CN112010995A - 壳聚糖衍生物及光学异构体用分离剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供新型的壳聚糖衍生物及光学异构体用分离剂,为此,本发明涉及由式(I)表示的壳聚糖衍生物,在式(I)中,R独立地表示式(II)所示的基团或式(III)表示的基团,Ra表示碳原子数为1~5的直链烷基、或具有支链且碳原子数为3~5的烷基,n是5以上的整数,在式(II)和(III)中,Rb独立地表示未取代的苯基、具有取代基的苯基、未取代的环己基、或具有取代基的环己基,所述取代基独立地表示碳原子数为1~5的烷基或卤素。
Description
技术领域
本发明涉及壳聚糖衍生物、及包含该壳聚糖衍生物和载体的光学异构体用分离剂,所述壳聚糖衍生物具有壳聚糖的2位氨基被硫脲基取代而得到的结构。
背景技术
光学异构体用作药物及其原料。在这种用于生物体的用途中,通常仅使用光学异构体中的一种光学异构体,并且需要非常高的光学纯度。作为需要高光学纯度的这种光学异构体的制备方法,已知有:在液相色谱、模拟移动床色谱、以及超临界流体色谱等色谱法中,使用填充有具有手性拆分能力的光学异构体用分离剂的柱,从外消旋体这样的光学异构体的混合物中分离出一种光学异构体的方法。
对于光学异构体用分离剂,可以使用具有光学活性部位的高分子。这种光学异构体用分离剂,通常由硅胶等载体和担载在其表面上的所述高分子构成,并且填充在柱管中用于手性拆分。
作为具有光学活性部位的高分子,通常已知有多糖、及该多糖的羟基被烷基取代的苯基氨基甲酸酯取代而成的多糖衍生物,作为所述多糖,除纤维素和直链淀粉外,还已知有使用了壳聚糖的那些(专利文献1、非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]日本特开昭63-178101号公报
非专利文献
[非专利文献1]J.Chromatogr.A 1365(2014)86-93
发明内容
发明所解决的技术问题
在专利文献1和非专利文献1所记载的光学异构体用分离剂中,使用壳聚糖的3位和6位的羟基被氨基甲酸酯基取代并且2位的氨基被脲基取代而得到的壳聚糖衍生物,但是,没有对氨基甲酸酯和脲基以外的取代基进行研究。
本发明的一个目的是提供一种具有新型壳聚糖衍生物的光学异构体用分离剂,所述新型壳聚糖衍生物中,壳聚糖的2位的氨基被硫脲基取代。
解决问题的技术手段
为了解决上述问题而深入研究的结果,本发明的发明人等发现,目前未知的、具有壳聚糖的2位的氨基被硫脲基取代而得到的壳聚糖衍生物的光学异构体用分离剂,对于特定的外消旋体具有优异的手性拆分能力,从而完成了本发明。
即,本发明如下所述。
[1]一种由式(I)表示的壳聚糖衍生物,
[化学式1]
在式(I)中,R独立地表示式(II)所示的基团或式(III)所示的基团,Ra表示碳原子数为1~5的直链烷基、或具有支链且碳原子数为3~5的烷基,n是5以上的整数,
[化学式2]
在式(II)和(III)中,Rb独立地表示未取代的苯基、具有取代基的苯基、未取代的环己基、或具有取代基的环己基,所述取代基独立地表示碳原子数为1~5的烷基或卤素。
[2]根据[1]所述的壳聚糖衍生物,其中,
所述R是由式(II)表示的基团,在式(II)中,Rb是未取代的苯基或具有取代基的苯基,所述取代基是碳原子数为1~5的烷基或卤素。
[3]根据[2]所述的壳聚糖衍生物,其中,
所述Rb是2-取代苯基、3-取代苯基、4-取代苯基、或3,5-取代苯基。
[4]根据[2]所述的壳聚糖衍生物,其中,
