PT93646A - Metodo para intensificar o transporte atraves da membrana de moleculas exogenas - Google Patents

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Mark Alan Horn
Peter Frederich Heinstein
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Description

V ' fc.ste inventa fai realizado com f inane lamente} governamental da Grani B9-45-DCB-88-1i 465 » concedido pela National Science Foundation» 0 Governo tem direitos sobre este inventa» REFERêNCIA ft PEDIDOS DE .PftTENTE.....EiLftCl.QMft|)Dl
Este pedido de patente é uma continuação em parte do Pedido de Patente U.S* ΝΘ de Série Θ7/331s816 entregue em 3 de Abril de 1989.
CAMPOJDCLI msm [0
Este invento está relacionado com um método para aumentar o transporte transmembranar de moléculas exógenas. riais particularmentsj a utilização de receptores de nutrientes , incluindo receptores da biotina ou do folato e o respectivo mecanismo de endocitose mediada por receptores associado com tais receptores é utilizado para aumentar a eficácia da absorção celular de moléculas exógenas capazes de modular ou de outro modo modificar a função celular»
FyffiAHENTJL,E,.SUM,áRIQ PO .INVENTO 0 transporte transmembranar de moléculas de nutrientes S uma função celular critica» Devido a ter—se reconhecido a importância do transporte transmembranar para muitas áreas da ciência médica e biológica.. incluindo terapia com drogas s transferencia de genes3 tem havida esforços de investigação significativos dirigidos à compreensão e aplicação de tais processos» Assims par exemplo.» a libertação transmembranar de ácidos nucleicos tem sido encorajada através do uso de veículos proteicas s anticorpos» sistemas transportadores lipossornais, e1ectroporação* injecção dirsctaP fusão celular* veículos virais* choque osmético e transfarmação mediada par fosfata as cálcio» Na entanto? muitas daquelas técnicas são limitadas pelo tipo de células em que se pretende o transporta transmembranar e pelas ccsndições de utilização com 'êxito do tramsporte transmembranar de espécies moleculares exógenas» Ainda= muitas destas técnicas conhecidas estão limitadas no tipo e tamanho da molécula eKégena que pode ser transportada atrvés da roembranasem perda da bioacti-vidade»
Um método para a libertação transmembranar de moléculas exógenas tendo larga aplicação baseia-se no mecanismo de endoci-tose mediada por rsceptores» Ao contrário de muitos outros métodos, a endocitose mediada por rsceptarss pode ser usada com 'txito tanto in vitro como in vivo» A endocitose mediada por receptores envolve o movimento de ligandos ligados a receptores de membrana para o interior ds uma área delimitada pela membrana através da invaginação da. membrana» 0 processo é iniciado ou activado pela ligação ds um ligando especifico do receptor ao receptor» T@‘m sido caracterizados muitos sistemas de endoci tose mediada por receptores, incluindo os que reconhecem g&lactose, inanose, manose-ó-fosfato, transferrina, asialog1icoprateína, transcobalamina ívitamina ) :i a-2 macroglobul inss» insulina e outros factores de crescimntc peptídicos tais como factor ds crescimento epidérmico (EOF). A endocitosa mediada por receptores tem sido utilizada para a libertação de moléculas exógenas tais coroo proteínas e ácidos nuclsicos para dentro das células» De um modo geral um ligando especificado é quimicamente conjugado por ligação ccr valente, iónica ou de hidrogénios uma molécula exógena de interesse, Ci = e» o composto exógeno) formando uma molécula conjugada tsnao uma TracçSo Ca fracçSo da ligando) que ainda é reconhecida no conjugado pelo receptor alvo» Usando esta técnica a proteína
V
fototéxica psoralen foi conjugada com insulina “a internaiisada pela via de endocitose mediada pelo receptor da insulina (Baspar-ro, Biochenn Biophvsa Rss. Comi» 141<2), pp D©2™5®9, 15 de Des, 1986) ? o receptor especifico de hepatócitos para asialoglicopro-teínas com galactose terminal tem sido utilizado para a libertação transmembranar específica de hspatócitos de asialoorosomucói-cte-pol. i-L-lisina complexada não covaierrtemente a um DNA de plasmídso <l*Ju, S,Y», Ί, Biol * Chem., 2ó2C:l©>, pp=4429-4432, 1987) 5 o receptor celular do factor de crescimento epidérmico foi utilizado para libertar polinuclsotídeos covalentemente ligados a EGF para o interior da célula íMysrs., Pedido de Patente Europeia 8ό8:ΐ©ό:ΐ4.= 7, publicada sm 6 de Junho de 1988) ~ o receptor celular situado internamente para o complexo organometálico de vitamina B1„-factor intrínseco tem sido usado para mediar a libertação no sistema circulatório de um hospedeiro vertebrado uma drogai, hormona, peptídeo bioactivo ou imunogénio cGmplexado com vitamina B1e libertado para o intestino por administração oral (Russell--Jones et al»5 Pedido ds Patente Europeia8è3®7849=9, publicado em 29 de Abril de 1987)5 o receptor da manose-ó—fosfata tem sido usado para libertar lipoproteinas de baixa densidade para células CMurray, S.J. e Nsville, DuMs , Jr, J, Biol., Chem. a Vol = 255 Í24) , pp* 1194-11948, 198®)1 o recsptor da subunidade ds ligação da toxina da cólera tem sido usado para libertar insulina para células sem receptores da insulina CRoih s Maddox, 3 = Dell. Phvsn Vol» 115, p = 151, 1983) p ε o raceptor da gortadotropina coriónica humana tem sido empregue para libertar uma cadeia a do ricino acoplada a HC8 para células com o recsptor ds HCB adequado de modo a matar as células (Oeltman s Heath, 3» Biol = Chem*,-, vol« 254, pa 1®28 C1979))„ 0 método do presente invento aumenta o transporte transmembranar de uma molécula exógena através de uma membrana tendo receptores da biotina ou do fol-ato que iniciam o transporte transmemfaranar das espécies ligadas ao receptor.' 0 método tira partido de U.) localização e multiplicidade dos receptores da biotina s do folato nas superfícies membranares da maior parte das células e (2) processos transmembranares associados mediados par receptores» A eficácia do método envolve a formaçãode um complexo entre um ligando seleccionado de biotina ou outros compostos que se liguem ao receptor da biotina s/ou ácido fálico ou outros compostos que se liguem ao receptor de folato e uma molécula exógena» Uma membrana celular portadora de receptores da biatina ou do folato é posta em contacto com este complexo, iniciando assim transporte tranmembranar do complexos mediado por receptores» 0 complexo fica em contacto com com a superfície de membrana portadora dos correspondentes receptores durante um tampo suficiente para iniciar e permitir o transporte transmem-branar do complexo» 0 transporte transmembranar ds moléculas exógenas incluindo proteínas e polinucleoiídeos tem sido promovido em células vegetais da mamífero e bacterianas»
Wuma realização deste invento., o receptor alvo para o método deste invento é o receptor da biotina» A biotina é um nutiente celular necessário, que se observou estar preferencialmente ligado a proteínas do receptor da biatina associadas a membranas celulalres» Reagentes adquiridos comercialmente foram usados para formar um complexo covalente entre biotina s polinu-cleotideos, proteínas e outras moléculas exógenas pretendidas. De acordo com uma realização preferida da presente invento, um complexo biotina/molécula exógena é colocado em contacto com uma membrana tendo associados receptores da biotinadurante um tempo suficiente para permitir a ligação da fracçlo de biotina do complexo ao correspondente receptor ds biotina na membrana» Esta ligação desencadeia o início de processos celulares que resultam no transporte transraembranar do complexo,,
Numa realização alternativa, mas igualmente preferida, os receptores de foiato são usados como alvo para aumentar a absorção celular de moléculas exógenas. Os receptores ds ligação a folato slo encontrados na maior parte dos tipos celulares e foi demonstrada a sualigação a foiatos desencadeando a internai isação celular destes. Assim o ácido fólico e outros ligandos conhecidos que se ligam ao receptor de folato podem ser quimicamente ligados a polinucleatideos5 proteínas ou outras moléculas exógenas pretendidas usando técnicas da acoplagem conhecidas para proporcionar um complexo de ligaçlo ao receptor de folato que é fácil-mente internalizado por endocitose para. o interior das células» De acordo com esta realização do presente invento, um complexo folato/molécula exógena é colocado em contacto com uma membrana tendo associados receptores de folatoduran.te um tempo suficiente para permitir a ligação da fracção folato do complexo a um correspondente receptor folato» A ligação ao receptor de folato desencadeia o início de processos celulares que resultam no transporte transmemforanar do complexo»
