JP2505979B2 - イムノアッセイ装置 - Google Patents
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、免疫対の構成員(mi
p)を測定するための、クロマトグラフィーによらない
新規アッセイ装置及びこのような装置を使用するアッセ
イ方法に関する。
p)を測定するための、クロマトグラフィーによらない
新規アッセイ装置及びこのような装置を使用するアッセ
イ方法に関する。
【0002】
【従来の技術】問題の化合物の存在を分析する際に特定
の化合物に指向する天然レセプターまたは抗体を使用で
きることにより創作されたイムノアッセイは萌芽しつつ
ある。イムノアッセイにおいては、いずれの場合にも、
リガンド及びレセプター(抗リガンド)を含む対応分子
対、通常免疫対が関与し、免疫対の構成員(以下mip
と記す)の一方を、検知しうるシグナルを生じる標識で
標識付けする。イムノアッセイ法はmipの複合体に結
合したシグナル標識と未結合シグナル標識との間のシグ
ナル標識の分布に基づく。結合シグナル標識と未結合シ
グナル標識とは、未結合シグナル標識から結合シグナル
標識の物理的分離または結合シグナル標識と未結合シグ
ナル標識との間の検知しうるシグナルの変化の結果とし
て区別することができる。
の化合物に指向する天然レセプターまたは抗体を使用で
きることにより創作されたイムノアッセイは萌芽しつつ
ある。イムノアッセイにおいては、いずれの場合にも、
リガンド及びレセプター(抗リガンド)を含む対応分子
対、通常免疫対が関与し、免疫対の構成員(以下mip
と記す)の一方を、検知しうるシグナルを生じる標識で
標識付けする。イムノアッセイ法はmipの複合体に結
合したシグナル標識と未結合シグナル標識との間のシグ
ナル標識の分布に基づく。結合シグナル標識と未結合シ
グナル標識とは、未結合シグナル標識から結合シグナル
標識の物理的分離または結合シグナル標識と未結合シグ
ナル標識との間の検知しうるシグナルの変化の結果とし
て区別することができる。
【0003】イムノアッセイは大部分、比較的精巧な装
置及び注意深い技術を必要とする臨床研究室において広
範な有用化合物、特に薬剤の定量的測定に関するもので
あった。半定量的または定性的結果が求められる場合及
び測定が家庭または診療所におけるように非研究者によ
ってなされる場合には、イムノアッセイは商業的にはあ
まり広く応用されなかった。臨床試験室でさえ、未熟練
者の採用しうる簡単かつ迅速なスクリーニングテストが
あれば、著しく経費節約に役立つであろう。
置及び注意深い技術を必要とする臨床研究室において広
範な有用化合物、特に薬剤の定量的測定に関するもので
あった。半定量的または定性的結果が求められる場合及
び測定が家庭または診療所におけるように非研究者によ
ってなされる場合には、イムノアッセイは商業的にはあ
まり広く応用されなかった。臨床試験室でさえ、未熟練
者の採用しうる簡単かつ迅速なスクリーニングテストが
あれば、著しく経費節約に役立つであろう。
【0004】イムノアッセイの発展には、考慮すべきこ
とが多々ある。その1つは、結合した場合にシグナル標
識から生じる観察されるシグナルを未結合の場合と実質
的に区別することである。もう1つは、問題の化合物を
含むと思われる試料中の内因性物質からの干渉をできる
だけ少なくすることである。更に別の考慮事項は、観察
されるシグナルを検出でき且つそれにより問題の濃度範
囲で濃度を区別しうる容易さである。
とが多々ある。その1つは、結合した場合にシグナル標
識から生じる観察されるシグナルを未結合の場合と実質
的に区別することである。もう1つは、問題の化合物を
含むと思われる試料中の内因性物質からの干渉をできる
だけ少なくすることである。更に別の考慮事項は、観察
されるシグナルを検出でき且つそれにより問題の濃度範
囲で濃度を区別しうる容易さである。
【0005】他のファクターは、試薬製造の容易さ、試
料及び試薬溶液を調整測定する精度、試薬の貯蔵安定
性、プロトコルに要求される工程数、並びに各工程を実
施する熟練度及び正確さである。従って、家庭や法医学
において、また開業医等によって行なわれる検定のよう
に、未熟練者の利用しうるアッセイ法を開発する際に
は、観察結果はプロトコルを実施する方法における変動
に極めて少ししか影響されるべきではなく、或いは種々
の工程を実施するため簡単な技術を準備すべきである。
料及び試薬溶液を調整測定する精度、試薬の貯蔵安定
性、プロトコルに要求される工程数、並びに各工程を実
施する熟練度及び正確さである。従って、家庭や法医学
において、また開業医等によって行なわれる検定のよう
に、未熟練者の利用しうるアッセイ法を開発する際に
は、観察結果はプロトコルを実施する方法における変動
に極めて少ししか影響されるべきではなく、或いは種々
の工程を実施するため簡単な技術を準備すべきである。
【0006】米国特許第4,168,146号明細書
は、イムノアッセイ試験ストリップを記載している。米
国特許第3,990,850号及び同第4,055,3
94号は診断試験紙を記載している。種々の特許及び特
許出願はイムノアッセイにおける検知しうるシグナルを
生ずるための種々の技術の広範な文献を提供している。
本発明に使用しうるこれらの技術の若干を説明するため
以下に若干の特許を列挙する。米国特許及び特許出願な
らびに関係する標識の種類の一般的表示のリストを以下
に示す。
は、イムノアッセイ試験ストリップを記載している。米
国特許第3,990,850号及び同第4,055,3
94号は診断試験紙を記載している。種々の特許及び特
許出願はイムノアッセイにおける検知しうるシグナルを
生ずるための種々の技術の広範な文献を提供している。
本発明に使用しうるこれらの技術の若干を説明するため
以下に若干の特許を列挙する。米国特許及び特許出願な
らびに関係する標識の種類の一般的表示のリストを以下
に示す。
【0007】米国特許第3,646,346号明細書、
放射性標識;米国特許第3,654,090号、同第
3,791,932号及び同第3,817,838号明
細書、酵素標識;米国特許第3,996,345号明細
書、螢光物質−消光物質標識;米国特許第4,062,
733号明細書、放射性標識;米国特許第4,067,
959号明細書、螢光物質または酵素標識;米国特許第
4,104,029号明細書、化学発光標識;及び米国
特許第4,160,645号明細書、非酵素触媒標識。
放射性標識;米国特許第3,654,090号、同第
3,791,932号及び同第3,817,838号明
細書、酵素標識;米国特許第3,996,345号明細
書、螢光物質−消光物質標識;米国特許第4,062,
733号明細書、放射性標識;米国特許第4,067,
959号明細書、螢光物質または酵素標識;米国特許第
4,104,029号明細書、化学発光標識;及び米国
特許第4,160,645号明細書、非酵素触媒標識。
【0008】抗体帯域を使用する電気泳動技術について
は米国特許第3,966,897号明細書を、標識分析
物を最初に抗体を介して固体担体に結合させるRIAに
ついては米国特許第4,120,945号明細書を参照
されたい。1978年4月5日に出願された米国特許出
願第893,650号明細書は酵素対標識を使用し;1
978年4月5日に出願された米国特許出願第893,
910号明細書は化学誘発螢光標識を使用し、そして;
1979年8月26日に出願された米国特許出願第6
1,099号明細書は酵素陰イオン電荷標識を使用して
いる。
は米国特許第3,966,897号明細書を、標識分析
物を最初に抗体を介して固体担体に結合させるRIAに
ついては米国特許第4,120,945号明細書を参照
されたい。1978年4月5日に出願された米国特許出
願第893,650号明細書は酵素対標識を使用し;1
978年4月5日に出願された米国特許出願第893,
910号明細書は化学誘発螢光標識を使用し、そして;
1979年8月26日に出願された米国特許出願第6
1,099号明細書は酵素陰イオン電荷標識を使用して
いる。
【0009】
【発明の概要】本発明は、免疫対の構成員(mip)を
測定するための、クロマトグラフィーによらない新規ア
ッセイ装置及びこのような装置を使用するアッセイ方法
に関する。装置は、mipが拡散運動に対抗して固定さ
れる免疫吸着帯域を有する。免疫吸着帯域は試料及び試
薬溶液の入口として役立つ。液体吸収帯域は、免疫吸着
帯域とは直接または間接的に液体を受理する関係にあ
り、免疫吸着帯域から通常横方向に伸び、免疫吸着帯域
を通って液体を吸収し且つ液体を貯蔵するのに役立ち、
また、液体が免疫吸着帯域を通って吸引される速度を調
節するのに役立ちうる。
測定するための、クロマトグラフィーによらない新規ア
ッセイ装置及びこのような装置を使用するアッセイ方法
に関する。装置は、mipが拡散運動に対抗して固定さ
れる免疫吸着帯域を有する。免疫吸着帯域は試料及び試
薬溶液の入口として役立つ。液体吸収帯域は、免疫吸着
帯域とは直接または間接的に液体を受理する関係にあ
り、免疫吸着帯域から通常横方向に伸び、免疫吸着帯域
を通って液体を吸収し且つ液体を貯蔵するのに役立ち、
また、液体が免疫吸着帯域を通って吸引される速度を調
節するのに役立ちうる。
【0010】この装置と共に本発明方法には、mipに
結合したシグナル標識構成員を有するシグナル発生系を
使用する。免疫吸着帯域はシグナル発生系の成分を1種
またはそれ以上含んでいてよく、該成分は免疫吸着帯域
に、シグナル発生系成分の拡散運動を許容または抑制す
るように結合されている。この方法プロトコルによれ
ば、免疫吸着帯域において検出帯域に結合したシグナル
標識の量は試料中の分析物の量に関係する。
結合したシグナル標識構成員を有するシグナル発生系を
使用する。免疫吸着帯域はシグナル発生系の成分を1種
またはそれ以上含んでいてよく、該成分は免疫吸着帯域
に、シグナル発生系成分の拡散運動を許容または抑制す
るように結合されている。この方法プロトコルによれ
ば、免疫吸着帯域において検出帯域に結合したシグナル
標識の量は試料中の分析物の量に関係する。
【0011】この方法は、アッセイ装置を液体試料(シ
グナル発生系の成分を1種またはそれ以上添加したもの
でもよい)と接触させ、次いで、シグナル発生系の残り
の成分を含み且つ免疫吸着帯域を洗浄して非特異的に結
合したシグナル標識を除去するため使用する1種または
それ以上の溶液と順次接触させることからなる。シグナ
ル発生系は免疫吸着帯域において、既知量の分析物を含
む標準に基づくシグナルレベルと比較しうる検出可能の
シグナルを提供する。
グナル発生系の成分を1種またはそれ以上添加したもの
でもよい)と接触させ、次いで、シグナル発生系の残り
の成分を含み且つ免疫吸着帯域を洗浄して非特異的に結
合したシグナル標識を除去するため使用する1種または
それ以上の溶液と順次接触させることからなる。シグナ
ル発生系は免疫吸着帯域において、既知量の分析物を含
む標準に基づくシグナルレベルと比較しうる検出可能の
シグナルを提供する。
【0012】本発明の方法及び装置はイムノアッセイを
実施するためのものである。この方法及び装置は、比較
的多量の流体が比較的均一な流れで通過する狭い帯域を
生ずるように工夫されている。この帯域は、試料中の少
量の分析物及び検出可能のシグナルを生ずる試薬を濃縮
すると同時に、その際媒体中の分析物の量に無関係なバ
ックグラウンドシグナルの発生に帰因する、非特異的に
結合した物質の局在化を抑制するのに役立つ。詳述すれ
ば、液体試料及び液体溶液を受理し、溶液を免疫対の構
成員(mip)が結合する免疫吸着帯域を通って送り、
液体及び非特異的に結合した物質を貯蔵帯域に吸引する
アッセイ装置を提供する。試薬溶液は免疫吸着帯域にお
いて、試料中の特定量の分析物に関する標準と比較しう
る検出可能のシグナルを発生する。
実施するためのものである。この方法及び装置は、比較
的多量の流体が比較的均一な流れで通過する狭い帯域を
生ずるように工夫されている。この帯域は、試料中の少
量の分析物及び検出可能のシグナルを生ずる試薬を濃縮
すると同時に、その際媒体中の分析物の量に無関係なバ
ックグラウンドシグナルの発生に帰因する、非特異的に
結合した物質の局在化を抑制するのに役立つ。詳述すれ
ば、液体試料及び液体溶液を受理し、溶液を免疫対の構
成員(mip)が結合する免疫吸着帯域を通って送り、
液体及び非特異的に結合した物質を貯蔵帯域に吸引する
アッセイ装置を提供する。試薬溶液は免疫吸着帯域にお
いて、試料中の特定量の分析物に関する標準と比較しう
る検出可能のシグナルを発生する。
【0013】イムノアッセイ法は、他の均質及び不均質
イムノアッセイに従来使用された種々の試薬の組合せに
適合できる。これらの他のアッセイを実施した条件を、
通常、本発明方法に適用しうる。即ち、本発明の装置は
先行技術の方法に比べて簡単なプロトコルを可能にし、
先行技術の方法と同様な定性また定量的結果を生ずる。
検出可能のシグナルを発生する成分を適切に選択するこ
とによって、検出可能のシグナルを肉眼でまたは種々の
装置、例えば分光光度計、螢光計、シンチレーション計
数計等によって観察することができる。
イムノアッセイに従来使用された種々の試薬の組合せに
適合できる。これらの他のアッセイを実施した条件を、
通常、本発明方法に適用しうる。即ち、本発明の装置は
先行技術の方法に比べて簡単なプロトコルを可能にし、
先行技術の方法と同様な定性また定量的結果を生ずる。
検出可能のシグナルを発生する成分を適切に選択するこ
とによって、検出可能のシグナルを肉眼でまたは種々の
装置、例えば分光光度計、螢光計、シンチレーション計
数計等によって観察することができる。
【0014】測定すべき分析物はmipである。対応m
ipの特異性が問題の分析物と試料中に存在しうる他の
物質とを識別する手段を生ずる。即ち、免疫吸着帯域の
mipを適当に選択することによって、免疫吸着帯域へ
の成分の特異的結合を生じ、これにより検出可能のシグ
ナルを発生することができる。免疫吸着帯域におけるこ
のような成分の量を、試料中の分析物の量に対応させる
ことができる。
ipの特異性が問題の分析物と試料中に存在しうる他の
物質とを識別する手段を生ずる。即ち、免疫吸着帯域の
mipを適当に選択することによって、免疫吸着帯域へ
の成分の特異的結合を生じ、これにより検出可能のシグ
ナルを発生することができる。免疫吸着帯域におけるこ
のような成分の量を、試料中の分析物の量に対応させる
ことができる。
【0015】アッセイ装置の他に、シグナル発生系を含
んでなる試薬を1種またはそれ以上使用する。シグナル
発生系中のキー試薬は、シグナル標識として作用し且つ
mipに結合する試薬である。プロトコルの選択は、シ
グナル標識と免疫吸着帯域に特異的に結合したmipと
の結合体の量の増加がアッセイ媒体中の分析物の量を決
定するか、該結合体の量の減少が分析物の量を決定する
かを決めるであろう。
んでなる試薬を1種またはそれ以上使用する。シグナル
発生系中のキー試薬は、シグナル標識として作用し且つ
mipに結合する試薬である。プロトコルの選択は、シ
グナル標識と免疫吸着帯域に特異的に結合したmipと
の結合体の量の増加がアッセイ媒体中の分析物の量を決
定するか、該結合体の量の減少が分析物の量を決定する
かを決めるであろう。
【0016】
【具体的な説明】定義 分析物とは、測定すべき化合物または組成物であって、
mipであり、モノ−或いはポリエピトープ性(即ち、
1個または複数の決定部位を有する)、ハプテンまたは
抗原性のリガンド、単一化合物、または少なくとも1個
の共通のエピトープ部位若しくは決定部位を共有する複
数の化合物、またはレセプターであってよい。
mipであり、モノ−或いはポリエピトープ性(即ち、
1個または複数の決定部位を有する)、ハプテンまたは
抗原性のリガンド、単一化合物、または少なくとも1個
の共通のエピトープ部位若しくは決定部位を共有する複
数の化合物、またはレセプターであってよい。
【0017】mipとは、免疫対の一構成員であって、
2種の異なる分子から成り、一方の分子は表面上または
空所中に他の分子の特定の空間的及び極性構造に特異的
に結合する領域を有する。免疫対の構成員はリガンド及
びレセプター(抗リガンド)と言われ、特異的対の構成
員は対応分子対と言われる。 a)リガンドとは、そのレセプターが天然に存在するか
または製造されうる任意の有機化合物である。
2種の異なる分子から成り、一方の分子は表面上または
空所中に他の分子の特定の空間的及び極性構造に特異的
に結合する領域を有する。免疫対の構成員はリガンド及
びレセプター(抗リガンド)と言われ、特異的対の構成
員は対応分子対と言われる。 a)リガンドとは、そのレセプターが天然に存在するか
または製造されうる任意の有機化合物である。
【0018】b)レセプター(抗リガンド)とは、分子
の特定の空間的及び極性構造、即ち、エピトープまたは
決定部位を識別しうる(該部位に高い結合親和力を有す
る)任意の高分子化合物である。レセプターとしては、
例えば、天然に存在するレセプター、例えばチロキシン
結合性グロブリン、抗体、酵素、Fabフラグメント、
レクチン等が挙げられる。抗体なる用語は、本明細書に
おいてレセプターの例示として、またレセプターをより
一般的に示すため使用する。
の特定の空間的及び極性構造、即ち、エピトープまたは
決定部位を識別しうる(該部位に高い結合親和力を有す
る)任意の高分子化合物である。レセプターとしては、
例えば、天然に存在するレセプター、例えばチロキシン
結合性グロブリン、抗体、酵素、Fabフラグメント、
レクチン等が挙げられる。抗体なる用語は、本明細書に
おいてレセプターの例示として、またレセプターをより
一般的に示すため使用する。
【0019】c)抗レセプターとは、若干の状況におい
て、リガンドに結合し且つレセプターに対するリガンド
(抗レセプター)として作用する二重の機能を示すレセ
プターであり、リガンド及び抗レセプターは互に直接に
は結合できないが、レセプターによって結合されて免疫
結合を生じる。抗レセプターは屡々抗体、プロテイン
A、リウマチ因子、Clq等であってよい。
て、リガンドに結合し且つレセプターに対するリガンド
(抗レセプター)として作用する二重の機能を示すレセ
プターであり、リガンド及び抗レセプターは互に直接に
は結合できないが、レセプターによって結合されて免疫
結合を生じる。抗レセプターは屡々抗体、プロテイン
A、リウマチ因子、Clq等であってよい。
【0020】リガンドアナローグとは、レセプターに対
して類似のリガンドと競合しうる変性リガンドであり、
リガンドの変性が別の分子にリガンドアナローグを結合
する手段を与えているか、またはリガンドが別の分子に
直接結合するため使用される官能性を有する場合には、
結合体のリガンド部分をリガンドアナローグと言う。リ
ガンドアナローグは通常、別の分子、例えば、標識また
はハブ(hub)にリガンドアナローグを結合する結合
により水素を置換する以上に、リガンドとは異なるであ
ろう。複数のリガンドアナローグが特に中心核、例えば
ハブに結合することによって一緒に結合する場合に、生
ずる集合体をポリ(リガンド−アナローグ)と言う。
して類似のリガンドと競合しうる変性リガンドであり、
リガンドの変性が別の分子にリガンドアナローグを結合
する手段を与えているか、またはリガンドが別の分子に
直接結合するため使用される官能性を有する場合には、
結合体のリガンド部分をリガンドアナローグと言う。リ
ガンドアナローグは通常、別の分子、例えば、標識また
はハブ(hub)にリガンドアナローグを結合する結合
により水素を置換する以上に、リガンドとは異なるであ
ろう。複数のリガンドアナローグが特に中心核、例えば
ハブに結合することによって一緒に結合する場合に、生
ずる集合体をポリ(リガンド−アナローグ)と言う。
【0021】アッセイ装置とは、少なくとも1個の吸収
性層、通常2以上の層を有し、これらの層は問題の物質
に対して非特異的吸着性を比較的有しない。この装置は
一要素として、mipを非拡散性に固定させる比較的小
さい免疫吸着帯域を有する。mipは、アッセイの経過
中、吸収性固体支持体上に実質的に固定される。また、
この装置は第二要素として直接または間接的に免疫吸着
帯域と液体受理関係にある貯蔵帯域を有する。
性層、通常2以上の層を有し、これらの層は問題の物質
に対して非特異的吸着性を比較的有しない。この装置は
一要素として、mipを非拡散性に固定させる比較的小
さい免疫吸着帯域を有する。mipは、アッセイの経過
中、吸収性固体支持体上に実質的に固定される。また、
この装置は第二要素として直接または間接的に免疫吸着
帯域と液体受理関係にある貯蔵帯域を有する。
【0022】a)免疫吸着帯域は、mipを非拡散的に
結合する吸収性固体フィルム、層またはシートである。
免疫吸着帯域はアッセイ装置の全容量に比して比較的小
さい流体容量を有する。シグナル発生系の1種またはそ
れ以上の構成員を直接または間接的に免疫吸着帯域に結
合することができる。免疫吸着帯域は対応mipに対し
て特異的結合性を有する。免疫吸着帯域内に1個または
それ以上の帯域が縦列でまたは重復して存在してもよ
い。免疫吸着帯域内には検出帯域が含まれ、検出帯域は
mipを結合する帯域と同一または異なっていてよい。
結合する吸収性固体フィルム、層またはシートである。
免疫吸着帯域はアッセイ装置の全容量に比して比較的小
さい流体容量を有する。シグナル発生系の1種またはそ
れ以上の構成員を直接または間接的に免疫吸着帯域に結
合することができる。免疫吸着帯域は対応mipに対し
て特異的結合性を有する。免疫吸着帯域内に1個または
それ以上の帯域が縦列でまたは重復して存在してもよ
い。免疫吸着帯域内には検出帯域が含まれ、検出帯域は
mipを結合する帯域と同一または異なっていてよい。
【0023】b)液体吸収帯域は、免疫吸着帯域と液体
を受理する点で直接または間接的に関係する吸収性固体
物質であり、免疫吸着帯域より著しく大きい液体容量を
貯蔵しうる貯蔵帯域として作用する。この帯域は液体を
免疫吸着帯域を通して吸引し、そこから流出させるポン
プとして作用する。
を受理する点で直接または間接的に関係する吸収性固体
物質であり、免疫吸着帯域より著しく大きい液体容量を
貯蔵しうる貯蔵帯域として作用する。この帯域は液体を
免疫吸着帯域を通して吸引し、そこから流出させるポン
プとして作用する。
【0024】シグナル発生系は1種またはそれ以上の成
分を含み、少なくとも1種の成分はmipに結合する。
シグナル発生系は、外部手段、通常電磁線の測定によっ
て検出しうる測定可能のシグナルを生じ、そのシグナル
は免疫吸着帯域における検出帯域で生じる。シグナル発
生系は放射性物質、酵素及び色原体物質、及び発色物質
(発色物質とは紫外または可視領域の光を吸収する染料
を含む)、燐光物質、螢光物質及び化学発光物質を含
む。シグナルは多くの場合、通常紫外または可視範囲で
電磁線を吸収または放出することができるが、他の検出
可能のシグナルを特別の場合に適用してもよい。
分を含み、少なくとも1種の成分はmipに結合する。
シグナル発生系は、外部手段、通常電磁線の測定によっ
て検出しうる測定可能のシグナルを生じ、そのシグナル
は免疫吸着帯域における検出帯域で生じる。シグナル発
生系は放射性物質、酵素及び色原体物質、及び発色物質
(発色物質とは紫外または可視領域の光を吸収する染料
を含む)、燐光物質、螢光物質及び化学発光物質を含
む。シグナルは多くの場合、通常紫外または可視範囲で
電磁線を吸収または放出することができるが、他の検出
可能のシグナルを特別の場合に適用してもよい。
【0025】シグナル発生体は検出可能のシグナルを発
生する化合物である。シグナル発生体はアッセイの間に
生成するか、または初めから存在し、何ら化学変化を受
けることなくシグナルを発生するものであってよい。化
学反応を伴なう場合には、反応してシグナルを発生する
化合物をシグナル発生体前駆物質と言う。標識とは、別
の分子または支持体に結合する任意の分子であってよ
く、自由に選択することができる。本発明において、標
識は、支持体としてのアッセイ装置に結合したmipで
あり、mipに結合しようと、支持体としてのアッセイ
装置に結合しようとシグナル発生系の構成員である。
生する化合物である。シグナル発生体はアッセイの間に
生成するか、または初めから存在し、何ら化学変化を受
けることなくシグナルを発生するものであってよい。化
学反応を伴なう場合には、反応してシグナルを発生する
化合物をシグナル発生体前駆物質と言う。標識とは、別
の分子または支持体に結合する任意の分子であってよ
く、自由に選択することができる。本発明において、標
識は、支持体としてのアッセイ装置に結合したmipで
あり、mipに結合しようと、支持体としてのアッセイ
装置に結合しようとシグナル発生系の構成員である。
【0026】mip−支持体結合体とは、免疫吸着帯域
において、アッセイ装置支持体に結合したmipであ
り、共有結合または非共有結合により、直接または間接
的に結合していてよい。mipは、試料及び試薬溶液が
免疫吸着帯域を通って移動する間に泳動しないように実
質的に永久に支持体に結合される。mipはその対応構
成員を免疫吸着帯域に結合するように作用する。
において、アッセイ装置支持体に結合したmipであ
り、共有結合または非共有結合により、直接または間接
的に結合していてよい。mipは、試料及び試薬溶液が
免疫吸着帯域を通って移動する間に泳動しないように実
質的に永久に支持体に結合される。mipはその対応構
成員を免疫吸着帯域に結合するように作用する。
【0027】シグナル標識−mip結合体とは、mip
に直接または間接的に結合しているシグナル発生系の一
構成員であり、mipは免疫吸着帯域に結合している
か、または後に結合して、検出帯域で検出可能のシグナ
ルを発生する。 シグナル標識−支持体結合体とは、免疫吸着帯域に共有
結合または非共有結合により直接または間接的に結合し
たシグナル発生系の一構成員であって、シグナル標識−
mip結合体と共に検出帯域においてシグナルを発生す
る作用をする。
に直接または間接的に結合しているシグナル発生系の一
構成員であり、mipは免疫吸着帯域に結合している
か、または後に結合して、検出帯域で検出可能のシグナ
ルを発生する。 シグナル標識−支持体結合体とは、免疫吸着帯域に共有
結合または非共有結合により直接または間接的に結合し
たシグナル発生系の一構成員であって、シグナル標識−
mip結合体と共に検出帯域においてシグナルを発生す
る作用をする。
【0028】方法 本発明方法は、試料溶液及び通常1種またはそれ以上の
試薬または洗浄溶液と共にアッセイ装置を使用する。こ
の方法は免疫吸着帯域を試料溶液と接触させることを含
み、この場合免疫吸着帯域の液体保有能は試料の容量並
びに免疫吸着帯域を通過する試料の部分より著しく小さ
い。免疫吸着帯域は固体支持体に固定されたmipを有
し、そこでmipはその帯域から拡散するのを抑制され
ている。免疫吸着帯域を通過する試料溶液中の分析物
は、mip−支持体結合体のmipに結合され、免疫吸
着帯域に濃縮される。
試薬または洗浄溶液と共にアッセイ装置を使用する。こ
の方法は免疫吸着帯域を試料溶液と接触させることを含