所述Rb是下述式(a)~(e)所示基团中的任意基团,
[化学式3]
[5]根据[2]所述的壳聚糖衍生物,其中,
所述Rb是下述式(a)、(c)、(d)、以及(e)所示基团中的任意基团,
[化学式4]
[5]根据[1]~[4]中任一项所述的壳聚糖衍生物,其中,
所述Ra是具有支链且碳原子数为3~5的烷基。
[6]一种光学异构体用分离剂,其含有[1]~[5]中任一项所述的壳聚糖衍生物和载体。
[7]根据[6]所述的光学异构体用分离剂,其中,
所述载体是硅胶。
[8]一种壳聚糖衍生物的制备方法,其包括:
使经过了脱乙酰化的壳聚糖与式(IV)所示的化合物进行反应,在所述壳聚糖的2位导入硫脲基的工序;和
使导入了硫脲基的所述壳聚糖与包含Rb的异氰酸酯、羧酸、酯、酰卤化物、酰胺化合物、或醛进行反应,将式(II)所示的基团或式(III)所示的基团导入壳聚糖的3位和6位的工序,
[化学式5]
S=C=N-Ra (IV)
在式(II)和(III)中,Rb独立地表示未取代的苯基、具有取代基的苯基、未取代的环己基、或具有取代基的环己基,所述取代基独立地表示碳原子数为1~5的烷基或卤素,
在式(IV)中,Ra表示碳原子数为1~5的直链烷基、或具有支链且碳原子数为3~5的烷基。
发明的效果
根据本发明,可以提供新型的壳聚糖衍生物、和对于特定的外消旋体具有良好的分离能力的光学异构体用分离剂。
附图说明
图1表示壳聚糖-2-异丙基硫脲衍生物1在80℃、DMSO-d6中的1H-NMR谱。
图2表示壳聚糖-2-异丙基硫脲-3,6-二苯基氨基甲酸酯衍生物2a在80℃、DMSO-d6中的1H-NMR谱。
图3表示壳聚糖-2-异丙基硫脲-3,6-二(2-甲基苯基氨基甲酸酯)衍生物2b在80℃、DMSO-d6中的1H-NMR谱。
图4表示壳聚糖-2-异丙基硫脲-3,6-二(3-甲基苯基氨基甲酸酯)衍生物2c在80℃、DMSO-d6中的1H-NMR谱。
图5表示壳聚糖-2-异丙基硫脲-3,6-二(4-甲基苯基氨基甲酸酯)衍生物2d在80℃、DMSO-d6中的1H-NMR谱。
图6表示壳聚糖-2-异丙基硫脲-3,6-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)衍生物2e在80℃、DMSO-d6中的1H-NMR谱。
图7表示壳聚糖-2-异丙基硫脲-3,6-二(环己基氨基甲酸酯)衍生物2f在80℃、DMSO-d6中的1H-NMR谱。
图8表示使用壳聚糖-2-异丙基硫脲-3,6-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)衍生物2e制得光学异构体用分离剂,并使用所述分离剂来分离特定的外消旋体(Rac-2)而得到的色谱图。
具体实施方式
<壳聚糖衍生物>
本发明的壳聚糖衍生物具有下式(I)表示的结构,其中,硫脲基被导入到壳聚糖的2位。
[化学式6]
在式(I)中,R独立地表示式(II)所示的基团或式(III)所示的基团,Ra表示碳原子数为1~5的直链烷基、或具有支链且碳原子数为3~5的烷基,n是5以上的整数。
[化学式7]
在式(II)和(III)中,Rb独立地表示未取代的苯基、具有取代基的苯基、未取代的环己基、或具有取代基的环己基,所述取代基独立地表示碳原子数为1~5的烷基或卤素。
在式(I)中,R优选为式(II)所示的基团,并且在式(II)中,Rb独立地表示未取代的苯基或具有取代基的苯基,所述取代基优选为碳原子数为1~5的烷基。在式(II)和(III)中,卤素包括氯、氟或溴。
式(II)所示的基团和式(III)所示的基团中,优选式(II)所示的基团。
此外,在式(II)中,Rb优选为具有取代基的苯基,所述取代基的取代位点优选为2位、3位、4位、或3位和5位这两者。具体而言,在式(II)中,Rb优选为2-取代的苯基、3-取代的苯基、4-取代的苯基、或3,5-取代的苯基。此时的取代基是碳原子数为1~5的烷基或卤素,优选甲基或乙基,特别优选甲基。
在式(II)中,Rb优选为下式(a)~(e)所示的基团中的任何一种,更优选为式(a)、(c)、(d)及(e)所示的基团。
在式(I)中,Ra优选为甲基、乙基、正丙基、或异丙基,更优选为异丙基。在式(I)中,n优选为10以上,另一方面,n优选为1000以下,更优选为500以下。
[化学式8]
<壳聚糖衍生物的制备方法>
本发明中使用的壳聚糖通常可以通过下述方式制得:通过碱处理或酶处理等,使来自螃蟹和虾等甲壳类动物的壳多糖(聚-β1,4-N-乙酰基葡糖胺)脱乙酰化来进行制备。需要说明的是,本发明的壳聚糖不限于天然来源的壳聚糖,可以是化学合成的。用作本发明的壳聚糖衍生物的原料的壳聚糖中,构成壳多糖分子的葡糖胺单元中的脱乙酰化分子的比例,即脱乙酰化度优选为80~100%,更优选为90~100%,最优选脱乙酰化度约为100%。需要说明的是,可以基于公知的技术(例如胶体滴定法)来定量脱乙酰化度。作为公知的技术的一个实例,可举出NMR。
此外,可以通过水解,将由大量的糖残基构成的大分子量的天然来源的壳聚糖分子加工成任选分子量的壳聚糖分子。
本发明中使用的壳聚糖的数均聚合度优选为5以上,更优选为10以上,没有特别的上限,从容易处理的观点出发,优选为1000以下,更优选为5~1000,进一步优选为10~1000,特别优选为10~500。
在上述壳聚糖衍生物中,壳聚糖的羟基或氨基可以是未反应的,并且,只要不损害本发明的效果,可以被其他的取代基所取代。作为其比例,可举出在所有羟基或氨基中大致为20%以下的实施方式。
作为将硫脲基导入壳聚糖的2位的方法,优选首先使经过了脱乙酰化的壳聚糖在二甲亚砜(DMSO)等溶剂中溶胀。作为溶胀时的混合物的温度,通常可举出70~85℃。
然后降低混合物的温度(通常为25℃),加入氯化锂并进行搅拌。搅拌时间通常为3~5小时左右。
然后将式(IV)所示的异硫氰酸酯加入上述混合物中。此时的异硫氰酸酯的添加量可以是相当于壳聚糖的氨基的2~2.5当量的量。
[化学式9]
S=C=N-Ra (IV)
在式(IV)中,Ra是碳原子数为1~5的烷基或具有支链且碳原子数为3~5的烷基。Ra优选为具有支链且碳原子数为3~5的烷基。Ra优选为甲基、乙基、正丙基、或异丙基,更优选为异丙基。
在加入异硫氰酸酯后,通常将混合物在100℃下继续搅拌24~36小时。由此,获得在壳聚糖的2位导入了具有Ra的硫脲基的壳聚糖衍生物。
接下来,将下式(II)所示的基团或式(III)所示的基团导入到已导入有硫脲基的壳聚糖衍生物的3位和6位上。为了导入由式(II)表示的基团,可举出下述方式:使含有Rb的异氰酸酯与导入了硫脲基的壳聚糖衍生物进行反应。
为了导入式(III)所示的基团,可举出下述方式:使含有Rb的羧酸、酯、酰卤化物、酰胺化合物、或醛与导入了硫脲基的壳聚糖衍生物进行反应。
在导入了硫脲基的壳聚糖衍生物的3和6位上,导入由下式(II)表示的基团时的反应条件中,可举出:将溶解有导入了硫脲基的壳聚糖衍生物和氯化锂的DMSO加热至75~85℃左右,向其中加入含有上述Rb的异氰酸酯,并继续搅拌12~24小时。
在将由下式(III)表示的基团导入已导入了硫脲基的壳聚糖衍生物的3和6位的情况下,同样可以使用由式(II)表示的基团的情况下的反应条件。