Os métodos deste invento são particularmente úteis para aumentar a eficácia de internaiização («absorção celular») de moléculas exógenas que são normalmente resistentes à internaliza-ção celular. As proteínas s polinucleotideos anteriomenie conhecidos como díficeis de de se moverem através das membranas celulares podem ser internaiisadas por uma célula através da aplicação do método do presente invento. Por exemplo, a transformação de linhas celulares alvo resultando na expressão de um produto proteico foi conseguida acoplando o polinucleotídeo pretendido a a biotina ou folatos e pondo em contacto as células com α complexa resultante durante um tempo suficiente para promover a internaiização celular» Num caso, um DMA de plssmideo contendo uma sequência genética codificadora da cloranfenicol-—aceix1transterase (LAT), foi biotinilada © transportada para o
interior de E» coli através de uma via cís sntíocitose mediada por recieptorss e expressa. Exemplos semelhantes de da transformação ou transfseção têm sido encontrados para ácidos nuclaicos ligados a biotina ou a folato em sistemas de mamíferos. sistemas proca-rióticos s plantas» A utilização ds complexos de biotina e de folato para aumentar o absorção celular de moléculas exógenas complexadas tem sido demonstrado in vivo e in vitro, DE.imi.sãQ......mâLHAM......m........lasam -- De acordo com uma realização deste invento5 é propor cionado um método para aumentar o transporte transmembrana de uma molécula exógena através de uma membrana de uma célula viva. 0 método compreende o passo de pôr em contacto a membrana com a molécula exógena complexsda com um ligando seleccionado do grupo constituído por biotinat análogos da biotina que se liguem ao receptor da biotina e outros ligandos que se liguem ao receptor da biotina, durante um tempo suficiente para permitir o transporte transmembranar do referido complexa do ligando» Numa segunda realização, é proporcionado um método para aumentar o transporte de uma molécula exógena através de uma membrana de uma célula viva,, compreendendo o passo ds pôr em contacto a membrana com amolécula exógena coroplexatia com um ligando seleccionado do grupo constituído por ácido fólico, análogos do ácido fólico que se liguem a receptores do folato s outros ligandos que se liguem ao receptor de folato, durante um tempo suficiente para permitir o transporte transmembranar do referida complexo de ligando» 0 método do presente invento é eficaz em todas as células vivas que tenham receptores da biotina ou e/ou folato associados ás suas membranas celulares» A membrana pode definir um volume intracelular tal como o retículo endoplasmático ou outros organelos tais como mitoc.Sndr.ias, ou ãrVernativamente, a membrana pode definir a fronteira da células
As células vivas que podem servir coma alvo para o método deste invento incluem procariotas e eucariotas, incluindo leveduras, células- vegetais e células animais» 0 presente método pode ser usado para modificar fançSss celulares de células vivas in vibro,, i»e», em culturas de células., ou in vivo» sempre que as células façam parte ou de outro modo existam em tecido vegetal ou animal. Assim as células- podem formar, por exemplo, as raiees, caules ou folhas de plantas em crescimento s o presente método pode ser real içado em tais células vegetais de uma forma que promova □ contacto do complexo molécula exógena/folato ou bioti-nacofli as células alvo tendo os receptores necessários» Como alternativa, as células- alvo podem constituir parte de um tecido de um animal» Assim as células alvo podem incluir, por exemplo, as células que revestem o tubo digestivo, como seja a mucosa oral e da faringe, as células que formam as vilos-idades do intestino delgadaou as células que forram o intestino grosso» Tais células do tubo digestivo podem ser alvejadas de acordo com este invento por administração oral de uma composição compreendendo uma molécula exógena complexada com folatos ou biotina ou. com os- seu.s análogos que se liguem a receptores» De modo semelhante, as células que s-e revestem o sistema respiratório ípassagens nasais. /pulmSes) de um animal podem ser atingidas por inalação das presentes complexas? células da derme/epiderme e células da vagina e recto podem ser atingidas por aplicação tópica dos presentes complexos? e as células dos orgSos internos incluindo células da placenta e a chamada barreira sangus/cérebro podem ser aalvejadas particularmente pela administração parenteral dos-presentes complexos» As formuIaeSss farmacêuticas para utilieaçlo terapêutica de acordo com este invento contendo quantidades eficazes dos complexos de folato e biotina aqui descritos. misturados com excipientes adequados à via de' administração em questão estão dentro do ‘âmbito deste invento»
Uma vez que nem todas as membranas celulares naturais possuem receptores de biotina ou folato biologicamente activos, a prática do método deste inventa in vitro numa linha celular particular pode envolver primeiro a alteração ou outra modificação da linha celular para assegurar a presença de receptores de biotina ou folato biologicamente activos» Assim, o número de receptores de folato ou biotina numa membrana celular pode ser aumentado pelo crescimento de uma linha celular em substractos-deficientes em folato ou biotina para promover a produção de receptores de biotina ou de folato ou pela expressão de um gene estranho inserido da proteína ou apoproteína correspondente ao rsceptor da biotina ou do folato» 0 presente invento é utilizado para aumentar a «absorção celular» de moléculas exógenas, em particular das moléculas capazes de modular ou de outro modo modificar a função celular, incluindo compostos f armacfuticamente -activos ou agentes de diagnóstico» Moléculas exógenos -adequadas podem incluir, mas não estão limitadas as peptideos, oiigopeptitieos, proteínas, apopro-teinas3 gli-copro teimas, antigénios e anticorpos contra eles, haptenos e anticorpos contra eles, receptores e outras proteínas de membrana» oligopeptídeos retro-inversos, análogos de proteínas em que pelo menos uma ligação não peptídica substitui uma ligação peptídica» enzimas» coenzimas, inihidores de enzimas, aminoâcidos e seus derivados, hormonas, lipidos, fosfolipídos, lipossomas? toxinas tais como aflatoxina, digoxina, xantotoxina, rubra toxina antibióticos tais como cefalosporinss, penicilina e eritromicinaf analgésicos tais como aspirina, ibuprofeno e acetaminofeno» broncodilatatíores tais como teofilina s albuterolf bloqueadores beta tais como prapranolol, metoprolol, atenolol, labetolol, 10
timolol., penbuiolol e pindololj agentes antimicrobianos tais como os descritos atrás s ciprofloxacina, cinoxacina e norfloxacins q agentes anti-hi per tensores tais como clonidina, metildcspa, prazosin5 verapam11, nifstílpina, captopril e enalapril? agentes cardiovasculares incluindo antiarritmicos, qlicosidos cardíacos., antianginais e vasodilatadoresp agentes do sistema nervoso central incluindo estimulantes, psicotrópicos5 antideprsssivos e calmantes^ agentes antivirais anti-histaminas tais como clorofe™ niramina e bromofeniraroinaf drogas contra o cancroincluindo agentes quimioterapêuticoss tranquilizantes tais como tíiazepam, cardiazepóííidOj oxasepam, alprazolaro s triazolamg anti-depressi™ vos tais como fluoxetina? amitriptilina, nortriptilina e imipra™ mina;] antagonistas de H-2 tais coroo nizsiidina, cimetidina, famotidina e ranitidinaf anticonvulsivoss antinauseantess pros-tang1andinssζ rslaxantes musculares % substãncias anti-inf1amató-riasq estimulantes§ descongestionantes| antieméticosp diuréticos? anti-espasmódicos§ anti-asmáticos? agentes an ti-Parkinson espeetocantes? supressores da tosse5 mucolíiicos? vitaminas? e e aditivas minerais s nutritivos. Outras moléculas incluem núcleo™ tídeos? oligonucleotídeos? polinucleotídeos5 e seus análogos e derivados conhecidos biologicamente funcionais incluindo,, por exemplo, polinucleotídeos metiladose análogos de nucleotídeos tendo ligações fosforotioato? plasmídeos, cosmídeos, cromossomas artificiais, outros ácidos nucleicos vectores? pol im.sc leotídeos anfci-codáo incluindo os substancialmente complementares de pelo menos um ácido nucleico endógenoou os que t'ê'm sequências com um sentido oposto a pelo menos fracçSss de genomas virais ou retro™ virais selecciondosf promotores5 potenciadores-? inibidores? outros ligandos para a regulação da transcrição e tradução de genes e qualquer outra molécula biológicamente activa que possa formar ura complexa com biotina ou folato» ou seus análogos,, por conjugação directa da molécula exógena com biotina ou análogo da biotina ou folato ou análogo de folato através de ligação de hidrogénio j iónica ou cova lente. Também está de acordo com este invento meios indirectos para associação da. molécula exógena com biotina ou folato» ou seus análogos para formar completos liquides =, como seja através de ligantes intermediários, braços espaçadores? moléculas que formam pontes ou encapsuiação em lipossomas? todos eles podendo actuarpara associar a biotina ou análogo da biotina ou folato ou análogo do foi ato com a molécula exógena com interesse. Ambos os meios directo e indirecto para a associação do ligando s da molécula exógena não devem impedir a ligação do ligando associado à molécula exógena ao respectivo recaptor do ligando na membrana celular para que o método do presente invento funcione.
