WO1999065885A1 - Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof - Google Patents

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Definitions

  • crystal A is around 1678 cm- 1 and crystal B is around 1715 cm-1701 cm- and 1682 cm- 1.
  • Crystal C is around 1703 cm— 1 and 1219 cm— 1
  • crystal D is around 1705 cm— 1
  • crystal G is 1703 cm— 1 and
  • Infrared spectroscopy shows a characteristic absorption near 1705 cm- 1 that can be distinguished from other crystalline polymorphs, resulting in the formation of 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) 1-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid.
  • Polymorph (crystal D); And, by infrared spectroscopy, having a characteristic absorption near 1703 cm- 1 and 1684 cm- 1 that can be distinguished from other crystalline polymorphs.
  • Phenyl is a polymorphic form (crystal G) of 14-methyl-1-5-thiazolecarboxylic acid.
  • FIG. 12 is an example of an IR diagram of the amorphous body of the present invention. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Crystal C is produced using a solvent-mediated transition.
  • the solvent used at this time does not substantially dissolve 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -1-methyl-5-thiazolecarboxylic acid, but preferably has a slight solubility.
  • a mixed solution of methanol and water is used.

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Description

明 細 書
2— ( 3—シァノー 4 一イソブチルォキシフエニル） — 4 一メチル 一 5—チアゾ一ルカルボン酸の結晶多形体およびその製造方法 技術分野
本発明は、 医薬品として有用な化合物を含有する医薬組成物を品 質的に安定して供給するに際して重要となる、 結晶多形体の制御技 術に関する。 さらに詳細には、 2 — ( 3 —シァノー 4 —イソブチル ォキシフエニル） — 4 —メチルー 5 —チアゾールカルボン酸の結晶 多形体およびそれらの製造方法に関する。 この化合物は、 生体にお いて尿酸の生合成を調節する作用を有し、 高尿酸血症の治療薬とし て用いうる。 背景技術
ある化合物が 2種以上の結晶状態を形成するとき、 これらの異な る結晶状態は結晶多形とよばれる。 結晶多形のそれぞれの結晶多形 体 （晶形） によって、 その安定性が相違することがあることは一般 的に知られている。 例えば特開昭 6 2— 2 2 6 9 8 0号公報には、 プラゾシン塩酸塩の 2種の結晶多形体はその安定性が異なり、 長期 保存安定性の結果に影響することが記載されている。 また、 特開昭 6 4 - 7 1 8 1 6号公報.には、 ブスピロン塩酸塩の異なる結晶多形 体のうちの特定のものが、 貯蔵や製造条件下での特定物理的性質の 保持という意味で有利であることが記載されている。
このように、 ある特定の結晶多形体が安定性などの点で優位性を もつことがあり、 したがって、 複数の結晶多形をもつ場合には、 そ れらの結晶多形体おのおのを優先的に製造する技術を開発すること が重要となる。 ことに、 医薬品として有用な化合物を含有する医薬 組成物を製造するに際しては、 結晶多形をコントロールし、 優位性 のある特定の結晶多形体のみを含有する医薬組成物とするのが適当 である。
下記式で示される 2— （ 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエ ニル） 一 4一メチル— 5—チアゾールカルボン酸は、 国際公開 W〇 9 2 / 0 9 2 7 9号パンフレツ トに記載されているように、 キサン チンォキシダーゼを阻害する作用を有することが知られている。
Figure imgf000004_0001
しかし、 上記パンフレツ 卜には結晶多形に関しては何ら記載され ておらず、 そこで検討された 2 — （ 3—シァノ— 4一イソプチルォ キシフエニル） — 4一メチルー 5—チアゾールカルボン酸がどのよ うな晶形のものであったのかは不明である。 せいぜい、 記載されて いる実験操作からして、 エタノール和物であることが想像される程 度である。 また、 上記パンフレッ ト記載の活性評価は固体状態でな されたものではなく、 したがって結晶多形体の特性についても何ら 記載がな 。
結晶多形が意味をもつのは、 その固体物性が、 その物質の生理活 性、 物理化学的性質、 あるいは工業的製造方法などに影響する場合 である。 例えば固形製剤として動物に使用する場合には、 予め結晶 多形の有無を確認するとともに、 それらをつく り分ける技術を開発 しておく ことが重要となる。 また、 長期保存する場合にも、 いかに 安定にその晶形を維持できるかが問題となる。 さらには、 その晶形 を工業的に容易に、 かつ再現性よく製造する技術を開発することも 重要な課題である。 発明の開示
したがって、 本発明の目的は、 2 — ( 3—シァノー 4—イソプチ ルォキシフエニル） 一 4—メチル— 5—チアゾールカルボン酸につ いて上述の問題を解決することである。 すなわち、 この化合物の結 晶多形の存否を確認し、 もし結晶多形が存在するなら、 各々の結晶 多形体をつく り分ける技術を提供することである。
本発明者らは鋭意研究した結果、 2 — ( 3—シァノー 4—イソブ チルォキシフエニル） 一 4一メチル— 5—チアゾ一ルカルボン酸に は、 非晶質体や溶媒和物も含めて最低 6種の結晶多形体が存在する ことが明らかになった。 このうち溶媒和物については、 2種 （メタ ノール和物、 水和物） が判明した。 また、 非晶質体を除いたすべて の結晶多形体は、 特徴的な X線粉末回折パターン （XRD) を示す ことがわかった。 それぞれの結晶多形体は特異的な 2 値を有する。 2以上の結晶多形体が混在する場合でも、 X線粉末回折によれば、 およそ 0. 5 %の含有率まで検出できる。
また、 非晶質体を含むこれらすベての結晶多形体は、 赤外分光分 析 （ I R) においても、 それぞれに特徴的な吸収パターンを示す。 さらに、 結晶多形体は各々異なった融点を示すこともあり、 この場 合、 示差走査熱量法 （D S C) によって分析することもできる。
また、 本発明者らは、 それらの結晶多形体の製造方法に関しても 鋭意研究し、 欲する晶形の 2 — ( 3—シァノ— 4一イソプチルォキ シフエニル） — 4ーメチル— 5—チアゾールカルボン酸を得る技術 を見出した。
すなわち本発明は、 反射角度 2 0で表わしてほぼ 6. 6 2 ° 、 7. 1 8 ° 、 1 2. 8 0 ° 、 1 3. 2 6 ° 、 1 6. 4 8 ° 、 1 9. 5
80 , 2 1 . 9 2 ° , 2 2. 6 8 ° 、 2 5. 8 4 ° , 2 6. 7 0 D 、 2 9. 1 6 ° 、 および 3 6. 7 0 ° に特徴的なピークを有する X線 粉末回折パターンを示す、 2 — ( 3—シァノー 4一イソプチルォキ シフエニル） — 4—メチル— 5—チアゾ一ルカルボン酸の結晶多形 体 （以下、 A晶ともいう） ；
反射角度 2 Θで表わしてほぼ 6. 7 6 ° 、 8. 0 8。 、 9. 7 4 ° 、 1 1. 5 0 ° 、 1 2. 2 2 ° 、 1 3. 5 6 ° 、 1 5. 7 6 ° , 1 6. 2 0 ° 、 1 7. 3 2 ° 、 1 9. 3 8 ° 、 2 1. 1 4 ° 、 2 1. 5 6 ° 、 2 3. 1 6 ° 、 2 4. 7 8 ° 、 2 5. 1 4 ° 、 2 5. 7 2 ° 、 2 6. 1 2 ° 、 2 6. 6 8 ° 、 2 7. 6 8 ° 、 および 2 9. 3 6 ° に特徴的なピークを有する X線粉末回折パターンを示す、 2 — （ 3 —シァノ— 4—イソブチルォキシフエニル） — 4ーメチル— 5—チ ァゾールカルボン酸の結晶多形体 （以下、 B晶ともいう） ； 反射角度 2 9で表わしてほぼ 6. 6 2 ° 、 1 0. 8 2 ° 、 1 3. 3 6 ° 、 1 5. 5 2 ° 、 1 6. 7 4 ° 、 1 7. 4 0 ° 、 1 8. 0 0 ° 、 1 8. 7 0 ° , 2 0. 1 6 ° , 2 0. 6 2 ° 、 2 1. 9 0 D 、 2 3. 5 0 ° 、 2 4. 7 8 ° 、 2 5. 1 8 ° 、 3 4. 0 8 ° 、 3 6. 7 2 ° 、 および 3 8. 0 4 ° に特徴的なピークを有する X線粉末回折 パターンを示す、 2— （ 3 —シァノ— 4一イソブチルォキシフエ二 ル） 一 4一メチル _ 5—チアゾ一ルカルボン酸の結晶多形体 （以下、 C晶ともいう） ；
反射角度 2 0で表わしてほぼ 8. 3 2 ° 、 9. 6 8 ° 、 1 2. 9 2 ° 、 1 6. 0 6 ° 、 1 7. 3 4 ° 、 1 9. 3 8 ° 、 2 1. 5 6 ° 、 2 4. 0 6 ° 、 2 6. 0 0 ° 、 3 0. 0 6 ° 、 3 3. 6 0 ° 、 およ び 4 0. 3 4 ° に特徴的なピークを有する X線粉末回折パターンを 示す、 2— （ 3 —シァノ— 4一イソブチルォキシフエニル） 一 4— メチルー 5—チアゾールカルボン酸の結晶多形体 （以下、 D晶とも いう） ；
ならびに、 反射角度 2 Θで表わしてほぼ 6. 8 6 ° 、 8. 3 6 ° 、 9. 6 0 ° 、 1 1. 7 6 ° 、 1 3. 7 4 ° 、 1 4. 6 0 ° 、 1 5. 9 4 ° 、 1 6. 7 4 ° 、 1 7. 5 6 ° 、 2 0. 0 0 ° 、 2 1. 2 6 ° 、 2 3. 7 2 ° 、 2 4. 7 8 ° 、 2 5. 1 4 ° 、 2 5. 7 4 ° 、
2 6. 0 6 ° , 2 6. 6 4 ° , 2 7. 9 2 ° , 2 8. 6 0 ° , 2 9.
