: 2-[1-에틸-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일] 카르바모일-3-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드의 제조
메틸렌 클로라이드 20ml 중의 1-에틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-일 카르복시산 (즉 단계 C의 생성물) (0.5 g, 2.4 mmol) 교반 용액에, 옥살릴 클로라이드 (1.2 ml, 14 mmol)를 첨가하였다. 2 방울의 N,N-디메틸포름아미드의 첨가시에, 거품 및 버블링이 일어났다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하니 노란색 용액이 되었다. 냉각 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 그 결과 잔류물을 20 ml의 테트라히드로푸란에 녹였다. 교반된 용액에, 2-아미노-3-메틸-N-(1-메틸에틸) 벤즈아미드 (즉 단계 B의 생성물) (0.7 g, 3.6 mmol)을 첨가하고, 다음에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3 ml, 17 mmol)을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 1N 수성 염산 (75 ml) 사이에서 분배하였다. 분리된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공에서 증발시켜 백색 고체 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 (2: 1 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 0.5의 표제 화합물, 223-226℃에서 용융하는 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 2: N-[2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
단계 A: 2-메틸-1-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸의 제조
빙초산 (60 ml) 중의 1,1,1-트리플루오로펜탄-2,4-디온 (20.0 g, 0.130 몰)을 얼음/물 조를 사용하여 7 ℃로 냉각하였다. 페닐히드라진 (14.1 g, 0.130 몰)을 60분 기간에 걸쳐서 적가하였다. 반응물 온도가 첨가 동안에 15 ℃로 상승하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 60분 동안 주위 조건 하에 놓았다. 아세트산 대부분을 65℃의 조 온도에서 회전 증발기에서 스트리핑하여 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (150 ml)에 녹였다. 용액을 수성 탄산수소나트륨 (물 50ml 중의 3 g)으로 세척하였다. 붉은 심홍색 유기 층을 분리하고, 활성탄 (2 g) 및 MgSO4로 처리하고 다음에 여과하였다. 휘발물을 회전 증발기에서 제거하였다. 조생성물은 소기의 생성물 ~89% 및 11%의 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-3-메틸피라졸을 함유한28.0 g의 장미색 오일로 이루어졌다.
단계 B: 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
2-메틸-1-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸의 조샘플 (즉 단계 A의 생성물) (~89%, 50.0 g, 0.221 몰)을 물 (400 ml) 및 세틸트리메틸암모늄 클로라이드 (4.00 g, 0.011 몰)과 혼합하였다. 혼합물을 95 ℃로 가열하였다. 과망간산칼륨을 동등하게 10부분으로 나누어 약 8분의 간격으로 첨가하였다. 반응물을 이 기간 동안 95-100 ℃로 유지하였다. 마지막 부분을 첨가한 후에, 혼합물을 ~15분 동안 95-100℃에 유지하였고, 그 때 심홍색의 과망간산 색이 탈색되었다. 150 ml의 결이 거친 유리 후릿 깔대기 내에 1cm 의 셀라이트(등록상표) 규조토 필터 에이드를 통하여 뜨거운 동안(~75 ℃)에 반응물을 여과하였다. 필터 케이크를 따뜻한 (~50 ℃) 물 (3x1OOml)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 에테르 (2x100ml)로 추출하여 소량의 노란색, 수불용성 물질을 제거하였다. 수성 층을 질소로 퍼징하여 잔여 에테르를 제거하였다. 맑은 무색 염기성 용액을 진한 염산을 pH가 ~1.3에 다다를때까지(28g, 0.28 몰) 적가함으로써 산성화하였다. 처음 3분의 2 첨가 동안은 가스발생이 격렬하였다. 생성물을 여과를 통하여 수집하고, 물(3 x 40 ml)로 세척하고, 다음에 55℃에서 진공에서 밤새 건조시켰다. 생성물은 11.7g의 백색 결정 분말로 이루어졌고1H-NMR에 기초하여 본질적으로 순수하였다.
단계 C: 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드의 제조
조 샘플 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-카르복시산 (즉 단계 B의 생성물) (4.13 g, 16.1 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (45 ml) 중에 녹였다. 용액을 옥살릴 클로라이드 (1.80 ml, 20.6 mmol), 다음에 N,N-디메틸포름아미드 (0.010 ml, 0.13 mmol)로 처리하였다. N,N-디메틸포름아미드 촉매의 첨가 바로 후 가스 방출이 시작되었다. 반응 혼합물을 주변 조건하에서 약 20분 동안 교반한 후, 다음에 35분 동안 환류하였다. 휘발물을 55℃의 조온도에서 회전 증발기에서 반응 혼합물을 스트리핑하여 제거하였다. 생성물은 4.43 g의 연노란색 오일로 이루어졌다.1H-NMR로 발견된 유일한 불순물은 N,N-디메틸포름아미드였다.
단계 D: N-[2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)]아미노]카르보닐]페닐-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
피리딘 (4.0 ml)에 부분적으로 용해된 3-메틸이사트산 무수물 (0.30 g, 1.7 mmol)을 1-페닐-3-(트리플루오로메틸피라졸)-5-카르복실 클로라이드 (즉 단계 C의 생성물) (0.55 g, 1.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 ~95℃로 가열하였다. 얻어지는 오렌지색 용액을 29 ℃로 냉각하고, 다음에, 이소프로필아민 (1.00 g, 16.9 mmol)으로 처리하였다. 반응물은 발열적으로 39℃까지 데워졌다. 추가로 30분 동안 55 ℃로 가열하니 많은 침전이 형성되었다.
반응물을 디클로로메탄 (150 ml) 중에 용해하였다. 용액을 수성 산 (45 ml의 물 중의 진한 HCl 5 ml)으로 다음에 수성 염기 (물 50ml의 2g 탄산나트륨)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조하였고, 여과하고, 다음에 회전 증발기에서 증발하였다. ~4 ml까지 줄이자, 생성물 결정이 형성되었다. 슬러리를 에테르 ~10ml로 희석하자 더 많은 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과로 단리하고 에테르(2x10ml)로 물로(2x50ml) 세척하였다. 습윤 케이크를 70℃에서 진공에서 30분간 건조하였다. 생성물, 본 발명의 화합물은 260-262℃에서 용융하는 회색이 도는 흰색의 분말 0.52g으로 이루어졌다.
실시예 3
N-[2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1H-피라졸-5-카르복스아미드]의 제조
단계 A: 3-트리플루오로메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일] 피리딘
2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘 (3.62 g, 21 mmol), 3-트리플루오로-메틸피라졸 (2.7 g, 20 mmol), 및 탄산칼륨 (6.0 g, 43 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음/물 (100 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 에테르 (100 ml)로 두번 추출하고, 합한 에테르 추출물을 물 (100 ml)로 두번 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하고 오일로 농축하였다. 용출물로써 헥산:에틸 아세테이트 8:1 내지 4:1을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물 (3.5 g)을 오일로서 얻었다.
단계 B: 3-(트리플루오로메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1H- 피라졸-5-카르복시산
실시예 3, 단계 A (3.4 g, 13 mmol)의 표제 화합물의 혼합물을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중에 용해하고, -70 ℃로 냉각하였다. 리튬 디이소프로필아미드 (헵탄/테트라히드로푸란 중의 2N (알드리치(알드리치)) 9.5 ml, 19 mmol)을 첨가하고, 얻어진 어두운 혼합물을 10 분간 교반하였다. 건조 이산화탄소를 혼합물을 15분 동안 통과하게 버블링하였다. 혼합물을 23 ℃까지 데우고, 물 (50 ml) 및 1N 수산화나트륨 (10 ml)으로 처리하였다. 수성 혼합물을 에테르 (100 ml)로 다음에 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 수성 층을 6N 염산으로 pH 1-2까지 산성화하고, 디클로로메탄으로 두번 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 표제 화합물 (1.5 g)을 얻었다.
단계 C: N-[2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)]아미노]카르보닐] 페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1H-피라졸-5-카르복스아미드
아세토니트릴 (13 ml) 중의 실시예 3, 단계 B의 표제화합물의 (0.54 g, 1.1 mmol), 실시예 1, 단계 B의 표제 화합물 (0.44 g, 2.4 mmol) 및 BOP 클로라이드 (비스(2-옥소-옥사졸리디닐) 포스피닐 클로라이드, 0.54 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (0.9 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 밀봉 신틸레이션 바이얼에서 18 h 동안 진탕하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 1N 염산에서 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 1N 염산 (50 ml), 1N 수산화나트륨 (50 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 용출물로써 헥산/에틸 아세테이트 (5: 1 내지 3: 1)을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피 처리하였다. 표제 화합물 (0.43 g), 본 발명의 화합물을 백색 고체로서 단리하였다. (m.p. 227-230 ℃)
실시예 4
1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)]아미노]카르보닐]-[ 페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조
단계 A: 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘의 제조
건조 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml) 중의 2,3-디클로로피리딘 (99.0 g, 0.67 mol) 및 3-(트리플루오로메틸)-피라졸 (83g, 0.61 mol) 혼합물에 탄산칼륨 (166.0 g, 1.2 mol)을 첨가하고, 다음에 반응을 110-125 ℃까지 48 시간에 걸쳐 가열하였다. 반응을 100 ℃로 냉각하고, 셀라이트(등록상표) 규조토 필터 에이드로 여과하여 고체를 제거하였다. N,N-디메틸포름아미드 및 과량 디클로로피리딘을 대기압에서 증류로 제거하였다. 감압 하에서 생성물을 증류하여(b.p. 139-141 ℃, 7mm) 소기의 중간체를 깨끗한 노란색 오일 (113.4 g)을 얻었다.
단계 B: 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
-75 ℃에서 건조 테트라히드로푸란 (700 ml) 중의 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘 (즉 단계 A의 생성물) (105.0 g, 425 mmol) 용액에 건조 테트라히드로푸란 (300 ml) 중의 리튬 디이소프로필아미드 (425 mmol) -30 ℃ 용액을 캐눌라를 통하여 첨가하였다. 진한 빨강색의 용액을 15 분 동안 교반하고, 그 후 용액이 엷은 노란색이 되고 흡열이 중단될 때까지 이산화탄소를 -63 ℃에서 버블링하였다. 반응을 추가 20분간 교반하고, 물 (20 ml)로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 에테르와 0.5N 수성 수산화나트륨 용액 사이에서 분배하였다. 수성 추출물을 에테르 (3x)로 세척하고, 셀라이트 규조토 필터 에이드를 통하여 여과하여 잔여 고체를 제거하고, 다음에 약 pH 4로 산성화하고, 이때 오렌지색 오일이 형성되었다. 수성 혼합물을 격렬하게 교반하고, 추가의산을 첨가하여, pH를 2.5-3으로 낮추었다. 오렌지색 오일을 과립 고체로 응결하고, 이를 여과하고, 물 및 1N 염산으로 연속하여 세척하고, 진공하에서 50 ℃에서 건조시켜 표제 생성물을 회색빛이 도는 백색 고체 (130 g)로 얻었다 (유사한 과정을 따라 수행하여 175-176 ℃에서 용융되는 생성물.)
단계 C: 8-메틸-2H-3,1-벤조옥사진-2,4(1H)-디온
건조 1,4-디옥산 (50 ml) 중의 2-아미노-3-메틸벤조산 (6 g) 용액을 적가하고 건조 1,4-디옥산 (25 ml) 중의 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (8 ml) 용액을 얼음-물로 냉각하여 반응 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하였다. 백색 침전물이 첨가 동안 생기기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의하여 제거하고 1,4-디옥산 (2x20ml) 및 헥산 (2x15ml)으로 세척하고, 공기 건조시켜 6.51 g의 회색빛이 도는 백색 고체를 얻었다.
단계 D: 2-[1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일] -8-메틸-4H-3,1-벤조옥사진-4-온의 제조
디클로로메탄 (약 2 L) 중의 단계 B (146 g, 500 mmol)에서 제조된 카르복시산 생성물의 현탁액에 약 2시간에 걸쳐 N,N-디메틸포름아미드 (20 방울) 약 5ml 부분 및 옥살릴 클로라이드 (67 ml, 750 mmol)를 첨가하였다. 격렬한 가스 발생이 첨가 동안에 일어났다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조원료 산 염화물을 불투명한 오렌지색 혼합물로 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄에 녹이고, 여과하여 일부 고체를 제거하고, 다음에 재농축하고 추가 정제 없이 사용하였다. 조원료 산 염화물을 아세토니트릴 (250 ml)에 녹이고, 아세토니트릴 (400 ml) 중의 단계 C로부터의 생성물 현탁액에 첨가하였다. 피리딘 (250 ml)을 첨가하고 실온에서 15분간 혼합물을 교반하고, 다음에 3시간 동안 데워 환류하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각하고 밤새 교반하여 고체물을 얻었다. 추가의 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 혼합하여 진한 슬러리를 형성하였다. 고체를 수집하고, 차가운 아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 공기 건조하고 5시간 동안 진공에서 90℃에서 건조하여 보풀의 백색 고체 144.8g을 얻었다.
단계 E: 1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)-아미노]카르보닐]페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1-H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조
디클로로메탄(500ml) 중의 단계 D의 벤즈옥사지논 생성물(124 g, 300 mmol)의 현탁액에 실온에서 이소프로필아민 (76 ml, 900 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 높이고, 첨가 동안에 현탁액이 묽게 되었다. 다음에 반응 혼합물을 데워 1.5 시간 동안 환류하였다. 새로운 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 디에틸 에테르 (1.3 L)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 수집하고, 에테르로 세척하였다. 고체를 공기-건조하고, 다음에 진공하에서 90℃에서 5시간 동안 건조시켜, 본발명의 화합물인 표제 화합물을 194-196 ℃에서 용융되는 보풀의 백색 고체로 122 g 얻었다.
실시예 5
1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-2-[메틸-6-[[(1-메틸에틸)]아미노] -카르보닐]페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 대체 제조예
디클로로메탄 (약 240 ml) 중의 실시예 4, 단계 B (146 g, 500 mmol)에서 제조된 카르복시산 생성물 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (12 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (15.8 g, 124 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 가스 발생이 중단될 때까지 (약 1.5시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조원료 산 염화물을 오일로 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 조원료 산 염화물을 아세토니트릴 (95 ml)에 녹이고, 아세토니트릴(95ml)의 실시예 4의 단계 C에서 제조된 벤조옥사진-2,4-디온을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 약 30분 교반하였다. 피리딘 (95 ml)을 첨가하고, 혼합물을 약 90 ℃까지 가열하였다 (약 1 h). 반응 혼합물을 약 35 ℃까지 냉각하고, 이소프로필아민 (25 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 첨가 동안에 발열적으로 데워지고, 다음에 약 50 ℃로 유지하였다 (약 1 h). 반응 혼합물을 다음에 얼음 물을 붓고, 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과로 수집하였고, 물로 세척하고, 진공에서 밤새 교반하여 본 발명의 화합물, 표제 화합물을 황갈색 고체로 얻었다.
실시예 6
N-[4-클로로-2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
단계 A: 2-아미노-3-메틸-5-클로로벤조산의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중의 2-아미노-3-메틸벤조산 용액(알드리치, 15.0 g, 99.2 mmol)에 N-클로로숙신이미드 (13.3 g, 99.2 mmol)를 첨가하고, 반응혼합물을 30분간 100 ℃로 가열하였다. 열을 제거하고, 반응을 실온으로 냉각하고, 밤새 두었다. 다음에 반응 혼합물을 얼음-물 (250 ml)에 천천히 부어서 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 네차례 세척하고, 다음에 에틸 아세테이트 (900 ml)에 녹였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시키고, 잔여 고체를 에테르로 세척하여 소기의 중간체를 백색 고체 (13.9 g)로 얻었다.
단계 B : 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘의 제조
건조 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml) 중의 혼합물에 2,3-디클로로피리딘 (99.0 g, 0.67 mol) 및 3-트리플루오로메틸 피라졸 (83 g, 0.61 mol) 용액에 탄산칼륨 (166.0 g, 1.2 mol)을 첨가하고, 다음에 반응을 48시간에 걸쳐 110-125 ℃로 가열하였다. 반응을 100 ℃로 냉각하고 셀라이트(등록상표) 규조토 필터 에이드를 통하여 고체를 제거하였다. N,N-디메틸포름아미드 및 과량의 디클로로피리딘을 대기압에서 증류로 제거하였다. 감압 하에서 생성물을 증류하여 (b.p. 139-141 ℃, 7 mm) 표제 화합물을 깨끗한 노란색 오일 (113.4 g)로 얻었다.
단계 C: 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
-75 ℃에서 건조 테트라히드로푸란 (700 ml) 중의 단계 B로부터의 피라졸 생성물의 용액에 (105.0 g, 425 mmol) 캐눌라를 통하여 건조 테트라히드로푸란(300 ml) 중의 리튬 디이소프로필아미드 (425 mmol) -30 ℃ 용액을 첨가하였다. 진한 빨강색의 용액을 15분간 교반하고, 그 후 이산화탄소를 용액이 엷은 노란색이 되고 흡열이 중단될 때까지 버블링하였다. 반응을 추가 20분 동안 교반하고 물 (20 ml)로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 에테르와 0.5 N 수성 수산화나트륨 용액에서 분배하였다. 수성 추출물을 에테르 (3x)로 세척하고, 셀라이트(등록상표) 규조토 필터 에이드를 통하여 여과하여 잔여 고체를 제거하고, 다음에 대략 pH 4로 산성화하고, 이 시점에서 오렌지색 오일이 형성되었다. 수성 혼합물을 격렬하게 교반하고 추가 산을 첨가하여 pH를 2.5-3으로 낮추었다. 오렌지색 오일이 과립 고체로 응결되었고, 이를 여과, 물 및 1N 염산으로 연속하여 세척하고, 진공하에서 50 ℃에서 건조시켜 표제 생성물을 회색빛이 도는 백색 고체 (130 g)로 얻었다. (다른 유사한 과정을 따른 생성물은 175-176 ℃에서 용융됨)
단계 D: 6-클로로-2-[1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-8-메틸-4H-3,1-벤조옥사진-4-온
아세토니트릴 (75 ml) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (2.2 ml, 28.3 mmol) 용액에 아세토니트릴 (75 ml) 중의 단계 C 로부터의 카르복시산 생성물(7.5 g, 27.0 mmol) 및 트리에틸아민 (3.75 ml, 27.0 mmol)의 혼합물을 0-5 ℃에서 적가하였다. 다음에 반응 온도를 시약의 연속첨가 내내 0℃로 유지하였다. 20분간의 교반 후에, 단계 A로부터의 2-아미노-3-메틸-5-클로로벤조산 (5.1 g, 27.0 mmol)을 첨가하고, 교반을 추가 5분간 계속하였다. 다음에 아세토니트릴 (15 ml) 중의 트리에틸아민 (7.5 ml, 54.0 mmol) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 45분간 교반하고, 다음에 메탄술포닐 클로라이드 (2.2 ml, 28.3 mmol)를 첨가하였다. 다음에 반응 혼합물을 실온까지 데우고 밤새 교반하였다. 물 약 75 ml를 첨가하여 5.8 g의 노란색 고체가 침전되었다. 추가의 생성물 1 g을 여과물로부터 추출로 단리하고 표제 화합물 총 6.8 g을 노란색 고체로 얻었다.
단계 E: N-[4-클로로-2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (35 ml) 중의 단계 D의 벤즈옥사지논 생성물 (5.0 g, 11.3 mmol) 용액에 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 이소프로필아민 (2.9 ml, 34.0 mmol)을 실온에서 적가하였다. 다음에 반응 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 데우고 추가 5분 동안 교반하여, 그 시점에서 실리카겔 상의 박막 크로마토그래피로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 테트라히드로푸란 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여 고체를 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하고 다음에 에테르/헥산으로 트리튤레이션하여 본 발명의 화합물인 표제 화합물을 195-196 ℃에서 용융되는 고체 (4.6 g)로 얻었다.
실시예 7
N-[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (THF; 70 ml) 중의 실시예 6, 단계 D의 생성물인 벤즈옥사지논 (4.50 g, 10.18 mmol) 용액에 메틸아민 (THF 중의 2.0 M 용액, 15 ml, 30.0 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 본 발명의 표제 화합물 4.09 g을 185-186 ℃에서 용융되는 백색고체로 얻었다.
실시예 8
3-클로로-N-[4-클로로-2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
단계 A: 3-클로로-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드의 제조
-78 ℃에서 건조 테트라히드로푸란 (1500 ml) 중에 N-디메틸술파모일피라졸 (188.0 g, 1.07 mol) 용액에 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 (472 ml, 1.18 mol) 용액을 적가하면서 -65 ℃ 이하의 온도로 유지하였다. 첨가 종결시에 반응 혼합물을 추가 -78 ℃로 45분 동안 유지하고, 그 후 테트라히드로푸란 (120ml) 중의 헥사클로로에탄 (279 g, 1.18 mol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 한시간 유지하고, -20 ℃까지 데우고 다음에 물 (1 L)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (4x500 ml)로 추출하고 ; 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 추가로 메틸렌 클로라이드를 용출물로써 사용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피로써 정제하여 표제 생성물 화합물을 노란색 오일로 얻었다 (160 g).