み、この場合免疫吸着帯域の液体保有能は試料の容量並
びに免疫吸着帯域を通過する試料の部分より著しく小さ
い。免疫吸着帯域は固体支持体に固定されたmipを有
し、そこでmipはその帯域から拡散するのを抑制され
ている。免疫吸着帯域を通過する試料溶液中の分析物
は、mip−支持体結合体のmipに結合され、免疫吸
着帯域に濃縮される。
【0029】シグナル標識−mip結合体は、多くの方
式で含まれていてよい。即ち、(1)免疫複合体形成に
よりmip−支持体結合体に非共有結合により結合した
免疫吸着帯域にはじめから存在し、そして分析物と置換
される;(2)試料と共に存在し、そして分析物と競合
するかまたは分析物と一緒に作用する;(3)後から添
加する。試料を接触させた後に、免疫吸着帯域をシグナ
ル発生系の残りの構成員及び適当な場合には、洗浄溶液
と接触させ、媒体中の分析物の量に対応して検出帯域に
検出可能のシグナルを発生させる。ほとんどのプロトコ
ルにおいて、試薬溶液は洗浄溶液としても作用し、プロ
トコルにおける工程数を最小にする。
式で含まれていてよい。即ち、(1)免疫複合体形成に
よりmip−支持体結合体に非共有結合により結合した
免疫吸着帯域にはじめから存在し、そして分析物と置換
される;(2)試料と共に存在し、そして分析物と競合
するかまたは分析物と一緒に作用する;(3)後から添
加する。試料を接触させた後に、免疫吸着帯域をシグナ
ル発生系の残りの構成員及び適当な場合には、洗浄溶液
と接触させ、媒体中の分析物の量に対応して検出帯域に
検出可能のシグナルを発生させる。ほとんどのプロトコ
ルにおいて、試薬溶液は洗浄溶液としても作用し、プロ
トコルにおける工程数を最小にする。
【0030】本発明方法は、液体中に浸漬した層へまた
その層から拡散する溶質の拡散を伴なう先行技術の方法
とは異なる。従って溶質が層に、結合するかまたは液体
中に溶解するので、層は連続的に変化する溶液組成物に
遭遇する。本発明においては、溶液と接触しているmi
p含有量は、溶液が層を通って拡散するので、実質的に
同じ溶液組成物と接触する。即ち、mip含有層におけ
る溶液中の溶質の濃度は、免疫吸着帯域と溶液との接触
の間、比較的一定にとどまる。
その層から拡散する溶質の拡散を伴なう先行技術の方法
とは異なる。従って溶質が層に、結合するかまたは液体
中に溶解するので、層は連続的に変化する溶液組成物に
遭遇する。本発明においては、溶液と接触しているmi
p含有量は、溶液が層を通って拡散するので、実質的に
同じ溶液組成物と接触する。即ち、mip含有層におけ
る溶液中の溶質の濃度は、免疫吸着帯域と溶液との接触
の間、比較的一定にとどまる。
【0031】入口として作用する免疫吸着帯域を有する
アッセイ装置の構造は、多様に設計することができる。
免疫吸着帯域を除いてアッセイ装置は、溶液が液体吸収
帯域によって吸収される前に免疫吸着帯域より吸収され
るように、通常非透過性バリヤーによって絶縁しなけれ
ばならない。免疫吸着帯域は、非透過性バリヤーの開口
部によって露出される。この構造により、アッセイ装置
を好適に溶液中に浸漬することができる。
アッセイ装置の構造は、多様に設計することができる。
免疫吸着帯域を除いてアッセイ装置は、溶液が液体吸収
帯域によって吸収される前に免疫吸着帯域より吸収され
るように、通常非透過性バリヤーによって絶縁しなけれ
ばならない。免疫吸着帯域は、非透過性バリヤーの開口
部によって露出される。この構造により、アッセイ装置
を好適に溶液中に浸漬することができる。
【0032】また、溶液を水平位置の免疫吸着帯域に、
滴下により、緩徐に流れる液流として、または免疫吸着
帯域を包囲する容器中で適用することができる。試料は
前処理に付しても、付さなくてもよいが、通常は処理し
ない。前処理を使用する場合には、シグナル発生系の成
分または他の試薬の1種またはそれ以上を含むか、また
は含まない緩衝液を使用してもよい。試料溶液がサンプ
リング準備済みである場合には、アッセイ装置の免疫吸
着帯域を試料と接触させ、試料の少なくとも1部を吸収
させる。
滴下により、緩徐に流れる液流として、または免疫吸着
帯域を包囲する容器中で適用することができる。試料は
前処理に付しても、付さなくてもよいが、通常は処理し
ない。前処理を使用する場合には、シグナル発生系の成
分または他の試薬の1種またはそれ以上を含むか、また
は含まない緩衝液を使用してもよい。試料溶液がサンプ
リング準備済みである場合には、アッセイ装置の免疫吸
着帯域を試料と接触させ、試料の少なくとも1部を吸収
させる。
【0033】その結果、試料溶液のかなりの部分は免疫
吸着帯域より入り、この帯域を通過し、貯蔵帯域中に達
する。本発明の装置を用いる場合、溶液の容量を予め測
定することは通常必要ではない。吸収される溶液の量
を、液体が液体吸収帯域を通過する距離によって管理す
ることができる。この方法で、比較的多量の試料を免疫
吸着帯域に導通させて限定量の免疫吸着帯域中で分析物
を実質的に濃縮することができる。液体吸収帯域の容量
及び対応mipの結合定数が小さい場合には、多量の試
料を免疫吸着帯域に吸収させ、通過させることによって
比較的低い濃度の分析物を検出することができる。
吸着帯域より入り、この帯域を通過し、貯蔵帯域中に達
する。本発明の装置を用いる場合、溶液の容量を予め測
定することは通常必要ではない。吸収される溶液の量
を、液体が液体吸収帯域を通過する距離によって管理す
ることができる。この方法で、比較的多量の試料を免疫
吸着帯域に導通させて限定量の免疫吸着帯域中で分析物
を実質的に濃縮することができる。液体吸収帯域の容量
及び対応mipの結合定数が小さい場合には、多量の試
料を免疫吸着帯域に吸収させ、通過させることによって
比較的低い濃度の分析物を検出することができる。
【0034】該当する分析物は広範な環境中に存在しう
る。該当する分析物は薬剤、ホルモン、高分子物質及び
微生物(これらは生理学的液体、例えば血液−全血清ま
たは血奨−尿、脳脊髄液、眼水(ocular lens liquid)
及び唾液中に存在してもよい);合成化学品;水及び空
気中の汚染物質;微量化合物、毒素並びに食物、例えば
牛乳、肉、家禽及び魚中の微生物等を包含する。事実、
リガンドまたはリガンドが得られるレセプターとして作
用しうる任意の有機物質は、このような分析物を液体系
中に、対応mipに結合しうる形で導入しうる限り、測
定することができる。
る。該当する分析物は薬剤、ホルモン、高分子物質及び
微生物(これらは生理学的液体、例えば血液−全血清ま
たは血奨−尿、脳脊髄液、眼水(ocular lens liquid)
及び唾液中に存在してもよい);合成化学品;水及び空
気中の汚染物質;微量化合物、毒素並びに食物、例えば
牛乳、肉、家禽及び魚中の微生物等を包含する。事実、
リガンドまたはリガンドが得られるレセプターとして作
用しうる任意の有機物質は、このような分析物を液体系
中に、対応mipに結合しうる形で導入しうる限り、測
定することができる。
【0035】プロトコルに応じて、試料溶液中の分析物
と共にシグナル発生系の成分1種またはそれ以上が存在
してもよい。シグナル標識−mip結合体を含む溶液に
続いて少なくとも1種の付加的溶液を通過させて、免疫
吸着帯域におけるシグナル標識−mip結合体の非特異
的結合の除去を確実にし、そしてまたはシグナル発生系
の残りの成分を導入することができる。
と共にシグナル発生系の成分1種またはそれ以上が存在
してもよい。シグナル標識−mip結合体を含む溶液に
続いて少なくとも1種の付加的溶液を通過させて、免疫
吸着帯域におけるシグナル標識−mip結合体の非特異
的結合の除去を確実にし、そしてまたはシグナル発生系
の残りの成分を導入することができる。
【0036】シグナル発生系に1種より多くの成分が含
まれる場合に、シグナル標識−mip結合体溶液を、そ
の後の試薬溶液中のシグナル発生系の残りの成分を添加
する前に免疫吸着帯域に有利に吸着させることができ
る。この場合、その後の試薬溶液は、非特異的に結合し
たシグナル−mip結合体を除去するための洗剤として
作用する。或いは、初めに接触させる試料に何も添加せ
ず、次にシグナル標識−mip結合体及びシグナル発生
系の他の成分を含む付加的溶液を1種またはそれ以上添
加する。
まれる場合に、シグナル標識−mip結合体溶液を、そ
の後の試薬溶液中のシグナル発生系の残りの成分を添加
する前に免疫吸着帯域に有利に吸着させることができ
る。この場合、その後の試薬溶液は、非特異的に結合し
たシグナル−mip結合体を除去するための洗剤として
作用する。或いは、初めに接触させる試料に何も添加せ
ず、次にシグナル標識−mip結合体及びシグナル発生
系の他の成分を含む付加的溶液を1種またはそれ以上添
加する。
【0037】種々のプロトコルを利用でき、特別の構造
は分析物の性質、即ち、モノもしくはポリエピトープ性
リガンドであるかまたはレセプターであるか;シグナル
標識−mip結合体の性質;並びにシグナル発生系の成
分の性質及び数による。従って、多くのプロトコルの例
を挙げるが、それが全部ではなく、むしろ変更の多くの
機会を示すプロトコルの実施態様である。下記の第I表
には、分析物と、分析物の量に関連して免疫吸着帯域で
シグナルを生ずるための本発明に使用しうる試薬との種
々の組合せを示す。
は分析物の性質、即ち、モノもしくはポリエピトープ性
リガンドであるかまたはレセプターであるか;シグナル
標識−mip結合体の性質;並びにシグナル発生系の成
分の性質及び数による。従って、多くのプロトコルの例
を挙げるが、それが全部ではなく、むしろ変更の多くの
機会を示すプロトコルの実施態様である。下記の第I表
には、分析物と、分析物の量に関連して免疫吸着帯域で
シグナルを生ずるための本発明に使用しうる試薬との種
々の組合せを示す。
【0038】
【表1】
【0039】プロトコル1:シグナル発生系の他の部分
と接触させる前に試料及びアッセイ装置を接触させる。 プロトコル2:アッセイ装置と接触させる前に、または
それと同時にシグナル発生系のmip成分と試料を合す
る。 H−モノエピトープ性リガンド Ag−ポリエピトープ性リガンド Ab−レセプター、通常抗体;サブスクリプトは対応m
ipを示す。 L−標識。
と接触させる前に試料及びアッセイ装置を接触させる。 プロトコル2:アッセイ装置と接触させる前に、または
それと同時にシグナル発生系のmip成分と試料を合す
る。 H−モノエピトープ性リガンド Ag−ポリエピトープ性リガンド Ab−レセプター、通常抗体;サブスクリプトは対応m
ipを示す。 L−標識。
【0040】2つの基本プロトコルを含む種々の組合せ
が可能である。プロトコル2は試料及びシグナル発生系
のmip成分を合し、生じる溶液とアッセイ装置を接触
させることを含む。若干の用途には、次にアッセイ装置
のストリップを、場合によりシグナル発生系の他の成分
を含む洗浄溶液と接触させて非特異的結合mipの完全
な除去を確実にする。また、プロトコル1において、ア
ッセイ装置を試料と接触させ、次にシグナル発生系のm
ip成分と接触させ、場合により、使用する場合には通
常シグナル発生系の他の成分を含む洗浄溶液と接触させ
ることができる。更に、1及び7の場合には、L−mi
pを初めにmip−支持体結合体に結合させて、試料中
に浸漬したときにL−mipをハプテン分析物で置換さ
せることができる。シグナル標識が放射性標識または螢
光物質である場合には別の工程は必要ではない。
が可能である。プロトコル2は試料及びシグナル発生系
のmip成分を合し、生じる溶液とアッセイ装置を接触
させることを含む。若干の用途には、次にアッセイ装置
のストリップを、場合によりシグナル発生系の他の成分
を含む洗浄溶液と接触させて非特異的結合mipの完全
な除去を確実にする。また、プロトコル1において、ア
ッセイ装置を試料と接触させ、次にシグナル発生系のm
ip成分と接触させ、場合により、使用する場合には通
常シグナル発生系の他の成分を含む洗浄溶液と接触させ
ることができる。更に、1及び7の場合には、L−mi
pを初めにmip−支持体結合体に結合させて、試料中
に浸漬したときにL−mipをハプテン分析物で置換さ
せることができる。シグナル標識が放射性標識または螢
光物質である場合には別の工程は必要ではない。
【0041】組合せ2及び8には、試料をシグナル標識
−mipと他のmipとの混合物と合し、アッセイ装置
を生じる溶液と接触させる。シグナル標識及びシグナル
発生系の性質に応じて、螢光物質を光で照射し、螢光の
レベルを観察するか;または染料を肉眼或いは分光光度
計で観察でき、螢光物質を肉眼或いは螢光計で観察でき
る場合には、染料、螢光物質若しくは化学発光物質を生
成する触媒系を加えるか;または化学発光或いは放射性
標識の場合には放射線カウンターを使用することによっ
て、シグナルを観察する。適切な装置を入手できない場
合には、通常、可視の色を生ずる発色団を生成させるの
が望ましい。精巧な装置を使用する場合には、任意の技
術を適用しうる。
−mipと他のmipとの混合物と合し、アッセイ装置
を生じる溶液と接触させる。シグナル標識及びシグナル
発生系の性質に応じて、螢光物質を光で照射し、螢光の
レベルを観察するか;または染料を肉眼或いは分光光度
計で観察でき、螢光物質を肉眼或いは螢光計で観察でき
る場合には、染料、螢光物質若しくは化学発光物質を生
成する触媒系を加えるか;または化学発光或いは放射性
標識の場合には放射線カウンターを使用することによっ
て、シグナルを観察する。適切な装置を入手できない場
合には、通常、可視の色を生ずる発色団を生成させるの
が望ましい。精巧な装置を使用する場合には、任意の技
術を適用しうる。
【0042】試薬をそれぞれ結合させた後、インキュベ
ーション工程を設けることができる。各溶液を結合させ
るインキュベーション工程は約5秒〜16時間以上、一
般に約1分〜1時間、更に一般には約5分〜30分であ
ることができる。これに対して、アッセイ装置を各溶液
と接触させる時間は、吸着すべき溶液の容量及び溶液が
液体吸収帯域中に拡散する速度に左右される。
ーション工程を設けることができる。各溶液を結合させ
るインキュベーション工程は約5秒〜16時間以上、一
般に約1分〜1時間、更に一般には約5分〜30分であ
ることができる。これに対して、アッセイ装置を各溶液
と接触させる時間は、吸着すべき溶液の容量及び溶液が
液体吸収帯域中に拡散する速度に左右される。
【0043】この時間は、溶液中のmipの濃度、免疫
吸着帯域の領域におけるmipの濃度、対応mipの結
合定数、シグナルの生成速度に応じて調節する。免疫吸
着帯域を通って溶液が拡散する時間を調節しうる方法
は、免疫吸着帯域及び液体吸収帯域の組成、構造、寸法
及び形、温度、溶媒等に関係する。本発明方法及び装置
を使用する機会の広範さを考慮すれば、本発明による特
殊な時間範囲は重要ではないであろう。
吸着帯域の領域におけるmipの濃度、対応mipの結
合定数、シグナルの生成速度に応じて調節する。免疫吸
着帯域を通って溶液が拡散する時間を調節しうる方法
は、免疫吸着帯域及び液体吸収帯域の組成、構造、寸法
及び形、温度、溶媒等に関係する。本発明方法及び装置
を使用する機会の広範さを考慮すれば、本発明による特
殊な時間範囲は重要ではないであろう。
【0044】多くの場合、アッセイ装置と溶液を接触さ
せる種々の溶液の結合、及び読み取りを約0〜50℃の
範囲、更に普通には約15〜40℃の範囲の温度で実施
する。種々の試薬の結合及びインキュベーション工程に
は、温度は一般に約15〜50℃屡々20〜35℃、好
ましくは室温である。測定が定性、半定量的または定量
的であるか否かに応じて、温度を調節してもまた調節し
なくてもよく、周囲温度を使用するのが有利である。周
囲温度を使用する場合には屡々、試料ストリップからの
観察シグナルと比較するために1個またはそれ以上の対
照ストリップを使用することができる。
せる種々の溶液の結合、及び読み取りを約0〜50℃の
範囲、更に普通には約15〜40℃の範囲の温度で実施
する。種々の試薬の結合及びインキュベーション工程に
は、温度は一般に約15〜50℃屡々20〜35℃、好
ましくは室温である。測定が定性、半定量的または定量
的であるか否かに応じて、温度を調節してもまた調節し
なくてもよく、周囲温度を使用するのが有利である。周
囲温度を使用する場合には屡々、試料ストリップからの
観察シグナルと比較するために1個またはそれ以上の対
照ストリップを使用することができる。
【0045】使用する溶液を通常、約5〜11、更には
5〜10、好ましくは約6〜9のpHに緩衝する。pHは、
シグナル発生効率を最適にしながら、mipによる特異
的結合の有意なレベルを保持するように選択する。種々
の溶液を用いて種々のpHを使用しうることは明らかであ
る。所望のpHを達成し、測定の間所望のpHを保持するた
めに種々の緩衝液を使用することができる。緩衝液とし
ては、例えば、硼酸塩、燐酸塩、炭酸塩、トリス、バル
ビタール等が挙げられる。使用する特定の緩衝液は本発
明には重要でないが、個々のアッセイにおいて最も好ま
しい緩衝液があろう。
5〜10、好ましくは約6〜9のpHに緩衝する。pHは、
シグナル発生効率を最適にしながら、mipによる特異
的結合の有意なレベルを保持するように選択する。種々
の溶液を用いて種々のpHを使用しうることは明らかであ
る。所望のpHを達成し、測定の間所望のpHを保持するた
めに種々の緩衝液を使用することができる。緩衝液とし
ては、例えば、硼酸塩、燐酸塩、炭酸塩、トリス、バル
ビタール等が挙げられる。使用する特定の緩衝液は本発
明には重要でないが、個々のアッセイにおいて最も好ま
しい緩衝液があろう。
【0046】測定しうる分析物の濃度は、一般に約10
-4〜10-15 M、更に普通には約10-6〜10-13 Mで
ある。アッセイが定性的、半定量的または定量的である
か、特定の検出技術及び問題の分析物の濃度等を考慮し
て、他の試薬の濃度を決定するのが普通である。種々の
試薬の濃度は、どのプロトコルを使用するか、分析物の
性質、免疫吸着帯域中のmip、アッセイの必要な感度
等に応じて変動する。若干の場合には、mipの一方ま
たは他方の大過剰を使用することができ、若干のプロト
コルではアッセイの感度はmipの比の変動に応答す
る。
-4〜10-15 M、更に普通には約10-6〜10-13 Mで
ある。アッセイが定性的、半定量的または定量的である
か、特定の検出技術及び問題の分析物の濃度等を考慮し
て、他の試薬の濃度を決定するのが普通である。種々の
試薬の濃度は、どのプロトコルを使用するか、分析物の
性質、免疫吸着帯域中のmip、アッセイの必要な感度
等に応じて変動する。若干の場合には、mipの一方ま
たは他方の大過剰を使用することができ、若干のプロト
コルではアッセイの感度はmipの比の変動に応答す
る。
【0047】例えば、分析物がポリエピトープ性抗原で
ある場合には、抗リガンド−支持体結合体として及びシ
グナル標識−抗リガンド結合体として過剰の抗リガンド
を、アッセイの感度に重大な影響を及ぼすことなく使用
することができるが、その場合にはアッセイ装置をまず
試料と接触させ、次にシグナル発生系溶液と、好ましく
は次に洗浄溶液と接触させる。抗リガンドが分析物であ
り、且つプロトコルが抗原−支持体結合体を接触させる
前に、分析物と触媒−抗リガンド結合体との結合を含む
場合には、アッセイの感度は分析物と触媒−抗リガンド
濃度との比に関係する。
ある場合には、抗リガンド−支持体結合体として及びシ
グナル標識−抗リガンド結合体として過剰の抗リガンド
を、アッセイの感度に重大な影響を及ぼすことなく使用
することができるが、その場合にはアッセイ装置をまず
試料と接触させ、次にシグナル発生系溶液と、好ましく
は次に洗浄溶液と接触させる。抗リガンドが分析物であ
り、且つプロトコルが抗原−支持体結合体を接触させる
前に、分析物と触媒−抗リガンド結合体との結合を含む
場合には、アッセイの感度は分析物と触媒−抗リガンド
濃度との比に関係する。
【0048】プロトコルに関する考慮すべき事について
記載したが、更に試薬の濃度は抗リガンドの結合定数ま
たは抗血清を使用する場合には結合定数プロフィル、及
び必要なアッセイ感度に左右されるであろう。可能な場
合には、シグナル標識−mipの濃度を充分低くして、
免疫吸着帯域、特に検出帯域内での非特異的結合または
吸蔵を最小にするのが望ましい。
記載したが、更に試薬の濃度は抗リガンドの結合定数ま
たは抗血清を使用する場合には結合定数プロフィル、及
び必要なアッセイ感度に左右されるであろう。可能な場
合には、シグナル標識−mipの濃度を充分低くして、
免疫吸着帯域、特に検出帯域内での非特異的結合または
吸蔵を最小にするのが望ましい。
【0049】種々の試薬の性状及び性質の変動から比に
大幅な差が生じるため、モル比については極めておおま
かにしか述べることができない。例えば、問題の分析物
範囲に基づいて、免疫吸着帯域に吸引されるシグナル標
識−mip結合体の分子数は通常、結合部位に基づく分
析物の最小モル数の約0.1倍以上、免疫吸着帯域に吸
引される結合部位に基づく分析物の最大モル数の約10
00倍以下、更に普通の場合には結合部位に基づく分析
物のモル数の約0.1〜100倍であろう。
大幅な差が生じるため、モル比については極めておおま
かにしか述べることができない。例えば、問題の分析物
範囲に基づいて、免疫吸着帯域に吸引されるシグナル標
識−mip結合体の分子数は通常、結合部位に基づく分
析物の最小モル数の約0.1倍以上、免疫吸着帯域に吸
引される結合部位に基づく分析物の最大モル数の約10
00倍以下、更に普通の場合には結合部位に基づく分析
物のモル数の約0.1〜100倍であろう。
【0050】mip−支持体結合体のmipに関する限
り、通常、免疫吸着帯域に吸引される結合部位に基づく
分析物の最小モル数の約0.001倍以上であろう。前
記のように、プロトコルによって化学量論量より大過剰
であってもよい。免疫吸着帯域におけるmipの量は、
シグナル標識−mip結合体によって完全に結合された
場合に検出可能のシグナルを生ずるのに少なくとも充分
な程度である。(試料または分析物を引用した前記の数
値は、免疫吸着帯域を通過する容量または数であって、
アッセイ装置に接触させる試料溶液の総量または分析物
の総量ではない)。
り、通常、免疫吸着帯域に吸引される結合部位に基づく
分析物の最小モル数の約0.001倍以上であろう。前
記のように、プロトコルによって化学量論量より大過剰
であってもよい。免疫吸着帯域におけるmipの量は、
シグナル標識−mip結合体によって完全に結合された
場合に検出可能のシグナルを生ずるのに少なくとも充分
な程度である。(試料または分析物を引用した前記の数
値は、免疫吸着帯域を通過する容量または数であって、
アッセイ装置に接触させる試料溶液の総量または分析物
の総量ではない)。
【0051】方法のプロトコルを作る際には、基本的事
柄が試薬の添加順序及び組合せを支配する。大過剰のシ
グナル標識−mip結合体を使用する場合には、通常、
分析物をアッセイ装置と結合させる前にシグナル標識−
mip結合体を分析物と結合させない。シグナル標識が
触媒である場合には、シグナル標識−mipと試験装置
との結合前に反応が起る条件下でシグナル標識−mip
をシグナル標識基質と結合させないのが普通である。化
学発光には触媒標識の場合と同様の考慮をする。
柄が試薬の添加順序及び組合せを支配する。大過剰のシ
グナル標識−mip結合体を使用する場合には、通常、
分析物をアッセイ装置と結合させる前にシグナル標識−
mip結合体を分析物と結合させない。シグナル標識が
触媒である場合には、シグナル標識−mipと試験装置
との結合前に反応が起る条件下でシグナル標識−mip
をシグナル標識基質と結合させないのが普通である。化
学発光には触媒標識の場合と同様の考慮をする。
【0052】プロトコルによって複雑さの程度は異な
る。複雑さに影響する事項は、容量測定、工程数、測時
精度及びバックグラウンドの干渉の可能性である。通
常、予備測定を回避し、装置をただ1種の溶液と接触さ
せることもできるが、通常、少なくとも2種の溶液と接
触させる。通常、装置をシグナル標識−mip結合体と
接触させた後に、試薬、例えば酵素基質を含む洗浄溶液
との後続接触を屡々使用する。この方法で、免疫吸着帯
域における非特異的結合及び吸蔵が実質的に存在しない
ように確実にすることができる。従って、本発明方法
は、触媒、特に酵素を使用する場合に、特別の利点を示
す。従来方法では、別に洗浄工程が必要であった。本発
明では、試薬の添加工程が洗浄工程として作用する。
る。複雑さに影響する事項は、容量測定、工程数、測時
精度及びバックグラウンドの干渉の可能性である。通
常、予備測定を回避し、装置をただ1種の溶液と接触さ
せることもできるが、通常、少なくとも2種の溶液と接
触させる。通常、装置をシグナル標識−mip結合体と
接触させた後に、試薬、例えば酵素基質を含む洗浄溶液
との後続接触を屡々使用する。この方法で、免疫吸着帯
域における非特異的結合及び吸蔵が実質的に存在しない
ように確実にすることができる。従って、本発明方法
は、触媒、特に酵素を使用する場合に、特別の利点を示
す。従来方法では、別に洗浄工程が必要であった。本発
明では、試薬の添加工程が洗浄工程として作用する。
【0053】免疫吸着帯域にリガンドを準備するかまた
はレセプターを準備するかの選択は多数のファクターに
依存する。ポリエピトープ性リガンドが分析物である場
合には、mipがレセプターに対する抗体である触媒−
mip結合体を使用すると(プロトコル16及び1
7)、免疫吸着帯域において分析物の各分子に多くの触
媒が結合するのでアッセイの応答が高くなる。しかしな
がら、通常は次いで、アッセイ装置を試料、抗体、シグ
ナル標識−mipの順序で少なくとも3種の別々の溶液
と接触させなければならない。
はレセプターを準備するかの選択は多数のファクターに
依存する。ポリエピトープ性リガンドが分析物である場
合には、mipがレセプターに対する抗体である触媒−
mip結合体を使用すると(プロトコル16及び1
7)、免疫吸着帯域において分析物の各分子に多くの触
媒が結合するのでアッセイの応答が高くなる。しかしな
がら、通常は次いで、アッセイ装置を試料、抗体、シグ
ナル標識−mipの順序で少なくとも3種の別々の溶液
と接触させなければならない。
【0054】リガンドまたはレセプターの純度も重要で
あろう。mip−支持体結合体の製造に使用する抗原ま
たは抗体中の夾雑物はアッセイにあまり影響しないが、
極めて不純な抗原または抗体をシグナル標識で機能(fu
nctionalization )させるのは好ましくない。しかしな
がら、本発明はmip以外のものに結合したシグナル標
識を免疫吸着帯域から除去するメカニズムを提供する。
あろう。mip−支持体結合体の製造に使用する抗原ま
たは抗体中の夾雑物はアッセイにあまり影響しないが、
極めて不純な抗原または抗体をシグナル標識で機能(fu
nctionalization )させるのは好ましくない。しかしな
がら、本発明はmip以外のものに結合したシグナル標
識を免疫吸着帯域から除去するメカニズムを提供する。
【0055】前記のように、プロトコルの簡単さを更に
