CN116096389A - Raldh2表达增强剂 - Google Patents

Raldh2表达增强剂 Download PDF

Info

Publication number
CN116096389A
CN116096389A CN202180055005.2A CN202180055005A CN116096389A CN 116096389 A CN116096389 A CN 116096389A CN 202180055005 A CN202180055005 A CN 202180055005A CN 116096389 A CN116096389 A CN 116096389A
Authority
CN
China
Prior art keywords
expression
raldh2
present
cells
radh
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180055005.2A
Other languages
English (en)
Inventor
白井优美
片仓喜范
金辰也
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shiseido Co Ltd
Original Assignee
Shiseido Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shiseido Co Ltd filed Critical Shiseido Co Ltd
Publication of CN116096389A publication Critical patent/CN116096389A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/56—Materials from animals other than mammals
    • A61K35/63—Arthropods
    • A61K35/64—Insects, e.g. bees, wasps or fleas
    • A61K35/644—Beeswax; Propolis; Royal jelly; Honey
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A61K36/232—Angelica
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/31—Brassicaceae or Cruciferae (Mustard family), e.g. broccoli, cabbage or kohlrabi
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/63—Oleaceae (Olive family), e.g. jasmine, lilac or ash tree
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/75—Rutaceae (Rue family)
    • A61K36/752—Citrus, e.g. lime, orange or lemon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/78—Saururaceae (Lizard's-tail family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/81—Solanaceae (Potato family), e.g. tobacco, nightshade, tomato, belladonna, capsicum or jimsonweed
    • A61K36/815—Lycium (desert-thorn)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/886—Aloeaceae (Aloe family), e.g. aloe vera
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
    • A61K36/8969—Polygonatum (Solomon's seal)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A61K36/8994—Coix (Job's tears)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A61K36/8998—Hordeum (barley)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

提供新的RALDH2表达增强剂。本发明提供含有选自槲皮素、山柰酚、薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡、油橄榄叶中的1种或多种成分作为有效成分的RALDH2表达增强剂。

Description

RALDH2表达增强剂
技术领域
本发明提供RALDH2表达增强剂。
背景技术
患变态反应疾病的患者数逐年增加。变态反应是以身体的免疫平衡(Th1/Th2)的失调为主因而引起的疾病，在人体中与免疫相关的细胞、抗体的约6成聚集于肠。近年发现了调整体内的免疫平衡(Th1/Th2)的调节性T细胞(以下称为Treg)，搞清楚了通过诱导Treg能够控制过度的免疫应答。例如，报告了在小鼠中诱导Treg，结果变态反应性皮炎、炎症性肠疾病的症状得到缓和。报告了作为诱导Treg的分化的物质，特定的乳酸菌、番茄红素、海藻糖等是有效的(专利文献1～4)。
Treg已知在胸腺、肠中分化，作为有助于Treg分化的因子报告了视黄酸。视黄酸是维生素A的代谢产物，报告了特定的乳酸菌作为视黄酸产生剂是有效的(专利文献5)。进而提示，在视黄酸的代谢中称为RALDH2的酶参与，介由肠道细胞使树突状细胞的RALDH2的表达上升，从而向Treg的分化被促进(非专利文献1)。然而，虽然报告了特定的乳酸菌(非专利文献2)，但促进RALDH2的表达的物质的探索没有大规模进行。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2019-80497号公报
专利文献2：日本特开2017-127846号公报
专利文献3：日本特开2018-188436号公报
专利文献4：日本特开2018-188408号公报
专利文献5：日本专利第6543614号公报
非专利文献
非专利文献1：Makoto Iwata et al.Vitamins and hormones,86(2011)pp127-152
非专利文献2：Gut microbiota 2012；61(3):354-366.doi:10.1136/gutjnl-2011-300936
非专利文献3：Alberto Caminero et al.Nat Rev GastroenterolHepatol.2019；16(1):7-18.
非专利文献4：Min-Sung Kwon et al.Front Immunol.2018；9:1905.