단계 B: 3-클로로피라졸의 제조
트리플루오로아세트산 (290 ml)에 단계 A부터의 클로로피라졸 생성물 (160 g)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하고 다음에 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산에 녹이고, 불용성 고체를 여과해 내고, 헥산을 농축하여 조생성물을 오일로 얻었다. 조생성물을 추가로 용출물로써 에테르/헥산 (40: 60)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 노란색 오일로 얻었다 (64.44 g).
단계 C: 3-클로로-2-(3-클로로-1H-피라졸-1-일)피리딘의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (400 ml) 중의 2,3-디클로로피리딘 (92.60 g, 0.629 mol) 및 3-클로로피라졸 (즉 단계B의 생성물) (64.44 g, 0.629 mol) 혼합물에 탄산칼륨 (147.78 g, 1.06 mol)을 첨가하고, 다음에 반응 혼합물을 100 ℃까지 36 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 얼음 물에 천천히 부었다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체 필터 케이크 에틸 아세테이트에녹이고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조원료 고체를 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 용출물로써 사용하여 크로마토그래피처리하고 표제 생성물을 백색 고체로 얻었다 (39.75 g).
단계 D: 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
-78 ℃에서 건조 테트라히드로푸란 (400 ml) 중의 단계 C로부터의 피라졸 생성물(39.75 g, 186 mmol) 용액에 테트라히드로푸란 중의 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 (93 ml, 186 mmol)를 적가하였다. 이산화탄소를 14분 동안 호박색 용액에 통과시켜 버블링하고, 그 후 용액이 연한 갈색-노랑이 되었다. 반응물을 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 염기로 만들고 에테르 (2x500 ml)로 추출하였다. 수성 추출물을 6N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트 (3x500 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 표제 생성물을 회색빛이 도는 백색 고체 (42.96 g)로 얻었다. (유사한 과정을 따른 다른 실행으로부터 얻은 생성물은 198-199 ℃에서 용융함)
단계 E: 6-클로로-2-[3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-8-메틸-4H-3,1-벤조옥사진-4-온의 제조
아세토니트릴 (150 ml) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (6.96 g, 61.06 mmol) 용액에 아세토니트릴 (150 ml) 중의 단계 D (15.0 g, 58.16 mmol)의 카르복시산 생성물 및 트리에틸아민 (5.88 g, 58.16 mmol) 혼합물을 -5℃에서 적가하였다. 다음에 반응 혼합물을 30 분간 0 ℃에서 교반하였다. 다음에, 실시예 6, 단계 A으로부터의 2-아미노-3-메틸-5-클로로벤조산 (10.79 g, 58.16 mmol)을 첨가하고 교반을 추가 10분 동안 계속하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 아세토니트릴 중의 트리에틸아민 (11.77g, 116.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60 분간 0 ℃에서 교반하고, 다음에 메탄술포닐 클로라이드 (6.96 g, 61.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다음에 실온까지 데우고 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다음에 농축하고, 조생성물을 메틸렌 클로라이드를 용출물로써 실리카 겔 상에서 크로마토그래피처리하여 표제 생성물을 노란색 고체로 얻었다 (9.1 g).
단계 F: 3-클로로-N-[4-클로로-2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)]아미노]-카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 단계 E의 벤즈옥사지논 생성물 (6.21 g, 15.21 mmol) 용액에 이소프로필아민 (4.23 g, 72.74 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다음에 60 ℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하고 다음에 실온까지 냉각하였다. 테트라히드로푸란 용매 감압하에서 증발하고, 잔여 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로써 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 화합물을 173-175 ℃에서 용융되는 백색 고체 (5.05 g)로 얻었다.
실시예 9
3-클로로-N-[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)]카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조
테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 실시예 8, 단계 E의 벤즈옥사지논 생성물 (6.32 g, 15.47 mmol) 용액에 THF 중의 메틸아민 (2.0 M 용액, 38 ml, 77.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃까지 가열하고, 1 시간 동안 교반하고, 다음에 실온까지 냉각하였다. 테트라히드로푸란 용매를 감압하에서 증발하고, 잔여 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로써 정제하여 본 발명의 화합물인 표제 화합물을 225-226 ℃에서 용융하는 백색 고체로써 얻었다 (4.57 g).
실시예 10
3-브로모-N-[4-클로로-2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조
단계 A: 3-브로모-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드의 제조
-78 ℃에서 건조 테트라히드로푸란 (500 ml) 중에 N-디메틸술파모일피라졸 (44.0 g, 0.251 mol) 용액에 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 (105.5 ml, 0.264 mol) 용액을 적가하면서 -60 ℃ 이하의 온도로 유지하였다. 첨가 동안에 걸쭉한 고체가 형성되었다. 첨가 종결시에 반응 혼합물을 추가 15분 동안 유지하고, 그 후 -70℃ 미만의 온도에서 테트라히드로푸란 (150ml) 중의 1,2-디브로모-테트라클로로에탄 (90 g, 0.276 mol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 깨끗한 오렌지색으로 변하였고, 교반을 추가 15분 동안 계속하였다. -78 ℃ 조를 제거하고 반응을 물 (0.600 L)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (4x)로 추출하고 ; 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 추가로 메틸렌 클로라이드/헥산(50:50)을 용출물로써 사용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피로써 정제하여 표제 생성물 화합물을 무색 오일로 얻었다 (57.04 g)
단계 B: 3-브로모피라졸의 제조
트리플루오로아세트산 (70 ml)에 단계 A의 브로모피라졸 생성물 (57.04 g)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 다음에 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산에 녹이고, 불용성 고체를 여과해 내었다. 헥산을 증발시켜 오일로서 조생성물을 얻었다. 조생성물을 추가로 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (10: 90) 용출물로써 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻었다. 이 오일을 디클로로메탄 중에 녹이고, 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 메틸렌 클로라이드 (3x)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 표제 생성물을 백색 고체 (25.9 g)로서 얻었다, m.p. 61-64 ℃.
단계 C: 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘의 제조
건조 N,N-디메틸포름아미드 (88 ml) 중의 2,3-디클로로피리딘 (27.4 g, 185 mmol) 및 3-브로모피라졸 (즉 단계 B의 생성물) (25.4 g, 176 mmol) 혼합물에 탄산칼륨 (48.6 g, 352 mmol)을 첨가하고 , 반응 혼합물 18시간 동안 125 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 얼음 물 (800 ml)에 부었다. 침전물이 형성되었다. 침전된 고체를 1.5 hr 동안 교반하고, 여과하고 물 (2x100 ml)로 세척하였다. 고체 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 물, 1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 및 염수로 연달아 세척하였다. 유기 추출물을 다음에 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 핑크색 고체를 39.9 g 얻었다. 조원료 고체를 헥산 중에 현탁시키고 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜, 표제 생성물을 NMR로 > 94 % 순도의 회색이 도는 백색 분말 (30.4 g)로 얻었다. 이 물질을 단계 D의 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
-76 ℃에서 건조 테트라히드로푸란 (250 ml) 중의 단계 C로부터의 피라졸 생성물 용액 (30.4 g, 118 mmol)에 테트라히드로푸란 중의 리튬 디이소프로필-아미드 (118 mmol)를 온도를 -71℃ 이하를 유지하도록 하는 속도로 적가하였다. 반응 혼합물을 -76 ℃에서 15분동안 교반하고 다음에 10분 동안 버블링하여 -57℃까지 승온되었다. 반응 혼합물을 -20 ℃로 온도를 올리고 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축하고 다음에 물 (1 L) 및 에테르 (500 ml)에 녹이고, 다음에 수성 수산화나트륨 용액 (1 N, 20 ml)을 첨가하였다. 수성 추출물을 에테르로 세척하고 염산으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 표제 생성물을 황갈색 고체 (27.7 g)로서 얻었다. (유사한 과정을 따르는 다른 실행에서 얻은생성물은 200-201 ℃에서 용융되었다)
단계 E: 2-[3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-6-클로로-8-메틸-4H-3,1-벤조옥사진-4-온
실시예 6, 단계 D와 유사한 과정을 사용하여 실시예 10, 단계 D로부터의 피라졸카르복시산 생성물 (1.5 g, 4.96 mmol) 및 2-아미노- 3-메틸-5-클로로벤조산 (0.92 g, 4.96 mmol)을 고체인 표제 생성물로 전환하였다 (1.21 g).
단계 F: 3-브로모-N-[4-클로로-2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)아미노]-카르보닐] 페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조
테트라히드로푸란 중의 단계 E의 벤즈옥사지논 생성물 (0.20 g, 0.44 mmol) 용액에 이소프로필아민 (0.122 ml, 1.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90분간 60 ℃로 가열하고, 다음에 실온까지 냉각하였다. 테트라히드로푸란 용매를 감압하에서 증발하고, 잔여 고체를 에테르로 트리튤레이팅하고, 여과하고, 건조시켜 본 발명의 화합물인 표제 화합물을 고체 (150 mg)로 얻었다. m.p. 159-161 ℃.
실시예 11
3-브로모-N-[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)]카르보닐]페닐]-1-(3-[클로로-2-피리디닐)-1 H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조
테트라히드로푸란 중의 실시예 10, 단계 E으로부터의 벤즈옥사지논 생성물 (0.20 g, 0.44 mmol) 용액에 메틸아민 (THF 중의 2.0 M 용액, 0.514 ml, 1.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90분간 60 ℃로 가열하고, 다음에 실온까지 냉각하였다. 테트라히드로푸란 용매를 감압하에서 증발하고, 잔여 고체를 에테르로 트리튤레이팅하고, 여과하고, 건조시켜 본 발명의 화합물인 표제 화합물을 고체로 얻었다 (40 mg). m.p. 162-164 ℃.
다음의 실시예 12는 예를 들어, 3-클로로-N-[4-클로로-2-메틸-6- [[(1-메틸에틸)]아미노]카르보닐]페닐]-1-(3-[클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 및 3-클로로-N-[4-클로로-2-메틸-6-(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 실시예 8 및 9에서 기술된 추가 단계에 의하여 제조하는데 사용될 수 있는 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 다른 제조방법을 설명한다.
실시예 12
3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
단계 A: 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트(다르게는 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-피라졸리디논-5-카르복실레이트로 명명됨)
기계식 교반기, 온도계, 첨가 깔대기, 환류 응축기, 및 질소 유입구가 구비된 2-L 4구 플라스크에 무수 에탄올 (250 ml)을 채우고, 에탄올 중의 소듐 에톡시드 용액 (21%, 190 ml, 0. 504 mol). 혼합물을 83 ℃에서 환류 가열하였다. 다음에 3-클로로-2(1H)-피리디논 히드라존 (68.0 g, 0.474 mol)으로 처리하였다. 혼합물을 5분 동안 다시 환류가열하였다. 다음에 노란색 슬러리를 5분동안 디에틸 말레에이트로 처리하였다(88.0 ml, 0.544 mol). 환류 속도가 첨가 동안에 두드러지게 증가하였다. 첨가의 끝지점에 모든 출발 물질이 용해되었다. 얻어진 오렌지-빨간색 용액을 10 분간 환류하여 두었다. 65 ℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙초산으로 처리하였다 (50.0 ml, 0.873 mol). 침전물이 형성되었다. 혼합물을 물로 희석하자 (650 ml), 침전물이 용해되었다. 오렌지색 용액을 얼음 조에서 냉각하였다. 생성물이 28 ℃에서 침전되기 시작하였다. 슬러리를 2시간 동안 2 ℃에서 유지하였다. 생성물을 여과를 통하여 단리하고, 수성 에탄올 (40%, 3 x 50 ml)로 세척하고, 다음에 필터 상에서 약 1시간 동안 공기 건조시켰다. 표제 생성물 화합물을 고결정성, 연한 오렌지색 분말로 얻었다 (70.3 g, 55% 수율).1H NMR에서 현저한 불순물이 관찰되지 않았다.
단계 B: 에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로- 1H-피라졸-5-카르복실레이트(다르게는 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-클로로-2-피라졸린-5-카르복실레이트로 명명됨)의 제조
기계식 교반기, 온도계, 환류 응축기, 및 질소 유입구가 구비된 2-L 4구 플라스크에 아세토니트릴 (1000 ml), 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 (즉 단계 의 생성물 A) (91.0 g, 0.337 mol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (35.0 ml, 0.375 mol)를 채웠다. 포스포러스 옥시클로라이드의 첨가시에, 혼합물이 스스로 22℃에서 25 ℃로 가열되고 침전물이 형성되었다. 연노란색 슬러리를 83℃에서 35분간 환류하고 이 때 침전물이 녹았다. 얻어진 오렌지색 용액을 45 분간 환류해 두었고, 이 때 검정-녹색으로 되었다. 환류 응축기를 증류 헤드로 대체하고, 용매 650 ml를 증류로 제거하였다. 기계식 교반기를 장착한 다른 2-L 4구 플라스크에 탄산수소나트륨 (130 g, 1.55 mol) 및 물 (400 ml)을 채웠다. 농축한 반응 혼합물을 15분간 탄산수소나트륨 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 두개의 상의 혼합물을 20분간 격렬하게 교반하고 이 때 가스 발생이 멈추었다. 혼합물을 디클로로메탄 (250 ml)으로 희석하고, 다음에 50분간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545 규조토 필터 에이드 (11 g)로 처리하고 다음에 여과하여 상 분리를 방해하는 검정, 타르질의 물질을 제거하였다. 여과물이 뚜렷한 상으로 분리하는 것이 느리기 때문에, 디클로로메탄 (200 ml) 및 물 (200 ml)로 희석하고, 더많은 셀라이트(등록상표) 545 (15 g)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 분리 깔대기로 옮겼다. 더 무거운, 진녹색의 유기 층을 분리하였다. 래그(rag) 층 (50 ml)을 다시 여과한 다음에 유기층에 첨가하였다. 유기 용액 (800 ml)을 황산마그네슘 (30 g)과 실리카 겔 (12 g)로 처리하고, 30분간 슬러리를 자기적으로 교반하였다. 슬러리를 여과하여 황산마그네슘 및 실리카 겔을 제거하니 진한 청녹색이 되었다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (100 ml)으로 세척하였다.여과물을 회전 증발기에 농축하였다. 생성물은 진한 호박색 오일로 이루어졌다 (92.0 g, 93% 수율).1H NMR에 의하여 감지되는 유일한 불순물은 1% 출발 물질 및 0.7% 아세토니트릴이다.
단계 C: 에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(다르게는 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-클로로피라졸-5-카르복실레이트로 명명됨)의 제조
기계식 교반기, 온도계, 환류 응축기, 및 질소 유입구를 구비한 2-L 4구 플라스크에 에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (즉 단계 B의 생성물) (95% 순도, 99.5 g, 0.328 mol), 아세토니트릴 (1000 ml) 및 황산 (98%, 35.0 ml, 0.661 mol)을 넣었다. 황산을 첨가시에 혼합물은 22℃에서 35 ℃로 스스로 가열되었다. 몇 분동안 교반한 후, 혼합물을 과황산칼륨 (140 g, 0.518 mol)으로 처리하였다. 슬러리를 4.5시간 동안 84℃에서 환류 가열하였다. 여전히 따뜻한 동안(55-65℃) 얻어진 오렌지색 슬러리를 여과하고, 고운 백색 침전물을 얻었다. 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하였다 (50 ml). 여과물을 회전 증발기에 약 500ml로 농축하였다. 기계식 교반기를 갖춘 다른 2-L 4구 플라스크에 물을 채웠다 (1250 ml). 농축된 반응물을 5분 동안 이 물에 첨가하였다. 생성물을 여과에 의하여 단리하고, 수성 아세토니트릴 (25%, 3 x 125 ml)을 세척하고 물(100 ml)로 한번 세척하고 다음에 밤새 진공에서 실온에 건조시켰다. 생성물은 결정질 오렌지색 분말 (79.3 g, 82% 수율)을 이루어졌다.1H NMR에 의하여 감지되는 유일한 불순물은 약 1.9% 물 및 0.6% 아세토니트릴이었다.
단계 D: 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (다르게는 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-클로로피라졸-5-카르복시산으로 명명됨)의 제조
기계식 교반기, 온도계, 및 질소 유입구가 구비된 1-L 4구 플라스크에 에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (즉 단계 C의 생성물) (97.5% 순도, 79.3 g, 0.270 mol), 메탄올 (260 ml), 물 (140 ml) 및 수산화나트륨 펠렛 (13.0 g, 0.325 mol)을 채웠다. 수산화나트륨 첨가시에 혼합물은 22℃에서 35 ℃로 스스로 가열되었고, 출발 물질이 용해되기 시작했다. 주변 조건하에서 45분간 교반한 후, 모든 출발 물질이 용해되었다. 얻어진 진한 오렌지-갈색 용액을 회전 증발기에서 약 250ml까지 농축하였다. 농축된 반응 혼합물을 다음에 물 (400 ml)로 희석하였다. 수성 용액을 에테르 (200 ml)로 추출하였다. 다음에 수성 층을 자기 교반기가 구비된 1-L 엘름마이어 플라스크에 옮겼다. 용액을 약 10분 동안 진한 염산 (36.0 g, 0.355 mol)으로 적가처리하였다. 생성물을 여과로 단리하고, 물(2 x 200 ml)로 재슬러리화시키고, 표면을 물(100ml)로 한번 세척하고, 다음에 필터에서 1.5시간 동안 공기 건조하였다. 생성물은 결정질, 밝은 갈색 분말(58.1 g, 83% 수율)로 구성되었다.1H NMR로 감지되는 유일한 불순물은 약 0.7%에테르였다.
다음 실시예 13은 예를 들어, 실시예 10 및 11에서 설명된 추가 단계에 의하여 3-브로모-N-4-클로로-2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 및 3-브로모-N-[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 제조하는 데 사용할 수 있는 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 다른 제조법을 설명한다.
실시예 13
3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
단계 A1 : 포스포러스 옥시브로마이드를 사용한 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조(다르게는 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-브로모-2-피라졸린-5-카르복실레이트로 명명됨)
기계식 교반기, 온도계, 환류 응축기, 및 질소 유입구를 구비한 1-L 4구 플라스크에 아세토니트릴 (400 ml), 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 (즉 생성물 of 실시예 12, 단계 A) (50.0 g, 0.185 mol) 및 포스포러스 옥시브로마이드 (34.0 g, 0.119 mol)를 채웠다. 오렌지색 슬러리를 20분 동안 83 ℃로 환류 가열하였다. 얻어진 탁한, 오렌지색 용액을 75분 동안 유지하였고, 그 때 진한, 황갈색 결정질 침전물이 형성되었다. 환류 응축기를 증류 헤드로 대체하고, 흐린, 무색 증류물 (300 ml)을 수집하였다. 기계식 교반기를 구비한 다른 1-L 4구 플라스크에 탄산수소나트륨 (45 g, 0.54 mol) 및 물 (200 ml)을 채웠다. 농축된 반응 혼합물을 5분 동안 탄산수소나트륨 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 5분간 교반하고, 이 때 가스 발생이 멈추었다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml)으로 희석하고, 75분간 교반하였다. 혼합물을 5 g의 셀라이트 545 규조토 필터 에이드로 처리하고 여과하여 갈색 타르같은 물질을 제거하였다. 여과물을 분리 깔대기에 옮겼다. 갈색 유기 층 (400 ml)을 분리하고 다음에 황산마그네슘 (15 g) 및 다르코(DARCO) G60 활성탄 (2.0 g)으로 처리하였다. 얻어진 슬러리 15분간 자기적으로 교반하고 다음에 여과하여 황산마그네슘 및 활성탄을 제거하였다. 녹색 여과물을 실리카 겔 (3 g)로 처리하고 몇분간 교반하였다. 진한 파랑-녹색 실리카 겔을 여과로 제거하고, 여과물을 회전 증발기에서 농축하였다. 생성물은 밝은 호박색 오일 (58.6 g, 95% 수율)로 이루어졌고, 이를 방치하여 결정화하였다.1NMR로 감지되는 유일한 불순물은 0.3% 아세토니트릴이었다.
