ES2252924T3 - Polimeros reticulados a base de derivados bis-silanos, bis-tioeteres, bis-susfoxidos, bis-sulfonas y butano-di-ilo de polisacaridos y oligosacaridos, y su conformacion como matariales soportes. - Google Patents
Polimeros reticulados a base de derivados bis-silanos, bis-tioeteres, bis-susfoxidos, bis-sulfonas y butano-di-ilo de polisacaridos y oligosacaridos, y su conformacion como matariales soportes.Info
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Abstract
Se presentan polímeros reticulados derivados de bis-silanos, bis-tioéteres, bis-sulfóxidos, bis-sulfonas y butanodiilos con poli y oligosacáridos útiles como soportes para cromatografía y estables en solventes polares calientes. Los polímeros reticulados tienen una estructura tridimensional que contiene cadenas (I) y (II), preferiblemente unidas a unidades osídicas quirales. Los polímeros reticulados que tienen una estructura tridimensional que contiene cadenas de las fórmulas (I) y (II), preferiblemente unidas a unidades osídicas quirales son nuevas. -X-Y''-A(CH2.CH(R)-CH2)m-A-Y''-X- (I) o -X-Y''-A(CH2-CH(R)-L-CH(R)-CH2)m-A-Y''-X- (II) x = O o -NH-; m = 1-5; R = H O alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; Y'' = un enlace simple, -NH-CO-, -NH-CS- o -CO-; A = un enlace simple, alquileno C1-21, arileno C6-18 o aralquileno C7-40; L = bis-tioéter -S-W1-W2-W3-S- (IIIa), bis-sulfóxido -SO-W1-W2-W3-SO- (IIIb), bis-sulfona -SO-W1-W2-W3-SO2- (IIIc) o bis-silano -Si(R5)2-R4-Si(R5)2- (IV); W1 y W3= alquileno C1-21-arileno C6-18, o aralquileno C7-40; W2 = un enlace simple, W1, O, S o un diéster simétrico O-CO-W1-CO-O- (V); R5 = H o alquilo C1-5; R4 = -R6- (Si(R5)2-R6)n1- (VI); R6 = (CH2)n2 o O; n1 = O-3000; y n2 = 0-10. Los grupos de arileno en las fórmulas (I) y (II) pueden estar sustituidos por uno o más halógenos, alquilo C1-4 o alcóxido, o nitro. Estos polímeros reticulados se unen directamente a unidades osídicas quirales, específicamente aquellos de las fórmulas (Xa) a (Xk). También se incluyen reivindicaciones independientes para derivados polisacáridos y oligosacáridos de las fórmulas (Xa) - (Xk) per se y para los materiales de soporte que contienen (I) y (II). X, X1-X3 = O o -NH; R1-R3 = un radical etilénico (CH(R) = CH-)m1A-Y''- (XI), un grupo de la fórmula A1-A1-CX5- (XII), H o NO2; M1 = 1-5; R = H o alquilo C1-8; X5 = O o S; A1 = un enlace simple o -NH-, A2 = arilo C6-24, aralquilo C7-36, o alquilarilo C7-18; n = 5-20000; y teniendo en cuenta que en cada unidad osídica quiral (Xa)-(Xk) al menos uno de los símbolos X1-X3 es O y en al menos una parte de las unidades de polisacáridos al menos una de entre R1 y R3 tiene la fórmula (XI) y al menos una de entre ellas tiene la fórmula (XII).
Description
Polímeros reticulados a base de derivados
bis-silanos, bis-tioéteres,
bis-sulfóxidos, bis-sulfonas y
butano-di-ilo de polisacáridos y
oligosacáridos, y su conformación como materiales soportes.
La invención se refiere a nuevos polímeros
reticulados a base de derivados bis-silanos,
bis-tioéteres, bis-sulfóxidos,
bis-sulfonas y
butano-di-ilo de polisacáridos y
oligosacáridos, y su conformación en materiales soportes útiles
para la separación o la preparación de enantiómeros.
La invención se refiere igualmente a un
procedimiento de preparación de dichos compuestos polímeros
reticulados, así como a un procedimiento de preparación de bolas de
materiales soportes que contienen dichos compuestos polímeros
reticulados.
La invención se refiere igualmente a un método de
obtención de bolas de materiales soportes útiles en cromatografía o
en síntesis orgánica.
La invención se refiere igualmente a la
utilización de dichos materiales soportes que contienen los
compuestos polímeros reticulados en la separación o en la
preparación de enantiómeros, por empleo en procedimientos de
cromatografía o de síntesis orgánica en medio heterogéneo.
La invención se refiere igualmente a la
utilización de dichos compuestos polímeros reticulados en forma de
membranas en procedimientos que utilizan la percolación a través de
membranas para la separación o la preparación de enantiómeros.
La separación de enantiómeros es un campo en
expansión desde hace veinte años, tanto en el plano preparativo
como en el plano nivel analítico. Esto es particularmente cierto
para la utilización en farmacia, donde la legislación impone el
estudio separado de de los isómeros ópticos de cualquier compuesto
que entre en la composición de un medicamento. Los polisacáridos
sustituidos han sido el objeto de numerosos estudios, y se han
comercializado celulosas depositadas físicamente sobre soporte de
gel de sílice. Tales compuestos presentan sin embargo la desventaja
de ser lo más frecuentemente solubles en los disolventes polares
orgánicos, lo que limita singularmente su utilización.
Se han aportado recientemente soluciones al
problema de la solubilización, por el establecimiento de enlaces
covalentes entre el polisacárido sustituido y el soporte. Kimata
et al., han expuesto sus resultados (Analytical Methods
and Instrumentation, vol.1, 23-29 (1993)) en una
fase estacionaria quiral a base de
celulosa-tris-2,3,6-(4-vinil-benzoato)
depositada sobre gel de sílice y después polimerizada sobre el
soporte.
Los datos cromatográficos obtenidos con dos
ensayos con mezclas racémicas son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
| Soporte depositado | Soporte depositado y polimerizado | |||
| Óxido de estilbeno | 1-(1-naftil-etanol) | Óxido de estilbeno | 1-(1-naftil-etanol) | |
| k'1 | 1,08 | 2,15 | 1,04 | 1,47 |
| k'2 | 1,66 | 2,84 | 1,44 | 1,80 |
| \alpha | 1,54 | 1,32 | 1,39 | 1,22 |
| R_{s} | 3,63 | 2,34 | 3,82 | 1,44 |
donde
- k'1 y k'2 son los factores de capacidad, es
decir que, si i = 1 ó 2,
k' = (t_{Ri} -
t_{0}) /
t_{0},
siendo t_{Ri} el tiempo de
retención del compuesto i y t_{0} el tiempo
muerto;
- \alpha es el factor de selectividad
\alpha =
(t_{R2}-t_{0})/(t_{R1} -t_{0})= k'2/
k'1
\newpage
- Rs es el factor de resolución:
R_{s}=\frac{1}{4}\left(\frac{\alpha-1}{\alpha}\right)\left(\frac{k'2}{1+k'2}\right)(N)^{1/2}
Siendo N el número de platos determinado a partir
de magnitudes cromatográficas medidas en el cromatograma.
Se puede observar, entre el soporte depositado y
el soporte depositado y polimerizado, una bajada sistemática de los
factores de selectividad obtenidos: menos de 10% sobre el óxido de
trans-estilbeno (\alpha varía de 1,54 a 1,39) y
menos de 7,5% para el 1-(1-naftil)etanol
(\alpha varía de 1,32 a 1,22).
Este fenómeno podría explicarse por una
solubilidad parcial del soporte polimerizado debido a una
polimerización incompleta, debida a su vez a una baja reactividad
del grupo benzoato de vinilo en las condiciones de reacción
empleadas.
Por otra parte, Kimata et al., no
presentan ningún ejemplo de separación en un disolvente polar puro
(patente o publicación).
Okamoto et al., han descrito
(EP-B-0155637) los polímeros unidos
químicamente a gel de sílice. Describen en particular el injerto de
celulosa-tris-2,3,6-fenilcarbamato
sobre gel de sílice vía un producto intermedio tritilado después de
la realización del enlace covalente, entre el gel de sílice y el
carbamato de polisacárido parcialmente derivado, por la acción de
un diisocianato.
Los resultados de los análisis elementales
efectuados en las diferentes etapas de síntesis son los siguientes
(EP-B-0155637, página 8 a página 9,
línea 33).
| C% | H% | N% | ||
| 1. | Tritil-celulosa depositad sobre sílice | 15,40 | 1,23 | 0,09 |
| 2. | Celulosa destritilada depositada sobre sílice | 3,61 | 0,60 | - |
| 3. | Celulosa unida a sílice por tolueno-2,4-diisocianato | - | - | - |
| 4. | Fenil-carbamato de celulosa unido a sílice y lavada con THF/cloroformo | 3,23 | 0,27 | 0,45 |
La pérdida del grado de injerto entre la celulosa
depositada sobre sílice (2) y el fenilcarbamato de celulosa unido a
la sílice (4) es importante sabiendo de la proporción de (4)
calculada según (2) es del orden de 14% en carbono. Se puede pues
estimar la pérdida en restos hidrocarbonados en 80% después de la
obtención del enlace covalente, entre la celulosa y la sílice, por
el brazo de diisocianato seguido por la derivatización de los OH
con isocianato de fenilo y el lavado final con cloroformo.