经过上述反应,在壳聚糖的2位导入硫脲基,得到在3位和6位具有式(II)所示基团或式(III)所示基团的壳聚糖衍生物。可以适当地对所得产物进行洗涤或纯化的工序。
[化学式10]
在式(II)和(III)中,Rb独立地表示未取代的苯基、具有取代基的苯基、未取代的环己基、或具有取代基的环己基,所述取代基独立地表示碳原子数为1~5的烷基或卤素。
在式(II)和(III)中,Rb优选独立地表示未取代的苯基或具有取代基的苯基,所述取代基优选表示碳原子数为1~5的烷基。在式(II)和(III)中,卤素可列举氯、氟或溴。
优选将式(II)表示的基团导入已导入了硫脲基的壳聚糖衍生物中。
此外,在式(II)中,Rb优选为具有取代基的苯基,所述取代基的取代位点为2位和5位、或3位和5位、或4位和5位、或3位和5位这两者。具体而言,在式(II)中,Rb优选为2-取代的苯基、3-取代的苯基、4-取代的苯基、或3,5-取代的苯基。
此时的取代基是碳原子数为1~5的烷基或卤素,优选甲基或乙基,特别优选甲基。
在式(II)中,Rb的优选具体实例可包括上述壳聚糖衍生物的说明中举出的上述式(a)~(e),并且更优选的实例包括上述式(a)、(c)、(d)或(e)表示的基团。
<光学异构体用分离剂>
本发明的光学异构体用分离剂含有上述壳聚糖衍生物和载体。作为用于担载壳聚糖衍生物的载体,可列举多孔有机载体或多孔无机载体,优选多孔无机载体。适合作为多孔有机载体的物质是,选自聚苯乙烯、聚(甲基)丙烯酰胺、聚(甲基)丙烯酸酯等中的高分子物质,适合作为多孔无机载体的实例包括,硅胶、氧化铝、氧化锆、二氧化钛、氧化镁、玻璃、高岭土、氧化钛、硅酸盐、羟基磷灰石等。优选的载体是硅胶、氧化铝、或玻璃。
此外,具有核壳结构的硅胶也可以用作硅胶。
通过对所述载体进行表面处理,可以抑制载体本身对于分离对象物质的过度吸附。作为表面处理剂的实例可列举:氨基丙基硅烷这样的硅烷偶联剂、钛酸盐/铝酸盐这样的偶联剂。
此外,载体的比表面积通常为5~1000m2/g,优选为10~500m2/g。
本发明的光学异构体用分离剂的平均粒径可以通过使用显微镜图像来测定的装置,例如Malvern公司制造的Mastersizer 2000E来进行测定。
作为在载体上担载壳聚糖衍生物的方法,可使用:壳聚糖衍生物与载体之间的物理吸附、载体之间的化学键合、壳聚糖衍生物之间的化学键合、第三组分的化学键合、对壳聚糖衍生物的光照射、自由基反应等的方法(例如参见日本特开平6-93002公报)。作为进行物理吸附的方法,可举出:将壳聚糖衍生物溶解在可溶性的溶剂中,使其与载体充分混合,在减压或加热下通过气流而蒸馏除去溶剂的方法;或者使壳聚糖衍生物溶解于可溶性的溶剂中并使其与载体充分混合后,将其分散在壳聚糖的非溶解性的溶剂中,使可溶性溶剂扩散的方法。由此获得的分离剂还可以通过加热、添加溶剂、洗涤等适当的处理,来提高其分离能力。
就本发明的光学异构体用分离剂而言,可列举载体上担载的壳聚糖衍生物的量相对于载体为1~100重量%,优选为5~50重量%。
所述担载量可以通过热重分析来求得。
本发明的光学异构体用分离剂,可以通过公知的方法填充到具有公知的尺寸的柱中,并用作HPLC用柱。
当使用填充有本发明的光学异构体用分离剂的柱,通过HPLC来分离光学异构体时,可以适当地调节HPLC的流速来使用,可举出线性流速为0.1mm/sec~50mm/sec左右的实施方式。
除HPLC之外,本发明的光学异构体用分离剂可用于:气相色谱、超临界流体色谱、电泳、特别是毛细管电色谱(CEC)、CZE(毛细管区带电泳)法、MEKC(胶束电动色谱)法的毛细管柱、薄层色谱用的分离剂。
