JP2005520803A - 4−[(4−クロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの多形体 - Google Patents
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Abstract
Description
定義
用語「結晶」とは、物質の固体状態の形態を指し、これはその非晶質の固体状態とは異なる。結晶は、格子構造、特徴的形状および屈折率などの光学特性を含む特徴的形態を示す。結晶は、三次元で周期的に繰り返すパターンに配列された原子からなる。
4-CNABの遊離酸およびナトリウム塩は、参照により本明細書に援用する国際公開番号WO02/02509に記載の通りに調製することができる。これらはまた、いずれも参照により本明細書に援用する国際公開番号WO00/46182および01/70219に記載の方法で調製することができる。
本明細書で使用する用語「形態I」とは、実質的に図1に示したものと同一のXRPDパターンを有するナトリウム4-CNABの無水結晶多形体を指す。図1のXRPDパターンのピーク位置(角度2θ±0.2、0.1、0.05または0.01°2θ)を次表Aに提供する。形態IはDSCで判定した溶融開始温度約218〜219℃を有する。
本明細書で使用する用語「形態II」とは、実質的に図2に示したものと同一のXRPDパターンを有するナトリウム4-CNABの半水和物の結晶多形体を指す。図2のXRPDパターンのピーク位置(角度2θ±0.2、0.1、0.05または0.01°2θ)を次表Bに提供する。形態IIはDSCで判定した溶融開始温度約214.24℃を表す。いかなる特定の理論にも束縛されることなく、本発明者らは、形態IIは約170〜180℃に加熱されると形態Iに変わると考える。形態Iは次いで、約214.24℃で溶融を開始する。
本明細書で使用する用語「形態III」とは、実質的に図3に示したものと同一のXRPDパターンを有するナトリウム4-CNABのイソプロパノール一溶媒和物の結晶多形体を指す。図3のXRPDパターンのピーク位置(角度2θ±0.2、0.1、0.05または0.01°2θ)を次表Cに提供する。形態IIIはDSCで判定した溶融開始温度約223.08℃を表す。いかなる特定の理論にも束縛されることなく、本発明者らは、形態IIIは約130℃に加熱されると形態Vに変わると考える。形態Vは次いで、約223.08℃で溶融を開始する。
本明細書で使用する用語「形態IV」とは、実質的に図4に示したものと同一のXRPDパターンを有するナトリウム4-CNABの五水和物の結晶多形体を指す。図4のXRPDパターンのピーク位置(角度2θ±0.2、0.1、0.05または0.01°2θ)を次表Dに提供する。形態IVはDSCで判定した溶融開始温度約213.05℃を表す。いかなる特定の理論にも束縛されることなく、本発明者らは、形態IVは約170〜180℃に加熱されると形態Iに変わると考える。形態Iは次いで、約213.05℃で溶融を開始する。
本明細書で使用する用語「形態V」とは、実質的に図5に示したものと同一のXRPDパターンを有するナトリウム4-CNABの無水結晶多形体を指す。図5のXRPDパターンのピーク位置(角度2θ±0.2、0.1、0.05または0.01°2θ)を次表Eに提供する。形態VはDSCで判定した溶融開始温度約220℃を有する。
非晶質形態は、(1)ナトリウム4-CNABの任意の形態を溶融し、その溶融物を固化すること、(2)凍結乾燥、または(3)アルコール水溶液からの再結晶によって調製することができる。このアルコール水溶液中のアルコール対水のモル比は好ましくは1より大きく、より好ましくは10より大きい。好ましいアルコールはイソプロパノールである。好ましいイソプロパノール水溶液のイソプロパノール対水の体積比は約19:1である。
本発明の使用に適する活性剤には、これらだけに限定するものではないが、殺虫剤、薬理学的薬剤および治療薬を含む、生物学的活性剤および化学的活性剤がある。
本発明の組成物は、(a)ナトリウム4-CNABの形態I、II、III、IVおよびVの1種または複数あるいはナトリウム4-CNABの非晶質形態と、(b)1種または複数の活性剤とを含む。一実施形態では、送達剤は投与前に活性剤と混合する。
インスリンと本発明の1種もしくは複数の多形またはナトリウム4-CNABの非晶質形態を含む薬剤組成物は、上記ならびに参照により本明細書に援用するRemington's Pharmaceutical Sciences、Joseph P. Remington、第17版、Mack Pub. Co.(1985年)に記載のものを含む当技術分野で既知の補助剤、希釈剤および賦形剤と共に調製することができる。適切な賦形剤には、等張剤、保存剤およびバッファがある。等張剤の非限定的例は、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセロールである。保存剤の非限定的例は、フェノール、m-クレゾール、p-ヒドロキシ安息香酸メチルおよびベンジルアルコールである。適切なバッファの非限定的例は、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムである。
