TWI743349B

TWI743349B - 包含植物萃取物的組成物及其於促進睪固酮分泌之用途

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Publication number: TWI743349B
Application number: TW107111696A
Authority: TW
Inventors: 林詠翔; 陳怡卉; 甘愷雯; 劉復誠; 陳巧婷
Original assignee: 大江生醫股份有限公司
Priority date: 2017-04-03
Filing date: 2018-04-02
Publication date: 2021-10-21
Also published as: CN110461348A; TWI667036B; US20200046792A1; CN114652776A; CN114652780A; CN110461347A; EP4039261A2; CN114652781A; EP3613425A1; US20200054705A1; CN114832037A; TW202137976A; CN114652776B; CN114832024A; WO2018184524A1; EP3607961B1; WO2018184527A1; CN116585399A; TW201836590A; CN110430888A

Abstract

本發明係關於一種包含植物萃取物的組成物，提供了多種植物萃取物所組合而成的組成物，相較於單一成分的萃取物，本發明之萃取物組合能夠有效提升睪固酮分泌的作用。構成所述組成物之萃取物或組份可包括：葡萄籽、紅茶、綠茶、紅酒、柑橘、菠菜、青咖啡豆、藍莓、普洱茶、四季春、青花菜苗、人參、枸杞、蘆薈、薑黃、紅花苜蓿或迷迭香的萃取物，以及蘋果多酚、β胡蘿蔔素或茄紅素。

Description

包含植物萃取物的組成物及其於促進睪固酮分泌之用途

本發明係關於一種包含植物萃取物之組成物及其用途，尤其是關於一種可促進睪固酮分泌之組成物及其用途。

睪固酮(Testosterone)是一種由類固醇衍生的激素，主要由男性的睪丸或女性的卵巢所分泌，少數由腎上腺分泌。其屬於體內主要的雄激素及蛋白同化甾類，無論對於男性或女性，在健康上都有重要的影響，例如其具有增強性慾、提升肌肉質量與強度、增強免疫功能或維持骨質密度、對抗骨質疏鬆症等效用。

睪固酮在人類或脊椎動物體內，可轉化為雌二醇，使某些雌激素受體活化，而影響軟骨的成長或排卵素的分泌。此外，睪固酮也可直接以本身或以血清二氫睪固酮(Dihydrotestosterone，DHT)的形式活化雄激素受體，因而促進男性激素相關基因的表現、增加肌肉質量及力量以及骨質的密度及強度，並可刺激線性生長及骨骼成熟等；另一方面，在雄性化效應上則是可促進性器官的成熟與男性第二性徵的表現。

因此，若能適當提升體內睪固酮的分泌量，對於雄性特徵的顯現、性慾的維持，都有不錯的效果，進一步還可增強肌肉的質量、骨骼的密度，對於老化亦有減緩的效果。然而，目前可利用於促進睪固酮分泌量增加之成分或藥物有限，若為某種植物萃取物，其必須施予相當高的劑量，在使用成本上以及效果上有其侷限，因此，若能施予多種萃取物的少量組份，即可產生單一成分之高劑量效果時，對於前述功效之運用，不但可大幅提升，也同時降低了使用成本。

在國人日常所常食用或飲用之植物或保健成分中，例如：葡萄籽、紅茶、綠茶、紅酒、柑橘、菠菜、青咖啡豆、藍莓、普洱茶、四季春、青花菜苗、人參、枸杞、蘆薈、薑黃、大蒜、紅花苜蓿、迷迭香的萃取物，以及蘋果多酚、β胡蘿蔔素或茄紅素等，並未知悉其單獨或組合是否具有促進睪固酮分泌之效用，若又能從複方的組成物中，找尋出可大幅提升睪固酮分泌之組份組合，對於相關使用者而言將是一大福音。

本發明目的之一在於提供一種包含植物萃取物的組成物，藉由其本身，或製備成醫藥組成物或食品組成物，可結合多種植物其萃取物或/與其他組份之作用，而大幅促進睪固酮分泌的濃度，達到使個體在性徵上的表現，以及肌肉、骨骼的生長質量上都能獲得提升。