考慮する。本発明においては、アッセイの結果に著しい
影響を及ぼしうる測定の回数を最小にするのが望まし
い。アッセイ装置をまず試料とだけ接触させる場合に
は、測定を全く回避できる。試料を他の溶液と合する場
合には、必要な測定を試料の量及び適切ならば、アッセ
イ試料を作るその後の希釈に限定するのが望ましい。特
に、半定量的または定性的な結果を得るため、残りの試
薬を添加するときにアッセイの結果に影響することな
く、容量及び濃度のかなりの変動は許されるべきであ
る。
考慮する。本発明においては、アッセイの結果に著しい
影響を及ぼしうる測定の回数を最小にするのが望まし
い。アッセイ装置をまず試料とだけ接触させる場合に
は、測定を全く回避できる。試料を他の溶液と合する場
合には、必要な測定を試料の量及び適切ならば、アッセ
イ試料を作るその後の希釈に限定するのが望ましい。特
に、半定量的または定性的な結果を得るため、残りの試
薬を添加するときにアッセイの結果に影響することな
く、容量及び濃度のかなりの変動は許されるべきであ
る。
【0056】免疫吸着帯域に抗体を有するアッセイ装置
を使用する場合について説明する。シグナル標識−mi
pも抗体を使用し、試料は抗原である。吸蔵されそして
非特異的に結合したシグナル標識−mipを減少するた
めその後の工程を使用する場合には、2工程を使用する
ことによって、即ち、まずアッセイ装置を試料と接触さ
せ、次にアッセイ装置をシグナル標識−mip結合体と
接触させることによって、所定の最小量より多量のシグ
ナル標識−mip結合体を使用してもアッセイの結果は
あまり影響されない。
を使用する場合について説明する。シグナル標識−mi
pも抗体を使用し、試料は抗原である。吸蔵されそして
非特異的に結合したシグナル標識−mipを減少するた
めその後の工程を使用する場合には、2工程を使用する
ことによって、即ち、まずアッセイ装置を試料と接触さ
せ、次にアッセイ装置をシグナル標識−mip結合体と
接触させることによって、所定の最小量より多量のシグ
ナル標識−mip結合体を使用してもアッセイの結果は
あまり影響されない。
【0057】これに対して、試料及びシグナル標識−抗
体結合体を初めに合した場合に、大過剰のシグナル標識
−抗体が存在すると、免疫吸着帯域における抗体−支持
体結合体への抗原の結合が抑制されることになろう。本
発明を更に説明するため、モノエピトープ性分析物、ポ
リエピトープ性分析物またはレセプター分析物を使用
し、シグナル標識として、シグナルの発生のため他の化
学試薬の添加を必要としないシグナル標識、シグナルの
発生のため付加的試薬を必要とするシグナル標識、及び
シグナルの発生のため付加的試薬を必要とし、アッセイ
装置の免疫吸着帯域に初めに存在するシグナル発生系の
成分と反応するシグナル標識を使用するプロトコルの例
を説明する。シグナル標識−mip結合体が免疫吸着帯
域に初めに存在する場合には、複雑な免疫吸着帯域を必
要とするプロトコルも記載する。
体結合体を初めに合した場合に、大過剰のシグナル標識
−抗体が存在すると、免疫吸着帯域における抗体−支持
体結合体への抗原の結合が抑制されることになろう。本
発明を更に説明するため、モノエピトープ性分析物、ポ
リエピトープ性分析物またはレセプター分析物を使用
し、シグナル標識として、シグナルの発生のため他の化
学試薬の添加を必要としないシグナル標識、シグナルの
発生のため付加的試薬を必要とするシグナル標識、及び
シグナルの発生のため付加的試薬を必要とし、アッセイ
装置の免疫吸着帯域に初めに存在するシグナル発生系の
成分と反応するシグナル標識を使用するプロトコルの例
を説明する。シグナル標識−mip結合体が免疫吸着帯
域に初めに存在する場合には、複雑な免疫吸着帯域を必
要とするプロトコルも記載する。
【0058】第一のプロトコル例は、分析物としてハプ
テン(モノエピトープ性リガンド)、シグナル標識とし
て螢光物質を使用し、その際螢光物質はハプテンアナロ
ーグに結合する。このプロトコルにおいて、ハプテンを
含むと思われる検体をハプテン−螢光物質試薬の緩衝溶
液と混合して所定の容量にする。免疫吸着帯域に抗ハプ
テンを含むアッセイ装置を試料中に浸漬し、アッセイ試
料溶液を液体吸収帯域の所定の距離まで吸収させる。
テン(モノエピトープ性リガンド)、シグナル標識とし
て螢光物質を使用し、その際螢光物質はハプテンアナロ
ーグに結合する。このプロトコルにおいて、ハプテンを
含むと思われる検体をハプテン−螢光物質試薬の緩衝溶
液と混合して所定の容量にする。免疫吸着帯域に抗ハプ
テンを含むアッセイ装置を試料中に浸漬し、アッセイ試
料溶液を液体吸収帯域の所定の距離まで吸収させる。
【0059】次にアッセイ試料溶液からアッセイ装置を
取り出し、これを緩衝剤溶液中に導入し、その際、緩衝
剤溶液は免疫吸着帯域を通過して、免疫吸着帯域におい
て非特異的に結合したハプテン−螢光物質試薬の完全な
除去を確実にする。試薬溶液中のハプテン−螢光物質の
濃度が、正の結果を得るため結合するハプテン−螢光物
質の量に比べて充分低い場合には、洗浄工程を省くこと
ができる。次に、アッセイ装置を螢光計に導入し、螢光
を測定することができる。
取り出し、これを緩衝剤溶液中に導入し、その際、緩衝
剤溶液は免疫吸着帯域を通過して、免疫吸着帯域におい
て非特異的に結合したハプテン−螢光物質試薬の完全な
除去を確実にする。試薬溶液中のハプテン−螢光物質の
濃度が、正の結果を得るため結合するハプテン−螢光物
質の量に比べて充分低い場合には、洗浄工程を省くこと
ができる。次に、アッセイ装置を螢光計に導入し、螢光
を測定することができる。
【0060】望ましくは、検体用アッセイ装置と同じ工
程により実施することのできる標準アッセイ装置を使用
する。標準アッセイ装置は、免疫吸着帯域に所定量の抗
体を有し、ハプテン分析物の存在しない試薬溶液中に導
入する場合にはハプテンの特定濃度に対応する量のハプ
テン−螢光物質試薬を吸収する。標準を検体と比較する
ことによって、ハプテンの量が所定のレベルより高いか
または低いかを決定することができる。また、分析物と
接触させうるが、分析物の量とは無関係の標準応答を生
ずる標準アッセイ装置を使用することができる。
程により実施することのできる標準アッセイ装置を使用
する。標準アッセイ装置は、免疫吸着帯域に所定量の抗
体を有し、ハプテン分析物の存在しない試薬溶液中に導
入する場合にはハプテンの特定濃度に対応する量のハプ
テン−螢光物質試薬を吸収する。標準を検体と比較する
ことによって、ハプテンの量が所定のレベルより高いか
または低いかを決定することができる。また、分析物と
接触させうるが、分析物の量とは無関係の標準応答を生
ずる標準アッセイ装置を使用することができる。
【0061】本発明のアッセイ装置に使用する洗浄は浸
漬ステイックまたは試験ストリップを使用する他のアッ
セイに使用する洗浄とは異なることを注意すべきであ
る。他の洗浄の場合には、試験ストリップを試薬を含ま
ない溶液中に入れ、非特異的に結合した物質を試験スト
リップから溶液中に拡散させる。その後、試験ストリッ
プを洗浄液から除去しなければならない。
漬ステイックまたは試験ストリップを使用する他のアッ
セイに使用する洗浄とは異なることを注意すべきであ
る。他の洗浄の場合には、試験ストリップを試薬を含ま
ない溶液中に入れ、非特異的に結合した物質を試験スト
リップから溶液中に拡散させる。その後、試験ストリッ
プを洗浄液から除去しなければならない。
【0062】これに対して、本発明においては、免疫吸
着帯域を通過する溶液は非特異的に結合した物質を一緒
に液体吸収帯域中に運び、その結果、免疫吸着帯域を非
特異的に結合するシグナル標識を含まない新鮮な溶液と
連続的に接触させる。即ち、少量で免疫吸着帯域から非
特異的に結合したシグナル標識を充分に除去でき、その
際溶液を汚染しない。
着帯域を通過する溶液は非特異的に結合した物質を一緒
に液体吸収帯域中に運び、その結果、免疫吸着帯域を非
特異的に結合するシグナル標識を含まない新鮮な溶液と
連続的に接触させる。即ち、少量で免疫吸着帯域から非
特異的に結合したシグナル標識を充分に除去でき、その
際溶液を汚染しない。
【0063】第二のプロトコルでは、抗原を使用し、そ
の際、抗原は免疫吸着帯域の抗リガンドと抗体に結合し
たシグナル標識(この場合、酵素)との間の架橋として
作使してもよい。このプロトコルでは、抗リガンドを有
するアッセイ装置を、リガンドを含むと思われる試料
(通常希釈されていない)中に浸漬する。所定量のアッ
セイ試料溶液は免疫吸着帯域より液体吸収帯域中に拡散
し、その際アッセイ試料溶液中の抗原は溶液中の抗体の
濃度に比例して免疫吸着帯域中の抗リガンドに結合する
ようになる。アッセイ装置を取り出し、緩衝試薬溶液中
に浸漬するが、この試薬溶液は試薬として大過剰の酵素
−抗リガンドを含んでいてよい。
の際、抗原は免疫吸着帯域の抗リガンドと抗体に結合し
たシグナル標識(この場合、酵素)との間の架橋として
作使してもよい。このプロトコルでは、抗リガンドを有
するアッセイ装置を、リガンドを含むと思われる試料
(通常希釈されていない)中に浸漬する。所定量のアッ
セイ試料溶液は免疫吸着帯域より液体吸収帯域中に拡散
し、その際アッセイ試料溶液中の抗原は溶液中の抗体の
濃度に比例して免疫吸着帯域中の抗リガンドに結合する
ようになる。アッセイ装置を取り出し、緩衝試薬溶液中
に浸漬するが、この試薬溶液は試薬として大過剰の酵素
−抗リガンドを含んでいてよい。
【0064】試薬溶液が免疫吸着帯域を通って拡散する
ので、酵素−抗リガンドは免疫吸着帯域において結合し
たリガンドに結合する。吸収される液体の容量は、溶媒
先端が移動する距離によって決定することができる。本
発明方法は比較的高い試薬濃度で免疫吸着帯域に試薬を
連続的に補充するので、免疫吸着帯域において抗原に酵
素−抗リガンド試薬を結合させるのに必要なインキュベ
ーション時間は比較的短い。
ので、酵素−抗リガンドは免疫吸着帯域において結合し
たリガンドに結合する。吸収される液体の容量は、溶媒
先端が移動する距離によって決定することができる。本
発明方法は比較的高い試薬濃度で免疫吸着帯域に試薬を
連続的に補充するので、免疫吸着帯域において抗原に酵
素−抗リガンド試薬を結合させるのに必要なインキュベ
ーション時間は比較的短い。
【0065】アッセイ装置によって所望の容量を吸収し
た後、アッセイ装置を取り出し、基質溶液中に導入す
る。酵素触媒作用により、免疫吸着帯域に沈着しうる有
色生成物に基質を変換する。再度、液体吸収帯域におけ
る溶媒先端を追跡することによって免疫吸着帯域を通過
する基質溶液の容量を制御することができる。免疫吸着
帯域に存在する抗体の代わりに所定量の抗原を含むアッ
セイ装置を標準アッセイ装置とすることができる。この
標準アッセイ装置を同じ方法で処理する。
た後、アッセイ装置を取り出し、基質溶液中に導入す
る。酵素触媒作用により、免疫吸着帯域に沈着しうる有
色生成物に基質を変換する。再度、液体吸収帯域におけ
る溶媒先端を追跡することによって免疫吸着帯域を通過
する基質溶液の容量を制御することができる。免疫吸着
帯域に存在する抗体の代わりに所定量の抗原を含むアッ
セイ装置を標準アッセイ装置とすることができる。この
標準アッセイ装置を同じ方法で処理する。
【0066】第三のプロトコルでは、抗体は分析物であ
り、シグナル発生系は2種の酵素を含む。シグナル標識
−mip試薬は酵素であり、その基質は免疫吸着帯域に
結合した酵素の生成物である。アッセイ装置は免疫吸着
帯域にmipとして抗体を有する。試料を所定量の酵素
−抗原試薬と混合し、酵素−抗原試薬と試料中の抗体と
の実質的に完全な結合を確実にするのに充分な時間の間
インキュベートする。次に、アッセイ装置を分析試料溶
液中に導入し、溶液を免疫吸着帯域より吸収させる、残
りの未結合の酵素−抗原を免疫吸着帯域に結合させる。
り、シグナル発生系は2種の酵素を含む。シグナル標識
−mip試薬は酵素であり、その基質は免疫吸着帯域に
結合した酵素の生成物である。アッセイ装置は免疫吸着
帯域にmipとして抗体を有する。試料を所定量の酵素
−抗原試薬と混合し、酵素−抗原試薬と試料中の抗体と
の実質的に完全な結合を確実にするのに充分な時間の間
インキュベートする。次に、アッセイ装置を分析試料溶
液中に導入し、溶液を免疫吸着帯域より吸収させる、残
りの未結合の酵素−抗原を免疫吸着帯域に結合させる。
【0067】免疫吸着帯域より所定量が移動した後(液
体吸収帯域における溶媒先端の移動によって判る)、ア
ッセイ装置を取り出し、基質溶液中に入れる。基質溶液
は、アッセイ装置に結合した酵素に対する基質、及び装
置に結合した酵素の生成物である酵素−抗原試薬の基質
を除く、2種の酵素に必要な任意の付加的試薬を含む。
基質溶液は酵素−抗原:抗体複合体を全く含まない免疫
吸着帯域を洗浄するので、この方法では洗浄は通常必要
ではない。所定量の基質溶液が免疫吸着帯域より移動
し、免疫吸着帯域に有色生成物を生じる。また、洗浄が
必要でない場合には、基質溶液を試料及び酵素−抗原溶
液と混合し、次にこの混合液中にアッセイ装置を浸漬す
る。
体吸収帯域における溶媒先端の移動によって判る)、ア
ッセイ装置を取り出し、基質溶液中に入れる。基質溶液
は、アッセイ装置に結合した酵素に対する基質、及び装
置に結合した酵素の生成物である酵素−抗原試薬の基質
を除く、2種の酵素に必要な任意の付加的試薬を含む。
基質溶液は酵素−抗原:抗体複合体を全く含まない免疫
吸着帯域を洗浄するので、この方法では洗浄は通常必要
ではない。所定量の基質溶液が免疫吸着帯域より移動
し、免疫吸着帯域に有色生成物を生じる。また、洗浄が
必要でない場合には、基質溶液を試料及び酵素−抗原溶
液と混合し、次にこの混合液中にアッセイ装置を浸漬す
る。
【0068】最後に、複数の重複層または縦列層を有す
る複雑な免疫吸着帯域を使用することもできる。分析物
がハプテンである場合には、溶液と最初に接触する第一
層は、抗ハプテンを酵素−ハプテン結合体と結合させ
る。第三層から第一層への化合物の移動を阻止するため
中間層を設けてもよい。第三層はこの層上にシグナル発
生物質を生成させる試薬を例えば酵素、抗(シグナル標
識)、抗酵素等として含む。
る複雑な免疫吸着帯域を使用することもできる。分析物
がハプテンである場合には、溶液と最初に接触する第一
層は、抗ハプテンを酵素−ハプテン結合体と結合させ
る。第三層から第一層への化合物の移動を阻止するため
中間層を設けてもよい。第三層はこの層上にシグナル発
生物質を生成させる試薬を例えば酵素、抗(シグナル標
識)、抗酵素等として含む。
【0069】この場合に、第一層でのシグナル発生を防
止するために、第三層に結合する第二の酵素を用意す
る。第二の酵素は、酵素−ハプテン結合体の酵素に対す
る基質である生成物を生じることを特徴とする。中間層
は第二の酵素生成物が第一層へ泳動するのを阻止する。
止するために、第三層に結合する第二の酵素を用意す
る。第二の酵素は、酵素−ハプテン結合体の酵素に対す
る基質である生成物を生じることを特徴とする。中間層
は第二の酵素生成物が第一層へ泳動するのを阻止する。
【0070】説明のために、第二の酵素をグルコースオ
キシダーゼで、酵素−ハプテン結合体の酵素を西洋わさ
びパーオキシダーゼ(HRP)で説明する。HRP−ハ
プテンを免疫吸着帯域の第一層の抗ハプテンに結合さ
せ、グルコースオキシダーゼ及び抗−HRPを第三層に
共有結合させる。カタラーゼは中間層に存在させるか、
またはただ2つの層を使用する必要がなく、カタラーゼ
を第一層に存在させてもよい。カタラーゼは、第三層か
ら第一層へ泳動するかもしれない偶然の過酸化水素を破
壊する作用をする。
キシダーゼで、酵素−ハプテン結合体の酵素を西洋わさ
びパーオキシダーゼ(HRP)で説明する。HRP−ハ
プテンを免疫吸着帯域の第一層の抗ハプテンに結合さ
せ、グルコースオキシダーゼ及び抗−HRPを第三層に
共有結合させる。カタラーゼは中間層に存在させるか、
またはただ2つの層を使用する必要がなく、カタラーゼ
を第一層に存在させてもよい。カタラーゼは、第三層か
ら第一層へ泳動するかもしれない偶然の過酸化水素を破
壊する作用をする。
【0071】他の層上に重ねた第一層に試料溶液を加え
て、溶液を下方に泳動させることによってアッセイを実
施する。試料中のハプテンは第一層におけるHRP−ハ
プテンを置換し、HRP−ハプテンは第三層へ向って下
方に泳動し、抗−HRPによって捕捉される。試料溶液
をグルコース及び染料前駆物質を含む試薬溶液と合する
か、または試料溶液に続いてグルコース及び染料前駆物
質を含む試薬溶液と接触させる。
て、溶液を下方に泳動させることによってアッセイを実
施する。試料中のハプテンは第一層におけるHRP−ハ
プテンを置換し、HRP−ハプテンは第三層へ向って下
方に泳動し、抗−HRPによって捕捉される。試料溶液
をグルコース及び染料前駆物質を含む試薬溶液と合する
か、または試料溶液に続いてグルコース及び染料前駆物
質を含む試薬溶液と接触させる。
【0072】グルコース及び染料前駆物質は第三層に泳
動し、初めの2層に非特異的に結合したHRP−ハプテ
ンを第三層へ運ぶ。第三層において、グルコースは過酸
化水素を生成する作用をし、過酸化水素はHRPによる
触媒作用で染料前駆物質と反応して染料を生成する。第
三層(検出帯域)に生じた色強度は試料中のハプテンの
量に関係する。アッセイ装置は、第三層が見える背面か
ら観察される。
動し、初めの2層に非特異的に結合したHRP−ハプテ
ンを第三層へ運ぶ。第三層において、グルコースは過酸
化水素を生成する作用をし、過酸化水素はHRPによる
触媒作用で染料前駆物質と反応して染料を生成する。第
三層(検出帯域)に生じた色強度は試料中のハプテンの
量に関係する。アッセイ装置は、第三層が見える背面か
ら観察される。
【0073】本発明のアッセイ装置を用いて、使用する
標準を広く変動することができる。若干の場合には、ア
ッセイ装置に生ずる色と比較しうる段階的色列を準備す
れば充分である。より定量的な結果を得るには、所定量
のmipを存在させるアッセイ装置を1個またはそれ以
上使用し、そのアッセイ装置を検体と共に使用するアッ
セイ装置と実質的に同じ方法で処理するのが望ましい。
アッセイ装置上のmipが分析物と同じである場合に
は、アッセイ装置を同じ方法で使用することができる。
アッセイ装置上のmipが分析物に対する対応mipで
ある場合には、通常、標準アッセイ装置と検体との組み
合わせを回避する。
標準を広く変動することができる。若干の場合には、ア
ッセイ装置に生ずる色と比較しうる段階的色列を準備す
れば充分である。より定量的な結果を得るには、所定量
のmipを存在させるアッセイ装置を1個またはそれ以
上使用し、そのアッセイ装置を検体と共に使用するアッ
セイ装置と実質的に同じ方法で処理するのが望ましい。
アッセイ装置上のmipが分析物と同じである場合に
は、アッセイ装置を同じ方法で使用することができる。
アッセイ装置上のmipが分析物に対する対応mipで
ある場合には、通常、標準アッセイ装置と検体との組み
合わせを回避する。
【0074】種々の免疫対からの複数のmipを有する
アッセイ装置に複数の通路を設けることによって多数の
異なる分析物について同時試験を実施することができ
る。免疫吸着帯域を種々のリガンドまたは種種の抗リガ
ンドを含む複数の領域に分ける以外は、方法及び試薬は
同じである。
アッセイ装置に複数の通路を設けることによって多数の
異なる分析物について同時試験を実施することができ
る。免疫吸着帯域を種々のリガンドまたは種種の抗リガ
ンドを含む複数の領域に分ける以外は、方法及び試薬は
同じである。
【0075】材料 本発明に使用する構成要素はアッセイ装置、分析物、シ
グナル標識−mip結合体を含むシグナル発生系、及び
適当ならば、他方のmipの一方である。
グナル標識−mip結合体を含むシグナル発生系、及び
適当ならば、他方のmipの一方である。
【0076】アッセイ装置 アッセイ装置は2つの部分、即ち溶液の入口として独特
に作用する免疫吸着帯域及び免疫吸着帯域より溶液を吸
引しそして適当ならば、溶液を貯蔵する液体吸収帯域を
有する。アッセイ装置は多くの構造を有することができ
る。その1つは同一平面内に液体吸収帯域及び狭い領域
として、また好ましくは免疫吸着帯域として作用する隣
接層として長い吸収性ストリップを含む試験ストリップ
である。試験ストリップは2つの主要部分、即ち比較的
小さい免疫吸着帯域及び比較的大きい液体吸収帯域を有
する長い装置である。免疫吸着帯域は通常その機能に釣
合って出来るだけ小さく保持する。免疫吸着帯域はその
第一の特徴としてその境界内にmip及び場合によりシ
グナル発生系の1種またはそれ以上の構成員を有する。
に作用する免疫吸着帯域及び免疫吸着帯域より溶液を吸
引しそして適当ならば、溶液を貯蔵する液体吸収帯域を
有する。アッセイ装置は多くの構造を有することができ
る。その1つは同一平面内に液体吸収帯域及び狭い領域
として、また好ましくは免疫吸着帯域として作用する隣
接層として長い吸収性ストリップを含む試験ストリップ
である。試験ストリップは2つの主要部分、即ち比較的
小さい免疫吸着帯域及び比較的大きい液体吸収帯域を有
する長い装置である。免疫吸着帯域は通常その機能に釣
合って出来るだけ小さく保持する。免疫吸着帯域はその
第一の特徴としてその境界内にmip及び場合によりシ
グナル発生系の1種またはそれ以上の構成員を有する。
【0077】試験ストリップの寸法は広範に変動しうる
が、長さは通常、幅より著しく大きい、即ち幅より少な
くとも2倍大きく、幅より10倍以上大きくてよく、幅
及び厚さは均一または不均一であってよい。ストリップ
は、各帯域が隣接帯域と液体受理関係にある限り、単一
の材料、または複数の材料から成っていてよい。材料
は、通常著しい吸着またはクロマトグラフィー効果を伴
わずに、吸収によって液体を吸収することができる。即
ち含まれるmipを除いて、すべての物質は比較的均一
かつ自由に帯域を流れる。
が、長さは通常、幅より著しく大きい、即ち幅より少な
くとも2倍大きく、幅より10倍以上大きくてよく、幅
及び厚さは均一または不均一であってよい。ストリップ
は、各帯域が隣接帯域と液体受理関係にある限り、単一
の材料、または複数の材料から成っていてよい。材料
は、通常著しい吸着またはクロマトグラフィー効果を伴
わずに、吸収によって液体を吸収することができる。即
ち含まれるmipを除いて、すべての物質は比較的均一
かつ自由に帯域を流れる。
【0078】種々の天然または合成材料を使用でき、こ
れらは単独の材料または材料の組合せであってよく、有
機、無機またはその組合せであってよい。1層より多く
の層が含まれる場合には、異なる層が異なる機能のため
の異なる性質を有してもよい。免疫吸着層は、液体吸収
剤と比較して、高い液体保有能を有する必要はない。電
磁線を検出するためには、検出帯域は不透明、または半
透明または好ましくは透明であってよい。
れらは単独の材料または材料の組合せであってよく、有
機、無機またはその組合せであってよい。1層より多く
の層が含まれる場合には、異なる層が異なる機能のため
の異なる性質を有してもよい。免疫吸着層は、液体吸収
剤と比較して、高い液体保有能を有する必要はない。電
磁線を検出するためには、検出帯域は不透明、または半
透明または好ましくは透明であってよい。
【0079】使用しうる材料には、多糖類、例えば紙及
び酢酸セルロースのようなセルロース材料、シリカ、無
機物質、例えば不活化アルミナ、珪藻土、MgSO4 、
または塩化ビニル、塩化ビニル−プロピレンコポリマー
及び塩化ビニル−酢酸ビニルコポリマーのようなポリマ
ーを用いて、多孔性ポリマーマトリックス中に好ましく
はほぼ均一に分散された他の無機微細物質、天然繊維、
例えば木綿布及び合成繊維、例えばナイロン布、多孔性
ゲル、例えばシリカゲル、アガロース、デキストラン及
びゼラチン、ポリマーフィルム、例えばポリアクリルア
ミド等が含まれる。
び酢酸セルロースのようなセルロース材料、シリカ、無
機物質、例えば不活化アルミナ、珪藻土、MgSO4 、
または塩化ビニル、塩化ビニル−プロピレンコポリマー
及び塩化ビニル−酢酸ビニルコポリマーのようなポリマ
ーを用いて、多孔性ポリマーマトリックス中に好ましく
はほぼ均一に分散された他の無機微細物質、天然繊維、
例えば木綿布及び合成繊維、例えばナイロン布、多孔性
ゲル、例えばシリカゲル、アガロース、デキストラン及
びゼラチン、ポリマーフィルム、例えばポリアクリルア
ミド等が含まれる。
【0080】アッセイ装置材料の重要な特徴は、アッセ
イに使用される溶質の移動を実質的に妨げることなく、
液体、特に水溶液を吸収しうることである。要するに、
材料は吸収性であり、多孔性で、溶液を流動させること
ができ、免疫吸着層の材料は非クロマトグラフィー性で
あるのが好ましい。これらは適切な強度を有するか、強
度を支持体によって与えることができ、シグナル発生体
によるシグナルの発生を妨害しない。
イに使用される溶質の移動を実質的に妨げることなく、
液体、特に水溶液を吸収しうることである。要するに、
材料は吸収性であり、多孔性で、溶液を流動させること
ができ、免疫吸着層の材料は非クロマトグラフィー性で
あるのが好ましい。これらは適切な強度を有するか、強
度を支持体によって与えることができ、シグナル発生体
によるシグナルの発生を妨害しない。
【0081】液体吸収帯域を試料及び試薬溶液との直接
接触から保護する。このことは、免疫吸着帯域を試験ス
トリップの唯一の露出部分として設けるか、または免疫
吸着帯域の周りの領域を閉鎖して試料または他の試薬溶
液と液体吸収帯域との接触を防止することによって達成
するのが都合よい。
接触から保護する。このことは、免疫吸着帯域を試験ス
トリップの唯一の露出部分として設けるか、または免疫
吸着帯域の周りの領域を閉鎖して試料または他の試薬溶
液と液体吸収帯域との接触を防止することによって達成
するのが都合よい。
【0082】免疫吸着帯域の1つの機能は、種々の溶液
を接触させ、溶液を試験ストリップに吸引させることで
ある。免疫吸着帯域は試験ストリップの端部であるか、
または試験ストリップの面上の露出帯域であってよく、
或いは不透過性保護カバーを越えてのびるか、若しくは
該カバーと一列に配置するか、若しくは該カバーに対し
て内側に配置する。構造上の重要なファクターは、露出
面からの溶液の流通がかなり均一であることである。
を接触させ、溶液を試験ストリップに吸引させることで
ある。免疫吸着帯域は試験ストリップの端部であるか、
または試験ストリップの面上の露出帯域であってよく、
或いは不透過性保護カバーを越えてのびるか、若しくは
該カバーと一列に配置するか、若しくは該カバーに対し
て内側に配置する。構造上の重要なファクターは、露出
面からの溶液の流通がかなり均一であることである。
【0083】免疫吸着帯域の露出面は一般にその最小寸
法で少なくとも約1mm以上であり、通常その最小寸法で
少なくとも約1.5mm、更に普通には少なくとも約2mm
である。免疫吸着帯域は通常、その最大寸法で約2cm以
下、一般にその最大寸法で約0.2〜1cmである。免疫
吸着帯域の厚さは一般に約10μ〜5mm、最も普通には
50μ〜約3mm、好ましくは約0.2mm〜1mmである。