단계 A2: 포스포러스 펜타브로마이드를 사용한 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
기계식 교반기, 온도계, 환류 응축기, 및 질소 유입구를 구비한 1-L 4구 플라스크에 아세토니트릴 (330 ml), 에틸 2- (3-클로로-2- 피리디닐) -5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 (즉 실시예 12, 단계 A의 생성물) (52.0 g, 0.193 mol), 및포스포러스 펜타브로마이드 (41. 0 g, 0.0952 mol)를 채웠다. 오렌지색 슬러리를 20분 동안 84 ℃로 환류 가열하였다. 얻어진 벽돌색 혼합물을 90분 동안 유지하였고, 그 때 진한, 황갈색 결정질 침전물이 형성되었다. 환류 응축기를 증류 헤드로 대체하고, 흐린, 무색 증류물 (220 ml)을 수집하였다. 기계식 교반기를 구비한 다른 1-L 4구 플라스크에 탄산수소나트륨 (40 g, 0.48 mol) 및 물 (200 ml)을 채웠다. 농축된 반응 혼합물을 5분 동안 탄산수소나트륨 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 5분간 교반하고, 이 때 가스 발생이 멈추었다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml)으로 희석하고, 10분간 교반하였다. 혼합물을 5 g의 셀라이트 545 규조토 필터 에이드로 처리하고 여과하여 심홍색의 타르같은 물질을 제거하였다. 여과물을 분리 깔대기에 옮겼다. 붉은 심홍색 유기 층 (400 ml)을 분리하고 다음에 황산마그네슘 (15 g) 및 다르코(DARCO) G60 활성탄 (2.2 g)으로 처리하였다. 얻어진 슬러리 40분간 자기적으로 교반하였다. 슬러리를 여과하여 황산마그네슘 및 활성탄을 제거하였다. 여과물을 회전 증발기에서 농축하였다. 생성물은 밝은 호박색 오일 (61.2 g, 95% 수율)로 이루어졌고, 이를 방치하여 결정화하였다.1NMR로 감지되는 유일한 불순물은 0.7% 아세토니트릴이었다.
단계 B: 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (다르게는 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-브로모피라졸-5-카르복실레이트)의 제조
기계식 교반기, 온도계, 환류 응축기, 및 질소 유입구가 구비된 2-L 4구 플라스크에 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (즉 단계 Al 및 A2의 생성물) (40.2 g, 0.121 mol), 아세토니트릴 (300 ml) 및 황산 (98%, 13.0 ml, 0.245 mol)을 채웠다. 황산의 첨가시에, 혼합물이 스스로 22℃에서 36 ℃로 가열되고 침전물이 형성되었다. 몇 분간 교반한 후에, 혼합물을 과황산칼륨 (48.0 g, 0.178 mol)으로 처리하였다. 슬러리를 84 ℃에서 2시간 동안 환류하였다. 얻어진 오렌지색 슬러리를 여전히 따뜻한 동안에 (50-65 ℃) 여과하고 백색 침전물을 제거하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 (2 x 50 ml)로 세척하였다. 여과물을 약 200ml로 회전 증발기에 농축하였다. 기계식 교반기를 갖춘 다른 1-L 4구 플라스크에 물(400 ml)을 첨가하였다. 농축된 반응물을 물에 약 5분간 첨가하였다. 생성물을 여과로 단리하고, 순차적으로 수성 아세토니트릴 (20%, 100 ml) 및 물 (75 ml)로 세척한 후 필터에서 1시간 공기 건조시켰다. 생성물은 결정질 오렌지색 분말 (36.6 g, 90% 수율)로 이루어졌다.1NMR로 감지되는 유일한 불순물은 약 1%의 미지의 것과 0.5% 아세토니트릴이다.
단계 C: 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (다르게는 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-브로모피라졸-5-카르복시산으로 명명됨)의 제조
기계식 교반기, 온도계, 및 질소 유입구가 구비된 300ml 4구 플라스크에 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (즉 단계 의 생성물 B) (98.5% 순도, 25.0 g, 0.0756 mol), 메탄올 (75 ml), 물 (50 ml), 및 수산화나트륨 펠렛 (3.30 g, 0.0825 mol)을 채웠다. 수산화나트륨 첨가시에 혼합물은 29℃에서 34 ℃로 스스로 가열되었고, 출발 물질이 용해되기 시작했다. 주변 조건하에서 90분간 교반한 후, 모든 출발 물질이 용해되었다. 얻어진 진한 오렌지-갈색 용액을 회전 증발기에서 약 90ml까지 농축하였다. 농축된 반응 혼합물을 다음에 물 (160 ml)로 희석하였다. 수성 용액을 에테르 (100 ml)로 추출하였다. 다음에 수성 층을 자기 교반기가 구비된 500mL 엘름마이어 플라스크에 옮겼다. 용액을 약 10분 동안 진한 염산 (8.50 g, 0.0839 mol)으로 적가처리하였다. 생성물을 여과로 단리하고, 물(2 x 40 ml)로 재슬러리화시키고, 표면을 물(25ml)로 한번 세척하고, 다음에 필터에서 2시간 동안 공기 건조하였다. 생성물은 결정질, 황갈색 분말(20.9 g, 91% 수율)로 구성되었다.1H NMR로 감지되는 유일한 불순물은 약 0.7% 에테르였다.
다음의 실시예 14는 예를 들어, 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (즉 실시예 13, 단계 B의 생성물)을 제조하는 데 사용될 수 있는 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 대체 제조법을 설명한다.
실시예 14
브롬화수소를 사용한 에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트로부터 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
브롬화수소를 디브로모메탄 (85 ml) 중의 에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (즉 실시예 12, 단계 B의 생성물) (8.45 g, 29.3 mmol) 용액에 통과시켰다. 90 분 후 가스 유동을 종결시키고, 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 표제 생성물을 오일 (9.7 g, 99% 수율)로서 얻고, 이를 정치하여 결정화하였다.
다음의 실시예 15는 실시예 14에 기술된 것과 유사한 과정에 의하여 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 제조하는 데에 사용될 수 있는 1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조를 설명하고 있다.
실시예 15
에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-[3-[[(4-메틸페닐)]술포닐]옥시]-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
트리에틸아민 (3.75 g, 37.1 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (100 ml) 중의 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 (즉 실시예 12,단계 A의 생성물) (10.0 g, 37.1 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (7.07 g, 37.1 mmol)의 혼합물에 적가하였다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.35 g, 1.83 mmol) 및 트리에틸아민 (0.19 g, 1.88 mmol)의 추가 부분을 첨가하였다. 다음에 반응 혼합물을 실온까지 데우게 하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 다음에 디클로로메탄 (200 ml)으로 희석하고, 물(3 x 70 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 표제 생성물이 오일로 남았고(13.7 g, 87% 수율), 천천히 결정을 형성하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정된 생성물은 99.5- 100 ℃에서 용융되었다.
실시예 16
N-[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)]카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조
단계 A: 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-2,3-디히드로-3-옥소-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
건조 아세토니트릴 (200 ml) 중의 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 (즉 실시예 12, 단계 A의 생성물) (27 g, 100 mmol)의 교반되고 있는 현탁액에 황산 (20 g, 200 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 묽게하여 엷은 녹색의 거의 깨끗한 용액을 형성하고 다시 진하게 하여 연한 노란 현탁액을 형성하였다. 과황산칼륨 (33 g, 120 mmol)을 한번에 첨가하고, 다음에 반응 혼합물을 3.5시간동안 온화하게 환류 가열하였다. 얼음조를 사용하여 냉각시킨 후, 백색 고체의 침전물을 여과로 제거하고, 버렸다. 여과물을 물 (400 ml)로 희석하고, 다음에 에틸 에테르 (총 700 ml)로 세번 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 감소된 부피로 (75ml) 농축하여 회색빛이 도는 백색 고체 (3.75 g)로 침전하고, 이를 여과로 수집하였다. 에테르 모액을 추가로 농축하여 회색이 띄는 침전물 (4.2 g)의 다른 수확을 얻었고, 이를 또한 여과로 수집하였다. 회색빛이 도는 백색 고체를 수성상으로부터 침전되었고, 이 고체 (4.5 g)를 여과로 수집하여 총 12.45g의 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
건조 아세토니트릴 (15 ml) 중의 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-2,3-디히드로-3-옥소-1H 피라졸-5-카르복실레이트 (즉 단계 A의 생성물) (0.8 g, 3 mmol)의 교반된 현탁액에 -5 ℃에서 탄산칼륨 (0.85 g, 6.15 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 20℃에서 15분간 교반하였다. 교반된 현탁액을 다음에 5 ℃까지 냉각하고, 2,2,2-트리플루오로-에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.8 g, 3.45 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 다음에 환류 가열하고, 이 때 박막 크로마토그래피로 반응이 종결되었음을 알았다. 물 (25 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 다음에 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 표제 생성물 화합물 (1.05 g)을 엷은 노란색 오일로 얻었다.
단계 C: 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3- (2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H 피라졸-5-카르복시산의 제조
메탄올 (15 ml) 중의 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (즉 단계 B의 생성물) (0.92 g, 2.8 mmol) 교반 용액에 물 (5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물이 흐리게 되었다. 수산화나트륨 (50%, 1.5 g, 19.2 mmol)의 수용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 그 동안 반응 혼합물이 다시 깨끗하게 되었다. 물 (20 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 이를 버렸다. 수성상을 진한 염산을 사용하여 pH2로 산성화하고 다음에 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척한 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 얻고, 백색 고체로 단리되었다 (0.8 g).
단계 D: 6-클로로-8-메틸-2H-3,1-벤조옥사진-2,4(1H)-디온의 제조
실온에서 건조 디옥산 (750 ml) 중의 2-아미노-3-메틸-5-클로로벤조산 (즉실시예 6, 단계 A의 생성물) (97 g, 520 mmol)의 교반된 현탁액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (63 g, 320 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물이 발열적으로 천천히 42 ℃까지 데워지고, 고체가 거의 완전히 녹아 진한 현탁액이 다시 형성되었다. 현탁액을 주위 온도에서 2.5시간 교반한 후, 표제 화합물을 여과로 단리하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 화합물을 백색 고체 (98 g)로 얻었다.
단계 E: 6-클로로-2-[1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]-8-메틸-4H-3,1-벤조옥사진-4-온의 제조
디클로로메탄 (100 ml)중의 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-카르복시산 (즉 단계 C의 생성물) (7.9 g, 24 mmol)의 교반된 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (4 방울)을 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 (4.45 g, 35 mmol)를 45분 동안 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 다음에 진공하에서 농축하였다. 단리된 산 염화물을 건조 아세토니트릴 (10 ml)에 녹이고, 건조 아세토니트릴 (14ml)의 6-클로로-8-메틸-2H-3,1-벤조옥사진-2,4(1H)-디온 (즉 단계 D의 생성물) (4.9 g, 23 mmol)의 교반 현탁액에 피리딘 (10 ml)을 첨가하고 용액을 6시간 환류 가열하였다. 얼음조를 사용하여 냉각한 후, 백색 고체의 침전물 (9.15 g)을 수집하였다. 수지된 침전물의 1H NMR 스펙트럼로 표제 화합물 및 출발물질인 잔여 6-클로로-8-메틸-2H-3,1-벤조옥사진-2,4(1H)-디온에 해당되는 피크를 보여주었다. 수집된 침전물의 소량을 아세토니트릴로부터 재결정하여 178 내지 180℃에서 용융하는 순수 표제 화합물을 얻었다.
단계 F: N-[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)]카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조
테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 6-클로로-2-[1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]-8-메틸-4H-3,1-벤조옥사진-4-온(즉 단계 E의 침전 생성물 ) (3.53 g, 7.5 mmol)의 현탁액에, 메틸아민 (THF 중의 2.0 M 용액, 11 ml, 22 mmol)을 적가하고, 얻어진 용액을 실온에서 45분간 교반하였다. 다음에 박막 크로마토그래피로 반응이 종결되었음을 보여주었다. 에틸 에테르 (100ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 그 동안 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과로 수집하고, 다음에 아세토니트릴로 재결정하여 백색 고체 (0.82 g)를 얻었다. 아세토니트릴 모액으로부터 침전된 다른 수확된 백색 고체 (0.35 g)를 여과로 수집하였다. 처음의 에테르/테트라히드로푸란 모액을 농축하여 건조시키고, 잔여 고체를 아세토니트릴로부터 재결정하여 세번째의 백색 고체 (0.95 g)를 수확하였다. 세 수확물을 합하여 총 2.12 g (건조 후)의 본 발명의 화합물인 표제 화합물을 195-197 ℃에 용융되는 백색 고체로 단리하였다.
다음의 실시예 17은 실시예 4에서 기술된 추가 단계에 의하여 예를 들어 1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[2-메틸-6-[[(1-메틸에틸)]아미노]카르보닐]-페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조에 사용될 수 있는 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복시산의 대체 제법을 설명한다.
실시예 17
1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
단계 A: 3-클로로-2[(1H)-피리디논(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸리덴)히드라존의 제조
20-25 ℃에서 1,1,1-트리플루오로아세톤 (7.80 g, 69.6 mmol)을 3-클로로-2(1H)-피리디논 히드라존 (다르게는 (3-클로로-피리딘-2-일)-히드라진으로 명명됨) (10 g, 69.7 mmol)에 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 혼합물을 약 10분간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 포화 수성 탄산나트륨 용액 (100 ml) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용출함)로 처리하여 생성물을 회색빛이 도는 백색 고체 (11 g, 66% 수율)로 얻었다. m.p. 64-64.5 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로 재결정 후).
단계 B: 에틸 수소 에탄디오에이트 (3-클로로-2-피리디닐)(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸리덴)히드라지드 (다르게는 에틸 수소 에탄디오에이트(3-클로로-2-피리디닐) (2,2, 2-트리플루오로- 1-메틸에틸리덴) 히드라진으로 명명됨)의 제조
0℃에서 트리에틸아민 (20.81 g, 0.206 mol)을 디클로로메탄 (68 ml)의 3-클로로-2 (1H)-피리디논 (2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸리덴)히드라존 (즉 단계 A의 생성물) (32.63 g, 0.137 mol)에 첨가하였다. 디클로로메탄 (69 ml) 중의 에틸 클로로옥소아세테이트 (18.75 g, 0.137 mol)를 0℃에서 이 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 25℃로 데웠다. 혼합물을 0℃로 냉각하여 추가의 디클로로메탄(14ml) 중의 에틸 클로로옥소아세테이트 (3.75 g, 27.47 mmol) 일 부분을 적가하였다. 추가의 약 1시간 후에, 혼합물을 디클로로메탄 (약 450 ml)으로 희석하고, 혼합물을 물 (2x 150 ml)로 세척하였다.
유기 층을 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (1: 1 에틸 아세테이트-헥산으로 용출함) 처리하여 생성물을 고체 (42.06 g, 90% 수율)로 얻었다. m.p. 73.0-73. 5℃ (에틸 아세테이트/헥산으로 재결정 후).
단계 C: 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-5-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
디메틸 술폭시드 (25ml) 중의 에틸 수소 에탄디오에이트 (3-클로로-2-피리디닐)(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸리덴)히드라지드 (즉 단계 B의 생성물) (5 g, 14.8 mmol)를 디메틸 술폭시드 (25 ml) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 히드레이트 (10 g)에 8 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 종결한 후에, 혼합물을 물(25ml) 중의 아세트산 (3.25 g)에 부었다. 25℃에서 밤새 교반 후에, 혼합물을 다음에 톨루엔 (4 x 25 ml)으로 추출하고, 합한 톨루엔 추출물을 물 (50ml)로 세척하고, 건조하고 농축하여 고체를 얻었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (1: 2 에틸 아세테이트-헥산으로 용출함)처리하여 생성물을 고체 (2.91 g, 50% 수율, 약 5%의 3-클로로-2(1H)-피리디논 (2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸리덴)히드라존)로 얻었다, m. p. 78-78.5 ℃ (에틸 아세테이트/헥산으로 재결정한 후).
단계 D: 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
황산 (진한, 2 방울)을 아세트산 (10 ml) 중의 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-5-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (즉 단계 C의 생성물) (1 g, 2.96 mmol)에 첨가하였고, 혼합물을 약 1시간 동안 65℃로 데웠다. 혼합물을 25℃로 냉각하게 하고, 대부분의 아세트산을 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액 (100 ml)과 에틸 아세테이트(100 ml)에서 분배하였다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고 농축하여 생성물을 오일 (0.66 g, 77% 수율)로 얻었다.
단계 E: 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
물 (1 ml) 중의 수산화칼륨 (0.5 g, 85%, 2.28 mmol)을 에탄올 (3 ml) 중의 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (즉 단계 D의 생성물) (0.66 g, 2.07 mmol)에 첨가하였다. 약 30 분후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 혼합물을 물 (40 ml)에 녹였다. 용액을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 세척하였다. 수성 층을 진한 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 농축하여 생성물을 고체 (0.53 g, 93% 수율)로 얻었다, m.p. 178-179 ℃ (헥산-에틸 아세테이트로 재결정 후).
실시예 18 및 19는 각각 실시예 10, 단계 E 및 실시예 8, 단계 E에서 기술된 반응 조건의 별법을 기술하고 있다.
실시예 18
2-[3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-6-클로로-8-메틸-4H 3,1-벤조옥사진-4-온의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (1.0 ml, 1.5 g, 13 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml)에 녹이고, 혼합물을 -5 ℃까지 냉각하였다. 아세토니트릴 (10 ml) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (즉 실시예 10, 단계 D의 피라졸카르복시산 생성물) (3.02 g, 10 mmol) 및 피리딘 (1.4 ml, 1.4 g, 17 mmol) 용액을 약 5분간 -5 내지 0 ℃에서 적가하였다. 첨가 동안에 슬러리가 형성되었다. 혼합물을 이 온도에서 5분간 교반하고 다음에, 아세토니트릴 (10 ml) 중의 2-아미노-3-메틸-5-클로로벤조산 (즉 실시예 6 단계 A의 생성물) (1.86 g, 10 mmol) 및 피리딘 (2.8 ml, 2.7 g, 35 mmol) 혼합물을 첨가하고, 추가의 아세토니트릴 (5 ml)로 세정하였다. 혼합물을 15분 동안 약 -5 내지 0℃에서 교반하고 다음에 아세토니트릴 (5 ml) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (1.Oml, 1.5 ml, 13 mmol)를 5분간 약 -5 내지 0 ℃의 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반하고 다음에 실온까지 천천히 데우고, 4 h 동안 교반하였다. 물 (20 ml)을 적가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 다음에 혼합물을 여과하고, 고체를 2: 1 아세토니트릴-물 (3 x 3 ml)로 다음에 아세토니트릴 (2 x 3 ml)로 세척하고, 질소 하에서 건조하여 표제 생성물을 203-205 ℃에서 용융되는 밝은 노란색 분말, 4.07 g (90.2% 조원료 수율)로 얻었다. 조르박스(Zorbax)(등록상표) RX-C8 크로마토그래피 칼럼(4.6 mm x 25 cm, 용출액 25-95% 아세토니트릴/pH 3 물)을 사용한 HPLC로 표제 화합물에 해당하는 총 크로마토그램 피크 면적의 95.7%의 주피크를 보여주었다.
실시예 19
6-클로로-2-[3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-8-메틸-4H-3,1-벤조옥사진-4-온의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (1.0 ml, 1.5 g, 13 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml) 중에 녹이고, 혼합물을 -5℃까지 냉각하였다. 아세토니트릴 (10 ml) 중의 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (즉 실시예 8, 단계 D의 카르복시산 생성물) (2.58 g, 10 mmol) 및 피리딘 (1.4 ml, 1.4 g, 17 mmol)을 -5 내지 0℃에서 5분간 적가하였다. 슬러리가 첨가 중에 형성되었다. 혼합물을 이 온도에서 5분간 교반하고, 다음에 2-아미노-3-메틸-5-클로로벤조산 (즉 실시예 6, 단계 A의 생성물) (1.86 g, 10 mmol)을 모두 한번에 첨가하였다. 다음에 아세토니트릴 (10 ml) 중의 피리딘 (2.8 ml, 2.7 g, 35 mmol) 용액을 5분 이내에 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 15분간 교반하고 다음에 아세토니트릴 (5 ml) 중에 메탄술포닐 클로라이드 (1.0 ml, 1.5 ml, 13 mmol)를 5분 이내에 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반하고 다음에 실온까지 천천히 데우고 4시간 교반하였다. 물 (15 ml)을 적가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 다음에 혼합물을 여과하고, 고체를 세척하고 2: 1 아세토니트릴-물 (3 x 3 ml)로 다음에 아세토니트릴 (2 x 3 ml)로 세척하고, 질소하에서 건조하여 표제 생성물을 199-201 ℃에서 용융되는 엷은 노란색 분말, 3.83 g (94.0% 조원료 수율)을 얻었다. 조르박스(등록상표) RX-C8 크로마토그래피 칼럼(4.6 mm x 25 cm, 용출액 25-95% 아세토니트릴/pH 3 물)을 사용한 HPLC로 표제 화합물에 해당하는 총 크로마토그램 피크 면적의 97.8%의 주피크를 보여주었다.
당업계에 공지된 방법과 함께 본원에서 기술된 방법에 의하여, 다음의 표 1-6의 화합물을 제조할 수 있다. 다음의 약칭은 표에서 다음과 같이 사용된다: t는 3차를, s는 이차를 , n은 노말을 , i는 이소를, , Me은 메틸을, Et는 에틸을, Pr은 프로필을, i-Pr는 이소프로필을, 및 Bu는 부틸을 의미한다.