De um modo geral^ qualquer modo de formação de um complexo entre uma molécula exógena com interesse e um ligando capas de desencadear a endocitose mediada por recaptures pode ser utilizado de acorda com o presente invento. Isto pode incluir ligação covalsnte» iónica ou de hidrogénio do ligando à molécula exógena, directamente ou indirectamente através de um grupo 1 inanis. 0 complexo é formado tipicamente por ligação covalente da fraeção activadora do rscsptor à οκ:? 1 seu la exógena através da formação de ligações amida, éster ou imino entre prupos de ácido, aldeído, hitíroxilo, amina ou hidrazo nos respectivos componentes do complexo» São preferidas as ligações covalentes biológicamsnte sensíveis tais como imino í— C--N-) e os chamados ésteres «activos» tendo a ligação -COOCr^G- ou -CQOCH(CH^)0-, especialmente sempre que a molécula exógena tenha funcionalidade reduzida na forma complaxada. A ligação de hidrogénios e.g., que ocorre entre cadeias complementares de ácidos de nucleicos, pode também ser usada na formação de complexos» Assim um oligonucleotídeo bioti— nilado ou folatado complementar de pelo menos uma fraccMo de um ácido nucleico a ser introduzido numa célula de acordo com este invento pode ser hibridado com o referido ácido nucleico e o ' »- ,>* .- V.' Ν 7 f-- L -' híbrida (complexo) usado nssts invento para aumentar a libertação do ácido nucleico para dentro das células»
Devido à pronta disponibilidade dos reagentes de biotinilação e dos métodos de biotini1ação adequados para usar com peptídeas, proteínas» oligonucleotídeos, polinucleotídeos, lípidos, fosfolípidos, açúcares, lipossomas ou outras vesículas Iípidicas5 agentes terapêuticos- de baixo peso molecular;, compostos bioactivos e veículos para agentes terapêuticos, a hiotina é um ligando preferido para a formação de complexos para usar na realisacão deste invento» De um modo geral, o complexo bioti-na/molècula exógena é formada por ligaç-lo cava lente de hiotina ou de um derivado da hiotina à molécula exógena com interesse» 0 transporte transmembranar pela via da biotina/receptor da biotina é também preferido devido è. hiotina ser um nutriente necessário a uma larga variedade de células eos receptores de hiotina que medeiam a endocitose terem sido identificados em células de mamífero, células vegetais a bactérias» ft formação de um complexoentre hiotina e uma molécula exógena de interesse é fácilmente conseguida» A hiotina e seus análogos podem ser fácilmente conjugados com proteínas por activação do grupo carboxilo da hiotina, tornando—o assim reacfci-vo com os grupos amina livres das proteínas para formar uma ligação amida covalente» Pode ser usado ura reagente de biotinila-çSo como seja o éster de D—biotina—N—hidroxi—succinimida ou éster de biotinil-p-nitrofenil» 0 éster activado reage em condiçSes suaves com grupos amina para incorporar um resíduo de hiotina na molécula pretendida» 0 processo a ser seguido para a biotinilação de fflâcromoléculas usando éster de D—hiotina—N—hidroxi—succinimida á bem conhecida <Hofmann et al», J» Am» Chem. Soc» ΙβΘ, 3585-3590 (3.978))» São também conhecidos processos adequados para a biotini lação de uma molécula exógena usando éster da
biotiniϊ-ρ-nifcrofenilo como um reagente de taiotinilaçSo CBodanszk et ai,, , 3» Am. Chem» Soe= 99,, 235 (1977))= Outros reagentes tais como éster W~hidroxi---succinimida do ácido D-biotinix-C-aminaca-préico em que o ácido fi—aminocspróico serve como um espaçador para reduzir o bloqueio espacial podem também ser usados para. fins do presente invento»
Os oiiganucleotideos s pollnuclsotídeos podem ser também biotinilados usando o método directo e indirecto,, Os métodos indirsetos incluem marcação terminal da um polinucleotl-deo com um nucleolídeo biotini lado ou. «nick-translation» que incorpora nucleotídeos biotinilados» A «nick translation» ou marcação terminal pode ser conseguida usando métodos descritos em Maniatis st al„9 Molecular Cloninqs A Labpratory Manualpp«i09---116, Cold Spring Harbor Press (1982)» Métodos direcfcos slo aqueles processo sem que a biotina é directamente ligada a um polinucleotídeo alvo usando um reagente de biotiniXaçSo,, Os reagentes fctoactiváveis tais como sal acetato de N-<4-asido~2~ -nitrofenil)~N-<3-bioiini 1 feni 1 )-N“<3-biotinilaminopropil )™N“me~ til--l 53“propanodlamina (f otobiotina) ? podem ser usados para biotinilar DMA de acordo com o método de Forsteret al»5 Nuc» fl£lds_Res.,. lòs /40--/61 „ Ur» método alternativo usa um reagente hidrazitía de biotina numa reacçlo catalisada por um bissulfito capaz de trsnsaminação tís bases dos nucleotidsos tais como ciiidina de acordo com o método descrito por Rsisfeid et a 1 .·,, B,,B,,R,,C,, 1 42ϊ519~·526 (Í988>„ Este método simplesmente requere uma incubação de 24 horas do DMA ou RNA com hidrasida de biotina a 1Θ mg/ml em tampão acetato,, pH 4,5,, contendo bissulfito 1 M = A hidrazxda de biotina pode também ser usada para biotinilar açúcares ou outras moléculas exógenas contendo um aldeído livre»
Us análogos de biotina tais como biocitina, sulfáxido cis biotina oxibiotina e= outros compostos que se liquem ao - . -.-.. ... \ -\χ' recsptor da biotina são líquidos que podem também ser usados- como agentes de complexaçao adqusdos para promover o transporte fcransmembranar de moléculas exógenas ds acordo com este invento. São também considerados outros compostos capazes capazes de se ligarem aos receptores da biotina para iniciar a endacitose mediada por receptores do complexo. Tais compostos podem incluir outros ligandos de ligação a receptores tais como, por exemplo,, anticorpos anti-itiioiipicos contra um receptor de biotina, Uma molécula exógena complexada com um anticorpo anti-idiotipico contra um receptor de biotina poderá ser usado para desencadear o transporte transmembranar do complexo de acorda com o presente invento«
Os receptores de folato que medeiam a endocitose foram anteriorments identificados em células bactsrianas ÍKumar et,< J« Biol, Chsm,262, 7171-79 (1987)), 0 ácido fálico » o ácido follnicop o ácido pteropoliglutSmico s pteridinas que se liguem a receptores de folato tais como tetra~hidropterinas5 di—hirirofola-tos, tetra-hidrofolatos e seus análogos tíeaza e dideaza são ligandos preferidos formadores de complexos usados de acordo com uma segunda realização deste invento, Os termos análogos «deaza» e «dideaza» rsfsrem-ss a aos análogas conhecidos tendo um átomo de carbono substituído por um ou dois átomos de azoto na estrutura ds ácido fálico natural. Por exemplo, os análogos deaza incuem os análogos í-deazas S-deaza, 5-tíeaza,, S-deaza a 1 ©-deaza» Os análogos dideaza incluem» por exemplo, os análogos 1,5 dideaza, 5,l©-dideaza? 8,l©~dideaza e 538~dideaza,
Os derivados de ácido fálico precedentes são convencia— nalmente designados «folatos», reflectindo a sua capacidade para ligação a receptores de folato e tais ligandos quando complexados com moléculas exógenas são eficazes para aumentar o transporte transmembranar„ Outros foiatos úteis como ligandos formadores de ->c x' complexos deste invento são os análogos que se ligai» a recontares 1 &í de folatos aminopterina, ametopterina (mstotrexato), N^-mati If o~ lato5 2-dsamino-hidroKifolatO;! análogos dessa tais como l-deata-metopterina ou 3~deazametopterina s ácido 3? 5 5S -die loro-4-afnino--· i f?s -4-desoxi-!M "-meti í pteroi Ig lutimico ídíc 1 orometQt.reKa.to} . Outros ligandos adequados capazes de se ligarem a receptores de folato para iniciar o transporte de endocitose mediada por receptores do complexo, incluem anticorpos anti-idiotípicos contra o receptor de folato. Uma molécula exógena em complexo com um anticorpo anii-idioiipico contra um receptor de folato foi usada para desencadear o transporte transmembranar do complexo de acordo com o presente invento.
