JP5224264B2 - キトサン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
多糖誘導体が優れた光学分割能を示すのは、多糖誘導体の高次構造が分割対象たる光学異性体の構造に良好に適合し、両者の間で種々の相互作用が効果的に働くためであると考えられている。
そして、このような光学分割能を示す多糖誘導体の一つとして、キトサン誘導体も研究されてきた(特許文献3、非特許文献1、2等)。
しかし、これまで光学異性体分離用充填剤として用いられてきたキトサン誘導体は、必ずしもその光学分割能は充分とはいえなかった(特許文献3)。
(1)下記一般式(I)で表されるキトサン誘導体の製造方法であって、塩基性水溶液中で原料のキトサンを加熱処理して脱アセチル化し、脱アセチル化されたキトサンに置換基を導入してキトサン誘導体を得ることを特徴とする方法。
族炭化水素基を含む置換基を示し、Raは、置換基を有していてもよい炭素数1〜30の脂肪族炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を含む置換基、水素原子、ピリジルアルキル基、ベンジルアルキル基、キトサンの窒素原子およびRbとともにイミド環を形成する基、または、キトサンの窒素原子およびRbとともにピリジルイミンもしくはベンジルイミンを形成する基を示し、Rbは、水素原子、キトサンの窒素原子およびRaとともにイミド環を形成する基、または、キトサンの窒素原子およびRaとともにピリジルイミンもしくはベンジルイミンを形成する基を示し、nは5以上の整数を示す。
(2)一般式(I)中、RおよびRaが下記の一般式(II)または(III)のいずれかで表される置換基であり、Rbが水素原子であることを特徴とする、(1)のキトサン誘導体の製造方法。
(3)一般式(I)中、RおよびRaが下記一般式(IV)で表される置換基であり、Rbが水素原子であることを特徴とする、(1)または(2)のキトサン誘導体の製造方法。
(4)一般式(I)中、RおよびRaが下記の一般式(V)で表される置換基であり、Rbが水素原子であることを特徴とする、(1)のキトサン誘導体の製造方法。
(5)一般式(I)中、Rが下記の一般式(II)で表される置換基であり、Raがピリジルアルキル基またはベンジルアルキル基であり、Rbが水素原子であることを特徴とする、(1)のキトサン誘導体の製造方法。
(6)一般式(I)中、Rが下記の一般式(II)で表される置換基であり、Raが、キトサンの窒素原子およびRbとともにピリジルイミンを形成する基であることを特徴とする、(1)のキトサン誘導体の製造方法。
(7)一般式(I)中、Rが下記の一般式(II)で表される置換基であり、Raが、キトサンの窒素原子およびRbとともにベンジルイミンを形成する基であることを特徴とする、(1)のキトサン誘導体の製造方法。
(8)塩基性水溶液が水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのいずれかであることを特徴とする、(1)〜(7)のいずれかのキトサン誘導体の製造方法。
(9)(1)〜(8)のいずれかの製造方法によりキトサン誘導体を製造し、得られたキトサン誘導体を用いて光学異性体用分離剤を製造する、光学異性体用分離剤の製造方法。(10)(1)〜(8)のいずれかの製造方法により製造されたキトサン誘導体。
(11)(10)のキトサン誘導体からなる光学異性体用分離剤。
脱アセチル化されたキトサンに置換基を導入することにより、下記一般式(I)で表されるキトサン誘導体を製造する。
一般式(I)において、Raは、置換基を有していてもよい炭素数1〜30の脂肪族炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を含む置換基、水素原子、ピリジルアルキル基、ベンジルアルキル基、キトサンの窒素原子およびRbとともにイミド環を形成する基、または、キトサンの窒素原子およびRbとともにピリジルイミンもしくはベンジルイミンを形成する基を示す。
一般式(I)において、Rbは、水素原子、キトサンの窒素原子およびRaとともにイミド環を形成する基、または、キトサンの窒素原子およびRaとともにピリジルイミンもしくはベンジルイミンを形成する基を示す。なお、Raが置換基を有していてもよい炭素数1〜30の脂肪族炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を含む置換基、ピリジルアルキル基、ベンジルアルキル基、または水素原子であるとき、Rbは水素原子である。
一般式(I)において、nは5以上の整数を示す。
炭素数1〜30の脂肪族基は、直鎖脂肪族基でも分岐脂肪族基でもよいし、不飽和結合を有していてもよい。