免疫吸着帯域は任意の形状、例えば円形、楕円形、正方
形、長方形または不規則な形であってよい。重要なファ
クターは、検出帯域の表面をシグナルに対して走査でき
ることである。表面は通常平坦または約60°以下の弧
を有する凹面若しくは凸面に僅かに湾曲する。
法で少なくとも約1mm以上であり、通常その最小寸法で
少なくとも約1.5mm、更に普通には少なくとも約2mm
である。免疫吸着帯域は通常、その最大寸法で約2cm以
下、一般にその最大寸法で約0.2〜1cmである。免疫
吸着帯域の厚さは一般に約10μ〜5mm、最も普通には
50μ〜約3mm、好ましくは約0.2mm〜1mmである。
免疫吸着帯域は任意の形状、例えば円形、楕円形、正方
形、長方形または不規則な形であってよい。重要なファ
クターは、検出帯域の表面をシグナルに対して走査でき
ることである。表面は通常平坦または約60°以下の弧
を有する凹面若しくは凸面に僅かに湾曲する。
【0084】免疫吸着帯域は単一層または複数の層であ
ってよく、免疫吸着帯域の上部または下部(上部及び下
部とは液体の流れに対して上流及び下流を指す)にシグ
ナルを発生しうる。免疫吸着帯域は単一層または上層と
してmipを吸収性支持体に結合して含む。若干のプロ
トコルでは、シグナル標識−mip結合体をmip−支
持体結合体と複合させることができる。
ってよく、免疫吸着帯域の上部または下部(上部及び下
部とは液体の流れに対して上流及び下流を指す)にシグ
ナルを発生しうる。免疫吸着帯域は単一層または上層と
してmipを吸収性支持体に結合して含む。若干のプロ
トコルでは、シグナル標識−mip結合体をmip−支
持体結合体と複合させることができる。
【0085】多重層であり、検出帯域が別個の層である
場合には、下層は抗(シグナル標識)または吸収性支持
体に非拡散性に結合したシグナル発生系の成分を含む。
下層の結合体はシグナル標識−mip結合体またはmi
p−支持体結合体層から泳動する、シグナル標識−mi
p結合体によって発生した生成物を捕捉する作用をす
る。シグナル標識及び抗(シグナル標識)は、抗(シグ
ナル標識)が下層におけるシグナルの発生をあまり妨害
しないように選択する。容易に検出可能のシグナルを発
生するように試薬を選択する。
場合には、下層は抗(シグナル標識)または吸収性支持
体に非拡散性に結合したシグナル発生系の成分を含む。
下層の結合体はシグナル標識−mip結合体またはmi
p−支持体結合体層から泳動する、シグナル標識−mi
p結合体によって発生した生成物を捕捉する作用をす
る。シグナル標識及び抗(シグナル標識)は、抗(シグ
ナル標識)が下層におけるシグナルの発生をあまり妨害
しないように選択する。容易に検出可能のシグナルを発
生するように試薬を選択する。
【0086】特に、mip−支持体結合体層と下層との
間に1層、またはそれ以上の付加的層を含んでいてよ
い。これらの付加的層は、下層から上層へのシグナル発
生系の成分の泳動を防止する遮断層として、またはフィ
ルターとして或いは流動制御のため等に役立つ。免疫吸
着帯域を通る流動は適切に均一であるべきである。多く
の吸収性材料は不均一であり、mipを含む入口帯域よ
りの流動は領域ごとに変動してよい。免疫吸着帯域にお
ける層の均質性を補うために、種々の複合構造を使用す
ることができる。
間に1層、またはそれ以上の付加的層を含んでいてよ
い。これらの付加的層は、下層から上層へのシグナル発
生系の成分の泳動を防止する遮断層として、またはフィ
ルターとして或いは流動制御のため等に役立つ。免疫吸
着帯域を通る流動は適切に均一であるべきである。多く
の吸収性材料は不均一であり、mipを含む入口帯域よ
りの流動は領域ごとに変動してよい。免疫吸着帯域にお
ける層の均質性を補うために、種々の複合構造を使用す
ることができる。
【0087】構造の1例を挙げると、第一の吸収性層に
mipを結合させ、この層が層を横切る方向へ著しい圧
力差を生じて液体の流通に抵抗するようにする。この層
の後に流れに対して最小の抵抗を生ずる比較的あらい層
を設ける。この第二の層は第一の層と液体吸収帯域の中
間にある。別の構造では、3層を設け、第一のmip含
有層は液体の流通に対して比較的低い抵抗を有するが、
第一の層と均一に接触する第二層によって裏打ちされて
おり、この第二層は液体の流通に対して著しく抵抗性で
ある。その結果、mip含有量の1以上の領域を通る急
速な流通が妨げられ、第一層からの一層均一な流れが生
じる。第二層に続いて、流通に抵抗しない多孔性層を設
ける。
mipを結合させ、この層が層を横切る方向へ著しい圧
力差を生じて液体の流通に抵抗するようにする。この層
の後に流れに対して最小の抵抗を生ずる比較的あらい層
を設ける。この第二の層は第一の層と液体吸収帯域の中
間にある。別の構造では、3層を設け、第一のmip含
有層は液体の流通に対して比較的低い抵抗を有するが、
第一の層と均一に接触する第二層によって裏打ちされて
おり、この第二層は液体の流通に対して著しく抵抗性で
ある。その結果、mip含有量の1以上の領域を通る急
速な流通が妨げられ、第一層からの一層均一な流れが生
じる。第二層に続いて、流通に抵抗しない多孔性層を設
ける。
【0088】各層を均一に一緒に圧縮して流路の形成を
避ける。複合構造体を構成するため、公知の流動特性の
種々の組成物を使用することができる。また、流動抵抗
を低くするため、免疫吸着帯域の後の領域を限定するス
ペーサを使用し、免疫吸着層表面に対して垂直及び横の
方向への流動を可能にしてもよい。低い流動抵抗のため
使用しうる材料は紙、ナイロン針金、ガラスまたはポリ
オレフィンメッシュまたはマット、または木綿等を含
む。形を、境界層との良好な均一接触を確保するように
変動させるべきであり、形は平坦、凹面または凸面状で
あり、2つの対向表面は同一または異なっていてもよ
い。
避ける。複合構造体を構成するため、公知の流動特性の
種々の組成物を使用することができる。また、流動抵抗
を低くするため、免疫吸着帯域の後の領域を限定するス
ペーサを使用し、免疫吸着層表面に対して垂直及び横の
方向への流動を可能にしてもよい。低い流動抵抗のため
使用しうる材料は紙、ナイロン針金、ガラスまたはポリ
オレフィンメッシュまたはマット、または木綿等を含
む。形を、境界層との良好な均一接触を確保するように
変動させるべきであり、形は平坦、凹面または凸面状で
あり、2つの対向表面は同一または異なっていてもよ
い。
【0089】上層及び/または下層は検出可能のシグナ
ルを決定するための検出帯域として作用する。必要に応
じ、検出可能のシグナルを両層に生成させて、内部チェ
ックを得るため分析物の量に関係する2つの数値を測定
することができる。液体吸収帯域は免疫吸着帯域と接触
して液体を受理する。液体吸収帯域は複数の機能を生ず
る。第一の機能は免疫吸着帯域によって吸収された流体
用の貯蔵容器または貯蔵領域として作用することであ
る。
ルを決定するための検出帯域として作用する。必要に応
じ、検出可能のシグナルを両層に生成させて、内部チェ
ックを得るため分析物の量に関係する2つの数値を測定
することができる。液体吸収帯域は免疫吸着帯域と接触
して液体を受理する。液体吸収帯域は複数の機能を生ず
る。第一の機能は免疫吸着帯域によって吸収された流体
用の貯蔵容器または貯蔵領域として作用することであ
る。
【0090】役立ちうるが、必要ではない第二の機能は
流体が免疫吸着帯域を通過する速度を調節することであ
る。液体吸収帯域が小さい寸法を有するか、または免疫
吸着帯域からの種々の物質を含む場合に、液体吸収帯域
は液体が免疫吸着帯域を通過する速度を制御する作用を
しうる。液体吸収帯域は、不規則な寸法を有することに
よって、更に試料を吸収するか、試薬溶液を吸収するか
に応じて異なる速度を生じる作用をなしうる。
流体が免疫吸着帯域を通過する速度を調節することであ
る。液体吸収帯域が小さい寸法を有するか、または免疫
吸着帯域からの種々の物質を含む場合に、液体吸収帯域
は液体が免疫吸着帯域を通過する速度を制御する作用を
しうる。液体吸収帯域は、不規則な寸法を有することに
よって、更に試料を吸収するか、試薬溶液を吸収するか
に応じて異なる速度を生じる作用をなしうる。
【0091】液体吸収帯域の別の機能は、吸収される液
体の量を測定することである。免疫吸着帯域から液体吸
収帯域に沿ってのびる連続位置に目盛を設けることによ
って、溶媒の先端が一定の位置にあるときを決定し、試
験ストリップを溶液から取り出すことができる。また、
溶媒に溶解または溶媒先端と接触したときに発色する染
料を加えて、試験ストリップを取り出すべき明瞭なシグ
ナルを生じることができる。例えば、pH指示薬を使用す
ることができる。溶媒先端の存在を明瞭に示す任意の技
術を使用することができる。
体の量を測定することである。免疫吸着帯域から液体吸
収帯域に沿ってのびる連続位置に目盛を設けることによ
って、溶媒の先端が一定の位置にあるときを決定し、試
験ストリップを溶液から取り出すことができる。また、
溶媒に溶解または溶媒先端と接触したときに発色する染
料を加えて、試験ストリップを取り出すべき明瞭なシグ
ナルを生じることができる。例えば、pH指示薬を使用す
ることができる。溶媒先端の存在を明瞭に示す任意の技
術を使用することができる。
【0092】試験ストリップにおいて、液体吸収帯域は
一般に少なくとも約1.5cm、通常約2cmで、約30cm
以下、通常約20cm以下の長さを有する。幅は約0.1
mm〜約3cmであってよい。これらの寸法は第一に、吸収
される溶液の速度及び量の調節並びに取扱いの便利さ及
び溶媒先端の観察の容易さのためである。厚さは一般に
約0.1〜5mm、通常約0.5〜3mmである。
一般に少なくとも約1.5cm、通常約2cmで、約30cm
以下、通常約20cm以下の長さを有する。幅は約0.1
mm〜約3cmであってよい。これらの寸法は第一に、吸収
される溶液の速度及び量の調節並びに取扱いの便利さ及
び溶媒先端の観察の容易さのためである。厚さは一般に
約0.1〜5mm、通常約0.5〜3mmである。
【0093】液体吸収帯域は、保護ケーシング、好まし
くは澄明なまたは部分的に若しくは若干の状況では全部
透明なケーシング中に一部分またはほぼ全部封入されて
いてよい。液体吸収帯域を全部封入する必要はないが、
液体吸収帯域が試料溶液と直接接触するのを防止するた
め、充分な部分を被覆すべきである。ほとんどすべての
場合に、均一な量の試料溶液を免疫吸着帯域に流通する
ことが必要である。このことは、液体吸収帯域とアッセ
イ試料溶液との接触を回避することによって最も良く達
成することができる。
くは澄明なまたは部分的に若しくは若干の状況では全部
透明なケーシング中に一部分またはほぼ全部封入されて
いてよい。液体吸収帯域を全部封入する必要はないが、
液体吸収帯域が試料溶液と直接接触するのを防止するた
め、充分な部分を被覆すべきである。ほとんどすべての
場合に、均一な量の試料溶液を免疫吸着帯域に流通する
ことが必要である。このことは、液体吸収帯域とアッセ
イ試料溶液との接触を回避することによって最も良く達
成することができる。
【0094】使用する個々のプロトコル及び試験ストリ
ップの構造に応じて、封入容器は着脱可能または不可能
であってよく、1個以上の窓を有してもよく、通常、種
々の帯域を含む吸収性材料の機械的保護を与え、アッセ
イの実施を妨害しない、強靱で、不活性な不透過性材料
から成る。通常、封入容器内に空気の閉じ込みを防止す
るため通気口を設ける。次に図面に基づいて本発明を詳
述する。図面において、図1はアッセイ装置の平面図、
図2は図1のアッセイ装置の2−2線拡大断面図、図3
は試料試験ストリップ及び標準試験ストリップを有する
アッセイ装置の平面図、図4は図3のアッセイ装置の4
−4線断面図、図5は本発明の別の実施態様の部分断面
正面図である。
ップの構造に応じて、封入容器は着脱可能または不可能
であってよく、1個以上の窓を有してもよく、通常、種
々の帯域を含む吸収性材料の機械的保護を与え、アッセ
イの実施を妨害しない、強靱で、不活性な不透過性材料
から成る。通常、封入容器内に空気の閉じ込みを防止す
るため通気口を設ける。次に図面に基づいて本発明を詳
述する。図面において、図1はアッセイ装置の平面図、
図2は図1のアッセイ装置の2−2線拡大断面図、図3
は試料試験ストリップ及び標準試験ストリップを有する
アッセイ装置の平面図、図4は図3のアッセイ装置の4
−4線断面図、図5は本発明の別の実施態様の部分断面
正面図である。
【0095】図1及び図2には、シャベル形吸収性スト
リップ14を封入するプラスチック製封入容器12を有
する試験ストリップ装置10を示す。ストリップの接触
端部16はプラスチック製封入容器12の少し内側にあ
り、機械的接触及び劣化から保護されている。接触端部
(butt end)16は免疫吸着帯域として作用し、シグナ
ル標識によるシグナルの発生を容易に検出できるように
充分な深さに接触端部16にmipを結合して含む。
リップ14を封入するプラスチック製封入容器12を有
する試験ストリップ装置10を示す。ストリップの接触
端部16はプラスチック製封入容器12の少し内側にあ
り、機械的接触及び劣化から保護されている。接触端部
(butt end)16は免疫吸着帯域として作用し、シグナ
ル標識によるシグナルの発生を容易に検出できるように
充分な深さに接触端部16にmipを結合して含む。
【0096】ストリップ14は20及び22のところに
目盛を有し、免疫吸着帯域16を通過する試料溶液及び
試薬溶液の容量を正確に測定できるようになっている。
ストリップ14は、試薬溶液の流速を調節する細長スト
リップ24を有する。ストリップ24は、プラスチック
製封入容器12の開口26に向かってのび、この開口は
溶液がストリップ14を上昇するに従って空気を逃出さ
せる。封入容器12は前面シート30及び背面シート3
2を含み、澄明な前面シート30により吸収性ストリッ
プ14を通る流体の上昇運動を観察することができる。
目盛を有し、免疫吸着帯域16を通過する試料溶液及び
試薬溶液の容量を正確に測定できるようになっている。
ストリップ14は、試薬溶液の流速を調節する細長スト
リップ24を有する。ストリップ24は、プラスチック
製封入容器12の開口26に向かってのび、この開口は
溶液がストリップ14を上昇するに従って空気を逃出さ
せる。封入容器12は前面シート30及び背面シート3
2を含み、澄明な前面シート30により吸収性ストリッ
プ14を通る流体の上昇運動を観察することができる。
【0097】アッセイを実施する際には、ストリップは
試料溶液中に浸漬し、試料の浸透先端が目盛20に達し
たときに取り出しさえすればよい。試験ストリップ装置
10を試料溶液から取り出し、試薬溶液中に導入し、溶
媒の先端が目盛22に達するまで試薬溶液中に保持す
る。次に、試験ストリップ装置を試験溶液から取り出
し、充分量の洗浄溶液が免疫吸着帯域を通過するまで
(溶媒の先端が細長ストリップ24に沿って移動するこ
とで判る)、洗浄溶液中に導入する。次に免疫吸着帯域
接触端部16を、分析物が試料中に存在することを示す
検出可能のシグナルの発生について観察することができ
る。
試料溶液中に浸漬し、試料の浸透先端が目盛20に達し
たときに取り出しさえすればよい。試験ストリップ装置
10を試料溶液から取り出し、試薬溶液中に導入し、溶
媒の先端が目盛22に達するまで試薬溶液中に保持す
る。次に、試験ストリップ装置を試験溶液から取り出
し、充分量の洗浄溶液が免疫吸着帯域を通過するまで
(溶媒の先端が細長ストリップ24に沿って移動するこ
とで判る)、洗浄溶液中に導入する。次に免疫吸着帯域
接触端部16を、分析物が試料中に存在することを示す
検出可能のシグナルの発生について観察することができ
る。
【0098】図3及び図4には、2個のストリップ、即
ち試料試験ストリップ52及び標準ストリップ54を有
する試験ストリップ装置50を示す。開口56及び60
はプラスチック製封入容器62の開口である。免疫吸着
ディスク64は抗体(文字Abで示す)を結合して有
し、標準ストリップ54の免疫吸着ディスク66は抗原
(文字Agで示す)を、抗原濃度に対応するシグナルレ
ベルを生ずるため所定量で結合して有する。吸収性スト
リップ70及び72、例えばセルロースまたは紙ストリ
ップは、それぞれ免疫吸着帯域64及び66から封入容
器62を越えて封入容器62の開口74及び76(封入
容器から空気を逃出させる)へのびる。70及び72の
底端は溶液から保護されている。
ち試料試験ストリップ52及び標準ストリップ54を有
する試験ストリップ装置50を示す。開口56及び60
はプラスチック製封入容器62の開口である。免疫吸着
ディスク64は抗体(文字Abで示す)を結合して有
し、標準ストリップ54の免疫吸着ディスク66は抗原
(文字Agで示す)を、抗原濃度に対応するシグナルレ
ベルを生ずるため所定量で結合して有する。吸収性スト
リップ70及び72、例えばセルロースまたは紙ストリ
ップは、それぞれ免疫吸着帯域64及び66から封入容
器62を越えて封入容器62の開口74及び76(封入
容器から空気を逃出させる)へのびる。70及び72の
底端は溶液から保護されている。
【0099】免疫吸着ディスク64及び66はそれぞれ
多孔性スペーサ80及び82上に載置されている。多孔
性スペーサは不活性であり、ほぼ無抵抗に流体を流動さ
せる。免疫吸着帯域ディスク64及び66と多孔性スペ
ーサ80及び82の表面84及び86とを実質的に均一
に接触させる。従って、免疫吸着帯域ディスク64及び
66から流出する溶液は抵抗に実質的に合うことなく流
動する。
多孔性スペーサ80及び82上に載置されている。多孔
性スペーサは不活性であり、ほぼ無抵抗に流体を流動さ
せる。免疫吸着帯域ディスク64及び66と多孔性スペ
ーサ80及び82の表面84及び86とを実質的に均一
に接触させる。従って、免疫吸着帯域ディスク64及び
66から流出する溶液は抵抗に実質的に合うことなく流
動する。
【0100】スペーサ80及び82は、液体吸収ストリ
ップ70及び72によって下流で境界づけられ、これら
のストリップはそれぞれスペーサ80及び82から液体
を吸収し、スペーサが液体で満されたときに液体を排出
するポンプとして作用する。試料及び標準に関する前記
構造物は、プラスチックホルダー中に入れられ、このホ
ルダーは1個または2個以上の部材から作られ、試験ス
トリップの種々の部分を一線にかつ液体受理関係に保持
するように組立てられている。
ップ70及び72によって下流で境界づけられ、これら
のストリップはそれぞれスペーサ80及び82から液体
を吸収し、スペーサが液体で満されたときに液体を排出
するポンプとして作用する。試料及び標準に関する前記
構造物は、プラスチックホルダー中に入れられ、このホ
ルダーは1個または2個以上の部材から作られ、試験ス
トリップの種々の部分を一線にかつ液体受理関係に保持
するように組立てられている。
【0101】図5には、本発明の試験ストリップ装置の
別の実施態様を示す。この実施態様には、免疫吸着帯域
及び液体吸収帯域の一部を示す。封入容器100には窓
102を設ける。mipを結合して含む吸収性免疫吸着
ディスク104は、試料及び溶液の入口として作用す
る。吸収性ディスクはその液体吸収作用において比較的
均一であって、ディスクを通る液体の流れに対して比較
的無抵抗であるべきである。免疫吸着ディスク104の
すぐ後には、吸収性液体流動抵抗性ディスク106があ
り、このディスクは液体流動に対して免疫吸着ディスク
104より大きい抵抗を有する。2個のディスク104
及び106は界面110で相互に均一に押し合ってい
る。
別の実施態様を示す。この実施態様には、免疫吸着帯域
及び液体吸収帯域の一部を示す。封入容器100には窓
102を設ける。mipを結合して含む吸収性免疫吸着
ディスク104は、試料及び溶液の入口として作用す
る。吸収性ディスクはその液体吸収作用において比較的
均一であって、ディスクを通る液体の流れに対して比較
的無抵抗であるべきである。免疫吸着ディスク104の
すぐ後には、吸収性液体流動抵抗性ディスク106があ
り、このディスクは液体流動に対して免疫吸着ディスク
104より大きい抵抗を有する。2個のディスク104
及び106は界面110で相互に均一に押し合ってい
る。
【0102】流動抵抗ディスク106の後には、流動抵
抗ディスク106と液体吸収ストリップ114との間に
液体を自由に流動させるリングであるスペーサ112が
ある。装置を試料または試薬溶液中に入れると、免疫吸
着ディスク104はそのディスクを通って移動し、より
抵抗性のディスク106に出合う液体を迅速に吸収す
る。ディスク106は流速を制御する。従って、免疫吸
着ディスク104に不均一部分が存在しても1個以上の
ホットスポットを通って急速な流れは生じず、免疫吸着
ディスク104を通る流体流動の均一さの欠除を抑制す
る。溶液が流動抵抗ディスク106を通過した後、リン
グ112の空所116を通過し続け、液体吸収ストリッ
プ114によって吸収される。
抗ディスク106と液体吸収ストリップ114との間に
液体を自由に流動させるリングであるスペーサ112が
ある。装置を試料または試薬溶液中に入れると、免疫吸
着ディスク104はそのディスクを通って移動し、より
抵抗性のディスク106に出合う液体を迅速に吸収す
る。ディスク106は流速を制御する。従って、免疫吸
着ディスク104に不均一部分が存在しても1個以上の
ホットスポットを通って急速な流れは生じず、免疫吸着
ディスク104を通る流体流動の均一さの欠除を抑制す
る。溶液が流動抵抗ディスク106を通過した後、リン
グ112の空所116を通過し続け、液体吸収ストリッ
プ114によって吸収される。
【0103】分析物 本発明のリガンド分析物は、モノエピトープ性またはポ
リエピトープ性であることを特徴とする。ポリエピトー
プ性リガンド分析物は通常ポリ(アミノ酸)、即ちポリ
ペプチド及び蛋白質、多糖類、核酸及びその混合物であ
る。集合物のこのような組合せは細菌、ウイルス、染色
体、遺伝子、ミトコンドリア、核、細胞膜等を含む。
リエピトープ性であることを特徴とする。ポリエピトー
プ性リガンド分析物は通常ポリ(アミノ酸)、即ちポリ
ペプチド及び蛋白質、多糖類、核酸及びその混合物であ
る。集合物のこのような組合せは細菌、ウイルス、染色
体、遺伝子、ミトコンドリア、核、細胞膜等を含む。
【0104】本発明に使用されるポリエピトープ性リガ
ンド分析物は大部分、少なくとも約5,000、更に普
通には少なくとも約10,000の分子量を有する。ポ
リ(アミノ酸)の範ちゅうにおいて、該当するポリ(ア
ミノ酸)は一般に約5,000〜5,000,000の
分子量、更に普通には約20,000〜1,000,0
00分子量を有する。該当するホルモンの分子量は一般
に約5,000〜60,000である。
ンド分析物は大部分、少なくとも約5,000、更に普
通には少なくとも約10,000の分子量を有する。ポ
リ(アミノ酸)の範ちゅうにおいて、該当するポリ(ア
ミノ酸)は一般に約5,000〜5,000,000の
分子量、更に普通には約20,000〜1,000,0
00分子量を有する。該当するホルモンの分子量は一般
に約5,000〜60,000である。
【0105】同様の構造的特徴を有する蛋白質、特定の
生物学的特徴を有する蛋白質、特殊な微生物に関する蛋
白質、特に病原微生物に関する蛋白質等の族に関して広
範な蛋白質が考えられる。下記のものは構造によって関
連した蛋白質類である:プロタミン類;ヒストン類;ア
ルブミン類;グロブリン類;硬蛋白質類;燐蛋白質類;
ムコ蛋白質類;色素蛋白質類;リポプロテイン類;核蛋
白質類;糖蛋白質;プロテオグリカン類;未分類蛋白
質、例えばソマトトロピン、プロラクチン、インシュリ
ン、ペプシン。
生物学的特徴を有する蛋白質、特殊な微生物に関する蛋
白質、特に病原微生物に関する蛋白質等の族に関して広
範な蛋白質が考えられる。下記のものは構造によって関
連した蛋白質類である:プロタミン類;ヒストン類;ア
ルブミン類;グロブリン類;硬蛋白質類;燐蛋白質類;
ムコ蛋白質類;色素蛋白質類;リポプロテイン類;核蛋
白質類;糖蛋白質;プロテオグリカン類;未分類蛋白
質、例えばソマトトロピン、プロラクチン、インシュリ
ン、ペプシン。
【0106】人の血漿中に存在する多数の蛋白質は臨床
的に重要であり、下記のものを含む:プレアルブミン;
アルブミン;α1 −リポプロテイン;α1 −酸グリコプ
ロテイン;α1 −アンチトリプシン;α1 −糖蛋白質;
トランスコルチン(Transcortin );4,6S−ポスト
アルブミン;トリプトファンに乏しいα1 −糖蛋白質;
α1 χ−糖蛋白質;チロキシン−結合グロブリン;イン
ター−α−トリプシンインヒビター(Inter-α-trypsin
-inhibitor);Gc−グロブリン、(Gc1−1),
(Gc2−1),(Gc2−2);ハプトグロビン、
(Hp1−1),(Hp2−1),(Hp2−2);セ
ルロプラスミン;コリンエステラーゼ;α2−リポプロ
テイン;ミオグロビン;C−反応性蛋白質;α2 −マク
ログロブリン;α2 −HS−糖蛋白質;Zn−α2 −糖
蛋白質;α2 −ノイラミノ−糖蛋白質;エリスロポイエ
チン;
的に重要であり、下記のものを含む:プレアルブミン;
アルブミン;α1 −リポプロテイン;α1 −酸グリコプ
ロテイン;α1 −アンチトリプシン;α1 −糖蛋白質;
トランスコルチン(Transcortin );4,6S−ポスト
アルブミン;トリプトファンに乏しいα1 −糖蛋白質;
α1 χ−糖蛋白質;チロキシン−結合グロブリン;イン
ター−α−トリプシンインヒビター(Inter-α-trypsin
-inhibitor);Gc−グロブリン、(Gc1−1),
(Gc2−1),(Gc2−2);ハプトグロビン、
(Hp1−1),(Hp2−1),(Hp2−2);セ
ルロプラスミン;コリンエステラーゼ;α2−リポプロ
テイン;ミオグロビン;C−反応性蛋白質;α2 −マク
ログロブリン;α2 −HS−糖蛋白質;Zn−α2 −糖
蛋白質;α2 −ノイラミノ−糖蛋白質;エリスロポイエ
チン;
【0107】β−リポプロテイン;トランスフェリン;
ヘモペキシン;フィブリノーゲン;プラスミノーゲン;
β2 −糖蛋白質I;β2 −糖蛋白質II;イムノグロブリ
ンG(IgG)またはγG−グロブリン:分子式:γ2
κ2 またはγ2 λ2 ;イムノグロブリンA(IgA)ま
たはγA−グロブリン:分子式:(α2 κ2 )n または
(α2 λ2 )n ;イムノグロブリンM(IgM)または
γM−グロブリン:分子式:(μ2 κ2 )5 または(μ
2 λ2 )5 ;イムノグロブリンD(IgD)またはγD
−グロブリン(γD):分子式:(δ2 κ2 )または
(δ2 λ2 );イムノグロブリンE(IgE)またはγ
E−グロブリン(γE):分子式:(ε2κ2 )または
(ε2 λ2 );遊離κ鎖及びλL鎖;補体因子:C′1
(C′1q,C′1r,C′1s),C′2,C′3
(β1 A,α2 D),C′4,C′5,C′6,C′
7,C′8,C′9。重要な血液凝固因子は下記のもの
を包含する:
ヘモペキシン;フィブリノーゲン;プラスミノーゲン;
β2 −糖蛋白質I;β2 −糖蛋白質II;イムノグロブリ