非专利文献5：IMMUNE NETWORK Vol.15,No.1:1-8,February,2015
非专利文献6：PLoS ONE 14(5):e0217394.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217394,May 28,2019
非专利文献7：和光纯药时报Vol.87No.2(2019年6月号),p.9-11
片倉喜範アンチブレインエイジング食品の探索とその機能性の分子基盤の解明,公益財団法人アサヒビール学术振興財団,2010年4月
非专利文献8：IMMUNE NETWORK Vol.15,No.1:1-8,February,2015
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题是提供RALDH2表达增强剂。
用于解决课题的手段
本发明者们进行了深入研究，结果发现，选自槲皮素、山柰酚、薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡、油橄榄叶中的1种或多种成分作为RALDH2表达增强剂发挥功能。进而，本发明者们还发现了，这些物质经由肠道细胞作用于单核细胞。通过以上的发现，完成了以下的发明：
(1)RALDH2表达增强剂，含有选自槲皮素、山柰酚、薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡、油橄榄叶中的1种或多种成分作为有效成分。
(2)根据(1)所述的RALDH2表达增强剂，所述RALDH2表达增强剂经由肠道细胞而增强单核细胞的RALDH2表达。
(3)根据(1)或(2)所述的RALDH2表达增强剂，所述RALDH2表达增强剂通过内服来增强单核细胞的RALDH2表达。
(4)含有(1)～(3)中的任一项所述的RALDH2表达增强剂的组合物。
发明的效果
通过本发明的RALDH2表达增强剂的施与，能够促进RALDH2表达。根据本发明，能够提供含有RALDH2表达增强剂的组合物、内服剂。
附图说明
图1是实验3的概略图。
图2作为以添加了阴性对照(仅DMSO)的情况为1时的相对值，显示在实验3中添加了各试样的情况下的THP-1细胞中的RALDH2表达量。
具体实施方式
通过由肠道侵入的抗原，而由树突状细胞(DC)产生各种细胞因子。通过这些细胞因子的刺激，从而存在于肠道黏膜的未分化的T细胞分化成活化型(T1,T2,T17)或抑制型T细胞(Treg)。报告了Treg通过抑制免疫应答而抑制自身耐受或过度的免疫应答(非专利文献3)。其中，提示如果经由肠道细胞而使树突状细胞的RALDH2的表达上升，则能够抑制炎症性T细胞的产生，促进向Treg的分化，保持免疫平衡良好，并能够抑制粘膜中的抗体IgA产生的促进、T细胞向皮肤的迁移(非专利文献1、4、5)。
RALDH2(retinaldehyde dehydrogenase 2、视黄醛脱氢酶)是将视黄醛转换成视黄酸的酶。视黄酸(CAS号：302-79-4)是维生素A的代谢产物，已知被摄入体内的维生素A被转换成视黄醛，视黄醛进一步被转换成视黄酸，在体内发挥各种作用。视黄酸已知是对于发生阶段中的细胞的增殖、分化的控制重要的物质，也有助于粘膜中的防御力的提高，近年也搞清楚了有助于Treg的分化(非专利文献1、5)。
本发明的RALDH2表达增强剂特别期待通过内服而经由肠道促进单核细胞的RALDH2表达，从而Treg的分化被促进，期待免疫平衡的改善、变态反应的抑制、炎症性T细胞的活性抑制、肌肤状态的改善等。本发明中，所谓肌肤状态的改善，是指皮肤中的炎症、变态反应反应的抑制这样的由单核细胞中的RALDH2表达的增强引起的皮肤状态的改善。皮肤状态的改善也可以是经由由单核细胞中的RALDH2表达的增强引起的Treg的分化促进、炎症性T细胞的产生抑制、T细胞向皮肤的迁移抑制等而实现的。
所谓RALDH2表达的增强，例如与什么都不给与的状态(对照)相比，在给与了RALDH2表达增强剂时，RALDH2的表达量增加了。有时是指例如，具有以显著性水平为5％的统计学的显著性差异(例如学生t检验)增加了。或者，本发明中的RALDH2表达的增强，可以是指例如，与什么都不给与的状态(对照)相比，在给与了RALDH2表达增强剂时，RALDH2的表达量增强了例如5％以上、10％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以、70％以上、80％以上、90％以上、100％以上、200％以上、300％以上、400％以上、或500％以上。RALDH2的表达量可以通过任意的公知技术求出，例如，虽然不限定，但可以如实施例记载的那样，通过在单核细胞的RALDH2启动子下游导入GFP基因，求出来自RALDH2p-EGFP的EGFP荧光的变化的方法求出。
