JP6896832B2 - 治療薬を送達するための新規な脂質及び組成物 - Google Patents
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Description
本明細書に記載されている研究は、少なくとも部分的には、国立アレルギー感染症研究所により授与されたグラント番号HHSN266200600012Cに基づく米国政府からの資金を使用して行われた。したがって、米国政府は、本発明に一定の権利を有し得る。
本出願は、2008年11月10日に出願された、米国特許出願第61/113,179号、2009年2月20日に出願された米国特許出願第61/154,350号、2009年4月21日に出願された米国特許出願第61/171,439号、2009年6月9日に出願された米国特許出願第61/185,438号、2009年7月15日に出願された米国特許出願第61/225,898号、及び2009年8月14日に出願された米国特許出願第61/234,098号に対する優先権を主張するものであり、これらの各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
治療用核酸には、例えば、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、プラスミド、免疫刺激核酸、アンチセンス、アンタゴmir(antagomir)、抗mir(antimir)、マイクロRNA模倣体、スーパーmir(supermir)、U1アダプター、及びアプタマーが含まれる。これらの核酸は、様々な機序により作用する。siRNA又はmiRNAの場合、これらの核酸は、RNA干渉(RNAi)と名付けられたプロセスにより、特定タンパク質の細胞内レベルを下方制御することができる。siRNA又はmiRNAが細胞質に導入された後、これらの二本鎖RNA構築体は、RISCと名付けられたタンパク質に結合することができる。siRNA又はmiRNAのセンスDNAは、RISC複合体から解離し、結合siRNA又はmiRNAの配列に相補的な配列を有するmRNAを認識及び結合することができるテンプレートをRISC内に提供する。相補的mRNAが結合すると、RISC複合体は、そのmRNAを切断し、切断された鎖を放出する。RNAiは、タンパク質合成をコードする対応するmRNAの特異的破壊を標的とすることにより、特定タンパク質の下方制御を提供することができる。
R1及びR2は、各存在において各々独立して、随意に置換されたC10〜C30アルキル、随意に置換されたC10〜C30アルケニル、随意に置換されたC10〜C30アルキニル、随意に置換されたC10〜C30アシル、又は−リンカー−リガンドであり、
R3は、H、随意に置換されたC1〜C10アルキル、随意に置換されたC2〜C10アルケニル、随意に置換されたC2〜C10アルキニル、アルキルヘトロ環(alkylhetrocycle)、アルキルホスフェート、アルキルホスホロチオアート、アルキルホスホロジチオアート、アルキルホスホネート、アルキルアミン、ヒドロキシアルキル、ω−アミノアルキル、ω−(置換)アミノアルキル、ω−ホスホアルキル、ω−チオホスホアルキル、随意に置換されたポリエチレングリコール(PEG、分子量:100〜40K)、随意に置換されたmPEG(分子量:120〜40K)、へテロアリール、ヘテロ環、又はリンカー−リガンドであり、及び
Eは、C(O)O又はOC(O)である。
本発明は、ある設計特徴を有する新規な脂質を提供する。図2に示されているように、脂質の設計特徴には、以下のうちの少なくとも1つが含まれる:様々なpKaを有する頭部基、陽イオン性の一級、二級、及び三級モノアミン、ジアミン、及びトリアミン、オリゴアミン/ポリアミン、低pKaの頭部基−イミダゾール及びピリジン、グアニジウム、陰イオン性、双性イオン性、及び疎水性尾部は、対称鎖及び/又は非対称鎖、長鎖及びより短い鎖、飽和鎖及び不飽和鎖を含有していてもよく、骨格は、骨格グリセリド及び非環式類似体、エーテル、エステル、ホスフェート及び類似体、スルホネート及び類似体、ジスルフィド、アセタール及びケタールのようなpH感受性結合、イミン及びヒドラゾン、並びにオキシムとの環式、スピロ、二環式、及び多環式結合。
R1及びR2は、各存在において各々独立して、随意に置換されたC10〜C30アルキル、随意に置換されたC10〜C30アルケニル、随意に置換されたC10〜C30アルキニル、随意に置換されたC10〜C30アシル、又は−リンカー−リガンドであり、
R3は、H、随意に置換されたC1〜C10アルキル、随意に置換されたC2〜C10アルケニル、随意に置換されたC2〜C10アルキニル、アルキルヘトロ環、アルキルホスフェート、アルキルホスホロチオアート、アルキルホスホロジチオアート、アルキルホスホネート、アルキルアミン、ヒドロキシアルキル、ω−アミノアルキル、ω−(置換)アミノアルキル、ω−ホスホアルキル、ω−チオホスホアルキル、随意に置換されたポリエチレングリコール(PEG、分子量:100〜40K)、随意に置換されたmPEG(分子量:120〜40K)、へテロアリール、ヘテロ環、又はリンカー−リガンドであり、及び
Eは、C(O)O又はOC(O)である。
Eは、C(O)O又はOC(O)であり、
R1及びR2及び及びRxは、各存在において各々独立して、H、随意に置換されたC1〜C10アルキル、随意に置換されたC10〜C30アルキル、随意に置換されたC10〜C30アルケニル、随意に置換されたC10〜C30アルキニル、又は随意に置換されたC10〜C30アシル、又はリンカー−リガンドであり、ただしR1、R2、及びRxの少なくとも1つはHではなく、
R3は、H、随意に置換されたC1〜C10アルキル、随意に置換されたC2〜C10アルケニル、随意に置換されたC2〜C10アルキニル、アルキルヘトロ環、アルキルホスフェート、アルキルホスホロチオアート、アルキルホスホロジチオアート、アルキルホスホネート、アルキルアミン、ヒドロキシアルキル、ω−アミノアルキル、ω−(置換)アミノアルキル、ω−ホスホアルキル、ω−チオホスホアルキル、随意に置換されたポリエチレングリコール(PEG、分子量:100〜40K)、随意に置換されたmPEG(分子量:120〜40K)、へテロアリール、ヘテロ環、又はリンカー−リガンドであり、
nは、1、2、又は3である。
本発明は、上述の陽イオン性脂質の1つ以上を含む脂質粒子も提供する。脂質粒子には、リポソームが含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用されるとき、リポソームとは、水性の内部を取り囲む脂質含有膜を有する構造である。リポソームは、1つ以上の脂質膜を有していてもよい。本発明は、単層膜と呼ばれる単一層状リポソーム及び多重層膜と呼ばれる複数層状リポソームの両方を企図する。また、脂質粒子は、核酸と複合体化した際に、例えば、Felgner, Scientific Americanに記載されているような、DNA層の間に挟まれた陽イオン性脂質二分子膜で構成されるリポプレックスであってもよい。
本発明は、本発明の脂質粒子及び活性作用剤を含む組成物を含み、活性作用剤は脂質粒子に結合している。特定の実施形態では、活性作用剤は治療薬である。特定の実施形態では、活性作用剤は、脂質粒子の水性内部内に封入されている。他の実施形態では、活性作用剤は、脂質粒子の1つ以上の脂質層内に存在する。他の実施形態では、活性作用剤は、脂質粒子の外部又は内部脂質表面に結合している。
ある実施形態では、治療薬は、抗腫瘍薬、抗癌薬、腫瘍薬、又は抗悪性腫瘍薬などとも呼ばれる腫瘍学的薬物である。本発明により使用することができる腫瘍学的薬物の例には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる:アドリアマイシン、アルケラン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、araC、三酸化二砒素、アザチオプリン、ベキサロテン、biCNU、ブレオマイシン、静脈用ブスルファン、経口ブスルファン、カペシタビン(Xeloda)、カルボプラチン、カルマスティン、CCNU、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、サイクロスポリンA、シタラビン、サイトシンアラビノサイド、ダウノルビシン、シトキサン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ドデタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン、DTIC、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシドホスフェート、エトポシド及びVP−16、エキセメスタン、FK506、フルダラビン、フルオロウラシル、5−FU、ゲムシタビン(ジェムザール)、ジェムツツマブ−オゾガミシン、酢酸ゴセレリン、ハイドレア、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン(カンプトスター(Camptostar)、CPT−111)、レトロゾール、ロイコボリン、ロイスタチン、ロイプロリド、レバミソール、リトレチノイン、メガストロール(megastrol)、メルファラン、L−PAM、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、ミトラマイシン、ミトマイシン、ミトキサントロン、ナイトロジェンマスタード、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペントスタチン、ポルフィマーナトリウム、プレドニゾン、リツキサン、ストレプトゾシン、STI−571、タモキシフェン、タキソテール、テモゾロルアミド(temozolamide)、テニポシド、VM−26、トポテカン(ハイカムチン)、トレミフェン、トレチノイン、ATRA、バルルビシン、ベルバン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、VP16、及びビノレルビン。本発明により使用することができる腫瘍学的薬物の他の例は、エリプチシン及びエリプチシン類似体又は誘導体、エポチロン、細胞内キナーゼ阻害剤、並びにカンプトテシン。
ある実施形態では、本発明の脂質粒子は、核酸と結合しており、核酸−脂質粒子がもたらされる。特定の実施形態では、核酸は、脂質粒子に完全に封入されている。本明細書で使用されるとき、「核酸」という用語は、任意のオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを含むことが意図されている。50個までのヌクレオチドを含有する断片は、一般的にオリゴヌクレオチドと呼ばれ、より長い断片はポリヌクレオチドと呼ばれる。特定の実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドは、15〜50個のヌクレオチドの長さである。
特定の実施形態では、本発明の核酸−脂質粒子は、RNA干渉(RNAi)分子と結合している。RNAi分子を使用するRNA干渉法は、目的の遺伝子又はポリヌクレオチドの発現を妨害するために使用することができる。低分子干渉RNA(siRNA)は、本質的に、開発中の次世代標的化オリゴヌクレオチド薬として、アンチセンスODN及びリボザイムに取って代わった。
マイクロRNA(miRNA)は、動物及び植物のゲノムにあるDNAから転写されるが、タンパク質に翻訳されない高度に保存されたクラスの小型RNA分子である。プロセスされたmiRNAsは、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)に組み込まれており、発生、細胞増殖、アポトーシス、及び分化の重要な調節因子であると特定された、一本鎖の約17〜25個のヌクレオチド(nt)のRNA分子である。それらは、特定のmRNAの3’−非翻訳領域に結合することにより、遺伝子発現の制御に役割を果たすと考えられている。RISCは、翻訳阻害、転写物切断、又はその両方により、遺伝子発現の下方制御を媒介する。RISCは、広範囲の真核生物の核における転写サイレンシングにも関与している。
1つの実施形態では、核酸は、標的ポリヌクレオチドに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。「アンチセンスオリゴヌクレオチド」又は単に「アンチセンス」という用語は、標的ポリヌクレオチド配列に相補的なオリゴヌクレオチドを含むことを意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、選択された配列、例えば標的遺伝子mRNAに相補的なDNA又はRNAの一本鎖である。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、相補的mRNAと結合することにより遺伝子発現を阻害すると考えられる。標的mRNAとの結合は、それに結合することにより相補的mRNAの翻訳を防止するか、又は標的mRNAの分解に結びつくかのいずれかにより、遺伝子発現の阻害に結びつく場合がある。アンチセンスDNAは、特定の相補的な(コード又は非コード)RNAを標的とするために使用することができる。結合が生じる場合、このDNA/RNAハイブリッドは、酵素RNaseHで分解することができる。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約10〜約50個のヌクレオチド、より好ましくは約15〜約30個のヌクレオチドを含む。この用語は、所望の標的遺伝子に正確には相補的でない場合があるアンチセンスオリゴヌクレオチドも包含する。したがって、本発明は、アンチセンスとの非標的特異的活性が見出される場合、又は標的配列との1つ以上のミスマッチを含有するアンチセンス配列が、特定の使用において最も好ましい場合、利用することができる。
アンタゴmirは、RNAse保護、並びに組織及び細胞取り込みの増強などの薬理学的特性に関する種々の修飾を内包するRNA様オリゴヌクレオチドである。アンタゴmirは、例えば、糖の完全な2’−O−メチル化、ホスホロチオアート骨格、及び例えば3’末端のコレステロール部分により、通常のRNAと区別される。アンタゴmirは、アンタゴmir及び内因性miRNAを含む二本鎖を形成することにより内因性miRNAsを効率的にサイレンシングするために使用するができ、それによりmiRNA誘導性遺伝子サイレンシングを防止する。アンタゴmir媒介性miRNAサイレンシングの一例は、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれるKrutzfeldt et al, Nature, 2005, 438: 685−689に記載されているmiR−122のサイレンシングである。アンタゴmir RNAは、標準的固相オリゴヌクレオチド合成プロトコールを使用して合成することができる。米国特許出願第11/502,158号、及び米国特許出願第11/657,341号を参照されたい(これらの各々の開示は、参照により本明細書に組み込まれる)。
アプタマーは、高親和性及び高特異性で目的の特定分子と結合する核酸又はペプチド分子である(Tuerk and Gold, Science 249:505 (1990);Ellington and Szostak, Nature 346:818 (1990))。大型タンパク質から小さな有機分子までの多数の異なる物質に結合するDNA又はRNAアプタマーの生成が成功している。Eaton, Curr. Opin. Chem. Biol. 1:10−16 (1997)、Famulok, Curr. Opin. Struct. Biol. 9:324−9(1999)、及びHermann and Patel, Science 287:820−5 (2000)を参照されたい。アプタマーは、RNA又はDNAに基づていてもよく、リボスイッチを含んでいてもよい。リボスイッチは、小型標的分子に直接結合することができ、標的との結合が遺伝子活性に影響を及ぼすmRNA分子の一部である。したがって、リボスイッチを含有するmRNAは、その標的分子が存在するか又は存在しないかに応じて、それ自体の活性の制御に直接的に関与する。一般的に、アプタマーは、低分子、タンパク質、核酸などの種々の分子標的に、並びに細胞、組織、及び生物にさえ結合するように、インビトロ選択法の数巡の繰り返し、又は同様にSELEX(指数関数的な濃縮による系統的なリガンド進化)により操作される。アプタマーは、合成、組換え、及び精製法を含む任意の公知な方法により調製することができ、単独で又は同じ標的に特異的な他のアプタマーと組み合わせて使用することができる。さらに、本明細書により詳しく記載されているように、「アプタマー」という用語は、具体的には、所与の標識に対する複数の公知なアプタマーを比較することに由来するコンセンサス配列を含有する「第2のアプタマー」を含む。
本発明の別の実施形態によると、核酸−脂質粒子は、リボザイムに結合している。リボザイムは、エンドヌクレアーゼ活性を有する特異的触媒ドメインを有するRNA分子複合体である(Kim and Cech, Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Dec;84(24):8788−92;Forster and Symons, Cell. 1987 Apr 24;49(2):211−20)。例えば、多くのリボザイムは、高度な特異性でリン酸エステル転移反応を加速し、オリゴヌクレオチド基質にある幾つかのリン酸エステルのうちの1つのみを切断することが多い(Cech et al., Cell. 1981 Dec;27(3 Pt 2):487−96;Michel and Westhof, J Mol Biol. 1990 Dec 5;216(3):585−610;Reinhold−Hurek and Shub, Nature. 1992 May 14;357(6374):173−6)。この特異性は、化学反応の前に、基質が、特異的な塩基対合相互作用によりリボザイムの内部ガイド配列(「IGS」)に結合する必要があることに起因している。
本発明の脂質粒子に結合された核酸は、免疫賦活性であってもよく、それらには、対象体に投与された際に免疫応答を誘導可能な免疫賦活化オリゴヌクレオチド(ISS;一本鎖又は二本鎖)が含まれ、対象体は哺乳動物であってもよく又は他の患者であってもよい。ISSには、例えば、ヘアピン二次構造に結びつくパリンドローム(Yamamoto S., et al. (1992) J. Immunol. 148: 4072−4076を参照)、又はCpGモチーフ、並びに他の公知のISS特徴(多重Gドメインなど、国際公開第96/11266号を参照)が含まれる。
転写因子は、周囲のゲノムDNAが存在しない場合でさえ、比較的短い結合配列を認識するため、特定の転写因子のコンセンサス結合配列を保持する短鎖オリゴヌクレオチドを、生細胞の遺伝子発現を操作するためのツールとして使用することができる。この戦略には、そのような「デコイオリゴヌクレオチド」を細胞内に送達することが伴い、その後デコイオリゴヌクレオチドは、標的因子により認識及び結合される。デコイが転写因子のDNA結合部位を占有することにより、その後転写因子は標的遺伝子のプロモーター領域に結合できなくなる。デコイは、転写因子により活性化される遺伝子の発現を阻害するため、又は転写因子の結合により抑制される遺伝子を上方制御するためのいずれの治療薬としても使用することができる。デコイオリゴヌクレオチドの使用例は、Mann et al., J. Clin. Invest., 2000, 106: 1071−1075に見出すことができ、これは、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
スーパーmirは、リボ核酸(RNA)又はデオキシリボ核酸(DNA)又はその両方又はその修飾体の一本鎖、二本鎖、又は部分的に二本鎖のオリゴマー又はポリマーを指し、それは、miRNAと実質的に同一でり、その標的に関してアンチセンスであるヌクレオチド配列を有する。この用語は、天然核酸塩基、糖、及び共有結合のヌクレオシド(骨格)間結合で構成され、同様に機能する少なくとも1つの非天然部分を含有するオリゴヌクレオチドを含む。そのような修飾又は置換オリゴヌクレオチドは、例えば、細胞取り込みの増強、核酸標的に対する親和性の増強、及びヌクレアーゼの存在下における安定性の増加などの望ましい特性があるため、天然形態より好ましい。好ましい実施形態では、スーパーmirは、センスDNAを含んでおらず、別の好ましい実施形態では、スーパーmirは、それほど自己ハイブリダイズしない。本発明で特徴づけられているスーパーmirは、二次構造を有していてもよいが、生理学的条件下では実質的に一本鎖である。実質的に一本鎖であるスーパーmirは、スーパーmirの約50%未満(例えば、約40%、30%、20%、10%、又は5%未満)が、それ自体と二本鎖を形成する程度に一本鎖である。スーパーmirは、ヘアピンセグメントを含んでいてもよく、例えば、配列は、好ましくは3’末端で自己ハイブリダイズして二本鎖領域を形成することができ、例えば、二本鎖領域は、少なくとも1、2、3、又は4個のヌクレオチド、好ましくは8、7、6、又はn個未満のヌクレオチド、例えば5個のヌクレオチドである。二本鎖領域は、リンカー、例えばヌクレオチドリンカー、例えば3、4、5、又は6個のdT、例えば修飾dTにより結合されていてもよい。別の実施形態では、スーパーmirは、より短いオリゴ、例えば長さが5、6、7、8、9、又は10個のヌクレオチドと、例えば、3’及び5’末端の一方又は両方で、スーパーmirの非末端又は中間部で、二本鎖を形成する。
miRNA模倣体は、1つ以上のmiRNAsの遺伝子サイレンシング能力を模倣するために使用することができるクラスの分子を表す。したがって、「マイクロRNA模倣体」という用語は、RNAi経路に入ることが可能であり遺伝子発現を制御することが可能な合成非コードRNAを指す(つまり、miRNAは、内因性miRNAの供給源からの精製により得ることはできない)。miRNA模倣体は、成熟分子(例えば、一本鎖)又は模倣体前駆体(例えば、pri−又はPre−miRNA)として設計することができる。miRNA模倣体は、限定ではないが、RNA、修飾RNA、DNA、修飾DNA、ロックド核酸、又は2’−O、4’−Cエチレン架橋核酸(ENA)、又は上記の任意の組合せ(DNA‐RNAハイブリッドを含む)を含むオリゴヌクレオチドを含む核酸(修飾又は修飾核酸)で構成されていてもよい。加えて、miRNA模倣体は、送達、細胞内区画化、安定性、特異性、機能性、鎖の使用、及び/又は効力に影響を及ぼし得る結合体を含むことができる。1つの設計では、miRNA模倣体は、二本鎖分子(例えば、長さが約16〜約31個のヌクレオチドの二本鎖領域を有する)であり、所与のmiRNAの成熟鎖と同一性を有する1つ以上の配列を含有する。修飾には、分子の一方又は両方の鎖における2’修飾(2’−Oメチル修飾及び2’F修飾を含む)、並びに核酸安定性及び/又は特異性を増強するヌクレオチド間修飾(例えば、ホルホルチオアート(phorphorthioate)修飾)が含まれていてもよい。加えて、miRNA模倣体は、突出を含んでいてもよい。突出は、いずれかの鎖の3’又は5’末端の1〜6個のヌクレオチドで構成されていてもよく、安定性又は機能性を増強するために修飾されていてもよい。1つの実施形態では、miRNA模倣体は、16〜31個のヌクレオチドの二本鎖領域、及び以下の化学修飾パターンの1つ以上を含む:センスDNAは、1位及び2位(センスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて)ヌクレオチド並びに全てのC及びUの2’−O−メチル修飾を含有し;アンチセンス鎖修飾には、全てのC及びUの2’F修飾、オリゴヌクレオチドの5’末端のリン酸化、及び2位ヌクレオチド3’突出に結合された安定化ヌクレオチド間結合が含まれていてもよい。
