PT93646A - Metodo para intensificar o transporte atraves da membrana de moleculas exogenas - Google Patents

Metodo para intensificar o transporte atraves da membrana de moleculas exogenas Download PDF

Info

Publication number
PT93646A
PT93646A PT93646A PT9364690A PT93646A PT 93646 A PT93646 A PT 93646A PT 93646 A PT93646 A PT 93646A PT 9364690 A PT9364690 A PT 9364690A PT 93646 A PT93646 A PT 93646A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
ligands
receptors
folate
biotin
analogues
Prior art date
Application number
PT93646A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Stewart Low
Mark Alan Horn
Peter Frederich Heinstein
Original Assignee
Purdue Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Purdue Research Foundation filed Critical Purdue Research Foundation
Publication of PT93646A publication Critical patent/PT93646A/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A61K47/557—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells the modifying agent being biotin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/66—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid the modifying agent being a pre-targeting system involving a peptide or protein for targeting specific cells
    • A61K47/665—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid the modifying agent being a pre-targeting system involving a peptide or protein for targeting specific cells the pre-targeting system, clearing therapy or rescue therapy involving biotin-(strept) avidin systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/64—General methods for preparing the vector, for introducing it into the cell or for selecting the vector-containing host
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/82—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for plant cells, e.g. plant artificial chromosomes (PACs)
    • C12N15/8201—Methods for introducing genetic material into plant cells, e.g. DNA, RNA, stable or transient incorporation, tissue culture methods adapted for transformation
    • C12N15/8206—Methods for introducing genetic material into plant cells, e.g. DNA, RNA, stable or transient incorporation, tissue culture methods adapted for transformation by physical or chemical, i.e. non-biological, means, e.g. electroporation, PEG mediated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preliminary Treatment Of Fibers (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

