JP6219877B2 - 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法 - Google Patents
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Description
〔1〕 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含む多重特異性抗体の製造方法であって、
(a)第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点に差がつくように、第1のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸および第2のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸の両方またはいずれか一方を改変し、
(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、
(c)宿主細胞培養物から多重特異性抗体を回収すること、
を含む多重特異性抗体の製造方法、
〔2〕 工程(a)の改変が、第1のポリペプチドのホモ多量体、第2のポリペプチドのホモ多量体、および第1のポリペプチドと第2のポリペプチドのヘテロ多量体が、標準的なクロマトグラフィーを使用した分析により分離したピークとなるように、核酸を改変することである〔1〕に記載の方法、
〔3〕 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖可変領域を含む〔1〕に記載の方法、
〔4〕 前記多重特異性抗体が、軽鎖可変領域を含む第3のポリペプチドを含み、前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドがそれぞれ該第3のポリペプチドと多量体を形成する〔3〕に記載の方法、
〔5〕 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖定常領域を含む〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の方法、
〔6〕 前記第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドに含まれる重鎖定常領域が互いに等電点の異なる重鎖定常領域である〔5〕に記載の方法、
〔7〕 前記等電点の異なる重鎖定常領域がIgG1とIgG4、又は、IgG1とIgG2である〔6〕に記載の方法、
〔8〕 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である〔1〕に記載の方法、
〔9〕 〔1〕に記載の方法により製造される多重特異性抗体、
〔10〕 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含む多重特異性抗体の精製方法であって、
(a)第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点に差がつくように、第1のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸および第2のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸の両方またはいずれか一方を改変し、
(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、
(c)宿主細胞培養物から標準的なクロマトグラフィーにより該多重特異性抗体を精製すること、
を含む多重特異性抗体の精製方法、
〔11〕 工程(a)の改変が、第1のポリペプチドのホモ多量体、第2のポリペプチドのホモ多量体、および第1のポリペプチドと第2のポリペプチドのヘテロ多量体が、標準的なクロマトグラフィーを使用した分析により分離したピークとなるように、核酸を改変することである〔10〕に記載の方法、
〔12〕 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖可変領域を含む〔10〕に記載の方法、
〔13〕 前記多重特異性抗体が、軽鎖可変領域を含む第3のポリペプチドを含み、前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドがそれぞれ該第3のポリペプチドと多量体を形成する〔12〕に記載の方法、
〔14〕 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖定常領域を含む〔10〕〜〔13〕のいずれか1項に記載の方法、
〔15〕 前記第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドに含まれる重鎖定常領域が互いに等電点の異なる重鎖定常領域である〔14〕に記載の方法、
〔16〕 前記等電点の異なる重鎖定常領域がIgG1とIgG4、又は、IgG1とIgG2である〔15〕に記載の方法、
〔17〕 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である〔10〕に記載の方法、
〔18〕 〔10〕に記載の方法により精製する工程を含む多重特異性抗体の製造方法、
〔19〕 〔18〕に記載の方法により製造される多重特異性抗体、
〔20〕 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含む多重特異性抗体であって、第1のポリペプチドが重鎖可変領域および/または重鎖定常領域を含み、該重鎖可変領域におけるKabatナンバリングによる10位、12位、23位、39位、43位および105位のアミノ酸残基、若しくは、該重鎖定常領域におけるEUナンバリングによる137位、196位、203位、214位、217位、233位、268位、274位、276位、297位、355位、392位、419位、435位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が電荷を有し、第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点が互いに異なる多重特異性抗体、
〔21〕 第2のポリペプチドが重鎖可変領域および/または重鎖定常領域を含み、該重鎖可変領域におけるKabatナンバリングによる10位、12位、23位、39位、43位および105位のアミノ酸残基、若しくは、該重鎖定常領域におけるEUナンバリングによる137位、196位、203位、214位、217位、233位、268位、274位、276位、297位、355位、392位、419位、435位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が、前記第1のポリペプチドに含まれる重鎖可変領域および/または重鎖定常領域において選ばれる、電荷を有するアミノ酸残基とは反対の電荷を有する、または電荷を有しない〔20〕に記載の多重特異性抗体、
〔22〕 前記電荷を有するアミノ酸残基と当該アミノ酸残基とは反対の電荷を有するアミノ酸残基の組み合わせが、以下の(a)または(b)いずれかの群に含まれるアミノ酸残基からそれぞれ選択される〔20〕に記載の多重特異性抗体:
(a)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D);
(b)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、
〔23〕 第1のポリペプチドと第2ポリペプチドの等電点に差があり、第1のポリペプチドのホモ多量体、第2のポリペプチドのホモ多量体、および第1のポリペプチドと第2のポリペプチドのヘテロ多量体が、標準的なクロマトグラフィーを使用した分析により分離したピークとなり得る多重特異性抗体、
〔24〕 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖可変領域を含む〔23〕に記載の多重特異性抗体、
〔25〕 前記多重特異性抗体が、軽鎖可変領域を含む第3のポリペプチドを含み、前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドがそれぞれ該第3のポリペプチドと多量体を形成する〔24〕に記載の多重特異性抗体、
〔26〕 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖定常領域を含む〔23〕〜〔25〕のいずれか1項に記載の多重特異性抗体、
〔27〕 前記第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドに含まれる重鎖定常領域が互いに等電点の異なる重鎖定常領域である〔26〕に記載の多重特異性抗体、
〔28〕 前記等電点の異なる重鎖定常領域がIgG1とIgG4、又は、IgG1とIgG2である〔27〕に記載の多重特異性抗体、
〔29〕 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である〔23〕に記載の多重特異性抗体、
〔30〕 〔23〕〜〔29〕のいずれか1項に記載の多重特異性抗体および医薬的に許容される担体を含む組成物、
〔31〕 〔23〕〜〔29〕のいずれか1項に記載の多重特異性抗体を構成するポリペプチドをコードする核酸、
〔32〕 〔31〕に記載の核酸を有する宿主細胞、
〔33〕 〔32〕に記載の宿主細胞を培養する工程、細胞培養物からポリペプチドを回収する工程を含む〔23〕〜〔29〕のいずれか1項に記載の多重特異性抗体の製造方法、
〔34〕 第1のポリペプチドの可変領域が以下の(a1)〜(a7)のいずれかに記載のアミノ酸配列からなり、第2のポリペプチドの可変領域が以下の(b1)〜(b3)のいずれかに記載のアミノ酸配列からなり、第3のポリペプチドの可変領域が以下の(c1)または(c2)に記載のアミノ酸配列からなる〔25〕に記載の多重特異性抗体:
(a1)配列番号:7
(a2)配列番号:8
(a3)配列番号:9
(a4)配列番号:10
(a5)配列番号:11
(a6)配列番号:12
(a7)配列番号:13
(b1)配列番号:14
(b2)配列番号:15
(b3)配列番号:16
(c1)配列番号:17
(c2)配列番号:18
〔35〕 第1のポリペプチドの可変領域が配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなり、第2のポリペプチドの可変領域が配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなり、第3のポリペプチドの可変領域が配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなる〔34〕に記載の多重特異性抗体、
〔36〕 第1のポリペプチドの可変領域が配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなり、第2のポリペプチドの可変領域が配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなり、第3のポリペプチドの可変領域が配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなる〔34〕に記載の多重特異性抗体、
〔37〕 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドがヒトIgG4定常領域を含み、第3のポリペプチドがヒトκ定常領域を含む〔34〕〜〔36〕のいずれか1項に記載の多重特異性抗体、に関する。
(a)第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点に差がつくように、第1のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸および第2のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸の両方またはいずれか一方を改変し、
(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、
(c)宿主細胞培養物から多重特異性抗体を回収すること
(a)第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点の差が0.5以上、好ましくは0.7以上、更に好ましくは0.9以上となるように、第1のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸および第2のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸の両方またはいずれか一方を改変し、
(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、
(c)宿主細胞培養物から多重特異性抗体を回収すること、を含む多重特異性抗体の製造方法を提供する。
(a)第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点に差がつくように、第1のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸および第2のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸の両方またはいずれか一方を改変し、
(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、
(c)宿主細胞培養物から標準的なクロマトグラフィーにより該多重特異性抗体を精製すること
投与方法は、患者の年齢、症状により適宜選択することができる。抗体または抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する医薬組成物の投与量は、例えば、一回につき体重1kgあたり0.0001mgから1000mgの範囲に設定することが可能である。または、例えば、患者あたり0.001〜100000mgの投与量とすることもできるが、本発明はこれらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量及び投与方法は、患者の体重、年齢、症状などにより変動するが、当業者であればそれらの条件を考慮し適当な投与量及び投与方法を設定することが可能である。
また、僅かな表面電荷の改変において目的のポリペプチドの分離が達成できない場合に、表面電荷の改変とポリペプチドの分離の評価を繰り返し行うことで、所望の多重特異性抗体を取得することが可能である。
また、重鎖定常領域の糖鎖を除去することによりpI差が生じることから、糖鎖付加部位の297番目もpI鎖を導入するための改変箇所として挙げられる。
また本発明には、上記第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドが重鎖定常領域を含む方法に対して、上述の第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドが重鎖可変領域を含む方法、および/または前記多重特異性抗体が軽鎖可変領域を含む第3のポリペプチドを含み、前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドがそれぞれ該第3のポリペプチドと多量体を形成する方法とを組み合わせた方法も含まれる。
等電点を低下させるためには、例えば、137位はIgG2またはIgG4の配列、196位はIgG1またはIgG2またはIgG4の配列、203位はIgG2またはIgG4の配列、214位はIgG2の配列、217位はIgG1またはIgG3またはIgG4の配列、233位はIgG1またはIgG3またはIgG4の配列、268位はIgG4の配列、274位はIgG2またはIgG3またはIgG4の配列、276位はIgG1またはIgG2またはIgG4の配列、355位はIgG4の配列、392位はIgG3の配列、419位はIgG4の配列、435位はIgG1またはIgG2またはIgG4の配列、を適用することが望ましい。また、等電点を上昇させるためには、例えば、137位はIgG1またはIgG3の配列、196位はIgG3の配列、203位はIgG1またはIgG3の配列、214位はIgG1またはIgG3またはIgG4の配列、217位はIgG2の配列、233位はIgG2の配列、268位はIgG1またはIgG2またはIgG3の配列、274位はIgG1の配列、276位はIgG3の配列、355位はIgG1またはIgG2またはIgG3の配列、392位はIgG1またはIgG2またはIgG4の配列、419位はIgG1またはIgG2またはIgG3の配列、435位はIgG3の配列、を適用することが望ましい。
これらの配列の適用は、両H鎖に十分な等電点の差が付くようであればよく、必ずしも全ての配列を適用する必要はない。
(a)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)
(b)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)
(a1)配列番号:7
(a2)配列番号:8
(a3)配列番号:9
(a4)配列番号:10
(a5)配列番号:11
(a6)配列番号:12
(a7)配列番号:13
(b1)配列番号:14
(b2)配列番号:15
(b3)配列番号:16
(c1)配列番号:17
(c2)配列番号:18
なお上記のアミノ酸配列は、本発明において改変に供するアミノ酸をより具体的に例示するためのものであり、可変領域がこれらのアミノ酸である場合に限定されない。
さらに別の好ましい態様の一つとして、例えば、第1のポリペプチドの可変領域が配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなり、第2のポリペプチドの可変領域が配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなり、第3のポリペプチドの可変領域が配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなる多重特異性抗体を挙げることができる。
なお、上記「二重特異性抗体」は、例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域が1本鎖として連結した構造の抗体(例えば、sc(Fv)2)であってもよい。また重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)が連結したscFv(あるいはsc(Fv)2)をFc領域(CH1ドメインを欠いた定常領域)と結合した抗体様分子(例えば、scFv-Fc)であってもよい。scFv-Fcからなる多重特異性抗体は第1のポリペプチドがVH1-linker-VL1-Fcであり、第2のポリペプチドがVH2-linker-VL2-Fcからなる(scFv)2-Fc型の構造をもつ。あるいはsingle domain antibodyをFc領域と結合させた抗体様分子であってもよい(Curr Opin Drug Discov Devel. 2006 , 9(2), 184-93)。
本発明の方法によって、上述のように、例えば、所望の、実際に活性を保持する、二重特異性抗体を効率的に取得することができる。
なお本明細書において引用されたすべての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