「抗mir」、「マイクロRNA阻害剤」、「miR阻害剤」、又は「阻害剤」という用語は、同意語であり、特定のmiRNAsの能力を妨害するオリゴヌクレオチド又は修飾オリゴヌクレオチドを指す。一般的に、阻害剤は、本質的に、RNA、修飾RNA、DNA、修飾DNA、ロックド核酸(LNA)、又は上記の任意の組合せを含むオリゴヌクレオチドを含む核酸又は修飾核酸である。修飾には、2’修飾(2’−0アルキル修飾及び2’F修飾を含む)、及び送達、安定性、特異性、細胞内区画化、又は効力に影響を及ぼし得るヌクレオチド間修飾(例えば、ホスホロチオアート修飾)が含まれる。加えて、miRNA阻害剤は、送達、細胞内区画化、安定性、及び/又は効力に影響を及ぼし得る結合体を含むことができる。阻害剤は、一本鎖、二本鎖(RNA/RNA又はRNA/DNA二本鎖)、及びヘアピン構造を含む様々な配置をとることができ、一般的には、マイクロRNA阻害剤は、標的とされるmiRNAの成熟鎖(又は複数の鎖)と相補的な又は部分的に相補的な1つ以上の配列又は配列の部分を含み、加えて、miRNA阻害剤は、成熟miRNAの逆相補体である配列の5’及び3’に位置しているさらなる配列も含んでいてよい。さらなる配列は、成熟miRNAがそれに由来するpri−miRNA中の成熟miRNAに隣接している配列の逆相補体であってもよく、又はさらなる配列は、任意の配列(A、G、C、又はUの混合物を有する)であってもよい。幾つかの実施形態では、さらなる配列の1つ又は両方は、ヘアピンを形成可能な任意の配列である。したがって、幾つかの実施形態では、miRNAの逆相補体である配列は、5’側及び3’側でヘアピン構造により隣接される。マイクロRNA阻害剤は、二本鎖の場合、反対側の鎖にヌクレオチド間のミスマッチを含んでいてもよい。さらに、マイクロRNA阻害剤は、細胞内への阻害剤取り込みを促進するために、結合部分に結合されていてもよい。例えば、マイクロRNA阻害剤は、細胞内へのマイクロRNA阻害剤の受動取り込みを可能にするコレステリル5−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)−3ヒドロキシペンチルカルバメートに結合されていてもよい。ヘアピンmiRNA阻害剤を含むマイクロRNA阻害剤は、Vermeulen et al., “Double−Stranded Regions Are Essential Design Components Of Potent Inhibitors of RISC Function,” RNA 13: 723−730 (2007)、及び国際公開第2007/095387号、及び国際公開第2008/036825号に詳細に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。当業者であれば、所望のmiRNAの配列をデータベースから選択し、本明細書で開示されている方法に有用な阻害剤を設計することができる。
U1アダプターは、polyA部位を阻害し、標的遺伝子の末端エキソンの部位に相補的な標的ドメイン、及びU1 snRNPのU1核内低分子RNA成分に結合する「U1ドメイン」を有する二機能性オリゴヌクレオチドである(Goraczniak, et al., 2008, Nature Biotechnology, 27(3), 257−263、これは参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)。U1 snRNPは、pre−mRNAエキソン−イントロン境界に結合することにより、主としてスプライセオソーム形成の初期ステップを指図するように機能するリボ核タンパク質複合体である(Brown and Simpson, 1998, Annu Rev Plant Physiol Plant MoI Biol 49:77−95)。U1 snRNA塩基対の5’末端のヌクレオチド2〜11は、pre mRNAの5’ssと結合する。1つの実施形態では、本発明のオリゴヌクレオチドは、U1アダプターである。1つの実施形態では、U1アダプターは、少なくとも1つの他のiRNA作用剤と組み合わせて投与することができる。
未修飾オリゴヌクレオチドは、幾つかの用途では、最適ではない場合があり、例えば、未修飾オリゴヌクレオチドは、例えば細胞ヌクレアーゼにより分解され易い場合がある。ヌクレアーゼは、核酸リン酸ジエステル結合を加水分解することができる。しかしながら、オリゴヌクレオチドの化学的修飾は、特性の向上を付与することができ、例えば、オリゴヌクレオチドを、ヌクレアーゼに対してより安定的にすることができる
ホスフェート基は、負に荷電した種である。電荷は、2つの非架橋酸素原子に等しく分配されている。しかしながら、ホスフェート基は、酸素の1つを異なる置換基に置換することにより修飾することができる。RNAホスフェート骨格に対するこの修飾の1つの結果は、核酸分解に対するオリゴリボヌクレオチドの抵抗性の増加であり得る。したがって、理論により束縛されることは望まないが、幾つかの実施形態では、無荷電リンカー又は非対称電荷分布を有する荷電リンカーのいずれかをもたらす変更を導入することが望ましい場合がある。
ホスフェート基は、非リン含有連結部分と置換することができる。理論により束縛されることは望まないが、荷電ホスホジエステル基は、核酸分解の反応中心であるため、中性の構造模倣体と置換することにより、ヌクレアーゼ安定性の増強が付与されるはずであると考えられる。さらに、理論により束縛されることは望まないが、幾つかの実施形態では、荷電ホスフェート基が中性部分と置換される変更を導入することが望ましい場合がある。
ホスフェートリンカー及びリボース糖が、ヌクレアーゼ耐性ヌクレオシド又はヌクレオチド代用物と置換されているオリゴヌクレオチド模倣骨格を構築することもできる。理論により束縛されることは望まないが、繰り返し荷電されている骨格が存在しないことにより、ポリアニオンを認識するタンパク質(例えば、ヌクレアーゼ)の結合が減少すると考えられる。さらに、理論により束縛されることは望まないが、幾つかの実施形態では、塩基が中性代用物骨格により置換される変更を導入することが望ましい場合がある。例としては、モフィリノ(mophilino)、シクロブチル、ピロリジン、及びペプチド核酸(PNA)ヌクレオシド代用物が含まれる。好ましい代用物は、PNA代用物である。
修飾RNAは、リボ核酸の糖基の全て又は幾つかの修飾を含むことができる。例えば、2’ヒドロキシル基(OH)は、修飾されていてもよく、又は多くの異なる「オキシ」又は「デオキシ」置換基と置換されていてもよい。理論により束縛されないが、ヒドロキシルは、脱プロトン化して2’−アルコキシドイオンを形成することがもはやできないため、安定性の増強が予測される。2’−アルコキシドは、リンカーリン原子に対する分子内求核攻撃により、分解を触媒する場合がある。さらに、理論により束縛されることは望まないが、幾つかの実施形態では、2’位におけるアルコキシド形成が可能ではない変更を導入することが望ましい場合がある。
オリゴヌクレオチドの3’及び5’末端は、修飾されていてもよい。そのような修飾は、分子の3’末端、5’末端、又は両端であってもよい。それらは、末端ホスフェート全体の、又はホスフェート基の原子の1つ以上の修飾又は置換を含んでいてもよい。例えば、オリゴヌクレオチドの3’及び5’末端は、標識部分、例えば蛍光体(例えば、ピレン、TAMRA、フルオレセイン、Cy3、又はCy5染料)、又は保護基(例えば、硫黄、ケイ素、ホウ素、又はエステルに基づく)などの他の官能性分子実体に結合されていてもよい。官能性分子実体は、ホスフェート基及び/又はリンカーを介して糖に結合されていてもよい。リンカーの末端原子は、ホスフェート基の結合原子、又は糖のC−3’若しくはC−5’、O、N、S、若しくはC基の結合原子に接続するか又は置換してもよい。あるいは、リンカーは、ヌクレオチド代用物(例えば、PNA)の末端原子に接続するか又は置換してもよい。
アデニン、グアニン、シトシン、及びウラシルは、RNAに見出される最も一般的な塩基である。これらの塩基を修飾又は置換して、特性が向上したRNAを提供することができる。例えば、ヌクレアーゼ耐性オリゴリボヌクレオチドは、これらの塩基、又は合成及び天然核酸塩基(例えば、イノシン、チミン、キサンチン、ヒポキサンチン、ヌブラリン(nubularine)、イソグアニシン(isoguanisine)、又はツベルシジン(tubercidine))、並びに上記の修飾のいずれか1つを用いて調製することができる。あるいは、上記の塩基のいずれかの置換又は修飾類似体、例えば、本明細書に記載されている「異常塩基」、「修飾塩基」、「非天然塩基」、及び「ユニバーサル塩基」を使用することができる。例としては、限定ではないが、以下のものが含まれる:2−アミノアデニン、アデニン及びグアニンの6−メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの2−プロピル及び他のアルキル誘導体、5−ハロウラシル及びシトシン、5−プロピニルウラシル及びシトシン、6−アゾウラシル、シトシン、及びチミン、5−ウラシル(プソイドウラシル)、4−チオウラシル、5−ハロウラシル、5−(2−アミノプロピル)ウラシル、5−アミノアリルウラシル、8−ハロ、アミノ、チオール、チオアルキル、ヒドロキシル、及び他の8−置換アデニン及びグアニン、5−トリフルオロメチル及び他の5−置換ウラシル及びシトシン、7−メチルグアニン、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジン、並びに2−アミノプロピルアデニン、5−プロピニルウラシル、及び5−プロピニルシトシンを含むN−2、N−6、及びO−6置換プリン、ジヒドロウラシル、3−デアザ−5−アザシトシン、2−アミノプリン、5−アルキルウラシル、7−アルキルグアニン、5−アルキルシトシン、7−デアザアデニン、N6、N6−ジメチルアデニン、2,6−ジアミノプリン、5−アミノアリルウラシル、N3−メチルウラシル、置換1,2,4−トリアゾール、2−ピリジノン、5−ニトロインドール、3−ニトロピロール、5−メトキシウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸、5−メトキシカルボニルメチルウラシル、5−メチル−2−チオウラシル、5−メトキシカルボニルメチル−2−チオウラシル、5−メチルアミノメチル−2−チオウラシル、3−(3−アミノ−3カルボキシプロピル)ウラシル、3−メチルシトシン、5−メチルシトシン、N4−アセチルシトシン、2−チオシトシン、N6−メチルアデニン、N6−イソペンチルアデニン、2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニン、N−メチルグアニン、又はO−アルキル化塩基。さらなるプリン及びピリミジンには、米国特許第3,687,808号で開示されているもの、the Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, pages 858−859, Kroschwitz, J. I., ed. John Wiley & Sons, 1990で開示されているもの、及びEnglisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613で開示されているものが含まれる。
オリゴヌクレオチドに対する修飾には、1つ以上の陽イオン性基を、ホスフェート又は修飾ホスフェート骨格部分の糖、塩基、及び/又はリン原子に結合させることが含まれていてもよい。陽イオン性基は、天然塩基、異常塩基、又はユニバーサル塩基の置換可能な任意の原子に結合させることができる。好ましい位置は、ハイブリダイゼーションを妨害しない、つまり塩基対合に必要とされる水素結合相互作用を妨害しない位置である。陽イオン性基は、例えば、糖のC2’位、又は環式又は非環式糖代用物の類似位置を介して結合させることができる。陽イオン性基には、以下のものが含まれていてもよい:例えば、O−アミン(アミン=NH2;アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、へテロアリールアミノ、又はジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノ)に由来する、例えばプロトン化アミノ基;アミノアルコキシ、例えばO(CH2)nアミン)(例えば、アミン=NH2;アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、へテロアリールアミノ、又はジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノ);アミノ(例えば、NH2;アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、へテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、又はアミノ酸);又はNH(CH2CH2NH)nCH2CH2−アミン(アミン=NH2;アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、へテロアリールアミノ、又はジヘテロアリールアミノ)。
幾つかの修飾は、好ましくは、特定の位置で、例えば鎖の内部位置で又はオリゴヌクレオチドの5’又は3’末端で、オリゴヌクレオチドに含まれていてもよい。好ましい位置でのオリゴヌクレオチドの修飾は、作用剤に好ましい特性を付与することができる。例えば、好ましい位置での特定の修飾は、最適な遺伝子サイレンシング特性、又はエンドヌクレアーゼ若しくはエキソヌクレアーゼ活性に対する耐性の増加を付与することができる。
本発明により使用されるオリゴリボヌクレオチド及びオリゴリボヌクレオシドは、固相合成で合成することができる。例えば、”Oligonucleotide synthesis, a practical approach”, Ed. M. J. Gait, IRL Press, 1984;”Oligonucleotides and Analogues, A Practical Approach”, Ed. F. Eckstein, IRL Press, 1991(特に、1章、Modern machine−aided methods of oligodeoxyribonucleotide synthesis、2章、Oligoribonucleotide synthesis、3章、2’−O−−Methyloligoribonucleotide− s: synthesis and applications、4章、Phosphorothioate oligonucleotides、5章、Synthesis of oligonucleotide phosphorodithioates、6章、Synthesis of oligo−2’−deoxyribonucleoside methylphosphonates、及び7章、Oligodeoxynucleotides containing modified bases)を参照されたい。他の特に有用な合成手順、試薬、保護基、及び反応条件は、以下の文献に記載されている:Martin, P., Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486−504;Beaucage, S. L. and Iyer, R. P., Tetrahedron, 1992, 48, 2223−2311、及びBeaucage, S. L. and Iyer, R. P., Tetrahedron, 1993, 49, 6123−6194、又はそこに引用されている文献。国際公開第00/44895号、国際公開第01/75164号、又は国際公開第02/44321号に記載されている修飾を、本明細書で使用することができる。本明細書で列挙されている全ての出版物、特許、及び公開特許出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
ホスフィネートオリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,508,270号に記載されている。アルキルホスホネートオリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第4,469,863号に記載されている。ホスホラミダイトオリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,256,775号又は米国特許第5,366,878号に記載されている。ホスホトリエステルオリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,023,243号に記載されている。ボラノホスフェートオリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,130,302号及び同第5,177,198号に記載されている。3’−デオキシ−3’−アミノホスホルアミダートオリゴリボヌクレオチドの調製は、米国特許第5,476,925号に記載されている。3’−デオキシ−3’−メチレンホスホネートオリゴリボヌクレオチドは、An, H, et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 2789−2801に記載されている。硫黄架橋ヌクレオチドの調製は、Sproat et al. Nucleosides Nucleotides 1988, 7,651及びCrosstick et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4693に記載されている。
2’修飾に対する改変は、Verma, S. et al. Annu. Rev. Biochem. 1998, 67, 99−134及びその中の文献全てに見出すことができる。リボースに対する特定の修飾は、以下の文献に見出すことができる:2’−フルオロ(Kawasaki et. al., J. Med. Chem., 1993, 36, 831−841)、2’−MOE (Martin, P. Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1930−1938)、「LNA」(Wengel, J. Acc. Chem. Res. 1999, 32, 301−310)。
本明細書ではMMI結合オリゴリボヌクレオシドとしても特定されているメチレンメチルイミノ結合オリゴリボヌクレオシド、本明細書ではMDH結合オリゴリボヌクレオシドとしても特定されているメチレンジメチルヒドラゾ結合オリゴリボヌクレオシド、本明細書ではアミド−3結合オリゴリボヌクレオシドとしても特定されているメチレンカルボニルアミノ結合オリゴリボヌクレオシド、本明細書ではアミド−4結合のオリゴリボヌクレオシドとしても特定されているメチレンアミノカルボニル結合オリゴリボヌクレオシド、並びに例えばMMI及びPO又はPSが交互する結合を有する混合骨格化合物は、米国特許第5,378,825号、同第5,386,023号、同第5,489,677号、並びに国際出願第PCT/US92/04294号及び国際出願第PCT/US92/04305号(それぞれ国際公開第92/20822号及び国際公開第92/20823号として公開されている)に記載されているように調製することができる。ホルムアセタール及びチオホルムアセタール結合オリゴリボヌクレオシドは、米国特許第5,264,562号及び同第5,264,564号に記載されているように調製することができる。エチレンオキシド結合オリゴリボヌクレオシドは、米国特許第5,223,618号に記載されているように調製することができる。シロキサン置換は、Cormier,J.F. et al. Nucleic Acids Res. 1988, 16, 4583に記載されている。カルボネート置換は、Tittensor, J.R. J. Chem. Soc. C 1971, 1933に記載されている。カルボキシメチル置換は、Edge, M.D. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1972, 1991に記載されている。カルバメート置換は、Stirchak, E.P. Nucleic Acids Res. 1989, 17, 6129に記載されている。
シクロブチル糖代用化合物は、米国特許第5,359,044号に記載されているように調製することができる。 ピロリジン糖代用物は、米国特許第5,519,134号に記載されているように調製することができる。モルホリノ糖代用物は、米国特許第5,142,047号及び同第5,235,033号、並びに他の関連特許開示に記載されているように調製することができる。ペプチド核酸(PNA)は、それ自身公知であり、Peptide Nucleic Acids (PNA): Synthesis, Properties and Potential Applications, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1996, 4, 5−23に引用されている種々の手順のいずれかに従って調製することができる。それらは、米国特許第5,539,083号に従って調製することもできる。
末端修飾は、Manoharan, M. et al. Antisense and Nucleic Acid Drug Development 12, 103−128 (2002)及びその中の文献に記載されている。
N−2置換プリンヌクレオシドアミダイト(N−2 substitued purine nucleoside amidite)は、米国特許第5,459,255号に記載されているように調製することができる。3−デアザプリンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5,457,191号に記載されているように調製することができる。5,6−置換ピリミジンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5,614,617号に記載されているように調製することができる。5−プロピニルピリミジンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5,484,908号に記載されているように調製することができる。
