JP7193058B2 - Cd47およびher2を標的とする組換え二機能性タンパク質 - Google Patents
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Description
[表1]IMM2902および他の抗体の抗腫瘍効果
[表2]IMM0404および他の抗体の抗腫瘍効果
[表3]IMM0404および他の抗体の抗腫瘍効果
[項目1]
リンカーを介して、Ig様抗HER2抗体のパラトープに、パラトープを構成する重鎖または軽鎖のN末端において連結されている、シグナル調節タンパク質(SIRP)の細胞外Ig様ドメインを含む組換え融合タンパク質であって、癌細胞上のCD47のマクロファージ表面上のSIRPへの結合、制御されていない癌細胞の成長を阻害するための癌細胞上のHER2への結合、およびNK細胞またはマクロファージ上のFcRへの結合を遮断することができる、組換え融合タンパク質。
[項目2]
Ig様抗HER2抗体の各パラトープが、パラトープを構成する重鎖のN末端においてシグナル調節タンパク質(SIRP)の細胞外Ig様ドメインに連結されている、項目1に記載の組換え融合タンパク質。
[項目3]
Ig様抗HER2抗体の各パラトープが、パラトープを構成する軽鎖のN末端においてシグナル調節タンパク質(SIRP)の細胞外Ig様ドメインに連結されている、項目1または2に記載の組換え融合タンパク質。
[項目4]
Ig様抗HER2抗体の一方のパラトープが、パラトープを構成する重鎖のN末端においてシグナル調節タンパク質(SIRP)の細胞外Ig様ドメインに連結され、Ig様抗HER2抗体の他方のパラトープは、パラトープを構成する軽鎖のN末端においてシグナル調節タンパク質(SIRP)の細胞外Ig様ドメインに連結されている、項目1から3のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質。
[項目5]
シグナル調節タンパク質がSIRPαである、項目1から4のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質。
[項目6]
シグナル調節タンパク質の細胞外Ig様ドメインが、シグナル調節タンパク質の最初の細胞外Ig様ドメイン(SIRPαD1)である、項目5に記載の組換え融合タンパク質。
[項目7]
リンカーが10~30のアミノ酸残基のペプチドである、項目1から6のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質。
[項目8]
リンカーが-(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser) 3 -である、項目7に記載の組換え融合タンパク質。
[項目9]
Ig様抗HER2抗体が、それぞれが配列番号6に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または99%の同一性を有するアミノ酸配列を有する2つの重鎖、およびそれぞれが配列番号8に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、98%または99%の同一性を有するアミノ酸配列を有する2つの軽鎖を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質。
[項目10]
各重鎖が配列番号6のアミノ酸配列を有する、項目9に記載の組換え融合タンパク質。
[項目11]
各軽鎖が配列番号8のアミノ酸配列を有する、項目9または10に記載の組換え融合タンパク質。
[項目12]
項目1から11のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
[項目13]
項目12に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
[項目14]
項目13に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
[項目15]
項目1から11のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質、および少なくとも1つの医薬担体を含む医薬組成物。
[項目16]
急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、多発性骨髄腫(MM)、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、乳癌、膵癌、腎細胞癌、クローン病、アレルギー性喘息、および関節リウマチからなる群から選択される疾患を治療するための医薬品の調製における項目1から11のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質の使用。
配列番号1 SIRPアルファの最初の細胞外Ig様ドメイン