V ' fc.ste inventa fai realizado com f inane lamente} governamental da Grani B9-45-DCB-88-1i 465 » concedido pela National Science Foundation» 0 Governo tem direitos sobre este inventa» REFERêNCIA ft PEDIDOS DE .PftTENTE.....EiLftCl.QMft|)Dl
Este pedido de patente é uma continuação em parte do Pedido de Patente U.S* ΝΘ de Série Θ7/331s816 entregue em 3 de Abril de 1989.
CAMPOJDCLI msm [0
Este invento está relacionado com um método para aumentar o transporte transmembranar de moléculas exógenas. riais particularmentsj a utilização de receptores de nutrientes , incluindo receptores da biotina ou do folato e o respectivo mecanismo de endocitose mediada por receptores associado com tais receptores é utilizado para aumentar a eficácia da absorção celular de moléculas exógenas capazes de modular ou de outro modo modificar a função celular»
FyffiAHENTJL,E,.SUM,áRIQ PO .INVENTO 0 transporte transmembranar de moléculas de nutrientes S uma função celular critica» Devido a ter—se reconhecido a importância do transporte transmembranar para muitas áreas da ciência médica e biológica.. incluindo terapia com drogas s transferencia de genes3 tem havida esforços de investigação significativos dirigidos à compreensão e aplicação de tais processos» Assims par exemplo.» a libertação transmembranar de ácidos nucleicos tem sido encorajada através do uso de veículos proteicas s anticorpos» sistemas transportadores lipossornais, e1ectroporação* injecção dirsctaP fusão celular* veículos virais* choque osmético e transfarmação mediada par fosfata as cálcio» Na entanto? muitas daquelas técnicas são limitadas pelo tipo de células em que se pretende o transporta transmembranar e pelas ccsndições de utilização com 'êxito do tramsporte transmembranar de espécies moleculares exógenas» Ainda= muitas destas técnicas conhecidas estão limitadas no tipo e tamanho da molécula eKégena que pode ser transportada atrvés da roembranasem perda da bioacti-vidade»
Um método para a libertação transmembranar de moléculas exógenas tendo larga aplicação baseia-se no mecanismo de endoci-tose mediada por rsceptores» Ao contrário de muitos outros métodos, a endocitose mediada por rsceptarss pode ser usada com 'txito tanto in vitro como in vivo» A endocitose mediada por receptores envolve o movimento de ligandos ligados a receptores de membrana para o interior ds uma área delimitada pela membrana através da invaginação da. membrana» 0 processo é iniciado ou activado pela ligação ds um ligando especifico do receptor ao receptor» T@‘m sido caracterizados muitos sistemas de endoci tose mediada por receptores, incluindo os que reconhecem g&lactose, inanose, manose-ó-fosfato, transferrina, asialog1icoprateína, transcobalamina ívitamina ) :i a-2 macroglobul inss» insulina e outros factores de crescimntc peptídicos tais como factor ds crescimento epidérmico (EOF). A endocitosa mediada por receptores tem sido utilizada para a libertação de moléculas exógenas tais coroo proteínas e ácidos nuclsicos para dentro das células» De um modo geral um ligando especificado é quimicamente conjugado por ligação ccr valente, iónica ou de hidrogénios uma molécula exógena de interesse, Ci = e» o composto exógeno) formando uma molécula conjugada tsnao uma TracçSo Ca fracçSo da ligando) que ainda é reconhecida no conjugado pelo receptor alvo» Usando esta técnica a proteína
V
fototéxica psoralen foi conjugada com insulina “a internaiisada pela via de endocitose mediada pelo receptor da insulina (Baspar-ro, Biochenn Biophvsa Rss. Comi» 141<2), pp D©2™5®9, 15 de Des, 1986) ? o receptor especifico de hepatócitos para asialoglicopro-teínas com galactose terminal tem sido utilizado para a libertação transmembranar específica de hspatócitos de asialoorosomucói-cte-pol. i-L-lisina complexada não covaierrtemente a um DNA de plasmídso <l*Ju, S,Y», Ί, Biol * Chem., 2ó2C:l©>, pp=4429-4432, 1987) 5 o receptor celular do factor de crescimento epidérmico foi utilizado para libertar polinuclsotídeos covalentemente ligados a EGF para o interior da célula íMysrs., Pedido de Patente Europeia 8ό8:ΐ©ό:ΐ4.= 7, publicada sm 6 de Junho de 1988) ~ o receptor celular situado internamente para o complexo organometálico de vitamina B1„-factor intrínseco tem sido usado para mediar a libertação no sistema circulatório de um hospedeiro vertebrado uma drogai, hormona, peptídeo bioactivo ou imunogénio cGmplexado com vitamina B1e libertado para o intestino por administração oral (Russell--Jones et al»5 Pedido ds Patente Europeia8è3®7849=9, publicado em 29 de Abril de 1987)5 o receptor da manose-ó—fosfata tem sido usado para libertar lipoproteinas de baixa densidade para células CMurray, S.J. e Nsville, DuMs , Jr, J, Biol., Chem. a Vol = 255 Í24) , pp* 1194-11948, 198®)1 o recsptor da subunidade ds ligação da toxina da cólera tem sido usado para libertar insulina para células sem receptores da insulina CRoih s Maddox, 3 = Dell. Phvsn Vol» 115, p = 151, 1983) p ε o raceptor da gortadotropina coriónica humana tem sido empregue para libertar uma cadeia a do ricino acoplada a HC8 para células com o recsptor ds HCB adequado de modo a matar as células (Oeltman s Heath, 3» Biol = Chem*,-, vol« 254, pa 1®28 C1979))„ 0 método do presente invento aumenta o transporte transmembranar de uma molécula exógena através de uma membrana tendo receptores da biotina ou do fol-ato que iniciam o transporte transmemfaranar das espécies ligadas ao receptor.' 0 método tira partido de U.) localização e multiplicidade dos receptores da biotina s do folato nas superfícies membranares da maior parte das células e (2) processos transmembranares associados mediados par receptores» A eficácia do método envolve a formaçãode um complexo entre um ligando seleccionado de biotina ou outros compostos que se liguem ao receptor da biotina s/ou ácido fálico ou outros compostos que se liguem ao receptor de folato e uma molécula exógena» Uma membrana celular portadora de receptores da biatina ou do folato é posta em contacto com este complexo, iniciando assim transporte tranmembranar do complexos mediado por receptores» 0 complexo fica em contacto com com a superfície de membrana portadora dos correspondentes receptores durante um tampo suficiente para iniciar e permitir o transporte transmem-branar do complexo» 0 transporte transmembranar ds moléculas exógenas incluindo proteínas e polinucleoiídeos tem sido promovido em células vegetais da mamífero e bacterianas»
Wuma realização deste invento., o receptor alvo para o método deste invento é o receptor da biotina» A biotina é um nutiente celular necessário, que se observou estar preferencialmente ligado a proteínas do receptor da biatina associadas a membranas celulalres» Reagentes adquiridos comercialmente foram usados para formar um complexo covalente entre biotina s polinu-cleotideos, proteínas e outras moléculas exógenas pretendidas. De acordo com uma realização preferida da presente invento, um complexo biotina/molécula exógena é colocado em contacto com uma membrana tendo associados receptores da biotinadurante um tempo suficiente para permitir a ligação da fracçlo de biotina do complexo ao correspondente receptor ds biotina na membrana» Esta ligação desencadeia o início de processos celulares que resultam no transporte transraembranar do complexo,,
Numa realização alternativa, mas igualmente preferida, os receptores de foiato são usados como alvo para aumentar a absorção celular de moléculas exógenas. Os receptores ds ligação a folato slo encontrados na maior parte dos tipos celulares e foi demonstrada a sualigação a foiatos desencadeando a internai isação celular destes. Assim o ácido fólico e outros ligandos conhecidos que se ligam ao receptor de folato podem ser quimicamente ligados a polinucleatideos5 proteínas ou outras moléculas exógenas pretendidas usando técnicas da acoplagem conhecidas para proporcionar um complexo de ligaçlo ao receptor de folato que é fácil-mente internalizado por endocitose para. o interior das células» De acordo com esta realização do presente invento, um complexo folato/molécula exógena é colocado em contacto com uma membrana tendo associados receptores de folatoduran.te um tempo suficiente para permitir a ligação da fracção folato do complexo a um correspondente receptor folato» A ligação ao receptor de folato desencadeia o início de processos celulares que resultam no transporte transmemforanar do complexo»
Os métodos deste invento são particularmente úteis para aumentar a eficácia de internaiização («absorção celular») de moléculas exógenas que são normalmente resistentes à internaliza-ção celular. As proteínas s polinucleotideos anteriomenie conhecidos como díficeis de de se moverem através das membranas celulares podem ser internaiisadas por uma célula através da aplicação do método do presente invento. Por exemplo, a transformação de linhas celulares alvo resultando na expressão de um produto proteico foi conseguida acoplando o polinucleotídeo pretendido a a biotina ou folatos e pondo em contacto as células com α complexa resultante durante um tempo suficiente para promover a internaiização celular» Num caso, um DMA de plssmideo contendo uma sequência genética codificadora da cloranfenicol-—aceix1transterase (LAT), foi biotinilada © transportada para o
interior de E» coli através de uma via cís sntíocitose mediada por recieptorss e expressa. Exemplos semelhantes de da transformação ou transfseção têm sido encontrados para ácidos nuclaicos ligados a biotina ou a folato em sistemas de mamíferos. sistemas proca-rióticos s plantas» A utilização ds complexos de biotina e de folato para aumentar o absorção celular de moléculas exógenas complexadas tem sido demonstrado in vivo e in vitro, DE.imi.sãQ......mâLHAM......m........lasam -- De acordo com uma realização deste invento5 é propor cionado um método para aumentar o transporte transmembrana de uma molécula exógena através de uma membrana de uma célula viva. 0 método compreende o passo de pôr em contacto a membrana com a molécula exógena complexsda com um ligando seleccionado do grupo constituído por biotinat análogos da biotina que se liguem ao receptor da biotina e outros ligandos que se liguem ao receptor da biotina, durante um tempo suficiente para permitir o transporte transmembranar do referido complexa do ligando» Numa segunda realização, é proporcionado um método para aumentar o transporte de uma molécula exógena através de uma membrana de uma célula viva,, compreendendo o passo ds pôr em contacto a membrana com amolécula exógena coroplexatia com um ligando seleccionado do grupo constituído por ácido fólico, análogos do ácido fólico que se liguem a receptores do folato s outros ligandos que se liguem ao receptor de folato, durante um tempo suficiente para permitir o transporte transmembranar do referida complexo de ligando» 0 método do presente invento é eficaz em todas as células vivas que tenham receptores da biotina ou e/ou folato associados ás suas membranas celulares» A membrana pode definir um volume intracelular tal como o retículo endoplasmático ou outros organelos tais como mitoc.Sndr.ias, ou ãrVernativamente, a membrana pode definir a fronteira da células
As células vivas que podem servir coma alvo para o método deste invento incluem procariotas e eucariotas, incluindo leveduras, células- vegetais e células animais» 0 presente método pode ser usado para modificar fançSss celulares de células vivas in vibro,, i»e», em culturas de células., ou in vivo» sempre que as células façam parte ou de outro modo existam em tecido vegetal ou animal. Assim as células- podem formar, por exemplo, as raiees, caules ou folhas de plantas em crescimento s o presente método pode ser real içado em tais células vegetais de uma forma que promova □ contacto do complexo molécula exógena/folato ou bioti-nacofli as células alvo tendo os receptores necessários» Como alternativa, as células- alvo podem constituir parte de um tecido de um animal» Assim as células alvo podem incluir, por exemplo, as células que revestem o tubo digestivo, como seja a mucosa oral e da faringe, as células que formam as vilos-idades do intestino delgadaou as células que forram o intestino grosso» Tais células do tubo digestivo podem ser alvejadas de acordo com este invento por administração oral de uma composição compreendendo uma molécula exógena complexada com folatos ou biotina ou. com os- seu.s análogos que se liguem a receptores» De modo semelhante, as células que s-e revestem o sistema respiratório ípassagens nasais. /pulmSes) de um animal podem ser atingidas por inalação das presentes complexas? células da derme/epiderme e células da vagina e recto podem ser atingidas por aplicação tópica dos presentes complexos? e as células dos orgSos internos incluindo células da placenta e a chamada barreira sangus/cérebro podem ser aalvejadas particularmente pela administração parenteral dos-presentes complexos» As formuIaeSss farmacêuticas para utilieaçlo terapêutica de acordo com este invento contendo quantidades eficazes dos complexos de folato e biotina aqui descritos. misturados com excipientes adequados à via de' administração em questão estão dentro do ‘âmbito deste invento»
Uma vez que nem todas as membranas celulares naturais possuem receptores de biotina ou folato biologicamente activos, a prática do método deste inventa in vitro numa linha celular particular pode envolver primeiro a alteração ou outra modificação da linha celular para assegurar a presença de receptores de biotina ou folato biologicamente activos» Assim, o número de receptores de folato ou biotina numa membrana celular pode ser aumentado pelo crescimento de uma linha celular em substractos-deficientes em folato ou biotina para promover a produção de receptores de biotina ou de folato ou pela expressão de um gene estranho inserido da proteína ou apoproteína correspondente ao rsceptor da biotina ou do folato» 0 presente invento é utilizado para aumentar a «absorção celular» de moléculas exógenas, em particular das moléculas capazes de modular ou de outro modo modificar a função celular, incluindo compostos f armacfuticamente -activos ou agentes de diagnóstico» Moléculas exógenos -adequadas podem incluir, mas não estão limitadas as peptideos, oiigopeptitieos, proteínas, apopro-teinas3 gli-copro teimas, antigénios e anticorpos contra eles, haptenos e anticorpos contra eles, receptores e outras proteínas de membrana» oligopeptídeos retro-inversos, análogos de proteínas em que pelo menos uma ligação não peptídica substitui uma ligação peptídica» enzimas» coenzimas, inihidores de enzimas, aminoâcidos e seus derivados, hormonas, lipidos, fosfolipídos, lipossomas? toxinas tais como aflatoxina, digoxina, xantotoxina, rubra toxina antibióticos tais como cefalosporinss, penicilina e eritromicinaf analgésicos tais como aspirina, ibuprofeno e acetaminofeno» broncodilatatíores tais como teofilina s albuterolf bloqueadores beta tais como prapranolol, metoprolol, atenolol, labetolol, 10
timolol., penbuiolol e pindololj agentes antimicrobianos tais como os descritos atrás s ciprofloxacina, cinoxacina e norfloxacins q agentes anti-hi per tensores tais como clonidina, metildcspa, prazosin5 verapam11, nifstílpina, captopril e enalapril? agentes cardiovasculares incluindo antiarritmicos, qlicosidos cardíacos., antianginais e vasodilatadoresp agentes do sistema nervoso central incluindo estimulantes, psicotrópicos5 antideprsssivos e calmantes^ agentes antivirais anti-histaminas tais como clorofe™ niramina e bromofeniraroinaf drogas contra o cancroincluindo agentes quimioterapêuticoss tranquilizantes tais como tíiazepam, cardiazepóííidOj oxasepam, alprazolaro s triazolamg anti-depressi™ vos tais como fluoxetina? amitriptilina, nortriptilina e imipra™ mina;] antagonistas de H-2 tais coroo nizsiidina, cimetidina, famotidina e ranitidinaf anticonvulsivoss antinauseantess pros-tang1andinssζ rslaxantes musculares % substãncias anti-inf1amató-riasq estimulantes§ descongestionantes| antieméticosp diuréticos? anti-espasmódicos§ anti-asmáticos? agentes an ti-Parkinson espeetocantes? supressores da tosse5 mucolíiicos? vitaminas? e e aditivas minerais s nutritivos. Outras moléculas incluem núcleo™ tídeos? oligonucleotídeos? polinucleotídeos5 e seus análogos e derivados conhecidos biologicamente funcionais incluindo,, por exemplo, polinucleotídeos metiladose análogos de nucleotídeos tendo ligações fosforotioato? plasmídeos, cosmídeos, cromossomas artificiais, outros ácidos nucleicos vectores? pol im.sc leotídeos anfci-codáo incluindo os substancialmente complementares de pelo menos um ácido nucleico endógenoou os que t'ê'm sequências com um sentido oposto a pelo menos fracçSss de genomas virais ou retro™ virais selecciondosf promotores5 potenciadores-? inibidores? outros ligandos para a regulação da transcrição e tradução de genes e qualquer outra molécula biológicamente activa que possa formar ura complexa com biotina ou folato» ou seus análogos,, por conjugação directa da molécula exógena com biotina ou análogo da biotina ou folato ou análogo de folato através de ligação de hidrogénio j iónica ou cova lente. Também está de acordo com este invento meios indirectos para associação da. molécula exógena com biotina ou folato» ou seus análogos para formar completos liquides =, como seja através de ligantes intermediários, braços espaçadores? moléculas que formam pontes ou encapsuiação em lipossomas? todos eles podendo actuarpara associar a biotina ou análogo da biotina ou folato ou análogo do foi ato com a molécula exógena com interesse. Ambos os meios directo e indirecto para a associação do ligando s da molécula exógena não devem impedir a ligação do ligando associado à molécula exógena ao respectivo recaptor do ligando na membrana celular para que o método do presente invento funcione.
De um modo geral^ qualquer modo de formação de um complexo entre uma molécula exógena com interesse e um ligando capas de desencadear a endocitose mediada por recaptures pode ser utilizado de acorda com o presente invento. Isto pode incluir ligação covalsnte» iónica ou de hidrogénio do ligando à molécula exógena, directamente ou indirectamente através de um grupo 1 inanis. 0 complexo é formado tipicamente por ligação covalente da fraeção activadora do rscsptor à οκ:? 1 seu la exógena através da formação de ligações amida, éster ou imino entre prupos de ácido, aldeído, hitíroxilo, amina ou hidrazo nos respectivos componentes do complexo» São preferidas as ligações covalentes biológicamsnte sensíveis tais como imino í— C--N-) e os chamados ésteres «activos» tendo a ligação -COOCr^G- ou -CQOCH(CH^)0-, especialmente sempre que a molécula exógena tenha funcionalidade reduzida na forma complaxada. A ligação de hidrogénios e.g., que ocorre entre cadeias complementares de ácidos de nucleicos, pode também ser usada na formação de complexos» Assim um oligonucleotídeo bioti— nilado ou folatado complementar de pelo menos uma fraccMo de um ácido nucleico a ser introduzido numa célula de acordo com este invento pode ser hibridado com o referido ácido nucleico e o ' »- ,>* .- V.' Ν 7 f-- L -' híbrida (complexo) usado nssts invento para aumentar a libertação do ácido nucleico para dentro das células»
Devido à pronta disponibilidade dos reagentes de biotinilação e dos métodos de biotini1ação adequados para usar com peptídeas, proteínas» oligonucleotídeos, polinucleotídeos, lípidos, fosfolípidos, açúcares, lipossomas ou outras vesículas Iípidicas5 agentes terapêuticos- de baixo peso molecular;, compostos bioactivos e veículos para agentes terapêuticos, a hiotina é um ligando preferido para a formação de complexos para usar na realisacão deste invento» De um modo geral, o complexo bioti-na/molècula exógena é formada por ligaç-lo cava lente de hiotina ou de um derivado da hiotina à molécula exógena com interesse» 0 transporte transmembranar pela via da biotina/receptor da biotina é também preferido devido è. hiotina ser um nutriente necessário a uma larga variedade de células eos receptores de hiotina que medeiam a endocitose terem sido identificados em células de mamífero, células vegetais a bactérias» ft formação de um complexoentre hiotina e uma molécula exógena de interesse é fácilmente conseguida» A hiotina e seus análogos podem ser fácilmente conjugados com proteínas por activação do grupo carboxilo da hiotina, tornando—o assim reacfci-vo com os grupos amina livres das proteínas para formar uma ligação amida covalente» Pode ser usado ura reagente de biotinila-çSo como seja o éster de D—biotina—N—hidroxi—succinimida ou éster de biotinil-p-nitrofenil» 0 éster activado reage em condiçSes suaves com grupos amina para incorporar um resíduo de hiotina na molécula pretendida» 0 processo a ser seguido para a biotinilação de fflâcromoléculas usando éster de D—hiotina—N—hidroxi—succinimida á bem conhecida <Hofmann et al», J» Am» Chem. Soc» ΙβΘ, 3585-3590 (3.978))» São também conhecidos processos adequados para a biotini lação de uma molécula exógena usando éster da
biotiniϊ-ρ-nifcrofenilo como um reagente de taiotinilaçSo CBodanszk et ai,, , 3» Am. Chem» Soe= 99,, 235 (1977))= Outros reagentes tais como éster W~hidroxi---succinimida do ácido D-biotinix-C-aminaca-préico em que o ácido fi—aminocspróico serve como um espaçador para reduzir o bloqueio espacial podem também ser usados para. fins do presente invento»
Os oiiganucleotideos s pollnuclsotídeos podem ser também biotinilados usando o método directo e indirecto,, Os métodos indirsetos incluem marcação terminal da um polinucleotl-deo com um nucleolídeo biotini lado ou. «nick-translation» que incorpora nucleotídeos biotinilados» A «nick translation» ou marcação terminal pode ser conseguida usando métodos descritos em Maniatis st al„9 Molecular Cloninqs A Labpratory Manualpp«i09---116, Cold Spring Harbor Press (1982)» Métodos direcfcos slo aqueles processo sem que a biotina é directamente ligada a um polinucleotídeo alvo usando um reagente de biotiniXaçSo,, Os reagentes fctoactiváveis tais como sal acetato de N-<4-asido~2~ -nitrofenil)~N-<3-bioiini 1 feni 1 )-N“<3-biotinilaminopropil )™N“me~ til--l 53“propanodlamina (f otobiotina) ? podem ser usados para biotinilar DMA de acordo com o método de Forsteret al»5 Nuc» fl£lds_Res.,. lòs /40--/61 „ Ur» método alternativo usa um reagente hidrazitía de biotina numa reacçlo catalisada por um bissulfito capaz de trsnsaminação tís bases dos nucleotidsos tais como ciiidina de acordo com o método descrito por Rsisfeid et a 1 .·,, B,,B,,R,,C,, 1 42ϊ519~·526 (Í988>„ Este método simplesmente requere uma incubação de 24 horas do DMA ou RNA com hidrasida de biotina a 1Θ mg/ml em tampão acetato,, pH 4,5,, contendo bissulfito 1 M = A hidrazxda de biotina pode também ser usada para biotinilar açúcares ou outras moléculas exógenas contendo um aldeído livre»
Us análogos de biotina tais como biocitina, sulfáxido cis biotina oxibiotina e= outros compostos que se liquem ao - . -.-.. ... \ -\χ' recsptor da biotina são líquidos que podem também ser usados- como agentes de complexaçao adqusdos para promover o transporte fcransmembranar de moléculas exógenas ds acordo com este invento. São também considerados outros compostos capazes capazes de se ligarem aos receptores da biotina para iniciar a endacitose mediada por receptores do complexo. Tais compostos podem incluir outros ligandos de ligação a receptores tais como, por exemplo,, anticorpos anti-itiioiipicos contra um receptor de biotina, Uma molécula exógena complexada com um anticorpo anti-idiotipico contra um receptor de biotina poderá ser usado para desencadear o transporte transmembranar do complexo de acorda com o presente invento«
Os receptores de folato que medeiam a endocitose foram anteriorments identificados em células bactsrianas ÍKumar et,< J« Biol, Chsm,262, 7171-79 (1987)), 0 ácido fálico » o ácido follnicop o ácido pteropoliglutSmico s pteridinas que se liguem a receptores de folato tais como tetra~hidropterinas5 di—hirirofola-tos, tetra-hidrofolatos e seus análogos tíeaza e dideaza são ligandos preferidos formadores de complexos usados de acordo com uma segunda realização deste invento, Os termos análogos «deaza» e «dideaza» rsfsrem-ss a aos análogas conhecidos tendo um átomo de carbono substituído por um ou dois átomos de azoto na estrutura ds ácido fálico natural. Por exemplo, os análogos deaza incuem os análogos í-deazas S-deaza, 5-tíeaza,, S-deaza a 1 ©-deaza» Os análogos dideaza incluem» por exemplo, os análogos 1,5 dideaza, 5,l©-dideaza? 8,l©~dideaza e 538~dideaza,
Os derivados de ácido fálico precedentes são convencia— nalmente designados «folatos», reflectindo a sua capacidade para ligação a receptores de folato e tais ligandos quando complexados com moléculas exógenas são eficazes para aumentar o transporte transmembranar„ Outros foiatos úteis como ligandos formadores de ->c x' complexos deste invento são os análogos que se ligai» a recontares 1 &í de folatos aminopterina, ametopterina (mstotrexato), N^-mati If o~ lato5 2-dsamino-hidroKifolatO;! análogos dessa tais como l-deata-metopterina ou 3~deazametopterina s ácido 3? 5 5S -die loro-4-afnino--· i f?s -4-desoxi-!M "-meti í pteroi Ig lutimico ídíc 1 orometQt.reKa.to} . Outros ligandos adequados capazes de se ligarem a receptores de folato para iniciar o transporte de endocitose mediada por receptores do complexo, incluem anticorpos anti-idiotípicos contra o receptor de folato. Uma molécula exógena em complexo com um anticorpo anii-idioiipico contra um receptor de folato foi usada para desencadear o transporte transmembranar do complexo de acordo com o presente invento.
Os ligandos foiatados podem ser complexados com as moléculas exógenas aqui definidas usando técnicas conhecidas de acaplagem cova lente id@ntic.as ou muito paralelas ás referenciadas atrás para os complexos de ligandos hiotinilados. Assim? por exemplo,; um ácido carboxilico na fracçSo de folato ou na molécula exógena pode ser activado usando, por exempla, carbanildiimidaso-le ou reagentes de carbodiimida convencionais para acoplagem tais como l“etil-3-(3-dimetilaminopropiIIcarbodiimida (EDO e depois reage com o outro componente do complexo tendo pelo menos um grupo nucleofílico, vis hidroxilo, arnica, hidrato ou tiol» para formar o respectivo complexo acoplado através de uma ligação éster, amida ou tioéster. Assim as complexos podem ser fácilmente formados entre ligandos folato e peptidecs, proteínas, ácidos nucleicos5 incluindo RNA e DMA, análogos fosforoditioato de ácidos nucleicos, oligonucleotldeos, polinucleotldeos, lípidos e vesículas lípidioas, fosfolipidos, açúcares s moléculas exógenas similares capazes de modificar a função celular. Os complexos de ligandos permitem a libertação rápida e eficas da fracçSc:* de modificaçáoda função celular através das membranas celulares para o interior da célula.
Está contemplado que tanto ligandos de ligação a receptores de biotinilato como de foiato podem ser usados vsnta-josamente em combinação para libertar moléculas exógenas através de membranas celulares. Assim, por exemplo, uma molécula exógena pode ser conjugada com ligandos de biotinilato s de folato para aumentar a probabilidade de líqaçlo aos respectivos receptores de membrana celular. Como alternativa, fracçSes independentes de uma dose de um composto exógeno podem ser biotiniladas e acopladas a folato, respectivamente, e as fracções dos complexos resultantes podem ser subsequen temente combinadas para proporcionar tuna mistura de complexos de ligandos para modificação da função celular. A absorção celular mediada por receptores dos polinu-cleotídeos biotinilados ou derivatizatíos com folato proporciona um mecanismo conveniente e eficaz para a transformação de células. 0 método é particularmente importante para a transformação celular porque é aplicável mesmo a tipos- celulares., tais como células vegetais, que são normalmente resistentes âs técnicas de transf armação convencionais, A libertação de genes estranhos parai o citoplasma celular pode ser conseguida com uma eficiência elevada usando o presente invento, uma vez libertados através da membrana celular para o interior da célula, os genes estranhos podem ser expressos para produzir uma proteína pretendida. Em adição, podem ser introduzidos outros ácidos nuclaicos, par exemplo uma sequência de RNA anti-codão capaz de fazer interferência de ligação com RNA mensageiro endógeno,
Vesículas fosfolípidicas geradas- artificialmente t'êin sido usadas como veículos para a introdução de substâncias impermeáveis a membranas no interior de células, como instrumentos para a alteração da composição lípidica de .membranas em células intactas e como indutores da fusão celular, A intsracção
Iipossoma/merabrana celular é potenciada de acordo com uma aplica-
UiTi 1 X POSSOíBcâ. con JU — —\ — K.&1 iiiu a molécula e: na s ua superf ,íci e membras s-=u· de cont pido s formado P"©S do 1 i possoma podem dOS com folat o poe es emplo a .traves conto grupos amx na e hidrox i 1 o„ 0 resu Itante é ent ao us ado por SX So pidO s náu itϊ if i cados . para T o \~TnB. Γ da (RSísbrsne. celular com ; e Í!«JF L.ÍmvI..! LJ Ϊ ds Ixg&n dOS Por exemplo. os T os f o • 1 V — 03 f O I íoi do/ 1 igan QO a.c 2í-v CÃ-w CCnTi f osfol í~ :on CS mio mo ilêcul as íod 3. T icar a funç ·£« w L t ot B. ixu V—,% lt*í ' ou em exóqenas capazes de modular ou de outra forma celular. Os lipossomas resultanies, formados r parte com o complexo fosfolípido/biotina ou foiato¥ apresentam grupos de ligação ao receptor de biotina ou ds folato nas superfícies celulares, desencadeando o mecanismo de endocitose mediada por recsptores, promovendo assim a libertação das substancias contidas nos lipossomas para o interior celular. Um fosfolípido facx 1 mente adquxrxdo que pode ser usado oe acordo coro o mecodo descrito atrás é fosfatidiletanolamina. Aquele fosfolípido pode ser convenientemente complexado usando processos conhecidas com biotina, análogos da biotina ou ligandos que se liguem ao recep— tor de falatopara formar um complexo fosfolípido/ligando. 0 complexo de ligação ao receptor pode ser combinado com outros tostaiípidos, por esmolo fosfatidilcolina e a mistura usada para formar lipossomas contendo substâncias biologicamente activas para libertação daquelas substâncias biologicamente activas para -5 C .1 -—1 J. -¾ 3 tr
Ds acordo com este invento é ainda comtemplado que outros nutrientes celulares para os suais existem receptores e itOB s me d á>ada. J—i "eceptorss associada poderão servir como dos para formar complexos com moléculas exócienas para tar a sua absorção celular,, Entre os nutrientes que se pensa. desencadear a endocitose mediada por receptores e tendo aolicacão
de acordo coo o método aqui divulgado? sito niacina* ácido pantoté-riicc, riboflaviria5 tiaminapiridoxai e ácido ascórbico. Estes nutrientes nSo orgsnometâlicos e seus análogos e derivados constituem ligandos que podem ser acoplados a moléculas exógenas para formar complexos de ligandos para contacto com membranas-celulares seguindo os mesmos processos descritos atrás para a biotina e para o folato. Estes nutrientes referidos sSo sáo geralmsnts nutrientes necessários para as células de mamífero» As • moléculas exógenas acopladas com os nutrientes não organometál i--· cós referidos podem ser usados para libertar quantidades eficazes de agentes terapêuticos ou de agentes farmacêuticaments activos tais como os anteriormsnte descritos através da via de administração parenteral ou oral a humanes ou hospedeiros animais*
Os exemplos que se seguem sso apresentados para ilustrar ainda o método do presente invento-
Exemplo 1 - ABSORÇÃO DE INSULINA CONJUGADA COM BIΟΤΙNA POR CÉLULAS DE FEOCROMOCITDMA DE RATOs Células de feocromocifcoma de rata ÍPC-12) foram adquiridas á American Type Culture CoXlection e cultivadas (37'~‘C,, 5% C0„ em ar húmido) aderentes a frascos de plástico durante 2 a 3 semanas atá estarem confluentes em meio de 85% RPM! 1640s 1θ% v/v de soro de cavalo inactivado pelo calor e 5% de soro fetal de vitela contendo 1% de estreptooticina-penicilina»
Preparou-se insulina marcada com biotina e fluorescef-na, A 1 ml de uma soluçSo a 1 mg/ml da proteína insulina em tampão de fosfates salino adicionou—se simultâneamente 1ΘΘ μΐ de uma solução a i mg/ml de isotiocianato de fluoresceina (FITO em dimetilforfôamida iDMF) e 1Ô6 μΐ de uma soluçSo a 1 mg/ml de W-hidroMi-succinifflidobiotina em dimetilsulféxido (DíiSO), Os dois reagentes de marcação foram deixados a reagir à temperatura ambiente durante 4 horasP após o que os reagentes que não reagiram foram parados com 1€> p.i de etanalamina = A mistura de reacção parada fai então dialisada contra água bibsstilsda até os derivados de fluoresceina que não reagiram nSo dialisarem mais para a água, A ligação covalente de biotina e fluoresceina à proteina pretendida foi confirmada por por slectroforese em gel de dode-cilsulfato ds sódio-poliacrilamída e análise por transfertncia Western =
Como testemunhapreparou-se insulina não biotinilada marcada com fluoresceina, A í ml de uma solução a 1 mg/ml ds de insulina adicionou-se £sõ ml ds uma soluçSo a Ϊ mo/ml de isotiocianato de fluoresceina (FITO em d i me til formam ida (DMF), Deixou--se decorrer a reacção durante 4 horas no escuro á temperatura ambiente. Apôs 4 horas s reacção foi parada com 1€> μΐ de etanol — amina s a solução ds insulina marcada foi dialisada contra ãqua
hidesiilsda até o f-IiU que não reagiu deitar de aparecer na solução»
As células PC 12 de rato foram cultivadas em meio RPMI 164Θ como uma monocamada na fundo de um frasco de cultura., Antes da remoção das células,, a monocamada foi lavada com 2Θ ml de solução de Locke fresca. As células ressuspensas em 2© ml da solução de Locke por agitação suave com a solução de Locke. As células ressuspensas foram sedimentadas por centrifugação a 1Θ 00Θ x g durante 1Θ segundos e após ressuspensão em solução de Locke em tubos de policarbonato separados \4€> ml /tubo) para uma densidade final de 1,14 x 1©^ células/ml,, adicionou-se às suspensões celulares as seguintes quantidades de proteínass 4© pg de insulina marcada com fluoresceína foi adicionado ao primeiro tubo e ao tubo testemunha adicionou-se 4Φ ug de insulina conjugada com biotina marcada com fluoresceína» Deixou-se os tubos a incubar a 37'JC„ Em intervalos de 5? 15 e 33 minutoss removeu-se @5õ ml de cada suspensão celular s sediieentau-se a 1© Θ©© x g durante 1© segundos» 0 sedimento de células foi lavado e novamente sedimentado duas vezes em i ml de solução de Locke e depois fixada pela adição de 2ΘΘ μΐ de uma solução a 2% de formalina. em tampão de fosfatos salino. Trese microlitros da suspensão de células fixadas foi então adicionado a uma lâmina de microscópio e observado com microscópio de fluorescfncia para dsteetar proteínas internalicadas-» Não se observou evidência tie internaiisação para a insulina marcada com fluoresceína que serviu, de testemunha» A internaiizaçao celular foi observada para a insulina biatinil-ada marcada com fluoresceína, aumentando a quantidade iniernalizada com o tempo»
emolo
ABSuHGSQ DE HtHQHLQBINA CUNJUSADA CUM ylOTINA POR
CsLULAa Dfc. FbuURUnOCi lOMA Dfc. KATu»
Sequindo o mesmo processo geral estabe1ee ido no Exemplo 1 biolinilou-se hemoglobina s observou-se que a forma biotinilada é pre •fiei rsnc X a 1 mert te i n terna1i sada □01 ,¾¾ céi ul as de feq cro 0 n toma de ra Í.U COffip arado com a hemoglobin a não bio iti: nila da» Ex em o lo ABSORçSO DE ALBUMí NA SéRICA S Ov I NA POR CéL LILÁS DE EsOJAi; Cu Ituras em suspensão de células de 50 j a de 81 v eine m a. κ íierr Va r Ksn t foram mantidas- tran sferindo c élul as pa >ra mexo de cr esc imento fresco W- 38 de 7 em 7 dias. A 20 ml de uma uul Lura shí ·=·ΐί·=·μ·5Π'= ^-50 de célul -Í?vS dcs 301 a. adicionou-se 10 ug de albumina sérica bovina marcada com fluores-ceina (testemunha) ou marcada com fluoresoeina e biofcina» Deixou-—se as células em incubação durante 6 horas-, Em intervalos de tempo vsriâVKis I i”sl de sus pen s ão celular \ O i- f il t remover o meio de crescimento, 1 sdo com ml de c re=>c i. ifien to ires-co o r*©ssuspsnso em |T. i da mesmo suis pen são de c ê 1 u 1 at» τ o x sn ti-Mo DOS srvada num mie no ia para
ffiXO» H }pÍQ de fluorescência para determinar se tinha ocorrido a internalisação celular da albumina sérica bovina marcada, a internaiização celular foi observada apenas para a albumina sérica bovina bioti- hlí -r.:1. »
Exemplo 4 ~ ABSORÇaO DA INSULINA pOk CÉLULAS uE HUjRs
Seguindo o mesmo processo geral estabelecido no Exemplo 3 hxotxni 1 ou""5S insulina e observou-se que a forma biotinilada da C? 7 insulina è preferencialmente internaiizada pelas células de soja comparado com a insulina nlo biotinilada.
Exemplo 5 - ABSORÇÃO DE HEMOBLQBINA POR CÉLULAS DE SOJAs
Seguindo o mesmo processo geral estabelecido no Exemplo 3 bioiinilou-se hemoglobina s observou-se que a forma bioti.ni.la~ da da hemoglobina é preferencialmente internaiizada pelas células de soja comparado com a hemoglobina não bioiinliada*
Exemplo 6 - ABSORÇÃO DE ALBUMINA SÉRICA BOVINA POR CÉLULAS DE CENOURA s Células- de cenoura tipo selvagem foram estabelecidas- e mantidas em meio de crescimento MS suplementado com ô31 rng/ml de ácido 2s4-diclorofenoxiacético. Albumina sérica bovina foi marcada com fluoresceina sézinha como controle ou com fluoresceí-na e biotina seguindo os processos detalhados no Exemplo 3= As células de cenoura foram então incubadas durante 7 horas na presença da respectivs albumina sérica bovina marcada* Todas as outras condiçSss foram iguais âs descritas no Exemplo 3 atrás* Obssrvou-se internai is ação celular internai iza.çlo celular apenas nas células que contactaram com albumina sérica bovina marcada com biotina.
Exemplo 7 -- ABSORÇÃO DE INSULINA POR CÉLULAS DE CENOURAs
Seguindo o mesmo processo geral estabelecido no Exemplo é biot..inilou-se insulina e observou-se que a forma biotinilada ê preferencialmente internaiizada por células de cenoura comparado com a insulina não biotinílada.
Exemplo 8 - ABSORÇÃO DE HEMGBLOBINA POR CÉLULAS DE CEWOURAs
Seguindo o mesmo processo gerai estabelecido no Exemplo 6 biotinilou—se hemoglobina e obssrvou-ss que a forma biotinilada é preferencialmente internai içada por células de cenoura comparada com a hemoglobina não biotinilada.
Exemplo 9 - DEBRADAÇSO DE HEMG6L0B1NA POR CÉLULAS DE SOJAs
Rara determinar se a hemoglobina é rápidamente degradada após internaiização celular por transporte transmembranar, dai ;-;ou--ss que células de soja internai içassem s me ta boi içassem hemoglobina biotinilada durante um período de 8 horas nas condições descritas no Exemplo 5r, após o que as células de soja foram rápidamente homogenicadas em solução de dodecilsulfato de sódio para desagragar e desnaturar toda o material proteico. Os pali-peptídeos solubiliçados foram separados de acordo com o seu peso molecular por electroforese em gel de poliacrilamida e depois electrotransferidos para papel de nitrocelulose. As posições dos peptídeos marcados com biotina foram então visualizadas na nitrocelulose por coloração avidins ligada a peroxidase de rábano silvestre e o substracto corado ρ-cloronaftol. Observou-se que todo o material ligado a biotina migra com um peso molecular aparenta de aproximadamente 16 ΘΘ© dal tons. práticamente igual ao peso molecular das cadeias de globina parentais da hemoq1ohina5 indicando que não houve degradação das cadeias tíe globina parentais durante o período de incubação de 8 horas.
Exemplo 1Θ - LIBERTAçKO DO INIBIDOR DA TRIPSINA DE SOJA IN VIVO EH RATINHOS; 0 inibidir de tripsina de soja CSBTI) <cerca de 6 mq> foi marcado ratíioactivamente com i^I usando 8 iodoesferas CBio Ν -: 125
Rad) em ί ml de tampão que foi então dialisado para. remover o que não reagiu» Após divisão em duas fracçSes iguais5 uma fraeção foi biotinilada com M-hidroxi~succinimidil~hiotina e aoutra fracção foi deixada como testemunha não isodif içada» Injactaram-se então ratinhos í~ 25 g) com SBTí biotinilatío ou com SBTI testemunha por inserção de uma seringa hipodérmica tendo uma agulha de 25 gauge na veia da cauda do ratinho» Após 25 minutos5 cada um dos ratinhos foi sacrificados depois feita perfusão soro fisiológico isotónico contendo heparina pelo método de influxo e efluxo cardíaco dirscto. Quando aparentemente os tecidos deixaram de ter sangue3 a perfusão foi parada e os tecidos/orgãos foram removi- dosj peseados e contados para SBTI s foi encontrado entre 4 e 1--=¾ ___ ' __ 1 ww vezes ma is ‘"‘"ijl; 11 nos ratinhos tratados com Stfil biotini- ladoj indicando o ‘êxito da libertação in viva para tecidos c e1u1ares murinos*
Contagens......por.....minutp/grama de peso molhado
Tecido SB II testemunha Biotina-SBI! Fígado 535 1967 Pu1mão 1Θ7 2941 Rim 5152 8697 Intestino Θ 7©0 Músculo 0 1065 Coração 0 739 Cérebro 0 267
Exerçolo 11 - ABSORÇÃO DE DMA DE ESPERMA DE SALMSG >ÓR CÉLULAS DE SOJAã
Dna de esperma de salmão sem proteína,, numa formai altamente polimerisada {£ 50 000 pares de bases de comprimento) ou mima forma partida 5Θ® pares de bases de comprimento)foi transaminado nos resíduos citosina» 0 DMA transaminado íl mg) fo.i marcado com fluoresceina através da adição de ©,5 mg de isotio-cianato de fluoresceina (FITO em dimetilsulfósido (DMSO). A mistura de reacção resultante foi dividida em duas fracçSss e a reacçlo de marcação foi parada numa das fracçSes pela adição de 1Φ μΐ de etanolamina» Esta fracção parada serviu como testemunha não hiotinílada, 0 restante DMA foi então marcado covaleritemente com biotina através de uma reacção com ®55 mg de N-hidroxi-succi-nimxdil-biotina em DMSO, Após purificação, os dois derivados (1 pg/ml) foram separadamente incubados cultura de células ti-e soja em suspensão à temperatura ambiente durante 6 horas e as células foram lavadas com 50 ml de meio de crescimento fresco e observadas por microscopia de fiuorsscincia„ Apenas o DM,A biotinilado entrou nas células de soja.
Exemplo 12 -· TRANSFORMAÇÃO DE E. COLI E EXPRESSÃO DO GENE DE RESISTÊNCIA À AMPICILINAs DNA de plasfiiideo <pUC8) foi biotinilado por «nicfc transiation» na presença ds biotina—14·—dATP usando um kit comercial de «nick transiation?? (Bethesda Research Laboratories)„ 0 DNA biotinilado e o DNAn não modificado <1 pg) foram adicionados a E, coli estirpe Cu 1230 que tinha sido tornada competente por tratamento com MgCl^ e CaC 1 seguindo o método de Man ia tis et Molecular, Cloninq; A Laboratorv HanuaL pp. 25Θ-251,, Cold Spring Harbor Press- <19871, Após transformação5 os transforrnantes positivos foram seleccionado-s semeando as células em meio LB que xv continha 5© pg/rol de ampicilina s depois incubados durante a noite a 37JC» As colónias que sobreviveram à ampicilina foram contadas e determinada a eficácia da transformação. 0 número de colónias de E» coli sobreviventes foi pelo menos 10© vezes superior em E» coli transformada com plasmídaos biotinilados»
Exemplo 13 - BLOQUEIO DA LIBERTAçKO DE PROTEíMAS BIOTINILADAS PARA CÉLULAS DE SOJA POR COMPETIçSO COM BIOTINA NSO LISADAs
Insulina? ribonucleass (RNase) e albumina sérica bovina <BSA) foram individualmente biotiniladas seguindo o mesmo processo geral descrito no Exemplo 1 atrás» Uma amostra de cada uma das proteínas biotiniladas e uma amostra não modificada da mesma proteína (proteína testemunha) foram marcadas radioactivamente com iodo de acordo com o protocolo que se seque» A 1 ml de tampão de fosfatos 2ΘΘ milj pH 7S©, contendo 3 iodoesferas (Pierce i 2’~
Chemical Co„> adicionou-se mCi de C" 13-NaI (sem veículo em i M NaOH? Amersham) s a mistura foi deixada a incubar durante 5 minutos para libertar as espécies de iodo activas» de acordo cdí as instruções do fornecedor. Após activação3 adicionou-se 1 mg da proteína foioiiniiada pretendida ou testemunha em ©Põ ml de tampão de iodinação» Deixou-se õ<acorrsr a iodinação durante 2© minutos com agitação» Após completada a iodinação» o produto foi isolado por filtração em gel nums. coluna de Biogel ΡΗ-1Θ» As iodinaçõss típicas de ribonucleass A (Sigma Chemical Ca») deram um produto emitindo 2 x i©’'* cpm/pg» •f A absorção de proteínas marcadas com I por culturas em suspensão de células de soja em fase de crescimento exponencial foi então testado como se segue» A cada uma das culturas, foi adicionada quantidade suficiente da macromoiécu1s marcada com i os o para se conseguir uma concentração final de i© ug/ml e a suspensão foi incubada a 23aC durante o tempo pretendido» Após ’ν' período de incubação pretendido, as células foram lavadas durante 5 minutos em meio de crescimento rstamponado para pH 8 com 15 mrl glicil glicina para remover o ligando ligado à superfície. A suspensão de células foi então filtrada, lavada com 2ΘΘ volumes de meio de crescimento e colocadas em frascos de contagem» A absorção celular de RNase conjugada com hiotina foi rápida atingindo 6 x i&a moléculasd internaiizadas por célula nas primeiras 3 horas» Pelo contrário, a RNase não modificada não foi internalisada, demonstrando a importância da hiotina ligada» Para confirmar melhor o papel mediador da hiotina na libertação da RNase, a suspensão de células foi tratada com hiotina livre i mH directamente antes da adição da RNase derivaticada com hiotina» A hiotina livre bloqueou competitivamente a libertação de da proteína conjugada para as células de soja» Portanto, pode-se concluir que o processo de internaiisação envolve o reconhecimento da hiotina por um número limitado de receptores na superfície da célula vegetal»
Estudos semelhantes com BSA marcada com hiotina e insulina, deram virtuslments resultadas idênticos»
Exemplo 14 - PURIFICAÇÃO PARCIAL DE ALBUMINA SÉRICA BOVINA APÓS A SUA INTERNALIZAÇÃO POR CÉLULAS DE SOJA EM CULTURAs
Albumina sêrica bovina biotinilada e marcada radioacti— vamente ligou-se e entrou em células de soja em cultura seguindo o mesmo processo geral estabelecido no Exemplo 13, após o que as células foram bem lavadas, homogeneizadas e extraídas parai remover as proteínas solúveis citoplasmáticas» Este extracto de proteínas citoplasmáticas fai separado usando técnicas convenci— nais de cromatografia numa coluna de filtração em gel de Sephadex S—25 para determinar se durante o processo de colibsrtação são
geradas quaisquer fragmentos de baixo peso molecular., A compara-çãa do perfil ds eluição do material marcado com “"Ί isolada & partir do extracto celular com o perfil de eluição de albumina sérica marcada com nSo modificada mostrou que a maioria da proteína internai içada permaneceu intacis ao logo das 2 horas de duração do estudo de internaiização»
Exemplo 15 - RESTAURAçSO DO CRESCIMENTO EM CULTURAS CELULARES DEFICIENTES EM ΗIPQXΑΝΎINA-BUANINA-FOSFDRR ϊ BOSIL-TRANBFERASE <HSPRT) QUANDO DA ADIÇÍSO DE HSPRT BIOTINILADA» Células dicientes em HSPRT <iBe»s o defeito em Lesch--Nyhan Syndrome) são capazes de crescer apenas em meio de crescimento celular contendo hipoxantína ? aminopterina e timidina, (HAT), suplementado com purinas» No sntantor= estas mesmas células crescem normalmente em meio HAT após internaiização HGPRT ligada a biatina pala via de endoeitose mediada par biatina» HSPRT foi biotinilada na presença de hipoxantina e fosforribosi T-pirofosfa— to (para proteger o sitio activo) com M-hídroxissuccinimido-hio-tina» A enzima interligada, retem 55% da actividade original e a análise par SDS-PASE seguida de -electrotransfertncia e ligação de avidina conjugada com peroxidase indicou que 1—4 biotinas estavam ligadas par molécula de HSPRT» Os fibroblastos deficientes em em HGPRT (SM ©Θ152) incubadas com HGPRT biotinilada (45à x ίθ^ unidades/cê1u1a) cresceram auma velocidade comparável ás células suplementadas com purinas durante peo menos 24 horas» As testemunheis adequadas não cresceram em meio HAT suplementado com HGPRT5 biatina» fosforribosila e inasina-monofosfato»
Exemplo 16 - TRANSFORMAÇÃO DE CÉLULAS DE SOJA ΊΞΜ CULTURA COM UM GENE DE RESISTÊNCIA A CANAMICINA USANDO O SISTEMA DE LIBERTAÇÃO DA BIOTINAs O vector de expressão pBA&42~643 contendo um gene bacteriano de resistência à canamicina foi cortado cora EcoRI a os extremos coesivos foram preenchidos- usando ATP biotinilado e um kit de «nick translation» baseado era polimerase de T4 seguindo o processo geral descrito no Exemplo 12= Plasmideos idênticos não modificadas foram usados como testemunha,, Em seguida., a 4© ml de uma suspensão de células de soja adicionou-se o plasmideo bioti— nilado ou o plasmideo testemunha (não biotinilado)= Após incubação durante 1Θ horas» as células de cada um dos frascos foram transferidas para meio de crescimento fresco contendo 1ΘΘ μα/ml de canamicina e deixadas proliferar em condições normais» Cada u® dos frascos foi transferido -para meio fresco contendo 1Θ© pg/ml de canamicina de 3 em 3 dias» à volta do dia 1Φ,, o frasco tratado com o plasmideo biotinilado tinha aumentado cerca de 6 vezes a massa celular, enquanto o frasco tratado com o plasmideo testemunha não apresentou crescimento mensurável»
Exemplo 17 - UTILIZAÇÃO DA CONJUGAÇÃO COM ACIDO FóLICO PARA LIBERTAR RIBONUCLEASE PARA CÉLULAS HUMANAS EM CULTURAi 0 ácido fálico activado foi preparado dissolvendo 1 mg de ácido fálica e 3,8 equivalentes de 1-eti1-3-(3-dimsti lamino-propil>carbodiimida (EDO em ©»5 ml de dimetiIsulfóxido íDMSQ)» A solução foi deixada em repouso durante 2,5 horas» Uma amostra de ribonuclease bovina marcada com folato foi preparada por tratamento com da ribonucleass com um excesso molar ds folato activado com EDC» A RNase derivatizada resultante continha 12-14 foiatos ligados covalentemente por molécula de proteína» Uma segunda amostra de ribonucleass foi deixada não modificada para servir ,Ν como testemunha = A amostra marcada com folato e a amostra testemunha foram marcadas radioactivamente com iodo seguindo o mesma processo geral estabelecido no Exemplo 13» Após diálise exausti- 1 v'3 va, as duas amostras marcadas com í foram adicionadas a células KB (uma linha de células nasofaringeais humanas) e
12S examinadas quanto à absorçSo de '"‘I—RNase após 3 D minutos» Mão foi observada absorção de proteína para as amostras de RNase testesnunhag enquanto foram internai içadas i€>' moléculas por célula para a RNase marcada com folato (RNase—Fol-ato)» Para confirmar que a absorção foi de facto mediada por folato» as células KBforam tratadas com RNase testemunha ou com RNase marcada com folato na presença de um excesso molar de 1ΦΦ veces de folato nlo ligado \xDOX >» A RNase testemunha novsmente não apresentou internaiizaçlo5 a absorçSo deo conjugada RNase-Falato foi redusida cerca de 7 vezes por inibição competitiva» Estudos semelhantes deram resultados correspondentes usando células humanas HsLa»
COM ÁCIDO FôLICO PARA C SBTI) EM CULTURAS DE
Exemplo... 18 - UTILIZAÇÃO DA CONJUBAcSD LIBERTAR XNíBIDOR DA TRIPSINA DE SOJA CÉLULAS HUMANASs
Experiências seguindo d processo geral estabelecido no Exemplo 17, com ribonuclease substituída por inihidor da tripsina de soja5 foram realizadas com resultados virtualmente idênticos» Novamente foi demonstrado que a ligação de folato é essencial para a absorção de SBTI por células KB»
Exemplo 19 - VISUALIZAÇÃO DE ENDOCITOSE DE RIBONUCLEASE POR CÉLULAS KB USANDO UM MICROSCÓPIO COMFOCALs
Ribonuclease bovina (RNase) foi marcada com isoticícia-nata de fluoresceína seguindo o mesmo processo geral estabelecida
πα Exempla l e depois marcada ainda com folatoseguindo a mesma processo geral descrito no Exemplo 17= Como testemunha usou-se RNasa marcada apenas com fluoresceína» Após diálise exaustiva contra meio de cresci mento,! as amostras de de RNase testemunha e marcada com folato foram adicionadas a culturas de células KB separadas. Após 6Θ minutos de incubação5 as células foram bem lavadas s examinada a absorção. Apenas as amostras marcadas com folato apresentaram qualquer fluorescência interna quando observadas com excitação lasernum microscópio confocal CBio Rad). Ainda usando a capacidade do confocal para focar num único plano horizontal cada célula cultivada, observou-se facilmente a formação de vesículas contendo rihonuciease ligada, a folato s com marca fluorescente em toda a superfície celular, invaqinando via endoeitose para o interior e entrando no citoplasma. As vesículas, medindo θ,8 a 1,© pm de diâmetro, eram suficientemente grandes para acomodar grandes hiomoléculas tais como proteínas e DNA de plasmídeos»
Exemolo 20 - ABSORçSO DE RIBONUCLEASE COHPLEXABA COM FOLATO POR CÉLULAS BRANCAS DQ SANSUEs RWase marcada com fluoresceína foi conjugada com folato ou não conjugada (testemunha) seguindo o mesmo processo qsral estabelecido no Exemplo 19» As amostras- de conjugado de folato e testemunhas foram então adicionadas a sangue humano total fresco, incubadas a. 37°C durante 2 horas e depois bem lavado s examinado ao microscópio de fluorescência» Observou-se fluorescência nas células portadoras de recsptorss de folato colocadas em contacto com o complexo RNase/folato/fluoresceína» Nenhuma das células testemunha apresentou f1uorssctncia»
Exemplo 21 - LIBERTAÇÃO IM VIVO DE RIBONUCLEASE NOS TECIDOS DE RATINHOS VIVOS APÓS INJECÇgO INTRAVENOSAS 1
Marcou-se ribonuclease com i seguindo o mesmo processo geral estabelecida no Exemplo Í3 s conjugou-se ainda com foiato ou deixou-se sem motiificaçãopara sevir como testemunha, seguindo o processo geral descrito no Exemplo 17.·, Ratinhos vivos foram injectados com amostra de conjugado de folato ou com amostra testeraunhainsarindo uma agulha de 27 gauge na veia da cauda de ratinhos e injectando 0,2 ml da amostra adequada dissolvida em soro fisiológico» Após 1 hora,os ratinhos foram anestesiados, feita perfusão com soro fisiológico e dissecados para determinar a radioactividade específica de cada orgão, seguindo o processo geraldescrito no Exemplo 10» A absorção foi determinada por comparação da radioactividade especifica dos vários tecidos examinados (as unidades comparadas foram contagens por minuto por grama de tecido dividido pela actividade específica de uma amostra de sangue retirada 3 minutos após injecção, i„©„, para normalizar qualquer variabilidade na quantidade injectada)» A conjugação de folato proporcionou uma absorção grandemente aumentada pelo fígado e pelo pulmão, enquanto que o rim, um orgão responsável pelo desaparecimento de proteínas indesejáveis ficou enriquecido em RNase não modificada»
Resultados semelhantes foram obtidos quando se deixou os ratinhos viverem durante IS horas após a injecçlo notando-se também a absorção preferencial da RNase conjugada com folato no intestino, coração, músculo e cérebro»
Exemplo 5k: - LIBERTAÇÃO IN VIVO DE RIBONUCLEASE NOS TECIDOS DE RATINHOS VIVOS APÔS INJECÇÃO INTRAPERITONEALs RNase derivatizada com fenol e RNase testemunha (marca- · vr-", da com I) fora® preparadas cosmo descrito no Exemplo 2Í e injectadas na cavidade peritoneal de ratinhos com 3Θ g usando uma seringa s agulha de 27 gauge» Após 17 horas5 os ratinhos foram anestesiados5 perfundidos e dissecados para remover vários tecidos do corpo.·. Cada um dos tecidos foi então pesado e contada a radioactividade» A absorção específica da RNase testemunha e conjugada com folato foram comparadas seguindo o processo geral descrito no Exemplo 21= Comparado com a administração intravenosa, a injseção intraperltoneal resultou num aumento da libertação da RNase derivatizada com folato parai todos os tecidos exeepto o rim.. A libertação transmembranar através da barreira sarsgue/cére-bro foi demonstrada pela -absorção preferencial pelos tecidos do cársbroda proteína marcada com folato» Resultados semelhantes foram obtidos em duas outras repetições do processo anterior.
Exemplo 25 - REVERSSO DE F1BR0BLAST0S TRANSFORMADOS COM srç PARA 0 ESTADO DIFERENCIADO QUANDO DO TRATAMENTO COM DNA ANTI-CODSO CONJUGADO COM FOLATOs
Uma sonda de DNA oligonucleotídico pentadecamérico com a fórmula 0 5'-CTTGCTACTCCCAT-0-P-0-(CH2)8-NH3 + -0 complementar de ume. sequência abrangendo o codlo de iniciação do oncogene src do sarcoma de Rous e contendo um grupo amina 35 livre foi derivatizado com folato usando química de carbodiimida =. .Deixou-se uma segunda amostra não modificada como testemunha. Ambas as amostras foram dissolvidas em tampão ds fosfates salino e introduzidas em placas de cultura contendo fibroblastos
>. de HOUS \ , células XO numa .nal de 8 X „ ...á 1¾ Ha Apôs 24 jbser\ ? ilv O it·- dd· microsc ÓPIO a lis • J «·~· testemun has apr&f=r resultados mostraram que cerca de 4©% das células tratadas com o compIsKo folsto/oliganuclsotideo anti-codSo reverteram para a morfologia do tipo fibroblasto? enquanto apenas cerca, de :i©% das ssenisraiB o mesmo fenótipo não transformado.-. As restantes células em ambas as placas de cultura, mantiveram a. sua forma arredondada característica do estado neoplásico»