「リンカー」という用語は、化合物の2つの部分を接続する有機部分を意味する。 リンカーは、典型的には、以下のものを含む;直接結合又は酸素若しくは硫黄などの原子、NR1、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NH、又は置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、へテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘレロシクリルアルキニル(alkylhererocyclylalkynyl)、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘレロアリール(alkynylhereroaryl)などの原子鎖などの単位、ここで1つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(R1)2、C(O)、切断可能な結合部分、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換へテロアリール、又は置換若しくは非置換ヘテロ環式で中断又は終了されていてもよく、ここでR1は、水素、アシル、脂肪族、又は置換脂肪族である。
P、R、T、P’、R’、及びTは、各存在において各々独立して、非存在、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、CH2O;NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CH=N−O、
Q及びQ’は、各存在において各々独立して、非存在、−(CH2)n−、−C(R1)(R2)(CH2)n−、−(CH2)nC(R1)(R2)−、−(CH2CH2O)mCH2CH2−、又は−(CH2CH2O)mCH2CH2NH−であり、
Xは、非存在であるか又は切断可能な結合基であり、
Raは、H又はアミノ酸側鎖であり、
R1及びR2は、各存在において各々独立して、H,CH3、OH,SH、又はN(RN)2であり、
RNは、各存在において独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、又はベンジルであり、
q、q’、及びq’’は、各存在において各々独立して、0〜20であり、反復単位は、同じであるか又は異なっていてもよく、
nは、各存在において独立して、1〜20であり、及び
mは、各存在において独立して、0〜50である。
切断可能な結合基は、細胞の外では十分に安定しているが、標的細胞に進入すると、切断されて、リンカーが一緒に保持する2つの部分を放出するものである。好ましい実施形態では、切断可能な結合基は、対象体の血液中又は第2の基準条件下より(例えば、血液又は血清に見出される条件を模倣又は表すために選択することができる)、標的細胞内で又は第1の基準条件下で(例えば、細胞内の条件を模倣又は表すために選択することができる)、少なくとも10倍以上、好ましくは少なくとも100倍、より急速に切断される。
切断可能な結合基は、切断作用剤、例えばpH、酸化還元電位、又は分解分子の存在に感受性である。一般的に、切断作用剤は、血清又は血液中よりも細胞内部で、より行き渡っているか、又はより高いレベル又は活性で見出される。そのような分解作用剤の例には、以下のものが含まれる:特定の基質のために選択される酸化還元剤又は基質特異性を有していない酸化還元剤、例えば、酸化若しくは還元酵素、又は還元により酸化還元的に切断可能な結合基を分解することができる、細胞に存在するメルカプタンなどの還元剤;エステラーゼ;エンドソーム又は酸性環境を作り出すことができる作用剤、例えば5以下のpHをもたらすもの;一般酸、ペプチダーゼ(基質特異的であり得る)、及びホスファターゼとして作用することにより、酸で切断可能な結合基を加水分解又は分解することができる酵素。
切断可能な結合基の1つのクラスは、還元又は酸化時に切断される酸化還元的に切断可能な結合基である。還元的に切断可能な結合基の一例は、ジスルフィド結合基(−S−S−)である。切断可能な結合基候補が、好適な「還元的に切断可能な結合基」であるかどうか、又は例えば特定のiRNA部分及び特定の標的指向性作用剤と共に使用するのに好適であるかどうかを決定するためには、本明細書に記載されている方法を参考することができる。例えば、候補は、細胞、例えば標的細胞中で観察されるだろう切断速度を模倣する当該技術分野で公知の試薬を使用して、ジチオトレイトール(DTT)又は他の還元剤と共にインキュベーションすることにより評価することができる。候補は、血液又は血清条件を模倣するように選択される条件下で評価することもできる。好ましい実施形態では、候補化合物は、血液中で多くとも10%切断される。好ましい実施形態では、有用な候補化合物は、血液(又は細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下)よりも、細胞において(又は細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下で)少なくとも2、4、10、又は100倍、より急速に分解される。候補化合物の切断速度は、標準的酵素反応速度アッセイを使用して、細胞内媒質を模倣するように選択された条件下で決定し、細胞外媒質を模倣するように選択された条件と比較することができる。
ホスフェートに基づく切断可能な結合基は、ホスフェート基を分解又は加水分解する作用剤により切断される。細胞のホスフェート基を切断する作用剤の例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。ホスフェートに基づく結合基の例は、−O−P(O)(ORk)−O−、−O−P(S)(ORk)−O−、−O−P(S)(SRk)−O−、−S−P(O)(ORk)−O−、−O−P(O)(ORk)−S−、−S−P(O)(ORk)−S−、−O−P(S)(ORk)−S−、−S−P(S)(ORk)−O−、−O−P(O)(Rk)−O−、−O−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−O−、−S−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−S−、−O−P(S)(Rk)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−、−O−P(S)(OH)−O−、−O−P(S)(SH)−O−、−S−P(O)(OH)−O−、−O−P(O)(OH)−S−、−S−P(O)(OH)−S−、−O−P(S)(OH)−S−、−S−P(S)(OH)−O−、−O−P(O)(H)−O−、−O−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−O−、−S−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−S−、−O−P(S)(H)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−である。これらの候補は、上記に記載されているものと同様な方法を使用して評価することができる。
酸で切断可能な結合基は、酸性条件下で切断される結合基である。好ましい実施形態では、酸で切断可能な結合基は、約6.5以下のpH(例えば、約6.0、5.5、又は5.0以下)を有する酸性環境中で、又は一般酸として作用することができる酵素などの作用剤により切断される。細胞では、エンドソーム及びリソソームなどの特定の低pH細胞小器官は、酸で切断可能な結合基に切断環境を供給することができる。酸で切断可能な結合基の例には、これらに限定されないが、ヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステルが含まれる。酸で切断可能な基は、一般式−C=NN−、C(O)O、又は−OC(O)を有していてもよい。好ましい実施形態は、エステル(アルコキシ基)の酸素に結合された炭素が、アリール基、置換アルキル基、又はジメチルペンチル若しくはt−ブチルなどの三級アルキル基である場合である。これらの候補は、上記に記載されているものと同様な方法を使用して評価することができる。
エステルに基づく切断可能な結合基は、細胞内のエステラーゼ及びアミダーゼなどの酵素により切断される。エステルに基づく切断可能な結合基の例には、これらに限定されないが、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のエステルが含まれる。エステルの切断可能な結合基は、一般式−C(O)O−又は−OC(O)−を有する。これらの候補は、上記に記載されているものと同様な方法を使用して評価することができる。
ペプチドに基づく切断可能な結合基は、細胞内のペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素により切断される。ペプチドに基づく切断可能な結合基は、アミノ酸間で形成されて、オリゴペプチド(例えば、ジペプチド、トリペプチドなど)及びポリペプチドを産出するペプチド結合である。ペプチドに基づく切断可能な基は、アミド基(−C(O)NH−)を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン間で形成される場合がある。ペプチド結合は、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を産出する特別なタイプのアミド結合である。ペプチドに基づく切断基は、一般的に、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を産出するペプチドを産出するペプチド結合(つまり、アミド結合)に限定され、アミド官能基全体は含まない。ペプチドに基づく切断可能な結合基は、一般式−NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)−を有し、RA及びRBは、2つの隣接したアミノ酸のR基である。これらの候補は、上記に記載されているものと同様な方法を使用して評価することができる。
多種多様な実体を、本発明のオリゴヌクレオチド及び脂質に結合することができる。好ましい部分は、直接的に又は介在的テザーを介して間接的に、好ましくは共有結合で結合されるリガンドである。
ある実施形態では、本発明は、核酸が脂質層内に封入されている脂質封入核酸粒子を生成するための方法及び組成物に関する。siRNAオリゴヌクレオチドを組込むそのような核酸−脂質粒子は、以下を含む様々な生物物理学的パラメーターを使用して特徴付けられる:(1)薬物対脂質比;(2)封入化効率;及び(3)粒径。高い薬物対脂質比、高い封入化効率、良好なヌクレアーゼ耐性及び血清安定性、並びに制御可能な粒径、一般的に200nm未満の直径が望ましい。加えて、ヌクレアーゼ耐性を付与するための核酸修飾は、多くの場合、限定的な耐性を提供するに過ぎないものの、治療薬の費用に追加されるため、核酸ポリマーの性質は重要である。別様の記載がない限り、これらの基準は、本明細書では以下のように計算される。
本発明の脂質粒子は、特に治療薬と結合している場合、例えば、投与経路及び標準的薬務に従って選択される、生理食塩水又はリン酸緩衝液などの薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体をさらに含む医薬組成物として製剤化することができる。
本発明の方法及び組成物には、下記で又は添付の実施例に記載されている特定の陽イオン性脂質、合成、調製、及び特徴付けが使用される。加えて、本発明は、治療薬、例えば核酸に結合された脂質粒子を含む脂質粒子を調製する方法を提供する。本明細書に記載されている方法では、脂質の混合物を、核酸の緩衝水溶液と混合して、脂質粒子に封入された核酸を含有する中間混合物を生成し、封入された核酸は、約3重量%〜約25重量%、好ましくは5〜15重量%の核酸/脂質比で存在する。中間混合物は、随意にサイズ化されて、脂質部分が、好ましくは30〜150nm、より好ましくは約40〜90nmの直径を有する単層膜小胞である脂質−封入核酸粒子を取得することができる。その後、pHを上昇させて、脂質−核酸粒子の表面電荷の少なくとも一部を中和し、したがって少なくとも部分的に表面中和された脂質−封入核酸組成物を提供する。
本発明の脂質粒子は、インビトロ又はインビボで、治療薬を細胞に送達するために使用することができる。特定の実施形態では、治療薬は、本発明の核酸−脂質粒子を使用して、細胞に送達される核酸である。本発明の脂質粒子及び関連医薬組成物を使用する種々の方法に関する以下の記載は、核酸−脂質粒子に関する記載により例示されているが、これらの方法及び組成物は、そのような治療から利益を得る可能性のある任意の疾患又は障害を治療するための任意の治療薬の送達に容易に適合させることができることが理解される。
1つの実施形態では、本発明の製剤は、これらに限定されないが、以下のものを含む標的遺伝子をサイレンシング又は調節するために使用することができる:FVII、Eg5、PCSK9、TPX2、apoB、SAA、TTR、RSV、PDGFベータ遺伝子、Erb−B遺伝子、Src遺伝子、CRK遺伝子、GRB2遺伝子、RAS遺伝子、MEKK遺伝子、JNK遺伝子、RAF遺伝子、Erk1/2遺伝子、PCNA(p21)遺伝子、MYB遺伝子、JUN遺伝子、FOS遺伝子、BCL−2遺伝子、サイクリンD遺伝子、VEGF遺伝子、EGFR遺伝子、サイクリンA遺伝子、サイクリンE遺伝子、WNT−1遺伝子、ベータ−カテニン遺伝子、c−Met遺伝子、PKC遺伝子、NFKB遺伝子、STAT3遺伝子、サバイビン遺伝子、Her2/Neu遺伝子、SORT1遺伝子、XBP1遺伝子、トポイソメラーゼI遺伝子、トポイソメラーゼIIアルファ遺伝子、p73遺伝子、p21(WAF1/CIP1)遺伝子、p27(KIP1)遺伝子、PPM1D遺伝子、RAS遺伝子、カベオリンI遺伝子、MIB I遺伝子、MTAI遺伝子、M68遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、p53腫瘍抑制遺伝子、p53ファミリーメンバーDN−p63、pRb腫瘍抑制遺伝子、APC1腫瘍抑制遺伝子、BRCA1腫瘍抑制遺伝子、PTEN腫瘍抑制遺伝子、mLL融合遺伝子、BCR/ABL融合遺伝子、TEL/AML1融合遺伝子、EW/FLI1融合遺伝子、TLS/FUS1融合遺伝子、PAX3/FKHR融合遺伝子、AML1/ETO融合遺伝子、アルファv−インテグリン遺伝子、Flt−1受容体遺伝子、チューブリン遺伝子、ヒトパピローマウイルス遺伝子、ヒトパピローマウイルス複製に必要な遺伝子、ヒト免疫不全ウイルス遺伝子、ヒト免疫不全ウイルス複製に必要な遺伝子、A型肝炎ウイルス遺伝子、A型肝炎ウイルス複製に必要な遺伝子、B型肝炎ウイルス遺伝子、B型肝炎ウイルス複製に必要な遺伝子、C型肝炎ウイルス遺伝子、C型肝炎ウイルス複製に必要な遺伝子、D型肝炎ウイルス遺伝子、D型肝炎ウイルス複製に必要な遺伝子、E型肝炎ウイルス遺伝子、E型肝炎ウイルス複製に必要な遺伝子、F型肝炎ウイルス遺伝子、F型肝炎ウイルス複製に必要な遺伝子、G型肝炎ウイルス遺伝子、G型肝炎ウイルス複製に必要な遺伝子、H型肝炎ウイルス遺伝子、H型肝炎ウイルス複製に必要な遺伝子、RSウイルス遺伝子、RSウイルス複製に必要な遺伝子、単純ヘルペスウイルス遺伝子、単純ヘルペスウイルス複製に必要な遺伝子、ヘルペスサイトメガロウイルス遺伝子、ヘルペスサイトメガロウイルス複製に必要な遺伝子、ヘルペスエプスタインバーウイルス遺伝子、ヘルペスエプスタインバーウイルス複製に必要な遺伝子、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス遺伝子、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス複製に必要な遺伝子、JCウイルス遺伝子、JCウイルス複製に必要なヒト遺伝子、ミクソウイルス遺伝子、ミクソウイルス遺伝子複製に必要な遺伝子、ライノウイルス遺伝子、ライノウイルス複製に必要な遺伝子、コロナウイルス遺伝子、コロナウイルス複製に必要な遺伝子、西ナイルウイルス遺伝子、西ナイルウイルス複製に必要な遺伝子、セントルイス脳炎遺伝子、セントルイス脳炎複製に必要な遺伝子、ダニ媒介性脳炎ウイルス遺伝子、ダニ媒介性脳炎ウイルス複製に必要な遺伝子、マリーバレー脳炎ウイルス遺伝子、マリーバレー脳炎ウイルス複製に必要な遺伝子、デング熱ウイルス遺伝子、デング熱ウイルス遺伝子複製に必要な遺伝子、シミアンウイルス40遺伝子、シミアンウイルス40複製に必要な遺伝子、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス遺伝子、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス複製に必要な遺伝子、モロニー−マウス白血病ウイルス遺伝子、モロニー−マウス白血病ウイルス複製に必要な遺伝子、脳心筋炎ウイルス遺伝子、脳心筋炎ウイルス複製に必要な遺伝子、はしかウイルス遺伝子、はしかウイルス複製に必要な遺伝子、水痘帯状疱疹(Vericella zoster)ウイルス遺伝子、水痘帯状疱疹ウイルス複製に必要な遺伝子、アデノウイルス遺伝子、アデノウイルス複製に必要な遺伝子、黄熱病ウイルス遺伝子、黄熱病ウイルス複製に必要な遺伝子、ポリオウイルス遺伝子、ポリオウイルス複製に必要な遺伝子、ポックスウイルス遺伝子、ポックスウイルス複製に必要な遺伝子、プラスモジウム遺伝子、プラスモジウム遺伝子複製に必要な遺伝子、ミコバクテリア・ウルセランス遺伝子、ミコバクテリア・ウルセランス複製に必要な遺伝子、結核菌遺伝子、結核菌遺伝子に必要な遺伝子、癩菌遺伝子、癩菌複製に必要な遺伝子、黄色ブドウ球菌遺伝子、黄色ブドウ球菌複製に必要な遺伝子、肺炎連鎖球菌遺伝子、肺炎連鎖球菌複製に必要な遺伝子、化膿連鎖球菌遺伝子、化膿連鎖球菌複製に必要な遺伝子、クラミジア・ニューモニエ遺伝子、クラミジア・ニューモニエ複製に必要な遺伝子、肺炎ミコプラズマ遺伝子、肺炎ミコプラズマ複製に必要な遺伝子、インテグリン遺伝子、セレクチン遺伝子、補体系遺伝子、ケモカイン遺伝子、ケモカイン受容体遺伝子、GCSF遺伝子、Gro1遺伝子、Gro2遺伝子、Gro3遺伝子、PF4遺伝子、MIG遺伝子、前血小板塩基性タンパク質遺伝子、MIP−1I遺伝子、MIP−1J遺伝子、RANTES遺伝子、MCP−1遺伝子、MCP−2遺伝子、MCP−3遺伝子、CMBKR1遺伝子、CMBKR2遺伝子、CMBKR3遺伝子、CMBKR5v、AIF−1遺伝子、I−309遺伝子、イオンチャネルの構成要素の遺伝子、神経伝達物質受容体の遺伝子、神経伝達物質リガンドの遺伝子、アミロイドファミリー遺伝子、プレセニリン遺伝子、HD遺伝子、DRPLA遺伝子、SCA1遺伝子、SCA2遺伝子、MJD1遺伝子、CACNL1A4遺伝子、SCA7遺伝子、SCA8遺伝子、LOH細胞に見出される対立遺伝子、又は多形型遺伝子のうちの1つの対立遺伝子。
「アルキル」は、1〜24個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐の非環式又は環式飽和脂肪族炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、及びn−ヘキシルなどが含まれ;飽和分岐アルキルには、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、及びイソペンチルなどが含まれる。代表的な飽和環式アルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどが含まれ;不飽和環式アルキルには、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどが含まれる。
メタンスルホン酸オクタデカ−9,12−ジエニルエステル2の合成
スキーム1
メシレート2(13.44g、39ミリモル)を無水エーテル(500mL)に溶解し、それに、MgBr.Et2O錯体(30.7g、118ミリモル)をアルゴン下で添加し、混合物を26時間アルゴン下で還流し、その後TLCは反応の完了を示した。反応混合物をエーテル(200mL)で希釈し、氷水(200mL)をこの混合物に添加し、層を分離した。有機層を1%K2CO3水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥した(無水Na2SO4)。有機層を濃縮して粗生成物を得、それを、ヘキサン中0〜1%Et2Oを使用したカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、無色油状物としてブロモ3(12.6g、94%)を単離した。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=5.41〜5.29(m、4H)、4.20(d、2H)、3.40(t、J=7Hz、2H)、2.77(t、J=6.6Hz、2H)、2.09〜2.02(m、4H)、1.88〜1.00(m、2H)、1.46〜1.27(m、18H)、0.88(t、J=3.9Hz、3H)。13C NMR(CDCl3)δ=130.41、130.25、128.26、128.12、34.17、33.05、31.75、29.82、29.57、29.54、29.39、28.95、28.38、27.42、27.40、25.84、22.79、14.28。
エタノール(90mL)中のメシレート(3.44g、10ミリモル)溶液に、水(10mL)中のKCN(1.32g、20ミリモル)溶液を添加し、混合物を30分間還流し、その後反応混合物のTLCは反応の完了を示し、その後エーテル(200mL)を反応混合物に添加し、その後で水を添加した。反応混合物をエーテルで抽出し、混合した有機層を水(100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥した。有機層を濃縮することにより粗生成物がもたらされ、それをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%Et2O)で精製した。純粋な生成物4を、無色油状物として単離した(2g、74%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=5.33〜5.22(m、4H)、2.70(t、2H)、2.27〜2.23(m、2H)、2.00〜1.95(m、4H)、1.61〜1.54(m、2H)、1.39〜1.20(m、18H)、0.82(t、3H)。13C NMR(CDCl3)δ=130.20、129.96、128.08、127.87、119.78、70.76、66.02、32.52、29.82、29.57、29.33、29.24、29.19、29.12、28.73、28.65、27.20、27.16、25.62、25.37、22.56、17.10、14.06。MS:C19H33Nの分子量計算値:計算値275.47、実測値276.6(M−H−)。