GAGGAGGAGC TGCAGGTGAT TCAGCCTGAC AAGTCCGTAT CAGTTGCAGC TGGAGAGTCG GCCATTCTGC ACTGCACTGTGACCTCCCTG ATCCCTGTGG GGCCCATCCA GTGGTTCAGA GGAGCTGGAC CAGCCCGGGA ATTAATCTAC AATCAAAAAG AAGGCCACTT CCCCCGGGTA ACAACTGTTT CAGAGTCCAC AAAGAGAGAA AACATGGACT TTTCCATCAG CATCAGTGCCATCACCCCAG CAGATGCCGG CACCTACTAC TGTGTGAAGT TCCGGAAAGG GAGCCCTGAC ACGGAGTTTA AGTCTGGAGC AGGCACTGAG CTGTCTGTGC GTGCCAAACC CTCTGCCCCC GTGGTATCGG GCCCT 375
配列番号2 SIRPアルファの最初の細胞外Ig様ドメイン
EEELQVIQPD KSVSVAAGES AILHCTVTSL IPVGPIQWFR GAGPARELIY NQKEGHFPRV TTVSESTKRE NMDFSISISA ITPADAGTYY CVKFRKGSPD TEFKSGAGTE LSVRAKPSAP VVSGP 125
配列番号3 リンカー
GGCGG CGGTGGGAGC GGCGGCGGTG GGAGCGGCGG CGGGGGCTCG 45
配列番号4 リンカー
GGGGSGGGGS GGGGS 15
配列番号5 抗HER2抗体の重鎖
GAGGTGCAGC TGGTCGAGAG CGGCGGGGGC CTCGTGCAGC CGGGCGGGTC GCTGCGGCTG AGCTGCGCCG CGAGCGGGTT CAACATCAAG GACACCTACA TCCACTGGGT GCGCCAGGCC CCCGGCAAGG GCCTCGAGTG GGTCGCCCGG ATCTACCCCA CGAACGGGTA CACCCGCTAC GCCGACAGCG TGAAGGGCCG GTTCACCATC AGCGCGGACA CCTCGAAGAA CACGGCCTAC CTGCAGATGA ACAGCCTGCG CGCCGAGGAC ACCGCCGTGT ACTACTGCAG CCGGTGGGGC GGCGACGGGT TCTACGCCAT GGACTACTGG GGGCAGGGCA CCCTCGTCAC CGTGAGCAGC GCTAGCACCA AGGGCCCATC GGTCTTCCCC CTGGCACCCT CCTCCAAGAG CACCTCTGGG GGCACAGCGG CCCTGGGCTG CCTGGTCAAG GACTACTTCC CCGAACCGGT GACGGTGTCG TGGAACTCAG GCGCCCTGAC CAGCGGCGTG CACACCTTCC CGGCTGTCCT ACAGTCCTCA GGACTCTACT CCCTCAGCAG CGTGGTGACC GTGCCCTCCA GCAGCTTGGG CACCCAGACC TACATCTGCA ACGTGAATCA CAAGCCCAGC AACACCAAGG TGGACAAGAG AGTTGAGCCC AAATCTTGTG ACAAAACTCA CACATGCCCA CCGTGCCCAG CACCTGAACT CCTGGGGGGA CCGTCAGTCT TCCTCTTCCC CCCAAAACCC AAGGACACCC TCATGATCTC CCGGACCCCT GAGGTCACAT GCGTGGTGGT GGACGTGAGC CACGAAGACC CTGAGGTCAA GTTCAACTGG TATGTGGACG GCGTGGAGGT GCATAATGCC AAGACAAAGC CGCGGGAGGA GCAGTACAAC GCCACGTACC GTGTGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC AAGACTGGCT GAATGGCAAG GAGTACAAGT GCAAGGTCTC CAACAAAGCC CTCCCAGCCC CCATCGCCGC AACCATCTCC AAAGCCAAAG GGCAGCCCCG AGAACCACAG GTGTACACCC TGCCCCCATC CCGGGAGGAG ATGACCAAGA ACCAAGTCAG CCTGACCTGC CTGGTCAAAG GCTTCTATCC CAGCGACATC GCCGTGGAGT GGGAGAGCAA TGGGCAGCCG GAGAACAACT ACAAGACCAC GCCTCCCGTG CTGGACTCCG ACGGCTCCTT CTTCCTCTAT TCCAAGCTCA CCGTGGACAA GAGCAGGTGG CAGCAGGGGA ACGTCTTCTC ATGCTCCGTG ATGCATGAGG CTCTGCACAA CCACTACACG CAGAAGAGCC TCTCCCTGTC TCCGGGCAAA TGA 1353
配列番号6 抗HER2抗体の重鎖
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFNIK DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCSRWG GDGFYAMDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN ATYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIAATIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK 450