6 6 ° 、 および 2 9. 9 8 ° に特徴的なピークを有する X線粉末回 折パターンを示す、 2 — ( 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエ ニル） 一 4ーメチルー 5—チアゾ一ルカルボン酸の結晶多形体 （以 下、 G晶ともいう） である。
また、 赤外分光分析によれば、 上述の A晶は 1 6 7 8 c m— 1付 近に、 B晶は 1 7 1 5 c m— 1 7 0 1 c m— および 1 6 8 2 c m— 1付近に、 C晶は 1 7 0 3 c m— 1および 1 2 1 9 c m— 1付近 に、 D晶は 1 7 0 5 c m— 1付近に、 G晶は 1 7 0 3 c m— 1および
1 6 8 4 c m— 1付近に、 それぞれ他の結晶多形体と識別できる特 徴的吸収を有する。
すなわち、 本発明は、 赤外分光分析において、 1 6 7 8 c m一 1 付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収を有する、 2— （ 3 —シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4—メチル— 5—チ ァゾ一ルカルボン酸の結晶多形体 （A晶） ；
赤外分光分析において、 1 7 1 5 c m— 1 7 0 1 c m— およ び 1 6 8 2 c m— 1付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収 を有する、 2 — ( 3 —シァノー 4一イソブチルォキシフエニル） 一 4—メチルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸の結晶多形体 （B晶） ； 赤外分光分析において、 1 7 0 3 c m— 1および 1 2 1 9 c m— 1付 近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収を有する、 2 — （ 3 — シァノー 4ーィソブチルォキシフエニル） 一 4ーメチルー 5—チア ゾ一ルカルボン酸の結晶多形体 （C晶） ；
赤外分光分析において、 1 7 0 5 c m— 1付近に他の結晶多形体と 識別できる特徴的吸収を有する、 2 — ( 3—シァノー 4—イソプチ ルォキシフエニル） 一 4ーメチルー 5—チアゾールカルボン酸の結 晶多形体 （D晶） ； ならびに、 赤外分光分析において、 1 7 0 3 c m— 1および 1 6 8 4 c m— 1付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収を有する、 2 - ( 3—シァノー 4 一イソブチルォキシフエニル） 一 4 一メチル 一 5—チアゾールカルボン酸の結晶多形体 （G晶） である。
本発明はまた、 赤外分光分析において、 例えば図 1 2に示すよう な吸収パターンを示す、 2— （ 3 —シァノー 4 —イソブチルォキシ フエニル） — 4ーメチルー 5—チアゾールカルボン酸の非晶質体で ある。
本発明はさらに、 図 1において I領域として示された、 温度およ びメタノール 水の混合溶媒組成によって画定される条件のもとで 2 - ( 3—シァノー 4 一イソブチルォキシフエニル） 一 4 一メチル 一 5—チアゾ一ルカルボン酸を晶析することを特徴とする、 A晶の 製造方法；
図 1において I I領域として示された、 温度およびメタノールノ水の 混合溶媒組成によって画定される条件のもとで 2— （ 3—シァノー 4ーィソブチルォキシフエニル） 一 4ーメチルー 5—チアゾールカ ルボン酸を晶析することを特徴とする、 D晶の製造方法； 図 1において Ι Π領域として示された、 温度およびメ夕ノール/水 の混合溶媒組成によって画定される条件のもとで 2— （ 3 —シァノ 一 4 一イソブチルォキシフエニル） 一 4 一メチル— 5 —チアゾール カルボン酸を晶析することを特徴とする、 G晶の製造方法 ； G晶を加熱減圧乾燥することを特徴とする、 B晶の製造方法 ； メ夕ノールおよび水の混合溶媒に懸濁した 2— （ 3 —シァノ— 4 一 ィソブチルォキシフエニル） 一 4 一メチルー 5—チアゾ一ルカルポ ン酸に、 少量の C晶を存在させて加熱することを特徴とする、 C晶 の製造方法 ；
2—プロパノールおよび水からなる混合溶媒から 2— ( 3 —シァノ — 4 一イソブチルォキシフエニル） 一 4—メチルー 5—チアゾール カルボン酸を晶析することを特徴とする、 G晶の製造方法；
D晶を通常雰囲気下、 自然乾燥することを特徴とする、 G晶の製造 方法；
ならびに、 D晶を加熱減圧乾燥することを特徴とする、 非晶質体の 製造方法である。
本発明はさらに、 図 1において I領域として示された、 温度およ びメタノールノ水の混合溶媒組成によって画定される条件のもとで 2— （ 3—シァノー 4 一イソブチルォキシフエニル） 一 4 —メチル - 5—チアゾールカルボン酸を晶析することにより得られる結晶多 形体 （A晶） ；
図 1 において Π領域として示された、 温度およびメタノール/水の 混合溶媒組成によって画定される条件のもとで 2 - ( 3 —シァノ— 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4—メチル— 5—チアゾールカ ルボン酸を晶析することにより得られる結晶多形体 （D晶） ； 図 1において I I I領域として示された、 温度およびメタノール /水 の混合溶媒組成によって画定される条件のもとで 2 - ( 3 —シァノ — 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4—メチルー 5—チアゾ一ル カルボン酸を晶析することにより得られる結晶多形体 （G晶） ； G晶を加熱減圧乾燥することにより得られる 2— ( 3 —シァノ— 4 一イソブチルォキシフエニル） 一 4 —メチルー 5 —チアゾールカル ボン酸の結晶多形体 （B晶） ；
メ夕ノールおよび水の混合溶媒に懸濁した 2— （ 3 —シァノ— 4— ィソブチルォキシフエニル） 一 4ーメチル— 5—チアゾ一ルカルポ ン酸に、 少量の C晶を存在させて加熱することにより得られる結晶 多形体 （C晶） ；
2 -プロパノールおよび水からなる混合溶媒から 2— （ 3 —シァノ — 4—イソブチルォキシフエニル） — 4ーメチルー 5—チアゾール カルボン酸を晶析することにより得られる結晶多形体 （G晶） ； D晶を通常雰囲気下、 自然乾燥することにより得られる 2— （ 3— シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4 一メチルー 5—チア ゾールカルボン酸の結晶多形体 （G晶） ；
ならびに、 D晶の結晶多形体を加熱減圧乾燥することにより得られ る 2— ( 3 —シァノ— 4 一イソブチルォキシフエニル） — 4—メチ ル— 5—チアゾールカルボン酸の非晶質体である。 図面の簡単な説明
図 1は本発明の結晶多形体の、 メタノール Z水系晶析条件図であ る。
図 2は本発明の A晶の X R D図の一例である。
図 3は本発明の B晶の X R D図の一例である。
図 4は本発明の C晶の X R D図の一例である。
図 5は本発明の D晶の X R D図の一例である。
図 6は本発明の G晶の X R D図の一例である。
図 7は本発明の A晶の I R図の一例である。
図 8は本発明の B晶の I R図の一例である。
図 9は本発明の C晶の I R図の一例である。
図 1 0は本発明の D晶の I R図の一例である。
図 1 1は本発明の G晶の I R図の一例である。
図 1 2は本発明の非晶質体の I R図の一例である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の個々の結晶多形体の製造方法には種々の方法があるが、 その典型的な例を述べれば、 次のようになる。
A晶は準安定結晶形であり、 図 1において I領域として示される、 温度およびメタノール/水の混合溶媒組成によつて画定される条件 のもとで、 メタノール Z水再沈殿法で製造することで得られる。 ここで、 メ タノール Z水再沈殿法とは、 2 — ( 3 —シァノ 一 4 — ィ ソブチノレオキシフエ二ノレ） 一 4 ーメチノレー 5 —チアゾーノレカノレボ ン酸を、 水を含んでいるカ あるいは無水のメタノールに加熱溶解 させ、 攪拌しながら水を徐々に添加していき、 その後あるいは水添 加の途中から冷却を開始して、 所定の温度まで冷却した後、 結晶を 濾取し、 乾燥する方法である。
このとき、 目的とする A晶を主と して取得するためには、 以下の ような晶析条件が好ましい。 当初、 2— ( 3 —シァノ一 4 —イ ソブ チルォキシフエニル） 一 4 —メチル一 5 —チアゾールカノレボン酸を 加熱溶解させるときに使用する溶媒は、 メタノール/水の比率が 1 0 0 / 0〜 8 0ノ 2 0、 さらに好ま しく は 1 0 0 0〜 9 0 1 0 である。 また、 溶解させる温度は 5 0 °C以上あればよいが、 還流温 度が好ましい。 その理由は、 水の組成が増加したり、 溶解温度が低 いと溶解度が著しく低下し、 所定量の 2 — ( 3 —シァノー 4 一イソ ブチルォキシフエ二ノレ） 一 4 —メチル一 5 —チアゾールカルボン酸 を加熱溶解させるために大量の溶媒を使用することになり、 経済的 でないからである。 使用する溶媒量はその組成にも影響されるが、 加熱時に完全溶解できる量であればよい。 具体的には、 使用する 2 一 （ 3—シァノ一 4—イ ソブチルォキシフエニル） 一 4ーメチル一 5 —チアゾールカルボン酸に対して 5重量倍〜 2 0重量倍、 さらに 好ましく は、 8重量倍〜 1 5重量倍である。 その理由は、 あま りに 少ない使用量では得られる結晶の化学的純度が問題になり、 また多 い使用量では溶媒の量が多く て不経済であるのみならず、 回収でき る精製品の量が低下する場合もあるからである。
均一な 2 — ( 3 —シァノ一 4 一イ ソブチルォキシフエニル） 一 4 一メチル一 5—チアゾールカルボン酸の溶液を攪拌しながら、 これ に水を添加して結晶を析出させるが、 この場合の添加水の量は、 最 終的なメタノ一ル Z水の組成が 7 0 _ 3 0〜 5 5 4 5の範囲に入 るような量と規定できる。 メタノール 水の組成が 7 0 / 3 0程度 の場合は最終冷却温度が 4 5 °C以上で、 メタノール Z水の組成が 6 0 / 4 0程度の場合は最終冷却温度が 3 5で以上で、 メタノール/ 水の組成が 5 5 4 5程度の場合は 3 0 °C以上に制御するのが適当 である。 冷却を開始するタイミングは、 通常はメタノール 水が 8 0 / 2 0程度になった時点以降がよいが、 所定量の水の添加を終了 した時点で直ちに開始してもよい。
使用する 2— （ 3 —シァノ— 4 一イソブチルォキシフエニル） 一 4—メチル— 5—チアゾールカルボン酸は、 水添加を開始する前に 完全溶解しさえすれば、 どのような結晶形のものでも使用できる。 添加水の温度については特に規定する必要はないが、 操作するス ケールによっては内温の変化が気になるような場合は調節してもよ い。 その温度は 5 °C〜 9 5 の範囲が適当であるが、 一般にはその ときの室温〜 8 0 °C程度がよい。 また、 A晶の種晶として、 添加水 に少量の A晶を懸濁させてもよい。
