CN102125586B - 治疗和预防心脑血管疾病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗和预防心脑血管疾病的药物组合物，包含80重量份的石榴汁、180重量份抗氧化剂和药学上可接受的载体。其中所述的抗氧化剂为：稻壳、胡萝卜、南瓜、肉桂、椰菜、草莓、蓝莓、覆盆子、绿茶、黄精、益智仁、西红柿、南瓜籽、白藜芦醇、维生素E、维生素C、葡萄籽、巴西果、巴西大樱桃、大麦麸、迷迭香、核桃叶、罗望子种皮、甘兰、菠菜、大蒜、巴西大樱桃等原料或原料提取物或浓缩物的一种或几种的组合物。本发明的药物组合物在治疗或预防心脑血管疾病中、在治疗或预防高血压中、在治疗或预防心血管平滑肌痉挛中以及在扩增血管平滑肌中的具有一定的应用价值。

Description

治疗和预防心脑血管疾病的药物组合物

技术领域

本发明属于医药保健品领域，涉及一种治疗和预防心脑血管疾病的药物组合物，特别是指一种舒张心脑血管平滑肌用的药物组合物。 

背景技术

心脑血管平滑肌痉挛可引起多种疾病，如高血压、冠状动脉痉挛心脏病(如心绞痛、心肌梗塞等)、脑血管痉挛性疾病(脑供血不足、偏头痛)、外周血管痉挛性疾病(多发性大动脉炎、雷诺综合症)以及肺动脉高血压等疾病。其中，高血压是我国心血管疾病中发生率最高的疾病，持续血压过高，会导致中风、心脏病、血管瘤、肾衰竭等疾病的并发症，严重危害着我国人民的健康，因此对高血压的早期预防、及时治疗有极其重要的意义。目前，高血压及其相关的心脑血管并发症的治疗主要依靠西药，而在中药为主进行高血压的治疗方面，尚未有突破性的进展。因此，如何利用我国丰富的中草药资源，开发现有的中医药进行心脑血管疾病的治疗已经势在必行。 

石榴(Punica granatum)又名安石榴、金婴，为石榴科(Punicaceae)石榴属(P.grana-tumL)植物。石榴是一种我国常见的水果，是一种既具有食用价值又具有药用价值的果中之王。石榴的利用价值很高，其果实、种子、根皮、果皮、花及叶均可入药。《本草纲目》中记载了石榴性温涩，味甘酸，无毒，有润燥兼收敛之效，有生津化食，健脾益胃，驱虫止泻等保健疗效作用。近几年来，国内外的研究发现石榴汁中含有大量黄酮类化合物、鞣花酸、花青素、维生素C等，能够有效地清除羟自由基和超氧阴离子自由基，抑制低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和脂质过氧化，抑制动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的形成，具有显著的抗氧化作用和抗衰老作用。但是至今未见，石榴汁或含石榴汁的药物组合物在舒张血管平滑肌作 用的报道，申请人经多方面实验的筛选，找到了一种提供舒张血管平滑肌作用的含有石榴汁等中药组合物。 

发明内容

有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种治疗或预防心血管疾病的药物组合物，以实现达到舒张血管平滑肌的目的。 

本发明药物组合物可能以下下面二种机制发挥血管舒张作用： 

1)石榴中所含有的L-Arginine是人体内产生一氧化氮的底物，而抗氧化剂成份能够活化一氧化氮合成酶(NOS)，达到增加体内心血管系统一氧化氮的释放。这些一氧化氮以扩散的方式进入人体平滑肌细胞，可使细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活，进而催化GTP(二磷酸鸟苷)产生cGMP(环磷酸鸟苷)，后者可激活cGMP依赖性蛋白激酶，使胞浆内钙离子向胞外流动或贮存于胞内钙离子库中，并抑制钙离子内流，致使胞浆内游离钙离子浓度降低，从而抑制钙离子/钙调蛋白分子(calmodulin CaM)所介导的肌球蛋白肽键磷酸化，使肌动蛋白与肌球蛋白结合受抑制，导致血管平滑肌舒张，血压下降。 

2)一氧化氮是一个理想的信使分子，由于其含有一个未配对的电子，因而具有顺磁性，可与另一顺磁性物质如O^2-起反应，生成ONOO^-。即：NO+O^2-→ONOO^-

抗氧化剂稻壳、胡萝卜、南瓜、肉桂、椰菜、草莓、蓝莓、覆盆子、绿茶、黄精、益智仁、西红柿、南瓜籽、白藜芦醇、维生素E、维生素C、葡萄籽、巴西果、巴西大樱桃、大麦麸、迷迭香、核桃叶、罗望子种皮、甘兰、菠菜、大蒜、巴西大樱桃等原料或原料提取物或浓缩物等具有抗氧化性，能够有效的清除体内的O^2-，从而防止NO含量下降，保持NO的生物活性。 