配列番号7 抗HER2抗体の軽鎖
GACATCCAGA TGACCCAGAG CCCGTCGAGC CTGAGCGCCA GCGTGGGCGA CCGGGTCACG ATCACCTGCC GCGCGAGCCA GGACGTGAAC ACCGCCGTGG CCTGGTACCA GCAGAAGCCC GGGAAGGCCC CCAAGCTCCT GATCTACTCG GCGAGCTTCC TGTACAGCGG CGTCCCCAGC CGGTTCAGCG GGTCGCGCAG CGGCACCGAC TTCACGCTCA CCATCAGCAG CCTGCAGCCG GAGGACTTCG CCACCTACTA CTGCCAGCAG CACTACACCA CGCCCCCCAC CTTCGGGCAG GGCACCAAGG TGGAGATCAA GCGAACTGTG GCTGCACCAT CTGTCTTCAT CTTCCCGCCA TCTGATGAGC AGTTGAAATC TGGAACTGCC TCTGTTGTGT GCCTGCTGAA TAACTTCTAT CCCAGAGAGG CCAAAGTACA GTGGAAGGTG GATAACGCCC TCCAATCGGG TAACTCCCAG GAGAGTGTCA CAGAGCAGGA CAGCAAGGAC AGCACCTACA GCCTCAGCAG CACCCTGACG CTGAGCAAAG CAGACTACGA GAAACACAAA GTCTACGCCT GCGAAGTCAC CCATCAGGGC CTGAGCTCGC CCGTCACAAA GAGCTTCAAC AGGGGAGAGT GTTAG 645
配列番号8 抗HER2抗体の軽鎖
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYTTPPTFGQ GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC 214
配列番号9 SIRPアルファD1-リンカー-抗HER2重鎖
GAGGAGGAGC TGCAGGTGAT TCAGCCTGAC AAGTCCGTAT CAGTTGCAGC TGGAGAGTCG GCCATTCTGC ACTGCACTGT GACCTCCCTG ATCCCTGTGG GGCCCATCCA GTGGTTCAGA GGAGCTGGAC CAGCCCGGGA ATTAATCTAC AATCAAAAAG AAGGCCACTT CCCCCGGGTA ACAACTGTTT CAGAGTCCAC AAAGAGAGAA AACATGGACT TTTCCATCAG CATCAGTGCC ATCACCCCAG CAGATGCCGG CACCTACTAC TGTGTGAAGT TCCGGAAAGG GAGCCCTGAC ACGGAGTTTA AGTCTGGAGC AGGCACTGAG CTGTCTGTGC GTGCCAAACC CTCTGCCCCC GTGGTATCGG GCCCTGGCGG CGGTGGGAGC GGCGGCGGTG GGAGCGGCGG CGGGGGCTCG GAGGTGCAGC TGGTCGAGAG CGGCGGGGGC CTCGTGCAGC CGGGCGGGTC GCTGCGGCTGAGCTGCGCCG CGAGCGGGTT CAACATCAAG GACACCTACA TCCACTGGGT GCGCCAGGCC CCCGGCAAGG GCCTCGAGTG GGTCGCCCGG ATCTACCCCA CGAACGGGTA CACCCGCTAC GCCGACAGCG TGAAGGGCCG GTTCACCATC AGCGCGGACA CCTCGAAGAA CACGGCCTAC CTGCAGATGA ACAGCCTGCG CGCCGAGGAC ACCGCCGTGT ACTACTGCAG CCGGTGGGGC GGCGACGGGT TCTACGCCAT GGACTACTGG GGGCAGGGCA CCCTCGTCAC CGTGAGCAGC GCTAGCACCA AGGGCCCATC GGTCTTCCCC CTGGCACCCT CCTCCAAGAG CACCTCTGGG GGCACAGCGG CCCTGGGCTG CCTGGTCAAG GACTACTTCC CCGAACCGGT GACGGTGTCG TGGAACTCAG GCGCCCTGAC CAGCGGCGTG CACACCTTCC CGGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACT CCCTCAGCAG CGTGGTGACC GTGCCCTCCA GCAGCTTGGG CACCCAGACC TACATCTGCA ACGTGAATCA CAAGCCCAGC AACACCAAGG TGGACAAGAG AGTTGAGCCC AAATCTTGTG ACAAAACTCA CACATGCCCA CCGTGCCCAG CACCTGAACT CCTGGGGGGA CCGTCAGTCT TCCTCTTCCC CCCAAAACCC