Claims (1)

  1. 3-s. V BEIVIHDICACgES íã ~ Método para intensificar o transporte de uma molécula exógena através da membrana de uma célula viva, caracte-risado por compreender o passo de pôr em contacto a membrana com a molécula exógena eomplexada com um ligando constituído por biotina ou seus análogos, ligandos que ss ligam a receptores de biotina? folato ou seus análogas, ligandos que se ligam a recep— tores de folato, niacina ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de niacina; ácido pantoténieo ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de ácido pantoténieo, riho-flavina ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de riboflavina, tiamina ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de tiamina, piridoxal ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de piridoxal, ácido ascórbico ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de ácido ascórbico, durante um período de tempo suficiente para permitir o transporte através da membrana do referido complexo de ligandos» 2â - Método de acordo com a Reivindicação i, caracte-ricado por o ligando ser seleccionado entre o grupo constituído por biotina ou seus análogos, ligandos que ligam receptores de biotina, folato ou seus análogos, ligandos que ligam receptores de folato. ;>â - Método de acordo com a Reivindicação 1 ou '2. caracterisado por a célula viva ser ura eucariota. 4§ - Método de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterisado por a célula viva ser uma célula vegetal» 5â ~ Método de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterisado por a célula viva ser uma célula animal» 6ã — Método de acordo com a Reivindicação 1 ou. 2, caracterizado por a célula viva ser usa célula humana» 7ã - Método de acordo com a Reivindicação 5, caracte-rizado por a célula viva ser seleccionada entre as que revestem o tubo alimentar,, 8§ - Método de acordo com a Reivindicação 5» caracte— rizado por a célula viva formar parte dos tecidos seleccionados entre o grupo constituído pela derme,, epiderme», mucosa nasal,, mucosa vaginal, placenta, olho e o tecido que constitui a barreira sangus/cérebro» 9â - Método de acordo com a Reivindicação 3, caracte-rizado por a molécula eKégsna ser um composto farmaceuticamente activo. i@a - Método de acordo com a Reivindicação i ou 2, caracterizado por a célula viva ser um procariota» iíã - Método de acordo com a Reivindicação i ou 2, caracterizado por a molécula exógena ser seleccionada entre o grupo constituído por agentes farmaceuticamente activos, proteínas, oligopeptídeos, polipeptideos, ácidos nucleicos e seus análogos biologicamente funcionais» 12â - Método de acordo com a Reivindicação 3 ou 1Θ, caracterizado por a molécula exógena ser seleccionada entre o grupo constituído por ácidos nucleicos ou seus análogos» 13S - Processo para a preparação de uma formulação farmac§u.tica5 caracterizado por incluir o passo de se misturar um complexa de um composto biologicamente activo e de um ligando seleccionado entre d grupe constituído por biotina ou seus análogos, lígandos que se liga® a receptores de biotina, folato ou seus análogos, ligandos que se liga® a receptores de folatos, niacina ou seus- análogos, ligandos que se 1 iça® a receptores de niacina, ácido pantoténico ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de ácido pantoténico, riboflavina ou seus análogos, ligandos que se ligara a receptores de riboflavina, tiaraina ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de tlamina, piridcoral ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de piridoKaiácido ascórbico ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de ácida ascórbico, estando o referido complexo associado a um ou mais veículos, excipientes ou d i1uentes f arraaceu ticamente acei táveis * :14§ - Processo de acordo com a Reivindicação 13, caracterisado por o ligando ser seleccionado entra o grupo constituído por biotina ou. seus análogos ou ligandos que se ligam a receptores de biotina» 15§. ~ Processo de acordo com a Reivindicação 13, caractaricado por o ligando ser seleccionado entra o grupo constituído por folato ou. seus- análogos ou lígandos que se ligam a receptores de folato» Lisboa, 3 de Abril de Iv9#
    4$snte Oficia) da Prcpristò Industrial RUA VICTCF1 COROm 10-A, 1/ 126o U6BQ&
PT93646A 1989-04-03 1990-04-03 Metodo para intensificar o transporte atraves da membrana de moleculas exogenas PT93646A (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33181689A 1989-04-03 1989-04-03
US07/498,762 US5108921A (en) 1989-04-03 1990-03-28 Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT93646A true PT93646A (pt) 1990-11-20