Os ligandos foiatados podem ser complexados com as moléculas exógenas aqui definidas usando técnicas conhecidas de acaplagem cova lente id@ntic.as ou muito paralelas ás referenciadas atrás para os complexos de ligandos hiotinilados. Assim? por exemplo,; um ácido carboxilico na fracçSo de folato ou na molécula exógena pode ser activado usando, por exempla, carbanildiimidaso-le ou reagentes de carbodiimida convencionais para acoplagem tais como l“etil-3-(3-dimetilaminopropiIIcarbodiimida (EDO e depois reage com o outro componente do complexo tendo pelo menos um grupo nucleofílico, vis hidroxilo, arnica, hidrato ou tiol» para formar o respectivo complexo acoplado através de uma ligação éster, amida ou tioéster. Assim as complexos podem ser fácilmente formados entre ligandos folato e peptidecs, proteínas, ácidos nucleicos5 incluindo RNA e DMA, análogos fosforoditioato de ácidos nucleicos, oligonucleotldeos, polinucleotldeos, lípidos e vesículas lípidioas, fosfolipidos, açúcares s moléculas exógenas similares capazes de modificar a função celular. Os complexos de ligandos permitem a libertação rápida e eficas da fracçSc:* de modificaçáoda função celular através das membranas celulares para o interior da célula.
Está contemplado que tanto ligandos de ligação a receptores de biotinilato como de foiato podem ser usados vsnta-josamente em combinação para libertar moléculas exógenas através de membranas celulares. Assim, por exemplo, uma molécula exógena pode ser conjugada com ligandos de biotinilato s de folato para aumentar a probabilidade de líqaçlo aos respectivos receptores de membrana celular. Como alternativa, fracçSes independentes de uma dose de um composto exógeno podem ser biotiniladas e acopladas a folato, respectivamente, e as fracções dos complexos resultantes podem ser subsequen temente combinadas para proporcionar tuna mistura de complexos de ligandos para modificação da função celular. A absorção celular mediada por receptores dos polinu-cleotídeos biotinilados ou derivatizatíos com folato proporciona um mecanismo conveniente e eficaz para a transformação de células. 0 método é particularmente importante para a transformação celular porque é aplicável mesmo a tipos- celulares., tais como células vegetais, que são normalmente resistentes âs técnicas de transf armação convencionais, A libertação de genes estranhos parai o citoplasma celular pode ser conseguida com uma eficiência elevada usando o presente invento, uma vez libertados através da membrana celular para o interior da célula, os genes estranhos podem ser expressos para produzir uma proteína pretendida. Em adição, podem ser introduzidos outros ácidos nuclaicos, par exemplo uma sequência de RNA anti-codão capaz de fazer interferência de ligação com RNA mensageiro endógeno,
Vesículas fosfolípidicas geradas- artificialmente t'êin sido usadas como veículos para a introdução de substâncias impermeáveis a membranas no interior de células, como instrumentos para a alteração da composição lípidica de .membranas em células intactas e como indutores da fusão celular, A intsracção
Iipossoma/merabrana celular é potenciada de acordo com uma aplica-
UiTi 1 X POSSOíBcâ. con JU — —\ — K.&1 iiiu a molécula e: na s ua superf ,íci e membras s-=u· de cont pido s formado P"©S do 1 i possoma podem dOS com folat o poe es emplo a .traves conto grupos amx na e hidrox i 1 o„ 0 resu Itante é ent ao us ado por SX So pidO s náu itϊ if i cados . para T o \~TnB. Γ da (RSísbrsne. celular com ; e Í!«JF L.ÍmvI..! LJ Ϊ ds Ixg&n dOS Por exemplo. os T os f o • 1 V — 03 f O I íoi do/ 1 igan QO a.c 2í-v CÃ-w CCnTi f osfol í~ :on CS mio mo ilêcul as íod 3. T icar a funç ·£« w L t ot B. ixu V—,% lt*í ' ou em exóqenas capazes de modular ou de outra forma celular. Os lipossomas resultanies, formados r parte com o complexo fosfolípido/biotina ou foiato¥ apresentam grupos de ligação ao receptor de biotina ou ds folato nas superfícies celulares, desencadeando o mecanismo de endocitose mediada por recsptores, promovendo assim a libertação das substancias contidas nos lipossomas para o interior celular. Um fosfolípido facx 1 mente adquxrxdo que pode ser usado oe acordo coro o mecodo descrito atrás é fosfatidiletanolamina. Aquele fosfolípido pode ser convenientemente complexado usando processos conhecidas com biotina, análogos da biotina ou ligandos que se liguem ao recep— tor de falatopara formar um complexo fosfolípido/ligando. 0 complexo de ligação ao receptor pode ser combinado com outros tostaiípidos, por esmolo fosfatidilcolina e a mistura usada para formar lipossomas contendo substâncias biologicamente activas para libertação daquelas substâncias biologicamente activas para -5 C .1 -—1 J. -¾ 3 tr
Ds acordo com este invento é ainda comtemplado que outros nutrientes celulares para os suais existem receptores e itOB s me d á>ada. J—i "eceptorss associada poderão servir como dos para formar complexos com moléculas exócienas para tar a sua absorção celular,, Entre os nutrientes que se pensa. desencadear a endocitose mediada por receptores e tendo aolicacão
de acordo coo o método aqui divulgado? sito niacina* ácido pantoté-riicc, riboflaviria5 tiaminapiridoxai e ácido ascórbico. Estes nutrientes nSo orgsnometâlicos e seus análogos e derivados constituem ligandos que podem ser acoplados a moléculas exógenas para formar complexos de ligandos para contacto com membranas-celulares seguindo os mesmos processos descritos atrás para a biotina e para o folato. Estes nutrientes referidos sSo sáo geralmsnts nutrientes necessários para as células de mamífero» As • moléculas exógenas acopladas com os nutrientes não organometál i--· cós referidos podem ser usados para libertar quantidades eficazes de agentes terapêuticos ou de agentes farmacêuticaments activos tais como os anteriormsnte descritos através da via de administração parenteral ou oral a humanes ou hospedeiros animais*
Os exemplos que se seguem sso apresentados para ilustrar ainda o método do presente invento-
Exemplo 1 - ABSORÇÃO DE INSULINA CONJUGADA COM BIΟΤΙNA POR CÉLULAS DE FEOCROMOCITDMA DE RATOs Células de feocromocifcoma de rata ÍPC-12) foram adquiridas á American Type Culture CoXlection e cultivadas (37'~‘C,, 5% C0„ em ar húmido) aderentes a frascos de plástico durante 2 a 3 semanas atá estarem confluentes em meio de 85% RPM! 1640s 1θ% v/v de soro de cavalo inactivado pelo calor e 5% de soro fetal de vitela contendo 1% de estreptooticina-penicilina»