AAGGACACCC TCATGATCTC CCGGACCCCTGAGGTCACAT GCGTGGTGGT GGACGTGAGC CACGAAGACC CTGAGGTCAA GTTCAACTGG TATGTGGACG GCGTGGAGGT GCATAATGCC AAGACAAAGC CGCGGGAGGA GCAGTACAAC GCCACGTACC GTGTGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC AAGACTGGCT GAATGGCAAG GAGTACAAGT GCAAGGTCTC CAACAAAGCC CTCCCAGCCC CCATCGCCGC AACCATCTCC AAAGCCAAAG GGCAGCCCCG AGAACCACAG GTGTACACCC TGCCCCCATC CCGGGAGGAG ATGACCAAGA ACCAAGTCAG CCTGACCTGC CTGGTCAAAG GCTTCTATCC CAGCGACATC GCCGTGGAGT GGGAGAGCAA TGGGCAGCCG GAGAACAACT ACAAGACCAC GCCTCCCGTG CTGGACTCCG ACGGCTCCTT CTTCCTCTAT TCCAAGCTCA CCGTGGACAA GAGCAGGTGGCAGCAGGGGA ACGTCTTCTC ATGCTCCGTG ATGCATGAGG CTCTGCACAA CCACTACACG CAGAAGAGCC TCTCCCTGTC TCCGGGCAAA TGA 1773
配列番号10 SIRPアルファD1-リンカー-抗HER2重鎖
EEELQVIQPD KSVSVAAGES AILHCTVTSL IPVGPIQWFR GAGPARELIY NQKEGHFPRV TTVSESTKRE NMDFSISISA ITPADAGTYY CVKFRKGSPD TEFKSGAGTE LSVRAKPSAP VVSGPGGGGS GGGGSGGGGS EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFNIK DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCSRWGGDGFYAMDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN ATYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIAATIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK 590
配列番号11 SIRPアルファD1-リンカー-抗-HER2軽鎖
GAGGAGGAGC TGCAGGTGAT TCAGCCTGAC AAGTCCGTAT CAGTTGCAGC TGGAGAGTCG GCCATTCTGC ACTGCACTGT GACCTCCCTG ATCCCTGTGG GGCCCATCCA GTGGTTCAGA GGAGCTGGAC CAGCCCGGGA ATTAATCTAC AATCAAAAAG AAGGCCACTT CCCCCGGGTA ACAACTGTTT CAGAGTCCAC AAAGAGAGAA AACATGGACT TTTCCATCAG CATCAGTGCC ATCACCCCAG CAGATGCCGG CACCTACTAC TGTGTGAAGT TCCGGAAAGG GAGCCCTGAC ACGGAGTTTA AGTCTGGAGC AGGCACTGAG CTGTCTGTGC GTGCCAAACC CTCTGCCCCC GTGGTATCGG GCCCTGGCGG CGGTGGGAGC GGCGGCGGTG GGAGCGGCGG CGGGGGCTCG GACATCCAGA TGACCCAGAG CCCGTCGAGC CTGAGCGCCA GCGTGGGCGA CCGGGTCACGATCACCTGCC GCGCGAGCCA GGACGTGAAC ACCGCCGTGG CCTGGTACCA GCAGAAGCCC GGGAAGGCCC CCAAGCTCCT GATCTACTCG GCGAGCTTCC TGTACAGCGG CGTCCCCAGC CGGTTCAGCG GGTCGCGCAG CGGCACCGAC TTCACGCTCA CCATCAGCAG CCTGCAGCCG GAGGACTTCG CCACCTACTA CTGCCAGCAG CACTACACCA CGCCCCCCAC CTTCGGGCAGGGCACCAAGG TGGAGATCAA GCGAACTGTG GCTGCACCAT CTGTCTTCAT CTTCCCGCCA TCTGATGAGC AGTTGAAATC TGGAACTGCC TCTGTTGTGT GCCTGCTGAA TAACTTCTAT CCCAGAGAGG CCAAAGTACA GTGGAAGGTG GATAACGCCC TCCAATCGGG TAACTCCCAG GAGAGTGTCA CAGAGCAGGA CAGCAAGGAC AGCACCTACA GCCTCAGCAG CACCCTGACGCTGAGCAAAG CAGACTACGA GAAACACAAA GTCTACGCCT GCGAAGTCAC CCATCAGGGC CTGAGCTCGC CCGTCACAAA GAGCTTCAAC AGGGGAGAGT GTTAG 1065
