JP4210813B2 - 多糖類およびオリゴ糖類のビス・シラン、ビス・チオエーテル、ビス・スルホキシド、ビス・スルホンおよびブタン・ジ・イルの誘導体をベースとする架橋ポリマー、並びに担体物質としてのその成形 - Google Patents
多糖類およびオリゴ糖類のビス・シラン、ビス・チオエーテル、ビス・スルホキシド、ビス・スルホンおよびブタン・ジ・イルの誘導体をベースとする架橋ポリマー、並びに担体物質としてのその成形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4210813B2 JP4210813B2 JP25855099A JP25855099A JP4210813B2 JP 4210813 B2 JP4210813 B2 JP 4210813B2 JP 25855099 A JP25855099 A JP 25855099A JP 25855099 A JP25855099 A JP 25855099A JP 4210813 B2 JP4210813 B2 JP 4210813B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- bis
- carbon atoms
- crosslinked polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
- C08B15/10—Crosslinking of cellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
- C08B15/005—Crosslinking of cellulose derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、多糖類またはオリゴ糖類のビス・シラン、ビス・チオエーテル、ビス・スルホキシド、ビス・スルホンおよびブタン・ジ・イルの誘導体をベースとする新規架橋ポリマー、並びに鏡像異性体の分離または調製において役立つ担体物質(support material)としてのその成形に関する。
【０００２】
本発明は、前記架橋ポリマー化合物の調製方法、および前記架橋ポリマー化合物を含む担体物質の球状物の調製方法にも関する。
【０００３】
本発明は、クロマトグラフィーまたは有機合成において役立つ担体物質の球状物を得る方法にも関する。
【０００４】
本発明は、不均質媒質でのクロマトグラフィーまたは有機合成プロセスにおける使用を介する、鏡像異性体の分離または調製における架橋ポリマー化合物を含む前記担体物質の使用にも関する。
【０００５】
本発明は、鏡像異性体の分離または調製において膜を介するパーコレーションを用いるプロセスにおける膜形態での前記架橋ポリマー化合物の使用にも関する。
【０００６】
【従来技術および解決すべき課題】
鏡像体の分離は、約２０年間、調製および分析の両方のレベルで拡大している分野である。このことは特に、法制が、医薬の組成物に含まれるあらゆる化合物の光学異性体の分離の研究を要求する薬学的応用に当てはまる。置換多糖類は多くの研究の課題であり、シリカゲル保持体に物理的に担持されているセルロースは市販されている。しかしながら、それらの化合物は、ほとんどしばしば有機極性溶媒に可溶であるという欠点を有しており、そのことは非常にそれらの使用を制限する。
【０００７】
最近の解決法は、置換多糖と保持体との間に共有結合を確立することにより、溶解の問題に提供されている。Kimataらは、シリカゲルに担持され、次いで保持体上で重合したセルロース−トリス−２，３，６−（４−ビニルベンゾエート）をベースとするキラルな固定相についての結果(Analytical Methods and Instrumentation, Vol. 1, 23-29 (1993))を発表した。
【０００８】
２つのラセミ試験混合物を用いて得られたクロマトグラフィーのデータは下記の通りである。
【０００９】
【表１】
表中
−ｋ´１およびｋ´２は容量因子である。すなわちｉ＝１または２であるならば、ｋ´ｉ＝（ｔＲｉ−ｔ０）／ｔ０であり、ｔＲｉは化合物ｉの保持時間であり、ｔ０は不動時間である；
−αは選択性因子である：α＝（ｔＲ２−ｔ０）／（ｔＲ１−ｔ０）＝ｋ´２／ｋ´１
−Ｒｓは分割（分離）因子である。
【００１０】
【数１】
Ｎはクロマトグラム上で測定されるクロマトグラフィー値に基づいて決定される板の数である。
【００１１】
得られる選択性因子における系統的下落を、担持された保持体と担持されかつ重合した保持体との間に見ることができる：トランス−スチルベンオキシドでは１０％未満であり（αは１．５４から１．３９に変化する）、１−（１−ナフチル）エタノールでは７．５％未満である（αは１．３２から１．２２に変化する）。
【００１２】
この現象を、使用される反応条件におけるビニルベンゾエート基の低い反応性による不完全な重合のための重合した保持体の部分的な溶解性によって説明することができた。
【００１３】
一方、Kimataらは純粋な極性溶媒中での分離の例を提供していない（特許または公報）。
【００１４】
Okamoto らはシリカゲルに化学的に結合したポリマーについて述べている(EP-B-0 155 637)。彼らは特に、トリチル化された中間体を経るシリカゲル上のセルローストリス−２，３，６−フェニルカルバメートのグラフト、次いでジイソシアネートの作用による、シリカゲルと部分的に誘導された多糖カルバメートとの間の共有結合の実現について述べている。
【００１５】
種々の合成段階で行われた元素分析の結果は下記の通りである（EP-B-0 155 637、８〜９頁、３３行）。
【００１６】
【表２】
シリカ上に担持されたセルロース(2) とシリカに結合したセルロースフェニルカルバメート(4) との間のグラフトの速度の低下は、(2) に従って計算された(4) の速度が炭素１４％の程度であることを知ることにより本質的である。フェニルイソシアネートを用いるＯＨの誘導を伴ってジイソシアネートのアームを形成すること、およびクロロホルムで最後に洗浄することによって、セルロースとシリカとの間に、共有結合を実現することから炭化水素基の損失をこのように８０％と見積もることができる。極性溶媒中での分離の例は、得られた保持体について挙げられていない。
【００１７】
Okamoto らは、アミンが減少したイミン官能基を経てシリカゲルに化学的に結合した少糖について述べている（特開平６−２０６８９３）。アミロースは次いで、この少糖から化学酵素的経路によって再生される。利用できる水酸官能基は次いでカルバメート官能基として誘導される。純粋な極性溶媒中での分離の例は挙げられていない。
【００１８】
一方、予備的応用のために実質的なカラム過負荷を研究の対象とすることは有利である。置換された多糖類の純粋なポリマーの球の形態のキラルな物質を、保持体に物理的に担持する代わりに、１００％使用する可能性は、予備的キラルクロマトグラフィー方法の質量収率を増大させるときに有効であることが証明されている。このように、特許EP-B-348 352、EP-B-316 270およびWO-A-96/27 639は、光学異性体の分離のためのセルロース球の実現に関する。
【００１９】
しかしながら、純粋なポリマー球は、ハロゲン化された溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の極性溶媒に可溶である。このように、異性体の分離を実現するために、これらの純粋な溶媒または高い割合の溶媒との混合物を使用することは不可能である。
【００２０】
この欠点を克服するために、Francotte らは、誘導された多糖類の放射線による重合について述べている(WO-A-96/27 615)。
【００２１】
しかしながら、重合の速度はそのような過程において制御するのが難しいと思われ、光化学的方法による架橋がポリマー球の表面で選択的に起こり、光線は球の内側に浸透することができない。純粋なポリマーにおける分離の例は挙げられていない。
【００２２】
Francotte らは、国際出願WO-A-97/04 011において、重合性の基を含まない多糖類のカルバメートおよびエステルの化学的架橋についても述べている。著者によると、架橋はラジカル重合開始剤の存在下で起こった。反応機構および得られる生成物の構造は述べられていない。純粋な極性溶媒中での分離の例は挙げられていない。
【００２３】
Lange らは、メタクリル酸の光学活性な誘導体の重合について述べている(US-A-5 274 167)が、担体の構造は説明されていない。純粋な極性溶媒中での分離の例は挙げられていない。
【００２４】
Minguillonらは、塩化ウンデセノイルを用いる、部分的に誘導されたセルロースカルバメートの合成について述べている。しかしながら、担体の構造は説明されていない（J. of Chromatog. A728 (1996), 407-414 および415-422 ）。
【００２５】
Oliverosらは、エチレン基を含み、ビニル基を含むシリカゲル保持体に担持され、次いで重合される多糖誘導体について述べている(WO-A-95/18 833)。純粋な極性溶媒を用いる分離の例は挙げられていない。
【００２６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の配糖体結合の分離鎖間で共有結合の仲介により架橋された新規ポリマー化合物に関する。前記共有結合は、ブタン・ジイル官能基、ビス・シラン官能基、ビス・チオエーテル官能基、ビス・スルホキシド官能基またはビス・スルホン官能基を含む。
【００２７】
これらの新規架橋ポリマー化合物は、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、イソプロピル・クロリド、クロロブタン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ニトロメタン、メタノールおよびエタノールのようなアルコール、並びにエチルまたはブチルアセテートのようなエステルの極性有機溶媒中では不溶性である。
【００２８】
前記架橋ポリマー化合物を含む担体物質の球状物は、液体クロマトグラフィーまたは超臨界クロマトグラフィーによる鏡像異性体の分離に役立つ。予期しないことではあるが、極性有機溶媒中での前記担体物質の８０℃までの熱処理は、該担体物質が、鏡像選択的分離プロセスにおいて使用される場合には、そのキラル識別特性を変更しないものである。
【００２９】
例えばラセミ化合物の混合物の工業的分離において準備されるキラル・クロマトグラフィー内での純粋または高割合の極性有機溶媒からなる溶離剤混合物を使用することにより、クロマトグラフィー法の展開につれて溶質の濃度のかなりの上昇が可能になるので、この特性は薬学産業において特に役立つ。その結果、溶媒の消費量は低減され、分離生産力はそれに応じて改善される。
【００３０】
架橋ポリマー化合物は、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）：
【化１２】
（式中、Ｘは酸素原子または−ＮＨ基であり、ｍは０以外の大きくとも５の整数であり、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜８を有する直鎖状または分枝状、置換または非置換アルキル基であり、Ｙは単結合、−ＮＨ−ＣＯ−基、−ＮＨ−ＣＳ−基または−ＣＯ−基であり、Ａは単結合、炭素原子数１〜２１を有する直鎖状または分枝状アルキレン基、炭素原子数６〜１８を有するアリーレン基または炭素原子数７〜４０を有するアラルキレン基であり、Ｌは下記一般式（IIIa）のビス・チオエーテル基、下記一般式（IIIb）のビス・スルホキシド基、または下記一般式（IIIc）のビス・スルホン基、または下記一般式(IV)のビス・シラン基である：
【化１３】
（これらの式中、Ｓは硫黄原子であり、Ｏは酸素原子であり、Ｓｉは珪素原子であり、
Ｗ１ およびＷ３ は、同一または異なって、各々、炭素原子数１〜２１を有する直鎖状または分枝状アルキレン基、炭素原子数６〜１８を有するアリーレン基または炭素原子数７〜４０を有するアラルキレン基であり、
Ｗ２ は単結合、Ｗ１ 、酸素原子、硫黄原子または下記式（Ｖ）の対称ジエステルであり、
【化１４】
Ｒ５ は炭素原子数１〜５を有する直鎖状または分枝状アルキル基あるいは水素であり、またＲ４ は、下記式(VI)：
【化１５】
（式中、Ｒ６ は（ＣＨ２ ）ｎ２または酸素であり、ｎ１は０〜３０００の範囲で変化し、ｎ２は０〜１０の範囲で変化する）の基である）の基を含むことを特徴とする。
【００３１】
Ｌ基を含まない式（Ｉ）は、場合によっては置換されるブタン・ジ・イル基に基づいて構成される。
【００３２】
一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の基内に各々含まれるアリーレン基は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選ばれる、同一または異なる、１つまたは複数の原子または基により場合によっては置換されてもよい。一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の基内に含まれるアリーレン基は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１〜４を含むアルキルオキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なる１つまたは複数の原子または基により場合によっては置換され、好ましくはフェニレン基またはナフチレン基である。
【００３３】
一般式（ＩＩ）の基、より詳しくは一般式（IIIa）のビス・チオエーテル型基を有する、本発明による架橋ポリマー化合物は、ビス・スルホキシド型またはビス・スルホン型の官能基に導くために、酸化性化合物を用いる酸化により一般式（IIIb）または一般式（IIIc）を含む化合物に変換されてもよい。
【００３４】
チオエーテル官能基のスルホキシド官能基およびスルホン官能基への変換はそれ自体で公知であり、いくつかの酸化剤が使用される。スルホキシドは、過酸化水素（"Organic Compounds of Bivalent Sulfur"２巻、64〜66頁、Chemical
Publishing Company、New York、1960年）あるいはインドベンゼン・ジクロリド(Barbieri 、J.Chem.Soc.C659 、1968年) 、あるいはメタ過ヨウ素酸ナトリウム(Leonard、J.Org.Chem.27 、282 、1962年) 、あるいは第三ブチルオキシ・クロリド(Walling、J.Org.Chem.32 、1286、1967年) 、あるいは過酸を使用することによりチオエーテルから得られうる。
【００３５】
得られたスルホキシド官能基は、次いで過マンガン酸カリウムまたは過酸化水素を用いてスルホン官能基に変換されうる(Heubert、Chem.Comm.1036、1968年およびCurci 、Tetrahedron Lett. 、1749、1963年) 。
【００３６】
好ましくは使用される酸化剤は過酸化水素である。反応溶媒は一般に水、アルコールまたは水に混和性である有機溶媒である。反応は温度１０〜４０℃で行われる。反応は１〜８時間続けられる。
【００３７】
本発明による架橋ポリマー化合物は、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の基が、次の一般式(VII) および一般式(VIII)：