B晶は、 G晶を加熱減圧乾燥することで得られる。 このときの加 熱温度は、 通常 5 0 °C以上、 好ましくは 6 5 °C〜 1 0 0でである。 低い温度では結晶水の放出に時間がかかり実際的ではないし、 高温 だと目的物の分解などにより化学的純度が低下する虞がある。 減圧 度に関しても、 加熱温度との兼ね合いではあるが、 通常 2 5 m m H g以下であればよい。 好ましくは数 m m H g以下である。
C晶は、 溶媒媒介転移を用いて製造する。 このとき用いる溶媒は、 2 — ( 3—シァノ— 4 一イソブチルォキシフエニル） 一 4 一メチル — 5—チアゾールカルボン酸をあまり溶かさないが、 少しは溶解度 のあるものが好ましい。 通常はメタノール 水の混合溶液が使用さ れる。 その組成は一般にはメタノール 水 = 8 0 / 2 0〜 5 0 / 5 0、 好ましくはメタノール Z水 = 7 0 / 3 0〜 6 0 / 4 0が用いら れる。 このような溶媒に溶解度以上の結晶を懸濁させ、 これに少量 の C晶を添加して加熱攪拌する。 添加する C晶の量や加熱温度は、 C晶への転移完了までの時間に影響し、 一般には C晶へ転移をさせ たい 2— ( 3—シァノ— 4一イソブチルォキシフエニル） — 4ーメ チル— 5—チアゾ一ルカルボン酸の 2重量％以下で十分であり、 通 常 1重量％以下で行われる。 C晶へ転移させたい 2— （ 3—シァノ 一 4—イソブチルォキシフエニル） — 4ーメチルー 5—チアゾール カルボン酸の晶形は、 この転移の結果に影響しない。 加熱する温度 は転移を完了させる時間に影響するが、 最終的に転移が起これば問 題はない。 一般には 5 0で以上、 通常 6 0 °C以上の温度が用いられ る。
D晶はメ夕ノール和物であり、 メタノール溶媒あるいはメタノー ル/水混合溶媒から再結晶することで得られた湿潤品を、 低温で減 圧乾燥することで得られる。 この湿潤品を室温、 常圧で自然乾燥す ると G晶となるし、 高温で減圧乾燥すると非晶質体となる。 D晶を 得るための乾燥条件として、 温度は通常 3 5で以下、 好ましくは 2 5 * 以下である。 一方、 高温で減圧乾燥して非晶質体を得る場合の 加熱温度は通常 5 0で以上、 さらに好ましくは 6 5 °C ~ 1 0 0 で ある。 低い温度ではメタノールの放出に時間がかかり実際的ではな いし、 あまりの高温は目的物の分解などによる化学的純度が低下す るので避けたい。 減圧度に関しても、 加熱温度との兼ね合いではあ るが、 通常 2 5 m m H g以下であればよい。 好ましくは数 m m H g 以下である。 上記湿潤品を得るための別の方法として、 A晶取得の ためのメタノール 水再沈殿法においてメタノール Z水の比率が 7 0 Z 3 0よりメタノールが多い組成で水添加をやめ、 そのまま冷却 して長時間攪拌する方法が挙げられる。 このとき長時間攪拌する温 度はメタノールの組成によつても異なるが、 メタノール 水の比率 が 7 0ノ 3 0の場合は 3 0で以下に保持することで、 目的とする湿 潤品を得ることができる。 G晶は水和物であり、 2— ( 3 —シァノ一 4 —イ ソブチルォキシ フエニル） 一 4 —メチル一 5 —チアゾールカルボン酸のナ ト リ ゥム 塩を酸析することによ り、 あるいは 2—プロパノール 水混合溶媒 での再結晶などで得られる湿潤品を低温減圧乾燥、 または常圧自然 乾燥することで得られる。 この場合、 得られる湿潤品を加熱減圧乾 燥すると B晶が得られることは前述した。 使用する 2—プロパノ一 ル /水混合溶媒の組成は、 概ね 9 0ノ 1 0〜 5 0 5 0であるが、 水の比率が増加すると溶解度が著しく低下するので適当に選択する 必要がある。 また 2—プロパノ一ルノ水混合溶媒の使用量は臨界因 子ではないが、 通常再結晶に使用する 2— （ 3 —シァノ 一 4—イソ プチルォキシフエ -ル） 一 4 ーメチル一 5 —チアゾ一ルカルボン酸 に対して 5 〜 2 0重量倍、 好ま しく は 8〜 1 5重量倍である。 また、 G晶は上述の方法で得られた D晶の湿潤品を室温常圧で自然乾燥す ることでも得られる。
一方、 上述の D晶を加熱減圧乾燥することで、 非晶質体を取得す ることができる。 このときの加熱温度は通常 5 0 °C以上、 さらに好 ましく は 6 5 °C〜 1 0 0 °Cである。 低い温度では含有されるメタノ —ルの放出に時間がかかり実際的ではないし、 あま りの高温は目的 物の分解などによる化学的純度の保証という意味でも避けたい。 減 圧度に関しても加熱温度との兼ね合いではあるが、 通常 2 5 m m H g以下であればよレ、。 好ま しく は数 m m H g以下である。
これらの本発明の各結晶多形体は、 以下に示すよ うに工業的製造 上の特徴あるいは医薬品原薬と しての物理化学的特徵をそれぞれに 有している。
A晶は、 上記の I 領域での通常の操作範囲では準安定な結晶と位 置づけられる。 この晶形は、 通常の保管条件 （例えば 7 5。/0相対湿 度、 2 5 °Cなど） では長期に保持され、 かつ化学的にも安定である。
C晶は、 上記の I 領域での通常の操作範囲では安定な結晶と位置 づけられる。 しかし、 この晶形への溶媒媒介転移は、 条件にもよる が通常数日を要し、 このままでは C晶を工業的に再現性よく製造す ることは難しい。 このため、 この転移を何らかの方法で加速し、 短 時間で転移を達成する必要があった。 この転移を加速するためには、 例えば結晶の懸濁状態において C晶の種晶を加えて再加熱するなど の操作を必要とする。 この晶形は通常の保管条件 （例えば 7 5 %相 対湿度、 2 5 °Cなど） では長期に保持され、 かつ化学的にも安定で ある。
G晶は加熱減圧乾燥するような操作では結晶水を失い、 B晶へと 変化する。 この晶形は、 通常の保管条件 （例えば 7 5 %相対湿度、 2 5 °Cなど） では長期に保持され、 かつ化学的にも安定である。
B晶はこれを通常の保管条件 （例えば 7 5 %相対湿度、 2 5 な ど） で長期に保管した場合には、 水分を吸収し G晶に転移する。 つ まり、 B晶を通常の湿度条件に保持するだけで G晶を製造すること ができ、 各晶形をつく り分けるという点では有意義な晶形である。
D晶も B晶と同様に通常の湿度条件に保持するだけで G晶となり、 各晶形をつく り分けるという点では有意義な晶形である。 また、 D 晶は、 それを加熱減圧乾燥することで非晶質体を製造することがで きる唯一の中間体でもある。
以上述べたように、 いずれの晶形も有用であるが、 長期保存によ る晶形維持という意味では、 A晶、 C晶、 および G晶が有用である。 なかでも、 工業的優位性という観点からは A晶が好ましい。 実施例
本発明を実施例を用いて説明するが、 本発明はこれらによって限 定されるものではない。
[実施例 1 ]
2—」 3 —シァノ— 4 一イソブチルォキシフエニル） — 4 一メチル 4 一 5一チアゾールカルボン酸の A晶の製造
2 - ( 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエニル） — 4ーメチ ル— 5—チアゾ一ルカルボン酸の 1 0 8に 1 1 4mLのメタノール を加え、 6 5 °Cに加熱攪拌し、 溶解した。 これに 2— ( 3—シァノ — 4一イソブチルォキシフエニル） 一 4ーメチルー 5—チアゾ一ル カルボン酸の A晶を 2 0 mg懸濁した水 1 1 4 mLを 1時間かけて 加えた。 その後、 3 5 °Cまで冷却した。 結晶を濾取し、 8 0 °C、 2 mmH gにて 4時間減圧乾燥した。 得られた結晶は XRD、 I の データより. A晶とわかった。
[実施例 2 ]
2 - ( 3—シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4—メチル 一 5一チアゾ一ルカルボン酸の C晶の製造
2 - ( 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエニル） — 4ーメチ ル— 5—チアゾールカルボン酸の 1 0 gにメタノール/水- 7 0 / 3 0を混合した液 1 0 0 mLを加え、 6 5 °Cに加熱攪拌した。 これ に 2— （3—シァノ— 4一イソブチルォキシフエニル） — 4—メチ ル— 5—チアゾールカルボン酸の C晶を 2 0 m g加えた。 その後、 結晶を採取し I Rにて C晶に転移するのを確認するまで攪拌した。 冷却の後、 結晶を濾取し、 8 0 °C、 2 mmH gにて 4時間減圧乾燥 した。 得られた結晶は X R D、 I Rのデータより C晶とわかった。
[実施例 3 ]
2 - ( 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエニル） 一 4一メチル 一 5一チアゾ一ルカルボン酸の D晶の製造
2 - ( 3—シァノ— 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4ーメチ ルー 5—チアゾールカルボン酸の 1 0 gに 8 O mLのメタノールを 加え、 6 5でに加熱攪拌した。 その後、 結晶を採取し I Rにて D晶 に転移するのを確認するまで攪拌した。 冷却の後、 結晶を濾取し、 2 5で、 2 mmH gにて 4時間減圧乾燥した。 得られた結晶は X R D、 I Rのデ一夕より D晶とわかった。
[実施例 4]
2— （ 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエニル） — 4—メチル 一 5—チアゾールカルボン酸の G晶の製造
2— （ 3—シァノ— 4一イソブチルォキシフエニル） 一 4ーメチ ルー 5—チアゾールカルボン酸の 1 0 gに 9 OmLのメタノールを 加え、 6 5°Cに加熱攪拌し、 溶解した。 これに水 9 OmLを 3 0秒 で加えた。 その後、 2 5 まで冷却した。 結晶を濾取し、 2 日間自 然乾燥した。 得られた結晶は X RD、 I Rのデ一夕より G晶とわか つた。
[実施例 5 ]
2— ( 3—シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4一メチル 一 5一チアゾ一ルカルボン酸の G晶の製造 （ 2—プロパノール Z水 系溶媒での再結晶）
2 - ( 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエニル） 一 4ーメチ ルー 5—チアゾ一ルカルボン酸の 3 0 gに 2—プロパノール 水 = 5 0 / 5 0の混合液の 9 0 0 mLを加え、 8 0でに加熱攪拌した。 これを熱時濾過し、 再度加熱溶解させた後に室温まで冷却した。 こ の析出結晶を濾取し、 濾紙上で一夜自然乾燥させた。 得られた結晶 はカールフィ ッシャー水分測定の結果、 2. 7重量％の水分を含有 していた。 X RD、 I Rのデータから G晶とわかった。
[実施例 6 ]
2 - ( 3—シァノ— 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4一メチル 一 5一チアゾールカルボン酸の G晶の製造 （メタノール/水系溶媒 での再結晶）