配列番号12 SIRPアルファD1-リンカー-抗HER2軽鎖
EEELQVIQPD KSVSVAAGES AILHCTVTSL IPVGPIQWFR GAGPARELIY NQKEGHFPRV TTVSESTKRE NMDFSISISA ITPADAGTYY CVKFRKGSPD TEFKSGAGTE LSVRAKPSAP VVSGPGGGGS GGGGSGGGGS DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYTTPPTFGQGTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC 354
配列番号13 SIRPアルファD1-Fc
GAGGAGGAGC TGCAGGTGAT TCAGCCTGAC AAGTCCGTAT CAGTTGCAGC TGGAGAGTCG GCCATTCTGC ACTGCACTGT GACCTCCCTG ATCCCTGTGG GGCCCATCCA GTGGTTCAGA GGAGCTGGAC CAGCCCGGGA ATTAATCTAC AATCAAAAAG AAGGCCACTT CCCCCGGGTA ACAACTGTTT CAGAGTCCAC AAAGAGAGAA AACATGGACT TTTCCATCAG CATCAGTGCCATCACCCCAG CAGATGCCGG CACCTACTAC TGTGTGAAGT TCCGGAAAGG GAGCCCTGAC ACGGAGTTTA AGTCTGGAGC AGGCACTGAG CTGTCTGTGC GTGCCAAACC CTCTGCCCCC GTGGTATCGG GCCCTGCGGC GAGGGCCACA CCTCAGCACG AATTCGAGCC CAAATCTTGT GACAAAACTC ACACATGCCC ACCGTGCCCA GCACCTGAAC TCCTGGGGGG ACCGTCAGTC TTCCTCTTCC CCCCAAAACC CAAGGACACC CTCATGATCT CCCGGACCCC TGAGGTCACA TGCGTGGTGG TGGACGTGAG CCACGAAGAC CCTGAGGTCA AGTTCAACTG GTACGTGGAC GGCGTGGAGG TGCATAATGC CAAGACAAAG CCGCGGGAGG AGCAGTACAA CAGCACGTAC CGTGTGGTCA GCGTCCTCAC CGTCCTGCAC CAGGACTGGC TGAATGGCAA GGAGTACAAG TGCAAGGTCT CCAACAAAGC CCTCCCAGCC CCCATCGAGA AAACCATCTC CAAAGCCAAA GGGCAGCCCC GAGAACCACA GGTGTACACC CTGCCCCCAT CCCGGGATGA GCTGACCAAG AACCAGGTCA GCCTGACCTG CCTGGTCAAA GGCTTCTATC CCAGCGACAT CGCCGTGGAG TGGGAGAGCA ATGGGCAGCC GGAGAACAAC TACAAGACCA CGCCTCCCGT GCTGGACTCCGACGGCTCCT TCTTCCTCTA CAGCAAGCTC ACCGTGGACA AGAGCAGGTG GCAGCAGGGG AACGTCTTCT CATGCTCCGT GATGCATGAG GCTCTGCACA ACCACTACAC GCAGAAGAGC CTCTCCCTGT CTCCGGGTTG A 1101
配列番号14 SIRPアルファD1-Fc
EEELQVIQPD KSVSVAAGES AILHCTVTSL IPVGPIQWFR GAGPARELIY NQKEGHFPRV TTVSESTKRE NMDFSISISA ITPADAGTYY CVKFRKGSPD TEFKSGAGTE LSVRAKPSAP VVSGPAARAT PQHEFEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG 366
配列番号15 SIRPアルファD1-リンカー-抗EGFR軽鎖
GAGGAGGAGC TGCAGGTGAT TCAGCCTGAC AAGTCCGTAT CAGTTGCAGC TGGAGAGTCG GCCATTCTGC ACTGCACTGT GACCTCCCTG ATCCCTGTGG GGCCCATCCA GTGGTTCAGA GGAGCTGGAC CAGCCCGGGA ATTAATCTAC AATCAAAAAG AAGGCCACTT CCCCCGGGTA ACAACTGTTT CAGAGTCCAC AAAGAGAGAA AACATGGACT TTTCCATCAG CATCAGTGCCATCACCCCAG CAGATGCCGG CACCTACTAC TGTGTGAAGT TCCGGAAAGG GAGCCCTGAC ACGGAGTTTA AGTCTGGAGC AGGCACTGAG CTGTCTGTGC GTGCCAAACC CTCTGGCGGC GGTGGGAGCG GCGGCGGTGG GAGCGGCGGC