Para el soporte obtenido no se da ningún ejemplo
de separación en los disolventes polares.
Okamoto et al., han descrito
(JP-A-06-206893) un
oligosacárido unido químicamente al gel de sílice por intermedio de
una función imina reducida a amina. La amilosa se regenera a
continuación por vía quimioenzimática a partir de este
oligosacárido. Las funciones hidroxilos disponibles se derivatizan a
continuación a funciones carbamatos. No se da ningún ejemplo de
separación en un disolvente polar puro.
Por otra parte, es interesante trabajar con una
sobrecarga importante de la columna para las aplicaciones
preparativas. La posibilidad de utilizar 100% del material quiral en
forma de bolas de polímero puro de polisacáridos sustituidos, en
lugar de depositarlo físicamente sobre el soporte, se ha revelado
ineficaz para aumentar los rendimientos másicos de los procesos de
cromatografía quiral preparativa. Así las patentes
EP-B-348352 y
EP-B-316270 y la solicitud
WO-A-96127639 se refieren a la
realización de bolas de celulosa para la separación de isómeros
ópticos.
Sin embargo, las bolas de polímeros puros son
solubles en los disolventes polares como los disolventes
halogenados, tetrahidrofurano, dioxano, etc. Es pues imposible
utilizar estos disolventes puros o mezclas con fuertes proporciones
de estos últimos, para realizar separaciones de isómeros.
Con el fin de paliar este inconveniente,
Francotte et al., han descrito la polimerización por
radiación de polisacáridos derivados (WO-A-
96/27615).
Sin embargo, en dicho procedimiento parece
difícil de controlar la proporción de polimerización, interviniendo
la reticulación por procedimiento fotoquímico preferentemente en la
superficie de la bola de polímeros, no pudiendo los rayos penetrar
en el interior de la bola. No se da ningún ejemplo de separación en
un polímero puro.
Francotte et al., han descrito igualmente
en la solicitud de patente internacional
WO-A-97/04011 la reticulación
química de carbamatos y de ésteres de polisacáridos que no
comprenden grupos polimerizables. La reticulación tiene lugar según
el autor en presencia de iniciadores de polimerización por
radicales. No se describe ni el mecanismo de reacción ni la
estructura de los productos obtenidos. No se da ningún ejemplo de
separación en un disolvente polar puro.
Lange et al., han descrito
(US-A-5274167) la polimerización de
derivados de ácido metacrílico ópticamente activos, no siendo
explicitada la estructura del soporte. No se da ningún ejemplo de
separación en un disolvente polar puro.
Minguillon et al., han descrito la
síntesis de carbamatos de celulosa parcialmente derivados con un
cloruro de undecenoilo. Sin embargo, no se explica la estructura
del soporte (J. of Chromatog. A 728 (1996), 407 - 414 et
415-422).
Oliveros et al.
(WO-A-95/18833) describen derivados
de polisacáridos que comprenden un radical etilénico y depositados
sobre un soporte de gel de sílice que comprende grupos vinilo
después polimerizados. No se da ningún ejemplo de separación en un
disolvente polar puro.
Se conoce igualmente el documento
FR-A-1307274, que describe
principalmente la preparación de bis-éteres de celulosa.
Finalmente se conoce el documento
US-A-2682482, que describe
principalmente derivados de hidratos de carbono formados de
unidades de anhidroglucosa sustituidas que llevan principalmente
sustituyentes que consisten en grupos funcionales dimerizables por
catalizadores peroxidados.
La invención se refiere a nuevos compuestos
polímeros reticulados par medio de enlaces covalentes entre las
distintas cadenas de un encadenamiento osídico de derivados de
polisacáridos u oligosacáridos, comprendiendo dichos enlaces
covalentes funciones butano-di-ilo,
bis-silanos, bis-tioéteres,
bis-sulfóxidos o bis-sulfonas.
Estos nuevos compuestos polímeros reticulados son
insolubles en los disolventes orgánicos polares como por ejemplo
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloroformo,
diclorometano, dicloroetano, cloruro de isopropilo, clorobutano,
acetona, metiletilcetona, acetonitrilo, nitrometano, alcoholes como
metanol y etanol, y ésteres como acetato de etilo o de butilo.
Las bolas de materiales soportes que contienen
dichos compuestos polímeros reticulados son útiles para la
separación de enantiómeros por cromatografía líquida o supercrítica.
De modo sorprendente, un tratamiento en caliente, hasta 80°C, en
disolventes orgánicos polares, de dichos materiales soportes, no
altera su propiedad de discriminación quiral cuando se emplean en
los procedimientos de separación enantioselectiva.
Esta propiedad es particularmente interesante en
la industria farmacéutica, por la posibilidad de utilizar mezclas
eluyentes constituidas por disolventes orgánicos polares, puros en
una alta proporción, en cromatografía quiral preparativa para la
separación industrial de mezclas racémicas por ejemplo, permite
aumentar muy sensiblemente la concentración de los solutos durante
el desarrollo del proceso cromatográfico. El consumo de disolvente
se encuentra disminuido y por tanto mejorada la productividad de la
separación.
Los compuestos polímeros reticulados se
caracterizan porque comprenden un radical de fórmula general (I) ó
(II):
(I)-X-Y-A[CH_{2}-CH(R)-CH(R)-CH_{2}]_{m}
A-Y-X-
(II)-X-Y-A[CH_{2}-CH(R)-L-CH(R)-CH_{2}]_{m}
A-Y-X-
en las cuales X representa un átomo
de oxígeno o el grupo -NH, m es un número entero no nulo como máximo
igual a 5, R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
sustituido o no, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono, Y representa un grupo NH-CO-, un grupo
-NH-CS-, o un grupo -CO-, A representa un enlace
sencillo, un radical alquileno lineal o ramificado que tiene 1 a 21
átomos de carbono, un radical arileno que tiene de 6 a 18 átomos de
carbono o un radical aralquileno que tiene de 7 a 40 átomos de
carbono, L representa un radical bis-tioéter, de
fórmula general (IIIa), bis-sulfóxido de fórmula
general (IIIb), o bis-sulfona, de fórmula general
(IIIc), o un bis-silano de fórmula general
(IV):
(IIIa)-S-W_{1}-W_{2}-W_{3}-S-
(IIIb)---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}} --- W_{1} --- W_{2} ---
W_{3} --- \uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---
(IIIc)---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} --- W_{1}
--- W_{2} --- W_{3} ---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
(IV)---
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{S}{\uelm{\para}{R _{5} }}i
--- R_{4} ---
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{S}{\uelm{\para}{R _{5} }}i
---
o S representa un átomo de azufre,
O un átomo de oxígeno y Si un átomo de silicio ; y
donde
- -
- W_{1} y W_{3} idénticos o diferentes, representa cada uno
- -
- un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 21 átomos de carbono, un radical arileno que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, o un radical aralquileno que tiene de 7 a 40 átomos de carbono.
- -
- W_{2} representa un enlace sencillo, W_{1}, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un diéster simétrico de fórmula:
(V)--- O ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- W_{1} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O
---
R_{5} representa un radical alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o hidrógeno, y
R_{4} representa el radical L
(VI)--- R_{6}
---
(
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{S}{\uelm{\para}{R _{5} }}i
--- R_{6})_{n1}
---
donde R_{6} es
(CH_{2})_{n2} u oxígeno y donde n1 varía de 0 a 3000 y n2
de 0 a
10.
La fórmula (I), que no contiene radical L, está
construida sobre un radical
butano-di-ilo eventualmente
sustituido.
Los radicales arilenos contenidos respectivamente
en los radicales de las fórmulas generales (I) y (II) pueden estar
eventualmente sustituidos con uno o varios átomos o radicales,
idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, los
radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, los
radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono y los
grupos nitro. Los radicales arileno contenidos en los radicales de
fórmulas generales (I) y (II) son, de preferencia, radicales
fenileno o radicales naftileno, eventualmente sustituidos con uno
varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre
átomos de halógeno y radicales alquilo que contienen de 1 a 4
átomos de carbono, radicales alquiloxi que contienen de 1 a 4 átomos
de carbono y grupos nitro.