在本發明的一實施例中，該組成物係包含選自由葡萄籽萃取物與紅茶萃取物、葡萄籽萃取物與綠茶萃取物、葡萄籽萃取物與柑橘萃取物、葡萄籽萃取物與菠菜萃取物、紅酒萃取物與紅茶萃取物、紅酒萃取物與普洱茶萃取物、紅酒萃取物與四季春萃取物、紅酒萃取物與菠菜萃取物、紅酒萃取物與青咖啡豆萃取物、紅酒萃取物與藍莓萃取物、紅酒萃取物與葡萄籽萃取物、柑橘萃取物與菠菜萃取物、柑橘萃取物與青咖啡豆萃取物、柑橘萃取物與紅酒萃取物、柑橘萃取物與藍莓萃取物、柑橘萃取物與葡萄籽萃取物、青咖啡豆萃取物與藍莓萃取物、青咖啡豆萃取物與綠茶萃取物、青咖啡豆萃取物與菠菜萃取物、青咖啡豆萃取物與普洱茶萃取物、菠菜萃取物與綠茶萃取物、菠菜萃取物與柑橘萃取物、菠菜萃取物與普洱茶萃取物、菠菜萃取物與四季春萃取物、菠菜萃取物與藍莓萃取物、菠菜萃取物與葡萄籽萃取物、青花菜苗萃取物與茄紅素、蘋果多酚與薑黃萃取物、蘋果多酚與青花菜苗萃取物、β胡蘿蔔素與薑黃萃取物、β胡蘿蔔素與茄紅素、β胡蘿蔔素與青花菜苗萃取物、人蔘萃取物與薑黃萃取物、人蔘萃取物與茄紅素、人蔘萃取物與青花菜苗萃取物、人蔘萃取物與β 胡蘿蔔素、枸杞萃取物與β胡蘿蔔素、枸杞萃取物與人蔘萃取物、蘆薈萃取物與紅花苜蓿萃取物、迷迭香萃取物與薑黃萃取物、迷迭香萃取物與枸杞萃取物、迷迭香萃取物與大蒜萃取物，以及迷迭香萃取物與紅花苜蓿萃取物所組成群組中至少任一組份組合。亦即，本發明實施例的組成分，可為上述群組中任意一組合的組成物，亦可為二個組合以上所組成的組成物。

在本發明的一實施例中，其中該組份組合中組份間之比例為0.8~1.2：1.2~0.8，較佳為1：1。

在本發明的另一實施例中，提供一種具促進睪固酮分泌功能的醫藥組成物，可將前述組成分製備成一醫藥組成物。

在本發明的前述實施例中，該醫藥組成物可包括前述群組中任一組合或二個以上組合所組成的組合物，以及一藥學上可接受之載劑。

在本發明的前述實施例中，該醫藥組成物之劑型可為溶液、膠囊或錠劑。

本發明之再一實施例中，提供一種具促進睪固酮分泌功能的食品組成物。

在本發明的前述實施例中，該食品組成物可包括前述群組中任一組合或二個以上組合所組成的組合物，以及一食品成分，而該食品成分可為一般食品、保健食品、膳食補充品或飲品之成分。

本發明的另一實施例中，提供一種包含植物萃取物之組成物的用途，利用該組成物來促進睪固酮之分泌，而該組成物可為前述群組中任一組合或二個以上組合所組成的組合物。

在本發明的前述實施例中，該包含植物萃取物之組成物可進一步用以製造促進睪固酮分泌之醫藥組成物，或用以製造促進睪固酮分泌之食品、保健食品、膳食補充品或飲品。

以下將進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

圖1係本發明實施例中不同植物萃取物組合或與組份組合對於睪固酮分泌影響之結果比較圖。

圖2係本發明實施例中另一植物萃取物組合或與組份組合對於睪固酮分泌影響之結果比較圖。

實施例1 植物萃取物的製備 實施例1-1 紅茶萃取物的製備

首先，將紅茶洗淨及乾燥，以粉碎機將紅茶粗碎，之後以水為溶劑，以該溶劑與紅茶粗碎物依液固比5~20：1~5的比例混合後，於50℃~100℃下對紅茶粗碎物進行萃取0.5~3小時。萃取溫度較佳為75℃~95℃。