本发明的RALDH2表达增强剂特别经由肠道细胞来增强单核细胞的RALDH2的表达。所谓“经由肠道细胞来增强单核细胞的RALDH2的表达”是指，通过将本发明的有效成分施与肠道细胞而被肠道细胞吸收，从而与有效成分相同的成分直接到达单核细胞；或者有效成分被肠道细胞吸收而以被分解或修饰了的状态到达单核细胞；或者通过肠道细胞摄入有效成分而释放出别的不同成分、该不同成分作用于单核细胞这样的直接或间接的途径而最终单核细胞中的RALDH2表达增强。作为“经由肠道细胞来增强单核细胞的RALDH2的表达”的一例，可列举通过内服来增强单核细胞的RALDH2表达等。所谓“内服来增强单核细胞的RALDH2表达”是指，通过经口或经肠地摄取本发明的RALDH2表达增强剂，从而本发明的有效成分经由肠道而被吸收，由肠被摄入的物质直接或间接地发挥作用，最终单核细胞中的RALDH2表达被增强。
例如，有时即使某成分通过内服由肠被摄入，也并不是该物质直接到达靶标细胞，而是由肠道细胞分泌的别的物质到达靶标细胞而间接地发挥作用。例如，如非专利文献6～8所记载的那样，报告了由肠被摄入的肌肽不是直接地对脑作用，而是在肠道细胞中激活CREB，其结果BDNF产生被增强，BDNF激活神经细胞而带来脑的功能改善这样的间接的作用。进而，还提示这样的脑肠相关激活由外泌体介导。即，即使对肠给与某成分，该成分在作为靶标的细胞中带来怎样的作用也不明，因而需要将受检验物质给与肠道细胞，然后确认在靶标细胞中发挥何种作用。
这样的经由肠道细胞的作用可以通过包括体内(in vivo)、体外(in vitro)、离体(ex vivo)等的各种方法来测定。例如，可以像本说明书中的实施例那样，通过对包含Caco-2等肠道细胞培养液施与受检验物质，求出给与该培养液时的THP-1等单核细胞中的RALDH2表达量这样的体外(in vitro)的方法来确定。然而测定方法不限于上述方法，也可以采用其他任意的方法。可以采用例如，在肠道细胞的层的一侧添加试验物质，使其通过该层，测定存在于层的相反侧的单核细胞中的RALDH2表达量的Transwell法；使人等动物经口摄取之后测定单核细胞中的RALDH2的活性这样的体内(in vivo)的方法。
本发明提供含有选自槲皮素、山柰酚、薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡、油橄榄叶中的1种或多种成分作为有效成分的RALDH2表达增强剂。进而，本发明也提供含有选自槲皮素、山柰酚、薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡、油橄榄叶中的1种或多种成分作为有效成分的组合物。本发明的RALDH2表达增强剂和组合物可以是经口剂或经肠剂的形态，也可以是用于美肌的。
本发明中使用的槲皮素(CAS号:849061-97-8)是黄酮类化合物的一种，是洋葱等蔬菜中包含的成分。已知抗氧化、抗炎症、血液循环改善、脂肪分解等作用。既可以是槲皮素本身，也可以是芸香苷、槲皮苷(quercitrin)等糖苷的形态。
本发明中使用的山柰酚(CAS号:520-18-3)是黄酮类化合物的一种，是在茶、蔬菜等中包含的成分。已知抗氧化、抗炎症、抗癌、抗糖尿病等作用。既可以是山柰酚本身，也可以是山柰苷(kaempferitrin)、紫云英苷(astragalin)等糖苷的形态。
本发明中使用的薏苡(Coix lacryma-jobi Linne var.mayuen Stapf(Gramineae))是禾本科薏苡属的谷物。优选使用除去了薏苡的种皮的种子部分。树皮据说对皮肤的疣改善、美白等有效。
本发明中使用的蜂花粉是由蜜蜂采集的花粉的粒(花粉团)。有包含维生素、矿物等营养素这样的报告。可以是岩蔷薇、栎树、蔷薇、蓝蓟、菊的花粉等任意的花粉。收集蜂花粉的场所可以是西班牙这样的欧洲、中国这样的亚洲等，不限定。
本发明中使用的镰叶黄精(Polygonatum falcatum)是属于天门冬科黄精属的多年生草本植物。优选制成使根茎干燥后的生药而使用。据说在滋养强壮等方面有效。
本发明中使用的啤酒花(Humulus lupulus)是大麻科的攀援性多年生草本植物。优选使用球果。据说具有健胃、镇静效果。