Preparou-se insulina marcada com biotina e fluorescef-na, A 1 ml de uma soluçSo a 1 mg/ml da proteína insulina em tampão de fosfates salino adicionou—se simultâneamente 1ΘΘ μΐ de uma solução a i mg/ml de isotiocianato de fluoresceina (FITO em dimetilforfôamida iDMF) e 1Ô6 μΐ de uma soluçSo a 1 mg/ml de W-hidroMi-succinifflidobiotina em dimetilsulféxido (DíiSO), Os dois reagentes de marcação foram deixados a reagir à temperatura ambiente durante 4 horasP após o que os reagentes que não reagiram foram parados com 1€> p.i de etanalamina = A mistura de reacção parada fai então dialisada contra água bibsstilsda até os derivados de fluoresceina que não reagiram nSo dialisarem mais para a água, A ligação covalente de biotina e fluoresceina à proteina pretendida foi confirmada por por slectroforese em gel de dode-cilsulfato ds sódio-poliacrilamída e análise por transfertncia Western =
Como testemunhapreparou-se insulina não biotinilada marcada com fluoresceina, A í ml de uma solução a 1 mg/ml ds de insulina adicionou-se £sõ ml ds uma soluçSo a Ϊ mo/ml de isotiocianato de fluoresceina (FITO em d i me til formam ida (DMF), Deixou--se decorrer a reacção durante 4 horas no escuro á temperatura ambiente. Apôs 4 horas s reacção foi parada com 1€> μΐ de etanol — amina s a solução ds insulina marcada foi dialisada contra ãqua
hidesiilsda até o f-IiU que não reagiu deitar de aparecer na solução»
As células PC 12 de rato foram cultivadas em meio RPMI 164Θ como uma monocamada na fundo de um frasco de cultura., Antes da remoção das células,, a monocamada foi lavada com 2Θ ml de solução de Locke fresca. As células ressuspensas em 2© ml da solução de Locke por agitação suave com a solução de Locke. As células ressuspensas foram sedimentadas por centrifugação a 1Θ 00Θ x g durante 1Θ segundos e após ressuspensão em solução de Locke em tubos de policarbonato separados \4€> ml /tubo) para uma densidade final de 1,14 x 1©^ células/ml,, adicionou-se às suspensões celulares as seguintes quantidades de proteínass 4© pg de insulina marcada com fluoresceína foi adicionado ao primeiro tubo e ao tubo testemunha adicionou-se 4Φ ug de insulina conjugada com biotina marcada com fluoresceína» Deixou-se os tubos a incubar a 37'JC„ Em intervalos de 5? 15 e 33 minutoss removeu-se @5õ ml de cada suspensão celular s sediieentau-se a 1© Θ©© x g durante 1© segundos» 0 sedimento de células foi lavado e novamente sedimentado duas vezes em i ml de solução de Locke e depois fixada pela adição de 2ΘΘ μΐ de uma solução a 2% de formalina. em tampão de fosfatos salino. Trese microlitros da suspensão de células fixadas foi então adicionado a uma lâmina de microscópio e observado com microscópio de fluorescfncia para dsteetar proteínas internalicadas-» Não se observou evidência tie internaiisação para a insulina marcada com fluoresceína que serviu, de testemunha» A internaiizaçao celular foi observada para a insulina biatinil-ada marcada com fluoresceína, aumentando a quantidade iniernalizada com o tempo»
emolo
ABSuHGSQ DE HtHQHLQBINA CUNJUSADA CUM ylOTINA POR
CsLULAa Dfc. FbuURUnOCi lOMA Dfc. KATu»
Sequindo o mesmo processo geral estabe1ee ido no Exemplo 1 biolinilou-se hemoglobina s observou-se que a forma biotinilada é pre •fiei rsnc X a 1 mert te i n terna1i sada □01 ,¾¾ céi ul as de feq cro 0 n toma de ra Í.U COffip arado com a hemoglobin a não bio iti: nila da» Ex em o lo ABSORçSO DE ALBUMí NA SéRICA S Ov I NA POR CéL LILÁS DE EsOJAi; Cu Ituras em suspensão de células de 50 j a de 81 v eine m a. κ íierr Va r Ksn t foram mantidas- tran sferindo c élul as pa >ra mexo de cr esc imento fresco W- 38 de 7 em 7 dias. A 20 ml de uma uul Lura shí ·=·ΐί·=·μ·5Π'= ^-50 de célul -Í?vS dcs 301 a. adicionou-se 10 ug de albumina sérica bovina marcada com fluores-ceina (testemunha) ou marcada com fluoresoeina e biofcina» Deixou-—se as células em incubação durante 6 horas-, Em intervalos de tempo vsriâVKis I i”sl de sus pen s ão celular \ O i- f il t remover o meio de crescimento, 1 sdo com ml de c re=>c i. ifien to ires-co o r*©ssuspsnso em |T. i da mesmo suis pen são de c ê 1 u 1 at» τ o x sn ti-Mo DOS srvada num mie no ia para
ffiXO» H }pÍQ de fluorescência para determinar se tinha ocorrido a internalisação celular da albumina sérica bovina marcada, a internaiização celular foi observada apenas para a albumina sérica bovina bioti- hlí -r.:1. »
Exemplo 4 ~ ABSORÇaO DA INSULINA pOk CÉLULAS uE HUjRs
Seguindo o mesmo processo geral estabelecido no Exemplo 3 hxotxni 1 ou""5S insulina e observou-se que a forma biotinilada da C? 7 insulina è preferencialmente internaiizada pelas células de soja comparado com a insulina nlo biotinilada.
Exemplo 5 - ABSORÇÃO DE HEMOBLQBINA POR CÉLULAS DE SOJAs
Seguindo o mesmo processo geral estabelecido no Exemplo 3 bioiinilou-se hemoglobina s observou-se que a forma bioti.ni.la~ da da hemoglobina é preferencialmente internaiizada pelas células de soja comparado com a hemoglobina não bioiinliada*
Exemplo 6 - ABSORÇÃO DE ALBUMINA SÉRICA BOVINA POR CÉLULAS DE CENOURA s Células- de cenoura tipo selvagem foram estabelecidas- e mantidas em meio de crescimento MS suplementado com ô31 rng/ml de ácido 2s4-diclorofenoxiacético. Albumina sérica bovina foi marcada com fluoresceina sézinha como controle ou com fluoresceí-na e biotina seguindo os processos detalhados no Exemplo 3= As células de cenoura foram então incubadas durante 7 horas na presença da respectivs albumina sérica bovina marcada* Todas as outras condiçSss foram iguais âs descritas no Exemplo 3 atrás* Obssrvou-se internai is ação celular internai iza.çlo celular apenas nas células que contactaram com albumina sérica bovina marcada com biotina.
Exemplo 7 -- ABSORÇÃO DE INSULINA POR CÉLULAS DE CENOURAs
Seguindo o mesmo processo geral estabelecido no Exemplo é biot..inilou-se insulina e observou-se que a forma biotinilada ê preferencialmente internaiizada por células de cenoura comparado com a insulina não biotinílada.
Exemplo 8 - ABSORÇÃO DE HEMGBLOBINA POR CÉLULAS DE CEWOURAs
Seguindo o mesmo processo gerai estabelecido no Exemplo 6 biotinilou—se hemoglobina e obssrvou-ss que a forma biotinilada é preferencialmente internai içada por células de cenoura comparada com a hemoglobina não biotinilada.