实施例
在下文中,将参考实施例来具体描述本发明。然而,本发明不限于以下实施例的实施方式。
<实施例>
将1.0g(6.2mmol)经过了脱乙酰化的壳聚糖(Energy-Chemical(Shanghai),聚合度约50)在真空下干燥4小时,并在80℃的二甲亚砜(DMSO)中进行溶胀24小时。
在将温度降至25℃后,将2.0g氯化锂(LiCl)加入上述混合物中并搅拌4小时。
然后,将异硫氰酸异丙酯(壳聚糖的氨基的2~2.5当量)加入到上述混合物中,并在100℃下继续搅拌24~36小时。对反应混合物进行过滤并用甲醇洗涤。干燥后,得到壳聚糖-2-异丙基硫脲衍生物1(收率80%)。
将得到的壳聚糖-2-异丙基硫脲衍生物1(0.4g)和LiCl(1.6g)溶解在80℃的DMSO(16mL)中。然后,将异氰酸苯酯(壳聚糖衍生物的两个羟基的2~2.5当量)加入上述溶液(80℃)中,并继续搅拌12~24小时。
上述过程的概要如下所述。式中的Ra和Rb如上所述。
[化学式11]
将产物分离成甲醇不溶级分或乙酸乙酯可溶级分,并用乙醇洗涤。干燥后,得到壳聚糖-2-异丙基硫脲-3,6-二苯基氨基甲酸酯(壳聚糖衍生物2a)。
如表1所示,使用对上式的Rb进行了改变的各异氰酸酯,通过与上述相同的方法得到壳聚糖衍生物2b~2f。壳聚糖衍生物2a~2f的产率为70~80%。
壳聚糖衍生物1和壳聚糖衍生物2a~2f的1H-NMR光谱分别表示在图1~7中。
使用Brucker-500光谱仪(Brucker,USA)测定1H-NMR光谱(500MHz)。将样品(20mg)溶解在DMSO-d6(0.5mL)中。使用PEFT-IR光谱仪(Spectrum 100)通过溴化钾片剂法,进行壳聚糖衍生物的IR分析。
<光学异构体用分离剂的制备和分析柱的制作>
在将制得的壳聚糖衍生物2a(0.2g)完全溶解在四氢呋喃(5mL)中之后,涂布在预先由具有氨基丙基的硅烷偶联剂进行了表面处理的硅胶(平均粒径7μm,平均孔径100nm)(0.8g)上,得到光学异构体用分离剂1。壳聚糖衍生物与硅胶的重量比为,壳聚糖衍生物/硅胶为4/1。
将光学异构体用分离剂1通过浆料法填充到不锈钢制的柱(25cm×0.20cm i.d.)中,得到柱1。
就柱1的理论塔板数而言,以苯为对象,使用己烷/2-丙醇(90/10,v/v)混合物作为洗脱液,流速设定为0.1ml/min,在25℃下进行测定时,理论塔板数为1700~2300。
死时间(t0)是1,3,5-三叔丁基苯作为非保留物质的洗脱时间。
作为HPLC装置,使用配备有UV/Vis(Jasco UV-2070)和圆二色性检测器(JASCOCD-2095)的JASCO PU-2089色谱仪(常温)。
使用Intelligent sampler(JASCO AS-2055)将样品(外消旋体(2mg/mL(流动相)的溶液)注入色谱系统中。
通过与上述相同的步骤,将壳聚糖衍生物2b~2f涂布在硅胶的表面上,得到光学异构体用分离剂2~6。根据与上述相同的步骤,通过浆料法将光学异构体用分离剂2~6填充在不锈钢制的柱(25cm×0.20cm i.d.)中,以获得柱2~6。
使用柱1~6,在上述HPLC条件下分离具有以下结构的外消旋体1~12,将获得到的结果示于表1中。需要说明的是,在使用了各柱的分析中,使用(A)己烷/2-丙醇(90/10,v/v)或(B)己烷/乙醇(90/10,v/v)作为洗脱液,并将流速设为0.1mL/min,将检测波长设为254n。
此外,使用柱5分离外消旋体2,将得到的色谱图表示在图8中。
[化学式12]
表中所示化合物的不对称辨别能力(分离系数α值)如下所示,根据保留系数(k1)算出。
保留系数(k1)
k1=[(对映体的保留时间)-(死时间)]/死时间
分离系数(α)
α=(保留较强的对映体的保留系数)/(保留较弱的对映体的保留系数)
[表1]
*表中,括号内表示初次洗脱得到的对映体在254nm处的旋光度的正负。洗脱液A和B的说明如上所述。此外,表中的结构式表示Rb基团的种类。
从表1中的结果可知,柱1、3、4、5对至少8种外消旋体具有良好的分离能力。柱2和6具有对于外消旋体12和3的高分离能力。使用了具有被甲基取代的苯基氨基甲酸酯基的壳聚糖衍生物的柱3、4、5,相对于使用了具有未取代的苯基氨基甲酸酯基的壳聚糖衍生物的柱1,具有较高的对于外消旋体2、4、5及11的分离能力。使用了具有3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯基的壳聚糖衍生物的柱5,具有最高的对于外消旋体2、4、5及11的分离能力。
在壳聚糖的3和6位上具有苯基氨基甲酸酯基的壳聚糖衍生物中,当苯基的一部分氢被作为给电子性基团的甲基所取代时,对于一些外消旋体的分离会表示出良好的结果。
<参考例>
使用由专利文献1的实施例3中记载的光学异构体用分离剂所填充的柱,将获得到的外消旋体的分离结果示于下表2中,在所述光学异构体用分离剂中,将壳聚糖三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)担载在通过具有氨基的硅烷偶联剂进行了表面处理的硅胶上。需要说明的是,表2中用*标记的“壳聚糖三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)”的表述可认为是壳聚糖2-(3,5-二甲基苯基脲)-3,6-二(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的误记。
[表2]
将上述使用了柱1~6的分离结果与表2中的结果进行比较,就柱1、3~6而言,对于至少三种外消旋体的分离系数的值较大。此外,就柱2而言,对于外消旋体6的分离结果优于表2。根据这些结果可以明显发现,壳聚糖的2位氨基被含硫脲基的基团取代而得到的壳聚糖衍生物的优越性。
工业实用性
根据本发明,提供具有壳聚糖的一部分羟基被硫脲衍生物取代而得到的结构的壳聚糖衍生物,以及具有所述壳聚糖衍生物和载体的光学异构体用分离剂。与使用了羟基被氨基甲酸酯衍生物取代而得到的现有的壳聚糖衍生物的光学异构体用分离剂相比,使用本发明的光学异构体用分离剂时,对于特定的外消旋体的分离能力更高。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的壳聚糖衍生物,其中,
所述R是由式(II)表示的基团,在式(II)中,Rb是未取代的苯基或具有取代基的苯基,该取代基是碳原子数为1~5的烷基或卤素。
3.根据权利要求2所述的壳聚糖衍生物,其中,
所述Rb是2-取代苯基、3-取代苯基、4-取代苯基或3,5-取代苯基。
6.根据权利要求1~4中任一项所述的壳聚糖衍生物,其中,
所述Ra是具有支链且碳原子数为3~5的烷基。
7.光学异构体用分离剂,其含有载体、和权利要求1~5中任一项所述的壳聚糖衍生物。
8.根据权利要求6所述的光学异构体用分离剂,其中,
所述载体是硅胶。
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