GGGGGCTCGC AGGTGCAGCT GAAGCAGTCA GGACCTGGCC TAGTGCAGCC CTCACAGAGC CTGTCCATCA CCTGCACAGT CTCTGGTTTCTCATTAACTA ACTATGGTGT ACACTGGGTT CGCCAGTCTC CAGGAAAGGG TCTGGAGTGG CTGGGAGTGA TATGGAGTGG TGGAAACACA GACTATAATA CACCTTTCAC ATCCAGACTG AGCATCAACA AGGACAATTC CAAGAGCCAA GTTTTCTTTA AAATGAACAG TCTGCAATCT CAGGACACAG CCATATATTA CTGTGCCAGA GCCCTCACCT ACTATGATTA CGAGTTTGCTTACTGGGGCC AAGGGACTCT GGTCACTGTC TCTGCAGCTA GCACCAAGGG CCCATCGGTC TTCCCCCTGG CACCCTCCTC CAAGAGCACC TCTGGGGGCA CAGCGGCCCT GGGCTGCCTG GTCAAGGACT ACTTCCCCGA ACCGGTGACG GTGTCGTGGA ACTCAGGCGC CCTGACCAGC GGCGTGCACA CCTTCCCGGC TGTCCTACAG TCCTCAGGAC TCTACTCCCT CAGCAGCGTGGTGACCGTGC CCTCCAGCAG CTTGGGCACC CAGACCTACA TCTGCAACGT GAATCACAAG CCCAGCAACA CCAAGGTGGA CAAGAGAGTT GAGCCCAAAT CTTGTGACAA AACTCACACA TGCCCACCGT GCCCAGCACC TGAACTCCTG GGGGGACCGT CAGTCTTCCT CTTCCCCCCA AAACCCAAGG ACACCCTCAT GATCTCCCGG ACCCCTGAGG TCACATGCGT GGTGGTGGACGTGAGCCACG AAGACCCTGA GGTCAAGTTC AACTGGTATG TGGACGGCGT GGAGGTGCAT AATGCCAAGA CAAAGCCGCG GGAGGAGCAG TACAACGCCA CGTACCGTGT GGTCAGCGTC CTCACCGTCC TGCACCAAGA CTGGCTGAAT GGCAAGGAGT ACAAGTGCAA GGTCTCCAAC AAAGCCCTCC CAGCCCCCAT CGCCGCAACC ATCTCCAAAG CCAAAGGGCA GCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCC CCCATCCCGG GAGGAGATGA CCAAGAACCA AGTCAGCCTG ACCTGCCTGG TCAAAGGCTT CTATCCCAGC GACATCGCCG TGGAGTGGGA GAGCAATGGG CAGCCGGAGA ACAACTACAA GACCACGCCT CCCGTGCTGG ACTCCGACGG CTCCTTCTTC CTCTATTCCA AGCTCACCGT GGACAAGAGC AGGTGGCAGC AGGGGAACGT CTTCTCATGCTCCGTGATGC ATGAGGCTCT GCACAACCAC TACACGCAGA AGAGCCTCTC CCTGTCTCCG GGCAAATGA 1749
配列番号16 SIRPアルファD1-リンカー-抗EGFR軽鎖
EEELQVIQPD KSVSVAAGES AILHCTVTSL IPVGPIQWFR GAGPARELIY NQKEGHFPRV TTVSESTKRE NMDFSISISA ITPADAGTYY CVKFRKGSPD TEFKSGAGTE LSVRAKPSGG GGSGGGGSGG GGSQVQLKQS GPGLVQPSQS LSITCTVSGF SLTNYGVHWV RQSPGKGLEW LGVIWSGGNT DYNTPFTSRL SINKDNSKSQ VFFKMNSLQS QDTAIYYCAR ALTYYDYEFAYWGQGTLVTV SAASTKGPSV FPLAPSSKST SGGTAALGCL VKDYFPEPVT VSWNSGALTS GVHTFPAVLQ SSGLYSLSSV VTVPSSSLGT QTYICNVNHK PSNTKVDKRV EPKSCDKTHT CPPCPAPELL GGPSVFLFPP KPKDTLMISR TPEVTCVVVD VSHEDPEVKF NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ YNATYRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN KALPAPIAAT ISKAKGQPREPQVYTLPPSR EEMTKNQVSL TCLVKGFYPS DIAVEWESNG QPENNYKTTP PVLDSDGSFF LYSKLTVDKS RWQQGNVFSC SVMHEALHNH YTQKSLSLSP GK 582
配列番号17 抗EGFR抗体の軽鎖
