JP3895349B2 - ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
DPP-IVは、極めて広範囲に及ぶ組織(腸、肝臓、肺、腎臓および胎盤)の上皮および内皮細胞上で、本質的に発現され、また体液中にも見出されている。DPP-IVは、また循環されているT-リンパ細胞上でも発現されており、細胞表面抗原CD-26と同義であることが示された。DPP-IVは、多くの疾患状態に関連しており、その幾つかについて以下に議論する。
DPP-IVは、インビボにおいて幾つかの内在性ペプチド(GLP-1(7-36)、グルカゴン)の代謝的な開裂の原因となり、またインビトロにて、他の様々なペプチド(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)に対する、タンパク分解活性を持つことが立証されている。
また、高レベルのDPP-IV発現が、乾癬、リウマトイド関節炎(RA)および扁平苔癬に罹患した患者由来の、ヒト皮膚の繊維芽細胞に見出されている(F. Raynaud等, J. Cell Physiol., 1992, 151: 378)。従って、DPP-IV阻害剤は、皮膚疾患、例えば乾癬および扁平苔癬を治療するための薬剤として有用であり得る。
DPP-IVは、様々なサイトカイン(造血細胞刺激)、成長因子および神経ペプチドの開裂において、ある役割を演じているものと考えられている。
ヒト血漿におけるDPP-IVは、成長ホルモン放出因子から、N-末端のTyr-Alaを開裂し、またこのホルモンの不活化を生じることが明らかにされた。従って、DPP-IV阻害剤は、成長ホルモンの欠乏に起因する伸長不足(小人症)の治療において、およびGH-依存性組織成長または再成長の促進のために有用であり得る。
幾つかの化合物が、DPP-IVを阻害することが知られている。それにも拘らず、有利な力価、安定性、選択性、毒性および/または薬理的な諸特性を持つ、新規なDPP-IV阻害剤に対する需要が、依然存在する。そこで、新規な一群のDPP-IV阻害剤を、ここに提供する。
一態様において、薬理組成物が提供され、これは活性成分として、本発明のDPP-IV阻害剤を含む。本発明の薬理組成物は、場合により0.001〜100%なる範囲の、1種以上の本発明のDPP-IV阻害剤を含むことができる。これらの薬理組成物は、広範囲に渡る投与経路、例えば経口、腸管外、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所放出(例えば、カテーテルまたはステントによる投与)、皮下、脂肪内、関節内、胞膜内投与を含む経路を通して投与または同時投与することができる。これら組成物は、また徐放性の投与剤形で投与または同時投与することも可能である。
本発明は、またDPP-IVに関連する疾患状態を治療するためのキットおよび他の製品をも目的とする。
他の態様では、製品が提供され、これは少なくとも1種の本発明のDPP-IV阻害剤を含む組成物を、包装材料と共に含む。該包装材料は、該組成物を収納するための容器を含むことができる。該容器は、場合により、該組成物を投与すべき疾患状態、該組成物の保存に関する情報、用量に関する情報、および/または該組成物を投与する方法に関する指示を示すラベル含むことができる。該キットは、場合により付随的な部品、例えば該組成物を投与するための注射器を含むことができる。このキットは、該組成物を単位投与型剤形または多重投与型剤形で含むことができる。
同様に、本発明による化合物、組成物、キットおよび製品の使用方法をも提供する。
一態様においては、該化合物、組成物、キットおよび製品は、DPP-IVを阻害するために使用する。
他の態様では、該化合物、組成物、キットおよび製品を、DPP-IVが疾患状態の病理および/または症候に寄与する活性を持つ、該疾患状態の治療のために使用する。
他の態様では、化合物を対象に投与して、該対象内のDPP-IV活性を変更、好ましくは低下させる。
他の態様では、インビボで、DPP-IVを阻害する化合物に転化される、該化合物のプロドラッグを対象に投与する。
別の態様では、DPP-IVを阻害する方法を提供し、この方法はDPP-IVと本発明の化合物とを接触させる工程を含む。
他の態様では、DPP-IVを阻害する方法を提供し、この方法はインビボにて、DPP-IVを阻害するために、本発明による化合物を、ある対象内に存在させることを含む。
他の態様では、治療法が提供され、この治療法は、本発明の化合物を投与することを含む。
別の態様では、細胞の増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、有効量の本発明の化合物と細胞とを接触させる工程を含む。
他の態様では、患者内での細胞の増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、該患者に投与することを含む。
他の態様では、DPP-IVにより媒介されることが知られている、あるいはDPP-IV阻害剤により治療できることが分かっている、患者における状態を治療する方法を提供し、この方法は、該患者に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
別の態様では、DPP-IVにより媒介されることが知られている、あるいはDPP-IV阻害剤により治療できることが分かっている、疾患状態の治療において使用する医薬を製造するために、本発明の化合物を使用する方法を提供する。
別の態様では、DPP-IVが、ある疾患状態の病理および/または症候に寄与する活性を持つ、該疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、ある対象に、第一の化合物を投与することを含み、該第一の化合物は、インビボで第二の化合物に転化され、該第二の化合物が該対象内に、該疾患状態に対して治療上有効な量で存在することになる。本発明の化合物が、該第一または第二の化合物の何れであっても良いことに、注意すべきである。
他の態様では、DPP-IVが、ある疾患状態の病理および/または症候に寄与する活性を持つ、該疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、ある対象内で、本発明の化合物が、該疾患状態に対して治療上有効な量で存在するように、該化合物を該対象に投与することを含む。
本発明の化合物および組成物の投与により治療できる疾患の例は、DPP-IVによって媒介される諸疾患、特に糖尿病、より具体的にはタイプII真性糖尿病、糖尿病性脂肪血症、損なわれた糖耐性(IGT)の状態、損なわれた血漿糖欠乏(IFG)状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満症、免疫調節またはサイトカイン放出の調節、自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、多発性硬化症およびリウマトイド関節炎、AIDS、癌(転位の予防、例えば乳腺腫瘍および前立腺腫瘍の肺への転位)、皮膚科学的諸疾患、例えば乾癬および扁平苔癬、女性不妊症の治療、骨粗鬆症、男性の避妊および神経学的な諸疾患を含むが、これらに限定されない。
特に述べない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用する以下の用語は、本特許出願の目的にとって以下のような意味を持つべきである。
「脂環式」とは、非-芳香族リング構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和または1、2またはそれ以上の二重結合または三重結合を持つ部分的に不飽和の部分であり得る。脂環式部分は、また場合により窒素、酸素および硫黄原子等のヘテロ原子を含むこともできる。該窒素原子は、場合により四級化または酸化されていてもよく、また該硫黄原子は、場合により酸化されていてもよい。脂環式部分の例は、C3-C8リング、例えばシクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、およびシクロオクタジエンを含むが、これらに制限されない。
「アルケニル」それ自体は、隣接炭素原子間に少なくとも一つの二重結合を持つ、炭素原子鎖を有する、直鎖または分岐鎖の、不飽和脂肪族基を意味する。CXアルケニルおよびCX-Yアルケニルは、典型的にXおよびYが、該当する鎖内の炭素原子数を示す場合に使用される。例えば、C2-6アルケニルは、炭素原子数2〜6の鎖を持つアルケニルを含む。
「アルコキシ」とは、更にアルキル置換基を持つ酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、場合により置換されていてもよい。
「アルキル」それ自体は、炭素原子鎖を持ち、場合により該炭素原子間に酸素(「オキシアルキル」を参照)または窒素「アミノアルキル」を参照)を含む直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。CXアルキルおよびCX-Yアルキルは、典型的にXおよびYが、該当する鎖内の炭素原子数を示す場合に使用される。例えば、C1-6アルキルは、炭素原子数1〜6の鎖を持つアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチルアリル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル等)を含む。他の基と共に示されるアルキル基(例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル)とは、指定された原子数を持つ直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の二価の脂肪族基を意味し、あるいは如何なる原子も示されていない場合には、単結合を意味する(例えば、(C6-10)アリール(C1-3)アルキルとは、ベンジル、フェネチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-チエニルメチル、2-ピリジニルメチル等)。
「アルキリデン」とは、二重結合により親分子に結合した、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。CXアルキリデンおよびCX-Yアルキリデンは、典型的にXおよびYが、該当する鎖内の炭素原子数を示す場合に使用される。例えば、C1-6アルキリデンは、メチレン(=CH2)、エチリデン(=CHCH3)、イソプロピリデン(=C(CH3)2)、プロピリデン(=CHCH2CH3)、アリリデン(=CH-CH=CH2)等を含む。
「アルキニル」それ自体は、隣接炭素原子間に少なくとも一つの三重結合を持つ、炭素原子鎖を含む、直鎖または分岐鎖の、不飽和脂肪族基を意味する。CXアルキニルおよびCX-Yアルキニルは、典型的にXおよびYが、該当する鎖内の炭素原子数を示す場合に使用される。例えば、C2-6アルキニルは、炭素原子数2〜6の鎖を持つアルキニル基を含む。
「アミノアルキル」とは、上で定義したアルキル基であるが、1個以上の置換または無置換の窒素原子(-N-)が、該アルキル基の炭素原子間に存在する。例えば、(C2-6)アミノアルキルとは、2〜6個の炭素原子と、該炭素原子間に位置する、1個以上の窒素原子を含む鎖を意味する。
「動物」とは、ヒト、ヒト以外の哺乳動物(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等)および哺乳類以外の動物(例えば、鳥類等)を含む。
「芳香族」とは、構成原子が、不飽和リング系を形成し、該リング系における全原子が、sp2混成系であり、かつ全π電子数が4n+2に等しい部分を意味する。芳香族リングは、該リング原子が、炭素原子のみで構成されているものであり得、または炭素原子と、炭素以外の原子を含むことも可能である(ヘテロアリールを参照)。
「ビシクロアルキル」とは、飽和または部分的に不飽和の、縮合した二環式または橋架けされた多環式リングアセンブリーを意味する。
「ビシクロアリール」とは、二環式リングアセンブリーを意味し、ここで該リングは単結合により結合されているか、あるいは縮合されており、また該アセンブリーを含む少なくとも一つのリングは、芳香族である。CXビシクロアリールおよびCX-Yビシクロアリールは、典型的にXおよびYが、該当する二環式リングアセンブリー内の炭素原子数を表し、かつ該リングに直接結合している場合に使用される。
「カルバモイル」とは、基:-OC(O)NRaRb(ここで、RaおよびRbは夫々独立に、水素または炭素原子が該窒素原子に結合した、2つの更なる置換基である)を意味する。
「炭素環」とは、炭素原子からなるリングを意味する。
「炭素環ケトン誘導体」とは、該リングが-CO-部分を含んでいる炭素環誘導体を意味する。
「カルボニル」とは、基:-CO-を意味する。このカルボニル基は、更に酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステルおよびケトンを含む様々なカルボニル基を生成するように、様々な置換基で、更に置換されていてもよいことに注意すべきである。
「カルボキシ」とは、基:-CO2-を意味する。カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体、即ちその酸素原子が、保護基で置換された化合物を含み得ることに注意すべきである。カルボキシ部分に対する適当な保護基は、ベンジル、tert-ブチル基等である。
「シクロアルキル」とは、芳香族ではない、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または橋架けされた多環式リングアセンブリーを意味する。CXシクロアルキルおよびCX-Yシクロアルキルは、典型的にXおよびYが、該当するリングアセンブリー内の炭素原子数を表す場合に使用される。例えば、C3-10シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,5-シクロヘキサジエニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマント-1-イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル等を含む。
「シクロアルキレン」とは、二価の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式リングアセンブリーを意味する。CXシクロアルキレンおよびCX-Yシクロアルキレンは、典型的にXおよびYが、該当するリングアセンブリー内の炭素原子数を表す場合に使用される。
「疾患」とは、具体的には、動物またはその一部の、あらゆる非-健康的な状態を含み、該動物に適用された医学的または獣医学的な療法により引起された、またはこれに伴う非-健康的な状態、即ちこのような療法の「副作用」を含む。
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
単離された基、または大きな基の一部としての「ハロ-置換アルキル」とは、本特許出願において定義したような、1以上の「ハロ」原子で置換された「アルキル」を意味する。ハロ-置換アルキルは、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキル等を含む(例えば、ハロ-置換(C1-3)アルキルは、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジクロロエチル等を含む)。
「ヘテロ原子部分」とは、該部分が結合している原子が、炭素以外の原子であるような部分を含む。ヘテロ原子部分の例は、-N=、-NRc-、-N+(O-)=、-O-、-S-または-S(O)2-(ここで、Rcは更なる置換基である)を含む。
「ヘテロビシクロアルキル」とは、本特許出願において定義したようなビシクロアルキルを意味するが、該リング内の1以上の原子がヘテロ原子であることを条件とする。例えば、本特許出願で使用するヘテロ(C9-12)ビシクロアルキルとは、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプト-3-イル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-2-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル等を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキレン」とは、本特許出願において定義したようなシクロアルキレンを意味するが、該リング構成炭素原子の1以上が、ヘテロ原子で置換されていることを条件とする。
「ヘテロシクロアルキル」とは、本特許出願において定義したようなシクロアルキル基であって、該リングを構成する1以上の原子が、夫々独立にN、OまたはSから選択されるヘテロ原子であるものを意味する。ヘテロシクロアルキルの非-限定的な例は、ピペリジル、4-モルホリル、4-ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、1,4-ジアザパーヒドロエピニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル等を含む。
「ヒドロキシ」とは、基:-OHを意味する。
「イミノケトン誘導体」とは、-C(NR)-で表される部分を含む誘導体を意味し、ここでRは窒素原子と結合した水素原子または炭素原子を含む。
「オキサアルキル」とは、上で定義したようなアルキル基であって、1以上の酸素原子(-O-)が、該アルキル基の炭素原子間に位置するものを意味する。例えば、(C2-6)オキサアルキルは、2〜6個の炭素原子と、該炭素原子間に位置する、1以上の酸素原子を含む鎖を意味する。
「オキソアルキル」とは、更にカルボニル基で置換されたアルキル基を意味する。該カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸、または酸クロリドであり得る。
