CN104274439A - 原花青素在制备治疗畜禽生殖相关疾病药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种原花青素在制备治疗畜禽生殖相关疾病药物的应用，特别是制备治疗雄性畜禽生殖系统衰老综合征药物的应用，拓宽了其应用范围，也为雄性畜禽生殖系统衰老损伤的治疗和改善提供了新的途径。

Description

原花青素在制备治疗畜禽生殖相关疾病药物的应用
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及原花青素的新用途，具体为原花青素在制备提高雄性畜禽生殖能力药物的应用。
背景技术
雄性衰老损伤是指机体发育成熟以后，由于自由基的大量蓄积，雄性生殖系统的功能逐渐下降，体内激素水平变化，下丘脑-垂体-性腺轴发生退行性改变，并最终走向死亡的不可避免的过程。雄性生殖系统的衰老损伤会严重影响雄性生殖功能、引起睾丸炎、不孕不育等疾病。自由基的堆积是引起雄性生殖系统衰老的主要因素，此外，遗传因素、生活无节、滥用药物、情志失调等均可增加雄性生殖系统损伤的风险。雄性畜禽生殖系统衰老表现为性欲降低、遗精、滑精、早泄，精子减少或精子活动力减低、不育等。
原花青素，英文名字Oligomeric Proantho Cyanidins（OPC），是一种有着特殊分子结构的生物类黄酮，具有非常强的体内活性，是目前国际上公认的清除人体内自由基最有效的天然抗氧化剂。能有效的改善血液循环、治疗眼睛疾病、消除身体水肿、滋润皮肤、分解胆固醇、缓解心血管疾病、治疗过敏发炎、改善静脉曲张等疾病或症状。原花青素一般为红棕色粉末，气微、味涩，溶于水和大多有机溶剂。一般为葡萄籽提取物或法国海岸松树皮提取物。OPC的抗自由基氧化能力是维生素E的50倍，维生素C的20倍，并吸收迅速完全，口服20分钟即可达到最高血液浓度，代谢半衰期达7小时之久。
目前，尚未发现原花青素应用于治疗雄性衰老损伤及相关方面的文献公开及实际应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原花青素在制备治疗畜禽生殖相关疾病药物的新应用。
所述药物的给药方式为口服、注射用药或透皮给药。
所述药物剂型选自粉剂、丸剂、片剂、针剂、冲剂、膏剂、纳米乳剂、胶囊和口服液。
所述相关疾病为雄性畜禽的包含睾丸炎、不孕不育等疾病在内的生殖系统衰老综合征。
所述药物还能用于提高雄性畜禽的生殖能力。
所述药物通过清除自由基，能有效的缓解和治疗自由基蓄积带来的雄性生殖系统衰老损伤，改善衰老雄性畜禽阴茎、睾丸的形态结构，提高精子数量、存活率和活动度，调节性激素分泌水平，进而提高雄性畜禽生殖能力。
本发明的优点在于：本发明提供了原花青素在提高雄性畜禽生殖能力方面的应用及作为提高雄性畜禽生殖能力方面药物成分的应用，拓宽了其应用范围，也为雄性畜禽生殖系统衰老损伤的治疗和改善提供了新的途径。
附图说明
图1 是试验中大鼠的定位航行试验PNT潜伏期；
图2 是试验中大鼠的血清超氧化物歧化酶SOD活力比较；
图3 是试验中大鼠的丙二醛MDA含量比较；
图4 是试验中各组附睾尾精子数量比较；
图5 是试验中各组附睾尾精子存活率比较；
图6 是试验中各组附睾尾精子活动度比较；
图7 是试验中各组血清黄体生成激素LH浓度变化；
图8 是试验中各组血清卵泡刺激素FSH浓度变化；
图9 是试验中各组血清睾酮浓度变化；
图10 是试验中各组血清下丘脑促性腺激素释放激素GnRH浓度变化；
图11 是试验中睾丸细胞中类胰岛素增长因子IGF-1的mRNA表达百分比。
具体实施方式
以下结合具体试验来验证本发明所述的原花青素在治疗雄性畜禽生殖系统衰老损伤方面的应用，但并不因此而限制本发明的保护范围。
实施案例
材料与方法
（1）主要试剂
原花青素：美国sigma公司生产，以0.06mol/L的盐酸配制成储备液，4℃保存备用，使用前用2mol/L NaOH滴定至近中性；D-半乳糖购自北京化学试剂公司；SOD试剂盒购自南京建成生物工程公司；MDA试剂盒购自南京建成生物工程公司；APES购自北京中杉金桥生物有限公司；Poly-L-Lysine Solution购自北京中杉金桥生物有限公司；DAB试剂盒购自北京中杉金桥生物有限公司；放射免疫分析试剂盒购自北京北方生物技术研究所；IGF-1原位杂交检测试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。