GACATCTTGC TGACTCAGTC TCCAGTCATC CTGTCTGTGA GTCCAGGAGA AAGAGTCAGT TTCTCCTGCA GGGCCAGTCA GAGTATTGGC ACAAACATAC ACTGGTATCA GCAAAGAACA AATGGTTCTC CAAGGCTTCT CATAAAGTAT GCTTCTGAGT CTATCTCTGG GATCCCTTCC AGGTTTAGTG GCAGTGGATC AGGGACAGAT TTTACTCTTA GCATCAACAG TGTGGAGTCTGAAGATATTG CAGATTATTA CTGTCAACAA AATAATAACT GGCCAACCAC GTTCGGTGCT GGGACCAAGC TGGAGCTGAA ACGAACTGTG GCTGCACCAT CTGTCTTCAT CTTCCCGCCA TCTGATGAGC AGTTGAAATC TGGAACTGCC TCTGTTGTGT GCCTGCTGAA TAACTTCTAT CCCAGAGAGG CCAAAGTACA GTGGAAGGTG GATAACGCCC TCCAATCGGG TAACTCCCAGGAGAGTGTCA CAGAGCAGGA CAGCAAGGAC AGCACCTACA GCCTCAGCAG CACCCTGACG CTGAGCAAAG CAGACTACGA GAAACACAAA GTCTACGCCT GCGAAGTCAC CCATCAGGGC CTGAGCTCGC CCGTCACAAA GAGCTTCAAC AGGGGAGAGT GTTAG 645
配列番号18 抗EGFR抗体の軽鎖
DILLTQSPVI LSVSPGERVS FSCRASQSIG TNIHWYQQRT NGSPRLLIKY ASESISGIPS RFSGSGSGTD FTLSINSVES EDIADYYCQQ NNNWPTTFGA GTKLELKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC 214
配列番号19 マウスIgG1重鎖のシグナルペプチド
ATGGGATGGT CATGTATCAT CCTTTTTCTG GTAGCAACTG CAACTGGAGT ACATTCA 57
配列番号20 コザック
GCCGCCACC 9
Claims (10)
- リンカーを介して、Ig様抗HER2抗体のパラトープに、前記パラトープを構成する軽鎖のN末端において連結されている、シグナル調節タンパク質(SIRP)の細胞外Ig様ドメインを含む組換え融合タンパク質であって、
前記シグナル調節タンパク質は、SIRPαであり、
前記シグナル調節タンパク質の前記細胞外Ig様ドメインは、シグナル調節タンパク質の最初の細胞外Ig様ドメイン(SIRPαD1)であり、
前記SIRPαD1は、配列番号2のアミノ酸配列を有し、
前記Ig様抗HER2抗体は、2つの重鎖および2つの軽鎖を含み、
各重鎖が配列番号6のアミノ酸配列を有し、
各軽鎖が配列番号8のアミノ酸配列を有し、
癌細胞上のCD47のマクロファージ表面上のSIRPへの結合、制御されていない癌細胞の成長を阻害するための癌細胞上のHER2への結合、およびNK細胞またはマクロファージ上のFcRへの結合を遮断することができる、組換え融合タンパク質。 - 前記Ig様抗HER2抗体の各パラトープが、前記パラトープを構成する前記軽鎖の前記N末端においてシグナル調節タンパク質(SIRP)の細胞外Ig様ドメインに連結されている、請求項1に記載の組換え融合タンパク質。
- 前記リンカーが10~30のアミノ酸残基のペプチドである、請求項1または2に記載の組換え融合タンパク質。
- 前記リンカーが-(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)3-(配列番号22)である、請求項3に記載の組換え融合タンパク質。
- 前記組換え融合タンパク質は、SIRPαD1-リンカー-抗HER2抗体の軽鎖断片を含み、
前記SIRPαD1-リンカー-抗HER2抗体の軽鎖断片は、配列番号12のアミノ酸配列を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質。 - 請求項1から5のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項6に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 請求項7に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質、および少なくとも1つの医薬担体を含む医薬組成物。
- 急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、多発性骨髄腫(MM)、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、乳癌、膵癌、腎細胞癌、クローン病、アレルギー性喘息、および関節リウマチからなる群から選択される疾患の治療のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の組換え融合タンパク質。
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