經上述萃取步驟所得紅茶萃取物冷卻至室溫後，以400目(mesh)濾網過濾以移除殘餘固體物。過濾後的紅茶萃取物可進一步在45℃~70℃下進行減壓濃縮而獲得一濃縮產物。

實施例1-2 綠茶萃取物的製備

將綠茶洗淨及乾燥，以粉碎機將綠茶粗碎，之後以水為溶劑，以該溶劑與綠茶粗碎物依液固比5~20：1~5的比例混合後，於50℃~100℃下對綠茶粗碎物進行萃取0.5~3小時。萃取溫度較佳為75℃~95℃。

經上述萃取步驟所得綠茶萃取物冷卻至室溫後，以400目(mesh)濾網過濾以移除殘餘固體物。過濾後的綠茶萃取物可進一步在45℃~70℃下進行減壓濃縮而獲得一濃縮產物。

實施例1-3 四季春萃取物的製備

將四季春茶洗淨及乾燥，以粉碎機將四季春茶粗碎，之後以水為溶劑，以該溶劑與四季春茶粗碎物依液固比5~20：1~5的比例混合後，於50℃~100℃下對四季春茶粗碎物進行萃取0.5~3小時。萃取溫度較佳為75℃~95℃。

經上述萃取步驟所得四季春茶萃取物冷卻至室溫後，以400目(mesh)濾網過濾以移除殘餘固體物。過濾後的四季春茶萃取物可進一步在45℃~70℃下進行減壓濃縮而獲得一濃縮產物。

實施例1-4 其他植物萃取物的製備

其餘萃取物係取自市售產品，包括：葡萄籽萃取物(購自誠鴻生物科技有限公司)、柑橘萃取物(購自羅頓貿易有限公司)、菠菜萃取物(購自弘祥農產加工廠)、普洱茶萃取物(購自南京譯朗生物科技有限公司)、青咖啡豆萃取物(購自ARJUNANATURALEXTRACTS LTD)、紅酒萃取物(購自上海博優堂生物技術有限公司)、藍莓萃取物(購自元弘草本科研有限公司)、青花菜苗萃取物(購自蝶理株式會社)、人蔘萃取物(購自Hunan Huacheng Biotech,Inc)、枸杞萃取物(購自湖南華康生物科技股份有限公司)、蘆薈萃取物(購自元弘草本科研有限公司)、迷迭香萃取物(購自佳景百草股份有限公司)、薑黃萃取物(購自ARJUNANATURALEXTRACTS LTD)、紅花苜蓿萃取物(購自茂世興業有限公司)、大蒜萃取物(購自長沙市惠瑞生物科技有限公司)。將該些萃取物以水配製成適當濃度後備用。

實施例2 組成物其他組份的製備

組成物其他組份亦係取自市售產品，β胡蘿蔔素係購自鉅研貿易有限公司，茄紅素係購自湖南朗林生物資源股份有限公司。該些組份以水配製成適當濃度後備用。

實施例3 植物萃取物或與組份之組合對睪固酮分泌影響之測試

準備老鼠Leydig細胞(以下簡稱TM3細胞，ATCC CRL1714)，培養於細胞培養液中[Ham’s F12培養液與含有5%馬血清、2.5%胎牛血清、0.5mM丙酮酸鈉、15mM HEPES與1%盤尼西林/鏈黴素(Penicillin/streptomycin)的 Dulbecco's modified Eagle's培養液(Gibco)，以1：1混合]。於24孔盤每孔中加入500μl細胞培養液，使每孔具有2 x 10⁴個TM3細胞，並於37℃培養24小時。待細胞黏附後，移除原培養液，加入500μl新鮮的前述細胞培養液。

之後將樣本分為二組，其中，A組為對照組，不加入植物萃取物或其他試驗組份，B組則為試驗組。試驗組B中分別依照表1~表3所列之植物萃取物、組份種類，分別以0.03125mg/ml至4mg/ml的濃度，以個別萃取物/組份，或兩萃取物/組份組合以1：1的比例加入由前述實施例1或2中所製備的萃取物/組份後，於37℃下反應24小時，之後進行睪固酮分泌量狀況之分析。表中所示劑量，係個別萃取物、或組合萃取物中各組份的濃度。