（2）主要仪器
Morris水迷宫购自中国医学科学院药物研究所；分光光度计UV2450购自日本岛津公司；SIM-F124制冰机产自日本三洋；RM2125石蜡切片机产自德国Leica公司；TGL-16G台式离心机购自上海医用分析仪器厂；可调定量移液器(2-1000μL)购自德国Labsystems公司；-80℃ MDF-382E型超低温冰箱产自日本SANYO公司；LE-80K型低温超速离心机产自美国BECKMAN COULTER；2000D型超纯水器购自北京市长风仪器仪表公司；DHX-9143B型电热恒温鼓风干燥箱购自上海福玛实验设备有限公司；SZ-97自动三重纯水蒸馏器购自上海亚荣生化仪器厂；YXQG02型电热式蒸汽消毒器购自山东新华医疗器械股份有限公司；SZX-B水浴振荡器购自哈尔滨市东方电控开关厂；ESJ200-4电子分析天平产自中国上海；BH-2型OLRMPU显微镜及摄像装置购自日本OLRMPU公司；Motic6.0数据医学图像分析系统厦门麦克奥迪公司。
（3）试验方法
①衰老动物模型建立
 选用8周龄清洁级雄性SD大鼠105只，体重180～220g，随机选取15只作为正常对照组（腹腔注射等量的生理盐水），其余大鼠均采用生理盐水配制的6% D-半乳糖溶液(300mg/kg/d)连续腹腔注射60d。然后所有大鼠进行Morris水迷宫行为学实验；并于造模的第60d经内眦眶后静脉取血约1.5mL，离心取上清，检测血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量，判断造模是否成功。
②Morris水迷宫行为测试
水迷宫：为直径120cm，高50cm的圆形水池，水深30cm，盛水后加适量奶粉，使水成不透明乳白色，水温保持(26±1)℃，水面高于平台2cm。在池壁上标4个入水点，它们将水池等分为1、2、3、4四个象限，在其中1象限正中处放一个直径为10cm、高25cm的圆形平台。
定位航行试验(Place navigation test, PNT)用于测试大鼠空间学习和记忆能力。连续训练5d，每天训练4次，每次随机选择一个象限作为入水点，观察并记录大鼠爬上平台的轨迹图、游泳速度及所需时间(潜伏期)。如果大鼠在60s内未找到平台，需将其引导至平台并在平台上站20s，此时潜伏期记为60s。每只大鼠的训练间隔为1h。
空间探索试验(Spatial probe test, SPT)测量大鼠学会寻找平台后对原平台的记忆能力。训练第6d上午撤除平台，将大鼠随机从某一象限池壁中点面向池壁放入水中，记录60s穿越平台部位的次数。
③血清SOD活力和MDA含量检测
大鼠用10%水合氯醛麻醉，经内眦眶后静脉取血约1.5mL，离心取上清。分别采用黄嘌呤酶法和TAB法检测血清SOD的活力和MDA含量。
④分组
将造模成功的大鼠分为模型组、原花青素低、中、高剂量组、阴性对照组(自然恢复组)，每组均为15只。模型组不再作任何处理，原花青素低、中、高剂量组分别给予原花青素(10、20、40mg/kg/d)灌胃，阴性对照组灌胃等量的生理盐水，60d。每日称重调整用药剂量。
⑤收集血清
大鼠在处死前，用10%水合氯醛麻醉，经内眦眶后静脉取血约1.5mL，离心取上清，用放射免疫法检测血清黄体生成激素（Luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone ，FSH)和睾酮（Testosterone）的浓度。
⑥标本处理
在25℃～28℃室温下，大鼠用10%水合氯醛麻醉，随机抽取只大鼠，取一侧附睾头(每只取材的重量保持一致)，放入盛有5mL生理盐水并在37℃水浴中预热的小培养皿中，剪碎成精子悬液。其中5只用于HE和免疫组织化学检测，5只用于原位杂交检测。其余大鼠取新鲜标本，动物断头处死，取出全脑和双侧睾丸后迅速投入液氮中，保存待用。
A：用于HE染色和免疫组织化学染色的动物处理