2— （ 3—シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4ーメチ ル— 5—チアゾールカルボン酸の 3 3. 4 gをメタノール/水 = 9 5 / 5の混合溶液 3 3 4 mLに加熱攪拌し、 溶解させた。 外温 8 5 °Cにて加熱還流を行いながら、 水 1 1 9 mLを徐々に添加した。 その後、 C晶の 1 5 O mgを加え、 加熱還流を 4時間継続した。 そ の後冷却し、 8 0で、 2 mmH gにて 6時間加熱減圧乾燥し、 G晶 3 3 gを得た。 X RD、 I Rのデータから G晶とわかった。
[実施例 7 ]
2 - ( 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエニル） — 4—メチル 一 5—チアゾールカルボン酸の G晶の製造 （D晶よりの製造）
実施例 3で得られた D晶を濾紙上で一夜自然乾燥させた。 得られ た結晶は、 カールフィ ッシャー水分測定の結果、 2. 6重量％の水 分を含んでいた。 XRD、 I Rのデ一夕から G晶とわかった。
[実施例 8 ]
2 - ( 3—シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4—メチル — 5—チアゾールカルボン酸の B晶の製造
実施例 4で得られた G晶を 8 O ：、 2 mmH gにて 2日間加熱減 圧乾燥した。 得られた結晶は X RD、 I Rのデータから B晶とわか つた。
[実施例 9 ]
2 - ( 3—シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4一メチル 一 5一チアゾールカルボン酸の非晶質体の製造
実施例 3で得られた D晶を 8 0 C、 2 mmH gにて 4時間加熱減 圧乾燥した。 得られた結晶の I Rのデータから、 非晶質体とわかつ た。
[実施例 1 0 ]
安定性試験
A晶、 B晶、 C晶、 D晶、 および G晶の安定性試験を以下の条件 で行った。
保存条件 1 ： 4 0 °C / 7 5 %相対湿度、 密栓状態、 3ヶ月および 6 ヶ月保存 保存条件 2 ： 4 0 °C Z 7 5 %相対湿度、 開栓状態、 1ヶ月および 3 ヶ月保存 その結果、 B晶および D晶は、 保存条件 1の 3ヶ月時点および保 存条件 2の 1ヶ月時点で G晶への変化が粉末 X線回折および赤外分 光分析により確認できた。 この転移後の G晶は、 保存条件 1の 6ケ 月時点および保存条件 2の 3ヶ月時点では G晶の晶形を保持してい ることが確認された。
一方、 A晶、 C晶、 および G晶は保存条件 1の 6ヶ月時点および 保存条件 2の 3ヶ月時点では他の結晶多形体への転移は確認できな かった。
なお、 試験全期間を通して、 各結晶多形体の総不純物量は、 試験 開始前と比較して増減が認められなかった。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 反射角度 2 Θで表わして、 ほぼ 6. 6 2 ° 、 7. 1 8 ° 、 1 2. 8 0 ° , 1 3. 2 6 ° , 1 6. 4 8 ° , 1 9. 5 8 ° , 2 1. 9 2 ° , 2 2. 6 8 ° , 2 5. 8 4 ° , 2 6. 7 0。 、 2 9. 1 6 ° 、 および 3 6. 7 0。 に特徴的なピークを有する X線粉末回折 パターンを示す、 2— （ 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエ二 ル） ― 4ーメチルー 5—チアゾールカルボン酸の結晶多形体。
2. 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 6. 7 6 ° 、 8. 0 8 9
74 、 1 1. 5 0 ° 、 1 2. 2 2 ° 、 1 3. 5 6 、 1 5. 7
6 ° 1 6. 2 0 ° 、 1 7. 3 2 ° 、 1 9. 3 80 2 1. 1 4 ° 2 1 5 6 ° 、 2 3. 1 6 ° 、 2 4. 7 8 ° 、 2 5 1 4 ° 、 2 5
7 2 、 2 6. 1 2 ° , 2 6. 6 8 ° 、 2 7. 6 8 、 および 2 9
3 6 に特徴的なピークを有する X線粉末回折パタ ンを示す、 2 一 （ 3—シァノ— 4—イソブチルォキシフエニル） 4ーメチル— 5—チアゾ一ルカルボン酸の結晶多形体。
3. 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 6. 6 2 ° 、 1 0. 8 2 ° 、 1 3. 3 6 ° 、 1 5. 5 2 ° 、 1 6. 7 4 ° 、 1 7. 4 0 ° 、 1 8. 0 0 ° , 1 8. 7 0 ° , 2 0. 1 6 ° , 2 0. 6 2 ° , 2 1. 9 0 ° 、 2 3. 5 0 ° 、 2 4. 7 8 ° 、 2 5. 1 8 ° 、 3 4. 0 8 ° 3 6. 7 2。 、 および 3 8. 0 4 ° に特徴的なピークを有する X線 粉末回折パターンを示す、 2— ( 3—シァノー 4—イソプチルォキ シフエ二ル） 一 4ーメチルー 5—チアゾールカルボン酸の結晶多形 体。
4 反射角度 2 Θで表わして、 ほぼ 8. 3 2 ° 、 9. 6 8 ° 、 1
2. 9 2 D 、 1 6. 0 6 ° , 1 7. 3 4 ° , 1 9. 3 8。 、 2 1. 5 6 ° 、 2 4. 0 6 ° 、 2 6. 0 0 a 、 3 0. 0 6 ° 、 3 3. 6
0 ° 、 および 4 0. 3 4 ° に特徴的なピークを有する X線粉末回折 パターンを示す、 2 — ( 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエ二 ル） 一 4ーメチルー 5—チアゾ一ルカルボン酸の結晶多形体。
5. 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 6. 8 6 ° 、 8. 3 6 ° 、 9. 6 0 ° 、 1 1. 7 6 ° 、 1 3. 7 4 ° 、 1 4. 6 0 ° 、 1 5. 9 4 ° 、 1 6. 7 4 ° 、 1 7. 5 6 ° 、 2 0. 0 0 ° 、 2 1. 2 6 ° 、 2 3. 7 2 ° 、 2 4. 7 8 ° 、 2 5. 1 4 ° 、 2 5. 7 4 ° 、 2 6. 0 6 ° 、 2 6. 6 4 ° 、 2 7. 9 2 ° 、 2 8. 6 0 ° , 2 9. 6 6 ° 、 および 2 9. 9 8 ° に特徴的なピークを有する X線粉末回折 パターンを示す、 2 — （ 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエ二 ル） 一 4—メチル— 5—チアゾ一ルカルボン酸の結晶多形体。
6. 赤外分光分析において、 1 6 7 8 c m— 1付近に他の結晶多 形体と識別できる特 的吸収を有する、 2 — （ 3—シァノ— 4—ィ ソブチルォキシフエニル） 一 4—メチルー 5—チアゾールカルボン 酸の結晶多形体。
7. 赤外分光分析において、 1 7 1 5 c m— 1 7 0 1 c m— および 1 6 8 2 c m— 1付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的 吸収を有する、 2— （ 3 —シァノ— 4—イソブチルォキシフエ二 ル） 一 4ーメチルー 5—チアゾールカルボン酸の結晶多形体。
8. 赤外分光分析において、 1 7 0 3 c m— 1および 1 2 1 9 c m一 1付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収を有する、 2 一 （ 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエニル） 一 4—メチル一 5—チアゾールカルボン酸の結晶多形体。
9. 赤外分光分析において、 1 7 0 5 c m— 1付近に他の結晶多 形体と識別できる特徴的吸収を有する、 2 - ( 3 —シァノー 4ーィ ソブチルォキシフエニル） — 4—メチルー 5 —チアゾールカルボン 酸の結晶多形体。
1 0. 赤外分光分析において、 1 7 0 3 c m— 1および 1 6 8 4 c m 1付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収を有する、 2 — ( 3—シァノー 4一イソブチルォキシフエニル） — 4—メチル 一 5 一チアゾ一ルカルボン酸の結晶多形体。
1 1. 2 - ( 3 —シァノ— 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4 ーメチルー 5 —チアゾールカルボン酸の非晶質体。
1 2. 図 1 において I領域として示された、 温度およびメタノー ル /水の混合溶媒組成によつて画定される条件のもとで 2 — （ 3— シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4一メチル— 5 —チア ゾールカルボン酸を晶析することにより得られる結晶多形体。
1 3. 図 1 において II領域として示された、 温度およびメタノー ル Z水の混合溶媒組成によつて画定される条件のもとで 2 — （ 3— シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） — 4ーメチルー 5 —チア ゾールカルボン酸を晶析することにより得られる結晶多形体。
1 4. 図 1 において III領域として示された、 温度およびメ夕ノ ール /水の混合溶媒組成によつて画定される条件のもとで 2 — ( 3 一シァノ— 4—ィソブチルォキシフエニル） 一 4—メチルー 5 —チ ァゾールカルボン酸を晶析することにより得られる結晶多形体。
1 5 . 2 - ( 3 —シァノー 4 —イソブチルォキシフエニル） — 4 ーメチルー 5 —チアゾールカルボン酸の G晶を加熱減圧乾燥するこ とにより得られる結晶多形体。
1 6. メタノールおよび水の混合溶媒に懸濁した 2 — ( 3 —シァ ノー 4 一イソブチルォキシフエニル） 一 4ーメチル— 5 —チアゾー ルカルボン酸に、 少量の 2 — （ 3 —シァノ— 4 一イソブチルォキシ フエニル） 一 4 —メチルー 5 —チアゾールカルボン酸の C晶を存在 させて加熱することにより得られる結晶多形体。
1 7. 2 —プロパノールおよび水からなる混合溶媒から 2 — （ 3 一シァノ— 4 一イソブチルォキシフエニル） — 4ーメチルー 5 —チ ァゾールカルボン酸を晶析することにより得られる結晶多形体。
1 8. 2 — （ 3 —シァノ— 4 —イソブチルォキシフエニル） — 4 ーメチルー 5 —チアゾールカルボン酸の D晶を、 通常雰囲気下、 自 然乾燥することにより得られる結晶多形体。
1 9. 2 - ( 3 —シァノ— 4 一イソブチルォキシフエニル） — 4 ーメチルー 5 —チアゾールカルボン酸の D晶を、 加熱減圧乾燥する ことにより得られる非晶質体。