【化１６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ、Ｌおよびｍは、各々一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）におけるものと同じ意味を有し、式(IX)に記載される”キラル単位”の記号は、多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の直鎖状、分枝状または環式結合の配糖体キラル単位であり、「鎖ｉ」および「鎖ｊ」は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の基の各末端におけるキラル単位が、多糖類またはオリゴ糖類内で配糖体ユニットの別々の鎖または別々の結合上に位置しているという事実を印すものと理解される）による多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の直鎖状、分枝状または環式結合の配糖体キラル単位に結合されることを特徴とする。
【００３８】
実際、高温であっても、極性溶媒中において一般式(VII) 〜(VIII)による架橋ポリマー化合物の証明された不溶性は、多糖類の三次元架橋によってのみ付与されるものである。この架橋は、多糖類誘導体を構成しかつ可溶性特性の画期的な改質を導く別々の鎖間での反応により生じる。
【００３９】
予期しないことではあるが、得られた担体物質は、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンのような、多糖類のベンゾエート誘導体およびカーバメート誘導体に対して高溶解力を有するあらゆる有機溶媒中において、より詳しくは極性有機溶媒中において、顕著な安定性を有する。
【００４０】
同様に意外なことではあるが、これらの担体物質は、前述された溶媒中において８０℃を越えうる温度まで安定である。例えば、後述される実施例１により合成された担体物質を用いてindapamide（インダパミド）について実施された選択率（α）に関するテストにより、同様に後述される実施例２により測定される選択係数α（α＝８０℃での純粋１，２−ジクロロエタンにおいて１．３２）が、下記の溶媒の約１０００のカラム死容積の通過により影響されないことが示された。
【００４１】
【表３】
これらの特性により、８０℃を越えうる温度まであらゆる型の極性溶媒を用いる鏡像異性体の分離または調製についてのプロセスにおいて担体物質の使用を検討することが可能になる。このことは、工業的適用については特に有益である。一般式(VII) および一般式(VIII)の化合物の合成は、２段階において実施される：すなわち
・活性化されかつエチレン二重結合を有する多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の合成段階と、
・ラジカル・メカニズムによるエチレン二重結合のそれ自体での化学的架橋、あるいは少なくとも２つのエチレン二重結合と、ビス・チオール官能基またはビス・水素化シラン官能基を含む二機能化合物との反応による段階とである。
【００４２】
エチレン二重結合を有する活性化誘導体は、下記一般式(Xa)〜(Xk)：
【化１７】
【化１８】
（式中、a) 記号Ｘ１ 、Ｘ２ およびＸ３ は、同一または異なって、各々、酸素原子または −ＮＨ−基であり、b) 記号Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ の各々は、独立して
・下記一般式： （ＣＨ［Ｒ］＝ＣＨ−）ｍ１Ａ−Ｙ− (XI)（式中、ｍ１は０以外の大きくとも５の整数であり、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜８を有する直鎖状または分枝状、置換または非置換アルキル基であり、Ｙは単結合、−ＮＨ−ＣＯ−基、−ＮＨ−ＣＳ−基または−ＣＯ−基であり、Ａは単結合、炭素原子数１〜２１を有する直鎖状または分枝状アルキレン基、炭素原子数６〜１８を有するアリーレン基または炭素原子数７〜４０を有するアラルキレン基であり、Ｘは等しくＸ１ 、Ｘ２ またはＸ３ である）を有するエチレン基であるか、
・あるいは下記式：Ａ２ −Ａ１ −ＣＸ５ − (XII)（式中、Ｘ５ は酸素原子または硫黄原子であり、Ａ１ は単結合または−ＮＨ−基であり、Ａ２ は炭素原子数６〜２４を有するアリール基または炭素原子数７〜３６を有するアラルキル基または炭素原子数７〜１８を有するアルキルアリール基である）を有する基であるか、
・あるいは水素原子またはＮＯ２ 基であり、ｎは５〜２００００の整数である）の式(Xa)〜(Xk)のうちの１つを満足させ、各配糖体キラル単位(Xa)〜(Xk)において、記号Ｘ１ 、Ｘ２ およびＸ３ の少なくとも１つが酸素原子であり、また多糖類誘導体の鎖の１つを構成する配糖体キラル単位の少なくとも一部において、記号Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ の少なくとも１つは一般式(XI)の基であり、記号Ｒ１ 、Ｒ２ またはＲ３ の少なくとも１つは一般式(XII) の基である。
【００４３】
一般式(XI)および一般式(XII) の基において各々が含まれるアリーレン基またはアリール基は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選ばれる、同一または異なる、１つまたは複数の原子または基により場合によっては置換されていてもよい。
【００４４】
一般式(XI)の基内に含まれるアリーレン基は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選ばれる、同一または異なる、１つまたは複数の原子または基により場合によっては置換されていてもよく、好ましくはフェニレン基またはナフチレン基である。一般式(XII) の基内に含まれるアリール基は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選ばれる、同一または異なる１つまたは複数の原子または基により場合によっては置換されていてもよく、好ましくはフェニル基またはナフチル基である。
【００４５】
一般に本発明による多糖類誘導体は、重合度５〜２００００、好ましくは１０〜５００を有する。
【００４６】
一般に本発明による多糖類誘導体は、一般式(Xa)〜(Xk)の配糖体ユニット当たり一般式(XI)の基を０〜３、好ましくは０．０５〜２．９５含み、かつ一般式(Xa)〜(Xk)の構造単位当たり一般式(XII) の基を０〜３、好ましくは０．０５〜２．９５含む。
【００４７】
一般に本発明による多糖類誘導体は、アミロース、セルロース、キトサンあるいはα、βもしくはγシクロデキストリンから誘導される。
【００４８】
本発明によれば、多糖類誘導体は、非保護多糖類に対する、
・下記一般式：
［ＣＨ（Ｒ）＝ＣＨ］ｍ１Ａ−Ｙ１ (XV)
（式中、Ｒ、ｍ１およびＡは先のように定義され、Ｙ１ はハロゲン原子（塩素、臭素）、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基または−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基または−ＣＯ−Ｚ−基（ここに、Ｚは一般式(XI)のエチレン基を導入するためにハロゲン原子（塩素、臭素）である）の化合物の作用により、
・および／または下記一般式：
Ａ２ −Ａ１ −Ｎ＝Ｃ＝Ｘ４ (XVI)
（式中、Ａ２ およびＡ１ は先のように定義され、Ｘ４ は酸素原子または硫黄原子である）のイソシアネートまたはイソチオシアネートの作用によるか、
・あるいは下記一般式：
Ａ２ −Ａ１ −ＣＯ−Ｚ１ (XX)
（式中、Ａ２ およびＡ１ は先のように定義され、Ｚ１ は一般式(XII) のエチレン基を導入するためにハロゲン原子（塩素、臭素）である）の化合物の
作用により
得られてよい。
【００４９】
本発明によれば、一般式(XI)および／または一般式(XII) の基の導入は、対応するアルコールまたはアミンから出発する、エーテル、エステル、アミド、カーバメート、チオカーバメート、ウレアまたはチオウレアの調製に使用される慣行上の条件下に行われる。
【００５０】
一般式(XV)、(XVI) または(XX)の試薬の導入順序により、このように改質された多糖類から得られるキラル固定相の鏡像選択特性に影響が及ぼされる。
【００５１】
本発明による多糖類誘導体は、多糖類、すなわち一般式(Xa)〜(Xk)において記号で表されているように、その構造内に同じ配糖体キラル単位の繰り返しを有する多糖類から得られる。
【００５２】
しかしながら、これら後者の式は、多糖類が、配糖体結合の別々の鎖からなるので、実体の一部のみを表す。鎖の数は、式(Xa)〜(Xk)の数ｎにより表される配糖体結合の長さのように変化する。式(Xa)〜(Xk)の各々は、多糖の結合のいずれか１つを表しかつ該多糖内の他の結合における鎖の１つを構成する。例えば本発明に含まれるシクロ・マルトヘキソース、ヘプトースおよびオクトース、あるいはα、β、γ−シクロデキストリンの場合は、ｎが決定されかつ全ての別々の（環式）結合に対して同一である限り、より単純なものである。
【００５３】
本発明による多糖類誘導体は、前記表３中に記載された溶媒のような極性有機溶媒に可溶性である。
【００５４】
本発明による化学的架橋後、これら多糖類誘導体は、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の新規架橋ポリマーを生じかつこれらの同じ溶媒に完全に不溶性になる。
【００５５】
エチレン二重結合を有する多糖類誘導体は、一般式(XI)のエチレン基を含む一般式(Xa)〜(Xk)の化合物により記号で表される。
【００５６】
これら基のエチレン官能基は、それ自体において、あるいはチオール官能基または水素化シラン官能基を含む化合物と反応させられる。
【００５７】
エチレン二重結合間の反応は、それ自体で公知であり、フリー・ラジカルの添加における中間メカニズムにより行われうる(Advanced Organic Chemistry 、Jerry March 、2nd edition 、Chapter 15、MacGraw-Hill Series in Advanced Chemistry)。フリー・ラジカル開始剤は、一般にベンゾイル過酸化物のような過酸化物あるいはα、α’アゾ・イソブチロニトリルのようなジアゾ化合物である。反応は、２０〜２００℃の範囲で変化する温度でテトラヒドロフランまたはトルエンのような有機溶媒中において行われる。作用された反応は、下記式の通りである：
【化１９】
（式中、記号Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒおよびｍは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）において記載されている記号と同一であり、ｍ１は、式(XI)におけるように定義される。）式 (XVII) の基は、一般式（Ｉ）の基を含む化合物の特別な場合である。
【００５８】
チオエーテル結合の形成を生じる、フリー・ラジカル開始剤の存在下でのエチレン二重結合におけるチオール官能基の逆マルコウニコフ(anti-Markovnikov)付加反応は、それ自体で公知である。
【００５９】
例えば、Rosiniらは、Tetrahedron Lett. 26、3361-3364 、1985年において、チオエーテル結合を介するキナ（cinchona）アルカロイドの固定について記載している。最近では、Tambute らは、New J. Chem.13; 625-637 1989年において、同じ技術を用いるチロシン誘導体の固定について記載している。もっと最近では、Caude らは、J.Chromatogr.550、357-382 、1991年に彼らの研究の成果を発表し化学的安定性の点でチオエーテル共有結合の利点を示した。
【００６０】
一般式(XI)の基を含むエチレン化合物は、下記一般式：
ＨＳ−Ｗ１ −Ｗ２ −Ｗ３ −ＳＨ (XIII)
（式中、Ｗ１ 、Ｗ２ およびＷ３ は、一般式（IIIa）（IIIb）または（IIIc）の化合物のものと同一である記号を表す）のビスチオール化合物の存在下に、例えばトルエン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような溶媒に可溶化される。
【００６１】
好ましいビスチオールは、エタン・ジチオールまたはブタン・ジチオールのような商業的に入手可能な化合物から選ばれる。反応は、例えばベンゾイル過酸化物のようなフリー・ラジカル開始剤の存在下に温度２０〜１１０℃で行われる。作用された化学反応は、下記式の通りである：
【化２０】
（式中、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＲは、式（ＩＩ）において記載されている記号と同一の記号である。すなわち一般式(XVIII) の基は、一般式（ＩＩ）（式中、Ｌは一般式（IIIa）の基であり、該一般式（IIIa）の基は、次いで酸化により一般式（IIIb）または一般式（IIIc）の基に変換される）の基の特別な場合を表す）。
【００６２】
水素化シランによるエチレン二重結合のヒドロシリレーション(hydrosilylation) は、それ自体で公知でありかつ珪素・炭素結合を創造するために使用される。例えば、Stuurman、H.W.は、Chromatopgraphia [sic]、25巻、No.4、1988年4 月、265 〜271 頁において、共有結合によりシリカゲルに結合されたヒドロシリレート・キニーネをベースとした固定相の使用を介する鏡像異性体の分離について記載している。
【００６３】
ヒドロシリレーションによる重合は、それ自体で公知でありかつJ.Chromatogr. 、1992年、594 、283 〜290 に記載されている。この反応において、ヒドロシランまたはヒドロシロキサンが使用されている。これは、次の一般式により表される：
【化２１】
（式中、Ｒ４ は上記で定義される一般式(VI)の基であり、Ｒ５ は上記で定義される一般式(IV)の基におけるものと同じ意味を有する）。
【００６４】
反応は次の通りである：
【化２２】
一般式(XIX) の基は、一般式（ＩＩ）（式中、Ｌは一般式(IV)の基である）の基の特別な場合を表す。
【００６５】
ヒドロシリレーション反応は溶媒中において行われる。例えばトルエン、ジオキサン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはこれら溶媒の混合物である該溶媒は、ヒドロシリレーションに対して不活性である。金属触媒は、反応速度を促進させるために必要である。該金属触媒は、例えば白金錯体またはロジウム錯体である。好ましい金属錯体は、ヘキサクロロ白金酸である。好ましい水素化シランは、１，１，４，４，−テトラメチル・ジシリル・エチレンまたは１，１，３，３，−テトラメチル・ジシロキサンのようなビス・水素化シランである。反応温度は、５０〜１８０℃の範囲で変化する。好ましい温度は１００℃である。
【００６６】
本発明による架橋ポリマー化合物は、有機溶媒中におけるその不溶性特性に関して、架橋がポリマーの鎖間において行われること、また鎖間結合が一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）の基を含むことに因るものである。
【００６７】
架橋ポリマーの一般構造は、一般式(VII) または一般式(VIII)により表されてよい。ここにおいて、一般式(IX)のキラル単位記号は、一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の鎖の配糖体キラル単位であり、該一般式(Xa)〜(Xk)は一般式(XI)のエチレン基を有し、これらエチレン基は、次いで、それ自体において、あるいは一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の基により表されることができる、一般式(XVII)、一般式(XVIII) および一般式(XIX) の基の形成を生じるために一般式(XIII)のビス・チオールまたは一般式(XIV) のビス水素化シランと反応させられる。