本发明中使用的陈皮是使柑橘的果皮干燥而得的。柑橘(柑橘属，Citrus)是芸香目芸香科柑橘属的常绿灌木。据说在血液循环改善、消化不良、食欲不振等方面具有效果。
本发明中使用的甘蓝(Brassica oleracea var.capitata)是属于十字花科芸薹属的蔬菜。优选使用甘蓝的叶。甘蓝富含膳食纤维、维生素U、维生素C，据说有保持肠胃健康的效果。
本发明中使用的旱芹是伞形科(Apium graveolens var.dulce)的一年生草本植物。优选使用旱芹的茎叶。据说旱芹的茎叶具有防止食欲不振、稳定精神、抑制血压上升的效果。
本发明中使用的秋葵(Abelmoschus esculentus)是属于锦葵科秋葵属的植物。优选使用果实。果实含有黏蛋白、果胶等，被报告具有调整肠胃的协调的作用。
本发明中使用的欧芹(Petroselinum crispum)是伞形科的二年生草本植物。优选使用茎叶。茎叶富含维生素、矿物等营养素，据说对健胃、疲劳恢复、贫血等有效。
本发明中使用的天门冬(Asparagus spp.)是属于天门冬属的各个种的总称。优选使用茎。茎中富含寡糖、维生素、矿物等营养素，已知具有利尿、健胃、整肠作用。
本发明中使用的明日叶(Angelica keiskei)是伞形科当归属的植物。优选使用茎叶。已知维生素、矿物、膳食纤维丰富而有防止便秘防止、利尿/预防高血压/强壮作用。
本发明中使用的丁香(Syzygium aromaticum)是木樨科的树木丁香树的花蕾。丁香作为香辛料被食用，据说有疼痛、健胃作用等。
本发明中使用的大麦若叶是稻科大麦属的植物大麦(Hordeum vulgare)的出穗前的幼嫩的叶。含有各种维生素、矿物类、叶酸、SOD酶等，营养效果高，作为青汁等的材料被使用。
本发明中使用的蕺菜(Houttuynia cordata Thunberg)是三白草科蕺菜属的多年生草本植物。优选使用蕺菜的地上部。作为内服药、茶被利用，据说对于肠胃病、解毒、食物中毒、腹泻、便秘、利尿等有效。
本发明中使用的猴面包树果实(Adansonia spp.)是锦葵科猴面包树属的树木的果实。猴面包树果实包含维生素、矿物、膳食纤维等，作为超级水果已知。
本发明中使用的青花菜(Brassica oleracea var.italica)是十字花科芸薹属的黄绿色蔬菜。优选使用地上部等。包含萝卜硫素，被报告了癌预防、幽门螺杆菌抑制等效果等。
本发明中使用的辣木(Moringa oleifera LAM.(M.pterygosperma))是辣木科辣木属的植物，优选使用辣木的叶。用于食用、药用，据说对营养补充等有效。包含各种维生素、矿物等，作为超级食品已知。
本发明中使用的车前(Plantago asiatica)是车前科车前属的多年生草本植物，优选使用全草。富含膳食纤维，据说有健胃、浮肿改善、消炎、利尿、止泻、止咳等效果等。
本发明中使用的枸杞子是茄科的落叶灌木枸杞(Lycium chinense)的果实，含有玉米黄质、甜菜碱、多酚等。枸杞子被报告了滋养强壮作用、血液循环改善作用、美白效果、DNA损伤修复作用等。
本发明中使用的木立芦荟(Aloe arborescens)是芦荟属的多肉植物的一种。优选使用木立芦荟的叶。被报告了外用对烧伤、割伤有效，内用有肠胃痛、便秘改善效果等。
玛卡(Lepidium meyenii)是十字花科的多年生植物。优选使用根。包含氨基酸、以及矿物、膳食纤维、维生素等，已知滋养强壮、持久力提高、抗疲劳等效果。
油橄榄叶是木樨科的常绿乔木油橄榄(Olea europaea)的叶。油橄榄的叶包含橄榄苦苷等多酚，已知抗菌、抗病毒作用。
槲皮素、山柰酚等化合物既可以合成，也可以使用市售品，也可以以包含在生药等中的方式使用。薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡、油橄榄叶的生药是公知的物质，可以通过公知的方法容易地干燥、精制、提取等，另外也可以容易地获得市售品。可以直接使用生的，也可以使用干燥后的，但从使用性、制剂化等观点考虑，可以制成提取物、干燥物、干燥粉末、原料的粉末物、榨汁液等使用。可以根据原料适当选择使用任何形态，也可以根据需要实施杀菌等处理。
