JP2003523322A - キラル（ｓ−又はｒ−メチルフェニルグリシン）アミノ酸結晶及び該化合物の調製方法 - Google Patents

キラル（ｓ−又はｒ−メチルフェニルグリシン）アミノ酸結晶及び該化合物の調製方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、キラルアミノ酸、その調製法、及びキラル有機化合物の合成における中間体としての該キラルアミノ酸の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、結晶形キラルα−アミノ酸、その製造法、及びキラル有機化合物の
合成における中間生成物としての該キラルα−アミノ酸の使用に関する。 （背景技術） アミノ酸は非常に多くの分野において広く使用されている。特に、医薬的、獣
医学的、薬用植物学的用途における化合物の合成において著しく重要なものとな
りつつある。これらのヒト、動物、植物の健康に関する分野において、低用量で
高い活性を有する生産物が常に探索されている。これら２つの局面を兼ね備える
一つの方法は、化合物が少なくとも１つの不斉中心をもつ場合、所望の活性を有
する光学異性体のみを使用する方法である。
【０００２】 単純で、経済的で、効果的なこの活性光学異性体の合成法を見出すことが必要
とされている。この化合物は、一般的に相対的な錯体化学構造を有しているので
、よりキラル中心が合成中に導き出される、すなわち、より単純な化学構造を持
つ化合物、例えば合成中間体が寄与している。
【０００３】 ヒト、動植物の健康に関する分野において、キラルアミノ酸は、完全に有望で
あるキラル中間体の中で主要な位置を占める。従って、安価で、工業的見解から
容易に受け入れられ、高い収率を得られるキラルアミノ酸の合成方法を見出すこ
とが課題として提起される。
【０００４】 例えば、特許ＪＰ６０２２４６６１、ＪＰ６２１０３０４９において、ヒダン
トインからのアミノ酸の調製方法は公知である。しかしこれらの方法は、結果と
してラセミ体のアミノ酸を生成する。
【０００５】 キラルアミノ酸の調製方法は、既に文献で公知となっている。それらは主に、
例えばフランス未公開出願９８ ０６３３９に記載されたような、液体クロマト
グラフィーによるラセミ体混合物の分離や、アルカロイド法による分離や、酵素
法による分離の方法に基づく。このような種々のキラル化合物の分離または調製
方法は、所望の生成物を容易に分離することができずに反応中間体の混合物が生
成されるという問題を残す。
【０００６】 さらなる問題は、キラルアミノ酸がとても満足できる純度ではないことである
。これは、ヒト、動物及び／または植物の健康への使用目的で開発される化学化
合物の合成は、非常に高い純度の合成中間体を必要とするからである。 さらに、このようなキラル中間体の純度は制御が困難であり、特に、このような
合成において許容できる純度、すなわち９９％より高い純度に相対して困難であ
ることが公知である。
【０００７】 実際、高純度を得る一つの方法として、例えば、結晶形で存在する生成物を精
製する方法が公知である。これらの技術の中で、例えば、結晶を分離しその後ゆ
っくりと再結晶化する再結晶法により、約１００％の純度を得ることが可能であ
ることが言及されるであろう。
【０００８】 従って、問題は、反応中間物から所望の生成物の分離を可能にするには、生成
物は高い化学的及び鏡像的純度を持つ必要があることである。この高い純度を得
るためには、例えば、生成物を結晶形で得られることが有利である。実際、反応
中間体から結晶形アミノ酸を得ること、例えば、２−メチル−２−フェニルグリ
シンとして知られるアミノ酸にとっては、困難で、記述されていない作用である
ことは、当業者に周知である。
【０００９】 （発明の概要） 本発明の第一の目的は、結晶形キラルαアミノ酸、特に、結晶形（Ｓ）−（＋
）−メチルフェニルグリシン（もしくは（Ｓ）−（＋）−２−フェニルアラニン
）または（Ｒ）−（−）−メチルフェニルグリシン（もしくは（Ｒ）−（−）−
２−フェニルアラニン）を提供することである。本発明の第二の目的は、キラル
ヒダントインから、結晶形（Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシンまたは（Ｒ
）−（−）−メチルフェニルグリシンを調製する方法を提供することである。本
発明の第三の目的は、結晶形（Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシンまたは（
Ｒ）−（−）−メチルフェニルグリシンから調製されたキラル有機化合物を合成
することである。
【００１０】 （発明の詳細な説明） 従って、本発明の第一の目的は、（Ｓ）−（＋）−２−メチル−２−フェニル
グリシン結晶及び（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−フェニルグリシン結晶（そ