ンG(IgG)またはγG−グロブリン:分子式:γ2
κ2 またはγ2 λ2 ;イムノグロブリンA(IgA)ま
たはγA−グロブリン:分子式:(α2 κ2 )n または
(α2 λ2 )n ;イムノグロブリンM(IgM)または
γM−グロブリン:分子式:(μ2 κ2 )5 または(μ
2 λ2 )5 ;イムノグロブリンD(IgD)またはγD
−グロブリン(γD):分子式:(δ2 κ2 )または
(δ2 λ2 );イムノグロブリンE(IgE)またはγ
E−グロブリン(γE):分子式:(ε2κ2 )または
(ε2 λ2 );遊離κ鎖及びλL鎖;補体因子:C′1
(C′1q,C′1r,C′1s),C′2,C′3
(β1 A,α2 D),C′4,C′5,C′6,C′
7,C′8,C′9。重要な血液凝固因子は下記のもの
を包含する:
【0108】
【表2】
【0109】重要な蛋白質ホルモンは下記のものを含
む:ペプチド及び蛋白質ホルモン 甲状線ホルモン(パラトロモン);チロカルシトニン;
インシュリン;グルカゴン;リラクシン;エリスロポイ
エチン;メラノトロピン(黒色細胞刺激ホルモン:イン
ターメジン);ソマトトロピン(成長ホルモン);コル
チコトロピン(副腎皮質ホルモン);チロトロピン;濾
胞刺激ホルモン;黄体形成ホルモン(間質細胞刺激ホル
モン);黄体刺激ホルモン(ルテオトロピン、プロラク
チン);ゴナドトロピン(絨毛ゴナドトロピン)。
む:ペプチド及び蛋白質ホルモン 甲状線ホルモン(パラトロモン);チロカルシトニン;
インシュリン;グルカゴン;リラクシン;エリスロポイ
エチン;メラノトロピン(黒色細胞刺激ホルモン:イン
ターメジン);ソマトトロピン(成長ホルモン);コル
チコトロピン(副腎皮質ホルモン);チロトロピン;濾
胞刺激ホルモン;黄体形成ホルモン(間質細胞刺激ホル
モン);黄体刺激ホルモン(ルテオトロピン、プロラク
チン);ゴナドトロピン(絨毛ゴナドトロピン)。
【0110】組織ホルモン セクレチン;ガストリン;アンギオテンシンI及びII;
ブラジキニン;ヒト胎盤ラクトゲン。脳下垂体後葉からのペプチドホルモン オキシトシン;バソプレッシン;放出因子(RF)(C
RF,LRF,TRF、ソマトトロピン−RF、GR
F,FSH−RF,PIF,MIF)。該当する他のポ
リマー物質はムコ多糖類及び多糖類である。微生物から
誘導される詳細な抗原性多糖類は下記のとおりである:
ブラジキニン;ヒト胎盤ラクトゲン。脳下垂体後葉からのペプチドホルモン オキシトシン;バソプレッシン;放出因子(RF)(C
RF,LRF,TRF、ソマトトロピン−RF、GR
F,FSH−RF,PIF,MIF)。該当する他のポ
リマー物質はムコ多糖類及び多糖類である。微生物から
誘導される詳細な抗原性多糖類は下記のとおりである:
【0111】
【表3】
【0112】
【表4】
【0113】
【表5】
【0114】分析する微生物は、そのままでもよいし、
溶解してもよいし、すりつぶしてもよいしあるいは破砕
してもよい。例えば抽出によって得られた組成物または
部分を分析する。該当する微生物としては下記のものを
挙げることができる:コリネバクテリウム属 ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae )肺炎双球菌 (Pneumococci ) 肺炎双球菌(Diplococcus pneumoniae)連鎖球菌 化膿連鎖球菌(Steptcoccus pyogens ) 唾液連鎖球菌(Streptococcus salivarus )
溶解してもよいし、すりつぶしてもよいしあるいは破砕
してもよい。例えば抽出によって得られた組成物または
部分を分析する。該当する微生物としては下記のものを
挙げることができる:コリネバクテリウム属 ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae )肺炎双球菌 (Pneumococci ) 肺炎双球菌(Diplococcus pneumoniae)連鎖球菌 化膿連鎖球菌(Steptcoccus pyogens ) 唾液連鎖球菌(Streptococcus salivarus )
【0115】ブドウ球菌 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus ) 白色ブドウ球菌(Staphylococcus albus)ナイセリア(Neisseriae) 髄膜炎菌(Neisseria meningitidis) 淋菌(Neisseria gonorrheae)
【0116】腸内細菌科 大腸菌(Escherichia coli) 大腸菌様細菌 アイロゲネス菌(Aerobacter aerogenes) 同上 肺炎稈菌(Klebsiella pneumoniae ) 同上 チフス菌(Salmonella typhosa) サルモネラ属 豚コレラ菌(Salmonella choleraesuis ) 同上 ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium) 同上 志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae) シゲラ属 シゲラ・シミツィ(Shigella schmitzii) 同上 シゲラ・アラビノタルダ(Shigella arabinotarda ) 同上 フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri ) 同上 ボイド赤痢菌(Shigella boydii ) 同上 ゾンネ赤痢菌(Shigella sonnei ) 同上
【0117】他の腸内細菌 プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris) プロテウス属 プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis ) 同上 モルガン菌(Proteus morgani ) 同上 緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa) アルカリゲネス・フェカーリス(Alcaligenes faecalis) ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae )
【0118】ヘモフィラス−ボルデテラ(Hemophilus-B
ordetella )群 インフルエンザヘモフィラス(Hemophilus influenzae
) ジュクレヘモフィラス(H. ducreyi) ヘモフィラス・ヘモフィラス(H. hemophilus ) ヘモフィラス・エジプティクス(H. aegypticus ) 非溶血性インフルエンザ菌(H. parainfluenzae ) 百日咳菌(Bordetella pertussis)
ordetella )群 インフルエンザヘモフィラス(Hemophilus influenzae
) ジュクレヘモフィラス(H. ducreyi) ヘモフィラス・ヘモフィラス(H. hemophilus ) ヘモフィラス・エジプティクス(H. aegypticus ) 非溶血性インフルエンザ菌(H. parainfluenzae ) 百日咳菌(Bordetella pertussis)
【0119】パスツレラ属(Pasteurella ) パスツレラ・ペスチス(Pasteurella pestis) パスツレラ・ツラレウシス(Pasteurella tulareusis)ブルセラ属(Brucellae ) マルタ熱菌(Brucella melitensis ) ウシ流産菌(Brucella abortus) ブタ流産菌(Brucella suis )
【0120】好気性芽胞形成細菌 炭疽菌(Bacillus anthracis) 枯草菌(Bacillus subtilis ) 巨大菌(Bacillus megaterium ) バシラス・セレラス(Bacillus cereus )
【0121】嫌気性芽胞形成細菌 ボツリヌス菌(Clostridium botulinum ) 破傷風菌(Clostridium tetani) ウェルシュ菌(Clostridium perfringens ) クロストリジウム・ノビイ(Clostridium novyi ) セプチック菌(Clostrium septicum) ヒストリチクス菌(Clostridium histolyticum) クロストリジウム・テルチウム(Clostridium tertium
) クロストリジウム・バイファーメンタンス(Clostridiu
m bifermentans) スポロゲネス菌(Clostridium sporogenes)
) クロストリジウム・バイファーメンタンス(Clostridiu
m bifermentans) スポロゲネス菌(Clostridium sporogenes)
【0122】ミコバクテリウム属 結核菌(Mycobacterium tuberculosis hominis) ウシ結核菌(Mycobacterium bovis ) ミコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium ) 癩菌(Mycobacterium leprae) パラ結核菌(Mycobacterium paratuberculosis)
【0123】放線菌(菌状細菌) アクチノマイセス・イスラエリイ(Actinomyces israel
ii) ウシ放線菌(Actinomyces bovis ) アクチノマイセス・ネスランディイ(Actinomyces naes
lundii) ノカルジア・アステロイデス(Nocardia asteroides ) ノカルジア・ブラジリエンス(Nocardia brasiliensis
)
ii) ウシ放線菌(Actinomyces bovis ) アクチノマイセス・ネスランディイ(Actinomyces naes
lundii) ノカルジア・アステロイデス(Nocardia asteroides ) ノカルジア・ブラジリエンス(Nocardia brasiliensis
)
【0124】スペロヘータ 梅毒トレポネマ(Treponema pallidum) トレポネマ・パーテニュエ(Treponema pertenue) トレポネマ・カラテウム(Treponema carateum) 回帰熱ボレリア(Borrelia recurrentis) ワイル病菌(Leptospira icterohemorrhagiae ) イヌ・レプトスピラ(Leptospira canicola ) 最小螺旋菌(Spirillum minus ) ストレプトバチルス・モニリフォルミス(Streptobacil
lus moniliformis)
lus moniliformis)
【0125】マイコプラズマ 肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae )他の病原菌 リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogen
es) 豚丹毒菌(Erysipelothrix rhusiopathiae) モニリア様連鎖状杆菌(Streptobacillus moniliformi
s) ドンバニア・グラニュロマチス(Donvania granulomati
s ) バルトネラ・バチリホルミス(Bartonella bacilliform
is)
es) 豚丹毒菌(Erysipelothrix rhusiopathiae) モニリア様連鎖状杆菌(Streptobacillus moniliformi
s) ドンバニア・グラニュロマチス(Donvania granulomati
s ) バルトネラ・バチリホルミス(Bartonella bacilliform
is)
【0126】リケッチア(細菌様寄生虫) 発疹チフスリケッチア(Rickettsia prowazekii ) リケッチア・モーセリ(Rickettsia mooseri) リケッチア・リケッティ(Rickettsia rickettsii ) 地中海熱リケッチア(Rickettsia conori ) リケッチア・オーストラーリス(Rickettsia australi
s) リケッチア・シビリクス(Rickettsia sibiricus) リケッチア・アカリ(Rickettsia akari) リケッチア・ツツガムシ(Rickettsia tsutsugamushi) リケッチア・ブルネティ(Rickettsia burnetii ) リケッチア・クィンターナ(Rickettsia quintana )
s) リケッチア・シビリクス(Rickettsia sibiricus) リケッチア・アカリ(Rickettsia akari) リケッチア・ツツガムシ(Rickettsia tsutsugamushi) リケッチア・ブルネティ(Rickettsia burnetii ) リケッチア・クィンターナ(Rickettsia quintana )
【0127】クラミジア(分類不可能の寄生生物、細菌
/ウィルス) クラミジア・エージェンシ(Chlamydia agents)(命名
不確定)菌類 クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus n
eoformans ) ブラストマイセス・デルマティジス(Blastomyces derm
atidis) ヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsul
atum) コクシジオイデス・イミティス(Coccidioides immiti
s) パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccid
ioides brasiliensis)
/ウィルス) クラミジア・エージェンシ(Chlamydia agents)(命名
不確定)菌類 クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus n
eoformans ) ブラストマイセス・デルマティジス(Blastomyces derm
atidis) ヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsul
atum) コクシジオイデス・イミティス(Coccidioides immiti
s) パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccid
ioides brasiliensis)
【0128】 カンジダ・アルビカンス(Candida albicans) アスペルギラス・フミガーツス(Aspergillus fumigatu
s ) ムコール・コリムビファー(Mucor corymbifer)〔アグ
シジア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera )〕 リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae ) 藻菌類 リゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus ) 同上 クロケカビ(Rhizopus nigricans) 同上 スポロトリクム・シェンキィ(Sporotrichum schenkii
)
s ) ムコール・コリムビファー(Mucor corymbifer)〔アグ
シジア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera )〕 リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae ) 藻菌類 リゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus ) 同上 クロケカビ(Rhizopus nigricans) 同上 スポロトリクム・シェンキィ(Sporotrichum schenkii
)
【0129】フォンセカエ・ペドロソイ(Fonsecaea pe
drosoi) フォンセカエ・コンパクタ(Fonsecaea compacta) フォンセカエ・デルマティジス(Fonsecaea dermatidi
s) クラドスポリウム・カリオニイ(Cladosporium carrion
ii) フィアロフィーラ・ヴェルコサ(Phialophora verrucos
a ) アスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulan
s) マズレラ・ミセトミ(Madurella mycetomi) マズレラ・グリセア(Madurella grisea)
drosoi) フォンセカエ・コンパクタ(Fonsecaea compacta) フォンセカエ・デルマティジス(Fonsecaea dermatidi
s) クラドスポリウム・カリオニイ(Cladosporium carrion
ii) フィアロフィーラ・ヴェルコサ(Phialophora verrucos
a ) アスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulan
s) マズレラ・ミセトミ(Madurella mycetomi) マズレラ・グリセア(Madurella grisea)
【0130】アンシュリア・ボイディ(Allescheria bo
ydii) フィアロスフォーラ・ジィーンセルメイ(Phialosphora
jeanselmei ) 石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum ) 毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes ) ケラチノマイセス・アジロイ(Keratinomyces ajelloi
) イヌ小胞子菌(Microsporum canis ) 紅色白癬菌(Trichophyton rubrum ) ミクロスポルム・オーズィニイ(Microsporum audouin
i)
ydii) フィアロスフォーラ・ジィーンセルメイ(Phialosphora
jeanselmei ) 石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum ) 毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes ) ケラチノマイセス・アジロイ(Keratinomyces ajelloi
) イヌ小胞子菌(Microsporum canis ) 紅色白癬菌(Trichophyton rubrum ) ミクロスポルム・オーズィニイ(Microsporum audouin
i)
【0131】ウィルス アデノウィルス ヘルペスウィルス 単純疱疹(Herpes simplex) 水疱(Varicella)(Chicken pox) 帯状疱疹(Herpes zoster)(Shingles ) ウィルスB サイトメガロウィルス(Cytomegalovius)
【0132】発疹ウィルス 痘瘡(Variola)(smallpox ) 牛痘(Vaccinia) ポックスウィルス・ボビス(Poxvirus bovis) 種痘疹(Paravaccinia) モルスカム・コンタギオスム(Molluscum contagiosum
)ピコルナウィルス ポリオウィルス(Poliovirus) コックスサッキーウィルス(Coxsackievirus) エコーウィルス(Echovirus ) リノウィルス(Rhinovirus)
)ピコルナウィルス ポリオウィルス(Poliovirus) コックスサッキーウィルス(Coxsackievirus) エコーウィルス(Echovirus ) リノウィルス(Rhinovirus)
【0133】ミキソウィルス インフルエンザ(A,B及びC) パラインフルエンザ(1−4) 流行性耳下腺炎ウィルス(Mumps virus ) ニューキャッスル病ウィルス 麻疹ウィルス(Measles virus ) キペストウィルス(Rinderpest virus) 犬ジステンパーウィルス 呼吸ジンシチウムウィルス(Respiratory Syncytial vi
rus ) 風疹ウィルス(Rubella virus )
rus ) 風疹ウィルス(Rubella virus )
【0134】アルボウィルス (Arbovirus ) イースタン・イクイン・エンセファリチス・ウィルス
(Eastern Equine Encephalitis virus ) ウェスタン・イクイン・エンセファリチス・ウィルス
(Western Equine Encephalitis virus ) シンドビス・ウィルス (Sindbis virus ) チクグンヤ (Chikugunya) ウィルス セムリキ・フォレスト(Semliki Forest)ウィルス
(Eastern Equine Encephalitis virus ) ウェスタン・イクイン・エンセファリチス・ウィルス
(Western Equine Encephalitis virus ) シンドビス・ウィルス (Sindbis virus ) チクグンヤ (Chikugunya) ウィルス セムリキ・フォレスト(Semliki Forest)ウィルス
【0135】メヨーラ(Mayora) ウィルス セント・ルイス・エンセファリチス (St.Louis Encepha
litis )ウィルス カリフォルニア・エンセファリチス(California Encep
halitis )ウィルス コロラド・チック・フィーバー (Colorado Tick Fever
) ウィルス 黄熱病ウィルス (Yellow Fever virus) デング熱ウィルス(Pengue virus)
litis )ウィルス カリフォルニア・エンセファリチス(California Encep
halitis )ウィルス コロラド・チック・フィーバー (Colorado Tick Fever
) ウィルス 黄熱病ウィルス (Yellow Fever virus) デング熱ウィルス(Pengue virus)
【0136】レオウィルス(Reovirus) レオウィルス 1−3型 肝炎ウィルス 肝炎Aウィルス 肝炎Bウィルス
【0137】腫瘍ウィルス ラウシャー白血病(Rauscher Leukemia )ウィルス グロス病ウィルス(Gross virus ) マロニイ白血病 (Maloney Leukemia)ウィルス モノエピトープ性リガンド分析物は一般に約100〜
2,000の分子量、更に普通には125〜1,000
の分子量を有する。該当する分析物は薬剤、代謝産物、
有害生物防除剤、汚染物等を包含する。
2,000の分子量、更に普通には125〜1,000
の分子量を有する。該当する分析物は薬剤、代謝産物、
有害生物防除剤、汚染物等を包含する。
【0138】該当する薬剤にはアルカロイドが含まれ
る。アルカロイドのうちには、モルフィンアルカロイド
(モルヒネ、コデイン、ヘロイン、デキストロメトルフ
ァン、これらの誘導体及び代謝産物を含む):コカイン
アルカロイド(コカイン及びベンゾイルエクゴニン、こ
れらの誘導体及び代謝産物を含む):麦角アルカロイド
(リセルグ酸のジエチルアミドを含む):ステロイドア
ルカロイド:イミナゾイルアルカロイド:キナゾリンア
ルカロイド:イソキノリンアルカロイド:キノリンアル
カロイド(キニン及びキニジン):ジテルペンアルカロ
イド:これらの誘導体及び代謝産物がある。
る。アルカロイドのうちには、モルフィンアルカロイド
(モルヒネ、コデイン、ヘロイン、デキストロメトルフ
ァン、これらの誘導体及び代謝産物を含む):コカイン
アルカロイド(コカイン及びベンゾイルエクゴニン、こ
れらの誘導体及び代謝産物を含む):麦角アルカロイド
(リセルグ酸のジエチルアミドを含む):ステロイドア
ルカロイド:イミナゾイルアルカロイド:キナゾリンア
ルカロイド:イソキノリンアルカロイド:キノリンアル
カロイド(キニン及びキニジン):ジテルペンアルカロ
イド:これらの誘導体及び代謝産物がある。
【0139】薬剤の次のグループはステロイド(エスト
ロゲン、ゲストゲン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイ
ドを含む)、胆汁酸、強心配糖体及びアグリコン(ジゴ
キシン及びジゴキシゲニン、サポニン及びサポゲニンを
含む)、これらの誘導体及び代謝産物を包含する。更
に、ジエチルスチルベストロールのようなステロイド擬
似物質が含まれる。薬剤の次のグループは、5〜6環員
を有するラクタムであり、これにはバルビツレート、例
えばフェノバルビタール及びセコバルビタール、ジフェ
ニルヒダントニン、ピリミドン、エトスクシイミド及び
これらの代謝産物がある。
ロゲン、ゲストゲン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイ
ドを含む)、胆汁酸、強心配糖体及びアグリコン(ジゴ
キシン及びジゴキシゲニン、サポニン及びサポゲニンを
含む)、これらの誘導体及び代謝産物を包含する。更
に、ジエチルスチルベストロールのようなステロイド擬
似物質が含まれる。薬剤の次のグループは、5〜6環員
を有するラクタムであり、これにはバルビツレート、例
えばフェノバルビタール及びセコバルビタール、ジフェ
ニルヒダントニン、ピリミドン、エトスクシイミド及び
これらの代謝産物がある。
【0140】更に薬剤は炭素原子数2〜3個のアルキル
基を有するアミノアルキルベンゼンであり、これにはア
ンフェタミン、カテコールアミン(エフェドリン、L−
ドーバ、エピネフリンを含む)、ナルセイン、パパベリ
ン、これらの代謝産物及び誘導体がある。薬剤としては
更にベンズヘテロ環式化合物があり、これにはオキシア
ゼパム、クロルプロマジン、テグレトール、イミプラミ
ン、これらの誘導体及びフェノチアジンである。
基を有するアミノアルキルベンゼンであり、これにはア
ンフェタミン、カテコールアミン(エフェドリン、L−
ドーバ、エピネフリンを含む)、ナルセイン、パパベリ
ン、これらの代謝産物及び誘導体がある。薬剤としては
更にベンズヘテロ環式化合物があり、これにはオキシア
ゼパム、クロルプロマジン、テグレトール、イミプラミ
ン、これらの誘導体及びフェノチアジンである。
【0141】薬剤のグループはプリンであり、これには
テオフィリン、カフェイン、これらの代謝産物及び誘導
体がある。薬剤グループは更にマリジュアナ(marijuan
a )から誘導されたものを包含し、これにはカンナビノ
ール及びテトラヒドロカンナビノールがある。薬剤グル
ープは更にビタミン類、例えばA,B例えばB12' ,
C,D,E及びK、葉酸、チアミンである。薬剤グルー
プは更に、ヒドロキシル化及び不飽和の程度及び位置に
よって異なるプロスタグランジン類である。
テオフィリン、カフェイン、これらの代謝産物及び誘導
体がある。薬剤グループは更にマリジュアナ(marijuan