火炎乾燥した500mL 2NRBフラスコに、新しく活性化したMg削屑(0.144g、6ミリモル)を添加し、磁気撹拌子及び還流冷却器をフラスコに取り付けた。この装置をアルゴンで脱気及び通気し、10mLの無水エーテルを注射器でフラスコに添加した。ブロミド3(1.65g、5ミリモル)を無水エーテル(10mL)に溶解し、注射器でフラスコに滴加した。発熱反応が認められ(グリニャール試薬形成を確認/加速するために、2mgのヨウ素を添加し、即時脱色が観察され、グリニャール試薬の形成が確認された)、エーテルの還流を開始した。添加の完了後、反応混合物を35℃で1時間維持し、その後氷浴で冷却した。シアン化物4(1.38g、5ミリモル)を無水エーテル(20mL)に溶解し、撹拌しながら反応物に滴加した。発熱反応が観察され、反応混合物を周囲温度でオーバーナイトで撹拌した。10mLのアセトン、その後氷冷水(60mL)を滴加することにより、反応を停止させた。溶液が均質になり層が分離されるまで、反応混合物をH2SO4水溶液(10容積%、200mL)で処理した。水相をエーテル(2×100mL)で抽出した。混合したエーテル層を乾燥(Na2SO4)及び濃縮して粗生成物を得、それをカラム(シリカゲル、ヘキサン中0〜10%エーテル)クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物画分を蒸発させて、純粋なケトン7を無色油状物(2g、74%)として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=5.33〜5.21(m、8H)、2.69(t、4H)、2.30(t、4H)、2.05〜1.95(m、8H)、1.55〜1.45(m、2H)、1.35〜1.15(m、18H)、0.82(t、3H)。13C NMR(CDCl3)δ=211.90、130.63、130.54、128.47、128.41、43.27、33.04、32.01、30.93、29.89、29.86、29.75、29.74、27.69、26.11、24.35、23.06、14.05。MS:C37H66Oの分子量計算値:計算値526.92、実測値528.02(M+H+)。
スキーム2
火炎乾燥した500mL RBフラスコに、新しく活性化したMg削屑(2.4g、100ミリモル)を添加し、磁気撹拌子、添加用漏斗、及び還流冷却器をフラスコに取り付けた。この装置をアルゴンで脱気及び通気し、10mLの無水エーテルを注射器でフラスコに添加した。ブロミド3(26.5g、80.47ミリモル)を無水エーテル(50mL)に溶解し、添加用漏斗に加えた。約5mLのこのエーテル溶液を、勢い良く撹拌しながらMg削屑に添加した。発熱反応が認められ(グリニャール試薬形成を確認/加速するために、5mgのヨウ素を添加し、即時脱色が観察され、グリニャール試薬の形成が確認された)、エーテルの還流を開始した。水中でフラスコを冷却することによる穏やかな還流下で反応を維持しながら、ブロミド溶液の残りを滴加した。添加の完了後、反応混合物を35℃で1時間維持し、その後氷浴で冷却した。ギ酸エチル(2.68g、36.2ミリモル)を無水エーテル(40mL)に溶解し、添加用漏斗に移し、撹拌しながら反応混合物に滴加した。発熱反応が観察され、反応混合物の還流を開始した。反応の開始後、エーテル性蟻酸溶液の残りを流動として迅速に添加し、反応混合物を周囲温度でさらに1時間撹拌した。10mLのアセトン、その後氷冷水(60mL)を滴加することにより、反応を停止させた。溶液が均質になり層が分離されるまで、反応混合物をH2SO4水溶液(10容積%、300mL)で処理した。水相をエーテル(2×100mL)で抽出した。混合したエーテル層を乾燥(Na2SO4)及び濃縮して粗生成物を得、それをカラム(シリカゲル、ヘキサン中0〜10%エーテル)クロマトグラフィーで精製した。わずかにより極性でない画分を濃縮して蟻酸エステル6a(1.9g)を得、純粋な生成物画分を蒸発させて、純粋な生成物6bを無色油状物として得た(14.6g、78%)。
CH2Cl2(60mL)中のアルコール6b(3g、5.68ミリモル)溶液に、新しく活性化した4A分子ふるい(50g)を添加し、この溶液に粉末PCC(4.9g、22.7ミリモル)を、20分間にわたって数回に分けて添加し、混合物をさらに1時間撹拌し(注:長期にわたる反応時間はより低い収率に結びつくため、良好な収率を得るためには反応を注意深く監視することが必要である)、その後反応混合物のTLCを10分毎に実施した(ヘキサン中5%エーテル)。反応の完了後、反応混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、残渣をCH2Cl2(400mL)で洗浄した。ろ過液を濃縮し、このようにして得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中1%Et2O)でさらに精製して、純粋な生成物7(2.9g、97%)を無色油状物として単離した。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=5.33〜5.21(m、8H)、2.69(t、4H)、2.30(t、4H)、2.05〜1.95(m、8H)、1.55〜1.45(m、2H)、1.35〜1.15(m、18H)、0.82(t、3H)。13C NMR(CDCl3)δ=211.90、130.63、130.54、128.47、128.41、43.27、33.04、32.01、30.93、29.89、29.86、29.75、29.74、27.69、26.11、24.35、23.06、14.05。MS:C37H66Oの分子量計算値:計算値526.92、実測値528.02(M+H+)。
スキーム3
乾燥した50mL 2NRBフラスコに、新しく活性化したMg削屑(132mg、0.0054ミリモル)を添加し、磁気撹拌子及び還流冷却器をフラスコに取り付けた。この装置を窒素で脱気及び通気し、10mLの無水エーテルを注射器でフラスコに添加した。ブロミド24(1.8g、0.0054ミリモル)を無水エーテル(10mL)に溶解し、注射器でフラスコに滴加した。発熱反応が認められ(反応はジブロモエタンで開始された)、エーテルの還流を開始した。添加の完了後、反応混合物を35℃で1時間維持し、その後氷浴で10〜15℃に冷却した。シアン化物4(0.5g、0.0018ミリモル)を乾燥THF(5mL)に溶解し、撹拌しながら反応物に滴加した。発熱反応が観察され、反応混合物を12時間還流し(70℃で)、塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。その後、溶液が均質になり層が分離されるまで、溶液を25%HCl溶液で処理した。水相をエーテル(2×100mL)で抽出した。混合したエーテル層を乾燥及び濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物画分を蒸発させて、純粋なケトン25を無色油状物として得た。
収量:0.230g(24%)。1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ=5.37〜5.30(m、6H)、2.77〜2.74(t、2H)、2.38〜2.34(t、4H)、2.05〜1.95(m、8H)、1.56〜1.52(m、4H)、1.35〜1.25(m、脂肪族プロトン)、0.89〜0.85(t、6H)。IR(cm−1):2924、2854、1717、1465、1049、721。
火炎乾燥した500mL 2NRBフラスコに、新しく活性化したMg削屑(0.144g、6ミリモル)を添加し、磁気撹拌子及び還流冷却器をフラスコに取り付ける。この装置をアルゴンで脱気及び通気し、10mLの無水エーテルを注射器でフラスコに添加する。市販のブロミド26(2.65g、5ミリモル)を無水エーテル(10mL)に溶解し、注射器でフラスコに滴加する。添加の完了後、反応混合物を35℃で1時間維持し、その後氷浴で冷却する。シアン化物4(1.38g、5ミリモル)を無水エーテル(20mL)に溶解し、撹拌しながら反応物に滴加する。発熱反応が観察され、反応混合物を周囲温度でオーバーナイトで撹拌する。10mLのアセトン、その後氷冷水(60mL)を滴加することにより、反応を停止させる。溶液が均質になり層が分離されるまで、反応混合物をH2SO4水溶液(10容積%、200mL)で処理する。水相をエーテル(2×100mL)で抽出する。混合したエーテル層を乾燥(Na2SO4)及び濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なケトン27を無色油状物として得る。1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ=5.42〜5.30(m、4H)、2.79〜2.78(t、2H)、2.40〜2.37(t、4H)、2.08〜2.03(m、4H)、1.58〜1.54(m、4H)、1.36〜1.26(br m、脂肪族プロトン)、0.91〜0.87(t、6H)。IR(cm−1):2924、2854、1716、1465、1375、721。
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
LiAlH4(1.02g、0.0269モル)を含有する500mL 二つ口RBFに、無水THF(20mL)を窒素雰囲気下、室温で添加した。懸濁液を室温で1時間撹拌し、その後0℃に冷却した。この混合物に、無水THF(50mL)中の化合物1(5g、0.01798モル)溶液を、内部温度を0℃に維持しながらゆっくりと添加した。添加の完了後、反応混合物を周囲温度に加温し、1時間撹拌した。反応の進行は、TLCで監視した。反応が完了したら、混合物を0℃に冷却し、飽和Na2SO4水溶液で反応を停止させた。反応混合物を30分間撹拌し、形成された固形物をセライト床でろ過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ過液及び洗浄液を混合しロータリーエバポレータで蒸発させて、化合物37を無色液体として得、それをいかなる精製もせずにそのまま次の段階で使用した。収量:(4.5g、95%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=5.39〜5.28(m、6H)、3.64〜3.61(t、2H)、2.81〜2.78(t、4H)、2.10〜2.01(m、4H)、1.59〜1.51(m、2H)、1.29〜1.22(m、脂肪族プロトン)、0.98〜0.94(t、3H)。
化合物37(14g、0.0530モル)を、500mL 二つ口RBF中のDCM(300mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(29.5mL、0.2121モル)を不活性雰囲気下でゆっくりと添加した。その後、反応混合物を、10〜15分間撹拌し、それに、塩化メシル(6.17のmL、0.0795モル)をゆっくりと添加した。添加の完了後、反応混合物の周囲温度に加温させ、20時間撹拌した。反応は、TLCで監視した。完了したら、反応混合物を水(200mL)で希釈し、数分間撹拌し、有機層を分離した。有機相をブライン(1×70mL)でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレータで除去して、粗化合物38を褐色油状物として得、それを次の反応にそのまま使用した。収量:(17g、93%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=5.39〜5.31(m、6H)、4.22〜4.19(t、2H)、2.99(s、3H)、2.81〜2.78(m、4H)、2.08〜2.01(m、4H)、1.75.1.69(m、2H)、1.39〜1.29(m、脂肪族プロトン)、0.98〜0.94(t、3H)。
メシレート38(10g、0.2923モル)を、1000mL 二つ口RBF及びMgBr2中の無水エーテル(300mL)に溶解した。Et2O錯体(22.63g、0.0877モル)を、窒素雰囲気下でそれに添加した。その後、その結果生じた混合物を加熱して26時間還流した。反応の完了後(TLCによる)、反応混合物をエーテル(300mL)及び氷水(200mL)で希釈し、エーテル層を分離した。その後、有機層を1%K2CO3水溶液(100mL)で、その後ブライン(80mL)で洗浄した。その後、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗物質を得、それを、溶出系としてヘキサン中0〜1%酢酸エチルを使用したシリカゲル(60〜120メッシュ)でクロマトグラフィー分離し、所望の化合物39を油状物として得た。収量:(7g、73%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=5.39〜5.31(m、6H)、3.41〜3.37(t、2H)、2.81〜2.78(m、4H)、2.08〜2.02(m、4H)、1.86〜1.80(m、2H)、1.42〜1.29(m、脂肪族プロトン)、0.98〜0.94(t、3H)。
火炎乾燥した500mL 二つ口RBFに磁気撹拌子及び還流冷却器を取り付け、新しく活性化したMg削屑(0.88g、0.03636モル)を添加した。この装置をアルゴンで脱気し、通気し、それにエーテル(150mL)を添加した。50mLエーテル中のブロモ化合物4(11.89g、0.03636モル)を、始めに数滴添加して反応を開始させた(注:グリニャール試薬の形成を加速するために、触媒量の1,2−ジブロモエタンも添加した)。開始時に、ブロモ化合物の残りの溶液を、還流しているエーテル溶液にゆっくりと添加した。添加の完了後、反応混合物を1.5時間40℃で還流した。その後、それを10℃に冷却し、30mL乾燥エーテル中のシアン化リノレイル4(5g、0.01818モル)を滴加し、その後その結果生じた混合物を加熱して40℃で20時間還流した。反応の進行は、TLCで監視した。シアノ誘導体40が完全に消費された後(TLCによる)、混合物を室温に冷却し、30mLのアセトン、その後氷水(50mL)で反応を停止させた。この溶液を、10%HCl溶液でさらに酸性化し、エーテル層を分離させた。水相をジエチルエーテル(2×100mL)でさらに抽出した。無水Na2SO4で乾燥した後で溶媒を除去することにより粗ケトンを得、それを、溶出系としてヘキサン中0〜5%エーテルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)で精製し、淡黄色油状物として表題化合物40を得た。収量:(4.8g、50.5%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=5.38〜5.28(m、10H)、2.80〜2.74(m、6H)、2.38〜2.34(t、4H)、2.08〜2.00(m、8H)、1.55〜1.52(m、4H)、1.35〜1.26(m、脂肪族プロトン)、0.98〜0.94(t、3H)、0.89〜0.85(t、3H)。HPLC−98.04%。
オリゴヌクレオチドは全て、AKTAoligopilot合成機で合成した。細孔が制御されている市販のガラス固体支持体(dT−CPG、500Å、Prime Synthesis社製)、及び以下の標準的保護基を有するRNAホスホラミダイトを使用してオリゴヌクレオチドを合成した:5’−O−ジメトキシトリチルN6−ベンゾイル−2’−t−ブチルジメチルシリル−アデノシン−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチルホスホラミダイト、5’−O−ジメトキシトリチル−N4−アセチル−2’−t−ブチルジメチルシリル−シチジン−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチルホスホラミダイト、5’−O−ジメトキシトリチル−N2−−イソブトリル(isobutryl)−2’−t−ブチルジメチルシリル−グアノシン−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチルホスホラミダイト、及び5’−O−ジメトキシトリチル−2’−t−ブチルジメチルシリル−ウリジン−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチルホスホラミダイト(Pierce Nucleic Acids Technologies社製)。2’−Fホスホラミダイト、5’−O−ジメトキシトリチル−N4−アセチル−2’−フルロ−シチジン−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチル−ホスホラミダイト、及び5’−O−ジメトキシトリチル−2’−フルロ−ウリジン−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチル−ホスホラミダイトは、(Promega社)から購入した。ホスホラミダイトは全て、10%THF/ANC(容積/容積)中0.2M濃度で使用されたグアノシンを除いて、アセトニトリル(CH3CN)中0.2M濃度で使用した。16分間の結合/再利用時間を使用した。活性化剤は、5−エチルチオテトラゾール(0.75M、American International Chemicals社製)であり、PO酸化の場合、ヨウ素/水/ピリジンを使用し、2,6−ルチジン/ACN(1:1 容積/容積)中でのPS酸化PADS(2%)を使用した。
初期の配列に基づく安定性選択の中程度スループットアッセイを、「完全染色」法により実施した。アッセイを実施するために、siRNA二本鎖を、90%ヒト血清中37℃でインキュベートした。反応混合物の試料を、種々の時点(0分、15、30、60、120、及び240分)で反応停止させ、電気泳動分析にかけた(図1)。経時的なRNA切断により、血清ヌクレアーゼ分解に対するsiRNA二本鎖の感受性に関する情報がもたらされた。
インビボげっ歯動物第VII因子及びApoBサイレンシング実験。
C57BL/6マウス(Charles River Labs社製、マサチューセッツ州)及びSprague−Dawleyラット(Charles River Labs社製、マサチューセッツ州)は、0.01mL/gの容積の生理食塩水又は所望の製剤中のsiRNAのいずれかを、尾部静脈注射により受容した。投与後の種々の時点で、イソフルオラン吸入により動物に麻酔をかけ、後眼窩出血により血液を血清分離管に収集した。試料中の第VII因子タンパク質の血清レベルを、製造業者プロトコールに従って発色性アッセイ(Coaset第VII因子、DiaPharma Group社製、オハイオ州、又はBiophen FVII、Aniara Corporation社製、オハイオ州)を使用して決定した。生理食塩水処置された動物から収集した血清を使用して、標準曲線を生成した。肝臓mRNAレベルを評価した実験では、投与後の種々の時点で、動物を犠牲にして肝臓を回収し、液体窒素で瞬間凍結した。凍結肝臓組織を粉砕して粉末にした。組織溶解生成物を調製し、第VII因子及びapoBの肝臓mRNAレベルを、分岐DNAアッセイを使用して決定した(QuantiGene Assay、Panomics社製、カリフォルニア州)。
1,2−ジ−O−テトラデシル−sn−グリセリドIa(30g、61.80ミリモル)及びN,N’−スクシンイミジルカルボアント(succinimidylcarboante)(DSC、23.76g、1.5当量)をジクロロメタン(DCM、500mL)中で一緒にし、氷水混合物上で撹拌した。トリエチルアミン(TEA、25.30mL、3当量)を撹拌溶液に添加し、その後反応混合物を周囲温度でオーバーナイトで撹拌させた。反応の進行は、TLCで監視した。反応混合物をDCM(400mL)で希釈し、有機層を、水(2×500mL)、NaHCO3水溶液(500mL)で洗浄し、その後標準的処理をした。得られた残渣を、高真空下、周囲温度でオーバーナイトで乾燥した。このようにして得られた粗カルボネートIIaを乾燥した後、ジクロロメタン(500mL)に溶解し、氷浴上で撹拌した。この撹拌溶液に、mPEG2000−NH2(III、103.00g、47.20ミリモル、NOF Corporation社、日本から購入)及び無水ピリジン(Py、80mL、過剰量)を、アルゴン下で添加した。その後、反応混合物を周囲温度でオーバーナイトで撹拌させた。溶媒及び揮発物を減圧下で除去し、残渣をDCM(200mL)に溶解し、酢酸エチルで充填したシリカゲルカラムに負荷した。カラムを、まず酢酸エチルで、その後ジクロロメタン中5〜10%メタノール勾配で溶出して、所望のPEG−脂質IVaを白色固形物(105.30g、83%)として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=5.20〜5.12(m、1H)、4.18〜4.01(m、2H)、3.80〜3.70(m、2H)、3.70〜3.20(m、−O−CH2−CH2−O−、PEG−CH2)、2.10〜2.01(m、2H)、1.70〜1.60(m、2H)、1.56〜1.45(m、4H)、1.31〜1.15(m、48H)、0.84(t、J=6.5Hz、6H)。MS実測値範囲:2660〜2836。
1,2−ジ−O−ヘキサデシル−sn−グリセリドIb(1.00g、1.848ミリモル)及びDSC(0.710g、1.5当量)を、ジクロロメタン(20mL)中で一緒にし、氷水混合物で0℃に冷却した。トリエチルアミン(1.00mL、3当量)を添加し、反応物をオーバーナイトで撹拌した。反応をTLCで追跡し、DCMで希釈し、水(2回)、NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、その結果生じたIIbの残渣を高真空下でオーバーナイトで維持した。この化合物を、さらなる精製をせずに次の反応に直接使用した。MPEG2000−NH2 III(1.50g、0.687ミリモル、NOF Corporation社、日本から購入)及びIIb(0.702g、1.5当量)を、アルゴン下でジクロロメタン(20mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却した。ピリジン(1mL、過剰量)を添加し、反応物をオーバーナイトで撹拌した。反応は、TLCで監視した。溶媒及び揮発物を減圧下で除去し、残渣を、クロマトグラフィー(最初は酢酸エチル、その後勾配溶出として5〜10%MeOH/DCM)で精製して、所望の化合物IVbを白色固形物(1.46g、76%)として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=5.17(t、J=5.5Hz、1H)、4.13(dd、J=4.00Hz、11.00Hz、1H)、4.05(dd、J=5.00Hz、11.00Hz、1H)、3.82〜3.75(m、2H)、3.70〜3.20(m、−O−CH2−CH2−O−、PEG−CH2)、2.05〜1.90(m、2H)、1.80〜1.70(m、2H)、1.61〜1.45(m、6H)、1.35〜1.17(m、56H)、0.85(t、J=6.5Hz、6H)。MS実測値範囲:2716〜2892。
