WO2020241678A1 - キトサン化合物及び光学異性体用分離剤 - Google Patents

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ホンヂョン ドン
シュポン ウー
ジュン シェン
岡本　佳男
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Definitions

  • the present disclosure relates to a chitosan compound having a structure in which the amino group at the 2-position of chitosan is replaced with a thiourea group, and a separating agent for optical isomers having the chitosan compound and a carrier.
  • Optical isomers are used as medicines and their raw materials. In such applications for acting on a living body, usually only one optical isomer is used as the optical isomer, and very high optical purity is required.
  • a column packed with a separating agent for an optical isomer having an optical resolution ability is subjected to liquid chromatography, pseudo-moving bed chromatography, supercritical fluid chromatography, or the like.
  • a method of separating one optical isomer from a mixture of optical isomers such as racemic by using in the chromatography of.
  • a polymer having an optically active site can be used as the separating agent for optical isomers.
  • Such a separating agent for optical isomers is usually composed of a carrier such as silica gel and the above-mentioned polymer supported on the surface thereof, and is packed in a column tube and used for optical resolution.
  • a polymer having an optically active site a polysaccharide or a polysaccharide derivative in which the hydroxyl group of the polysaccharide is substituted with an alkyl-substituted phenylcarbamate is conventionally known, and as the polysaccharide, chitosan is used in addition to cellulose and amylose.
  • a chitosan compound in which the hydroxyl groups at the 3 and 6 positions of chitosan is substituted with a carbamate group and the amino group at the 2-position is substituted with a urea group is used.
  • substituents other than the carbamate group and the urea group have not been investigated.
  • An object of the present disclosure is to provide a separating agent for optical isomers having a novel chitosan compound in which the amino group at the 2-position of chitosan is replaced with a thiourea group.
  • the present inventors have separated the optical isomer having a chitosan compound in which the amino group at the 2-position of chitosan is replaced with a thiourea group, which has not been known so far.
  • the present invention has been completed by finding that the agent has excellent optical resolution for a specific racemate.
  • R is independently a group represented by formula (II) or a group represented by formula (III), and Ra is a linear alkyl group or branched chain having 1 to 5 carbon atoms. It is an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, and n is an integer of 5 or more.
  • R b is independently an unsubstituted phenyl group, a phenyl group having a substituent, an unsubstituted cyclohexyl group or a cyclohexyl group having a substituent, and the substituents are independent.
  • R is a group represented by the formula (II), and in the formula (II), R b is an unsubstituted phenyl group or a phenyl group having a substituent, and the substituent has 1 to 1 to carbon atoms.
  • [6] The chitosan compound according to any one of [1] to [5], wherein Ra is an alkyl group having a branched chain and having 3 to 5 carbon atoms.
  • a separating agent for optical isomers which comprises the chitosan compound according to any one of [1] to [6] and a carrier.
  • the chitosan is a group represented by the formula (II) or a group represented by the formula (III) obtained by reacting with an isocyanate, a carboxylic acid, an ester, an acid halide, an acid amide compound, or an aldehyde containing Rb.
  • a method for producing a chitosan compound which comprises a step of introducing into the 3rd and 6th positions of the above.
  • R b is independently an unsubstituted phenyl group, a phenyl group having a substituent, an unsubstituted cyclohexyl group, or a cyclohexyl group having a substituent, and the substituent is Independently, it is an alkyl group or halogen having 1 to 5 carbon atoms.
  • Ra is a linear alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms having a branched chain.
  • the group introduced at the 3- and 6-positions of chitosan is a group represented by the formula (II), and in the formula (II), R b is an unsubstituted phenyl group or a phenyl group having a substituent.
  • At 80 °C DMSO-d 6 is a chart showing 1 H-NMR spectra of chitosan-2-isopropyl-thiourea derivatives 1.
  • At 80 °C DMSO-d 6, is a chart showing 1 H-NMR spectra of chitosan-2-isopropyl-thiourea 3,6-diphenyl carbamate derivative 2a.
  • At 80 °C DMSO-d 6 is a chart showing 1 H-NMR spectra of chitosan-2-isopropyl-thiourea-3,6-di (2-methylphenyl carbamate) derivative 2b.
  • At 80 °C DMSO-d 6 is a chart showing 1 H-NMR spectra of chitosan-2-isopropyl-thiourea-3,6-di (3-methylphenyl carbamate) derivative 2c.
  • At 80 °C DMSO-d 6, is a chart showing 1 H-NMR spectra of chitosan-2-isopropyl-thiourea-3,6-di (4-methylphenyl carbamate) derivative 2d.
  • At 80 °C DMSO-d 6 is a chart showing 1 H-NMR spectra of chitosan-2-isopropyl-thiourea-3,6-di (3,5-dimethylphenyl carbamate) derivative 2e.
  • the chitosan compound of the present disclosure has a structure represented by the following formula (I) in which a thiourea group is introduced at the 2-position of chitosan.
  • R is independently a group represented by formula (II) or a group represented by formula (III), and Ra is a linear alkyl group or branched chain having 1 to 5 carbon atoms.
  • R b is independently an unsubstituted phenyl group, a phenyl group having a substituent, an unsubstituted cyclohexyl group, or a cyclohexyl group having a substituent, and the substituent is Independently, it is an alkyl group or halogen having 1 to 5 carbon atoms.
  • R is preferably a group represented by the formula (II), and in the formula (II), R b is independently an unsubstituted phenyl group or a phenyl group having a substituent. It is preferable that the substituent is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • halogens can include chlorine, fluorine or bromine. Of the group represented by the formula (II) and the group represented by the formula (III), the group represented by the formula (II) is preferable.
  • R b is preferably a phenyl group having a substituent, and the substitution position of the substituent is any of the 2-position, 3-position, 4-position, or both 3-position and 5-position. It is preferable that Specifically, in the formula (II), R b is preferably a 2-substituted phenyl group, a 3-substituted phenyl group, a 4-substituted phenyl group, or a 3,5-substituted phenyl group.
  • the substituent at this time is an alkyl group or a halogen having 1 to 5 carbon atoms, preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R b is preferably any of the groups represented by the following formulas (a) to (e), and the formulas (a), (c), (d) and (e) are used. It is more preferably any of the represented groups.