Los compuestos polímeros reticulados según la
invención y que poseen un radical de fórmula general (II), y más
particularmente un radical de tipo bis-tioéter de
fórmula general (IIIa), pueden ser transformados en compuestos que
comprenden las fórmulas generales (IIIb) o (IIIc) por oxidación con
ayuda de compuestos oxidantes para conducir a funcionalidades de
tipo bis-sulfóxido o de tipo
bis-sulfona.
La transformación de las funciones tioéteres en
funciones sulfóxidos y sulfonas es conocida per se y utiliza
diversos agentes oxidantes. La obtención de sulfóxidos a partir de
tioéteres puede realizarse utilizando agua oxigenada ("Organic
Compounds of Bivalent Sulfur" vol.2, pp
64-66, Chemical Publishing Company,
New-York, 1960), o el
indo-benceno-dicloruro (Barbieri,
J. Chem. Soc. C659,1968), o el metaperyodato de sodio
(Leonard, J. Org. Chem. 27, 282, 1962) o el
tercio-butiloxicloruro (Walling, J. Org.
Chem. 32, 1286, 1967) o perácidos.
Las funciones sulfóxidos obtenidas pueden ser
transformadas subsiguientemente en funciones sulfonas con ayuda de
permanganato de potasio o de agua oxigenada (Heubert, Chem.
Comm., 1036, 1968 y Curci, Tetrahedron Lett.,
1749,1963).
El agente oxidante preferentemente utilizado es
agua oxigenada. El disolvente de reacción en por lo general agua,
un alcohol o un disolvente orgánico miscible con el agua. La
reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 10 y 40°C y
la duración de la reacción varía de 1 a 8 horas.
Los compuestos polímeros reticulados según la
invención se caracterizan en porque los radicales de fórmulas
generales (I) y (II) están unidos a unidades quirales osídicas de un
encadenamiento lineal, ramificado o cíclico de un derivado de
polisacárido o de oligosacárido según las fórmulas generales (VII) y
(VIII) que siguen.
donde X, Y, A, R, L y m tienen cada
uno la misma significación que en las fórmulas generales (I) y (II)
y en las cuales el símbolo "unidad quiral", que será designado
por la fórmula (IX) es la unidad quiral osídica de un
encadenamiento lineal, ramificado o cíclico de un derivado de
polisacárido o de oligosacárido, debiendo entenderse que "cadena
i" y "cadena j" simbolizan el hecho de que las unidades
quirales en cada extremo de los radicales de fórmulas (I) y (II)
están situadas en cadenas distintas o encadenamientos distintos de
las unidades osídicas, en el seno del polisacárido o del
oligosacárido.
En efecto, la insolubilidad constatada de los
compuestos polímeros reticulados según las fórmulas generales (VII)
a (VIII) en los disolventes polares, incluso a alta temperatura, no
puede ser conferida más que por una reticulación tridimensional del
polisacárido, produciéndose esta reticulación por reacción entre las
diferentes cadenas que constituyen el derivado del polisacárido y
que conducen a una modificación drástica de las propiedades de
solubilidad.
De manera sorprendente, los materiales soportes
obtenidos poseen una estabilidad notable en todos los disolventes
orgánicos, y más particularmente en los disolventes orgánicos
polares con alto poder disolvente para los derivados benzoatos y
carbamatos de polisacáridos, como cloroformo, acetona,
tetrahidrofurano, dioxano o tolueno.
De manera igualmente sorprendente, estos
materiales soportes son estables en los disolventes citados
precedentemente hasta temperaturas que puede sobrepasar 80°C. Por
ejemplo un ensayo de selectividad (a) efectuado sobre la indapamida
con un material soporte sintetizado según el ejemplo 1 presentado
más adelante ha mostrado que el factor de selectividad \alpha
(\alpha = 1,32 en el 1,2-dicloroetano puro a 80°C)
determinado según el ejemplo 2 igualmente presentado más adelante
no está afectado por el paso de aproximadamente 1000 volúmenes
muertos de columna de los disolventes siguientes:
| Disolventes | Disolventes |
| Éter diisopropílico | Propionitrilo |
| Éter dietílico | Benceno |
| Éter dibutílico | Cloruro de butilo |
| Terc.butil-metil-éter | Cicloheptano |
| Dietil-acetal de acetaldehído | 1,1,1-tricloroetano |
| 1,4-dioxano | 1,2-dicloro-etano |
| Éter dimetílico de etilenglicol | Trifluoroetanol |
(Continuación)
| Disolventes | Disolventes |
| 2-metoxi-etil-éter | Hidroperóxido de terc.butilo |
| Butirato de etilo | Acetato de butilo |
| Metanol | Etanol |
| Isopropanol | 1-butanol |
| Acetonitrilo | Diclorometano |
| Cloroformo | Tetrahidrofurano |
| Acetato de etilo | Nitrometano |
| Acetona | Metil-etil-cetona |
Estas propiedades permiten abordar el empleo de
materiales soportes en procedimientos de separación o de preparación
de enantiómeros que utilizan cualquier tipo de disolvente polar
hasta temperaturas que puede sobrepasar 80ºC, lo que parece
particularmente interesante para aplicaciones industriales.
La síntesis de los compuestos de fórmulas
generales (VII) y (VIII) se realiza en dos etapas:
- -
- síntesis de derivados de polisacáridos u oligosacáridos activados y que llevan dobles enlaces etilénicos; y
- -
- reticulación química de los dobles enlaces etilénicos consigo mismo por un mecanismo de radicales, o por reacción de al menos dos dobles enlaces etilénicos con compuestos bifuncionales que comprenden funciones bis-tioles o bis-hidrógeno-silanos.
Los derivados activos que llevan dobles enlaces
etilénicos son derivados de polisacáridos u oligosacáridos de
fórmulas general s (Xa) a (Xk):
en estas
fórmulas:
- a)
- los símbolos X_{1}, X_{2} y X_{3}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de oxígeno o el grupo -NH;
- b)
- cada uno de los símbolos R_{1}, R_{2} y R_{3} representa independientemente:
- -
- un radical etilénico que tiene la fórmula general:
(XI)(CH
[R] =
CH-)_{m1}A-Y-
- en la cual m1 es un número entero no nulo como máximo igual a 5, R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido o no, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, Y representa un grupo -NH-CO-, un grupo -NH-CS- o un grupo -CO- y A representa un enlace sencillo, un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 21 átomos de carbono, un radical arileno que tiene de 6 a 18 átomos de carbono o un radical aralquileno que tiene de 7 a 40 átomos de carbono;
- -
- o un radical que tiene la fórmula A_{2}-A_{1}-CX_{5}- (XII) en la cual X_{5} representa un átomo de oxígeno o de azufre, A_{1} representa un enlace sencillo o un grupo -NH- y A_{2} representa un radical arilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, un radical aralquilo que tiene de 7 a 36 átomos de carbono o un radical alquilarilo que tiene de 7 a 18 átomos de carbono;
- -
- o un átomo de hidrógeno o un grupo NO_{2};
- siendo n un número entero comprendido entre 5 y 20000,
- entendiéndose que, en cada unidad quiral osídica (Xa) a (Xk), al menos uno de los símbolos X_{1}, X_{2} y X_{3} representa un átomo de oxígeno, y que en al menos una parte de las unidades osídicas quirales que constituyen una de las cadenas del derivado de polisacárido, al menos uno de los símbolos R_{1}, R_{2} y R_{3} representa un radical de fórmula general (XI) y al menos uno de los símbolos R_{1}, R_{2} y R_{3} representa un radical de fórmula general (XII).
- Los radicales arileno o arilo contenidos respectivamente en los radicales de fórmulas generales (XI) y (XII) pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos nitro. Los radicales arileno contenidos en los radicales de fórmula general (XI) son, de preferencia, radicales fenileno o radicales naftileno eventualmente sustituidos con uno o varios átomos o radicales idénticos o diferentes elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo que contienen 1 a 4 átomos de carbono, radicales alquiloxi que contienen 1 a 4 átomos de carbono y grupos nitro. Los radicales arilo contenidos en los radicales de fórmula general (XII) son, de preferencia, radicales fenilo o radicales naftilo, eventualmente sustituidos con uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, radicales alquiloxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos nitro.
- Generalmente, los derivados de polisacáridos según la invención tienen un grado de polimerización comprendido entre 5 y 20000 y de preferencia entre 10 y 500.
Generalmente, los derivados de polisacáridos
según la invención contienen de 0 a 3, de preferencia de 0,05 a
2,95 grupos de fórmula general (XI) por unidad osídica de fórmulas
generales (Xa) a (Xk), y de 0 a 3, de preferencia de 0,05 a 2,95
grupos de fórmula general (XII) por unidad estructural de fórmula
general (Xa) a (Xk).
Generalmente, los derivados de polisacáridos
según la invención derivan de amilosa, de celulosa, del quitosán o
de las ciclodextrinas \alpha, \beta, o \gamma.