炭素数1〜30の脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基が置換基を有するとき、置換基の例としては、炭素数1〜12のアルキル基、炭素数1〜12のアルコキシ基、炭素数1〜12のアルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数1〜8のアシル基、炭素数1〜8のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキルアミノ基などが挙げられる。なお、置換基は複数でもよい。
式(II)の置換基は、例えば、脱アセチル化されたキトサンを、R’を含むイソシアン酸と反応させることにより導入することができる。
式(III)の置換基は、例えば、脱アセチル化されたキトサンを、R’を含む、カルボン
酸、エステル、酸ハロゲン化物、酸アミド化合物、またはアルデヒドと反応させることにより導入することができる。
式(IV)の置換基は、例えば、脱アセチル化されたキトサンを、3,5-ジメチル、3,5-ジクロロ、3,4-ジクロロ、4-クロロ、4-ブロモ、3-クロロ、3-メチル、および4-メチルから選択される置換基を有するフェニル基を含む、イソシアン酸と反応させることにより導入することができる。
また、他の好ましい誘導体としては、一般式(I)中、RおよびRaが下記の一般式(V)で表される置換基であり、Rbが水素原子であるものが挙げられる。
このような誘導体(下記に例を示す)は、例えば、脱アセチル化されたキトサンを、還元条件下で、2−ピリジンカルボキシアルデヒドまたはベンズアルデヒドと反応させ、次に、R’を含むイソシアン酸と反応させることにより得ることができる。
このような誘導体(下記に例を示す)は、例えば、脱アセチル化されたキトサンを、2−ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させ、次に、R’を含むイソシアン酸と反応させることにより得ることができる。
また、一般式(I)において、RおよびRaの種類は、1種類でも複数種類でもよい。
RおよびRaに含まれる、置換基を有していてもよい炭素数1〜30の脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基は、同じ種類であってもよいし、異なる種類であってもよい。
原料のキトサンは市販のものでもよい。
なお、原料のキトサンが不純物を含む場合などは、脱アセチル化処理の前に、酢酸などの酸でキトサンを処理し、酸不溶部を除いて酸可溶部のみを脱アセチル化処理に用いてもよい。また、脱アセチル化処理を行った後に、酸で処理して酸不溶部を除いて酸可溶部のみを次の置換基導入反応に用いてもよい。なお、後者の場合、キトサンの再アセチル化を防ぐために得られた酸可溶部を塩基性にすることが好ましい。
ましい。多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等からなる高分子物質であり、多孔質無機担体として適当なものは、シリカ、アルミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ヒドロキシアパタイトなどである。
特に好ましい担体はシリカゲルであり、シリカゲルの粒径は1μm〜1mm、好ましくは1μm〜300μm、更に好ましくは1μm〜100μmである。
また、担体は、キトサン誘導体との親和性を良くしたり、担体自身の表面の特性を改質するための処理を施したものを用いても良い。表面処理の方法としては有機シラン化合物によるシラン化処理やプラズマ重合による表面処理方法がある。
担体上へのキトサン誘導体の担持量は、光学異性体用分離剤100質量部に対して、1〜100質量部が好ましく、更に5〜60質量部が好ましく、特に10〜40質量部が望ましい。
またキトサン誘導体自体を破砕又は球状粒子化するとき、乳鉢等を用いることで得られた破砕状又は球状のキトサン誘導体は、分級して粒度を揃えておくことが望ましい。
1.キトサンの精製
*脱アセチル化処理
キトサンの脱アセチル化処理は、50wt%NaOH水溶液中120〜130℃で二時間煮沸し、一度洗浄、溶媒を取り替えて煮沸することを3回行った。
キトサン0.5gを1%酢酸水溶液500mlに溶解させ、不溶部を濾過し、可溶部のみをNaOH塩基性条件下(pH10以上)で回収した。
濃NaOH水溶液に注射器でキトサンの酢酸溶液を押し出す方法では、キトサン溶液500mlに対し、1L以上の塩基溶液を必要とし、押し出した形のままキトサン溶液がゲル化した。
逆に、酸性溶液を撹拌しながら塩基性水溶液を滴下し、pH10以上とすることで、繊維状のキトサンが析出したので、これを濾過し、水で洗浄した。
固定相として用いたキトサンの精製は、全て後者の方法で行った。
<キトサンのトリスカルバメート、またはN-アシル化3,6-ビスベンゾエート誘導体の合成>
乾燥したキトサンに、脱水ピリジンとイソシアナートまたは酸クロライドを反応部位の1.3等量以上加え、IRで反応の進行を確認しながら約一日反応させ、メタノール中に沈殿させて回収した。
以下、それぞれの誘導体の合成例を示す。
脱アセチル化処理(塩基処理)したキトサン0.51gにpyridine 20mLと3,5-dimethylphenylisocyanate 1.9gを加えて80℃で加熱撹拌し、溶解し始めてから、pyridine10mLを追加した。さらに3,5-dimethylphenylisocyanateを2.5g追加し、IRで反応の進行を確認後、メタノール不溶部として回収したところ、2gのガム状の固体を得た。THFに溶解させ再びメタノールで再沈殿させたところ1.8g(92%)の収量を得た(キトサン誘導体1)。
脱アセチル化処理(塩基処理)し、酢酸水溶液可溶部を回収したキトサン0.48gにpyridine 10mLと3,5-dimethylphenylisocyanate 1.7gを加えて80℃で加熱撹拌し、反応液の様子をIRで確認しながら、3,5-dimethylphenylisocyanateを2.3g加え、メタノール不溶部として回収したところ、2gのガム状の固体を得た。不純物を除くため、THFに溶解させ再びメタノールで再沈殿させたところ0.51g(28%)の収量を得た(キトサン誘導体2)。
脱アセチル化処理(塩基処理)を行っていないキトサン(wako chitosan100) 0.50gにpyridine 20mLと3,5-dimethylphenylisocyanate 1.9gを加えて80℃で加熱撹拌し、溶解し始めてからpyridine10mLを追加し、反応液の様子をIRで確認しながら、pyridinie10mLと3,5-dimethylphenylisocyanateを0.69g加え、メタノール不溶部として回収したが、反応系に不溶部が残っていた。不純物を除くため、THF可溶部をメタノールで再沈殿させたところ0.51g(28%)の収量を得た(キトサン誘導体3)。
*chitosan tris(3,5-dichlorophenylcarbamate)
次のスキームにしたがって合成した。
*chitosan tris(3,4-dichlorophenylcarbamate)
次のスキームにしたがって合成した。
*chitosan tris(4-chlorophenylcarbamate)
次のスキームにしたがって合成した。
*chitosan tris(4-bromophenylcarbamate)
次のスキームにしたがって合成した。
*chitosan tris(3-chlorophenylcarbamate)
次のスキームにしたがって合成した。
*chitosan tris(phenylcarbamate)
次のスキームにしたがって合成した。
*chitosan tris(4-methylphenylcarbamate)
次のスキームにしたがって合成した。
*chitosan tris(3-methylphenylcarbamate)
次のスキームにしたがって合成した。
*N-(4-methylbenzoyl)chitosan 3,6-bis(4-methylbenzoate)
次のスキームにしたがって合成した。
*N-(3-methylbenzoyl)chitosan 3,6-bis(3-methylbenzoate)
次のスキームにしたがって合成した。
各誘導体を公知の方法でシリカゲルにコーティングして光学異性体用分離剤を作製した。
上記合成例1で調製した、未処理、塩基処理、または塩基・酸処理のキトサンに3,5−ジメチルフェニル基が導入されたキトサン誘導体を固定化して作製された光学異性体用分離剤を、それぞれ、内径2.0mmまたは4.6mm、長さ25cmのステンレスカラムに充填し、HPLC用キラル固定相とした。それぞれのHPLC用キラル固定相を用いて下記ラセミ化合物1〜10の光学分割を行った。
定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5−トリ−tert−ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。
表中の値は容量比k1’と分離係数αで、かっこの中の符号は先に溶出したエナンチオマーの旋光性である。なお、容量比k1’、分離係数αは下式で定義される。以下の実施例及び比較例においても同じ式を用いて容量比及び分離係数を算出した。