<표 1>
<표 2>
<표3>
<표 4>
<표5>
<표 6>
조제/용도
화학식 I의 화합물은 초식성 무척추 해충의 방제에 탁월한 활성을 가질 뿐 아니라, 유리한 잔여 패턴 및 식물 전좌를 가져와, 식물 번식체 예컨대 씨앗, 구근, 근경, 괴경, 구경, 또는 줄기 또는 엽삽으로부터 전개되는 식물의 보호를 제공하는 것으로 발견되고 있다. (본원에서 개시된 용어 "무척추 해충 방제"란 무척추 해충의 발육을 억제(살충을 포함하여)하여 해충에 의하여 야기되는 섭생(feeding) 또는 다른 피해 또는 손해의 현저한 감소를 가져오는 것을 의미한다; 관련 표현도 유사하게 정의된다.) 본 발명은 따라서 번식체 또는 번식체 부위에 생물학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 접촉시킴으로써 초식성 무척추 해충으로부터 식물 번식체를 보호하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 화학식I의 화합물의 충분량을 사용하여 번식체 자체 뿐 아니라 번식체로부터 전개되는 새로운 성장체를 보호한다는 것이 발견되었다.
본원에서 기술되는, 번식체 또는 번식체 부위를 "처리하는"이란 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 조성물을 번식체 또는 번식체 부위에 도포하여 화학식 I의 화합물이 번식체와 접촉하게 하는 것을 의미한다. "처리"와 같이 관련된 용어도유사하게 정의된다. 번식체는 따라서 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효량과 접촉하게 하는 경우, 이 화합물은 초식성 무척추 해충으로부터의 피해에 대하여 이를 보호한다. 화학식 I 화합물은 번식체의 외부면을 보호할 뿐 아니라, 번식체로 흡수되어 화학식 I의 화합물을 포함하는 번식체를 생산한다. 번식체가 화학식 I 화합물의 충분량과 접촉한다면, 번식체 내부로 화학식 I 화합물의 생물학적 유효농도를 생산하기에 충분하게 흡수되어 따라서 번식체는 화학식 I 화합물의 생물학적 유효량을 포함한다. 만일 화학식 I 화합물의 충분량이 도포되어 번식체 내에서 화학식 I 화합물의 농도가 생물적 유효성에 대한 최소량 보다 큰 농도로 상승된다면, 전이에 의해 화학식 I 화합물의 생물학적 유효 농도가 발육하는 발아 및 뿌리로 옮기게 되어 이들도 또한 보호한다.
개시에서 언급되듯이, 용어 "무척추 해충"이란 해충으로 경제적 중요성이 있는 절지동물, 복족류 및 선충류를 포함한다. 용어 "초식성 무척추 해충"이란 군엽, 줄기, 잎, 과일 또는 씨앗 조직을 먹거나 도관 즙을 흡입함과 같이 식물을 섭생(feed)하여 식물에 해를 주는 무척추 해충을 말한다. 용어 "절지동물"이란 곤충, 진드기, 지네류, 노래기, 공벌레 및 결합류를 포함한다. 용어 "복족류"란 달팽이, 민달팽이 및 다른 병안목을 포함한다. 용어 "선충류"는 초식성 선충류 (선형동물 또는 선형동물강)을 포함한다. 경제적으로 중요한 초식성 무척추 해충으로 인시목의 유충, 예컨대 밤나방과의 거염벌레, 야도충, 자벌레, 및 헬리오틴(heliothine) (예를 들어, 밤나방 (Spodoptera fugiperdaJ. E. Smith), 파밤나방 (Spodoptera exiguaHuebner), 검거세미나방 (Agrotis ipsilon Hufnagel), 양배추 자벌레 (Trichoplusia niHuebner), 담배나방 (Heliothis virescensFabricius); 명나방과의 천공충, 통나방, 흰불나방, 웹 웜, 양배추 벌레 및 스켈레토나이져 (예를 들어, 조명나방 (Ostrinia nubilalisHuebner), 네이블 오렌지색 벌레 (Amyelois transitellaWalker), 콘루트 웹 웜 (Crambus caliginosellusClemens), 소드 웹 웜 (Herpetogramma licasisalisWALKER); 잎말이나방과의 무늬잎말이 나방, 싹벌레, 씨앗 벌레, 및 과일벌레 (예를 들어, 코들링 나방 L.(Cydia pomonellaL. (L은 Linnaeus를 의미함)), 포도 열매 나방(Endopiza viteanaClemens), 복숭아순나방 (Grapholita molestaBusck) ); 및 많은 다른 경제적으로 중요한 나비목 (예를 들어, 배추좀나방 (Plutella xylostellaL.), 목화씨벌레 (Pectinophora gossypiellaSaunders), 집시나방 (Lymantria disparL.) ) ; 소바구미과의 바구미를 포함하는 잎을 먹는 딱정벌레목의 유충 및 성충, 콩바구미, 및 바구미과 (예를 들어, 면화씨바구미 (Anthonomus grandisBoheman), 벼 물 바구미 (Lissorhoptrus oryzophilusKuschel), 벼 바구미 (Sitophilus oryzaeL.) ); 잎벌레과에서 벼룩잎벌레, 오이 딱정벌레(cucumber beetle), 뿌리벌레, 잎벌레, 왕무당벌레붙이, 및 굴파리 (예를 들어, 콜로라도 잎벌레 (Leptinotarsa decemlineataSay), 서양 옥수수뿌리벌레 (Diabrotica virgifera virgiferaLeconte); 풍뎅이과의 풍뎅이(chafer) 및 다른 딱정벌레 (예를 들어, 콩풍뎅이 (Popillia japonicaNewman) 및 주황긴다리풍뎅이 (Rhizotrogus majalisRazoumowsky)); 방아벌레과의 철사벌레 및 나무좀과의 바크 비틀(bark beetle); 혁시목의 성충 및 애벌레, 집게벌레과의 집게벌레 (예를 들어, 유럽집게벌레(Froticula auriculariaL.), 검정집게벌레(Chelisoches morioFabricius) ); 노린재목 및 매미목의 성충 및 애벌레 식물의 노린재과의 노린재, 매미과의 매미, 매미과의 매미충(예를 들어, Empoasca spp.), 멸구과의 멸구, 뿔매미과의 방패멸구(treehopper), 나무이과의 나무이(psyllid), 가루이과의 은빛잎가루이, 진딧물과의 진딧물(aphid), 혹진디과의 혹진디(phylloxera), 가루깍지벌레과의 가루깍지벌레, 개각충과, 밀깍지벌레과 및 이세리아깍지벌레과의 스케일(scale), 방패벌레과의 방패벌레, 노린재과의 노린재, 신취 버그(cinch bug) (예를 들어, Blissus spp.) 및 긴노린재과의 다른 씨앗 벌레, 쥐머리거품벌레과의 거벌레, 허리 노린재과의 호박색 벌레(amber bug), 및 별박이노린재과의 붉은색 벌레 및 코튼 스테이너(cotton stainer); 응애목(진드기)의 성충 및 애벌레, 예컨대 잎응애과의 거미 진드기 및 붉은색 진드기 (예를 들어, 사과응애 (Panonychus ulmiKoch), 점박이응애 (Tetranychus urticaeKoch), 멕다니엘 응애(Tetranychus mcdanieliMcGregor)), 애응애과의 납작 응애 (예를 들어, 납작 귤응애 (Brevipalpus lewisiMcGregor)), 혹응애과의 혹응애, 및 기타 잎을 섭생하는 진드기; 여치 및 메뚜기 귀뚜리미를 포함하는 메뚜기목의 성충 및 유충 (예를 들어, 이주성 메뚜기 (예를 들어,Melanoplus sanguinipesFabricius,M. differentialisThomas), 북미메뚜기 (예를 들어,Schistocerca americanaDrury), 사막 메뚜기 (Schistocerca gregariaForskal), 이주 메뚜기 (Locusta migratoriaL.), 땅 강아지 (Gryllotalpa spp.) ); 굴파리, 미지, 과일파리 (Tephritidae), 노랑굴파리 (예를 들어,Oscinella fritL.), 토양구더기 및 다른 모기아목을 포함하는 파리목의 성충 및 유충; 양파삽주벌레 (Thrips tabaciLindeman) 및 다른 잎 섭생 삽주벌레를 포함하는 총채벌레목 성충 및 유충; 및 그리마목의 지네류; 및 혹선충속의 뿌리마디혹선충, 뿌리썩이선충속의 반점선충, 반점선충, 검선충속의 검선충(stubby root nematode) 등과 같은 농작물에 중요한 해충을 포함하는 선충문의 요소를 포함한다.
당업자는 모든 화합물이 모든 해충에 대하여 동등하게 유효적이지만 않음을 인식할 것이다. 본발명의 화합물은 나비목의 해충 (예를 들어,Alabama argillaceaHuebner (목화잎벌레),Archips argyrospilaWalker (과일열매 잎말이나방),A. rosanaL. (유럽 잎말이나방) 및 기타 잎말이나방 종,Chilo suppressalisWalker (이화명나방),Cnaphalocrosis medinalisGuenee (혹명나방),Crambus caliginosellusClemens (옥수수뿌리벌레),Crambus teterrellusZincken (잔디포충나방),Cydia pomonellaL. (코들링 나방),Earias insulanaBoisduval (가시 면화꼬투리벌레),Earias vittellaFabricius (점박이 면화꼬투리벌레),Helicoverpa armigeraHuebner (미국 면화꼬투리벌레),Helicoverpa zeaBoddie (왕담배나방),Heliothis virescensFabricius (담배나방),Herpetogramma licarsisalisWalker (소드 웹웜(sod webworm)),Lobesia botranaDenis & Schiffermueller (포도열매나방(grape berry moth)),Pectinophora gossypiellaSaunders (목화씨벌레),Phyllocnistis citrellaStainton (귤굴파리),Pieris brassicaeL. (큰흰나비),Pieris rapaeL. (작은 흰나비),Plutella xylostellaL. (배추좀나방),Spodoptera exiguaHuebner (파밤나방),Spodoptera lituraFabricius (담배 야도충, 클러스터 캐터필러(cluster caterpillar)),SpodopterafrugiperdaJ. E. Smith (밤나방),Trichoplusia niHuebner (양배추 자벌레) 및Tuta absolutaMeyrick (토마토 굴파리))에 대하여 특히 높은 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한Acyrthisiphon pisumHarris (완두수염진딧물),Aphis craccivoraKoch (아카시아진딧물),Aphis fabaeScopoli (질경이둥글밑진딧물),Aphis gossypiiGlover (목화진딧물),Aphis pomiDe Geer (사과혹진딧물),Aphis spiraecolaPatch (조팝나무진딧물),Aulacorthum solaniKaltenbach (수염진딧물),Chaetosiphon fragaefoliiCockerell (딸기 진딧물),Diuraphis noxiaKurdjumov/Mordvilko (러시아 밀 진딧물),Dysaphis plantagineaPaaserini (로지 애플 혹진딧물(rosy apple aphid)),Eriosoma lanigerumHausmann (사과면충),Hyalopterus pruniGeoffroy (복숭아가루진딧물),Lipaphis erysimiKaltenbach (무테두리 진딧물),Metopolophium dirrhodumWalker (곡류 진딧물(cereal aphid)),Macrosipum euphorbiaeThomas (감자수염 진딧물),Myzus persicaeSulzer (복숭아혹 진딧물),Nasonovia ribisnigriMosley (래티스 진딧물(lettuce aphid)),Pemphigusspp. (뿌리혹 진딧물 및 골 진딧물(gall aphids)),Rhopalosiphum maidisFitch (옥수수테두리 진딧물),Rhopalosiphum padiL. (기장테두리 진딧물),Schizaphis graminumRondani (보리두갈래 진딧물(greenbug)),Sitobion avenaeFabricius (보리수염 진딧물),Therioaphis maculataBuckton (반점 알팔파 진딧물(spotted alfalfa aphid)),Toxoptera aurantiiBoyer de Fonscolombe (탱자소리 진딧물), 및Toxoptera citricidaKirkaldy (갈색 시트러스 진딧물(brown citrus aphid));Adelgesspp.(아델지드(adelgids));Phylloxera devastatrixPergande (페칸 필록세라(pecan phylloxera)) ;Bemisia tabaciGennadius (담배가루이),Bemisia argentifoliiBellows & Pering (은빛잎가루이),Dialeurodes citriAshmead (귤가루이) 및Trialeurodes vaporariorumWestwood (온실가루이);Empoasca fabaeHarris (감자애매미충),Laodelphax striatellusFallen (애멸구),Macrolestes quadrilineatusForbes (아스테르 리프호퍼(aster leafhopper)),Nephotettix cinticepsUhler (끝동매미충),Nephotettix nigropictusStal (끝동매미충),Nilaparvata lugensStal (벼멸구),Peregrinus maidisAshmead (콘 플랜트호퍼),Sogatella furciferaHorvath (흰등멸구),Sogatodes orizicolaMuir (라이스 델파시드(rice delphacid)),Typhlocyba pomariaMcAtee (화이트 애플 리프호퍼(white apple leafhopper),Erythroneouraspp. (포도 리프호퍼(grape leafhopper) ;Magicidada septendecimL. (주기매미);Icerya purchasiMaskell (이세리아깍지벌레),Quadraspidiotus perniciosusComstock (산호세깍지벌레);Planococcus citriRisso (귤애가루깍지벌레);Pseudococcusspp. (기타 깍지벌레 콤플렉스);Cacopsylla pyricolaFoerster (꼬마배나무이),Trioza diospyriAshmead (감나무이(persimmon psylla)을 포함하는 매미목으로부터의 요소들에 대하여 상업적으로 현저한 활성을 갖는다.
이들 화합물은 또한 하기를 포함하는 노린재목에 대하여 활성을 갖는다:Acrosternum hilareSay (풀노린재),Anasa tristisDe Geer (앰버 버그(amber bug)),Blissus leucopterus leucopterusSay (신취버그(chinch bug)),CorythucagossypiiFabricius (목화 방패벌레(cotton lace bug)),Cyrtopeltis modestaDistant (토마토 벌레),Dysdercus suturellusHerrich-Schaffer (코튼 스테이너(cotton stainer)),Euchistus servusSay (썩덩나무노린재),Euchistus variolariusPalisot de Beauvois (한점 노린재(one-s화분ted stink bug)),Graptosthetusspp. (시드 버그(seed bug)의 콤플렉스)),Leptoglossus corculusSay (리프-푸티드 파인 시드 버그(leaf-footed pine seed bug)),Lygus lineolarisPalisot de Beauvois (장님노린재),Nezara viridulaL. (서튼 스팅크 버그(southern stink bug)),Oebalus pugnaxFabricius (벼노린재(rice stink bug)),Oncopeltus fasciatusDallas (라지 밀크위드 버그(large milkweed bug)),Pseudatomoscelis seriatusReuter (코튼 플리호퍼(cotton fleahopper)). 본 발명의 화합물에 의하여 방제되는 다른 곤충목으로 다음을 포함한다: 총채벌레 (예를 들어,Frankliniella occidentalisPergande (웨스턴 플라워 트립(western flower thrip)),Scirthothrips citriMoulton (시트러스 트립(citrus thrip)),Sericothrips variabilisBeach (대두 삽주벌레(soybean thrip)), 및Thrips tabaciLindeman (양파 삽주벌레(onion thrip) ; 및 딱정벌레목 (예를 들어,Leptinotarsa decemlineataSay (콜로라도 잎벌레),Epilachna varivestisMulsant (멕시칸 콩벌레(Mexican bean beetle)) 및 Agriotes, Athous 또는 Limonius속의 철사벌레).
본 발명의 방법은 거의 모든 식물종에 적용가능하다. 처리될 수 있는 씨앗으로 예를 들어, 밀 (Triticum aestivumL.), 듀럼 밀 (Triticum durumDesf.), 보리 (Hordeum vulgareL.) 귀리 (Avena sativaL.), 호밀 (Secale cerealeL.), 옥수수 (Zea maysL.), 사탕수수 (Sorghum vulgarePers.), 벼 (Oryza sativa L.), 야생벼 (Zizania aquaticL.), 목화 (Gossypium barbadenseL. and G.hirsutumL.), 아마 (Linum usitatissimumL.), 해바라기 (Helianthus annuusL.), 대두 (Glycine maxMerr.), 완두 (Phaseolus vulgarisL.), 리마콩 (Phaseolus limensisMacf.), 잠두 (Vicia fabaL.), 강낭콩 (Pisum sativumL.), 땅콩 (Arachis hypogaeaL.), 알팔파 (Medicago sativaL.), 사탕무 (Beta vulgarisL.), 상추 (Lactuca sativaL.), 평지씨 (Brassica rapaL. 및 B.napusL.), 꽃양배추(Brassica oleraceaL.), 양배추 및 브로콜리와 같은 서양평지 작물(cole crops), 순무 (Brassica rapaL.), 겨자(Brassica junceaCoss.), 흑겨자 (Brassica nigraKoch), 토마토 (Lycopersicon esculentumMill.), 감자 (Solanum tuberosumL.), 후추 (Capsicum frutescensL.), 가지 (Solanum melongenaL.), 담배 (Nicotiana tabacum), 오이 (Cucumis sativusL.), 머스크멜론 (Cucumis meloL.), 수박 (Citrullus vulgarisSchrad.), 호박 (Curcurbita pepoL.,C. moschataDuchesne. 및C. maximaDuchesne.), 당근 (Daucus carotaL.), 지니아 (Zinnia elegansJacq.), 코스모스 (예를 들어,Cosmos bipinnatusCav.), 국화 (Chrysanthemumspp.), 개망초 (Scabiosa atropurpureaL.), 금어초 (Antirrhinum majusL.), 솜나물 (Gerbera jamesoniiBolus), 안개꽃 (Gypsophila paniculataL.,G. repensL. 및G. elegansBieb.), 스타티스 (예를 들어,Limonium sinuatumMill.,L. sinenseKuntze.), 엉겅퀴 (예를 들어,Liatris spicataWilld.,L.pycnostachyaMichx.,L. scariosaWilld.), 리시안사스 (예를 들어,Eustoma grandiflorum (Raf.) Shinn), 서양가새풀 (예를 들어,Achillea filipendulinaLam.,A. millefoliumL.), 금잔화 (예를 들어,Tagetes patulaL. ,T. erectaL.), 팬지 (예를 들어,Viola cornutaL.,V. tricolorL.), 봉선화 (예를 들어,Impatiens balsaminaL.) 페튜니아 (Petuniaspp.), 제라늄 (Geraniumspp.) 및 콜레우스 (예를 들어,Solenostemon scutellarioides(L.) Codd)을 포함한다. 씨앗 뿐 아니라, 예를 들어, 감자 (Solanum tuberosumL.), 고구마 (Ipomoea batatasL.), 참마 (Dioscorea cayenensisLam. 및D. rotundataPoir.), 관상용 양파 (예를 들어,Allium cepaL.), 튤립 (Tulipaspp.), 글라디올러스 (Gladiolusspp.), 백합 (Liliumspp.), 수선화 (Narcissusspp.), 다알리아 (예를 들어,Dahlia pinnataCav.), 붓꽃 (Iris germanicaL. 및 다른 종), 크로커스 (Crocusspp.), 아네모네 (Anemonespp.), 히아신스 (Hyancinthspp.), 무스카리 (Muscarispp.), 후리지아 (예를 들어,Freesia refractaKlatt.,F. armstrongiiW. Wats), 관상용 양파 (Alliumspp.), 괭이밥 (Oxalisspp.), 해총 (Scilla peruvianaL. 및 다른 종), 시클라멘 (Cyclamen persicumMill. 및 다른 종), 글로리오브더스노우(Glory-of-the-snow) (Chionodoxa luciliaBoiss. 및 다른 종), 스트라이프트 해총 (Puschkinia scilloidesAdams), 칼라 백합 (Zantedeschia aethiopicaSpreng. ,Z. elliottianaEngler 및 다른 종), 글록시니아 (Sinnigia speciosaBenth. & Hook.) 및 구근 베고니아 (Begonia tuberhybridaVoss.)의 근경, 괴경, 구근 또는 구경,(이들의 살아있는 분지부분도 포함함)도 본 발명에 따라 처리할 수 있다. 본발명에 따라 처리될 수 있는 지삽으로 사탕수수 (Saccharum officinarumL.), 카네이션 (Dianthus caryophyllusL.), 관상 국화 (Chrysanthemum mortifoliumRamat.), 베고니아 (Begoniaspp.), 제라늄 (Geraniumspp.), 콜레우스 (예를 들어,Solenostemon scutellarioides(L.) Codd) 및 포인세티아 (Euphorbia pulcherrimaWilld.)과 같은 것들을 포함한다. 본 발명에 의하여 처리될 수 있는 엽삽으로 베고니아(Begoniaspp.), 아프리칸-바이올렛 (예를 들어,Saintpaulia ionanthaWendl.) 및 돌나물 (Sedum spp.)과 같은 것들을 포함한다. 상기 언급한 곡류, 야채, 관상용 (꽃을 포함함) 및 과실 작물은 예시적이고, 어떤 식으로라도 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다. 무척추 해충 방제 범위 및 경제적 중요성 때문에, 목화, 옥수수, 대두 및 벼의 씨앗 처리, 및 감자, 고구마, 관상용 양파, 튤립, 수선화, 크로커스 및 히아신스의 괴경 및 구근 처리가 본 발명의 바람직한 실시태양이다.