Family

ID=26987937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT93646A PT93646A (pt) 1989-04-03 1990-04-03 Metodo para intensificar o transporte atraves da membrana de moleculas exogenas

Country Status (13)

Country Link
US (4) US5108921A (pt)
EP (1) EP0466816B1 (pt)
JP (1) JP3232347B2 (pt)
AT (1) ATE160583T1 (pt)
AU (1) AU5437590A (pt)
CA (2) CA2013582C (pt)
DE (1) DE69031763T2 (pt)
DK (1) DK0466816T3 (pt)
ES (1) ES2113346T3 (pt)
IE (1) IE81171B1 (pt)
IL (1) IL93983A (pt)
PT (1) PT93646A (pt)
WO (1) WO1990012096A1 (pt)

Families Citing this family (903)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550111A (en) * 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
US5643889A (en) * 1984-07-11 1997-07-01 Temple University-Of The Commonwealth System Of Pennsylvania Cholesterol conjugates of 2'5'-oligoadenylate derivatives and antiviral uses thereof
US5688488A (en) * 1989-04-03 1997-11-18 Purdue Research Foundation Composition and method for tumor imaging
US5108921A (en) * 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US6153737A (en) * 1990-01-11 2000-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US20040142899A1 (en) * 1990-01-11 2004-07-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhanced biostability and altered biodistribution of oligonucleotides in mammals
US6114513A (en) * 1990-01-11 2000-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized oligonucleotides
US6395492B1 (en) * 1990-01-11 2002-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US6753423B1 (en) 1990-01-11 2004-06-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhanced biostability and altered biodistribution of oligonucleotides in mammals
US7037646B1 (en) 1990-01-11 2006-05-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
CA2103371C (en) * 1991-06-05 2003-09-16 George Y. Wu Targeted delivery of genes encoding secretory proteins
US6287792B1 (en) * 1991-06-17 2001-09-11 The Regents Of The University Of California Drug delivery of antisense oligonucleotides and peptides to tissues in vivo and to cells using avidin-biotin technology
US5254342A (en) * 1991-09-30 1993-10-19 University Of Southern California Compositions and methods for enhanced transepithelial and transendothelial transport or active agents
NZ244306A (en) * 1991-09-30 1995-07-26 Boehringer Ingelheim Int Composition for introducing nucleic acid complexes into eucaryotic cells, complex containing nucleic acid and endosomolytic agent, peptide with endosomolytic domain and nucleic acid binding domain and preparation
US5981273A (en) * 1991-09-30 1999-11-09 Boehringer Ingelheim Int'l. Gmbh Composition comprising an endosomolytic agent for introducing nucleic acid complexes into higher eucaryotic cells
US6831166B2 (en) * 1992-10-23 2004-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
EP0632722A4 (en) * 1992-03-20 1997-07-30 Baylor College Medicine DNA TRANSPORTATION SYSTEM AND INSTRUCTIONS FOR USE.
US6033884A (en) * 1992-03-20 2000-03-07 Baylor College Of Medicine Nucleic acid transporter systems and methods of use
WO1994004194A1 (en) * 1992-08-14 1994-03-03 Massachusetts Institute Of Technology Nucleic acid recognition and transport
US20020173474A1 (en) * 1993-02-12 2002-11-21 President And Fellows Of Harvard College Methods & materials involving dimerization-mediated regulation of biological events
US5993860A (en) * 1993-06-17 1999-11-30 Venture Lending NSADI delivery employing a powdered hydrocolloid gum obtainable from higher plants
DE69433036T2 (de) 1993-09-03 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad Aminoderivatisierte nukleoside und oligonukleoside
US6653458B1 (en) 1993-09-03 2003-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides
US5635385A (en) * 1993-09-15 1997-06-03 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Multi-unit ribozyme inhibition of oncogene gene expression
JP4285766B2 (ja) * 1994-03-23 2009-06-24 オハイオ ユニバーシティ 緻密にした核酸および細胞へのデリバリ
US5844107A (en) * 1994-03-23 1998-12-01 Case Western Reserve University Compacted nucleic acids and their delivery to cells
US5972901A (en) * 1994-03-23 1999-10-26 Case Western Reserve University Serpin enzyme complex receptor--mediated gene transfer
US6077835A (en) * 1994-03-23 2000-06-20 Case Western Reserve University Delivery of compacted nucleic acid to cells
US5837523A (en) * 1994-05-05 1998-11-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
US5670347A (en) 1994-05-11 1997-09-23 Amba Biosciences Llc Peptide-mediated gene transfer
US5716594A (en) * 1994-06-06 1998-02-10 The Jmde Trust Biotin compounds for targetting tumors and sites of infection
AU700864B2 (en) * 1994-06-06 1999-01-14 David R. Elmaleh Biotin compounds for targetting tumors and sites of infection
US5837533A (en) * 1994-09-28 1998-11-17 American Home Products Corporation Complexes comprising a nucleic acid bound to a cationic polyamine having an endosome disruption agent
AU8122094A (en) 1994-10-19 1996-05-15 Human Genome Sciences, Inc. Human hypoxanthine-(guanine) phosphoribosyl transferase-2
IL114615A0 (en) 1995-07-16 1995-11-27 Yeda Res & Dev Modulators of the function of fas receptors and other proteins
WO1996024378A2 (en) 1995-02-10 1996-08-15 Worcester Foundation For Biomedical Research, Inc. Delivery of exogenous compounds
US5846743A (en) * 1995-02-22 1998-12-08 Brigham And Women's Hospital, Inc. Polyphoshoinositide binding peptides for intracellular drug delivery
US5674748A (en) 1995-03-14 1997-10-07 Thomas Jefferson University Human cyclin-dependent kinase-like proteins and methods of using the same
US5547668A (en) * 1995-05-05 1996-08-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Conjugates of folate anti-effector cell antibodies
US5672500A (en) 1995-05-18 1997-09-30 Thomas Jefferson University Mch2, an apoptotic cysteine protease, and compositions for making and methods of using the same
US6420549B1 (en) 1995-06-06 2002-07-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide analogs having modified dimers
US5817789A (en) * 1995-06-06 1998-10-06 Transkaryotic Therapies, Inc. Chimeric proteins for use in transport of a selected substance into cells
WO1997007827A1 (en) * 1995-08-22 1997-03-06 Thomas Jefferson University Gab1, A Grb2 BINDING PROTEIN, AND COMPOSITIONS FOR MAKING AND METHODS OF USING THE SAME
US20030119724A1 (en) * 1995-11-22 2003-06-26 Ts`O Paul O.P. Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
CA2190304A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-16 Elazar Rabbani Property effecting and/or property exhibiting compositions for therapeutic and diagnostic uses
US20040014709A1 (en) * 1996-01-08 2004-01-22 Canji, Inc. Methods and compositions for interferon therapy
US7002027B1 (en) 1996-01-08 2006-02-21 Canji, Inc. Compositions and methods for therapeutic use
US5789244A (en) * 1996-01-08 1998-08-04 Canji, Inc. Compositions and methods for the treatment of cancer using recombinant viral vector delivery systems
US6392069B2 (en) 1996-01-08 2002-05-21 Canji, Inc. Compositions for enhancing delivery of nucleic acids to cells
US6344436B1 (en) 1996-01-08 2002-02-05 Baylor College Of Medicine Lipophilic peptides for macromolecule delivery
US6180767B1 (en) 1996-01-11 2001-01-30 Thomas Jefferson University Peptide nucleic acid conjugates
US6060587A (en) 1996-01-29 2000-05-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cellular receptor for HIV-1 VPR essential for G2/M phase transition of the cell cycle
US5783566A (en) * 1996-05-10 1998-07-21 California Institute Of Technology Method for increasing or decreasing transfection efficiency
CA2174803C (en) * 1996-04-23 2000-07-11 Jonathan P. Wong Use of liposome encapsulated ciprofloxacin as an immunotherapeutic drug
US6072041A (en) 1996-06-03 2000-06-06 Case Western Reserve University Fusion proteins for protein delivery
US6261787B1 (en) 1996-06-03 2001-07-17 Case Western Reserve University Bifunctional molecules for delivery of therapeutics
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
JPH09324000A (ja) * 1996-06-05 1997-12-16 Suntory Ltd インターロイキン−２受容体を特異的に認識する因子とリボヌクレアーゼとの接合体
US20040171031A1 (en) * 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US20070275921A1 (en) * 1996-06-06 2007-11-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric Compounds That Facilitate Risc Loading
US20050119470A1 (en) * 1996-06-06 2005-06-02 Muthiah Manoharan Conjugated oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20050042647A1 (en) * 1996-06-06 2005-02-24 Baker Brenda F. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
WO2005121370A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that facilitate risc loading
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US6797276B1 (en) * 1996-11-14 2004-09-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response
US20060002949A1 (en) * 1996-11-14 2006-01-05 Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant
US20060002959A1 (en) * 1996-11-14 2006-01-05 Government Of The United States Skin-sctive adjuvants for transcutaneous immuization
WO1998020887A1 (en) * 1996-11-14 1998-05-22 Brigham And Women's Hospital, Inc. Polyphosphoinositide binding peptides for intracellular drug delivery
US5980898A (en) * 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
US6172043B1 (en) 1997-01-10 2001-01-09 Massachusetts Institute Of Technology Treatments for neurotoxicity in Alzheimer's disease caused by β amyloid peptides
US6942963B1 (en) 1997-01-10 2005-09-13 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying treatments for neurotoxicity in Alzheimer's disease caused by β-amyloid peptides
NZ337765A (en) 1997-04-09 2001-09-28 Mindset Biopharmaceuticals Usa Recombinant antibodies having specificity for beta-amyloid N-terminus and C-terminus and use in treating Alzheimer's Disease
US6716625B1 (en) 1997-04-16 2004-04-06 Claude Selitrennikoff Histidine kinases of Aspergillus and other fungal species, related compositions, and methods of use
US6037461A (en) * 1997-05-20 2000-03-14 Thomas Jefferson University FADD-like anti-apoptotic molecules, methods of using the same, and compositions for and methods of making the same
AU731909B2 (en) 1997-07-01 2001-04-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
US7151172B1 (en) 1997-09-18 2006-12-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Attenuated vif DNA immunization cassettes for genetic vaccines
CA2306423A1 (en) * 1997-10-14 1999-04-22 Nadine A. Tatton Methods for increasing schwann cell survival
GB9721901D0 (en) 1997-10-16 1997-12-17 Univ Manchester Particles
US20040258703A1 (en) * 1997-11-14 2004-12-23 The Government Of The Us, As Represented By The Secretary Of The Army Skin-active adjuvants for transcutaneous immunization
AU2970299A (en) * 1998-02-10 1999-08-23 Ohio State University Research Foundation, The Compositions and methods for polynucleotide delivery
US20040002079A1 (en) * 1998-02-11 2004-01-01 Gunn Robert B. Sodium-phosphate cotransporter in lithium therapy for the treatment of mental illness
US20020137786A1 (en) * 1998-02-12 2002-09-26 William G. Tatton Deprenyl compounds to treat viral infections and reduce tissue damage associated therewith
US20090011984A1 (en) * 1998-02-23 2009-01-08 Seppo Yla-Herttuala Biotin-binding receptor molecules
US6417168B1 (en) 1998-03-04 2002-07-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
US6329356B1 (en) * 1998-04-10 2001-12-11 Neurochem, Inc. Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis
US6093382A (en) * 1998-05-16 2000-07-25 Bracco Research Usa Inc. Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications
AU745880B2 (en) * 1998-05-21 2002-04-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
US20030219427A1 (en) * 1998-08-18 2003-11-27 Allen Hamish J. TPL-2/COT kinase and methods of use
US6077709A (en) 1998-09-29 2000-06-20 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Survivin expression
US6448078B1 (en) 1998-10-09 2002-09-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cellular receptor for HIV-1 Vpr essential for G2/M phase transition of the cell cycle
HK1041498B (en) 1998-11-19 2011-07-29 Georgetown University Systemic viral/ligand gene delivery system and gene therapy
US20050063950A1 (en) * 1998-11-19 2005-03-24 Georgetown University Systemic viral/ligand gene delivery system and gene therapy
JP2002532407A (ja) * 1998-12-18 2002-10-02 アルザ・コーポレーション 多薬物耐性細胞に対する化合物の投与方法
US6974698B1 (en) 1999-01-15 2005-12-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods for delivering biologically active molecules into cells
AU777363B2 (en) * 1999-03-01 2004-10-14 Nuvelo, Inc. Methods for targeting RNA molecules
US6713280B1 (en) 1999-04-07 2004-03-30 Thomas Jefferson University Enhancement of peptide cellular uptake
ATE529130T1 (de) * 1999-04-08 2011-11-15 Intercell Usa Inc Trockenformulierung für transkutane immunisierung
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
GB9908195D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Microbiological Res Authority Treatment of intracellular infection
JP4726304B2 (ja) * 1999-04-28 2011-07-20 ベルス ヘルス （インターナショナル） リミティッド アミロイドーシスを治療するための組成物および方法
US6609113B1 (en) * 1999-05-03 2003-08-19 The Chase Manhattan Bank Method and system for processing internet payments using the electronic funds transfer network
AUPQ014699A0 (en) * 1999-05-04 1999-05-27 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Amplification of folate-mediated targeting to tumor cells using nanoparticles
US6562836B1 (en) * 1999-05-24 2003-05-13 Queen's University Of Kingston Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
CA2391348A1 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Assem Ziady Enhanced delivery via serpin enzyme complex receptor
WO2001014424A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
CA2382202A1 (en) * 1999-08-26 2001-03-01 Sydney Brenner Drug conjugates and methods of designing the same
US7067111B1 (en) * 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6692724B1 (en) 1999-10-25 2004-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
CA2391534A1 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
US8571975B1 (en) 1999-11-24 2013-10-29 Jpmorgan Chase Bank, N.A. System and method for sending money via E-mail over the internet
WO2001041784A1 (en) * 1999-12-09 2001-06-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for use in the treatment of filovirus mediated disease conditions
US6933108B2 (en) 1999-12-09 2005-08-23 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for use in the treatment of filovirus mediated disease conditions
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
GB0002814D0 (en) 2000-02-09 2000-03-29 Univ York Nucleic acids and their uses
US7491805B2 (en) * 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
WO2005041859A2 (en) * 2003-04-30 2005-05-12 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery.
US8202979B2 (en) * 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US7833992B2 (en) * 2001-05-18 2010-11-16 Merck Sharpe & Dohme Conjugates and compositions for cellular delivery
CA2398282A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the modulation and diagnosis of cd20 and nogo gene expression
US20030176385A1 (en) * 2000-02-15 2003-09-18 Jingfang Ju Antisense modulation of protein expression
AU2001256970C1 (en) * 2000-03-31 2008-07-03 Purdue Research Foundation Method of treatment using ligand-immunogen conjugates
CN1095472C (zh) * 2000-04-17 2002-12-04 上海复康医药科技发展有限公司 叶酸－多聚糖复合物，其制备方法和以该复合物为活性成分的药物组合物
KR100881471B1 (ko) 2000-05-08 2009-02-05 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. 수상세포에 대한 인간 모노클로날 항체
US7560534B2 (en) 2000-05-08 2009-07-14 Celldex Research Corporation Molecular conjugates comprising human monoclonal antibodies to dendritic cells
US6680172B1 (en) 2000-05-16 2004-01-20 Regents Of The University Of Michigan Treatments and markers for cancers of the central nervous system
IL153218A0 (en) 2000-06-02 2003-07-06 Univ Texas Ethylenedicysteine (ec) -drug conjugates
US20080032942A1 (en) * 2000-08-30 2008-02-07 Mcswiggen James RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050209179A1 (en) * 2000-08-30 2005-09-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (siNA)
EP1341497A4 (en) * 2000-11-02 2005-10-19 Smithkline Beecham Corp RECEPTOR-LIPID ANTAGONIST CONJUGATES AND DELIVERY VEHICLES CONTAINING THE SAME
WO2002035987A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-10 Massachusetts Institute Of Technology METHODS FOR IDENTIFYING TREATMENTS FOR NEUROTOXICITY IN ALZHEIMER'S DISEASE CAUSED BY β-AMYLOID PEPTIDES
US7067550B2 (en) * 2000-11-03 2006-06-27 Massachusetts Institute Of Technology Treatments for neurotoxicity in Alzheimer's Disease
US6906182B2 (en) 2000-12-01 2005-06-14 Cell Works Therapeutics, Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide, bifunctional linker, and nucleotidic monomers/polymers, and related compositions and method of use
WO2002064162A2 (en) * 2001-02-13 2002-08-22 Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of The Army Vaccine for transcutaneous immunization
EP1389209B1 (en) * 2001-04-24 2009-04-08 Purdue Research Foundation Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof
CA2444483A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Diagnostic imaging compositions, their methods of synthesis and use
RU2316349C2 (ru) * 2001-05-02 2008-02-10 Пердью Рисерч Фаундейшн Лечение и диагностика заболеваний, опосредованных макрофагами
US20060211642A1 (en) * 2001-05-18 2006-09-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA inteference mediated inhibition of hepatitis C virus (HVC) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050137155A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of Parkinson disease using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050187174A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-25 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of intercellular adhesion molecule (ICAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050282188A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070270579A1 (en) * 2001-05-18 2007-11-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050176666A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of GPRA and AAA1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159382A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050153915A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of early growth response gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050079610A1 (en) * 2001-05-18 2005-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Fos gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050014172A1 (en) * 2002-02-20 2005-01-20 Ivan Richards RNA interference mediated inhibition of muscarinic cholinergic receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050203040A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-15 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular cell adhesion molecule (VCAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050209180A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis C virus (HCV) expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233344A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of platelet derived growth factor (PDGF) and platelet derived growth factor receptor (PDGFR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182009A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of NF-Kappa B / REL-A gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050176665A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hairless (HR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050227935A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-13 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TNF and TNF receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050288242A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of RAS gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060142226A1 (en) * 2001-05-18 2006-06-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050054598A1 (en) * 2002-02-20 2005-03-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition hairless (HR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7517864B2 (en) * 2001-05-18 2009-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182007A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US20050287128A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TGF-beta and TGF-beta receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20080188430A1 (en) * 2001-05-18 2008-08-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hypoxia inducible factor 1 (HIF1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233996A1 (en) * 2002-02-20 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hairless (HR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159376A1 (en) * 2002-02-20 2005-07-21 Slrna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition 5-alpha reductase and androgen receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030130186A1 (en) * 2001-07-20 2003-07-10 Chandra Vargeese Conjugates and compositions for cellular delivery
US20050182006A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc RNA interference mediated inhibition of protein kinase C alpha (PKC-alpha) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050136436A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of G72 and D-amino acid oxidase (DAAO) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060241075A1 (en) * 2001-05-18 2006-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of desmoglein gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060019913A1 (en) * 2001-05-18 2006-01-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibtion of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233997A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040198682A1 (en) * 2001-11-30 2004-10-07 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060142225A1 (en) * 2001-05-18 2006-06-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cyclin dependent kinase-2 (CDK2) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050267058A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (sINA)
US20050196765A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-08 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of checkpoint Kinase-1 (CHK-1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164224A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cyclin D1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050256068A1 (en) * 2001-05-18 2005-11-17 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of stearoyl-CoA desaturase (SCD) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050222066A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050130181A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of wingless gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159380A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of angiopoietin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164967A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of platelet-derived endothelial cell growth factor (ECGF1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050080031A1 (en) * 2001-05-18 2005-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. Nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of Ras, HER2 and HIV
US20080161256A1 (en) * 2001-05-18 2008-07-03 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050176664A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cholinergic muscarinic receptor (CHRM3) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050119211A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-02 Sirna Therapeutics, Inc. RNA mediated inhibition connexin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050153914A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of MDR P-glycoprotein gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050191638A1 (en) * 2002-02-20 2005-09-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070042983A1 (en) * 2001-05-18 2007-02-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9994853B2 (en) 2001-05-18 2018-06-12 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US20050164966A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of type 1 insulin-like growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050124568A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of acetyl-CoA-carboxylase gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050119212A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-02 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of FAS and FASL gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7109165B2 (en) * 2001-05-18 2006-09-19 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
EP3231445A1 (en) 2001-05-18 2017-10-18 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US20050143333A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US20050124567A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TRPM7 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159379A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc RNA interference mediated inhibition of gastric inhibitory polypeptide (GIP) and gastric inhibitory polypeptide receptor (GIPR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164968A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of ADAM33 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050124566A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of myostatin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050196767A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-08 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of GRB2 associated binding protein (GAB2) gene expression using short interfering nucleic acis (siNA)
US20040209831A1 (en) * 2002-02-20 2004-10-21 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of hepatitis C virus (HCV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7803915B2 (en) * 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
EP2000148A1 (en) 2001-06-20 2008-12-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of prostate cancer
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CA2451643C (en) 2001-06-21 2012-11-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
WO2003000201A2 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 Drug Innovation & Design, Incorporated Exponential pattern recognition based cellular targeting, compositions, methods and anticancer applications
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
US20060068405A1 (en) * 2004-01-27 2006-03-30 Alex Diber Methods and systems for annotating biomolecular sequences
EP2153843B1 (en) 2001-09-18 2012-08-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CA2461877A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Purdue Research Foundation Method of treatment using ligand-immunogen conjugates
ATE516364T1 (de) 2001-10-09 2011-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense-modulation der expression des insulinähnlicher-wachstumsfaktor-bindungsprotei s 5
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
EP2325193A3 (en) 2001-11-02 2012-05-02 Insert Therapeutics, Inc. Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