根据上述研究结果，本发明提出了以下技术方案： 

本发明提供一种用于治疗或预防血管痉挛相关的药物组合物，包含以下组分： 

(1)石榴汁：    80重量份； 

(2)抗氧化剂：  180重量份； 

(3)药学上可接受的载体。 

优选地，本发明所述的药物组合物中，抗氧化剂为：稻壳、胡萝卜、南瓜、肉桂、椰菜、草莓、蓝莓、覆盆子、绿茶、黄精、益智仁、西红柿、南瓜籽、白藜芦醇、维生素E、维生素C、葡萄籽、巴西果、巴西大樱桃、大麦麸、迷迭香、核桃叶、罗望子种皮、甘兰、菠菜、大蒜、巴西大樱桃等原料或原料提取物或浓缩物的一种或几种。 

优选地，本发明所述药物组合物为固体剂型或液体剂型。 

优选地，本发明所述药物组合物的固体剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂或软胶囊的一种。 

优选地，本发明所述药物组合物的液体剂型为口服剂或注射剂型的一种。 

优选地，本发明所述药物组合物在治疗或预防心脑血管疾病中的应用。 

优选地，本发明所述药物组合物可用于在治疗或预防高血压 

优选地，本发明所述药物组合物可用于治疗或预防心血管平滑肌痉挛。 

优选地，本发明所述药物组合物可扩增血管平滑肌。 

由上可以看出，本发明的药物组合物可以实现舒张血管平滑肌的作用，可用于预防和治疗高血压、心脑血管痉挛性疾病、心绞痛、心肌梗塞等血管痉挛相关类疾病。 

附图说明

图1为本发明药物组合物对小鼠心血管cGMP含量变化和血管平滑肌松弛率变化示意图。 

具体实施方式

本发明药物组合物中的石榴汁为国内市场常见的石榴品种，可选择新疆、陕西、河南、河北、云南、四川的常见产地的石榴，优选地，本发明实施例中选用了陕西临潼的精皮甜品种的石榴，为正常培养成 熟后采收的石榴。其他的石榴品种也可用于本发明的药物组合物，其效果与本发明实施例中石榴品种效果相似。 

本发明药物组合物的抗氧化剂可选自：稻壳、胡萝卜、南瓜、肉桂、椰菜、草莓、蓝莓、覆盆子、绿茶、黄精、益智仁、西红柿、南瓜籽、白藜芦醇、维生素E、维生素C、葡萄籽、巴西果、巴西大樱桃、大麦麸、迷迭香、核桃叶、罗望子种皮、甘兰、菠菜、大蒜、巴西大樱桃等原料或原料提取物或浓缩物，所述原料均为市场中常见的中药药材或食材或其提取物。本发明的抗氧化剂的共同作用均为体内抗氧化作用。本发明抗氧化剂的提取方法为本领域常用的已知方法，如有机溶剂萃取法、高效液相色谱法等。本发明证明具有抗氧化作用的抗氧化剂可以为含石榴汁的药物组合物起到协同作用和增强药效作用，以实现血管平滑肌舒张的共同作用。这也是为何石榴虽然一直被人们所食用或药用，但其促进血管平滑肌舒张，预防或治疗血管痉挛类疾病的效果一直没有为人们所认识的原因。 

本发明实施例的技术路线为： 

将石榴表面洗净消毒去皮，榨汁机取汁后，4℃自然澄清24小时，去上清超滤除菌后待用。 

将80重量份的石榴汁与260重量份的药学上可接受的载体：淀粉混合，过筛后充分混合得到物料1#。 

将以下的抗氧化剂研磨粉碎后，采用高温干热灭菌，然后过筛，除去异物并达到药学上制备颗粒可接受的细度后，充分混合得到物料2#：(1)胡萝卜或其提取物    30重量份； 

(2)椰菜或其提取物      40重量份； 

(3)蓝莓或其提取物      40重量份； 

(4)巴西果或其提取物    40重量份； 

(5)南瓜或其提取物      30重量份。 

将上述物料1#和2#混合过筛，制备颗粒剂，即可获得颗粒剂型药物组合物。 

如进一步灌装胶囊后，即可获得胶囊产品。下面使用本领域常用 的已知食品药品的包装方法和步骤，包括内包装和外包装及装箱入库等步骤。 

本发明的药学上可接受的载体还可以为淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、海藻糖、微晶纤维束、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇等一种或二种组成；其剂型也可以为片剂、胶囊、微丸、颗粒剂、口服液、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、软膏剂、油膏剂、粉剂、冻干粉剂、栓剂、注射剂、贴剂、滴丸或混悬剂等，其制备方法均为本领域常用的已知方法即可实现。 