※) カラム: 25 x 0.46 (i.d.) cm, 流速: 0.5ml/min, 移動相: ヘキサン/2-プロパノール=90/10, 温度: 室温
chitosan tris(3,5-dichlorophenylcarbamate) (目的化合物1)
chitosan tris(3,4-dichlorophenylcarbamate) (目的化合物2)
chitosan tris(4-chlorophenylcarbamate) (目的化合物3)
chitosan tris(4-bromophenylcarbamate) (目的化合物4)
chitosan tris(3-chlorophenylcarbamate) (目的化合物5)
結果を表2に示す。表2の結果から、塩基による脱アセチル化処理を行ったキトサンを用いて得られたその他のキトサン誘導体も光学異性体の分離度が向上することが確認できた。
* chitosan 2-(2-pyridylimine)-3,6-bis(3,5-dimethylphenylcarbamate)
次のスキームに従って合成した。
pyridinecarboxaldehyde 6.7g(10 等量)を水50mL で希釈したものを滴下したところ、ゲル状の粒子が析出した(中間化合物1)。
得られた中間化合物1の0.45 g を乾燥させ、脱水ピリジン15ml と3,5-dimethylphenyl
isocyanateを0.90g 加え、80℃で加熱し反応させた。IR で反応の進行を確認後、メタノール不溶部として回収したところ、収量0.81g を得た(目的化合物11)。
* chitosan 2-(2-pyridylimine)-3,6-bis(3,5-dichlorophenylcarbamate)
次のスキームに従って合成した。
* chitosan 2-(2-pyridylimine)-3,6-bis(3,4-dichlorophenylcarbamate)
次のスキームに従って合成した。
* chitosan 2-(benzylimine)-3,6-bis(3,5-dimethylphenylcarbamate)
次のスキームに従って合成した。
脱アセチル化処理したキトサン1.0g を2%酢酸水溶液100mL に溶解させ、メ
タノール100mL で希釈した。benzaldehyde 12g(20 等量)をメタノール30mLで希釈したものを滴下し、35℃で24 時間熟成させたところ、ゲル化した中間体(中間化合物2)を得た。
中間化合物2を乾燥させ、脱水ピリジン中で3,5-dichlorophenyl isocyanate と80℃で加熱し反応させた。IR で反応の進行を確認してメタノール不溶部として回収した(目的化合物14)。
* chitosan 2-(benzylimine)-3,6-bis(3,5-dichlorophenylcarbamate)
次のスキームに従って合成した。
* chitosan 2-(benzylimine)-3,6-bis(3,4-dichlorophenylcarbamate)
次のスキームに従って合成した。
した後、メタノール不溶部として回収し、収量0.30g を得た(目的化合物16)。
* N-(2-pyridyl)methyl chitosan 3,6-bis(3,5-dimethylphenylcarbamate)
次のスキームに従って合成した。
ろ別し、シアノトリヒドロホウ素化ナトリウム3.0g を加えた。そこへ、水で希釈した2-pyridinecarboxaldehyde 3.5g(2.5 等量)を加え、室温で5 時間撹拌した。水、エタノール、ヘキサンで洗浄し、乾燥させると白色の粉末が2.4g得られた(中間化合物3)。
中間化合物3の0.73 g を乾燥させ、脱水ピリジン25ml と3,5-dimethylphenyl isocyanateを3.0g 加え、80℃で加熱し反応させた。IR で反応の進行を確認後、メタノール/水(95/5)不溶部として回収したところ、収量1.78g を得た(目的化合物17)。
* N-(2-pyridyl)methyl chitosan 3,6-bis(3,5-dichlorophenylcarbamate)
次のスキームに従って合成した。
* N-(2-pyridyl)methyl chitosan 3,6-bis(3,4-dichlorophenylcarbamate)
次のスキームに従って合成した。
* N-benzyl chitosan 3,6-bis(3,5-dimethylphenylcarbamate)
次のスキームに従って合成した。
加えた。そこへ、エタノールで希釈した2-pyridinecarboxaldehyde 3.5g (2.5等量)を加えたところ、白色の粉末が析出した。乾燥させると白色の粉末が得られ、収量は2.6g であった(中間化合物4)。
乾燥させた中間化合物4の 0.70 g に脱水ピリジン20ml と3,5-dimethylphenyl isocyanate を2.0g 加え、80℃で加熱し反応させた。IR で反応の進行を確認後、メタノール不溶部として回収し、収量2.8g を得た(目的化合物20)。
* N-benzyl chitosan 3,6-bis(3,5-dichlorophenylcarbamate)
次のスキームに従って合成した。
* N-benzyl chitosan 3,6-bis(3,4-dichlorophenylcarbamate)
次のスキームに従って合成した。
* 2 -位にアミノ基を残したキトサン誘導体
次のスキームに従って合成した。
析出した尿素の固体ごとメタノールに溶解させ、水に再沈殿させて固体を分
離した。次に1.4%のアンモニア水で中和した後、水、メタノール、エーテルで
洗浄した。 (参照化合物1)
目的化合物11〜20及び参照化合物1を、表面処理したシリカゲルに公知の方法でコーティングした。それを長さ25cm、内径0.46cmまたは0.20cm のステンレススチール製のカラムにそれぞれスラリー法により充填し、HPLC用キラル固定相とした。それぞれのHPLC用キラル固定相を用いて、前記ラセミ化合物1〜10の光学分割を行った。
測定装置は前述の通りである。溶離液は、Hexane-2-propanol(9:1)を用い、内径0.46cm のカラムでは流速0.5ml/min とし、室温で測定を行った。理論段数、t0、αは前述と同様に算出した。
以下に結果を示す。
a) カラム: 25 x 0.20 (i.d.) cm, 流速: 0.1ml/min, 移動相: ヘキサン/2-プロパノール=90/10, 温度: 室温
Claims (10)
- 下記一般式(I)で表されるキトサン誘導体からなる光学異性体用分離剤を製造する方法であって、塩基性水溶液中で原料のキトサンを加熱処理して脱アセチル化し、脱アセチル化されたキトサンに置換基を導入してキトサン誘導体を得て、得られたキトサン誘導体を用いて光学異性体用分離剤を製造することを特徴とする方法。
脂肪族炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を含む置換基、水素原子、ピリジルアルキル基、ベンジルアルキル基、キトサンの窒素原子およびRbとともにイミド環を形成する基、または、キトサンの窒素原子およびRbとともにピリジルイミンもしくはベンジルイミンを形成する基を示し、Rbは、水素原子、キトサンの窒素原子およびRaとともにイミド環を形成する基、または、キトサンの窒素原子およびRaとともにピリジルイミンもしくはベンジルイミンを形成する基を示し、nは5以上の整数を示す。 - 脱アセチル化したキトサンを酢酸水溶液に溶解させ塩基性水溶液を滴下して酸可溶部を回収する工程を含むことを特徴とする、請求項1に記載の光学異性体用分離剤の製造方法。
- 脱アセチル化に用いる塩基性水溶液が水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのいずれかであることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤の製造方法。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造方法により製造された光学異性体用分離剤であって、光学異性体用分離剤に用いられるキトサン誘導体が下記一般式(I)で表されることを特徴とする光学異性体用分離剤。
式中、Rは、置換基を有していてもよい炭素数1〜30の脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基を含む置換基を示し、Raは、置換基を有していてもよい炭素数1〜30の
脂肪族炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基を含む置換基、水素原子、ピリジルアルキル基、ベンジルアルキル基、キトサンの窒素原子およびRbとともにイミド環を形成する基、または、キトサンの窒素原子およびRbとともにピリジルイミンもしくはベンジルイミンを形成する基を示し、Rbは、水素原子、キトサンの窒素原子およびRaとともにイミド環を形成する基、または、キトサンの窒素原子およびRaとともにピリジルイミンもしくはベンジルイミンを形成する基を示し、nは5以上の整数を示す。
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