の後（Ｓ）−（＋）―メチルフェニルグリシン及び（Ｒ）−（−）−メチルフェ
ニルグリシンとそれぞれ命名された）に関するものであり、これらは単結晶が斜
方晶系の結晶系で、これらの格子定数は、ａ＝５．７７８Å、ｂ＝６．６９２Å
及びｃ＝２２．１２７Åであり、Ｐ２１２１２１空間群及び単位格子あたり４分
子を有することを特徴とするものである。
【００１１】 特に、本発明は、以下に記載の単結晶の結晶学的パラメーターを特徴とする（
Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシン結晶及び（Ｒ）−（−）−メチルフェニ
ルグリシン結晶に関するものである： ・結晶系： 斜方晶系； ・格子定数： ａ＝５．５７８Å α＝９０°； ｂ＝６．６９２Å β＝９０°； ｃ＝２２．１２７Å γ＝９０°； ・不斉単位： １分子； ・空間群： Ｐ２１２１２１； ・単位格子あたり分子数： ４； ・単位格子体積： ８５５．６Å３； ・計算上の密度： １．２８２ｇ／ｃｍ３； ・吸収係数μ： ０．９１ｃｍ−１（ＣｕＫα）
【００１２】 上記パラメーターは、生成物をミルで処理し、その後分析することによって得
られ、構造の分解に関連して実験の参照図を得る。この粉体から、例えば水など
の適当な溶媒中または適当な溶媒の混合物中で、非常に緩慢な気化により、単結
晶を合成する。単結晶用に特別に設計されたＸ線回折装置により、すべての回折
線を分析（位置、強度）し、結晶パラメーターは、最終的にコンピュータープロ
グラムの計算を使って得られる。
【００１３】 上記で定義される結晶は、さらに以下の、溶媒化合物ではない、すなわち（Ｓ
）−（＋）−メチルフェニルグリシンまたは（Ｒ）−（−）メチルフェニルグリ
シン分子が溶媒分子と（化学的及び／又は物理的に）結合しないこと、及び結晶
単位格子内に溶媒を含有しないことを特徴とする。
【００１４】 従って、特にこの生成物に対して高い化学的物理的安定性を与えるのに有利で
ある結晶形（Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシン（単一エナンチオマー）ま
たは（Ｒ）−（−）−メチルフェニルグリシン（単一エナンチオマー）を得られ
る可能性が、長期にわたって探索されてきた。特に、結晶形（Ｓ）−（＋）−メ
チルフェニルグリシンまたは（Ｒ）−（−）−メチルフェニルグリシンは、非吸
湿性という利点により、取扱い、貯蔵、及び操作を容易にし、その結果この生成
物が有機化合物の合成の出発物質である場合により優れた長所を示す。
【００１５】 従って、本発明のほかの目的は、以下に記載の特徴を有する結晶形（Ｓ）−（
＋）−メチルフェニルグリシン（または（Ｒ）−（−）−メチルフェニルグリシ
ン）の調製方法に関する： ・（Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシン（各々（Ｒ）−（−）−メチル
フェニルグリシン）を、遊離アミノ酸形態または塩形態でｐＨが約４．５より小
さいか約９より大きい領域に溶解し、その後、 ・塩基または酸をそれぞれ添加し、ｐＨ値を徐々に調整して、約４．５より
高く約９より低い範囲にする。
【００１６】 結晶析出反応の始めに測定される反応中間体のｐＨ値は、好ましくは４．５よ
りかなり低いか９よりかなり高いかどちらかに、より好ましくは２より低いか１
２より高いかどちらかになるであろう。
【００１７】 上記の方法において、塩基または酸は、十分に溶解した、すなわちいかなる不
溶性物質の痕跡もない反応中間体に対して添加しなければならない。したがって
、結晶析出が強酸性または強塩基性のｐＨ値で始まるという事実に加えて、（Ｓ
）−（＋）−メチルフェニルグリシンまたは（Ｒ）−（−）メチルフェニルグリ
シンを遊離アミノ酸形態もしくは塩形態で溶解することができる１種もしくは２
種以上の適当な溶媒を添加することが有効であろう。このような溶媒は、アミノ
酸を溶解するのに通常使用される溶媒であり、例えば、水及び／又はメタノール
及び／又はエタノール等である。
【００１８】 上記の条件下で、ｐＨが約８．５〜９もしくは約４．５〜５の間に近づいたと
きに最初に結晶が析出する。これらの最初の結晶は、一般的に、結晶析出を起こ
す必要なく析出する。この結晶析出の段階で、塩基又は酸の添加は、有利に減速
し実質的に停止し、結晶形の最適な形成、最適な発達、最適な成長を可能にし、
これは、得られた結晶の物理的及び化学的性質（収率、純度）上、直接的な影響
を有する。結晶析出は、その後、酸又は塩基の添加をｐＨ値が約５から７の間、
好ましくは約５から６の間のまで続けて得られ、すべてのアミノ酸を結晶に変化
させる。そのとき結晶析出の収率は最大限である。
【００１９】 出発反応中間体が９より大きいｐＨ値をもつ場合、上記の結晶析出反応に使用
される酸は、無機酸又は有機酸であり得る。好ましくは無機酸であるが、有機酸
も適している。使用できる酸は、これらに限定されない例として例えば塩酸又は
硫酸が挙げられる。