Según la invención, los derivados de
polisacáridos pueden obtenerse por:
- -
- acción sobre un polisacárido no protegido de un compuesto de fórmula general:
(XV)[CH(R)=
CH]_{m1}
A-Y_{1}
- en la cual R, m_{1} y A se definen como anteriormente e Y_{1} representa un átomo de halógeno (cloro, bromo), un grupo -N=C=O o -N=C=S o un grupo -CO-Z en el cual Z representa un átomo de halógeno (cloro, bromo), para introducir un radical etilénico de fórmula general (XI);
- -
- y/o por acción de un isocianato o un isotiocianato de fórmula general:
(XVI)A_{2}-A_{1}-N=C=X_{4}
- en la cual A_{2} y A_{1} se definen como precedentemente y X_{4} representa un átomo de oxígeno o de azufre
- -
- o de un compuesto de fórmula general
(XX)A_{2}-A_{1}-CO-Z
_{1}
- en la cual A_{2} y A_{1} se definen como precedentemente, y Z_{1} representa un átomo de halógeno (cloro, bromo), para introducir un radical de fórmula general (XII).
Según la invención, la introducción de los
radicales de fórmula general (XI) y/o (XII) se efectúa en las
condiciones habitualmente utilizadas para preparar un éter, un
éster, una amida, un carbamato, un tiocarbamato, una urea o una
tiourea, a partir del alcohol o de la amina correspondiente.
El orden de introducción de los reactivos de
fórmula general (XV), (XVI) o (XX) influye sobre las características
enantioselectivas de las fases estacionarias quirales obtenidas a
partir de los polisacáridos así modificados.
Los derivados de polisacáridos según la invención
se obtienen a partir de polisacáridos, es decir que poseen en su
estructura la repetición de una misma unidad osídica quiral, como
simbolizan las fórmulas generales (Xa) a
(Xk).
(Xk).
\newpage
Sin embargo, estas últimas fórmulas no
representan más que una parte de la realidad, porque un polisacárido
está constituido por cadenas distintas de encadenamientos osídicos,
siendo variable el número de cadenas, así como la longitud de
encadenamientos osídicos representados por el número n de las
fórmulas (Xa) a (Xk). Cada una de las fórmulas (Xa) a (Xk)
representa uno cualquiera de los encadenamientos de un polisacárido
y constituye una de las cadenas entre otras en el seno del
polisacárido. El caso, por ejemplo, de ciclomaltohexaosa, heptaosa
y octaosa o de las \alpha, \beta,
\gamma-ciclodextrinas contenidas en la invención
es más sencillo en la medida en que n está determinado y es
idéntico para todos los encadenamientos (cíclicos) distintos.
Los derivados de polisacáridos según la invención
son solubles en los disolventes orgánicos polares como los
indicados en la tabla de la página 9.
Después de la reticulación química según la
invención, dichos derivados conducen a nuevos polímeros reticulados
de fórmulas generales (I) y (II) y llegan a ser totalmente
insolubles en estos mismos disolventes.
Los derivados de polisacáridos que llevan dobles
enlaces etilénicos están simbolizados por los compuestos de
fórmulas generales (Xa) a (Xk) que comprenden un radical etilénico
de fórmula general (XI).
Las funciones etilénicas de estos radicales se
hacen reaccionar consigo mismas o sobre compuestos que comprenden
funciones tioles o hidrógeno-silanos.
La reacción entre dobles enlaces etilénicos es
conocida per se y puede ser realizada gracias a un mecanismo
intermedio de adición de radicales libres (Advanced Organic
Chemistry, Jerry March, 2nd edition, Chapter 15, Mac
Graw-Hill Series in Advanced Chemistry). El
iniciador de radicales libres es en general un peróxido, como el
peróxido de benzoilo o un compuesto diazoico como
\alpha,\alpha-azo-isobutironitrilo.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico como
tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas que varían de 20 a 200ºC.
La reacción implicada es la siguiente:
donde los símbolos X, Y, A, R, y m
son idénticos a los descritos en las fórmulas (I) y (II), y m1 se
define como en la fórmula
(XI),
y/o los radicales de fórmula (XVII) representan
un caso particular de compuestos que comprenden un radical de
fórmula general (I).
La reacción de adición
anti-Markovnikov de funciones tioles sobre dobles
enlaces etilénicos, en presencia de un iniciador de radicales
libres, que conduce a la formación de enlaces tioéteres es conocida
per se.
Por ejemplo, Rosini et al., han descrito
la inmovilización de alcaloides de quinina vía une enlace tioéter
en Tetrahedron Lett. 26, 3361-3364,
1985. Más recientemente, Tambute et al., han descrito la
inmovilización de derivados de tirosina según la misma técnica en
New J. Chem. 13; 625-637, 1989. Más
recientemente aún, Caude et al., han expuesto los resultados
de sus trabajos y han mostrado la ventaja de una unión covalente
tioéter en términos de estabilidad química en J. Chromatogr.
550, 357-382,1991.
Los compuestos etilénicos que comprenden los
radicales de fórmula general (XI) se ponen en solución en un
disolvente, tal como por ejemplo tolueno, cloroformo o
tetrahidrofurano, en presencia de un compuesto
bis-tiol de fórmula general:
(XIII)HS-W_{I}-W_{2}-W_{3}-SH
donde W_{1}, W_{2}, y W_{3}
representan símbolos idénticos a los símbolos de los compuestos de
fórmulas generales (IIIa), (IIIb) o
(IIIc).
Los bis-tioles preferidos se
eligen entre los compuestos comercialmente disponibles como
etano-ditiol o butano-ditiol. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de 20 a 110ºC en
presencia de un iniciador de radicales libres, como por ejemplo
peróxido de benzoilo. La reacción química implicada es la
siguiente:
donde X, Y, A, R, son símbolos
idénticos a los descritos en la fórmula (II); los radicales de
fórmula general (XVIII) representan un caso particular de radical
de fórmula general (II) donde L representa un radical de fórmula
general (IIIa), que puede ser transformado subsiguientemente en un
radical de fórmula general (IIIb) o (IIIc) por
oxidación.
La hidrosililación de dobles enlaces etilénicos
por hidrógeno-silanos es conocida per se y
utilizada para la creación de enlaces
silicio-carbono. Por ejemplo, Stuurman, H.W., en
Chromatographia, Vol. 25, n°4, April 1988, pp 265 a 271, ha
descrito la separación de enantiómeros por utilización de una fase
estacionaria a base de quinina hidrosililada unida a gel de sílice
por enlace covalente.
La polimerización por hidrosililación es conocida
per se y ha sido descrita en J. Chromatogr. 1992,
594, 283-290. Esta reacción utiliza hidrosilanos o
hidrosiloxanos que pueden ser representados por la fórmula general
siguiente:
(XIV)H ---
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{S}{\uelm{\para}{R _{5} }}i
--- R_{4} ---
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{S}{\uelm{\para}{R _{5} }}i
---
H
donde R_{4} representa un radical
de fórmula general (VI) definido antes y R_{5} tiene el mismo
significado que en el radical de fórmula general (IV) definido
antes.
La reacción es la siguiente:
Los radicales de fórmula general (XIX)
representan un caso particular de radical de fórmula general (II)
donde L representa un radical de fórmula general (IV).
La reacción de hidrosililación se lleva a cabo en
un disolvente inerte frente a la hidrosililación como tolueno,
dioxano, cloroformo, tetrahidrofurano o mezclas de estos
disolventes. Un catalizador metálico es necesario para favorecer la
cinética de la reacción, como un complejo de platino o de rodio. El
complejo metálico preferido es ácido hexacloroplatínico. Los
hidrogenosilanos preferidos son los
bis-hidrógeno-silanos como
1,1,4,4-tetrametildisililetileno o
1,1,3,3-tetrametildisiloxano. La temperatura de la
reacción varía de 50 a 180ºC, siendo la temperatura preferida
100ºC.
Los compuestos polímeros reticulados según la
invención poseen su propiedad de insolubilidad en los disolventes
orgánicos porque la reticulación se realiza entre las cadenas de los
polímeros y porque los enlaces intracatenarios comprenden un
radical de fórmula general (I) ó (II).
La estructura general de un polímero reticulado
puede representarse por la fórmula general (VII) o (VIII) o el
símbolo unidad quiral de fórmula general (IX) representa una unidad
quiral osídica, de una cadena de derivado de polisacárido o de
oligosacárido de fórmulas generales (Xa) a (Xk), que posee radicales
etilénicos de fórmula general (XI), los que habiendo sido
subsiguientemente hechos reaccionar consigo mismo o con
bis-tioles de fórmula general (XIII) o
bis-hidrógeno-silanos de fórmula
general (XIV) para conducir a la formación de radicales de fórmulas
generales (XVII), (XVIII) y (XIX), y que pueden ser representados
por los radicales de fórmulas generales (I) y (II).