US7261875B2 (en) * 2001-12-21 2007-08-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
US7255874B1 (en) 2001-12-21 2007-08-14 Closure Medical Corporation Biocompatible polymers and adhesives: compositions, methods of making and uses related thereto
MXPA04006554A (es) 2002-01-02 2005-03-31 Genentech Inc Composiciones y metodos para diagnostico y tratamiento de tumor.
US8043602B2 (en) 2002-02-07 2011-10-25 Endocyte, Inc. Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology
US8043603B2 (en) * 2002-02-07 2011-10-25 Endocyte, Inc. Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology
US20050222064A1 (en) * 2002-02-20 2005-10-06 Sirna Therapeutics, Inc. Polycationic compositions for cellular delivery of polynucleotides
US9657294B2 (en) 2002-02-20 2017-05-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20050137153A1 (en) * 2002-02-20 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of alpha-1 antitrypsin (AAT) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050096284A1 (en) * 2002-02-20 2005-05-05 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US9181551B2 (en) 2002-02-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20030191075A1 (en) * 2002-02-22 2003-10-09 Cook Phillip Dan Method of using modified oligonucleotides for hepatic delivery
US20030180712A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Biostratum Ab Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels
HUE037352T2 (hu) 2002-04-05 2018-08-28 Roche Innovation Ct Copenhagen As A HIF-1alfa expresszálódását módosító oligomer vegyületek
KR20040101502A (ko) 2002-04-16 2004-12-02 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물
CN1662251B (zh) * 2002-04-19 2012-10-10 恩多塞特公司 佐剂增强的免疫应用
US20030206916A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-06 Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center Immunogenic peptides
EP1549352A4 (en) 2002-05-06 2005-07-27 Nucleonics Inc METHOD OF DISTRIBUTING NUCLEIC ACIDS
US7910594B2 (en) * 2002-05-15 2011-03-22 Endocyte, Inc. Vitamin-mitomycin conjugates
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
CA2492917C (en) 2002-07-19 2011-10-18 University Of South Carolina Compositions and methods for the modulation of gene expression in plants
AU2003250115B2 (en) 2002-07-26 2009-03-12 Basf Plant Science Gmbh Inversion of the negative-selective effect of negative marker proteins using selection methods
KR20120104412A (ko) 2002-09-06 2012-09-20 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
WO2004024919A1 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Replicor, Inc. Non-sequence complementary antiviral oligonucleotides
WO2004031350A2 (en) 2002-09-26 2004-04-15 Amgen, Inc. Modulation of forkhead box o1a expression
ES2744275T3 (es) 2002-10-17 2020-02-24 Genmab As Anticuerpos monoclonales humanos contra CD20 para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple
AU2003304203A1 (en) * 2002-10-29 2005-01-04 Pharmacia Corporation Differentially expressed genes involved in cancer, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
WO2004044138A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
WO2004044136A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2’-modified nucleosides for use in gene modulation
CA2505537A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (ec)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
WO2004058939A2 (en) * 2002-11-12 2004-07-15 The Research Foundation Of The State University Of New York TRANSLATIONAL CONTROL BY SMALL, NON-TRANSLATABLE RNAs
EP2336318B1 (en) 2002-11-13 2013-04-24 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein b expression
DK1569695T3 (da) 2002-11-13 2013-08-05 Genzyme Corp Antisense-modulering af apolipoprotein-b-ekspression
AU2002953073A0 (en) * 2002-11-21 2003-01-16 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Amplification of biotin-mediated targeting
DE10254601A1 (de) 2002-11-22 2004-06-03 Ganymed Pharmaceuticals Ag Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
US20040231231A1 (en) * 2002-12-20 2004-11-25 Cataldo Dominic A. Use of colloidal clays for sustained release of active ingredients
AR042942A1 (es) 2003-01-27 2005-07-06 Endocyte Inc Conjugados de administracion de drogas de union de receptores de vitaminas
US7713738B2 (en) * 2003-02-10 2010-05-11 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression
CA2515484C (en) 2003-02-11 2011-09-20 Antisense Therapeutics Ltd Modulation of insulin like growth factor i receptor expression
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
CA2522184A1 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Desmoglein 4 is a novel gene involved in hair growth
JP2007525458A (ja) 2003-04-23 2007-09-06 メダレックス インコーポレイテッド インターフェロンα受容体−１（ＩＦＮＡＲ−１）に対するヒト化抗体
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
WO2004100983A2 (en) * 2003-05-06 2004-11-25 Purdue Research Foundation, Inc. Treatment of lupus targeting the macrophages or the folate receptor
ATE412897T1 (de) 2003-05-30 2008-11-15 Purdue Research Foundation Diagnoseverfahren für atherosklerose
IL156263A0 (en) * 2003-06-02 2004-01-04 Hadasit Med Res Service Livin-derived peptides, compositions and uses thereof
CA2524495A1 (en) 2003-06-03 2005-01-13 Eli Lilly And Company Modulation of survivin expression
EP1629085A2 (en) * 2003-06-04 2006-03-01 CANJI, Inc. Transfection agents
US7754684B2 (en) * 2003-06-11 2010-07-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Macromolecular platinum chelates
US20050142191A1 (en) 2003-06-23 2005-06-30 Neurochem (International) Limited Pharmaceutical formulations of amyloid inhibiting compounds
US7414076B2 (en) * 2003-06-23 2008-08-19 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US20070010573A1 (en) * 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US7244764B2 (en) * 2003-06-23 2007-07-17 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
WO2005007673A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-27 Rush University Medical Center Immunogenic peptides
EP1502954A1 (en) 2003-07-31 2005-02-02 greenovation Biotech GmbH Utilisation of constructs comprising recombination sequence motifes for enhancing gene expression in moss
EP1648914A4 (en) 2003-07-31 2009-12-16 Regulus Therapeutics Inc OLIGOMERIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS USEFUL FOR MODULATING SMALL NON-CODING RNA
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US20070123480A1 (en) * 2003-09-11 2007-05-31 Replicor Inc. Oligonucleotides targeting prion diseases
BRPI0413930A (pt) 2003-09-18 2006-10-24 Isis Pharmaceuticals Inc composto oligomérico ou sal farmaceuticamente aceitável deste, composição farmacêutica ou veterinária, métodos para inibir a expressão de eif4e em uma célula, tecido ou órgão, para diminuir a proliferação de uma célula em que eif4e é expressado, e para prevenir ou tratar uma condição ou doença métodos para prevenir ou diminuir a angiogênese, e o crescimento de tumor em um paciente, oligonucleotìdeo de anti-sentido, composição farmacêutica ou veterinária, e, uso de um composto oligomérico ou sal farmaceuticamente aceitável deste
PL1678194T3 (pl) 2003-10-10 2014-01-31 Alchemia Oncology Pty Ltd Modulowanie syntezy i degradacji hialuronianu w leczeniu choroby
US20050191653A1 (en) 2003-11-03 2005-09-01 Freier Susan M. Modulation of SGLT2 expression
US7601511B2 (en) * 2003-11-12 2009-10-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Biotin-facilitated transport in gram negative bacteria
ES2472690T3 (es) 2003-11-17 2014-07-02 Genentech, Inc. Anticuerpo contra CD22 para el tratamiento de tumores de origen hematopoy�tico
US20050118124A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-02 Reinhart Gale M. Compositions for treating keratinous surfaces
NZ547157A (en) 2003-12-10 2009-07-31 Medarex Inc Interferon Alpha Antibodies and their uses
DK1691837T3 (da) 2003-12-10 2012-10-01 Medarex Inc IP-10-antistoffer og anvendelse heraf
US9050378B2 (en) * 2003-12-10 2015-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System N2S2 chelate-targeting ligand conjugates
FR2864085B1 (fr) * 2003-12-18 2010-09-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux modulateurs du proteasome
EP1706489B9 (en) 2003-12-23 2011-01-05 Santaris Pharma A/S Oligomeric compounds for the modulation of bcl-2
EP2363480A3 (en) 2004-01-20 2015-10-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
US7468431B2 (en) * 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
CA2553221A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Immunomedics, Inc. Folate conjugates and complexes
US20050232919A1 (en) 2004-02-12 2005-10-20 Morphotek, Inc. Monoclonal antibodies that specifically block biological activity of a tumor antigen
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
WO2005089268A2 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for optimizing cleavage of rna by rnase h
EA013183B1 (ru) 2004-03-22 2010-02-26 Коуд Байотек Лимитид Синтетические молекулярные конструкции
US10858384B2 (en) 2004-03-22 2020-12-08 Kode Biotech Limited Synthetic molecule constructs
WO2005097207A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-20 Curis, Inc. Rna interference modulators of hedgehog signaling and uses thereof
US20080253960A1 (en) * 2004-04-01 2008-10-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Center For Technology Transfer Lipoprotein-Based Nanoplatforms
US20050244869A1 (en) * 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
EP3034510A1 (en) * 2004-04-30 2016-06-22 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Oligonucleotides comprising a c5-modified pyrimidine
DE102004024617A1 (de) 2004-05-18 2005-12-29 Ganymed Pharmaceuticals Ag Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung
US10508277B2 (en) 2004-05-24 2019-12-17 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US20080152700A1 (en) 2004-06-01 2008-06-26 Reza Sheikhnejad Methods and compositions for the inhibition of gene expression
US20050272100A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-08 Arthur Karlin Separation and quantification of biotinylated macromolecules
US20090048192A1 (en) * 2004-06-03 2009-02-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation
AU2004320622B2 (en) * 2004-06-03 2012-06-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric gapped oligomeric compositions
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
EP1766077B1 (en) 2004-06-21 2012-03-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Genes and pathways differentially expressed in bipolar disorder and/or major depressive disorder
US7662381B2 (en) 2004-06-21 2010-02-16 Medarex, Inc. Interferon alpha receptor 1 antibodies and their uses
EP1789391B1 (en) 2004-07-23 2017-06-28 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
JP5101288B2 (ja) 2004-10-05 2012-12-19 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー アプタマー調節される核酸及びその利用
US9447138B2 (en) 2004-11-09 2016-09-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression
NZ555644A (en) * 2004-11-09 2009-04-30 Santaris Pharma As Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1A expression
US20060154888A1 (en) * 2004-11-09 2006-07-13 Santaris Pharma A/S LNA oligonucleotides and the treatment of cancer
EP1828111A2 (en) * 2004-11-12 2007-09-05 Neurochem (International) Limited Methods and fluorinated compositions for treating amyloid-related diseases
CA2629751A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 The University Of British Columbia Antimicrobial peptides
CN101103018A (zh) * 2004-11-16 2008-01-09 神经化学（国际）有限公司 治疗cns和淀粉样蛋白-相关疾病的化合物
JP5145537B2 (ja) 2004-12-22 2013-02-20 ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ アミロイド関連疾患を治療するための方法および組成物
CN101128152A (zh) * 2004-12-23 2008-02-20 普渡研究基金会 发射正电子段层成像方法
CA2596506C (en) 2005-02-09 2021-04-06 Avi Biopharma, Inc. Antisense composition and method for treating muscle atrophy
EP2050763A3 (en) 2005-03-10 2009-07-15 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating vascular integrity
CN101175757B (zh) * 2005-03-16 2012-11-14 恩多塞特公司 蝶酸及其缀合物的合成和纯化
MX2007011064A (es) 2005-03-23 2008-02-19 Genmab As Anticuerpos contra cd38 para tratamiento de mieloma multiple.
ATE541928T1 (de) 2005-03-31 2012-02-15 Calando Pharmaceuticals Inc Inhibitoren der untereinheit 2 der ribonukleotidreduktase und ihre verwendungen
US20060239910A1 (en) 2005-04-22 2006-10-26 Morphotek Inc. Antibodies with immune effector activity and that internalize in folate receptor alpha-positive cells
DK2161336T4 (en) 2005-05-09 2017-04-24 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies for programmed death 1 (PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapies
JP5215180B2 (ja) 2005-06-20 2013-06-19 メダレックス インコーポレーティッド Ｃｄ１９抗体およびその使用法
RS54271B1 (sr) 2005-07-01 2016-02-29 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska antitela za ligand programirane smrti 1 (pd-l1)
EP1904183B1 (en) * 2005-07-05 2014-10-15 Purdue Research Foundation Pharmaceutical composition for the treatment of osteoarthritis
US20090176725A1 (en) * 2005-08-17 2009-07-09 Sirna Therapeutics Inc. Chemically modified short interfering nucleic acid molecules that mediate rna interference
WO2007022493A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Endocyte, Inc. Ligand conjugates of vinca alkaloids, analogs, and derivatives
CN103893778A (zh) * 2005-08-19 2014-07-02 恩多塞特公司 多药物配体缀合物
US8507439B2 (en) 2005-08-29 2013-08-13 Angela Shashoua Neuroprotective and neurorestorative method and compositions
EP1762575A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Ganymed Pharmaceuticals AG Identification of tumor-associated antigens for diagnosis and therapy
WO2007031081A2 (en) * 2005-09-15 2007-03-22 Santaris Pharma A/S RNA ANTAGONIST COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF APO-Bl00 EXPRESSION
US8795633B2 (en) * 2005-09-23 2014-08-05 Purdue Research Foundation Multiphoton in vivo flow cytometry method and device
BRPI0617549A2 (pt) 2005-09-26 2011-07-26 Medarex Inc anticorpo monoclonal humano isolado, anticorpo monoclonal humano isolado ou uma porÇço ligante ao antÍgeno do mesmo, composiÇço, imunoconjugado, molÉcula de Ácido nuclÉico isolada, vetor de expressço, cÉlula hospedeira, mÉtodo para preparar um anticorpo anti-cd70, mÉtodo para tratar ou prevenir uma doenÇa, mÉtodo para tratar uma doenÇa autoimune em um indivÍduo, mÉtodo para tratar uma inflamaÇço em um indivÍduo, mÉtodo para tratar uma infecÇço viral em um indivÍduo, anticorpo ou porÇço ligante ao antÍgeno do mesmo e uso de um anticorpo ou de uma porÇço ligante ao antÍgeno do mesmo
CA2625664C (en) 2005-10-21 2016-01-05 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
US20070099246A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-03 Sandy John D Antibodies, assays and kits to quantitate cartilage destruction
US20090233842A1 (en) 2005-11-12 2009-09-17 Prtzker Neuropsychiatric Research Fund Llc Fgf2-related methods for diagnosing and treating depression
JP2009516710A (ja) 2005-11-21 2009-04-23 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ｅＩＦ４Ｅ−ＢＰ２の発現のモジュレート
EP1790664A1 (en) 2005-11-24 2007-05-30 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer
JP5623016B2 (ja) 2005-12-01 2014-11-12 プロネイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＰｒｏｎａｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 癌治療法およびそれに用いる医薬組成物
WO2007067992A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to fucosyl-gm1 and methods for using anti-fucosyl-gm1
IL173104A0 (en) 2006-01-12 2006-06-11 Yeda Res & Dev Siva and ubiquintination
ES2396569T3 (es) 2006-01-17 2013-02-22 Medarex, Inc. Anticuerpos monoclonales contra CD30 que carecen de restos fucosilo y xilosilo
EP2161038B1 (en) 2006-01-26 2013-12-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to Huntingtin
US8168164B2 (en) * 2006-02-03 2012-05-01 Purdue Research Foundation Targeted conjugates and radiation
GB0603683D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
US20070232556A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Montine Thomas J Methods and compositions for the treatment of neurological diseases and disorders
WO2007126455A2 (en) 2006-04-05 2007-11-08 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
US8758723B2 (en) 2006-04-19 2014-06-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy
CA2649709A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Amgen Inc. Immunoglobulin constant region domains with enhanced stability
AU2007240732B2 (en) * 2006-04-21 2013-07-04 Amgen, Inc. Buffering agents for biopharmaceutical formulations
US20070258941A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Pfister Brian E Methods and compositions for remediation of disc herniation by modifying structure
CA2651031A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 Baltic Technology Development, Ltd. Antisense agents combining strongly bound base - modified oligonucleotide and artificial nuclease
US20070259820A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and reagents for activating heat shock protein 70
WO2007137301A2 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of chrebp expression
US20100226967A1 (en) * 2006-05-23 2010-09-09 Purdue Research Foundation Imaging and therapeutic method using progenitor cells
PE20080316A1 (es) * 2006-05-25 2008-04-10 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de aziridinil-epotilona
AR062448A1 (es) * 2006-05-25 2008-11-12 Endocyte Inc Conjugados de analogos de aziridinil-epotilona y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos
ES2286951B1 (es) * 2006-05-26 2008-10-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A Nanoparticulas bioadhesivas para la administracion de moleculas biologicamente activas.
PT2193801E (pt) 2006-06-28 2012-02-28 Yeda Res & Dev Caspase-8 e tratamento de inflamação, infecção e cicatrização de ferida
WO2008011473A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hbxip
US20100316626A1 (en) * 2006-08-11 2010-12-16 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Methods for treatment and diagnosis of psychiatric disorders
BRPI0714893A2 (pt) 2006-09-05 2013-05-28 Medarex Inc anticorpo monoclonal isolado ou uma porÇço de ligaÇço ao seu antÍgeno, um fragmento de anticorpo, um anticorpo mimÉtico, imunoconjugado, composiÇço molÉcula de Ácido nuclÉico isolada, vetor de expressço, cÉlula hospedeira, mÉtodo para preparar um anticorpo anti-bmp2 ou anti-bmp4, mÉtodo para tratar ou prevenir uma doenÇa associada com formaÇço àssea normal e ossificaÇço, hibridoma e metodo para preparar o anticorpo
SG10201608268RA (en) 2006-10-02 2016-11-29 Medarex Llc Human antibodies that bind cxcr4 and uses thereof
US10925977B2 (en) 2006-10-05 2021-02-23 Ceil>Point, LLC Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications
ES2827180T3 (es) * 2006-10-06 2021-05-20 Amgen Inc Formulaciones de anticuerpos estables
JP5607930B2 (ja) 2006-10-12 2014-10-15 ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ ３−アミノ−１−プロパンスルホン酸を送達するための方法、化合物、組成物および媒体
US7705132B2 (en) * 2006-10-20 2010-04-27 Amgen Inc. Stable polypeptide formulations
US8618248B2 (en) 2006-10-31 2013-12-31 President And Fellows Of Harvard College Phosphopeptide compositions and anti-phosphopeptide antibody compositions and methods of detecting phosphorylated peptides
CA2668197A1 (en) 2006-11-03 2008-05-15 Philip S. Low Ex vivo flow cytometry method and device
WO2008058291A2 (en) 2006-11-09 2008-05-15 California Institute Of Technology Modular aptamer-regulated ribozymes
CN101578296A (zh) 2006-11-15 2009-11-11 梅达雷克斯公司 结合btla的人类单克隆抗体及使用方法
BRPI0717902A2 (pt) 2006-12-01 2013-10-29 Medarex Inc "anticorpo monoclonal humano isolado, composição, conjugado anticorpo-molécula parceria, imunoconjugado, molécula de ácido nucléico isolada, vetor de expressão, célula hospedeira, método para prepar um anticorpo anti-cd22, método para inibir o desenvolvimento de uma célula tumoral que expressa cd22 e método para tratar uma doença inflamatória ou autoimuneem um indivíduo"
CL2007003622A1 (es) 2006-12-13 2009-08-07 Medarex Inc Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales.
EP2097534A4 (en) 2006-12-14 2010-05-12 Medarex Inc HUMAN ANTIBODIES BINDING TO CD70 AND USES THEREOF
US8048998B2 (en) * 2007-01-19 2011-11-01 Exiqon A/S Mediated cellular delivery of LNA oligonucleotides
JP2010516625A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
EP2114981B1 (en) 2007-01-29 2013-05-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein expression
WO2009045469A2 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Amgen Inc. Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-rna and precursors thereof
EP2567711A3 (en) * 2007-02-07 2013-05-01 Purdue Research Foundation Positron emission tomography imaging method
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
BRPI0808055A2 (pt) 2007-02-16 2013-07-30 Merrimack Pharmaceuticals Inc anticorpo monoclonal isolado ou porÇço do mesmo que se liga ao antÍgeno, composiÇço, Ácido nucleico isolado, vetor de expressço, cÉlula hospedeira, hibridoma, kit, uso de um anticorpo monoclonal isolado ou porÇço do mesmo que se liga ao antÍgeno, mÉtodo para diagnosticar um cÂncer associado com erbb3 em um paciente, e, anticorpo
US7875431B2 (en) 2007-02-22 2011-01-25 Genentech, Inc. Methods for detecting inflammatory bowel disease
JP5829793B2 (ja) * 2007-03-14 2015-12-09 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 結合性リガンドが結合したツブリシンの薬剤送達結合体
EP1970384A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies for treatment of cancer
WO2008118394A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 New York University Methods of affecting nitrogen assimilation in plants
CA2680237C (en) 2007-03-27 2018-11-06 Sea Lane Biotechnologies, Llc Constructs and libraries comprising antibody surrogate light chain sequences
AU2008244737B2 (en) 2007-04-27 2013-06-27 Kode Biotech Limited Carbohydrate-lipid constructs and their use in preventing or treating viral infection
GB0709835D0 (en) 2007-05-22 2007-07-04 Plant Bioscience Ltd Composition and method for modulating plant root hair development
WO2008147526A1 (en) 2007-05-23 2008-12-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Targeted carriers for intracellular drug delivery
CN101754969A (zh) * 2007-05-25 2010-06-23 百时美施贵宝公司 制备埃坡霉素化合物和类似物的方法
US8961926B2 (en) * 2007-05-25 2015-02-24 Purdue Research Foundation Method of imaging localized infections
EP1997832A1 (en) 2007-05-29 2008-12-03 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies against Claudin-18 for treatment of cancer
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
WO2009002993A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
WO2009011855A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 California Institute Of Technology Selection of nucleic acid-based sensor domains within nucleic acid switch platform
US20090155275A1 (en) 2007-07-31 2009-06-18 Medimmune, Llc Multispecific epitope binding proteins and uses thereof
EP3255144A1 (en) 2007-08-10 2017-12-13 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Recombineering construct for preparing transgenic mice capable of producing human immunoglobulin
US20120165387A1 (en) 2007-08-28 2012-06-28 Smolke Christina D General composition framework for ligand-controlled RNA regulatory systems
US8367815B2 (en) * 2007-08-28 2013-02-05 California Institute Of Technology Modular polynucleotides for ligand-controlled regulatory systems
US8394391B2 (en) * 2007-08-31 2013-03-12 University Of Utah Research Foundation Drug delivery vehicle that mimics viral properties
EP2769729B1 (en) 2007-09-04 2019-01-09 Compugen Ltd. Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof as a drug target for producing drugs and biologics
US8865667B2 (en) * 2007-09-12 2014-10-21 California Institute Of Technology Higher-order cellular information processing devices
TWI489993B (zh) 2007-10-12 2015-07-01 Novartis Ag 骨硬化素（ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ）抗體組合物及使用方法
CN101909441B (zh) 2007-10-25 2015-05-13 恩多塞特公司 微管蛋白抑制剂及其制备方法
EP3305324A1 (en) 2007-11-02 2018-04-11 Novartis AG Molecules and methods for modulating low-density-lipoprotein receptor-related protein 6 (lrp6)
US20110152346A1 (en) * 2007-11-05 2011-06-23 Baltic Technology Development Ltd. Use of Oligonucleotides with Modified Bases in Hybridization of Nucleic Acids
SG187482A1 (en) 2007-11-07 2013-02-28 Celldex Therapeutics Inc Antibodies that bind human dendritic and epithelial cell 205 (dec-205)
EP2222328A4 (en) * 2007-11-15 2013-06-05 Endocyte Inc PROCESS FOR THE ADMINISTRATION OF CONJUGATES
BRPI0819063A2 (pt) 2007-11-27 2020-08-18 The University Of British Columbia método para tratamento de artrite, anticorpo, hibridoma, antagonista de 14-3-3, usos de um antagonista de 14-3-3, composições farmacêuticas, método para redução da expressão de mmp no sinóvio de um paciente e usos de uma composição farmacêutica
EP4074344A1 (en) 2007-12-04 2022-10-19 Arbutus Biopharma Corporation Targeting lipids
CA2708171C (en) 2007-12-04 2018-02-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Folate conjugates
US9029524B2 (en) * 2007-12-10 2015-05-12 California Institute Of Technology Signal activated RNA interference
MX2010007767A (es) 2008-01-18 2010-08-09 Medimmune Llc Anticuerpos manipulados con cisteina para conjugacion especifica de sitio.
NZ587440A (en) 2008-02-05 2013-01-25 Pfizer Antibodies specific for human integrin alpha 5 - beta 1 and their uses for treating tumours
SI2250279T1 (sl) 2008-02-08 2016-10-28 Medimmune, Llc Protitelesa anti-IFNAR1 z zmanjšano afiniteto do FC liganda
EP2252314B1 (en) 2008-02-27 2014-04-09 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Leptin agonist and methods of use
EP2752193B1 (en) 2008-03-03 2017-01-11 The University of Miami Allogeneic cancer cell-based immunotherapy
WO2009117116A2 (en) 2008-03-20 2009-09-24 University Of Miami Heat shock protein gp96 vaccination and methods of using same
US8114983B2 (en) 2008-04-04 2012-02-14 Calando Pharmaceuticals, Inc. Compositions and use of EPAS1 inhibitors
EP2274425A2 (en) 2008-04-11 2011-01-19 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
WO2009129281A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Compositions and methods for delivering inhibitory oligonucleotides
US10485879B2 (en) 2008-04-15 2019-11-26 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health Plasma cell cytokine vehicle containing fusion proteins for targeted introduction of siRNA into cells and tissues
AU2009242038B2 (en) 2008-05-02 2013-05-30 Novartis Ag Improved fibronectin-based binding molecules and uses thereof
MX2010012931A (es) 2008-05-30 2011-02-24 Dana Farber Cancer Inst Inc Metodos para tratar una enfermedad asociada con quinesina meiotica.
US8815818B2 (en) 2008-07-18 2014-08-26 Rxi Pharmaceuticals Corporation Phagocytic cell delivery of RNAI
EP2323667A4 (en) * 2008-08-07 2012-07-25 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF TRANSTHYRETIN EXPRESSION BY TREATMENT OF CNS DISEASES
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
KR101877698B1 (ko) 2008-08-25 2018-07-12 엑스칼리아드 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 결합 조직 성장 인자에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 그의 용도
EP2166021A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-24 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies for treatment of cancer