【００２０】 出発反応中間体が４．５より小さいｐＨ値である場合、上記結晶析出反応に使
用される塩基は、無機又は有機塩基であり得る。好ましくは無機塩基であるが、
有機塩基も適している。使用できる塩基は、これらに限定されない例として例え
ば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられる。
【００２１】 （例えばより優れた濾過性を目的として）結晶析出の間に、結晶の凝塊形成を
促進する化合物を添加することが有益であろう。
【００２２】 この化合物は、結晶の凝塊形成を促進することが知られている化合物の中から
有利に選択される。従って、これらの化合物は、例えば芳香族有機化合物（モノ
クロロベンゼン、トルエン等）から選択される。
【００２３】 さらに、（遊離もしくは塩の）アミノ酸が高濃度に存在する（Ｓ）−（＋）−
メチルフェニルグリシン又は（Ｒ）−（−）−メチルフェニルグリシン溶液から
結晶析出反応を開始することにより、結晶の収量を増加することができる。従っ
て、結晶析出は、４容量％〜５０容量％のアミノ酸濃度の溶液から有利に開始す
るであろう。４％より少ない濃度であっても結晶を形成するが、収量は低くなる
。５０％の上限は指標であるが、５０％より高い値の濃度であっても、所望の結
晶を形成することがあることは明確に理解される。
【００２４】 また、塩の形態の（Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシン又は（Ｒ）−（−
）−メチルフェニルグリシンを、溶媒、例えば、塩化ナトリウム、硫化ナトリウ
ムもしくはその他の塩で例示される塩で飽和した水を使って溶解することも有益
である。さらに、全ての反応中間体を溶解させるには、反応中間体を加熱し、結
晶析出の前に完全な溶解性を得ることもまた有益である。この加熱段階は、特に
、溶媒が塩で飽和しているときに適している。反応中間体を加熱するときの温度
は、アミノ酸塩及び中間体として存在するすべての物質を完全に溶解することが
十分可能な温度でなければならない。反応中間体を、５０℃から１００℃の間、
好ましくは６５℃から８５℃の間の温度に有利に加熱する。
【００２５】 結晶析出すべき溶解したアミノ酸を含む反応中間体が、他の不溶性の物質を含
む場合は、さらに共溶媒を添加することができる。この共溶媒は、いかなる不溶
性材料もなく、結晶析出反応の開始に必要である反応中間体を生成する効果を有
するであろう。この共溶媒は、通常用いられる水混和性の溶媒、例えばメタノー
ルもしくはエタノールのようなアルコール、又はジメチルホルムアミドもしくは
ジメチルスルホキシドのような溶媒から有利に選ばれる。
【００２６】 結晶析出反応が完全であるとき、結晶形で分散している（Ｓ）−（＋）−メチ
ルフェニルグリシン（または（Ｒ）−（−）−メチルフェニルグリシン）を含む
反応中間物を、通常用いられる濾過方法で濾過し、その後、公知の方法で洗浄、
乾燥する。結晶析出反応を温暖な条件下で行う場合、実質的に同等の温度の温暖
な条件下で有利に濾過する。
【００２７】 結晶析出すべき（Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシン又は（Ｒ）−（−）
−メチルフェニルグリシン（遊離形態または塩形態）は、文献、ケミカルアブス
トラクト及び電子データーベースで容易に入手可能な、当業者に公知の通常の方
法に従って得られるものである。
【００２８】 例として、（Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシン又は（Ｒ）−（−）−メ
チルフェニルグリシン塩は、未公開特許出願番号９９００２０２（これは本発明
において引用文献として取り込まれる）に開示されているように、フェニルヒダ
ントインの加水分解により得ることができる。（Ｓ）−（＋）−メチルフェニル
グリシン又は（Ｒ）−（−）−メチルフェニルグリシンの他の調製例は、例えば
フランス特許出願番号２ ７７８ ６７１（これは本発明において引用文献とし
て取り込まれる）に開示されているような、平衡または酵素の触媒反応による不
斉合成、分解、濃縮を用いた例である。本発明の製法に用いられる（Ｓ）−（＋
）−メチルフェニルグリシンまたは（Ｒ）−（−）−メチルフェニルグリシンは
、当業者に公知のあらゆる方法に従って得られることは明確に理解される。
【００２９】 上記の結晶形（Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシンまたは（Ｒ）−（−）
−メチルフェニルグリシンは、特に治療または農業に使用されるキラル活性材料
の調製において、きわめて著しく有益な合成中間体として使用されることが見出
された。
【００３０】 従って、本発明の他の目的は、本発明の製法に従って実質的に結晶形で得られ
る（Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシンもしくは（Ｒ）−（−）−メチルフ