列挙した融点は示差走査熱量測定(DSC)で判定した。列挙した値は、Windows(登録商標)用Perkin Elmer Pyris 1ソフトウェアで得た。温度についてはインジウムおよび亜鉛の融点を使用して、エンタルピーについてはインジウムの融解のエンタルピーを使用して器具を較正した。較正はインジウム標準を使用して定期的に確認した。小穴のある波形の蓋を有するアルミニウム容器に試料を密封した。次いで、窒素雰囲気中30から250℃、10℃/分で試料を加熱した。分析する前に未粉砕の試料を乳鉢と乳棒で軽く粉砕して、試料容器の表面との熱的接触を向上させた。
メリーランド州コロンビアのShimadzu Scientific Instruments, Inc.から入手可能なShimadzu XRD-6000粉末回折計を使用して粉末X線回折分析を実施した。シリコン粉末を使用して器具を較正し、NIST #675低角度回折標準で試験してみるとこの較正が正しいことが分かった。試料はCu Kα発光で照射した(λ=1.54056Å)。未粉砕の試料を乳鉢と乳棒で軽く粉砕し、なめらかで一様な表面で分析できるように試料を調製した。2から40°2θの回折パターンを指紋領域として使用してロットに存在する結晶構造を同定した。
Windows(登録商標)ソフトウェア用Pyris 1と共にPerkin Elmer TGA7熱重量分析計を使用して、ナトリウム4-CNABの熱重量分析を実施した。アルメルとスズのキュリー点を使用して、温度について器具を較正した。窒素雰囲気中30から300℃で試料を加熱し、温度関数としての重量の百分率変化を記録した。分析する前に未粉砕のロットを乳鉢と乳棒で軽く粉砕して、白金の試料容器の内部表面との接触を向上させた。
SGA-100 Symmetric Vapor Sorption Analyzer(フロリダ州ハイアレアのVTI Corporationから入手可能)を使用して収着分析を実施した。PVPおよびNaClを使用して器具を較正した。分析する前に試料を乾燥させて60℃で一定重量にした。相対湿度(RH)5%からRH95%、次いで再びRH5%での試料の平衡含水量を25℃で判定した。
Perkin Elmer Spectrum BX FT-IRでKBrディスクを使用してFTIRを実施した。試料1mgを150mgのKBrに分散させた。分解能は4cm-1であり、32個のスキャンを平均した。
化合物調製
(実施例1a)
4-CNABの遊離酸の調製
4-クロロサルチル酸(10.0g、0.0579モル)を、約50mlの塩化メチレンを含む250mlの一口丸底フラスコに加えた。攪拌を開始し、残りの反応のために攪拌を継続した。カップリング剤の1,1-カルボニルジイミダゾール(9.39g、0.0579モル)を固形物で分割してフラスコに加えた。カップリング剤をすべて加えた後、反応物を室温で約20分間攪拌し、次いで攪拌しながらエチル-4-アミノブチラート塩酸塩(9.7g、0.0579モル)をフラスコに加えた。トリエチルアミン(10.49ml、0.0752モル)を添加漏斗で滴下した。添加漏斗を塩化メチレンで濯いだ。反応物を室温で終夜攪拌した。
4-CNABの遊離酸の追加の調製
4-クロロサルチル酸(25.0g、0.1448モル)を、約75k〜100mlの塩化メチレンを含む250mlの一口丸底フラスコに加えた。攪拌を開始し、残りの反応のために攪拌を継続した。カップリング剤の1,1-カルボニルジイミダゾール(23.5g、0.1448モル)を固形物で分割してフラスコに加えた。カップリング剤をすべて加えた後、反応物を室温で約20分間攪拌し、次いで攪拌しながらエチル-4-アミノブチラート塩酸塩(24.3g、0.1448モル)をフラスコに加えた。トリエチルアミン(26.0ml、0.18824モル)を添加漏斗で滴下した。添加漏斗を塩化メチレンで濯いだ。反応物を室温で終夜攪拌した。
4-CNABの遊離酸の追加の調製
22Lの五口丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、還流冷却器を有する1Lディーンスターク捕集器、熱電対温度読取りおよび加熱用マントルを取り付けた。以下の反応を乾燥窒素雰囲気下で実施した。試薬n-ブタノール(5000mL)および4-クロロサルチル酸(2000g、11.59モル)を反応フラスコに仕込んだ。ディーンスターク捕集器をn-ブタノール(1000mL)で満たした。濃硫酸(50g)を加えた。反応混合物を加熱して約120時間還流させた。この間に約206mLの水が捕集器に捕集された。加熱用マントルを取り外して反応混合物を周囲温度に冷却した。ディーンスターク捕集器をドレーン抜きして取り外した。脱イオン水(1000mL)を加えた。二相の混合物を10分間攪拌した。攪拌を停止して相を分離させた。下側の水相をサイホンで抜き出して廃棄した。