번식체 부위는 화학식 I의 화합물을 사용한 많은 다른 방법으로 처리될 수 있다. 필요한 모든 것은 번식체에 흡수될 수 있도록 화학식 I의 생물학적으로 유효량이 번식체에 또는 번식체에 충분히 근접하게 도포되는 것이다. 화학식 I의 화합물은 번식체를 포함하는 성장 배지를 화학식 I의 용액 또는 분산액에 적시거나, 화학식 I의 화합물을 성장 배지에 혼합하고 처리한 성장배지 (예를 들어 묘상 처리 (nursery box treatment))에서 번식체를 심는 것과 같은 방법에 의하여 또는 화학식 I 화합물이 성장 배지에 심어지기 전에 번식체에 도포하는 다양한 유형의 번식체 처리에 의하여 적용될 수 있다.
이들 방법에서, 화학식 I 화합물은 하나 이상의 액체 희석제, 고체 희석제, 또는 계면활성제를 포함하는 농학적으로 적합한 담체를 갖는 제제 또는 조성물로 사용될 것이다. 광범위한 제제가 본 발명에 적합하고, 도포 방법에 따라 가장 적합한 유형의 제제가 좌우된다. 당업자에게 잘 알려져 있듯이, 제제의 목적은 작물 보호 화학물의 운반, 계량, 및 분배하는 안전하고 적절한 수단을 제공하고 또한 이의 생물효능을 최적화하는 것이다.
적용의 방법에 따라서, 유용한 제제는 액체, 예컨대 임의로 젤로 진해질 수 있는 용액 (유화가능한 농축물을 포함함), 현탁액, 유화액 (마이크로에멀젼 및(또는) 액상수화제를 포함) 등을 포함한다. 유용한 제제는 추가로 고체 예컨대 가루, 분말, 과립, 펠렛, 정제, 수분산성일 수 있는 ("습윤성") 또는 수용성 막 등을 포함한다.
활성성분은 (마이크로) 캡슐화될 수 있고, 나아가 현탁액 또는 고체 제제로 만들어질 수 있고; 다르게는 활성성분의 전 제제가 캡슐화("바깥피복") 될 수 있다. 캡슐화하여 활성성분의 방출을 조절 또는 지연할 수 있다. 스프레이가능한 제제를 적합한 매개에 팽창시켜 헥타르 당 약 백 내지 수백 리터의 스프레이 부피로 사용할 수 있다. 추가의 제제를 위한 조성물로서 고강도 조성물을 기본적으로 사용할 수 있다.
제제는 전형적으로 합계 100 중량%에 이르는 다음의 대략적인 범위 내에서유효량의 활성성분, 희석제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 고체 희석제는 문헌[Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carrier, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey]에서 기술되어 있다. 전형적인 액체 희석제는 문헌[Marsden, Liquids Guide, 2nd Ed. , Interscience, New York, 1950] 및 [McCutcheon's Emulsifiers and Detergents and McCutcheon's Functional Materials (North America and International Editions, 2001)]에서 기술되어 있다. 문헌[The Manufactuing Confection Publ. Co., Glen Rock, New Jersey] 및 문헌[Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co. , Inc. , New York, 1964]은 계면활성제 및 권장하는 용도를 나열하고 있다. 모든 제제는 거품, 케이크, 부식, 미생물 성장을 감소시키기 위한 소량의 첨가제 또는 점도를 증가시키는 증점제를 포함할 수 있다.
계면활성제는 예를 들어, 에톡시화 알콜, 에톡시화 알킬페놀, 에톡시화 소르비탄 지방산 에스테르, 에톡시화 아민, 에톡시화 지방산, 에스테르 및 오일, 디알킬 술포숙시네이트, 알킬 술페이트, 알킬아릴 술포네이트, 오르가노실리콘, N,N-디알킬타우레이트, 글리콜 에스테르, 포스페이트 에스테르, 리그닌 술포네이트, 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물, 폴리카르복실레이트, 및 폴리옥시- 에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하는 블록 중합체를 포함한다. 고체 희석제는 예를 들어, 점토 예컨대 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 애타풀자이트 및 카올린, 전분, 설탕, 실리카, 활석, 규조토 (dimatomaceous earth), 우레아, 탄산칼슘, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨, 및 황산나트륨을 포함한다. 액체 희석제로 예를 들어, 물, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-알킬피롤리돈, 에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 이염기 에스테르, 파라핀, 알킬벤젠, 알킬나프탈렌, 올리브 오일, 캐스터유(castor), 아마유, 동유(tung), 참깨기름, 옥수수, 땅콩, 목화-씨앗, 대두, 평지씨 및 코코넛, 지방산 에스테르, 케톤 예컨대 시클로헥사논, 2-헵타논, 이소포론 및 4-히드록시-4-메틸-2-펜타논, 및 알콜 예컨대 메탄올, 시클로헥사놀, 데칸올, 벤질 및 테트라히드로퍼포릴 알콜을 포함한다.
용액은, 유화가능한 농축물을 포함하여, 단순히 성분을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 가루 및 분말을 블랜딩하여 그리고 대개 해머 밀에서 또는 유체 에너지밀에서 제조할 수 있다. 현탁액은 대개 습식분쇄에 의하여 제조되며, 예를 들어, U.S. 3,060,084를 참조한다. 과립 및 펠렛을 미리형성한 과립 담체 위에 활성물질을 스프레잉하거나 응집 기술에 의하여 제조할 수 있다. 문헌[Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, December 4,1967, pp 147-48, Perry'sChemical Engineer's Handbook, 4th Ed.], 문헌[McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8-57 및 이하], 및 PCT Publication WO 91/13546을 참조한다. 펠렛을 U.S. 4,172,714에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 수분산성 및 수용성 과립을 U.S. 4,144,050, U.S. 3,920,442 및 DE 3,246,493에서 교시한 바와 같이 제조할 수 있다. 정제를 U.S. 5,180,587, U.S.5,232,701 및 U.S. 5,208,030에서 교시한 바와 같이 제조할 수 있다. 막을 GB 2,095,558 및 U.S.3,299,566에서 교시한 바와 같이 제조할 수 있다.
제제의 선행기술에 관한 추가의 정보에 대해서는, 문헌[T.S. Woods, "The Formulator's Toolbox-Product Forms for Modern Agriculture" in Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks and T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120-133]을 참조한다. 또한 U.S. 3,235,361, Col.6, line 16 내지 Col. 7, line 19 및 실시예 10-41; U.S. 3,309,192, Col. 5, line 43 내지 Col. 7, line 62 및 실시예 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 및 169-182; U.S. 2,891,855, Col. 3, line 66 내지 Col. 5, line 17 및 실시예 1-4; 문헌[Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc. , New York, 1961, pp 81-96]; 및 문헌[Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed. , Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989]을 또한 참조한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 이의 농학적으로 적합한염의 생물학적 유효량을 포함하는 조성물로 번식체 또는 번식체 부위를 접촉시키는 방법에 의하여, 무척추 해충으로부터 번식체 및 이로부터 성장하는 식물을 보호할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 이의 농학적으로 적합한 염의 생물학적 유효량 및 하나 이상의 다른 생물학적 활성 화합물 또는 시약을 포함하는 조성물을 접촉시킨 번식체를 포함한다. 본 발명에 따라서 번식체 (또는 이로부터 성장한 식물)를 처리하기 위해 사용하는 조성물은 또한 (화학식 I의 성분 이외에) 하나 이상의 생물학적 활성 화합물 또는 시약의 유효량을 포함할 수 있다. 추가의 적합한 화합물 또는 시약은 살충제, 살균제, 살선충제, 살박테리아제, 살진드기제, 성장 조절제 예컨대 뿌리발육 자극제, 불임제, 신호화학물질(semiochemical), 방충제, 유인제, 페로몬, 섭생자극제(feeding stimulant), 기타 생물학적 활성 화합물 또는 식충성 박테리아, 바이러스 또는 균류를 포함하여 보다 더 넓은 분야의 농학적 용도를 제공하는 다성분 살충제를 형성한다. 본 발명의 화합물과 함께 조제될 수 있는 생물학적 활성 화합물 또는 시약의 예는: 살충제 예컨대 아바멕틴, 아세페이트, 아세타미프리드, 아미도플루메트 (S-1955), 아베르멕틴, 아자디라크틴, 아진포스-메틸, 비펜트린, 빈페나제이트, 부프로페진, 카르보푸란, 클로르페나피르, 클로르플루아주론, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 크로마페노지드, 클로티아니딘, 시플루트린, 베타-시플루트린, 시할로트린, 람다-시할로트린, 시페르메트린, 시로마진, 델타메트린, 디아펜티우론, 디아지논, 디플루벤주론, 디메토에이트, 디오페노란, 에마멕틴, 엔도술판, 에스펜발레레이트, 에티프롤, 페노티카르브, 페녹시카르브, 펜프로파트린, 펜프록시메이트, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플룩시트리네이트, 타우-플루발리네이트, 플루페네림 (UR-50701), 플루페노수론, 포노포스, 할로페노지드, 헥사플루무론, 이미다크로프리드, 인독사카르브, 이소펜포스, 루페누론, 말라티온, 메탈데히드, 메타미도포스, 메티다티온, 메토밀, 메토프렌, 메톡시크로르, 모노크로토포스, 메톡시페노지드, 니티아진,노바루론,노비플루무론 (XDE-007), 옥사밀, 파라티온, 파라티온-메틸, 페르메트린, 포레이트, 포사론, 포스메트, 포스파미돈, 피리미카르브, 프로페노포스, 피메트로진, 피리다릴, 피리프록시펜, 로테논, 스피노사드, 스피로메시핀 (BSN 2060), 술프로포스, 테부페노지드, 테플루벤주론, 테플루트린, 테르부포스, 테트라클로르빈포스, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티오디카르브, 티오술탑-소듐, 트라로메트린, 트리클로르폰 및 트리플루무론; 살균제 예컨대 아시벤조라르, 아족시스트로빈, 베노밀, 블라스티시딘-S, 보르데옥스 혼합물 (삼염기 황산구리), 브로무코나졸, 카르프로파미드, 캅타폴, 캅탄, 카르벤다짐, 클로로넵, 클로로탈로닐, 코퍼 옥시클로라이드, 코퍼 염, 시플루페나미드, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, (S)-3,5-디클로로-N-(3-클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-4-메틸벤즈아미드 (RH 7281), 디클로시메트 (S-2900), 디클로메진, 디클로란, 디페노코나졸, (S)-3,5-디히드로-5-메틸-2-(메틸티오)-5-페닐-3-(페닐아미노)-4H-이미다졸-4-온 (RP 407213), 디메토모르프, 디목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 도딘, 에디펜포스, 에폭시코나졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜카라미드 (SZX0722), 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜틴 아세테이트, 펜틴 히드록시드, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루메토버 (RPA 403397), 플루모르프/플루모르린 (SYP-L190), 플루옥사스트로빈 (HEC 5725), 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루토라닐, 플루트리아폴, 폴페트, 포세틸-알루미늄, 푸라락실, 푸라메타피르 (S-82658), 헥사코나졸, 입코나졸, 이프로벤포스, 이프로디온, 이소프로티오란, 카수가마이신, 크레속심-메틸, 만코젭, 마넵, 메페녹삼, 메프로닐, 메타락실, 메트코나졸, 메토미노스트로빈/페노미노스트로빈 (SSF-126), 메트라페논 (AC 375839), 미클로부타닐, 네오-아소진 (페릭 메탄아르소네이트), 니코비펜 (BAS 510), 오리사스트로빈, 옥사딕실, 펜코나졸, 펜시쿠론, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로파모카르브, 프로피코나졸, 프로퀴나지드 (DPX- KQ926), 포르티오코나졸(JAU 6476), 피리페녹스, 피라클로스트로빈, 피리메타닐, 피로퀼론, 퀴녹시펜, 스피록사민, 황, 테부코나졸, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리시클라졸, 트리프록시스트로빈, 트리티코나졸, 발리다마이신 및 빈클로조린 ; 살선충제 예컨대 알디카르브, 옥사밀 및 페나미포스; 살박테리아제 예컨대 스트렙토마이신; 살진드기제 예컨대 아미트라즈, 키노메티오나트, 클로로벤질레이트, 사이헥사틴, 디코폴, 디에노클로르, 에톡사졸, 페나자퀸, 펜부타틴 옥시드, 펜프로파트린, 펜피록시메이트, 헥시티아족스, 프로파르기트, 피리다벤 및 테부펜피라드; 및 생물학적 시약 예컨대 아이자와이 아종 및 쿠르스카키, 바실러스를 포함하는 바실러스 트링기엔시스(Bacillus thuringiensis), 트링기엔시스 델타 내독소, 배큘로바이러스, 및 식충성 박테리아, 바이러스 및 균류이다.
이들 농학적인 보호제에 대한 일반적인 참고문헌은 문헌[The PesticideManual, 12th Edition, C.D.S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2000]이다.
화학식 I 화합물과 혼합되는 바람직한 살충제 및 살진드기제로 피레스로이드 예컨대 시페르메트린, 시할로트린, 시플루트린 및 베타-시플루트린, 에스펜발레레이트, 펜발레레이트 및 트라로메트린; 카르바메이트 예컨대 페노티카르브, 메토밀, 옥사밀 및 티오디카르브; 네오니코티노이드 예컨대 클로티아니딘, 이미다크로프리드 및 티아클로프리드; 신경 나트륨 채널 차단제 예컨대 인독사카르브, 살충성 거대시클릭 락톤 예컨대 스피노사드, 아바멕틴, 아베르멕틴 및 에마멕틴; γ-아미노부티르산 (GABA) 길항제 예컨대 엔도술판, 에티프롤 및 피프로닐; 살충성 우레아 예컨대 플루페노수론 및 트리플루무론; 유화 호르몬 의제(mimic) 예컨대 디오페노란 및 피리프록시펜; 피메트로진; 및 아미트라즈이다. 본 발명의 화합물과 혼합되는 바람직한 생물학적 시약은 바실러스 트랭기엔시스 및 바실러스 트랭기엔시스 델타 내독소 및 배큘로바이러스 및 엔토모파거스(entomophagous) 균류의 요소를 포함하는 천연 발생하고 유전자 변형된 바이러스 살충제를 포함한다.
지삽을 처리하는 데에 조성물에서 화학식 I 화합물과 함께 혼합되는 바람직한 식물 성장 조절제는 1H-인돌-3-아세트산, 1H-인돌-3-부탄산 및 1-나프탈렌아세트산 및 이들의 농학적으로 적합한 염, 에스테르 및 아미드 유도체, 예컨대 1-나프탈렌아세트아미드를 포함한다. 화학식 I 화합물과 혼합되는 바람직한 살균제는 씨앗 처리에 유용한 살균제, 예컨대 티람, 마넵, 만코젭 및 캅탄을 포함한다.
다음의 실시예에서, 모든 백분율은 중량으로 나타내고, 모든 제제는 통상적인 방식으로 제조하였다. 화합물 숫자는 색인 표 A에서의 화합물에 관한 것이다.
실시예 A
실시예 B
실시예 C
실시예 D
성장 배지에의 침지(drench)에 대하여, 제제는 일반적으로 액체 속에 분산된 채로 있기에 충분한 입자로서 또는 물로 희석한 후 용액으로서 화학식 I화합물을 제공하는 것이 필요하다. 수분산성 또는 수용성 분말, 과립, 정제, 유화가능 농축물, 수성 현탁액 농축물 등은 성장 배지의 수성 침지에 대하여 적합한 제제이다. 침지는 경토와 같이 상대적으로 큰 공극을 갖는 성장 배지 또는 공극 물질 예컨대 이탄지, 펄라이트, 질석 등을 포함하는 인공 성장 배지를 처리하는 데에 가장 만족스럽다. 또한, 화학식 I 화합물을 포함하는 침지 액체를 액체 성장 배치에 첨가하여 (즉 수경재배), 화학식 I 화합물이 액체 성장배지의 부분이 되게 할 수 있다. 당업자는 무척추 해충 방제 효능을 위한 액체 침지에 필요한 화학식 I 화합물의 양 (즉 생물학적 유효량)은 번식체의 유형, 화학식 I 화합물, 원하는 식물 보호의 기간 및 정도, 방제되는 무척추 해충, 환경 인자에 따라 변함을 이해할 것이다. 침지 액체에서의 화학식 I 화합물 농도는 일반적으로 약 0.01 ppm 내지 10,000 ppm, 더 전형적으로 약 1 ppm 내지 100 ppm이다. 당업자는 원하는 초식성 무척추 해충 방제의 정도에 필요한 생물학적 유효 농도를 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
성장배지를 처리하는 데 있어서 성장배지에 건조 분말 또는 과립 제제로서 혼합함으로서 화학식 I 화합물을 가할 수 있다. 이 적용 방법은 처음에 물에서 분산되거나 용해되는 것을 요구하지 않기 때문에, 건조 분말 또는 과립 제제가 매우 분산성 또는 용해성일 필요가 없다. 묘종상자에서는 성장 배지의 전 부분이 처리되는 반면, 농장에서는 환경적 및 비용 문제로 전형적으로 단지 번식체에 인접한 토양만이 처리된다. 적용하는 데 드는 노력과 비용을 절감하기 위하여, 가장 효과적으로 화학식 I 화합물의 제제를 번식체를 심음(파종)과 함께 가한다. 밭에서 적용시에는, 화학식 I 조제 (가장 적합하게는 과립 제제)를 파종기 슈(planter shoe) 뒤에서 바로 가한다. T-band 적용에서는, 화학식 I 제제를 파종기 슈의 뒤에서 그리고 프레스 휠의 대개 앞에서 또는 뒤에서 한 띠로 열지어 가한다. 당업자는 무척추 해충 방제 효능을 위해 성장 배지부위에서 요구되는 화학식 I 화합물의 양 (즉 생물학적 유효량)이 번식체의 종류, 화학식 I 화합물, 식물 보호를 위한 원하는 지속기간 및 범위, 방제하고자 하는 무척추 해충 및 환경 인자에 따라 변하는 것임을 이해할 것이다. 번식체의 성장배지 부위에서의 화학식 I 화합물의 농도는 일반적으로 약 0.0001 ppm 내지 100 ppm, 더욱 전형적으로 약 0.01 ppm 내지 10 ppm이다. 당업자는 원하는 정도의 초식성 무척추 해충 방제에 필요한 생물학적 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
번식체를 화학식 I의 화합물의 용액 또는 분산액에 번식체를 담금으로써 바로 처리할 수 있다. 이 적용 방법은 모든 유형의 번식체에 대하여 유용하지만, 큰 씨앗의 처리(즉, 평균 직경이 3mm이상인)가 자라날 식물에게 무척추 해충 방제 보호를 제공하기에 작은 씨앗의 경우보다 더욱 효과적이다. 번식체 예를 들어 괴경, 구근, 구경, 근경 및 지삽 및 엽삽의 처리로써 또한 번식체 외에도 자라나는 식물의 효과적인 처리를 제공할 수 있다. 성장 배지 침지에 유용한 제제는 일반적으로 담금 처리에 대해서도 유용하다. 담금 배지는 식물에 유해하지 않는 액체, 일반적으로 물을 기재로 한 것을 포함하지만, 식물에 유해하지 않는 양의 다른 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프로필렌카르보네이트, 벤질 알콜, 이염기 에스테르, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 시클로헥사논, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리돈을 포함할 수 있고, 이는 화학식 I 화합물의 용해도를 증대시키고 번식체 내로 침투하는 데 유용하다. 계면활성제는 번식체의 습윤화 및 화학식 I 화합물의 침투를 촉진시킨다. 당업자는 무척추 해충 방제 효능을 위해 담금 배지에서 필요한 화학식 I 화합물의 유효량 (즉 생물학적 유효량)이 번식체의 유형, 화학식 I 화합물, 원하는 식물의 보호의 기간 및 정도, 방제되는 무척추 해충 및 환경 인자에 따라 변할 수 있음을 이해할 것이다. 담그는 액체 내에서의 화학식 I 화합물의 농도는 일반적으로 약 0.01 ppm 내지 10,000 ppm, 더욱 전형적으로 약 1 ppm 내지 100 ppm이다. 당업자는 원하는 정도의 초식성 무척추 해충 방제를 위해 필요한 생물학적 유효 농도를 용이하게 결정할 수 있음을 이해할 것이다. 담금시간은 1 분 내지 1일 변할 수 있고 심지어 더 길 수 있다. 실로 번식체는 발아 또는 삭이 트는 동안 (예를 들어 직접 씨뿌리기 전에 벼 씨앗의 싹이 틈), 처리 액체 내에 있을 수 있다. 싹 및 뿌리가 종피 (씨앗 피복)를 뚫고 나올때, 싹 및 뿌리는 직접 화학식 I 화합물을 포함하는 용액과 접촉한다. 벼와 같은 씨앗이 큰 작물의 발아 처리에 대하여, 전형적인 처리시간은 8 내지 48 시간, 예를 들어, 약 24 시간이 전형적이다. 작은 씨앗을 처리하는 데에는 시간이 더 짧은 편이 더 유용하다.