ェニルグリシンから、式（Ａ）で表される２−イミダゾリン−５−オン及び２−
イミダゾリン−５−チオンを調製する方法に関する。以下に定義される式（Ａ）
化合物は、特に植物保護物質として使用され、特に特許出願ＥＰ−Ａ−０ ６２
９ ６１６に開示されている。
【００３１】 これらの化合物は、一般式（Ａ）で示される：
【００３２】
【化３】 式中、 ・Ｗは酸素もしくは硫黄原子もしくはＳ＝Ｏグループを表し； ・Ｍは酸素もしくは硫黄原子もしくは場合によってはハロゲン化されたＣＨ ２ 基を表し； ・ｐは０もしくは１に等しい整数であり； ・Ｒ３は： −ｐが０に等しいかまたは（Ｍ）ｐがＣＨ２基であるとき、水素または場
合によってはハロゲン化されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し、 −（Ｍ）ｐが酸素または硫黄原子を表すとき、場合によってはハロゲン化
されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； ・Ｒ４は： −水素原子、または −１から６の炭素原子を含むアルキル基、または −２から６の炭素原子を含むアルコキシ基、アルキルチオアルキル、ハロ
アルキル、シアノアルキル、チオシアネートアルキル、アルケニルもしくはアル
キニル基、または −３から６の炭素原子を含むジアルキルアミノアルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、もしくはＮ−アルキルカルバモイルアルキル、または −４から８の炭素原子を含むＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基
、または −フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピリ
ダジニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノ
リニル、もしくはＲ６から選ばれる１から３のグループで場合によっては置換さ
れたメチレンジオキシフェニルを含むアリール基、または −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、
もしくはアリールスルホニルアルキル基を表す。アリール又はアルキルという用
語は前に示された定義を有する。
【００３３】 ・Ｒ５は： −水素もしくは１から６の炭素原子を含むアルキル、ハロアルキル、アル
キルスルホニルもしくはハロアルキルスルホニル基、または −２から６の炭素原子を含むアルコキシアルキル、アルキルチオアキル、
アシル、アルケニル、アルキニル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、ハロア
ルコキシカルボニル、アルコキシアルキルスルホニルもしくはシアノアルキルス
ルホニル基、または −３から６の炭素原子を含むアルコキシアルコキシカルボニル、アルキル
チオアルコキシカルボニルもしくはシアノアルコキシカルボニル基、または −ホルミル基、または３から６の炭素原子を含むシアノアルキル、アルコ
キシアシル、アルキルチオアシル、シアノアシル、アルケニルカルボニルもしく
はアルキニルカルボニル基、または −４から８の炭素原子を含むシクロアルキルカルボニル基、または −フェニル、アリルアルキルカルボニル、特にフェニルアセチルもしくは
フェニルプロピオニル、アリールカルボニル，特にＲ６から選ばれる１から３の
グループで場合によっては置換されたベンゾイル、チエニルカルボニル、フリル
カルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルフリルオキ
シカルボニル、テトラヒドロフルフリルオキシカルボニル、チエニルメトキシカ
ルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、フェノキシカルボニルもしくはフェニ
ルチオ−ルカルボニル基、フェニル基はＲ６から選ばれる１から３のグループで
場合によっては置換されたものであり、アルキルチオールカルボニル、ハロアル
キルチオールカルボニル、アルコキシアルキルチオールカルボニル、シアノアル
キルチオールカルボニル、ベンジルチオールカルボニル、フルフリルチオ−ルカ
ルボニル、テトラヒドロフルフリルチオールカルボニル、チエニルメチルチオー
ルカルボニル、ピリジルメチルチオールカルボニルもしくはアリールスルホニル
、または −場合によっては１もしくは２置換されたカルバモイル基であって： −１から６の炭素原子を含むアルキルもしくはハロアルキルグループ
、 −３から６の炭素原子を含むシクロアルキル、アルケニルもしくはア
ルキニルグループ、 −２から６の炭素原子を含むアルコキシアルキル、アルキルチオアル
キルもしくはシアノアルキルグループ、または −１から３のＲ６グループで場合によっては置換されたフェニル；で