1,2−ジ−O−オクタデシル−sn−グリセリドIc(4.00g、6.70ミリモル)及びDSC(2.58g、1.5当量)を、ジクロロメタン(20mL)中で一緒にし、氷水混合物で0℃に冷却した。トリエチルアミン(2.75mL、3当量)を添加し、反応物をオーバーナイトで撹拌した。反応をTLCで追跡し、DCMで希釈し、水(2回)、NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下でオーバーナイトで維持した。この化合物を、さらなる精製をせずに次の反応に直接使用した。MPEG2000−NH2 III(1.50g、0.687ミリモル、NOF Corporation社、日本から購入)及びIIc(0.760g、1.5当量)を、アルゴン下でジクロロメタン(20mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却した。ピリジン(1mL、過剰量)を添加し、反応物をオーバーナイトで撹拌した。反応は、TLCで監視した。溶媒及び揮発物を減圧下で除去し、残渣を、クロマトグラフィー(酢酸エチル、その後勾配溶出として5〜10%MeOH/DCM)で精製して、所望の化合物IVcを白色固形物(0.92g、48%)として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ=5.22〜5.15(m、1H)、4.16(dd、J=4.00Hz、11.00Hz、1H)、4.06(dd、J=5.00Hz、11.00Hz、1H)、3.81〜3.75(m、2H)、3.70〜3.20(m、−O−CH2−CH2−O−、PEG−CH2)、1.80〜1.70(m、2H)、1.60〜1.48(m、4H)、1.31〜1.15(m、64H)、0.85(t、J=6.5Hz、6H)。MS実測値範囲:2774〜2948。
陽イオン性脂質を含有する粒子を、事前形成小胞法を使用して製作した。陽イオン性脂質、DSPC、コレステロール、及びPEG脂質を、それぞれ40/10/40/10のモル比でエタノールに可溶化した。脂質混合物を緩衝水溶液(50mMクエン酸、pH4)に添加して、それぞれ30%(容積/容積)及び6.1mg/mLの最終エタノール及び脂質濃度に混合し、押出前に室温で2分間平衡化させた。水和脂質を、Nicomp分析により決定して70〜90nmの小胞直径が得られるまで、Lipex Extruder(Northern Lipids社製、バンクーバー、ブリティッシュコロンビア州)を使用して、22℃で、2つの積層型80nm細孔サイズフィルター(Nuclepore社製)を通して押し出した。これには、一般的に1〜3回の通過が必要だった。小さな小胞を形成しなかった幾つかの陽イオン性脂質混合物の場合、より低いpH緩衝液(50mMクエン酸、pH3)で脂質混合物を水和して、DSPC頭部基のホスフェート基をプロトン化することが、安定した70〜90nm小胞の形成に役立った。
試験製剤は、治療群当たり3匹のマウスを用いて、0.1、0.3、1.0、及び5.0mg/kgで、雌の7〜9週齢、15〜25gの雌C57Bl/6マウスのFVIIノックダウンについて初期評価した。研究には全て、リン酸緩衝生理食塩水(PBS、対照群)又はベンチマーク製剤のいずれかを受容する動物が含まれていた。製剤を、試験の直前にPBSで適切な濃度に希釈した。マウスを計量し、適切な投与容積を計算した(10μl/g体重)。試験及びベンチマーク製剤並びにPBS(対照動物用)を、側尾静脈に静脈内投与した。24時間後、ケタミン/キシラジンを腹膜腔内注射して動物に麻酔をかけ、500〜700μlの血液を、心穿刺により血清分離チューブ(BD Microtainer)に収集した。血液を15℃で10分間2,000×gで遠心分離し、血清を収集し、分析するまで−70℃で保管した。血清試料を37℃で30分間解凍し、PBSで希釈し、96穴アッセイプレートに等分した。第VII因子レベルは、製造業者の説明書に従った発色アッセイ(Biophen FVIIキット、Hyphen BioMed社製)、及び405nm波長フィルターを装備したマイクロプレートリーダーで測定した吸光度を使用して評価した。血漿FVIIレベルを定量し、対照動物の血清貯留試料から生成した検量線を使用して、ED50(対照動物と比較して血漿FVIIレベルの50%低減をもたらす用量)を計算した。高レベルのFVIIノックダウン(ED50<<0.1mg/kg)を示す目的の製剤を、より低い用量範囲の独立した研究で再試験して効力を確認し、ED50を確立した。
様々なイオン化可能な陽イオン性脂質のpKaは、水中では非蛍光性であるが、膜に結合すると検知可能に蛍光性となる蛍光プローブである2−(p−トルイジノ)−6−ナフタレンスルホン酸(TNS)を使用して、本質的に(Eastman et al 1992 Biochemistry 31:4262-4268)に記載されているように決定した。陽イオン性脂質/DSPC/CH/PEG−c−DOMG(40:10:40:10モル比)で構成される小胞を、2〜11の範囲の種々のpHの緩衝液(130mM NaCl、10mM CH3COONH4、10mM ME、10mM HEPES)で0.1mMに希釈した。等量のTNS水溶液(最終1μM)を希釈小胞に添加し、30秒間の平衡化期間後、TNS含有溶液の蛍光を、それぞれ321nm及び445nmの励起及び発光波長で測定した。陽イオン性脂質含有小胞のpKaは、測定された蛍光を溶液のpHに対してプロットし、市販グラフプログラムIgorProを使用して、データをシグモイド曲線にフィッティングすることにより決定した。
グアニジウム類似体
化合物7204の調製
エステル類似体
スキーム1
化合物7002:マグネシウム(711mg、29.25ミリモル)を丸底フラスコに配置した。THF(30mL)及び2〜3mgのI2を添加した。混合物を50℃に加温し、オレイルブロミド(7001、6.46g、19.50ミリモル)をゆっくりと添加した。約1mLオレイルブロミドの添加時に、グリニャール試薬の形成が開始された。残りのオレイルブロミドを添加した後、グリニャール試薬を室温で60分間ゆっくりと撹拌し、その後THF(100mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.54g、9.51ミリモル)溶液に−50℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、−50℃で30分間、その後室温で60分間撹拌し続けた。反応を、40mLの飽和NH4Cl水溶液で停止させ、混合物をEt2O及びH2Oで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜5%Et2O)で精製して、化合物7002を得た(2.70g、5.09ミリモル、53%、ヘキサン中5%EtOAcで展開してRf=0.48)。C37H71Oの分子量(M+H)+ 計算値531.55、実測値531.5。
スキーム5
スキーム6
スキーム1:M系列(エステル)の合成
DLin−M−C1−DMA。塩化メチレン(5mL)中のジリノレニルメタノール(0.50g)、N,N−ジメチルグリシン(0.53g)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.60g)、及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.50g)溶液を、室温で撹拌した。反応は、TLCで監視した。ジリノレニルメタノールが全て変換されたら、反応混合物を、希塩酸で洗浄し、その後重炭酸ナトリウム希釈溶液で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。残渣を、0〜3%メタノール/塩化メチレン溶出勾配を使用してシリカゲルカラムに通して、DLin−M−C1−DMA(0.35g)を無色油状物として得た。
1HNMR:(CDCl3)δ0.91(t;J=6.8Hz;6H);2.07(m;8H);2.42(s;6H);2.79(t;J=6.5Hz;4H);3.21(s;2H);4.97(m;1H);5.37(m;8H)
1HNMR:(CDCl3)δ0.91(t;J=6.9Hz;6H);1.67(m;2H);2.07(m;8H);2.32(s;6H);2.37(m;4H);2.79(t;J=6.5Hz;4H);4.88(m;1H);5.37(m;8H)
DLin−M−C5−DMA;N,N−ジメチル−6−アミノブタン酸を使用して、DLin−M−C1−DMAについて記載されている通り。
1HNMR:(CDCl3)δ0.91(t;J=6.9Hz;6H);1.66(m);2.07(m;8H);2.31(t;J=7.5Hz;2H);2.39(s;6H);2.47(bm;2H);4.88(m;1H);5.37(m;8H)
1HNMR:(CDCl3)δ0.95(t;J=7.5Hz;6H);1.56(m;4H);1.70(m;1H);1.81(m;1H);2.05(m;8H);2.27(s;6H);2.36(m;1H);2.46(m;1H);2.79(t;J=6.0Hz;8H);3.27(t;J=7.2Hz;1H);4.06(m;2H);5.34(m;12H)
DO−M−ホルメート;O−Brを使用して、DLen−M−ホルメートについて記載されている通り。
DO−M;DO−M−ホルメートを使用して、DLen−Mに記載されている通り。
DOケトン;DO−Mを使用して、DLen−ケトンについて記載されている通り。
DO−K5−C2−OH;DO−ケトンを使用して、DLen−K5−C2−OHについて記載されている通り。
DO−K5−C2−OM;DO−K5−C2−OHを使用して、DLen−K5−C2−OMについて記載されている通り。
DO−K5−C2−DMA;DO−K5−C2−OMを使用して、DLen−K5−C2−DMAについて記載されている通り。
1HNMR:(CDCl3)δ0.86(t;J=6.8Hz;6H);1.55(m;4H);1.64(m;1H);1.79(ddd;J=12.6Hz、J’=11.2Hz、J”=6.2Hz;1H);1.99(m;8H);2.20(s;6H);2.26(ddd;J=12.2Hz、J’=9.5Hz;J”=5.9Hz;1H);2.38(ddd;J=11.9Hz、J’=9.7Hz、J”=5.6Hz;1H);3.46(t;J=7.3Hz;1H);4.05(m;2H);5.32(m;4H)
1HNMR:(CDCl3)δ0.87(t;J=6.8Hz;6H);1.75(p;J=7.3Hz;2H);2.03(m;8H);2.32(t;J=7.4Hz;2H);2.75(m;6H);4.84(p;J=6.2Hz;1H);5.35(m;8H)
1HNMR:(CDCl3)δ0.87(t;J=6.9Hz;6H);1.82(m;2H);2.03(m;8H);2.33(t;J=7.4Hz;2H);2.43(s;3H);2.62(t;J=7.1Hz;2H);2.75(t;J=6.4Hz;4H);4.84(p;J=6.3Hz;1H);5.35(m;8H)
1HNMR:(CDCl3)δ0.87(t;J=6.8Hz;6H);1.10(t;J=7.1Hz;3H);1.82(p;J=7.3Hz;2H);2.03(m;8H);2.33(t;J=7.4Hz;2H);2.65(q;J=7.0Hz;4H);2.62(t;J=7.1Hz;2H);2.75(t;J=6.4Hz;4H);4.84(p;J=6.3Hz;1H);5.33(m;8H)
1HNMR:(CDCl3)δ0.87(t;J=6.8Hz;6H);1.03(d;J=6.2Hz;6H);1.78(p;J=7.3Hz;2H);2.03(m;8H);2.32(t;J=7.4Hz;2H);2.60(t;J=7.3Hz;2H);2.77(m;5H);4.84(p;J=6.2Hz;1H);5.34(m;8H)
1HNMR:(CDCl3)δ0.87(t;J=6.8Hz;6H);0.94(d;J=6.2Hz;6H);0.99(t;J=7.1Hz;3H);1.71(m;2H);2.03(m;8H);2.30(t;J=7.3Hz;2H);2.37(m;2H);2.43(q;J=7.1Hz;2H);2.75(t;J=6.4Hz;4H);2.90(m;1H);4.84(m;1H);5.34(m;8H)
1HNMR:(CDCl3)δ0.87(t;J=6.9Hz;6H);1.02(t;J=7.2Hz;3H);1.77(m;2H);2.03(m;8H);2.19(s;3H);2.30(m;4H);2.39(q;J=7.2Hz;2H);2.75(t;J=6.5Hz;4H);4.84(m;1H);5.34(m;8H)
アセトン(350mL)中のリノレイルメタンスルホネート(26.6g、77.2ミリモル)及び臭化リチウム(30.5g、350ミリモル)混合物を、窒素下で2日間撹拌した。その結果生じた懸濁液をろ過し、固形物をアセトンで洗浄した。ろ過液及び洗浄液を混合し、溶媒を蒸発させた。その結果生じた残渣を、水(300mL)で処理した。水相を、エーテル(3×150mL)で抽出した。混合したエーテル相を、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、29.8gの黄色がかった油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、700mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンで溶出した。これにより、20.8g(82%)の臭化リノレイル(II)を得た。
窒素下の500mL無水エーテル中にヨウ素の結晶を1つ有するMg削屑(1.64g、67.4ミリモル)懸濁液に、250mL無水エーテル中の臭化リノレイル(II、18.5g、56.1ミリモル)溶液を室温で添加した。その結果生じた混合物を、窒素下でオーバーナイトで還流した。混合物を室温に冷却した。窒素下の混濁混合物に、ギ酸エチル(4.24g、57.2ミリモル)を滴加した。添加したら、混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。混合物を、10%H2SO4水溶液(250mL)で処理した。エーテル相を分離し、水相をエーテル(150mL)で抽出した。混合した有機相を、水(400mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、その後無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、17.8gの黄色がかった油状物を粗生成物(III)として得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで直接使用した。
上記の粗ジリノレイルメチルホルメート(III、17.8g)及びKOH(3.75g)を、窒素下の85%EtOH中でオーバーナイトで室温で撹拌した。反応の完了時に、ほとんどの溶媒を蒸発させた。その結果生じた混合物を、150mLの5%HCl溶液に注いだ。水相を、エーテル(2×150mL)で抽出した。混合したエーテル抽出物を、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、20.0のジリノレイルメタノール(IV)を黄色がかった油状物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、700mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜5%酢酸エチル勾配で溶出した。これにより、9.6gのジリノレイルメタノール(IV)を得た。
100mL CH2Cl2中のジリノレイルメタノール(4.0g、7.2ミリモル)及び無水炭酸カリウム(0.4g)混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、4.0g、19ミリモル)を添加した。その結果生じた懸濁液を、室温で2時間撹拌した。その後、エーテル(300mL)を混合物に添加し、その結果生じた褐色懸濁液を、シリカゲル(150mL)のパッドでろ過した。シリカゲルのパッドを、エーテル(3×75mL)でさらに洗浄した。エーテルろ過液及び洗浄液を混合した。溶媒を蒸発させることにより、5.1gの油状残留物を粗生成物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、200mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜4%酢酸エチルで溶出した。これにより、3.0g(79%)のジリノレイルケトン(V)を得た。
150mLトルエン中のジリノレイルケトン(V、1.05g、2.0ミリモル)、2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール(490mg、4.2ミリモル)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(100mg、0.4ミリモル)混合液を、ディーン−スターク管を用いて窒素下でオーバーナイトで還流し、水を除去した。その結果生じた混合物を室温に冷却した。有機相を、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、淡色油状物(1.2g)を得た。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン中0〜5%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、100mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、0.93gの純粋なVIを淡色油状物として得た。
50mL無水CH2Cl2中の2,2−ジリノレイル−5−ヒドロキシメチル−[1,3]−ジオキサン(VI、0.93g、1.5ミリモル)及び乾燥トリエチルアミン(290mg、2.9ミリモル)溶液に、メタンスルホニル無水物(400mg、2.3ミリモル)を窒素下で添加した。その結果生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。有機相を、水(2×75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、1.0gの淡色油状物を得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
窒素下の上記粗物質(VII、1.0g)に、20mLのTHF中ジメチルアミン(2.0M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で7日間撹拌した。溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。溶出液としてのクロロホルム中0〜3%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、100mL)のカラムクロマトグラフィーにより、150mgの生成物DLin−K6S−C1−DMAを淡色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.24〜5.51(8、m、4×CH=CH)、4.04(2H、dd、2×OCH)、3.75(2H、dd OCH)、2.7〜2.9(2H、br、NCH2)、2.78(4H、t、2×C=C−CH2−C=C)、2.57(6H、s、2×NCH3)、1.95〜2.17(9H、q、4×アリルCH2及びCH)、1.67〜1.95(2H、m、CH2)、1.54〜1.65(4H、m、2×CH2)、1.22〜1.45(32H、m)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
無水THF(10mL)中のジエチル3−ヒドロキシグルタラート(I、1.0g、4.9ミリモル)を、窒素下で冷水浴しながら無水THF(110mL)中のLiAlH4懸濁液に滴加した。添加したら、冷水浴を取り外し、懸濁液を室温で2日間撹拌した。その結果生じた混合物を、氷水浴しながら13mLのブラインを非常にゆっくりと添加することにより反応停止させた。白色懸濁が生じ、混合物を室温でオーバーナイトで撹拌した。固形物をろ過し、THFで洗浄した。ろ過液及び洗浄液を混合し、溶媒を蒸発させて、0.70gの淡色油状物を得た。粗生成物のカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュSiO2、100mL、クロロホルム中0〜12%メタノール勾配)により、0.54gのIIを無色油状物として得た。
150mLトルエン中のジリノレイルケトン(III、0.80g、1.5ミリモル)、1,3,5−ペンタントリオール(II、0.54g、4.5ミリモル)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(60mg、0.24ミリモル)混合液を、ディーン−スターク管を用いて窒素下でオーバーナイトで還流し、水を除去した。その結果生じた混合物を室温に冷却した。有機相を、水(2×75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、淡色油状物(1.1g)を得た。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン中0〜3%メタノールを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、75mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、0.75g(79%)の純粋なIVを無色油状物として得た。
40mL無水CH2Cl2中の2,2−ジリノレイル−4−(2−ヒドロキシエチル)−[1,3]−ジオキサン(IV、0.75g、1.2ミリモル)、及び乾燥トリエチルアミン(0.58g、5.7ミリモル)溶液に、メタンスルホニル無水物(0.50g、2.9ミリモル)を窒素下で添加した。その結果生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。有機相を、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、0.80gの淡色油状物を粗生成物として得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
窒素下の上記粗物質(V、0.80g)に、15mLのTHF中ジメチルアミン(2.0M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で6日間撹拌した。固形物をろ過した。溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。溶出液としてのジクロロメタン中0〜6%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、100mL)のカラムクロマトグラフィーにより、0.70gの生成物DLin−K6A−C2−DMAを淡色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.28〜5.45(8、m、4×CH=CH)、3.85〜4.0(2H、m、2×OCH)、3.78(1H、dd、OCH)、2.78(4H、t、2×C=C−CH2−C=C)、2.55〜2.90(2H、br、NCH2)、2.47(6H、s、2×NCH3)、2.05(8H、q、4×アリルCH2)、1.65〜1.90(4H、m、CH2)、1.47〜1.65(4H、m、CH2)、1.1〜1.65(36H、m)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