首先取出50μl上述各組組成物反應後培養液之上清液，以睪固酮ELISA檢測套組(USCN,Cat#CEA458Ge)，進行睪固酮濃度的檢測。之後將檢測出之數值以微軟Excel軟體，利用Student t檢定分析二樣本間是否具有統計上顯著性(*p值<0.05；**之p值<0.01；***之p值<0.001)。前述睪固酮濃度變化之結果分別如表1、表2以及圖1、圖2所示。

表3

表1與表2分別係各組植物萃取物組合或植物萃取物與組份組合後，睪固酮濃度變化之列表。圖1與圖2則是表1與表2數值圖示化的比較柱狀圖。請先參照表1與圖1，單獨葡糖籽萃取物(0.125mg/ml)對於睪固酮分泌之促進效果為205.13%，但與紅茶(0.125mg/ml，單獨促進效果為29.11%)或綠茶(0.125mg/ml，單獨促進效果為45.15%)萃取物物組合作用後，則可分別提升為291.63%與252.60%。而以0.5mg/ml濃度的葡糖籽萃取物與柑橘(0.5mg/ml，單獨促進效果為97.92%)、菠菜(0.5mg/ml，單獨促進效果為67.28%)結合之狀況下，則可分別提升至513.44%與654.40%。由以上結果可知，葡萄籽萃取物與紅茶萃取物、葡萄籽萃取物與綠茶萃取物、葡萄籽萃取物與柑橘萃取物、葡萄籽萃取物與菠菜萃取物的萃取物複方組成物，能夠顯著提升睪固酮的分泌。

另一方面，單獨紅酒萃取物(0.5mg/ml)對於睪固酮分泌之促進效果僅有117.34%，但分別與0.5mg/ml之紅茶(單獨促進效果為29.11%)、普洱茶(單獨促進效果為78.47%)、四季春(單獨促進效果為57.57%)、菠菜(單獨促進效果為67.28)、青咖啡豆(單獨促進效果為46.77%)、藍莓(單獨促進效果為83.72%)、葡萄籽(單獨促進效果為462.78%)等萃取物組合後，可分別提升睪固酮分泌量252.08%、247.71%、251.08%、550.65%、431.90%、369.92%、369.92%、446.62%。由以上結果可知，紅酒萃取物與紅茶萃取物、紅酒萃取物與普洱茶萃取物、紅酒萃取物與四季春萃取物、紅酒萃取物與菠菜萃取物、紅酒萃取物與青咖啡豆萃取物、紅酒萃取物與藍莓萃取物、紅酒萃取物與葡萄籽萃取物的萃取物複方組成物，對於睪固酮分泌提升的效果更為顯著。

此外，單獨柑橘萃取物(0.125、0.25、0.5mg/ml)對於睪固酮分泌之促進效果僅有97.92%、76.82%、78.36%，但分別與菠菜(0.5mg/ml，單獨促進效果為67.28%)、青咖啡豆(0.25mg/ml，單獨促進效果為72.01%)、紅酒(0.5mg/ml，單獨促進效果為117.34%)、藍莓(0.125mg/ml，單獨促進效果為80.62%)、葡萄籽(0.5mg/ml，單獨促進效果為462.78%)等萃取物組合後，可分別提升睪固酮分泌量達426.99%、525.31%、465.76%、301.82%、513.44%。由以上結果可知，柑橘萃取物與菠菜萃取物、柑橘萃取物與青咖啡豆萃取物、柑橘萃取物與紅酒萃取物、柑橘萃取物與藍莓萃取物、柑橘萃取物與葡萄籽萃取物的萃取物複方組成物，對於睪固酮分泌提升的效果亦相當顯著。

同樣地，單獨青咖啡豆萃取物(0.25、1mg/ml)對於睪固酮分泌之促進效果僅有72.60%與35.01%，但分別與紅酒(0.25mg/ml，單獨促進效果為75.59%)、藍莓(0.25mg/ml，單獨促進效果為75.69%)、綠茶(1mg/ml，單獨促進效果為15.39%)、柑橘(0.25mg/ml，單獨促進效果為76.82%)、菠菜(1mg/ml，單獨促進效果為61.58%)、普洱茶(1mg/ml，單獨促進效果為54.71%)等萃取物組合後，可分別提升睪固酮分泌量431.90%、382.36%、171.07%、525.31%、345.70%、169.75%。由以上結果可知，青咖啡豆萃取物與藍莓萃取物、青咖啡豆萃取物與綠茶萃取物、青咖啡豆萃取物與菠菜萃取物、青咖啡豆萃取物與普洱茶萃取物的萃取物複方組成物，對於睪固酮分泌提升的效果亦相當好。