a )から誘導されたものを包含し、これにはカンナビノ
ール及びテトラヒドロカンナビノールがある。薬剤グル
ープは更にビタミン類、例えばA,B例えばB12' ,
C,D,E及びK、葉酸、チアミンである。薬剤グルー
プは更に、ヒドロキシル化及び不飽和の程度及び位置に
よって異なるプロスタグランジン類である。
【0142】薬剤グループは更に抗生物質であり、これ
にはペニシリン、クロロマイセチン、アクチノマイセチ
ン、テトラサイクリン、テトラマイシン、これらの代謝
産物及び誘導体がある。薬剤グループは更にヌクレオシ
ド及びヌクレオチドであり、これには適切な糖及びホス
フェート置換基を有するATP,NAD,FMN、アデ
ノシン、グアノシン、チミジン及びシチジンがある。薬
剤グループは更に種々の個々の薬剤であり、これにはメ
サドン、メプロバメート、セロトニン、メペリジン、ア
ミトリプチリン、ノルトリプチリン、リドカイン、プロ
カインアミド、アセチルプロカインアミド、プロプラノ
ロール、グリセオフルビン、バルプロ酸(valproic aci
d )、ブチロフェノン、抗ヒスタミン剤、抗コリン作働
薬、例えばアトロピン、これらの代謝産物及び誘導体が
ある。
にはペニシリン、クロロマイセチン、アクチノマイセチ
ン、テトラサイクリン、テトラマイシン、これらの代謝
産物及び誘導体がある。薬剤グループは更にヌクレオシ
ド及びヌクレオチドであり、これには適切な糖及びホス
フェート置換基を有するATP,NAD,FMN、アデ
ノシン、グアノシン、チミジン及びシチジンがある。薬
剤グループは更に種々の個々の薬剤であり、これにはメ
サドン、メプロバメート、セロトニン、メペリジン、ア
ミトリプチリン、ノルトリプチリン、リドカイン、プロ
カインアミド、アセチルプロカインアミド、プロプラノ
ロール、グリセオフルビン、バルプロ酸(valproic aci
d )、ブチロフェノン、抗ヒスタミン剤、抗コリン作働
薬、例えばアトロピン、これらの代謝産物及び誘導体が
ある。
【0143】化合物グループは更にアミノ酸及び小さい
ペプチドであり、これらにはポリヨードチロニン、例え
ばチロキシン、及びトリヨードチロニン、オキシトシ
ン、ACTH、アンギオテンシン、met−及びleu
−エンケファリン、これらの代謝産物及び誘導体があ
る。病気の状態に関係する代謝産物はスペルミン、ガラ
クトース、フェニルピルビン酸及びポルフィリン1型を
包含する。薬剤グループは更にアミノグリコシド、例え
ばゲンタマイシン、カナマイシン、トブラマイシン及び
アミカシンである。
ペプチドであり、これらにはポリヨードチロニン、例え
ばチロキシン、及びトリヨードチロニン、オキシトシ
ン、ACTH、アンギオテンシン、met−及びleu
−エンケファリン、これらの代謝産物及び誘導体があ
る。病気の状態に関係する代謝産物はスペルミン、ガラ
クトース、フェニルピルビン酸及びポルフィリン1型を
包含する。薬剤グループは更にアミノグリコシド、例え
ばゲンタマイシン、カナマイシン、トブラマイシン及び
アミカシンである。
【0144】該当する有害生物防除剤には、ポリハロゲ
ン化ビフェニル、ホスフェートエステル、チオホスフェ
ート、カルバメート、ポリハロゲン化スルフェンアミ
ド、これらの代謝産物及び誘導体がある。レセプター分
析物に関しては、分子量は一般に10,000〜2×1
06 、更に普通には10,000〜106 である。免疫
グロブリン、IgA,IgG,IgE及びIgMに関し
ては、分子量は一般に約160,000〜約106 であ
る。酵素の分子量は通常約10,000〜6,000,
000であろう。天然レセプターは、アビジン、チロキ
シン結合グロブリン、チロキシン結合プレアルブミン、
トランスコルチン等を含めて広範に及び、一般に少なく
とも約25,000の分子量を有し、106 またはそれ
以上の分子量を有していてもよい。
ン化ビフェニル、ホスフェートエステル、チオホスフェ
ート、カルバメート、ポリハロゲン化スルフェンアミ
ド、これらの代謝産物及び誘導体がある。レセプター分
析物に関しては、分子量は一般に10,000〜2×1
06 、更に普通には10,000〜106 である。免疫
グロブリン、IgA,IgG,IgE及びIgMに関し
ては、分子量は一般に約160,000〜約106 であ
る。酵素の分子量は通常約10,000〜6,000,
000であろう。天然レセプターは、アビジン、チロキ
シン結合グロブリン、チロキシン結合プレアルブミン、
トランスコルチン等を含めて広範に及び、一般に少なく
とも約25,000の分子量を有し、106 またはそれ
以上の分子量を有していてもよい。
【0145】リガンドアナローグ リガンドアナローグは、水素または官能基が、結合また
は活性官能基を有する別の分子に共有結合を形成する官
能性を有する結合基、例えばヒドロキシル基、アミノ
基、アリール基、チオ基、オレフィン基等で置換されて
いる点でリガンドとは異なり、共有結合を形成する場合
には生じる化合物は、結合する分子による水素の置換よ
り多くの点でリガンドとは異なる。
は活性官能基を有する別の分子に共有結合を形成する官
能性を有する結合基、例えばヒドロキシル基、アミノ
基、アリール基、チオ基、オレフィン基等で置換されて
いる点でリガンドとは異なり、共有結合を形成する場合
には生じる化合物は、結合する分子による水素の置換よ
り多くの点でリガンドとは異なる。
【0146】結合基は通常水素以外の原子を1〜20個
有し、水素以外の原子は炭素、酸素、硫黄、窒素及び原
子番号17〜35のハロゲンである。関係する官能基は
カルボニル基、オキソ基、非オキソ基、活性ハロゲン、
ジアゾ基、メルカプト基、エチレン基、特に活性エチレ
ン基、アミノ基等である。異種原子の数は一般に約0〜
6個、更に普通には約1〜6個、好ましくは約1〜4個
である。結合基の説明は米国特許第3,817,837
号明細書に見られ、その開示を参考として本明細書に含
める。
有し、水素以外の原子は炭素、酸素、硫黄、窒素及び原
子番号17〜35のハロゲンである。関係する官能基は
カルボニル基、オキソ基、非オキソ基、活性ハロゲン、
ジアゾ基、メルカプト基、エチレン基、特に活性エチレ
ン基、アミノ基等である。異種原子の数は一般に約0〜
6個、更に普通には約1〜6個、好ましくは約1〜4個
である。結合基の説明は米国特許第3,817,837
号明細書に見られ、その開示を参考として本明細書に含
める。
【0147】結合基は大部分脂肪族であるが、ジアゾ基
を有する場合には芳香族基が該当する。一般に、結合基
は連鎖中に約1〜10個、更に普通には約1〜6個の原
子を有する2価の連鎖である。酸素は通常オキソまたは
オキシとして存在し、炭素及び水素に結合し、好ましく
は炭素にだけ結合するが、窒素は通常アミノ基として存
在し、炭素にだけ結合するか、またはアミド基として存
在し、硫黄は酸素と同様である。結合基と結合すべき分
子との間に共有結合を形成する普通の官能成分はアルキ
ルアミン、アミド、アミジン、チオアミド、尿素、チオ
尿素、グアニジン及びジアゾである。
を有する場合には芳香族基が該当する。一般に、結合基
は連鎖中に約1〜10個、更に普通には約1〜6個の原
子を有する2価の連鎖である。酸素は通常オキソまたは
オキシとして存在し、炭素及び水素に結合し、好ましく
は炭素にだけ結合するが、窒素は通常アミノ基として存
在し、炭素にだけ結合するか、またはアミド基として存
在し、硫黄は酸素と同様である。結合基と結合すべき分
子との間に共有結合を形成する普通の官能成分はアルキ
ルアミン、アミド、アミジン、チオアミド、尿素、チオ
尿素、グアニジン及びジアゾである。
【0148】ポリペプチドに結合させる場合に特に使用
される結合基はカルボン酸を包含する基であり、これら
の基はジイミドと共に、または炭酸モノエステルとの混
成無水物として、または活性カルボン酸エステル、例え
ばN−ヒドロキシスクシンイミド、またはp−ニトロフ
ェニルとして使用することができる。窒素アナローグは
イミドエステルとして使用することができる。還元性ア
ミノ化条件下でイミンを形成するため、例えば硼水素化
物の存在でアルキルアミンを生成させるため、アルデヒ
ドを使用することができる。使用しうる他の非オキソカ
ルボニル基はイソシアネート及びイソチオシアネートで
ある。更に、活性ハロゲン化物、特にブロモアセチル基
を使用しうる。
される結合基はカルボン酸を包含する基であり、これら
の基はジイミドと共に、または炭酸モノエステルとの混
成無水物として、または活性カルボン酸エステル、例え
ばN−ヒドロキシスクシンイミド、またはp−ニトロフ
ェニルとして使用することができる。窒素アナローグは
イミドエステルとして使用することができる。還元性ア
ミノ化条件下でイミンを形成するため、例えば硼水素化
物の存在でアルキルアミンを生成させるため、アルデヒ
ドを使用することができる。使用しうる他の非オキソカ
ルボニル基はイソシアネート及びイソチオシアネートで
ある。更に、活性ハロゲン化物、特にブロモアセチル基
を使用しうる。
【0149】多くの場合、リガンドは結合基を結合する
部位として使用しうる官能基を1個以上有する。特に、
ヒドロキシ基、アミノ基及びアリール基、特に活性アリ
ール基が使用される。また、オキソ官能基及びカルボキ
シメチル基のような結合基に結合する部位として使用さ
れるヒドロキシル基からオキシムを使用することができ
る。リガンド、或いはリガンドが結合すべき化合物中に
存在する官能基、所望の結合基の性質及び長さ等に応じ
て、結合基の選択は広く変動する。
部位として使用しうる官能基を1個以上有する。特に、
ヒドロキシ基、アミノ基及びアリール基、特に活性アリ
ール基が使用される。また、オキソ官能基及びカルボキ
シメチル基のような結合基に結合する部位として使用さ
れるヒドロキシル基からオキシムを使用することができ
る。リガンド、或いはリガンドが結合すべき化合物中に
存在する官能基、所望の結合基の性質及び長さ等に応じ
て、結合基の選択は広く変動する。
【0150】シグナル発生系 シグナル発生系は少なくとも1個の構成員を有し、2個
以上の構成員を有してもよい。シグナル発生系は、検出
可能のシグナルを試料中の分析物の量またはその量に関
連したレベルで生じる生成物を生成させる。シグナルは
通常固体支持体上に生じ、固体支持体から通常測定され
る。測定は、通常、電磁線の吸収または放出に関係す
る。
以上の構成員を有してもよい。シグナル発生系は、検出
可能のシグナルを試料中の分析物の量またはその量に関
連したレベルで生じる生成物を生成させる。シグナルは
通常固体支持体上に生じ、固体支持体から通常測定され
る。測定は、通常、電磁線の吸収または放出に関係す
る。
【0151】広範な種々のシグナル発生系を使用しう
る。更に、各シグナル発生系に関して、シグナル発生系
の種々の成分を、シグナル標識−mip結合体またはシ
グナル標識−支持体結合体として使用しうる。更に、シ
グナル標識−mip結合体は溶解して準備するか、また
はmip−支持体結合体に複合させることができる。種
々の結合体を共有結合または非共有結合で、直接または
間接的に結合させることができる。共有結合する場合に
は、個々の結合基は結合すべき2個の基の性質及びこれ
らの基の各作用に左右される。多数の結合基及び結合方
法が文献に開示されている。リガンドアナローグに関す
る部分にかなりの数の結合基が示されている。
る。更に、各シグナル発生系に関して、シグナル発生系
の種々の成分を、シグナル標識−mip結合体またはシ
グナル標識−支持体結合体として使用しうる。更に、シ
グナル標識−mip結合体は溶解して準備するか、また
はmip−支持体結合体に複合させることができる。種
々の結合体を共有結合または非共有結合で、直接または
間接的に結合させることができる。共有結合する場合に
は、個々の結合基は結合すべき2個の基の性質及びこれ
らの基の各作用に左右される。多数の結合基及び結合方
法が文献に開示されている。リガンドアナローグに関す
る部分にかなりの数の結合基が示されている。
【0152】レセプターを使用して結合を達成すること
もできる。例えば、抗原をレセプター、例えば抗原に対
する抗体を介して支持体に結合させることができる。レ
セプターは共有結合または非共有結合、例えば吸着によ
り支持体に結合させることができる。シグナル発生系
は、任意に下記のカテゴリー、即ち色原体、触媒反応、
化学発光及び放射性標識に分けられる。
もできる。例えば、抗原をレセプター、例えば抗原に対
する抗体を介して支持体に結合させることができる。レ
セプターは共有結合または非共有結合、例えば吸着によ
り支持体に結合させることができる。シグナル発生系
は、任意に下記のカテゴリー、即ち色原体、触媒反応、
化学発光及び放射性標識に分けられる。
【0153】色原体 色原体は、特殊な範囲で光を吸収して色を観察できる
が、または特定の波長若しくは波長範囲の光で照射する
場合に光、例えば螢光を発する化合物を包含する。シグ
ナル標識として光の吸収によって測定される染料を使用
しても、所望の感度は得られない。複数の吸光性官能基
を含むシグナル標識を使用することもできるが、一般に
濃度は充分なシグナルを生ずるには不充分である。しか
しながら、実質的に透明な免疫吸着帯域と共に、シグナ
ル標準の免疫結合を適切な深さにし、mipに結合した
発色官能基を充分な数にすることによって、シグナル標
識として可視範囲の光を吸収する染料を使用することも
できる。
が、または特定の波長若しくは波長範囲の光で照射する
場合に光、例えば螢光を発する化合物を包含する。シグ
ナル標識として光の吸収によって測定される染料を使用
しても、所望の感度は得られない。複数の吸光性官能基
を含むシグナル標識を使用することもできるが、一般に
濃度は充分なシグナルを生ずるには不充分である。しか
しながら、実質的に透明な免疫吸着帯域と共に、シグナ
ル標準の免疫結合を適切な深さにし、mipに結合した
発色官能基を充分な数にすることによって、シグナル標
識として可視範囲の光を吸収する染料を使用することも
できる。
【0154】複数のリガンド及びシグナル標識が結合し
ている可溶性ハブ核を使用することによって系の感度を
著しく高めることができる。本発明の系は免疫吸着帯域
を極めて完全に洗浄しうるので、バックグラウンド値を
最小にすることができる。染料の選択は広く変動でき、
第一に免疫吸着帯域支持体による吸収の最小の強い色を
生ずるように選択される。染料の種類は例えば、キノリ
ン染料、トリアリールメタン染料、アクリジン染料、ア
リザリン染料、フタレイン、昆虫染料、アゾ染料、アン
トラキノイド染料、シアニン染料、フェナザチオニウム
染料及びフェナザオキソニウム染料である。広範な螢光
物質を単独でまたは消光物質分子と共に使用することが
できる。
ている可溶性ハブ核を使用することによって系の感度を
著しく高めることができる。本発明の系は免疫吸着帯域
を極めて完全に洗浄しうるので、バックグラウンド値を
最小にすることができる。染料の選択は広く変動でき、
第一に免疫吸着帯域支持体による吸収の最小の強い色を
生ずるように選択される。染料の種類は例えば、キノリ
ン染料、トリアリールメタン染料、アクリジン染料、ア
リザリン染料、フタレイン、昆虫染料、アゾ染料、アン
トラキノイド染料、シアニン染料、フェナザチオニウム
染料及びフェナザオキソニウム染料である。広範な螢光
物質を単独でまたは消光物質分子と共に使用することが
できる。
【0155】該当する螢光物質は一次官能性化合物を含
む広範なカテゴリーに入る。これらの一次官能性化合物
は1−及び2−アミノナフタレン、p,p′−ジアミノ
スチルベン、ピレン、第四フェナントリジン塩、9−ア
ミノアクリジン、p,p′−ジアミノベンゾフェノンイ
ミン、アントラセン、オキサカルボシアニン、メロシア
ニン、3−アミノエクイレニン、ペリレン、ビス−ベン
ズオキサゾール、ビス−p−オキサゾリルベンゼン、
1,2−ベンゾフェナジン、レチノール、ビス−3−ア
ミノピリジュウム塩、ヘレブリゲニン、テトラサイクリ
ン、ステロフェノール、ベンズイミダゾリルフェニルア
ミン、2−オキソ−3−クロメン、インドール、キサン
テン、7−ヒドロキシクマリン、フェノキサジン、サリ
チレート、ストロファンチジン、ポルフィリン、トリア
リールメタン及びフラビンである。
む広範なカテゴリーに入る。これらの一次官能性化合物
は1−及び2−アミノナフタレン、p,p′−ジアミノ
スチルベン、ピレン、第四フェナントリジン塩、9−ア
ミノアクリジン、p,p′−ジアミノベンゾフェノンイ
ミン、アントラセン、オキサカルボシアニン、メロシア
ニン、3−アミノエクイレニン、ペリレン、ビス−ベン
ズオキサゾール、ビス−p−オキサゾリルベンゼン、
1,2−ベンゾフェナジン、レチノール、ビス−3−ア
ミノピリジュウム塩、ヘレブリゲニン、テトラサイクリ
ン、ステロフェノール、ベンズイミダゾリルフェニルア
ミン、2−オキソ−3−クロメン、インドール、キサン
テン、7−ヒドロキシクマリン、フェノキサジン、サリ
チレート、ストロファンチジン、ポルフィリン、トリア
リールメタン及びフラビンである。
【0156】結合のための官能基を有するか、またはこ
のような官能基を含むように変性しうる個々の螢光性化
合物はダンシルクロリド、フルオレセイン、例えば3,
6−ジヒドロキシ−9−フェニルキサントヒドロール、
ローダミンイソチオシアネート、N−フェニル1−アミ
ノ−8−スルホナトナフタリン、N−フェニル2−アミ
ノ−6−スルホナトナフタリン、4−アセトアミド−4
−イソチオシアナトスチルベン−2,2′−ジスルホン
酸、ピレン−3−スルホン酸、2−トルイジノナフタレ
ン−6−スルホネート、N−フェニル、N−メチル2−
アミノ−ナフタレン−6−スルホネート、エチジウムブ
ロミド、アテブリン、オーロミン−0,2−(9′−ア
ントロイル)パルミテート、ダンシルホスファチジルエ
タノールアミン、
のような官能基を含むように変性しうる個々の螢光性化
合物はダンシルクロリド、フルオレセイン、例えば3,
6−ジヒドロキシ−9−フェニルキサントヒドロール、
ローダミンイソチオシアネート、N−フェニル1−アミ
ノ−8−スルホナトナフタリン、N−フェニル2−アミ
ノ−6−スルホナトナフタリン、4−アセトアミド−4
−イソチオシアナトスチルベン−2,2′−ジスルホン
酸、ピレン−3−スルホン酸、2−トルイジノナフタレ
ン−6−スルホネート、N−フェニル、N−メチル2−
アミノ−ナフタレン−6−スルホネート、エチジウムブ
ロミド、アテブリン、オーロミン−0,2−(9′−ア
ントロイル)パルミテート、ダンシルホスファチジルエ
タノールアミン、
【0157】N,N′−ジオクタデシルオキサカルボシ
アニン、N,N′−ジヘキシルオキサカルボシアニン、
メロシアニン、4−(3′−ピレニル)ブチレート、d
−3−アミノデスオキシエクイレニン、12−(9′−
アントロイル)ステアレート、2−メチルアントラセ
ン、9−ビニルアントラセン、2,2′−(ビニレン−
p−フェニレン)−ビス−ベンゾオキサゾール、p−ビ
ス〔2−(4−メチル−5−フェニルオキサゾリル)〕
ベンゼン、6−ジメチルアミノ−1,2−ベンゾフェナ
ジン、レチノール、ビス(3′−アミノピリジニウム)
1,10−デカンジイルジヨージド、ヘレブリゲニンの
スルホナフチルヒドラゾン、クロルテトラサイクリン、
N−(7−ジメチルアミノ−4−メチル−2−オキソ−
3−クロメニル)マレイミド、
アニン、N,N′−ジヘキシルオキサカルボシアニン、
メロシアニン、4−(3′−ピレニル)ブチレート、d
−3−アミノデスオキシエクイレニン、12−(9′−
アントロイル)ステアレート、2−メチルアントラセ
ン、9−ビニルアントラセン、2,2′−(ビニレン−
p−フェニレン)−ビス−ベンゾオキサゾール、p−ビ
ス〔2−(4−メチル−5−フェニルオキサゾリル)〕
ベンゼン、6−ジメチルアミノ−1,2−ベンゾフェナ
ジン、レチノール、ビス(3′−アミノピリジニウム)
1,10−デカンジイルジヨージド、ヘレブリゲニンの
スルホナフチルヒドラゾン、クロルテトラサイクリン、
N−(7−ジメチルアミノ−4−メチル−2−オキソ−
3−クロメニル)マレイミド、
【0158】N−〔p−(2−ベンゾイミダゾイル)−
フェニル〕マレイミド、N−(4−フルオルアンチル)
マレイミド、ビス(ホモバニリン酸)、レサザリン、4
−クロロ−7−ニトロ−2,1,3−ベンゾオキサジア
ゾール、メロシアニン540、レソルフィン、ローズベ
ンガル及び2,4−ジフェニル−3(2H)−フラノン
である。
フェニル〕マレイミド、N−(4−フルオルアンチル)
マレイミド、ビス(ホモバニリン酸)、レサザリン、4
−クロロ−7−ニトロ−2,1,3−ベンゾオキサジア
ゾール、メロシアニン540、レソルフィン、ローズベ
ンガル及び2,4−ジフェニル−3(2H)−フラノン
である。
【0159】螢光物質は約300nm以上、好ましくは3
50nm以上、更に好ましくは約400nm以上の光を吸収
すべきであり、通常、吸収した光の波長より10nm以上
高い波長で発光するのが好ましい。免疫吸着帯域に存在
する蛋白質が干渉しないことが第一に重要なことであ
る。結合した染料の吸収及び発光特性が未結合であるこ
とに注意すべきである。従って、染料の種々の波長範囲
及び特性について言及する場合には、使用した染料を示
すものであり、結合しておらず、任意の溶媒中で特性を
示す染料ではない。
50nm以上、更に好ましくは約400nm以上の光を吸収
すべきであり、通常、吸収した光の波長より10nm以上
高い波長で発光するのが好ましい。免疫吸着帯域に存在
する蛋白質が干渉しないことが第一に重要なことであ
る。結合した染料の吸収及び発光特性が未結合であるこ
とに注意すべきである。従って、染料の種々の波長範囲
及び特性について言及する場合には、使用した染料を示
すものであり、結合しておらず、任意の溶媒中で特性を
示す染料ではない。
【0160】螢光物質は、単一の螢光物質がシグナルを
増加しうる程度まで吸収性染料より好ましい。光で螢光
物質を照射することによって複数の発光を受ることがで
きる。従って、単一のラベルが複数の測定可能の結果を
生じうる。他の種々の組合せ及びプロトコルを分析物の
性質に応じて使用することができる。
増加しうる程度まで吸収性染料より好ましい。光で螢光
物質を照射することによって複数の発光を受ることがで
きる。従って、単一のラベルが複数の測定可能の結果を
生じうる。他の種々の組合せ及びプロトコルを分析物の
性質に応じて使用することができる。
【0161】触媒作用 前記のように、酵素触媒及び非酵素触媒を使用すること
ができる。酵素触媒は屡々、一層迅速な反応及び反応の
種類における望ましい多様性を生じ、良好な特性を有す
るので、酵素触媒を使用するのが好ましい。酵素を選択
する際には、該当する反応に伴なう事の他に、多くのこ
とが考えられる。これらの考慮事項は酵素の安定性、高
い代謝回転率の望ましさ、物理的環境における変化に対
する回転率の感受性、基質及び生成物の性質、酵素の入
手可能性及び酵素の性質に対する酵素の結合の作用を包
含する。次に、国際生化学連盟(International Union
of Biochemistry )の分類により示された酵素のカテゴ
リイを挙げる。
ができる。酵素触媒は屡々、一層迅速な反応及び反応の
種類における望ましい多様性を生じ、良好な特性を有す
るので、酵素触媒を使用するのが好ましい。酵素を選択
する際には、該当する反応に伴なう事の他に、多くのこ
とが考えられる。これらの考慮事項は酵素の安定性、高
い代謝回転率の望ましさ、物理的環境における変化に対
する回転率の感受性、基質及び生成物の性質、酵素の入
手可能性及び酵素の性質に対する酵素の結合の作用を包
含する。次に、国際生化学連盟(International Union
of Biochemistry )の分類により示された酵素のカテゴ
リイを挙げる。
【0162】第 II 表 1.酸化還元酵素群 1.1 供与体のCH−OH基に働く 1.1.1 NADまたはNADPを受体とする 1.1.2 チトクロームを受体とする 1.1.3 O2 を受体とする 1.1.99 その他を受体とする 1.2 供与体のアルデヒドまたはケト基に働く 1.2.1 NADまたはNADPを受体とする 1.2.2 チトクロームを受体とする 1.2.3 O2 を受体とする 1.2.4 リポエイトを受体とする 1.2.99 その他を受体とする
【0163】1.3 供与体のCH−CH基に働く 1.3.1 NADまたはNADPを受体とする 1.3.2 チトクロームを受体とする 1.3.3 O2 を受体とする 1.3.99 その他を受体とする 1.4 供与体のCH−NH2 基に働く 1.4.1 受体としてNADまたはNADPを有する 1.4.3 受体としてO2 を有する
【0164】1.5 供与体のC−NH基に働く 1.5.1 NADまたはNADPを受体とする 1.5.3 O2 を受体とする 1.6 供与体としての還元型NADまたはNADPに
働く 1.6.1 NADまたはNADPを受体とする 1.6.2 チトクロームを受体とする 1.6.4 ジスルフィド化合物を受体とする 1.6.5 キノンまたは関連化合物を受体とする 1.6.6 窒素含有基を受体とする 1.6.99 その他を受体とする
働く 1.6.1 NADまたはNADPを受体とする 1.6.2 チトクロームを受体とする 1.6.4 ジスルフィド化合物を受体とする 1.6.5 キノンまたは関連化合物を受体とする 1.6.6 窒素含有基を受体とする 1.6.99 その他を受体とする
【0165】1.7 供与体としての他の窒素含有基化
合物に働く 1.7.3 O2 を受体とする 1.7.99 その他を受体とする 1.8 供与体の硫黄基に働く 1.8.1 NADまたはNADPを受体とする 1.8.3 O2 を受体とする 1.8.4 ジスルフィド化合物を受体とする 1.8.5 キノンまたは関連化合物を受体とする 1.8.6 窒素含有基を受体とする
合物に働く 1.7.3 O2 を受体とする 1.7.99 その他を受体とする 1.8 供与体の硫黄基に働く 1.8.1 NADまたはNADPを受体とする 1.8.3 O2 を受体とする 1.8.4 ジスルフィド化合物を受体とする 1.8.5 キノンまたは関連化合物を受体とする 1.8.6 窒素含有基を受体とする
【0166】1.9 供与体のヘム基に働く 1.9.3 O2 を受体とする 1.9.6 窒素含有基を受体とする 1.10 供与体としてのジフェノール及び関連物質に働
く 1.10.3 O2 を受体とする 1.11 受体としてのH2 O2 に働く 1.12 供与体としての水素に働く
く 1.10.3 O2 を受体とする 1.11 受体としてのH2 O2 に働く 1.12 供与体としての水素に働く
【0167】1.13 単一の供与体に働いて酸素を取り
込ませる(酸素酵素) 1.14 供与体対に働いて一方の供与体に酸素を取り込
ませる(ヒドロキシラーゼ) 1.14.1 還元型NADまたはNADPを一方の供与
体として用いる 1.14.2 アスコルビン酸塩を一方の供与体として用
いる 1.14.3 還元型プテリジンを一方の供与体として用
いる
込ませる(酸素酵素) 1.14 供与体対に働いて一方の供与体に酸素を取り込
ませる(ヒドロキシラーゼ) 1.14.1 還元型NADまたはNADPを一方の供与