CA2753338A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Rxi Pharmaceuticals Corporation Neutral nanotransporters
MX2011003195A (es) 2008-09-26 2011-08-12 Dana Farber Cancer Inst Inc Anticuerpos anti-pd-1, pd-l1 y pd-l2 humanos y usos de los mismos.
US20110178024A1 (en) 2008-09-29 2011-07-21 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Amyloid beta-peptides and methods of use thereof
GB2465749B (en) 2008-11-25 2013-05-08 Algentech Sas Plant cell transformation method
GB2465748B (en) 2008-11-25 2012-04-25 Algentech Sas Plant cell transformation method
CN108042560A (zh) 2008-12-04 2018-05-18 库尔纳公司 通过抑制针对沉默调节蛋白1的天然反义转录物来治疗沉默调节蛋白1相关的疾病
KR20110091796A (ko) 2008-12-04 2011-08-12 오피케이오 큐알엔에이, 엘엘씨 종양 억제 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 종양 억제 유전자 관련된 질환의 치료
WO2010065792A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Curna, Inc. Treatment of erythropoietin (epo) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to epo
CN102300874B (zh) 2008-12-08 2015-08-05 卡姆普根有限公司 Tmem154多肽和多核苷酸及其作为产生药物和生物制品的药物靶标的用途
WO2010078536A1 (en) 2009-01-05 2010-07-08 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of pcsk9 through rnai
GB2467167B (en) 2009-01-26 2013-09-11 Algentech Sas Gene targeting in plants
US9745574B2 (en) 2009-02-04 2017-08-29 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
CA2752239C (en) 2009-02-12 2021-03-30 Opko Curna, Llc Treatment of glial cell derived neurotrophic factor (gdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to gdnf
EP2396038B1 (en) 2009-02-12 2015-10-21 CuRNA, Inc. Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf
US8329882B2 (en) 2009-02-18 2012-12-11 California Institute Of Technology Genetic control of mammalian cells with synthetic RNA regulatory systems
US20110319317A1 (en) 2009-03-04 2011-12-29 Opko Curna, Llc Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt1
LT2403878T (lt) 2009-03-05 2017-10-10 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Pilnai žmogaus specifiniai antikūnai, skirti cadm1
CN102482677B (zh) 2009-03-16 2017-10-17 库尔纳公司 通过抑制nrf2的天然反义转录物治疗核因子(红细胞衍生2)‑样2(nrf2)相关疾病
EP2408920B1 (en) 2009-03-17 2017-03-08 CuRNA, Inc. Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1
MX2011007963A (es) 2009-03-18 2011-08-17 Oncotherapy Science Inc Peptidos neil3 y vacunas que incluyen los mismos.
US9145555B2 (en) 2009-04-02 2015-09-29 California Institute Of Technology Integrated—ligand-responsive microRNAs
MA33276B1 (fr) 2009-04-20 2012-05-02 Oxford Biotherapeutics Ltd Anticorps spécifiques à la cadhérine-17
EP3248618A1 (en) 2009-04-22 2017-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
CA2759942A1 (en) 2009-04-27 2010-10-07 Novartis Ag Composition and methods of use for therapeutic antibodies specific for the il-12 receptore betai subunit
EP3275900A1 (en) 2009-04-27 2018-01-31 Novartis AG Compositions and methods for increasing muscle growth
US8318690B2 (en) 2009-05-01 2012-11-27 Curna, Inc. Treatment of hemoglobin (HBF/HBG) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to HBF/HBG
AR076650A1 (es) 2009-05-04 2011-06-29 Pangenetics 110 B V Anticuerpos contra el factor de crecimiento nervioso (ngf) con una estabilidad in vivo mejorada
CA2761152A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Opko Curna, Llc Treatment of lipid transport and metabolism gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a lipid transport and metabolism gene
US20120046236A1 (en) 2009-05-06 2012-02-23 Opko Curna Llc Treatment of tristetraproline (ttp) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ttp
WO2010132604A2 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Sea Lane Biotechnologies, Llc Neutralizing molecules to influenza viruses
CA2762369C (en) 2009-05-18 2021-12-28 Joseph Collard Treatment of reprogramming factor related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a reprogramming factor
EP2432499A2 (en) 2009-05-20 2012-03-28 Schering Corporation Modulation of pilr receptors to treat microbial infections
KR101703695B1 (ko) 2009-05-22 2017-02-08 큐알엔에이, 인크. 전사 인자 ｅ3(ｔｆｅ3)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 ｔｆｅ3 및 인슐린 수용체 기질 2(ｉｒｓ2)의 치료
TWI507204B (zh) 2009-05-26 2015-11-11 Oncotherapy Science Inc Ｃｄｃ４５ｌ胜肽與含此胜肽之疫苗
WO2010138806A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Curna, Inc. Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene
IN2012DN00324A (pt) 2009-06-15 2015-05-08 Plant Bioscience Ltd
KR101702689B1 (ko) 2009-06-16 2017-02-06 큐알엔에이, 인크. Ｐｏｎ1에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 파라옥소나제 1(ｐｏｎ1) 관련된 질환의 치료
EP2443237B1 (en) 2009-06-16 2017-02-22 CuRNA, Inc. Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene
AU2010270979B2 (en) 2009-06-22 2015-04-23 Medimmune, Llc Engineered Fc regions for site-specific conjugation
CA2765889A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Opko Curna, Llc Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (tnfr2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tnfr2
US8921330B2 (en) 2009-06-26 2014-12-30 Curna, Inc. Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
ES2585360T3 (es) 2009-08-05 2016-10-05 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen de la insulina (INS) por inhibición de la transcripción antisentido natural en un gen de la insulina (INS)
CA2769651A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Chromocell Corporation Improved plants, microbes, and organisms
US9023822B2 (en) 2009-08-25 2015-05-05 Curna, Inc. Treatment of 'IQ motif containing GTPase activating protein' (IQGAP) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to IQGAP
US20110059111A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Mammalian receptors as targets for antibody and active vaccination therapy against mold infections
DK2473522T3 (en) 2009-09-02 2016-11-28 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
WO2011029823A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Novartis Ag Monoclonal antibody reactive with cd63 when expressed at the surface of degranulated mast cells
DK3252068T3 (da) 2009-10-12 2025-08-25 Larry J Smith Metoder og sammensætninger til modulering af genekspression ved anvendelse af oligonukleotidbaserede lægemidler administreret in vivo eller in vitro
EP2470569A1 (en) 2009-10-13 2012-07-04 Oxford Biotherapeutics Ltd. Antibodies against epha10
ES2564207T3 (es) 2009-10-22 2016-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Métodos y composiciones para modular la activación con hepsina de la proteína estimuladora de macrófagos
EP2357239A1 (en) 2009-10-29 2011-08-17 Universität zu Köln Methods and means for a selectable marker system in plants
WO2011051327A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Novartis Ag Small antibody-like single chain proteins
WO2011051466A1 (en) 2009-11-02 2011-05-05 Novartis Ag Anti-idiotypic fibronectin-based binding molecules and uses thereof
US20120244169A1 (en) 2009-11-06 2012-09-27 Fibrogen, Inc. Treatment for Radiation-Induced Disorders
CA2781669A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
SG10201408598XA (en) 2009-11-30 2015-02-27 Genentech Inc Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211 = seqid2 )
EP2507265B1 (en) 2009-12-01 2016-05-11 Compugen Ltd. Antibody specific for heparanase splice variant T5 and its use.
BR112012014022A2 (pt) 2009-12-11 2017-04-04 Genecode As composto, composição, dispositivo médico e método ex vivo para modulação do crescimento de um neurônico
TW201136604A (en) 2009-12-14 2011-11-01 Oncotherapy Science Inc TMEM22 peptides and vaccines including the same
US9173895B2 (en) 2009-12-16 2015-11-03 Curna, Inc. Treatment of membrane bound transcription factor peptidase, site 1 (MBTPS1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to MBTPS1
EP2513308B1 (en) 2009-12-17 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Modulation of pilr to treat immune disorders
KR101605932B1 (ko) 2009-12-18 2016-03-24 노파르티스 아게 Ｈｓｆ1-관련 질환을 치료하기 위한 유기 조성물
CN102869776B (zh) 2009-12-23 2017-06-23 库尔纳公司 通过抑制肝细胞生长因子(hgf)的天然反义转录物而治疗hgf相关疾病
RU2619185C2 (ru) 2009-12-23 2017-05-12 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с разобщающим белком 2 (ucp2), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к ucp2
US8962585B2 (en) 2009-12-29 2015-02-24 Curna, Inc. Treatment of tumor protein 63 (p63) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to p63
EP2519633B1 (en) 2009-12-29 2017-10-25 CuRNA, Inc. Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1
NO2521784T3 (pt) 2010-01-04 2018-05-05
EP2521785B1 (en) 2010-01-06 2022-03-09 CuRNA, Inc. Inhibition of natural antisense transcript to a pancreatic developmental gene for use in a treatment of pancreatic developmental gene related diseases
DK2524039T3 (en) 2010-01-11 2018-03-12 Curna Inc TREATMENT OF GENDER HORMON-BINDING GLOBULIN (SHBG) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPTS TO SHBG
WO2011090971A2 (en) 2010-01-19 2011-07-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Osteocalcin as a treatment for male reproductive disorders
DK2529015T3 (en) 2010-01-25 2018-02-26 Curna Inc TREATMENT OF RNASE H1-RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT TO RNASE H1
WO2011092233A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Novartis Ag Yeast mating to produce high-affinity combinations of fibronectin-based binders
US20120296403A1 (en) 2010-02-10 2012-11-22 Novartis Ag Methods and compounds for muscle growth
WO2011103528A2 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Opko Curna Llc Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (pycr1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to pycr1
WO2011106297A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
TWI796132B (zh) 2010-02-24 2023-03-11 美商免疫遺傳股份有限公司 葉酸受體１抗體類和免疫共軛物類及彼等之用途
CN102884190B (zh) 2010-03-11 2016-03-23 肿瘤疗法科学股份有限公司 Hjurp肽及包含它们的疫苗
CA2790699A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Abbott Research B.V. Anti-nerve growth factor (ngf) antibody compositions
EP2371864A1 (en) 2010-03-23 2011-10-05 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies for treatment of cancer
RU2615143C2 (ru) 2010-03-24 2017-04-04 Адвирна Самодоставляющие PHKi соединения уменьшенного размера
US10745467B2 (en) 2010-03-26 2020-08-18 The Trustees Of Dartmouth College VISTA-Ig for treatment of autoimmune, allergic and inflammatory disorders
US20150231215A1 (en) 2012-06-22 2015-08-20 Randolph J. Noelle VISTA Antagonist and Methods of Use
BR112012024565B1 (pt) 2010-03-26 2022-02-08 Trustees Of Dartmouth College Proteína de fusão vista imunossupressora multimérica isolada ou recombinante e composição
TWI538685B (zh) 2010-04-02 2016-06-21 腫瘤療法 科學股份有限公司 Ｅｃｔ２胜肽及含此胜肽之疫苗
EP3517613A1 (en) 2010-04-09 2019-07-31 CuRNA, Inc. Treatment of fibroblast growth factor 21 (fgf21) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fgf21
ES2608475T3 (es) 2010-04-13 2017-04-11 Celldex Therapeutics, Inc. Anticuerpos que se unen a cd27 humana y usos de los mismos
WO2011130716A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Access Pharmaceuticals, Inc. A nanostructures containing vitamin b12 for facilitated delivery of drugs across biological barriers
EA034363B1 (ru) 2010-04-23 2020-01-30 Эрроухед Фармасьютикалс, Инк. Фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии гена beta-enac и ее применение
MX343559B (es) 2010-04-29 2016-11-10 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulacion de la expresion de transtiretina.
BR112012028010A2 (pt) 2010-05-03 2017-09-26 Genentech Inc anticorpo isolado, célula, ácido nucleíco isolado, método de identificação de um primeiro anticorpo que se liga a um epítopo antigênico tat425 ligado or um anticorpo, métodos de inibir o crescimento de uma célula, de tratamento terapêutico de determinação da presença de uma proteína de tat425 e de diagnóstico da presença de um tumor em um mamífero
CN107988228B (zh) 2010-05-03 2022-01-25 库尔纳公司 通过抑制沉默调节蛋白(sirt)的天然反义转录物而治疗沉默调节蛋白(sirt)相关疾病
WO2011140151A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Dyax Corp. Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr)
EP2566856B1 (en) 2010-05-05 2017-02-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Compounds and methods of treating brain disorders
EP2566892B1 (en) 2010-05-06 2017-12-20 Novartis AG Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein-related protein 6 (lrp6) antibodies
CA2798390A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Novartis Ag Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein - related protein 6 (lrp6) multivalent antibodies
WO2011143511A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Columbia University Methods for producing enteroendocrine cells that make and secrete insulin
TWI586356B (zh) 2010-05-14 2017-06-11 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
GB201008720D0 (en) 2010-05-25 2010-07-07 Univ Aberdeen RxLR-leader peptides and protein translocation
CN102947451B (zh) 2010-05-26 2017-09-22 库尔纳公司 通过抑制无调同源物1(atoh1)的天然反义转录物而治疗atoh1相关疾病
US20130209463A1 (en) 2010-06-30 2013-08-15 Compugen Ltd. Polypeptides and uses thereof as a drug for treatment of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and other autoimmune disorders
CN103068982B (zh) 2010-07-14 2017-06-09 库尔纳公司 通过抑制盘状大同系物(dlg)的天然反义转录物而治疗dlg相关疾病
GB201012420D0 (en) 2010-07-23 2010-09-08 Univ Erasmus Medical Ct Foetal heamoglobin inhibitor
WO2012022734A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Medimmune Limited Anti-icam-1 antibodies and methods of use
MY162825A (en) 2010-08-20 2017-07-31 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
CN103339127A (zh) 2010-08-24 2013-10-02 Sgc制药股份有限公司 盐化合物
EP2616100B1 (en) 2010-09-17 2016-08-31 Compugen Ltd. Compositions and methods for treatment of drug resistant multiple myeloma
CN103153332A (zh) 2010-09-28 2013-06-12 卡尔医疗有限公司 用于治疗血液恶性肿瘤的组合物和方法
EP3828205A1 (en) 2010-10-01 2021-06-02 Oxford BioTherapeutics Ltd Anti-ror1 antibodies
JP5974012B2 (ja) 2010-10-05 2016-08-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
JP2013543384A (ja) 2010-10-05 2013-12-05 ノバルティス アーゲー 抗−ｉｌ１２ｒベータ１抗体ならびに自己免疫性および炎症性疾患の処置おけるその使用
JP5986998B2 (ja) 2010-10-06 2016-09-06 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド シアリダーゼ４（ｎｅｕ４）への天然アンチセンス転写物の阻害によるｎｅｕ４関連疾患の治療
US9222088B2 (en) 2010-10-22 2015-12-29 Curna, Inc. Treatment of alpha-L-iduronidase (IDUA) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to IDUA
DK2633052T3 (en) 2010-10-27 2018-07-16 Curna Inc TREATMENT OF INTERFERON-RELATED DEVELOPMENT REGULATOR 1 (IFRD1) -RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPT TO IFRD1
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
US20140134181A1 (en) 2010-11-05 2014-05-15 Kenneth E. Lipson Treatment Method For Lung Remodeling Diseases
CN103459599B (zh) 2010-11-23 2017-06-16 库尔纳公司 通过抑制nanog的天然反义转录物而治疗nanog相关疾病
WO2012069466A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Novartis Ag Multispecific molecules
EP2670411B1 (en) 2011-02-02 2019-04-10 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds targeting connective tissue growth factor (ctgf) for use in a method of treating keloids or hypertrophic scars
WO2012109495A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 Metabolic Solutions Development Company, Llc Cellular targets of thiazolidinediones
WO2012119989A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Oryzon Genomics, S.A. Methods and antibodies for the diagnosis and treatment of cancer
US20120231069A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Targeted Nanocarrier Systems for Delivery of Actives Across Biological Membranes
HRP20180358T1 (hr) 2011-04-01 2018-04-06 Immunogen, Inc. Postupci povećavanja djelotvornosti terapije raka usmjerene protiv folr1
CN105886506A (zh) 2011-04-13 2016-08-24 Isis制药公司 Ptp1b 表达的反义调节
RU2623161C2 (ru) 2011-04-15 2017-06-22 Компуджен Лтд. Полипептиды и полинуклеотиды и их применение для лечения иммунологических нарушений и рака
US9593330B2 (en) 2011-06-09 2017-03-14 Curna, Inc. Treatment of frataxin (FXN) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to FXN
AU2012271357A1 (en) 2011-06-16 2013-05-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
WO2013003625A2 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Oxford Biotherapeutics Ltd. Antibodies
AU2012277376B2 (en) 2011-06-30 2016-11-24 Compugen Ltd. Polypeptides and uses thereof for treatment of autoimmune disorders and infection
PT2726101T (pt) 2011-06-30 2018-11-21 Genzyme Corp Inibidores da ativação de células t
DK2726099T3 (en) 2011-07-01 2018-11-05 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders
EP2731970B1 (en) 2011-07-15 2018-11-28 MorphoSys AG Antibodies that are cross-reactive for macrophage migration inhibitory factor (mif) and d-dopachrome tautomerase (d-dt)
EP2734232B1 (en) 2011-07-19 2017-11-01 Philogen S.p.A. Sequential anti-ctla4 and targeted il-2 therapy
US10300140B2 (en) 2011-07-28 2019-05-28 I2 Pharmaceuticals, Inc. Sur-binding proteins against ERBB3
CN103930547A (zh) 2011-09-02 2014-07-16 诺华股份有限公司 用于治疗hsf1相关疾病的有机组合物
UY34317A (es) 2011-09-12 2013-02-28 Genzyme Corp Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß
WO2013043569A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Vical Incorporated Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy
EP2758533B1 (en) 2011-09-20 2018-04-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of gcgr expression
US20130085139A1 (en) 2011-10-04 2013-04-04 Royal Holloway And Bedford New College Oligomers
US8901098B2 (en) 2011-10-25 2014-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of GCCR expression
EP2771350B1 (en) 2011-10-28 2018-01-10 OncoTherapy Science, Inc. Topk peptides and vaccines including the same
US20130273029A1 (en) 2011-12-05 2013-10-17 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) directed to domain ii of her3
WO2013084147A2 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
PT2789348T (pt) 2011-12-07 2021-11-11 Univ Do Minho Lipossomas e método de produção correspondente
CA2859744A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Sea Lane Biotechnologies, Llc Surrogate binding proteins
EP2794653B1 (en) 2011-12-23 2019-03-13 Pfizer Inc Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
HK1205758A1 (en) 2012-01-09 2015-12-24 Novartis Ag Rnai agents to treat beta-catenin related diseases
JP2015512616A (ja) 2012-02-01 2015-04-30 コンピュゲン エルティーディー． Ｃ１ｏｒｆ３２抗体およびがんの治療のためのその使用
SG11201404667XA (en) 2012-02-13 2014-09-26 Bristol Myers Squibb Co Enediyne compounds, conjugates thereof, and uses and methods therefor
WO2013126797A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Purdue Research Foundation Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy
EP2825648B1 (en) 2012-03-15 2018-09-05 CuRNA, Inc. Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf
SG11201405552VA (en) 2012-03-16 2014-10-30 Merck Patent Gmbh Targeting aminoacid lipids
CA2867184C (en) 2012-03-16 2020-09-01 Merck Patent Gmbh Aminoacid lipids
WO2013142796A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treatments using ctla4 antibodies
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
WO2013167153A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Ganymed Pharmaceuticals Ag Antibodies useful in cancer diagnosis
AU2013263349B2 (en) 2012-05-17 2016-09-08 Extend Biosciences, Inc Carriers for improved drug delivery
US9249182B2 (en) 2012-05-24 2016-02-02 Abbvie, Inc. Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
EP2855520B1 (en) 2012-06-04 2018-09-26 Novartis AG Site-specific labeling methods and molecules produced thereby
FI3421486T3 (fi) 2012-06-22 2023-12-15 Dartmouth College Uusia vista-ig-rakenteita ja vista-ig:n käyttö autoimmuuni-, allergia- ja tulehdushäiriöiden hoitamiseksi
US9890215B2 (en) 2012-06-22 2018-02-13 King's College London Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US9200073B2 (en) 2012-08-31 2015-12-01 Immunogen, Inc. Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1
JP6368308B2 (ja) 2012-09-07 2018-08-01 トラスティーズ・オブ・ダートマス・カレッジ 癌の診断および治療のためのｖｉｓｔａ調節剤
EP2943194A1 (en) 2012-09-17 2015-11-18 Chemedest Ltd. Treatment of peripheral neuropathy using gfr(alpha)3 type receptor agonists
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
EP2908818A4 (en) 2012-10-16 2016-07-13 Endocyte Inc CONJUGATES OF DRUG DELIVERY CONTAINING ARTIFICIAL AMINO ACIDS AND METHODS OF USE
CA2889181C (en) 2012-10-22 2021-12-07 Fountain Biopharma Inc. Antibodies to interleukin-6 and uses thereof
CN104884637A (zh) 2012-11-05 2015-09-02 普隆奈治疗公司 利用生物标志物通过bcl2表达的调节治疗癌症的方法
CA2890483A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Robert ARCH Platelet-derived growth factor b specific antibodies and compositions and uses thereof
LT2935320T (lt) 2012-12-18 2019-11-11 Novartis Ag Stabilizuoti insulino tipo augimo faktoriaus polipeptidai
WO2015198217A2 (en) 2013-02-08 2015-12-30 Novartis Ag Compositions and methods for long-acting antibodies targeting il-17
WO2014124316A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Irm Llc Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
WO2014124258A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Irm Llc Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
TWI632159B (zh) 2013-02-08 2018-08-11 諾華公司 抗－ｉｌ－１７ａ抗體及其於治療自體免疫及發炎病症之用途
LT2956173T (lt) 2013-02-14 2017-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Tubulizino junginiai, gavimo ir panaudojimo būdai
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
EP2970375A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 AbbVie Inc. Low acidic species compositions and methods for producing the same using displacement chromatography
EP2970479B1 (en) 2013-03-14 2019-04-24 Novartis AG Antibodies against notch 3
KR20150129033A (ko) 2013-03-14 2015-11-18 애브비 인코포레이티드 저 산성 종 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
EA035253B1 (ru) 2013-03-15 2020-05-21 Новартис Аг Лекарственные конъюгаты антител
US10052364B2 (en) 2013-03-15 2018-08-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Osteocalcin as a treatment for cognitive disorders
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014153394A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 Genisphere, Llc Cellular delivery of dna intercalating agents
WO2014197938A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Antisense Therapeutics Ltd Combination therapy
EP4001275B1 (en) 2013-06-26 2024-11-27 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH (s)-enantiomer of mepazine as paracaspase (malt1) inhibitor for the treatment of cancer
EP4667564A2 (en) 2013-08-14 2025-12-24 Institute Of Genetics And Developmental Biology, Chinese Academy of Sciences Methods of modulating seed and organ size in plants
ES2883191T3 (es) 2013-08-30 2021-12-07 Immunogen Inc Anticuerpos y ensayos para la detección del receptor 1 de folato
MX384377B (es) 2013-09-05 2025-03-14 Sarepta Therapeutics Inc Inclusión del exón 2 inducida por antisentido en la alfa-glucosidasa ácida.
EP3045917A2 (en) 2013-09-13 2016-07-20 Sierra Jiménez, Angels Marker for predicting metastasis of breast cancer
EP3047023B1 (en) 2013-09-19 2019-09-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for inhibiting jc virus (jcv)
WO2015050959A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Yale University Anti-kit antibodies and methods of use thereof
AU2014330853A1 (en) 2013-10-02 2016-02-25 National Institutes Of Health Insulin-like growth factor mimetics for use in therapy
BR112016007402B1 (pt) 2013-10-11 2023-03-28 Oxford Biotherapeutics Ltd Anticorpo isolado, ou uma porção de ligação de antígeno deste, composição farmacêutica o compreendendo e seu uso, bem como ácido nucléico, vetor de expressão e método de produção de um anticorpo ou uma porção de ligação de antígeno deste
GB201319876D0 (en) 2013-11-11 2013-12-25 Plant Bioscience Ltd Methods of modulating seed and organ size in plants
US9683998B2 (en) 2013-11-13 2017-06-20 Pfizer Inc. Tumor necrosis factor-like ligand 1A specific antibodies and compositions and uses thereof
US11162937B2 (en) 2013-11-19 2021-11-02 Purdue Research Foundation Patient selection method for inflammation
UY35874A (es) 2013-12-12 2015-07-31 Novartis Ag Un proceso para la preparación de una composición de proteínas pegiladas
US11014987B2 (en) 2013-12-24 2021-05-25 Janssen Pharmaceutics Nv Anti-vista antibodies and fragments, uses thereof, and methods of identifying same
US10273301B2 (en) 2013-12-24 2019-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-vista antibodies and fragments
WO2015109212A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Pfizer Inc. Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
CA2937539A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EA201691827A1 (ru) 2014-03-12 2017-01-30 Новартис Аг Конкретные участки для модификации антител с целью получения иммуноконъюгатов
WO2015171918A2 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions and uses for treatment thereof
GB201408623D0 (en) 2014-05-15 2014-07-02 Santaris Pharma As Oligomers and oligomer conjugates
PL3151921T3 (pl) 2014-06-06 2020-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Przeciwciała przeciwko receptorowi indukowanego glukokortykoidami czynnika martwicy nowotworu (gitr) i ich zastosowania
WO2015191881A2 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Green Kathy A Use of vista agonists and antagonists to suppress or enhance humoral immunity
EP3160503B1 (en) 2014-06-26 2021-02-17 The Trustees of Columbia University in the City of New York Inhibition of serotonin expression in gut enteroendocrine cells results in conversion to insulin-positive cells
WO2016004197A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using cobalt
US20160185848A1 (en) 2014-07-09 2016-06-30 Abbvie Inc. Methods for modulating the glycosylation profile of recombinant proteins using sugars
WO2016011167A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc., Et Al Her3 inhibition in low-grade serous ovarian cancers
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
CA2958018A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 University Of Massachusetts Anti-ospa antibodies and methods of use
BR112017001588A2 (pt) 2014-08-12 2017-11-21 Novartis Ag conjugados de anticorpo/fármaco anti-cdh6
EP3185885B1 (en) 2014-08-26 2020-08-19 Compugen Ltd. Polypeptides and uses thereof as a drug for treatment of autoimmune disorders
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
EP2993174A1 (en) 2014-09-08 2016-03-09 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9616109B2 (en) 2014-10-22 2017-04-11 Extend Biosciences, Inc. Insulin vitamin D conjugates
US9789197B2 (en) 2014-10-22 2017-10-17 Extend Biosciences, Inc. RNAi vitamin D conjugates
WO2016065042A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Extend Biosciences, Inc. Therapeutic vitamin d conjugates
EP3217982B1 (en) 2014-11-10 2025-05-28 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
US10077287B2 (en) 2014-11-10 2018-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Tubulysin analogs and methods of making and use
JOP20200092A1 (ar) 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
EA201791050A1 (ru) 2014-11-14 2017-09-29 Новартис Аг Конъюгаты антител и лекарственных средств