再進一步，單獨菠菜萃取物(0.25、0.5、1mg/ml)對於睪固酮分泌之促進效果分別為98.45%、67.28%與61.58%，但分別與綠茶(0.5mg/ml，單獨促進效果為21.33%)、柑橘(0.5mg/ml，單獨促進效果為78.36%)、普洱茶(0.5mg/ml，單獨促進效果為78.4%)、四季春(0.5mg/ml，單獨促進效果為57.57%)、青咖啡豆(1mg/ml，單獨促進效果為35.01%)、紅酒(0.25mg/ml，單獨促進效果為75.59%)、藍莓(0.5mg/ml，單獨促進效果為83.72%)、葡萄籽(0.5mg/ml，單獨促進效果為462.78%)等萃取物組合後，可分別提升睪固酮分泌量162.33%、426.99%、463.94%、279.38%、345.70%、550.65%、349.28%、654.40%。由以上結果可知，菠菜萃取物與綠茶萃取物、菠菜萃取物與柑橘萃取物、菠菜萃取物與普洱茶萃取物、菠菜萃取物與四季春萃取物、菠菜萃取物與藍莓萃取物、菠菜萃取物與葡萄籽萃取物的萃取物複方組成物，同樣對於睪固酮分泌提升有相當好的效果。

請繼續參照表2與圖2，單獨青花菜苗萃取物(0.25mg/ml)對於睪固酮分泌之促進效果僅92.26%，但與茄紅素(0.25mg/ml，單獨促進效果為104.02%)組合後，可提升睪固酮分泌量258.51%。單獨蘋果多酚(0.03125mg/ml)對於睪固酮分泌之促進效果僅91.89%，但分別與薑黃(0.03125mg/ml，單獨促進效果為111.89%)、青花菜苗(0.25mg/ml，單獨促進效果為92.26%)等萃取物組合後，可分別提升睪固酮分泌量258.91%、291.25%。由以上結果可知，青花菜苗萃取物與茄紅素、蘋果多酚與薑黃萃取物、蘋果多酚與青花菜苗萃取物的萃取物複方組成物，對於睪固酮分泌提升有相當好的效果。

另一方面，單獨β胡蘿蔔素(0.03125、0.125、0.25mg/ml)對於睪固酮分泌之促進效果僅有66.21%、103.79%、111.42%，但分別與薑黃(0.03125mg/ml，單獨促進效果為111.89%)、茄紅素(0.125mg/ml，單獨促進效果為99.94%)、青花菜苗(0.25mg/ml，單獨促進效果為104.02%)等萃取物或組份組合後，可分別提升睪固酮分泌量215.27%、227.98%、240.61%。由以上結果可知，β胡蘿蔔素與薑黃萃取物、β胡蘿蔔素與茄紅素、β胡蘿蔔素與青花菜苗萃取物的萃取物複方組成物的萃取物複方組成物，對於睪固酮分泌提升有不錯的效果。

單獨人蔘萃取物(0.03125、0.25mg/ml)對於睪固酮分泌之促進效果僅有114.78%、116.9%，但分別與薑黃(0.03125mg/ml，單獨促進效果為111.89%)、茄紅素(0.25mg/ml，單獨促進效果為104.02%)、青花菜苗(單獨促進效果為92.26%)、β胡蘿蔔素(0.25mg/ml，單獨促進效果為111.42%)等萃取物或組份組合後，可分別提升睪固酮分泌量297.97%、322.37%、343.29%、270.67%。同樣的，單獨枸杞萃取物(0.25mg/ml)對於睪固酮分泌之促進效果僅有121.85%，但分別與β胡蘿蔔素(0.25mg/ml，單獨促進效果為111.42%)、人蔘萃取物(0.25mg/ml，單獨促進效果為116.9%)等萃取物或組份組合後，可分別提升睪固酮分泌量257.52%、269.71%。由以上結果可知，人蔘萃取物與薑黃萃取物、人蔘萃取物與茄紅素、人蔘萃取物與青花菜苗萃取物、人蔘萃取物與β胡蘿蔔素、枸杞萃取物與β胡蘿蔔素、枸杞萃取物與人蔘萃取物的萃取物複方組成物，對於睪固酮分泌提升也有不錯的效果。