2 0 . 図 1 において I 領域として示された、 温度およびメタノー ル/水の混合溶媒組成によって画定される条件のもとで晶析するこ とを特徴とする、 2 - ( 3 —シァノー 4 一イソプチルォキシフエ二 ル） 一 4ーメチルー 5 —チアゾールカルボン酸の A晶の製造方法。
2 1 . 2 - ( 3 —シァノ— 4—イソブチルォキシフエニル） 一 4 ーメチルー 5 —チアゾールカルボン酸の G晶を加熱減圧乾燥するこ とを特徴とする、 2— ( 3—シァノー 4 一イソブチルォキシフエ二 ル） 一 4ーメチルー 5—チアゾールカルボン酸の B晶の製造方法。
2 2 . メタノールおよび水の混合溶媒に懸濁した 2— （ 3 —シァ ノー 4 一イソブチルォキシフエニル） 一 4ーメチルー 5—チアゾー ルカルボン酸に、 少量の 2— （ 3 —シァノ— 4 一イソブチルォキシ フエニル） 一 4ーメチルー 5 —チアゾールカルボン酸の C晶を存在 させて加熱することを特徴とする、 2— ( 3 —シァノ— 4—イソブ チルォキシフエニル） — 4ーメチルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸の C晶の製造方法。
2 3 . 図 1 において I I領域として示された、 温度およびメタノー ル Z水の混合溶媒組成によつて画定される条件のもとで晶析するこ とを特徴とする、 2— ( 3 —シァノー 4 一イソブチルォキシフエ二 ル） 一 4—メチルー 5 —チアゾールカルボン酸の D晶の製造方法。
2 4 . 図 1 において I I I領域として示された、 温度およびメ夕ノ —ル 水の混合溶媒組成によつて画定される条件のもとで晶析する ことを特徴とする、 2— ( 3 —シァノー 4 —イソブチルォキシフエ ニル） 一 4—メチルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸の G晶の製造方法,
2 5 . 2 —プロパノールおよび水からなる混合溶媒から晶析する ことを特徴とする、 2 — （ 3 —シァノー 4 一イソブチルォキシフエ ニル） 一 4ーメチルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸の G晶の製造方法,
2 6 . 2 - ( 3 —シァノー 4 一イソブチルォキシフエニル） 一 4 —メチル— 5 —チアゾールカルボン酸の D晶を、 通常雰囲気下、 自 然乾燥することを特徴とする、 2 — ( 3 —シァノー 4 一イソブチル ォキシフエニル） — 4 一メチルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸の G晶 の製造方法。
2 7 . 2 - ( 3 —シァノ— 4 一イソブチルォキシフエニル） 一 4 —メチルー 5 —チアゾールカルボン酸の D晶を加熱減圧乾燥するこ とを特徴とする、 2— ( 3 —シァノ— 4 —イソブチルォキシフエ二 ル） — 4ーメチルー 5 —チアゾールカルボン酸の非晶質体の製造方 法。
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NZ503326A NZ503326A (en) 1998-06-19 1999-06-18 Preparing 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5- thiazole-carboxylic acid which is useful in regulating biosynthesis of uric acid in vivo for treatment of hyperuricemia exhibiting a specific IR spectrum produced by a specific temperature and composition of methanol and water
ES99957054T ES2336287T5 (es) 1998-06-19 1999-06-18 Modificaciones polimórficas de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico y procedimientos para su preparación
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EP08005933.0A EP1956014B1 (en) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
IL13459499A IL134594A (en) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphs of 2- (3-cyano-4-isobutyl-oxyphenyl) -4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and processes for their preparation
DE69941672T DE69941672D1 (de) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphe modifikationen der 2-(3-cyano-4-isobutylphenyl)-4-methyl-5-thiazol-carbonsäure und verfahren zu ihrer herstellung
SK220-2000A SK287928B6 (sk) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof
HU0004325A HU229405B1 (en) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and processes for the preparation thereof
PL338780A PL200710B1 (pl) 1998-06-19 1999-06-18 Polimorfy kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego i sposób ich wytwarzania
US09/485,861 US6225474B1 (en) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
BR9906539-8A BR9906539A (pt) 1998-06-19 1999-06-18 Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, composto amorfo, processos para produção de um composto amorfo, para produção de cristal, a, b, c, d, g de ácido. 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, e, polimorfo
KR10-2000-7001678A KR100511183B1 (ko) 1998-06-19 1999-06-18 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 및 그의 제조 방법
EP08005934.8A EP1956015B2 (en) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorph of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
CA002301863A CA2301863C (en) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphs modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
JP2000554711A JP3547707B2 (ja) 1998-06-19 1999-06-18 ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体およびその製造方法
HU1300546A HU230799B1 (hu) 1998-06-19 1999-06-18 2-(3-Ciano-4-izobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav polimorf módosulatai és eljárás ezek előállítására
AT99957054T ATE449765T1 (de) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphe modifikationen der 2-(3-cyano-4- isobutylphenyl)-4-methyl-5-thiazol-carbonsäure und verfahren zu ihrer herstellung
DE122010000013C DE122010000013I1 (de) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphe modifikationen der 2-(3-cyano-4-isobutylphenyl)-4-methyl-5-thiazol-carbonsäure und verfahren zu ihrer herstellung
SI9931037T SI1020454T2 (sl) 1998-06-19 1999-06-18 Polimorfne modifikacije 2-(3-ciano-4-izobutiloksifenil)-4-metil-5-tiazolkarboksilne kisline in postopek priprave
DK99957054.2T DK1020454T4 (da) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorfe former af 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazol-carboxylsyre og fremgangsmåde til fremstilling deraf
CA002566652A CA2566652C (en) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof
SK5040-2010A SK287946B6 (sk) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazolecarboxylic acid and a method of their preparation
UA2000031530A UA57611C2 (uk) 1998-06-19 1999-06-18 Поліморфні форми 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти і способи їх одержання