体として用いる 1.14.2 アスコルビン酸塩を一方の供与体として用
いる 1.14.3 還元型プテリジンを一方の供与体として用
いる
【0168】2.転移酵素群 2.1 一炭素基の転移 2.1.1 メチルトランスフェラーゼ 2.1.2 ヒドロキシメチル−、ホルミル−及び関連
のトランスフェラーゼ 2.1.3 カルボキシル−及びカルバモイルトランス
フェラーゼ 2.1.4 アミジノトランスフェラーゼ 2.2 アルデヒドまたはケトン基の転移
のトランスフェラーゼ 2.1.3 カルボキシル−及びカルバモイルトランス
フェラーゼ 2.1.4 アミジノトランスフェラーゼ 2.2 アルデヒドまたはケトン基の転移
【0169】2.3 アシル基転移酵素 2.3.1 アシルトランスフェラーゼ 2.3.2 アミノアシルトランスフェラーゼ 2.4 グリコシル基転移酵素 2.4.1 ヘキソシルトランスフェラーゼ 2.4.2 ペントシルトランスフェラーゼ 2.5 アルキルまたは関連の基の転移
【0170】2.6 窒素含有基の転移 2.6.1 アミノトランスフェラーゼ 2.6.3 オキシミノトランスフェラーゼ 2.7 燐含有基の転移 2.7.1 アルコール基を受体とするホスホトランス
フェラーゼ 2.7.2 カルボキシル基を受体とするホスホトラン
スフェラーゼ 2.7.3 窒素含有基を受体とするホスホトランスフ
ェラーゼ 2.7.4 ホスホ基を受体とするホスホトランスフェ
ラーゼ 2.7.5 見かけ上は分子内へのホスホトランスフェ
ラーゼ 2.7.6 ピロホスホトランスフェラーゼ 2.7.7 ヌクレオチジルトランスフェラーゼ 2.7.8 その他の置換されたホスホ基に関するトラ
ンスフェラーゼ
フェラーゼ 2.7.2 カルボキシル基を受体とするホスホトラン
スフェラーゼ 2.7.3 窒素含有基を受体とするホスホトランスフ
ェラーゼ 2.7.4 ホスホ基を受体とするホスホトランスフェ
ラーゼ 2.7.5 見かけ上は分子内へのホスホトランスフェ
ラーゼ 2.7.6 ピロホスホトランスフェラーゼ 2.7.7 ヌクレオチジルトランスフェラーゼ 2.7.8 その他の置換されたホスホ基に関するトラ
ンスフェラーゼ
【0171】2.8 硫黄含有基の転移 2.8.1 硫黄トランスフェラーゼ 2.8.2 スルホトランスフェラーゼ 2.8.3 CoA−トランスフェラーゼ
【0172】3.加水分解酵素群 3.1 エステル結合に働く 3.1.1 カルボン酸エステルヒドロラーゼ 3.1.2 チオールエステルヒドロラーゼ 3.1.3 燐酸モノエステルヒドロラーゼ 3.1.4 燐酸ジエステルヒドロラーゼ 3.1.5 三燐酸モノエステルヒドロラーゼ 3.1.6 硫酸エステルヒドロラーゼ
【0173】3.2 グリコシル化合物に働く 3.2.1 グリコシドヒドロラーゼ 3.2.2 N−グリコシル化合物を加水分解する 3.2.3 S−グリコシル化合物を加水分解する 3.3 エーテル結合に働く 3.3.1 チオエーテルヒドロラーゼ
【0174】3.4 ペプチド結合に働く(ペプチド加
水分解酵素) 3.4.1 α−アミノアシル−ペプチドヒドロラーゼ 3.4.2 ペプチジル−アミノ酸ヒドロラーゼ 3.4.3 ジペプチドヒドロラーゼ 3.4.4 ペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ
水分解酵素) 3.4.1 α−アミノアシル−ペプチドヒドロラーゼ 3.4.2 ペプチジル−アミノ酸ヒドロラーゼ 3.4.3 ジペプチドヒドロラーゼ 3.4.4 ペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ
【0175】3.5 ペプチド結合以外のC−N結合に
働く 3.5.1 直鎖アミド中 3.5.2 環状アミド中 3.5.3 直鎖アミジン中 3.5.4 環状アミジン中 3.5.5 シアン化物中 3.5.99 その他の化合物中
働く 3.5.1 直鎖アミド中 3.5.2 環状アミド中 3.5.3 直鎖アミジン中 3.5.4 環状アミジン中 3.5.5 シアン化物中 3.5.99 その他の化合物中
【0176】3.6 酸無水物結合に働く 3.6.1 ホスホリル含有無水物中 3.7 C−C結合に働く 3.7.1 ケトン物質中 3.8 ハロゲン化物結合に働く 3.8.1 C−ハロゲン化物化合物中 3.8.2 P−ハロゲン化物化合物中 3.9 P−N結合に働く
【0177】4.分解酵素群 4.1 炭素−炭素分解酵素 4.1.1 カルボキシ−リアーゼ 4.1.2 アルデヒド−リアーゼ 4.1.3 ケト酸−リアーゼ 4.2 炭素−酸素分解酵素 4.2.1 ヒドロ−リアーゼ 4.2.99 その他の炭素−酸素分解酵素
【0178】4.3 炭素−窒素分解酵素 4.3.1 アンモニア−リアーゼ 4.3.2 アミジン−リアーゼ 4.4 炭素−硫黄分解酵素 4.5 炭素−ハロゲン化物分解酵素 4.99 その他の分解酵素
【0179】5.異性体化酵素群 5.1 ラセマーゼ及びエピマーゼ 5.1.1 アミノ酸及びその誘導体に働く 5.1.2 ヒドロキシ酸及びその誘導体に働く 5.1.3 炭水化物及びその誘導体に働く 5.1.99 その他の化合物に働く 5.2 シス−トランスイソメラーゼ
【0180】5.3 分子内酸化還元酵素 5.3.1 アルドース及びケトースの相互変換 5.3.2 ケト及びエノール基の相互変換 5.3.3 C=C結合の転位 5.4 分子内トランスフェラーゼ 5.4.1 アシル基の転移 5.4.2 ホスホリル基の転移 5.4.99 その他の基の転移 5.5 分子内リアーゼ 5.99 その他の異性体化酵素
【0181】6.結合酵素または合成酵素 6.1 C−O結合の生成 6.1.1 アミノ酸−RNAリガーゼ 6.2 C−S結合の生成 6.2.1 酸−チオールリガーゼ 6.3 C−N結合の生成 6.3.1 酸−アンモニアリガーゼ(アミドシンテタ
ーゼ) 6.3.2 酸−アミノ酸リガーゼ(ペプチドシンテタ
ーゼ) 6.3.3 シクロ−リガーゼ 6.3.4 その他のC−Nリガーゼ 6.3.5 グルタミンをN−供与体とするC−Nリガ
ーゼ
ーゼ) 6.3.2 酸−アミノ酸リガーゼ(ペプチドシンテタ
ーゼ) 6.3.3 シクロ−リガーゼ 6.3.4 その他のC−Nリガーゼ 6.3.5 グルタミンをN−供与体とするC−Nリガ
ーゼ
【0182】6.4 C−C結合の生成 特に重要なのはクラス1の酵素である。酸化還元酵素及
びクラス3の加水分解酵素、ならびにクラス2の酵素で
ある転移酵素、クラス4の分解酵素及びクラス5の異性
体化酵素もまた、特別な状況では重要である。次の表
に、酵素の特定のサブクラス及び特に重要なサブクラス
内の特定の酵素を示す。酸化還元酵素の中ではNADも
しくはNADP、酸素または過酸化水素を含むものが特
に重要であり、加水分解酵素の中ではホスフェート及び
グリコシドを含むものが特に重要である。
びクラス3の加水分解酵素、ならびにクラス2の酵素で
ある転移酵素、クラス4の分解酵素及びクラス5の異性
体化酵素もまた、特別な状況では重要である。次の表
に、酵素の特定のサブクラス及び特に重要なサブクラス
内の特定の酵素を示す。酸化還元酵素の中ではNADも
しくはNADP、酸素または過酸化水素を含むものが特
に重要であり、加水分解酵素の中ではホスフェート及び
グリコシドを含むものが特に重要である。
【0183】第 III 表 1.酸化還元酵素群 1.1 供与体のCH−OH基に働く 1.1.1 NADまたはNADPを受体とする 1.アルコールデヒドロゲナーゼ 6.グリセロールデヒドロゲナーゼ 27.ラクテートデヒドロゲナーゼ 37.マレートデヒドロゲナーゼ 49.グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ 1.1.3 O2 を受体とする 4.グルコースオキシダーゼ ガラクトースオキシダーゼ
【0184】1.2 供与体のアルデヒドまたはケト基
に働く 1.2.1 NADまたはNADPを受体とする 12.グリセルアルデヒド−3−ホスフェートデヒドロゲ
ナーゼ 1.2.3 O2 を受体とする 2.キサンチンオキシダーゼ ルシフェラーゼ 1.4 供与体のCH−NH2 基に働く 1.4.3 O2 を受体とする 2.L−アミノ酸オキシダーゼ 3.D−アミノ酸オキシダーゼ
に働く 1.2.1 NADまたはNADPを受体とする 12.グリセルアルデヒド−3−ホスフェートデヒドロゲ
ナーゼ 1.2.3 O2 を受体とする 2.キサンチンオキシダーゼ ルシフェラーゼ 1.4 供与体のCH−NH2 基に働く 1.4.3 O2 を受体とする 2.L−アミノ酸オキシダーゼ 3.D−アミノ酸オキシダーゼ
【0185】1.6 供与体としての還元型NADまた
はNADPに働く 1.6.99 その他を供与体とする ジアフォラーゼ 1.7 供与体としてのその他の窒素含有化合物に働く 1.7.3 O2 を受体とする 3.尿素分解酵素 1.11 受体としてのH2 O2 に働く 1.11.1 6.カタラーゼ 7.過酸化酵素
はNADPに働く 1.6.99 その他を供与体とする ジアフォラーゼ 1.7 供与体としてのその他の窒素含有化合物に働く 1.7.3 O2 を受体とする 3.尿素分解酵素 1.11 受体としてのH2 O2 に働く 1.11.1 6.カタラーゼ 7.過酸化酵素
【0186】2.転移酵素群 2.7 燐含有基の転移 2.7.1 CH−OHを受体とするホスホトランスフ
ェラーゼ 1.ヘキソキナーゼ 2.グルコキナーゼ 15.リボキナーゼ 28.トリオキナーゼ 40.ピルベートキナーゼ 2.7.5 1.ホスホグルコムターゼ
ェラーゼ 1.ヘキソキナーゼ 2.グルコキナーゼ 15.リボキナーゼ 28.トリオキナーゼ 40.ピルベートキナーゼ 2.7.5 1.ホスホグルコムターゼ
【0187】3.加水分解酵素群 3.1 エステル結合に働く 3.1.1 カルボン酸エステルヒドロラーゼ 7.コリンエステラーゼ 8.擬コリンエステラーゼ 3.1.3 燐酸モノエステルヒドロラーゼ 1.アルカリホスファターゼ 2.酸ホスファターゼ 9.グルコース−6−ホスファターゼ 11.フルクトースジホスファターゼ
【0188】3.1.4 燐酸ジエステルヒドロラーゼ 1.ホスホジエステラーゼ 3.ホスホリパーゼC 3.2 グリコシル化合物に働く 3.2.1 グリコシドヒドロラーゼ 1.α−アミラーゼ 2.β−アミラーゼ 4.セルラーゼ 17.ムラミダーゼ
【0189】18.ノイラミニダーゼ 21.β−グリコシダーゼ 23.β−ガラクトシダーゼ 31.β−グルクロニダーゼ 35.ヒアルロニダーゼ 3.2.2 N−グリコシル化合物の加水分解 5.DPNアーゼ
【0190】4.分解酵素 4.1 炭素−炭素分解酵素 4.1.2 アリデヒドリアーゼ 13.アルドリアーゼ 4.2.1 ヒドロ−リアーゼ 1.炭酸脱水素酵素
【0191】5.異性体化酵素 5.4 分子内トランスフェラーゼ 5.4.2 ホスホリル基の転移 対の触媒、通常2種以上の酵素を使用することは本発明
に特に有利であり、その場合一方の酵素の生成物は他方
の酵素の基質として作用する。1種以上の酵素が表面に
結合するが、1種の酵素は必らずmipに結合してい
る。また、2種の酵素をmipに結合させ、付加的酵素
を表面に結合させることができる。
に特に有利であり、その場合一方の酵素の生成物は他方
の酵素の基質として作用する。1種以上の酵素が表面に
結合するが、1種の酵素は必らずmipに結合してい
る。また、2種の酵素をmipに結合させ、付加的酵素
を表面に結合させることができる。
【0192】溶質は任意の1種の酵素、好ましくは表面
に結合した酵素の基質である。酵素反応は、溶質を変性
して別の酵素の基質である生成物を生じるか、または酵
素基質として作用する溶質を多量に含まない化合物を製
造することができる。第一の状態は、グルコース−6−
ホスフェートがアルカリホスファターゼによってグルコ
ースに触媒加水分解されることで説明され、この場合グ
ルコースはグルコースオキシダーゼの基質である。第二
の状態は、グルコース−6−ホスフェートから形成した
グルコースがグルコースオキシダーゼによって酸化され
て過酸化水素が生じ、この過酸化物はシグナル発生体前
駆物質及び過酸化物と酵素により反応してシグナル発生
体を生じる。
に結合した酵素の基質である。酵素反応は、溶質を変性
して別の酵素の基質である生成物を生じるか、または酵
素基質として作用する溶質を多量に含まない化合物を製
造することができる。第一の状態は、グルコース−6−
ホスフェートがアルカリホスファターゼによってグルコ
ースに触媒加水分解されることで説明され、この場合グ
ルコースはグルコースオキシダーゼの基質である。第二
の状態は、グルコース−6−ホスフェートから形成した
グルコースがグルコースオキシダーゼによって酸化され
て過酸化水素が生じ、この過酸化物はシグナル発生体前
駆物質及び過酸化物と酵素により反応してシグナル発生
体を生じる。
【0193】対の触媒は酵素と非酵素触媒であってもよ
い。酵素が非酵素触媒によって接触される反応を受ける
反応体を生成しうるか、または非酵素触媒が酵素の基質
(補酵素を含む)を生成する。例えば、G6PDHはN
AD及びG6PをNADHに変換する反応を触媒し、N
ADHがテトラゾリウム塩と反応させて不溶性染料を生
じる。
い。酵素が非酵素触媒によって接触される反応を受ける
反応体を生成しうるか、または非酵素触媒が酵素の基質
(補酵素を含む)を生成する。例えば、G6PDHはN
AD及びG6PをNADHに変換する反応を触媒し、N
ADHがテトラゾリウム塩と反応させて不溶性染料を生
じる。
【0194】本発明に使用しうる広範な非酵素触媒は米
国特許第4,160,645号明細書に見られ、その適
切な部分を参考として本明細書に含める。非酵素触媒は
反応体として、1位の電子移動によって反応する第一の
化合物及び2位の電子移動によって反応する第二の化合
物を使用し、この場合2種の反応体は触媒の不存在では
反応するとしても徐々に相互に反応しうる。
国特許第4,160,645号明細書に見られ、その適
切な部分を参考として本明細書に含める。非酵素触媒は
反応体として、1位の電子移動によって反応する第一の
化合物及び2位の電子移動によって反応する第二の化合
物を使用し、この場合2種の反応体は触媒の不存在では
反応するとしても徐々に相互に反応しうる。
【0195】表面でシグナル発生化合物を生ずるため種
々の酵素の組合せを使用することができる。特に、不溶
性シグナル発生体を作るため、加水分解酵素の組合せを
使用することができる。適切な基質を使用することによ
って単一の加水分解酵素を酵素対にほぼ同等に作用させ
ることができる。また、加水分解酵素及び酸化還元酵素
の組合せはシグナル発生体を生じうる。酸化還元酵素の
組合せを使用して不溶性シグナル発生体を生成させるこ
ともできる。下記の表には、表面にシグナル発生化合物
を優先的に生成させるため使用しうる種々の組合せを示
す。前記のように、表面の触媒を適切に選択することに
よって、1つの配合物に比較的多数の試薬を組合せうる
ので、通常、好ましい触媒は表面に存在するであろう。
下記の表において、第一の酵素は表面に結合し、第二の
酵素はmipに結合させるものであるが、特別な場合に
はこれらの位置を逆にするのが好ましい。
々の酵素の組合せを使用することができる。特に、不溶
性シグナル発生体を作るため、加水分解酵素の組合せを
使用することができる。適切な基質を使用することによ
って単一の加水分解酵素を酵素対にほぼ同等に作用させ
ることができる。また、加水分解酵素及び酸化還元酵素
の組合せはシグナル発生体を生じうる。酸化還元酵素の
組合せを使用して不溶性シグナル発生体を生成させるこ
ともできる。下記の表には、表面にシグナル発生化合物
を優先的に生成させるため使用しうる種々の組合せを示
す。前記のように、表面の触媒を適切に選択することに
よって、1つの配合物に比較的多数の試薬を組合せうる
ので、通常、好ましい触媒は表面に存在するであろう。
下記の表において、第一の酵素は表面に結合し、第二の
酵素はmipに結合させるものであるが、特別な場合に
はこれらの位置を逆にするのが好ましい。
【0196】
【表6】
【0197】
【表7】
【0198】
【表8】
【0199】
【表9】
【0200】
【表10】
【0201】前記の多数の染料を適切な溶解要件を有す
るか、または本発明に対して適切な溶解要件を有するよ
うに変性しうる他の染料で代えうることは極めて明らか
である。更に、局部的に高い濃度の染料を有することに
よって、染料が表面に結合しやすくなることを認識すべ
きである。更に、バルク溶液から表面へ拡散する染料の
量が増加しても、表面上に沈殿する染料の量にあまり影
響しない。染料の性質に応じて、染料による光吸収また
は螢光の場合には発光を測定することができる。染料の
代わりに電気活性化合物を製造し、表面における電気的
性質を測定することもできる。
るか、または本発明に対して適切な溶解要件を有するよ
うに変性しうる他の染料で代えうることは極めて明らか
である。更に、局部的に高い濃度の染料を有することに
よって、染料が表面に結合しやすくなることを認識すべ
きである。更に、バルク溶液から表面へ拡散する染料の
量が増加しても、表面上に沈殿する染料の量にあまり影
響しない。染料の性質に応じて、染料による光吸収また
は螢光の場合には発光を測定することができる。染料の
代わりに電気活性化合物を製造し、表面における電気的
性質を測定することもできる。
【0202】検出帯域においてシグナルを発生するため
種々の技術を使用することができる。例えば、表面に結
合したときに、検出可能なシグナルを生ずるように、シ
グナル発生体の環境を選択的に変性することができる。
例えば、エステルまたはエーテルを加水分解して表面に
不溶性のpH感受性染料を生成させることができる。表面
の局部のpHは、表面上に帯電基を有することによってバ
ルク溶液とは実質的に異なるものになるであろう。
種々の技術を使用することができる。例えば、表面に結
合したときに、検出可能なシグナルを生ずるように、シ
グナル発生体の環境を選択的に変性することができる。
例えば、エステルまたはエーテルを加水分解して表面に
不溶性のpH感受性染料を生成させることができる。表面
の局部のpHは、表面上に帯電基を有することによってバ
ルク溶液とは実質的に異なるものになるであろう。
【0203】プロトン濃度に感受性のシグナル発生化合
物を使用することによって、表面に結合した生成物から
の観察されるシグナルは、バルク溶液または液相中の生
成物とは著しく異なる。螢光物質−消光物質の対を使用
することもでき、この場合に溶質が表面に結合する不溶
性消光物質分子が生じる。表面上の消光物質分子の量が
増加すると、表面に結合した螢光分子から螢光が著しく
減少する。
物を使用することによって、表面に結合した生成物から
の観察されるシグナルは、バルク溶液または液相中の生
成物とは著しく異なる。螢光物質−消光物質の対を使用
することもでき、この場合に溶質が表面に結合する不溶
性消光物質分子が生じる。表面上の消光物質分子の量が
増加すると、表面に結合した螢光分子から螢光が著しく
減少する。
【0204】シグナル標識として酵素を使用する代わり
に、シグナル標識として基質を使用することができる。
しかしながら、ほとんどの場合に、基質(コ−ファクタ
ーを含めて)がシグナル標識−mip結合体のシグナル
標識である場合、高度の増幅はない。それにもかかわら
ず、若干の場合にはそれで充分である。例えば、種々の
色原体、特に螢光物質を、非螢光性の生成物を生じる、
酵素に不安定な官能基によって変性することができる。
例えば、フェノール系螢光物質、例えばウンベリフェロ
ンまたはフルオレセインの燐酸エステルまたはグリコシ
ジルエーテル(非螢光助剤)を製造することができる。
に、シグナル標識として基質を使用することができる。
しかしながら、ほとんどの場合に、基質(コ−ファクタ
ーを含めて)がシグナル標識−mip結合体のシグナル
標識である場合、高度の増幅はない。それにもかかわら
ず、若干の場合にはそれで充分である。例えば、種々の
色原体、特に螢光物質を、非螢光性の生成物を生じる、
酵素に不安定な官能基によって変性することができる。
例えば、フェノール系螢光物質、例えばウンベリフェロ
ンまたはフルオレセインの燐酸エステルまたはグリコシ
ジルエーテル(非螢光助剤)を製造することができる。
【0205】しかし、エステルまたはエーテル結合を例
えばアルカリンホスファターゼまたはグリコシダーゼで
酵素開裂すると、生じる生成物は螢光性である。この方
法では、酵素はシグナル発生体化合物を発現するため試
薬溶液中に加えられる試薬である。コファクターを使用
する場合、コファクターを循環させ、表面上に沈殿する
色原体生成物を生成させる。この種の反応については先
に記載した。
えばアルカリンホスファターゼまたはグリコシダーゼで
酵素開裂すると、生じる生成物は螢光性である。この方
法では、酵素はシグナル発生体化合物を発現するため試
薬溶液中に加えられる試薬である。コファクターを使用
する場合、コファクターを循環させ、表面上に沈殿する
色原体生成物を生成させる。この種の反応については先
に記載した。
【0206】化学発光物質 検出可能のシグナルとしての別の光源は化学発光源であ
る。化学発光源は、化学反応によって電子的に励起さ
れ、検出可能のシグナルとして作用するか、または螢光
受容体にエネルギーを供与する光を発する化合物に関す
る。
る。化学発光源は、化学反応によって電子的に励起さ
れ、検出可能のシグナルとして作用するか、または螢光
受容体にエネルギーを供与する光を発する化合物に関す
る。
【0207】種々の条件下で化学発光を生ずるため種々
の化合物群が発見された。その1つの化合物群は2,3
−ジヒドロ−1.4−フタラジンジオンである。最も良
く知られている化合物は5−アミノ化合物であるルミノ
ールである。この群は更に5−アミノ−6,7,8−ト
リメトキシ−及びジメチルアミノ−〔ca〕ベンズアナ
ローグを含む。これらの化合物はアルカリ性過酸化水素
または次亜塩素酸カルシウム及び塩基により発光性にさ
れる。
の化合物群が発見された。その1つの化合物群は2,3
−ジヒドロ−1.4−フタラジンジオンである。最も良
く知られている化合物は5−アミノ化合物であるルミノ
ールである。この群は更に5−アミノ−6,7,8−ト
リメトキシ−及びジメチルアミノ−〔ca〕ベンズアナ
ローグを含む。これらの化合物はアルカリ性過酸化水素
または次亜塩素酸カルシウム及び塩基により発光性にさ
れる。
【0208】別の化合物群は2,4,5−トリフェニル
イミダゾール類であり、ロフィンは基本物質の普通名称
である。化学発光アナローグはパラ−ジメチルアミノ−
及び−メトキシ置換基を含む。化学発光は、塩基性条件
下で蓚酸エステル、通常例えばp−ニトロフェニルのオ
キサリル活性エステル及び過酸化物、例えば過酸化水素
を用いて得ることができる。また、ルシフェリンはルシ
フェラーゼまたはルシゲニンと共に使用することができ
る。
イミダゾール類であり、ロフィンは基本物質の普通名称
である。化学発光アナローグはパラ−ジメチルアミノ−
及び−メトキシ置換基を含む。化学発光は、塩基性条件
下で蓚酸エステル、通常例えばp−ニトロフェニルのオ
キサリル活性エステル及び過酸化物、例えば過酸化水素
を用いて得ることができる。また、ルシフェリンはルシ
フェラーゼまたはルシゲニンと共に使用することができ
る。
【0209】放射性ラベル 種々の放射性同位元素を通常使用する。これらはトリチ
ウム( 3H)、放射性ヨウ素( 125I)、放射性炭素(
14C)、放射性燐(32P)等を含む。化合物を放射性標
識で標識する方法は良く知られている。
ウム( 3H)、放射性ヨウ素( 125I)、放射性炭素(
14C)、放射性燐(32P)等を含む。化合物を放射性標
識で標識する方法は良く知られている。
【0210】補助的材料 本発明のアッセイには屡々、種々の補助的材料が使用さ
れる。特に、酵素基質、コファクター、活性化剤、未標
識mip等がアミノ媒体に含まれていてよい。更に、緩
衝剤及び安定剤が通常存在する。これらの添加剤と共に
屡々、付加的蛋白質、例えばアルブミン、または界面活
性剤、特に非イオン性界面活性剤、例えばポリアルキレ
ングリコール等が含まれていてよい。
れる。特に、酵素基質、コファクター、活性化剤、未標
識mip等がアミノ媒体に含まれていてよい。更に、緩
衝剤及び安定剤が通常存在する。これらの添加剤と共に
屡々、付加的蛋白質、例えばアルブミン、または界面活
性剤、特に非イオン性界面活性剤、例えばポリアルキレ
ングリコール等が含まれていてよい。
【0211】組成物 本発明のアッセイを実施するため、アッセイ装置及び組
成物を準備し、アッセイの感度を最高にするように選択
する。シグナル標識−mip結合体アッセイ装置に最初
に結合させない場合には、試薬溶液は通常シグナル標識
−mip結合体を含む。前記の結合体の他に、必要に応
じ他の物質を含む。試薬の量を予め測定しておき、アッ
セイの実施時に精確な測定を必要としないようにするの
が望ましい。
成物を準備し、アッセイの感度を最高にするように選択
する。シグナル標識−mip結合体アッセイ装置に最初
に結合させない場合には、試薬溶液は通常シグナル標識
−mip結合体を含む。前記の結合体の他に、必要に応
じ他の物質を含む。試薬の量を予め測定しておき、アッ
セイの実施時に精確な測定を必要としないようにするの
が望ましい。
【0212】実験 下記の実施例は説明のために示すものであり、限定的な
ものではない。パーセント及び部は特に記載しない限り
すべて重量であるが、液体の混合物については容量に関
するものである。溶媒が示されていない場合には、水を
意味する。下記の略記号を使用する;
ものではない。パーセント及び部は特に記載しない限り
すべて重量であるが、液体の混合物については容量に関
するものである。溶媒が示されていない場合には、水を
意味する。下記の略記号を使用する;
【0213】CMM−O3 −カルボキシメチルモルフィ
ン;HRP−西洋わさびパーオキシダーゼ;NHS−N
−ヒドロキシスクシンイミド;DMF−N,N−ジメチ
ルホルムアミド;THF−テトラヒドロフラン;BSA
−ウシ血清アルブミン;HIgG−ヒト免疫グロブリン
G;RT−室温;GO−グルコースオキシダーゼ;ED
CI−N−エチル−N−3−ジメチルアミノプロピルカ
ルボジイミド;SS−シュレジッヒャー(Schlesicher
)及びシュネル(Schnell )
ン;HRP−西洋わさびパーオキシダーゼ;NHS−N
−ヒドロキシスクシンイミド;DMF−N,N−ジメチ
ルホルムアミド;THF−テトラヒドロフラン;BSA
−ウシ血清アルブミン;HIgG−ヒト免疫グロブリン
G;RT−室温;GO−グルコースオキシダーゼ;ED
CI−N−エチル−N−3−ジメチルアミノプロピルカ
ルボジイミド;SS−シュレジッヒャー(Schlesicher
)及びシュネル(Schnell )
【0214】例1.モルフィン−西洋わさびパーオキシ
ダーゼ(HRP)結合体 反応フラスコ中にO3 −カルボキシメチルモルフィン1
0μモル、N−ヒドロキシスクシンイミド11μモル及
びEDCI 12μモルをDMFに溶かして合計約1.