單獨蘆薈萃取物(0.25mg/ml)對於睪固酮分泌之促進效果僅有108.8%，但與紅花苜蓿萃取物(0.25mg/ml，單獨促進效果為89.32%)組合後，可提升睪固酮分泌量278.95%。最後，單獨迷迭香萃取物(0.03125、0.25mg/ml)對於睪固酮分泌之促進效果僅有106.84%與48.43%，但分別與薑黃(0.03125mg/ml，單獨促進效果為111.89%)、枸杞(0.25mg/ml，單獨促進效果為121.85%)、大蒜(0.25mg/ml，單獨促進效果為128.88%)、紅花苜蓿(0.25mg/ml，單獨促進效果為89.32%)等萃取物或組份組合後，可分別提升睪固酮分泌量263.63%、186.73%、186.70%、156.70%。由以上結果可知，蘆薈萃取物與紅花苜蓿萃取物、迷迭香萃取物與薑黃萃取物、迷迭香萃取物與枸杞萃取物、迷迭香萃取物與大蒜萃取物，以及迷迭香萃取物與紅花苜蓿萃取物的萃取物複方組成物，對於睪固酮分泌提升也有不錯的效果。

藉由上述試驗可知，本發明實施例之具促進睪固酮分泌功能的組成物，在兩種萃取物或萃取物與組份結合的情況下，皆可產生超乎預期的相乘促進效果，使睪固統之分泌顯著增加。因此，可利用該些組成物製備相關的醫藥或食品組成物，使施用者或食用者在性徵或肌肉、骨骼的質量上獲得改善。

此外，本發明實施例之具促進睪固酮分泌功能的組成物，亦可進一步添加於食品、保健食品、膳食補充品或飲品中。將本發明實施例之具促進睪固酮分泌功能的組成物製備為醫藥組成物時，該醫藥組成物亦可進一步加入所屬技術領域所熟知之載劑或其他輔劑。醫藥組成物之劑型，可為但不限於溶液、膠囊、或錠劑。

Claims

一種具促進睪固酮分泌功能的組成物，係由選自下列之任一組份組合所組成：0.5mg/ml的葡萄籽萃取物與0.5mg/ml的菠菜萃取物、0.25mg/ml的紅酒萃取物與0.25mg/ml的菠菜萃取物、0.5mg/ml的柑橘萃取物與0.5mg/ml的菠菜萃取物、0.5mg/ml的菠菜萃取物與0.5mg/ml的普洱茶萃取物、0.5mg/ml的菠菜萃取物與0.5mg/ml的四季春萃取物、0.5mg/ml的菠菜萃取物與0.5mg/ml的藍莓萃取物、，其中該組份組合中二組份間之比例為1：1；其中該葡萄籽萃取物是購自誠鴻生物科技有限公司，該菠菜萃取物是購自弘祥農產加工廠，該普洱茶萃取物是購自南京譯朗生物科技有限公司，該藍莓萃取物是購自元弘草本科研有限公司，且該四季春萃取物是於50℃~100℃下以水對粗碎後的四季春茶進行萃取0.5~3小時所得，該水與該粗碎後的四季春茶的液固比為5~20：1~5。
一種具促進睪固酮分泌功能的醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1項所述之組成物，以及一藥學上可接受之載劑。
如申請專利範圍第2項所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物之劑型係溶液、膠囊或錠劑。
一種包含植物萃取物之組成物的用途，係用以製備促進睪固酮分泌之醫藥組成物，其中該組成物係如申請專利範圍第1項所述之組成物，或0.5mg/ml的菠菜萃取物與0.5mg/ml的綠茶萃取物之組份組合，其中該組份組合中二組份間之比例為1：1；其中該菠菜萃取物是購自弘祥農產加工廠，且該綠茶萃取物是於50℃~100℃下以水對粗碎後的綠茶進行萃取0.5~3小時所得，該水與該粗碎後的綠茶的液固比為5~20：1~5。