La reticulación entre las cadenas de los
derivados de polisacáridos, constatada por la insolubilización
subsiguiente en los disolventes orgánicos polares de dichos
derivados de polisacáridos precedentemente solubles, es simbolizada
por el hecho de que en las fórmulas generales (VII) y (VIII), los
dos símbolos de fórmula general (IX) "unidad quiral" están
indicados perteneciendo a une cadena i y a une cadena j distintas
una de la otra.
Los nuevos polímeros reticulados según la
invención pueden conformarse en materiales soportes según dos
procedimientos diferentes:
- \text{*}
- materiales soportes que consisten en bolas que contienen esencialmente dichos nuevos polímeros reticulados;
- \text{*}
- materiales soportes que consisten en soportes porosos comerciales que contienen un porcentaje de dichos nuevos polímeros reticulados inferior a 80%.
La obtención de materiales soportes consistentes
en bolas que contienen esencialmente dichos nuevos polímeros
reticulados se realiza en dos etapas:
- a)
- Los derivados de polisacáridos de fórmulas generales (Xa) a (Xk) se ponen en solución en un disolvente orgánico polar como tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, 1,4-dioxano u óxido de mesitilo, siendo el óxido de mesitilo el disolvente preferido. La concentración es de 1 gramo de derivado (Xa) a (Xk) por 10 a 50 ml de disolvente orgánico. La concentración preferida es de 1 g por 30 ml. Esta solución se vierte sobre una solución acuosa, de 10 a 200 ml, que contiene agentes tensioactivos iónicos, aniónicos o catiónicos y estabilizantes de emulsión de tipos polímeros hidroxilados que contienen más de 16 átomos de carbono.
- Los agentes tensioactivos preferidos son agentes tensioactivos aniónicos, y entre ellos el dodecilsulfato de sodio. Entre los polímeros hidroxilados que contienen más de 16 átomos de carbono, se prefieren los poli(alcoholes vinílicos).
- La concentración en dodecilsulfato de sodio varía de 0,1 a 5% en peso, siendo la concentración preferida de 0,7% en peso. La concentración en poli(alcohol vinílico) varía de 0,1 a 10%, siendo la concentración preferida de 1% para un poli(alcohol vinílico) de peso molecular comprendido entre 13000 y 23000.
- Las dos fases se emulsionan bajo agitación, variando la velocidad de agitación de 10 a 3000 revoluciones/minuto, siendo la velocidad preferida de 500 revoluciones/minuto. La emulsión se calienta a continuación por encima del punto de ebullición del disolvente orgánico para eliminarlo, siendo la temperatura preferida de 95ºC.
- Se obtienen bolas que contienen esencialmente los derivados polímeros de fórmulas (Xa) a (Xk). Dichas bolas tienen un diámetro que varía de 0,1 a 300 \mum y su forma es sensiblemente esférica. Los diámetros de las bolas preferidas varían de 3 a 40 \mum y dependen de la velocidad de agitación de la emulsión. La superficie específica de las bolas obtenidas varía de 1 a 600 m^{2}/g. La superficie específica preferida es de 20 a 80 m^{2}/g.
- b)
- Las bolas que contienen esencialmente los derivados de polisacáridos de fórmulas generales (Xa) a (Xk) se ponen en suspensión en disolventes orgánicos o acuosos en los cuales son insolubles, como agua, alcanos lineales o ramificados o alcoholes. Los disolventes orgánicos preferidos son hexano y heptano. La concentración de las bolas de dichos derivados de polisacáridos varía de 1/2 a 1/1000 peso/volumen, siendo la concentración preferida de 1/10. El agente reticulante se añade a continuación a reflujo del disolvente. Se elige entre los compuestos de fórmula general (XIII) o (XIV), siendo los agentes reticulantes preferidos etano-ditiol, butano-ditiol, 1,1,4,4-tetrametildisililetileno o 1,1,3,3-tetrametildisiloxano.
- La adición de un iniciador de radicales libres como agente reticulante es necesaria para obtener los compuestos reticulados de fórmula general (I). La cantidad de iniciador de radicales libres varía de 0,1 a 5% en peso con respecto al peso de las bolas de partida, siendo la cantidad preferida 1%.
- La cantidad de compuestos de fórmula general (XIII) o (XIV) calculada sobre el número de radicales de fórmula general (XI) que lleva los dobles enlaces etilénicos reactivos contenidos en los compuestos de fórmulas (Xa) a (Xk) puede variar desde la estequiométrica a 10 veces la estequiométrica, siendo la cantidad preferida la correspondiente a 4 veces la estequiométrica.
- El iniciador de radicales libres preferido es peróxido de benzoilo. La utilización de compuestos de fórmula general (XIII) necesita igualmente el uso de un iniciador de radicales libres para favorecer la adición anti-Markovnikov. La cantidad de iniciador de radicales libres varía de 0,1 a 5% en peso de la cantidad de compuesto de fórmula (XIII) utilizada, siendo la cantidad preferida de 1%. El iniciador de radicales libres preferido es peróxido de benzoilo. La temperatura de reacción varía de 30 a 100ºC, siendo la temperatura preferida de 80ºC. La duración de la reacción varía de 12 horas a 5 días, siendo la duración preferida de 24 horas.
- La suspensión se filtra y después se lava con un relación de 1/1 a 1/100 (peso/volumen) de preferencia de 1 g por 10 ml en un disolvente orgánico polar en el cual son solubles los derivados de polisacáridos de fórmulas generales (Xa) a (Xk). El disolvente preferido es tetrahidrofurano. Así se eliminan los compuestos (Xa) a (Xk) no reticulados. Se obtienen materiales soportes consistentes en bolas que contienen esencialmente dichos nuevos polímeros reticulados.
La obtención de materiales soportes consistentes
en soportes porosos comerciales que contienen un porcentaje de
nuevos polímeros reticulados inferior a 80% puede realizarse como
sigue.
- a)
- Los derivados de polisacáridos de fórmulas generales (Xa) a (Xk) se ponen en solución en un disolvente orgánico polar, como tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano o 1,4-dioxano, siendo el disolvente preferido tetrahidrofurano. La concentración es de 1 gramo de compuesto (Xa) a (Xk) por 10 a 50 ml de disolvente orgánico, siendo la concentración preferida de 1 g en 30 ml. Se añade un soporte poroso comercial en forma de sólido pulverulento. Su diámetro de partículas varía de 1 a 300 \mum, estando el diámetro preferido comprendido entre 3 y 30 \mum. Su diámetro de poros varía de 30 a 10000 \ring{A}, siendo el diámetro preferido de 300 \ring{A}. La naturaleza química del soporte poroso es variable y puede ser mineral u orgánica, como gel de sílice, alúmina, zircona, carbono, poliestireno, divinilbenceno o poliacrilamidas. El soporte preferido es gel de sílice. La cantidad de compuesto de fórmula general (Xa) a (Xk) con respecto a la cantidad de soporte varía de 1 a 80%, siendo la cantidad preferida de 20%. La suspensión obtenida se evapora a continuación bajo vacío o a presión ordinaria, a una temperatura de 20 a 150ºC, siendo la temperatura preferida 80ºC.
- b)
- Los soportes porosos que contienen un porcentaje inferior a 80% de compuestos de fórmulas generales (Xa) a (Xk) se ponen en suspensión en disolventes orgánicos o acuosos, caracterizados porque no solubilizan los compuestos de fórmulas generales (Xa) a (Xk). Estos disolventes pueden ser por ejemplo, agua, alcanos lineales o ramificados o alcoholes. Los disolventes orgánicos preferidos son hexano y heptano. La cantidad de disolvente con respecto al peso del soporte poroso que contiene los compuestos de fórmulas generales (Xa) a (Xk) es de 1 vez a 100 veces en volumen con respecto al peso del soporte. La cantidad preferida es de 10 veces. El agente reticulante se añade a continuación a reflujo del disolvente. Se elige entre los compuestos de fórmulas generales (XIII) ó (XIV), siendo los agentes reticulantes preferidos etano-ditiol, butano-ditiol, 1,1,3,3-tetrametildisiloxano o 1,1,4,4-tetrametildisililetileno.
- La adición de un iniciador de radicales libres como agente reticulante es necesaria para obtener los compuestos de fórmula general (I). La cantidad de iniciador de radicales libres varía de 0,1 a 5% en peso con respecto al peso del compuesto de fórmula general (Xa) a (Xk), siendo la cantidad preferida de 1%.
- La cantidad de compuestos de fórmula general (XIII) o (XIV), calculada sobre el número de radicales de fórmula general (XI) que llevan los dobles enlaces etilénicos reactivos contenidos en los compuestos de fórmula general (Xa) a (Xk), puede variar desde la estequiométrica a 10 veces la estequiométrica, siendo la cantidad preferida correspondiente a 4 veces la estequiométrica. La utilización de compuestos de fórmula general (XIV) requiere el uso de catalizador metálico cuya cantidad varía de 0,05 a 1% en peso con respecto al peso del compuesto de fórmula general (XIV). La cantidad preferida es de 0,2%, siendo el catalizador metálico preferido el ácido hexacloroplatínico.