置換された上記カルバモイル基 −場合によっては１もしくは２置換されたサルファモイルグループであっ
て： −１から６の炭素原子を含むアルキルもしくはハロアルキルグループ
、 −３から６の炭素原子を含むシクロアルキル、アルケニルもしくはア
ルキニルグループ、 −２から６の炭素原子を含むアルコキシアルキル、アルキルチオアル
キルもしくはシアノアルキルグループ、または −１から３のＲ６グループで場合によっては置換されたフェニル；で
置換された上記フルファモイルグループ −３から８の炭素原子を含むアルキルチオアルキルスルホニルグループま
たは３から７の炭素原子を含むシクロアルキルスルホニルグループ； −Ｒ４及びＲ５は同時に、これらが付加する窒素原子、ピロリジノ、ピペ
リジノ、１から３の炭素原子を含むアルキル基で場合によっては置換されたモル
フォリノもしくはピペラジノグループを形成することもでき； ・Ｒ６は： −ハロゲン原子、または −１から６の炭素原子を含むアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ
アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオもしくはアルキルスルホニル基、
または −３から６の炭素原子を含むシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アル
ケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオもしくはアルキニルチオ基、
または −ニトロもしくはシアノグループ、または −１から６の炭素原子を含むアルキルもしくはアシル基または２から６の
炭素原子を含むアルコキシカルボニル基で場合によっては１もしくは２置換され
たアミノ基、または −Ｒ７から選択された１から３の同じか異なるグループで場合によっては
置換されるフェニル、フェノキシ、ピリジルオキシ基を表し、及び ・Ｒ７は： −フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素から選択されるハロゲン原子、また
は −１から６の炭素原子を含むアルキル基、または −１から６の炭素原子を含むアルコキシもしくはアルキルチオ基、もしく
は −１から６の炭素原子を含むハロアルコキシもしくはハロアルキルチオ基
、または −ニトリルもしくはニトロ基を表す 式（Ａ）化合物の調製法は、以下のスキームにより表される：
【化４】
【００３４】 スキーム中、Ｒ１基はメチル基であり、Ｒ２基はフェニル基であり、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｍ、ｐ及びＷ基は、式（Ａ）化合物で定義されたものであり、Ｒはヒ
ドロキシル、アルコキシまたはベンジルオキシ基、１から６の炭素原子を含むア
ルコキシ基、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、１から６の
炭素原子を含むアルキルアミノ基であり、およびＸは残りのグループ、例えば、
塩素、臭素およびヨウ素から選ばれるハロゲン原子または硫黄またはアルキルス
ルホニルオキシまたはアリルスルホニルオキシ基である。
【００３５】 上記スキーム中： ・（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）段階は、特許ＷＯ−９８／０３４９０
（この中の特定の記述は本発明において引用文献として取り込まれる）に開示さ
れている； ・（ｅ）段階は、特許ＥＰ−Ａ−０ ６２９ ６１６（この中の特定の記述
は本発明において引用文献として取り込まれる）に開示されている。
【００３６】 きわめて著しく好ましい、本発明に従って結晶形アミノ酸から合成される式（
Ａ）化合物は、（４Ｓ）−４−メチル−２−メチルチオ−４−フェニル−１−フ
ェニルアミノ−２−イミダゾリン−５−オンであり、式（Ａ）化合物中の不斉炭
素原子がＳ配置を有する特定の場合、Ｗは酸素原子であり、Ｍは硫黄原子であり
、ｐは１であり、Ｒ３はメチル基であり、Ｒ４はフェニル基であり、Ｒ５は水素
である 以下に記載の実施例は、本発明を例示するものであり、いかなる場合において
も本質を限定するものとして理解してはならない。
【００３７】 実施例：（Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシン結晶の形成 （Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシンを含む塩基性塩類の溶液を約７０℃
に加熱する。
【００３８】 反応中間体を、緩やかに攪拌（３００回転／分）しながら硫酸（９５％）で中
和する。約５時間にわたって２工程で硫酸を添加する： （１）硫酸の全量の約１５％を、反応中間体のｐＨ値が１０から８．８に変化
するまで添加する。その後、最初の結晶が析出する。その後、酸の添加を停止し
結晶を成長させる。反応中間体をｐＨ８．８〜８．６で攪拌しながら７２℃で一