重炭酸ナトリウムの10wt%水溶液(1000mL)を反応混合物に加えた。混合物を10分間攪拌した。反応混合物をpH試験紙で試験して溶液のpHが7より高いことを確認した。水(500mL)を反応混合物に加えた。攪拌を停止して相を分離させた。下側の水層をサイホンで抜き出して廃棄した。反応混合物を追加の500mL部の脱イオン水で洗浄した。反応器を、風袋をとった5L受け器へ常圧蒸留させるためにセットした。ポットの温度が140〜150℃に上昇するまで混合物の蒸留を行った。蒸留を常圧蒸留から真空蒸留に切り替えた。蒸留セットアップでの圧力を徐々に100mmHgに低下させた。ポット温度は低下し、残留しているn-ブタノールおよびn-ブチルエーテル(反応副生成物)が留出した。加熱を停止して反応混合物を周囲温度まで冷却させた。乾燥窒素で真空を戻した。粗ブチルエステルを真空蒸留セットアップの5Lポットフラスコに移した。粗ブチルエステルを0.2〜0.5mmHGの圧力で蒸留した。<40℃の塔頂温度で集めた初留を廃棄した。4-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸ブチル画分を104〜112℃の塔頂温度で集めた。この画分は2559gであった。収率は96%であった。
形態I(無水ナトリウム4-CNAB)の調製
22Lの五口丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、熱電対温度読取りおよび加熱用マントルを取り付けた。以下の反応を乾燥窒素雰囲気下で実施した。試薬アセトン(13000mL)と4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイル)アミノ]ブタン酸(500.0g、1.94モル)を反応器に仕込んで攪拌を開始した。反応物スラリーを50℃に加熱して、くすんだ褐色の溶液を得た。ワットマン紙#1で包んだ加温圧力フィルターを通して、温かい溶液を清浄な22L反応器中にポンプ輸送した。透明な黄色ろ液を、攪拌しながら50℃に加熱した。強力な攪拌を保ちながら、水酸化ナトリウム溶液(50%水溶液;155g、1.94モル)を反応器に仕込んだ。塩基の添加が完了した後、反応器を加熱して、2.5時間還流(60℃)させ、次いで徐々に周囲温度まで冷却させた。焼結ガラス漏斗を通して、生成物を真空ろ過で単離し、50℃で24時間真空オーブン中で乾燥して527.3gの4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムをオフホワイト固形物として得た。合成の最終段階でアセトンを使用すると、常に無水結晶形態の生成物が得られた。収率は97.2%であった。
形態II - ナトリウム4-CNABの調製
22Lのフラスコに、オーバーヘッドスターラーを取り付けた。脱イオン水(2000mL)と4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸(380.0g、1.47モル)を加えて攪拌を開始した。水(500mL)中の水酸化ナトリウム(59.0g、1.48モル)の溶液を反応器に加えた。水(1500mL)を反応器に加え、得られたスラリーを完全な溶液になるまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた固形物をフラスコから掻きとり、50℃で真空乾燥して401.2gの4-[4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムをオフホワイト固形物として得た。収率は96.9%であった。調製した形態IIは、約214.24℃の溶融開始温度を有し、実質的に図2に示すX線粉末回折図を特徴とする結晶多形体であった。調製した形態IIのDSCスキャン、TGA、FTIRスペクトルおよび収着/脱着曲線をそれぞれ図7、図12A〜12B、図17および図23に示す。
イソプロパノール溶媒和物による形態III - ナトリウム4-CNABの調製
1Lの四口丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、熱電対温度読取りおよび加熱用マントルを取り付けた。以下の反応を乾燥窒素雰囲気下で実施した。イソプロパノール(400mL)と4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイル)アミノ]ブタン酸(25.0g、0.09モル)を反応器に仕込んで攪拌を開始した。反応物スラリーを50℃に加熱して、くすんだ褐色の溶液を得た。ワットマン紙#1で包んだ加温圧力フィルターを通して、温かい溶液をろ過して清浄な1L反応器中に入れた。透明な黄色ろ液を、攪拌しながら62℃に加熱した。強力な攪拌を保ちながら、水酸化ナトリウム溶液(50%水溶液;7.2g、0.09モル)を反応器に仕込んだ。塩基の添加が完了した後、反応器を加熱して還流(72℃)させ、次いで徐々に周囲温度まで冷却させた。焼結ガラス漏斗を通して、生成物を真空ろ過で単離し、50℃で24時間真空中で乾燥して23.16gの4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムをオフホワイト固形物として得た。収率は92%であった。
形態IV - ナトリウム4-CNABの調製
形態I(実施例1d)または形態II(実施例1e)または形態V(実施例1h)のナトリウム4-CNABをとり、その試料を75%以上の相対湿度に曝露する。その物質の無作為試料のX線回折パターンがナトリウム4-CNABの形態IVのパターンと一致するまで、高相対湿度に少なくとも7日間曝露する。
形態V ナトリウム4-CNABの調製方法
形態III(実施例1f)のナトリウム4-CNAB(イソプロパノール溶媒和物)の試料をとり、これを乾燥空気オーブン中で、脱溶媒和された物質の固体状態転移温度より高いが、溶融温度(固体転移現象は、10℃/分の加熱速度で脱溶媒和した後すぐに発生する(約137〜144℃の開始温度で))より低い温度に保持する。その物質がナトリウム4-CNABの元の形態から形態Vへ転移するのに、12から18時間かける。冷却後に試験して、この物質の無作為試料のX線回折パターンが形態Vのパターンと一致するまで高温への曝露を継続する。
非晶質ナトリウム4-CNABの調製方法
固化
形態Iのナトリウム4-CNAB(無水形態)を、真空または窒素雰囲気中で220℃の温度まで加熱してナトリウム4-CNABのすべてを溶融させた。次いで、ナトリウム4-CNABを冷却した。
ナトリウム4-CNAB(20〜40mg)を、完全に溶解するまで、100μLのIPA:H20(19:1、容積比)(IPA=イソプロパノール)で処理した。得られた溶液を0.2μmのナイロンフィルターを通してろ過して清浄なバイアルに入れ、周囲温度で、フュームフード中にカバー無し(迅速に蒸発させる)で終夜放置した。
5gのナトリウム4-CNABを5μLの脱イオン(DI)水中に溶解した。40℃の浴温で30分間、溶液を超音波処理した。次いで溶液を-43℃で凍結乾燥させた。
カプセル調製
化合物1(実施例1dと同様にして調製)のモノナトリウム塩とインスリンを含む霊長類投与用カプセルを以下のようにして調製した。化合物1モノナトリウム塩と、ヒト:プロインスリンから誘導された(組換えDNA由来)(Indianapolis,INのEli-Lilly&Co.から市販されている)QA307X亜鉛インスリン結晶をまず35メッシュのタイラー標準篩で篩って、所望の量を計量した。適当な大きさのガラス乳鉢中で形状(geometric)篩別法を用いて、篩った化合物1モノナトリウム塩とインスリンをブレンドした。乳鉢中の材料をガラス乳棒でよく混合した。乳鉢の側面を掻き取るためにスパチュラを使用した。カプセル充てんのために、得られた調合物をプラスチック製の計量ボートに移した。調合物を、サイズ#0のTorpac硬質ゼラチンカプセル(Fairfield,NJのTorpac,Inc.から市販されている)中に手で詰めた。それぞれのカプセル充てん重量は個々の動物の重量に応じて決めた。化合物1のカプセル用量は100mg/kg、75mg/kgおよび50mg/kg(モノナトリウム塩として)であった。インスリンのカプセル用量は0.25〜0.5mg/kgであった。
インスリン - 経口送達
A.ラットでの試験
送達剤化合物(以下に示すように実施例1aおよび1bと同様にして調製した)および亜鉛ヒト組換えインスリン(Calbiochem-Novabiochem Corp.、La Jolla,CA(カタログ#407694)から市販されている)の経口投薬(PO)組成物を脱イオン水中で調製した。典型的には、500mgの送達剤化合物を1.5mlの水に加える。得られた溶液を攪拌し、1当量の水酸化ナトリウムを加えて、送達剤化合物の遊離酸をナトリウム塩に転換させた。溶液を渦巻き混合させ、次いで加熱して(約37℃)超音波処理をした。NaOHまたはHClでpHを約7〜8.5に調整した。均一な溶解を得るために必要であれば、追加のNaOHを加えてpHを再調整した。(例えば、化合物1aでは、1.5mlの水中の501mgの化合物に、合計258.5mlの10N NaOHを加え最終pHは7.73であった。)次いで水を加えて合計容量を約2.4mlとして渦巻き混合させた。インスリンストック溶液(15mg/ml。インスリン0.5409gと脱イオン水18mlから、40mlの濃HCL、25mlの10N NaOHおよび50mlの1N NaOHを用いて、HClおよびNaOHでpH8.15に調整して透明溶液を得て作製した)からの約1.25mgのインスリンを溶液に加え、転倒させて混合した。最終の送達剤化合物投与量、インスリン投与量および体積投与量を表1に一覧表で示す。
インスリンELISA試験キット(DSL,Webster,TX.)を用いて血清インスリンレベルを測定した。
Live Scan Inc.,Newtown,PAのONETOUCH(登録商標)グルコースモニタリングシステムを用いて血液グルコース測定を行った。
クロモリン - 経口送達