大鼠麻醉取血后，开胸，经左心室插入主动脉，快速灌注生理盐水，待冲干净血液后，灌注4%多聚甲醛，然后取双侧睾丸，并放入4%多聚甲醛中4℃冰箱过夜；将固定好的组织块经常规梯度酒精脱水，二甲苯透明，常规石蜡包埋。
B：用于原位杂交的动物处理
大鼠麻醉取血后，开胸，经左心室插入主动脉，快速灌注生理盐水，待冲干净血液后，灌注含有1:1000 DEPC的4%多聚甲醛，然后取双侧睾丸，放入4%多聚甲醛固定2h，常规石蜡包埋。
⑦精子数量、活动度和存活率分析
A：精子活动度
 37℃水浴中静置20 min后，吸取0.1mL立即滴于37℃预热的血细胞计数板上，显微镜下快速观察，参照精子活动度的分级标准，记录200个精子中各级活动精子的数量，求出其百分率。
精子活动度的分级标准为:
Ⅰ级精子活动良好，呈直线游动；
Ⅱ级活动一般，精子比较活泼，但游泳方向不定，不呈直线运动；
Ⅲ级活动不良，精子活动迟缓，原地打转；
Ⅳ级有精子形态，但无活动力。
B：精子计数
按红细胞计数法计数。
C：精子存活率
取精子悬液1mL，加0.4%台盼蓝0.1mL，在显微镜下观察深染者为死精子，计算100个精子中活精子的比例。
⑧血清LH、FSH、睾酮和下丘脑GnRH的浓度
采用北京北方生物技术研究所提供的放射免疫分析试剂盒检测血清LH、FSH、睾酮浓度。
从液氮中取出全脑，用直径2.5mm的套管刀在大鼠脑腹侧视交叉后方打孔取下丘脑，组织柱长约5mm，取一半迅速称重（约15mg）后于0.5mL 100℃的生理盐水（沸水浴）中煮沸3min，加0.1M盐酸0.5mL于匀浆器中制成匀浆，置4℃ 1～2h，再用0.1M的NaOH 0.5mL中和（PH在6.9～8.4之间），用4℃离心机离心3000rpm 30min，取上清液。用放射免疫法检测GnRH。
⑨HE染色
连续切片，片厚5μm，贴附于用3-氨丙基三乙氧基硅烷(APES)浸泡过的载玻片上，常规苏木精-伊红染色（hematoxylin-eosin staining，HE染色），脱水、透明、封片，显微镜下观察。
⑩原位杂交法
IGF-1探针合成序列：
上游引物5'-GTCGTCTTCACATCTCTTCTACCTGGCACTC-3'
下游引物5'-GAGAGCCAGGTAGAAGAGATGTGAAGACGAC-3'
A：检测方法
石蜡包块连续切片，片厚7μm，贴附于用多聚赖氨酸浸泡过的载玻片上。切片脱蜡至水，置打孔液中室温10min，使探针快速穿透细胞膜。0.1mol/L PBS（磷酸盐缓冲液，phosphate buffer saline）冲洗3次。3.3%H2O2 1份和蒸馏水10份混合，室温灭活5min。0.1mol/L PBS冲洗3次。暴露mRNA核酸片断：切片上滴加复合消化工作液，37℃消化20min，0.1mol/L PBS冲洗3次，室温0.2×SSC（saline sodium citrate）缓冲液洗涤3min，1次。后固定：1%多聚甲醛/0.1mol/L PBS(pH7.4)，含有1:1000DEPC，室温固定10min，蒸馏水冲洗3次。预杂交：干杂交盒底部加20%甘油2mL保湿，每张切片加预杂交液20μL，恒温37℃1.5h。去掉盖玻片，室温0.2×SSC洗涤5min，3次。杂交：每张切片20μL杂交液，将原位杂交专用盖玻片的保护膜揭开后，盖在切片上，恒温箱37℃杂交3h。杂交后洗涤：去掉盖玻片，37℃2×SSC洗涤5min，3次，37℃0.2×SSC洗涤5 min，3次，37℃0.1mol/L TBS（Tris-HCl缓冲液）洗涤5min，4次。滴加小鼠抗地高辛生物素标记的抗体工作液，37℃45min，0.1mol/L PBS冲洗5min，3次。滴加高敏过氧化物酶链亲和素复合物工作液，37℃45min，0.1mol/L PBS冲洗5min，3次。DAB显色，苏木素复染，酒精脱水，二甲苯透明，封片。
B：结果判定
以PBS替代一抗作为阴性对照，以细胞内出现棕黄色颗粒为阳性结果。每组选5只动物的组织，每个标本取3张切片，光镜下放大400倍，随机选取组织结构比较完整的部位，通过光学显微镜和Motic 6.0数据医学图像分析系统测定每张切片中10个视野阳性细胞的平均光密度(MOD)值，并计算其平均值，代表IGF-1 mRNA的表达。
11统计学处理