【００６８】
元は可溶性であった前記多糖類誘導体の極性有機溶媒中におけるその後の不溶性化により確証される、多糖類誘導体の鎖間の架橋は、一般式(VII) および一般式(VIII)において、一般式(IX)の２つの記号「キラル単位」が、お互いに別々の鎖ｉと鎖ｊとに所属するものとして示されることにより印される。
【００６９】
本発明による新規架橋ポリマーは、次の２つの異なる方法により担体物質として成形されてよい：すなわち
・本質的に前記新規架橋ポリマーを含む球状物からなる担体物質と、
・前記新規架橋ポリマーを８０％未満の割合で含む市販の多孔質保持体からなる担体物質とである。
【００７０】
本質的に前記新規架橋ポリマーを含む球状物からなる担体物質は、次の２つの段階において得られる：
ａ） 一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体は、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンまたはメシチルオキシドのような極性有機溶媒に可溶化される。好ましい溶媒はメシチルオキシドである。濃度は有機溶媒１０〜５０ｍｌについて誘導体(Xa)〜(Xk)の１ｇである。好ましい濃度は３０ｍｌについて１ｇである。この溶液は、イオン性、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、および炭素原子数１６以上を含むヒドロキシレート・ポリマー型エマルジョン安定剤を含む１０〜２００ｍｌの水溶液に注がれる。
【００７１】
好ましい界面活性剤はアニオン界面活性剤である。後者のものとしてはドデシル硫酸ナトリウムがある。炭素原子数１６以上を含むヒドロキシレート・ポリマーとしては、ポリビニル・アルコールが好ましい。
【００７２】
ドデシル硫酸ナトリウムの濃度は、０．１〜５重量％の範囲で変化する。好ましい濃度は０．７重量％である。ポリビニル・アルコールの濃度は０．１〜１０％の範囲で変化する。好ましい濃度は、分子量１３０００〜２３０００を有するポリビニル・アルコールに対して１％である。
【００７３】
２つの相は、撹拌されている間に乳化される。撹拌速度は１０〜３０００回転／分の範囲で変化する。好ましい速度は５００回転／分である。次いでエマルジョンは、有機溶媒を除去するために該有機溶媒の沸点より上で加熱される。好ましい温度は９５℃である。
【００７４】
式(Xa)〜(Xk)のポリマー誘導体を本質的に含む球状物が得られる。これら球状物は、０．１〜３００μｍの範囲で変化する直径を有する。その形状は略球状形態である。好ましい球状物の直径は、３〜４０μｍの範囲で変化しかつエマルジョンの撹拌速度に依存する。得られた球状物の比表面積は１〜６００ｍ２ ／ｇの範囲で変化する。好ましい比表面積は２０〜８０ｍ２ ／ｇである。
【００７５】
ｂ） 一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体を本質的に含む球状物は、それらが不溶性である有機溶媒または水性溶媒、例えば水、直鎖状または分枝状アルカンあるいはアルコール中に懸濁される。好ましい有機溶媒はヘキサンおよびヘプタンである。前記多糖類誘導体中の球状物の濃度は、１／２〜１／１０００重量／容積の範囲で変化する。好ましい濃度は１／１０である。次いで架橋剤が溶媒還流に伴って添加される。この架橋剤は一般式(XIII)または一般式(XIV) の化合物から選ばれる。好ましい架橋剤は、エタン・ジチオール、ブタン・ジチオール、１，１，４，４，−テトラメチル・ジシリル・エチレンまたは１，１，３，３，−テトラメチル・ジシロキサンである。
【００７６】
架橋剤としてのフリー・ラジカル開始剤の添加は、一般式（Ｉ）の架橋化合物を得るために必要である。フリー・ラジカル開始剤の量は、球状物の出発重量に対して０．１〜５重量％の範囲で変化する。好ましい量は１％である。
【００７７】
式(Xa)〜(Xk)の化合物中に含まれる反応性エチレン二重結合を有する一般式(XI)の基の数に対して計算される、一般式(XIII)または一般式(XIV) の化合物の量は、化学量論〜化学量論の１０倍の範囲で変化するものである。好ましい量は化学量論の４倍に相当する量である。
【００７８】
好ましいフリー・ラジカル開始剤はベンゾイル過酸化物である。一般式(XIII)の化合物の使用は、逆マルコウニコフ（anti-Markovnikov）の付加反応を促進するためにフリー・ラジカル開始剤の使用も必要とする。フリー・ラジカル開始剤の量は使用される式(XIII)の化合物の量の０．１〜５重量％の範囲で変化する。好ましい量は１％である。好ましいフリー・ラジカル開始剤は、ベンゾイル過酸化物である。反応温度は３０〜１００℃の範囲で変化する。好ましい温度は８０℃である。反応は１２時間〜５日間続く。好ましい期間は２４時間である。
【００７９】
懸濁液は濾過され、次いで一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体が溶解できる極性有機溶媒中において１／１〜１／１００（重量／容積）比で、好ましくは１０ｍｌ当たり１ｇで洗浄される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。このようにして非架橋化合物(Xa)〜(Xk)が除去される。
【００８０】
本質的に前記新規架橋ポリマーを含む球状物からなる担体物質が得られる。
【００８１】
新規架橋ポリマーを８０％未満の割合で含む市販の多孔質保持体からなる担体物質は、次のように得られてよい：
ａ） 一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体は、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンのような極性有機溶媒に可溶化される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。濃度は、有機溶媒１０〜５０ｍｌに対して化合物(Xa)〜(Xk)の１ｇである。好ましい濃度は３０ｍｌ中において１ｇである。粉末状固体形態の市販多孔質保持体が添加される。その粒子直径は１〜３００μｍの範囲で変化する。好ましい直径は３〜３０μｍである。その細孔直径は３０〜１００００オングストロームの範囲で変化する。好ましい直径は３００オングストロームである。多孔質保持体の化学的な種類は多様であり、かつシリカゲル、アルミナ、ジルコニア、炭素、ジビニルベンゼン・ポリスチレンまたは多糖類のような無機性または有機性であってよい。好ましい保持体はシリカゲルである。保持体の量に対する一般式(Xa)〜(Xk)の化合物の量は、１〜８０％の範囲でする。好ましい量は２０％である。次いで得られた懸濁液は、減圧下にあるいは常圧で温度２０〜１５０℃で気化される。好ましい温度は８０℃である。
【００８２】
ｂ） 一般式(Xa)〜(Xk)の化合物を８０％未満の割合で含む多孔質保持体が、有機溶媒または水性溶媒中に懸濁化される。これら溶媒は、一般式(Xa)〜(Xk)の化合物を可溶化されないことを特徴とする。これら溶媒は、例えば水、直鎖状または分枝状アルカンあるいはアルコールであってよい。好ましい有機溶媒はヘキサンおよびヘプタンである。一般式(Xa)〜(Xk)の化合物を含む多孔質保持体の重量に対する溶媒の量は、保持体の重量に対して容積で１〜１００倍である。好ましい量は１０倍である。次いで架橋剤が溶媒還流に伴って添加される。この架橋剤は、一般式(XIII)または一般式(XIV) の化合物から選ばれる。好ましい架橋剤は、エタン・ジチオール、ブタン・ジチオール、１，１，３，３，−テトラメチル・ジシロキサンまたは１，１，４，４，−テトラメチル・ジシリル・エチレンである。
【００８３】
架橋剤としてのフリー・ラジカル開始剤の添加は、一般式（Ｉ）の化合物を得るために必要である。フリー・ラジカル開始剤の量は、一般式(Xa)〜(Xk)の化合物の重量に対して０．１〜５重量％の範囲で変化する。好ましい量は１％である。
【００８４】
一般式(Xa)〜(Xk)の化合物中に含まれる反応性エチレン二重結合を有する一般式(XI)の基の数に対して計算される、一般式(XIII)または一般式(XIV) の化合物の量は、化学量論〜化学量論の１０倍の範囲で変化してもよい。好ましい量は化学量論の４倍に相当する。一般式(XIV) の化合物の使用は、一般式(XIV) の化合物の重量に対して０．０５〜１重量％の範囲で変化する量の金属触媒の使用を必要とする。好ましい量は０．２％である。好ましい金属触媒はヘキサクロロ白金酸である。
【００８５】
反応懸濁液は３０〜１５０℃に加熱される。好ましい温度は８０℃である。反応は１２時間〜５日間続く。好ましい期間は２４時間である。
【００８６】
懸濁液は濾過され、次いで一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体が溶解できる極性有機溶媒中において１／１〜１／１００（重量／容積）比で、好ましくは１０ｍｌ当たり１ｇで洗浄される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。このようにして非架橋化合物(Xa)〜(Xk)が除去される。このようにして一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の化合物を８０％未満の割合で含む市販の多孔質保持体からなる担体物質が得られる。
【００８７】
一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体の調製は、それ自体で公知であり、かつ例えば国際特許出願ＷＯ−Ａ−９５／１８８３３においてOliverosにより記載されている。
【００８８】
多糖類はエステル化される。多糖類のカーバメートまたはチオカーバメートは、多糖類と、酸塩化物、イソシアネートまたはイソチオシアネートとを反応させることにより各々得られる。
【００８９】
酸塩化物およびイソシアネートには反応しない不活性溶媒が使用される。反応は、一般にエステル化反応においては第三アミンのような触媒、例えば４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下に、またカーバメートおよびチオカーバメートを得るための反応の場合には、ルイス塩基、例えば第三アミン、あるいはルイス酸、例えばジブチル・スズ・ジラウレートのようなスズの誘導体の存在下に行われる。
【００９０】
これらを得るための好ましい方法において、ピリジンまたはキノリンのような第三・塩基型有機溶媒におけるエステル化反応あるいはカーバメート製造反応の実施が伴われる。好ましい酸塩化物またはイソシアネートは、特にフェニル型のアリール基を含んでいてもよく、かつ置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロゲン、およびメチレン基もしくはエチレン基である。
【００９１】
【発明の実施の形態】
次の実施例は、本発明を例証するが、何らその範囲を限定するものではない。[ 実施例１]
グルコース単位３．１ｍＭを含む（Merck 社により市販されている）天然セルロース０．５ｇを、トルエン１５ｃｍ３ 中に懸濁化した。共沸蒸留によりセルロースを乾燥状態まで脱水した後に、ピリジン４０ｃｍ３ を添加した。溶媒１５ｃｍ３ の蒸留および冷却後、１０−ウンデセノイル・クロリド１．３２ｇ（６．５ｍＭ）を添加した。混合物を還流下に１時間加熱し、試料を取り出した。その分析（Ｃ＝６７．５５％、Ｈ＝９．２７％）により、置換度が１．８であることが示された。次いで３，５−ジメチル・フェニル・イソシアネート０．８５０ｇ（５．６ｍＭ）を添加した。混合物を還流下に一晩加熱した。ガラス濾過器Ｎｏ．２上での熱間濾過後、反応混合物をメタノール１００ｃｍ３ に注いだ。濾過後、沈殿物をピリジンの最小量中に溶解させた。溶液をガラス濾過器Ｎｏ．２上において濾過した。濾液をエタノール／水（容積で１／１）混合物に注いだ。濾過およびメタノールで洗浄後、下記の特性を有する生成物を得た：
・元素分析：Ｃ＝６８．５８％、Ｈ＝８．６７％、Ｎ＝２．１２％。
【００９２】
・置換度：１．８（ウンデセノイル）、０．９（３，５−ジメチル−フェニル−カーバメート）。
【００９３】
【化２３】
を有する一般式(Xd)の化合物を得た。
【００９４】
この化合物は、参照物Ｘｄ−Ｅ１とされた。
【００９５】
化合物Ｘｄ−Ｅ１の４ｇをメシチルオキシド８０ｍｌ中に溶解した。得られた溶液をそのままに保って、４つの部分に分割した。この溶液は参照物ＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）とされた。
【００９６】
化合物Ｘｄ−Ｅ１の１ｇ、すなわち上記溶液ＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）の２０ｍｌを、分子量１３０００〜２３０００を有するポリビニル・アルコール１重量％を含むドデシル硫酸ナトリウムの予め調製しかつ撹拌した水溶液０．７重量％に注いだ。２つの相を、５００回転／分の機械撹拌により、室温で３０分間乳化した。
【００９７】
次いで反応混合物を、メシチルオキシドの還流に付した。メシチルオキシドを、常圧でゆっくり蒸留した。冷却後、懸濁液を濾過し、次いで水で洗浄した。粉体を乾燥させた。得られた球状物の多分散性を走査電子顕微鏡により検査した。サイズは１〜２２μｍであり、大半においては８〜１８μｍであった。
【００９８】
こうして得られた球状物を、トルエン４ｍｌ中に懸濁化した。反応混合物を、トルエンの還流に付した。エタン・ジチオール６０ｍｌおよびベンゾイル過酸化物１０ｍｇを添加した。還流を２４時間維持した。ベンゾイル過酸化物１０ｍｇを３時間毎に添加した。懸濁液を冷却し、濾過し、次いでテトラヒドロフランおよびエタノールで洗浄した。球状物を減圧下に６０℃で２４時間乾燥させた。
【００９９】
次いで１００×４．６ｍｍのＨＰＬＣカラムを、これら球状物で満たした。カラムをＨＰＬＣ装置に導入した。最初のテストを、９０／１０でのヘプタン／イソプロパノール混合物中において行った。得られた成果を、図１に示した。
【０１００】
次いで２番目のテストを、純粋クロロホルム中において行った。
【０１０１】
テスト溶質： ２，２，２−；トリフルオロ−１−（９−アンスリル）エタノール
カラム： １００×４．６ｍｍ
流量： １ｍｌ／ｍｍ
Ｕ．Ｖ．検出：２５４ｎｍ、Ｔｏ１．２ｍｍ
得られた容量係数および選択係数は、次の通りであった：
ｋ’１＝１４．７−ｋ’２＝２１．８−α＝１．５（図２参照）。
【０１０２】
[ 実施例２]
ＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）として参照されかつ化合物Ｘｄ−Ｅ１の１ｇを含む実施例１の溶液２０ｍｌを、分子量１３０００〜２３０００を有するポリビニル・アルコール１．５重量％を含むドデシル硫酸ナトリウム撹拌水溶液１重量％に注いだ。２つの相を、８００回転／分の機械撹拌により、室温で３０分間乳化した。次いで反応混合物を、メシチルオキシドの還流に付した。メシチルオキシドを常圧で蒸発させた。冷却後、懸濁液を濾過し、次いで水で洗浄した。粉体を乾燥させた。球状物の直径を、レーザー粒度測定(Malvern Mastersizer Micro) により測定した。直径の分布を図３に示した。
【０１０３】
こうして得られた球状物を、５０／５０のトルエン／ヘプタン混合物（４ｍｌ／４ｍｌ）中に懸濁化した。テトラメチル・ジシリル・エチレン３００ｍｇとヘキサクロロ白金酸５０ｍｇとを添加した。反応混合物を４８時間還流させた。懸濁液を冷却し、濾過し、次いでテトラヒドロフランおよびエタノールで洗浄した。球状物を６０℃で減圧下に２４時間乾燥させた。
【０１０４】