  • Ra is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group, and more preferably an isopropyl group.
  • n is preferably 10 or more, preferably 1000 or less, and more preferably 500 or less.
  • the chitosan used in the present disclosure can be usually prepared by deacetylating crustacean-derived chitin (poly- ⁇ 1,4-N-acetylglucosamine) such as crab and shrimp by alkaline treatment or enzyme treatment. ..
  • the chitosan according to the present disclosure is not limited to naturally derived ones, and may be chemically synthesized.
  • the chitosan used as a raw material for the chitosan compound according to the present disclosure has a deacetylated molecule ratio among the glucosamine units constituting the chitin molecule, that is, a degree of deacetylation is preferably 80 to 100%.
  • the degree of deacetylation is about 100%.
  • the degree of deacetylation may be quantified based on a known technique (for example, colloid titration method). NMR is an example of a known technique.
  • a naturally occurring chitosan molecule having a large molecular weight composed of a large number of sugar residues may be processed into a chitosan molecule having an arbitrary molecular weight by hydrolyzing.
  • the number average degree of polymerization of chitosan used in the present disclosure is preferably 5 or more, more preferably 10 or more, and there is no particular upper limit, but 1000 or less is preferable from the viewpoint of ease of handling, and more preferably 5. It is ⁇ 1000, more preferably 10 ⁇ 1000, and particularly preferably 10 ⁇ 500.
  • the hydroxyl group or amino group of chitosan may be unreacted, or may be substituted with another substituent as long as the effect of the present invention is not impaired.
  • the ratio an embodiment in which it is approximately 20% or less of the total hydroxyl groups or amino groups can be mentioned.
  • a method for introducing a thiourea group at the 2-position of chitosan it is preferable to first swell the deacetylated chitosan in a solvent such as dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • a solvent such as dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • the temperature of the mixture at the time of swelling is usually 70 to 85 ° C, preferably 75 to 83 ° C.
  • lithium chloride is added and stirred.
  • the stirring time is usually about 3 to 5 hours, preferably about 4 hours.
  • the isothiocyanate of formula (IV) is then added to the above mixture.
  • the amount of isothiocyanate added at this time may be an amount corresponding to 2 to 2.5 equivalents, preferably 2.1 to 2.4 equivalents of the amino group of chitosan.
  • Ra is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms having a branched chain.
  • R a is preferably an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms having a branched chain.
  • Ra is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group, and more preferably an isopropyl group.
  • the mixture is usually stirred at 95-105 ° C, preferably 100 ° C for 24-36 hours.
  • a chitosan compound in which a thiourea group having Ra is introduced at the 2-position of chitosan is obtained.
  • a group represented by the following formula (II) or a group represented by the formula (III) is introduced into the 3- and 6-positions of the chitosan compound into which the thiourea group has been introduced.
  • the isocyanate containing R b is reacted with the chitosan compound into which the thiourea group is introduced.
  • the DMSO is usually heated to about 75 to 85 ° C., preferably 78 to 83 ° C., isocyanate containing the above R b is added, and stirring is continued for 12 to 24 hours.
  • a group represented by the following formula (III) is introduced into the 3- and 6-positions of the chitosan compound into which the thiourea group has been introduced, the reaction conditions are the same as for the group represented by the formula (II). Can be used.
  • a thiourea group was introduced at the 2-position of chitosan, and a chitosan compound having a group represented by the formula (II) or a group represented by the formula (III) introduced at the 3- and 6-positions was obtained. Be done.
  • R b is independently an unsubstituted phenyl group, a phenyl group having a substituent, an unsubstituted cyclohexyl group, or a cyclohexyl group having a substituent, and the substituent is Independently, it is an alkyl group or halogen having 1 to 5 carbon atoms.
  • R b is preferably an independently unsubstituted phenyl group or a phenyl group having a substituent, and the substituent is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Is preferable.
  • halogens can include chlorine, fluorine or bromine.
  • the group represented by the formula (II) is preferably introduced into the chitosan compound into which the thiourea group has been introduced.
  • R b is preferably a phenyl group having a substituent, and the substitution position of the substituent is any of the 2-position, 3-position, 4-position, or both 3-position and 5-position.
  • R b is preferably a 2-substituted phenyl group, a 3-substituted phenyl group, a 4-substituted phenyl group, or a 3,5-substituted phenyl group.
  • the substituent at this time is an alkyl or halogen having 1 to 5 carbon atoms, preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • preferred specific examples of R b include the above formulas (a) to (e) mentioned in the above description of the chitosan compound, and more preferable examples are the above formulas (a) and (a).
  • c) a group represented by (d) or (e).
  • the separating agent for optical isomers of the present disclosure has the above-mentioned chitosan compound and a carrier.
  • the carrier used for supporting the chitosan compound include a porous organic carrier and a porous inorganic carrier, and preferably a porous inorganic carrier.
  • Suitable examples of the porous organic carrier are polymer substances selected from polystyrene, poly (meth) acrylamide, poly (meth) acrylate and the like, and suitable examples of the porous inorganic carrier are silica gel, alumina, zirconia, and the like. Titania, magnesia, glass, kaolin, titanium oxide, silicates, and hydroxyapatite.
  • Preferred carriers are silica gel, alumina, or glass. Further, as the silica gel, silica gel having a core-shell structure can also be used. By surface-treating the carrier, excessive adsorption of the substance to be separated can be suppressed on the carrier itself.
  • the surface treatment agent include a silane coupling agent such as aminopropylsilane and a titanate-based / aluminate-based coupling agent.
  • the average particle size of the carrier that can be used in the present disclosure is usually 0.1 ⁇ m to 1000 ⁇ m, preferably 1 ⁇ m to 50 ⁇ m.
  • the average pore size of the carrier is usually 10 ⁇ to 10000 ⁇ , preferably 50 ⁇ to 1000 ⁇ .
  • the specific surface area of the carrier is usually 5 to 1000 m 2 / g, preferably 10 to 500 m 2 / g.
  • the average particle size of the separating agent for optical isomers of the present disclosure can be measured by a device for measuring using a microscope image, for example, Mastersizer 2000E manufactured by Malvern.