時間維持する； （２）その後、ｐＨ５〜６で安定するまで少なくとも３０分間、約４時間にわ
たって残量の硫酸を添加する。ｐＨが５未満になる傾向がある場合、少量の２０
％水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨを５〜７の範囲に維持することができる。
【００３９】 その後、（Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシン結晶の分散液を温暖な条件
下（約７０℃）で濾過する。得られた結晶を水（温度２０〜２５℃）で一回洗浄
し親水性アルコールを取り除き、その後、メタノール（温度２０〜２５℃）で一
回洗浄し水を取り除く。最後に、結晶形アミノ酸を、低圧（５０ｍｂａｒ）で１
００℃で乾燥し、貯蔵する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA03 AB01 AB84 AD15 BB14 BB31 BC35 BC51 BC53

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 結晶形（Ｓ）−（＋）−メチルフェニルグリシン化合物であ
    って、単結晶が斜方晶系の結晶系であり、格子定数が、ａ＝５．７７８Å、ｂ＝
    ６．６９２Å及びｃ＝２２．１２７Åであり、Ｐ２１２１２１空間群及び単位格
    子あたり４分子を有することを特徴とする化合物。
  2. 【請求項２】 結晶形（Ｒ）−（−）−メチルフェニルグリシン化合物であ
    って、単結晶が斜方晶系の結晶系であり、格子定数が、ａ＝５．７７８Å、ｂ＝
    ６．６９２Å及びｃ＝２２．１２７Åであり、Ｐ２１２１２１空間群及び単位格
    子あたり４分子を有することを特徴とする化合物。
  3. 【請求項３】 以下に記載の単結晶の結晶学的パラメーターを有することを
    特徴とする請求項１及び２に記載の化合物。 ・結晶系： 斜方晶系； ・格子定数： ａ＝５．７７８Å α＝９０°； ｂ＝６．６９２Å β＝９０°； ｃ＝２２．１２７Å γ＝９０°； ・不斉単位： １分子； ・空間群： Ｐ２１２１２１； ・単位格子あたり分子数： ４； ・単位格子体積： ８５５．６Å３； ・計算上の密度： １．２８２ｇ／ｃｍ３； ・吸収係数μ： ０．９１ｃｍ−１（ＣｕＫα）
  4. 【請求項４】 結晶形（Ｓ）−（＋）−２−メチル−２−フェニルグリシン
    又は（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−フェニルグリシンを調製する方法であっ
    て： ・（Ｓ）−（＋）−２−メチル−２−フェニルグリシンを（各々（Ｒ）−（
    −）−２−メチル−２−フェニルグリシンを）溶解し、ｐＨ範囲が約４．５より
    低いか約９より高い遊離アミノ酸形態または塩形態にし、その後、 ・塩基または酸をそれぞれ添加し、ｐＨ値を徐々に調整して約４．５より高
    く約９より低い範囲にすることを特徴とする方法。
  5. 【請求項５】 ｐＨを２より低いか１２より高い範囲で溶解することを特徴
    とする請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 アミノ酸が、遊離アミノ酸形態、又は塩形態で溶媒に溶解し
    ていることを特徴とする請求項４及び５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 溶媒が、水、及び／又はメタノール及び／又はエタノールで
    あることを特徴とする請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 溶媒が塩で飽和していることを特徴とする請求項７に記載の
    方法。
  9. 【請求項９】 最初の結晶析出後、塩基又は酸の添加を減速し、実質的に停
    止することを特徴とする請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 酸又は塩基の添加を、約５〜７の間、好ましくは約５〜６
    の間のｐＨ値になるまで続け、達成することを特徴とする請求項４から９のいず
    れかに記載の方法。
  11. 【請求項１１】 使用される酸が無機又は有機酸であり、好ましくは無機酸
    であり、塩酸又は硫酸であることを特徴とする請求項４から１０のいずれかに記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 使用される塩基が無機又は有機塩基であり、好ましくは無
    機塩基であり、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであることを特徴とする請
    求項４から１１のいずれかに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 結晶の凝塊形成を促進する化合物を、芳香族有機化合物か