TW088122172A TWI248439B (en) 1998-06-19 1999-12-16 Polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
IS5377A IS2886B (is) 1998-06-19 2000-02-17 Afbrigði fjölgervinga 2-(3-sýanó-4-ísóbútýloxýfenýl)-4-metýl-5-þíasólkarboxýlsýru og aðferðir við framleiðslu þeirra
NO20000789A NO321308B1 (no) 1998-06-19 2000-02-17 Polymorfe modifikasjoner av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, amorf forbindelse, og fremgangsmater for fremstilling derav
HR20000092A HRP20000092C1 (en) 1998-06-19 2000-02-18 Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof
HK01100199.8A HK1029788A1 (en) 1998-06-19 2001-01-08 Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5- thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof
CY20101100014T CY1109720T1 (el) 1998-06-19 2010-01-05 Πολυμορφικες τροποποιησεις του 2-(3-κυανο-4-ισοβουτυλοξυφαινυλ)-4-μεθυλ-5-θειαζολοκαρβοξυλικου οξεος και μεθοδοι παρασκευης αυτων
CY2010006C CY2010006I2 (el) 1998-06-19 2010-03-30 Πολυμορφικες τροποποιησεις του 2-(3-κυανο-4-ισοβουτυλοξυφαινυλ)-4-μεθυλ-5-θειαζολοκαρβοξυλικου οξεος και μεθοδοι παρασκευης αυτων
FR10C0022C FR10C0022I2 (fr) 1998-06-19 2010-04-12 Modifications polymorphes de 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-acide carboxylique et procedes de preparation associes
LU91682C LU91682I2 (fr) 1998-06-19 2010-04-22 Adenuric - febuxostat
BE2010C024C BE2010C024I2 (en) 1998-06-19 2010-05-12 Polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
HRP20120217AA HRP20120217B1 (hr) 1998-06-19 2012-03-07 Polimorfne modifikacije 2-(3-cijano-4-izobutiloksifenil)-4-metil-5-tiazol-karboksilne kiseline i postupak njihova dobivanja

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Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003261548A (ja) * 2002-03-07 2003-09-19 Teijin Ltd ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
JP2005520803A (ja) * 2002-01-09 2005-07-14 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸ナトリウムの多形体
JPWO2003082279A1 (ja) * 2002-03-28 2005-07-28 帝人株式会社 単一の結晶形を含有する固形製剤
WO2007148787A1 (ja) 2006-06-23 2007-12-27 Teijin Pharma Limited ２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
CN101386605B (zh) * 2008-10-23 2010-09-08 中国科学院上海药物研究所 非布司他新型晶体及其制备方法
CN101824005A (zh) * 2010-04-27 2010-09-08 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的新晶型q及其制备方法
WO2010144685A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
WO2011007895A1 (ja) 2009-07-15 2011-01-20 帝人ファーマ株式会社 貧溶媒添加法による２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
JP2011020950A (ja) * 2009-07-15 2011-02-03 Mitsutaka Kitamura ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
WO2013088449A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
JP2013531020A (ja) * 2010-07-13 2013-08-01 インテルキム、ソシエダッド アノニマ ２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸（フェブキソスタット）の結晶形Ａを調製するための方法
WO2014009817A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
EP2977372A1 (en) 2010-06-25 2016-01-27 Sandoz Ag Polymorphs of febuxostat
EP3002006A1 (en) 2014-10-01 2016-04-06 Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A
WO2016091230A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Zentiva, K.S. Formulations containing a solid solution of febuxostat
JP2016150917A (ja) * 2015-02-17 2016-08-22 株式会社トクヤマ バルサルタンの結晶の製造方法
WO2016171254A1 (ja) * 2015-04-22 2016-10-27 日本ケミファ株式会社 ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
JPWO2015063561A1 (ja) * 2013-10-22 2017-03-09 日本ケミファ株式会社 ２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤
US11498893B2 (en) 2018-09-28 2022-11-15 Kaneka Corporation Production method for crystal of reduced coenzyme Q10 having excellent stability

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200000458T1 (tr) 1998-06-19 2000-10-23 Teijin Limited 2-(3-siyano-4-izobütiloksifenil)-4-Metil-5-tiazolkarboksilik asit ve bunun üretilmesi için yöntem.
EP1406880A1 (en) * 2001-07-10 2004-04-14 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Crystalline thiazine oxazolidinones
EP3168218B1 (en) * 2001-08-15 2018-11-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC A crystal comprising an l-malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide for use as a medicament
US8841333B2 (en) * 2005-05-09 2014-09-23 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating nephrolithiasis
CN100430055C (zh) * 2005-11-11 2008-11-05 天津泰普药品科技发展有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法
CN101812035B (zh) * 2006-09-07 2012-03-21 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
CN101139325B (zh) * 2006-09-07 2010-05-12 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
KR20160031040A (ko) * 2006-11-13 2016-03-21 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 크산틴 옥시도리덕타아제 억제제를 사용하여 신장 기능을 보존하는 방법
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
CN102093309B (zh) * 2006-12-07 2012-07-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN1970547B (zh) * 2006-12-07 2011-04-06 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN102093308B (zh) * 2006-12-07 2012-08-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CA2675443A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for preventing or reducing the number of gout flares using xanthine oxidoreductase inhibitors and anti-inflammatory agents
CN101412700B (zh) * 2007-10-19 2011-06-08 上海医药工业研究院 非布司他的晶型及其制备方法
CN101759656B (zh) * 2008-12-12 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他新晶型及其制备方法
CN101768150B (zh) * 2009-01-05 2014-08-06 常州市第四制药厂有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
CN101891702B (zh) * 2009-05-22 2012-07-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用
CN103936689B (zh) * 2009-07-17 2016-08-17 北京利乐生制药科技有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
WO2011080651A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of febuxostat
EP2536699A2 (en) 2010-02-19 2012-12-26 Cadila Healthcare Limited Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof
EP2542540A1 (en) 2010-03-04 2013-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
WO2011134101A1 (zh) * 2010-04-27 2011-11-03 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法
WO2011139886A2 (en) * 2010-04-29 2011-11-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of febuxostat
IT1400609B1 (it) 2010-05-10 2013-06-14 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso.
IT1400310B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso.
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
WO2012020272A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient
RU2013109380A (ru) 2010-09-10 2014-10-20 Такеда Фармасьютикалс Ю.С.А.,Инк. Способ сопутствующей терапии с применением теофиллина и фебуксостата
US20130190368A1 (en) * 2010-09-24 2013-07-25 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of febuxostat
CN102442971B (zh) * 2010-10-13 2014-06-18 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 非布司他的晶型及其制备方法
WO2012048861A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Gador S.A. A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof
CN103200821A (zh) * 2010-10-28 2013-07-10 Mapi医药公司 非布索坦的多晶型物
TWI590821B (zh) * 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
CN102127033A (zh) * 2011-01-21 2011-07-20 北京虹湾医药技术有限公司 非布索坦晶型及其工业化制备方法
EP2502920A1 (en) 2011-03-25 2012-09-26 Sandoz Ag Crystallization process of Febuxostat from A
WO2012131590A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Sandoz Ag An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof
AU2012241378A1 (en) 2011-04-15 2013-10-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Febuxostat solid dispersion
WO2012153313A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
WO2012168948A2 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 Hetero Research Foundation Process for febuxostat
WO2012172461A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of febuxostat
CN104114545B (zh) 2011-11-15 2018-06-01 迈兰实验室有限公司 用于制备非布索坦多晶型物的方法
WO2014057461A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat
CN103936688A (zh) * 2013-01-21 2014-07-23 上海华拓医药科技发展股份有限公司 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法
SI2980085T1 (en) * 2013-03-29 2018-08-31 Teijin Pharma Limited Derivate pyrazole
CN103396378B (zh) * 2013-07-29 2015-06-10 杭州朱养心药业有限公司 非布司他结晶
CN103588724B (zh) * 2013-09-10 2015-05-20 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种非布司他晶型a及其制备方法
EP2881116A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat composition
EP2902016A1 (en) 2014-01-30 2015-08-05 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Febuxostat tablet
CN103739568B (zh) * 2014-02-07 2015-09-16 浙江普洛康裕制药有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法
JP6279085B2 (ja) 2014-07-30 2018-02-14 帝人ファーマ株式会社 アゾールベンゼン誘導体およびその結晶
EP3153158A1 (de) 2015-10-09 2017-04-12 Stada Arzneimittel Ag Orale febuxostat-tablette
CN107540630A (zh) * 2016-06-29 2018-01-05 康普药业股份有限公司 一种非布司他化合物及制备方法
GR1009119B (el) 2016-06-30 2017-09-18 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου
KR20180013563A (ko) * 2016-07-29 2018-02-07 한미정밀화학주식회사 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법
CN106565627B (zh) * 2016-10-10 2020-01-10 扬子江药业集团有限公司 一种非布司他药用晶型的制备方法
GR1009659B (el) 2018-09-07 2019-11-28 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN112390766B (zh) * 2019-08-13 2022-09-06 浙江天宇药业股份有限公司 一种非布司他a晶型的制备方法
CN111004191A (zh) * 2019-10-24 2020-04-14 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 一种大粒径非布司他a晶的制备方法
JP7506475B2 (ja) * 2019-12-26 2024-06-26 東和薬品株式会社 フェブキソスタット製剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009279A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JPH06345724A (ja) * 1993-04-13 1994-12-20 Teijin Ltd シアノ化合物およびその製造方法
JPH1045733A (ja) * 1996-08-01 1998-02-17 Teijin Ltd ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8506572D0 (en) † 1985-03-14 1985-04-17 Appointrose Ltd Fire-resistant enclosures
DE3683760D1 (de) 1986-03-21 1992-03-12 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2-furoyl-(2-piperazin)-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
US5015646A (en) 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
TR200000458T1 (tr) 1998-06-19 2000-10-23 Teijin Limited 2-(3-siyano-4-izobütiloksifenil)-4-Metil-5-tiazolkarboksilik asit ve bunun üretilmesi için yöntem.