번식체는 화학식 I 화합물의 생물학적 유효량을 포함하는 조성물로 피복될 수 있다. 본 발명의 피복은 번식체 및 환경이 되는 배지로 확산에 의하여 화학식 I 화합물을 천천히 방출할 수 있다. 피복은 고착제, 예컨대 메틸셀룰로오스 또는아라비아 검의 작용에 의하여 번식체에 부착되는 건조 가루 또는 분말을 포함한다. 물에서 현탁된 현탁 농축물, 수분산성 분말 또는 유화액으로부터 제조되고, 텀블링 장치에서 번식체에 스프레이되고, 다음에 용매는 증발된다. 용매에 녹은 화학식 I 화합물은 텀블링되는 번식체에 스프레이되고 다음에 용매가 증발된다. 상기의 조성물은 바람직하게 번식체의 피복의 고착을 촉진하는 성분을 포함한다. 조성물은 번식체의 습윤화를 촉진시키는 계면활성제를 또한 포함한다. 사용되는 용매는 번식체에 독성이 있어서는 안 되고 일반적으로 물이 사용되나, 낮은 독성의 다른 휘발성 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세톤, 등이 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 휘발성 용매는 약 100℃보다 낮은 정상 비점을 갖는 것이다. 번식체에 해를 주거나 미숙한 발아나 싹이 틈을 야기하지 않도록 건조가 수행되어져야 한다.
피복 두께는 가루를 박막에 고착하는 것부터 약 0.5 내지 5mm 두께까지의 펠렛 층까지 다양할 수 있다. 본 발명의 번식체 피복은 하나보다 많은 고착층을 가질 수 있으며, 이들의 하나만이 화학식 I의 화합물을 포함하는 것이 필요하다. 일반적으로 펠렛이 작은 씨앗에 대하여는 매우 만족스러운데, 이는 화학식 I 화합물의 생물적으로 유효량을 제공하는 능력이 씨앗의 표면 면적에 의해 제한되지 않고, 작은 씨앗을 펠렛화하는 것이 또한 씨앗의 전달 및 생육 작업을 촉진시키기 때문이다. 이들의 큰 크기 및 표면적으로 인하여, 큰 씨앗, 및 구근, 괴경, 구경 및 근경 및 이들의 살 수 있는 포기(cutting)는 일반적으로 펠렛화가 되지 않고 대신에 분말 또는 박막으로 피복된다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물로 피복되는 번식체는 씨앗을 포함한다. 적합한 씨앗으로 밀, 듀럼 밀, 보리, 귀리, 호밀, 옥수수, 사탕수수, 벼, 야생벼, 목화, 아마, 해바라기, 대두, 완두, 리마 빈, 잠두, 강낭콩, 땅콩, 알팔파, 사탕무, 상추, 평지씨, 서양평지 작물(cole crop), 순무(turnip), 겨자, 흑겨자, 토마토, 감자, 후추, 가지, 담배, 오이, 머스크멜론, 수박, 호박, 당근, 지니아, 코스모스, 국화, 개망초, 금어초, 솜나물, 안개꽃, 스타티스, 엉겅퀴, 리시안사스, 서양가새풀, 금잔화, 팬지, 봉선화, 페튜니아, 제라늄 및 콜레우스의 씨앗을 포함한다. 목화, 옥수수, 대두 및 벼의 씨앗이 중요하다. 본 발명에 따라 화학식 I의 화합물로 피복되는 번식체는 또한 근경, 괴경, 구근 또는 구경, 또는 이들의 살 수 있는 포기(division)를 포함한다. 적합한 근경, 괴경, 구근 및 구경, 또는 이들의 살 수 있는 분지로 감자, 고구마, 참마, 관상용 양파, 튤립, 글라디올러스, 백합, 수선화, 다알리아, 붓꽃, 크로커스, 아네모네, 히아신스, 무스카리, 후리지아, 관상용 양파, 괭이밥, 해총, 시클라멘, 글로리-오브-더-스노우(glory-of-the-snow), 스트라이프트 스퀼(striped squill), 칼라 백합, 글록시니아 및 구근 베고니아의 것들을 포함한다. 감자, 고구마, 관상용 양파, 튤립, 수선화, 크로커스 및 히아신스의 근경, 괴경, 구근 및 구경 또는 이들의 살 수 있는 포기가 중요하다. 본 발명의 화학식 I의 화합물을 접촉시킨 번식체는 또한 지삽 및 엽삽을 포함한다.
화학식 I 화합물로 접촉시킨 번식체의 한 실시태양은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 이의 농학적으로 적합한 염 및 막 형성제 또는 접착제를 포함하는 조성물로 피복한 번식체이다. 생물학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 이의 농학적으로 적합한 염 및 막 형성제 또는 접착제를 포함하는 본 발명의 조성물은 또한 추가로 하나 이상의 유효량의 생물학적 활성 화합물 또는 시약을 포함할 수 있다. (화학식 I 성분 및 막 형성제 또는 접착제의 외에도) 피레스로이드, 카르바메이트, 네오니코티노이드, 신경 나트륨 채널 차단제, 살충성 거대시클릭 락톤, γ-아미노부티르산 (GABA) 길항제, 살충성 우레아 및 유화 호르몬 의제로 이루어진 군의 살절지동물제를 포함하는 조성물이 중요하다. 또한 (화학식 I 성분 및 막 형성제 또는 접착제의 외에도) 하나 이상의 추가의 아바멕틴, 아세페이트, 아세타미프리드, 아미도플루메트 (S-1955), 아베르멕틴, 아자디라크틴, 아진포스-메틸, 비펜트린, 빈페나제이트, 부프로페진, 카르보푸란, 클로르페나피르, 클로르플루아주론, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 크로마페노지드, 클로티아니딘, 시플루트린, 베타-시플루트린, 시할로트린, 람다-시할로트린, 시페르메트린, 시로마진, 델타메트린, 디아펜티우론, 디아지논, 디플루벤주론, 디메토에이트, 디오페노란, 에마멕틴, 엔도술판, 에스펜발레레이트, 에티프롤, 페노티카르브, 페녹시카르브, 펜프로파트린, 펜프록시메이트, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루시트리네이트, 타우-플루발리네이트, 플루페네림 (UR-50701), 플루페노수론, 포노포스, 할로페노지드, 헥사플루무론, 이미다크로프리드, 인독사카르브, 이소펜포스, 루페누론, 말라티온, 메탈데히드, 메타미도포스, 메티다티온, 메토밀, 메토프렌, 메톡시크로르, 모노크로토포스, 메톡시페노지드, 니티아진,노바루론,노비플루무론 (XDE-007), 옥사밀, 파라티온, 파라티온-메틸, 페르메트린, 포레이트, 포사론, 포스메트, 포스파미돈, 피리미카르브, 프로페노포스, 피메트로진, 피리다릴,피리프록시펜, 로테논, 스피노사드, 스피로메시핀 (BSN 2060), 술프로포스, 테부페노지드, 테플루벤주론, 테플루트린, 테르부포스, 테트라클로르빈포스, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티오디카르브, 티오술탑-소듐, 트라로메트린, 트리클로르폰 및 트리플루무론, 알디카르브, 옥사밀, 페나미포스, 아미트라즈, 키노메티오나트, 클로로벤질레이트, 사이헥사틴, 디코폴, 디에노클로르, 에톡사졸, 페나자퀸, 펜부타틴 옥시드, 펜프로파트린, 펜피록시메이트, 헥시티아족스, 프로파르기트, 피리다벤, 테부펜피라드; 및 생물학적 시약 예컨대 아이자와이 아종 및 쿠르스카키를 포함하는 바실러스 트랭기엔시스, 바실러스 트링기엔시스 델타 내독소, 배큘로바이러스, 및 식충성 박테리아, 바이러스 및 균류로 이루어진 군에서 선택된 생물학적 활성 화합물 또는 시약을 포함하는 조성물이 중요하다. 또한 (화학식 I 성분 및 막 형성제 또는 접착제의 외에도) 아시벤조라르, 아족시스트로빈, 베노밀, 블라스티시딘-S, 보르데옥스 혼합물 (삼염기 황산구리), 브로무코나졸, 카르프로파미드, 캅타폴, 캅탄, 카르벤다짐, 클로로넵, 클로로탈로닐, 코퍼 옥시클로라이드, 코퍼 염, 시플루페나미드, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, (S)-3, 5-디클로로-N-(3-클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-4-메틸벤즈아미드 (RH7281), 디클로시메트 (S-2900), 디클로메진, 디클로란, 디페노코나졸, (S)-3,5-디히드로-5-메틸-2-(메틸티오)-5-페닐-3-(페닐아미노)-4H-이미다졸-4-온 (RP 407213), 디메토모르프, 디목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 도딘, 에디펜포스, 에폭시코나졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜카라미드 (SZX0722), 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜틴 아세테이트, 펜틴 히드록시드, 플루아지남, 플루디옥소닐,플루메토버 (RPA 403397), 플루모르프/플루모르린 (SYPL190), 플루옥사스트로빈 (HEC 5725), 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루토라닐, 플루트리아폴, 폴페트, 포세틸-알루미늄, 푸라락실, 푸라메타피르 (S-82658), 헥사코나졸, 입코나졸, 이프로벤포스, 이프로디온, 이소프로티오란, 카수가마이신, 크레속심-메틸, 만코젭, 마넵, 메페녹삼, 메프로닐, 메타락실, 메트코나졸, 메토미노스트로빈/페노미노스트로빈 (SSF-126), 메트라페논 (AC 375839), 미클로부타닐, 네오-아소진 (페릭 메탄아르소네이트), 니코비펜 (BAS 510), 오리사스트로빈, 옥사딕실, 펜코나졸, 펜시쿠론, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로파모카르브, 프로피코나졸, 프로퀴나지드 (DPX-KQ926), 포르티오코나졸(JAU 6476), 피리페녹스, 피라클로스트로빈, 피리메타닐, 피로퀼론, 퀴녹시펜, 스피록사민, 황, 테부코나졸, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리시클라졸, 트리프록시스트로빈, 트리티코나졸, 발리다마이신 및 빈클로조린으로 이루어진 살균제의 군에서 선택된 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 화합물 또는 시약을 포함하는 조성물이 중요하다 (특히 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 화합물 또는 시약이 티람, 마넵, 만코젭 및 캅탄으로 이루어진 군에서 선택된 조성물).
일반적으로 본 발명의 번식체 피복은 화학식 I의 화합물, 막 형성제 또는 고착제를 포함한다. 피복은 추가로 제제 보조제 예컨대 분산제, 계면활성제, 담체 및 임의로 거품억제제 및 염료를 포함할 수 있다. 당업자는 무척추 해충 방제 효능을 위해 피복에서 요구되는 화학식 I 화합물의 양 (즉 생물학적 유효량)이 번식체의 유형, 화학식 I 화합물, 원하는 식물의 보호의 기간 및 정도, 방제되는 무척추 해충 및 환경 인자에 따라 변함을 이해할 것이다. 번식체의 발아 또는 싹이 틈을 저해하지 않을 것을 요구하고 표적 무척추 해충의 수명 사이클의 식물에 해를 주는 단계 동안에 식물에게의 해를 감소하는 데에 일관되게 효능있어야 한다. 충분한 화학식 I 화합물을 포함하는 피복은 약 120 일까지 또는 그 이상의 무척추 해충 방제에 대한 보호를 제공할 수 있다. 일반적으로 화학식 I 화합물의 양의 범위는 번식체의 중량의 약 0.001 내지 50%이고, 씨앗에 대하여서는 더 빈번하게는 씨앗 중량의 약 0.01 내지 50%이고, 씨앗에 대한 매우 전형적인 범위는 씨앗 중량의 약 0.1 내지 10%의 범위이다. 그러나, 약 100% 까지 또는 이 보다 많은 양의 다량이 특히 확장된 무척추 해충방제 보호를 위해 작은 씨앗을 펠렛을 하는 데 유용하다. 번식체 예컨대 구근, 괴경, 구경 및 근경 및 이들의 살 수 있는 분지 및 지삽 및 엽삽에 대하여, 일반적으로 화학식 I 화합물의 양은 번식체 중량의 약 0.001 내지 5% 범위이고, 더 작은 번식체에 대해서는 더 많은 비율이 사용된다. 당업자는 초식성 무척추 해충 방제의 소기의 정도를 위해 필요한 생물학적 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
번식체 피복의 막 형성제 또는 접착제 성분은 천연 또는 합성일 수 있고, 피복되는 번식체에 유해하지 않는 고착 중합체가 바람직하다. 막 형성제 또는 고착제는 폴리비닐 아세트이트, 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 가수분해된 폴리비닐 아세트이트, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르-말레산 무수물 공중합체, 왁스, 라텍스 중합체, 에틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스, 히드록시-메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 덱스트린, 말토-덱스트린, 폴리사카라이드, 지방, 오일, 단백질, 카라야 검, 재구아 검, 트라가칸쓰 검, 폴리사카라이드 검, 점질(mucilage), 아라비아 검, 셸락, 비닐리덴 클로라이드 중합체 및 공중합체, 대두를 기재로 한 단백질 중합체 및 공중합체, 리그노술포네이트, 아크릴릭 공중합체, 전분, 폴리비닐아크릴레이트, 제인, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 키토산, 폴리에틸렌 옥시드, 아크릴이미드 중합체 및 공중합체, 폴리히드록시에틸 아크릴레이트, 메틸아크릴이미드 단량체, 알기네이트, 에틸셀룰로오스, 폴리클로로프렌 및 시럽 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직한 막 형성제 및 접착제는 비닐 아세테이트의 중합체 및 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 및 수용성 왁스를 포함한다. 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 및 수용성 왁스가 특히 바람직하다. 상기의 중합체는 당업계에서 공지된 것들을 포함하고, 예를 들어 일부는 아그리머(Agrimer)(등록상표) VA 6 및 리코왁스(Licowax)(등록상표) KST로 알려져 있다. 제제 내의 막 형성제 또는 고착제는 일반적으로 번식체 중량의 약 0.001 내지 100%의 범위이다. 큰 씨앗에 대해서는, 막 형성제 또는 고착제의 양은 전형적으로 씨앗 중량의 약 0.05 내지 5%의 범위이고, 작은 씨앗에 대해서는 양은 전형적으로 약 1 내지 100%의 범위이나, 펠렛화 시에는 씨앗 중량의 100% 보다 클 수 있다. 다른 번식체에 대해서는, 막 형성제 또는 고착제의 양은 전형적으로 번식체 중량의 0.001 내지 2% 이다.
제제 보조제로 알려진 물질을 무척추 해충 방제를 위해 본 발명의 번식체 피복 처리에 사용할 수 있고, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다. 제제 보조제는 번식체 처리의 생성 또는 공정을 도와주며 이는 분산제, 계면활성제, 담체, 거품억제제 및 염료를 포함하며 이에 제한되지는 않는다. 유용한 분산제로 고수용성 음이온 계면활성제 예컨대 보레스퍼스(Borresperse)(상표명) CA, 모르웨트(Morwet)(등록상표) D425 등을 포함할 수 있다. 유용한 계면활성제는 고수용성 비이온성 계면활성제, 예컨대 플루로닉(Pluronic)(등록상표) F108, 브리지(Brij)(등록상표) 78 등을 포함할 수 있다. 유용한 담체로 액체 예컨대 물 및 알콜과 같이 수용성인 오일을 포함한다. 유용한 담체로 또한 충전제 예컨대 목재분말(woodflour), 점토, 활성탄, 규조토(dimatomaceous earth), 미세결(fine-grain) 무기 고체, 탄산칼슘 등을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 점토 및 무기 고체로 칼슘 벤토나이트, 카올린, 고령토, 활석, 펄라이트, 운모, 질석, 실리카, 수정 분말, 몬모릴로나이트 및 이의 혼합물을 포함한다. 거품억제제는 폴리유기 실록산 예컨대 로도르실(Rhodorsil)(등록상표) 416을 포함하는 수분산성액체를 포함할 수 있다. 염료는 수분산성 액체 착색 조성물 예컨대 프로-엘제드 칼라런트 레드(Pro-lzed Colorant Red)를 포함할 수 있다. 당업자는 이는 제제 보조제를 전부 기술한 것이 아니고, 피복에 사용되는 화학식 I 화합물 및 피복할 번식체에 따라서 다른 인정되는 물질도 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 제제 보조제의 적합한 예로 본원에서 나열한 것들 및 문헌[McCutcheon's 2001, Volume 2: Functional Materials, published by MC Publishing Company]에서 나열된 것들을 포함한다. 제제 보조제의 양은 가변이나, 일반적으로 성분의 중량은 번식체 중량의 약 0.001 내지 10000%일 수 있고, 100%초과의 백분율은 주로 작은 씨앗을 펠렛화하는 데 사용된다. 펠렛화되지 않는 씨앗에 대하여는, 일반적으로 제제 보조제의 양은 씨앗 중량의 약 0.01 내지 45%이고, 전형적으로 씨앗 중량의 약 0.1 내지 15%이다. 씨앗 외의 번식체에 대해서는 제제 보조제의 양은 일반적으로 번식체 중량의 약 0.001 내지 10%이다.
씨앗 피복을 도포하는 통상적인 방법을 사용하여 본 발명의 피복을 수행할 수 있다. 가루 또는 분말을 화학식 I 화합물 및 고착제를 포함하는 제제와 번식체를 텀블링시켜 가루 또는 분말이 번식체에 고착되게 함으로써 적용하여 포장이나 운반 중에 떨어져 나가지 않게 할 수 있다. 가루 또는 분말을 번식체의 텀블링 베드에 직접 첨가시킨 후 담체 액체를 씨앗에 스프레이하고 건조킴으로써 가루 또는 분말을 도포시킬 수 있다. 적어도 번식체의 일부를 물과 같은 용매, 임의로 고착체를 포함하는 용매에 처리(예를 들어 디핑(dipping))하고 건조 가루 및 분말에 처리된 부분을 디핑하여 화학식 I 화합물을 포함하는 가루 및 분말을 도포할 수 있다. 이 방법은 지삽을 피복하는 데에 특히 유용할 수 있다. 번식체를 젖은 분말, 용액, 액상수화제, 유화가능한 농축물, 및 물에서의 유화액의 화학식 I의 제제를 포함하는 조성물에 디핑하고 다음에 건조하거나 성장 배지에서 직접 육종할 수 있다. 번식체 예컨대 구근, 괴경, 구경 및 근경은 전형적으로 화학식 I 화합물의 생물학적 유효량을 제공하는 단지 단일 피복층만 필요하다.
번식체를 현탁액 농축물을 번식체의 텀블링 베드에 직접 스프레이하고 다음에 번식체를 건조시킴으로써 피복할 수 있다. 다르게는, 다른 제제 유형, 예컨대 젖은 분말, 용액, 액상수화제, 유화가능 농축물 및 물에서 유화액을 번식체에 스프레이할 수 있다. 이 과정은 씨앗에 막 피복을 도포하는 데에 특히 유용하다. 다양한 피복 기계 및 방법을 당업자가 이용할 수 있다. 적합한 방법으로 문헌 [P. Kosters et al., Seed Treatment: Progress and Prospects, 1994 BCPC Monograph No. 57]에 나열된 방법 및 거기에 나열된 참고방법들을 포함한다. 잘 알려진 세 가지의 기술로 드럼 피복기의 사용, 유동상 기술 및 분출층(spouted bed)의 사용을 포함한다. 씨앗과 같은 번식체는 피복 이전에 미리 크기를 분류할 수 있다. 피복 후에 번식체를 건조한 후, 다음에 임의로 분류기(sizing machine)에 옮겨 크기를 분류할 수 있다. 이들 기계는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 전형적인 기계가 산업적으로 콘(옥수수)의 씨앗 크기 분류시에 사용된다.