    ら選択し、結晶析出の間添加することを特徴とする請求項４から１２のいずれか
    に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 結晶析出を４容量％〜５０容量％のアミノ酸濃度の溶液か
    ら開始することを特徴とする請求項４から１３のいずれかに記載の方法。
  15. 【請求項１５】 結晶析出をアミノ酸濃度が４容量％〜５０容量％である溶
    液から開始することを特徴とする請求項４から１４のいずれかに記載の方法。
  16. 【請求項１６】 反応中間体を、５０℃〜１００℃、好ましくは６５℃〜８
    ５℃に加熱することを特徴とする請求項４から１５のいずれかに記載の方法。
  17. 【請求項１７】 水混和性の共溶媒を反応中間体に添加することを特徴とす
    る請求項４から１６のいずれかに記載の方法。
  18. 【請求項１８】 以下に示される式（Ａ）化合物の調製における、請求項１
    から３のいずれかに記載の結晶形化合物の使用： 【化１】 式中、 ・Ｗは酸素もしくは硫黄原子もしくはＳ＝Ｏグループを表し； ・Ｍは酸素もしくは硫黄原子もしくは場合によってはハロゲン化されたＣＨ ２ 基を表し； ・ｐは０もしくは１に等しい整数であり； ・Ｒ３は： −ｐが０に等しいかまたは（Ｍ）ｐがＣＨ２基であるとき、水素または場
    合によってはハロゲン化されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し、 −（Ｍ）ｐが酸素または硫黄原子を表すとき、場合によってはハロゲン化
    されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； ・Ｒ４は： −水素原子、または −１から６の炭素原子を含むアルキル基、または −２から６の炭素原子を含むアルコキシアルキル基、アルキルチオアルキ
    ル、ハロアルキル、シアノアルキル、チオシアネートアルキル、アルケニルもし
    くはアルキニル基、または −３から６の炭素原子を含むジアルキルアミノアルキル、アルコキシカル
    ボニルアルキル、もしくはＮ−アルキルカルバモイルアルキル基、または −４から８の炭素原子を含むＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基
    、または −フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピリ
    ダジニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノ
    リニル、もしくはＲ６から選ばれる１から３のグループで場合によっては置換さ
    れたメチレンジオキシフェニルを含むアリール基、または −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、
    もしくはアリールスルホニルアルキル基を表す。アリール又はアルキルという用
    語は前に示された定義を有する。 ・Ｒ５は： −水素もしくは１から６の炭素原子を含むアルキル、ハロアルキル、アル
    キルスルホニルもしくはハロアルキルスルホニル基、または −２から６の炭素原子を含むアルコキシアルキル、アルキルチオアキル、
    アシル、アルケニル、アルキニル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、ハロア
    ルコキシカルボニル、アルコキシアルキルスルホニルもしくはシアノアルキルス
    ルホニル基、または −３から６の炭素原子を含むアルコキシアルコキシカルボニル、アルキル
    チオアルコキシカルボニルもしくはシアノアルコキシカルボニル基、または −ホルミル基、または３から６の炭素原子を含むシクロアルキル、アルコ
    キシアシル、アルキルチオアシル、シアノアシル、アルケニルカルボニルもしく
    はアルキニルカルボニル基、または −４から８の炭素原子を含むシクロアルキルカルボニル基、または −フェニル、アリルアルキルカルボニル、特にフェニルアセチルもしくは
    フェニルプロピオニル、アリールカルボニル，特にＲ６から選ばれる１から３の
    グループで場合によっては置換されたベンゾイル、チエニルカルボニル、フリル
    カルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルフリルオキ
    シカルボニル、テトラヒドロフルフリルオキシカルボニル、チエニルメトキシカ
    ルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、フェノキシカルボニルもしくはフェニ
    ルチオカルボニル基、フェニル基はＲ６から選ばれる１から３のグループで場合
    によっては置換されたものであり、アルキルチオールカルボニル、ハロアルキル