在制成提取物使用时，该提取物的提取方法可以通过例如溶剂提取来进行。在溶剂提取的情况下，根据需要使植物的全草或者各种部位(叶、花、根等)干燥，进而根据需要切细或粉碎之后，从水性提取剂、水、例如冷水、温水、或沸点或温度低于沸点的热水、或者含水有机溶剂、有机溶剂、例如乙醇、甲醇、醚、1,3-丁二醇等中，根据原料的性质、组合物的用途等适当选择优选的溶剂，常温或加热使用，从而进行提取。然而，提取方法不限于溶剂提取，也可以通过本领域已知的常用的手法来进行，本发明中使用的提取物的提取方法、提取物的形态在不损害本发明的效果的范围内是任意。上述提取物的形态不仅可以是提取液本身，也可以是通过常用的手法适当稀释或浓缩之后的，进而可以是通过将提取液干燥而得的粉状或者块状的固体。
作为含水有机溶剂的例子，可以使用含水乙醇等含水低级醇，此时的含水率可以为例如0～10v/v％、10～40v/v％、20～30v/v％、30～50v/v％、50～80v/v％、80～99.5v/v％等。
作为获得干燥粉末的方法，有：将植物的全草或者各种部位(叶、花、根等)切细或粉碎然后干燥的方法；将植物干燥之后切细或粉碎获得干燥粉末的方法。另外，也可以适当采用将植物切细或粉碎，实施发酵、酶处理之后干燥，进而根据需要全部粉碎成规定的粒径的方法等。
本发明的RALDH2表达增强剂虽然优选经口或经肠摄取，但不能排除经皮施与这样的其他施与途径。在通过各种施与途径施与本发明的RALDH2表达增强剂的情况下，优选以能够充分发挥RALDH2表达增强效果那样的量应用。本发明的成分的混配量可以根据它们的种类、目的、方式、利用方法等适当确定。
在利用本发明的RALDH2表达增强剂作为经口剂或经肠剂的情况下，优选相对于经口剂或经肠剂总量，调制成植物体或其溶剂提取物的干燥重量为0.001～100重量％左右，更优选为0.01～10重量％左右，进一步优选为0.1～1.0重量％左右。或者，也可以制备成肠内的浓度为1～10000μg/ml左右、更优选为1～5000μg/ml左右、进一步优选为5～2000μg/ml左右。
另外，在利用本发明的RALDH2表达增强剂作为经口剂或经肠剂或食品组合物的情况下，优选调制成成人每1人的槲皮素、山柰酚、薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡、油橄榄叶的植物体或其溶剂提取物的摄取量，例如为每1天1mg～50000mg(干燥重量换算)左右、更优选为10mg～5000mg、进一步优选为100mg～500mg(干燥重量换算)左右。另外，摄取频率虽然不限定，但可以1次摄取，根据一例，也可以以例如2周1次、1周1次、3天1次、2天1次、1天1次、1天2次、1天3次、1天4次等的频率摄取。另外，既可以按需摄取，也可以连续摄取，例如隔开数个月的间隔断续地摄取。
另外，本发明的RALDH2表达增强剂可以在经口或经肠摄取用的组合物、例如食品组合物中含有。作为本发明的RALDH2表达增强剂和组合物的形态，可以任意选择例如，粉末状、液体状、片剂等固体、颗粒、粒状、糊剂状、凝胶状等。
本发明的RALDH2表达增强剂和组合物中可以根据需要任意选择添加剂而联合使用。作为添加剂可以包含赋形剂等。作为赋形剂，只要是制成所期望的剂型时通常使用的就任意皆可，可列举例如，小麦淀粉、稻淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、糊精、环糊精等淀粉类、结晶纤维素类、乳糖、葡萄糖、砂糖、还原麦芽糖、水饴、低聚果糖、低聚乳果糖等糖类、山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇等糖醇类。这些赋形剂可以单独或二种以上组合使用。
关于其他的着色剂、保存剂、增粘剂、粘合剂、崩解剂、分散剂、稳定剂、胶凝剂、抗氧化剂、表面活性剂、保存剂、pH调节剂等可以适当选择使用公知的。
本发明还提供将选自槲皮素、山柰酚、薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡、油橄榄叶中的1种或多种成分通过例如经口或经肠途径施与，从而促进单核细胞的RALDH2表达的方法。另外，本发明还提供将选自槲皮素、山柰酚、薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡、油橄榄叶中的1种或多种成分通过例如经口或经肠途径施与，从而经由单核细胞的RALDH2表达增强而用于免疫平衡的改善的方法。本发明的方法是以美容作为目的的方法，有时并不是由医师、医疗从业者进行的治疗。