「製薬上許容される」とは、一般に安全であり、非-毒性であり、かつ生物学的にも、それ以外でも望ましからぬものではない、医薬組成物を調製する上で有用なものを意味し、また獣医学的用途並びに人の医薬的用途にとって許容できるものを含む。
「プロドラッグ」とは、インビボにおいて代謝的に、本発明の阻害剤に転化できる、化合物を意味する。該プロドラッグ自体も、DPP-IV阻害剤活性を有していても、持たなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む阻害剤は、インビボにおいて加水分解によって、ヒドロキシ化合物に転化される、エステルとして投与できる。インビボにおいて加水分解によって、ヒドロキシ化合物に転化できる、適当なエステルは、アセテート、シトレート、ラクテート、タルタレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレエート、メチレンビス-b-ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイルタルタレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キニン酸エステル、アミノ酸のエステル等を含む。同様に、アミノ基を含む阻害剤は、インビボにおいて加水分解によって、アミノ化合物に転化されるアミドとして投与することができる。
「置換または無置換」とは、与えられた部分が、利用可能な原子価全体に渡り水素置換基のみからなっている(無置換)か、あるいは該与えられた部分の名称により特定される以外の、利用可能な原子価に対して1以上の水素以外の置換基を含む(置換)ことができることを意味する。例えば、イソプロピルは、-CH3によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、水素以外の置換基は、置換すべきことが指定された、該与えられた部分の1原子に結合できる任意の置換基であり得る。置換基の例は、アルデヒド、脂環式、脂肪族、アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボサイクリル、カルボキシ、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキルおよびオキソアルキル部分(各々、場合により更に置換されていても無置換であってもよい)を含むが、これらに限定されない。
「スルホニル」とは、基:-SO2-を意味する。このスルホニル基を、更に種々の置換基で置換して、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、およびスルホンを包含する異なるスルホニル基を生成できることに注意すべきである。
「治療上有効な量」とは、ある疾患を治療するために動物に投与した際に、該疾患の治療にとって有効であるのに十分な量を意味する。
「チオカルボニル」とは、基:-CS-を意味する。このチオカルボニル基を、更に種々の置換基で置換して、チオ酸、チオアミド、チオエステル、およびチオケトンを含む、異なるチオカルボニル基を生成し得ることに注意すべきである。
(1) 該疾患に罹りやすいが、まだ罹っていないか、あるいは該疾患の病理または症候を示していない、動物における該疾患の発生を予防し、
(2) 該疾患の病理または症候を経験しもしくはこれを示す動物における、該疾患の阻害(即ち、該病理および/または症候の更なる発現を抑止する)、または
(3) 該疾患の病理または症候を経験しもしくはこれを示す動物における、該疾患の改善(即ち、該病理および/または症候を、すっかり回復させる)ことを含む。
ここに与えた定義全てに関連して、該定義は、指定されたもの以外の置換基を、更に含むという意味で、開放された状態にあると理解すべきである。従って、C1アルキルとは、炭素原子1個存在するが、該炭素原子上の置換基が何であるかを示してはいないことを表す。即ち、C1アルキルは、メチル(即ち、-CH3)並びに-CRaRbRc(ここで、Ra、RbおよびRcは、該炭素原子に結合している原子が、ヘテロ原子またはシアノである場合、各々独立に水素原子または他の任意の置換基を表す)を含む。従って、CF3、CH2OHおよびCH2CNは、全てC1アルキルである。
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV(ここではDPP-IVと言う)を阻害するのに使用できる化合物、組成物、キットおよび製品に関する。
DPP-IV(EC.3.4.14.5は、またDPP4、DP4、DAP-IV、アデノシンデアミナーゼ錯化タンパク質2、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADAbp)またはCD26としても知られる)は、766残基を持ち、240kDaのタンパク質であり、高度に特異的な膜結合性非-古典的セリンアミノジペプチダーゼである。DPP-IVは、セリン型のプロテアーゼ活性を持ち、末端から二番目の位置における、プロリンまたはアラニンを持つペプチドのアミノ末端から、ジペプチドを開裂する。更に、X-GlyまたはX-Ser型のジペプチドの徐放が、幾つかの天然産のペプチドについて報告されている。DPP-IVは、広範囲に及ぶ組織(腸、肝臓、肺、腎臓および胎盤)の上皮および内皮細胞上で包括的に発現され、体液中にも見出される。DPP-IVは、また循環するT-リンパ細胞上でも発現され、細胞表面抗原CD-26と同義であることが示された。完全な長さのDPP-IVの野生型形状は、GenBank Accession Number NM 001935に記載されている(「エンテロサイト-様の結腸癌細胞系HT-29およびCaro-2におけるジペプチジルペプチダーゼIV(CD-26)遺伝子発現;細胞分化における、該完全ヒトコード配列のクローニングおよびジペプチジルペプチダーゼIV mRNAレベルの変化」D. Darmoul, M. Lacasa, L. Baricault, D. Marguet, C. Sapin, P. Trotot, A. Barbat & G. Trugnan, J. Biol. Chem., 1992, 267(7): 4824-4833)。
S9A亜群:ジペプチジル-ペプチダーゼ;オリゴペプチダーゼB(EC3.4.21.83);オリゴペプチダーゼB;プロリルオリゴペプチダーゼ(EC3.4.21.26);
S9B亜群:ジペプチジルアミノペプチダーゼA;ジペプチジルアミノペプチダーゼB
ジペプチジル-ペプチダーゼIV(EC3.4.14.5);ジペプチジル-ペプチダーゼV
繊維芽細胞活性化タンパクαサブユニット;セプラーゼ(Seprase)
S9C亜群:アシルアミノアシルペプチダーゼ(EC3.4.19.1)
本発明の化合物は、また他のS9群の構成員に対しても、阻害活性を持つ可能性があり、従ってこれら他の群の構成員と関連した、疾患状態を扱うのに使用することも可能である。
Syrrx社(カリフォルニア、サンジエゴ)は、最近DPP-IVの結晶構造を明らかにした。この結晶構造に関する知見を、本発明において与えられる該DPP-IV阻害剤を設計するのに利用した。
図1は、DPP-IVの二次構造要素を強調した、このタンパクの構造の概観を示すリボンモデル図である。DPP-IVは、ほぼ高さ70Åおよび径60Åを持つ、円筒状の分子である。DPP-IVの触媒三つ組み残基(Ser642、Asp720およびHis752)を、本図の中央部に、「ボールとステッキ」表示により示した。アミノ酸のこの三つ組み残基は、DPP-IVのペプチダーゼドメインまたは触媒ドメインに位置する。該触媒ドメインは、β-プロペラドメインに、共有結合により結合している。DPP-IVの触媒ドメインは、1-67残基および511-778残基を含む。このDPP-IVの触媒ドメインは、特徴的なα/βヒドロラーゼの折畳みを採用している。このドメインのコアは、8-ストランドβ-シートを含み、全ストランドは一つを除いて平行である。そのα-シートは大幅に捩れており、一方の側では3個のα-へリックスと、また他方の側では5個のα-へリックスと隣接している。これらβ-ストランドのトポロジーは、1、2、-1x、2xおよび(1x)である(J.S. Richardson: タンパク構造の解剖学および分類学; Adv. Protein Chem., 1981, 269: 15076-15084)。多数の残基が、この活性サイトの形状並びに帯電特性に寄与しているものとして同定されている。これらの残基に関する情報は、本発明のDPP-IV阻害剤の設計において、大きく寄与した。
2. DPP-IV阻害剤
一態様において、本発明のDPP-IV阻害剤は、以下の式で示される化合物を含む:
Q1およびQ2は各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり;
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり;
R9は水素原子であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
Lは、Xと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離をもたらすリンカーであり、ここで該分離を与える該リンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され;および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。
もう一つの態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む:
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり;
Lは、Xと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離をもたらすリンカーであり、ここで該分離を与える該リンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され;および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。
他の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む:
MはNまたはCR4を表し;
Q1およびQ2は各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり;
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり;
R4は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R9は水素原子であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。
他の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む:
nは0、1、2または3であり、
MはNまたはCR4であり、
Q1およびQ2は、各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり、
R2は水素原子であるか、あるいは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、 (C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7員のリングからなる群から選択され、
各R5およびR6は、夫々独立に、水素原子であるか、あるいは置換または無置換の(C1-10)アルキル、置換または無置換の(C1-10)アルコキシ、シアノおよびハロからなる群から選択され、またはR5およびR6は一緒に一つのリングを形成し、
各R7は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、および
R9は水素原子であるか、あるいはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
別の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物群から選択されるものを含む:
MはNまたはCR4であり、
T、U、V、WおよびYの各々は、夫々独立に、窒素原子またはCR16であるが、これらT、U、V、WおよびYの多くとも2つが、窒素原子であることを条件とし、
Q1およびQ2は、各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり、
R2は水素原子であるか、あるいは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、 (C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7員のリングからなる群から選択され、
各R5およびR6は、夫々独立に、水素原子であるか、あるいは置換または無置換の(C1-10)アルキル、置換または無置換の(C1-10)アルコキシ、シアノおよびハロからなる群から選択され、またはR5およびR6は一緒に一つのリングを形成し、
R9は水素原子であるか、あるいはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
各R16は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)る。
別の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む:
R1は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、および置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり;
Lは、Xと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離をもたらすリンカーであり、ここで該分離を与える該リンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され;および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。
別の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む:
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
Lは、Xと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離をもたらすリンカーであり、ここで該分離を与える該リンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され;および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。
別の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む:
Q1およびQ2は各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり;
R1は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
各R5およびR6は、独立に、水素原子であるか、または置換または無置換の(C1-10)アルキル、置換または無置換の(C1-10)アルコキシ、シアノおよびハロからなる群から選択され、またはR5およびR6は一緒に一つのリングを形成し;
R9は水素原子であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。
別の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の式で表される化合物を含む:
nは0、1、2または3であり、
Q1およびQ2は、各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり、
R1は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり、
R2は水素原子であるか、あるいは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
各R5およびR6は、夫々独立に、水素原子であるか、あるいは置換または無置換の(C1-10)アルキル、置換または無置換の(C1-10)アルコキシ、シアノおよびハロからなる群から選択され、またはR5およびR6は一緒に一つのリングを形成し、
各R7は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、および
R9は水素原子であるかあるいはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
別の態様では、本発明のDPP-IV阻害剤は以下の群から選択される式で表される化合物を含む:
Q1およびQ2は、各々独立にCO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群から選択されるものであり、
T、U、V、WおよびYの各々は、夫々独立に、窒素原子またはCR16であるが、これらT、U、V、WおよびYの多くとも2つが、窒素原子であることを条件とし、
R1は水素原子であるか、あるいはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり、
R2は水素原子であるか、あるいは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
各R5およびR6は、夫々独立に、水素原子であるか、あるいは置換または無置換の(C1-10)アルキル、置換または無置換の(C1-10)アルコキシ、シアノおよびハロからなる群から選択され、またはR5およびR6は一緒に一つのリングを形成し、