    チオールカルボニル、アルコキシアルキルチオールカルボニル、シアノアルキル
    チオールカルボニル、ベンジルチオールカルボニル、フルフリルチオカルボニル
    、テトラヒドロフルフリルチオールカルボニル、チエニルメチルチオールカルボ
    ニル、ピリジルメチルチオールカルボニルもしくはアリールスルホニル、または −場合によっては１もしくは２置換されたカルバモイル基であって： −１から６の炭素原子を含むアルキルもしくはハロアルキルグループ
    、 −３から６の炭素原子を含むシクロアルキル、アルケニルもしくはア
    ルキニルグループ、 −２から６の炭素原子を含むアルコキシアルキル、アルキルチオアル
    キルもしくはシアノアルキルグループ、または −１から３のＲ６グループで場合によっては置換されたフェニル；で
    置換された上記カルバモイル基 −場合によっては１もしくは２置換されたサルファモイルグループであっ
    て： −１から６の炭素原子を含むアルキルもしくはハロアルキルグループ
    、 −３から６の炭素原子を含むシクロアルキル、アルケニルもしくはア
    ルキニルグループ、 −２から６の炭素原子を含むアルコキシアルキル、アルキルチオアル
    キルもしくはシアノアルキルグループ、または −１から３のＲ６グループで場合によっては置換されたフェニル；で
    置換された上記フルファモイルグループ −３から８の炭素原子を含むアルキルチオアルキルスルホニルグループま
    たは３から７の炭素原子を含むシクロアルキルスルホニルグループ； −Ｒ４及びＲ５は同時に、これらが付加する窒素原子、ピロリジノ、ピペ
    リジノ、１から３の炭素原子を含むアルキル基で場合によっては置換されたモノ
    ホリノもしくはピペラジノグループを形成することもでき； ・Ｒ６は： −ハロゲン原子、または −１から６の炭素原子を含むアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ
    アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオもしくはアルキルスルホニル基、
    または −３から６の炭素原子を含むシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アル
    ケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオもしくはアルキニルチオ基、
    または −ニトロもしくはシアノグループ、または −１から６の炭素原子を含むアルキルもしくはアシル基または２から６の
    炭素原子を含むアルコキシカルボニル基で場合によっては１もしくは２置換され
    たアミノ基、または −Ｒ７から選択された１から３の同じか異なるグループで場合によっては
    置換されるフェニル、フェノキシ、ピリジルオキシ基を表し、及び ・Ｒ７は： −フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素から選択されるハロゲン原子、また
    は −１から６の炭素原子を含むアルキル基、または −１から６の炭素原子を含むアルコキシもしくはアルキルチオ基、もしく
    は −１から６の炭素原子を含むハロアルコキシもしくはハロアルキルチオ基
    、または −ニトリルもしくはニトロ基を表す。
  19. 【請求項１９】 式（Ａ）化合物が（４Ｓ）−４−メチル−２−メチルチオ
    −４−フェニル−１−フェニルアミノ−２−イミダゾリン−５−オンであり、式
    （Ａ）中の不斉炭素原子がＳ配置を有する特定の化合物の場合、Ｗは酸素原子で
    あり、Ｍは硫黄原子であり、ｐは１であり、Ｒ３はメチル基であり、Ｒ４はフェ
    ニル基であり、Ｒ５は水素であることを特徴とする請求項１８に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 請求項１８及び１９のいずれかに記載の使用であって、式
    （Ａ）化合物が以下のスキームにより得られることを特徴とする使用。： 【化２】 スキーム中、Ｒ１基はメチル基であり、Ｒ２基はフェニル基であり、Ｒ３、Ｒ４ 、Ｒ５、Ｍ、ｐ及びＷ基は、式（Ａ）化合物で定義されたものであり、Ｒはヒド
    ロキシ、アルコキシまたはベンジルオキシ基、１から６の炭素原子を含むアルコ
    キシ基、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、１から６の炭素
    原子を含むアルキルアミノ基であり、およびＸは残りのグループ、例えば、塩素
    、臭素およびヨウ素から選ばれるハロゲン原子または硫黄またはアルキルスルホ
    ニルオキシまたはアリルスルホニルオキシ基である。
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