应用SPSS 19.0 for Windows 统计软件进行数据处理，所有数据均以(                                                ±s)表示，组间均数比较采用单因素方差，均数间两两比较行SNK法Q检验，均以P＜0.05作为差异有统计学意义的标准。
结果
（1）衰老模型建立标准判断
如图1所示，PNT表明，前2d各组的潜伏期成绩无显著性差异(P＞0.05)，随学习时间的延长各组潜伏期均逐渐缩短，模型大鼠的潜伏期成绩与正常大鼠比较明显延长(P＜0.05)。SPT表明，模型大鼠穿越平台的次数(2.36±1.08)次/min，明显低于正常大鼠(7.11±2.36)次/min。图2和3显示，模型大鼠血清SOD活力明显下降，MDA含量明显上升，与正常大鼠比较差异显著(P＜0.01)。
（2）大鼠一般状况观察
实验前，各组大鼠体重无明显差别，活泼好动，毛色光泽，大便正常，呈褐色软便，饮食正常。随着实验的进展，各组大鼠体重逐渐增加，但模型组大鼠增长比例低于正常组，模型组大鼠毛色逐渐发黄，色泽暗淡，掉毛现象逐渐明显，反应迟缓，摄食量减少，大多数大鼠大便稀溏。原花青素延缓衰老组随着用药时间的延长，体重增长较自然恢复组明显，毛色、活动、饮食等情况均得到改善。
（3）HE染色结果
 HE染色显示正常组大鼠睾丸生精小管饱满，管壁厚，生精细胞丰富，腔内有大量精子，提示生精活跃；模型组大鼠睾丸生精小管管壁上皮变薄，管间间隙增宽，间质细胞稀少，生精细胞层次减少，排列紊乱，腔内出现脱落退化细胞，提示生精功能低下。原花青素高剂量组生精小管管壁增厚，可见各级生精细胞。
（4）原花青素对衰老大鼠精子数量和功能的影响
如图4-6所示，模型组精子的活动度、存活率和精子数量均比正常对照组显著降低(P＜0.05)；模型组与自然恢复组无显著差异(P＞0.05)。原花青素可以不同程度的改善睾丸的生精功能，精子数量均高于模型组和自然恢复组(P＜0.05)，但各用药组之间无显著性差异(P＞0.05)；各用药组均能不同程度的提高精子的活动度和存活率(P＜0.01)，其中原花青素高剂量组要好于其他各组(P＜0.05)。
（5）大鼠血清LH、FSH、睾酮和下丘脑GnRH浓度的变化
如图7-10所示，模型组大鼠血清LH、FSH和下丘脑GnRH浓度明显升高，睾酮浓度明显下降，与正常组比较差异有显著性(P＜0.05)，与自然恢复组无显著差异(P＞0.05)，原花青素组均能不同程度降低血清LH、FSH和下丘脑GnRH浓度，提高睾酮浓度(P＜0.05)；原花青素高剂量组疗效最佳(P＜0.05)。
（6）IGF-1 mRNA在睾丸的表达
如图11所示，IGF-1 mRNA在睾丸间质细胞、精母细胞、精子细胞均有表达，免疫阳性产物分布在细胞质，呈棕黄色的弥散颗粒状。模型组与正常组相比明显降低(P＜0.05)；模型组与自然恢复组无差异(P＞0.05)；用药组均能提高睾丸IGF-1 mRNA的表达(P＜0.01)，原花青素高剂量组明显好于其他各组(P＜0.05)。
结论
实验结果表明，原花青素能明显改善D-半乳糖所致亚急性衰老雄性畜禽睾丸的形态结构，提高精子数量、存活率和活动度，从而改善衰老雄性畜禽精子数量和精子功能。原花青素能提高睾丸细胞局部调节因子IGF-1 mRNA的表达水平，从而改善衰老雄性畜禽生精功能。原花青素能提高雄性畜禽血清雄性激素(睾酮)的水平，降低促性腺激素(LH、FSH)和促性腺激素释放激素(GnRH)的水平，从下丘脑-垂体-性腺轴的整体水平调控雄性生殖能力。通过该实验可以证明原花青素具有提高雄性生殖能力的作用。

Claims (4)

1.原花青素在制备治疗畜禽生殖相关疾病药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述生殖相关疾病为雄性畜禽的生殖系统衰老综合征。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式为口服、注射用药或透皮给药。
4.根据权利要求1或3所述的应用，其特征在于，所述药物剂型选自粉剂、丸剂、片剂、针剂、冲剂、膏剂、纳米乳剂、胶囊和口服液。
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