β−ケトアジピン酸ジエチル(I、1.86g、8.6ミリモル)を、窒素下で氷水浴しながら無水THF(90mL)中のLiAlH4懸濁液に滴加した。添加したら、氷水浴を取り外し、懸濁液をオーバーナイトで室温で撹拌した。その結果生じた混合物を、氷水浴しながら10mLのブラインを非常にゆっくりと添加することにより反応停止させた。白色懸濁が生じ、混合物を室温でオーバーナイトで撹拌した。固形物をろ過し、THFで洗浄し、その後EtOH(2×50mL)で洗浄した。ろ過液及び洗浄液を混合し、溶媒を蒸発させて、0.90gの淡色油状物を得た。粗生成物のカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュSiO2、100mL、ジクロロメタン中0〜10%メタノール勾配)により、0.70gのIIを無色油状物として得た。
120mLトルエン中のジリノレイルケトン(III、1.80g、3.4ミリモル)、1,3,6−ヘキサントリオール(II、0.50g、3.7ミリモル)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(100mg、0.40ミリモル)混合物を、ディーン−スターク管を用いてアルゴン下で3時間還流し、水を除去した。その結果生じた混合物を室温に冷却した。有機相を、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、淡色油状物(2.0g)を得た。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン中0〜3%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、0.90g(41%)の純粋なIVを無色油状物として得た。
60mL無水CH2Cl2中の2,2−ジリノレイル−4−(3−ヒドロキシプロピル)−[1,3]−ジオキサン(IV、0.97g、1.5ミリモル)及び乾燥トリエチルアミン(0.44g、4.3ミリモル)溶液に、アルゴン下でメタンスルホニル無水物(0.60g、3.5ミリモル)を添加した。その結果生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。有機相を、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、1.1gの淡色油状物を粗生成物として得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
アルゴン下の上記粗物質(V、1.1g)に、20mLのTHF中ジメチルアミン(2.0M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で5日間撹拌した。固形物をろ過した。溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。溶出液としてジクロロメタン中0〜7%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーにより、0.85gの生成物DLin−K6A−C3−DMAを淡色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.25〜5.45(8、m、4×CH=CH)、3.7〜4.0(3H、m、3×OCH)、2.77(4H、t、2×C=C−CH2−C=C)、2.5〜2.8(2H、br、NCH2)、2.5(6H、s、2×NCH3)、2.05(8H、q、4×アリルCH2)、1.65〜1.90(4H、m、2×CH2)、1.40〜1.65(4H、m、2×CH2)、1.1〜1.65(38H、m)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
無水エーテル(40mL)中のアラキドニルメタンスルホネート(1.0g、2.7ミリモル)、及び臭化マグネシウム(2.2g、12ミリモル)混合物を、アルゴン下で2日間撹拌した。その結果生じた懸濁液をろ過し、固形物をエーテル(2×10mL)で洗浄した。ろ過液及び洗浄液を混合し、溶媒を蒸発させた。その結果生じた残渣を、ヘキサン(50mL)で処理した。固形物をろ過し、溶媒を蒸発させて、油状残留物を得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、30mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンで溶出した。これにより、1gの臭化アラキドニル(II)を無色油状物として得た。
無水エーテル(30mL)中の臭化アラキドニル(II、1g、3ミリモル)溶液に、Mg削屑(78mg、3.2ミリモル)を添加し、その後ヨウ素の結晶を1つ添加した。その結果生じた混合物を、窒素下で10時間還流した。混合物を室温に冷却した。窒素下の混濁混合物に、ギ酸エチル(0.25mL)を添加し、その結果生じた混合物を室温でオーバーナイトで撹拌した。混合物に、20mLの10%H2SO4水溶液を添加した。エーテル相を分離し、水相をエーテル(30mL)で抽出した。混合した有機相を、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、その後無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、1.1gの淡色油状物を粗生成物(III)として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜3%酢酸エチル勾配で溶出した。これにより、0.43g(40%)のジアラキドニルメチルホルメート(III)を淡色油状物として得た。
上記ジアラキドニルメチルホルメート(III、0.43g、0.71ミリモル)及びKOH(100mg)を、窒素下、室温で95%EtOH(20mL)中でオーバーナイトで撹拌した。反応の完了時に、ほとんどの溶媒を蒸発させた。その結果生じた混合物を、20mLの2M HCl溶液で処理した。水相を、エーテル(2×30mL)で抽出した。混合したエーテル抽出物を、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、0.44gのIVを淡色油状物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜5%酢酸エチル勾配で溶出した。これにより、0.41gのジアラキドニルメタノール(IV)を無色油状物として得た。
10mL CH2Cl2中のジアラキドニルメタノール(IV、0.41g、0.71ミリモル)及び無水炭酸カリウム(0.05g)混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、0.50g、2.3ミリモル)を添加した。その結果生じた懸濁液を、室温で90分間撹拌した。その後、エーテル(50mL)を混合物に添加し、その結果生じた褐色懸濁液を、フロレシル(floresil)(30mL)のパッドでろ過した。パッドを、エーテル(3×30mL)でさらに洗浄した。エーテルろ過液及び洗浄液を混合した。溶媒を蒸発させることにより、0.40gの油状残留物を粗生成物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、10mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜3%エーテルで溶出した。これにより、0.30g(75%)のジアラキドニルケトン(V)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.3〜5.5(16H、m、8×CH=CH)、2.82(12H、t、6×C=C−CH2−C=C)、2.40(4H、t、2×CO−CH2)、2.08(8H、m、4×アリルCH2)、1.25〜1.65(20H、m)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
60mLトルエン中のジアラキドニルケトン(V、0.30g、0.52ミリモル)、1,2,4−ブタントリオール(0.25g、2.4ミリモル)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(20mg)混合液を、ディーン−スターク管を用いてアルゴン下でオーバーナイトで還流し、水を除去した。その結果生じた混合物を室温に冷却した。有機相を、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、黄色がかった油状残留物を得た。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン中0〜2%メタノールを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、0.29g(84%)の純粋なVIを淡色油状物として得た。
20mL無水CH2Cl2中の2,2−ジアラキドニル−4−(2−ヒドロキシエチル)−[1,3]−ジオキソラン(VI、0.29g、0.43ミリモル)及び乾燥トリエチルアミン(254mg、2.5ミリモル)溶液に、窒素下でメタンスルホニル無水物(0.20g、1.1ミリモル)を添加した。その結果生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。混合物を、30mLのCH2Cl2で希釈した。有機相を、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、0.30gの淡色油状物を得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
アルゴン下の上記粗物質(VII、0.30g)に、15mLのTHF中ジメチルアミン(2.0M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で6日間撹拌した。溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。溶出液としてジクロロメタン中0〜5%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーにより、0.18gの生成物DAra−K5−C2−DMAを淡色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.3〜5.5(16H、m、8×CH=CH)、4.0〜4.17(2H、m、2×OCH)、3.49(1H、t、OCH)、2.65〜2.85(14H、m、6×C=C−CH2−C=C、NCH2)、2.55(6H、s、br、2×NCH3)、2.06(8H、m、4×アリルCH2)、1.80〜1.92(2H、m、CH2)、1.4〜1.75(4H、m、2×CH2)、1.22〜1.45(20H、m)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
無水エーテル(100mL)中のドコサヘキサエノイルメタンスルホネート(2.0g、5.1ミリモル)及び臭化マグネシウム(4.3g、23ミリモル)混合物を、アルゴン下でオーバーナイトで撹拌した。その結果生じた懸濁液をろ過し、固形物をエーテル(2×30mL)で洗浄した。ろ過液及び洗浄液を混合し、溶媒を蒸発させた。その結果生じた残渣を、シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンで溶出した。これにより、2.2gの臭化ドコサヘキサエノイル(II)を無色油状物として得た。
無水エーテル(60mL)中の臭化ドコサヘキサエノイル(II、2.2g、6.0ミリモル)溶液に、Mg削屑(145mg、6.0ミリモル)を添加し、その後ヨウ素の結晶を1つ添加した。その結果生じた混合物を、アルゴン下で5時間還流した。混合物を室温に冷却した。アルゴン下の混濁混合物に、ギ酸エチル(0.50mL)を添加し、その結果生じた混合物を室温でオーバーナイトで撹拌した。混合物に、40mLの5%H2SO4水溶液を添加した。エーテル相を分離し、水相をエーテル(50mL)で抽出した。混合した有機相を、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、その後無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、2.3gの黄色がかった油状物を粗生成物(III)として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜7%酢酸エチル勾配で溶出した。1.38g(65%)のジドコサヘキサエノイルメチルホルメート(III)を淡色油状物として得た。
上記ジドコサヘキサエノイルメチルホルメート(III、1.38g、2.1ミリモル)及びKOH(300mg)を、窒素下、室温で90分間95%EtOH(70mL)中で撹拌した。反応の完了時に、ほとんどの溶媒を蒸発させた。その結果生じた混合物を、60mLの2M HCl溶液で処理した。水相を、エーテル(2×75mL)で抽出した。混合したエーテル抽出物を、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、1.18gの粗IVを黄色がかった油状物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜6%酢酸エチル勾配で溶出した。これにより、1.0gのジドコサヘキサエノイルメタノール(IV)を無色油状物として得た。
30mL CH2Cl2中のジドコサヘキサエノイルメタノール(IV、1.2g、1.9ミリモル)及び無水炭酸カリウム(0.1g)混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、1.05g、4.8ミリモル)を添加した。その結果生じた懸濁液を、室温で2時間撹拌した。その後、エーテル(120mL)を混合物に添加し、その結果生じた褐色懸濁液を、シリカゲル(75mL)のパッドでろ過した。パッドを、エーテル(3×75mL)でさらに洗浄した。エーテルろ過液及び洗浄液を混合した。溶媒を蒸発させることにより、1.3gの油状残留物を粗生成物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜3%酢酸エチルで溶出した。これにより、0.83g(69%)のジドコサヘキサエノイルケトン(V)を得た。
75mLトルエン中のジアラキドニルケトン(V、0.43g、0.69ミリモル)、1,2,4−ブタントリオール(0.35g、3.3ミリモル)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(50mg)混合液を、ディーン−スターク管を用いてアルゴン下でオーバーナイトで還流し、水を除去した。その結果生じた混合物を室温に冷却した。有機相を、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、黄色がかった油状残留物を得た。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン中0〜2%メタノールを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、0.43g(95%)の純粋なVIを淡色油状物として得た。
50mL無水CH2Cl2中の2,2−ジドコサヘキサエノイル−4−(2−ヒドロキシエチル)−[1,3]−ジオキソラン(VI、0.42g、0.59ミリモル)及び乾燥トリエチルアミン(300mg、2.9ミリモル)溶液に、窒素下でメタンスルホニル無水物(0.25g、1.4ミリモル)を添加した。その結果生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。有機相を、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、0.43gの淡色油状物を得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
アルゴン下の上記粗物質(VII、0.43g)に、15mLのTHF中ジメチルアミン(2.0M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で6日間撹拌した。溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。溶出液としてジクロロメタン中0〜5%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーにより、0.31gの生成物DDha−K5−C2−DMAを黄色がかった油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.25〜5.45(24H、m、12×CH=CH)、4.05〜4.17(2H、m、2×OCH)、3.50(1H、t、OCH)、2.87〜3.15(2H、br.、NCH2)2.73〜2.87(20H、m、10×C=C−CH2−C=C)、2.65(6H、s、br、2×NCH3)、2.06(8H、m、4×アリルCH2)、2.0〜2.2(2H、m、CH2)、1.75〜1.95(2H、m、CH2)、1.3〜1.65(8H、m、4×CH2)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
無水CH2Cl2(70mL)中のリノレイルアルコール(I、5.0g、19ミリモル)溶液に、アルゴン下、0〜5℃でマロニルジクロリド(1.36g、9.3ミリモル)を滴加した。その結果生じた混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を、50mLのCH2Cl2で希釈した。有機相を、水(3×75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、褐色がかった油状残留物(5.8g)を得た。粗生成物を、溶出液としてヘキサン中0〜4%酢酸エチル勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、200mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、3.1g(55%)の純粋なIIを無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.25〜5.45(8、m、4×CH=CH)、4.13(4H、t、2×OCH2)、3.35(2H、s、CO−CH2−CO)、2.78(4H、t、2×C=C−CH2−C=C)、2.05(8H、q、4×アリルCH2)、1.55〜1.65(4H、m、CH2)、1.2〜1.4(32H、m)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
無水ベンゼン(40mL)中のNaH(0.17g、60%、4.1ミリモル)懸濁液に、ジリノレイルマロネート(II、0.50g、0.83ミリモル)をアルゴン下で添加した。その結果生じた懸濁液を、室温で60分間撹拌した。その結果生じた混合物に、N,N−ジメチルアミモエチルクロリド塩酸塩(N,N−dimethylamimoethyl chloride hydrochloride)(0.12g、0.83ミリモル)を一度に添加し、その結果生じた混合物をアルゴン下で2日間還流した。有機相を、水(3×20mL)、ブライン(2×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、淡色油状残留物(0.50g)を得た。溶出液としてジクロロメタン中0〜4%メタノールを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーにより、0.13gの生成物DLin−MAL−C2−DMAを淡色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.25〜5.40(8、m、4×CH=CH)、4.05〜4.20(4H、m、2×OCH2)、3.47(1H、t、CO−CH−CO)、2.75(4H、t、2×C=C−CH2−C=C)、2.35〜2.9(6H、br、2×NCH3)、2.15〜2.35(2H、br、NCH2)、2.05(8H、q、4×アリルCH2)、1.55〜1.65(4H、m、CH2)、1.2〜1.45(32H、m)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(10mL)中のDLen(γ)−MeOH(005−12、262mg、0.5ミリモル)、5−ブロモ吉草酸(181mg、1.0ミリモル)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(30mg)を充填した丸底フラスコに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(227mg)を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンに取り出した。白色沈殿物を、ろ過により廃棄した。ろ過液を、濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中アセテート(0〜2%)で溶出した。純粋な生成物を含有する画分を混合し、濃縮した。これにより、290mg(0.42ミリモル、84%)の005−21を淡黄色油状物として得た。
005−21(290mg)に、ジメチルアミン(THF中2M、10mL)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で6日間撹拌した。過剰なアミン及び溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中メタノール(1〜3%)を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮した。残留油状物をセライト層に通し、ヘキサン(6mL)で洗浄した。その後ろ過液を、高真空で2時間濃縮及び乾燥した。これにより、204mg(0.31ミリモル、74%)の005−23を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.43〜5.30(m、12H、CH=CH)、4.84(五重線、J=6Hz、1H)、2.77(t様、J=5.2Hz、8H)、2.39〜2.28(m、4H)、2.28(s、6H)、2.06(q様、J=6.8Hz、8H)、1.66(五重線様、J=7.2Hz、2H)、1.60〜1.48(m、6H)、1.41〜1.24(m、24H)、0.90(t、6H、J=6.8Hz)ppm。
25mL無水CH2Cl2中のジリノレニル(γ)メタノール(005−12、550mg、1.05ミリモル)及び無水炭酸カリウム(58mg)混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、566mg、2.63ミリモル、2.5当量)を添加した。その結果生じた懸濁液を、室温で90分間撹拌した。その後、エーテル(100mL)を混合物に添加し、その結果生じた褐色懸濁液を、シリカゲル(150mL)のパッドでろ過した。シリカゲルパッドを、エーテル(3×50mL)でさらに洗浄した。エーテルろ過液及び洗浄液を混合した。溶媒を蒸発させることにより、510mgの油状残留物を粗生成物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜3%酢酸エチルで溶出した。これにより、344g(63%)の表題生成物(005−28)を得た。