씨앗을 피복하기 위해, 씨앗 및 피복 물질을 다양한 통상적인 씨앗 피복 장치에서 혼합된다. 회전 속도 및 피복의 적용은 씨앗에 따라 다르다. 큰 타원형의 씨앗, 예컨대 목화에 대해서는, 충족하는 씨앗 피복 장치는 회전식 팬을 포함하여 부양 날개(lifting vane)가 충분한 rpm으로 바꾸어 씨앗의 회전 운동을 유지시켜 균일한 범위를 용이하게 한다. 액체로 도포되는 씨앗 피복 제제에 대해서는, 충분한 시간에 걸쳐 도포하고, 씨앗 도포를 건조시켜 씨앗의 응집을 최소화한다. 강제 공기 또는 가열 강제 공기를 이용하여 도포 속도를 증가시킬 수 있다. 또한 당업자는 이 방법이 배취(batch) 또는 연속 방법일 수 있음을 인지할 것이다. 이름에서 알 수 있듯이, 연속 방법은 씨앗이 생성물 수행에 걸쳐 연속적으로 흐르게 한다. 새로운 씨앗이 지속적인 흐름으로 팬으로 들어와 팬을 빠져나가는 피복된 씨앗을 교체한다.
본 발명의 씨앗 도포 방법은 박막 피복에만 제한되지 않고, 씨앗 펠렛화도 포함할 수 있다. 펠렛화 반응으로 전형적으로 씨앗 중량을 2 내지 100배 증가되고 또한 씨앗의 형상을 기계식 파종기의 사용에 위하여 개선할 수 있다. 펠렛화 조성물은 일반적으로 전형적인 불용성 입자 물질, 예컨대 점토, 석회석, 분말 실리카, 등인 고체 희석제를 포함하여, 결합제 예컨대 인공 중합체 (예를 들어, 폴리비닐 알콜, 가수분해된 폴리비닐 아세트이트, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르- 말레산 무수물 공중합체, 및 폴리비닐피롤리디논) 또는 천연 중합체 (예를 들어, 알기네이트, 카라야 검, 재구아 검, 트라가칸쓰 검, 폴리사카라이드 검, 점질(mucilage)) 이외에 부피를 제공한다. 충분한 층이 형성된 후에, 피복을 건조시키고 펠렛이 분류된다. 펠렛을 생산하는 방법은 문헌[Agrow, The Seed Treatment Market, Chapter 3, PJB Publications Ltd., 1994]에 기술되어 있다.
피복에 대한 적합한 조성물 성분 및 방법의 추가적으로 기술된 것에 대하여, U.S. Patents 4,443,637, 5,494,709, 5,527,760, 5,834,006, 5,849,320, 5,876,739, 6,156,699, 6,199,318, 6,202,346 및 6,230,438 및 유럽특허 공개 EP-1,078,563-A1을 참조한다.
다음의 실시예 E-H는 씨앗의 피복 방법을 설명한다. 화합물의 번호는 색인표 A의 화합물을 나타낸다.
실시예 E
화합물 208을 포함하는 조성물로 피복된 목화씨앗 배취의 제조
단계 1: 화합물 208을 포함하는 유동성 현탁액의 제조
표 7에서 나열된 성분을 포함하는 유동성 현탁액을 제조하였다.
<표 7>
성분 물을 포함한 중량% 물을 배제한 중량%
화합물 208 15.60 52.28
아그리머(등록상표) VA6 5.00 16.76
리코왁스(등록상표) KST 5.00 16.76
보레스퍼스(상표명) CA 1.00 3.35
플루로닉(등록상표) F-108 1.00 3.35
브리지(등록상표) 78 2.00 6.70
로도르실(등록상표) 416 0.20 0.67
프로-엘제드(등록상표) 칼라런트 레드 0.04 0.13
물 70.16 -
아그리머(Agrimer) VA 6은 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 연화점이 106℃인 고수용성, 막형성 고착제이고, 인터네셔날 스페설피 프러덕츠(International Specialty Products) (ISP)에 의해 판매된다. 리코왁스(Licowax) KST는 적점(drop forming point)이 59 ℃이고, 몬탄 왁스 산, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 고수용성, 막형성 고착제이고, 클라리언트(Clariant)에서 판매하고 있다. 보레스퍼스(상표명) CA는 연화점이 132 ℃이고 탈당처리한 칼슘 리그노술포네이트를 포함하는 고수용성 음이온 분산제이고, 보레가르드 리그노 테크(Borregaard Ligno Tech)에서 판매한다. 플루로닉(Pluronic)(등록상표) F-108은 폴리옥시프로필렌- 폴리옥시에틸렌 블록 공중합체를 포함하고 융점이 57℃인 고수용성, 비이온성 분산제이고 바스프(BASF)에서 시판되고 있다. 브리지(Brij)(드등록상표) 78은 스테아릴 알콜 (POE 20)을 포함하는 유동점이 38 ℃인 고수용성, 비이온성 분산제이고 유니케마(Uniqema)에 의해 시판된다. 로도르실(Rhodorsil)(등록상표) 416은 폴리오르가노실록산 및 유화제를 포함하는 수분산성 액체 거품억제제이고 로디아(Rhodia)에서 판매되고 있다. 프로-엘제드 칼라런트 레드는 붉은색 착색제, 카올린 점토 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 수분산성 액체 착색제 조성물이고 구스타프슨(Gustafson)에서 판매되고 있다.
현탁액 담체 (253.20 g)를 처음에 따뜻한 물(210.48g)에서 브리지(등록상표) 78 (6.00 g)을 녹이고, 아그리머 VA 6 (15.00 g), 리코왁스 KST (15.00 g), 보레스퍼스 CA (3.00 g), 플루로닉 F-108 (3.00 g), 브리지 78 (6.00 g), 로도르실 416 (0.6 g) 및 프로-엘제드 칼라런트 레드(0.12 g) 내에서 격렬히 교반하여 제조하였다. 화합물 208 (15.6 g)을 비커에 첨가하고 다음에 철저하게 혼합한 현탁액 담체 (84.4 g)를 첨가하고, 스패튤러를 사용하여 화합물 208을 현탁액 담체로 천천히 섞었다. 다음에 혼합물을 10mm 발생기 프로브로 폴리트론 고속 로터 스테이터 분산기(Polytron high-speed rotor stator disperser) (브링크만 인스트루먼츠 인크(Brinkman Instruments, Inc), Cantiague Rd., Westbury, NY 11590 U.S.A. 소재)를 사용하여 균질하게 하여, 화합물 208의 응집물을 붕괴하였다.
다음에 얻어진 슬러리를 0.5mm, 단일 크기, 고밀도 세라믹 밀링 매개를 갖는 런닝 밀에 옮겨 80% 용량으로 충전하고, 냉각한 수성 33% 에틸렌 글리콜 용액을 냉각실의 냉각 재킷을 통과하게 하여 냉각시켰다. 슬러리를 재순환하여 4500rpm으로 도는 교반기로 13분동안 밀링실을 통과하게 하였다. 다음에, 재순환 파이프 종부(end)를 밀 주입 깔대기(mill feed funnel)에서 수집 보틀로 이동시켜 완성된 핑크색, 고유동 현탁액(89.5g)을 얻었다.
현탁액에서 미세화한 (밀링한) 입자의 직경을 레이져 회절 기구를 이용하여 분석하였다. 두 측정의 평균을 사용하여, 입자 직경의 산술 평균은 2.03㎛이고, 입자의 90%가 직경이 5.21㎛ 미만이었다. 입자의 10%가 0.30㎛ 미만이었고, 입자 직경의 중간값은 1.0㎛이었다.
단계 2: 화합물 208을 포함하는 조성물을 사용한 목화씨앗의 피복
목화씨앗 (스톤빌(Stoneville) 4793 RR, 122.5 g)을 첨가하여 포트가 돌 때 씨앗을 들어올리는 두개의 역으로 마주보는 날개를 함유하는 스텐레스-스틸 포트에 첨가하였다. (내경 12cm, 깊이 11 cm). 포트는 수평으로부터 40 내지 45˚ 배향되고 기계적으로 640rpm 회전하여 포트 내에서 양호한 혼합 및 뒤집음 작용을 야기한다. 단계 1에서 제조한 유동성물질을 10-11 psi (69-76 kPa)의 공급 공기압을 사용하여 씨앗의 텀블링 베드에 직접 스프레이하여 미세 생성물을 생성하였다. 저장조의 중량을 측정함으로써, 씨앗에 스프레이된 유동성 현탁액의 양을 측정할 수 있다. 씨앗이 텀블링되면서, 손바닥크기의 분무기를 포트 안쪽으로 가리키고 직접 씨앗의 텀블링 베드의 중간에 스프레이하였다. 스프레이를 씨앗 표면이 점착성이 되어 씨앗이 서로 응집할 때까지 계속하였다. 분무기를 다음에 끄고, 실온에서 포트 내에서 공기흐름을 보내도록 장착된 노즐로부터의 저압 공기를 씨앗에 불어 씨앗의 피복을 빨리 건조시켰다. 씨앗의 텀블링의 소리가 커지는 것은 씨앗 피복이 충분히 건조되었음을 알려주는 음성 신호가 된다. 건조시키는 공기흐름을 다음에 멈추고, 손바닥 크기의 분무기를 사용하여 스프레이처리를 다시 하였다. 유동성 현탁액의 원하는 양이 씨앗에 적용될 때까지 스프레이 및 건조 사이클을 반복하였다. 다음에 씨앗 피복의 건조를 60시간 동안 저속의 주변 공기에 노출시켜 종결하였다.
각 배취로부터의 10개의 씨앗의 각각에 도포한 화합물 208의 중량을 비드 밀에서 각 씨앗을 세단한 후 아세토니트릴 추출 용매를 첨가하여 결정하였다. 추출물을 원심분리하고 상청액(상징액)의 분취량을 10,000:1로 희석한 후 LC/MS로 분석하였다. 분석 결과를 표8에 나타내었다.
<표 8>
화합물 208 조성물을 사용하여 피복한 목화씨의 측정
측정 명목상1% 배취 명목상2% 배취 명목상3% 배취
씨앗 배취 122.5g에 스프레이한 유동성 현탁액의 중량 9.20g 18.94g 30.21g
건조 후에 처리한 씨앗 배취의 중량 124.76g 127.10g 129.87g
배취에서 처리된 씨앗의 건조피복의 중량 2.26g 4.60g 7.37g
처리된 씨앗 한개의 평균중량* 94mg 101mg 115mg
씨앗당 화합물 208의 평균 중량* 1.2mg 2.6mg 4.4mg
피복된 씨앗에서 화합물 208의 평균 중량%* 1.3% 2.6% 3.8%
*10개 반복하여 기준으로 함.
실시예 F
화합물 208, 484, 486, 502, 509 또는 515를 포함하는 조성물로 피복한 옥수수 씨 배취의 제조
화합물 208, 484, 486, 502, 509 또는 515를 포함하는 6개의 유동성 현탁액의 제조
상기의 6개의 활성 화합물의 하나를 함유하는 6개의 유동성 현탁액을 아래의 표 9에서 나타낸 바와 같은 처방을 사용하여 제조하였다.
<표 9>
유동성 현탁액에서의 성분의 양
성분 물을 포함한 중량% 물을 배제한 중량%
화합물 208, 484, 486, 502, 509 또는 515 15.00 51.3
아그리머(등록상표) VA 6 5.00 17.1
리코왁스(등록상표) KST 5.00 17.1
보레스퍼스(상표명) CA 1.00 3.42
플루로닉(등록상표) F-108 1.00 3.42
브리지(등록상표) 78 2.00 6.84
로도르실(등록상표) 416 0.20 0.68
프로-엘제드(등록상표) 칼라런트 레드 0.04 0.14
물 70.76 -
활성 요소 화합물 이외의 모든 성분들은 실시예 E에서 기술되었다.
각 화합물의 유동성 현탁액을 실시예 E, 단계 1에서 기술된 방법에 의하여 제조되었다. 현탁액에서 입자의 직경 (즉, 표 10의 직경)을 실시예 E, 단계 1에서 기술된 방법에 의하여 분석하였다. 습식 밀링한 후 얻은 입자의 직경 분포를 표 10에서 나타내었다.
<표 10>
6개의 유동성 현탁액에서의 입자 크기
화합물208 화합물484 화합물486 화합물509 화합물502 화합물515
평균입자 직경 =* 1.54㎛ 1.17㎛ 0.92㎛ 2.24㎛ 1.03㎛ 0.68㎛
90% 입자직경 <* 3.08㎛ 2.37㎛ 2.04㎛ 4.87㎛ 2.30㎛ 1.36㎛
중간 입자 직경 1.27㎛ 0.92㎛ 0.59㎛ 1.47㎛ 0.67㎛ 0.50㎛
10% 입자 직경 <* 0.35㎛ 0.30㎛ 0.27㎛ 0.34㎛ 0.27㎛ 0.26㎛
*두측정의 평균, "<"는 미만임을 의미함
단계 2: 화합물 208, 484, 486, 502, 509 또는 515를 포함하는 별개의 조성물을 사용한 옥수수 씨앗의 피복
옥수수씨 (파이오니어(Pioneer) 3146 Lot# C92FA(Parent), 65g)을 첨가하여 포트가 돌 때 씨앗을 들어올리는 두개의 역으로 마주보는 날개를 함유하는 스텐레스-스틸 포트에 첨가하였다. (내경 8.5cm, 깊이 8.3 cm). 포트는 수평으로부터 40 내지 45˚ 배향되고 기계적으로 110rpm 회전하여 포트 내에서 양호한 혼합 및 뒤집음 작용을 야기한다.
단계 1에서 제조한 6개의 유동성 현탁액 각각을 실시예 E, 단계 2에서 기술된 일반 방법에 따라서 옥수수씨앗의 텀블링 베드에 직접 스프레이하였다. 다음에 화학 퓸 후드에서 밤새 건조하여 씨앗 피복의 건조를 종결하였다. 표 11에서 나타난 바와 같이, 옥수수씨에 미분한 각 화합물을 명목상 3 중량%로 피복한 것을 얻었다.
<표 11>
별개의 화합물 조성물로 피복한 옥수수씨에 대한 측정
측정 화합물208 화합물484 화합물486 화합물509 화합물502 화합물515
옥수수씨 배취의 중량 65g 65g 65.15g 65g 65.04g 64.02g
씨앗에 스프레이된 유동성 현탁액의 중량 15.28g 14.46 15.49 15.25 15.25 15.31
씨앗에 전달된 유동성현탁액의 % 91.82% 88.62% 95.74% 92.96% 92.82% 91.78%
건조 후의 처리된 씨앗 배취의 중량 68.03g 67.88g 68.48g 68.31g 68.66g 67.93g
씨앗 당 화합물의평균 중량 2.1mg 1.92mg 2.21mg 2.13mg 2.12mg 2.11mg
피복된 씨앗에의 화합물의 평균 중량 % 3.14% 2.87% 3.28% 3.17% 3.16% 3.19%
* 10번 반복을 기준함
실시예 G
화합물 208, 276 또는 483을 포함하는 조성물로 피복된 목화씨 배취의 제조
단계 1: 화합물 208,276 또는 483을 포함하는 3개의 유동성 현탁액의 제조
실시예 F의 표 9에서 나타난 것과 동일한 처방을 사용하여 각각이 상기의 세개의 화합물을 포함하는 세개의 유동성 현탁액을 제조하였다. 각 화합물의 유동성 현탁액을 실시예 E, 단계 1에서 기술된 방법에 의하여 제조하였다. 현탁액에서 입자의 직경(즉 표 10의 직경)을 실시예 E, 단계 1에서 기술된 방법에 의하여 분석하였다. 습식 밀링 후의 얻은 입자 직경 분포를 표 12에서 나타내었다.
<표 12>
3개의 유동성 현탁액의 입자 크기
화합물 483 화합물 502 화합물 276
평균 입자 직경=* 1.5 ㎛ 1.01 ㎛ 1.17 ㎛
입자 직경의 90% <* 3.23 ㎛ 2.23 ㎛ 2.37 ㎛
중간 입자 직경 1.11 ㎛ 0.69 ㎛ 0.92 ㎛
입자 10%의 직경 <* 0.33 ㎛ 0.28 ㎛ 0.3 ㎛
* 두 측정의 평균"<"은 미만을 의미한다
단계 2: 화합물 208, 276 또는 483을 포함하는 별개의 조성물을 사용한 목화씨의 피복
목화씨앗 (스톤빌(Stoneville) 4793 RR, 33g)을 첨가하여 포트가 돌 때 씨앗을 들어올리는 두개의 역으로 마주보는 날개를 함유하는 스텐레스-스틸 포트에 첨가하였다 (내경 6.5cm, 깊이 7.5 cm). 포트는 수평으로부터 40 내지 45˚ 배향되고 기계적으로 100rpm 회전하여 포트 내에서 양호한 혼합 및 뒤집음 작용을 야기한다.
단계 1에서 제조한 3개의 유동성 현탁액 각각을 실시예 E, 단계 2에서 기술된 일반 방법에 따라서 옥수수씨앗의 텀블링 베드에 직접 스프레이하였다. 다음에 화학 퓸 후드에서 밤새 건조하여 씨앗 피복의 건조를 종결하였다. 표 13에서 나타난 바와 같이, 목화씨에 미분한 각 화합물을 명목상 3 중량%로 피복한 것을 얻었다.
<표 13>
개별 화합물 조성물로 피복한 목화씨의 측정
측정 화합물483 화합물502 화합물276
목화씨 배취의 중량 33g 33g 33g
씨앗에 스프레이된 유동성 현탁액의 중량 7.35g 7.31g 7.25g
씨앗에 전달된 유동성 현탁액의 % 91.9% 95.77% 92.72%
건조후에 처리된 씨앗 배취의 중량 34.93g 35.05g 34.91g
씨앗 당 화합물의 평균 중량* 1.01mg 1.05mg 1.01mg
피복된 씨앗에 화합물의 평균 %중량 2.9% 3% 2.89%
*10개의 반복에 기초함
실시예 H
화합물 502를 포함하는 조성물로 피복한 옥수수씨 배취의 제조
단계 1: 15% w/w 화합물 502를 포함하는 유동성 현탁액의 제조
표 9에서 나열된 화합물 이외는 동일한 요소를 포함하는 화합물 502의 15% 유동성 현탁액을 제조하였다. 화합물 502의 유동성 현탁액을 실시예 E, 단계 1에서 기술된 방법에 의하여 제조하였다. 현탁액 내의 입자의 직경 (즉 표 10의 직경)을 실시예 E, 단계 1에서 기술된 방법에 의하여 분석하였다. 습식 밀링 후에 얻은 입자 직경 분포의 결과를 표 14에 나타내었다.
<표 14>
유동성 현탁액의 입자 크기
화합물 502
평균 입자 직경 =* 0.89㎛
입자 90%의 직경 <* 1.96㎛
중간 입자 직경 0.58㎛
입자 10%의 직경 <* 0.27㎛
*두 측정의 평균, "<"은 미만을 의미함
단계 2: 화합물 502을 포함하는 조성물을 사용한 옥수수씨의 피복
옥수수씨 (파이오니어(Pioneer) 34M94 하이브리드 필드 콘(Hybrid Field Corn), 575g)을 첨가하여 포트가 돌 때 씨앗을 들어올리는 두개의 역으로 마주보는 날개를 함유하는 스텐레스-스틸 포트에 첨가하였다. (내경 17cm, 깊이 16 cm). 포트는 수평으로부터 40 내지 45˚ 배향되고 기계적으로 200rpm 회전하여 포트 내에서 양호한 혼합 및 뒤집음 작용을 야기한다.
단계 1에서 제조한 15% w/w 유동성 현탁액 각각을 실시예 E, 단계 2에서 기술된 일반 방법에 따라서 텀블링하는 옥수수씨의 개별 배취에 직접 스프레이하였다. 다음에 화학 퓸 후드에서 밤새 건조하여 씨앗 피복의 건조를 종결하였다. 표 15에서 나타난 바와 같이, 옥수수씨에 미분한 각 화합물을 명목상 0.15, 0.29, 0.58, 1.09, 1.75 중량%로 피복한 것을 얻었다. 피복한 씨앗에 있는 화합물 502의 평균 중량%를 실시예 E의 단계 2에서의 방법에 따라서 LC/MS로 측정하였다.
<표 15>
화합물 502 조성물로 피복한 목화씨에 대한 측정
측정 명목상1.75%배취 명목상1.09%배취 명목상0.58%배취 명목상0.29%배취 명목상0.15%배취
옥수수씨 배취의 중량 575g 575g 575.22g 575.28g 575g
씨앗에 스프레이된 유동성현탁액의 중량 71.17g 44.56g 22.79g 11.94g 5.95g
표적에 전달된 유동성현탁액의 % 96.11% 95.18% 97.38% 93.42% 97.21%
건조후의 처리된씨앗 배취의 중량 592.31g 577.92g 572.15g 578.12g 576.74g
씨앗에 전달된 화합물의계산된 중량 10.26g 6.36g 3.33g 1.67g 0.87g
씨앗 피복의 명목상중량% 1.75% 1.09% 0.58% 0.29% 0.15%
피복된 씨앗에 화합물 502의 평균 중량% 1.35% - 0.42% - 0.13%
* 10번의 반복에 기준함
다음에 오는 본 발명의 생물학적 실시예에서의 시험은 구체적인 절지동물 해충으로부터 식물을 보호하는 본 발명의 방법 및 조성물의 효능을 증명한다. 그러나, 하기 화합물에 의하여 제공된 해충 방제 보호는 이들 종에만 한정되지 않는다. 화합물 기술에 대하여는 색인표 A를 참조하시오. 색인표에서 사용되는 약어는 다음과 같다: t는 3차, n은 노말, i는 이소, s는 2차, c는 시클로, Me은 메틸, Et은 에틸, Pr은 프로필이고 Bu은 부틸을 나타낸다. 따라서, i-Pr은 이소프로필, s-Bu는 2차 부틸 등이다. 약어 "Ex"는 "실시예"를 나타내고, 그 다음에 화합물이 바람직한 경우의 실시예의 번호를 표시한다.