- La suspensión de reacción se lleva a una temperatura entre 30 y 150ºC, siendo la temperatura preferida 80ºC. La duración de la reacción está comprendida entre 12 horas y 5 días, siendo la duración preferida de 24 horas.
- La suspensión se filtra y después se lava con una relación 1/1 a 1/100 (peso/volumen) de preferencia de aproximadamente 1 g por 10 ml en un disolvente orgánico polar en el cual son solubles los derivados de polisacáridos de fórmula (Xa) a (Xk). El disolvente preferido es tetrahidrofurano. Se eliminan los compuestos (Xa) a (Xb) no reticulados. De este modo se obtienen materiales soportes consistentes en soportes porosos comerciales que contienen un porcentaje de compuestos de fórmula general (I) y (II) inferior a 80%.
La invención se refiere igualmente a un
procedimiento de síntesis orgánica en fase heterogénea en la cual
la fase heterogénea está constituida de un material soporte, tal
como se ha definido antes.
\newpage
La preparación de derivados de polisacáridos de
fórmula general (Xa) a (Xk) es conocida per se y ha sido
descrita por ejemplo por Oliveros en la solicitud
WO-A-95/18833.
La esterificación de polisacáridos, así como la
obtención de carbamatos y tiocarbonatos de polisacáridos se
realizan respectivamente haciendo reaccionar los polisacáridos con
cloruros de ácidos, isocianatos e isotiocianatos.
Se utiliza un disolvente inerte que no reaccione
con los cloruros de ácidos y los isocianatos. La reacción se lleva
a cabo en general en presencia de un catalizador como una amina
terciaria, por ejemplo la
4-(N,N-dimetilamino)piridina, en la reacción
de esterificación, y una base de Lewis, por ejemplo una amina
terciaria, o un ácido de Lewis, por ejemplo un derivado de estaño,
como dilaurato de dibutiltestaño, en el caso de la reacción de
obtención de carbamatos y de tiocarbamatos.
Un modo de obtención preferido consiste en
realizar la reacción de esterificación o de obtención de carbamato
en un disolvente orgánico de tipo base terciaria como piridina o
quinolina. Los cloruros de ácidos o los isocianatos preferidos
contienen grupos arilo, de tipo fenilo, en particular, y pueden
estar sustituidos, siendo los sustituyentes preferidos los
halógenos, y los grupos metileno o etileno.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención aunque sin limitarla.
Se pone en suspensión 0,5 g de celulosa natural
(comercializada por la sociedad Merck), que contiene 3,1 mM de
restos de glucosa, en 15 cm^{3} de tolueno. Después de
deshidratación de la celulosa por destilación azeotrópica hasta
sequedad, se añaden 40 cm^{3} de piridina. Después de destilación
de 15 cm^{3} de disolvente y enfriamiento, se añaden 1,32 g de
cloruro de 10-undecenoilo (6,5 mM). Se calienta a
reflujo durante 1 hora y se efectúa una toma de muestra cuyo
análisis (C = 67,55%; H = 9,27%) muestra que el grado de sustitución
es 1,8. Se añaden luego 0,850 g de
3,5-dimetilfenilisocianato (5,6 mM) y se calienta a
reflujo durante una noche. Después de filtración en caliente sobre
vidrio fritado nº 2, la mezcla de reacción se vierte en 100
cm^{3} de metanol. Después de filtración, el precipitado se
disuelve en el mínimo de piridina. La solución se filtra sobre
vidrio fritado nº 2 y el filtrado se vierte en una mezcla
etanol-agua (1/1 en volumen). Después de filtración
y lavado con metanol, se obtiene un producto cuyas características
son las siguientes:
- -
- análisis elemental: C = 68,58% : H = 8,67% ; N = 2,12%
- -
- grado de sustitución: 1,8 (undecenoilo), 0,9 (3,5-dimetilfenilcarbamato).
Se obtiene un compuesto de fórmula general (Xd)
con
R_{1} = ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- (CH_{2})_{8}
--- CH =
CH_{2}
y
X_{1} - X_{2}
= X_{3} = - O
-
Este compuesto se denomina
Xd-E1.
4 gramos de compuesto Xd-E1 se
disuelven en 80 ml de óxido de mesitilo. La solución obtenida se
conserva en estado dividido en 4 partes. Se denomina
SOL(Xd-E1).
1 gramo de compuesto Xd-E1, es
decir 20 ml de la solución precedente
SOL(Xd-E1), se vierten en una solución
agitada y previamente preparada de dodecilsulfato de sodio acuosa al
0,7% en peso y que contiene 1% en peso de poli(alcohol
vinílico) de peso molecular comprendido entre 13000 y 23000. Las dos
fases se emulsionan por agitación mecánica a 500
revoluciones/minuto a temperatura ambiente durante 30 minutos, y
después la masa de reacción se lleva a reflujo de óxido de
mesitilo. El óxido de mesitilo se destila lentamente a presión
ordinaria. Después de enfriamiento, la suspensión se filtra y luego
se lava con agua. El polvo se seca. La polidispersidad de las bolas
obtenidas se controla por microscopía electrónica de barrido. El
tamaño está comprendido entre 1 y 22 \mum con una mayoría entre 8
y 18 \mum.
Las bolas obtenidas precedentemente se ponen en
suspensión en 4 ml de tolueno. La masa de reacción se lleva a
reflujo de tolueno y se añaden 60 ml de etano-ditiol
y 10 mg de peróxido de benzoilo. El reflujo se mantiene durante 24
horas. Se añaden 10 mg de peróxido de benzoilo cada 3 horas. La
suspensión se enfría, se filtra, luego se lava con tetrahidrofurano
y con etanol. Las bolas se secan 24 horas a 60ºC bajo vacío.
Una columna de HPLC de 100 x 46 mm se llena a
continuación con estas bolas y la columna se introduce en un
sistema de HPLC. Se realiza un primer ensayo en una mezcla
heptano/isopropanol 90/10. Los resultados obtenidos se presentan en
la figura 1.
A continuación se realiza un segundo ensayo en
cloroformo puro.
Soluto de ensayo:
2,2,2-trifluoro-1-(9-antril)etanol.
Columna 100 x 4,6 mm.
Caudal: 1 ml/mm.
Detección U.V. 254 nm, para 1,2 mm.
Los factores de capacidad y el factor de
selectividad obtenido son los siguientes:
k'1 = 14,7 - k'2 = 21,8 -\alpha= 1,5 (véase la
figura 2).
20 ml de la solución del ejemplo 1 que contienen
1 g de compuesto Xd-E1 y denominada
SOL(Xd-E1) se vierten sobre una solución
acuosa agitada de dodecilsulfato de sodio al 1% en peso y que
contiene 1,5% en peso de poli(alcohol vinílico) de peso
molecular comprendido entre 13000 y 23000. Las dos fases se
emulsionan por agitación mecánica a 800 revoluciones/minuto a
temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego la masa de
reacción se lleva a reflujo de óxido de mesitilo. Esté último se
evapora a presión ordinaria. Después de enfriamiento, la suspensión
se filtra y lava con agua. El polvo se seca. El diámetro de las
bolas se mide por granulometría láser (Mastersizer Micro de
Malvern). El reparto de los diámetros se muestra en la figura 3.
Las bolas obtenidas precedentemente se ponen en
suspensión en una mezcla tolueno/heptano 50/50 (4 ml/4 ml). Se
añaden 300 mg de tetrametildisililetileno así como 50 mg de ácido
hexacloroplatínico. El medio de reacción se lleva a reflujo 48
horas. La suspensión se enfría, se filtra, y luego se lava con
tetrahidrofurano y etanol. Las bolas se secan 24 horas a 60ºC bajo
vacío.
Una columna de HPLC de 100 x 4,6 mm se llena a
continuación con estas bolas y la columna se introduce en un
sistema de HPLC. Una primera serie de ensayos se realiza en una
mezcla de heptano/isopropanol/dietilamina 90/10/0,1. Los resultados
obtenidos se presentan en la figura 4.
A continuación se efectúa un ensayo sobre
indapamida en 1,2-dicloretano puro a 80ºC.
Se obtienen:
k'1 = 7,3 - k'2 = 9,7- \alpha = 1,3 (véase la
figura 5).
20 ml de la solución del ejemplo 1, denominada
SOL(Xd-E1) y que contiene 1 g de compuesto
Xd-E1 se vierten en una solución acuosa agitada de
dodecilsulfato de sodio al 1% en peso y que contiene 1,5% en peso de
poli(alcohol vinílico) de peso molecular comprendido entre
13000 y 23000. Las dos fases se emulsionan por agitación mecánica a
800 revoluciones/minuto durante 30 minutos a temperatura ambiente.
La masa de reacción se lleva a continuación a 50ºC y el óxido de
mesitilo se evapora bajo vacío de una trompa de agua (entre 10 y 50
mm de Hg). Después de enfriamiento, la suspensión se filtra y se
lava con agua. El polvo se seca.
Las bolas obtenidas precedentemente se ponen en
suspensión en una mezcla tolueno/heptano 50/50 (4 ml/4 ml) y la
masa de reacción se lleva a reflujo durante 5 días. Se añaden 10 mg
de peróxido de benzoilo cada 6 horas. La suspensión se filtra y
luego se lava con tetrahidrofurano y con etanol. Las bolas se secan
24 horas a 60ºC bajo vacío. El aspecto de las bolas se controla por
microscopía electrónica de barrido (M.E.B.). El diámetro de las
bolas varía de 1 a 50 \mum.
A continuación se llena con las bolas una columna
de HPLC de 100 x 4,6 mm con las bolas y la columna se introduce en
un sistema de HPLC. Se realizar una primera serie de ensayos en una
mezcla heptano/isopropanol 90/10 (véase la figura 6).
A continuación se realiza una segunda serie de
ensayos en cloroformo puro (véanse los resultados en la figura
7).
20 ml de la solución denominada
SOL(Xd-E1) del ejemplo 1 y correspondiente a
1 g de compuesto Xd-E1 se pone bajo agitación y se
le añaden 5 g de gel de sílice de granulometría 10 \mum y de
diámetro de poros 300 \ring{A}. La suspensión se homogeneiza
durante 1 hora a temperatura ambiente y el óxido de mesitilo se
evapora a presión ordinaria. El polvo obtenido se seca a 60ºC bajo
vacío. A continuación se recoge en 40 ml de una mezcla heptano/
tolueno 50/50 y se lleva a reflujo. Se añaden 200 \mul de
etano-ditiol y la masa de reacción se lleva a
reflujo durante 48 horas. La suspensión se filtra y se lava con
tetrahidrofurano y luego con etanol. El polvo se seca (peso seco 6
g).
3 gramos del polvo precedente se lleva a una
columna de HPLC 250 x 4,6 mm y la columna se introduce en un
sistema de HPLC.
El ensayo e efectúa en las condiciones
siguientes:
Soluto ensayado:
2,2,2-trifluoro-1-(9-antril)etanol
no racémico
Columna: Xd-E1 - 250 x 4,6 mm
\lambda.: 254 nm - D.O. = 0,1
Caudal =1 ml/mn
Fase móvil: Cloroformo puro
Velocidad de paso: 2 mm/mn
Los factores de capacidad y el factor de
selectividad obtenido son los siguientes: k'1 = 2,0 - k'2 = 3,7 -
\alpha = 1,8.
Claims (28)
1. Un compuesto polímero reticulado en una red
tridimensional, caracterizado porque comprende un radical de
fórmula general (I) o (II)
(I)-X-Y-A[CH_{2}-CH(R)-CH(R)-CH_{2}]_{m}
A-Y-X-
(II)-X-Y-A[CH_{2}-CH(R)-L-CH(R)-CH_{2}]_{m}
A-Y-X-
donde X representa un átomo de
oxígeno o el grupo -NH, m es un número entero no nulo como máximo
igual a 5, R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
sustituido o no, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono, Y representa un grupo NH-CO-, un grupo
-NH-CS-, o un grupo -CO-, A representa un enlace
sencillo, un radical alquileno lineal o ramificado que tiene 1 a 21
átomos de carbono, un radical arileno que tiene de 6 a 18 átomos de
carbono o un radical aralquileno que tiene de 7 a 40 átomos de
carbono, L representa un radical bis-tioéter, de
fórmula general (IIIa), bis-sulfóxido de fórmula
general (IIIb), o bis-sulfona, de fórmula general
(IIIc), o un bis-silano de fórmula general
(IV):
(IIIa)-S-W_{1}-W_{2}-W_{3}-S-
(IIIb)---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}} --- W_{1} --- W_{2} ---
W_{3} --- \uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---(IIIc)---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} --- W_{1}
--- W_{2} --- W_{3} ---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} (IV)---
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{S}{\uelm{\para}{R _{5} }}i
--- R_{4} ---
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{S}{\uelm{\para}{R _{5} }}i
---o S representa un átomo de azufre,
O un átomo de oxígeno y Si un átomo de silicio ; y
donde
- -
- W_{1} y W_{3} idénticos o diferentes, representa cada uno
- -
- un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 21 átomos de carbono, un radical arileno que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, o un radical aralquileno que tiene de 7 a 40 átomos de carbono.
- -
- W_{2} representa un enlace sencillo, W_{1}, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un diéster simétrico de fórmula:
(V)--- O ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- W_{1} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O
---- -
- R_{5} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o hidrógeno, y R_{4} representa el radical
(VI)--- R_{6}
---
(
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{S}{\uelm{\para}{R _{5} }}i
--- R_{6})_{n1}
---donde R_{6} es
(CH_{2})_{n2} u oxígeno y donde n1 varía de 0 a 3000 y n2
de 0 a 10, pudiendo los radicales arileno contenidos respectivamente
en los radicales de las fórmulas generales (I) y (II) estar
sustituidos con uno o varios átomos o radicales, idénticos o
diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, radicales alquilo que
contienen de 1 a 4 átomos de carbono, radicales alcoxi que contienen
de 1 a 4 átomos de carbono y grupos
nitro.
2. Compuesto polímero reticulado según la
reivindicación 1, caracterizado porque es insoluble en los
disolventes polares.
3. Compuesto polímero reticulado según la
reivindicación 1, caracterizado porque los radicales de
fórmulas generales (I) y (II) están unidos a unidades quirales
osídicas de un encadenamiento lineal, ramificado o cíclico de un
derivado de polisácarido o de oligosacárido según las fórmulas
generales (VII) y (VIII):
donde X, Y, A, R, L y m tienen cada
uno el mismo significado que en la reivindicación 1 y el símbolo de
fórmula general
(X):
representa una unidad quiral
osídica de un encadenamiento lineal, ramificado o cíclico de un
derivado de polisacárido o de oligosacárido, debiendo entenderse que
"cadena i" y "cadena j" simbolizan el hecho de que las
unidades quirales en cada extremo de los radicales de fórmulas (I) y
(II) están situadas en cadenas distintas o encadenamientos distintos
de las unidades osídicas, en el seno del polisacárido o del
oligosacárido.
4. Compuesto polímero reticulado según la
reivindicación 3, caracterizado porque la unidad quiral
osídica de fórmula general (IX) corresponde a al menos 1 unidad
quiral osídica de un derivado de polisacárido o de oligosacárido que
responde a una de las fórmulas generales (Xa) a (Xk):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
cuales,
- c)
- los símbolos X_{1}, X_{2} y X_{3}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de oxígeno o el grupo -NH;
- d)
- cada uno de los símbolos R_{1}, R_{2} y R_{3} representa independientemente:
- -
- un radical etilénico que tiene la fórmula general:
(XI)(CH
[R] =
CH-)_{m1}A-Y-
- en la cual m1 es un número entero no nulo como máximo igual a 5, R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido o no, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, Y representa un grupo -NH-CO-, un grupo -NH-CS- o un grupo -CO- y A representa un enlace sencillo, un radical alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 21 átomos de carbono, un radical arileno que tiene de 6 a 18 átomos de carbono o un radical aralquileno que tiene de 7 a 40 átomos de carbono; y/o X representa indiferentemente X_{1}, X_{2} o X_{3};
- -
- o un radical que tiene la fórmula
(XII)A_{2}-A_{1}-CX_{5}-
- en la cual X_{5} representa un átomo de oxígeno o de azufre, A_{1} representa un enlace sencillo o un grupo -NH- y A_{2} representa un radical arilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono o un radical aralquilo que tiene de 7 a 36 átomos de carbono, un radical alquilarilo que tiene de 7 a 18 átomos de carbono;
- -
- o un átomo de hidrógeno o un grupo NO_{2}
- siendo n un número entero comprendido entre 5 y 20000,
- debiendo entenderse que en cada unidad quiral osídica (Xa) a (Xk) al menos uno de los símbolos X_{1} X_{2} y X_{3} representa un átomo de oxígeno, y que en al menos una parte de las unidades osídicas quirales que constituyen una de las cadenas del derivado de polisacárido, al menos uno de los símbolos R_{1}, R_{2} ó R_{3} representa un radical de fórmula general (XI) y al menos uno de los símbolos R_{1}, R_{2} o R_{3} representa un radical de fórmula general (XII).
5. Compuestos polímeros reticulados según la
reivindicación 4, caracterizados porque los compuestos de
fórmulas generales (VII) y (VIII) definidos en la reivindicación 3
se obtienen haciendo reaccionar un derivado de polisacárido o de
oligosacárido consigo mismo o sobre un compuesto de fórmula
general:
(XIII)HS
W_{1}-W_{2} W_{3}
SH
o
(XIV)H ---
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{S}{\uelm{\para}{R _{5} }}i
--- R_{4} ---
\melm{\delm{\para}{R _{5} }}{S}{\uelm{\para}{R _{5} }}i
---
Hdonde S, Si, W_{1}, W_{2},
W_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el mismo significado que en la
reivindicación
1.
\newpage
6. Compuesto polímero reticulado según la
reivindicación 5, caracterizado porque los compuestos de
fórmulas generales (VII) y (VIII) definidos en la reivindicación 3
se obtienen haciendo reaccionar radicales etilénicos de fórmula
general (XI) definida en la reivindicación 4 con los compuestos de
fórmulas generales (XIII) y (XIV) definidos en la reivindicación
5.
7. Compuesto polímero reticulado según la
reivindicación 3, caracterizado porque las unidades quirales
osídicas de fórmula general (IX) están situadas en cadenas
diferentes o encadenamientos osídicos distintos de un derivado de
polisacárido o de oligosacárido definido en la reivindicación 4.
8. Compuesto polímero reticulado según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque los radicales de
fórmulas generales (IIIb) y (IIIc) se obtienen por reacción de
oxidación de los compuestos que comprenden los radicales de fórmula
general (IIIa).
9. Compuesto polímero reticulado según una de las
reivindicaciones 4 a 8, en el cual los radicales arileno o arilo
contenidos respectivamente en los radicales de fórmulas generales
(XI) y (XII) están sustituidos con uno o varios átomos o radicales
idénticos o diferentes elegidos entre átomos de halógeno, radicales
alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, radicales alcoxi
que contienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos nitro.
10. Compuesto polímero reticulado según la
reivindicación 9, caracterizado porque los radicales arilo
son radicales fenilo o naftilo y/o los radicales arileno son
radicales fenileno o naftileno.
11. Compuesto polímero reticulado según una de
las reivindicaciones 4 a 10, caracterizado porque el grado de
polimerización está comprendido entre 5 y 2000.
12. Compuesto polímero reticulado según una de
las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque contiene de
0,05 a 2,95 grupos de fórmula general (XI) por unidad estructural y
de 0,05 a 2,95 grupos de fórmula general (XII) por unidad
estructural.
13. Procedimiento de preparación de un compuesto
polímero reticulado según las reivindicaciones 4 a 12,
caracterizado porque se pone en solución en un disolvente
orgánico polar al menos un derivado activo de polisacárido o de
oligosacárido definido en la reivindicación 4 y se trabaja:
- -
- bien sea haciendo reaccionar los radicales etilénicos de fórmula general (XI) consigo mismo, por acción de un iniciador de radicales libres, para crear una red tridimensional entre las cadenas del derivado de polisacárido y caracterizado porque esta red contiene un radical de fórmula general (I);
- -
- bien sea haciendo reaccionar los radicales etilénicos de fórmula general (XI) con compuestos de bis-sulfhidrilo de fórmula general (XIII); en presencia de un iniciador de radicales libres, para crear una red tridimensional entre las cadenas del derivado de polisacárido y caracterizado porque esta red contiene un radical de fórmula general (II) y donde el símbolo (L) está representado por un radical bis-tioéter de fórmula general (IIIa), pudiendo los radicales de fórmula general (IIIa) ser transformados subsiguientemente en radicales de fórmula general (IIIb) o (IIIc) por adición de una cantidad suficiente de agente oxidante, con relación a la cantidad de azufre presente en dichos compuestos;
- -
- o bien sea haciendo reaccionar radicales etilénicos de fórmula general (XI) con compuestos bis-hidrógeno-silanos de fórmula general (IV), en presencia de un catalizador metálico, para crear una red tridimensional entre las cadenas del derivado de polisacárido y caracterizado porque esta red contiene un radical de fórmula general (II) y donde el símbolo (L) está representado por un bis-silano de fórmula general (IV).
14. Materiales soportes caracterizados
porque contienen esencialmente compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 12.
15. Materiales soportes según la reivindicación
14, caracterizados porque están en forma de bolas.
16. Materiales soportes según la reivindicación
14, caracterizados porque contienen un porcentaje inferior a
80% de compuesto polímero reticulado según una de las
reivindicaciones 1 a 8.
17. Materiales soportes según la reivindicación
16, caracterizados porque se obtienen en parte a partir de
soportes porosos comerciales de naturaleza mineral u orgánica.
18. Método de preparación de materiales soportes
según una de las reivindicaciones 14 y 15, que contienen
esencialmente los compuestos polímeros reticulados,
caracterizado porque un derivado de polisacárido o de
oligosacárido según una de las reivindicaciones 9 a 13 se pone en
solución en un disolvente polar orgánico y luego precipita en forma
de bolas, reticulándose a continuación dichas bolas in situ
haciendo reaccionar los radicales etilénicos de fórmula general (XI)
consigo mismo o haciéndolos reaccionar con los compuestos de fórmula
general (XIII) o (XIV), de manera que obtengan bolas de materiales
soportes que contienen esencialmente los compuestos polímeros
reticulados según una de las reivindicaciones 1 a 12.
19. Método de preparación de materiales soportes
según la reivindicación 15, en forma de bolas precipitadas,
caracterizado porque se disuelve un derivado de polisacárido
o de oligosacárido en un disolvente orgánico polar y porque la
solución orgánica obtenida se vierte sobre una solución acuosa que
contiene un agente tensioactivo aniónico y un estabilizante de
emulsión y porque la emulsión obtenida se calienta para eliminar el
disolvente orgánico.
20. Método de preparación según la reivindicación
19, caracterizado porque el disolvente orgánico polar es
óxido de mesitilo, el agente tensioactivo aniónico es dodecilsulfato
de sodio y el estabilizante de emulsión, un derivado polihidroxilado
que posee un número de átomos de carbono superior a 16.
21. Método de preparación según una de las
reivindicaciones 19 y 20, caracterizado porque las bolas
tienen una dimensión comprendida entre 0,1 y 300 \mum y una
superficie específica de 10 a 100 m^{2}/g.
22. Método de preparación según una de las
reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque las bolas
precipitadas de los derivados de polisacáridos se reticulan in
situ haciendo reaccionar los radicales etilénicos de fórmula
general (XI) consigo mismo, por acción de un iniciador de radicales
libres, o haciéndolos reaccionar con compuestos de fórmula general
(XIII) o (XIV), de manera que se obtengan los compuestos polímeros
reticulados en forma de bolas que constituyen un material soporte
insoluble en los disolventes orgánicos polares, y que las bolas de
material soporte tengan una dimensión comprendida entre 0,1 \mum a
300 \mum y una superficie específica de 10 a 100 m^{2}/g.
23. Método de preparación de materiales soportes
según una de las reivindicaciones 16 y 17, caracterizado
porque una solución de disolvente orgánico que contiene el derivado
de polisacárido o de oligosacárido se añade a un soporte poroso
comercial pulverulento, se calienta el medio para evaporar el
disolvente, el polvo obtenido y que contiene el derivado de
polisacárido o de oligosacárido se pone en suspensión en un
disolvente en el cual dichos compuestos son insolubles y el medio se
lleva a reflujo; se añade un agente reticulante como un iniciador de
radicales libres o un compuesto de fórmula general (XIII) o (XIV);
después de la reacción, la suspensión se lava en un disolvente
orgánico polar en el cual los derivados de polisacárido o de
oligosacárido son solubles para eliminar estos últimos.
24. Método de preparación de materiales soportes
según la reivindicación 23, caracterizado porque los soportes
porosos comerciales pulverulentos son óxidos minerales o de
poliestireno-divinilbenceno y porque poseen un
diámetro de partículas comprendido entre 1 y 300 \mum y un
diámetro de poros comprendido entre 30 y 10000 \ring{A}.
25. Utilización de un material soporte según una
de las reivindicaciones 14 a 17 para la preparación y la separación
de enantiómeros con empleo de medios de cromatografía de líquidos o
gases o supercrítica, o medios de electroforesis o de
electrocromatografía.
26. Utilización de un material soporte según una
de las reivindicaciones 14 a 17, para la preparación y la separación
de enantiómeros con empleo de medios de cromatografía de líquidos o
supercrítica que utilizan los disolventes orgánicos polares.
27. Utilización de un compuesto polímero
reticulado según una de las reivindicaciones 1 a 12, en la
composición de membranas de percolación.
28. Procedimiento de síntesis orgánica en fase
heterogénea, caracterizado porque la fase heterogénea está
constituida por un material soporte según una de las
reivindicaciones 14 a 17.
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2003
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Cited By (2)
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