次いで１００×４．６ｍｍのＨＰＬＣカラムを、これら球状物で満たした。カラムをＨＰＬＣ装置に導入した。最初の一連のテストを、９０／１０／０．１でのヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン混合物中において行った。得られた成果を図４に示した。
【０１０５】
次いでテストを、８０℃で純粋１，２−ジクロロエタン中においてインダパミドについて行った。
【０１０６】
得られた成果は次の通りであった：
ｋ’１＝７．３−ｋ’２＝９．７−α＝１．３（図５参照）。
【０１０７】
[ 実施例３]
ＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）として参照されかつ化合物Ｘｄ−Ｅ１の１ｇを含む実施例１の溶液２０ｍｌを、分子量１３０００〜２３０００を有するポリビニル・アルコール１．５重量％を含むドデシル硫酸ナトリウム撹拌水溶液１重量％に注いだ。２つの相を、８００回転／分の機械撹拌により、室温で３０分間乳化した。次いで反応混合物を５０℃に加熱した。メシチルオキシドを、水流ポンプの真空下（１０〜５０ｍｍＨｇ）に蒸発させた。冷却後、懸濁液を濾過し、次いで水で洗浄した。粉体を乾燥させた。
【０１０８】
こうして得られた球状物を、５０／５０でのトルエン／ヘプタン混合物（４ｍｌ／４ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を５日間還流させた。ベンゾイル過酸化物１０ｍｇを、６時間毎に添加した。懸濁液を濾過し、次いでテトラヒドロフランおよびエタノールで洗浄した。球状物を６０℃で減圧下に２４時間乾燥させた。球状物の外観を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により検査した。球状物の直径は１〜５０μｍの範囲で変化した。
【０１０９】
次いで１００×４．６ｍｍのＨＰＬＣカラムを、これら球状物で満たした。カラムをＨＰＬＣ装置に導入した。最初の一連のテストを、９０／１０でヘプタン／イソプロパノール混合物中において行った（図６を参照）。
【０１１０】
次いで２回目のテストを、純粋クロロホルム中において行った（図７の成果を参照）。
【０１１１】
[ 実施例４]
実施例１でＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）として参照されかつ化合物Ｘｄ−Ｅ１の１ｇに対応する溶液２０ｍｌを撹拌した。粒度１０μｍおよび細孔直径３００オングストロームのシリカゲル５ｇを添加した。懸濁液を室温で１時間均質化した。メシチルオキシドを常圧で蒸発させた。得られた粉体を６０℃で減圧下に乾燥させた。次いでこの粉体を、５０／５０でのヘプタン／トルエン混合物４０ｍｌ中において取り上げて、還流させた。エタン・ジチオール２００μｌを添加した。反応混合物を、４８時間還流させた。懸濁液を、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、次いでエタノールで洗浄した。粉体を乾燥させた（乾燥重量６ｇ）。
【０１１２】
先の粉体３ｇを、２５０×４．６ｍｍのＨＰＬＣカラム内に配置した。カラムをＨＰＬＣ装置に導入した。
【０１１３】
テストを、次の条件下に行った：
テスト溶質： 非ラセミ２，２，２−トリフルオロ−１−（９−アンスリル）エタノール
カラム： Ｘｄ−Ｅ１−２５０×４．６ｍｍ
λ：２５４ｎｍ−Ｏ．Ｄ．＝０．１−流量＝１ｍｌ／分
移動相： 純粋クロロホルム
進行割合： ２ｍｍ／分
得られた容量係数および選択率は、次の通りであった：
ｋ’１＝２．０−ｋ’２＝３．７−α＝１．８
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１の最初のテストの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２】 実施例１の２番目のテストの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３】 レーザー粒度測定により測定した球状物の直径の分布を示すグラフである。
【図４】 実施例２の最初のテストの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図５】 実施例２の２番目のテストの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図６】 実施例３の最初のテストの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図７】 実施例３の２番目のテストの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、多糖類またはオリゴ糖類のビス・シラン、ビス・チオエーテル、ビス・スルホキシド、ビス・スルホンおよびブタン・ジ・イルの誘導体をベースとする新規架橋ポリマー、並びに鏡像異性体の分離または調製において役立つ担体物質(support material)としてのその成形に関する。
【０００２】
本発明は、前記架橋ポリマー化合物の調製方法、および前記架橋ポリマー化合物を含む担体物質の球状物の調製方法にも関する。
【０００３】
本発明は、クロマトグラフィーまたは有機合成において役立つ担体物質の球状物を得る方法にも関する。
【０００４】
本発明は、不均質媒質でのクロマトグラフィーまたは有機合成プロセスにおける使用を介する、鏡像異性体の分離または調製における架橋ポリマー化合物を含む前記担体物質の使用にも関する。
【０００５】
本発明は、鏡像異性体の分離または調製において膜を介するパーコレーションを用いるプロセスにおける膜形態での前記架橋ポリマー化合物の使用にも関する。
【０００６】
【従来技術および解決すべき課題】
鏡像体の分離は、約２０年間、調製および分析の両方のレベルで拡大している分野である。このことは特に、法制が、医薬の組成物に含まれるあらゆる化合物の光学異性体の分離の研究を要求する薬学的応用に当てはまる。置換多糖類は多くの研究の課題であり、シリカゲル保持体に物理的に担持されているセルロースは市販されている。しかしながら、それらの化合物は、ほとんどしばしば有機極性溶媒に可溶であるという欠点を有しており、そのことは非常にそれらの使用を制限する。
【０００７】
最近の解決法は、置換多糖と保持体との間に共有結合を確立することにより、溶解の問題に提供されている。Kimataらは、シリカゲルに担持され、次いで保持体上で重合したセルロース−トリス−２，３，６−（４−ビニルベンゾエート）をベースとするキラルな固定相についての結果(Analytical Methods and Instrumentation, Vol. 1, 23-29 (1993))を発表した。
【０００８】
２つのラセミ試験混合物を用いて得られたクロマトグラフィーのデータは下記の通りである。
【０００９】
【表１】
−ｋ´１およびｋ´２は容量因子である。すなわちｉ＝１または２であるならば、ｋ´ｉ＝（ｔＲｉ−ｔ０）／ｔ０であり、ｔＲｉは化合物ｉの保持時間であり、ｔ０は不動時間である；
−αは選択性因子である：α＝（ｔＲ２−ｔ０）／（ｔＲ１−ｔ０）＝ｋ´２／ｋ´１
−Ｒｓは分割（分離）因子である。
【００１０】
【数１】
【００１１】
得られる選択性因子における系統的下落を、担持された保持体と担持されかつ重合した保持体との間に見ることができる：トランス−スチルベンオキシドでは１０％未満であり（αは１．５４から１．３９に変化する）、１−（１−ナフチル）エタノールでは７．５％未満である（αは１．３２から１．２２に変化する）。
【００１２】
この現象を、使用される反応条件におけるビニルベンゾエート基の低い反応性による不完全な重合のための重合した保持体の部分的な溶解性によって説明することができた。
【００１３】
一方、Kimataらは純粋な極性溶媒中での分離の例を提供していない（特許または公報）。
【００１４】
Okamoto らはシリカゲルに化学的に結合したポリマーについて述べている(EP-B-0 155 637)。彼らは特に、トリチル化された中間体を経るシリカゲル上のセルローストリス−２，３，６−フェニルカルバメートのグラフト、次いでジイソシアネートの作用による、シリカゲルと部分的に誘導された多糖カルバメートとの間の共有結合の実現について述べている。
【００１５】
種々の合成段階で行われた元素分析の結果は下記の通りである（EP-B-0 155 637、８〜９頁、３３行）。
【００１６】
【表２】
【００１７】
Okamoto らは、アミンが減少したイミン官能基を経てシリカゲルに化学的に結合した少糖について述べている（特開平６−２０６８９３）。アミロースは次いで、この少糖から化学酵素的経路によって再生される。利用できる水酸官能基は次いでカルバメート官能基として誘導される。純粋な極性溶媒中での分離の例は挙げられていない。
【００１８】
一方、予備的応用のために実質的なカラム過負荷を研究の対象とすることは有利である。置換された多糖類の純粋なポリマーの球の形態のキラルな物質を、保持体に物理的に担持する代わりに、１００％使用する可能性は、予備的キラルクロマトグラフィー方法の質量収率を増大させるときに有効であることが証明されている。このように、特許EP-B-348 352、EP-B-316 270およびWO-A-96/27 639は、光学異性体の分離のためのセルロース球の実現に関する。
【００１９】
しかしながら、純粋なポリマー球は、ハロゲン化された溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の極性溶媒に可溶である。このように、異性体の分離を実現するために、これらの純粋な溶媒または高い割合の溶媒との混合物を使用することは不可能である。
【００２０】
この欠点を克服するために、Francotte らは、誘導された多糖類の放射線による重合について述べている(WO-A-96/27 615)。
【００２１】
しかしながら、重合の速度はそのような過程において制御するのが難しいと思われ、光化学的方法による架橋がポリマー球の表面で選択的に起こり、光線は球の内側に浸透することができない。純粋なポリマーにおける分離の例は挙げられていない。
【００２２】
Francotte らは、国際出願WO-A-97/04 011において、重合性の基を含まない多糖類のカルバメートおよびエステルの化学的架橋についても述べている。著者によると、架橋はラジカル重合開始剤の存在下で起こった。反応機構および得られる生成物の構造は述べられていない。純粋な極性溶媒中での分離の例は挙げられていない。
【００２３】
Lange らは、メタクリル酸の光学活性な誘導体の重合について述べている(US-A-5 274 167)が、担体の構造は説明されていない。純粋な極性溶媒中での分離の例は挙げられていない。
【００２４】
Minguillonらは、塩化ウンデセノイルを用いる、部分的に誘導されたセルロースカルバメートの合成について述べている。しかしながら、担体の構造は説明されていない（J. of Chromatog. A728 (1996), 407-414 および415-422 ）。
【００２５】
Oliverosらは、エチレン基を含み、ビニル基を含むシリカゲル保持体に担持され、次いで重合される多糖誘導体について述べている(WO-A-95/18 833)。純粋な極性溶媒を用いる分離の例は挙げられていない。
【００２６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の配糖体結合の分離鎖間で共有結合の仲介により架橋された新規ポリマー化合物に関する。前記共有結合は、ブタン・ジイル官能基、ビス・シラン官能基、ビス・チオエーテル官能基、ビス・スルホキシド官能基またはビス・スルホン官能基を含む。
【００２７】
これらの新規架橋ポリマー化合物は、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、イソプロピル・クロリド、クロロブタン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ニトロメタン、メタノールおよびエタノールのようなアルコール、並びにエチルまたはブチルアセテートのようなエステルの極性有機溶媒中では不溶性である。
【００２８】
前記架橋ポリマー化合物を含む担体物質の球状物は、液体クロマトグラフィーまたは超臨界クロマトグラフィーによる鏡像異性体の分離に役立つ。予期しないことではあるが、極性有機溶媒中での前記担体物質の８０℃までの熱処理は、該担体物質が、鏡像選択的分離プロセスにおいて使用される場合には、そのキラル識別特性を変更しないものである。
【００２９】
例えばラセミ化合物の混合物の工業的分離において準備されるキラル・クロマトグラフィー内での純粋または高割合の極性有機溶媒からなる溶離剤混合物を使用することにより、クロマトグラフィー法の展開につれて溶質の濃度のかなりの上昇が可能になるので、この特性は薬学産業において特に役立つ。その結果、溶媒の消費量は低減され、分離生産力はそれに応じて改善される。
【００３０】
架橋ポリマー化合物は、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）：
【化１２】
【化１３】
Ｗ１ およびＷ３ は、同一または異なって、各々、炭素原子数１〜２１を有する直鎖状または分枝状アルキレン基、炭素原子数６〜１８を有するアリーレン基または炭素原子数７〜４０を有するアラルキレン基であり、
Ｗ２ は単結合、Ｗ１ 、酸素原子、硫黄原子または下記式（Ｖ）の対称ジエステルであり、
【化１４】
【化１５】
【００３１】
Ｌ基を含まない式（Ｉ）は、場合によっては置換されるブタン・ジ・イル基に基づいて構成される。
【００３２】
一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の基内に各々含まれるアリーレン基は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選ばれる、同一または異なる、１つまたは複数の原子または基により場合によっては置換されてもよい。一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の基内に含まれるアリーレン基は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１〜４を含むアルキルオキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なる１つまたは複数の原子または基により場合によっては置換され、好ましくはフェニレン基またはナフチレン基である。
【００３３】
一般式（ＩＩ）の基、より詳しくは一般式（IIIa）のビス・チオエーテル型基を有する、本発明による架橋ポリマー化合物は、ビス・スルホキシド型またはビス・スルホン型の官能基に導くために、酸化性化合物を用いる酸化により一般式（IIIb）または一般式（IIIc）を含む化合物に変換されてもよい。
【００３４】
チオエーテル官能基のスルホキシド官能基およびスルホン官能基への変換はそれ自体で公知であり、いくつかの酸化剤が使用される。スルホキシドは、過酸化水素（"Organic Compounds of Bivalent Sulfur"２巻、64〜66頁、Chemical
Publishing Company、New York、1960年）あるいはインドベンゼン・ジクロリド(Barbieri 、J.Chem.Soc.C659 、1968年) 、あるいはメタ過ヨウ素酸ナトリウム(Leonard、J.Org.Chem.27 、282 、1962年) 、あるいは第三ブチルオキシ・クロリド(Walling、J.Org.Chem.32 、1286、1967年) 、あるいは過酸を使用することによりチオエーテルから得られうる。
【００３５】
得られたスルホキシド官能基は、次いで過マンガン酸カリウムまたは過酸化水素を用いてスルホン官能基に変換されうる(Heubert、Chem.Comm.1036、1968年およびCurci 、Tetrahedron Lett. 、1749、1963年) 。
【００３６】
好ましくは使用される酸化剤は過酸化水素である。反応溶媒は一般に水、アルコールまたは水に混和性である有機溶媒である。反応は温度１０〜４０℃で行われる。反応は１〜８時間続けられる。
【００３７】
本発明による架橋ポリマー化合物は、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の基が、次の一般式(VII) および一般式(VIII)：
【化１６】
【００３８】
実際、高温であっても、極性溶媒中において一般式(VII) 〜(VIII)による架橋ポリマー化合物の証明された不溶性は、多糖類の三次元架橋によってのみ付与されるものである。この架橋は、多糖類誘導体を構成しかつ可溶性特性の画期的な改質を導く別々の鎖間での反応により生じる。
【００３９】
予期しないことではあるが、得られた担体物質は、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンのような、多糖類のベンゾエート誘導体およびカーバメート誘導体に対して高溶解力を有するあらゆる有機溶媒中において、より詳しくは極性有機溶媒中において、顕著な安定性を有する。
【００４０】
同様に意外なことではあるが、これらの担体物質は、前述された溶媒中において８０℃を越えうる温度まで安定である。例えば、後述される実施例１により合成された担体物質を用いてindapamide（インダパミド）について実施された選択率（α）に関するテストにより、同様に後述される実施例２により測定される選択係数α（α＝８０℃での純粋１，２−ジクロロエタンにおいて１．３２）が、下記の溶媒の約１０００のカラム死容積の通過により影響されないことが示された。
【００４１】
【表３】
・活性化されかつエチレン二重結合を有する多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の合成段階と、
・ラジカル・メカニズムによるエチレン二重結合のそれ自体での化学的架橋、あるいは少なくとも２つのエチレン二重結合と、ビス・チオール官能基またはビス・水素化シラン官能基を含む二機能化合物との反応による段階とである。
【００４２】
エチレン二重結合を有する活性化誘導体は、下記一般式(Xa)〜(Xk)：
【化１７】
・下記一般式： （ＣＨ［Ｒ］＝ＣＨ−）ｍ１Ａ−Ｙ− (XI)（式中、ｍ１は０以外の大きくとも５の整数であり、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜８を有する直鎖状または分枝状、置換または非置換アルキル基であり、Ｙは単結合、−ＮＨ−ＣＯ−基、−ＮＨ−ＣＳ−基または−ＣＯ−基であり、Ａは単結合、炭素原子数１〜２１を有する直鎖状または分枝状アルキレン基、炭素原子数６〜１８を有するアリーレン基または炭素原子数７〜４０を有するアラルキレン基であり、Ｘは等しくＸ１ 、Ｘ２ またはＸ３ である）を有するエチレン基であるか、
・あるいは下記式：Ａ２ −Ａ１ −ＣＸ５ − (XII)（式中、Ｘ５ は酸素原子または硫黄原子であり、Ａ１ は単結合または−ＮＨ−基であり、Ａ２ は炭素原子数６〜２４を有するアリール基または炭素原子数７〜３６を有するアラルキル基または炭素原子数７〜１８を有するアルキルアリール基である）を有する基であるか、
・あるいは水素原子またはＮＯ２ 基であり、ｎは５〜２００００の整数である）の式(Xa)〜(Xk)のうちの１つを満足させ、各配糖体キラル単位(Xa)〜(Xk)において、記号Ｘ１ 、Ｘ２ およびＸ３ の少なくとも１つが酸素原子であり、また多糖類誘導体の鎖の１つを構成する配糖体キラル単位の少なくとも一部において、記号Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ の少なくとも１つは一般式(XI)の基であり、記号Ｒ１ 、Ｒ２ またはＲ３ の少なくとも１つは一般式(XII) の基である。
【００４３】
一般式(XI)および一般式(XII) の基において各々が含まれるアリーレン基またはアリール基は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選ばれる、同一または異なる、１つまたは複数の原子または基により場合によっては置換されていてもよい。
【００４４】
一般式(XI)の基内に含まれるアリーレン基は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選ばれる、同一または異なる、１つまたは複数の原子または基により場合によっては置換されていてもよく、好ましくはフェニレン基またはナフチレン基である。一般式(XII) の基内に含まれるアリール基は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選ばれる、同一または異なる１つまたは複数の原子または基により場合によっては置換されていてもよく、好ましくはフェニル基またはナフチル基である。
【００４５】
一般に本発明による多糖類誘導体は、重合度５〜２００００、好ましくは１０〜５００を有する。
【００４６】
一般に本発明による多糖類誘導体は、一般式(Xa)〜(Xk)の配糖体ユニット当たり一般式(XI)の基を０〜３、好ましくは０．０５〜２．９５含み、かつ一般式(Xa)〜(Xk)の構造単位当たり一般式(XII) の基を０〜３、好ましくは０．０５〜２．９５含む。
【００４７】
一般に本発明による多糖類誘導体は、アミロース、セルロース、キトサンあるいはα、βもしくはγシクロデキストリンから誘導される。
【００４８】
本発明によれば、多糖類誘導体は、非保護多糖類に対する、
・下記一般式：
［ＣＨ（Ｒ）＝ＣＨ］ｍ１Ａ−Ｙ１ (XV)
（式中、Ｒ、ｍ１およびＡは先のように定義され、Ｙ１ はハロゲン原子（塩素、臭素）、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基または−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基または−ＣＯ−Ｚ−基（ここに、Ｚは一般式(XI)のエチレン基を導入するためにハロゲン原子（塩素、臭素）である）の化合物の作用により、
・および／または下記一般式：
Ａ２ −Ａ１ −Ｎ＝Ｃ＝Ｘ４ (XVI)
（式中、Ａ２ およびＡ１ は先のように定義され、Ｘ４ は酸素原子または硫黄原子である）のイソシアネートまたはイソチオシアネートの作用によるか、
・あるいは下記一般式：
Ａ２ −Ａ１ −ＣＯ−Ｚ１ (XX)
（式中、Ａ２ およびＡ１ は先のように定義され、Ｚ１ は一般式(XII) のエチレン基を導入するためにハロゲン原子（塩素、臭素）である）の化合物の
作用により
得られてよい。
【００４９】
本発明によれば、一般式(XI)および／または一般式(XII) の基の導入は、対応するアルコールまたはアミンから出発する、エーテル、エステル、アミド、カーバメート、チオカーバメート、ウレアまたはチオウレアの調製に使用される慣行上の条件下に行われる。
【００５０】
一般式(XV)、(XVI) または(XX)の試薬の導入順序により、このように改質された多糖類から得られるキラル固定相の鏡像選択特性に影響が及ぼされる。
【００５１】
本発明による多糖類誘導体は、多糖類、すなわち一般式(Xa)〜(Xk)において記号で表されているように、その構造内に同じ配糖体キラル単位の繰り返しを有する多糖類から得られる。
【００５２】
しかしながら、これら後者の式は、多糖類が、配糖体結合の別々の鎖からなるので、実体の一部のみを表す。鎖の数は、式(Xa)〜(Xk)の数ｎにより表される配糖体結合の長さのように変化する。式(Xa)〜(Xk)の各々は、多糖の結合のいずれか１つを表しかつ該多糖内の他の結合における鎖の１つを構成する。例えば本発明に含まれるシクロ・マルトヘキソース、ヘプトースおよびオクトース、あるいはα、β、γ−シクロデキストリンの場合は、ｎが決定されかつ全ての別々の（環式）結合に対して同一である限り、より単純なものである。
【００５３】
本発明による多糖類誘導体は、前記表３中に記載された溶媒のような極性有機溶媒に可溶性である。
【００５４】
本発明による化学的架橋後、これら多糖類誘導体は、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の新規架橋ポリマーを生じかつこれらの同じ溶媒に完全に不溶性になる。
【００５５】
エチレン二重結合を有する多糖類誘導体は、一般式(XI)のエチレン基を含む一般式(Xa)〜(Xk)の化合物により記号で表される。
【００５６】
これら基のエチレン官能基は、それ自体において、あるいはチオール官能基または水素化シラン官能基を含む化合物と反応させられる。
【００５７】
エチレン二重結合間の反応は、それ自体で公知であり、フリー・ラジカルの添加における中間メカニズムにより行われうる(Advanced Organic Chemistry 、Jerry March 、2nd edition 、Chapter 15、MacGraw-Hill Series in Advanced Chemistry)。フリー・ラジカル開始剤は、一般にベンゾイル過酸化物のような過酸化物あるいはα、α’アゾ・イソブチロニトリルのようなジアゾ化合物である。反応は、２０〜２００℃の範囲で変化する温度でテトラヒドロフランまたはトルエンのような有機溶媒中において行われる。作用された反応は、下記式の通りである：
【化１９】
【００５８】
チオエーテル結合の形成を生じる、フリー・ラジカル開始剤の存在下でのエチレン二重結合におけるチオール官能基の逆マルコウニコフ(anti-Markovnikov)付加反応は、それ自体で公知である。
【００５９】
例えば、Rosiniらは、Tetrahedron Lett. 26、3361-3364 、1985年において、チオエーテル結合を介するキナ（cinchona）アルカロイドの固定について記載している。最近では、Tambute らは、New J. Chem.13; 625-637 1989年において、同じ技術を用いるチロシン誘導体の固定について記載している。もっと最近では、Caude らは、J.Chromatogr.550、357-382 、1991年に彼らの研究の成果を発表し化学的安定性の点でチオエーテル共有結合の利点を示した。
【００６０】
一般式(XI)の基を含むエチレン化合物は、下記一般式：
ＨＳ−Ｗ１ −Ｗ２ −Ｗ３ −ＳＨ (XIII)
（式中、Ｗ１ 、Ｗ２ およびＷ３ は、一般式（IIIa）（IIIb）または（IIIc）の化合物のものと同一である記号を表す）のビスチオール化合物の存在下に、例えばトルエン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような溶媒に可溶化される。
【００６１】
好ましいビスチオールは、エタン・ジチオールまたはブタン・ジチオールのような商業的に入手可能な化合物から選ばれる。反応は、例えばベンゾイル過酸化物のようなフリー・ラジカル開始剤の存在下に温度２０〜１１０℃で行われる。作用された化学反応は、下記式の通りである：
【化２０】
【００６２】
水素化シランによるエチレン二重結合のヒドロシリレーション(hydrosilylation) は、それ自体で公知でありかつ珪素・炭素結合を創造するために使用される。例えば、Stuurman、H.W.は、Chromatopgraphia [sic]、25巻、No.4、1988年4 月、265 〜271 頁において、共有結合によりシリカゲルに結合されたヒドロシリレート・キニーネをベースとした固定相の使用を介する鏡像異性体の分離について記載している。
【００６３】
ヒドロシリレーションによる重合は、それ自体で公知でありかつJ.Chromatogr. 、1992年、594 、283 〜290 に記載されている。この反応において、ヒドロシランまたはヒドロシロキサンが使用されている。これは、次の一般式により表される：
【化２１】
【００６４】
反応は次の通りである：
【化２２】
【００６５】
ヒドロシリレーション反応は溶媒中において行われる。例えばトルエン、ジオキサン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはこれら溶媒の混合物である該溶媒は、ヒドロシリレーションに対して不活性である。金属触媒は、反応速度を促進させるために必要である。該金属触媒は、例えば白金錯体またはロジウム錯体である。好ましい金属錯体は、ヘキサクロロ白金酸である。好ましい水素化シランは、１，１，４，４，−テトラメチル・ジシリル・エチレンまたは１，１，３，３，−テトラメチル・ジシロキサンのようなビス・水素化シランである。反応温度は、５０〜１８０℃の範囲で変化する。好ましい温度は１００℃である。
【００６６】
本発明による架橋ポリマー化合物は、有機溶媒中におけるその不溶性特性に関して、架橋がポリマーの鎖間において行われること、また鎖間結合が一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）の基を含むことに因るものである。
【００６７】
架橋ポリマーの一般構造は、一般式(VII) または一般式(VIII)により表されてよい。ここにおいて、一般式(IX)のキラル単位記号は、一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の鎖の配糖体キラル単位であり、該一般式(Xa)〜(Xk)は一般式(XI)のエチレン基を有し、これらエチレン基は、次いで、それ自体において、あるいは一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の基により表されることができる、一般式(XVII)、一般式(XVIII) および一般式(XIX) の基の形成を生じるために一般式(XIII)のビス・チオールまたは一般式(XIV) のビス水素化シランと反応させられる。
【００６８】
元は可溶性であった前記多糖類誘導体の極性有機溶媒中におけるその後の不溶性化により確証される、多糖類誘導体の鎖間の架橋は、一般式(VII) および一般式(VIII)において、一般式(IX)の２つの記号「キラル単位」が、お互いに別々の鎖ｉと鎖ｊとに所属するものとして示されることにより印される。
【００６９】
本発明による新規架橋ポリマーは、次の２つの異なる方法により担体物質として成形されてよい：すなわち
・本質的に前記新規架橋ポリマーを含む球状物からなる担体物質と、
・前記新規架橋ポリマーを８０％未満の割合で含む市販の多孔質保持体からなる担体物質とである。
【００７０】
本質的に前記新規架橋ポリマーを含む球状物からなる担体物質は、次の２つの段階において得られる：
ａ） 一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体は、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンまたはメシチルオキシドのような極性有機溶媒に可溶化される。好ましい溶媒はメシチルオキシドである。濃度は有機溶媒１０〜５０ｍｌについて誘導体(Xa)〜(Xk)の１ｇである。好ましい濃度は３０ｍｌについて１ｇである。この溶液は、イオン性、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、および炭素原子数１６以上を含むヒドロキシレート・ポリマー型エマルジョン安定剤を含む１０〜２００ｍｌの水溶液に注がれる。
【００７１】
好ましい界面活性剤はアニオン界面活性剤である。後者のものとしてはドデシル硫酸ナトリウムがある。炭素原子数１６以上を含むヒドロキシレート・ポリマーとしては、ポリビニル・アルコールが好ましい。
【００７２】
ドデシル硫酸ナトリウムの濃度は、０．１〜５重量％の範囲で変化する。好ましい濃度は０．７重量％である。ポリビニル・アルコールの濃度は０．１〜１０％の範囲で変化する。好ましい濃度は、分子量１３０００〜２３０００を有するポリビニル・アルコールに対して１％である。
【００７３】
２つの相は、撹拌されている間に乳化される。撹拌速度は１０〜３０００回転／分の範囲で変化する。好ましい速度は５００回転／分である。次いでエマルジョンは、有機溶媒を除去するために該有機溶媒の沸点より上で加熱される。好ましい温度は９５℃である。
【００７４】
式(Xa)〜(Xk)のポリマー誘導体を本質的に含む球状物が得られる。これら球状物は、０．１〜３００μｍの範囲で変化する直径を有する。その形状は略球状形態である。好ましい球状物の直径は、３〜４０μｍの範囲で変化しかつエマルジョンの撹拌速度に依存する。得られた球状物の比表面積は１〜６００ｍ２ ／ｇの範囲で変化する。好ましい比表面積は２０〜８０ｍ２ ／ｇである。
【００７５】
ｂ） 一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体を本質的に含む球状物は、それらが不溶性である有機溶媒または水性溶媒、例えば水、直鎖状または分枝状アルカンあるいはアルコール中に懸濁される。好ましい有機溶媒はヘキサンおよびヘプタンである。前記多糖類誘導体中の球状物の濃度は、１／２〜１／１０００重量／容積の範囲で変化する。好ましい濃度は１／１０である。次いで架橋剤が溶媒還流に伴って添加される。この架橋剤は一般式(XIII)または一般式(XIV) の化合物から選ばれる。好ましい架橋剤は、エタン・ジチオール、ブタン・ジチオール、１，１，４，４，−テトラメチル・ジシリル・エチレンまたは１，１，３，３，−テトラメチル・ジシロキサンである。
【００７６】
架橋剤としてのフリー・ラジカル開始剤の添加は、一般式（Ｉ）の架橋化合物を得るために必要である。フリー・ラジカル開始剤の量は、球状物の出発重量に対して０．１〜５重量％の範囲で変化する。好ましい量は１％である。
【００７７】
式(Xa)〜(Xk)の化合物中に含まれる反応性エチレン二重結合を有する一般式(XI)の基の数に対して計算される、一般式(XIII)または一般式(XIV) の化合物の量は、化学量論〜化学量論の１０倍の範囲で変化するものである。好ましい量は化学量論の４倍に相当する量である。
【００７８】
好ましいフリー・ラジカル開始剤はベンゾイル過酸化物である。一般式(XIII)の化合物の使用は、逆マルコウニコフ（anti-Markovnikov）の付加反応を促進するためにフリー・ラジカル開始剤の使用も必要とする。フリー・ラジカル開始剤の量は使用される式(XIII)の化合物の量の０．１〜５重量％の範囲で変化する。好ましい量は１％である。好ましいフリー・ラジカル開始剤は、ベンゾイル過酸化物である。反応温度は３０〜１００℃の範囲で変化する。好ましい温度は８０℃である。反応は１２時間〜５日間続く。好ましい期間は２４時間である。
【００７９】
懸濁液は濾過され、次いで一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体が溶解できる極性有機溶媒中において１／１〜１／１００（重量／容積）比で、好ましくは１０ｍｌ当たり１ｇで洗浄される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。このようにして非架橋化合物(Xa)〜(Xk)が除去される。
【００８０】
本質的に前記新規架橋ポリマーを含む球状物からなる担体物質が得られる。
【００８１】
新規架橋ポリマーを８０％未満の割合で含む市販の多孔質保持体からなる担体物質は、次のように得られてよい：
ａ） 一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体は、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンのような極性有機溶媒に可溶化される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。濃度は、有機溶媒１０〜５０ｍｌに対して化合物(Xa)〜(Xk)の１ｇである。好ましい濃度は３０ｍｌ中において１ｇである。粉末状固体形態の市販多孔質保持体が添加される。その粒子直径は１〜３００μｍの範囲で変化する。好ましい直径は３〜３０μｍである。その細孔直径は３０〜１００００オングストロームの範囲で変化する。好ましい直径は３００オングストロームである。多孔質保持体の化学的な種類は多様であり、かつシリカゲル、アルミナ、ジルコニア、炭素、ジビニルベンゼン・ポリスチレンまたは多糖類のような無機性または有機性であってよい。好ましい保持体はシリカゲルである。保持体の量に対する一般式(Xa)〜(Xk)の化合物の量は、１〜８０％の範囲でする。好ましい量は２０％である。次いで得られた懸濁液は、減圧下にあるいは常圧で温度２０〜１５０℃で気化される。好ましい温度は８０℃である。
【００８２】
ｂ） 一般式(Xa)〜(Xk)の化合物を８０％未満の割合で含む多孔質保持体が、有機溶媒または水性溶媒中に懸濁化される。これら溶媒は、一般式(Xa)〜(Xk)の化合物を可溶化されないことを特徴とする。これら溶媒は、例えば水、直鎖状または分枝状アルカンあるいはアルコールであってよい。好ましい有機溶媒はヘキサンおよびヘプタンである。一般式(Xa)〜(Xk)の化合物を含む多孔質保持体の重量に対する溶媒の量は、保持体の重量に対して容積で１〜１００倍である。好ましい量は１０倍である。次いで架橋剤が溶媒還流に伴って添加される。この架橋剤は、一般式(XIII)または一般式(XIV) の化合物から選ばれる。好ましい架橋剤は、エタン・ジチオール、ブタン・ジチオール、１，１，３，３，−テトラメチル・ジシロキサンまたは１，１，４，４，−テトラメチル・ジシリル・エチレンである。
【００８３】
架橋剤としてのフリー・ラジカル開始剤の添加は、一般式（Ｉ）の化合物を得るために必要である。フリー・ラジカル開始剤の量は、一般式(Xa)〜(Xk)の化合物の重量に対して０．１〜５重量％の範囲で変化する。好ましい量は１％である。
【００８４】
一般式(Xa)〜(Xk)の化合物中に含まれる反応性エチレン二重結合を有する一般式(XI)の基の数に対して計算される、一般式(XIII)または一般式(XIV) の化合物の量は、化学量論〜化学量論の１０倍の範囲で変化してもよい。好ましい量は化学量論の４倍に相当する。一般式(XIV) の化合物の使用は、一般式(XIV) の化合物の重量に対して０．０５〜１重量％の範囲で変化する量の金属触媒の使用を必要とする。好ましい量は０．２％である。好ましい金属触媒はヘキサクロロ白金酸である。
【００８５】
反応懸濁液は３０〜１５０℃に加熱される。好ましい温度は８０℃である。反応は１２時間〜５日間続く。好ましい期間は２４時間である。
【００８６】
懸濁液は濾過され、次いで一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体が溶解できる極性有機溶媒中において１／１〜１／１００（重量／容積）比で、好ましくは１０ｍｌ当たり１ｇで洗浄される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。このようにして非架橋化合物(Xa)〜(Xk)が除去される。このようにして一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の化合物を８０％未満の割合で含む市販の多孔質保持体からなる担体物質が得られる。
【００８７】
一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体の調製は、それ自体で公知であり、かつ例えば国際特許出願ＷＯ−Ａ−９５／１８８３３においてOliverosにより記載されている。
【００８８】
多糖類はエステル化される。多糖類のカーバメートまたはチオカーバメートは、多糖類と、酸塩化物、イソシアネートまたはイソチオシアネートとを反応させることにより各々得られる。
【００８９】
酸塩化物およびイソシアネートには反応しない不活性溶媒が使用される。反応は、一般にエステル化反応においては第三アミンのような触媒、例えば４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下に、またカーバメートおよびチオカーバメートを得るための反応の場合には、ルイス塩基、例えば第三アミン、あるいはルイス酸、例えばジブチル・スズ・ジラウレートのようなスズの誘導体の存在下に行われる。
【００９０】
これらを得るための好ましい方法において、ピリジンまたはキノリンのような第三・塩基型有機溶媒におけるエステル化反応あるいはカーバメート製造反応の実施が伴われる。好ましい酸塩化物またはイソシアネートは、特にフェニル型のアリール基を含んでいてもよく、かつ置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロゲン、およびメチレン基もしくはエチレン基である。
【００９１】
【発明の実施の形態】
次の実施例は、本発明を例証するが、何らその範囲を限定するものではない。[ 実施例１]
グルコース単位３．１ｍＭを含む（Merck 社により市販されている）天然セルロース０．５ｇを、トルエン１５ｃｍ３ 中に懸濁化した。共沸蒸留によりセルロースを乾燥状態まで脱水した後に、ピリジン４０ｃｍ３ を添加した。溶媒１５ｃｍ３ の蒸留および冷却後、１０−ウンデセノイル・クロリド１．３２ｇ（６．５ｍＭ）を添加した。混合物を還流下に１時間加熱し、試料を取り出した。その分析（Ｃ＝６７．５５％、Ｈ＝９．２７％）により、置換度が１．８であることが示された。次いで３，５−ジメチル・フェニル・イソシアネート０．８５０ｇ（５．６ｍＭ）を添加した。混合物を還流下に一晩加熱した。ガラス濾過器Ｎｏ．２上での熱間濾過後、反応混合物をメタノール１００ｃｍ３ に注いだ。濾過後、沈殿物をピリジンの最小量中に溶解させた。溶液をガラス濾過器Ｎｏ．２上において濾過した。濾液をエタノール／水（容積で１／１）混合物に注いだ。濾過およびメタノールで洗浄後、下記の特性を有する生成物を得た：
・元素分析：Ｃ＝６８．５８％、Ｈ＝８．６７％、Ｎ＝２．１２％。
【００９２】
・置換度：１．８（ウンデセノイル）、０．９（３，５−ジメチル−フェニル−カーバメート）。
【００９３】
【化２３】
【００９４】
この化合物は、参照物Ｘｄ−Ｅ１とされた。
【００９５】
化合物Ｘｄ−Ｅ１の４ｇをメシチルオキシド８０ｍｌ中に溶解した。得られた溶液をそのままに保って、４つの部分に分割した。この溶液は参照物ＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）とされた。
【００９６】
化合物Ｘｄ−Ｅ１の１ｇ、すなわち上記溶液ＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）の２０ｍｌを、分子量１３０００〜２３０００を有するポリビニル・アルコール１重量％を含むドデシル硫酸ナトリウムの予め調製しかつ撹拌した水溶液０．７重量％に注いだ。２つの相を、５００回転／分の機械撹拌により、室温で３０分間乳化した。
【００９７】
次いで反応混合物を、メシチルオキシドの還流に付した。メシチルオキシドを、常圧でゆっくり蒸留した。冷却後、懸濁液を濾過し、次いで水で洗浄した。粉体を乾燥させた。得られた球状物の多分散性を走査電子顕微鏡により検査した。サイズは１〜２２μｍであり、大半においては８〜１８μｍであった。
【００９８】
こうして得られた球状物を、トルエン４ｍｌ中に懸濁化した。反応混合物を、トルエンの還流に付した。エタン・ジチオール６０ｍｌおよびベンゾイル過酸化物１０ｍｇを添加した。還流を２４時間維持した。ベンゾイル過酸化物１０ｍｇを３時間毎に添加した。懸濁液を冷却し、濾過し、次いでテトラヒドロフランおよびエタノールで洗浄した。球状物を減圧下に６０℃で２４時間乾燥させた。
【００９９】
次いで１００×４．６ｍｍのＨＰＬＣカラムを、これら球状物で満たした。カラムをＨＰＬＣ装置に導入した。最初のテストを、９０／１０でのヘプタン／イソプロパノール混合物中において行った。得られた成果を、図１に示した。
【０１００】
次いで２番目のテストを、純粋クロロホルム中において行った。
【０１０１】
テスト溶質： ２，２，２−；トリフルオロ−１−（９−アンスリル）エタノール
カラム： １００×４．６ｍｍ
流量： １ｍｌ／ｍｍ
Ｕ．Ｖ．検出：２５４ｎｍ、Ｔｏ１．２ｍｍ
得られた容量係数および選択係数は、次の通りであった：
ｋ’１＝１４．７−ｋ’２＝２１．８−α＝１．５（図２参照）。
【０１０２】
[ 実施例２]
ＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）として参照されかつ化合物Ｘｄ−Ｅ１の１ｇを含む実施例１の溶液２０ｍｌを、分子量１３０００〜２３０００を有するポリビニル・アルコール１．５重量％を含むドデシル硫酸ナトリウム撹拌水溶液１重量％に注いだ。２つの相を、８００回転／分の機械撹拌により、室温で３０分間乳化した。次いで反応混合物を、メシチルオキシドの還流に付した。メシチルオキシドを常圧で蒸発させた。冷却後、懸濁液を濾過し、次いで水で洗浄した。粉体を乾燥させた。球状物の直径を、レーザー粒度測定(Malvern Mastersizer Micro) により測定した。直径の分布を図３に示した。
【０１０３】
こうして得られた球状物を、５０／５０のトルエン／ヘプタン混合物（４ｍｌ／４ｍｌ）中に懸濁化した。テトラメチル・ジシリル・エチレン３００ｍｇとヘキサクロロ白金酸５０ｍｇとを添加した。反応混合物を４８時間還流させた。懸濁液を冷却し、濾過し、次いでテトラヒドロフランおよびエタノールで洗浄した。球状物を６０℃で減圧下に２４時間乾燥させた。
【０１０４】
次いで１００×４．６ｍｍのＨＰＬＣカラムを、これら球状物で満たした。カラムをＨＰＬＣ装置に導入した。最初の一連のテストを、９０／１０／０．１でのヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン混合物中において行った。得られた成果を図４に示した。
【０１０５】
次いでテストを、８０℃で純粋１，２−ジクロロエタン中においてインダパミドについて行った。
【０１０６】
得られた成果は次の通りであった：
ｋ’１＝７．３−ｋ’２＝９．７−α＝１．３（図５参照）。
【０１０７】
[ 実施例３]
ＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）として参照されかつ化合物Ｘｄ−Ｅ１の１ｇを含む実施例１の溶液２０ｍｌを、分子量１３０００〜２３０００を有するポリビニル・アルコール１．５重量％を含むドデシル硫酸ナトリウム撹拌水溶液１重量％に注いだ。２つの相を、８００回転／分の機械撹拌により、室温で３０分間乳化した。次いで反応混合物を５０℃に加熱した。メシチルオキシドを、水流ポンプの真空下（１０〜５０ｍｍＨｇ）に蒸発させた。冷却後、懸濁液を濾過し、次いで水で洗浄した。粉体を乾燥させた。
【０１０８】
こうして得られた球状物を、５０／５０でのトルエン／ヘプタン混合物（４ｍｌ／４ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を５日間還流させた。ベンゾイル過酸化物１０ｍｇを、６時間毎に添加した。懸濁液を濾過し、次いでテトラヒドロフランおよびエタノールで洗浄した。球状物を６０℃で減圧下に２４時間乾燥させた。球状物の外観を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により検査した。球状物の直径は１〜５０μｍの範囲で変化した。
【０１０９】
次いで１００×４．６ｍｍのＨＰＬＣカラムを、これら球状物で満たした。カラムをＨＰＬＣ装置に導入した。最初の一連のテストを、９０／１０でヘプタン／イソプロパノール混合物中において行った（図６を参照）。
【０１１０】
次いで２回目のテストを、純粋クロロホルム中において行った（図７の成果を参照）。
【０１１１】
[ 実施例４]
実施例１でＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）として参照されかつ化合物Ｘｄ−Ｅ１の１ｇに対応する溶液２０ｍｌを撹拌した。粒度１０μｍおよび細孔直径３００オングストロームのシリカゲル５ｇを添加した。懸濁液を室温で１時間均質化した。メシチルオキシドを常圧で蒸発させた。得られた粉体を６０℃で減圧下に乾燥させた。次いでこの粉体を、５０／５０でのヘプタン／トルエン混合物４０ｍｌ中において取り上げて、還流させた。エタン・ジチオール２００μｌを添加した。反応混合物を、４８時間還流させた。懸濁液を、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、次いでエタノールで洗浄した。粉体を乾燥させた（乾燥重量６ｇ）。
【０１１２】
先の粉体３ｇを、２５０×４．６ｍｍのＨＰＬＣカラム内に配置した。カラムをＨＰＬＣ装置に導入した。
【０１１３】
テストを、次の条件下に行った：
テスト溶質： 非ラセミ２，２，２−トリフルオロ−１−（９−アンスリル）エタノール
カラム： Ｘｄ−Ｅ１−２５０×４．６ｍｍ
λ：２５４ｎｍ−Ｏ．Ｄ．＝０．１−流量＝１ｍｌ／分
移動相： 純粋クロロホルム
進行割合： ２ｍｍ／分
得られた容量係数および選択率は、次の通りであった：
ｋ’１＝２．０−ｋ’２＝３．７−α＝１．８
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１の最初のテストの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２】 実施例１の２番目のテストの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３】 レーザー粒度測定により測定した球状物の直径の分布を示すグラフである。
【図４】 実施例２の最初のテストの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図５】 実施例２の２番目のテストの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図６】 実施例３の最初のテストの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図７】 実施例３の２番目のテストの結果を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
Claims (26)
- 三次元網目構造における架橋ポリマー化合物において、該化合物が、下記一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）：
一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の基が、下記一般式(VII) および一般式(VIII)：
一般式 (IX) の配糖体キラル単位が、
・下記一般式： （ＣＨ［Ｒ］＝ＣＨ−） ｍ１ Ａ−Ｙ− (XI) （式中、ｍ１は０以外の大きくとも５の整数であり、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜８を有する直鎖状または分枝状、置換または非置換アルキル基であり、Ｙは−ＮＨ−ＣＯ−基、−ＮＨ−ＣＳ−基または−ＣＯ−基であり、Ａは単結合、炭素原子数１〜２１を有する直鎖状または分枝状アルキレン基、炭素原子数６〜１８を有するアリーレン基または炭素原子数７〜４０を有するアラルキレン基であり、Ｘは等しくＸ １ 、Ｘ ２ またはＸ ３ である）を有するエチレン基であるか、
・あるいは下記式：Ａ ２ −Ａ １ −ＣＸ ５ − (XII) （式中、Ｘ ５ は酸素原子または硫黄原子であり、Ａ １ は単結合または−ＮＨ−基であり、Ａ ２ は炭素原子数６〜２４を有するアリール基または炭素原子数７〜３６を有するアラルキル基または炭素原子数７〜１８を有するアルキルアリール基である）を有する基であるか、
・あるいは水素原子またはＮＯ ２ 基であり、ｎは５〜２００００の整数である）の式 (Xa) 〜 (Xk) のうちの１つを満足させ、各配糖体キラル単位 (Xa) 〜 (Xk) において、記号Ｘ １ 、Ｘ ２ およびＸ ３ の少なくとも１つが酸素原子であり、また多糖類誘導体の鎖の１つを構成する配糖体キラル単位の少なくとも一部において、記号Ｒ １ 、Ｒ ２ およびＲ ３ の少なくとも１つは一般式 (XI) の基であり、記号Ｒ １ 、Ｒ ２ またはＲ ３ の少なくとも１つは一般式 (XII) の基である、多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の少なくとも１つの配糖体キラル単位であることを特徴とする、架橋ポリマー化合物。 - 極性有機溶媒中に不溶性であることを特徴とする、請求項１記載の架橋ポリマー化合物。
- 請求項１において定義される一般式(VII) および一般式(VIII)の化合物が、請求項１において定義される多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体のそれ自体におけるあるいは下記一般式：
- 請求項１において定義される一般式(VII) および一般式(VIII)の化合物が、請求項１において定義される一般式(XI)のエチレン基と請求項３において定義される一般式(XIII)および一般式(XIV) の化合物との反応により得られることを特徴とする、請求項３記載の架橋ポリマー化合物。
- 一般式(IX)の配糖体キラル単位が、請求項１において定義される多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の異なる鎖上または別々の配糖体結合上に位置することを特徴とする、請求項１記載の架橋ポリマー化合物。
- 一般式(IIIb)および一般式(IIIc)の基が、一般式(IIIa)の基を含む化合物の酸化反応により得られることを特徴とする、請求項１〜５のうちのいずれか１項記載の架橋ポリマー化合物。
- 一般式(XI)および一般式(XII) の基にそれぞれ含まれるアリーレン基またはアリール基は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選ばれる、同一または異なる、１つまたは複数の原子または基により置換される、請求項１〜６のうちいずれか１項記載の架橋ポリマー化合物。
- アリール基が、フェニル基またはナフチル基であり、および／またはアリーレン基が、フェニレン基またはナフチレン基であることを特徴とする、請求項７記載の架橋ポリマー化合物。
- 重合度が、５〜２０００であることを特徴とする、請求項１〜８のうちいずれか１項記載の架橋ポリマー化合物。
- 構造単位毎に一般式(XI)の基を０．０５〜２．９５、構造単位毎に一般式(XII) の基を０．０５〜２．９５含むことを特徴とする、請求項７〜９のうちいずれか１項記載の架橋ポリマー化合物。
- 請求項１〜１０のうちのいずれか１項記載の架橋ポリマー化合物を調製する方法であって、請求項１において定義される少なくとも１つの活性化された多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体が、極性有機溶媒中に溶解され、その手順が、多糖類誘導体の鎖の間に三次元網目構造を創造するために、フリー・ラジカル開始剤の作用による、一般式(XI)のエチレン基自体における反応において、この三次元網目構造が、一般式（Ｉ）の基を含むことを特徴とする反応を含むことを特徴とする、架橋ポリマー化合物の調製方法。
- 請求項１〜１０のうちのいずれか１項記載の架橋ポリマー化合物を調製する方法であって、請求項１において定義される少なくとも１つの活性化された多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体が、極性有機溶媒中に溶解され、その手順が、多糖類誘導体の鎖の間に三次元網目構造を創造するために、フリー・ラジカル開始剤の存在下での一般式(XI)のエチレン基と、一般式(XIII)のビス・スルフヒドリル化合物との反応において、この三次元網目構造が、一般式（ＩＩ）の基を含み、該一般式（ＩＩ）において、記号Ｌは一般式(IIIa)のビス・チオエーテル基であり、一般式(IIIa)の基は前記化合物中に存在する硫黄量に対して十分な量の酸化剤を添加することにより、一般式(IIIｂ) または一般式(IIIｃ)の基に続いて転換されうることを特徴とする反応を含むことを特徴とする、架橋ポリマー化合物の調製方法。
- 請求項１〜１０のうちのいずれか１項記載の架橋ポリマー化合物を調製する方法であって、請求項１において定義される少なくとも１つの活性化された多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体が、極性有機溶媒中に溶解され、その手順が、多糖類誘導体の鎖の間に三次元網目構造を創造するために、金属触媒の存在下での一般式(XI)のエチレン基と、一般式(IV)のビス水素化シランとの反応において、この三次元網目構造が、一般式（ＩＩ）の基を含み、該一般式（ＩＩ）において、記号Ｌが一般式(IV)のビス・シランであることを特徴とする反応を含むことを特徴とする、架橋ポリマー化合物の調製方法。
- 請求項１〜１０のうちのいずれか１項記載の化合物を本質的に含むことを特徴とする担体物質。
- 球状物形態であることを特徴とする、請求項１４記載の担体物質。
- 請求項１〜１０のうちのいずれか１項記載の化合物を８０％未満の割合で含むことを特徴とする、請求項１４記載の担体物質。
- 無機または有機の市販多孔質の保持体(support)から得られることを特徴とする、請求項１６記載の担体物質。
- 請求項１において定義される多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体が、極性有機溶媒中に溶解され、次いで球状物形態で沈降され、次いで前記球状物が、一般式(XI)のエチレン基の、それ自体における反応によるか、あるいは一般式(XIII)または一般式(XIV) の化合物との反応によりその場において(in situ) 架橋され、請求項１〜１０のいずれか１項記載の架橋ポリマー化合物を本質的に含む担体物質の球状物を得るようにすることを特徴とする、本質的に架橋ポリマー化合物を含む請求項１４または１５記載の担体物質を調製する方法。
- 多糖類またはオリゴ糖類誘導体が極性有機溶媒中に溶解され、得られた有機溶液がアニオン界面活性剤とエマルジョン安定剤とを含む水溶液に注がれ、得られたエマルジョンが、有機溶媒を除去するために加熱されることを特徴とする、沈降球状物形態での請求項１５記載の担体物質を調製する方法。
- 極性有機溶媒がメシチルオキシドであり、アニオン界面活性剤が硫酸ドデシルナトリウムであり、エマルジョン安定剤が１６より多い炭素原子数を有するポリヒドロキシレート誘導体であることを特徴とする、請求項１９記載の調製方法。
- 球状物が、サイズ０．１〜３００μｍおよび比表面積１０〜１００ｍ２ ／ｇを有することを特徴とする、請求項１９または２０記載の調製方法。
- 多糖類誘導体の沈降球状物が、フリー・ラジカル開始剤の作用による、一般式(XI)のエチレン基の、それ自体における反応によるか、あるいは一般式(XIII)または一般式(XIV) の化合物との反応によりその場において(in situ) 架橋されて、架橋ポリマー化合物が、極性有機溶媒に不溶性である担体物質を構成する球状物形態で得られ、担体物質の球状物が、サイズ０．１〜３００μｍおよび比表面積１０〜１００ｍ２ ／ｇを有することを特徴とする、請求項１９〜２１のうちのいずれか１項記載の調製方法。
- 多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体を含む有機溶媒溶液が、市販の粉体状多孔質保持体に添加され、媒質が溶媒を蒸発するために加熱され、多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体を含む得られた粉体が溶媒中に懸濁され、前記化合物は該溶媒に不溶性であり、媒質は還流され、フリー・ラジカル開始剤または一般式(XIII)もしくは一般式(XIV) の化合物のような架橋剤が添加され、反応後、懸濁液が濾過されかつ極性有機溶媒中において洗浄され、多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体は、これらを除去するために該有機溶媒に可溶性であることを特徴とする、請求項１６または１７記載の担体物質を調製する方法。
- 市販の粉体状多孔質保持体が無機酸化物またはポリスチレン・ジビニルベンゼンであり、該市販の粉体状多孔質保持体が、粒子直径１〜３００μｍおよび細孔直径３０〜１００００オングストロームを有することを特徴とする、請求項２３記載の調製方法。
- 液体クロマトグラフィーまたはガス・クロマトグラフィーまたは超臨界クロマトグラフィーの手段、あるいは電気泳動または電気クロマトグラフィーの手段を用いる鏡像異性体の調製および分離における請求項１４〜１７のうちのいずれか１項記載の担体物質を使用する方法。
- 極性有機溶媒を使用する液体クロマトグラフィーまたはガス・クロマトグラフィーまたは超臨界クロマトグラフィーの手段を用いる鏡像異性体の調製および分離における請求項１４〜１７のうちのいずれか１項記載の担体物質を使用する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9811376A FR2784108A1 (fr) | 1998-09-11 | 1998-09-11 | Nouveaux polymeres reticules a base de derives bis-silanes, bis-thioethers, bis-sulfoxydes, bis-sulfones et butane di-yl de polysaccharides et d'oligosaccharides, et leur mise en forme en materiaux supports |
| FR9811376 | 1998-09-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000086702A JP2000086702A (ja) | 2000-03-28 |
| JP4210813B2 true JP4210813B2 (ja) | 2009-01-21 |
Family
ID=9530349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25855099A Expired - Fee Related JP4210813B2 (ja) | 1998-09-11 | 1999-09-13 | 多糖類およびオリゴ糖類のビス・シラン、ビス・チオエーテル、ビス・スルホキシド、ビス・スルホンおよびブタン・ジ・イルの誘導体をベースとする架橋ポリマー、並びに担体物質としてのその成形 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6677446B2 (ja) |
| EP (1) | EP0985682B9 (ja) |
| JP (1) | JP4210813B2 (ja) |
| AT (1) | ATE312121T1 (ja) |
| AU (1) | AU769244B2 (ja) |
| CA (1) | CA2281973C (ja) |
| DE (1) | DE69928733T2 (ja) |
| DK (1) | DK0985682T3 (ja) |
| ES (1) | ES2252924T3 (ja) |
| FR (1) | FR2784108A1 (ja) |
| NO (1) | NO325906B1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2767834B1 (fr) * | 1997-08-29 | 1999-12-03 | Inst Francais Du Petrole | Mono et di-derives de cyclodextrines, leurs synthese et purification et leur utilisation en support |
| FR2810978B1 (fr) * | 2000-06-29 | 2004-05-28 | Chiralsep Sarl | Procede de dedoublement de l'intermediaire tetralone de la sertraline |
| FR2829947B1 (fr) | 2001-09-21 | 2004-10-15 | Chiralsep Sarl | Reseau polymere tridimensionnel reticule, son procede de preparation, materiau support comportant ce reseau et leurs utilisations |
| FR2834227A1 (fr) | 2001-12-27 | 2003-07-04 | Chiralsep Sarl | Materiaux supports optiquement actifs, leur procede de preparation et leurs utilisations |
| GB0219681D0 (en) * | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Anglo Platinum Ltd | Chromatographic medium |
| US20060219615A1 (en) * | 2003-03-26 | 2006-10-05 | Yoshio Okamoto | Separating agent for chromatography and process for producing the same |
| DE602004006975D1 (de) * | 2003-03-27 | 2007-07-26 | Chirosep | Dreidimensionales vernetztes polymernetzwerk, verfahren zu dessen herstellung, dieses enthaltender trägermaterial und ihre verwendung |
| WO2006069376A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | University Of Cincinnati | Improved superprimer |
| EP2145903B1 (en) | 2007-05-07 | 2014-08-20 | National University Corporation Nagoya University | Separating agent for optical isomer |
| JP2013016455A (ja) * | 2011-01-13 | 2013-01-24 | Jnc Corp | 透明導電膜の形成に用いられる塗膜形成用組成物 |
| JP5756344B2 (ja) * | 2011-05-30 | 2015-07-29 | 東レ・ダウコーニング株式会社 | 新規液状オルガノポリシロキサン及びその利用 |
| CN103619916A (zh) | 2011-05-30 | 2014-03-05 | 道康宁东丽株式会社 | 新型有机聚硅氧烷弹性体及其应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2598407A (en) * | 1947-09-25 | 1952-05-27 | Du Pont | Cross-linked polymeric materials and method of making same |
| US2682482A (en) * | 1951-06-30 | 1954-06-29 | Hercules Powder Co Ltd | Method of insolubilizing the surface of carbohydrate bodies |
| US3720500A (en) * | 1959-12-31 | 1973-03-13 | Deering Milliken Res Corp | Textile materials and processes for making the same |
| DE1494348A1 (de) | 1960-07-11 | 1969-03-20 | Stevens & Co Inc J P | Verfahren zur Behandlung polymerer Stoffe |
| FR1307274A (fr) * | 1961-07-10 | 1962-10-26 | Stevens & Co Inc J P | Polymères polyfonctionnels modifiés utilisés notamment pour former dans les fibres une torsion permanente |
| SE358894B (ja) * | 1961-10-25 | 1973-08-13 | Pharmacia Ab | |
| BE610935A (ja) * | 1964-03-18 | |||
| US3627872A (en) * | 1968-04-08 | 1971-12-14 | Upjohn Co | Oral treatment of hyper-cholesteremia in mammals and birds with ether-type anion exchangers of polysaccharides |
| SE470099B (sv) * | 1984-05-17 | 1993-11-08 | Jerker Porath | Sulfonaktiverade tioeteradsorbenter för separation av t ex protein |
| JP3034352B2 (ja) * | 1991-08-08 | 2000-04-17 | 生化学工業株式会社 | 安定な一重らせん構造の分子内架橋（１→３）−β−Ｄ−グルカン類及びその製造法 |
| FR2714671B1 (fr) * | 1994-01-05 | 1996-03-15 | Conservatoire Nal Arts Metiers | Nouveaux dérivés polysaccharidiques et leur emploi pour la préparation de phases stationnaires chirales utiles pour la séparation des isomères de composés chimiques. |
| US5772876A (en) | 1994-07-07 | 1998-06-30 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Separating agent |
| DK0907663T3 (da) * | 1996-06-27 | 2004-06-07 | Novartis Ag | Termisk immobiliserede polysaccharidderivater |
-
1998
- 1998-09-11 FR FR9811376A patent/FR2784108A1/fr not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-09-02 AU AU47345/99A patent/AU769244B2/en not_active Ceased
- 1999-09-07 EP EP99402204A patent/EP0985682B9/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-07 DK DK99402204T patent/DK0985682T3/da active
- 1999-09-07 ES ES99402204T patent/ES2252924T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-07 AT AT99402204T patent/ATE312121T1/de active
- 1999-09-07 DE DE69928733T patent/DE69928733T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 CA CA2281973A patent/CA2281973C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 NO NO19994411A patent/NO325906B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 JP JP25855099A patent/JP4210813B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-20 US US09/838,284 patent/US6677446B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-10-29 US US10/694,844 patent/US7825240B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU769244B2 (en) | 2004-01-22 |
| US20010029282A1 (en) | 2001-10-11 |
| NO994411L (no) | 2000-03-13 |
| EP0985682B9 (fr) | 2006-06-21 |
| AU4734599A (en) | 2000-06-08 |
| DE69928733D1 (de) | 2006-01-12 |
| DK0985682T3 (da) | 2006-04-18 |
| NO994411D0 (no) | 1999-09-10 |
| ATE312121T1 (de) | 2005-12-15 |
| NO325906B1 (no) | 2008-08-11 |
| EP0985682B1 (fr) | 2005-12-07 |
| CA2281973C (fr) | 2010-12-07 |
| EP0985682A1 (fr) | 2000-03-15 |
| DE69928733T2 (de) | 2006-08-17 |
| JP2000086702A (ja) | 2000-03-28 |
| FR2784108A1 (fr) | 2000-04-07 |
| US7825240B2 (en) | 2010-11-02 |
| US20040068106A1 (en) | 2004-04-08 |
| ES2252924T3 (es) | 2006-05-16 |
| CA2281973A1 (fr) | 2000-03-11 |
| US6677446B2 (en) | 2004-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4210813B2 (ja) | 多糖類およびオリゴ糖類のビス・シラン、ビス・チオエーテル、ビス・スルホキシド、ビス・スルホンおよびブタン・ジ・イルの誘導体をベースとする架橋ポリマー、並びに担体物質としてのその成形 | |
| JPH0475213B2 (ja) | ||
| US20120165516A1 (en) | Filler for optical isomer separation | |
| JP4122648B2 (ja) | 重合性かつ架橋性多糖類または少糖類のクロロ−、ヒドロキシ−およびアルコキシシラン誘導体、それらの合成および新規担体物質の源としてのそれらの使用 | |
| KR20090010236A (ko) | 광학 이성체 분리용 충전제 | |
| JPH0813844B2 (ja) | 多糖のアルキル置換フエニルカルバメ−ト誘導体 | |
| US5663311A (en) | Polysaccharide derivative and separation agent | |
| JP3272354B2 (ja) | 新規な多糖誘導体及び分離剤 | |
| US6514407B2 (en) | Chloro-, hydroxy- and alkoxysilane derivatives of polysaccharides or oligosaccharides, polymerizable and cross-linkable, their synthesis and their use as sources of novel support materials | |
| KR20090049092A (ko) | 다당 유도체 및 그것을 함유하는 광학 이성체용 분리제 | |
| EP0864586B1 (fr) | Supports chiraux et leur utilisation dans la préparation ou séparation d'énantiomères | |
| JPH0442371B2 (ja) | ||
| JP7428706B2 (ja) | キトサン化合物及び光学異性体用分離剤 | |
| JP2004163110A (ja) | 光学異性体用分離剤及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20070611 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070611 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071016 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080110 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080116 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080215 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080415 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080811 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20080819 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080916 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081014 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111107 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121107 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |