JP2021528435A - 2つ以上の異なる抗体の制御された混合物を産生するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、クロマトグラフィーを用いて2つ以上の異なる抗体の混合物の組成を制御するための方法に関する。該混合物は、製剤としての使用のためのものであり、該方法は、所定の比の2つ以上の異なる抗体の産生のための制御された下流のプロセスを含む。
今日、多数のヒト疾患が治療用モノクローナル抗体で処置されている。しかし、一部の疾患はモノクローナル抗体によって十分に効果的には処置されないか、または例えば標的のダウンレギュレーションもしくは別個の病原性経路への切り替えのせいで、処置はモノクローナル抗体の適用時間の経過と共に効果を失う。したがって、代わりの方法は、ポリクローナル抗体によるまたは異なるモノクローナル抗体の混合物などの抗体混合物による処置であり得る。そのような抗体混合物は、同じ標的上の異なるエピトープに対する2つ以上の抗体、またはその代わりに、異なる標的に対する抗体の混合物、またはそれらの組み合わせを含むこともできる。
2つ以上の異なる抗体が、アウトプット混合物中に所望もしくは所定の濃度比で、またはその許容偏差内で存在し、
該方法が、
1. 2つ以上の異なる抗体が所望もしくは所定または本質的に所望もしくは所定の濃度比で存在していないインプット混合物を提供する段階、
2. クロマトグラフィーによって2つ以上の抗体を分離する段階、
3. 2つ以上の抗体を、アウトプット混合物を提供するために必要な量で回収する段階
を含む、方法に関する。
定義
「免疫グロブリン」という用語は、1対の軽鎖(LC)および1対の重鎖(HC)の、2対のポリペプチド鎖からなる糖タンパク質であって、4つがすべてジスルフィド結合によって相互接続されている、構造的に関連する糖タンパク質のクラスを指す。免疫グロブリンの構造は、十分に特徴付けられている。例として、Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))を参照されたい。簡潔には、各重鎖は、典型的には重鎖可変領域(本明細書においてVHと略す)および重鎖定常領域(CH)から構成される。重鎖定常領域は、典型的には3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3から構成される。重鎖は、いわゆる「ヒンジ領域」中のジスルフィド結合を介して相互に接続されている。各軽鎖は、典型的には軽鎖可変領域(本明細書においてVLと略す)および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、典型的には1つのドメイン、CLから構成される。CLは、κ(カッパ)またはλ(ラムダ)アイソタイプであることができる。本明細書において、定常ドメインおよび定常領域は、互換的に使用される。
(同一の残基×100)/(アライメント長−アライメント中のギャップの総数)。
本発明は、一態様では、クロマトグラフィーによる抗体の分離を可能にする差をアミノ酸配列中に有する2つ以上の異なる抗体のアウトプット混合物を産生するための方法であって、
2つ以上の異なる抗体が、アウトプット混合物中に所望もしくは所定または本質的に所望もしくは所定の濃度比で存在し;
該方法が、
(a)2つ以上の異なる抗体が所望もしくは所定または本質的に所望もしくは所定の濃度比で存在していないインプット混合物を提供する段階;
(b)クロマトグラフィーによって2つ以上の抗体を分離する段階;
(c)2つ以上の抗体を、アウトプット混合物を提供するために必要な量で回収する段階
を含む、方法に関する。
i)溶出液を収集し、かつフロースルーを捨てること、または
ii)溶出液を捨て、かつフロースルーを収集すること
によって産生される場合がある。
a)SEQ ID NO:62、63および64のうちのいずれか1つに示されるアミノ酸配列;
b)少なくとも200個、例えば少なくとも300個、少なくとも400個、少なくとも500個、少なくとも600個、少なくとも700または800個の連続するアミノ酸残基を含む、a)における配列のうちのいずれか1つの部分配列;
c)a)およびb)に定義されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つと少なくとも80%、例えば85%、90%、95%、98%または99%の配列同一性を有するアミノ酸
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
i)段階(b)において2つ以上の抗体を異なる画分に分離すること、および各抗体についてこの抗体を少なくとも80%の純度で含有する1つまたは複数の画分を選択すること、ならびに
ii)選択された画分の体積をプールすることによってアウトプット混合物を提供することであって、該体積のサイズが、該2つ以上の抗体の所定の濃度比を提供するように調整される、該提供すること
を含む場合がある。
I. 生理学的に許容されるpH、例えば5〜8の間のpH、例えば6〜8の間のpH;
II. 600mOsm/kg以下、例えば600〜100mOsm/kgの間、または例えば600〜200mOsm/kgの間である重量モル浸透圧濃度;および
III. 組成物中の抗体の10重量%以下、例えば9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%または2重量%以下が凝集物の形態で存在するような、凝集物のレベル。
単離された免疫グロブリンタンパク質の抗体発現のために、可変重(VH)鎖および可変軽(VL)鎖配列を遺伝子合成によって調製し(GeneArt Gene Synthesis; ThermoFisher Scientific, Germany)、IgG1m(f)アロタイプ重鎖(HC)および軽鎖(LC)定常領域を含有するpcDNA3.3発現ベクター(ThermoFisher Scientific, US)中にクローニングした。使用される重鎖定常領域アミノ酸配列は、下の配列参照表中に確認される。
混合物としての同時産生および精製のために選択されたIgG1-1014-005、IgG1-2F8、およびIgG1-1021-511の重鎖および軽鎖DNA配列を、ヒト生殖系列配列の集合とアライメントした。図2Aは、ヒト可変ドメインのIMGTナンバリングスキームに従ってナンバリングされたヒト生殖系列重鎖可変領域のアライメントを、図2Bは、ヒト生殖系列カッパ軽鎖可変領域のアライメントをそれぞれ示す。親抗体IgG1-1014-005、IgG1-2F8、およびIgG1-1021-511のpIを調節する一方で、免疫原性の潜在的増加を最小限にするために、電荷バリエーションが天然ヒト生殖系列レパートリー中に観察されるアミノ酸位置、またはヒト生殖系列可変ドメインと比較して親抗体配列中に観察されるアミノ酸位置に電荷変調変異を導入した。それぞれの親軽鎖または重鎖配列について、7つのバリアント可変ドメイン:親抗体にN末端のピログルタミン酸が存在する場合、それを欠如する基準配列、pIが段階的に減少する3つの配列バリアントおよびpIが段階的に増加する3つの配列バリアントを設計した。これらの配列を、C末端リシンを欠如するヒトIgG1重鎖定常ドメイン(SEQ ID:61)と融合することによって、7つの重鎖可変ドメインの各々をインタクトな重鎖として発現させた。これらの配列を、ヒトカッパ定常ドメイン(SEQ ID:47)と融合することによって、7つの軽鎖可変ドメインの各々をインタクトなカッパ軽鎖として発現させた。比較のために、N末端ピログルタミン酸が親配列中に存在する場合にそれをコードし、C末端リシンをコードする配列を有する親抗体を発現させた。
293fectin(商標)(LifeTechnologies)を製造業者の説明書に基づき使用して、関連する重鎖および軽鎖発現ベクターをFreeStyle(商標)293-F細胞(LifeTechnologies)に同時トランスフェクトすることによって抗体を無血清条件下で産生した。あるいは、ExpiFectamine(商標)293(LifeTechnologies)を製造業者の説明書に基づき使用して、関連する重鎖および軽鎖発現ベクターをExpi293F(商標)細胞(LifeTechnologies)に同時トランスフェクトすることによって抗体を無血清条件下で産生した。分析および精製の前に0.2μmデッドエンドフィルターで培養上清を濾過した。
Octet QK(ForteBio)を備えるプロテインAバイオセンサーを使用するBio-Layer干渉法を用いて細胞培養試料のIgG濃度を定量した。Sample Diluent(ForteBio)中に試料を4倍および20倍希釈した。60秒の読み取り時間および200rpmの振盪速度を用いて各試料の初期結合速度を測定し、標準曲線と対比することにより濃度を推測した。10mM グリシン、pH1.0を再生溶液として使用した。
プロテインA精製を用いて、生化学実験またはその後のクロマトグラフィー実験に使用するために細胞物質から抗体または抗体混合物を精製した。単離された抗体をプロテインAアフィニティークロマトグラフィーによって大量精製した。簡潔には、培養上清を5mL MabSelect SuReカラム(GE Healthcare)に負荷し、洗浄し、0.02M クエン酸ナトリウム-NaOH(pH3)で溶出させた。精製直後に溶出液をHiPrep Desaltingカラム(GE Healthcare)に負荷し、抗体が12.6mM NaH2PO4、140mM NaCl(pH7.4)緩衝液(PBS、B.BraunまたはThermo Fisher)中になるよう交換した。あるいは、溶出した画分をプールし、適切なサイズの10kDa分子量カットオフのSlide-A-Lyzerキャリッジ(ThermoFisher)を使用してPBS中に透析した。緩衝液交換後、0.2μmデッドエンドフィルターで試料を無菌濾過した。SDS-PAGE/CE-SDSによって純度を決定し、280nmでの吸光度により濃度を測定した。精製された抗体を2〜8℃で保存した。あるいは、同じプロトコールによって抗体の混合物を細胞物質から大量精製した。これは、抗体の比を制御するためでなく、抗体の純粋混合物を生成することを意図するものであった。
クロマトグラフィーによるモノクローナル抗体の分離を可能にし、最終的にそれらの組成を制御する電荷特性における差を抗体配列が含有するかどうかを検討するために、プロテインA精製された抗体混合物を、分取陽イオン交換クロマトグラフィーを用いて分離した。製造適用のために適用可能な高分離度陽イオン交換カラムとしてCapto S ImpAct(GE Healthcare)を選択した。HiScreenカラム形式(GE Healthcare)は、製造規模の精製のためのモデルとしてそのようなスクリーニング適用に適する10cmのベッド高を有する。
本実施例は、可変組成の混合物を採取し、ポリクローナル混合物の個別の構成成分の間の分離を提供するクロマトグラフィー段階を行い、かつ溶出した抗体を分画するための手順であって、その結果、画分の濃度測定を用いて抗体をプールして所定の組成の混合物をもたらすことができるようになる手順を記載する(図1E)。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC) - 分析陽イオン交換クロマトグラフィー(CIEX)を用いて、異なる抗体および電荷変調された抗体変異体の保持時間を比較し、抗体インプット混合物および抗体アウトプット混合物中の抗体の相対量を定量した。Na2HPO4・2H2OおよびNaH2PO4(無水)からリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)の原液をMilliQ水中に調製した。移動相A(10mM リン酸塩緩衝液、pH7.0)中に2mg/mLの抗体試料をHPLCに注入した。あるいは、実施例5に記載される小規模精製の産物をHPLCに直接注入した。電荷に差があるIgG分子をProPac WCX-10 4mm×250mm分析カラムを使用して流速1mL/minで分離した。25μLの試料を注入し、移動相A(10mM リン酸塩緩衝液、pH7.0)から移動相B(10mM リン酸塩緩衝液、pH7.0、0.25M NaCl)への勾配を加えて溶出を行い、280nmで検出した。Empower 3ソフトウェア(Waters)を使用してクロマトグラムを分析し、特定の抗体の保持時間および総ピーク面積を報告し、抗体の一次アミノ酸配列から計算された吸光係数を用いてこれをさらに補正し、インプットおよびアウトプット混合物ならびにクロマトグラフィー画分中の各構成成分の相対存在量を決定した。個別の抗体のクロマトグラムを基準として使用して、最終産物中のそれらの位置を特定し、抗体の積分境界を規定した。
本実施例は、様々な組成の混合物を採取し、ポリクローナル混合物の個別の構成成分の間の分離度を提供するクロマトグラフィー段階を行い、かつ溶出した抗体を分画するための手順であって、その結果、画分の濃度測定を用いてそれらをプールして所定の組成の混合物をもたらすことができるようになる手順を記載する(図1E)。
4つの1mL KappaSelect(GE Healthcare)カラムをタンデムに連結した。カラムをリン酸緩衝食塩水(PBS;12.6mMリン酸ナトリウム、140mM 塩化ナトリウム、pH7.4、B.BraunまたはThermo Fisher)で予備平衡化した。抗体の細胞培養上清を0.2μmデッドエンドフィルターを通して濾過し、実施例4に記載されるようにBio-Layer干渉法を使用してIgG1の発現レベルを定量した。10mgから30mgの間の未精製IgG1-2F8-F405Lバリアントを含有する40mLから80mLの間の細胞培養上清をKappaSelectカラムに負荷した。あるいは、16mgの精製IgG-2F8-F405LをPBS(B.Braun)で合計体積80mLに希釈し、カラムに負荷した。カラムをPBSで洗浄し、0.1M グリシンHCl、pH3.0および0.1M グリシンHCl、pH2.0で順次に溶出させた。溶出した画分を数滴の2M トリスHCl、pH9.0で中和し、適切なサイズの10kDa分子量カットオフSlide-A-Lyzerキャリッジ(ThermoFisher)を使用してPBS(B.Braun)中に透析した。6M グアニジンHClを使用してカラムをクリーニングした。フロースルー画分をPBS洗浄液と合わせ、実施例13に記載されるようにSDS-PAGEによって分析した。
製造業者の説明書に基づき均質なCaptureSelect KappaXL(ThermoFisher)のスラリーから口径6.6mmのHiTカラム(Omnifit)中に充填樹脂をおよそ1mL含有するカラムを手作業で充填した。リン酸緩衝食塩水(PBS;12.6mM リン酸ナトリウム、140mM 塩化ナトリウム、pH7.4、ThermoFisher)でカラムを予備平衡化した。0.2μmデッドエンドフィルターを通して抗体細胞培養上清を濾過し、実施例4に記載されるようにBio-Layer干渉法を用いてIgG1の発現レベルを定量した。1〜10mgの未精製IgG1-7D8-K409Rバリアントを含有する上清10mLをCaptureSelect KappaXLカラムに負荷した。およそ5カラム体積のPBSおよび3カラム体積の0.1M クエン酸塩NaOH(pH5.0)を用いてカラムを順次に洗浄した。結合した物質を0.1M クエン酸塩NaOH(pH3.5)で溶出させた。数滴の2M トリスHCl(pH9.0)で1mLの画分を中和した。カラムを6M グアニジンHClで洗浄した。フロースルーをPBS洗浄液と共にプールした。pH5.0の洗浄液またはpH3.5の溶出液のいずれかからの280nmでの顕著な吸光度ピークを含有した画分をプールした。実施例4および14に記載されるようにBio-Layer干渉法およびCE-SDSを用いて負荷、プールされたフロースルーおよびプール画分を分析した。
5mL HiTrapプロテインLカラム(GE Healthcare)をリン酸緩衝食塩水(PBS;12.6mM リン酸ナトリウム、140mM 塩化ナトリウム、pH7.4)で予備平衡化した。IgG-2F8-F405L-R18P、IgG-2F8-F405L-T20S-T22S、IgG-2F8-F405L-R24SまたはIgG-2F8-F405L-K107Lを含有する抗体細胞培養上清を、0.2μmデッドエンドフィルターを通して濾過し、実施例4に記載されるようにBio-Layer干渉法を用いてIgG1の発現レベルを定量した。上清10mLをHiTrapプロテインLカラムに負荷した。あるいは、抗体培養上清を実施例5に記載されるようにプロテインAクロマトグラフィーによって精製した。0.8mgから2.8mgの間の精製されたIgG-2F8-F405L、IgG-2F8-F405L-S9LまたはIgG-2F8-F405L-S12PをPBS中に合計体積が10mLになるよう混合し、HiTrapプロテインLカラムに負荷した。カラムをPBSで洗浄し、特異的に結合した物質をpH3.5、3.0および2.5の0.1M グリシン-HClで順次溶出させ、数滴の2M トリス、pH9.0で中和した。15mM 水酸化ナトリウムを使用してカラムを洗浄した。実施例4および14に記載されるようにBio-Layer干渉法およびCE-SDSを使用してフロースルー中の物質を分析した。
試料を等量のNuPAGE LDS試料緩衝液(Invitrogen)と混合し、70℃で10分間加熱した。修正Laemmli法(Laemmli 1970 Nature 227(5259): 680-5)を用いて非還元条件下、4〜12% NuPAGEビス-トリスゲル(Invitrogen)上で1×NuPAGE MOPS SDS泳動緩衝液(Invitrogen)を用いてSDS-PAGEを行った。クマシーでSDS-PAGEゲルを染色し、OptiGoイメージングシステム(Isogen Life Sciences)を使用してデジタルイメージ化した。SeeBlue Plus2予備染色標準を分子量標準として使用した(Invitrogen)。
分析前に0.2μmデッドエンドフィルターを通して試料を濾過した。実施例4に記載されるBio-Layer干渉法濃度測定を用いて、または280nmでの吸光度に基づき、濃度が250ug/mL以下になるようにPBS中に希釈することによって試料濃度を調整した。製造業者の説明書に基づきHT Protein Express LabChip(Caliper Life Sciences, MA)上のLabChip GXII(Caliper Life Sciences, MA)を非還元条件で使用してCE-SDSを行った。LabChipGXソフトウェアV3.1(Caliper Life Sciences, MA)を使用してデータを解析した。
製造業者によって記載されるように、CaptureSelect LC-カッパ(Hu)アフィニティーマトリックス、KappaSelectおよびCaptureSelect KappaXL(GE-Healthcare, BAC)は、両方ともヒトカッパL鎖(CL)の定常部分のユニークなエピトープを認識する13kDaのラマ抗体フラグメントを含有する。さらに製造業者に従って、フラグメントは、非ヒト霊長類種と交差反応し、マウス、ウサギ、ウシおよびラットL鎖またはヒトラムダL鎖と交差反応しない。
プロテインLは、また、カッパサブタイプI、IIIおよびIVの可変部分に結合するが、カッパサブタイプIIにも大部分のラムダ サブタイプにも結合しないことが記載されている(Nilson et al. J Biol Chem. 1992;267(4):2234-9)。さらに、ヒトおよびマウスカッパ軽鎖上のプロテインLのエピトープが、X線結晶学によって特定されている(Graille et al. Structure. 2001 9(8):679-87; Graille et al. Biol Chem. 2002 277(49):47500-6)。これらの結晶構造の分析は、両方の構造において重要な接触残基として17個の残基を特定している(図11)。これらのうち、7つの残基を構造の解析および配列アライメントに基づき選択し、単一または二重点変異を使用するカッパサブタイプII配列または大部分のラムダサブタイプI配列のいずれかにおいて等価の位置に通常見出される残基にそれらを変異させた(図11、表6)。
5mL HiTrap プロテインLカラム(GE Healthcare)をリン酸緩衝食塩水(PBS;12.6mM リン酸ナトリウム、140mM 塩化ナトリウム、pH7.4)で予備平衡化した。抗体培養上清を実施例5に記載されるようにプロテインAクロマトグラフィーによって精製した。およそ250μgの精製IgG1-2F8-V110D、IgG1-7D8-S12PまたはIgG1-HepCをPBSと混合して合計体積5mLにし、別々の実験でHiTrapプロテインLカラムに負荷した。PBSに続いて0.02M クエン酸ナトリウム-NaOH、pH5.0でカラムを洗浄し、特異的に結合した物質を0.1M グリシン-HCl、pH3.0で溶出させた。0.015M NaOHを使用してカラムをクリーニングした。
5mL HiTrap KappaSelectカラム(GE Healthcare)をリン酸緩衝食塩水(PBS;12.6mM リン酸ナトリウム、140mM 塩化ナトリウム、pH7.4)で予備平衡化した。抗体培養上清を実施例5に記載されるようにプロテインAクロマトグラフィーによって精製した。およそ500μgの精製IgG1-2F8-V110D、IgG1-7D8-S12PまたはIgG1-HepCをPBSと混合して合計体積5mLにし、別々の実験でHiTrap KappaSelectカラムに負荷した。カラムをPBSおよび0.1M グリシン-HCl、pH3.0で洗浄した。特異的に結合した物質を0.1M グリシン-HCl、pH2.5で溶出させた。6M グアニジンHClを使用してカラムをクリーニングした。
1mL HiTrap LambdaFabSelectカラム(GE Healthcare)をリン酸緩衝食塩水(PBS;12.6mM リン酸ナトリウム、140mM 塩化ナトリウム、pH7.4)で予備平衡化した。実施例5に記載されるようにプロテインAクロマトグラフィーによって抗体培養上清を精製した。およそ500μgの精製IgG1-2F8-V110D、IgG1-7D8-S12PまたはIgG1-HepCをPBSと混合して合計体積5mLにし、別々の実験でHiTrap LambdaFabSelectカラムに負荷した。カラムをPBSで洗浄し、特異的に結合した物質を0.1M グリシン-HCl、pH2.0に続いて0.5M 酢酸で溶出させた。0.025M NaOHを使用してカラムをクリーニングした。
製造業者によって記載されるように、CaptureSelect LC-ラムダ(Hu)アフィニティーマトリックス、LambdaFabSelect(GE-Healthcare)は、ヒトカッパL鎖の定常部分のユニークなエピトープを認識する13kDaラマ抗体フラグメントを含有する。KappaSelectはヒトカッパL鎖の定常部分のエピトープに結合し、V110D変異は樹脂との相互作用を防止する(実施例15)。それに対して、プロテインLはカッパ軽鎖のサブタイプに結合し、カッパ軽鎖を有する抗体中にS12P変異を導入することは樹脂との相互作用を防止した(実施例16)。ラムダL鎖を有するIgG1-HepCならびにカッパL鎖を有するIgG1-2F8およびIgG1-7D8を組換え抗体混合物の構成成分として選択した。実施例1に記載されるようにIgG1-2F8-V110DおよびIgG1-7D8-S12P中にV110DおよびS12P点変異を導入し、それぞれ実施例17、18および19に記載されるように、個別に産生および精製された抗体の特異性をプロテインL、KappaSelectおよびLambdaFabSelectへの結合について試験した。図16は、IgG1-2F8-V110D、IgG1-7D8-S12PおよびIgG1-HepCの各々が、それぞれプロテインL、KappaSelectおよびLambdaFabSelect樹脂に特異的に結合することを示す。
1mL KappaSelect(GE Healthcare)カラムをリン酸緩衝食塩水(PBS;12.6mM リン酸ナトリウム、140mM 塩化ナトリウム、pH7.4、B.BraunまたはThermo Fisher)で予備平衡化した。PBS中の精製IgG1-7D8-K409R 75mgを、およそ40mLの合計体積で、0.25、0.5または1mL/分の流速を用いてKappaSelectカラム(GE Healthcare)に負荷した。カラムをPBSで洗浄し、特異的に結合したタンパク質を0.1M グリシンHCl、pH2.5で溶出させ、6M グアニジンHClを使用してカラムをクリーニングした。フロースルーをプールし、無菌濾過し、Nanodrop ND-1000分光光度計(Isogen Life Science, Maarssen, The Netherlands)を使用して280nmでの吸光度によってタンパク質濃度について分析した。フロースルー中のタンパク質濃度の分析は、負荷とフロースルー物質との間のタンパク質の量における差に基づきカラム能力を37〜41mgの間であると推測可能にした。結合能は、本質的に流速に依存せず、カラムが飽和していたことを確認するものであった。図17は、結合能の決定実験についてのクロマトグラムを示す。
本実施例は、可変組成の混合物を採取し、異なる構成成分に対して特異性を有するアフィニティークロマトグラフィー樹脂を使用するクロマトグラフィーを行うことにより、過剰な抗体を枯渇させて、所定の組成の混合物をもたらすための手順を記載する(図1C)。
本実施例は、可変組成の混合物を採取し、分析アッセイを行って組成を決定し、過剰な抗体を含有する廃棄画分を抜き取って所定の組成の混合物をもたらすことができるようにデザインスペースが十分に予備分析されているクロマトグラフィー段階を行うための手順を記載する(図1D)。
V=(mmin-m)/mk
式中、V=等質量混合物をもたらすための廃液体積、m=カラム上のタンパク質質量、mmin=カラム上の制限タンパク質の質量、k=枯渇速度の一次近似、図20F(-0.0178mL-1)。
本実施例は、可変組成の混合物を採取し、異なる構成成分に対して特異性を有するアフィニティークロマトグラフィー樹脂を使用するクロマトグラフィーを行うための手順を記載し(図1B)、当該構成成分は、溶出されて所定の組成の混合物をもたらす。
Claims (93)
- クロマトグラフィーによる抗体の分離を可能にする差をアミノ酸配列中に有する2つ以上の異なる抗体のアウトプット混合物を産生するための方法であって、
該2つ以上の異なる抗体が、アウトプット混合物中に所望もしくは所定または本質的に所望もしくは所定の濃度比で存在し、
該方法が、
(a)該2つ以上の異なる抗体が所望もしくは所定または本質的に所望もしくは所定の濃度比で存在していないインプット混合物を提供する段階、
(b)クロマトグラフィーによって該2つ以上の抗体を分離する段階、
(c)該2つ以上の抗体を、アウトプット混合物を提供するために必要な量で回収する段階
を含む、方法。 - アウトプット混合物が原薬である、請求項1記載の方法。
- 原薬を産生するためにアウトプット混合物を処理する段階であって、前記2つ以上の異なる抗体が、請求項1に規定される濃度比または本質的に該濃度比で存在する、段階
をさらに含む、請求項1記載の方法。 - 製剤を産生するためにアウトプット混合物を処理する段階であって、前記2つ以上の異なる抗体が、請求項1に規定される濃度比または本質的に該濃度比で存在する、段階
をさらに含む、請求項1記載の方法。 - 前記2つ以上の抗体の相対量および前記2つ以上の抗体の濃度の比が適用製剤規格に従う原薬または製剤を産生するために、アウトプット混合物が、抗体濃度の比を変更するまたは実質的に変更するためのいかなる追加的な手段も措置もなしに処理される、請求項1記載の方法。
- インプット混合物中の各結合特異性バリアントおよび/または各抗体電荷バリアントが、アウトプット混合物中にも見出される、請求項1記載の方法。
- 段階(c)が、前記2つ以上の抗体を同一プールまたは画分中に回収し、それによりアウトプット混合物を得ることを含む、請求項1記載の方法。
- 段階(c)が、前記2つ以上の抗体を複数のプールまたは画分中に回収し、かつ該複数のプールもしくは画分をまたは該複数のプールもしくは画分の一部を組み合わせ、それによりアウトプット混合物を得ることを含む、請求項1記載の方法。
- 段階(b)におけるクロマトグラフィーが、溶出液およびフロースルーを産生し、アウトプット混合物が、
i)溶出液を収集し、かつフロースルーを捨てること、または
ii)溶出液を捨て、かつフロースルーを収集すること
によって産生される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。 - 段階(b)が、
クロマトグラフィー段階の条件を、該条件下での所与の抗体に対する総結合能が、アウトプット混合物を提供するために必要なこの抗体の量を維持するのに十分であるように、調節すること
を含む、請求項9記載の方法。 - 段階(b)が、
クロマトグラフィー段階の条件を、該条件下での所与の抗体に対する総結合能が、アウトプット混合物を提供するために必要な量を超える各抗体の量を維持するのに十分であるように、調節すること
を含む、請求項9記載の方法。 - 前記2つ以上の異なる抗体の各々が、治療有効量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体のうちの最も少ないものが、前記2つ以上の異なる抗体のうちの最も豊富なものの量の少なくとも1%(w/w)、2%(w/w)、3%(w/w)、4%(w/w)、5%(w/w)、6%(w/w)、7%(w/w)、8%(w/w)、9%(w/w)または10%(w/w)である量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の抗体が、
任意の2つの抗体の量の比(w/w)が1:5〜5:1の間、例えば1:4〜5:1、1:3〜5:1、1:2〜5:1、1:1〜5:1、2:1〜5:1、3:1〜5:1、3:4〜5:1、1:5〜4:1、1:5〜3:1、1:5〜2:1、1:5〜1:1、1:5〜1:2、1:5〜1:3、1:5〜1:4、1:4〜4:1、1:4〜3:1、1:4〜2:1、1:4〜1:1、1:4〜1:2、1:4〜1:3、1:3〜4:1、1:3〜3:1、1:3〜2:1、1:3〜1:1、1:3〜1:2、1:2〜4:1、1:2〜3:1、1:2〜2:1、1:2〜1:1、1:1〜4:1、1:1〜3:1の間、または例えば1:1〜2:1の間である
ような量で、存在する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。 - 前記2つ以上の異なる抗体の各々が活性薬学的成分である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 2〜10個の異なる抗体を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の抗体のうちの少なくとも1つが、転移性固形腫瘍または転移性局所進行腫瘍または血液腫瘍などの腫瘍の表面に発現される抗原と結合する抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の抗体のうちの少なくとも1つが、免疫もしくは自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、中枢神経系(CNS)の疾患または筋骨格系疾患に関連する抗原または該疾患時に発現される抗原と結合する抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の抗体が、クロマトグラフィー樹脂と、異なって相互作用するように、前記2つ以上の異なる抗体のアミノ酸配列における差が、前記2つ以上の抗体の電荷特性における差をもたらす、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の抗体が、クロマトグラフィー樹脂と、異なって相互作用するように、前記2つ以上の異なる抗体のアミノ酸配列における差が、前記2つ以上の抗体の疎水特性における差をもたらす、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体のアミノ酸配列における差が、クロマトグラフィー樹脂に対する親和性における差をもたらす、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- クロマトグラフィー樹脂が、アフィニティー樹脂、イオン交換樹脂、疎水性相互作用樹脂または混合モード樹脂を含む群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 所定の比の前記2つ以上の異なる抗体を回収するための、前記2つ以上の抗体の分離および前記抗体のうちの過剰な1つまたは複数の抗体の枯渇を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- アウトプット混合物の前記2つ以上の異なる抗体が、段階(c)において単一のプール中に回収される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 段階(b)における前記2つ以上の抗体が、異なる画分に分離され、
続いて、アウトプット混合物を回収するために、前記抗体のうちの1つを少なくとも80%の純度で含有する画分が、前記異なる抗体についての所定の濃度比でプールされる、
前記請求項のいずれか一項記載の方法。 - i)段階(b)において前記2つ以上の抗体を異なる画分に分離すること、および各抗体についてこの抗体を少なくとも80%の純度で含有する1つまたは複数の画分を選択すること、ならびに
ii)選択された画分の体積をプールすることによってアウトプット混合物を提供することであって、該体積のサイズが、前記2つ以上の抗体の所定の濃度比を提供するように調整される、該提供すること
を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。 - 抗体をプールする前に各画分中の抗体の濃度を決定するさらなる段階を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の抗体の分離が、単一のクロマトグラフィー樹脂を使用する単一のクロマトグラフィー段階によって行われる、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 単一のクロマトグラフィー樹脂が分取クロマトグラフィー樹脂である、請求項28記載の方法。
- 前記2つ以上の抗体の分離が、所定の比のクロマトグラフィー樹脂の混合物の使用によって行われる、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- インプット混合物の組成が、段階(b)の前に分析アッセイを用いて測定される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- インプット混合物の組成が、段階(b)において、クロマトグラフィー段階とインラインの、分析アッセイによって測定される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- クロマトグラフィーによって前記2つ以上の抗体の分離可能性を決定する最初の段階であって、前記異なる抗体が分離できない場合、クロマトグラフィーによる分離可能性を得るために、前記抗体のうちの1つまたは複数の抗体のアミノ酸配列を修飾する、段階
を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。 - 前記抗体のうちの1つまたは複数の抗体のアミノ酸配列の修飾が、前記抗体のうちの1つまたは複数におけるアミノ酸の置換、付加もしくは欠失、またはそれらの組み合わせより選択される、請求項33記載の方法。
- 修飾が、前記抗体のうちの1つまたは複数の抗体の定常ドメインにおける修飾を含む、請求項33〜34のいずれか一項記載の方法。
- 修飾が、前記抗体のうちの1つまたは複数の抗体の可変ドメインにおける修飾を含む、請求項33〜35のいずれか一項記載の方法。
- 修飾が、軽鎖可変領域および/または重鎖可変領域のフレームワーク配列における修飾を含む、請求項33〜36のいずれか一項記載の方法。
- 修飾が、前記異なる抗体のうちの1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項33〜37のいずれか一項記載の方法。
- 修飾が、1つまたは複数の修飾された抗体の機能的特徴を変化させない、請求項33〜38のいずれか一項記載の方法。
- 変化されない機能的特徴が、抗体結合親和性、CDCまたはADCCなどのエフェクター機能、アビディティー、およびクラスター形成を含む群より選択される、請求項39記載の方法。
- 修飾が、前記抗体のうちの1つまたは複数の抗体の重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域における1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、該置換が、重鎖可変領域における1、6、17、24、48、75、90、93、96、97を含む群ならびに/または軽鎖可変領域における1、4、47、48、51、68、74、80、90、93、および95を含む群より選択される位置にあり、ナンバリングが、IgG1可変領域のIMGTナンバリングに従う、請求項34〜40のいずれか一項記載の方法。
- 1つまたは複数の置換が、対応する位置の野生型アミノ酸と異なる電荷を有するアミノ酸を導入する、請求項41記載の方法。
- 1つまたは複数のアミノ酸置換が、EUナンバリングシステムで重鎖定常領域におけるE345K置換を含む、請求項41〜42のいずれか一項記載の方法。
- 1つまたは複数の抗体を修飾することが、抗体のうちの1つまたは複数の抗体のカッパ軽鎖定常領域に少なくとも1つのアミノ酸置換を導入することを含み、該置換が、アフィニティー樹脂への結合を消失させ、該置換が、EUナンバリングシステムでV110D、V110R、V110E、V110H、V110K、V110N、V110P、V110Q、V110WおよびE143Dを含む群より選択され、クロマトグラフィーが、該置換によりそれへの結合が消失されているアフィニティー樹脂を使用する、請求項33〜43のいずれか一項記載の方法。
- それへの結合が消失されているアフィニティー試薬が、KappaSelectまたはKappaXL樹脂などの、カッパ軽鎖に結合する樹脂である、請求項44記載の方法。
- 1つまたは複数の抗体を修飾することが、ナンバリングにIMGTを用いる場合に軽鎖可変領域におけるS12P置換である少なくとも1つのアミノ酸置換を導入することを含み、該置換が、アフィニティー樹脂への結合を消失させ、クロマトグラフィーが、該置換によりそれへの結合が消失されているアフィニティー樹脂を使用する、請求項33〜45のいずれか一項記載の方法。
- アフィニティー樹脂がプロテインL樹脂である、請求項46記載の方法。
- 1つまたは複数の抗体を修飾することが、抗体のうちの1つまたは複数の抗体に少なくとも1つのアミノ酸置換を導入することを含み、該置換が、CH1ドメイン中であり、かつEUナンバリングシステムでS157Tおよび/またはT164S変異を含み、該置換が、アフィニティー樹脂への結合を消失させ、クロマトグラフィーが、該置換によりそれへの結合が消失されているアフィニティー樹脂を使用する、請求項33〜47のいずれか一項記載の方法。
- アフィニティー樹脂が、CaptureSelectアフィニティー樹脂などのIgG-CH1アフィニティー樹脂である、請求項48記載の方法。
- 1つまたは複数の抗体を修飾することが、該1つまたは複数の抗体の重鎖定常領域に少なくとも1つのアミノ酸置換を導入することを含み、該置換が、EUナンバリングシステムでM252A、S254M、E380A、E380M、E382A、E382L、S426M、M428G、M428T、M428V、H433D、N434A、N434G、N434S、M428Aを含む群より選択され、該置換が、アフィニティー樹脂への結合を消失させ、クロマトグラフィーが、該置換によりそれへの結合が消失されているアフィニティー樹脂を使用する、請求項33〜49のいずれか一項記載の方法。
- アフィニティー樹脂がプロテインG樹脂である、請求項50記載の方法。
- 分離度(Rs)が、疎水性相互作用クロマトグラフィーアッセイ、陽イオン交換クロマトグラフィーアッセイおよび/または混合モードクロマトグラフィーアッセイを含む群より選択される1つまたは複数のクロマトグラフィーアッセイでイオン強度勾配を用いて決定されるとRs≧0.3である場合、前記2つ以上の抗体が分離可能であると決定され、ここでRs≧0.3は、式Rs=2(t2−t1)/(W1+W2)に基づき、式中、t1=所与の抗体の保持時間、t2=続いて溶出する抗体の保持時間であり、W1およびW2は、主ピークの比較的直線状の両側をベースラインまで外挿することによって得られる、ピークのベースでの、抗体の対応するピーク幅である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- カラムに結合しない未結合の画分中の抗体と、カラムから溶出する画分の中の抗体との間でベースラインの分離が達成される場合、または分離度(Rs)が、アフィニティークロマトグラフィーアッセイでpH勾配を用いて決定されるとRs≧0.3である場合、前記2つ以上の抗体が、アフィニティークロマトグラフィーアッセイで決定される場合に分離可能であると決定され、ここでRs≧0.3は、式Rs=2(t2−t1)/(W1+W2)に基づき、式中、t1=所与の抗体の保持時間、t2=続いて溶出する抗体の保持時間であり、W1およびW2は、主ピークの比較的直線状の両側をベースラインまで外挿することによって得られる、ピークのベースでの、抗体の対応するピーク幅である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体が、異なる生産宿主細胞中に発現され、かつ該細胞から提供される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体が、単一の容器中で共培養された異なる生産宿主細胞中に発現され、かつ該細胞から提供される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体が、単一の生産宿主細胞中に同時発現される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体が、所望もしくは所定または本質的に所望もしくは所定の濃度比で存在するように、アウトプット混合物についての異なるバッチ間で再現可能な結果をもたらす、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体が、IgG1、IgG2、IgG3もしくはIgG4抗体、またはそれらの組み合わせを含む群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体が完全長抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、またはこれらの組み合わせである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体がすべてヒト化抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体がすべてヒト抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体のうちの少なくとも1つがモノクローナル抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体のすべてがモノクローナル抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 疾患の処置、臨床試験、毒性研究のための医薬の製造のための抗体バッチの産生のためのもの、またはバッチ間の一貫性を決定するためのものである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体のうちの少なくとも1つが、腫瘍細胞上の標的、例えばerbB1(EGFR)、erbB2(HER2)、erbB3、erbB4、MUC-l、CD19、CD20、CD4、CD38、CD138、CXCR5、c-Met、HERV-エンベロープタンパク質、ペリオスチン、Bigh3、SPARC、BCR、CD79、CD37、EGFrvIII、U-CAM、AXL、組織因子(TF)、CD74、EpCAMおよびMRP3からなる群より選択される標的に特異的である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記2つ以上の異なる抗体のうちの少なくとも1つが、エフェクター細胞上の標的、例えばCD1、CD3、CD4、CD8、FcガンマRIII(CDI6)、CD25、CD89、CD32、CD32a、FCεRI、CD40、またはFcガンマRI(CD64)に特異的である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 前記請求項のいずれか一項記載の方法によって得ることができる、2つ以上の異なる抗体の混合物。
- 前記2つ以上の異なる抗体が、所望もしくは所定または本質的に所望もしくは所定の濃度比で存在する、請求項68記載の混合物。
- 所定の比の2つ以上の異なる抗体を有する、2つ以上の異なる抗体の混合物であって、該抗体が、サイズ、電荷、疎水性、またはクロマトグラフィー樹脂に対する親和性に差を有する、混合物。
- 前記2つ以上の異なる抗体の各々が、治療有効量で存在する、請求項68〜70のいずれか一項記載の混合物。
- 前記2つ以上の異なる抗体のうちの最も少ないものが、前記2つ以上の異なる抗体のうちの最も豊富なものの量の少なくとも1%(w/w)である量で存在する、請求項68〜71のいずれか一項記載の混合物。
- 前記2つ以上の抗体が、任意の2つの抗体の量の比(w/w)が1:5〜5:1の間であるような量で、存在する、請求項68〜72のいずれか一項記載の混合物。
- 前記2つ以上の異なる抗体の各々が活性薬学的成分である、請求項68〜73のいずれか一項記載の混合物。
- 2〜10個の異なる抗体を含む、請求項68〜74のいずれか一項記載の混合物。
- 前記2つ以上の異なる抗体のうちの少なくとも1つがモノクローナル抗体である、請求項68〜75のいずれか一項記載の混合物。
- 前記2つ以上の異なる抗体のすべてがモノクローナル抗体である、請求項68〜76のいずれか一項記載の混合物。
- 1つまたは複数の前記抗体のうちの少なくとも1つが、二重特異性または多重特異性抗体である、請求項68〜77のいずれか一項記載の混合物。
- 前記2つ以上の異なる抗体の分離度(Rs)が、疎水性相互作用クロマトグラフィーアッセイ、陽イオン交換クロマトグラフィーアッセイおよび/または混合モードクロマトグラフィーアッセイを含む群より選択される1つまたは複数のクロマトグラフィーアッセイでイオン強度勾配、pH勾配または塩勾配を用いて決定されるとRs≧0.3であり、ここでRs≧0.3は、式Rs=2(t2−t1)/(W1+W2)に基づき、式中、t1=所与の抗体の保持時間、t2=続いて溶出する抗体の保持時間であり、W1およびW2は、主ピークの比較的直線状の両側をベースラインまで外挿することによって得られる、ピークのベースでの、抗体の対応するピーク幅である、請求項68〜78のいずれか一項記載の混合物。
- 前記2つ以上の抗体が、アフィニティークロマトグラフィーアッセイで決定される場合に分離可能であり、前記抗体は、カラムに結合しない未結合の画分中の抗体と、カラムから溶出する画分の中の抗体との間でベースラインの分離が達成される場合、または分離度(Rs)が、アフィニティークロマトグラフィーアッセイでpH勾配を用いて決定されるとRs≧0.3である場合、分離可能であり、ここでRs≧0.3は、式Rs=2(t2−t1)/(W1+W2)に基づき、式中、t1=所与の抗体の保持時間、t2=続いて溶出する抗体の保持時間であり、W1およびW2は、主ピークの比較的直線状の両側をベースラインまで外挿することによって得られる、ピークのベースでの、抗体の対応するピーク幅である、請求項68〜79のいずれか一項記載の混合物。
- 前記2つ以上の抗体のうちの少なくとも1つが、転移性固形腫瘍または転移性局所進行腫瘍または血液腫瘍などの腫瘍の表面に発現される抗原と結合する抗体である、請求項68〜80のいずれか一項記載の混合物。
- 前記2つ以上の抗体のうちの少なくとも1つが、免疫もしくは自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、中枢神経系(CNS)の疾患または筋骨格系疾患に関連する抗原または該疾患時に発現される抗原と結合する抗体である、請求項68〜81のいずれか一項記載の混合物。
- 前記抗体のうちの少なくとも1つが、重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域に少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、該置換が、重鎖可変領域における1、6、17、24、48、75、90、93、96、97を含む群ならびに/または軽鎖可変領域における1、4、47、48、51、68、74、80、90、93、および95を含む群より選択される1つまたは複数の位置にあり、ナンバリングが、IgG可変領域のIMGTナンバリングに従う、請求項68または82記載の2つ以上の異なる抗体の混合物。
- 活性成分、例えば活性薬剤としての、請求項68〜83のいずれか一項記載の混合物を含む、薬学的組成物。
- 無菌であり、かつ以下の特徴:
生理学的に許容されるpH、例えば5〜8の間であるpH;
600mOsm/kg以下である重量モル浸透圧濃度;および
組成物中の抗体の10重量%以下が凝集物の形態で存在するような、凝集物のレベル
のうちの1つまたは複数を有する、請求項84記載の薬学的組成物。 - 290〜300mOsm/kg、例えば295mOsm/kgである重量モル浸透圧濃度を有する組成物のように等張または実質的に等張である、請求項84または85記載の薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項68〜83のいずれか一項記載の2つ以上の異なる抗体の混合物。
- 疾患を処置および/または予防するための方法における使用のための、請求項68〜83のいずれか一項記載の2つ以上の異なる抗体の混合物。
- 疾患が、癌または感染性疾患である、請求項68〜83のいずれか一項記載の使用のための混合物。
- 対象に混合物を投与する段階を含む、対象における疾患を処置する方法における使用のための、請求項68〜83のいずれか一項記載の2つ以上の異なる抗体の混合物。
- 処置されるべき疾患が、癌、腫瘍、免疫もしくは自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、中枢神経系(CNS)の疾患、筋骨格系疾患、または感染性疾患である、請求項90記載の使用のための混合物。
- 請求項68〜83のいずれか一項記載の2つ以上の異なる抗体の混合物または請求項78記載の薬学的組成物を、その必要がある対象に投与する段階を含む、疾患の処置の方法。
- 疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項68〜83のいずれか一項記載の2つ以上の異なる抗体の混合物の、使用。
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