R9は水素原子であるか、あるいはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、およびへテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、
各R16は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)る。
本発明の一変形においては、上記分離を与えるLの1、2または3原子が、炭素からなる化合物を与える。別の変形において、該分離を与えるLの1、2または3原子は、少なくとも一つの酸素原子または少なくとも一つの窒素原子からなるリンカーからなる群から選択される。特定の位置変形においては、Lは該リング原子からXを1原子分だけ分離する。
本発明の特別な変形において、Lは各々置換または無置換であり得る-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-、および-CH2SC(O)-からなる群から選択される。
上記化合物の他の変形に関連して、Lは各々置換または無置換であり得る-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-および-CH2CH2C(O)-からなる群から選択される。該リンカーLの上記定義においては、1、2または3原子分の分離は、該リングとXとの直接鎖状結合を意味する。それ故、この1-3原子分の分離に沿った枝分れは、上記変形から明らかなものとして許容される。
上記変形によれば、本発明は該置換基Xが、置換または無置換の(C3-7)シクロアルキル基である化合物を提供する。上記化合物の他の特定の変形では、Xは置換または無置換の(C3-7)へテロシクロアルキル基であり、Xは置換または無置換のアリール基であり、あるいはXは置換または無置換のフェニル基である。別の特定の変形では、Xは置換または無置換のヘテロアリール基である。
上記化合物の特定の1変形では、Xはリングの2または3位に水素以外の置換基を持つ、該リングである。上記化合物の1変形では、Xは、リングの2または3位に、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、シアノ、ニトロ、ハロ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される、水素以外の置換基を持つ、該リングである。
他の特定の変形において、Xは置換または無置換のハロフェニルまたはジハロフェニル基である。さらに別の特定の変形において、Xが置換または無置換のハロアリール、ハロヘテロアリール、ジハロアリールまたはジハロヘテロアリール基である、化合物が提供される。
Bは、CR23またはNであり、
R23は独立に、水素原子、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、チオ、シアノ、CF3、ニトロ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、および
R24は、独立に、水素原子、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
上記化合物の他の特定の変形において、Xは以下の式で表される基からなる群から選択されるものである:
各R7は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
更に別の変形では、Xは以下の式で表される基からなる群から選択される:
各R7は、夫々独立に、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
上記化合物の他の特定の変形において、R7は独立に、-シアノ、-メトキシ、-ニトロ、-カルボキシ、-スルホンアミド、-テトラゾリル、-アミノメチル、-ヒドロキシメチル、-フェニル、-ハロ、-CONH2、-CONH(C1-7)アルキル、-CO2(C1-7)アルキル、-NH2、-OH、-(C1-5)アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-(C1-5)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
上記態様および変形各々に関連して、本発明は、R3がアミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリール基(これらは各々置換または無置換であり得る)および置換または無置換の3、4、5、6または7員のリングからなる群から選択される化合物を提供する。
更に、上記態様および変形各々に従って、本発明は、またR3が以下の式で表される化合物を提供する:
上記態様および変形各々の別の変形によれば、R3は置換または無置換の3、4、5、6または7員のリングであり、R3は置換または無置換の3、4、5、6または7員のシクロアルキルであり、あるいはR3は置換または無置換の4、5、6または7員のヘテロシクロアルキルである。上記の態様および変形の他の変形によれば、R3は置換または無置換のアリール基、あるいはR3は置換または無置換のヘテロアリール基である。
上記態様および変形の特定の一変形によれば、R3は以下の式で表される基からなる群から選択される:
上記態様および変形の特定な他の一変形によれば、R3は以下の式で表される基からなる群から選択される:
上記態様および変形の各々によれば、R3は各々置換または無置換であり得るフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、キノキサリン、フタラジン、およびベンゾチアゾールからなる群から選択される、置換または無置換のヘテロアリール基である。
上記態様および変形の各々によれば、R3は、またその中に第一、第二または第三アミン、環内窒素原子を含むヘテロシクロアルキル、および環内窒素原子を含むヘテロアリール基からなる群から選択される置換基を含むように、置換されていてもよい。
本発明の特定の変形によれば、R3は、タンパク質の活性サイト残基のカルボン酸側鎖と相互作用することのできる、塩基性窒素原子を含む。一変形によれば、R3の該塩基性窒素原子は、R3が結合している該環構成原子から1〜5原子だけ分離されている。更に別の変形では、該塩基性窒素原子は第一、第二または第三アミンの一部を構成する。更に別の変形において、該塩基性窒素原子は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の、環内窒素原子である。
所定のカルボン酸側鎖相互作用を与える、この変形におけるR3の該塩基性窒素原子は、典型的にはR3が結合している環構成原子とは直接結合してはいない。この点に胃関連して、該塩基性窒素原子は、全体としてのR3部分の置換基と見做すことができる。例えば、R3が3-アミノピペリジニル-1-イルである場合、その塩基性窒素原子は該3-アミノ基であり、該ピペリジンリングの窒素原子ではない。従って、R3は、更に塩基性窒素置換基としてアミンをも含む、置換ピペリジンリングと考えることができる。特定の位置変形において、R3の該塩基性窒素原子は、場合によりR3が結合している該環構成原子から1〜5原子だけ分離されている。
幾つかの態様において、R3は、更に少なくとも一つのR8置換基により置換されていると言われる。R8置換基の少なくとも一つは、該カルボン酸側鎖との相互作用を与えることのできる塩基性窒素原子を含むことができることに注意すべきである。この点に関連して、R8は、場合により第一、第二または第三アミン、環内窒素原子を含むヘテロシクロアルキル、環内窒素原子を含むヘテロアリール基、並びに窒素がルイス酸として機能し得る、他の窒素原子含有部分からなる群から選択される部分を含むことができる。
特定の変形によれば、少なくとも一つのR8は、タンパク質の活性サイト残基のカルボン酸側鎖と相互作用することのできる、塩基性窒素原子を含む。他の特定の変形によれば、該塩基性窒素原子は、第一、第二または第三アミンの一部を構成する。上記化合物の他の変形によれば、該塩基性窒素原子は、環内窒素原子を含むヘテロシクロアルキルまたは環内窒素原子を含むヘテロアリール基の、環内窒素原子である。
上記態様並びに変形各々によれば、R3は、各々場合により更に置換されていてもよい、3-アミノピペリジン-1-イル、3-アミノメチル-ピロリジン-1-イル、3-アミノアゼチジン-1-イル、3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル、3-アミノシクロペント-1-イル、3-アミノメチルシクロペント-1-イル、3-アミノメチルシクロヘクス-1-イル、3-アミノヘキサヒドロアゼピン-1-イル、3-アミノシクロヘクス-1-イル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、3-アミノピロリジン-1-イル、R-3-アミノピペリジン-1-イル、R-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル、3-アミノシクロヘクス-1-イル、3-アミノシクロペント-1-イルおよび3-アミノピロリジン-1-イルからなる群から選択される。
特定の位置変形において、少なくとも一つのQ1およびQ2はCOである。上記化合物の他の変形において、Q1およびQ2はCOである。
置換基M:
他の特定の変形において、本発明は、Mが窒素原子である化合物を提供する。更に別の特定の変形において、MはCR4であり、ここでR4は以下の式で示される基から選択される:
Bは、CR23またはNであり、
R23は、独立に、水素原子、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、チオ、シアノ、CF3、ニトロ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択され、および
R24は、独立に、水素原子、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
他の特定の変形では、本発明は、MがCR4であり、かつR4が以下の式で表される基からなる群から選択される化合物を提供する:
更に別の変形では、MがCR4であり、かつR4が以下の式で表される基からなる群から選択される化合物を提供する:
置換基R 5 およびR 6 :
本発明の特定の変形では、R5およびR6が水素原子である化合物を提供する。更に別の変形では、R5およびR6が一緒にリングを形成する。更に別の変形では、少なくとも一つのR5およびR6はハロゲン原子、例えばフッ素原子である。
本発明の別の変形によれば、R5およびR6の少なくとも一つが、置換または無置換の-(C1-8)アルキレン-R13であり、ここでR13が、各々置換または無置換の(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C4-12)シクロアルキル、(C6-12)アリール、ヘテロ(C5-12)アリール、(C9-12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C9-12)ビシクロアルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール基からなる群から選択される化合物を提供する。
上記化合物の他の特定の変形では、R5およびR6は水素原子であり、mは1または2であり、かつ各R7は独立に各々置換または無置換のハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、CF3、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される。
本発明の特定の変形では、2つのR7が一緒に置換または無置換の、縮合または橋架けリングを形成する化合物を提供する。
上記化合物の特定の一変形では、R5およびR6は水素原子であり、かつR7は2-シアノ基である。上記化合物の別の変形では、nは1である。更に別の、上記化合物の特定の変形では、nは1、2または3であり、R5およびR6は水素原子であり、かつR3は(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4-12)ビシクロアリール基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
上記化合物の特定の変形によれば、nは1、2または3であり、R5およびR6は水素原子であり、かつ各R7は独立に、各々置換または無置換のハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アルケニル、アルキニル、CF3、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される。
上記態様の特定の変形においては、2つのR7が一緒に、置換または無置換縮合リングを形成する化合物を提供する。他の特定の変形では、2つのR7は一緒に、置換または無置換の、橋架けリングを形成する。上記化合物の特定の変形によれば、T、U、V、WおよびYの内の2つは、利用可能な原子価を介して結合し、および置換されて、これらT、U、V、WおよびYによって形成されるリングと縮合、またはこれと架橋した、置換または無置換のリングを形成する。
置換基R 2 :
上記態様および変形各々によれば、本発明は、R2が置換または無置換の(C1-10)アルキル基である化合物を提供する。他の変形において、R2は置換または無置換の(C1-4)アルキル基である。更に別の変形において、R2は-Y-Zであり、ここでYは、Zと、Yが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離を与えるリンカーであり、該分離を与える該リンカーの原子は炭素、酸素、窒素および硫黄から選択され、かつZは水素原子であるか、あるいは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される。
更に別の変形において、R2は以下の式で表される基からなる群から選択される:
更に別の変形において、R2は以下の式で表される基からなる群から選択される:
本発明によるDPP-IV阻害剤の特定の例は、以下に列挙するものを含むが、これらに限定されない:
2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル;2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル;2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル;2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-5-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル;6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-ブロモベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-ヨードベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(3-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル;2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル;
更に別の態様において、本発明は、立体異性体混合物として存在する、該化合物を提供する。更に別の態様では、本発明は、単一の立体異性体としての、該化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、活性成分として、上記化合物を含む薬理組成物を提供する。更に別の変形において、本発明は、該組成物が、経口投与に適した固体処方物である薬理組成物を提供する。更に別の特定の変形では、本発明は、該組成物が錠剤である薬理組成物を提供する。別の特定の変形では、本発明は、該組成物が経口投与に適した液状処方物である薬理組成物を提供する。更に別の特定の変形では、本発明は、該組成物が非経口投与に適した液状処方物である薬理組成物を提供する。
更に別の特定の変形では、本発明は、本発明の化合物を含む薬理組成物を提供するものであり、該組成物は経口、腸管外、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所放出(例えば、カテーテルまたはステントによる放出)、皮下、脂肪内、関節内、および胞膜内投与からなる群から選択される、経路によって投与するのに適している。
他の態様では、本発明は、上記本発明の化合物;および包装材料を含む製品を提供する。別の変形では、該包装材料は、該化合物を収納するための容器を含む。更に別の変形では、本発明は、該容器が、該化合物を投与すべき疾患状態、該化合物の保存に関する情報、用量に関する情報、および/または該化合物を投与する方法に関する指示からなる群から選択される、1種以上の情報を示すラベル含む製品を提供する。
別の変形では、本発明は、該製品が、多重投与剤形にある該化合物を含む製品を提供する。
他の態様では、本発明は、DPP-IVと、上記本発明の化合物とを接触させる工程を含む、DPP-IVの阻害方法を提供する。
他の態様では、本発明は、インビボにおいて、DPP-IVを阻害するために、本発明の化合物を、対象内に存在させる工程を含む、DPP-IVの阻害方法を提供する。
他の態様では、本発明は、インビボにおいて、第二の化合物に転化される、第一の化合物を対象に投与する工程を含み、該第二の化合物が、インビボにおいて、DPP-IVを阻害し、該第二の化合物が、本発明の化合物である、DPP-IVの阻害方法を提供する。