Exemplo 9 - DEBRADAÇSO DE HEMG6L0B1NA POR CÉLULAS DE SOJAs
Rara determinar se a hemoglobina é rápidamente degradada após internaiização celular por transporte transmembranar, dai ;-;ou--ss que células de soja internai içassem s me ta boi içassem hemoglobina biotinilada durante um período de 8 horas nas condições descritas no Exemplo 5r, após o que as células de soja foram rápidamente homogenicadas em solução de dodecilsulfato de sódio para desagragar e desnaturar toda o material proteico. Os pali-peptídeos solubiliçados foram separados de acordo com o seu peso molecular por electroforese em gel de poliacrilamida e depois electrotransferidos para papel de nitrocelulose. As posições dos peptídeos marcados com biotina foram então visualizadas na nitrocelulose por coloração avidins ligada a peroxidase de rábano silvestre e o substracto corado ρ-cloronaftol. Observou-se que todo o material ligado a biotina migra com um peso molecular aparenta de aproximadamente 16 ΘΘ© dal tons. práticamente igual ao peso molecular das cadeias de globina parentais da hemoq1ohina5 indicando que não houve degradação das cadeias tíe globina parentais durante o período de incubação de 8 horas.
Exemplo 1Θ - LIBERTAçKO DO INIBIDOR DA TRIPSINA DE SOJA IN VIVO EH RATINHOS; 0 inibidir de tripsina de soja CSBTI) <cerca de 6 mq> foi marcado ratíioactivamente com i^I usando 8 iodoesferas CBio Ν -: 125
Rad) em ί ml de tampão que foi então dialisado para. remover o que não reagiu» Após divisão em duas fracçSes iguais5 uma fraeção foi biotinilada com M-hidroxi~succinimidil~hiotina e aoutra fracção foi deixada como testemunha não isodif içada» Injactaram-se então ratinhos í~ 25 g) com SBTí biotinilatío ou com SBTI testemunha por inserção de uma seringa hipodérmica tendo uma agulha de 25 gauge na veia da cauda do ratinho» Após 25 minutos5 cada um dos ratinhos foi sacrificados depois feita perfusão soro fisiológico isotónico contendo heparina pelo método de influxo e efluxo cardíaco dirscto. Quando aparentemente os tecidos deixaram de ter sangue3 a perfusão foi parada e os tecidos/orgãos foram removi- dosj peseados e contados para SBTI s foi encontrado entre 4 e 1--=¾ ___ ' __ 1 ww vezes ma is ‘"‘"ijl; 11 nos ratinhos tratados com Stfil biotini- ladoj indicando o ‘êxito da libertação in viva para tecidos c e1u1ares murinos*
Contagens......por.....minutp/grama de peso molhado
Tecido SB II testemunha Biotina-SBI! Fígado 535 1967 Pu1mão 1Θ7 2941 Rim 5152 8697 Intestino Θ 7©0 Músculo 0 1065 Coração 0 739 Cérebro 0 267
Exerçolo 11 - ABSORÇÃO DE DMA DE ESPERMA DE SALMSG >ÓR CÉLULAS DE SOJAã
Dna de esperma de salmão sem proteína,, numa formai altamente polimerisada {£ 50 000 pares de bases de comprimento) ou mima forma partida 5Θ® pares de bases de comprimento)foi transaminado nos resíduos citosina» 0 DMA transaminado íl mg) fo.i marcado com fluoresceina através da adição de ©,5 mg de isotio-cianato de fluoresceina (FITO em dimetilsulfósido (DMSO). A mistura de reacção resultante foi dividida em duas fracçSss e a reacçlo de marcação foi parada numa das fracçSes pela adição de 1Φ μΐ de etanolamina» Esta fracção parada serviu como testemunha não hiotinílada, 0 restante DMA foi então marcado covaleritemente com biotina através de uma reacção com ®55 mg de N-hidroxi-succi-nimxdil-biotina em DMSO, Após purificação, os dois derivados (1 pg/ml) foram separadamente incubados cultura de células ti-e soja em suspensão à temperatura ambiente durante 6 horas e as células foram lavadas com 50 ml de meio de crescimento fresco e observadas por microscopia de fiuorsscincia„ Apenas o DM,A biotinilado entrou nas células de soja.
Exemplo 12 -· TRANSFORMAÇÃO DE E. COLI E EXPRESSÃO DO GENE DE RESISTÊNCIA À AMPICILINAs DNA de plasfiiideo <pUC8) foi biotinilado por «nicfc transiation» na presença ds biotina—14·—dATP usando um kit comercial de «nick transiation?? (Bethesda Research Laboratories)„ 0 DNA biotinilado e o DNAn não modificado <1 pg) foram adicionados a E, coli estirpe Cu 1230 que tinha sido tornada competente por tratamento com MgCl^ e CaC 1 seguindo o método de Man ia tis et Molecular, Cloninq; A Laboratorv HanuaL pp. 25Θ-251,, Cold Spring Harbor Press- <19871, Após transformação5 os transforrnantes positivos foram seleccionado-s semeando as células em meio LB que xv continha 5© pg/rol de ampicilina s depois incubados durante a noite a 37JC» As colónias que sobreviveram à ampicilina foram contadas e determinada a eficácia da transformação. 0 número de colónias de E» coli sobreviventes foi pelo menos 10© vezes superior em E» coli transformada com plasmídaos biotinilados»
Exemplo 13 - BLOQUEIO DA LIBERTAçKO DE PROTEíMAS BIOTINILADAS PARA CÉLULAS DE SOJA POR COMPETIçSO COM BIOTINA NSO LISADAs
Insulina? ribonucleass (RNase) e albumina sérica bovina <BSA) foram individualmente biotiniladas seguindo o mesmo processo geral descrito no Exemplo 1 atrás» Uma amostra de cada uma das proteínas biotiniladas e uma amostra não modificada da mesma proteína (proteína testemunha) foram marcadas radioactivamente com iodo de acordo com o protocolo que se seque» A 1 ml de tampão de fosfatos 2ΘΘ milj pH 7S©, contendo 3 iodoesferas (Pierce i 2’~
Chemical Co„> adicionou-se mCi de C" 13-NaI (sem veículo em i M NaOH? Amersham) s a mistura foi deixada a incubar durante 5 minutos para libertar as espécies de iodo activas» de acordo cdí as instruções do fornecedor. Após activação3 adicionou-se 1 mg da proteína foioiiniiada pretendida ou testemunha em ©Põ ml de tampão de iodinação» Deixou-se õ<acorrsr a iodinação durante 2© minutos com agitação» Após completada a iodinação» o produto foi isolado por filtração em gel nums. coluna de Biogel ΡΗ-1Θ» As iodinaçõss típicas de ribonucleass A (Sigma Chemical Ca») deram um produto emitindo 2 x i©’'* cpm/pg» •f A absorção de proteínas marcadas com I por culturas em suspensão de células de soja em fase de crescimento exponencial foi então testado como se segue» A cada uma das culturas, foi adicionada quantidade suficiente da macromoiécu1s marcada com i os o para se conseguir uma concentração final de i© ug/ml e a suspensão foi incubada a 23aC durante o tempo pretendido» Após ’ν' período de incubação pretendido, as células foram lavadas durante 5 minutos em meio de crescimento rstamponado para pH 8 com 15 mrl glicil glicina para remover o ligando ligado à superfície. A suspensão de células foi então filtrada, lavada com 2ΘΘ volumes de meio de crescimento e colocadas em frascos de contagem» A absorção celular de RNase conjugada com hiotina foi rápida atingindo 6 x i&a moléculasd internaiizadas por célula nas primeiras 3 horas» Pelo contrário, a RNase não modificada não foi internalisada, demonstrando a importância da hiotina ligada» Para confirmar melhor o papel mediador da hiotina na libertação da RNase, a suspensão de células foi tratada com hiotina livre i mH directamente antes da adição da RNase derivaticada com hiotina» A hiotina livre bloqueou competitivamente a libertação de da proteína conjugada para as células de soja» Portanto, pode-se concluir que o processo de internaiisação envolve o reconhecimento da hiotina por um número limitado de receptores na superfície da célula vegetal»
Estudos semelhantes com BSA marcada com hiotina e insulina, deram virtuslments resultadas idênticos»
Exemplo 14 - PURIFICAÇÃO PARCIAL DE ALBUMINA SÉRICA BOVINA APÓS A SUA INTERNALIZAÇÃO POR CÉLULAS DE SOJA EM CULTURAs
Albumina sêrica bovina biotinilada e marcada radioacti— vamente ligou-se e entrou em células de soja em cultura seguindo o mesmo processo geral estabelecido no Exemplo 13, após o que as células foram bem lavadas, homogeneizadas e extraídas parai remover as proteínas solúveis citoplasmáticas» Este extracto de proteínas citoplasmáticas fai separado usando técnicas convenci— nais de cromatografia numa coluna de filtração em gel de Sephadex S—25 para determinar se durante o processo de colibsrtação são
geradas quaisquer fragmentos de baixo peso molecular., A compara-çãa do perfil ds eluição do material marcado com “"Ί isolada & partir do extracto celular com o perfil de eluição de albumina sérica marcada com nSo modificada mostrou que a maioria da proteína internai içada permaneceu intacis ao logo das 2 horas de duração do estudo de internaiização»
Exemplo 15 - RESTAURAçSO DO CRESCIMENTO EM CULTURAS CELULARES DEFICIENTES EM ΗIPQXΑΝΎINA-BUANINA-FOSFDRR ϊ BOSIL-TRANBFERASE <HSPRT) QUANDO DA ADIÇÍSO DE HSPRT BIOTINILADA» Células dicientes em HSPRT <iBe»s o defeito em Lesch--Nyhan Syndrome) são capazes de crescer apenas em meio de crescimento celular contendo hipoxantína ? aminopterina e timidina, (HAT), suplementado com purinas» No sntantor= estas mesmas células crescem normalmente em meio HAT após internaiização HGPRT ligada a biatina pala via de endoeitose mediada par biatina» HSPRT foi biotinilada na presença de hipoxantina e fosforribosi T-pirofosfa— to (para proteger o sitio activo) com M-hídroxissuccinimido-hio-tina» A enzima interligada, retem 55% da actividade original e a análise par SDS-PASE seguida de -electrotransfertncia e ligação de avidina conjugada com peroxidase indicou que 1—4 biotinas estavam ligadas par molécula de HSPRT» Os fibroblastos deficientes em em HGPRT (SM ©Θ152) incubadas com HGPRT biotinilada (45à x ίθ^ unidades/cê1u1a) cresceram auma velocidade comparável ás células suplementadas com purinas durante peo menos 24 horas» As testemunheis adequadas não cresceram em meio HAT suplementado com HGPRT5 biatina» fosforribosila e inasina-monofosfato»
Exemplo 16 - TRANSFORMAÇÃO DE CÉLULAS DE SOJA ΊΞΜ CULTURA COM UM GENE DE RESISTÊNCIA A CANAMICINA USANDO O SISTEMA DE LIBERTAÇÃO DA BIOTINAs O vector de expressão pBA&42~643 contendo um gene bacteriano de resistência à canamicina foi cortado cora EcoRI a os extremos coesivos foram preenchidos- usando ATP biotinilado e um kit de «nick translation» baseado era polimerase de T4 seguindo o processo geral descrito no Exemplo 12= Plasmideos idênticos não modificadas foram usados como testemunha,, Em seguida., a 4© ml de uma suspensão de células de soja adicionou-se o plasmideo bioti— nilado ou o plasmideo testemunha (não biotinilado)= Após incubação durante 1Θ horas» as células de cada um dos frascos foram transferidas para meio de crescimento fresco contendo 1ΘΘ μα/ml de canamicina e deixadas proliferar em condições normais» Cada u® dos frascos foi transferido -para meio fresco contendo 1Θ© pg/ml de canamicina de 3 em 3 dias» à volta do dia 1Φ,, o frasco tratado com o plasmideo biotinilado tinha aumentado cerca de 6 vezes a massa celular, enquanto o frasco tratado com o plasmideo testemunha não apresentou crescimento mensurável»
Exemplo 17 - UTILIZAÇÃO DA CONJUGAÇÃO COM ACIDO FóLICO PARA LIBERTAR RIBONUCLEASE PARA CÉLULAS HUMANAS EM CULTURAi 0 ácido fálico activado foi preparado dissolvendo 1 mg de ácido fálica e 3,8 equivalentes de 1-eti1-3-(3-dimsti lamino-propil>carbodiimida (EDO em ©»5 ml de dimetiIsulfóxido íDMSQ)» A solução foi deixada em repouso durante 2,5 horas» Uma amostra de ribonuclease bovina marcada com folato foi preparada por tratamento com da ribonucleass com um excesso molar ds folato activado com EDC» A RNase derivatizada resultante continha 12-14 foiatos ligados covalentemente por molécula de proteína» Uma segunda amostra de ribonucleass foi deixada não modificada para servir ,Ν como testemunha = A amostra marcada com folato e a amostra testemunha foram marcadas radioactivamente com iodo seguindo o mesma processo geral estabelecido no Exemplo 13» Após diálise exausti- 1 v'3 va, as duas amostras marcadas com í foram adicionadas a células KB (uma linha de células nasofaringeais humanas) e
12S examinadas quanto à absorçSo de '"‘I—RNase após 3 D minutos» Mão foi observada absorção de proteína para as amostras de RNase testesnunhag enquanto foram internai içadas i€>' moléculas por célula para a RNase marcada com folato (RNase—Fol-ato)» Para confirmar que a absorção foi de facto mediada por folato» as células KBforam tratadas com RNase testemunha ou com RNase marcada com folato na presença de um excesso molar de 1ΦΦ veces de folato nlo ligado \xDOX >» A RNase testemunha novsmente não apresentou internaiizaçlo5 a absorçSo deo conjugada RNase-Falato foi redusida cerca de 7 vezes por inibição competitiva» Estudos semelhantes deram resultados correspondentes usando células humanas HsLa»
COM ÁCIDO FôLICO PARA C SBTI) EM CULTURAS DE
Exemplo... 18 - UTILIZAÇÃO DA CONJUBAcSD LIBERTAR XNíBIDOR DA TRIPSINA DE SOJA CÉLULAS HUMANASs
Experiências seguindo d processo geral estabelecido no Exemplo 17, com ribonuclease substituída por inihidor da tripsina de soja5 foram realizadas com resultados virtualmente idênticos» Novamente foi demonstrado que a ligação de folato é essencial para a absorção de SBTI por células KB»
Exemplo 19 - VISUALIZAÇÃO DE ENDOCITOSE DE RIBONUCLEASE POR CÉLULAS KB USANDO UM MICROSCÓPIO COMFOCALs
Ribonuclease bovina (RNase) foi marcada com isoticícia-nata de fluoresceína seguindo o mesmo processo geral estabelecida
πα Exempla l e depois marcada ainda com folatoseguindo a mesma processo geral descrito no Exemplo 17= Como testemunha usou-se RNasa marcada apenas com fluoresceína» Após diálise exaustiva contra meio de cresci mento,! as amostras de de RNase testemunha e marcada com folato foram adicionadas a culturas de células KB separadas. Após 6Θ minutos de incubação5 as células foram bem lavadas s examinada a absorção. Apenas as amostras marcadas com folato apresentaram qualquer fluorescência interna quando observadas com excitação lasernum microscópio confocal CBio Rad). Ainda usando a capacidade do confocal para focar num único plano horizontal cada célula cultivada, observou-se facilmente a formação de vesículas contendo rihonuciease ligada, a folato s com marca fluorescente em toda a superfície celular, invaqinando via endoeitose para o interior e entrando no citoplasma. As vesículas, medindo θ,8 a 1,© pm de diâmetro, eram suficientemente grandes para acomodar grandes hiomoléculas tais como proteínas e DNA de plasmídeos»
Exemolo 20 - ABSORçSO DE RIBONUCLEASE COHPLEXABA COM FOLATO POR CÉLULAS BRANCAS DQ SANSUEs RWase marcada com fluoresceína foi conjugada com folato ou não conjugada (testemunha) seguindo o mesmo processo qsral estabelecido no Exemplo 19» As amostras- de conjugado de folato e testemunhas foram então adicionadas a sangue humano total fresco, incubadas a. 37°C durante 2 horas e depois bem lavado s examinado ao microscópio de fluorescência» Observou-se fluorescência nas células portadoras de recsptorss de folato colocadas em contacto com o complexo RNase/folato/fluoresceína» Nenhuma das células testemunha apresentou f1uorssctncia»
Exemplo 21 - LIBERTAÇÃO IM VIVO DE RIBONUCLEASE NOS TECIDOS DE RATINHOS VIVOS APÓS INJECÇgO INTRAVENOSAS 1