AU2003220909B2 (en) 2002-03-28 2008-09-18 Teijin Limited Solid preparation containing single crystal form

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009279A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JPH06345724A (ja) * 1993-04-13 1994-12-20 Teijin Ltd シアノ化合物およびその製造方法
JPH1045733A (ja) * 1996-08-01 1998-02-17 Teijin Ltd ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005520803A (ja) * 2002-01-09 2005-07-14 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸ナトリウムの多形体
US7893297B2 (en) 2002-01-09 2011-02-22 Emisphere Technologies, Inc. Amorphous sodium 4-[4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate
JP2003261548A (ja) * 2002-03-07 2003-09-19 Teijin Ltd ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
JPWO2003082279A1 (ja) * 2002-03-28 2005-07-28 帝人株式会社 単一の結晶形を含有する固形製剤
US7361676B2 (en) 2002-03-28 2008-04-22 Teijin Limited Solid preparation containing single crystal form
JP5193863B2 (ja) * 2006-06-23 2013-05-08 帝人ファーマ株式会社 ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
WO2007148787A1 (ja) 2006-06-23 2007-12-27 Teijin Pharma Limited ２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
US8148542B2 (en) 2006-06-23 2012-04-03 Teijin Pharma Limited Method for producing crystal polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid
CN101386605B (zh) * 2008-10-23 2010-09-08 中国科学院上海药物研究所 非布司他新型晶体及其制备方法
US8742129B2 (en) 2009-06-10 2014-06-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
WO2010144685A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
US8609856B2 (en) 2009-06-10 2013-12-17 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Crystalline forms of Febuxostat
EP2532654A1 (en) 2009-06-10 2012-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
US8415481B2 (en) 2009-06-10 2013-04-09 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Crystalline form of febuxostat
JP2012529537A (ja) * 2009-06-10 2012-11-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フェブキソスタットの結晶形
DE202010017868U1 (de) 2009-06-10 2012-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Kristalline Formen von Febuxostat
JP2011020950A (ja) * 2009-07-15 2011-02-03 Mitsutaka Kitamura ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
JP5654462B2 (ja) * 2009-07-15 2015-01-14 帝人ファーマ株式会社 貧溶媒添加法による２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
KR20120036363A (ko) 2009-07-15 2012-04-17 데이진 화-마 가부시키가이샤 빈용매 첨가법에 의한 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 다형체의 제조 방법
WO2011007895A1 (ja) 2009-07-15 2011-01-20 帝人ファーマ株式会社 貧溶媒添加法による２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
US8735596B2 (en) 2009-07-15 2014-05-27 Teijin Pharma Limited Process for producing crystals of polymorphic 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecaboxylic acid by poor-solvent addition method
CN101824005B (zh) * 2010-04-27 2012-06-27 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的晶型q及其制备方法
CN101824005A (zh) * 2010-04-27 2010-09-08 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的新晶型q及其制备方法
EP2977372A1 (en) 2010-06-25 2016-01-27 Sandoz Ag Polymorphs of febuxostat
JP2013531020A (ja) * 2010-07-13 2013-08-01 インテルキム、ソシエダッド アノニマ ２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸（フェブキソスタット）の結晶形Ａを調製するための方法
WO2013088449A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
WO2014009817A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
JPWO2015063561A1 (ja) * 2013-10-22 2017-03-09 日本ケミファ株式会社 ２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤
JP2017128616A (ja) * 2013-10-22 2017-07-27 日本ケミファ株式会社 ２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤
JP2018024714A (ja) * 2013-10-22 2018-02-15 日本ケミファ株式会社 ２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤
EP3002006A1 (en) 2014-10-01 2016-04-06 Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A
WO2016091230A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Zentiva, K.S. Formulations containing a solid solution of febuxostat
JP2016150917A (ja) * 2015-02-17 2016-08-22 株式会社トクヤマ バルサルタンの結晶の製造方法
WO2016171254A1 (ja) * 2015-04-22 2016-10-27 日本ケミファ株式会社 ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
JPWO2016171254A1 (ja) * 2015-04-22 2018-03-22 日本ケミファ株式会社 ２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
JP7164926B2 (ja) 2015-04-22 2022-11-02 日本ケミファ株式会社 ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
US11498893B2 (en) 2018-09-28 2022-11-15 Kaneka Corporation Production method for crystal of reduced coenzyme Q10 having excellent stability

Also Published As

Publication number Publication date
ES2371786T3 (es) 2012-01-10
SI1020454T1 (sl) 2010-02-26
IL134594A (en) 2004-12-15
CZ2000582A3 (cs) 2000-07-12
LU91682I2 (fr) 2010-06-22
EP2404910A3 (en) 2014-10-29
ES2336287T3 (es) 2010-04-09
CN102020617B (zh) 2019-04-23
CY1111841T1 (el) 2015-10-07
IS9021A (is) 2013-01-25
HK1118293A1 (ja) 2009-02-06
HK1029788A1 (en) 2001-04-12
PT1956014T (pt) 2019-04-24
DK1956015T4 (en) 2019-02-11
IS9022A (is) 2013-01-25
EP1956015A3 (en) 2008-09-17
DK1956015T3 (da) 2011-09-26
ES2336287T5 (es) 2013-04-02
HUP0004325A2 (hu) 2001-10-28
IS9020A (is) 2013-01-25
PT1956015E (pt) 2011-11-02
TR200000458T1 (tr) 2000-10-23
PT1020454E (pt) 2009-12-21
CY1109720T1 (el) 2012-01-25
KR20010023061A (ko) 2001-03-26
CA2566652A1 (en) 1999-12-23
BG104159A (en) 2000-08-31
CN102659712A (zh) 2012-09-12
EP1956014A3 (en) 2008-08-20
GT199900216A (es) 2001-06-08
EP2404910A2 (en) 2012-01-11
AU4289299A (en) 2000-01-05
IL134594A0 (en) 2001-04-30
ATE449765T1 (de) 2009-12-15
KR100511183B1 (ko) 2005-08-30
IS5377A (is) 2000-02-17
ATE522512T2 (de) 2011-09-15
EP1020454A4 (en) 2002-05-15
DK1020454T3 (da) 2010-01-04
EP1956015B1 (en) 2011-08-31
BG64734B1 (bg) 2006-01-31
SI1020454T2 (sl) 2013-03-29
SI1956015T1 (sl) 2011-10-28
LU91682I9 (ja) 2019-01-09
SI1956015T2 (sl) 2018-12-31
PL200710B1 (pl) 2009-01-30
BE2010C024I2 (en) 2018-08-24
DK1020454T4 (da) 2013-11-25
CA2301863A1 (en) 1999-12-23
NO20000789D0 (no) 2000-02-17
EP1020454B1 (en) 2009-11-25
FR10C0022I1 (ja) 2010-05-14
IN191537B (ja) 2003-12-06
NO321308B1 (no) 2006-04-24
HRP20120217A2 (hr) 2012-05-31
ES2371786T5 (es) 2019-04-22
HUP0004325A3 (en) 2001-12-28
CN102020617A (zh) 2011-04-20
CN1275126A (zh) 2000-11-29
DE69941672D1 (de) 2010-01-07
NZ503326A (en) 2002-02-01
RU2198169C2 (ru) 2003-02-10
SK287928B6 (sk) 2012-04-03
UA57611C2 (uk) 2003-06-16
ID25775A (id) 2000-11-02
ZA200000737B (en) 2000-09-08
FR10C0022I2 (fr) 2013-08-16
IS3002B (is) 2018-09-15
SI1956014T1 (sl) 2019-02-28
HRPK20000092B1 (en) 2001-10-31
CY2010006I1 (el) 2012-01-25
PL338780A1 (en) 2000-11-20
DE122010000013I1 (de) 2010-07-08
CY2010006I2 (el) 2012-01-25
CZ298170B6 (cs) 2007-07-11
EP1020454B2 (en) 2013-01-23
HU230799B1 (hu) 2018-06-28
HRP20000092A2 (en) 2000-08-31
EP1956015A2 (en) 2008-08-13
DK1956014T3 (en) 2019-04-15
EP1956014A2 (en) 2008-08-13
BR9906539A (pt) 2000-08-15
ES2718467T3 (es) 2019-07-02
TWI248439B (en) 2006-02-01
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