他の態様では、本発明は、DPP-IVが疾患状態の病理および/または症候に寄与する活性を持つ、該疾患状態の治療方法を提供するものであり、この方法は、本発明による化合物を、該疾患状態に対する治療上有効な量で、対象内に存在させる工程を含む。
他の態様では、本発明は、癌の治療を要する患者における、癌の治療法を提供するものであり、該方法は、該患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様において、本発明は、該疾患がタイプIまたはタイプII糖尿病である、上記疾患状態の治療方法を提供する。
更に別の態様において、本発明は、例えばリウマトイド関節炎、乾癬、および多発性硬化症を含むが、これらに限定されない、自己免疫疾患の治療を要する患者における、該自己免疫疾患の治療法を提供するものであり、該方法は、該患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
更に別の態様では、本発明は、該治療すべき癌が、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、皮膚癌、肺癌、または頭頚部癌である、上記疾患状態の治療方法を提供する。
他の態様において、本発明は、リンパ細胞または造血細胞の活性化またはその濃度が不十分なことにより特徴付けられる状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法を提供するものであり、該方法は、該患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様において、本発明は、リンパ細胞または造血細胞の活性化またはその濃度が不十分なことにより特徴付けられる状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法において、該状態が、化学療法または放射線療法の副作用である、上記治療方法を提供する。
他の態様において、本発明は、リンパ細胞または造血細胞の活性化またはその濃度が不十分なことにより特徴付けられる状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法において、該状態が、腎不全の結果である、上記治療方法を提供する。
他の態様において、本発明は、リンパ細胞または造血細胞の活性化またはその濃度が不十分なことにより特徴付けられる状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法において、該状態が、骨髄疾患の結果である、上記治療方法を提供する。
他の態様において、本発明は、免疫不全症状によって特徴付けられる状態の治療を要する患者における、該状態を治療する方法を提供するものであり、該方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を、該患者に投与する工程を含む。
更に別の態様において、本発明は、以下の式で表されるピリミジン-ジオンの製造方法を提供する:
R2は水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R3はパーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)および置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり;
Lは、Xと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離をもたらすリンカーであり、ここで該分離を与える該リンカーの原子は炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され;および
Xは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である。該製法は、(i) 以下の式Aで表される化合物:
X-L-LG B
(ここでLGは脱離基であり;LはXと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の分離をもたらすリンカーであり、但し該分離を与える該リンカーの原子は炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されることを条件とし;およびXは(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である)とを、以下の式Cで表される化合物を製造するのに十分な条件下で接触させる工程:
R2-LG' D
(ここでLG'は脱離基である)とを、以下の式Eで表される化合物を製造するのに十分な条件下で接触させる工程:
(iii) 得られた式Eの化合物と式:R3-Hで表される化合物とを、上記ピリミジン-ジオンを製造するのに十分な条件下で接触させる工程を含む。
一変形においては、該ピリミジン-ジオン生成物を、更に酸付加塩に転化する。特定の変形においては、該酸付加塩は酢酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、L-乳酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレン-2-スルホン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、R-マンデル酸塩、およびL-酒石酸塩からなる群から選択される。
上記態様および変形各々の更に別の変形では、該脱離基LGはBr、ClおよびIからなる群から選択される。
上記態様および変形各々の更なる変形では、上記工程(ii)は、更に塩基を添加する工程をも含む。特定の変形においては、該塩基は炭酸カリウムである。
上記態様および変形各々の更に他の変形では、該生成物Eを、上記工程(iii)にかける前に、更に精製する工程を含む。特定の一変形においては、該生成物Eの精製を、溶媒洗浄および/またはクロマトグラフィーによって行う。
上記態様および変形各々の更に別の変形では、該R3-Hは第二アミンまたはアミンの塩酸塩である。特定の一変形においては、該化合物R3-Hは、以下の式で表される化合物またはそのモノ-またはジ-塩酸塩からなる群から選択される:
上記態様および変形各々の更に別の変形において、上記工程(iii)は、更に該生成物の、1種以上の有機溶媒または溶媒混合物による洗浄および/またはカラムクロマトグラフィーによる精製工程をも含む。
上記態様および変形各々の更なる変形において、該Lは各々置換または無置換であり得る、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-、および-CH2SC(O)-からなる群から選択される。特定の一変形において、該Lは各々置換または無置換であり得る、-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-および-CH2CH2C(O)-からなる群から選択される。
上記態様および変形各々の更なる変形において、MはCHであり、かつR3は以下の式で表されるものである:
更に別の一変形では、MはCHであり、かつR3は各々置換または無置換であり得る、3-アミノピペリジン-1-イル、3-アミノメチル-ピロリジン-1-イル、3-アミノアゼチジン-1-イル、3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル、3-アミノシクロペント-1-イル、3-アミノメチルシクロペント-1-イル、3-アミノメチルシクロヘクス-1-イル、3-アミノヘキサヒドロアゼピン-1-イル、3-アミノシクロヘクス-1-イル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、3-アミノピロリジン-1-イル、R-3-アミノピペリジン-1-イル、R-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル、3-アミノシクロヘクス-1-イル、3-アミノシクロペント-1-イルおよび3-アミノピロリジン-1-イルからなる群から選択される。
更に別の一変形において、MはCHであり、かつR2は置換または無置換の(C1-10)アルキルである。
他の態様では、本発明は以下の式で表されるピリミジン-ジオンを製造する方法を提供する:
上記態様および変形各々の他の変形において、該ピリミジン-ジオンは、以下に列挙する化合物からなる群から選択される:2-(6-クロロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル;2-(6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル;2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル;2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル;2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル;2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル;6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ブロモベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ヨードベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;2-{6-[アゼパン-3(±)-イルアミノ]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル(14);2-{6-[3(±)-アミノアゼパン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリル;2-[6-(2-アミノエチルアミノ)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル;
医薬として使用するための請求項1〜99の何れか1項に記載の化合物。
上記全ての態様、および任意の更なる態様、変形、またはここに記載されもしくは特許請求された個々の化合物に関連して、このような態様、変形および/または個々の化合物全ては、特に述べない限り、単一の立体異性体であれ、立体異性体混合物であれ、あらゆる製薬上許容される塩を包含するものであることに注意すべきである。同様に、可能な1以上のキラル中心が、該態様、変形および/またはここにおいて特定され、また特許請求された個々の化合物の何れかに存在する場合には、特に述べない限り、何れのキラル中心も本発明に含まれるものとする。
本発明の化合物は、塩、水和物およびインビボで本発明の化合物に転化されるプロドラッグとして存在し、また場合によってはこのような状態で投与することができる。例えば、本発明の化合物を、様々な有機および無機酸および塩基から、当業者において周知の手順に従って、その製薬上許容される塩に転化し、またそのような塩として使用することも、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物が、遊離塩基型を持つ場合、該化合物は、遊離塩基型の該化合物と製薬上許容される有機または無機酸とを反応させることにより、製薬上許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハイドロハライド、他の無機酸およびその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、およびアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、並びに他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩として、調製することができる。更に、本発明の酸付加塩は、アジペート、アルギネート、アルジネート(arginate)、アスパルテート、ビスルフェート、ビスルフィット、ブロミド、ブチレート、樟脳酸塩、カンファースルホネート、カプリレート、クロリド、クロロベンゾエート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、燐酸二水素塩、ジニトロベンゾエート、ドデシル硫酸塩、フマレート、ガラクタル酸塩(粘液酸由来)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトエート(glucoheptaoate)、グルコネート、グルタメート、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロネート、マンデレート、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチルベンゾエート、燐酸一水素塩、2-ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレエート、パモエート(pamoate)、ペクチネート、パースルフェート、フェニルアセテート、3-フェニルプロピオネート、リン酸塩、ホスホン酸塩およびフタレートを含むが、これらに限定されない。これら遊離塩基状態は、典型的にはその各塩状態とは、極性溶媒に対する溶解度等の物性において幾分異なるが、この点を除けば、これら塩は、その各遊離塩基状態と、本発明の目的にとって等価であろう。
本発明による化合物のN-オキシドは、当業者には公知の方法で製造できる。例えば、N-オキシドは、酸化されていない該化合物を、適当な不活性有機溶媒(ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素)中で、約0℃にて、酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、パーマレイン酸、過安息香酸、過酢酸、m-クロロパーオキシ安息香酸等)で処理することにより、製造できる。あるいはまた、本発明の化合物のN-オキシドは、適当な出発物質のN-オキシドから製造できる。
本発明の化合物の保護された誘導体も、製造できる。保護基の生成およびその脱離のために適用できる技術の例は、T.W. Greene,「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」第3版, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
本発明の化合物は、また溶媒和物(例えば、水和物)として、本発明の処理段階中に、有利に製造または形成し得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノール等の有機溶媒を用いて、水/有機溶媒混合物から再結晶化することにより有利に製造できる。
DPP-IVは、幾つかの異なる疾患の病理および/または症候に寄与しているものと考えられており、従って阻害により対象内のDPP-IV活性を低下することにより、これら疾患状態を治療することができる。本発明のDPP-IV阻害剤を用いて治療できる様々な疾患の例を、本明細書に記載する。ここに記載したもの以外の、追加の疾患も、後に、様々な経路でDPP-IVが演じている、生物学的な役割が、より一層十分に理解されるようになった際に、同定できることに注意すべきである。
本発明のDPP-IV阻害剤が使用できる、治療のための一群の指示は、糖尿病および肥満、特にタイプ2真性糖尿病、糖尿病性脂肪血症、損なわれた糖耐性(IGT)の状態、損なわれた絶食血漿糖(impaired fasting plasma glucose; IFG)状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節および肥満症の予防および治療を含むものである。
本発明のDPP-IV阻害剤は、また中でも特に、器官移植拒絶反応;自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、多発性硬化症およびリウマトイド関節炎の治療;およびAIDSの治療にとって有用な、免疫抑制剤(またはサイトカイン放出抑制薬剤)として使用することもできる。
本発明のDPP-IV阻害剤は、また乳癌、肺癌および前立腺癌を含む様々な癌の治療のために使用することもできる。
本発明のDPP-IV阻害剤は、更に乾癬、リウマトイド関節炎(RA)および扁平苔癬等の皮膚科学的疾患の治療に利用することもできる。
本発明のDPP-IV阻害剤は、同様に様々なサイトカイン(造血細胞刺激)、成長因子および神経ペプチドの開裂を調節するのに使用できる。例えば、このような状態は、癌の化学的療法および/または放射線療法の結果として、免疫抑制状態にある患者においてしばしば起る。
本発明のDPP-IV阻害剤は、更に成長ホルモン放出因子からの、N-末端Tyr-Alaの開裂を防止、または低下するのに使用できる。従って、これら阻害剤は、成長ホルモンの欠乏に起因する伸長不足(小人症)の治療において、およびGH-依存性組織成長または再成長の促進のために利用できる。
本発明のDPP-IV阻害剤は、神経ペプチドの開裂と関連する疾患を扱うのに使用することもでき、従ってこの阻害剤は、神経学的な疾患の調節または正常化にとって有用であり得る。
本発明のDPP-IV阻害剤との組み合わせで、広範囲に及ぶ組成物および投与法が利用できる。このような組成物は、本発明のDPP-IV阻害剤に加えて、従来の製薬上の賦形剤、および他の公知の製薬的に不活性な薬剤を含むことができる。更に、該組成物は、本発明のDPP-IV阻害剤以外にも、活性薬剤を含むことができる。これら追加の活性薬剤は、本発明の追加の化合物および/または1種以上の他の薬理的に活性な薬剤を含むことができる。
この組成物は、気体、液体、半液体または固体状であり得、利用するその投与経路に適した方法で処方できる。経口投与のためには、典型的に、カプセル剤および錠剤が利用される。非-経口投与のためには、ここに記載される方法で調製した、凍結乾燥粉末の再溶解が、典型的に利用される。