  • Methods for supporting the chitosan compound on the carrier include physical adsorption between the chitosan compound and the carrier, chemical bond between the carrier, chemical bond between the chitosan compounds, chemical bond between the third component, and the chitosan compound. Methods such as light irradiation and radical reaction can be applied (see, for example, JP-A-6-93002).
  • Physical adsorption methods include dissolving the chitosan compound in a soluble solvent, mixing well with the carrier, and distilling off the solvent by air flow under reduced pressure or heating, or using the chitosan compound as a soluble solvent.
  • the soluble solvent is diffused by dissolving it, mixing it well with the carrier, and then dispersing it in a solvent insoluble in chitosan.
  • the separating ability of the separating agent thus obtained can be improved by performing appropriate treatments such as heating, addition of a solvent, and washing.
  • the amount of the chitosan compound carried on the carrier may be 1 to 100% by weight based on the carrier, and is preferably 5 to 50% by weight. This supported amount can be determined by thermogravimetric analysis.
  • the separating agent for optical isomers of the present disclosure can be used as a column for HPLC by filling a column having a known size by a known method.
  • the flow rate of HPLC can be appropriately adjusted and used, and the linear flow rate is 0.1 mm / sec to 50 mm.
  • the mode of about / sec can be mentioned, and it is preferably 0.25 mm / sec to 2 mm / sec. This preferable linear flow rate is 0.25 mL / min.
  • the separating agent for optical isomers of the present disclosure includes not only HPLC but also gas chromatography, supercritical fluid chromatography, electrophoresis, especially capillary electrochromatography (for CEC), and CZE (capillary zone electrophoresis) method.
  • MEKC Mericelle Electrophoretic Chromatography
  • Capillary Column Can also be used as a separating agent for thin layer chromatography.
  • ⁇ Example> 1.0 g (6.2 mmol) of deacetylated chitosan (Energy-Chemical (Shanghai), degree of polymerization about 50) is dried under vacuum for 4 hours and swollen in dimethyl sulfoxide (DMSO) at 80 ° C. for 24 hours. I let you. After lowering the temperature to 25 ° C., 2.0 g of lithium chloride (LiCl) was added to the above mixture and stirred for 4 hours. Then, isopropylthioisocyanate (2 to 2.5 equivalents of the amino group of chitosan) was added to the above mixture, and stirring was continued at 100 ° C. for 24 to 36 hours.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • chitosan-2-isopropylthiourea-3,6-diphenylcarbamate (chitosan compound 2a) was obtained.
  • Chitosan compounds 2b to 2f were obtained by the same procedure as above using each isocyanate shown in Table 1 in which R b of the above formula was changed. The yield of chitosan compounds 2a to 2f was 70 to 80%.
  • the 1 H-NMR spectra of chitosan compound 1 and chitosan compounds 2a to 2f are shown in FIGS. 1 to 7, respectively.
  • 1 1 H-NMR spectrum 500 MHz was measured using a Bruker-500 Spectrometer (Brucker, USA). The sample (20 mg) was dissolved in DMSO-d 6 (0.5 mL).
  • the IR analysis of the chitosan compound was carried out by the potassium bromide tablet method using a PE FT-IR spectrometer (Spectrum 100).
  • the prepared chitosan compound 2a (0.2 g) was completely dissolved in tetrahydrofuran (5 mL) and then surface-treated with a silane coupling agent having an aminopropyl group (average particle size 7 ⁇ m, average pore size 100 nm).
  • the surface of (0.8 g) was coated to obtain a separating agent 1 for optical isomerism.
  • the weight ratio of the chitosan compound to the silica gel was 1 to 1 silica gel and 4 to the chitosan compound.
  • the separating agent 1 for optical isomers was filled in a stainless steel column (25 cm ⁇ 0.20 cmid.) By the slurry method to obtain a column 1.
  • the theoretical plate number of column 1 is benzene, a mixture of hexane / 2-propanol (90/10, v / v) is used as an eluent, and the flow rate is 0.1 ml / min. It was 1700-2300 when measured at 25 ° C.
  • the dead time (t 0 ) was defined as the elution time of 1,3,5-tri-tert-butylbenzene as a non-retaining substance.
  • a JASCO PU-2089 chromatograph with UV / Vis (Jasco UV-2070) and a circular dichroism detector (JASCO CD-2095) was used as the HPLC apparatus (normal temperature). Injection of the sample (racemic (2 mg / mL (mobile phase)) solution) into the chromatographic system was performed using an Intelligent sampler (JASCO AS-2055).
  • the chitosan compounds 2b to 2f were also coated on the surface of silica gel in the same procedure as described above to obtain separating agents 2 to 6 for optical isomers.
  • the separating agents 2 to 6 for optical isomers were filled in a stainless steel column (25 cm ⁇ 0.20 cmi.d.) by the slurry method in the same procedure as described above to obtain columns 2 to 6.
  • Table 1 shows the results obtained by separating racemates 1 to 12 having the following structures under the HPLC conditions shown above using columns 1 to 6.
  • (A) hexane / 2-propanol (90/10, v / v) or (B) hexane / ethanol (90/10, v / v) was used as the eluent, and the flow rate was increased.
  • the detection wavelength was 254 nm.
  • FIG. 8 shows a chromatogram obtained by separating the racemic mixture 2 using the column 5.
  • the asymmetric discrimination ability (separation coefficient ⁇ value) of the compounds shown in the table was calculated from the retention coefficient (k 1 ) as shown below.
  • columns 1, 3, 4, and 5 had good separation ability for at least eight racemates.
  • the column 2 had a high separation ability of the racemic body 12, and the column 6 had a high separation ability of the racemic body 3.
  • Columns 3, 4, and 5 using a chitosan compound having a phenylcarbamate group substituted with a methyl group are racemates 2, 4, and 5 with respect to column 1 using a chitosan compound having an unsubstituted phenylcarbamate group.
  • 11 had a relatively high separation capacity.
  • Column 5 using a chitosan compound having a 3,5-dimethylphenylcarbamate group had the highest separation ability of racemates 2, 4, 5 and 11.
  • a chitosan compound having a structure in which some hydroxyl groups of chitosan are replaced with a thiourea derivative, and a separating agent for optical isomers having the chitosan compound and a carrier.