Marcou-se ribonuclease com i seguindo o mesmo processo geral estabelecida no Exemplo Í3 s conjugou-se ainda com foiato ou deixou-se sem motiificaçãopara sevir como testemunha, seguindo o processo geral descrito no Exemplo 17.·, Ratinhos vivos foram injectados com amostra de conjugado de folato ou com amostra testeraunhainsarindo uma agulha de 27 gauge na veia da cauda de ratinhos e injectando 0,2 ml da amostra adequada dissolvida em soro fisiológico» Após 1 hora,os ratinhos foram anestesiados, feita perfusão com soro fisiológico e dissecados para determinar a radioactividade específica de cada orgão, seguindo o processo geraldescrito no Exemplo 10» A absorção foi determinada por comparação da radioactividade especifica dos vários tecidos examinados (as unidades comparadas foram contagens por minuto por grama de tecido dividido pela actividade específica de uma amostra de sangue retirada 3 minutos após injecção, i„©„, para normalizar qualquer variabilidade na quantidade injectada)» A conjugação de folato proporcionou uma absorção grandemente aumentada pelo fígado e pelo pulmão, enquanto que o rim, um orgão responsável pelo desaparecimento de proteínas indesejáveis ficou enriquecido em RNase não modificada»
Resultados semelhantes foram obtidos quando se deixou os ratinhos viverem durante IS horas após a injecçlo notando-se também a absorção preferencial da RNase conjugada com folato no intestino, coração, músculo e cérebro»
Exemplo 5k: - LIBERTAÇÃO IN VIVO DE RIBONUCLEASE NOS TECIDOS DE RATINHOS VIVOS APÔS INJECÇÃO INTRAPERITONEALs RNase derivatizada com fenol e RNase testemunha (marca- · vr-", da com I) fora® preparadas cosmo descrito no Exemplo 2Í e injectadas na cavidade peritoneal de ratinhos com 3Θ g usando uma seringa s agulha de 27 gauge» Após 17 horas5 os ratinhos foram anestesiados5 perfundidos e dissecados para remover vários tecidos do corpo.·. Cada um dos tecidos foi então pesado e contada a radioactividade» A absorção específica da RNase testemunha e conjugada com folato foram comparadas seguindo o processo geral descrito no Exemplo 21= Comparado com a administração intravenosa, a injseção intraperltoneal resultou num aumento da libertação da RNase derivatizada com folato parai todos os tecidos exeepto o rim.. A libertação transmembranar através da barreira sarsgue/cére-bro foi demonstrada pela -absorção preferencial pelos tecidos do cársbroda proteína marcada com folato» Resultados semelhantes foram obtidos em duas outras repetições do processo anterior.
Exemplo 25 - REVERSSO DE F1BR0BLAST0S TRANSFORMADOS COM srç PARA 0 ESTADO DIFERENCIADO QUANDO DO TRATAMENTO COM DNA ANTI-CODSO CONJUGADO COM FOLATOs
Uma sonda de DNA oligonucleotídico pentadecamérico com a fórmula 0 5'-CTTGCTACTCCCAT-0-P-0-(CH2)8-NH3 + -0 complementar de ume. sequência abrangendo o codlo de iniciação do oncogene src do sarcoma de Rous e contendo um grupo amina 35 livre foi derivatizado com folato usando química de carbodiimida =. .Deixou-se uma segunda amostra não modificada como testemunha. Ambas as amostras foram dissolvidas em tampão ds fosfates salino e introduzidas em placas de cultura contendo fibroblastos
>. de HOUS \ , células XO numa .nal de 8 X „ ...á 1¾ Ha Apôs 24 jbser\ ? ilv O it·- dd· microsc ÓPIO a lis • J «·~· testemun has apr&f=r resultados mostraram que cerca de 4©% das células tratadas com o compIsKo folsto/oliganuclsotideo anti-codSo reverteram para a morfologia do tipo fibroblasto? enquanto apenas cerca, de :i©% das ssenisraiB o mesmo fenótipo não transformado.-. As restantes células em ambas as placas de cultura, mantiveram a. sua forma arredondada característica do estado neoplásico»

Claims (1)

  1. 3-s. V BEIVIHDICACgES íã ~ Método para intensificar o transporte de uma molécula exógena através da membrana de uma célula viva, caracte-risado por compreender o passo de pôr em contacto a membrana com a molécula exógena eomplexada com um ligando constituído por biotina ou seus análogos, ligandos que ss ligam a receptores de biotina? folato ou seus análogas, ligandos que se ligam a recep— tores de folato, niacina ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de niacina; ácido pantoténieo ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de ácido pantoténieo, riho-flavina ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de riboflavina, tiamina ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de tiamina, piridoxal ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de piridoxal, ácido ascórbico ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de ácido ascórbico, durante um período de tempo suficiente para permitir o transporte através da membrana do referido complexo de ligandos» 2â - Método de acordo com a Reivindicação i, caracte-ricado por o ligando ser seleccionado entre o grupo constituído por biotina ou seus análogos, ligandos que ligam receptores de biotina, folato ou seus análogos, ligandos que ligam receptores de folato. ;>â - Método de acordo com a Reivindicação 1 ou '2. caracterisado por a célula viva ser ura eucariota. 4§ - Método de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterisado por a célula viva ser uma célula vegetal» 5â ~ Método de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterisado por a célula viva ser uma célula animal» 6ã — Método de acordo com a Reivindicação 1 ou. 2, caracterizado por a célula viva ser usa célula humana» 7ã - Método de acordo com a Reivindicação 5, caracte-rizado por a célula viva ser seleccionada entre as que revestem o tubo alimentar,, 8§ - Método de acordo com a Reivindicação 5» caracte— rizado por a célula viva formar parte dos tecidos seleccionados entre o grupo constituído pela derme,, epiderme», mucosa nasal,, mucosa vaginal, placenta, olho e o tecido que constitui a barreira sangus/cérebro» 9â - Método de acordo com a Reivindicação 3, caracte-rizado por a molécula eKégsna ser um composto farmaceuticamente activo. i@a - Método de acordo com a Reivindicação i ou 2, caracterizado por a célula viva ser um procariota» iíã - Método de acordo com a Reivindicação i ou 2, caracterizado por a molécula exógena ser seleccionada entre o grupo constituído por agentes farmaceuticamente activos, proteínas, oligopeptídeos, polipeptideos, ácidos nucleicos e seus análogos biologicamente funcionais» 12â - Método de acordo com a Reivindicação 3 ou 1Θ, caracterizado por a molécula exógena ser seleccionada entre o grupo constituído por ácidos nucleicos ou seus análogos» 13S - Processo para a preparação de uma formulação farmac§u.tica5 caracterizado por incluir o passo de se misturar um complexa de um composto biologicamente activo e de um ligando seleccionado entre d grupe constituído por biotina ou seus análogos, lígandos que se liga® a receptores de biotina, folato ou seus análogos, ligandos que se liga® a receptores de folatos, niacina ou seus- análogos, ligandos que se 1 iça® a receptores de niacina, ácido pantoténico ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de ácido pantoténico, riboflavina ou seus análogos, ligandos que se ligara a receptores de riboflavina, tiaraina ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de tlamina, piridcoral ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de piridoKaiácido ascórbico ou seus análogos, ligandos que se ligam a receptores de ácida ascórbico, estando o referido complexo associado a um ou mais veículos, excipientes ou d i1uentes f arraaceu ticamente acei táveis * :14§ - Processo de acordo com a Reivindicação 13, caracterisado por o ligando ser seleccionado entra o grupo constituído por biotina ou. seus análogos ou ligandos que se ligam a receptores de biotina» 15§. ~ Processo de acordo com a Reivindicação 13, caractaricado por o ligando ser seleccionado entra o grupo constituído por folato ou. seus- análogos ou lígandos que se ligam a receptores de folato» Lisboa, 3 de Abril de Iv9#
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