50mLトルエン中の005−28(344mg、0.66ミリモル)、1,2,4−ブタントリオール(349mg、3.2ミリモル)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(30mg)混合物を、ディーン−スターク管を用いてアルゴン下でオーバーナイトで還流し、水を除去した。その結果生じた混合物を室温に冷却した。有機相を、水(30mL)(ブタントリオールはトルエンに可溶性でなく、したがって溶液を単にデカントし、トリオールを残留させた)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、黄色がかった油状残留物を得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中4%酢酸エチルで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を混合し、濃縮した。これにより、337mg(83%)の純粋な005−29を無色油状物として得た。
30mL無水CH2Cl2中の005−29(337mg、0.55ミリモル)及び乾燥トリエチルアミン(0.28mL、2ミリモル)溶液に、メタンスルホニル無水物(310mg、1.78ミリモル)を窒素下で添加した。その結果生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。混合物を、30mLのCH2Cl2で希釈した。有機相を、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、377gの所望の生成物を無色透明油状物として得た(99%)。生成物は十分に純粋であり、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
アルゴン下の005−30(377mg)に、15mLのTHF中ジメチルアミン(2M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で6日間撹拌した。溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中3%メタノールで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を混合及び濃縮して、314mgの表題生成物(005−31)を透明淡色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.41〜5.26(m、12H、CH=CH)、4.06(m、1H)、4.01(dd、1H、J=7.5、7.5Hz)、3.45(dd、1H、J=7.5、7.5Hz)、2.77(t様、J=5.6Hz、8H)、2.36(m、1H)、2.26(m、1H)、2.19(s、6H)、2.02(q様、J=6.8Hz、8H)、1.78(m、1H)、1.67(m、1H)、1.60〜1.51(m、4H)、1.38〜1.21(m、24H)、0.86(t、6H、J=6.8Hz)ppm。
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(10mL)中のDLin−MeOH(001−17、528.9mg)、4−ブロモ酪酸(200mg)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(25mg)を充填した丸底フラスコに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(268mg)を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに取り出した。白色沈殿物(DCU)を、ろ過により廃棄した。ろ過液を濃縮し、その結果生じた残留油状物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜1%酢酸エチルで溶出した。これにより、0.44g(65%)の005−13を無色油状物として得た。
アセトニトリル(10mL)中の005−13(0.44g、0.65ミリモル)、2−メチルアジリジン(148mg、2.6ミリモル、tech.90%)、Cs2CO3(2.6ミリモル)、及びTBAI(2.4ミリモル)混合物を、Ar下で4日間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣にヘキサン及び水を添加した。2つの相を分離し、その後水相をヘキサン(×2)で抽出した。混合した有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥した。その結果生じた残留油状物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン中1〜3%メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮した(200mgの油状物)。これを、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中酢酸エチル勾配(5〜20%)で溶出した。純粋な生成物を含有する画分を混合し、濃縮した。これにより、96mg(33%)の005−18を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.43〜5.30(m、8H、CH=CH)、4.87(五重線、J=6Hz、1H)、2.78(t様、J=6Hz、4H)、2.39(t様、J=7.8Hz、2H)、2.26(t様、2H)、2.06(q様、J=6.8Hz、8H)、1.89(五重線様、J=7.2Hz、2H)、1.56〜1.48(m、5H)、1.41〜1.24(m、38H)、1.18(d、J=5.2Hz、3H)、0.90(t、6H、J=6.8Hz)ppm。
アセトン(350mL)中のリノレイルメタンスルホネート(26.6g、77.2ミリモル)及び臭化リチウム(30.5g、350ミリモル)混合物を、窒素下で2日間撹拌した。その結果生じた懸濁液をろ過し、固形物をアセトンで洗浄した。ろ過液及び洗浄液を混合し、溶媒を蒸発させた。その結果生じた残渣を、水(300mL)で処理した。水相を、エーテル(3×150mL)で抽出した。混合したエーテル相を、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、29.8gの黄色がかった油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、700mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンで溶出した。これにより、20.8g(82%)の臭化リノレイル(II)を得た。
窒素下の500mL無水エーテル中にヨウ素の結晶を1つ有するMg削屑(1.64g、67.4ミリモル)懸濁液に、250mL無水エーテル中の臭化リノレイル(II、18.5g、56.1ミリモル)溶液を室温で添加した。その結果生じた混合物を、窒素下でオーバーナイトで還流した。混合物を室温に冷却した。窒素下の混濁混合物に、ギ酸エチル(4.24g、57.2ミリモル)を滴加した。添加したら、混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。混合物を、10%H2SO4水溶液(250mL)で処理した。エーテル相を分離し、水相をエーテル(150mL)で抽出した。混合した有機相を、水(400mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、その後無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、17.8gの黄色がかった油状物を粗生成物(III)として得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで直接使用した。
上記の粗ジリノレイルメチルホルメート(III、17.8g)及びKOH(3.75g)を、窒素下の85%EtOH中でオーバーナイトで室温で撹拌した。反応の完了時に、ほとんどの溶媒を蒸発させた。その結果生じた混合物を、150mLの5%HCl溶液に注いだ。水相を、エーテル(3×150mL)で抽出した。混合したエーテル抽出物を、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、20.0のジリノレイルメタノール(IV)を黄色がかった油状物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、700mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜5%酢酸エチル勾配で溶出した。これにより、9.6gのジリノレイルメタノール(IV)を得た。
100mL CH2Cl2中のジリノレイルメタノール(4.0g、7.2ミリモル)及び無水炭酸カリウム(0.4g)混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、4.0g、19ミリモル)を添加した。その結果生じた懸濁液を、室温で2時間撹拌した。その後、エーテル(300mL)を混合物に添加し、その結果生じた褐色懸濁液を、シリカゲル(150mL)のパッドでろ過した。シリカゲルのパッドを、エーテル(3×75mL)でさらに洗浄した。エーテルろ過液及び洗浄液を混合した。溶媒を蒸発させることにより、5.1gの油状残留物を粗生成物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、200mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜4%酢酸エチルで溶出した。これにより、3.0g(79%)のジリノレイルケトン(V)を得た。
150mLトルエン中のジリノレイルケトン(V、1.05g、2.0ミリモル)、2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール(490mg、4.2ミリモル)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(100mg、0.4ミリモル)混合物を、ディーン−スターク管を用いて窒素下でオーバーナイトで還流し、水を除去した。その結果生じた混合物を室温に冷却した。有機相を、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、淡色油状物(1.2g)を得た。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン中0〜5%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、100mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、0.93gの純粋なVIを淡色油状物として得た。
50mL無水CH2Cl2中の2,2−ジリノレイル−5−ヒドロキシメチル−[1,3]−ジオキサン(VI、0.93g、1.5ミリモル)及び乾燥トリエチルアミン(290mg、2.9ミリモル)溶液に、メタンスルホニル無水物(400mg、2.3ミリモル)を窒素下で添加した。その結果生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。有機相を、水(2×75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、1.0gの淡色油状物を得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
窒素下の上記粗物質(VII、1.0g)に、20mLのTHF中ジメチルアミン(2.0M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で7日間撹拌した。溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。溶出液としてのクロロホルム中0〜3%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、100mL)のカラムクロマトグラフィーにより、150mgの生成物DLin−K6S−C1−DMAを淡色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.24〜5.51(8、m、4×CH=CH)、4.04(2H、dd、2×OCH))、3.75(2H、dd OCH)、2.7〜2.9(2H、br、NCH2)、2.78(4H、t、2×C=C−CH2−C=C)、2.57(6H、s、2×NCH3)、1.95〜2.17(9H、q、4×アリルCH2及びCH)、1.67〜1.95(2H、m、CH2)、1.54〜1.65(4H、m、2×CH2)、1.22〜1.45(32H、m)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
無水THF(10mL)中のジエチル3−ヒドロキシグルタラート(I、1.0g、4.9ミリモル)を、窒素下で冷水浴しながら無水THF(110mL)中のLiAlH4懸濁液に滴加した。添加したら、冷水浴を取り外し、懸濁液を2日間室温で撹拌した。その結果生じた混合物を、氷水浴しながら13mLのブラインを非常にゆっくりと添加することにより反応停止させた。白色懸濁が生じ、混合物を室温でオーバーナイトで撹拌した。固形物をろ過し、THFで洗浄した。ろ過液及び洗浄液を混合し、溶媒を蒸発させて、0.70gの淡色油状物を得た。粗生成物のカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュSiO2、100mL、クロロホルム中0〜12%メタノール勾配)により、0.54gのIIを無色油状物として得た。
150mLトルエン中のジリノレイルケトン(III、0.80g、1.5ミリモル)、1,3,5−ペンタントリオール(II、0.54g、4.5ミリモル)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(60mg、0.24ミリモル)混合液を、ディーン−スターク管を用いて窒素下でオーバーナイトで還流し、水を除去した。その結果生じた混合物を室温に冷却した。有機相を、水(2×75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、淡色油状物(1.1g)を得た。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン中0〜3%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、75mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、0.75g(79%)の純粋なIVを無色油状物として得た。
40mL無水CH2Cl2中の2,2−ジリノレイル−4−(2−ヒドロキシエチル)−[1,3]−ジオキサン(IV、0.75g、1.2ミリモル)、及び乾燥トリエチルアミン(0.58g、5.7ミリモル)溶液に、メタンスルホニル無水物(0.50g、2.9ミリモル)を窒素下で添加した。その結果生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。有機相を、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、0.80gの淡色油状物を粗生成物として得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
窒素下の上記粗物質(V、0.80g)に、15mLのTHF中ジメチルアミン(2.0M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で6日間撹拌した。固形物をろ過した。溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。溶出液としてのジクロロメタン中0〜6%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、100mL)のカラムクロマトグラフィーにより、0.70gの生成物DLin−K6A−C2−DMAを淡色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.28〜5.45(8、m、4×CH=CH)、3.85〜4.0(2H、m、2×OCH)、3.78(1H、dd、OCH)、2.78(4H、t、2×C=C−CH2−C=C)、2.55〜2.90(2H、br、NCH2)、2.47(6H、s、2×NCH3)、2.05(8H、q、4×アリルCH2)、1.65〜1.90(4H、m、CH2)、1.47〜1.65(4H、m、CH2)、1.1〜1.65(36H、m)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
β−ケトアジピン酸ジエチル(I、1.86g、8.6ミリモル)を、アルゴン下で氷水浴しながら無水THF(90mL)中のLiAlH4懸濁液に滴加した。添加したら、氷水浴を取り外し、懸濁液をオーバーナイトで室温で撹拌した。その結果生じた混合物を、氷水浴しながら10mLのブラインを非常にゆっくりと添加することにより反応停止させた。白色懸濁が生じ、混合物を室温でオーバーナイトで撹拌した。固形物をろ過し、THFで洗浄し、その後EtOH(2×50mL)で洗浄した。ろ過液及び洗浄液を混合し、溶媒を蒸発させて、0.90gの淡色油状物を得た。粗生成物のカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュSiO2、100mL、ジクロロメタン中0〜10%メタノール勾配)により、0.70gのIIを無色油状物として得た。
120mLトルエン中のジリノレイルケトン(III、1.80g、3.4ミリモル)、1,3,6−ヘキサントリオール(II、0.50g、3.7ミリモル)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(100mg、0.40ミリモル)混合物を、ディーン−スターク管を用いてアルゴン下で3時間還流し、水を除去した。その結果生じた混合物を室温に冷却した。有機相を、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、淡色油状物(2.0g)を得た。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン中0〜3%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、0.90g(41%)の純粋なIVを無色油状物として得た。
60mL無水CH2Cl2中の2,2−ジリノレイル−4−(3−ヒドロキシプロピル)−[1,3]−ジオキサン(IV、0.97g、1.5ミリモル)及び乾燥トリエチルアミン(0.44g、4.3ミリモル)溶液に、アルゴン下でメタンスルホニル無水物(0.60g、3.5ミリモル)を添加した。その結果生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。有機相を、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、1.1gの淡色油状物を粗生成物として得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
アルゴン下の上記粗物質(V、1.1g)に、20mLのTHF中ジメチルアミン(2.0M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で5日間撹拌した。固形物をろ過した。溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。溶出液としてジクロロメタン中0〜7%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーにより、0.85gの生成物DLin−K6A−C3−DMAを淡色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.25〜5.45(8、m、4×CH=CH)、3.7〜4.0(3H、m、3×OCH)、2.77(4H、t、2×C=C−CH2−C=C)、2.5〜2.8(2H、br、NCH2)、2.5(6H、s、2×NCH3)、2.05(8H、q、4×アリルCH2)、1.65〜1.90(4H、m、2×CH2)、1.40〜1.65(4H、m、2×CH2)、1.1〜1.65(38H、m)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
無水エーテル(40mL)中のアラキドニルメタンスルホネート(1.0g、2.7ミリモル)、及び臭化マグネシウム(2.2g、12ミリモル)混合物を、アルゴン下で2日間撹拌した。その結果生じた懸濁液をろ過し、固形物をエーテル(2×10mL)で洗浄した。ろ過液及び洗浄液を混合し、溶媒を蒸発させた。その結果生じた残渣を、ヘキサン(50mL)で処理した。固形物をろ過し、溶媒を蒸発させて、油状残留物を得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、30mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンで溶出した。これにより、1gの臭化アラキドニル(II)を無色油状物として得た。
無水エーテル(30mL)中の臭化アラキドニル(II、1g、3ミリモル)溶液に、Mg削屑(78mg、3.2ミリモル)を添加し、その後ヨウ素の結晶を1つ添加した。その結果生じた混合物を、窒素下で10時間還流した。混合物を室温に冷却した。窒素下の混濁混合物に、ギ酸エチル(0.25mL)を添加し、その結果生じた混合物を室温でオーバーナイトで撹拌した。混合物に、20mLの10%H2SO4水溶液を添加した。エーテル相を分離し、水相をエーテル(30mL)で抽出した。混合した有機相を、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、その後無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、1.1gの淡色油状物を粗生成物(III)として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜3%酢酸エチル勾配で溶出した。これにより、0.43g(40%)のジアラキドニルメチルホルメート(III)を淡色油状物として得た。