<색인 테이블 A>
*1H NMR 데이터에 대하여 색인 표 B를 참조
a1H NMR 데이터는 테트라메틸실란으로부터 다운필드된 ppm의 값이다. 커플링을 (s)-싱글렛, (d)-더블렛, (t)-트리플렛, (q)-콰르텟, (m)-멀리플렛, (dd)-더블렛의 더블렛, (dt)-트리플렛의 더블렛, (br s)-넓은 싱글렛으로 나타내어진다.
본 발명의 생물학적 실시예
시험 A
실시예 E에서 기술된 바와 같이 제조된 명목상의 1%, 명목상의 2% 및 명목상의 3% 농도 배취(batch)로부터의 화합물 208의 조성물로 피복된 목화 씨앗과 비교용의 비처리 씨앗을 살균 사싸프라스 토양(Sassafras soil)을 사용한 화분에 심고, 28℃에서 광을 16시간, 24℃에서 8시간 어둡게 그리고 50%의 상대 습도에서 성장실에서 성장시켰다. 31일 후, 각각이 진엽(true leaves)을 가질때 씨앗 배취의 각각으로부터 선택하고 이들의 떡잎을 제거하였다. 성충 Bemisia argentifolii (은빛잎가루이)를 식물에 알을 낳기 위해 넣고, 티슈 종이로 캡핑한 플라스틱 실린더를 화분에 맞추었다. 3일 후에, 성충을 제거하고 잎을 첵크하여 탁란을 확인하였다. 15일 후 (알이 부화한 지 약 6일), 감염된(infested) 잎을 식물로부터 제거하고, 49일 결과로 잎의 뒤쪽에 있는 죽은 유충 및 살아있는 유층을 계수함으로 결정하였다. 식물의 윗잎에 산란하는 제2 라운드에 성충 은빛잎가루이를 재도입하였다. 티슈 종이를 갖는 플라스틱 실린더를 전과 같이 맞추었다. 3일 후, 성충을 제거하고, 잎을 첵크하여 탁란을 확인하였다. 14일 후 (알이 부과된 후 6일 후), 잎을 식물로부터 제거하고, 잎의 뒷면의 살아있는 애벌레 및 죽어있는 애벌레를 계수함으로써 66-일 결과를 결정하였다. 시간에 따른 비율의 결과 모두를 표 A에서 요약하였다.
<표 A>
화합물 208의 조성물로 목화씨를 도포한 은빛잎가루이의 방제
이 실험은 본 발명에 의한 씨앗 피복으로 씨앗을 뿌린 후 9주보다 길게 동시류 해충 은빛잎가루이로부터 목화식물을 보호할 수 있음을 증명하고 있다.
시험 B
실시예 E에서 기술된 바와 같이 제조된 명목상의 1%, 명목상의 2% 및 명목상의 3% 농도 배취로부터의 화합물 208의 조성물로 피복된 목화 씨앗 및 비교용의 비처리 씨앗을 살균 사싸라스 토양을 사용한 10cm 화분에 심고, 광을 16시간, 25℃에서 어둡게 8시간 및 50%의 상대습도로 성장실에서 길렀다. 씨앗을 심은 후 14일에 식물의 일부로부터 잎을 수확하고 3 내지 4조각으로 자르고, 성장실에서 덮여진 16웰 반투명 플라스틱 트레이의 웰 당 한 조각씩 놓았다. 제2령의 Heliothis virescens (담배나방)을 잎 조각에 가하고 (1 애벌레/웰, 처리당 6-10 애벌레/잎유형), 곤충 치사율을 감염 후 48 시간 및 96 시간에 결정하였다. 잎을 씨앗을 심은 후 64일에 다른 식물로부터 수확하고, 3 내지 4조각으로 자르고, 성장실에서 덮여진 16웰 반투명 플라스틱 트레이에서 웰 당 한 조각을 두었다. 제 2령의 담배나방의 애벌레를 잎에 가하고 (1 애벌레/웰, 처리당 6-16 애벌레/잎의 위치), 곤충 치사율을 침입 후 72시간 및 96시간에 결정하였다. 결과를 표 B1 및 B2에 요약하였다.
표 B1
화합물 208의 조성물로 목화씨를 피복하여, 씨앗을 심은 후 14일의 담배나방 의 방제
표 B2
화합물 208의 조성물로 목화씨를 피복하여, 씨앗을 심은 후 64일에 담배나방의 방제
*잎이 제거된 목화 식물의 위치
이 실험은 본 발명에 따른 씨앗의 피복으로 목화식물이 씨앗을 심은 후 9주 보다 길게 나방 해충인 담배 나방으로부터 목화 식물을 보호할 수 있음을 증명한다.
시험 C
실시예 E에서 제조된 바와 같은 화합물 208의 조성물(명목상 3% 배취)로 피복된 목화 씨앗, 실시예 G에서 제조된 화합물 276, 486 및 502로 피복된 목화씨앗 및 비교용의 비처리 씨앗을 살균 사싸라스 토양 또는 드러머 토양(Drummer soil)을 사용한 화분에 심었다. 식물을 온실에서 키우고 발아를 만들기 시작할 때 샘플링하였다 (평방으로). 15cm2보다 큰 종단 잎 및 두번째 마디로부터의 잎을 샘플링하였다(식물은 약 5개의 잎을 가짐). 각 식물에서 잘라낸 잎을 4조각으로 자르고, 각 조각을 웰에 두었다. 광을 16시간, 25℃에서 어둡게 8시간 및 50%의 상대습도로 성장실에서 길렀다. 샘플링한 후 애벌레의 치사율을 기록하였다.
표 C
두 토양 유형엣 자라는 씨앗 처리를 한 잎으로 섭생한 애벌레 치사율
시험 D
실시예 F에서 제조한 화합물 208, 484, 486, 502, 509 및 515의 화합물로 처리한 옥수수 씨앗을 사싸프라스 토양의 화분에 길렀다. 식물을 와상높이(whorl height)(9번째 잎)까지 기르고, 와상 아래를 25개의 밤나방 (1령의 유충)으로 감염시켰다. 식물을 감염시킨 후 6일에, 섭생에 관련된 식물 피해를 기록하였다. 식물 피해를 0에서 100%로 평가하였다 (0은 아무런 섭생이 없음을 의미함)
표 D
untreated는 비처리를 의미함
5가지의 비율(명목상 1.75%, 1.09%, 0.58%, 0.29% 및 0.15%)에서 실시예 H에서 제조된 옥수수 씨앗을 델라웨어 뉴워크 및 텍사스 도나 근처의 농장에 심었다. 식물이 적어도 10cm 길이에서 5번째 잎을 생성할 때 잘랐다. 각 비율에 대하여 적어도 16개의 식물로부터 잘라낸 잎 하나를 취하고 2령의 밤나방 하나를 담은 웰에 두었다. 유충 치사율을 감염후 72시간에 기록하였다.
도나 지점에서의 옥수수 식물을 측정하여 식물의 성장을 측정하였다. 잎을 접어 튜브에 넣고 튜브에서 하부에서 잎의 가장 끝까지의 높이를 기록하였다.
표 E1
화합물 502 씨앗처리한 옥수수의 5번째 잎의 섭생으로부터의 유충 치사율
표 E2
텍사스 도너에서 화합물 502 씨앗 처리한 옥수수 식물의 높이
표 E2에서 볼 수 있듯이, 화합물 502로 처리한 것은 시험에서 식물의 성장을 촉진하는 것으로 보여진다.

Claims (23)

  1. 번식체 또는 번식체 부위에 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효량, 이의 N-옥시드 또는 농학적으로 적합한 염을 접촉하는 것을 포함하는 번식체 또는 이로 자라는 식물을 무척추 해충으로부터 보호하는 방법.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    A 및 B는 독립적으로 O 또는 S;
    Rl는 H, Cl-C6알킬, C2-C6알콕시카르보닐 또는 C2-C6알킬카르보닐;
    R2는 H 또는 Cl-C6알킬 ;
    R3는 H; Cl-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C3-C6시클로알킬이고, 각각은 할로겐, CN, NO2, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시,C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C2-C6알콕시카르보닐, C2-C6알킬카르보닐, C3-C6트리알킬실릴, 페닐, 페녹시, 5-원 헤테로방향족 고리, 및 6원 헤테로방향족 고리로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고(페닐, 페녹시, 5원 헤테로방향족 고리, 및 6원 헤테로방향족 고리 각각은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4할로알케닐, C2-C4할로알키닐, C3-C6할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C3-C6시클로알킬아미노, C4-C8(알킬)(시클로알킬)아미노, C2-C4알킬카르보닐, C2-C6알콕시카르보닐, C2-C6알킬아미노카르보닐, C3-C8디알킬아미노카르보닐 및 C3-C6트리알킬실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨); C1-C4알콕시; C1-C4알킬아미노; C2-C8디알킬아미노 ; C3-C6시클로알킬아미노; C2-C6알콕시카르보닐 또는 C2-C6알킬카르보닐;
    R4는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6할로알킬, CN, 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 또는 N02이고;
    R5는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C4히드록시알킬,C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, NR10R11, N(R11)C(O)R10, N(R11)CO2R10또는 S(O)nR12이고;
    R6는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, CN, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시이고;
    R7는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐 또는 C3-C6할로시클로알킬이거나, R7은 페닐 고리, 벤질 고리, 5- 또는 6원 헤테로방향족고리, 나프틸 고리계 또는 방향족 8-, 9- 또는 10원 융합 헤테로바이시클릭 고리계이고, 각각의 고리 또는 고리계는 R9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R8은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시이고;
    각 R9는 독립적으로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6시클로알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4할로알케닐, C2-C4할로알키닐, C3-C6할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐,C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C3-C6시클로알킬아미노, C4-C8(알킬)(시클로알킬)아미노, C2-C4알킬카르보닐, C2-C6알콕시카르보닐, C2-C6알킬아미노카르보닐, C3-C6디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6트리알킬실릴이고;
    R10는 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고 ;
    R11은 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R12는 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고 ; 및
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서
    화학식 I의 화합물, 여기서 A 및 B가 모두 O이고; R7이 페닐 고리 또는로 이루어진 군에서 선택되는 5- 또는 6원 헤테로방향족고리이고, 각각의 고리는 R9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; Q는 0, S, NH 또는 NR9이고; 및 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 N, CH 또는 CR9이고, J-3 및 J-4에서 W, X, Y 또는 Z 중의 하나 이상은 N인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, R1, R2및 R8은 모두 H이고; R3은 할로겐, CN, OCH3또는 S(O)pCH3로 임의로 치환된 C1-C4알킬; R4기는 2번 위치에 부착되고; R4는 CH3, CF3, OCF3, OCHF2, CN 또는 할로겐이고; R5는 H, CH3또는 할로겐이고; R6는 CH3, CF3또는 할로겐이고; R7는 페닐 또는 2-피리디닐이고, 각각은 임의로 치환되고; 및 p 는 0, 1 또는 2인 방법.
  4. 제 3항에 있어서, R3이 C1-C4알킬이고 R6이 CF3인 방법.
  5. 제 3항에 있어서, R3이 C1-C4알킬이고 R6이 Cl 또는 Br인 방법.
  6. 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 이의 농학적으로 적합한 염의 생물학적 유효량을 접촉시킨 번식체.
  7. 제 6항에 있어서, 씨앗인 번식체.
  8. 제 7항에 있어서, 밀, 듀럼 밀, 보리, 귀리, 호밀, 옥수수, 사탕수수, 벼, 야생벼, 목화, 아마, 해바라기, 대두, 완두, 리마콩, 잠두, 완두콩, 땅콩, 알팔파, 사탕무, 상추, 평지씨, 서양평지 작물, 순무, 겨자, 흑겨자, 토마토, 감자, 후추, 가지, 담배, 오이, 머스크멜론, 수박, 호박, 당근, 지니아, 코스모스, 국화, 개망초, 금어초, 솜나물, 베이비스-브레쓰(안개꽃), 스타티스, 엉겅퀴, 리시안사스, 서양가새풀, 금잔화, 팬지, 봉선화, 페튜니아, 제라늄 또는 콜레우스의 씨앗인 번식체.
  9. 제 8항에 있어서, 목화, 옥수수, 대두 또는 벼의 씨앗인 번식체.
  10. 제 6항에 있어서, 근경, 괴경, 구근 또는 구경 또는 이의 살 수 있는 포기인 번식체.
  11. 제 10항에 있어서, 감자, 고구마, 참마, 관상용 양파, 튤립, 글라디올러스, 백합, 수선화, 다알리아, 붓꽃, 크로커스, 아네모네, 히아신스, 무스카리, 후리지아, 관상용 양파, 괭이밥, 해총, 시클라멘, 글로리-오브-더-스노우 (glory-of-the-snow), 스트라이프트 스퀼(striped squill), 칼라 릴리(calla lily), 글록시니아 또는 구근 베고니아의 근경, 괴경, 구근 또는 구경, 또는 이의 살 수 있는 포기인 번식체.
  12. 제 11항에 있어서 감자, 고구마, 관상용 양파, 튤립, 수선화, 크로커스 또는 히아신스의 근경, 괴경, 구근 또는 구경, 또는 이의 살 수 있는 포기인 번식체.
  13. 제 6항에 있어서, 지삽 또는 엽삽인 번식체.
  14. 제 6항에 있어서, (1) 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 이의 농학적으로 적합한 염의 생물학적 유효량, 및 (2) 막 형성제 또는 접착제를 포함하는 조성물로 피복된 번식체.
  15. 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 이의 농학적으로 적합한 염의 생물학적 유효량을 포함하는 번식체.
  16. (1) 제 1항의 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 또는 이의 농학적으로 적합한 염의 생물학적 유효량, 및 (2) 막 형성제 또는 접착제를 포함하는, 번식체를 피복하기 위한 무척추 해충 방제 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 막 형성제 또는 접착제가 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르-말레산 무수물 공중합체, 왁스, 라텍스 중합체, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸프로필셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 덱스트린, 말토-덱스트린, 폴리사카라이드, 지방, 오일, 단백질, 카라야 검, 재구아 검, 트라가칸쓰 검, 폴리사카라이드 검, 점질(mucilage), 아라비아 검, 셸락, 비닐리덴 클로라이드 중합체 및 공중합체, 리그노술포네이트, 아크릴릭 공중합체, 전분, 폴리비닐아크릴레이트, 제인, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 키토산, 폴리에틸렌 옥시드, 아크릴이미드 중합체 및 공중합체, 폴리히드록시에틸 아크릴레이트, 메틸아크릴이미드 단량체, 알기네이트, 에틸셀룰로오스, 폴리클로로프렌 및 시럽 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 막 형성제 또는 접착제가 비닐 아세테이트의 중합체 및 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 및 수용성 왁스로 이루어진 군에서 선택된 조성물.
  19. 제 16항에 있어서, 추가의 하나 이상의 유효량의 생물학적 활성 화합물 또는 시약을 포함하는 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 하나 이상의 생물학적 활성인 화합물 또는 시약이 피레스로이드, 카르바메이트, 네오니코티노이드, 신경 나트륨 채널 차단제, 살충성 거대시클릭 락톤, γ-아미노부티르산 (GABA) 길항제, 살충성 우레아 및 유화 호르몬 의제로 이루어진 군의 살절지동물제로부터 선택되는 조성물.
  21. 제 19항에 있어서, 하나 이상의 생물학적 활성인 화합물 또는 시약이 아바멕틴, 아세페이트, 아세타미프리드, 아미도플루메트 (S-1955), 아베르멕틴, 아자디라크틴, 아진포스-메틸, 비펜트린, 빈페나제이트, 부프로페진, 카르보푸란, 클로르페나피르, 클로르플루아주론, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 크로마페노지드, 클로티아니딘, 시플루트린, 베타-시플루트린, 시할로트린, 람다-시할로트린, 시페르메트린, 시로마진, 델타메트린, 디아펜티우론, 디아지논, 디플루벤주론, 디메토에이트, 디오페노란, 에마멕틴, 엔도술판, 에스펜발레레이트, 에티프롤, 페노티카르브, 페녹시카르브, 펜프로파트린, 펜프록시메이트, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루시트리네이트, 타우-플루발리네이트, 플루페네림 (UR-50701), 플루페노수론, 포노포스, 할로페노지드, 헥사플루무론, 이미다크로프리드, 인독사카르브, 이소펜포스, 루페누론, 말라티온, 메탈데히드, 메타미도포스, 메티다티온, 메토밀, 메토프렌, 메톡시크로르, 모노크로토포스, 메톡시페노지드, 니티아진, 노바루론, 노비플루무론 (XDE-007), 옥사밀, 파라티온, 파라티온-메틸, 페르메트린, 포레이트, 포사론, 포스메트, 포스파미돈, 피리미카르브, 프로페노포스, 피메트로진, 피리다릴, 피리프록시펜, 로테논, 스피노사드, 스리포메시핀 (BSN 2060), 술프로포스, 테부페노지드, 테플루벤주론, 테플루트린, 테르부포스, 테트라클로르빈포스, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티오디카르브, 티오술탑-소듐, 트라로메트린, 트리클로르폰 및 트리플루무론, 알디카르브, 옥사밀, 페나미포스, 아미트라즈, 키노메티오나트, 클로로벤질레이트, 사이헥사틴, 디코폴, 디에노클로르, 에톡사졸, 페나자퀸, 펜부타틴 옥시드, 펜프로파트린, 펜피록시메이트, 헥시티아족스, 프로파르기트, 피리다벤, 테부펜피라드; 및 생물학적 시약 예컨대 아이자와이 아종(ssp. aizawai) 및 쿠르스카키를 포함하는 바실러스 트링기엔시스(Bacillus thuringiensis), 바실러스 트링기엔시스 델타 내독소, 배큘로바이러스, 및 식충성 박테리아, 바이러스 및 균류로부터 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  22. 제 19항에 있어서, 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 화합물 또는 시약이 아시벤조라르, 아족시스트로빈, 베노밀, 블라스티시딘-S, 보르데옥스 혼합물 (삼염기 황산구리), 브로무코나졸, 카르프로파미드, 캅타폴, 캅탄, 카르벤다짐, 클로로넵, 클로로탈로닐, 코퍼 옥시클로라이드, 코퍼 염, 시플루페나미드, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, (S)-3,5-디클로로-N-(3-클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-4-메틸벤즈아미드 (RH 7281), 디클로시메트 (S-2900), 디클로메진, 디클로란, 디페노코나졸, (S)-3,5-디히드로-5-메틸-2-(메틸티오)-5-페닐-3-(페닐아미노)-4H-이미다졸-4-온 (RP 407213), 디메토모르프, 디목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 도딘, 에디펜포스, 에폭시코나졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜카라미드 (SZX0722), 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜틴 아세테이트, 펜틴 히드록시드, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루메토버 (RPA 403397), 플루모르프/플루모르린 (SYP-L190), 플루옥사스트로빈 (HEC 5725), 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루토라닐, 플루트리아폴, 폴페트, 포세틸-알루미늄, 푸라락실, 푸라메타피르 (S-82658), 헥사코나졸, 입코나졸, 이프로벤포스, 이프로디온, 이소프로티오란, 카수가마이신, 크레속심-메틸, 만코젭, 마넵, 메페녹삼, 메프로닐, 메타락실, 메트코나졸, 메토미노스트로빈/페노미노스트로빈 (SSF-126), 메트라페논 (AC 375839), 미클로부타닐, 네오-아소진 (페릭 메탄아르소네이트), 니코비펜 (BAS 510), 오리사스트로빈, 옥사딕실, 펜코나졸, 펜시쿠론, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로파모카르브, 프로피코나졸, 프로퀴나지드 (DPX-KQ926), 포르티오코나졸(JAU 6476), 피리페녹스, 피라클로스트로빈, 피리메타닐, 피로퀼론, 퀴녹시펜, 스피록사민, 황, 테부코나졸, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리시클라졸, 트리프록시스트로빈, 트리티코나졸, 발리다마이신 및 빈클로조린으로 이루어진 군의 살균제로부터 선택되는 조성물.
  23. 제 19항에 있어서, 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 화합물 또는 시약이 티람, 마넵, 만코젭 및 캅탄으로 이루어진 군의 살균제로부터 선택된 조성물.
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