2mlの容量にして入れた。試薬を合した後、混合物を窒
素で洗浄し、冷室で一夜攪拌した。50mM炭酸ナトリウ
ム水溶液(pH9.5)中のHRP 0.5ml(2mg) に
DMF 150ml、次に前記エステル溶液300μlを
加え、混合物を4℃で一夜放置した。
ダーゼ(HRP)結合体 反応フラスコ中にO3 −カルボキシメチルモルフィン1
0μモル、N−ヒドロキシスクシンイミド11μモル及
びEDCI 12μモルをDMFに溶かして合計約1.
2mlの容量にして入れた。試薬を合した後、混合物を窒
素で洗浄し、冷室で一夜攪拌した。50mM炭酸ナトリウ
ム水溶液(pH9.5)中のHRP 0.5ml(2mg) に
DMF 150ml、次に前記エステル溶液300μlを
加え、混合物を4℃で一夜放置した。
【0215】次に、反応混合物をG50ゼファデックス
の2×30cmのカラムに施し、0.1M燐酸塩、pH7.
6,0.1M KCl及び検査される蛋白質で溶出し
た。空隙中のフラクションを集めて、濃度0.2mg/ml
のフラクション5.0mlを得た。放射性トレーサーを使
用してモルフィン/HRPのモル比が1.86でありH
RPの濃度が200μg/mlであることが判った。
の2×30cmのカラムに施し、0.1M燐酸塩、pH7.
6,0.1M KCl及び検査される蛋白質で溶出し
た。空隙中のフラクションを集めて、濃度0.2mg/ml
のフラクション5.0mlを得た。放射性トレーサーを使
用してモルフィン/HRPのモル比が1.86でありH
RPの濃度が200μg/mlであることが判った。
【0216】例2.円形濾紙に結合する蛋白質 この例は紙支持体に蛋白質を結合させるため使用する実
験プロトコルである。SS589黒リボン円形濾紙(厚
さ0.193mm、直径12.5cm)を室温で5時間0.
1M過ヨウ素酸ナトリウムで活性化した。水で充分に洗
浄した後、0.55M硼酸塩、pH8.5,0.2M N
aCl中の適切な蛋白質溶液2mlを円形濾紙に加え、混
合物を室温で2時間放置した。次に、混合物に1mg/ml
NaBH4 溶液3.0mlを加え、混合物を室温で3時
間放置し、0.055M硼酸塩(pH8.5)中の円形濾
紙を0.2M NaClで充分に洗浄した。円形濾紙に
結合した蛋白質の量を放射線標識トレーサーで測定し
た。
験プロトコルである。SS589黒リボン円形濾紙(厚
さ0.193mm、直径12.5cm)を室温で5時間0.
1M過ヨウ素酸ナトリウムで活性化した。水で充分に洗
浄した後、0.55M硼酸塩、pH8.5,0.2M N
aCl中の適切な蛋白質溶液2mlを円形濾紙に加え、混
合物を室温で2時間放置した。次に、混合物に1mg/ml
NaBH4 溶液3.0mlを加え、混合物を室温で3時
間放置し、0.055M硼酸塩(pH8.5)中の円形濾
紙を0.2M NaClで充分に洗浄した。円形濾紙に
結合した蛋白質の量を放射線標識トレーサーで測定し
た。
【0217】円形濾紙に結合した蛋白質の総量は18.
2μg/cm2 であった。厚さ0.895mm、幅約0.3
2cm、長さ3.5cmのSS470紙のストリップ及び前
記のように製造し、ストリップの一端に置いた直径0.
48cm(3/16″)の円形濾紙を使用してアッセイ装
置を製造した。ストリップを次に円形濾紙上の開口を除
いてスコッチ(Scotch) 登録商標テープで被覆して溶液
との接触を防止する。合成尿中に種々の濃度のモルフィ
ンを含む試料溶液を製造した(下記の第V表参照)。
2μg/cm2 であった。厚さ0.895mm、幅約0.3
2cm、長さ3.5cmのSS470紙のストリップ及び前
記のように製造し、ストリップの一端に置いた直径0.
48cm(3/16″)の円形濾紙を使用してアッセイ装
置を製造した。ストリップを次に円形濾紙上の開口を除
いてスコッチ(Scotch) 登録商標テープで被覆して溶液
との接触を防止する。合成尿中に種々の濃度のモルフィ
ンを含む試料溶液を製造した(下記の第V表参照)。
【0218】装置を試料中に浸漬し、30秒間そのまま
に保つと、その間に溶媒の浸透先端は3cm上昇した。次
に装置を取り出し、0.05Mグルコース1ml当り、前
記のように製造し、1:100に希釈したHRP−モル
フィン接合体6μl,0.1M燐酸塩でpH7.0に緩衝
した4−Cl−1−ナフトール溶液200μg/ml,E
DTA及びNaClを含む発色溶液中に浸漬した。装置
を発色溶液中に3分間保つと、その間に溶媒の先端は
0.5cm上昇した。
に保つと、その間に溶媒の浸透先端は3cm上昇した。次
に装置を取り出し、0.05Mグルコース1ml当り、前
記のように製造し、1:100に希釈したHRP−モル
フィン接合体6μl,0.1M燐酸塩でpH7.0に緩衝
した4−Cl−1−ナフトール溶液200μg/ml,E
DTA及びNaClを含む発色溶液中に浸漬した。装置
を発色溶液中に3分間保つと、その間に溶媒の先端は
0.5cm上昇した。
【0219】区別しうる段階で色の範囲を生ずるため発
色染料の反復希釈により作ったカラーチャートと比較す
ることによって色を測定する。下記の第IV表にはモルフ
ィン濃度及び円形濾紙上に生じた色を示す。抗モルフィ
ン3mg:グルコースオキシダーゼ5mgの比を使用して濾
紙を調整した。比較のため、HRP−モルフィン接合体
の濃度が25μl/mlの第二の溶液を使用した。
色染料の反復希釈により作ったカラーチャートと比較す
ることによって色を測定する。下記の第IV表にはモルフ
ィン濃度及び円形濾紙上に生じた色を示す。抗モルフィ
ン3mg:グルコースオキシダーゼ5mgの比を使用して濾
紙を調整した。比較のため、HRP−モルフィン接合体
の濃度が25μl/mlの第二の溶液を使用した。
【0220】
【表11】
【0221】前記の結果から、極めて短い時間で0ng/
mlと1ng/mlとの間数値で実質的に区別しうることは明
らかである。更に、機能的範囲はモルフィン約0ng/ml
からモルフィン約300ng/mlに及ぶ。
mlと1ng/mlとの間数値で実質的に区別しうることは明
らかである。更に、機能的範囲はモルフィン約0ng/ml
からモルフィン約300ng/mlに及ぶ。
【0222】次の研究では、免疫吸着帯域及び種々のマ
トリックスを変化させながら結果を比較した。各場合
に、アッセイ装置は、モルフィンに対する抗体及びグル
コースオキシダーゼを種々の比で結合させた0.48cm
の円形ディスクを長さ0.32cm(1/8″)の高吸収
性ストリップ上に置き、このアセンブリをディスク上に
0.32cmの開口を有する疎水性遮断壁中に収納した。
HRP−モルフィン接合体の量を変動させた。発色剤溶
液またはシグナル発生系溶液は4−Cl−1−ナフトー
ル200μg/ml、グルコース0.05M,EDTAを
含むpH7.0の燐酸塩緩衝剤及びNaClを含む。試料
の溶媒浸透先端は3cm上昇したが、発色溶液の溶媒先端
は更に0.5cm上昇した。結果を下記の表に示す。
トリックスを変化させながら結果を比較した。各場合
に、アッセイ装置は、モルフィンに対する抗体及びグル
コースオキシダーゼを種々の比で結合させた0.48cm
の円形ディスクを長さ0.32cm(1/8″)の高吸収
性ストリップ上に置き、このアセンブリをディスク上に
0.32cmの開口を有する疎水性遮断壁中に収納した。
HRP−モルフィン接合体の量を変動させた。発色剤溶
液またはシグナル発生系溶液は4−Cl−1−ナフトー
ル200μg/ml、グルコース0.05M,EDTAを
含むpH7.0の燐酸塩緩衝剤及びNaClを含む。試料
の溶媒浸透先端は3cm上昇したが、発色溶液の溶媒先端
は更に0.5cm上昇した。結果を下記の表に示す。
【0223】
【表12】
【0224】下記の研究では、螢光標識を使用した。幅
0.48cmの液体吸収ストリップを含む、長さ9cmの前
記の紙を使用して試験ストリップ装置を製造した。隣接
する一端に抗モルフィンを保有する直径0.64cm(1
/4″)のディスクを置いた。ディスクは液体吸収スト
リップと均一に接触させた。アセンブリ全体を抗モルフ
ィン含有ディスク上の直径0.48cmの開口を除いて疎
水性バリヤー中に封入した。
0.48cmの液体吸収ストリップを含む、長さ9cmの前
記の紙を使用して試験ストリップ装置を製造した。隣接
する一端に抗モルフィンを保有する直径0.64cm(1
/4″)のディスクを置いた。ディスクは液体吸収スト
リップと均一に接触させた。アセンブリ全体を抗モルフ
ィン含有ディスク上の直径0.48cmの開口を除いて疎
水性バリヤー中に封入した。
【0225】使用したプロトコルは下記のとおりであ
る。モルフィンを含まないか、または5μg/mlを含む
試料中に装置を浸漬し、溶媒の浸透先端を2cm上昇させ
る。次に試料溶液から装置を取り出し、0.1M燐酸塩
緩衝液(pH7.0)中のフルオレセイン−モルフィン結
合体約25μg/mlの溶液中に浸漬する。装置を試薬溶
液中に、溶媒の先端が更に3cm移動するまで保持する。
る。モルフィンを含まないか、または5μg/mlを含む
試料中に装置を浸漬し、溶媒の浸透先端を2cm上昇させ
る。次に試料溶液から装置を取り出し、0.1M燐酸塩
緩衝液(pH7.0)中のフルオレセイン−モルフィン結
合体約25μg/mlの溶液中に浸漬する。装置を試薬溶
液中に、溶媒の先端が更に3cm移動するまで保持する。
【0226】次に、装置を試薬溶液から取り出し、0.
1M燐酸塩(pH7.0)の洗浄液中に置き、溶媒の先端
が更に4cm移動するまで洗浄液中に保持する。次に、デ
ィスクを短波紫外光下に可視化し、モルフィンを含まな
い試料とモルフィン5μg/mlを含む試料との間で螢光
強度の明瞭な差を肉眼で観察した。次の研究では、0.
32cmの液体吸収性ストリップ及び0.32cmの開口を
使用する以外は前記のものと本質的に同じ装置を使用し
て放射性標識を使用した。2種の異なる操作を使用し
た。即ち、一方は競合結合に関し、他方は連続結合に関
する。
1M燐酸塩(pH7.0)の洗浄液中に置き、溶媒の先端
が更に4cm移動するまで洗浄液中に保持する。次に、デ
ィスクを短波紫外光下に可視化し、モルフィンを含まな
い試料とモルフィン5μg/mlを含む試料との間で螢光
強度の明瞭な差を肉眼で観察した。次の研究では、0.
32cmの液体吸収性ストリップ及び0.32cmの開口を
使用する以外は前記のものと本質的に同じ装置を使用し
て放射性標識を使用した。2種の異なる操作を使用し
た。即ち、一方は競合結合に関し、他方は連続結合に関
する。
【0227】競合結合技術では、50ngの 3H−モルフ
ィン及び種々の濃度(0;100ng;及び2,000n
g)のモルフィンを含む試料1ml中に装置を浸漬する。
溶媒の先端が3cm移動した後、装置を取り出し、NaC
l 0.2Mを含む0.1M燐酸塩(pH7.0)洗浄液
中に浸漬し、溶媒の先端が4cm上昇するまで保持する。
ディスクを取り出し、0.1Mグリシン−HCl(pH
2.2)1mlを含む管中に入れる。30分間振盪した
後、溶液500μlをシンチレーションカクテル10ml
中に溶かし、1分間読む。結果は cpmで、モルフィン0
について48861、モルフィン100ngについては1
8441、モルフィン2,000ngについては1781
である。
ィン及び種々の濃度(0;100ng;及び2,000n
g)のモルフィンを含む試料1ml中に装置を浸漬する。
溶媒の先端が3cm移動した後、装置を取り出し、NaC
l 0.2Mを含む0.1M燐酸塩(pH7.0)洗浄液
中に浸漬し、溶媒の先端が4cm上昇するまで保持する。
ディスクを取り出し、0.1Mグリシン−HCl(pH
2.2)1mlを含む管中に入れる。30分間振盪した
後、溶液500μlをシンチレーションカクテル10ml
中に溶かし、1分間読む。結果は cpmで、モルフィン0
について48861、モルフィン100ngについては1
8441、モルフィン2,000ngについては1781
である。
【0228】連続試験では、装置を溶媒の先端がストリ
ップを2cm上昇するのに充分な時間試料中に浸漬する。
次に、装置を試料から取り出し、0.1%トライトン
(Triton)X−101及び0.2M NaClを含む
0.1M燐酸塩緩衝液(pH7.0)中に 125I−HRP
−モルフィン20μl/mlを含む溶液中に浸漬し、溶媒
の先端が3cm移動するまで維持する。次に、装置を取り
出し、0.1%トライトンX−101及び0.2M N
aClを含む0.1M燐酸塩緩衝液(pH7.0)中に浸
漬し、溶媒の先端が4cm移動するまで保持する。
ップを2cm上昇するのに充分な時間試料中に浸漬する。
次に、装置を試料から取り出し、0.1%トライトン
(Triton)X−101及び0.2M NaClを含む
0.1M燐酸塩緩衝液(pH7.0)中に 125I−HRP
−モルフィン20μl/mlを含む溶液中に浸漬し、溶媒
の先端が3cm移動するまで維持する。次に、装置を取り
出し、0.1%トライトンX−101及び0.2M N
aClを含む0.1M燐酸塩緩衝液(pH7.0)中に浸
漬し、溶媒の先端が4cm移動するまで保持する。
【0229】装置のディスクを有する部分を切断し、1
分間ガンマ線カウンターで読む。結果は下記のとおりで
あり、その第一の数値はモルフィンの濃度(ng/ml)、
第二の数値は cpmである:0、7187;100、26
90;2,000、1755。緩衝液中にトライトンを
含まないことを除いて試験を繰り返すと、0、100及
び2,000ng/mlに対する結果はそれぞれ6240;
2717及び2030であった。
分間ガンマ線カウンターで読む。結果は下記のとおりで
あり、その第一の数値はモルフィンの濃度(ng/ml)、
第二の数値は cpmである:0、7187;100、26
90;2,000、1755。緩衝液中にトライトンを
含まないことを除いて試験を繰り返すと、0、100及
び2,000ng/mlに対する結果はそれぞれ6240;
2717及び2030であった。
【0230】前記の結果から、結果を妨害することなく
種々のマトリックスを試験しうることは明らかである。
結果は、肉眼で、または濃度計或いはシンチレーション
カウンターのような装置によって分析することができ
る。結果は迅速に得られ、モルフィン0と100ng/ml
またはそれ以下の間で鮮明に区別しうる。
種々のマトリックスを試験しうることは明らかである。
結果は、肉眼で、または濃度計或いはシンチレーション
カウンターのような装置によって分析することができ
る。結果は迅速に得られ、モルフィン0と100ng/ml
またはそれ以下の間で鮮明に区別しうる。
【0231】本発明によれば、簡単な迅速技術が提供さ
れ、これによりリガンド及びそのレセプターを種々の技
術を使用して定性的または定量的に測定しうる。1工程
を含めて種々の工程数のプロトコルを分析物の測定に使
用することができる。更に、試薬測定数を最小にし、素
人の容易に使用しうる測定手段が得られる。本発明を、
理解を明確にするため説明及び実施例に基づいて詳細に
記載したが、特許請求の範囲内で変化変更を行ないうる
ことは明らかであろう。
れ、これによりリガンド及びそのレセプターを種々の技
術を使用して定性的または定量的に測定しうる。1工程
を含めて種々の工程数のプロトコルを分析物の測定に使
用することができる。更に、試薬測定数を最小にし、素
人の容易に使用しうる測定手段が得られる。本発明を、
理解を明確にするため説明及び実施例に基づいて詳細に
記載したが、特許請求の範囲内で変化変更を行ないうる
ことは明らかであろう。
【図1】図1はアッセイ装置の平面図を示す。
【図2】図2は図1のアッセイ装置の2−2線拡大断面
図を示す。
図を示す。
【図3】図3は試料試験ストリップ及び標準試験ストリ
ップを有するアッセイ装置の平面図を示す。
ップを有するアッセイ装置の平面図を示す。
【図4】図4は図3のアッセイ装置の4−4線断面図を
示す。
示す。
【図5】図5は本発明の別の実施態様の部分断面正面図
である。
である。
10,50…試験ストリップ装置 12,100…封入容器 14,70,72,114…ストリップ 52…試料試験ストリップ 54…標準ストリップ 64,66,104…免疫吸着帯域
Claims (6)
- 【請求項1】 吸収性支持体の少なくとも1部に免疫対
の一構成員(mipと称する)を非拡散性に結合して含
む免疫吸着部材、及びイムノアッセイの期間中常に該免
疫吸着部材と固定された液体受理関係にありそしてそこ
から横方向にのびる吸収性物質を含んで成る液体吸収部
材を有し、前記免疫吸着部材の周囲で前記液体吸収部材
の少なくとも1部が不透過性包囲容器に包まれていて、
前記免疫吸着部材を通してでなければ各溶液と接触しな
いようになっており、前記免疫吸着部材が前記液体吸収
部材に比べて相対的に小さい液体保有能を有することを
特徴とするイムノアッセイを行うために用いる装置。 - 【請求項2】 前記免疫吸着部材及び前記液体吸収部材
が単一のストリップであり、前記免疫吸着部材がその単
一ストリップの端部にある請求項1に記載の装置。 - 【請求項3】 前記免疫吸着部材が前記の液体吸収部材
の一部の上の層である請求項1に記載の装置。 - 【請求項4】 前記免疫吸着部材に酵素が含まれている
請求項1,2または3に記載の装置。 - 【請求項5】 吸収性層に非拡散性に結合した免疫対の
構成員(mipと称する)を含んで成る第一帯域と、該
第一帯域と液体吸収部材との間にあって前記吸収性層と
は異る流動抵抗性を有する第二帯域とを有する免疫吸着
部材、並びにイムノアッセイの期間中常に該免疫吸着部
材と固定された液体受理関係にありそしてそこから横方
向にのびる吸収性層から構成される液体吸収部材を有
し、前記液体吸収部材及び前記免疫吸着部材が不透過性
包囲容器に包まれていて、前記免疫吸着部材を通してで
なければ液が装置に侵入しないようにされており、前記
免疫吸着部材が前記液体吸収部材に比べて相対的に小さ
い液体保有能を有することを特徴とするイムノアッセイ
を行うために用いる装置。 - 【請求項6】 前記の第一帯域が液体の流動に対して実
質的な抵抗を示さない請求項5に記載の装置。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/176,177 US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1980-08-07 | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
US176177 | 1980-08-07 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2134266A Division JPH0654317B2 (ja) | 1980-08-07 | 1990-05-25 | イムノアッセイ装置 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06317596A JPH06317596A (ja) | 1994-11-15 |
JP2505979B2 true JP2505979B2 (ja) | 1996-06-12 |
Family
ID=22643311
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56123946A Granted JPS5763454A (en) | 1980-08-07 | 1981-08-07 | Immuno assay method and assay apparatus |
JP2134266A Expired - Lifetime JPH0654317B2 (ja) | 1980-08-07 | 1990-05-25 | イムノアッセイ装置 |
JP6017069A Expired - Lifetime JP2505979B2 (ja) | 1980-08-07 | 1994-02-14 | イムノアッセイ装置 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56123946A Granted JPS5763454A (en) | 1980-08-07 | 1981-08-07 | Immuno assay method and assay apparatus |
JP2134266A Expired - Lifetime JPH0654317B2 (ja) | 1980-08-07 | 1990-05-25 | イムノアッセイ装置 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4366241A (ja) |
EP (1) | EP0046004B1 (ja) |
JP (3) | JPS5763454A (ja) |
AT (1) | ATE10548T1 (ja) |
CA (1) | CA1174595A (ja) |
DE (1) | DE3167436D1 (ja) |
HK (1) | HK15887A (ja) |
MY (1) | MY8700300A (ja) |
SG (1) | SG89186G (ja) |
Families Citing this family (1193)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5622871A (en) * | 1987-04-27 | 1997-04-22 | Unilever Patent Holdings B.V. | Capillary immunoassay and device therefor comprising mobilizable particulate labelled reagents |
US6630328B2 (en) | 1909-07-15 | 2003-10-07 | Genencor International, Inc. | Increasing production of proteins in gram-positive microorganisms |
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US4517288A (en) * | 1981-01-23 | 1985-05-14 | American Hospital Supply Corp. | Solid phase system for ligand assay |
US4752562A (en) * | 1981-01-23 | 1988-06-21 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Detection of serum antibody and surface antigen by radial partition immunoassay |
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US5073484A (en) * | 1982-03-09 | 1991-12-17 | Bio-Metric Systems, Inc. | Quantitative analysis apparatus and method |
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