特願2005-112514において血液凝固時間の短縮効果が最も高かった抗FactorIXa抗体 A69-VH、抗FactorX抗体 B26-VH、ハイブリッドL鎖(BBA)の組み合わせから成る二重特異性抗体について、以下のようにヒト化を実施した。
一般公開されているKabat Database (ftp://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/kabat/) およびIMGT Database (http://imgt.cines.fr/)よりヒト抗体アミノ酸配列データを入手し、構築したデータベースを用いてマウスA69-H鎖可変領域(アミノ酸配列:配列番号:19)、マウスB26-H鎖可変領域(アミノ酸配列:配列番号:20)、マウスBBA-L鎖可変領域(アミノ酸配列:配列番号:21)に分けてホモロジー検索を行った。その結果、以下に示すヒト抗体配列と高い相同性を持つことが確認されたことから、ヒト化抗体のフレームワーク領域(以下、FR)に使用することにした。
(Kippsら、J Clin Invest. 1991;87:2087-2096)
(2)B26-H鎖可変領域:EMBL Accession No. AB063872(IMGT Database)
(Unpublished data)
(3)BBA-L鎖可変領域:KABATID-024300 (Kabat Database)
(Welschofら、J Immunol Method. 1995;179:203-214)
(4)A69-H鎖可変領域:GenBank Accession No. AF062257
(5)B26-H鎖可変領域:GenBank Accession No. AAC18248
(6)BBA-L鎖可変領域:GenBank Accession No. AAA59100
分泌シグナル配列から抗体可変領域にいたるアミノ酸配列をコードする塩基配列において、50 base程度の合成オリゴDNAを3'末端側が約20 base程度ハイブリダイズするように交互に12本作製した。合成オリゴDNAは5'末端側にヒト配列、3'末端側にマウス配列をコードするか、または全塩基がヒト配列をコードするように設計した。さらに、抗体可変領域遺伝子の5'末端にアニ−ルし、XhoI切断配列を有するプライマーと抗体可変領域遺伝子の3'末端にアニ−ルし、SfiI切断配列を有し且つイントロン配列の5'末端配列をコードするプライマーを作製した。
ヒト化二重特異性抗体の発現は、以下の方法を用いて行った。ヒト胎児腎癌細胞由来ヒト化二重特異性抗体の発現は、実施例1−2に記載した方法か以下の方法を用いて行った。ヒト胎児腎癌細胞由来HEK293H株(Invitrogen)を10 % Fetal Bovine Serum (Invitrogen)を含むDMEM培地(Invitrogen)へ懸濁し、5〜6 × 105個 /mLの細胞密度で接着細胞用ディッシュ(直径10 cm, CORNING)の各ディッシュへ10 mLずつ蒔きこみCO2インキュベーター(37℃、5 % CO2)内で一昼夜培養した後に、培地を吸引除去し、1 %のFetal Bovine Serum(Invitrogen)を含むCHO-S-SFM-II(Invitrogen)培地6.9 mLを添加した。1−2で調製したプラスミドDNA混合液(合計13.8μg)を1μg/mL Polyethylenimine (Polysciences Inc.) 20.7μLとCHO-S-SFMII培地 690μLと混合して室温10分間静置したものを各ディッシュの細胞へ投入し、4〜5時間、CO2インキュベーター(37℃にて5 % CO2)内でインキュベートした。その後、1 %のFetal Bovine Serum(Invitrogen)を含むCHO-S-SFM-II(Invitrogen)培地6.9 mLを添加して、3日間 CO2インキュベーター内で培養した。培養上清を回収した後、遠心分離(約2000 g、5分間、室温)して細胞を除去し、さらに0.22μmフィルターMILLEX(R)-GV(Millipore)を通して滅菌した。該サンプルは使用するまで4℃で保存した。
実施例1−2に記載の方法で得られた培養上清に100μLのrProtein A SepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)を添加し、4℃で4時間以上転倒混和した。その溶液を0.22μmのフィルターカップUltrafree(R)-MC(Millipore)に移し、0.01 % Tween(R) 20を含むTBS 500μLにて3回洗浄後、rProtein A SepharoseTM樹脂に100μLの 0.01 % Tween(R) 20を含む50 mM 酢酸ナトリウム水溶液, pH 3.3に懸濁して2分間静置したのち、抗体を溶出させた。直ちに、6.7μLの1.5 M Tris-HCl , pH 7.8を加えて中和した。
以下に示すとおり、2種類の方法で測定した。
Goat anti-human IgG(Biosource International)をcoating bufferにて1μg/mLに調製し、Nunc-Immuno plate(Nunc)に固相化した。Diluent buffer(D.B.)にてブロッキング処理した後、D.B.を用いて適当に希釈した培養上清サンプルを添加した。また、抗体濃度算出のためのスタンダードとして、2000 ng/mLから3倍系列でD.B.にて11段階希釈したヒトIgG4(ヒト型化抗TF抗体、WO 99/51743参照)を同様に添加した。3回洗浄したのち、Goat anti-human IgG, alkaline phosphatase(Biosource International)を反応させた。5回洗浄したのち、Sigma 104(R) phosphatase substrate(Sigma-Aldrich)を基質として発色させ、吸光度リーダーModel 3550(Bio-Rad Laboratories)により、参照波長655 nmとして405 nmの吸光度を測定した。Microplate Manager III(Bio-Rad Laboretories)ソフトウェアを用いて、スタンダードの検量線から培養上清中のヒトIgG濃度を算出した。
血友病A血液の凝固能を二重特異性抗体が是正するか明らかにするために、Factor VIII欠乏血漿を用いた活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)に対する同抗体の影響を検討した。様々な濃度の抗体溶液 50μL、Factor VIII欠乏血漿(Biomerieux)50μL及びAPTT試薬(Dade Behring)50μLの混合液を37℃で3分間加温した。凝固反応は20 mMのCaCl2(Dade Behring)50μLを同混合液に加えることにより開始させた。CR-A(Amelung)が接続されたKC10A(Amelung)により凝固するまでの時間を測定した。
上述した血液凝固活性評価において、血液凝固能が低下したヒト化二重特異性抗体について、活性上昇を目指してヒト抗体FRのアミノ酸を改変した。具体的には、QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene)を用いて、添付説明書記載の方法でヒト化抗体可変領域に変異を導入した。目的のヒト化抗体可変領域遺伝子配列であることが確認されたH鎖可変領域断片挿入プラスミドをXhoIおよびSfiIで、L鎖可変領域断片挿入プラスミドをEcoRIで消化した後に、反応液を1 %アガローズゲル電気泳動に供した。目的のサイズ(約400 bp)のDNA断片をQIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)を用いて、添付説明書記載の方法で精製し、滅菌水30μlで溶出した。その後、実施例1−2に示す方法で、動物細胞用発現プラスミドを作製した。実施例1−3、1−4、1−5に示す方法でヒト化二重特異性抗体を調製し、実施例1−6に示す方法で血液凝固活性を評価した。
(2) ヒト化B26抗体VH(hB26-F123e4) 配列番号:3(塩基配列)、配列番号:4(アミノ酸配列)
(3) ヒト化BBA抗体VL(hAL-F123j4) 配列番号:5(塩基配列)、配列番号:6(アミノ酸配列)
二重特異性抗体を調製する際の発現において、2種類のH鎖と1種類のL鎖を使用すると、ヒト化A69-H鎖とヒト化BBA-L鎖のホモダイマー、ヒト化B26-H鎖とヒト化BBA-L鎖のホモダイマー、ヒト化A69-H鎖およびヒト化B26-H鎖とヒト化BBA-L鎖のヘテロダイマーの3種類の抗体が発現する。この3種類の抗体を分離し、二重特異性抗体のみ精製することを目的として、ヒト化A69 H鎖可変領域の等電点を下降させ、ヒト化B26 H鎖可変領域の等電点を上昇させるアミノ酸改変を行った。
実施例2において選定された箇所について改変抗体を作製するためのアミノ酸改変を行った。具体的には、QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene)を用いて、添付説明書記載の方法で作製したヒト化A69抗体H鎖可変領域(hA69a、塩基配列番号:1)およびヒト化B26抗体H鎖可変領域(hB26-F123e4、塩基配列番号:3)に変異を導入した。目的のヒト化抗体可変領域遺伝子配列であることが確認されたH鎖可変領域断片挿入プラスミドをXhoIおよびSfiIで消化した後に、反応液を1 %アガローズゲル電気泳動に供した。目的のサイズ(約400 bp)のDNA断片をQIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)を用いて添付説明書記載の方法で精製し、滅菌水30μlで溶出した。実施例1−2に示す方法で、調製したDNA断片をknobs-into-hole技術を参考に定常領域アミノ酸を置換した発現プラスミドおよび野生型定常領域をもつ発現プラスミドに挿入し、H鎖発現ベクターを作製した。その後、実施例1−3、1−4、1−5に示す方法でヒト化二重特異性抗体を調製した。改変したヒト化抗体の可変領域配列を以下の表1に記載される配列番号に示した。
可変領域のアミノ酸改変による表面電荷の変化について評価するために、改変抗体の調製および等電点電気泳動による分析を実施した。
ミリQ水 0.95 mL
Bio-Lyte 7/9 (BioRad社製) 10μL
Bio-Lyte3/10 (BioRad社製) 10μL
Pharmalyte 8-10.5 for IEF (AmerchamBioscience社製) 80μL
Step 2: 200 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 15 Vh
Step 3: 2000 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 410 Vh
実施例4において作製した改変抗体を用いて以下の方法で陽イオン交換クロマトグラフィーによる分析を行い、改変による両抗体の分離に及ぼす影響を評価した。陽イオン交換クロマトグラフィー分析条件は以下のとおりであり、ヒト化A69抗体のホモダイマー、ヒト化B26抗体のホモダイマーの保持時間を算出した。
移動相:A: 10 mmol/L NaH2PO4/Na2HPO4, pH 6.25
B: 10 mmol/L NaH2PO4/Na2HPO4, 500 mmol/L NaCl, pH 6.25
流速:1.0 mL/min
グラジエント:10 %B(5 min)→(40 min)→60 %B→(5 min)→100 %B (5 min)
検出:220 nm
実施例4、実施例5の分析により表面電荷の変化が観察されたことを受けて、改変した2種類のヒト化抗体H鎖(hA69-p8、hB26-p15)とヒト化L鎖(hAL-F123j4)を発現させてヒト化二重特異性抗体を調製した。H鎖発現ベクターには、ヘテロダイマーを効率的に促進させるために、knobs-into-holes技術を利用したIgG4定常領域が組み込まれた発現ベクターを使用した。調製したヒト化二重特異性抗体を用いて、以下に示す方法に従って凝固活性を評価した。
実施例2で作製したヒト化A69抗体のモデルを解析した結果、H97は表面に露出するアミノ酸であることが確認された。表1に示した抗体においてヒト化A69-H鎖であるhA69-N97RはCDR3に存在する97番目のアスパラギンをアルギニンに改変した配列を持つ。実施例1−2の方法に従ってhA69-N97Rをもつ発現ベクターを作製し、ヒト化BBA-L鎖であるhAL-F123j4とともに発現し、改変抗体を調製した。この抗体の表面電荷の変化を評価するために、実施例4の方法に従って等電点電気泳動を行った。図7に示すとおり、未改変の抗体(hA69a / hAL-F123j4)の等電点は8.9であるのに対して、改変抗体(hA69-N97R / hAL-F123j4)は9.1であり、CDRのアミノ酸置換においても表面電荷の変化が観察された。
未改変の抗体として、表1に示した抗体においてヒト化A69-H鎖であるhA69a、ヒト化B26-H鎖であるhB26-F123e4とヒト化BBA-L鎖であるhAL-F123j4(配列番号:5)を用いて、未改変のヒト化二重特異性抗体を作製した。改変抗体として、表1に示した抗体においてヒト化A69-H鎖の改変体であるhA69-PFLとヒト化B26-H鎖の改変体であるhB26-PFとヒト化BBA-L鎖であるhAL-s8(配列番号:17)を用いて、ヒト化二重特異性PF抗体を作製した。H鎖は野生型の定常領域をもつ発現ベクターを使用して、実施例1−2に示すとおりに発現ベクターを構築し、実施例1−3、実施例1−4、実施例1−5の方法に従って抗体を調製した。この2種類のホモダイマーと二重特異性抗体を含む混合溶液を用いて、実施例5に示す方法で陽イオン交換クロマトグラフィー分析を実施した。
改変したヒト化二重特異性抗体を調製するために、以下のようにして抗体発現細胞株を樹立した。
実施例8で得られた培養上清から以下の方法で二重特異性抗体を精製した。培養上清を平衡化バッファー (20 mmol/L Sodium Phosphate buffer, 1 mol/L NaCl)で平衡化したrProtein A Sepharose Fast Flowカラム (Amersham Biosciences、50 mmI.D.×9.9 cmH. = 194.3 mL-resin)に添加し、洗浄用バッファー1(20 mmol/L Sodium Phosphate buffer, 1 mol/L NaCl, pH7.0)、洗浄用バッファー2(50 mmol/L Sodium Acetate buffer, pH 6.0)で洗浄した後に100 mmol/L Acetic acidを用いて溶出した。溶出後に直ちに20 mmol/L Sodium Acetate buffer, pH6.0で3倍希釈した。
Solvent B : 20 mmol/L Sodium Acetate buffer, 1 mol/L NaCl, pH6.0
Flow rate : 10 mL/min (113 cm/h)溶出時のみ5.3 mL/min (60 cm/h)
Gradient : 0→15%B Step wise 3 Column Volume (CV)通液
15→22 %B gradient 2.5 CV
22→30 %B gradient 6 CV
30→100 %B Step wise 3 CV通液
実施例9で調製したヒト化二重特異性抗体について、実施例6に示す方法に従って凝固活性を評価した。評価結果を図14に示した。実施例8で調製したヒト化二重特異性PF抗体と比較して実施例9で精製したヒト化二重特異性抗体の凝固活性は同等であった。hA69-PFLとhA69-KQのように可変領域のアミノ酸配列が若干異なっていても、製造用汎用カラムを使用して精製した抗体であっても活性には影響がないことが示された。
11−1.ヒトIgG2抗体H鎖定常領域遺伝子のクローニング
ヒトIgG2抗体H鎖定常領域の遺伝子をクローニングするため、以下の操作を行った。
cDNA断片増幅のために50μLの反応液(各1μLの20μM K62プライマー(5' cac cgt ctc ctc agc ctc cac caa 3'/配列番号:22)、K63プライマー(5' gtg gca ctc att tac ccg gag aca 3'/配列番号:23)、5μLのMTC Multiple Tissue cDNA Panels(peripheral leukocytes) (Clontech)、4μLの5×Prime STAR Buffer、4μLの2.5 mM dNTPs、1μLのPrimeSTAR HS DNA Polymerase (以上TaKaRa))を調製し、PCRに供した。PCRは、サーマルサイクラーGeneAmp PCR system 9700(Parkin Elmer)を用いて、98℃で2分間加熱後、98℃ 10秒、60℃ 5秒、72℃ 2 minからなる反応を30 cycle行い、最後に72℃で10 min加熱した。PCR後、反応液を1% アガローズゲル電気泳動に供した。目的のサイズ(約1000 bp)の増幅断片をQIAqucick Gel Extractio Kit(QIAGEN)にて添付説明書記載の方法に従って精製し、滅菌水50μLで溶出した後、増幅断片の末端にA(Adenosine)を付加するためr-Taq処理をおこなった。r-Taq処理は、得られた増幅断片を10μLのrTaq反応液(1μLの10×rTaq反応溶液、1μLの2.5 mM dNTPs、1μLのrTaq、7μLの上記増幅断片)を72℃で30 min保温した。r-Taq処理した断片をpCR2.1-TOPO vector(Invitrogen)へクローニングし、塩基配列を決定した。各DNA断片の塩基配列は、BigDye Terminator 3.1 Cycle Sequencing Kit(Applied Biosystems)を用い、DNAシークエンサーABI PRISM 3730xL Genetic Analyzer(Applied Biosystems)にて、添付説明書記載の方法に従い決定した。
ヒト化PM-1抗体のH鎖可変領域とヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG4の各種H鎖定常領域を連結した抗体発現ベクターを以下のように作製した。
非特許文献(Sato K et al, Cancer Research 1993, 53: 851-856)に示されているヒト化抗ヒトインターロイキン6受容体抗体(ヒト化PM-1抗体)のH鎖可変領域の5'末端側塩基配列に相補的でコザック配列を有する合成オリゴヌクレオチドおよび制限酵素NheI認識配列を有し、3'末端側塩基配列に相補的な合成オリゴヌクレオチドを用いてPCRを行い、得られたPCR産物をヒトIgG1-H鎖定常領域(Sato K et al, Cancer Research 1993, 53: 851-856 参照)がpBluescript KS+ベクター(TOYOBO)に挿入されているpB-CHベクターにクローニングした。H鎖可変領域と定常領域が連結したH鎖遺伝子断片をニワトリβアクチンプロモーターにより発現が制御されるpCAGGSベクター(Niwa et al.1991 Gene, 108: 193-199)に挿入した。PCR増幅したヒト化PM-1抗体のH鎖可変領域遺伝子をヒトIgG4定常領域遺伝子(WO 99/51743参照)および実施例11−1で作製したヒトIgG2-H鎖遺伝子の5'末端のNheIと連結してpCAGGSベクターに挿入した。各種H鎖発現ベクターは、NheI配列によりヒト化PM-1抗体のH鎖可変領域とヒトH鎖定常領域が連結してH鎖を発現する。
アイソタイプハイブリッド抗体はヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG4の各種定常領域を有するヒト化PM-1抗体H鎖発現ベクターをそれぞれ二種類ずつ組み合わせ、ヒト化PM-1抗体L鎖発現ベクターとともに発現用細胞で共発現させることにより可能となる。各抗体の発現は、実施例4−2に記載した方法か以下の方法を用いて行った。ヒト胎児腎癌細胞由来HEK293H株(Invitrogen)を10% Fetal Bovine Serum (Invitrogen)を含むDMEM培地(Invitrogen)へ懸濁し、5〜6 × 105個 /mLの細胞密度で接着細胞用ディッシュ(直径10 cm, CORNING)の各ディッシュへ10 mLずつ蒔きこみCO2インキュベーター(37℃、5% CO2)内で一昼夜培養した後に、培地を吸引除去し、CHO-S-SFM-II(Invitrogen)培地6.9 mLを添加した。11−2で調製したプラスミドDNAを用いて以下のように各アイソタイプ抗体発現用混合液とハイブリッド抗体発現用の混合液(合計13.8μg)を調製した。
(1)L鎖発現ベクター6.9μg、IgG1-H鎖発現ベクター6.9μg
(2)L鎖発現ベクター6.9μg、IgG2-H鎖発現ベクター6.9μg
(3)L鎖発現ベクター6.9μg、IgG4-H鎖発現ベクター6.9μg
(4) L鎖発現ベクター6.9μg、IgG1-H鎖発現ベクター3.45μg、IgG2-H鎖発現ベクター3.45μg
(5) L鎖発現ベクター6.9μg、IgG2-H鎖発現ベクター3.45μg、IgG4-H鎖発現ベクター3.45μg
(6) L鎖発現ベクター6.9μg、IgG1-H鎖発現ベクター3.45μg、IgG4-H鎖発現ベクター3.45μg
実施例11−3に記載の方法で得られた培養上清に100μLのrProtein A SepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)を添加し、4℃で4時間以上転倒混和した。その溶液を0.22μmのフィルターカップUltrafree(R)-MC(Millipore)に移し、TBS 500μLにて3回洗浄後、rProtein A SepharoseTM樹脂に100μLの50 mM 酢酸ナトリウム水溶液、pH 3.0に懸濁して2分間静置したのち、抗体を溶出させた。直ちに、6.7μLの1.5M Tris-HCl、150 mM NaCl、pH 8.0を加えて中和した。得られた抗体溶液は活性測定用としてPBSに、また、DSC測定用として150 mM NaClを含む20 mM 酢酸緩衝液、pH 6.0に透析することで緩衝液を置換した。精製されたヒトIgG1のH鎖定常領域を有する抗体は「未改変ヒト化抗PM-1抗体」、ヒトIgG2のH鎖定常領域を有する抗体は「IgG2化ヒト化抗PM-1抗体」、ヒトIgG4のH鎖定常領域を有する抗体は「IgG4化ヒト化抗PM-1抗体」と以下に記載する。
11−4で得た抗体を含む溶液2μLをND-1000 Spectrophotometer(NanoDrop)、あるいは50μLを分光光度計DU-600(BECKMAN)に供し、280 nmでの吸光度を測定した。得られた値から以下の式を用いて抗体濃度を算出した。ブランクにはPBSまたは150 mM NaClを含む20 mM 酢酸緩衝液、pH6.0を使用した。
12−1.アイソタイプハイブリッド抗体の等電点電気泳動による分析
定常領域の置換による表面電荷の変化について評価するために、等電点電気泳動による分析を実施した。
Pharmalyte 8-10.5 for IEF(AmerchamBioscience社製) 100μL
Step 2: 200 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 15 Vh
Step 3: 2000 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 410 Vh
実施例11において作製したアイソタイプハイブリッド抗体を用いて以下の方法で陽イオン交換クロマトグラフィーによる分析を行い、アイソタイプ置換が分離に及ぼす影響を評価した。陽イオン交換クロマトグラフィー分析条件は以下のとおりであり、未改変ヒト化PM-1抗体、IgG2化ヒト化PM-1抗体、IgG4化ヒト化PM-1抗体、および未改変ヒト化PM-1抗体/IgG2化ヒト化PM-1抗体のハイブリッド抗体、未改変ヒト化PM-1抗体/IgG4化ヒト化PM-1抗体のハイブリッド抗体の保持時間を算出した。
移動相:A: 25 mmol/L MES/NaOH, pH 6.1
B: 25 mmol/L MES/NaOH, 250 mmol/L NaCl, pH 6.1
流速:0.5 mL/min
グラジエント:25 %B(5 min)→(105 min)→67 %B→(1 min)→100 %B (5 min)
検出:280 nm
実施例11で得られた抗体溶液をAmicon-Ultra4(Amicon)で濃縮後EasySep(トミー精工)に封入し、5 mMクエン酸緩衝液(pH 6.5)に対し透析することで緩衝液を置換後、以下の条件でアイソタイプハイブリッド抗体を精製した。
移動相:A: 25 mmol/L MES/NaOH, pH 6.1
B: 25 mmol/L MES/NaOH, 250 mmol/L 酢酸ナトリウム, pH 6.1
流速:1.0 mL/min
グラジエント:35 %B(5 min)→(54 min)→65 %B→(1 min)→100 %B (5 min)
検出:280 nm
分取品の純度を評価するために、等電点電気泳動による分析を実施した。
Pharmalyte 5-8 for IEF(AmerchamBioscience社製) 50μL
Pharmalyte 8-10.5 for IEF(AmerchamBioscience社製) 50μL
Step 2: 200 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 15 Vh
Step 3: 2000 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 410 Vh
15−1.ヒトgp130発現BaF3細胞株、ヒトgp130/ヒトIL-6受容体共発現BaF3細胞株の樹立
IL-6依存増殖性を示す細胞株を得るために、以下に示すとおり、ヒトgp130を発現したBaF3細胞株の樹立を行った。
全長ヒトgp130 cDNA (Hibiら、Cell 1990;63:1149-1157 (GenBank # NM_002184))をPCRにより増幅し、pCHOI (Hirataら、FEBS Letter 1994;356:244-248)のDHFR遺伝子発現部位を除去し、Zeocin耐性遺伝子発現部位を挿入した発現ベクターpCOS2Zeoにクローニングし、pCOS2Zeo/gp130を構築した。
IL-6依存性増殖を示すBaF3/gp130を用いて、以下に示すとおり、IL-6中和活性を評価した。精製した未改変ヒト化PM-1抗体、未改変/IgG4化ヒト化PM-1アイソタイプハイブリッド抗体およびIgG4化ヒト化PM-1抗体を10μg/mLになるように10% FBSを含むRPMI1640に希釈した。この溶液を用いて希釈公比3、合計7系列の希釈液を調製し、96well-plate(CORNING)の各wellに50μLずつ分注した。次に、BaF3/gp130を10% FBS(HyClone)を含むRPMI1640培地で3回洗浄した後に、5 x 104cells/mLとなるように60 ng/mLのhuman interleukin-6(TORAY)、60 ng/mL の可溶性ヒトIL-6受容体(自社調製品)および10% FBSを含むRPMI1640培地に懸濁し、各wellに50μLずつ混合した後、抗体サンプルを分注した。ヒト可溶性IL-6受容体は以下に示す方法で調製した。ヒト可溶性IL-6受容体(Yamasakiら、Science 1988;241:825-828(GenBank # X12830))の1番目から344番目のアミノ酸をコードする遺伝子をCHO細胞に導入後に培養上清から精製して調製した。37℃、5% CO2条件下で、72時間培養し、PBSで2倍に希釈したWST-8試薬(Cell Counting Kit-8、株式会社同仁化学研究所)を20μL/wellで加え、直後にSUNRISE CLASSIC(TECAN)を用いて450 nmの吸光度(参照波長620 nm)を測定した。2時間培養した後に、再度450 nmの吸光度(参照波長620 nm)を測定し、2時間の吸光度変化を指標にIL-6中和活性を評価した。
本発明の方法を用いることにより、実際に活性を保持する二重特異性抗体の効率的な取得が可能である。
Claims (10)
- 第1のポリペプチド、第1のポリペプチドとは異なる第2のポリペプチド、および軽鎖可変領域を含む第3のポリペプチドを含むIgG型の二重特異性抗体であり、
第1のポリペプチドが重鎖可変領域を含み、
(i) 該重鎖可変領域は、活性を低下させること無く等電点を変化させることができるKabatナンバリングによる43位および105位のアミノ酸残基を有し、該アミノ酸残基から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸残基が電荷を有し、第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点が互いに異なる二重特異性抗体であり、
第2のポリペプチドが重鎖可変領域を含み、
(i) 該重鎖可変領域は、活性を低下させること無く等電点を変化させることができるKabatナンバリングによる43位および105位のアミノ酸残基を有し、該アミノ酸残基から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸残基が、前記第1のポリペプチドに含まれる重鎖可変領域におけるKabatナンバリングによる43位または105位の、電荷を有するアミノ酸残基とは反対の電荷を有し、
第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点の差が、少なくとも0.5である、
二重特異性抗体。 - 第1のポリペプチドに含まれる重鎖可変領域におけるKabatナンバリングによる43位および105位のアミノ酸残基が同じ電荷を有し、第2のポリペプチドに含まれる重鎖可変領域におけるKabatナンバリングによる43位および105位のアミノ酸残基が、前記第1のポリペプチドに含まれる重鎖可変領域におけるKabatナンバリングによる43位および105位のアミノ酸残基が有する電荷とは反対の電荷を有する、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記電荷を有するアミノ酸残基と当該アミノ酸残基とは反対の電荷を有するアミノ酸残基の組み合わせが、以下の(a)または(b)いずれかの群に含まれるアミノ酸残基からそれぞれ選択される請求項1または2に記載の二重特異性抗体:
(a)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D);
(b)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)。 - 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドがそれぞれ前記第3のポリペプチドと多量体を形成する請求項1〜3のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖定常領域を含む請求項1〜4のいずれか1項に記載の二重特異性抗体。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の二重特異性抗体および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の二重特異性抗体を構成するポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項7に記載の核酸を有する宿主細胞。
- 請求項8に記載の宿主細胞を培養する工程、細胞培養物からポリペプチドを回収する工程を含む請求項1〜5のいずれか1項に記載の二重特異性抗体の製造方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の第1のポリペプチドのホモ多量体、請求項1〜5のいずれか1項に記載の第2のポリペプチドのホモ多量体、および請求項1〜5のいずれか1項に記載の第1のポリペプチドと第2のポリペプチドのヘテロ多量体を含む混合溶液。
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