上記ジアラキドニルメチルホルメート(III、0.43g、0.71ミリモル)及びKOH(100mg)を、窒素下、室温で95%EtOH(20mL)中でオーバーナイトで撹拌した。反応の完了時に、ほとんどの溶媒を蒸発させた。その結果生じた混合物を、20mLの2M HCl溶液で処理した。水相を、エーテル(2×30mL)で抽出した。混合したエーテル抽出物を、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、0.44gのIVを淡色油状物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜5%酢酸エチル勾配で溶出した。これにより、0.41gのジアラキドニルメタノール(IV)を無色油状物として得た。
10mL CH2Cl2中のジアラキドニルメタノール(IV、0.41g、0.71ミリモル)及び無水炭酸カリウム(0.05g)混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、0.50g、2.3ミリモル)を添加した。その結果生じた懸濁液を、室温で90分間撹拌した。その後、エーテル(50mL)を混合物に添加し、その結果生じた褐色懸濁液を、フロレシル(30mL)のパッドでろ過した。パッドを、エーテル(3×30mL)でさらに洗浄した。エーテルろ過液及び洗浄液を混合した。溶媒を蒸発させることにより、0.40gの油状残留物を粗生成物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、10mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜3%エーテルで溶出した。これにより、0.30g(75%)のジアラキドニルケトン(V)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.3〜5.5(16H、m、8×CH=CH)、2.82(12H、t、6×C=C−CH2−C=C)、2.40(4H、t、2×CO−CH2)、2.08(8H、m、4×アリルCH2)、1.25〜1.65(20H、m)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
60mLトルエン中のジアラキドニルケトン(V、0.30g、0.52ミリモル)、1,2,4−ブタントリオール(0.25g、2.4ミリモル)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(20mg)混合液を、ディーン−スターク管を用いてアルゴン下でオーバーナイトで還流し、水を除去した。その結果生じた混合物を室温に冷却した。有機相を、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、黄色がかった油状残留物を得た。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン中0〜2%メタノールを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、0.29g(84%)の純粋なVIを淡色油状物として得た。
20mL無水CH2Cl2中の2,2−ジアラキドニル−4−(2−ヒドロキシエチル)−[1,3]−ジオキソラン(VI、0.29g、0.43ミリモル)及び乾燥トリエチルアミン(254mg、2.5ミリモル)溶液に、窒素下でメタンスルホニル無水物(0.20g、1.1ミリモル)を添加した。その結果生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。混合物を、30mLのCH2Cl2で希釈した。有機相を、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、0.30gの淡色油状物を得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
アルゴン下の上記粗物質(VII、0.30g)に、15mLのTHF中ジメチルアミン(2.0M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で6日間撹拌した。溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。溶出液としてジクロロメタン中0〜5%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーにより、0.18gの生成物DAra−K5−C2−DMAを淡色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.3〜5.5(16H、m、8×CH=CH)、4.0〜4.17(2H、m、2×OCH)、3.49(1H、t、OCH)、2.65〜2.85(14H、m、6×C=C−CH2−C=C、NCH2)、2.55(6H、s、br、2×NCH3)、2.06(8H、m、4×アリルCH2)、1.80〜1.92(2H、m、CH2)、1.4〜1.75(4H、m、2×CH2)、1.22〜1.45(20H、m)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
無水エーテル(100mL)中のドコサヘキサエノイルメタンスルホネート(2.0g、5.1ミリモル)及び臭化マグネシウム(4.3g、23ミリモル)混合物を、アルゴン下でオーバーナイトで撹拌した。その結果生じた懸濁液をろ過し、固形物をエーテル(2×30mL)で洗浄した。ろ過液及び洗浄液を混合し、溶媒を蒸発させた。その結果生じた残渣を、シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンで溶出した。これにより、2.2gの臭化ドコサヘキサエノイル(II)を無色油状物として得た。
無水エーテル(60mL)中の臭化ドコサヘキサエノイル(II、2.2g、6.0ミリモル)溶液に、Mg削屑(145mg、6.0ミリモル)を添加し、その後ヨウ素の結晶を1つ添加した。その結果生じた混合物を、アルゴン下で5時間還流した。混合物を室温に冷却した。アルゴン下の混濁混合物に、ギ酸エチル(0.50mL)を添加し、その結果生じた混合物を室温でオーバーナイトで撹拌した。混合物に、40mLの5%H2SO4水溶液を添加した。エーテル相を分離し、水相をエーテル(50mL)で抽出した。混合した有機相を、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、その後無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、2.3gの黄色がかった油状物を粗生成物(III)として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜7%酢酸エチル勾配で溶出した。これにより、1.38g(65%)のジドコサヘキサエノイルメチルホルメート(III)を淡色油状物として得た。
上記ジドコサヘキサエノイルメチルホルメート(III、1.38g、2.1ミリモル)及びKOH(300mg)を、窒素下、室温で90分間95%EtOH(70mL)中で撹拌した。反応の完了時に、ほとんどの溶媒を蒸発させた。その結果生じた混合物を、60mLの2M HCl溶液で処理した。水相を、エーテル(2×75mL)で抽出した。混合したエーテル抽出物を、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、1.18gの粗IVを黄色がかった油状物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜6%酢酸エチル勾配で溶出した。これにより、1.0gのジドコサヘキサエノイルメタノール(IV)を無色油状物として得た。
30mL CH2Cl2中のジドコサヘキサエノイルメタノール(IV、1.2g、1.9ミリモル)及び無水炭酸カリウム(0.1g)混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、1.05g、4.8ミリモル)を添加した。その結果生じた懸濁液を、室温で2時間撹拌した。その後、エーテル(120mL)を混合物に添加し、その結果生じた褐色懸濁液を、シリカゲル(75mL)のパッドでろ過した。パッドを、エーテル(3×75mL)でさらに洗浄した。エーテルろ過液及び洗浄液を混合した。溶媒を蒸発させることにより、1.3gの油状残留物を粗生成物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜3%酢酸エチルで溶出した。これにより、0.83g(69%)のジドコサヘキサエノイルケトン(V)を得た。
75mLトルエン中のジアラキドニルケトン(V、0.43g、0.69ミリモル)、1,2,4−ブタントリオール(0.35g、3.3ミリモル)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(50mg)混合液を、ディーン−スターク管を用いてアルゴン下でオーバーナイトで還流し、水を除去した。その結果生じた混合物を室温に冷却した。有機相を、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、黄色がかった油状残留物を得た。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン中0〜2%メタノールを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、0.43g(95%)の純粋なVIを淡色油状物として得た。
50mL無水CH2Cl2中の2,2−ジドコサヘキサエノイル−4−(2−ヒドロキシエチル)−[1,3]−ジオキソラン(VI、0.42g、0.59ミリモル)及び乾燥トリエチルアミン(300mg、2.9ミリモル)溶液に、窒素下でメタンスルホニル無水物(0.25g、1.4ミリモル)を添加した。その結果生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。有機相を、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、0.43gの淡色油状物を得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
アルゴン下の上記粗物質(VII、0.43g)に、15mLのTHF中ジメチルアミン(2.0M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で6日間撹拌した。溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。溶出液としてジクロロメタン中0〜5%メタノール勾配を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーにより、0.31gの生成物DDha−K5−C2−DMAを黄色がかった油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.25〜5.45(24H、m、12×CH=CH)、4.05〜4.17(2H、m、2×OCH)、3.50(1H、t、OCH)、2.87〜3.15(2H、br.、NCH2)2.73〜2.87(20H、m、10×C=C−CH2−C=C)、2.65(6H、s、br、2×NCH3)、2.06(8H、m、4×アリルCH2)、2.0〜2.2(2H、m、CH2)、1.75〜1.95(2H、m、CH2)、1.3〜1.65(8H、m、4×CH2)、0.90(6H、t、2×CH3)ppm。
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(10mL)中のDLen(γ)−MeOH(005−12、262mg、0.5ミリモル)、5−ブロモ吉草酸(181mg、1.0ミリモル)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(30mg)を充填した丸底フラスコに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(227mg)を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンに取り出した。白色沈殿物を、ろ過により廃棄した。ろ過液を、濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中アセテート(0〜2%)で溶出した。純粋な生成物を含有する画分を混合し、濃縮した。これにより、290mg(0.42ミリモル、84%)の005−21を淡黄色油状物として得た。
005−21(290mg)に、ジメチルアミン(THF中2M、10mL)を添加した。混合物を、室温で6日間撹拌した。過剰なアミン及び溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中メタノール(1〜3%)を用いたシリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮した。残留油状物をセライト層に通し、ヘキサン(6mL)で洗浄した。その後ろ過液を、高真空で2時間濃縮及び乾燥した。これにより、204mg(0.31ミリモル、74%)の005−23を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.43〜5.30(m、12H、CH=CH)、4.84(五重線、J=6Hz、1H)、2.77(t様、J=5.2Hz、8H)、2.39〜2.28(m、4H)、2.28(s、6H)、2.06(q様、J=6.8Hz、8H)、1.66(五重線様、J=7.2Hz、2H)、1.60〜1.48(m、6H)、1.41〜1.24(m、24H)、0.90(t、6H、J=6.8Hz)ppm。
25mL無水CH2Cl2中のジリノレニル(γ)メタノール(005−12、550mg、1.05ミリモル)及び無水炭酸カリウム(58mg)混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、566mg、2.63ミリモル、2.5当量)を添加した。その結果生じた懸濁液を、室温で90分間撹拌した。その後、エーテル(100mL)を混合物に添加し、その結果生じた褐色懸濁液を、シリカゲル(150mL)のパッドでろ過した。シリカゲルのパッドを、エーテル(3×50mL)でさらに洗浄した。エーテルろ過液及び洗浄液を混合した。溶媒を蒸発させることにより、510mgの油状残留物を粗生成物として得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜3%酢酸エチルで溶出した。これにより、344g(63%)の表題生成物(005−28)を得た。
50mLトルエン中の005−28(344mg、0.66ミリモル)、1,2,4−ブタントリオール(349mg、3.2ミリモル)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(30mg)混合物を、ディーン−スターク管を用いてアルゴン下でオーバーナイトで還流し、水を除去した。その結果生じた混合物を室温に冷却した。有機相を、水(30mL)(ブタントリオールはトルエンに可溶性でなく、したがって溶液を単にデカントし、トリオールを残留させた)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、黄色がかった油状残留物を得た。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中4%酢酸エチルで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を混合し、濃縮した。これにより、337mg(83%)の純粋な005−29を無色油状物として得た。
30mL無水CH2Cl2中の005−29(337mg、0.55ミリモル)及び乾燥トリエチルアミン(0.28mL、2ミリモル)溶液に、メタンスルホニル無水物(310mg、1.78ミリモル)を窒素下で添加した。その結果生じた混合物を、室温でオーバーナイトで撹拌した。混合物を、30mLのCH2Cl2で希釈した。有機相を、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、377gの所望の生成物を無色透明油状物として得た(99%)。生成物は十分に純粋であり、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
アルゴン下の005−30(377mg)に、15mLのTHF中ジメチルアミン(2M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で6日間撹拌した。溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中3%メタノールで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を混合及び濃縮して、314mgの表題生成物(005−31)を透明淡色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.41〜5.26(m、12H、CH=CH)、4.06(m、1H)、4.01(dd、1H、J=7.5、7.5Hz)、3.45(dd、1H、J=7.5、7.5Hz)、2.77(t様、J=5.6Hz、8H)、2.36(m、1H)、2.26(m、1H)、2.19(s、6H)、2.02(q様、J=6.8Hz、8H)、1.78(m、1H)、1.67(m、1H)、1.60〜1.51(m、4H)、1.38〜1.21(m、24H)、0.86(t、6H、J=6.8Hz)ppm。
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(10mL)中のDLin−MeOH(001−17、528.9mg)、4−ブロモ酪酸(200mg)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(25mg)を充填した丸底フラスコに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(268mg)を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに取り出した。白色沈殿物(DCU)を、ろ過により廃棄した。ろ過液を濃縮し、その結果生じた残留油状物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中0〜1%酢酸エチルで溶出した。これにより、0.44g(65%)の005−13を無色油状物として得た。
アセトニトリル(10mL)中の005−13(0.44g、0.65ミリモル)、2−メチルアジリジン(148mg、2.6ミリモル、tech.90%)、Cs2CO3(2.6ミリモル)、及びTBAI(2.4ミリモル)混合物を、Ar下で4日間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣にヘキサン及び水を添加した。2つの相を分離し、その後水相をヘキサン(×2)で抽出した。混合した有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥した。その結果生じた残留油状物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン中1〜3%メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮した(200mgの油状物)。これを、シリカゲル(230〜400メッシュ、50mL)のカラムクロマトグラフィーで再び精製し、ヘキサン中酢酸エチル勾配(5〜20%)で溶出した。純粋な生成物を含有する画分を混合し、濃縮した。これにより、96mg(33%)の005−18を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.43〜5.30(m、8H、CH=CH)、4.87(五重線、J=6Hz、1H)、2.78(t様、J=6Hz、4H)、2.39(t様、J=7.8Hz、2H)、2.26(t様、2H)、2.06(q様、J=6.8Hz、8H)、1.89(五重線様、J=7.2Hz、2H)、1.56〜1.48(m、5H)、1.41〜1.24(m、38H)、1.18(d、J=5.2Hz、3H)、0.90(t、6H、J=6.8Hz)ppm。
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(10mL)中のDLen−MeOH(001−17、528.9mg、1ミリモル)、4−ブロモクロトン酸(330mg、2ミリモル)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(49mg)を充填した丸底フラスコに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(454mg、2.2ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した後、沈殿物をろ過により除去し、固形物をジクロロメタンで洗浄した。ろ過液に、4−ブロモクロトン酸(165mg)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(15mg)、及び最後にジシクロヘキシルカルボジイミド(250mg)を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンに取り出した。白色沈殿物(DCU)を、ろ過により廃棄した。ろ過液を濃縮し、その結果生じた残留油状物(587mg)を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
アルゴン下の粗005−32(587mg)に、7mLのTHF中ジメチルアミン(2.0M)を添加した。その結果生じた混合物を、室温で3日間撹拌した。油状残留物を、シリカゲル(230〜400メッシュ、40mL)のカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン100mL、ジクロロメタン中1〜3%メタノールで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を混合し、濃縮して、褐色がかった油状物(XD−005−34、DLin−MeOH、001−17から69mg、11%)を得た。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ:6.92(dt、J=6.2Hz、15.7Hz、1H)、5.97(d、J=15.7Hz)、5.41〜5.31(8H、m、CH=CH)、4.93(五重線、J=6.7Hz、1H)、3.07(dd、J=1.1Hz、6.2Hz、2H)、2.78(t、J=6.9Hz、4H)、2.27(s、6H)、2.05(m、8H)、1.58〜1.52(m、4H)、1.39〜1.24(m、36H)、0.90(t、6H、J=6.8Hz)ppm。
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