送達剤化合物(実施例1bと同様にして調製した)と、クロモリン、ジナトリウム塩(クロモリン)(Sigma,Milwaukee,Wisconsin)を含む投薬溶液を脱イオン水中で調製した。送達剤化合物の遊離酸を1当量の水酸化ナトリウムでナトリウム塩に転換させた。この混合物を渦巻き混合させて超音波処理器(約37℃)にかけた。NaOH水溶液でpHを約7〜7.5に調製した。均一な溶解を得るために必要であれば、追加のNaOHを加えてpHを再調整した。混合物を渦巻き混合させ、必要であれば超音波処理や熱も用いて、均一溶液を作製した。送達剤化合物溶液を、ストック溶液(脱イオン水中に175mgクロモリン/ml、必要であればNaOHまたはHClで約7.0にpHを調整し、ストック溶液をホイルに包んで冷凍保存し、次いで、使用前に解凍して約30℃に加熱した)からのクロモリンと混合した。混合物を渦巻き混合させ、必要であれば超音波処理や熱も用いて、均一溶液を作製した。pHをNaOH水溶液で約7〜7.5に調整した。次いで溶液を所望の容積(通常2.0ml)と濃度に水で希釈し、使用までホイルに包んで貯蔵した。最終の送達剤化合物投与量、クロモリン投与量および体積投与量を以下の表2にまとめる。
組換えヒト成長ホルモン(rhGH) - 経口送達
送達剤化合物(以下の表3に示すように実施例1aまたは1bと同様にして調製した)とrhGHの経口強制飼養(gavage)(PO)投薬溶液を、リン酸塩緩衝液中で調製した。1当量の水酸化ナトリウムで送達剤化合物の遊離酸をナトリウム塩に転換させた。一般に、この化合物の溶液を、リン酸塩緩衝液中で調製して攪拌し、ナトリウム塩を作る場合、1当量の水酸化ナトリウム(1.0N)を加えた。均一な溶解を得るために必要であれば、追加のNaOHを加えてpHを再調整した。化合物溶液をrhGHストック溶液(15mg rhGH/ml。rhGH15mg、D-マンニトール75mg、グリシン15mgおよび二塩基のナトリウムリン酸塩3.39mgを粉末で混合し、次いで2%のグリセロールで希釈して調製した)と混合し、所望の容積(通常3.0ml)に希釈して最終の投薬溶液を調製した。化合物投与量、rhGH投与量および体積投与量を以下の表3に示す。
インターフェロン - 経口送達
送達剤化合物(実施例1bと同様に調製した)とヒトインターフェロン(IFN)の投薬溶液を脱イオン水中で調製した。1当量の水酸化ナトリウムで送達剤化合物の遊離酸をナトリウム塩に転換させた。一般に、送達剤化合物の溶液を、水中で調製して攪拌し、ナトリウム塩を作る場合、1当量の水酸化ナトリウム(1.0N)を加えた。この混合物を渦巻き混合させ、超音波処理器(約37℃)にかけた。NaOH水溶液でpHを約7.0〜8.5に調整した。混合物を渦巻き混合させ、必要であれば超音波処理や熱も用いて、均一な懸濁液または溶液を作製した。均一な溶解を得るために、必要な場合、追加のNaOHを加えてpHを再調整した。送達剤化合物溶液を、IFNストック溶液(リン酸塩で緩衝化させた生理食塩水中に約22.0〜27.5mg/ml)と混合して所望の容積に(通常3.0ml)希釈した。最終の送達剤化合物投与量、IFN投与量および体積投与量を以下の表4にまとめる。
Claims (39)
- 実質的に図1に示した通りのX線粉末回折パターンを示す、無水4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの結晶多形体。
- 2θ±0.2°2θが5.2、11.2、15.7、18.5、20.1、21.8、23.4、23.8、26.9および29.8の角度にピークを有するX線粉末回折パターンを示す、無水4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの結晶多形体。
- 結晶多形体が示差走査熱量測定で判定して、約215.07℃に溶融開始温度を有する、請求項2に記載の結晶多形体。
- 4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウム半水和物。
- 実質的に図2に示した通りのX線粉末回折パターンを示す、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの半水和物の結晶多形体。
- 2θ±0.2°2θが10.2、18.3、19.5、19.8、21.8、23.5、26.3、27.8、29.4および31.8の角度にピークを有するX線粉末回折パターンを示す、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの半水和物の結晶多形体。
- 結晶多形体が示差走査熱量測定で判定した溶融開始温度約214.24℃を有する、請求項6に記載の結晶多形体。
- 実質的に図3に示した通りのX線粉末回折パターンを示す、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムのイソプロパノール溶媒和物の結晶多形体。