实验例1本发明药物组合物对小鼠的主动脉血管的舒张作用 

小鼠为3周以上雄性昆明种小鼠100只，购自中国医学科学院实验动物研究所。使用颗粒剂型对小鼠进行饲养喂食，每天2次，每次2mg样品，于20、40、60、80、100天测定喂养药物组合物的20只小鼠，并以20只小鼠作为空白对照。结果如图1所示。松弛率的测定方法为将小鼠杀死后，迅速去除胸主动脉，剥除外膜表面脂肪及部分结缔组织，剪成4mm的主动脉血管环，将样品放入装有10ml Krebs液中(Krebs液为含有重量份为NaCl 119.0、KCl 4.7、CaCl₂ 2.5、KH₂PO₄1.2、MgSO₄ 1.2、NaHCO₃ 25.0和葡萄糖10.0和水1000)。实验过程中，pH稳定在7.3-7.4，温度为37℃，平衡30min后，以KCl刺激3次，以松弛率＝服药小鼠最大收缩距离/空白小鼠最大收缩距离评价收缩率。血浆中cGMP含量测定方法为：将小鼠血浆2ml，移入预冷的EDTA抗凝管，加入相同体积的1mol的过氯酸，离心后取上清液，使用cGMP试剂盒(购自上海第二医科大学同位素室)测定，cGMP浓度单位为pmol/mg protein，蛋白为平滑肌组织的蛋白。具体结果可见图1。由图1可知，服药后100天小鼠可以获得最大的松弛率(Relaxation)，其血浆中cGMP的含量也达到最高。说明本发明的药物组合物可以达到起到舒张血管的作用。 

实验例2本发明药物组合物对大白兔心血管系统的影响。 

方法：将日本大耳白兔(购自西安市迪乐普生物资源开发有限公司，规格2010-003，分为样品组和对照组，样品组使用液体剂型，静脉给予12mg/kg样品。自兔耳中动脉取血，测定血浆cGMP含量和血液流变学各项指标 

结果：a、血浆cGMP含量的变化 

服用样品12mg/kg，血浆cGMP含量明显升高，2h达峰值。检测方法同实验例1，结果见表1。 

b、血液粘度变化 

服用样品后，全血粘度明显降低，以服用2h后降低最为显著(P＜0.01)。见表2。 

c、血小板聚集性的变化 

服用样品对ADP诱导的血小板聚集率具有显著的抑制作用。见表3。 

3、实验分组 

家兔10只，随机分为样品组(n＝10)和对照组(n＝10)。心动力产品组：心动力12mg/kg口服，分别在给药前及给药后2、4、8h于耳中动脉抽取血液标本，测定血浆cGMP的含量和血液流变学指标。对照组除用生理盐水代替药物外，其他同样品组。 

4、全血及血浆粘度测定方法 

3ml血液加入125U的肝素抗凝，经质控液(聚乙二醇1g+水100ml+适量防腐剂)校正粘度计的F值后，全自动粘度计测定全血粘度。 

4.3血小板聚集率测定(PAgT) 

3.8％的枸橼酸抗凝血(1∶9)，500r/min离心5min，取血浆，即富血小板血浆(PRP)，剩余的血再经3000r/min离心10min后，取贫血小板血浆(PPP)。以PPP校正零点，取200μl PRP加入方形杯中，用PPP调节PRP浊度在20，加入ADP(终浓度1μmol/L)诱导，应用智能血液凝集仪测定血小板的聚集率。 

5、实验结果 

表1血浆cGMP含量的变化(n＝10，μmol/L， 

) 

注：与生理盐水组比较：^*P＜0.05 

表2二组全血和血浆粘度的变化(n＝10，mPa·s， 

) 

注：与生理盐水组比较：^*P＜0.05 

表3二组血小板聚集率的变化(n＝10，％， ) 

注：1)与生理盐水组比较：^*P＜0.05 

实施例2说明本发明药物组合物可以用于改善cGMP的含量，调节血管舒张，降低血液粘稠度和降低血小板凝集度，即可用于治疗或预防血管痉挛相关疾病和动脉粥状硬化相关疾病中。 

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (10)

1.一种用于治疗和预防心脑血管疾病的药物组合物，原料为80重量份的石榴汁、180重量份抗氧化剂和药学上可接受的载体，其中所述的抗氧化剂为：

(1)胡萝卜或其提取物        30重量份；

(2)椰菜或其提取物          40重量份；

(3)蓝莓或其提取物          40重量份；

(4)巴西果或其提取物        40重量份；

(5)南瓜或其提取物          30重量份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体剂型或液体剂型。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的固体剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂的一种。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的固体剂型为软胶囊。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的液体剂型为口服剂或注射剂型的一种。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病药物中的应用。

7.根据权利要求1-5任意一项的药物组合物在制备治疗或预防高血压药物中的应用。

8.根据权利要求1-5任意一项的药物组合物在制备治疗或预防心血管平滑肌痉挛药物中的应用。

9.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备扩增血管平滑肌药物中的应用。

10.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗或预防血管粥状动脉硬化相关疾病药物中的应用。