  • the separating agent for optical isomers of the present disclosure is used, the separation ability for a specific racemate is higher than that of the separating agent for optical isomers using a conventional chitosan compound in which a hydroxyl group is substituted with a carbamate derivative.

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Abstract

式（Ｉ）で表される新規なキトサン化合物と光学異性体用分離剤を提供する。 式（Ｉ）中、Ｒは独立して、式（ＩＩ）で表される基または式（ＩＩＩ）で表される基であり、Ｒａは炭素数１～５のアルキル基または分岐鎖を有する炭素数３～５のアルキル基であり、ｎは５以上の整数である。 式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒｂは独立して、無置換のフェニル基、置換基を有するフェニル基、無置換のシクロヘキシル基、または置換基を有するシクロヘキシル基であり、該置換基は独立して、炭素数１～５のアルキル基またはハロゲンである。

Description

キトサン化合物及び光学異性体用分離剤
　本開示はキトサンの２位のアミノ基がチオウレア基で置換された構造を有するキトサン化合物と、該キトサン化合物と担体とを有する光学異性体用分離剤に関する。
　光学異性体は、医薬やその原料として用いられる。このような生体に作用させる用途では、光学異性体は、通常は一方の光学異性体のみが用いられ、非常に高い光学純度が要求される。このような高い光学純度を要する光学異性体の製造方法としては、光学分割能を有する光学異性体用分離剤を充填するカラムを、液体クロマトグラフィー、擬似移動床クロマトグラフィー及び超臨界流体クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーにおいて用いることによって、ラセミ体のような光学異性体の混合物から一方の光学異性体を分離する方法が知られている。
　光学異性体用分離剤には、光学活性な部位を有する高分子を用いることができる。このような光学異性体用分離剤は、通常、シリカゲル等の担体とその表面に担持される上記高分子とから構成され、カラム管に充填されて光学分割に用いられる。
　光学活性な部位を有する高分子としては、従来から多糖やその多糖の水酸基がアルキル置換フェニルカルバメートで置換された多糖誘導体が知られており、その多糖としては、セルロース、アミロースに加え、キトサンを用いたものも知られている（特許文献１、非特許文献１）。
特開昭６３－１７８１０１号公報
J. Chromatogr. A 1365 (2014) 86－93
　特許文献１及び非特許文献１に記載の光学異性体用分離剤では、キトサンの３，６位の水酸基がカルバメート基で置換され、２位のアミノ基がウレア基で置換されたキトサン化合物が用いられているが、カルバメート基及びウレア基以外の置換基については検討が行われていない。
　本開示では、キトサンの２位のアミノ基が、チオウレア基で置換されている新規なキトサン化合物を有する光学異性体用分離剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られていなかった、キトサンの２位のアミノ基をチオウレア基で置換したキトサン化合物を有する光学異性体用分離剤が、特定のラセミ体に対して優れた光学分割能を有することを見出し、本発明を完成させた。
　本開示は以下に関する。
［１］　式（Ｉ）で表されるキトサン化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　式（Ｉ）中、Ｒは独立して、式（ＩＩ）で表される基または式（ＩＩＩ）で表される基であり、Ｒａは炭素数１～５の直鎖アルキル基または分岐鎖を有する炭素数３～５のアルキル基であり、ｎは５以上の整数である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒｂは独立して、無置換のフェニル基、置換基を有するフェニル基、無置換のシクロヘキシル基または置換基を有するシクロヘキシル基であり、該置換基は独立して、炭素数１～５のアルキル基またはハロゲンである。
［２］　前記Ｒが式（ＩＩ）で表される基であり、式（ＩＩ）中、Ｒｂは無置換のフェニル基または置換基を有するフェニル基であり、該置換基が炭素数１～５のアルキル基またはハロゲンである、［１］に記載のキトサン化合物。
［３］　前記Ｒｂが独立して、２－置換フェニル基、３－置換フェニル基、４－置換フェニル基、または３，５－置換フェニル基である、［２］に記載のキトサン化合物。
［４］　前記Ｒｂが以下の式（ａ）～（ｅ）で表される基のいずれかである、［２］に記載のキトサン化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［５］　前記Ｒｂが以下の式（ａ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）で表される基のいずれかである、［２］に記載のキトサン化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［６］　前記Ｒａが、分岐鎖を有する炭素数３～５のアルキル基である、［１］～［５］のいずれか一項に記載のキトサン化合物。
［７］　［１］～［６］のいずれかに記載のキトサン化合物と、担体とを有する、光学異性体用分離剤。
［８］　前記担体がシリカゲルである、［７］に記載の光学異性体用分離剤。
［９］脱アセチル化されたキトサンと、式（ＩＶ）で表される化合物とを反応させて、前記キトサンの２位にチオウレア基を導入する工程と、チオウレア基が導入された前記キトサンと、Ｒｂを含む、イソシアネート、カルボン酸、エステル、酸ハロゲン化物、酸アミド化合物、またはアルデヒドとを反応させて、式（ＩＩ）で表される基または式（ＩＩＩ）で表される基を前記キトサンの３位及び６位に導入する工程を含む、キトサン化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒｂは独立して、無置換のフェニル基、置換基を有するフェニル基、無置換のシクロヘキシル基、または置換基を有するシクロヘキシル基であり、該置換基は独立して、炭素数１～５のアルキル基またはハロゲンである。
　式（ＩＶ）中、Ｒａは炭素数１～５の直鎖アルキル基または分岐鎖を有する炭素数３～５のアルキル基である。
［１０］　キトサンの３位及び６位に導入される基が式（ＩＩ）で表される基であり、式（ＩＩ）中、Ｒｂは無置換のフェニル基または置換基を有するフェニル基であり、該置換基が炭素数１～５のアルキル基またはハロゲンである、［９］に記載のキトサン化合物の製造方法。
［１１］　前記Ｒｂが２－置換フェニル基、３－置換フェニル基、４－置換フェニル基、または３，５－置換フェニル基である、［１０］に記載のキトサン化合物の製造方法。