进而，本发明还提供选自槲皮素、山柰酚、薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡、油橄榄叶中的1种或多种成分在用于免疫平衡的改善的经口剂或经肠剂这样的医药的制造中的用途。本发明还提供通过例如经口或经肠施与来促进单核细胞的RALDH2表达，从而用于在改善免疫平衡的方法中使用的选自槲皮素、山柰酚、薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡、油橄榄叶中的1种或多种成分。
实施例
接着通过实施例更详细地说明本发明。此外，本发明不受此限定。
实验1：试样的制备
作为RALDH2表达增强剂的候选试样，如以下表那样制备槲皮素、山柰酚、薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡、油橄榄叶。
表1
Figure BDA0004111710200000121
Figure BDA0004111710200000131
制备了包括其他动植物的提取物这样的天然来源成分、合成成分在内的共计147种候选试样。试样使用DMSO调制为100μg/ml。作为阴性对照使用了什么也不包含的DMSO。
实验2：促进RALDH2表达的成分的筛选系统的构建
实验2-1：人急性单核细胞性白血病来源株化细胞THP-1细胞的培养
使用了人急性单核细胞性白血病来源株化细胞THP-1细胞。THP-1细胞使用添加了10％胎牛血清(FBS；Life Technologies,CA,USA)的RPMI1640培养基(Nissui,Tokyo,Japan)、皮氏培养皿(FALCON,Tokyo,Japan)在37℃、5％CO2存在下进行传代培养。关于RPMI1640培养基，对500mL的Milli-Q水溶解RPMI 1640粉末5.1g，添加硫酸链霉素0.1g滴定度(Meiji.Tokyo,Japan)、青霉素G钾盐10万U(Meiji)、10％ NaHCO3(Wako,Osaka,Japan)9mL，进行0.22μm过滤器灭菌(Toyo Roshi kaisha,Tokyo,Japan)，将所得产物用作RPMI 1640培养基，在4℃保存。
实验2-2：人结肠癌来源细胞株Caco-2细胞的培养
作为人肠道上皮模型使用了人结肠癌来源Caco-2细胞。Caco-2细胞使用包含经钝化的10％胎牛血清(FBS)(Life Technologies,CA,USA)的Dulbecco’s Modified EagleMedium(DMEM)(Nissui,Tokyo,Japan)，在细胞培养皿(Greiner bio-one,Tokyo,Japan)中在37℃、5％CO2条件下进行传代培养。作为DMEM培养基，使用对1L的Milli-Q水溶解DMEM粉末10.0g，添加100U/mL青霉素(Meiji)、0.1mg/mL链霉素(Meiji)、1MHEPES 2.38g(DOJINDO,Kumamoto,Japan)、10％ NaHCO3 2.0g(Wako,Osaka,Japan)，进行0.22μm过滤器灭菌(TokyoRoshi Kaisha,Tokyo,Japan)而得的产物。
实验2-3：质粒(RALDH2-EGFP)的制备和向THP-1细胞的导入
构建质粒RALDH2-EGFP，导入实验2-1中制备的THP-1细胞中。具体地，通过使用小鼠基因组DNA作为模板的PCR，扩增了人RALDH2启动子(正向引物:ATTAATAACTGACTTACCAGCCTCGT(序列号1),反向引物:GCTAGCGGCGATCTCGCTGGAAGTCA(序列号2))。将扩增片段克隆到pEGFP-C3(TaKaRa、日本)中，将其CMV启动子通过限制性酶AseI和NheI消化而除去。将所得的质粒作为RALDH2p-EGFP。将该质粒稳定地转染到实验2-1中制备的THP-1细胞中，作为THP-1(RALDH2p-EGFP)，在人RALDH2启动子活性的评价中使用。然后，将所得的RALDH2p-EGFP通过PMA进行分化诱导(48hPMA100ng/ml)。
实验3：受检验物质的筛选
将实验2-2中培养而得的Caco-2细胞在24孔板中以2.0×105个细胞/mL接种，24小时后如图1所示添加实验1中制备的各试样1μL，使其为最终浓度10μg/mL。在实验2-3中制成的THP-1(RALDH2p-EGFP)中添加Caco-2细胞的上清100μL。从上清添加开始经过24小时后，用活细胞影像分析测定系统2200(IN Cell Analyzer 2200、Cytiva社)评价THP-1细胞的EGFP荧光强度，从而评价RALDH2的启动子活性。