JP7175608B2 (ja) 2014-11-19 2022-11-21 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク 加齢に伴うフレイルのための治療としてのオステオカルシン
LT3221363T (lt) 2014-11-21 2020-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Antikūnai prieš cd73 ir jų panaudojimas
EP3789399A1 (en) 2014-11-21 2021-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
ES2822990T3 (es) 2014-11-25 2021-05-05 Bristol Myers Squibb Co Novedosos polipéptidos de unión a PD-L1 para obtención de imágenes
EP4218832A3 (en) 2014-11-25 2023-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for 18f-radiolabeling of the fibronectin type (iii) domain
US20170269092A1 (en) 2014-12-02 2017-09-21 Cemm - Forschungszentrum Fuer Molekulare Medizin Gmbh Anti-mutant calreticulin antibodies and their use in the diagnosis and therapy of myeloid malignancies
WO2016090347A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Immunext, Inc. Identification of vsig8 as the putative vista receptor and its use thereof to produce vista/vsig8 modulators
ES2784900T3 (es) 2014-12-12 2020-10-01 Massachusetts Gen Hospital Tratamiento de metástasis cerebrales del cáncer de mama
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
PT3233912T (pt) 2014-12-19 2021-08-09 Regenesance B V Antocorpos que se ligam a c6 humano e utilizações destes
SG10202006538TA (en) 2014-12-23 2020-08-28 Bristol Myers Squibb Co Antibodies to tigit
AU2016206808A1 (en) 2015-01-14 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
WO2016120828A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Novartis Ag Treatment of breast cancer by m-csf antagonist
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016144773A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Abbvie Inc. Arabinosylated glycoproteins
EP3268037B1 (en) 2015-03-09 2022-08-31 Celldex Therapeutics, Inc. Cd27 agonists
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
MA41795A (fr) 2015-03-18 2018-01-23 Sarepta Therapeutics Inc Exclusion d'un exon induite par des composés antisens dans la myostatine
RU2017130313A (ru) 2015-04-10 2019-05-13 Гельмгольц Центрум Мюнхен - Дойчес Форшунгсцентрум Фюр Гезундхайт Унд Умвельт (Гмбх) Производные пирона для применения в терапии
AU2016257724B2 (en) 2015-05-01 2021-02-25 Allysta Pharmaceuticals, Inc. Adiponectin peptidomimetics for treating ocular disorders
HRP20231392T1 (hr) 2015-05-15 2024-04-26 The General Hospital Corporation Antagonistička protutijela na superobitelj receptora za faktor tumorske nekroze
WO2016188932A2 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Combination compositions and their use in methods for treating obesity and obesity-related disorders
AU2016267166A1 (en) * 2015-05-26 2017-12-07 The General Hospital Corporation Liposomal nanoconstructs and methods of making and using the same
JP6797137B2 (ja) 2015-05-29 2020-12-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｏｘ４０に対する抗体およびその使用
HK1253335A1 (zh) 2015-06-01 2019-06-14 Sarepta Therapeutics, Inc. 在vii型胶原蛋白中反义诱导外显子的排除
WO2016203432A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
EP3722314A1 (en) 2015-06-24 2020-10-14 Janssen Pharmaceutica NV Anti-vista antibodies and fragments
EP3313886A1 (en) 2015-06-29 2018-05-02 The Rockefeller University Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
DK3322733T3 (da) 2015-07-13 2021-10-18 Compugen Ltd Hide1-sammensætninger og fremgangsmåder
EP3325010B1 (en) 2015-07-23 2023-06-21 The Regents of The University of California Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof
US9862760B2 (en) 2015-09-16 2018-01-09 Novartis Ag Polyomavirus neutralizing antibodies
HK1255141A1 (zh) 2015-09-17 2019-08-09 伊缪诺金公司 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合
WO2017058881A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of pentoxifylline with immune checkpoint-blockade therapies for the treatment of melanoma
RU2638457C2 (ru) 2015-09-28 2017-12-13 Общество С Ограниченной Ответственностью "Онкомакс" Антитела, специфически связывающие рецептор 1 типа фактора роста фибробластов, применение антител для лечения онкологического заболевания, способ получения антител
US11266730B2 (en) 2015-09-29 2022-03-08 The General Hospital Corporation Methods of treating and diagnosing disease using biomarkers for BCG therapy
BR112018007066A2 (pt) 2015-10-09 2018-10-23 Sarepta Therapeutics Inc composições e métodos para tratamento da distrofia muscular de duchene e distúrbios relacionados
AU2016340989B2 (en) 2015-10-23 2023-09-14 Pfizer Inc. Anti-IL-2 antibodies and compositions and uses thereof
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017075670A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Children's Hospital Los Angeles "mobilizing leukemia cells"
CN106699889A (zh) 2015-11-18 2017-05-24 礼进生物医药科技（上海）有限公司 抗pd-1抗体及其治疗用途
ES2926969T3 (es) 2015-11-19 2022-10-31 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra el receptor de factor de necrosis de tumor inducido por glucocorticoides (gitr) y usos de los mismos
ES2975747T3 (es) 2015-11-30 2024-07-12 Univ California Administración de carga útil específica de tumor y activación inmunitaria utilizando un anticuerpo humano que se dirige a un antígeno de superficie celular de tumor altamente específico
CN108602885B (zh) 2015-11-30 2022-05-24 百时美施贵宝公司 抗人ip-10抗体及其用途
WO2017106926A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Queensland University Of Technology Nucleic acid oligomers and uses therefor
MA55746A (fr) 2016-01-21 2022-03-02 Novartis Ag Molécules multispécifiques ciblant cll-1
WO2017136558A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CN109069626A (zh) 2016-02-12 2018-12-21 詹森药业有限公司 抗-vista(b7h5)抗体
EA201891724A1 (ru) 2016-02-17 2019-01-31 Новартис Аг Антитела к tgf-бета2
JP7366541B2 (ja) 2016-02-19 2023-10-23 コード バイオセラピューティクス インコーポレイテッド 核酸キャリア及び治療上の使用方法
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CA3016534A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 The Rockefeller University Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
KR20230038311A (ko) 2016-03-04 2023-03-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-cd73 항체와의 조합 요법
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US11525000B2 (en) 2016-04-15 2022-12-13 Immunext, Inc. Anti-human VISTA antibodies and use thereof
AU2017252527A1 (en) 2016-04-18 2018-11-08 Celldex Therapeutics, Inc. Agonistic antibodies that bind human CD40 and uses thereof
US11060089B2 (en) 2016-04-18 2021-07-13 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and methods of using the same for treating diseases associated with the acid alpha-glucosidase gene
ES2900272T3 (es) 2016-04-22 2022-03-16 BioNTech SE Métodos para proporcionar ARN monocatenario
SMT202100238T1 (it) 2016-05-19 2021-05-07 Bristol Myers Squibb Co Immunomodulatori per l'indagine per immagini mediante pet
US10994033B2 (en) 2016-06-01 2021-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics
EP3463486A1 (en) 2016-06-01 2019-04-10 Bristol-Myers Squibb Company Pet imaging with pd-l1 binding polypeptides
US20180002417A1 (en) 2016-06-15 2018-01-04 Celimmune Llc Methods and Compositions for the Treatment of Celiac Disease, Non-Celiac Gluten Sensitivity, and Refractory Celiac Disease
EP3260542A1 (en) 2016-06-20 2017-12-27 Algentech Protein production in plant cells
US20190248893A1 (en) 2016-07-14 2019-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
WO2018035391A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Seco-cyclopropapyrroloindole compounds, antibody-drug conjugates thereof, and methods of making and use
US10981976B2 (en) 2016-08-31 2021-04-20 University Of Rochester Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus K envelope (HERV-K) and use thereof
EP3305781A1 (en) 2016-10-07 2018-04-11 Deutsches Krebsforschungszentrum Chemical substances which inhibit the enzymatic activity of human kallikrein-related peptidase 6 (klk6)
US11267873B2 (en) 2016-10-13 2022-03-08 Massachusetts Institute Of Technology Antibodies that bind zika virus envelope protein and uses thereof
ES2910832T3 (es) 2016-11-07 2022-05-13 Bristol Myers Squibb Co Inmunomoduladores
US10538556B2 (en) 2016-11-07 2020-01-21 Colorado State University Research Foundation Anti-HIV peptides
EP3538551A4 (en) 2016-11-10 2020-11-11 Fortis Therapeutics, Inc. CD46 SPECIFIC EFFECTOR CELLS AND USES THEREOF
EP3538153B1 (en) 2016-11-11 2024-10-09 The Regents of the University of California Anti-cd46 antibodies and methods of use
DK3565579T3 (da) 2017-01-05 2023-09-04 Kahr Medical Ltd Pd1-41bbl-fusionsprotein og fremgangsmåder til anvendelse deraf
HRP20220230T1 (hr) 2017-01-05 2022-04-29 Kahr Medical Ltd. Sirp1 alfa-41bbl fuzijski protein i metoda njegove upotrebe
EP3572429A4 (en) 2017-01-23 2021-04-07 Suzhou Alphamab Co., Ltd POLYPEPTIDE OR COMPOSITE BINDER PD-L1
US11760762B2 (en) 2017-01-27 2023-09-19 Signalrx Pharmaceuticals, Inc. Thienopyranones and furanopyranones as kinase, bromodomain, and checkpoint inhibitors
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
US11142570B2 (en) 2017-02-17 2021-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to alpha-synuclein and uses thereof
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
US11324820B2 (en) 2017-04-18 2022-05-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (HBV) infection
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
US10994025B2 (en) 2017-05-12 2021-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Argonaute protein-double stranded RNA complexes and uses related thereto
EP3625251A1 (en) 2017-05-15 2020-03-25 University Of Rochester Broadly neutralizing anti-influenza monoclonal antibody and uses thereof
KR20240149979A (ko) 2017-05-25 2024-10-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 변형된 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체
WO2018226992A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Adrx, Inc. Tau aggregation inhibitors
US20210147571A1 (en) 2017-06-23 2021-05-20 Suzhou Bojuhua Biomedical Technology Co. Ltd Monoclonal antibody targeting human tumor stem cells and use thereof
JP7206222B2 (ja) 2017-06-23 2023-01-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ－１のアンタゴニストとして作用する免疫調節剤
EP3668886A2 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Adrx, Inc. Tau aggregation peptide inhibitors
CA3074128A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Shanghai Yile Biotechnology Co., Ltd. Polypeptide and antibody bound to polypeptide
WO2019055460A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 The Children's Medical Center Corporation COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF TRANSPOSON-ASSOCIATED DISEASES
WO2019070643A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Bristol-Myers Squibb Company IMMUNOMODULATORS
EP3694552A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibodies and uses thereof
JP7394753B2 (ja) 2017-10-18 2023-12-08 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド アンチセンスオリゴマー化合物
EP3700938A1 (en) 2017-10-26 2020-09-02 ImmuneOnco Biopharmaceuticals (Shanghai) Co., Ltd. Novel recombinant fusion proteins, preparation and use thereof
EP3704159A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer
WO2019086878A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Oxford Biotherapeutics Ltd Antibodies and methods of use
CN111615520A (zh) 2017-12-01 2020-09-01 辉瑞大药厂 抗cxcr5抗体及其组合物和用途
EP3717510A2 (en) 2017-12-01 2020-10-07 Novartis AG Polyomavirus neutralizing antibodies
KR102476887B1 (ko) 2017-12-20 2022-12-13 하버 바이오메드 (상하이) 컴퍼니 리미티드 Ctla-4에 결합하는 항체 및 이의 용도
US20200339591A1 (en) 2017-12-21 2020-10-29 Gliapharm Sa Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising a dementia
CN111655669A (zh) 2017-12-21 2020-09-11 格利亚制药股份公司 治疗包括运动神经元疾病的神经紊乱的组合物和方法
KR102813744B1 (ko) 2017-12-27 2025-05-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-cd40 항체 및 그의 용도
WO2019139987A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Elstar Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered t cells for the treatment of diseases
CN120192415A (zh) 2018-01-12 2025-06-24 百时美施贵宝公司 抗tim3抗体及其用途
US12152073B2 (en) 2018-03-14 2024-11-26 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
JP7416705B2 (ja) 2018-03-15 2024-01-17 バイオエヌテック エスエー ５’キャップトリヌクレオチドまたはより高級のオリゴヌクレオチド化合物、ならびにｒｎａの安定化、タンパク質の発現および治療法におけるそれらの使用
KR102761890B1 (ko) 2018-03-23 2025-02-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Mica 및/또는 micb에 대한 항체 및 그의 용도
CN112165957A (zh) 2018-03-26 2021-01-01 上海易乐生物技术有限公司 proBDNF调节剂在B细胞相关疾病中的用途
WO2019185129A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 The University Court Of The University Of Glasgow Bacterial pathogen derived resistance in plants
JP2021519758A (ja) 2018-03-29 2021-08-12 ファイザー インコーポレイティッド Ｌｆａ３バリアントならびにその組成物および使用法
EA202092302A1 (ru) 2018-04-02 2021-02-02 Бристол-Майерс Сквибб Компани Антитела к trem-1 и их применения
US20210155959A1 (en) 2018-04-06 2021-05-27 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for somatic cell reprogramming and modulating imprinting
JP2021521182A (ja) 2018-04-12 2021-08-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃｄ７３アンタゴニストとｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１軸アンタゴニストの組み合わせ治療
WO2019204462A2 (en) 2018-04-17 2019-10-24 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-cd27 and anti-pd-l1 antibodies and bispecific constructs
EP3781206A2 (en) 2018-04-20 2021-02-24 iOmx Therapeutics AG A 5-thiazolecarboxamide kinase inhibitor and uses thereof
US11958895B2 (en) 2018-05-03 2024-04-16 University Of Rochester Anti-influenza neuraminidase monoclonal antibodies and uses thereof
US11932681B2 (en) 2018-05-31 2024-03-19 Novartis Ag Hepatitis B antibodies
EP3802611A2 (en) 2018-06-01 2021-04-14 Novartis AG Binding molecules against bcma and uses thereof
GB201809746D0 (en) 2018-06-14 2018-08-01 Berlin Chemie Ag Pharmaceutical combinations
CN112955465A (zh) 2018-07-03 2021-06-11 马伦戈治疗公司 抗tcr抗体分子及其用途
EP3826659B1 (en) 2018-07-10 2024-06-19 Rush University Medical Center Immunomodulator for use in the treatment of a bacterial infection
SG11202013167UA (en) 2018-07-11 2021-01-28 Kahr Medical Ltd SIRPalpha-4-1BBL VARIANT FUSION PROTEIN AND METHODS OF USE THEREOF
JP7193058B2 (ja) 2018-08-08 2022-12-20 イミューンオンコ バイオファーマシューティカルズ （シャンハイ） インコーポレイテッド Ｃｄ４７およびｈｅｒ２を標的とする組換え二機能性タンパク質
BR112021001613A2 (pt) 2018-08-13 2021-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. agentes de ácido ribonucleico de fita dupla, célula, composições farmacêuticas, métodos de inibição da expressão gênica, de inibição da replicação e de tratar um sujeito, métodos para reduzir o nível de um antígeno e para reduzir a carga viral e uso de um agente de dsrna
MX2021002690A (es) 2018-09-07 2021-05-12 Pfizer Anticuerpos anti-avb8 y composiciones y usos de los mismos.
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
WO2020069498A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Jochen Reiser Supar and prediction and treatment of acute kidney injury
TW202035445A (zh) 2018-10-10 2020-10-01 美商帝洛斯療法股份有限公司 抗lap抗體變異體及其用途
DK3643713T3 (da) 2018-10-23 2025-11-03 Iomx Therapeutics Ag Heterocykliske kinaseinhibitorer og deres anvendelse
EP3870572A1 (en) 2018-10-23 2021-09-01 Myelopro Diagnostics and Research GmbH Compounds targeting mutant calreticulin
CA3117945A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 University Of Massachusetts Anti-cfae antibodies and methods of use
MY205758A (en) 2018-11-16 2024-11-12 Bristol Myers Squibb Co Anti-nkg2a antibodies and uses thereof
CN113348177A (zh) 2018-11-28 2021-09-03 百时美施贵宝公司 包含经修饰的重链恒定区的抗体
TW202039554A (zh) 2018-12-19 2020-11-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＮＦ－α抗體
EP3898677A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 OSE Immunotherapeutics Bifunctional anti-pd-1/il-7 molecule
CR20210324A (es) 2018-12-21 2021-07-14 Novartis Ag Anticuerpos anti-pmel 17 y conjugados de los mismos
EP3898676A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 OSE Immunotherapeutics Bifunctional anti-pd-1/sirpa molecule
SG11202106347PA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Ose Immunotherapeutics Humanized anti-human-pd-1 antibody
CN113573782B (zh) 2018-12-21 2025-12-16 Ose免疫疗法公司 针对人pd-1的双功能分子
WO2020132378A2 (en) 2018-12-22 2020-06-25 Gliapharm Sa Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising depression
CN109762067B (zh) 2019-01-17 2020-02-28 北京天广实生物技术股份有限公司 结合人Claudin 18.2的抗体及其用途
WO2020165374A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Ose Immunotherapeutics Bifunctional molecule comprising il-15ra
JP7710373B2 (ja) 2019-02-21 2025-07-18 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｔ細胞関連のがん細胞に結合する多機能性分子およびその使用
WO2020172605A1 (en) 2019-02-21 2020-08-27 Elstar Therapeutics, Inc. Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof
US10570210B1 (en) 2019-03-04 2020-02-25 Beijing Mabworks Biotech Co.Ltd Antibodies binding CD40 and uses thereof
CA3132959A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 AbTis Co., Ltd. Site-specific antibody conjugation and antibody-drug conjugate as specific embodiment thereof
EP3947419A4 (en) 2019-04-01 2023-05-24 Rush University Medical Center REAGENTS AND ASSAYS USING MODIFIED INTEGRIND DOMAINS
AU2020253455A1 (en) 2019-04-03 2021-11-04 Genzyme Corporation Anti-alpha beta TCR binding polypeptides with reduced fragmentation
US12404331B2 (en) 2019-04-19 2025-09-02 Tcrcure Biopharma Corp. Anti-PD-1 antibodies and uses thereof
CA3140063A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Novartis Ag Antibody drug conjugates having linkers comprising hydrophilic groups
EP3972694A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2021001653A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Oxford Biotherapeutics Ltd Antibodies and methods of use
JP2022541742A (ja) 2019-07-11 2022-09-27 カール メディカル リミテッド ヘテロダイマーおよびその使用方法
JP2022540904A (ja) 2019-07-15 2022-09-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ヒトｔｒｅｍ－１に対する抗体およびその使用
WO2021011678A1 (en) 2019-07-15 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Anti-trem-1 antibodies and uses thereof
WO2021087056A1 (en) 2019-10-30 2021-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CN114641480A (zh) 2019-11-19 2022-06-17 百时美施贵宝公司 作为pd-l1抑制剂和免疫调节剂用于治疗癌症和感染性疾病的大环肽
US20230055711A1 (en) 2020-01-03 2023-02-23 Biosion Inc. Antibodies binding bcma and uses thereof
CA3166629A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
ES2967135T3 (es) 2020-01-06 2024-04-26 Bristol Myers Squibb Co Inmunomoduladores
EP4087849B1 (en) 2020-01-06 2023-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptides as pd-l1 inhibitors and immunomodulators for the treatment of cancer and infectious diseases
CN119859187A (zh) 2020-02-27 2025-04-22 正大天晴药业集团股份有限公司 结合il4r的抗体及其用途
CN116568341A (zh) 2020-02-28 2023-08-08 百时美施贵宝公司 基于纤连蛋白的放射性标记的支架和抗体及其治疗诊断用途
US20230140384A1 (en) 2020-03-09 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
CN115485288A (zh) 2020-03-16 2022-12-16 百时美施贵宝公司 免疫调节剂
EP4126902B1 (en) 2020-03-30 2023-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
EP4126934A1 (en) 2020-04-01 2023-02-08 University of Rochester Monoclonal antibodies against the hemagglutinin (ha) and neuraminidase (na) of influenza h3n2 viruses
WO2021207449A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
EP3901151A1 (en) 2020-04-21 2021-10-27 iOmx Therapeutics AG Halogenated-heteroaryl and other heterocyclic kinase inhibitors, and uses thereof
IL297714A (en) 2020-04-28 2022-12-01 Iomx Therapeutics Ag Bicyclic kinase inhibitors and their uses
TW202216757A (zh) 2020-04-28 2022-05-01 美國洛克菲勒大學 中和性抗ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２抗體及其使用方法
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
EP4143236A1 (en) 2020-05-01 2023-03-08 Novartis AG Engineered immunoglobulins
US20230167193A1 (en) 2020-05-01 2023-06-01 Novartis Ag Immunoglobulin variants
US20230242585A1 (en) 2020-05-08 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
WO2021237109A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Trailhead Biosystems Inc. Combination therapy for treatment of viral infections
EP4192511A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Fortis Therapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof
KR102666922B1 (ko) 2020-09-09 2024-05-20 소셜 프로핏 네트워크 미토콘드리아에 비오틴의 전달을 위한 방법 및 조성물
WO2022072797A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptide boronate immunomodulators
WO2022076794A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Dimeric milla immunomodulators
ES2988218T3 (es) 2020-10-09 2024-11-19 Bristol Myers Squibb Co Inmunomoduladores macrocíclicos
US11919945B2 (en) 2020-11-04 2024-03-05 The Rockefeller University Neutralizing anti-SARS-CoV-2 antibodies
CN116472288A (zh) 2020-11-06 2023-07-21 诺华股份有限公司 抗体Fc变体
MX2023005353A (es) 2020-11-06 2023-05-22 Novartis Ag Moleculas de union a cd19 y usos de las mismas.
CN116390933A (zh) 2020-11-06 2023-07-04 诺华股份有限公司 治疗b细胞恶性肿瘤的抗cd19剂和b细胞靶向剂组合疗法
MX2023005386A (es) 2020-11-11 2023-05-23 BioNTech SE Anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proteina de muerte programada-1 y su uso en medicina.
CN114685669A (zh) 2020-12-30 2022-07-01 和铂医药(苏州)有限公司 结合trop2的抗体及其用途
JP2024505636A (ja) 2021-01-15 2024-02-07 ザ ロックフェラー ユニバーシティー 抗ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２中和抗体
JP2024512074A (ja) 2021-03-24 2024-03-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤
BR112023020303A2 (pt) 2021-04-09 2023-11-14 Celldex Therapeutics Inc Anticorpos contra ilt4, anticorpo anti-ilt4/pd-l1 bispecífico e seus usos
KR20230169230A (ko) 2021-04-12 2023-12-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 시클릭 펩티드 면역조정제
JP2024517409A (ja) 2021-04-16 2024-04-22 ノバルティス アーゲー 抗体薬物結合体及びその作成方法
WO2022226291A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US20240218057A1 (en) 2021-05-06 2024-07-04 The Rockefeller University Neutralizing anti- sars-cov-2 antibodies and methods of use thereof
BR112023023831A2 (pt) 2021-05-26 2024-01-30 Oxford Biotherapeutics Ltd Métodos, combinação farmacêutica, anticorpo ou porção de ligação ao antígeno do mesmo
CN117425666A (zh) 2021-06-09 2024-01-19 百时美施贵宝公司 环肽免疫调节剂
CA3217100A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Gerald BURGSTALLER Novel anti-fibrotic drugs
JP2024527603A (ja) 2021-07-12 2024-07-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 大環状免疫調節剤
US20240409585A1 (en) 2021-07-19 2024-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic immunomodulators
CN113773401B (zh) 2021-09-15 2023-06-20 宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司 靶向cd47和pd-l1的重组融合蛋白及其制备和用途
CN113956363B (zh) 2021-10-13 2023-03-31 宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司 靶向cd47和cd24的重组融合蛋白及其制备和用途
CN118176217A (zh) 2021-10-14 2024-06-11 徕特康(苏州)生物制药有限公司 新型抗体-细胞因子融合蛋白及其制备方法和用途
EP4419540A1 (en) 2021-10-20 2024-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2023073599A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Novartis Ag Engineered fc variants
WO2023077521A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Celldex Therapeutics, Inc Anti-ilt4 and anti-pd-1 bispecific constructs
US20250073346A1 (en) 2021-11-18 2025-03-06 Oxford Bio Therapeutics Ltd Pharmaceutical combinations
KR20240111806A (ko) 2021-12-03 2024-07-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 마크로시클릭 면역조정제
WO2023147399A1 (en) 2022-01-27 2023-08-03 The Rockefeller University Broadly neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies targeting the n-terminal domain of the spike protein and methods of use thereof
CN119183384A (zh) 2022-02-24 2024-12-24 中国抗体制药有限公司 针对警报素的双特异性结合蛋白及其用途
JP2025507144A (ja) 2022-03-18 2025-03-13 ベイジン マブワークス バイオテック カンパニー リミテッド 抗体結合ｂ７－ｈ３及びその使用
US20250250299A1 (en) 2022-03-28 2025-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic immunomodulators
EP4257132A1 (en) 2022-04-08 2023-10-11 iOmx Therapeutics AG Sik3 inhibitors for treating diseases resistant to death receptor signalling
EP4257609A1 (en) 2022-04-08 2023-10-11 iOmx Therapeutics AG Combination therapies based on pd-1 inhibitors and sik3 inhibitors
CR20240455A (es) 2022-04-26 2024-12-20 Novartis Ag Anticuerpos multiespecíficos que se dirigen a il-13 e il-18
US11932693B2 (en) 2022-05-12 2024-03-19 BioNTech SE Monoclonal antibodies directed against programmed death-1 protein and their use in medicine
KR20250012611A (ko) 2022-05-20 2025-01-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 거대고리 면역조절제
CN117186238A (zh) 2022-05-31 2023-12-08 宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司 靶向pd-l1和vegf的重组融合蛋白及其制备和用途
WO2024059472A1 (en) 2022-09-12 2024-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic immunomodulators
WO2024062074A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Sanofi Biotechnology Humanized anti-il-1r3 antibody and methods of use
EP4593867A2 (en) 2022-09-30 2025-08-06 Extend Biosciences, Inc. Long-acting parathyroid hormone
EP4658687A1 (en) 2023-01-31 2025-12-10 University of Rochester Immune checkpoint blockade therapy for treating staphylococcus aureus infections
EP4662231A1 (en) 2023-02-10 2025-12-17 Expression Therapeutics, LLC Lentiviral system
CN121219315A (zh) 2023-03-03 2025-12-26 塞德斯医疗公司 抗干细胞因子(scf)和抗胸腺基质淋巴细胞生成素(tslp)抗体及双特异性构建体
KR20250160358A (ko) 2023-03-16 2025-11-12 인매진 피티이. 엘티디. Ilt7-표적화 항체 및 그의 용도
WO2024218322A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Ferroptosis inhibitors
WO2025082594A1 (en) 2023-10-17 2025-04-24 BioNTech SE Antigen binding proteins specifically binding to cd3 and their use in medicine
TW202535938A (zh) 2023-10-17 2025-09-16 德商拜恩迪克公司 專一性結合ｃｄ３之抗原結合蛋白及其醫藥用途
WO2025157389A1 (en) 2024-01-22 2025-07-31 Iomx Therapeutics Ag Combinations of halogenated heterocyclic kinase inhibitors and vegfr inhibitors
US20250281608A1 (en) 2024-03-05 2025-09-11 Zenas Biopharma, Inc. STABLE FORMULATIONS FOR TNF-alpha ANTIBODIES AND USES THEREOF
WO2025193573A1 (en) 2024-03-11 2025-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptides useful as immunomodulators
WO2025193574A1 (en) 2024-03-11 2025-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptides useful as immunomodulators
WO2025193583A1 (en) 2024-03-11 2025-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptides useful as immunomodulators
WO2025193571A1 (en) 2024-03-11 2025-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptides useful as immunomodulators
EP4643861A1 (en) 2024-04-30 2025-11-05 iOmx Therapeutics AG A halogenated-heteroaryl kinase inhbitor for treating soft tissue sarcoma and vascular tumors
WO2025229127A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Iomx Therapeutics Ag A halogenated-heteroaryl kinase inhibitor for treating soft tissue sarcoma and vascular tumors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4136159A (en) * 1977-02-28 1979-01-23 New England Nuclear Corporation Radioassay of folates
JPS57186492A (en) * 1981-04-17 1982-11-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Transformation of bacterium
NZ217821A (en) * 1985-10-10 1989-07-27 Biotech Australia Pty Ltd Oral delivery system; complex of active agent and vitamin b12 or analogue thereof
EP0273085A1 (en) * 1986-12-29 1988-07-06 IntraCel Corporation A method for internalizing nucleic acids into eukaryotic cells
US5135736A (en) * 1988-08-15 1992-08-04 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US5108921A (en) * 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules

Also Published As

Publication number Publication date
EP0466816A1 (en) 1992-01-22
DE69031763D1 (de) 1998-01-08
EP0466816B1 (en) 1997-11-26
IE81171B1 (en) 2000-05-31
ATE160583T1 (de) 1997-12-15
CA2013582A1 (en) 1990-10-03
US5416016A (en) 1995-05-16
DK0466816T3 (da) 1998-08-10
WO1990012096A1 (en) 1990-10-18
JP3232347B2 (ja) 2001-11-26
US5108921A (en) 1992-04-28
US5820847A (en) 1998-10-13
AU5437590A (en) 1990-11-05
IL93983A0 (en) 1991-01-31
DE69031763T2 (de) 1998-06-25
JPH05502787A (ja) 1993-05-20
IE901201A1 (en) 1991-10-09
EP0466816A4 (en) 1992-05-20
CA2013582C (en) 2007-06-19
CA2013580A1 (en) 1990-10-03
US5635382A (en) 1997-06-03
ES2113346T3 (es) 1998-05-01
IL93983A (en) 1997-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT93646A (pt) Metodo para intensificar o transporte atraves da membrana de moleculas exogenas
JP3814294B2 (ja) 親水性分子の脂質化のための方法および組成物
JP5273888B2 (ja) 腫瘍画像化法および組成物
US20040249178A1 (en) Conjugates and compositions for cellular delivery
US20040110296A1 (en) Conjugates and compositions for cellular delivery
US6413942B1 (en) Methods of delivering a physiologically active polypeptide to a mammal
EP1594469B1 (en) Peptidic nanoparticles as drug delivery and antigen display systems
US20030104985A1 (en) Conjugates and compositions for cellular delivery
US20030130186A1 (en) Conjugates and compositions for cellular delivery
US6228844B1 (en) Stimulating vascular growth by administration of DNA sequences encoding VEGF
CA2881602A1 (en) Peptide-dendrimer conjugates and uses thereof
AU2009200497A1 (en) Conjugates and compositions for cellular delivery
US20030148928A1 (en) Enzymatic nucleic acid peptide conjugates
JP2007508030A (ja) 血液脳関門を介してｐｎａを送達するための２相ｐｎａ結合体
JP2002513747A (ja) ヘモグロビン−ハプトグロビン複合体
US6706694B1 (en) Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate
US20050181474A1 (en) Transport peptides and uses therefor
US20030186913A1 (en) Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate
PT93645A (pt) Matodo para intensificar o transporte atraves da membrana de moleculas exogenas
KR20230088412A (ko) 단일 치환된 동종 2가 링커를 포함하는 다중접합체
US20250276036A1 (en) Composition for the inhibition of nrf2 and uses thereof in cancer therapy
WO2004096254A2 (en) Transferrin conjugates for tumor treatment
JPWO1996029422A1 (ja) 核酸運搬体

Legal Events

Date Code Title Description
FC3A Refusal

Effective date: 19951215