［１２］　前記Ｒｂが以下の式（ａ）～（ｅ）で表される基のいずれかである、［１０］に記載のキトサン化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［１３］　前記Ｒｂが以下の式（ａ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）で表される基のいずれかである、［１０］に記載のキトサン化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［１４］　前記Ｒａが、分岐鎖を有する炭素数３～５のアルキル基である、［９］～［１３］のいずれかに記載のキトサン化合物の製造方法。
　本開示によれば、新規なキトサン化合物と、特定のラセミ体について良好な分離能力を有する、光学異性体用分離剤を提供することができる。
８０℃　ＤＭＳＯ－ｄ６における、キトサン－２－イソプロピルチオウレア誘導体１の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ８０℃　ＤＭＳＯ－ｄ６における、キトサン－２－イソプロピルチオウレア－３，６－ジフェニルカルバメート誘導体２ａの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ８０℃　ＤＭＳＯ－ｄ６における、キトサン－２－イソプロピルチオウレア－３，６－ジ（２－メチルフェニルカルバメート）誘導体２ｂの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ８０℃　ＤＭＳＯ－ｄ６における、キトサン－２－イソプロピルチオウレア－３，６－ジ（３－メチルフェニルカルバメート）誘導体２ｃの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ８０℃　ＤＭＳＯ－ｄ６における、キトサン－２－イソプロピルチオウレア－３，６－ジ（４－メチルフェニルカルバメート）誘導体２ｄの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ８０℃　ＤＭＳＯ－ｄ６における、キトサン－２－イソプロピルチオウレア－３，６－ジ（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）誘導体２ｅの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ８０℃　ＤＭＳＯ－ｄ６における、キトサン－２－イソプロピルチオウレア－３，６－ジ（シクロヘキシルカルバメート）誘導体２ｆの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す図である。 キトサン－２－イソプロピルチオウレア－３，６－ジ（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）誘導体２ｅを用いて作製した光学異性体用分離剤を用いて、特定のラセミ体（Ｒａｃ－２）を分離して得られたクロマトグラムを示す図である。
　以下の各実施形態における各構成及びそれらの組み合わせ等は、一例であって、本発明の主旨から逸脱しない範囲内で、適宜、構成の付加、省略、置換、及びその他の変更が可能である。本開示は、実施形態によって限定されることはなく、クレームの範囲によってのみ限定される。
　＜キトサン化合物＞
　本開示のキトサン化合物は、キトサンの２位にチオウレア基が導入されている以下の式（Ｉ）で表される構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　式（Ｉ）中、Ｒは独立して、式（ＩＩ）で表される基または式（ＩＩＩ）で表される基であり、Ｒａは炭素数１～５の直鎖アルキル基または分岐鎖を有する炭素数３～５のアルキル基であり、ｎは５以上の整数である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒｂは独立して、無置換のフェニル基、置換基を有するフェニル基、無置換のシクロヘキシル基、または置換基を有するシクロヘキシル基であり、該置換基は独立して、炭素数１～５のアルキル基またはハロゲンである。
　式（Ｉ）において、Ｒは式（ＩＩ）で表される基であることが好ましく、式（ＩＩ）中、Ｒｂは独立して、無置換のフェニル基または置換基を有するフェニル基であることが好ましく、該置換基が炭素数１～５のアルキル基であることが好ましい。式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、ハロゲンは塩素、フッ素または臭素を挙げることができる。
　式（ＩＩ）で表される基と式（ＩＩＩ）で表される基とでは、式（ＩＩ）で表される基の方が好ましい。
　さらに、式（ＩＩ）において、Ｒｂは、置換基を有するフェニル基であることが好ましく、該置換基の置換位置が２位、３位、４位、または３位と５位の両方のいずれかであることが好ましい。具体的には、式（ＩＩ）において、Ｒｂは、２－置換フェニル基、３－置換フェニル基、４－置換フェニル基、または３，５－置換フェニル基であることが好ましい。このときの置換基は炭素数１～５のアルキル基またはハロゲンであり、メチル基またはエチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
　式（ＩＩ）において、Ｒｂが以下の式（ａ）～（ｅ）で表される基のいずれかであることが好ましく、式（ａ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）で表される基のいずれかであることがさらに好ましい。
　式（Ｉ）において、Ｒａはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、イソプロピル基であることがより好ましい。式（Ｉ）中、ｎは１０以上であることが好ましく、一方、１０００以下であることが好ましく、５００以下であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
＜キトサン化合物の製造方法＞
　本開示で用いられるキトサンは、通常、カニおよびエビなどの甲殻由来のキチン（ポリ－β１，４－Ｎ－アセチルグルコサミン）をアルカリ処理または酵素処理などによって脱アセチル化することによって調製することができる。なお、本開示に係るキトサンは天然由来のものに限らず、化学的に合成されたものであってもよい。本開示に係るキトサン化合物の原料として使用されるキトサンは、キチン分子を構成するグルコサミン単位のうちの脱アセチル化されている分子の割合、すなわち、脱アセチル化度が、好ましくは８０～１００％、より好ましくは９０～１００％の範囲であり、最も好ましくは脱アセチル化度が約１００％であるものである。なお、脱アセチル化度は、公知の技術（例えばコロイド滴定法）に基づいて定量してもよい。公知の技術の一例としてはＮＭＲが挙げられる。
　また、多数の糖残基から構成される分子量の大きな天然由来のキトサン分子を、加水分解することによって、任意の分子量のキトサン分子に加工してもよい。
　本開示で用いるキトサンの数平均重合度は、好ましくは５以上、より好ましくは１０以上であり、特に上限はないが、１０００以下であることが取り扱いの容易さの点で好ましく、より好ましくは５～１０００、更に好ましくは１０～１０００、特に好ましくは１０～５００である。
　上記のキトサン化合物において、キトサンの水酸基またはアミノ基について、未反応のものがあってもよく、また、本発明の効果を損なわない限り、他の置換基で置換されてもよい。その割合としては全水酸基またはアミノ基の中で概ね２０％以下である態様を挙げることができる。
　キトサンの２位にチオウレア基を導入する方法としては、まず脱アセチル化したキトサンをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの溶媒中で膨潤させることが好ましい。膨潤させる際の混合物の温度としては、通常７０～８５℃、好ましくは７５～８３℃を挙げることができる。
　次にこの混合物の温度を低下させた後（通常２５℃）、塩化リチウムを添加して攪拌する。攪拌時間は通常、３～５時間程度、好ましくは４時間程度である。
　次に式（ＩＶ）で表されるイソチオシアネートを上記の混合物に添加する。この時のイソチオシアネートの添加量は、キトサンのアミノ基の２～２．５当量、好ましくは２．１～２．４当量に相当する量を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　式（ＩＶ）中、Ｒａは、炭素数１～５のアルキル基または分岐鎖を有する炭素数３～５のアルキル基である。Ｒａは、分岐鎖を有する炭素数３～５のアルキル基であることが好ましい。Ｒａは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、イソプロピル基であることがより好ましい。
　イソチオシアネートの添加後、混合物を通常９５～１０５℃、好ましくは１００℃で２４～３６時間攪拌を継続する。これにより、キトサンの２位に、Ｒａを有するチオウレア基が導入されたキトサン化合物が得られる。
　次に、チオウレア基が導入されたキトサン化合物の３位と６位に、以下の式（ＩＩ）で表される基または式（ＩＩＩ）で表される基を導入する。式（ＩＩ）で表される基を導入するには、Ｒｂを含むイソシアネートと、チオウレア基が導入されたキトサン化合物とを反応させることを挙げることができる。
　式（ＩＩＩ）で表される基を導入するには、Ｒｂを含む、カルボン酸、エステル、酸ハロゲン化物、酸アミド化合物、またはアルデヒドと、チオウレア基が導入されたキトサン化合物とを反応させることを挙げることができる。
　チオウレア基が導入されたキトサン化合物の３位と６位に、以下の式（ＩＩ）で表される基を導入する際の反応条件は、チオウレア基が導入されたキトサン化合物と、塩化リチウムを溶解したＤＭＳＯを、通常７５～８５℃程度、好ましくは７８～８３℃に加熱し、これに上記のＲｂを含む、イソシアネートを添加し、１２～２４時間攪拌を継続する条件を挙げることができる。
　チオウレア基が導入されたキトサン化合物の３位と６位に、以下の式（ＩＩＩ）で表される基を導入する場合にも、式（ＩＩ）で表される基の場合に準ずる反応条件を用いることができる。
　上記の反応を経て、キトサンの２位にチオウレア基が導入され、３位と６位に式（ＩＩ）で表される基または式（ＩＩＩ）で表される基が導入されたキトサン化合物が得られる。得られた生成物を洗浄したり、精製したりする工程を適宜行ってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒｂは独立して、無置換のフェニル基、置換基を有するフェニル基、無置換のシクロヘキシル基、または置換基を有するシクロヘキシル基であり、該置換基は独立して、炭素数１～５のアルキル基またはハロゲンである。
　式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、Ｒｂは独立して、無置換のフェニル基または置換基を有するフェニル基であることが好ましく、該置換基が炭素数１～５のアルキル基であることが好ましい。式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、ハロゲンは塩素、フッ素または臭素を挙げることができる。
　式（ＩＩ）で表される基が、チオウレア基が導入されたキトサン化合物に導入されることが好ましい。
　さらに、式（ＩＩ）において、Ｒｂは、置換基を有するフェニル基であることが好ましく、該置換基の置換位置が２位、３位、４位、または３位と５位の両方のいずれかであることが好ましい。具体的には、式（ＩＩ）において、Ｒｂは、２－置換フェニル基、３－置換フェニル基、４－置換フェニル基、または３，５－置換フェニル基であることが好ましい。
　このときの置換基は炭素数１～５のアルキルまたはハロゲンであり、メチル基またはエチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
　式（ＩＩ）において、Ｒｂの好ましい具体例は、上記のキトサン化合物の説明で挙げた上記式（ａ）～（ｅ）を挙げることができ、さらに好ましい例は、上記式（ａ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）で表される基である。
＜光学異性体用分離剤＞
　本開示の光学異性体用分離剤は、上記のキトサン化合物と、担体とを有する。キトサン化合物を担持するために用いる担体としては、多孔質有機担体または多孔質無機担体が挙げられ、好ましくは多孔質無機担体を挙げることができる。多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリ（メタ）アクリレート等から選択される高分子物質であり、多孔質無機担体として適当な例は、シリカゲル、アルミナ、ジルコニア、チタニア、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、及びヒドロキシアパタイトなどである。好ましい担体はシリカゲル、アルミナ、またはガラスである。
　また、シリカゲルとして、コア・シェル構造を有するシリカゲルを用いることもできる。
　上記担体について、その表面処理を行うことにより、担体自体への分離対象物質の過剰な吸着を抑制できる。表面処理剤としては、アミノプロピルシランのようなシランカップリング剤や、チタネート系・アルミネート系カップリング剤を挙げることができる。
　本開示で用いることができる担体の平均粒径は、通常０．１μｍ～１０００μｍ、好ましくは１μｍ～５０μｍである。担体の平均孔径は、通常１０Å～１００００Å、好ましくは５０Å～１０００Åである。
　また、担体の比表面積は、通常５～１０００ｍ２／ｇ、好ましくは１０～５００ｍ２／ｇである。
　本開示の光学異性体用分離剤の平均粒径は、顕微鏡画像用いて測定する装置、例えばＭａｌｖｅｒｎ社製Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｅにより測定することができる。
　担体にキトサン化合物を担持させる方法としては、キトサン化合物と担体との間の物理的な吸着、担体との間の化学結合、キトサン化合物同士の化学結合、第三成分の化学結合、キトサン化合物への光照射、ラジカル反応等の方法を適用することができる（例えば、特開平６－９３００２公報参照）。物理的な吸着を行わせる方法としては、キトサン化合物を可溶性の溶剤に溶解させ、担体と良く混合し、減圧または加温下、気流により溶剤を留去させる方法や、キトサン化合物を可溶性の溶剤に溶解させ、担体と良く混合した後、キトサンに対し不溶性の溶剤に分散させることによって可溶性溶剤を拡散させてしまう方法もある。この様にして得られた分離剤は、加熱、溶媒の添加、洗浄などの適当な処理を行うことによって、その分離能を改善することも可能である。
　本開示の光学異性体用分離剤において、担体に担持させるキトサン化合物の量は、担体に対して１～１００重量％である態様を挙げることができ、５～５０重量％であることが好ましい。
　この担持量は、熱重量分析によって求めることができる。
　本開示の光学異性体用分離剤は、公知のサイズを有するカラムに公知の方法により充填して、ＨＰＬＣ用のカラムとして用いることができる。
　本開示の光学異性体用分離剤を充填したカラムを用いてＨＰＬＣで光学異性体を分離する際の、ＨＰＬＣの流速は適宜調整して用いることができ、線流速が０．１ｍｍ／ｓｅｃ～５０ｍｍ／ｓｅｃ程度の態様を挙げることでき０．２５ｍｍ／ｓｅｃ～２ｍｍ／ｓｅｃであることが好ましい。この好ましい線流速は、内径０．４６ｃｍのカラムの場合、流速０．２５ｍＬ／ｍｉｎ．～２ｍＬ／ｍｉｎ．に相当する。
　本開示の光学異性体用分離剤は、ＨＰＬＣ以外にもガスクロマトグラフィー用、超臨界流体クロマトグラフィー用、電気泳動用、特にキャピラリーエレクトロクロマトグラフィー用（ＣＥＣ用）、ＣＺＥ（キャピラリーゾーン電気泳動）法、ＭＥＫＣ（ミセル動電クロマト）法のキャピラリーカラム、薄層クロマトグラフィー用の分離剤としても使用することができる。
　以下、実施例を参照して本開示を具体的に説明する。ただし、本開示は以下の実施例の態様に制限されない。
　＜実施例＞
　脱アセチル化されたキトサン（Energy-Chemical (Shanghai)、重合度約５０）の１．０ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を真空下で４時間乾燥させ、８０℃のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で２４時間膨潤させた。
　温度を２５℃に低下させた後、２．０ｇの塩化リチウム（ＬｉＣｌ）を上記の混合物に添加し、４時間攪拌した。
　その後、イソプロピルチオイソシアネート（キトサンのアミノ基の２～２．５当量）を上記の混合物に添加し、１００℃で２４～３６時間攪拌を継続した。反応混合物をろ過し、メタノールを用いて洗浄した。乾燥後、キトサン－２－イソプロピルチオウレア誘導体１を得た（収率８０％）。
　得られたキトサン－２－イソプロピルチオウレア誘導体１（０．４ｇ）とＬｉＣｌ（１．６ｇ）を８０℃のＤＭＳＯ（１６ｍＬ）に溶解した。そして、フェニルイソシアネート（キトサン化合物の２つのヒドロキシル基の２～２．５当量）を上記の溶液（８０℃）に添加し、１２～２４時間攪拌を継続した。
　上記手順の概略は以下のとおりである。式中のＲａ、Ｒｂは上記で説明した通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　生成物をメタノール不溶画分、または酢酸エチル可溶画分に分離し、エタノールで洗浄した。乾燥後、キトサン－２－イソプロピルチオウレア－３，６－ジフェニルカルバメート（キトサン化合物２ａ）を得た。
　表１に示される、上記式のＲｂを変えた各イソシアネートを用いて、上記と同じ手順により、キトサン化合物２ｂ～２ｆを得た。キトサン化合物２ａ～２ｆの収率は、７０～８０％であった。
　キトサン化合物１、キトサン化合物２ａ～２ｆの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図１～７に示す。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）は、Brucker-500 Spectrometer (Brucker, USA)を用いて測定した。試料（２０ｍｇ）はＤＭＳＯ－ｄ６（０．５ｍＬ）に溶解した。キトサン化合物のＩＲ分析は、臭化カリウム錠剤法により、ＰＥ　ＦＴ－ＩＲ分光器（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　１００）を用いて行った。
＜光学異性体用分離剤の調製及び分析カラムの作製＞
　作製したキトサン化合物２ａ（０．２ｇ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に完全に溶解した後、アミノプロピル基を有するシランカップリング剤で予め表面処理を行ったシリカゲル（平均粒径７μｍ、平均孔径１００ｎｍ）（０．８ｇ）の表面にコーティングして、光学異性用分離剤１を得た。シリカゲルに対するキトサン化合物の重量比はシリカゲル１に対して、キトサン化合物４であった。
　光学異性体用分離剤１を、ステンレススチール製のカラム（２５ｃｍ×０．２０ｃｍｉ．ｄ．）に、スラリー法によって充填してカラム１を得た。
　カラム１の理論段数は、ベンゼンを対象として、ヘキサン／２－プロパノール（９０／１０，ｖ/ｖ）混合物を溶離液として用い、流速を０．１ｍｌ／ｍｉｎ．に設定して２５℃で測定したとき、１７００－２３００であった。
　デッド時間（ｔ０）は、非保持物質として1,3,5-tri-tert-butylbenzeneの溶出時間とした。
　ＨＰＬＣ装置として、ＵＶ/Ｖｉｓ (Jasco UV-2070)及び円二色性検出器(JASCO CD-2095)付のJASCO PU-2089クロマトグラフを用いた（常温）。
　サンプル(ラセミ体（２ｍｇ／ｍＬ(移動相)）の溶液)のクロマトグラフシステムへの注入は、Intelligent sampler (JASCO AS-2055)を用いて行った。
　キトサン化合物２ｂ～２ｆについても、上記と同様の手順でシリカゲルの表面にコーティングして、光学異性体用分離剤２～６を得た。光学異性体用分離剤２～６を、上記と同様の手順によりステンレススチール製のカラム（２５ｃｍ×０．２０ｃｍｉ．ｄ．）に、スラリー法によって充填してカラム２～６を得た。
　カラム１～６を用いて、上記で示したＨＰＬＣの条件で、以下の構造を有するラセミ体１～１２を分離して得られた結果を表１に示す。なお、各カラムを用いた分析では、溶離液として（Ａ）ヘキサン／２－プロパノール（９０／１０，ｖ／v）または（Ｂ）ヘキサン／エタノール（９０／１０，ｖ／ｖ）を用い、流速を０．１ｍＬ／ｍｉｎ.とし、検出波長は２５４ｎｍとした。
　また、カラム５を用いてラセミ体２を分離して得られたクロマトグラムを図８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　表中に示す化合物の不斉識別能力（分離係数α値）は以下で示すように、保持係数（ｋ１）から算出した。
　保持係数（ｋ１）
　ｋ１＝［（対掌体の保持時間）－（デッドタイム）］／デッドタイム
　分離係数（α）
α＝（より強く保持される対掌体の保持係数）／（より弱く保持される対掌体の保持係数）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
 ＊表中、括弧内は、最初に溶出したエナンチオマーの２５４ｎｍにおける旋光度の正負を示す。溶離液ＡとＢの説明は上記の通りである。また、表中の構造式はＲｂの基の種類を示す。
　表１の結果から、カラム１、３、４、５は少なくとも８つのラセミ体に対して、良好な分離能力を有していた。カラム２はラセミ体１２の分離能力が高く、カラム６はラセミ体３の分離能力が高かった。メチル基で置換されたフェニルカルバメート基を有するキトサン化合物を用いたカラム３、４、５は、無置換のフェニルカルバメート基を有するキトサン化合物を用いたカラム１に対して、ラセミ体２、４、５及び１１の分離能力が比較的高かった。３，５－ジメチルフェニルカルバメート基を有するキトサン化合物を用いたカラム５は、ラセミ体２、４、５及び１１の分離能力が最も高かった。
　キトサンの３位と６位にフェニルカルバメート基を有するキトサン化合物において、電子供与性基であるメチル基によりフェニル基の水素の一部が置換されていると、いくつかのラセミ体の分離について良好な結果を示した。
＜参考例＞
　特許文献１の実施例３に記載された、アミノ基を有するシランカップリング剤で表面処理されたシリカゲルに、キトサントリス（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）が担持されている光学異性体用分離剤が充填されたカラムを用いて得たラセミ体の分離結果を以下の表２に示す。尚、表２で＊を付した「キトサントリス（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）」との表記は、キトサン２－（３，５－ジメチルフェニルウレア）－３，６－ジ（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）の誤りと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　上記カラム１～６を用いた分離結果と、表２の結果を比較すると、カラム１、３～６については、少なくとも３種のラセミ体について、分離係数の値が大きかった。また、カラム２については、ラセミ体６の分離結果が表２のものよりも良かった。この結果より、キトサンの２位のアミノ基がチオウレア基を含む基で置換されたキトサン化合物の優位性が明らかとなった。
　本開示によれば、キトサンの一部の水酸基がチオウレア誘導体で置換された構造を有するキトサン化合物と、該キトサン化合物と担体とを有する光学異性体用分離剤が提供される。本開示の光学異性体用分離剤を用いた場合には、カルバメート誘導体で水酸基が置換された従来のキトサン化合物を用いた光学異性体用分離剤に比べ、特定のラセミ体に対して高い分離能力を有する。

Claims (14)

  1. 　式（Ｉ）で表されるキトサン化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　式（Ｉ）中、Ｒは独立して、式（ＩＩ）で表される基または式（ＩＩＩ）で表される基であり、Ｒａは炭素数１～５の直鎖アルキル基または分岐鎖を有する炭素数３～５のアルキル基であり、ｎは５以上の整数である。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒｂは独立して、無置換のフェニル基、置換基を有するフェニル基、無置換のシクロヘキシル基、または置換基を有するシクロヘキシル基であり、該置換基は独立して、炭素数１～５のアルキル基またはハロゲンである。
  2. 　前記Ｒが式（ＩＩ）で表される基であり、式（ＩＩ）中、Ｒｂは無置換のフェニル基または置換基を有するフェニル基であり、該置換基が炭素数１～５のアルキル基またはハロゲンである、請求項１に記載のキトサン化合物。
  3. 　前記Ｒｂが２－置換フェニル基、３－置換フェニル基、４－置換フェニル基、または３，５－置換フェニル基である、請求項２に記載のキトサン化合物。
  4. 　前記Ｒｂが以下の式（ａ）～（ｅ）で表される基のいずれかである、請求項２に記載のキトサン化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  5. 　前記Ｒｂが以下の式（ａ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）で表される基のいずれかである、請求項２に記載のキトサン化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  6. 　前記Ｒａが、分岐鎖を有する炭素数３～５のアルキル基である、請求項１～５のいずれか一項に記載のキトサン化合物。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項に記載のキトサン化合物と、担体とを有する、光学異性体用分離剤。
  8. 　前記担体がシリカゲルである、請求項７に記載の光学異性体用分離剤。
  9. 　脱アセチル化されたキトサンと、式（ＩＶ）で表される化合物とを反応させて、前記キトサンの２位にチオウレア基を導入する工程と、チオウレア基が導入された前記キトサンと、Ｒｂを含む、イソシアネート、カルボン酸、エステル、酸ハロゲン化物、酸アミド化合物、またはアルデヒドとを反応させて、式（ＩＩ）で表される基または式（ＩＩＩ）で表される基をキトサンの３位及び６位に導入する工程を含む、キトサン化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒｂは独立して、無置換のフェニル基、置換基を有するフェニル基、無置換のシクロヘキシル基、または置換基を有するシクロヘキシル基であり、該置換基は独立して、炭素数１～５のアルキル基またはハロゲンである。
    　式（ＩＶ）中、Ｒａは炭素数１～５の直鎖アルキル基または分岐鎖を有する炭素数３～５のアルキル基である。
  10. 　キトサンの３位及び６位に導入される基が式（ＩＩ）で表される基であり、式（ＩＩ）中、Ｒｂは無置換のフェニル基または置換基を有するフェニル基であり、該置換基が炭素数１～５のアルキル基またはハロゲンである、請求項９に記載のキトサン化合物の製造方法。
  11. 　前記Ｒｂが２－置換フェニル基、３－置換フェニル基、４－置換フェニル基、または３，５－置換フェニル基である、請求項１０に記載のキトサン化合物の製造方法。
  12. 　前記Ｒｂが以下の式（ａ）～（ｅ）で表される基のいずれかである、請求項１０に記載のキトサン化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  13. 　前記Ｒｂが以下の式（ａ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）で表される基のいずれかである、請求項１０に記載のキトサン化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  14. 　前記Ｒａが、分岐鎖を有する炭素数３～５のアルキル基である、請求項９～１３のいずれか一項に記載のキトサン化合物の製造方法。
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