本発明のDPP-IV阻害剤を含む組成物は、経口、腸管外(非-経口)、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔、経鼻、経リポソーム、経吸入、経膣、眼内、局所放出(例えば、カテーテルまたはステントによる投与)、皮下、脂肪内、関節内、または胞膜内投与等の経路を介して、投与または同時投与することができる。本発明による化合物および/または組成物は、徐放型の投与剤形で投与または同時投与することも可能である。
非-経口、皮内、皮下、または局所投与のために使用する溶液または懸濁液は、場合により1種以上の以下の成分を含むことができる:無菌希釈液、例えば注射用の水、塩溶液、定着用油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶剤;抗生物質、例えばベンジルアルコールおよびメチルパラベン;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム;キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA);バッファー、例えばアセテート、シトレートおよびホスフェート;浸透圧調節用の薬物、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖、および該組成物の酸性度またはアルカリ度を調製するための薬剤、例えばアルカリまたは酸性化試薬またはバッファー、例えば炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸、および酢酸およびクエン酸等の有機酸。腸管外投与用の製剤は、場合によりアンプル、使い捨て用の注射器、またはガラス、プラスチックまたは他の適当な材料製の、単一または多重投与型バイアルビンに収納することができる。
本発明のDPP-IV阻害剤を、ある組成物と混合し、あるいはこれに添加すると、溶液、懸濁液、エマルション等を製造できる。この得られた組成物の形状は、意図した投与モード、および選択した担体またはビヒクルに対する該化合物の溶解度を含む、多くのファクタに依存するであろう。処置すべき疾患を改善するために必要な有効濃度は、経験的に決定することができる。
該DPP-IV阻害剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、時間放出型処方物または被覆のように、該化合物の身体からの迅速放出を防止する担体を用いて、調製することができる。更に、これら処方物は、諸特性の所定の組み合わせを得るために、他の活性化合物を含むことができる。
経口投与用の薬理的投与剤形は、固体、ゲルまたは液体であり得る。固体投与剤形の例は、錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末を含むが、これらに限定されない。経口投与用錠剤のより具体的な例は、圧縮成型した、咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤を含み、これらは腸溶性被覆、糖衣被覆またはフィルム-被覆することができる。カプセルの例は、硬質または軟質ゼラチンカプセルを含む。顆粒剤および粉剤は、非-沸騰型または沸騰型剤形として与えることができる。各々は、当業者には公知の他の成分と組み合わせることもできる。
幾つかの態様において、本発明のDPP-IV阻害剤は、固体投与剤形、好ましくはカプセルまたは錠剤として与えられる。これら錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、場合により1種以上の以下の成分または同様な特性を持つ化合物を含むことができる:バインダ;稀釈剤;崩壊剤;潤滑剤;滑剤(glidant);甘味料;および香料。
使用可能なバインダの例は、微晶質セルロース、トラガカンスゴム、グルコース溶液、アカシア粘液質、ゼラチン溶液、スクロースおよび澱粉ペーストを含むが、これらに制限されない。
使用可能な潤滑剤の例は、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、ヒゲノカズラおよびステアリン酸を含むが、これらに制限されない。
使用可能な稀釈剤の例は、ラクトース、スクロース、澱粉、カオリン、塩、マニトールおよび燐酸二カルシウムを含むが、これらに制限されない。
使用可能な滑剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素を含むが、これに制限されない。
使用可能な着色剤の例は、承認され保証された、水溶性のFDおよびC染料、その混合物;水和アルミナに懸濁させた、水に不溶のFDおよびC染料を含むが、これに制限されない。
使用可能な甘味料の例は、スクロース、ラクトース、マニトールおよび人口甘味料、例えばナトリウムシクラメートおよびサッカリン、および任意の数の噴霧乾燥した香料を含むが、これに制限されない。
使用可能な香料の例は、植物、例えば果実等から抽出した天然香料、および快い感覚を生じる化合物の人工的なブレンド、例えばペパーミントとサリチル酸メチルとのブレンド(これに制限されない)等を含むが、これらに限定されない。
使用可能な湿潤剤の例は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むが、これらに限定されない。
使用可能な制吐剤の例は、脂肪酸、脂質、ワックス、セラック、アンモニア性セラックおよびセルロースアセテートフタレートを含むが、これらに限定されない。
経口投与が望ましい場合、該化合物の塩は、場合により胃の酸性環境から該化合物を保護する、組成物として与えることができる。例えば、この組成物は、胃におけるその保全性を維持する、腸溶性被覆として処方し、該活性化合物を腸内に放出することができる。この組成物は、制酸剤または他のこのような成分と組み合わせて、処方することもできる。
該単位投与剤形がカプセルである場合、これは、場合により更に、脂肪油等の液状単体を含むことができる。加えて、単位投与剤形は、場合により更に、該投与単位の物理的な形状を変更する、様々な他の材料、例えば糖衣および他の腸溶性薬剤を含むことができる。
本発明の化合物は、またエリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、散剤、チューインガム等の成分として、投与することもできる。シロップは、場合により該活性化合物に加えて、スクロースを甘味料として、および幾つかの保存剤、染料および着色剤並びに香料を含むことができる。
本発明のDPP-IV阻害剤を含有する錠剤中に含めることのできる、製薬上許容される担体の例はバインダ、潤滑剤、稀釈剤、崩壊剤、着色剤、香料および湿潤剤を含むが、これらに限定されない。腸溶性被覆の存在により、腸溶性とされた被覆錠剤は、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠剤は、様々な製薬上許容される物質の層が適用された、圧縮成型錠剤であり得る。フィルム-被覆錠剤は、ポリマーまたは他の適当な被膜で覆われた、圧縮成型錠剤であり得る。多重圧縮錠剤は、前に述べた製薬上許容される物質を用いて、2以上の圧縮サイクルを介して製造した、圧縮成型錠剤であり得る。着色剤も、錠剤において使用できる。香料および甘味料は、錠剤において使用でき、また咀嚼可能な錠剤および甘味入り錠剤(ロゼンジ)を製造する上で特に有用である。
使用可能な液状の経口投与用の、投与剤形の例は、水性溶液、エマルション、懸濁液、非-沸騰性の顆粒から復元した溶液および/または懸濁液および沸騰性の顆粒から復元した、沸騰性の製剤を含むが、これらに限定されない。
エマルションは、2相系を意味し、そこでは一方の液体が、他方の液体全体に、小さな液滴として分散されている。エマルションは、油注水型または水中油型エマルションであり得る。エマルションにおいて使用できる、製薬上許容される担体の例は、非-水系の液体、乳化剤および保存剤を含むが、これらに限定されない。
非-沸騰性の顆粒において使用して、液状の経口投与用の剤形に復元可能な製薬上許容される物質の例は、稀釈剤、甘味料および湿潤剤を含む。
沸騰性の顆粒において使用して、液状の経口投与用の剤形に復元可能な製薬上許容される物質の例は、有機添加物(organic adds)および二酸化炭素源を含む。
上記投与剤形の全てにおいて、場合により着色剤および香料を使用できる。
エマルションで使用可能な非-水性液体の特別な例は、鉱油および綿実油を含む。
使用可能な乳化剤の特別な例はゼラチン、アカシア、トラガカンス、ベントナイト、および界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。
使用可能な懸濁剤の特別な例はナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカンス、ビーガムおよびアカシアを含む。稀釈剤は、ラクトースおよびスクロースを含む。甘味料は、スクロース、シロップ、グリセリンおよび人口甘味料、例えばナトリウムシクラメートおよびサッカリンを含む。
使用可能な湿潤剤の特別な例はプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。
使用可能な有機酸の特別な例はクエン酸および酒石酸を含む。
沸騰性組成物において使用できる、二酸化炭素源は、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。着色剤は、任意の承認され保証された、水溶性のFDおよびC染料並びにその混合物を含む。
使用可能な香料の特別な例は植物、例えば果実等から抽出した天然香料、および快い風味、感覚を生じる化合物の人工的なブレンドを含むが、これらに限定されない。
あるいはまた、液体または半固体状の経口投与用処方物は、該活性化合物またはその塩を、植物油、グリコール、トリグリセライド、プロピレングリコールエステル(例えば、プロピレンカーボネート)および他のこのような担体中に溶解または分散させ、かつこれら溶液または懸濁液を、硬質または軟質のゼラチンカプセルシェル内に、封入することにより製造できる。他の有用な処方物は、米国特許第Re28,819号および同第4,358,603号に示されたものを含む。
本発明は、また一般には皮下、筋肉内または静脈内注射により特徴付けられる、腸管外投与によって、本発明のDPP-IV阻害剤を投与するように設計された、組成物をも目的とする。注射剤は、任意の公知の形状、例えば液状溶液または懸濁液、注射前に液体中に溶解または懸濁するのに適した固体形状、またはエマルションとして製造できる。
本発明の注射剤と組み合わせて使用できる賦形剤の例は、水、塩水、ブドウ糖、グリセロールまたはエタノールを含むが、これらに制限されない。注射可能な組成物は、場合により少量の無害な補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解度改良剤、および他の薬物、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリンを含むことも可能である。一定レベルの薬用量を維持する、遅延放出性または徐放性の系の移植(例えば、米国特許第3,710,795号参照)も、本発明の目的である。このような腸管外用組成物に含まれる活性化合物の割合は、その性質並びに該化合物の活性および対象による必要性に大きく依存する。
これら処方物の腸管外投与は、静脈内、皮下および筋肉内投与を含む。腸管外投与用製剤は、そのまま注射できる無菌溶液、滅菌し、乾燥した可溶性製品、例えばここに記載される凍結乾燥された粉末、使用直前に溶媒と組み合わされるもの、例えば皮下錠剤、そのまま注射できる無菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる、滅菌し、乾燥した不溶性製品、および無菌エマルションを含む。該溶液は、水性または非水性の何れであっても良い。
腸管外用の製剤において、場合により使用できる製薬上許容される担体の例は、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗生物剤、等張化剤、バッファー、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤および他の製薬上許容される物質を含むが、これらに制限されない。
場合により使用できる水性ビヒクルの例は、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張化ブドウ糖注射液、無菌水性注射液、ブドウ糖および乳酸化リンゲル注射液を含む。
場合により使用できる非水性腸管外ビヒクルの例は、植物起源の脂肪油、綿実油、コーン油、ゴマ油およびピーナッツ油を含む。
特に、該製剤が多重投与用容器に収容され、結果的に保存でき、また多数回のアリコート取出しを可能とするように設計されている場合には、静菌性および静真菌性濃度の抗-生物剤を、腸管外製剤に添加することができる。使用可能な抗-生物剤の例は、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む。
また、製薬担体は、場合により、水混和性ビヒクルに対して、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、およびpH調節のために、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸を含むことができる。
該腸管外処方物におけるDPP-IV阻害剤の濃度は、注射により、所定の薬理作用を生成するのに十分な、薬理的に有効な量で投与するように調節できる。DPP-IV阻害剤の正確な濃度および/または使用すべき薬用量は、結局のところ、当分野において公知の如く、患者または動物の年齢、体重および疾患状態に依存するであろう。
単位用量の腸管外製剤は、アンプル、バイアルまたは注射針を備えた注射器に収納できる。全ての腸管外投与用の製剤は、当分野において公知かつ一般的であるように、無菌状態にすべきである。
該DPP-IV阻害剤は、場合により微細化された状態でまたは他の適当な形状で懸濁することができ、あるいはより可溶性の活性製品を生成し、もしくはプロドラッグを生成するために、誘導体化することもできる。得られる混合物の形状は、意図した投与モードおよび選択された担体またはビヒクルに対する、該化合物の溶解度を含む、多くのファクタに依存する。該有効な濃度は、該疾患状態の症状を改善するのに十分なものであり、また経験的に決定できる。
本発明のDPP-IV阻害剤は、凍結乾燥粉末として製造することもでき、これは、溶液、エマルションまたは他の混合物として投与すべく復元することができる。この凍結乾燥粉末は、また固体またはゲルとして処方することも可能である。
無菌の、凍結乾燥粉末は、該化合物を、ブドウ糖または他の適当な賦形剤を含む、燐酸ナトリウム緩衝溶液に溶解することにより製造できる。その後の該溶液の滅菌濾過、およびこれに続く、当業者には公知の標準的な条件下での凍結乾燥は、所定の処方を与える。簡単に言えば、この凍結乾燥粉末は、場合により約1-20%、好ましくは約5-15%なる濃度で、典型的にはほぼ中性pHの、適当なバッファー、例えばクエン酸、燐酸ナトリウムまたはカリウムバッファーまたは当業者には公知の、他のこの種のバッファー中に、ブドウ糖、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の適当な薬剤を溶解することにより、製造できる。次いで、DPP-IV阻害剤を、この得られた混合物に添加し、好ましくは室温以上、より好ましくは約30-35℃にて、これが溶解するまで撹拌する。この生成する混合物を、更にバッファーを添加することにより、所定の濃度まで稀釈する。得られる混合物を滅菌濾過処理し、粒状物質を除去し、かつ無菌性を保証し、凍結乾燥用のバイアルに分配する。各バイアルは、該DPP-IV阻害剤を単一用量または多重用量で含むことができる。
本発明のDPP-IV阻害剤は、局所投与混合物として投与することもできる。局所用混合物は、局所的並びに全身的投与のために利用することができる。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルション等であり得、またクリーム、ゲル、軟膏、エマルション、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、エーロゾル、潅注剤、スプレー、座剤、包帯、皮膚用パッチ、またはあらゆる他の局所投与に適した処方物として処方される。
このDPP-IV阻害剤は、例えば吸入により局所投与するために、エーロゾルとして処方できる(米国特許第4,044,126号、同第4,414,209号および同第4,364,923号を参照;これらは、炎症性の疾患、特に喘息の治療に有用な、ステロイドを放出するためのエーロゾルを記載している)。気道に投与するためのこれら処方物は、エーロゾルまたはネブライザー用の溶液、あるいは通気法用の微細な粉末単独、またはラクトース等の不活性担体との組み合わせであり得る。このような場合、該処方物の粒子は、典型的に50μm未満、好ましくは10μm未満の粒径を持つであろう。
このDPP-IV阻害剤は、局部的または局所的投与、例えば皮膚並びに粘膜への局所投与、例えば目に投与するために、ゲル、クリーム、およびローションとして、並びに目に適用するために、あるいは槽内または脊髄内投与のために、処方することも可能である。局所投与は、経皮放出、および目または粘膜への投与、または吸入療法を意図している。該DPP-IV阻害剤単独または他の製薬上許容される賦形剤との組み合わせを含む、経鼻投与用の溶液も、投与することができる。