结果：
将结果示于图2。如图2所示，如果给与本发明的成分，则与阴性对照(DMSO)相比，THP-1细胞内的RALDH2的表达量有意义地增加。因此可知，本发明的成分的单核细胞中的RALDH2表达增强效果优异。
                         序列表
<110>  株式会社资生堂
<120>  RALDH2表达增强剂
<130>  P210342WO
<150>  JP 2020-170074
<151>  2020-10-07
<160>  2
<170>  PatentIn 版本 3.5
<210>  1
<211>  26
<212>  DNA
<213>  人工序列
<220>  RALDH2反向
<223>  引物
<400>  1
attaataact gacttaccag cctcgt                                           26
<210>  2
<211>  26
<212>  DNA
<213>  人工序列
<220>  RALDH2正向
<223>  引物
<400>  2
gctagcggcg atctcgctgg aagtca                                           26

Claims (4)

1.RALDH2表达增强剂，含有选自槲皮素、山柰酚、薏苡、蜂花粉、镰叶黄精、啤酒花、陈皮、甘蓝、旱芹、秋葵、欧芹、天门冬、明日叶、丁香、大麦若叶、蕺菜、猴面包树果实、青花菜、辣木、车前、枸杞子、木立芦荟、玛卡和油橄榄叶中的1种或多种成分作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的RALDH2表达增强剂，所述RALDH2表达增强剂经由肠道细胞而增强单核细胞的RALDH2表达。
3.根据权利要求1或2所述的RALDH2表达增强剂，所述RALDH2表达增强剂通过内服来增强单核细胞的RALDH2表达。
4.含有权利要求1～3中的任一项所述的RALDH2表达增强剂的组合物。
CN202180055005.2A 2020-10-07 2021-09-24 Raldh2表达增强剂 Pending CN116096389A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020-170074 2020-10-07
JP2020170074 2020-10-07
PCT/JP2021/035162 WO2022075096A1 (ja) 2020-10-07 2021-09-24 Ｒａｌｄｈ２発現増強剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116096389A true CN116096389A (zh) 2023-05-09

Family

ID=81126762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180055005.2A Pending CN116096389A (zh) 2020-10-07 2021-09-24 Raldh2表达增强剂

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPWO2022075096A1 (zh)
CN (1) CN116096389A (zh)
WO (1) WO2022075096A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023050266A (ja) * 2021-09-30 2023-04-11 株式会社東洋新薬 制御性ｔ細胞増加用組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004075619A (ja) * 2002-08-20 2004-03-11 Naris Cosmetics Co Ltd タイプ２ヘルパーｔ細胞型サイトカイン抑制剤
US20110189318A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Misato Sugahara Methods for enhancing the expression of intracellular redox-associated factors