- 2θ±0.2°2θが5.5、10.8、11.9、16.3、17.3、21.7、24.7、25.0、26.1および26.4の角度にピークを有するX線粉末回折パターンを示す、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムのイソプロパノール溶媒和物の結晶多形体。
- 結晶多形体が示差走査熱量測定で判定した溶融開始温度約223.08℃を有する、請求項9に記載の結晶多形体。
- 4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウム五水和物。
- 実質的に図4に示した通りのX線粉末回折パターンを示す、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの五水和物の結晶多形体。
- 2θ±0.2°2θが5.47、10.2、16.3、19.8、21.7、23.5、27.3、28.9、30.6および33.3の角度にピークを有するX線粉末回折パターンを示す、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの五水和物の結晶多形体。
- 結晶多形体が示差走査熱量測定で判定して、約213.05℃の溶融開始温度を有する、請求項13に記載の結晶多形体。
- 実質的に図5に示した通りのX線粉末回折パターンを示す、無水4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの結晶多形体。
- 2θ±0.2°2θが9.1、12.3、17.9、19.8、23.0、24.1、24.4、26.1、28.2および28.5の角度にピークを有するX線粉末回折パターンを示す、無水4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの結晶多形体。
- 結晶多形体が示差走査熱量測定で判定して、約222.02℃の溶融開始温度を有する、請求項16に記載の結晶多形体。
- 非晶質ナトリウム4-CNAB。
- (a)請求項1、4、8、11、15および18のいずれか一項に記載の結晶多形体と
(b)生物活性剤と
を含む組成物。 - 生物活性剤が、少なくとも1種のタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、極性小有機分子、炭水化物または脂質を含む、請求項19に記載の組成物。
- 生物活性剤が、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリン類似物質、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、エリスロポイエチン(EPO)、心房性ナトリウム排泄増加因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、サイクロスポリン、バソプレシン、クロモリンナトリウム、クロモグリン酸ナトリウム、クロモグリン酸二ナトリウム、バンコマイシン、デスフェリオキサミン、ビスホスホネート、アレンドロネート、チルドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、インカドロネート、BIBN-4096BS、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモンの断片、抗菌物質、ダプトマイシン、抗真菌剤、ビタミン、これらの化合物の類似体、断片、模倣体およびポリエチレングリコール修飾誘導体、ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- (a)請求項1、4、8、11、15および18のいずれか一項に記載の結晶多形体と
(b)インスリンと
を含む組成物。 - (A)請求項19に記載の組成物と
(B)(a)賦形剤、
(b)希釈剤、
(c)崩壊剤、
(d)滑沢剤、
(e)可塑剤、
(f)着色剤、
(g)投薬ビヒクルまたは
(h)これらの任意の組合せと
を含む単位剤形。 - (A)請求項22に記載の組成物と
(B)(a)賦形剤、
(b)希釈剤、
(c)崩壊剤、
(d)滑沢剤、
(e)可塑剤、
(f)着色剤、
(g)投薬ビヒクルまたは
(h)これらの任意の組合せと
を含む単位剤形。 - 活性剤を必要とする動物に活性剤を投与する方法であって、請求項19に記載の組成物を前記動物に投与するステップを含む方法。
- 糖尿病の治療を必要とする動物の糖尿病を治療する方法であって、請求項22に記載の組成物を前記動物に投与するステップを含む方法。
- 糖尿病の治療を必要とするヒトの糖尿病を治療する方法であって、請求項22に記載の組成物を前記ヒトに投与するステップを含む方法。
- (a)4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸を有機溶媒に溶解させて溶液を形成するステップと、
(b)ナトリウム源を前記溶液に加えるステップと、
(c)前記溶液を加熱還流させるステップと、
(d)前記溶液を冷却して4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態Iを得るステップと
を含む4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態Iの調製方法。 - 4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態II、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IVまたはこれらの混合物をその固体状態遷移温度よりも高温に加熱するステップを含む4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態Iの調製方法。
- (a)4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸を水に溶解させて水溶液を形成するステップと、
(b)ナトリウム源を前記水溶液に加えて4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IIを形成するステップと
を含む4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IIの調製方法。 - 形態III、形態Vもしくは非晶質の4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムまたはその混合物を有効量の水分に十分な時間曝露して、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IIを形成するステップを含む、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IIの調製方法。
- 相対湿度約55%未満の環境で4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IVを乾燥させるステップを含む、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IIの調製方法。
- (a)4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸をイソプロパノールに溶解させて溶液を形成するステップと、
(b)前記溶液を室温より高温に加熱するステップと、
(c)ナトリウム源を前記溶液に加えるステップと、
(d)前記溶液を加熱還流させるステップと、
(e)前記溶液を冷却して4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IIIを得るステップと
を含む4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IIIの調製方法。 - 4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態I、II、IIIもしくはVまたはこれらの混合物を相対湿度少なくとも約75%に十分な時間曝露して4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IVを得るステップを含む、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IVの調製方法。
- 4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IIIを約160℃から無水4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの融点までの温度に空気と水を含まない環境で加熱するステップを含む、4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの形態IVの調製方法。
- 4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの溶融物を固化するステップを含む、非晶質の4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの調製方法。
- 4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムを凍結乾燥させるステップを含む非晶質の4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの調製方法。
- アルコール対水のモル比が1よりも大きいアルコール水溶液中で4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムを再結晶させるステップを含む非晶質の4-[(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ブタン酸ナトリウムの調製方法。
- モル比が10よりも大きい請求項38に記載の方法。
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