治療すべき疾患状態に依存して、他の投与経路、例えば局所投与、経皮パッチ、および経直腸投与を利用することも可能である。例えば、経直腸投与用の製薬投与剤形は、全身的な作用を得るための直腸座剤、カプセルおよび錠剤である。ここで使用する「直腸座剤」とは、体温に暴露された際に溶融または軟化して、1種以上の薬理的または治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固体本体を意味する。直腸座剤において使用される製薬上許容される物質は、基剤またはビヒクルおよびその融点を上げる薬剤である。基剤の例は、ココアバター(テオブロマ油)、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス、(ポリオキシエチレングリコール)および脂肪酸のモノ-、ジ-およびトリ-グリセライドの適当な混合物を含む。様々な基剤の組み合わせを使用することも可能である。座剤の融点を上げるための薬剤は、鯨ロウおよびワックスを含む。直腸座剤は、圧縮法または成型法により製造できる。直腸座剤の典型的な質量は、約2〜3gである。直腸投与用の錠剤またはカプセルは、同様な製薬上許容される物質を用いて、経口投与用の処方物と同様な方法により製造できる。
本発明の化合物について、場合により利用できる特別な経口、静脈内および錠剤処方物の例を以下に列挙する。これら処方物は、使用する特定の化合物および該処方物を使用するための指示に依存して変動する可能性がある。
経口投与用処方:
本発明の化合物:10-100mg;クエン酸一水和物:105mg;水酸化ナトリウム:18mg;香料;水:全体を100mLとするのに十分な量。
静脈内投与用処方:
本発明の化合物:0.1-10mg;デキストロース一水和物:等張性を達成するのに十分な量;クエン酸一水和物:1.05mg;水酸化ナトリウム:0.18mg;注射用水:全体を1.0mLとするのに十分な量。
錠剤処方:
本発明の化合物:1%;微晶質セルロース:73%;ステアリン酸:25%;コロイド状シリカ:1%。
本発明は、またDPP-IVに関連する疾患を治療するための、キットおよび他の製品にも関連する。疾患とは、該DPP-IVが活性を示す状態であって、該活性が該状態の病理および/または症候に寄与している状態全てを包含するものである、ことに注意すべきである。
一態様において、あるキットが提供され、これは、少なくとも1種の本発明のDPP-IV阻害剤を含む組成物を、指示と共に含む。該指示は、該組成物が投与される疾患状態、その保存情報、その用量に関する情報および/または該組成物を投与する方法に関する指示を示すものであり得る。該キットは、また包装材料を含むこともできる。該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含むことができる。該キットは、更に場合により追加の部品(要素)、例えば該組成物を投与するための注射器を含むことも可能である。このキットは、該組成物を単位投与または多重投与剤形で含むことができる。
他の態様では、ある製品が提供され、これは少なくとも1種の本発明のDPP-IV阻害剤を含む組成物を、包装材料との組み合わせで含むものである。該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含むことができる。該容器は、場合により、該組成物が投与される疾患状態、その保存情報、その用量に関する情報および/または該組成物を投与する方法に関する指示を示すラベルを含むことができる。また、該キットは、場合により追加の部品、例えば該組成物を投与するための注射器を含むことも可能である。このキットは、該組成物を単位投与または多重投与剤形で含むことができる。
キットのもう一つの具体的な態様は、意図した用途の順序に従って、一度に一つ、毎日の服用量を分配するように設計された、ディスペンサである。好ましくは、このディスペンサは、この養生に対する承認を更に得やすくするために、メモリー補助具を備えている。このようなメモリー補助具の例は、分配された毎日の服用量の数を示す、機械的な計数器である。このようなメモリー補助具のもう一つの例は、液晶読み取り装置と組み合わせた、電池駆動式のマイクロチップメモリー、または例えば毎日の服用剤を取り出した最新の日付を読み取りおよび/または次の服用剤を取り出す時期を思い起こさせる音声表示装置である。
本発明の化合物を合成するために、様々な方法を開発できる。これら化合物を合成するための代表的な方法を、実施例として与える。しかし、本発明の化合物は、他のものが工夫できるであろう、他の合成経路に従って合成することも可能である。
本発明による幾つかの化合物が、特定の立体化学を該化合物に付与する、他の原子と結合した原子(例えば、キラル中心)を持つことは、容易に認識できるであろう。本発明の化合物の合成は、異なる立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー)の混合物の製造をもたらす可能性があることをも認識すべきである。具体的な立体化学が特定されていなくとも、ある化合物を再度引用した場合には、その化合物は、異なる可能な全ての立体異性体を包含するものである。
本発明による化合物は、また遊離塩基型の該化合物と製薬上許容される無機または有機酸とを反応させることにより、製薬上許容される酸付加塩として製造することも可能である。あるいはまた、化合物の製薬上許容される塩基付加塩を、遊離酸型の該化合物と製薬上許容される無機または有機塩基とを反応させることにより、製造できる。これら化合物の製薬上許容される塩の製造に適した無機または有機酸および塩基は、本特許出願明細書の、定義の部分に示されている。あるいはまた、塩状態にあるこれら化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて、製造することもできる。
本発明による化合物のN-オキサイドは、当業者には公知の方法によって、製造できる。例えば、N-オキサイドは、酸化されていない状態にある該化合物を、適当な不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素)中で、約0℃にて、酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、パーマレイン酸、過安息香酸、過酢酸、m-クロロパーオキシ安息香酸等)で処理することによって製造できる。あるいはまた、該化合物のN-オキサイドは、適当な出発物質のN-オキサイドから製造できる。
酸化されていない状態にある化合物は、適当な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等)中で、0〜80℃にて、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、三塩化および三臭素化リン等)で処理することによって、製造できる。
該化合物の保護された誘導体は、当業者には公知の方法によって製造できる。保護基の製造並びにその除去のために利用できる技術の詳細な説明は、T.W. Greene,「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」第3版, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
本発明による化合物は、本発明の工程中に、溶媒和物(例えば、水和物)として、有利に製造または形成できる。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて、水性/有機溶媒混合物から再結晶することにより、有利に調製することができる。
本明細書で使用する、各工程、スキームおよび実施例で使用する記号および約束は、現代の科学的文献、例えばJournal of American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおいて使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字略記法を使用して、一般にアミノ酸残基を示すが、これは特に述べない限り、L-配置にあるものと推定される。特に述べない限り、全ての出発物質は、供給元から得た市販品であり、更に精製することなしに使用した。具体的には、以下の略号を、実施例および本明細書全体において使用できる:
1H NMRスペクトルは、ブルッカーアバンス(Bruker Avance) 400で記録した。化学シフトは、ppmで表示した。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。スプリットパターンは、見かけ上の多重度を表し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)として表す。
低解像度マススペクトル(MS)および化合物純度のデータは、電子スプレイイオン化(ESI)源、UV検出器(220および254nm)および蒸発式(evaporative)光散乱検出器(ELSD)を備えたウオーターズ(Waters) ZQ LC/MSシングルクァドラポール(single quadrupole)装置で得た。薄層クロマトグラフィーは、0.25mmE.メルク(Merck)シリカゲルプレート(60F-254)上で行い、UV光、5%エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリンまたはp-アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(230-400メッシュ、メルク(Merck))上で行った。
本発明のDPP-IV阻害剤は、様々な反応式に従って合成することができる。幾つかの例示的な反応式を、例としてここに与える。当業者は、他の反応式を容易に工夫することができる。
以下に説明する反応においては、最終生成物中において望ましい反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシル基を保護して、該反応におけるこれら官能基の望ましからぬ関与を回避する必要があり得る。公知の保護基を、標準的な方法、例えばT.W. Greene & P.G.M. Wuts,「有機化学における保護基(Protecting Groups in Organic Chemistry)」John Wiley & Sons, 1991に記載されている方法に従って使用することができる。
Q1およびQ2、R1、R2、およびR3基を変えることによって、本発明による、広範囲に渡る種々のDPP-IV阻害剤を合成することができる。
上記反応式の各々においては、ここに教示された様々な置換基の中から選択することができる。
上記した反応式に基く、本発明による特定の化合物の合成に関する説明をここに記載する。
3. DPP-IV阻害剤の例
以下、本発明による特定の化合物の合成について記載する以下の例により、本発明を更に例示するが、本発明はこれらに限定されない。
実験法
DMF-DMSO(6:1、600mL)混合物に溶解した、6-クロロウラシル(20g、122mM)の溶液に、窒素雰囲気下で0℃にて、水素化ナトリウム(60%、5.5g、137mM)を、少量づつ添加した。0.5時間後に、臭素化リチウム(8g、96mM)を、該混合物に添加し、0℃にて15分間撹拌した。α-ブロモ-o-トルニトリル(25.1g、128mM)のDMF(30mL)溶液を滴添し、上記温度にて1時間撹拌し、次いでRTにて一夜撹拌した。該アミンのアルキル化は、当分野において公知の標準的な条件下で行うことができ、有機溶媒または溶媒混合物中での、NaH、LiH等の塩基の使用を含むことを理解するであろう。該溶媒はDMSO、THF、DMF等、もしくはこれらの混合物を含むことができる。更に、添加物を使用することができ、該添加物はLiBr、LiI、NaI等を含む。この混合物を真空条件下で蒸発させ、また水と共に同時蒸発させて、該DMFの大部分を除去し、次いで氷水(1L)内に注ぎ込む。生成する沈殿を、濾過により集めた。この粗生成物を高温のAcOEt-CHCl3中に懸濁し、5分間超音波処理し、0℃にて1時間放置し、次いで濾過して、表記化合物(19g)の白色固体を、収率54%にて得た。また、当業者は、精製が様々な公知の方法を利用して達成できることを理解するであろう。このような方法は、水性/有機溶媒または溶媒混合物による洗浄、再結晶化および/またはカラムクロマトグラフィーを包含する。有機溶媒または溶媒混合物の非-限定的な例は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、THF等を含むことができる。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δppm:11.82 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.71 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.37 (d, 1H, J=8Hz), 6.06 (s, 1H), 5.31 (s, 2H); MS(ES) [m+H] (C12H9ClN3O2として計算): 262.0; 実測値:262.0。
窒素雰囲気下で、ベンジル化した6-クロロウラシル2(10g、38M)の冷却した(0℃)DMF-THF(1:1、300mL)溶液に、少量づつNaH(60%、1.6g、39.9mM)を添加し、次いでLiBr(2g)を添加した。この混合物をRTにて20分間撹拌した。ヨードメタン(5.4mL、76mM)を添加した後、このフラスコを封止し、この温度にて10分間、RTにて2時間、および35℃にて一夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該アミンのアルキル化は、当分野において公知の標準的な条件下で行うことができ、有機溶媒または溶媒混合物中での、NaH、LiH等の塩基の使用を含むことを理解するであろう。該溶媒はDMSO、THF、DMF等、もしくはこれらの混合物を含むことができる。更に、添加物を使用することができ、該添加物はLiBr、LiI、NaI等を含む。例えば、このアルキル化は、アセトン中で、ヨウ化メチルとK2CO3を用いて行うことができる。この反応は、その完了まで、約15-45℃、好ましくは約20-43℃、およびより好ましくは約35-41℃にて行うことができる。得られた残渣をCHCl3に溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。この粗生成物をTHF-ヘキサンから再結晶して、7.6g(72%)の表記化合物3を得た。また当業者は、このベンゾニトリルが、様々な有機溶媒、または溶媒混合物中で精製可能であることを理解するであろう。例えば、このベンゾニトリルは、ジクロロメタンとヘプタンとの混合物を添加することにより精製できる。場合によっては、このベンゾニトリルは、有機溶媒または溶媒混合物、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、THF、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等において、更に精製することも可能である。好ましくは、この生成物は、酢酸エチルを用いて精製し、かつ洗浄する。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δppm:7.87 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.70 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.40 (d, 1H, J=8Hz), 6.21 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.28 (s, 3H); MS(ES) [m+H] (C13H11ClN3O2として計算): 276.1; 実測値:276.1。
2-(6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル(330mg、1.08mM)、(R)-3-アミノピペリジン2塩酸塩(246mg、1.4mM)および重炭酸ナトリウム(500mg、5.4mM)を、無水MeOH(5mL)中で、200mgの活性化した分子篩(4A)と共に、100℃にて2時間撹拌した。この反応混合物をセライトを介して濾過し、真空条件下で濃縮し、次いでCHCl3で希釈し、水洗した。該水性相をCHCl3で抽出し、併合した有機相を水洗し、乾燥(Na2SO4)し、濾過した。TFA(1mL)をこの溶液に添加し、該溶液を次に真空条件下で濃縮した。残渣を少量のMeOHに溶解し、Et2Oを添加して、強制的に沈殿させた。この混合物をRTにて一夜放置した。当業者は、このアミンまたはアミン塩酸塩との縮合が、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等またはこれらの混合物等の塩基を含む溶媒または溶媒混合物中で実施できることを理解するであろう。該溶媒は、プロトン系または非-プロトン系溶媒両者またはその混合物を含むことができる。例えば、該溶媒は、イソプロピルアルコールと水との混合物を含むことができる。更に、この反応系は、約30-100℃、好ましくは約35-55℃およびより好ましくは約45-50℃にて、この反応が完了するまで、加熱することができる。溶媒をデカンテーションし、得られる固体を二度Et2Oを用いて洗浄し、灰色がかった白色の粉末として、270mgの生成物を得た。同様に、この生成物が、有機溶媒または溶媒混合物を用いて、更に精製できることを理解するであろう。溶媒または溶媒混合物の非-限定的な例は、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘプタン等を包含する。更に、この生成物は、場合によりカラムクロマトグラフィーで精製することができる。
上記の段階各々において、該中間体化合物の単離および/または精製工程は、該反応混合物からの中間体が、比較的純粋な化合物として得られる場合には回避することができ、また該反応混合物の副生成物または不純物は、後の反応段階を妨害しない。実施可能な場合には、1またはそれ以上の単離段階を省略して、処理時間を短縮することができ、かつこの更なる処理の省略は、より高い全体としての収率を与えることができる。
化合物5
表記化合物5は、サンプル3および4の調製において記載した手順を用いて、但しヨードメタンの代わりにエチルブロミドを用いて、サンプル2から調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.66 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.59 (td, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.13-5.23 (ABq, 2H, J=41.6, 15.2Hz), 3.91 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.15 (t, J=6.9Hz, 3H); MS(ES) [m+H] (C19H24N5O2として計算): 354.2; 実測値:354.2。
化合物6
表記化合物6は、化合物4の製造において使用した手順によって、化合物2から製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.65 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.13-5.13 (ABq, 2H, J=30.0, 15.0Hz), 3.39 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.64 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H20N5O2として計算): 326.2; 実測値:326.2。
化合物7
化合物4(40mg、0.1mM)をCHCl3(2mL)に溶解した溶液を、100℃にて30分間、SOCl2(200μL)で処理し、濃縮し、次いでLC-MSによって精製して、表記化合物7を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.73 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.32-5.42 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C18H21ClN5O2として計算): 374.1; 実測値:374.1。
化合物8
表記化合物を2段階で調製した。その第一段階は、上記化合物2を製造するための手順を利用して実施したが、2-ブロモベンジルブロミドを、α-ブロモ-o-トルニトリルの代わりに使用した。次いで、得られた生成物を、化合物4の製造において使用した方法により、表記化合物に転化した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.52 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.8Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.579Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.92-5.04 (ABq, J=34.1, 15.0Hz, 2H), 3.27 (bd, J=10.4Hz, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.70 (t, J=10.9Hz, 1H), 2.48 (t, J=12.0Hz, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C16H20BrN4O2として計算): 379.1; 実測値:379.1。
化合物9
表記化合物を、上記化合物8の製造において説明した手順に従って製造したが、2-ヨードベンジルクロリドを、ベンジル化反応試薬として使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.76 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.3Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.79-4.92 (ABq, J=34.1, 6.7.0Hz, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.85 (d, J=11.6Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C16H20IN4O2として計算): 427.1; 実測値:427.1。
化合物10
0℃にて、窒素気流下で、無水DMF-DMSO(6:1、5mL)混合物に、6-クロロウラシル(220mg、1.5mM)を溶解した溶液に、少量づつ水素化ナトリウム(60%、61mg、1.8mM)を添加した。0.5時間後に、リチウムブロミド(83mg、1mM)を添加し、得られる混合物を0℃にて15分間撹拌した。2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミド(497mg、1.8mM)を、DMF(30mL)に溶解した溶液を、滴添し、この温度にて1時間撹拌し、次いでRTにて一夜撹拌した。この混合物を蒸発させ、真空条件下で水と共に同時蒸発させて、該DMFを除去し、次いで氷水中に注ぎ込んだ。得られた沈殿を、濾過により集め、次いで冷MeOH中に懸濁させ、かつ濾過した。この溶液を濃縮して、粗製モノベンジル化生成物を得た。
この粗生成物を、上記化合物3の製造において記載した手順を用いて、NaHおよびMeIで処理し、次いで上記化合物4の製造において記載した手順に従って処理して、表記化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.46 (dd, J=8.7, 5.2Hz, 1H), 6.82 (td, J=8.3, 2.9Hz, 1H), 6.59 (dd, J=9.1, 3.0Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.99-5.06 (ABq, J=41.7, 16.7Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 1H), 2.86 (bd, J=12.6Hz, 1H), 2.71 (t, J=10.5Hz, 1H), 2.47 (t, J=11.0Hz, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H21BrFN4O2として計算): 411.1; 実測値:411.1。
化合物11
表記化合物は、上記化合物10の製造において使用したものと同一の手順を用いて、但し2-クロロ-5-フルオロ-ベンジルブロミドを、2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドの代わりに使用して、上記化合物1から製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.34-7.40 (dd, J=8.5, 5.1Hz, 1H), 6.97 (td, J=8.3, 2.9Hz, 1H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.9Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.11-5.19 (ABq, J=41.7, 16.7Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 2.96 (d, J=12.1Hz, 1H), 2.81 (t, J=10.2Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.1Hz, 1H), 2.13 (d, J=10.4Hz, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H21ClFN4O2として計算): 367.1; 実測値:367.1。
化合物12
表記化合物は、上記化合物10の製造において使用したものと同一の手順を用いて、但し2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルブロミドを、2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドの代わりに使用して、上記化合物1から製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.15 (dd, J=8.211, 2.400Hz, 1H), 6.95-7.06 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.09-5.18 (ABq, J=37.7, 15.9Hz, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 1H), 2.98 (bd, J=12.9Hz, 1H), 2.79 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.55-2.66 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H21ClFN4O2として計算): 367.1; 実測値:367.1。
化合物13
表記化合物は、上記化合物10の製造において使用したものと同一の手順を用いて、但し2-ブロモ-ベンジルブロミドを、2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドの代わりに使用して、上記化合物1から製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.45 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.03 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.3Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.93-5.05 (ABq, J=36.4, 16.4Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.19 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.84 (d, J=12.6Hz, 1H), 2.63 (t, J=10.5Hz, 1H), 2.42 (t, J=10.9Hz, 1H), 1.97 (d, J=11.1Hz, 1H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H22BrN4O2として計算): 393.1; 実測値:393.1。
化合物14;化合物15
表記化合物14および15を、上記化合物4の製造に使用した手順を用いて、上記化合物3(70mg、0.27mM)およびアゼパン-3-イルアミン(70mg、0.61mg)から製造した。これら化合物両者は、LC-MSにより精製した。
化合物14:1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.77 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.1Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.27-5.36 (ABq, J=26.0, 16.4Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 3H); MS(ES) [m+H] (C19H24N5O2として計算): 354.2; 実測値:354.2。
化合物15:1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.77 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.44-5.52 (ABq, J=61.9, 18.4Hz, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.39-3.39 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.89 (t, J=12.4Hz, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C19H24N5O2として計算): 354.2; 実測値:354.2。
化合物16
THF-DMSO(6:1, 4mL)に溶解した上記化合物2(150mg、0.57mM)の溶液を、60%NaH(26mg、0.65mM)で処理し、次いでエチルブロミド(300μL)を添加した。封止した試験管内で、乾燥MeOH(3mL)中の約20%の粗生成物を、120℃にて2時間、NaHCO3およびエタン-1,2-ジアミン(200μL)で処理し、かつLC-MSで精製して、表記化合物16を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.70 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.95 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.1Hz, 2H), 1.19 (t, J=6.8Hz, 3H); MS(ES) [m+H] (C16H20N5O2として計算): 314.2; 実測値:314.2。
化合物17
DME-DMF(2:1, 2.5mL)中に分散させた化合物2(65mg、0.25mM)を、0℃にて20分間、60%NaH(15mg、0.38mM)で処理し、次いでLiBr(25mg)を添加した。10分後に、m-シアノベンジルブロミド(55mg、0.28mg)を添加し、この混合物をRTにて5時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた粗製の残渣を、MeOH(3mL)に溶解した。(R)-3-アミノピペリジン2塩酸塩(52mg、0.3mM)および重炭酸ナトリウム(100mg)を添加した。この混合物を120℃にて2時間、密封した試験管内で加熱し、次いで濾過し、かつ濃縮した。これをLC-MSで精製したところ、84%の収率で、表記化合物17を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.67 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.15-5.31 (ABq, J=40.9, 13.7Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C25H25N6O2として計算): 441.2; 実測値:441.2。
化合物18
表記化合物18は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但しα-ブロモ-o-トルニトリルを、m-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して、製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.64 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.44 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.15-5.32 (m, 4H), 3.36-3.47 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C25H25N6O2として計算): 441.2; 実測値:441.2。
化合物19
表記化合物19は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但しp-シアノベンジルブロミドを、m-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して、製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.70 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.29 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.16-5.36 (ABq, J=51.1, 14.7Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 2.90-3.07 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.73 (s, 2H); MS(ES) [m+H] (C25H25N6O2として計算): 441.2; 実測値:441.2。
化合物20
表記化合物20は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但し2-クロロメチルベンズイミダゾールを、m-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して、製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.67 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J=3.3Hz, 2H), 7.46 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 5.52 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.51 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C25H26N7O2として計算): 456.2; 実測値:456.2。
化合物21
表記化合物21は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但し1-(4-ブロモメチルフェニル)-1H-ピラゾールを、m-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して、製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.90 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.47 (t, J=2.1Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.14-5.30 (ABq, J=41.2, 16.4Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (s, 2H); MS(ES) [m+H] (C27H28N7O2として計算): 482.2; 実測値:482.2。
化合物22
表記化合物22は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但し1-(3-ブロモメチルフェニル)-1H-ピロールをm-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して、製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.59 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.21 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.02 (t, J=2.1Hz, 2H), 6.32 (t, J=2.0Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.11-5.20 (ABq, J=44.7, 15.9Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C28H29N6O2として計算): 481.2; 実測値:481.2。
化合物23
表記化合物23は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但し2-ブロモメチル-チオフェン-3-カルボニトリルをm-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.25 (dd, J=5.3, 1.3Hz, 1H), 7.11 (dd, J=5.3, 1.0Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.15-5.33 (ABq, J=45.0, 15.5Hz, 2H), 3.38 (bd, J=10.1Hz, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.12 (d, J=7.3Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.61-1.72 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C23H23N6O4として計算): 447.1; 実測値:447.1。
化合物24
表記化合物24は、上記化合物17の製造において使用した方法によって、但し3-ブロモメチル-安息香酸メチルエステルをm-シアノベンジルブロミドの代わりに使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.12-5.31 (ABq, J=43.7, 15.9Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.31-3.39 (m, 2H), 2.98 (d, J=11.9Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C26H28N5O4として計算): 474.2; 実測値:474.2。
化合物25
上記化合物24(約50mg)の粗製混合物を、THF-水(10:1)中のLiOHで処理して、表記化合物25を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.10-5.25 (ABq, J=36.9, 15.5Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.51-1.68 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C25H26N5O4として計算): 460.2; 実測値:460.2。
化合物26
表記化合物は、上記化合物2の製造に使用した手順を用いて、但し2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドを、α-ブロモ-o-トルニトリルの代わりに使用して製造し、次いで上記化合物4の製造において説明した、条件下で3-(R)-アミノピペリジンで処理した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.42 (dd, J=8.6, 5.3Hz, 2H), 7.11-7.08 (dd, J=9.1, 2.2Hz, 1H), 7.06 (dd, J=9.3, 2.8Hz, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.29 (s, 4H), 4.22 (d, J=11.1Hz, 1H), 3.82 (d, J=13.4Hz, 1H), 3.07-3.24 (m, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.50-1.59 (m, 1H); MS(ES) [m+H] (C23H23Br2F2N3O2として計算): 583.01; 実測値:583.01。
化合物27
THF(2mL)中の上記化合物4(100mg)を、RTにて1時間、ジオキサン(1mL)中の4M HClで処理し、濃縮し、次いでLC-MSで精製して、表記化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δppm:12.0 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.09-5.21 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.96 (t, J=11.1Hz, 1H), 2.86 (d, J=10.6Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.90 (d, J=11.6Hz, 1H), 1.57 (d, J=13.1Hz, 1H), 1.19-1.31 (m, 1H), 1.03-1.15 (m, 1H); MS(ES) [m+H] (C17H19ClN5O2として計算): 360.1; 実測値:360.1。
化合物28
表記化合物は、上記化合物10の製造において使用したものと同一の手順を用いて、但し2,5-ジクロロベンジルブロミドを、2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドの代わりに使用して、上記化合物1から製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:7.50 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 2.526Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.5Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.01-4.93 (ABq, J=41.9, 16.2Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H21Cl2N4O2として計算): 383.1; 実測値:383.1。
化合物29
表記化合物は、上記化合物10の製造において使用したものと同一の手順を用いて、但し2-クロロ3,6-ジフルオロベンジルブロミドを、2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドの代わりに使用して、上記化合物1から製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δppm:6.98-7.06 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.01-5.20 (ABq, J=24.2, 14.4Hz, 2H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.6-2.9 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H); MS(ES) [m+H] (C17H20ClF2N4O2として計算): 385.1; 実測値:385.1。
化合物30
2-(6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-4-フルオロベンゾニトリル(300mg、1.0mM)、(R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-2塩酸塩(266mg、1.4mM)および重炭酸ナトリウム(500mg、5.4mM)を、EtOH(3mL)中で、100℃にて2時間、封止した試験管内で撹拌した。最終的な化合物は、HPLC精製後、TFA塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δppm:7.78-7.83 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.12-5.36 (ABq, 2H, J=105.2, 15.6Hz), 3.21 (s, 1H), 2.72-3.15 (m, 4H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.39 (s, 3H); MS(ES) [m+H] (C19H22FN5O2として計算): 372.41; 実測値:372.41。
化合物34
2-ブロモメチル-4-フルオロベンゾニトリル(32):CCl4中の、4-フルオロ-2-メチルベンゾニトリル(2g、14.8mM)、NBS(2.64g、15mM)およびAIBN(100mg)の混合物を、窒素雰囲気下で2時間還流した。この反応系を、室温まで冷却した。生成した固体を濾過により除去した。得られた有機溶液を濃縮して、油状物として粗生成物を得、これを更に精製すること無しに、次の段階で使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm:7.68 (dd, J=5.2, 8.4Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.6 (s, 2H)。
2-(6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)-4-フルオロベンゾニトリル(33):DMSO(10mL)中の、粗製3-メチル-6-クロロウラシル(0.6g、3.8mM)、2-ブロモメチル-4-フルオロベンゾニトリル(0.86g、4mM)およびK2CO3(0.5g、4mM)の混合物を、60℃にて2時間撹拌した。この反応系を水で希釈し、EtOAcで抽出した。得られた有機相を、MgSO4上で乾燥し、該溶媒を除去した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製した。0.66g(収率:60%)の生成物が得られた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δppm:7.73 (dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.94 (dd, J=2.0, 9.0Hz, 1H), 6.034 (s, 2H), 3.39 (s, 3H); MS(ES) [m+H] (C13H9ClFN3O2として計算): 293.68; 実測値:293.68。
4. インビトロアッセイの例
DPP-IV阻害剤のプロテアーゼ阻害活性は、当業者にとって公知の方法で容易に測定することができる。というのは、プロテアーゼ活性およびテスト化合物によるその阻害に関する適当なインビトロアッセイは、公知であるからである。プロテアーゼ阻害活性および選択性を測定するのに利用できる、アッセイの例を以下に示す。
種々の濃度(≦10mMなる最終濃度)でテスト化合物を含む溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて調製し、次いでpH7.4の20mMトリス(Tris)、20mMのKCl、および0.1mg/mLのBSAを含むアッセイバッファーで希釈した。ヒトDPP-IV(0.1nMなる最終濃度)を、この稀釈物に添加し、周囲温度にて10分間予備インキュベートした後、A-P-7-アミノ-4-トリフルオロメチルクマリン(AP-AFC; 最終濃度10μM)を用いて、この反応を開始した。この反応混合物の全体積は、使用したアッセイフォーマット(384または96ウエルプレート)に応じて、10-100μLとした。この反応を、5-10分間速度論的に追跡(励起波長:λ=400nm; 発光波長:λ=505nm)するか、あるいは10分後に終点を測定した。阻害定数(IC50)を、標準的な数学的モデルを用いて、酵素反応進行カーブから算出した。
種々の濃度(≦10mMなる最終濃度)でテスト化合物を含む溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて調製し、次いでpH7.4の20mMトリス(Tris)、20mMのKCl、および0.1mg/mLのBSAを含むアッセイバッファーで希釈した。ヒトFAPα(2nMなる最終濃度) を、この稀釈物に添加し、周囲温度にて10分間予備インキュベートした後、A-P-7-アミノ-4-トリフルオロメチルクマリン(AP-AFC; 最終濃度40μM)を用いて、この反応を開始した。この反応混合物の全体積は、使用したアッセイフォーマット(384または96ウエルプレート)に応じて、10-100μLとした。この反応を、5-10分間速度論的に追跡(励起波長:λ=400nm; 発光波長:λ=505nm)するか、あるいは10分後に終点を測定した。阻害定数(IC50)を、標準的な数学的モデルを用いて、酵素反応進行カーブから算出した。
種々の濃度(≦10mMなる最終濃度)でテスト化合物を含む溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて調製し、次いでpH7.4の20mMリン酸ナトリウム、0.5mM EDTA、0.5mM DTT、および0.1mg/mLのBSAを含むアッセイバッファーで希釈した。PREP(フラボバクテリウムメニンゴセプチカム(Flavobacterium meningosepticum)由来のEC3.4.21.26; 0.2nMなる最終濃度)を、この稀釈物に添加した。該PREPおよび化合物を、周囲温度にて10分間予備インキュベートした後、Z-G-P-AMC(最終濃度10μM)を用いて、この反応を開始した。この反応混合物の全体積は、使用したアッセイフォーマット(384または96ウエルプレート)に応じて、10-100μLとした。この反応を、10分間に渡り、速度論的に追跡(励起波長:λ=375nm; 発光波長:λ=460nm)するか、あるいは10分後に終点を測定した。阻害定数(IC50)を、標準的な数学的モデルを用いて、酵素反応進行カーブから算出した。
種々の濃度(≦10mMなる最終濃度)でテスト化合物を含む溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて調製し、次いでpH7.4の100mMヘペス(Hepes)、0.01%ブリー35(Brij35)、および10%グリセロールを含むアッセイバッファーで希釈した。トリプターゼ(rhLungベータ(rhLung beta); 0.1nMなる最終濃度)を、この稀釈物に添加し、周囲温度にて10分間予備インキュベートした。この酵素反応を、25μMのZ-lys-SBzlおよび400μMのDTNBを用いて開始させた。この反応混合物の全体積は、コスター(Costar) A/2 96ウエルプレート中で100μLとした。この反応を、10分間に渡り、比色法により追跡(λ=405nm)した。阻害定数(IC50)を、標準的な数学的モデルを用いて、酵素反応進行カーブから算出した。
当業者には、様々な改良並びに変更が、本発明の精神または範囲を逸脱すること無しに、本発明の化合物、組成物、キットおよび方法に対して、様々な改良並びに変更を加えることが可能であることを理解するであろう。従って、本発明は、上記改良並びに変更が、本発明の添付した特許請求の範囲およびその等価な範囲にある限り、これらを包含するものである。
Claims (2)
- 以下の化合物またはその製薬上許容される塩。
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル。 - 2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリルまたはその製薬上許容される塩である請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
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