CN106102755B (zh) * 2014-03-14 2020-02-21 株式会社明治 用于产生视黄酸的试剂

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2022075096A1 (zh) 2022-04-14
WO2022075096A1 (ja) 2022-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110237104A (zh) 适宜于成年女性、老人和亚健康状态人群的健康产品组合物
KR101751398B1 (ko) 당귀, 산수유, 녹용, 홍삼, 숙지황, 침향 및 벌꿀을 포함하는 항염증 조성물
CN106132425A (zh) 包含柑橘类种子提取物的组合物、食品、药品和包含柑橘类种子提取物的组合物制造方法
Gbesso et al. Aphrodisiac properties of hypocotyls extracts of Borassus aethiopum Mart (Arecaceae) collected in central of Benin Republic
CN102686227B (zh) 一种使用麦麸提取物或由其分离得到的活性成分治疗肥胖症的组合物
CN107530315A (zh) 肌肉细胞中的能量代谢激活剂
KR20220054781A (ko) 한약 추출물을 포함하는 교모세포종 예방 또는 치료용 조성물
KR101451754B1 (ko) 지골피와 속단의 혼합 추출물을 함유하는 골대사 질환 예방 및 골 기능 개선을 위한 조성물
Malík et al. Nootropic herbs, shrubs, and trees as potential cognitive enhancers
CN116096389A (zh) Raldh2表达增强剂
KR101517833B1 (ko) 홍삼 복합물을 유효성분으로 함유하는 이상지질혈증 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물
KR101336094B1 (ko) 피부 개선용 건강기능식품 조성물 및 그 제조방법
KR20110128384A (ko) 미담 경옥고를 이용한 피부 주름, 보습, 미백을 위한 조성물질 및 제조법
KR100569089B1 (ko) 뇌기능 및 인지 기능 개선 활성을 갖는 조성물
KR101392715B1 (ko) 의이인탕을 유효성분으로 함유하는 비만의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물
KR101525877B1 (ko) 피부 주름 개선 및 피부 노화 방지를 위한 조성물
Roy et al. Herbs Used In Peptic Ulcer: A Review.
Tripathi et al. Phytochemical and pharmacological overview on celosia cristata linn
WO2022075059A1 (ja) サーチュイン１活性化剤
WO2022075095A1 (ja) グルタチオン産生促進剤
Abuarab et al. Immunomodulatory and anticancer activities of barley bran grown in Jordan: An in vitro and in vivo study
KR102475985B1 (ko) 대황, 황금 및 황련의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물
JP2024022503A (ja) Ｎａｍｐｔ活性化剤
Zeb et al. Pharmaceutical features of herbal remedy Carica papaya in life threatening diseases and acceleration of thrombocytes count in Dengue fever.
KR102506673B1 (ko) 클로렐라를 유효성분으로 포함하는 탈모 개선, 치료, 또는 예방용, 또는 발모용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination