KR20200100136A - Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드 - Google Patents

Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 (J)의 2'3' 사이클릭 포스포네이트 다이뉴클레오티드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 약학적 조성물, 및 상기 물질과 기타 의약 또는 약제의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 바이러스성 질환, 알레르기성 질환 및 염증성 질환과 같은 STING 단백질 조절에 의해 변형가능한 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 상기한 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 상기한 물질들은 백신에 보강제로서 사용할 수 있다.

Description

STING 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 12월 20일자 미국 가출원번호 62/608,372 및 2018년 8월 31일자 미국 가출원 번호 62/725,856에 대해 우선권을 주장하며, 이들 가출원은 모든 목적으로 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
서열목록
본 출원은 ASCII 형태로 전자 제출된 서열목록을 포함하며, 그 전제 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. ASCII 복사본은 2018년 12월 5일에 생성되었으며, 파일명은 052838-534001WO_Sequence_Listing_ST25.txt이고, 크기는 17,468 byte이다.
기술 분야
본 발명은 STING (인터페론 유전자의 자극인자) 어댑터 단백질의 조절이 유익한 질환, 예를 들어, 염증, 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 암, 및 만성 B형 간염 바이러스 및 인간 면역결핍 바이러스와 같은 바이러스 감염을 치료하는데 유용할 수 있는 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드 및 그 유도체, 및 면역원성 조성물 또는 백신 보강제의 제조 방법에 관한 것이다.
선천성 면역 시스템은 병원체 또는 손상과 관련있는 소규모 리간드 세트를 검출하는 일련의 패턴 인지 수용체 (PRR)에 의해 숙주의 항상성 파괴 또는 병원체의 존재를 인지한다. 이들 리간드는 일반적으로 병원체 또는 손상 관련 분자 패턴 (PAMP 및 DAMP)으로 지칭된다 (Takeuchi O et al, Cell, 2010:140, 805-820). 과거 20년간, Toll-유사 수용체, 레티노익산 유도성 유전자 (RIG-I)-유사 수용체, 뉴클레오티드-결합성 올리고머화 도메인-유사 (NOD) 수용체, C-타입 렉틴 수용체 및 세포질 DNA 센서 (Brubaker SW et al, Annu Rev Immunol, 2015:33,257-290) 등의 다수의 PRR들이 동정되었다. PRR에 의한 PAMP 및 DAMP의 인지는 궁극적으로 인터페론 등의 사이토카인 및 케모카인의 상향 조절, 및 감염 부위로의 면역 세포의 동원으로 이어진다. 이러한 과정 모두 병원체 복제를 서행시키고, 후천적인 면역 발현을 야기한다.
세포 DNA는 보통 건강한 세포의 핵과 미토콘드리아에 제한되어 있다. 따라서, 세포질에 존재하는 DNA는 병원체의 존재 또는 숙주 항상성의 교란을 의미하는 신호이다. 외인성 DNA 감지는 IRF의 DNA-의존적인 액티베이터 (DAI) 또는 DEAD 박스 폴리펩타이드 41 (DDX41)과 같은 수종의 DNA 센서에 의해 개시된다. 이들 센서는, 전사 인자 NFκ-B (핵 인자 κ B) 및 IRF-3 (인터페론 조절 인자 3)의 활성화를 촉발하는 단백질 키나제 TBK1을 동원함으로써, 어댑터 단백질 STING (Stimulator Of Interferon Genes, TMEM173, MITA, ERIS로도 지칭됨) (Unterholzner L, Immunology, 2013: 218, 1312-1321)을 경유하여 신호를 전달한다. STING가 활성화되면, 궁극적으로 인터페론 I 및 III와 다양한 사이토카인 및 케모카인, 예를 들어 IL-6, TNF-α 및 INF-γ가 방출된다.
대안적으로, STING은 2차 메신저 사이클릭 다이뉴클레오티드 (CDN)(Burdette et al. Nature 2011: 478,515-518)에 의해 활성화될 수 있다. STING에 친화성을 가진 CDN은 3'-5'(3'3'-CDN) 2개, 2'-5'(2'2'-CDN) 2개 또는 2'-5' 및 3'-5' 포스포다이에스테르 결합 (2'3-CDN)을 통해 연결된 2개의 퓨린 뉴클레오티드 모노포스페이트를 포함하고 있다. 프로토타입 2'3' cGAMP (c[G(2',5')pA(3',5')p])는 병원체 또는 자기 dsDNA의 존재시 숙주 cGAS가 활성화된 결과물로서, 이는 모든 연결 이성질체 (linkage isomer)의 STING에 대해 가장 높은 결합 친화성을 가진다 (Zhang et al, Molecular Cell 2013:51,226-235).
인터페론 (IFN) I은 바이러스 면역에 중요한 역할을 담당하는 면역-조절성 사이토카인이다. 이는 수지상 세포 (DC)와 대식세포의 성숙화 및 활성화를 유도하고 (Galluci et al, Nat Med, 1999:5, 1249-1255), T-세포와 B-세포의 생존, 활성화 및 분화를 촉진한다. 또한, 이것은 바이러스 복제를 저해하는 다수의 세포 경로들을 활성화한다. 인터페론 I의 임상적인 활용은 만성 B형 및 C형 간염 치료에서의 유용성을 통해 입증된 바 있다 (Lin and Young, Cytokine Growth Factor Rev, 2014:25,369-376).
아울러, 인터페론은 인간 암 치료에서도 유용성이 입증되었다 (Cohen et al, N Engl J Med , 2005:353,2477-2490, Tsao et al, N Engl J Med, 2004:351,998-1012). 인터페론은 종양 세포의 증식을 직접 저해할 수 있으며, 허가된 다수 항암제와 상승작용을 발휘할 수 있다. 또한, IFN I은 면역 세포에 작용하여 항-종양 반응을 유도할 수 있다 (Musella et al, Oncoimmunology 2017:6:e1314424). IFN I 신호전달은 수지상 세포에 IFN-α/β 수용체가 없는 마우스 및 동물에서 종양에 의해 개시되는 T 세포 프라이밍에 중요한 것으로 입증되었으며, 면역원성 종양에 대해 거부 반응을 나타낼 수 없으며, CD8+ T 세포에 항원을 교차-제시하는데 결함이 있었다 (Fuertes et al, J Exp Med, 2011:208, 2005-2016, Diamond et al, J Exp Med, 2011:208:1989-2003). 이러한 관찰 결과들과 일관되게, STING 작용제의 종양내 주사가 마우스에서 확립된 종양의 퇴행을 유도하는 것으로 최근 입증되었으며, 원거리 전이를 억제하고 장기간 유지되는 면역 기억을 제공할 수 있는 실질적인 전신 면역 반응을 구축하였다 (Corrales et al, Cell Rep, 2015:11,1018-1030).
CDN은 세포 면역 및 체액성 면역 촉발을 촉진하는 것으로 보인다. 예를 들어, CDN은 동물 모델에서 효과적인 보강제인 것으로 입증되었다 (Dubensky et al, Ther Adv Vaccines, 2013:1,131-143.
특허 공개공보 WO 2014/093936, WO 2014/189805, WO 2013/185052, US 2014/03441976, WO 2015/077354, WO 2015/185565, WO 2016/145102, WO 2017/093933, WO 2017/027646, WO 2017/027645, WO 2017/175156, WO 2017/175147, WO 2017/123657, WO 2018/013908, WO 2018/013887, WO2018/009652, WO 2018/009648, 및 WO 2018/009466은 특정 CDN 및 이의 면역 반응 유도 용도를 개시하고 있다.
STING을 활성화하는 새로운 CDN이 계속적으로 요구되고 있다.
일 측면에서, 본 발명은 단백질 STING에 결합 및 활성화하여, 인터페론 및 기타 사이토카인/케모카인을 유도하는 신호 전이 경로를 자극하는, 새로운 2'3' 사이클릭 포스포네이트 다이-뉴클레오티드 및 그 유도체를 기술한다. 기존에 개시된 CDN들과 비교되는 한가지 이점은, 조직 및 체액에 존재하는 포스포다이에스테라제에 의한 가수분해에 내성을 나타내는 포스포네이트 결합으로 포스포에스테르 결합을 치환함으로써, 달성된다. 이 화합물은 항-바이러스제 및 항암제로서 유용성을 가질 수 있으며, 백신에 보강제로서 작용할 수 있거나, 또는 알레르기성 질환 또는 기타 염증성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
일 구현예에서, 본원은 식 (J)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나,
L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나,
L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나,
L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나,
L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나,
L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나,
L1은 -CH(OR15)-이고, L2는 -CH(OR15)-이거나,
L1은 -CH(OR15)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나, 또는
L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -CH(OR15)-이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -CH2-이고;
X1 및 X3는 각각 독립적으로 OH, SH, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;
X2 및 X4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
R1, R5, R8 및 R12은 각각 독립적으로 H, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR15, CON(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;
R2, R3, R4, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, N3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;
R6, R7, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR15, CON(R15)2, OR15, SR15, N(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;
각각의 R15은 독립적으로 H, -C(=Z)R16, -C(=Z)OR16, -C(=Z)SR16, -C(=Z)N(R16)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;
각각의 R16은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;
각각의 Z는 독립적으로 O, S 또는 NR15이고;
K1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -NR15-의 변수이고;
Base1 및 Base2는 각각 독립적으로:
Figure pct00002
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH2, OR15, SR15, NHR15, N(R15)2 또는 R16이고; 및
이들 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴은, 독립적으로 각각의 경우에, -OH; -SH; -NH2; =O; =NH; =S; 할로겐; -N3; -OH, -CN, -O(C=O)ORB, -O(C=O)RB 또는 -COORB 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴; 비-치환된 C1-C6 알킬; 비-치환된 C1-C6 알콕시; 비-치환된 C1-C6 알킬티오; 비-치환된 C1-C6 알킬아미노; 비-치환된 C1-C6 다이알킬아미노; -CN; -O(C=O)ORB; -O(C=O)RB; 또는 -COORB 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환되며; 여기서 RB는 H 또는 비-치환된 C1-C6 알킬이다.
본원은 식 (J)의 사이클릭 다이뉴클레오티드 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은, 식 (J)의 사이클릭 다이뉴클레오티드, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 임의의 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 필요한 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법, 예를 들어, 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 감염, HIV 감염, 과증식성 질환 또는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 식 (J)의 사이클릭 다이뉴클레오티드, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 임의의 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 백신의 효능을 강화하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 식 (J)의 사이클릭 다이뉴클레오티드, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전술한 임의의 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물에서, STING 어댑터 단백질에 의존적인 인터페론 I, 사이토카인 및/또는 케모카인의 생산을 유도하기 위한, 예를 들어 STING 어댑터 단백질-의존적인 인터페론 I, 사이토카인 또는 케모카인을 유도하기 위한, STING 어댑터 단백질의 활성 조절 방법을 제공한다.
I. 일반적인 내용
본원은, STING 단백질에 결합하여 활성을 조절, 예를 들어 활성화하는, 하나 이상의 포스포네이트 기를 포함하는, 새로운 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드를 제공한다. 이 다이뉴클레오티드는 당에 결합된, 자연적으로 생성되는 메틸렌 포스페이트, 즉 자연적으로 생성되는 4'-CH2-O-P-의 변이체인 하나 이상의 4' 연결 (4' linkage)을 가진다.
II. 정의
달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 당해 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다. 화학기의 앞 또는 뒤에 존재하는 -는 모 모이어티에의 결합 포인트를 표시하기 위한 편의상 표시이고; 화학 기는 본래의 의미를 유지하면서 -를 붙이거나 또는 붙이지 않고 기재할 수 있다. "Cu-v" 또는 "Cu-Cv" 등의 접두사는 뒤에 오는 기가 탄소 원자를 u - v개 가지는 것을 나타내며, 이때 u와 v는 정수이다. 예를 들어, "C1-6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 알킬 기가 1-6개의 탄소 원자를 가지는 것을 나타낸다.
"알킬"은 선형 또는 분지형의 포화된 1가 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1-10개의 탄소 원자 (즉, C1-10 알킬) 또는 1-8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬) 또는 1-6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬) 또는 1-4 개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬)를 가질 수 있다. 알킬 기의 예로는, 비-제한적으로, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 (-(CH2)7CH3) 등이 있다. 알킬 기는 비-치환 또는 치환될 수 있다.
"알콕시"는, 알킬이 상기와 같이 정의되는, 기 -O-알킬을 지칭한다. 예를 들어, C1-4 알콕시는 탄소 1-4개를 가진 -O-알킬 기이다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 선형 또는 분지형의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알케닐 기는 2-8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알케닐) 또는 2-6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알케닐) 또는 2-4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알케닐)를 가질 수 있다. 알케닐 기의 예로는, 비-제한적으로, 에테닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 및 -CH2-CH=CH-CH3 등이 있다. 알케닐 기는 비-치환되거나 또는 치환될 수 있다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 선형 또는 분지형의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알키닐 기는 2-8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알키닐) 또는 2-6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알키닐) 또는 2-4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알키닐)를 가질 수 있다. 알키닐 기의 예로는, 비-제한적으로, 아세틸레닐 (-C≡CH), 프로파길 (-CH2C≡CH) 및 -CH2-C≡C-CH3 등이 있다. 알키닐 기는 비-치환되거나 또는 치환될 수 있다.
알킬아미노는 Rb가 알킬인 -HNRb 기이다.
알킬티오는 Rb가 알킬인 -SRb 기이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 본원에서 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 요오도 (-I)를 지칭한다.
본원에서, "할로알킬"은, 본원에 정의된 알킬에서 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일하거나 또는 상이할 수 있는 할로 치환기로 치환된 것을 의미한다. 예를 들어, C1-4　할로알킬은, C1-4　알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로 치환기로 치환된, C1-4　알킬이다. 할로알킬 기의 예로는 비-제한적으로 플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 다이플루오로메틸, 다이플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸 등이 있다.
본원에서, "아릴"은, 탄소로 이루어진 단일 방향족 고리 (single all carbon aromatic ring) 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 모두 탄소로 이루어진 다중 축합된 고리 시스템 (multiple condensed all carbon ring system)을 지칭한다. 예를 들어, 특정 구현예들에서, 아릴 기는 6-20개의 탄소 원자, 6-14개의 탄소 원자 또는 6-12개의 탄소 원자를 가진다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 또한, 아릴은, 하나 이상의 고리가 방향족이고; 다른 고리는 방향족이거나 또는 방향족이 아닐 (즉, 카보사이클) 수 있는, 약 9-20개의 탄소 원자를 가진 다중 축합된 고리 시스템 (예, 고리 2개, 3개 또는 4개를 포함하는 고리 시스템)을 포함한다. 이러한 다중 축합된 고리 시스템은 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 카보사이클 모이어티가 하나 이상의 (예, 1, 2 또는 3개의) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 다중 축합된 고리 시스템의 고리들은 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합된, 스피로 및 브릿지된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 또한, 특정 원자-범위 구성의 아릴 (certain atom-range membered heteroaryl)(예, 6-10원성 아릴)을 언급하는 경우, 원자 범위는 아릴의 전체 고리 원자에 대한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 6원성 아릴은 페닐을 포함하며, 10원성 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴 기에 대한 비-제한적인 예로는, 비-제한적으로, 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라세닐 등이 있다. 아릴 기는 비-치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서, "헤테로아릴"은 탄소 이외의 하나 이상의 원자를 고리에 포함하되 이러한 원자가 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단일 방향족 고리를 지칭하며; "헤테로아릴"은 또한 이러한 방향족 고리를 하나 이상 가진 다중 축합된 고리 시스템을 포함하며, 다중 축합된 고리 시스템은 아래에서 추가적으로 설명된다. "헤테로아릴"은 탄소 원자 약 1-6개 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 약 1-4개로 된 단일 방향족 고리를 포함한다. 또한, 황 및 질소 원자는 산화된 형태로 존재할 수 있으되, 단 고리는 방향족이다. 헤테로아릴 고리 시스템의 예로는, 비-제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴 등이 있다. "헤테로아릴"은, 또한, 상기와 같이 정의되는 헤테로아릴이 헤테로아릴 (예, 1,8-나프티리디닐 형성), 헤테로사이클 (예, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐 형성), 카보사이클 (예, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴 형성) 및 아릴 (예, 인다졸리 형성)로부터 선택되는 하나 이상의 고리와 축합되어 다중 축합된 고리 시스템을 형성하는, 다중 축합된 고리 시스템 (예, 고리 2, 3 또는 3개를 포함하는 고리 시스템)을 포함한다. 따라서, 헤테로아릴 (단일 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리 시스템)은 헤테로아릴 고리에 탄소 원자 약 1-20개 및 이종원자 약 1-6개를 가진다. 이러한 다중 축합된 고리 시스템은 축합된 고리의 카보사이클 또는 헤테로사이클 모이어티 상에서 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 다중 축합된 고리 시스템의 고리들은 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 서로 융합, 스피로 및 브릿지 결합을 통해 연결될 수 있다. 다중 축합된 고리 시스템의 각각의 고리들은 다른 것에 대해 임의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합된 고리 시스템에 대한 부착 포인트는 탄소 원자 및 이종원자 (예, 질소)를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 적절한 원자 위치에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 특정 원자-범위 구성의 헤테로아릴 (예, 5-10원성 헤테로아릴)을 언급하는 경우, 원자 범위는 헤테로아릴의 전체 고리 원자에 대한 것이며, 탄소 원자 및 이종원자를 포함하는 것으로 이해되며, 예를 들어, 5원성 헤테로아릴은 티아졸릴을 포함할 것이며, 10원성 헤테로아릴은 퀴놀리닐을 포함할 것이다. 헤테로아릴의 예로는, 비-제한적으로 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐-4(3H)-온 및 트리아졸릴 등이 있다. 헤테로아릴 기는 비-치환되거나 또는 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은, 3-20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 사이클로알킬), 예를 들어 3-12개, 예를 들어 3-10개 또는 3-8개 또는 3-6개 또는 3-5개 또는 3-4개의 고리 탄소 원자를 가진, 단일 포화된 또는 부분 불포화된 모두 탄소로 된 고리를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 다중 축합된, 포화된 및 부분 불포화된 모두 탄소로 된 고리 시스템 (예, 2, 3 또는 4개의 카보사이클릭 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함한다. 즉, 사이클로알킬은 이환식 카보사이클 (예, 바이사이클로[3.1.0]헥산 및 바이사이클로[2.1.1]헥산과 같이 약 6-12개의 고리 탄소 원자를 가진 이환식 카보사이클) 및 다환식 카보사이클 (예, 최대 20개의 고리 탄소 원자를 가진 삼환식 카보사이클 및 사환식 카보사이클)과 같은 다환식 카보사이클을 포함한다. 다중 축합된 고리 시스템의 고리들은 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스피로 및 브릿지화된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 단환식 사이클로알킬에 대한 비-제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐 및 1-사이클로헥스-3-에닐 등이 있다. 사이클로알킬 기는 비-치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 고리에 하나 이상의 이종원자 (즉, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 이종원자)를 가진 포화된 또는 부분 불포화된 단일 비-방향족 고리 또는 비-방향족 다중 고리 시스템을 지칭한다. 달리 명시되지 않은 한, 헤테로사이클릴 기는 약 3-20개의 고리 원자, 예를 들어, 3-12개의 고리 원자, 예를 들어 3-10개의 고리 원자 또는 3-8개의 고리 원자 또는 3-6개의 고리 원자 또는 3-5개의 고리 원자 또는 4-6개의 고리 원자 또는 4-5개의 고리 원자를 가진다. 즉, 이 용어는 고리에 약 1-6개의 고리 탄소 원자와 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1-3개의 고리 이종원자를 가지는, 포화된 또는 부분 불포화된 단일 고리 (예, 3, 4, 5, 6 또는 7원성 고리)를 포함한다. 다중 축합된 고리 (예, 이환식 헤테로사이클릴) 시스템의 고리들은 원자가 요건에 의해 허용되는 경우 융합, 스피로 및 브릿지화된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클로는, 비-제한적으로, 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란 (에폭사이드), 옥세탄, 티에탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 퀴누클리딘 (quinuclidine), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아자스피로[2.4]헵타닐, 5-아자스피로[2.4]헵타닐 등이 있다. 헤테로사이클릴 기는 비-치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에서 "치환된"은 -OH, -SH, -NH2, =O, =NH, =S, ≡N, 할로겐, -N3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, -CN, -O(C=O)ORB, -O(C=O)RB 및 -COORB로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개 이상)의 치환기로의 치환을 지칭하며, 여기서 RB는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
"본원의 화합물"은 본원에 기술된 화합물을 포함하며, 예를 들어, 본원의 화합물은, 실시예의 화합물을 비롯하여 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물을 포함한다.
본원에서, "치료" 또는 "치료한다" 또는 "치료하는"은 유익한 또는 원하는 결과를 수득하기 위한 접근을 지칭한다. 본 발명의 목적에서, 유익한 또는 원하는 결과는, 비-제한적으로, 증상의 완화 및/또는 증상 정도의 감소 및/또는 질환 또는 병태와 관련있는 증상의 악화 예방을 포함한다. 일 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 병태의 저해 (예, 질환 또는 병태로 인한 한가지 이상의 증상 경감 및/또는 질환 또는 병태의 정도 감소); b) 질환 또는 병태와 관련있는 한가지 이상의 증상의 발현 서행 또는 정지 (예, 질환 또는 병태의 안정화, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행 지연); 및 c) 질환 또는 병태의 경감, 예를 들어, 임상 증상의 퇴행 유발, 질환 상태의 개선, 질환의 진행 지연, 삶의 질 개선 및/또는 생존 연장.
본원에서, "지연"은 질환 또는 병태의 진행을 연기, 방해, 서행, 지연, 안정화 및/또는 미루는 것을 의미한다. 지연은 질환의 병력 및/또는 치료 중인 개체에 따라 기간은 다양할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자에게 명확한 바와 같이, 개체에서 질환 또는 병태가 발생하지 않는다는 점에서, 충분한 또는 현저한 지연은 사실상 예방을 포함할 수 있다.
본원에서, "예방한다" 또는 "예방" 또는 "예방하는"은 질환의 임상 증상이 발생되지 않도록 질환 또는 장애의 개시를 방지하는 요법을 지칭한다. 즉, "예방"은 개체에서 질환의 신호를 검출할 수 있기 전에, 테라피 (예, 치료학적 물질의 투여)를 투여하는 것을 의미한다 (예, 개체에서 검출가능한 암 (예, 간세포암)이 없을 때 치료학적 물질을 개체에 투여함). 개체는, 질환 또는 장애의 발병 또는 개시와 관련된 것으로 공지된 하나 이상의 위험 인자를 가진 개체와 같이, 질환 또는 장애의 발병 위험성이 있는 개체일 수 있다. 즉, 특정 구현예들에서, 용어 "암 예방"은 검출가능한 암이 없는 개체에게 항암 치료 물질을 투여하는 것을 의미한다. 항암 예방 요법의 개체는 암 발병 위험이 있는 개체일 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 예방은 성공율이 100%이어야 하는 것은 아닌 것으로 이해된다. 일부 경우에, 예방은 암 위험성 감소로서 이해될 수 있지만, 암 발병의 완전한 제거로 이해되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 용어 "HBV 감염 예방"은 검출가능한 HBV 감염이 없는 개체에게 anti-HBV 치료 물질을 투여하는 것을 의미한다. anti-HBV 예방 요법의 개체는 HBV 바이러스에 걸릴 위험이 있는 개체일 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 예방이 성공율 100%이어야 하는 것은 아닌 것으로 이해된다. 일부 경우에, 예방은 감염 위험성 감소로서 이해되지만, 감염 발생의 완전한 제거는 아닌 것으로 이해될 수 있다.
본원에서, 단백질, 예를 들어 STING 어댑터 단백질의 활성 "조절" 또는 "조절하는"은 활성을 증가 또는 감소시키도록 활성을 변형하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 조절은 활성을 증가시킨다.
본원에서, 용어 "바이러스 감염"은, 바이러스가 건강한 세포에 침입하여 세포의 복제 기전을 사용해 증폭 또는 복제하고 궁극적으로 세포 사멸로 이어지는 세포용해, 바이러스 입자의 방출 및 새롭게 생산된 자손 바이러스에 의한 다른 세포로의 감염이 이루어지는, 질환에 걸린 상태를 의미한다. 특정 바이러스에 의한 잠복 감염 역시 바이러스 감염의 가능한 결과이다.
본원에서, 용어 "강화하는"은 본원의 화합물, 예를 들어, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 사이클릭 다이뉴클레오티드를 동물 또는 인간에 치료학적 유효량으로 투여한 결과로서 유효량의 백신의 면역원성 활성을 증가시키는 임의 형태를 의미하며, 화합물은 유효량의 백신을 동일한 인간 또는 동물에 투여하기 전, 투여와 동시에 또는 투여한 직후 임의 시점에 투여된다.
본원에서, "동물"은 인간을 제외한 포유류, 예를 들어, 돼지, 소, 말, 개, 고양이, 랫 또는 마우스와 같은 가축 또는 시노몰구스 원숭이 또는 침팬지와 같은 인간을 제외한 영장류를 지칭한다.
본원에서, "위험 개체"는 치료할 병태가 발생할 위험이 있는 개체를 지칭한다. "위험" 개체는 본원에 기술된 치료 방법 전에 검출가능한 질환 또는 병태를 가지고 있거나 또는 가지고 있지 않을 수 있으며, 검출가능한 질환이 나타나거나 또는 나타나지 않을 수 있다. "위험"은 개체가 질환 또는 병태의 발병과 관련있으며 당해 기술 분야에 공지된 측정가능한 파라미터인 하나 이상의 소위 위험 인자를 가진 것을 의미한다. 이러한 위험 인자들 중 하나 이상을 가진 개체는 이러한 위험 인자(들)가 없는 개체보다 질환 또는 병태의 발병 가능성이 더 크다.
본원에서, "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은, 질환을 치료하기 위해 개체에 투여하였을 때, 질환에 대해 이러한 치료를 달성하기에 충분한, 화합물의 함량을 비롯하여, 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 발생시키는데 효과적인, 양을 의미한다. 유효량은 화합물, 질환, 질환의 중증도 및 치료할 개체의 나이, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 함량 범위를 포함할 수 있다. 당해 기술 분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회분 이상일 수 있으며, 즉 원하는 치료 엔드포인트를 달성하기 위해 1회 용량 또는 다중 용량이 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료 물질의 투여 맥락에서 고려될 수 있으며, 하나 이상의 다른 물질과 조합하였을 때 검출가능한 또는 유익한 결과를 달성할 수 있거나 또는 달성된다면, 단일 물질이 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 공동-투여되는 화합물들의 적절한 용량은 화합물들의 조합 작용 (예, 상가적인 또는 상승적인 작용)으로 인해 선택적으로 낮출 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량은 (i) 질병에 걸린 세포의 수적 감소; (ii) 종양 크기 감소; (iii) 질병에 걸린 세포의 말초 장기로의 침입을 저해, 지연, 어느 정도 서행, 바람직하게는 중단; (iv) 종양 전이 저해 (예, 어느 정도 서행, 바람직하게는 중단); (v) 종양 증식 저해; (vi) 종양 발생 및/또는 재발 예방 또는 지연; 및 (vii) 암 또는 과증식성 질환과 관련된 한가지 이상의 증상의 어느 정도의 경감일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 암 또는 과증식성 질환의 한가지 이상의 증상을 개선, 완화, 약화 및/또는 지연하는데 충분하다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는, 비-제한적으로, 인간 또는 가축 동물에의 사용이 허용되는 것으로 미국 식의약청으로부터 허가된, 임의의 보강제, 담체, 부형제, 유동화제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향 강화제, 계면활성제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 안정제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
본원에서, "공동-투여"는 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 단위 용량 (unit dosages)의 투여 전 또는 투여 후 본원에 기술된 화합물의 단위 용량의 투여, 예를 들어, 본원에 기술된 화합물을 하나 이상의 부가적인 치료 물질을 투여한 후 수초, 수분 또는 수시간 이내에 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 단위 용량을 먼저 투여한 다음 수초 또는 수분 이내에 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 단위 용량을 투여한다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 단위 용량을 먼저 투여한 다음 본 발명의 화합물의 단위 용량을 수초 또는 수분 이내에 투여한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 단위 용량을 먼저 투여한 다음, 일정 시간 (예, 1-12시간) 경과 후, 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 단위 용량을 투여한다. 다른 구현예들에서, 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 단위 용량을 먼저 투여한 다음, 일정 시간 (예, 1-12시간) 경과 후, 본 발명의 화합물의 단위 용량을 투여한다. 본원에 기술된 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 공동-투여는, 일반적으로, 각 물질의 치료학적 유효량이 개체의 신체에 존재하도록, 본원에 기술된 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료 물질을 동시 또는 연속 투여하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 프로드럭을 제공한다. "약제학적으로 허용가능한" 또는 "생리학적으로 허용가능한"은 수의학 또는 인간 약제 용도로 적합한 약학적 조성물을 제조하는데 이용가능한 화합물, 염, 조성물, 투약 형태 및 기타 물질을 의미한다.
본원에 기술된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 또는 적절할 경우 유리 염기로서 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 유리 염기의 바람직한 약리학적 활성을 가진 화합물의 유리 염기 형태의 무독성 염이다. 이러한 염은 무기 또는 유리 산 또는 염기로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 염기성 질소를 함유한 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 비-제한적인 예로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 크실렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 사이트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트 등이 있다. 그외 적절한 약제학적으로 허용가능한 염 목록은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006에서 확인된다.
본원에 기술된 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"에 대한 예는 또한 알칼리 금속 (예를 들어, 소듐, 포타슘), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (X = C1-C4 알킬) 등의 적절한 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 이는 또한 소듐 염 또는 포타슘 염과 같은 염기 부가 염을 포함한다.
본 발명은, 또한, 탄소 원자에 결합된 수소 원자 1-n개가 중수소 또는 D로 치환될 수 있으며; n이 분자내 수소 원자의 개수인, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이들의 혼합물을 제공한다. 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사 내성을 증가시킬 수 있으며, 따라서, 포유류에 투여하였을 때 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물의 반감기를 높이는데 유용할 수 있다. 예를 들어, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)를 참조한다.　이러한 화합물들은 당해 기술 분야에 잘 알려진 수단에 의해, 예를 들어, 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 출발 물질을 사용하여, 합성한다.
본원에 기술된 화합물에 병합될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 각각 포함한다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 토포그라피 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 식 (J)의 화합물은 일반적으로 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 기존에 사용된 비-표지된 물질 대신 적절한 동윈원소-표지된 물질을 사용해 후술한 바와 같이 실시예에 기술된 공정과 유사한 공정에 의해 제조할 수 있다.
본원에 기술된 구현예들의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 센터를 포함할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학 측면에서 아미노산의 경우 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 형성할 수 있다. 본원은 이러한 가능한 이성질체뿐 아니라 이의 라세믹 및 광학적으로 순수한 형태를 모두 포괄하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)-이성질체들은 키랄 신톤 또는 키랄 물질을 사용해 제조하거나, 또는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화 (fractional crystallization)에 의해 분리할 수 있다. 개별 거울상 이성질체를 제조/분리하기 위한 통상적인 기법으로는 적절한 광학적으로 순수한 전구체로부터 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용한 라세메이트 (또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분리를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 대칭구조 (geometric asymmetry)의 기타 센터를 포함하는 경우, 달리 명시되지 않은 한, 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태들이 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 키랄 형태로 표시된다면, 구현예는 비-제한적으로 특정 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 농화된 형태를 포괄하는 것으로 이해된다. 키랄성이 명시되진 않지만 존재한다면, 구현예는 특정 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 농화된 형태 중 하나; 또는 이들 화합물(들)의 라세믹 또는 스케일믹 (scalemic) 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다. 본원에서, "스케일믹 혼합물"은 입체이성질체들이 1:1 이외의 비율인 혼합물이다.
본원에서, "입체이성질체"는 동일 원자들이 동일한 결합에 의해 결합되지만 상호 교환가능하지 않은 서로 다른 3차원 구조를 가진 화합물을 지칭한다. 본원은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함하며, 서로 겹쳐지지 않는 거울상 분자인 2종의 입체이성질체를 의미하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본원에서, "호변이성질체"는 분자의 하나의 원자에서 동일 분자의 다른 원자로 프로톤이 이동한 것을 의미한다. 본원은 임의의 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
본원에서, "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용의 결과물을 의미한다. 본원에 기술된 화합물의 염의 용매화물 역시 제공된다. 본원에 기술된 화합물의 수화물 역시 제공된다.
본원에서, "수화물"은 본원의 화합물에 하나 이상의 물 분자가 화학적으로 조합된 것을 의미한다.
본원에서, "프로드럭"은, 인체에 투여시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 모 약물로 변환되는 약물의 유도체를 의미한다. 일부 구현예에서, 프로드럭은, 인체에 투여시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성의 모 약물로 변환되는, 약물의 생물학적 비활성 유도체이다. 포스포네이트 및 포스페이트에 대한 프로드럭들은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 본원의 화합물에 사용될 수 있는 프로드럭의 예로는 알킬 (예, 메틸 또는 에틸), 벤질 (예, 4-OAc 또는 4-OMe 치횐된 벤질), 아실옥시알킬 (예, 피발로일옥시메틸 (POM)), 알콕시카르보닐옥시 알킬 (예, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸 (POC)), S-아실티오알킬 (예, S-아실-2-티오에틸 (SATE), 예를 들어 S-피발로일-2-티오에틸), 스테로이드계 (예, 콜레스테릴), 글리세롤 지방 알코올 (예, -CH2OCH2(CH2)14CH3) 에스테르와 같은 에스테르, 및 아미노산 아미데이트 (예, 알라닌 O-알킬 에스테르 아미데이트)와 같은 아미데이트 등이 있다.
III. 화합물
일 측면에서, 본 발명은 식 (J)의 화합물 또는 이의 위치이성질체, 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나,
L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나,
L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나,
L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나,
L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나,
L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나,
L1은 -CH(OR15)-이고, L2는 -CH(OR15)-이거나,
L1은 -CH(OR15)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나, 또는
L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -CH(OR15)-이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -CH2-이고;
X1 및 X3는 각각 독립적으로 OH, SH, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;
X2 및 X4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
R1, R5, R8 및 R12은 각각 독립적으로 H, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR15, CON(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;
R2, R3, R4, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, N3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;
R6, R7, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR15, CON(R15)2, OR15, SR15, N(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;
각각의 R15은 독립적으로 H, -C(=Z)R16, -C(=Z)OR16, -C(=Z)SR16, -C(=Z)N(R16)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;
각각의 R16은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;
각각의 Z는 독립적으로 O, S 또는 NR15이고;
K1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -NR15-의 변수이고;
Base1 및 Base2는 각각 독립적으로
Figure pct00006
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이고
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH2, OR15, SR15, NHR15, N(R15)2 또는 R16이고; 및
여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴은, 독립적으로 각각의 경우에, -OH; -SH; -NH2; =O; =NH; =S; 할로겐; -N3; 1, 2 또는 3개의 -OH, -CN, -O(C=O)ORB, -O(C=O)RB 또는 -COORB로 선택적으로 치환된 C6-C10; 비-치환된 C1-C6 알킬; 비-치환된 C1-C6 알콕시; 비-치환된 C1-C6 알킬티오; 비-치환된 C1-C6 알킬아미노; 비-치환된 C1-C6 다이알킬아미노; -CN; -O(C=O)ORB; -O(C=O)RB; 또는 -COORB 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환되며; 여기서 RB는 H 또는 비-치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (J)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 식 (J)의 화합물은 식 (I)의 구조를 가진 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00009
식 (J) 또는 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
L1은 -C(R6R7)-O-이고; L2는 -C(R13R14)-O-이거나; 또는
L1은 -C(R6R7)-O-이고; L2는 -O-C(R13R14)-이거나; 또는
L1은 -O-C(R6R7)-이고; L2는 -C(R13R14)-O-이거나; 또는
L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고; L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나; 또는
L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고; L2는 -O-C(R13R14)-이거나; 또는
L1은 -O-C(R6R7)-이고; L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나; 또는
L1은 -CH(OR15)-이고; L2는 -CH(OR15)-이거나; 또는
L1은 -CH(OR15)-이고; L2는 -O-C(R13R14)-이거나; 또는
L1은 -O-C(R6R7)-이고; L2는 -CH(OR15)-이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -O-, -S- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 X3는 각각 독립적으로 OH, SH, OR15, SR15 및 N(R15)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2 및 X4는 각각 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R5, R8 및 R12은 각각 독립적으로 H, CH2F, CHF2, CF3, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR15, CON(R15)2, CH2OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, OR15, SR15 및 N(R15)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2, R3, R4, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, F, CI, Br, I, CN, N3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, OR15, SR15 및 N(R15)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6, R7, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, CH2F, CHF2, CF3, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR15, CON(R15)2, CH2OH, CH2N3, OR15, SR15, N(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C2-C10 치환된 헤테로사이클로알킬, C2-C10 아릴, C2-C10 치환된 아릴, C2-C10 헤테로아릴 및 C2-C10 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R15은 독립적으로 H, -C(=Z)R16, -C(=Z)OR16, -C(=Z)SR16, -C(=Z)N(R16)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C2-C10 치환된 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, C2-C10 헤테로아릴 및 C2-C10 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R16은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C2-C10 치환된 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, C2-C10 헤테로아릴 및 C2-C10 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Z는 독립적으로 O, S 및 NR15으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
K1은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-, -NH- 및 -NR15-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Base1 및 Base2는 각각 독립적으로
Figure pct00010
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH2, OR15, SR15, NHR15, N(R15)2 또는 R16이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 알킬은 선형 또는 분지형의 C1-C6, 바람직하게는 C2-C6, 탄화수소 체인이며; 예를 들어, -OH, -SH, -NH2, =O, =NH, =S, ≡N, 할로겐, -N3, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, -CN 및 -COORp로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비-치환된, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아밀, t-아밀, n-펜틸, n-헥실 등이고, 여기서 Rp는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형의 C2-C6 탄화수소 체인이며, 예를 들어 에테닐, 알릴, 2-부티닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 등이며; 여기서 알케닐은 -OH, -SH, -NH2, =O, =NH, =S, ≡N, 할로겐, -N3, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, -CN 및 -COORp로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 Rp는 수소 또는C1 -C6 알킬이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 알키닐은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형의 C2 -C6 탄화수소 체인이며, 선택적으로 이중 결합을 또한 포함할 수 있으며; 예를 들어, 에티닐 또는 프로피닐이 있으며, 여기서 알키닐은 -OH, -SH, -NH2, =O, =NH, =S, ≡N, 할로겐, -N3, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, -CN 및 -COORp로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 Rp는 수소 또는 C1 -C6 알킬이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 바람직하게는 3-9개의 탄소 원자를 가진 사이클릭 탄화수소 체인이며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이며; 선택적으로, 이는 축합된 고리 또는 브릿지된 고리 형태일 수 있다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬은 2-10개, 바람직하게는 4-10개의 탄소 원자와 하나 이상의 이종원자, 바람직하게는 O, S, N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2개의 이종원자를 포함하며; 3-12개의 고리 구성원 및 N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-4개를 가진 하나 이상의 포화 또는 부분 불포화된 고리 시스템을 포함하는, 탄화수소 기이다. 일부 구현예에서, 비-제한적인 예로, B, Al, Si 및 P 등의, 부가적인 이종원자도 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 이종원자는, 비-제한적으로, -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 산화될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 3-6, 4-6, 5-6, 3-8, 4-8, 5-8, 6-8, 3-9, 3-10, 3-11 또는 3-12개의 고리 구성원과 같은 임의 개수의 고리 원자를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기에, 1, 2, 3 또는 4 또는 1-2, 1-3, 1-4, 2-3, 2-4 또는 3-4 등의 임의 개수의 이종원자가 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3-이성질체 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥산 (테트라하이드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라하이드로티오펜), 티안 (테트라하이드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티라졸리딘, 이소티라졸리딘, 다이옥솔란, 다이티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 다이옥산 또는 다이티안 등의 기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템에 융합되어, 비-제한적으로, 인돌린 등의 멤버를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -N3, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, -CN, -CRp=O 및 -COORp로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가적으로 치환될 수 있으며, 여기서 Rp는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 알콕시는 Ra가 C1-C4 알킬인 -CRa 기이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 알킬아미노는 Rb가 C1-C4 알킬인 -HNRb 기이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 알킬티오는 Rb가 C1-C4 알킬인 -SRb 기이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 아릴은 OH, -SH, -NH2, 할로겐, -N3, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, -CN, -CRp=O 및 -COORp로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 하나 이상의 방형족 고리 및 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 기이며, 여기서 Rp는 수소 또는 C1 -C6 알킬이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 2-10, 바람직하게는 4-10개의 탄소 원자와 하나 이상의 이종원자, 바람직하게는 O, S, N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 포함하며; 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는, 탄화수소 기이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -N3, C1 -C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, -CN, -CRp=O 및 -COORp로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가적으로 치환될 수 있으며, 여기서 Rp는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 인돌 및 피리딘으로 된 군으로부터 선택된다.
식 (J) 및/또는 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, X2 및 X4는 각각 O이다.
식 (J) 및/또는 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, Y2는 -O- 또는 -CH2-이다. 일부 구현예에서, Y2는 -O-이다.
식 (J) 및/또는 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R1, R2, R5, R8, R11, 및 R12은 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N3 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R5, R8, R11 및 R12은 각각 독립적으로 H, OH, F, CN 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R5, R8, R11 및 R12은 각각 독립적으로 H, CN 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R5, R8, R11 및 R12은 각각 H이다.
일부 구현예에서, 식 (J)의 화합물은 식 (IIa)의 구조를 가지거나 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00013
일부 구현예에서, 식 (J), (I) 및/또는 (IIa)의 화합물은 식 (Ia)의 구조를 가지거나 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00014
식 (J), (I), (Ia) 및/또는 (IIa)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, Y1은 -O- 또는 -CH2-이다. 일부 구현예에서, Y1은 -O-이다. 일부 구현예에서, Y1은 -CH2-이다.
식 (J), (I), (Ia) 및/또는 (IIa)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, X1 및 X3는 각각 독립적으로 OR15 또는 SH이다. 일부 구현예에서, X1 및 X3는 각각 독립적으로 OR15이다. 일부 구현예에서, R15은 -O(C=O)ORB; -O(C=O)RB; 또는 -COORB 1 또는 2개로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며, 예를 들어, R15은 -O(C=O)ORB로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, RB는 C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, sec-헥실 또는 tert-헥실이다. 일부 구현예에서, X1 및 X3는 각각 OR15이며, R15은 -O(C=O)RB로 치환된 CH2이고, RB는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, X1 및 X3는 각각 OR15이고, R15은 -O(C=O)ORB로 치환된 CH2이고, RB는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, X1은 OH 또는 SH이고, 및 X3는 OH이다. 일부 구현예에서, X1 및 X3는 각각 OH이다. 일부 구현예에서, X1은 SH이고, X3는 OH이다.
식 (J), (I), (Ia) 및/또는 (IIa)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, OR15, F, Cl, Br, I, CN, N3 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, OH 또는 F이다. 일부 구현예에서, R3 및 R4 중 하나 이상은 H이다. 일부 구현예에서, R15은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
식 (J), (I), (Ia) 및/또는 (IIa)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R9은 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N3 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R9은 H, OH, F, Cl, CN 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R9은 H, OH 또는 F이다. 일부 구현예에서, R9은 H이다. 일부 구현예에서, R9은 OH이다. 일부 구현예에서, R9은 F이다.
식 (J), (I), (Ia) 및/또는 (IIa)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, OR15, F, Cl, Br, I, CN, N3 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, OH 또는 F이다. 일부 구현예에서, R9 및 R10 중 하나 이상은 H이다. 일부 구현예에서, R15은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
식 (J), (I), (Ia) 및/또는 (IIa)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R9은 OH이고, R10은 H이다. 일부 구현예에서, R9은 F이고, R10은 H이다. 일부 구현예에서, R9은 H이고, R10은 OH이다. 일부 구현예에서, R9은 H이고, R10은 F이다.
식 (J), (I), (Ia) 및/또는 (IIa)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R9은 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N3 또는 C1-C6 알킬이고, R10은 H이다. 일부 구현예에서, R9은 H, OH, F, Cl, CN 또는 C1-C6 알킬이고, R10은 H이다. 일부 구현예에서, R9은 H, OH 또는 F이고, R10은 H이다. 일부 구현예에서, R9 및 R10은 각각 H이다. 일부 구현예에서, R9은 OH이고, R10은 H이다. 일부 구현예에서, R9은 F이고, R10은 H이다.
식 (J), (I), (Ia) 및/또는 (IIa)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R9은 H이고, R10은 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N3 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R9은 H이고, R10은 H, OH, F, Cl, CN 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R9은 H이고, R10은 H, OH 또는 F이다. 일부 구현예에서, R9 및 R10은 각각 H이다. 일부 구현예에서, R9은 H이고, R10은 OH이다. 일부 구현예에서, R9은 H이고, R10은 F이다.
식 (J), (I), (Ia) 및/또는 (IIa)에 도시한 바와 같이, L1 및 L2에서 원자들의 연결은 좌에서 우측 방향으로 읽는다. 예를 들어, 식 (IIa)의 화합물에서, L2가 -O-C(R13R14) 경우, 산소 원자는 인 원자에 결합하고, -C(R13R14)-에서 탄소는 테트라하이드로푸란에 결합하며, 이와는 별개로 L2가 -C(R13R14)-O-인 경우, 산소 원자는 테트라하이드로푸란 고리에 결합하고 -C(R13R14)-에서 탄소는 인 원자에 결합한다.
식 (J), (I), (Ia) 및/또는 (IIa)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -CH(OR15)-, -C(R6R7)-O-, -O-C(R6R7)- 또는 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이되, L1 및 L2 중 하나 이상은 -CH(OR15), -C(R6R7)-O- 또는 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이다. 일부 구현예에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -CH(OR15)-, -C(R6R7)-O-, -O-C(R6R7)- 또는 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이되, L1 및 L2 중 하나 이상은 -O-CH2-가 아니다. 일부 구현예에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -C(R6R7)-O-, -O-C(R6R7)- 또는 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이되, L1 및 L2 중 하나 이상은 -C(R6R7)-O- 또는 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나, L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나, L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나, L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나, L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나, 또는 L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나, L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나, L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나, L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나, L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나, 또는 L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나, L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나, L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나, 또는 L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -O-C(R13R14)- 또는 -C(R13R14)-O-이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나, 또는 L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이다. 일부 구현예에서, L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이다. 일부 구현예에서, L1 및 L2 중 하나 이상은 -O-CH2-가 아니다.
식 (J), (I), (Ia) 및/또는 (IIa)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, K1은 -O-이다.
일부 구현예에서, 식 (J)의 화합물은 식 (IIIa-1)의 구조를 가지거나 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00015
일부 구현예에서, 식 (J)의 화합물은 식 (IIIa-2)의 구조를 가지거나 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00016
식 (J), (I), (Ia), (IIa) 및/또는 (IIIa-2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R4 및 R9은 각각 독립적으로 H, OR15, F, Cl, Br, I, CN, N3 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4 및 R9은 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4 및 R9은 각각 독립적으로 H, OH 또는 F이다. 일부 구현예에서, R4는 OH이고, R9은 H, OH 또는 F이다. 일부 구현예에서, R4는 OH이고, R9은 H이다. 일부 구현예에서, R4 및 R9은 각각 OH이다. 일부 구현예에서, R4는 OH이고, R9은 F이다.
일부 구현예에서, 식 (J)의 화합물은 식 (IIIb)의 구조를 가지거나 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00017
상기 식에서,
Y1은 -O- 또는 -CH2-이고; 및
X1은 OH 또는 SH이다.
식 (IIIb)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, Y1은 -CH2-이다. 일부 구현예에서, Y1은 -O-이다.
일부 구현예에서, 식 (J)의 화합물은 식 (IIIc)의 구조를 가지거나 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00018
일부 구현예에서, 식 (J)의 화합물은 식 (IIId)의 구조를 가지거나 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00019
식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, CN, F, Cl, COOR15, CON(R15)2, OR15, SR15, N(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, CN, F, Cl, COOR15, CON(R15)2, OR15, SR15, N(R15)2 또는 C1-C6 알킬이되, 각각의 R15은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, CN, F, Cl, CH2OH 또는 CH2N3이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 H이다.
식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R6, R7, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, CN, F, Cl, COOR15, CON(R15)2, OR15, SR15, N(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R6, R7, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, CN, F, Cl, COOR15, CON(R15)2, OR15, SR15, N(R15)2 또는 C1-C6 알킬이되, 각각의 R15은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R6, R7, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, CN, F, Cl, CH2OH 또는 CH2N3이다. 일부 구현예에서, R6, R7, R13 및 R14은 각각 H이다.
식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R10은 H, OR15, F, Cl, Br, I, CN, N3 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R10은 H, F, Cl, Br, I, CN, N3, OR15, SR15 또는 N(R15)2이다. 일부 구현예에서, R10은 H, F, CN, N3, OR15, SR15 또는 N(R15)2이다. 일부 구현예에서, R10은 H, F, CN, OR15, SR15 또는 N(R15)2이되, R15은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R10은 H, OH, F, Cl, CN 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R10은 H, OH 또는 F이다. 일부 구현예에서, R10은 H이다. 일부 구현예에서, R10은 OH이다. 일부 구현예에서, R10은 F이다.
식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R4는 H, OR15, F, Cl, Br, I, CN, N3 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 H, F, Cl, Br, I, CN, N3, OR15, SR15 또는 N(R15)2이다. 일부 구현예에서, R4는 H, F, CN, N3, OR15, SR15 또는 N(R15)2이다. 일부 구현예에서, R4는 H, F, CN, OR15, SR15 또는 N(R15)2이되, R15은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 H, OH, F, Cl, CN 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 H, OH 또는 F이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 일부 구현예에서, R4는 OH이다. 일부 구현예에서, R4는 F이다.
식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R4 및 R10은 각각 독립적으로 H, OR15, F, Cl, Br, I, CN, N3 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4 및 R10은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, N3, OR15, SR15 또는 N(R15)2이다. 일부 구현예에서, R4 및 R10은 각각 독립적으로 H, F, CN, N3, OR15, SR15 또는 N(R15)2이다. 일부 구현예에서, R4 및 R10은 각각 독립적으로 H, F, CN, OR15, SR15 또는 N(R15)2이되, R15은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4 및 R10은 각각 독립적으로 H, OR15, F 또는 CN이다. 일부 구현예에서, R4 및 R10은 각각 독립적으로 H, OH, F 또는 N이다. 일부 구현예에서, R4 및 R10은 각각 독립적으로 H, OH 또는 F이다. 일부 구현예에서, R4는 OH이고, R10은 H, OH 또는 F이다. 일부 구현예에서, R4 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 OH이다. 일부 구현예에서, R4 및 R10은 각각 독립적으로 OH 또는 F이다. 일부 구현예에서, R4 및 R10은 각각 OH이다. 일부 구현예에서, R4는 H이고, R10은 OH이다. 일부 구현예에서, R4는 OH이고, R10은 H이다. 일부 구현예에서, R4는 OH이고, R10은 F이다.
식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, Base1 및 Base2는 각각 독립적으로
Figure pct00020
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이다.
상기 식에서,
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH2, OR15, SR15, NHR15, N(R15)2 또는 R16이다.
일부 구현예에서, Base1 및 Base2는 각각 독립적으로
Figure pct00023
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
이다.
상기 식에서,
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH2, OR15, SR15, NHR15, N(R15)2 또는 R16이다.
일부 구현예에서, Base1 및 Base2는 각각 독립적으로
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이다.
일부 구현예에서, Base1은
Figure pct00034
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
이고;
Base2는
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이다.
일부 구현예에서, Base1은
Figure pct00044
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
이고;
Base2는
Figure pct00047
이다.
일부 구현예에서, Base1은
Figure pct00048
이고, Base2는
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
이다.
일부 구현예에서, Base1은
Figure pct00056
이고, Base2는
Figure pct00057
이다.
일부 구현예에서, Base1은
Figure pct00058
이고, Base2는
Figure pct00059
이다.
식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 화합물은 하기 구조를 가지거나, 또는 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
또는
Figure pct00078
의 구조를 가지거나, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 하기 구조를 가지거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00079
일부 구현예에서, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00080
일부 구현예에서, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 하기 구조를 가지거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다::
Figure pct00081
일부 구현예에서, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00082
일부 구현예에서, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 하기 구조를 가지거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00083
일부 구현예에서, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00084
일부 구현예에서, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 하기 구조를 가지거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00085
일부 구현예에서, (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00086
일부 구현예에서, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 하기 구조를 가지거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00087
일부 구현예에서, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00088
일부 구현예에서, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 하기 구조를 가지거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00089
일부 구현예에서, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00090
IV. 조성물
특정 구현예에서, 본원은 본원의 화합물 (예, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 아래에서 보다 상세히 기술된 바와 같이 하나 이상의 추가적인 치료 물질을 포함한다.
본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 통상적인 실무에 따라 선택될 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용해 제조할 수 있다. 정제는 유동화제, 충전제, 결합제 등의 부형제를 포함할 수 있다. 수성 조성물 (aqueous composition)은 무균성 형태 (sterile form)로 준비될 수 있으며, 경구 투여 이외의 다른 방식으로 전달하고자 하는 경우 일반적으로 등장성일 수 있다. 모든 조성물은 선택적으로 Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009에 기술된 것과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 부형제로는 아스코르브산 및 기타 항산화제, EDTA와 같은 킬레이트제, 덱스트린과 같은 탄수화물, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 경구 고체 투약 형태를 비롯한 고체 투약 형태로서 제공된다.
조성물은 경구 투여를 포함한 다양한 투여 경로에 적합한 조성물을 포함한다. 조성물은 단위 투약 형태로 제시될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 임의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법들은 활성 성분 (예, 본원의 화합물 또는 이의 약제학적 염)을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 단계를 포함한다. 조성물은 활성 성분을 액체 부형제 또는 미분화된 고체 (finely divided solid) 부형제 또는 이 둘다와 균일하고 치밀하게 조합한 다음 제품으로 형상화함으로써 제조할 수 있다. 기법 및 제형화는 일반적으로 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006에서 확인된다.
경구 투여에 적합한 본원에 기술된 조성물은 비-제한적으로 활성 성분을 지정된 양을 각각 함유한 캡슐제, 샤셰제 또는 정제 등의 분리된 단위 (단위 투약 형태)로 제시될 수 있다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 정제이다.
본원에 기술된 약학적 조성물은 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 선택적으로 다른 치료 물질과 함께 포함한다. 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물은 의도한 투여 방법에 적합한 임의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구로 사용하는 경우, 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 오일성 현탁제, 분산 산제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭실제가 바람직할 수 있다. 경구 사용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조 분야에 공지된 임의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 맛이 괜찮은 제제를 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제 등의 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 정제 제제에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 포함하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예로, 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 락토스, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 소듐, 포비돈, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예로, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예로, 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예로, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시켜 장기간 연장된 작용 (sustained action)을 제공하기 위해 미세캡슐화 등의 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연제를 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
불활성 성분과 조합하여 투약 형태를 제공할 수 있는 활성 성분의 양은 의도한 치료 개체 및 구체적인 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 인간에 경구 투여하기 위한 투약 형태는 적절한 통상적인 함량의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용해 제형화된 활성 성분 약 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 다양하다.
특정 구현예에서, 본원의 화합물 (예, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 한가지 변형에서 활성 성분이 대사되는 속도에 영향을 미치는 물질을 함유하지 않는다. 즉, 일 측면에서 본원의 화합물을 포함하는 조성물은 본원의 화합물 또는 본원의 화합물과 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 기타 활성 성분의 대사에 영향 (예, 서행, 방해 또는 지연)을 미치는 물질을 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 상세히 기술된 임의의 제조 방법, 제조 키트, 제조 물품이 본원의 화합물 또는 본원의 화합물과 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 기타 활성 성분의 대사에 영향 (예, 서행, 방해 또는 지연)을 미치는 물질을 포함하지 않는 것으로 이해된다.
본원은 인터페론 I, 사이토카인 또는 케모카인의 STING-의존적인 생산을 유도하기 위해 STING 단백질 활성을 조절하는데 이용하기 위한 전술한 약학적 조성물을 또한 포함한다.
본원은 또한 바이러스 감염, B형 간염 바이러스, HIV에 의해 유발되는 감염, 과증식성 질환 또는 암을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 전술한 약학적 조성물을 포함한다.
일부 구현예에서, 전술한 약학적 조성물은 인간 또는 동물에 사용하기 위한 것이다.
본원은, 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한, 치료학적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 또는 부형제에 결합시키거나 또는 이를 혼합함으로써, 제조할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 단일 활성 성분으로서 투여하기 위한, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물을 포함한다.
일 측면에서, 본원은 공지된 약물내 다른 활성 성분과 상승 작용을 가지는 2차 또는 다른 활성 성분으로서 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물의 용도 또는 이러한 약물과 함께, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물의 투여를 제공한다.
본원의 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 프로드럭 형태 또는 생체내에서 활성 성분을 방출하는 기타 적절하게 변형된 형태로 사용될 수 있다.
V. 방법
일 구현예에서, 본원은, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의, 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 치료학적 유효량으로 필요한 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본원은, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의, 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, STING 단백질의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 어댑터 단백질은 또한 STING, STING 단백질, 막관통 단백질 173 (TMEM173), MPYS, IRF3 활성화의 매개인자 (MITA) 또는 소포체 인터페론 자극인자 (ERIS)라고도 하며, 이는 인간에서 TMEM173 유전자 (UniProt code Q86WV6; NCBI 참조 서열: NP_938023.1 (이소형 1) 및 NP_001288667 (이소형 2))에 의해 코딩되는 단백질이다. STING 어댑터 단백질은 직접적인 세포질 DNA 센서 (CDS)로서, 그리고 여러가지 분자 기전을 통한 인터페론 I 신호전달에서의 어댑터 단백질로서 기능하는 것으로 여겨진다. STING 어댑터 단백질은 TBK1을 통해 하류 전사 인자 STAT6 및 IRF3를, IKKβ를 통해 NF-κB를 활성화하여, 항-바이러스 반응 또는 세포내 병원체에 대한 선천적인 면역 반응을 유발할 수 있는 것으로 입증되었다. STING 어댑터 단백질은, 세포가 바이러스, 미코박테리아 및 세포내 기생충과 같은 세포내 병원체에 감염되었을 때, 인터페론 I 생산을 유도함으로써 선천적인 면역에 역할을 수행한다. STRING 어댑터 단백질에 의해 매개되는 인터페론 I은 오토크린 및 파라크린 신호전달을 통해 감염된 세포와 인접 세포를 국소 감염으로부터 보호한다.
또한, 본원은, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 치료학적 유효량으로 필요한 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, STING 어댑터 단백질의 조절에 반응성인 질환 또는 병태 (disease or condition responsive to the modulation of STING adaptor protein)를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본원은, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물에서 STING 어댑터 단백질-의존적인 인터페론 I, 사이토카인 또는 케모카인을 유도하는 방법을 제공한다.
STING 어댑터 단백질의 활성화는 단백질 키나제 TBK1을 활성화하고, 후속적으로 이는 하류 전사 인자 NF-κB 및 IRF-3를 활성화한다. STING 어댑터 단백질의 활성화는 궁극적으로 인터페론 I 및 III뿐 아니라 다양한 사이토카인 및 케모카인, 예를 들어 IL-6, TNFα 및 INFγ의 방출을 야기하는 것으로 보인다. 즉, 인간 또는 동물에서 STING 어댑터 단백질-의존적인 인터페론 I, 사이토카인 또는 케모카인의 유도는 인간 또는 동물에서 NF-κB, IRF-3, 인터페론 I, 인터페론 III, IL-6, TNFα 및 INFγ 중 하나 이상의 활성화를 야기한다.
본원은, 또한, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 치료학적 유효량으로 필요한 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예를 들어 B형 간염 바이러스 또는 HIV 바이러스에 의한 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 바이러스 감염은 바이러스, 예를 들어, 헤파드나바이러스과 (Hepadnaviridae) 바이러스 유래의 바이러스, 예를 들어 B형 감염 바이러스; 또는 임의의 레트로바이러스, 예를 들어, 라우스 육종 바이러스와 같은 알파레트로바이러스; 시미안 레트로바이러스와 같은 베타레트로 바이러스; 보바인 루케미아 바이러스 또는 HTLV-1, HTLV-2 및 HTLV-3 등의 인간 T-림포트로픽 바이러스 (HTLV)와 같은 델타레트로바이러스; 뮤라인 루케미아 바이러스 또는 고양이 루케미아 바이러스와 같은 감마레트로바이러스; 또는 HIV-1 및 HIV-2 등의 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 시미안 면역결핍 바이러스, 말 감염성 빈혈 바이러스, 보바인 면역결핍 바이러스, 토끼 내인성 렌티바이러스 타입 K (RELIK) 및 고양이 면역결핍 바이러스 등의 렌티바이러스에 의해 유발되는 임의의 감염일 수 있다.
본원은, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 치료학적 유효량으로 필요한 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 질환 또는 암의 치료 또는 예방 방법을 또한 제공한다.
과증식성 질환은 암 세포가 아닌 세포의 과도한 증식으로 유발되는 질환을 포함한다. 이러한 병태로는, 비-제한적으로 건선, 광선각화증 (actinic keratoses) 및 지루성 각화증, 사마귀, 켈로이드 및 습진 등이 있다.
본원의 방법에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 암으로는 고형 종양 및 림프종, 비-제한적인 예로, 부신암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 대장암, 결장직장 암, 안구암, 두경부암, 신장 세포 암종과 같은 신장암, 간암, 비-소 세포성 폐암과 같은 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 편평 세포암 및 흑색종과 같은 피부암, 갑상선암, 자궁암, 질암, 및 다발성 골수종과 같은 골수종 등이 있다. 암은 나이브 (naive)이거나, 또는 재발성 및/또는 난치성일 수 있다.
일부 구현예에서, 암은 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 난치성 iNHL, 다발성 골수종 (MM), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프성 백혈병 (ALL), B 세포 ALL, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 소형 림프성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 소포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T 세포 림프종, B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL) 또는 변연부 림프종 (MZL)이다. 일 구현예에서, 암은 미세 잔존 질환 (MRD)이다. 일부 구현예에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL) 및 난치성 iNHL로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다. 일부 구현예에서, 암은 난치성 iNHL이다. 일부 구현예에서, 암은 만성 림프성 백혈병 (CLL)이다. 일부 구현예에서, 암은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)이다.
일부 구현예에서, 암은 췌장암; 방광암; 결장직장암; 전이성 유방암을 비롯한 유방암; 안드로겐-의존적인 전립선암 및 안드로겐-독립적인 전립선암을 비롯한 전립선암; 예를 들어 전이성 신장 세포 암종을 비롯한 신장암 (kidney cancer 또는 renal cancer); 간세포성 암; 예를 들어 비-소 세포성 폐암 (NSCLC), 기관지 폐포암 (BAC) 및 폐의 선암종을 비롯한 폐암; 예를 들어 진행성 상피 또는 원발성 복막암 등의 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 예를 들어, 두경부의 편평 세포암을 비롯한 두경부암; 흑색종; 전이성 신경내분비 종양을 비롯한 신경내분비암; 예를 들어 신경교종, 역형성 핍지교종, 성체 다형성 교모세포종 및 성체 역형성 성상세포종을 비롯한 뇌암; 골암; 및 연조직 육종, 간암종, 직장암, 음경암, 외음부암, 갑상선암, 침샘 암종, 자궁내막암, 자궁암, 간종양, 간세포성 암, 간암, 위장암 등의 위암 (gastric cancer 또는 stomach cancer), 복막의 암, 폐의 편평 상피암 (squamous carcinoma), 위식도암, 담관암, 담낭암, 결장직장암/충수암, 편평세포암 (예, 상피 편평세포암)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고형 종양이다.
본원에 제공되는 임의의 치료 방법을 이용해 다양한 병기의 암을 치료할 수 있다. 예를 들어, 암의 병기는 초기, 진행성 (advanced), 국소 진행성, 관해 (remission), 난치성, 관해 후 재발 및 진행성 (progressive)을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
개체
본원에 제공되는 임의의 치료 방법은 암으로 진단되거나 또는 암으로 의심되는 개체 (예, 인간)를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 본원에서, 개체는, 예를 들어 인간을 포함한 포유류를 지칭한다.
일부 구현예에서, 개체는 암 또는 과증식성 질환과 관련된 한가지 이상의 증상을 나타내는 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 개체는 암과 관련된 한가지 이상의 증상을 나타내는 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 개체는 암의 초기 상태인 개체이다. 다른 구현예들에서, 개체는 암이 진행성 단계에 있는 개체이다.
일부 구현예에서, 개체는 진단된 또는 진단되지 않은 암 또는 과증식성 질환의 발병 위험이 있거나, 또는 유전적으로 또는 달리 취약한 (예, 위험 인자) 인간일 수 있다. 본원에서, "위험" 개체는 암 발병 위험이 있는 개체이다. 개체는 검출가능한 질환을 앓고 있거나 또는 앓고 있지 않을 수 있으며, 본원에 기술된 치료 방법 이전에 검출가능한 질환을 나타내거나 또는 나타내지 않을 수 있다. 위험 개체는, 본원에 기술된 암 발병과 관련있는 측정가능한 파라미터인, 하나 이상의 소위 위험 인자를 가지고 있을 수 있다. 이러한 위험 인자 하나 이상을 가진 개체는 위험 인자(들)가 없는 개체보다 암 발병 가능성이 더 높다. 이러한 위험 인자는, 예를 들어, 성별, 나이, 인종, 식이, 기존 병력, 전구 질환 (precursor disease)의 존재, 유전자 (예, 유전성) 요인 및 환경 노출을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 암 위험 개체는, 예를 들어, 질환에 걸린 친척이 있는 개체, 및 유전자 마커 또는 생화학적 마커 분석에 의해 결정된 위험을 가진 개체를 포함한다.
또한, 개체는 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술 또는 이들의 임의 조합과 같은 한가지 이상의 표준 요법들을 시술 중인 인간일 수 있다. 즉, 본원에 제공되는 하나 이상의 화합물은 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술 또는 이들의 조합을 투여하기 전, 투여하는 중 또는 투여한 후에 투여할 수 있다.
일부 구현예에서, 개체는 (i) 한가지 이상의 화학요법 치료에 실질적으로 불응성이거나 또는 (ii) 화학요법을 이용한 치료 후 재발하거나, 또는 (i) 및 (ii)인 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 개체는 2가지 이상, 3가지 이상 또는 4가지 이상의 화학요법 치료 (표준 또는 실험 화학요법 포함)에 불응성이다.
또한, 본원은, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 치료학적 유효량으로 필요한 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 백신의 효능을 강화하는 방법을 제공한다.
본원은, 인간 또는 동물에서 약제에 사용하기 위한, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 포함한다.
본원은, 인간 또는 동물에서 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 포함한다.
본원은, STING 단백질의 활성 조절에 사용하기 위한, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 포함한다.
또한, 본원은, STING 단백질의 조절에 반응성인 인간 또는 동물에서 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 포함한다.
또한, 본원은, 인간 또는 동물에서 인터페론 I, 사이토카인 또는 케모카인을 STING 의존적으로 유도하는데 사용하기 위한, 단독 또는 하나 이상의 치료학적 활성 물질과 조합되는, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 포함한다.
또한, 본원은, 인간 또는 동물에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 단독 또는 하나 이상의 치료학적 활성 물질과 조합되는, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 포함한다.
또한, 본원은, 인간 또는 동물에서 B형 간염 바이러스 또는 HIV에 의해 유발되는 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 단독 또는 하나 이상의 치료학적 활성 물질과 조합되는, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 포함한다.
또한, 본원은, 동물 및 인간에서 과증식성 질환 또는 암을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 단독 또는 하나 이상의 치료학적 활성 물질과 조합되는, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 포함한다.
또한, 본원은, 인간 또는 동물에서 백신 효능을 강화하는데 사용하기 위한, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드를 포함한다.
또한, 본원은 인간 또는 동물에서 STING-의존적인 인터페론 I, 사이토카인 또는 케모카인 생산을 유도하기 위한 STING 단백질 활성을 조절하는데 사용하기 위한 약학적 조성물을 포함한다.
또한, 본원은 인간 또는 동물에서 바이러스 감염, B형 간염 바이러스에 의해 유발되는 감염, HIV에 의해 유발되는 감염, 과증식성 질환 또는 암을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약학적 조성물을 포함한다.
또한, 본원은, B형 간염 바이러스에 의해 유발되는 감염, HIV에 의해 유발되는 감염, 과증식성 질환 또는 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 본원에 제공되는 사이클릭 다이뉴클레오티드의 용도를 포함한다.
VI. 투여
본원의 화합물 (본원에서 활성 성분으로서 지칭됨)은 치료할 병태에 적합한 임의 경로에 의해 투여할 수 있다. 적합한 경로로는 경구, 직장, 코, 국소 (볼 및 설하 등), 경피, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 진피내, 종양내, 척추강내 및 경막외 등) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어, 수용자의 병태에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본원에 기술된 특정 화합물의 이점은 이를 경구 생체이용가능하고 경구로 투여할 수 있다는 것이다.
본원의 화합물은, 약 1달 이상, 약 2달 이상, 약 3달 이상, 약 6달 이상 또는 약 12달 이상 또는 그 보다 더 긴 기간 등의 바람직한 기간 또는 지속 기간 동안 효과적인 투여 용법에 따라 개체에 투여할 수 있다. 일 예에서, 화합물은 개체의 생애 동안 매일 또는 간헐적인 스케줄로 투여된다.
본원의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 주치의의 판단에 근거하여 치료 코스에서 조정될 수 있다.
화합물은 유효량으로 개체 (예, 인간)에 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 매일 1회로 투여된다.
화합물은 경구 또는 비경구 (예, 정맥내) 투여와 같은 임의의 이용가능한 경로 및 수단에 의해 투여할 수 있다. 화합물의 치료학적 유효량은 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.00001 mg/kg 내지 약 10 mg/(체중) kg/일, 예를 들어 약 0.0001 mg/(체중) kg/일 내지 약 10 mg/(체중) kg/일, 또는 약 0.001 mg/(체중) kg/일 내지 약 1 mg/(체중) kg/일, 또는 약 0.01 mg/(체중) kg/일 내지 약 1 mg/(체중) kg/일, 또는 약 0.05 mg/(체중) kg/일 내지 약 0.5 mg/(체중) kg/일, 또는 약 0.3 mg/일 내지 약 30 mg/일, 또는 약 30 mg 내지 약 300 mg/일을 포함할 수 있다.
본원의 화합물은 임의의 투여 함량의 본원의 화합물(예, 화합물 1 mg 내지 1000 mg)로 하나 이상의 부가적인 치료 물질과 조합될 수 있다. 치료학적 유효량은 약 1 mg/투여 (dose) 내지 약 1000 mg/투여, 예로, 약 50 mg/투여 내지 약 500 mg/투여 또는 예로, 약 100 mg/투여 내지 약 400 mg/투여 또는 예로, 약 150 mg/투여 내지 약 350 mg/투여 또는 예로, 약 200 mg/투여 내지 약 300 mg/투여를 포함할 수 있다. 본원의 화합물의 다른 치료학적 유효량은 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 약 500 mg/투여이다. 본원의 화합물의 다른 치료학적 유효량은 약 100 mg/투여, 또는 약 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 또는 약 500 mg/투여이다. 1회 용량 (single dose)은 매시간, 매일 또는 매주로 투여할 수 있다. 예를 들어, 1회 용량은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간 또는 24시간 간격으로 1회 투여할 수 있다. 1회 용량은 또한 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 간격으로 1회 투여할 수 있다. 1회 용량은 또한 1주, 2주, 3주 또는 4주 간격으로 1회 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 1회 용량은 매주 1회로 투여할 수 있다. 1회 용량은 매달 1회로 투여할 수 있다.
식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 사이클릭 다이뉴클레오티드 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 임의의 것을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 키트 역시 본원에 포함된다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상 (예, 1, 2, 3, 4, 1 또는 2 또는 1-3 또는 1-4개)의 부가적인 치료 물질과 조합하여 포함하는 키트를 제공한다.
VII. 조합 요법
특정 구현예에서, 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 1 또는 2, 1-3 또는 1-4)의 부가적인 치료 물질의 치료학적 유효량과 조합하여, 본원에 기술된 화합물, 예를 들어, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 앓고 있거나 또는 발병 위험성이 있는 인간에서 감염성 질환, 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 감염, HIV 감염, 암 또는 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본원은, 바이러스 감염을 치료하는데 적합한 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 1 또는 2, 1-3 또는 1-4)의 부가적인 치료 물질의 치료학적 유효량과 조합하여, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 B형 간염 바이러스 감염이다. 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 HIV 감염이다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 부가적인 치료 물질과 조합된다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 2종의 부가적인 치료 물질들과 조합된다. 다른 구현예들에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 3종의 부가적인 치료 물질들과 조합된다. 추가적인 구현예들에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 부가적인 치료 물질 4종과 조합된다. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 부가적인 치료 물질들은 동일한 치료제 클래스로부터 선택되는 서로 다른 치료 물질이거나, 및/또는 서로 다른 치료제 클래스로부터 선택될 수 있다.
조합 요법의 투여
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 부가적인 치료 물질과 함께 투여된다. 본원에 기술된 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 공동-투여는, 통상적으로, 본원에 기술된 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 치료학적 유효량들이 모두 개체 체내에 존재하도록, 본원에 기술된 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 동시 또는 순차적인 투여를 의미한다. 순차적으로 투여하는 경우, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여할 수 있다.
본원에 기술된 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 공동-투여는, 일반적으로, 각 물질의 치료학적 유효량이 환자의 체내에 존재하도록, 본원에 기술된 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 동시적인 또는 순차적인 투여를 의미한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 (예, 식 J의 임의 화합물)은 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 1 또는 2, 1-3 또는 1-4)의 부가적인 치료 물질과 식 J의 화합물의 임의의 투여량 함량 (예, 화합물 10 mg 내지 1000 mg)으로 조합할 수 있다.
공동-투여는 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 단위 용량을 투여하기 전 또는 투여한 후 본원에 기술된 화합물의 투여 용량을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 부가적인 치료 물질을 투여하고 수초, 수분 또는 수시간 이내에 투여할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물의 단위 용량을 먼저 투여한 다음 수초 또는 수분 이내에 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 단위 용량을 투여한다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 단위 용량을 먼저 투여한 다음 수초 또는 수분 이내에 본원에 기술된 화합물의 단위 용량을 투여한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물의 단위 용량을 먼저 투여한 다음, 일정 시간 (예, 1-12시간) 경과 후 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 단위 용량을 투여한다. 다른 구현예들에서, 하나 이상의 부가적인 치료 물질의 단위 용량을 먼저 투여한 다음, 일정 시간 (예, 1-12시간) 경과 후 본원에 기술된 화합물의 단위 용량을 투여한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 개체에 동시 투여하기 위한 단일한 투약 형태로, 예를 들어 경구 투여하기 위한 고체 투약 형태로 하나 이상의 부가적인 치료 물질과 조합된다.
특정 구현예에서, 식 (J), (I), (Ia), (IIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb), (IIIc) 및/또는 (IIId)의 화합물은 정제로서 제형화되며, 이는 치료 중인 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 정제는 바이러스 질환, 예를 들어 B형 간염 바이러스 또는 HIV에 의한 질환을 치료하기 위한 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 이러한 정제는 매일 1회로 투여하기 적합하다.
일 구현예에서, 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 1 또는 2 또는 1-3)의 부가적인 치료 물질과 조합하여 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 1 또는 2 또는 1-3 또는 1-4)의 부가적인 치료 물질과 조합하여 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트를 제공한다.
VIII. 키트
본원은 본원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 사용 설명서, 예를 들어 바이러스 감염 치료에 대한 사용 설명서를 더 포함할 수 있다. 사용 설명서는 일반적으로 문자로 기록된 설명서이나, 설명서가 든 전자 저장 매체 (예, 자기 디스켓 또는 광학 디스크)도 허용가능하다.
본원은 본원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 수용된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 키트를 제공한다. 선택적으로, 이러한 용기(들)에는 약제의 제조, 사용 및 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 고지가 첨부될 수 있으며, 고지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관의 허가를 나타낸다. 각각의 구성요소 (구성요소가 2 이상일 경우)는 분리된 용기에 포장될 수 있거나, 또는 일부 구성요소들은 교차-반응성 및 유통 기간이 허용된다면 하나의 용기 안에 조합될 수 있다. 키트는 단위 투약 형태, 벌크 패키지 (예, 다중-용량 패키지) 또는 서브-단위 용량 형태일 수 있다. 또한, 키트는 화합물의 다중 단위 용량 및 사용 설명서를 포함할 수 있으며, 약국 (예, 병원 약국 및 조제 약국)에서 보관 및 사용하기에 적합한 함량으로 포장될 수 있다.
또한, 본원은 본원에 기술된 방법으로 사용하기에 적합한 패키지 형태로 본원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 단위 용량을 포함하는 제조 물품 (articles of manufacture)을 제공한다. 적합한 패키지는 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 바이얼, 바셀, 앰플, 바틀, 항아리 (jar), 플렉시블 패키징 등을 포함한다. 제조 물품은 추가적으로 살균 및/또는 밀봉될 수 있다.
IX. 실시예
구현예들은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 이용가능한 중간산물 및 공정에 관한 것이다.
통상적으로 공지된 화학 합성 반응 및 기술된 화합물을 합성하는데 유용한 조건들을 제공하는 다수의 일반적인 참조문헌들을 이용할 수 있다 (예, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, MechanismS 및 Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013 참조).
본원에 기술된 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 분취용 박막 크로마토그래피, 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피 수단 등의 당해 기술 분야에 공지된 임의의 수단에 의해 정제할 수 있다. 정상 및 역상뿐 아니라 이온 수지 등의 임의의 적절한 정지상이 사용될 수 있다. 가장 전형적으로, 기술된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제한다. 예를 들어, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969를 참고한다.
본 발명의 화합물의 임의 제조 공정에서, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필수적이거나 및/또는 바람직할 수 있다. 이는, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006 등의 다수 연구들에서 언급된 통상적인 보호기를 사용해 달성될 수 있다. 보호기는 당해 기술 분야에서 공지된 방법을 이용해 편리한 후속 단계에서 제거할 수 있다.
구현예들의 방법에서 유용한 화학 물질의 예들은 후술한 본원의 일반 제조 방법에 대한 예시적인 합성 반응 및 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자라면, 본원의 다양한 화합물들을 수득하기 위해, 궁극적으로 바람직한 치환이 적절한 경우 보호하거나 또는 보호없이 반응식을 통해 수행하여 원하는 산물을 수득하도록 출발 물질을 적합하게 선택할 수 있음을 알 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 바람직한 치환 대신, 반응식을 통해 수행될 수 있으며 원하는 치환기로 적절한 경우 치환할 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다. 또한, 당해 기술 분야의 당업자라면, 아래 반응식에 도시된 변환들을 특정 펜던트 기의 관능성 (functionality)에 적합한 임의 순서로 수행될 수 있음을 알 것이다. 일반 반응식에 도시된 각각의 반응들은 바람직하게는 사용되는 유기 용매의 환류 온도 내지 약 0℃의 온도에서 수행된다.
본원에 제시된 실시예들은 본원에 기술된 화합물뿐 아니라 화합물을 제조하기 위해 사용되는 중간산물의 합성을 설명한다. 본원에 기술된 각각의 단계들은 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 개별 화합물 배치들을 조합한 다음 이후 합성 단계를 수행할 수 있는 것으로 이해된다.
하기 실시예 설명에서, 구체적인 구현예들이 기술된다. 이들 구현예들은 당해 기술 분야의 당업자가 본 발명에 대한 특정 구현예들을 수행할 수 있도록 충분히 상세하게 기술된다. 다른 구현예들도 활용될 수 있으며, 본원의 범위로부터 이탈하지 않으면서 타당한 기타 변화들도 행할 수 있다. 따라서, 아래 설명은 본원의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 입체화학이 모든 경우들에서 결정된 것은 아니지만, 본 발명의 방법들은 일반적으로 바람직한 산물로서 특정한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제공한다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에서 특정 입체센터의 입체화학이 결정되지 않은 경우, 화합물이 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체적으로 실질적으로 순수할 수 있더라도, 특정 입체센터에서 임의의 입체 화학을 표현하지 않고 화합물을 도시한다.
본원의 화합물의 대표적인 합성 방법은 하기 반응식 및 후술한 특정 실시예에서 기술된다.
실시예들에 상세히 기술된 구체적인 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드는 후술한 일반 합성 방법에 따라 합성할 수 있다. 화합물은 달리 언급되지 않은 한 ChemAxon (Budapest, HU)을 사용해 명명할 수 있다.
아래 실시예들에서 사용된 약어들은 하기를 포함한다:
약어
TEAB 트리에틸암모늄 바이카보네이트
CPG 조절 공극 유리
Bz 벤조일
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCM 다이클로로메탄
DMTr 4,4-다이메톡시트리틸
DMSO 다이메틸설폭사이드
EtOH 에탄올
iPr 이소프로필
LCAA 장쇄 아미노알킬
ACN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MeIm 1-메틸이미다졸
MOP 4-메톡시-1-옥사이드-2-피리딜메탄올
CDDO 2-클로로-5,5-다이메틸-1,3,2- 다이옥사포스포리난-2-옥사이드
NMMNO 4-메틸모르폴린-4-옥사이드
TBDMSCl tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드
TIPSCl 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드
THF 테트라하이드로푸란
tBuOOH tert-부틸 하이드로퍼옥사이드
FBS 소 태아 혈청
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
BSA 소 혈청 알부민
ETT 에틸티오테트라졸
실시예 1. 4'- 포스포노메톡시 뉴클레오시드로부터 유래되는 모노머의 제조
반응식 1
Figure pct00091
화합물 1은 Kim, C. U., et al. (1991). Journal of Organic Chemistry 56(8): 2642-2647에 따라 제조하였다.
BzCN (2.6 g; 20 mmol)을, DCM (80 ml) 중의 뉴클레오시드 1 (1.6 g; 8 mmol) 및 Et3N (2.8 ml; 20 mmol) 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응을 MeOH 1 ml로 퀀칭하고, 증발시켰다. 산물 (2)을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하고 (0-3% EtOH / CHCl3, 용액의 경우, 항상 부피%임), 다이옥산으로부터 동결건조하여 2.3 g (90%)을 수득하였다: HRMS (M+Na)+ C16H13O2N5Na 계산치: 330.09615; 측정치: 330.09618; IR (CHCl3, cm-1): 3406, 3236, 1695, 1609, 1581, 1489, 1454, 1407, 1375, 1336, 1292, 1185, 1132, 1039, 1002, 926, 710, 646, 615; NMR: 표 1 및 2.
50 ml DCM에 용해한 IBr (2.4 g, 12 mmol)을 DCM (50 ml) 중의 뉴클레오시드 2 (1.9 g, 6.0 mmol) 및 (iPrO)2P(O)CH2OH (4.7 g; 24 mmol) 용액에 -25℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 -25℃에서 2시간 교반하고, Et3N 1.7 ml을 첨가하여 퀀칭하였다. 그런 후, 클로로포름 (300 ml) 및 Na2S2O3 용액 (3 x 50 ml)으로 추출한 다음 NaHCO3 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 산물 (3)을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하고 (0-7% EtOH / CHCl3), 다이옥산으로부터 동결건조하여 2.0 g (53%)을 수득하였다: C23H29O6N5INaP HRMS (M+Na)+ 계산치: 652.07923; 측정치: 652.07941; IR (CHCl3, cm-1): 3088, 3066, 2980, 1695, 1608, 1601, 1580, 1512, 1512, 1490, 1452, 1418, 1386, 1375, 1337, 1251, 1236, 1178, 1142, 1098, 1070, 1002, 989, 812, 798, 710, 692, 640, 586, 502; NMR: 표 1 및 2.
THF (30 ml) 중의 포스포네이트 3 (2.0 g, 3.2 mmol) 및 DBU (0.9 ml, 6 mmol) 용액을 65℃에서 가열하였다. 50분 후, 불균질 혼합물을 농축하고, 클로로포름으로 희석한 다음 클로로포름 (100 ml) 및 10% 구연산 용액 (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 산물 (4)을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하고 (0-7% EtOH / CHCl3), 다이옥산으로부터 동결건조하여 1.4 g (90%)을 수득하였다: C23H28O6N5NaP HRMS (M+Na)+ 계산치: 524.16694; 측정치: 524.16696; IR (CHCl3, cm-1): 3411, 3224, 3087, 3066, 1694, 1607, 1601, 1579, 1512, 1512, 1491, 1452, 1386, 1376, 1332, 1287, 1251, 1178, 1142, 1103, 1073, 1002, 991, 835, 820, 798, 710, 691; NMR: 표 1 및 2.
NMMNO (1.2 g, 10.5 mmol) 및 4% OsO4 수용액 (1 ml)을 아세톤 (35 ml) 및 물 (15 ml) 중의 포스포네이트 4 (2.6 g, 5.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 후, Na2S2O3 (0.5 g)를 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 그런 후 반응 혼합물을 농축하여 클로로포름 (100 ml)으로 희석하고, 클로로포름 (300 ml) 및 물 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 산물 (5)을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하고 (0-10% MeOH / CHCl3), 다이옥산으로부터 동결건조하여 2.5 g (90%)을 수득하였다: C23H30O8N5NaP HRMS (M+Na)+ 계산치: 558.17242; 측정치: 558.17226; IR (CHCl3, cm-1): 3279, 2981, 1702, 1614, 1601, 1583, 1514, 1514, 1488, 1458, 1387, 1376, 1353, 1335, 1296, 1248, 1177, 1140, 1134, 1103, 1007, 995, 995, 848, 798, 709, 691, 640; NMR: 표 1 및 2.
DMTr-Cl (1.9 g, 5.5 mmol)을, DCM (50 ml) 중의 포스포네이트 5 (2.4 g, 4.6 mmol) 및 DBU (0.9 ml, 6 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. MeOH (1 ml)를 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 반응 혼합물을 농축한 다음 클로로포름 (150 ml)로 희석하고, 클로로포름 (300 ml)과 물 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 산물 (6)을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하였다 (0-50% 아세톤 / 톨루엔). 위치이성질체 6a와 6b의 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 및 75% MeOH/H2O의 등용매성 용출에 의해 분리하고, 순수한 산물을 다이옥산으로부터 동결건조하여 6a (빨리 용출되는 위치이성질체) 1.8 g (46%) 및 6b (늦게 용출되는 위치이성질체) 1.0 g (26%)을 수득하였다. 6a: C44H48O10N5NaP HRMS (M+Na)+ 계산치: 860.30310; 측정치: 860.30341; IR (CHCl3, cm-1): 3300, 3127, 2980, 2935, 2837, 1703, 1609, 1582, 1510, 1491, 1454, 1412, 1406, 1386, 1376, 1335, 1300, 1252, 1177, 1132, 1103, 1074, 1055, 992, 798, 727, 643; NMR: 표 1 및 2. 6b: C44H48O10N5NaP HRMS (M+Na)+ 계산치: 860.30310; 측정치: 860.30330; IR (CHCl3, cm-1): 3287, 3178, 2980, 2931, 2837, 1703, 1609, 1583, 1510, 1473, 1457, 1403, 1386, 1376, 1332, 1299, 1252, 1178, 1156, 1102, 1056, 990, 798; NMR: 표 1 및 2.
반응식 2
Figure pct00092
Figure pct00093
TBDMSCl (1.5 g, 9.6 mmol)을, DCM (50 ml) 중의 포스포네이트 6a (1.6 g, 1.9 mmol) 및 DBU (1.5 ml, 9.6 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH (1 ml)를 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 반응 혼합물을 클로로포름 (300 ml)과 물 (3 x 100 ml)에서 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 산물 (7a)을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하고 (0-50% 에틸 아세테이트 / 톨루엔), 다이옥산으로부터 동결건조하여 1.5 g (83%)을 수득하였다; C50H62O10N5NaPS HRMS (M+Na)+ 계산치: 974.38958; 측정치: 974.38973; IR (CHCl3, cm-1): 3410, 3172, 2978, 2954, 2933, 2837, 1701, 1609, 1582, 1510, 1491, 1463, 1454, 1447, 1415, 1406, 1386, 1375, 1337, 1297, 1297, 1253, 1253, 1177, 1153, 1106, 1073, 1034, 1005, 988, 829, 785, 727, 674, 645, 595, 585; NMR: 표 1 및 2.
브로모트리에틸실란 (1.3 ml, 9.5 mmol)을, ACN (20 ml) 중의 다이이소프로필 포스포네이트 7a (1.5 g, 1.6 mmol) 및 2,6-루티딘 (2.2 ml, 19 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 농축 및 클로로포름 (200 ml)로 희석한 후, 0.2 mol.l-1 TEAB (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축한 다음 다이옥산 및 피리딘을 사용해 공동-증류하였다. 다음 단계에서, 포스폰산 조산물을 추가적인 정제없이 사용하였다.
CDDO (0.9 g; 4.8 mmol)를, 피리딘 (20 ml) 중의 포스폰산, 4-메톡시-1-옥시도-2-피리딜메탄올 (0.6 g, 3.7 mmol) 및 4-메톡시-1-옥시도-2-피리딘 (0.5 g, 3.7 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 2M TEAB (5 ml)를 첨가하여 퀀칭한 다음 반응 혼합물을 증발시켰다. 농축물을 클로로포름 (200 ml)으로 희석하고, 0.2 M TEAB (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축한 다음 다이옥산을 사용해 공동-증류하였다. 다음 단계에서는, 포스폰산의 diMOP 에스테르 조산물을 추가적인 정제없이 사용하였다.
Et3N (1.4 ml) 및 벤젠티올 (1 ml)을, 다이옥산 (10 ml) 중의 diMOP 포스포네이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하여 8a 모노에스테르를 수득하였다. 그런 후, 이를 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 바로 Et3N-완충화된 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 산물 (8a)을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하고 (에틸 아세테이트 중의, 0-100% 에틸 아세테이트/에탄올/아세톤/물 4:1:1:1), 다이옥산으로부터 동결건조하여 1.3 g (71%)을 수득하였다: C51H57O12N6NaPSi HRMS (M+Na)+ 계산치: 1027.34336; 측정치: 1027.34399; IR (CHCl3, cm-1): 2951, 2833, 1696, 1609, 1581, 1510, 1509, 1488, 1466, 1446, 1334, 1300, 1253, 1219, 1163, 1034, 868, 838, 709, 686, 594, 585; NMR: 표 1 및 2.
TBDMSCl (0.8 g; 5.6 mmol)을, DCM (10 ml) 중의 포스포네이트 6b (0.9 g; 1.1 mmol) 및 DBU (0.9 ml; 5.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH (1 ml)를 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 반응 혼합물을 클로로포름 (300 ml)과 물 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 산물 (7b)을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하고 (0-50% 에틸 아세테이트 / 톨루엔), 다이옥산으로부터 동결건조하여 1.0 g (90%)을 수득하였다: C50H62O10N5NaPS HRMS (M+Na)+ 계산치: 974.38958; 측정치: 974.38991; IR (CHCl3, cm-1): 3412, 3178, 2978, 2956, 2932, 2838, 1701, 1608, 1582, 1510, 1491, 1471, 1453, 1453, 1415, 1406, 1386, 1376, 1335, 1300, 1253, 1178, 1155, 1103, 1072, 1027, 990, 934, 837, 782, 726, 677, 649, 584; NMR: 표 1 및 2.
브로모트리에틸실란 (0.6 ml; 4.5 mmol)을, ACN (15 ml) 중의 다이이소프로필 포스포네이트 7b (1.1 g; 1.1 mmol) 및 2,6-루티딘 (1.0 mL; 9 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 농축한 후 클로로포름 (200 ml)으로 희석하였으며, 이는 0.2 mol.l-1 TEAB (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조한 다음 농축하고, 이를 다이옥산과 피리딘을 사용해 공동-증류하였다. 다음 단계를 위해, 포스폰산 조산물을 추가적인 정제없이 사용하였다.
CDDO (0.6 g; 3.4 mmol)를, 피리딘 (15 ml) 중의 포스폰산, 4-메톡시-1-옥시도-2-피리딜메탄올 (0.4 g; 2.8 mmol) 및 4-메톡시-1-옥시도-2-피리딘 (0.3 g; 2.6 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 2M TEAB (5 ml)를 첨가하여 퀀칭한 다음 반응 혼합물을 증발시켰다. 농축물을 클로로포름 (200 ml)으로 희석하고, 0.2 M TEAB (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축한 후, 이를 다이옥산을 사용해 공동-증류하였다. 다음 단계를 위해, 포스폰산의 diMOP 에스테르 조산물을 추가적인 정제없이 사용하였다.
Et3N (1.4 ml) 및 벤젠티올 (1 ml)을, 다이옥산 (10 ml) 중의 diMOP 포스포네이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하여, 8b 모노에스테르를 수득하였다. 그런 후, 이를 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 바로 Et3N-완충화된 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 산물 (8b)을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하고 (에틸 아세테이트 중의, 0-100% 에틸 아세테이트/에탄올/아세톤/물 4:1:1:1), 다이옥산으로부터 동결건조하여 0.8 g (61%)을 수득하였다: C51H57O12N6NaPSi HRMS (M+Na)+ 계산치: 1027.34336; 측정치: 1027.34374; IR (CHCl3, cm-1): 1696, 1608, 1581, 1509, 1506, 1471, 1419, 1333, 1301, 1252, 1221, 1177, 1158, 1035, 1035, 870, 837, 706, 678, 594, 585.
표 1: DMSO-d 6에서의 1H NMR 데이터. 상호작용 상수 (interaction constant)는 괄호 안에 표시한다 J(H,P).
H-1' H-2' H- 2" H-3' H-4' P-CH 2 -O H-2 & H-8

1 a
6.74 dd
(4.4; 9.6)		 3.10 dddd
(4.4; 16.9; 2.6; 2.0)		 3.21 dddd
(9.6; 16.9; 2.1; 2.8)		 5.28 ddd
(2.6; 2.1; 2.8)		 6.60 td
(2.8; 2.8; 2.0)		 -- -- 8.17 s 8.18 s
2 b 6.91 dd
(4.3; 9.5)		 3.19 dddd
(4.3; 9.5; 17.0; 2.6)		 3.27 dddd
(9.5; 17.0; 2.2; 2.7)		 5.34 ddd
(2.6; 2.2; 2.8)		 6.64 td
(2.0; 2.7; 2.8)		 -- -- 8.78 s 8.53 s
3 c 6.72 dd
(7.0; 6.6)		 3.34 ddd
(7.0; 15.2; 6.3)		 2.94 ddd
(6.6; 15.2; 2.6)		 4.42 ddd
(6.3; 2.6; 1.2)		 5.64 d
(1.2)		 3.88 dd
(13.8; 8.7)		 3.77 dd
(13.8; 9.1)		 8.78 s 8.54 s
4 d 7.02 ddd
(1.8; 1.5; 0.7		 6.54 ddd
(1.8; 5.9; 1.2)		 -- 6.64 ddd
(1.5; 5.9; 1.1) 		5.99 ddd
(0.7; 1.2; 1.1)		 3.84 m (2H) 8.79 s 8.24 s
5 e 6.24 d
(6.7)		 4.80 dd
(6.7; 4.4)		 -- 4.06 d
(4.4)		 5.10 s 3.84 dd
(13.8; 9.2)		 3.81 dd
(13.8; 8.9)		 8.75 s 8.53 s
6a f 6.52 d(6.8) 4.64 dd
(6.8; 4.1)		 -- 2.91 br dd
(4.1; 5.1)		 4.97 s 3.73 dd
(13.6; 9.3)		 3.69 dd
(13.6; 8.7)		 8.76 s 8.21 s
7a g 6.46 d
(7.1)		 4.91 dd
(7.1; 3.6)		 -- 3.09 br d
(3.6)		 5.03 s 3.76 d (2H)
(8.4)		 8.74 s 8.27 s
8a h 6.45 d
(6.7)		 4.72 dd
(6.7; 3.5)		 -- 3.09 br d
(3.5)		 4.95 s 3.46 dd
(12.5; 10.5)		 3.34
(12.5; 8.2)		 8.78 s 8.52 s
6b i 6.43 d(7.0) 4.77 td
(7.0; 6.9; 4.8		 -- 4.06 d
(4.8)		 3.37 s 3.50 dd
(10.0; 13.1)		 3.02 dd
(10.0; 13.3)		 8.79 s 8.49 s
7b j 6.49 d
(6.9)		 4.92 dd
(6.9; 4.5)		 -- 3.90 d
(4.5)		 3.73 s 3.62 dd
(13.5; 9.7)		 3.22 dd
(13.5; 9.1)		 8.79 s 8.57 s
8b k 6.41 d(6.8) 4.89 dd
(6.8; 4.5)		 -- 3.82 br d
(4.5)		 2.78 s 3.15 dd
(11.0; 9.6)		 2.72 dd
(11.0; 9.6)		 8.78 s 9.12 s
기타 신호:
a 6-NH2: 7.32 br.
b 6-NHBz: 11.23 br (NH), 8.04 m (2x o- ArH), 7.55 (2x m- ArH), 7.65 (p- ArH).
c 6-NHBz: 11.24 br (NH), 8.04 m (2x o- ArH), 7.55 (2x m- ArH), 7.65 (p- ArH); -P(=O)(O-iPr)2: 4.59 m (2x O-CH<), 1.24 d, J = 6.2 Hz, 1.23 d, J = 6.2 Hz, 1.22 d, J = 6.2 Hz, 1.20 d, J = 6.2 Hz (4x -CH3).
d 6-NHBz: 11.25 br (NH), 8.04 m (2x o- ArH), 7.55 (2x m- ArH), 7.64 (p- ArH); -P(=O)(O-iPr)2: 4.53 m (2x O-CH<), 1.20 d, J = 6.2 Hz, 1.185 d, J = 6.2 Hz, 1.18 d, J = 6.2 Hz, 1.13 d, J = 6.2 Hz (4x -CH3).
e 6-NHBz: 11.23 br (NH), 8.05 m (2x o- ArH), 7.55 (2x m- ArH), 7.64 (p- ArH); -P(=O)(O-iPr)2: 4.63 m (2x O-CH<), 1.263 d, J = 6.2 Hz, 1.259 d, J = 6.2 Hz, 1.246 d, J = 6.2 Hz, 1.243 d, J = 6.2 Hz (4x -CH3).
f 6-NHBz: 11.32 br (NH), 8.07 m (2x o- ArH), 7.57 (2x m- ArH), 7.66 (p- ArH); 2'-ODMTr: 7.27 m (2x m- ArH), 7.16 m (2x o- ArH), 7.12 m (2x o- ArH a p-ArH), 7.02 m (2x o- ArH), 6.70 m (2x m- ArH), 6.57 m (2x m- ArH), 3.69 s a 3.65 s (2x OCH3); -P(=O)(O-iPr)2: 4.55 m (2x O-CH<), 1.217 d, J = 6.2 Hz, 1.211 d, J = 6.2 Hz, 1.174 d, J = 6.2 Hz, 1.160 d, J = 6.2 Hz (4x -CH3).
g 6-NHBz: 11.33 br (NH), 8.06 m (2x o- ArH), 7.57 (2x m- ArH), 7.66 (p- ArH); 2'-ODMTr: 7.31 m (2x m- ArH), 7.22 m (2x o- ArH a p-ArH), 7.08 m (2x o- ArH), 6.98 (2x o- ArH), 6.70 m (2x m- ArH), 6.55 m (2x m- ArH), 3.69 s a 3.65 s (2x OCH3); 3'-OTBDMS: 0.95 s (t-Bu), 0.02 s (-CH3), -0.02 s (-CH3); -P(=O)(O-iPr)2: 4.56 m (2x O-CH<), 1.225 d, J = 6.1 Hz, 1.216 d, J = 6.1 Hz, 1.184 d, J = 6.3 Hz, 1.170 d, J = 6.3 Hz (4x -CH3).
h 6-NHBz: 11.30 br (NH), 8.08 m (2x o- ArH), 7.57 (2x m- ArH), 7.66 (p- ArH); 2'-ODMTr: 7.22 m (2x o- ArH), 7.12 m (2x m- ArH a p-ArH), 7.06 m (2x o- ArH), 6.96 (2x o- ArH), 6.71 m (2x m- ArH), 6.51 m (2x m- ArH), 3.66 s a 3.62 s (2x OCH3); 3'-OTBDMS: 0.95 s (t-Bu), 0.02 s (-CH3), -0.01 s (-CH3); -P(=O)-Pic: 4.88 d, J = 8.1 Hz (P-OCH2), 8.13 d, J = 7.2 Hz (o- ArH), 6.93 dd, J = 7.2 a 3.6 Hz (m- ArH), 7.12 br d, J = 3.6 Hz (m- ArH), 3.77 s (OCH3).
i 6-NHBz: 11.29 br (NH), 8.05 m (2x o- ArH), 7.55 (2x m- ArH), 7.65 (p- ArH); 2'-OH: 6.21 br d, J = 6.9 Hz; 3'-ODMTr: 7.62 m (2x o- ArH), 7.49 m (2x o- ArH), 7.43 m (2x o- ArH), 7.36 m (2x m- ArH), 7.28 m (p-ArH), 6.94 m (2x m- ArH), 6.93 m (2x m- ArH), 3.756 s a 3.752 s (2x OCH3); -P(=O)(O-iPr)2: 4.54 m (2x O-CH<), 1.216 d, J = 6.2 Hz, 1.206 d, J = 6.2 Hz, 1.172 d, J = 6.2 Hz, 1.168 d, J = 6.2 Hz (4x -CH3).
j 6-NHBz: 11.29 br (NH), 8.04 m (2x o- ArH), 7.55 (2x m- ArH), 7.64 (p- ArH); 2'-OTBDMS: 0.77 s (t-Bu), -0.08 s (-CH3), -0.57 s (-CH3); 3'-ODMTr: 7.57 m (2x o- ArH), 7.41 m (2x o- ArH), 7.39 m (2x o- ArH), 7.35 (2x m- ArH), 7.28 m (p-ArH), 6.93 m (2x m- ArH), 6.91 m (2x m- ArH), 3.75 s (2x OCH3); -P(=O)(O-iPr)2: 4.56 m (2x O-CH<), 1.222 d, J = 6.2 Hz, 1.212 d, J = 6.2 Hz, 1.179 d, J = 6.2 Hz, 1.165 d, J = 6.2 Hz (4x -CH3);
k 6-NHBz: 11.27 br (NH), 8.05 m (2x o- ArH), 7.54 (2x m- ArH), 7.64 (p- ArH); 2'-OTBDMS: 0.81 s (t-Bu), 0.07 s (-CH3), -0.76 s (-CH3); 3'-ODMTr: 7.52 m (2x o- ArH), 7.33 m (2x m- ArH), 7.31 m (4x o- ArH), 7.28 (p-ArH), 6.88 m (4x m- ArH), 3.752 s a 3.743 s (2x OCH3); -P(=O)-Pic: 4.94 dd, J = 17.8, 8.0 Hz a 4.72 dd, J = 17.8, 7.5 Hz (P-OCH2), 8.01 d, J = 7.1 Hz (o- ArH), 6.75 dd, J = 7.1 a 3.5 Hz (m- ArH), 7.06 br d, J = 3.5 Hz (m- ArH), 3.63 s (OCH3).
표 2 DMSO-d 6에서의 13C NMR 데이터. 상호작용 상수는 괄호 안에 나타낸다 J(H,P).
C-1' C-2' C-3' C-4' P-CH 2 -O C-2 C-4 C-5 C-6 C-8
1 83.24 34.42 100.30 144.35 -- 153.10 149.22 118.86 156.26 138.60
2 a 83.64 34.36 100.53 144.39 -- 152.15 152.02 125.70 150.62 142.48
3 b 83.84 40.44 22.19 111.45(12.1) 61.33
(166.2)		 152.02 152.34 125.56 150.64 142.60
4 c 85.95 132.07 130.58 108.77(13.6) 61.84
(166.7)		 152.09 152.03 125.58 150.77 142.17
5 d 86.92 74.48 73.92 108.35(11.8) 61.31
(167.1)		 152.14 152.80 125.69 151.19 142.36
6a e 85.73 77.39 72.67 108.43(12.1) 61.03
(167.3)		 152.09 152.62 125.56 150.81 142.33
7a f 85.34 76.80 74.36 106.52(10.3) 60.73
(165.1)		 152.15 152.65 125.74 150.82 142.61
8a g 84.93 78.51 74.56 107.17(10.6) 64.32
(156.0)		 152.13 152.86 125.19 150.51 143.15
6b h 87.24 73.48 76.51 106.85(14.8) 62.25
(168.5)		 152.16 152.89 125.72 150.78 142.31
7b i 87.47 75.31 76.72 105.91
(13.3)		 62.02
(167.6)		 152.26 152.70 125.60 150.95 142.42
8b j 86.77 76.85 76.62 106.08(13.2) 64.38
(157.5)		 152.13 153.05 125.09 150.54 143.64
기타 신호:
a 6-NHBz: 165.81 (C=O), 133.49 (i- ArC), 128.68 (2x o- a 2x m- ArC), 132.68 (p- ArC);
b 6-NHBz: 165.84 (C=O), 133.55 (i- ArC), 128.66 (2x o- ArC), 128.64 (2x m- ArC), 132.62 (p- ArC); -P(=O)(O-iPr)2: 70.75 d, J = 6.3 Hz (O-CH<), 70.74 d, J = 6.3 Hz (O-CH<), 23.83 d, J = 3.5 Hz (-CH3), 23.86 d, J = 3.5 Hz (-CH3), 23.92 d, J = 3.8 Hz (-CH3), 23.97 d, J = 3.7 Hz (-CH3);
c 6-NHBz: 165.89 (C=O), 133.61 (i- ArC), 128.66 (2x o- ArC), 128.63 (2x m- ArC), 132.59 (p- ArC); -P(=O)(O-iPr)2: 70.57 d, J = 6.2 Hz (O-CH<), 70.54 d, J = 6.3 Hz (O-CH<), 23.90 d, J = 4.5 Hz (-CH3), 23.87 d, J = 4.5 Hz (-CH3), 23.79 d, J = 4.6 Hz (-CH3), 23.71 d, J = 4.4 Hz (-CH3);
d 6-NHBz: 166.07 (C=O), 133.89 (i- ArC), 128.71 (2x o- ArC), 128.63 (2x m- ArC), 132.53 (p- ArC); -P(=O)(O-iPr)2: 70.77 d, J = 6.2 Hz (O-CH<), 70.72 d, J = 6.2 Hz (O-CH<), 24.02 d, J = 3.6 Hz (-CH3), 23.99 d, J = 3.7 Hz (-CH3), 23.91 d, J = 4.5 Hz (-CH3), 23.89 d, J = 4.5 Hz (-CH3);
e 6-NHBz: 165.91 (C=O), 133.66 (i- ArC), 128.75 (2x o- ArC a 2x m- ArC), 132.73 (p- ArC); 2'-ODMTr: 158.46 (p- ArC), 158.28 (p- ArC), 145.16 (i- ArC), 135.40 (i- ArC), 135.21 (i- ArC), 130.14 (2x o- ArC), 129.59 (2x o- ArC), 127.85 (2x o- ArC), 127.62 (2x m- ArC), 127.00 (p- ArC), 113.20 (2x m- ArC), 113.10 (2x m- ArC), 86.85 (>C<), 55.20 a 55.13 (2x OCH3), -P(=O)(O-iPr)2: 70.82 d, J = 6.3 Hz (O-CH<), 70.78 d, J = 6.3 Hz (O-CH<), 24.00 d, J = 3.8 Hz (-CH3), 23.97 d, J = 3.8 Hz (-CH3), 23.88 d, J = 4.0 Hz (-CH3), 23.85 d, J = 4.0 Hz (-CH3);
f 6-NHBz: 165.97 (C=O), 133.63 (i- ArC), 128.79 (2x o- ArC a 2x m- ArC), 132.78 (p- ArC); 2'-ODMTr: 158.60 (p- ArC), 158.35 (p- ArC), 145.10 (i- ArC), 135.43 (i- ArC), 134.97 (i- ArC), 130.26 (2x o- ArC), 129.95 (2x o- ArC), 129.61 (2x o- ArC), 128.09 (2x m- ArC), 127.00 (p- ArC), 113.26 (2x m- ArC), 113.08 (2x m- ArC), 86.66 (>C<), 55.28 a 55.19 (2x OCH3), 3'-OTBDMS: 25.82 a 18.03 (t-Bu), -4.29 (-CH3), -4.67 (-CH3); -P(=O)(O-iPr)2: 70.79 d, J = 6.3 Hz (O-CH<), 70.77 d, J = 6.3 Hz (O-CH<), 24.02 d, J = 3.6 Hz (-CH3), 24.00 d, J = 3.6 Hz (-CH3), 23.90 d, J = 4.2 Hz (-CH3), 23.86 d, J = 4.2 Hz (-CH3);
g 6-NHBz: 165.83 (C=O), 133.63 (i- ArC), 128.76 (2x o- ArC), 128.77 (2x m- ArC), 132.75 (p- ArC); 2'-ODMTr: 158.54 (p- ArC), 158.24 (p- ArC), 145.09 (i- ArC), 135.56 (i- ArC), 134.91 (i- ArC), 130.26 (2x o- ArC), 129.55 (2x o- ArC), 127.84 (2x m- ArC), 127.74 (2x o- ArC), 127.13 (p- ArC), 113.30 (2x m- ArC), 113.06 (2x m- ArC), 86.58 (>C<), 55.22 a 55.10 (2x OCH3), 3'-OTBDMS: 25.94 a 18.03 (t-Bu), -4.10 (-CH3), -4.63 (-CH3); -P(=O)-Pic): 61.69 d, J = 3.4 Hz (P-OCH2), 156.82 (p- ArC), 151.30 (o- ArC), 139.51 (o- ArC), 110.47 (m- ArC), 108.58 (m- ArC), 56.24 (OCH3);
h 6-NHBz: 165.97 (C=O), 133.57 (i- ArC), 128.75 (2x o- ArC), 128.73(2x m- ArC), 132.73 (p- ArC); 2'-ODMTr: 158.67 (p- ArC), 158.63 (p- ArC), 145.25 (i- ArC), 136.13 (i- ArC), 135.76 (i- ArC), 130.32 (2x o- ArC), 130.24 (2x o- ArC), 128.23 (2x m- ArC), 128.14 (2x o- ArC), 127.23 (p- ArC), 113.66 (2x m- ArC), 113.64 (2x m- ArC), 87.01 (>C<), 55.33 a 55.32 (2x OCH3), -P(=O)(O-iPr)2: 70.84 d, J = 6.4 Hz (O-CH<), 70.79 d, J = 6.4 Hz (O-CH<), 23.96 d, J = 3.8 Hz (2x -CH3), 23.87 d, J = 4.7 Hz (-CH3), 23.82 d, J = 4.4 Hz (-CH3);
i 6-NHBz: 165.95 (C=O), 133.59 (i- ArC), 128.78 (2x o- ArC), 128.74 (2x m- ArC), 132.75 (p- ArC); 2'-OTBDMS: 26.68 a 17.82 (t-Bu), -4.70 (-CH3), -5.62 (-CH3); 3'-ODMTr: 158.78 (p- ArC), 158.71 (p- ArC), 145.41 (i- ArC), 136.29 (i- ArC), 135.60 (i- ArC), 128.26 (2x m- ArC), 127.96 (2x o- ArC), 127.37 (p- ArC), 113.68 (4x m- ArC), 86.85 (>C<), 55.37 a 55.36 (2x OCH3), -P(=O)(O-iPr)2: 70.90 d, J = 6.3 Hz (O-CH<), 70.82 d, J = 6.3 Hz (O-CH<), 23.97 d, J = 3.6 Hz (2x -CH3), 23.84 d, J = 4.6 Hz (-CH3), 23.82 d, J = 4.2 Hz (-CH3);
j 6-NHBz: 165.84 (C=O), 133.56 (i- ArC), 128.74 (2x o- ArC a 2x m- ArC), 132.73 (p- ArC); 2'-OTBDMS: 25.74 a 17.73 (t-Bu), -4.66 (-CH3), -5.98 (-CH3); 3'-ODMTr: 158.85 (p- ArC), 158.70 (p- ArC), 145.22 (i- ArC), 136.59 (i- ArC), 135.60 (i- ArC), 130.36 (2x o- ArC), 129.79 (2x o- ArC), 128.29 (2x m- ArC), 127.91 (2x o- ArC), 127.31 (p- ArC), 113.58 (2x m- ArC), 113.36 (2x m- ArC), 86.60 (>C<), 55.44 a 55.41 (2x OCH3), -P(=O)-Pic): 61.20 d, J = 3 Hz (P-OCH2), 156.70 (p- ArC), 151.12 (o- ArC), 139.36 (o- ArC), 109.70 (m- ArC), 109.03 (m- ArC), 56.18 (OCH3).
실시예 2. 4'- 포스포노메톡시뉴클레오시드 다이포스페이트 20a, 20b 및 20c의 합성
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
산물 12
tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (91 ml; 350 mmol)를 피리딘 (700 ml) 중의 L-리보스 11 (48 g; 320 mmol) 용액에 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. L-리보스 (11)를 제거한 후, Ac2O (122 ml; 1.28 mol)를 점적 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물에 MeOH 100 ml을 첨가하여 퀀칭하고, 농축한 다음 Et2O (500 ml)로 희석하였으며, 이를 Et2O (500 ml)와 물 (600 ml)로, 이후 NaHCO3 (2 x 500 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 산물 (2)을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하여 (0-10% 에틸 아세테이트 / 톨루엔), 106 g (65%)을 수득하였다: C27H34O8NaSi HRMS (M+Na)+ 계산치: 537.19152; 측정치: 537.19154; IR (CHCl3, cm-1): 1751, 1589, 1488, 1473, 1464, 1390, 1370, 1220, 1178, 1075, 1028, 1010, 823, 703, 505; NMR: 표 3 및 4.
산물 13
화합물 13을 Kelley, J. L.; Linn, J. A.; McLean, E. W.; Tuttle, J. V., J. Med . Chem . 1993, 36 (22), 3455-63에 따라 제조하였다.
산물 14
헥사메틸다이실라잔 (100 ml) 및 촉매량의 사카린을 알코올 13 (20 g; 100 mmol)에 첨가하고, 이를 8시간 동안 100℃에서 교반하였다. 헥사메틸다이실라잔을 증발시키고, 실릴화된 알코올 13을 톨루엔과 공동-증류하였다. 그런 후, 화합물 12 (33.6 g; 65 mmol)를 실릴화된 알코올 13에 500 ml ACN 중에 첨가하고, 마지막으로 SnCl4 (24 ml; 200 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 피리딘 16 ml로 퀀칭하고, 여과 및 농축하였다. 산물 14을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하여 (0-50% 에틸 아세테이트 / 톨루엔), 27.5 g (63%)을 수득하였다: C42H51O10NaPSi HRMS (M+Na)+ 계산치: 673.25683; 측정치: 673.25691; IR (CHCl3, cm-1): 1754, 1469, 1462, 1386, 1374, 1241, 1219, 1141, 1106, 1081, 988, 863, 823, 703; NMR: 표 3 및 4.
산물 15
포화 NH3 중의 포스포네이트 14 (27.5 g; 42 mmol)를 MeOH (400 ml) 중에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 농축하고, 톨루엔과 공동-증류하였다. 잔류물을 피리딘 (400 ml)으로 희석하고, BzCl (12 ml; 100 mmol)을 점적 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 50 ml로 퀀칭 및 농축한 다음 Et2O (500 ml)로 희석하여, Et2O (500 ml)와 물 (600 ml)로 추출한 후 NaHCO3 (2 x 500 ml)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 THF (400 ml)로 희석하고, TBAF x 3H2O (16 g; 51 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 20 ml을 첨가하여 퀀칭하고, 이를 농축한 후 Et2O (500 ml)로 희석하여 Et2O (500 ml)와 NH4Cl 포화 수용액 (3 x 300 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 산물 15를 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하여 (0-50% 에틸 아세테이트 / 톨루엔), 17.5 g (78%)을 수득하였다: C42H51O10NaPSi HRMS (M+Na)+ 계산치: 797.28813; 측정치: 797.28842; IR (CHCl3, cm-1): 2978, 2892, 1732, 1602, 1585, 1491, 1472, 1464, 1452, 1428, 1386, 1375, 1362, 1316, 1276, 1178, 1125, 1113, 1070, 1028, 991, 938, 889, 708, 615, 505; NMR: 표 3 및 4.
산물 17
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (156 mg; 1 mmol) 및 (다이아세톡시요오도)벤젠 (6.5 g; 20 mmol)을 30% ACN 수용액 (100 ml) 중의 포스포네이트 15 (5.3 g; 10 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOH 20 ml을 첨가하여 퀀칭하고, 증발시킨 후 물 (5 x 50 ml) 및 톨루엔 (3 x 30 ml)을 순차적으로 사용해 공동-증류하였다. 산 16을 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Pb(OAc)4 (5.5 g, 12.3 mmol)를 100 ml THF 중의 산 16에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 여과 및 농축하였다. 산물 17을 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하여 (0-30% 에틸 아세테이트 / 톨루엔), 2.95 g (2 단계에 걸쳐 53%)을 수득하였다: C27H33O11NaP HRMS (M+Na)+ 계산치: 587.16527; 측정치: 587.16534; IR (CHCl3, cm-1): 2981, 2878, 1734, 1602, 1492, 1467, 1452, 1386, 1375, 1364, 1281, 1263, 1224, 1179, 1163, 1123, 1071, 1024, 991, 981, 888, 711; NMR: 표 3 및 4.
산물 18a
비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.1 ml; 4.5 mmol)를 1,2-다이클로로에탄 (14 ml) 중의 N2-아세틸-O6-(다이페닐카바모일)구아닌 (550 mg; 1.4 mmol)에 첨가하여, 60℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 드라이 톨루엔 (2 x 20 ml)과 공동-증류한 다음 이를 ACN (10 ml) 중의 아세테이트 17 (565 mg, 1 mmol)에 첨하였으며, 마지막으로 SnCl4 (600 ㎕; 5.1 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후, 피리딘 1 ml을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 여과 및 농축하였다. 산물 18a를 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하여 (0-100% 에틸 아세테이트 / 톨루엔), 340 mg (42%)을 수득하였다; C45H45O12N6NaP HRMS (M+Na)+ 계산치: 915.27253; 측정치: 915.27259; IR (CHCl3, cm-1): 3318, 3185, 1737, 1699, 1618, 1598, 1591, 1519, 1511, 1492, 1452, 1386, 1374, 1315, 1298, 1273, 1219, 1180, 1168, 1123, 1106, 1023, 989, 907, 887, 805, 728, 719, 713, 641, 531; NMR: 표 3 및 4.
산물 18b
비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.1 ml; 4.5 mmol)를 1,2-다이클로로에탄 (14 ml) 중의 N-벤조일아데닌 (335 mg; 1.4 mmol)에 첨가하여, 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 드라이 톨루엔 (2 x 20 ml)과 공동-증류한 다음 ACN (10 ml) 중의 아세테이트 7 (565 mg, 1 mmol)에 첨가하였으며, 마지막으로 SnCl4 (600 ㎕; 5.1 mmol)를 첨가하여 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 피리딘 1 ml을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 여과 및 농축하였다. 산물 18b를 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하여 (0-5% 메탄올 / 클로로포름), 160 mg (50%)을 수득하였다.
산물 18c
비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (3 ml; 12 mmol)를 1,2-다이클로로에탄 (18 ml) 중의 8-아자구아닌 (400 mg; 2.6 mmol)에 첨가하여, 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 드라이 톨루엔 (2 x 20 ml)과 공동-증류한 다음 이를 ACN (20 ml) 중의 아세테이트 7 (1,5 g, 2,6 mmol)에 첨가하였으며, 마지막으로 SnCl4 (2 ml; 17 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후, 피리딘 3 ml을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 이를 여과 및 농축하였다. 산물 18c를 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 분리하여 (0-100% 에틸 아세테이트 / 톨루엔), 160 mg (10%)을 수득하였다: C29H33O10N6NaP HRMS (M+Na)+ 계산치: 679.18880; 측정치: 679.18901; IR (CHCl3, cm-1): 3319, 3165, 2980, 2875, 1733, 1706, 1643, 1601, 1493, 1466, 1452, 1386, 1376, 1316, 1274, 1243, 1179, 1121, 1106, 1026, 996, 891, 774, 712, 685; NMR: 표 3 및 4.
산물 19a
브로모트리메틸실란 (490 ㎕; 3.7 mmol)을 피리딘 (5 ml) 중의 18a (330 mg; 0.37 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 6시간 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 50% MeOH/H2O (20 ml) 중의 포화 NH3로 희석하여, 16시간 동안 실온에서 교반한 다음, 이를 농축하였으며, 뉴클레오티드 19a를 역상 크로마토그래피에 의해 분리하여 (0.1 mol.l-1 TEAB를 사용해 처음 15분간 등용매 용출한 다음 35분간 0.1 mol.l-1 TEAB 중의 0-15% ACN 농도 구배), 138 mg (80%)을 수득하였다: C10H13O8N5P HRMS (M-H)- 계산치: 362.05072; 측정치: 362.05020; IR (CHCl3, cm-1): 3402, 3153, 2823, 2739, 2680, 2492, 1693, 1645, 1605, 1571, 1480, 1451, 1398, 1229, 1162, 1093, 1038, 999, 965, 783, 682, 574; NMR: 표 3 및 4.
산물 19b
브로모트리메틸실란 (490 ㎕; 3.7 mmol)을 피리딘 (5 ml) 중의 18b (275 mg; 0.37 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 6시간 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 50% MeOH/H2O (20 ml) 중의 포화 NH3로 희석하고, 이를 16시간 동안 실온에서 교반한 다음 농축하였으며, 뉴클레오티드 19b를 역상 크로마토그래피에 의해 분리하여 (먼저 15분간 0.1 mol.l-1 TEAB에 의한 등용매 용출, 후 35분간 0.1 mol.l-1 TEAB 중의 0-15% ACN 농도구배), 134 mg (80%)을 수득하였다: C10H13O7N5P HRMS (M-H)- 계산치: 346.05581; 측정치: 346.05585; IR (CHCl3, cm-1): 3411, 3342, 3268, 2728, 2679, 2593, 1649, 1610, 1603, 1577, 1423, 1377, 1337, 1296, 1247, 1135, 1073, 1070, 1038, 907, 795, 655; NMR: 표 3 및 4.
산물 19c
브로모트리메틸실란 (330 ㎕; 2.5 mmol)을 피리딘 (5 ml) 중의 18c (160 mg; 0.24 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 6시간 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 50% MeOH/H2O (10 ml) 중의 포화 NH3로 희석하여 16시간 동안 실온에서 교반한 다음 농축하였으며, 뉴클레오티드 19c를 역상 크로마토그래피에 의해 분리하여 (먼저 15분간 0.1 mol.l-1 TEAB에 의한 등용매 용출 후 35분간 0.1 mol.l-1 TEAB 중의 0-15% ACN 농도구배), 100 mg (90%; Et3NH+ 염)을 수득하였다: C9H12O8N6P HRMS (M-H)- 계산치: 363.04597; 측정치: 363.04563; IR (CHCl3, cm-1): 3419, 3167, 2686, 2491, 1711, 1639, 1532, 1457, 1240, 1112, 1056, 1039, 788, 682; NMR: 표 3 및 4.
산물 20a
포스포네이트 19a의 트리에틸암모늄 염 (76 mg; 0.16 mmol)을 피리디늄 염으로 변환하고 (DOWEXTM WX 8, 피리디늄 사이클), 무수 피리딘과의 공동-증발에 의해 건조시켰다. 피리디늄 염, 이미다졸 (130 mg; 1.92 mmol) 및 트리-n-옥틸아민 (0.35 ml; 0.8 mmol) 혼합물을 무수 DMF (2 x 10 ml)와의 공동-증류에 의해 건조하였다. 반고체 잔류물을 무수 DMF (8 ml), 트리페닐포스핀 (210 mg; 0.8 mmol)에 용해하고, 2,2'-다이피리딜다이설파이드 (AldrithiolTM, 176 mg; 0.8 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 체크하였다.
반응 혼합물을 석출 용액 - 아세톤 (60 ml) 및 다이에틸에테르 (36 ml)의 퍼옥사이드 프리 혼합물 중의 소듐 퍼클로레이트 일수화물 (702 mg, 5 mmol) 및 트리에틸아민 (4 ml) -에 0℃에서 점적 첨가하였다. 용액을 약 30분간 0℃에서 석출되게 둔 다음, 석출물을 원심분리에 의해 분리하고 (10000 RPM, 3℃, 20분), 석출 용액을 다시 사용해 세척한 다음 드라이 다이에틸에테르로 세척하였다. 이미다졸리드 고체를 진공 건조하였다. 트리부틸암모늄 피로포스페이트 (DMSO 중의 0.5 M 용액, 1.2 ml; 0.6 mmol)을 이미다졸리드에 첨가하고, 용액을 실온에서 48시간 두었다. 수득되는 트리포스페이트를 역상 컬럼 크로마토그래피 (Phenomenex Luna C18 5 ㎛)에 의해 트리에틸아민 바이카보네이트 완충제 (0.1 M) 중의 아세토니트릴 (0 - 5%)의 선형의 농도 구배를 이용해 정제하였다.
산물의 트리에틸암모늄 염을 소듐 염 (DOWEXTM WX 8 Na+)으로 변환하여, 바람직한 이소스테릭 트리포스페이트 유사체 20a (Na2 염) 71 mg (78%)을 수득하였다: C10H15O14N5P3 HRMS (M-H)- 계산치: 521.98338; 측정치: 521.98242; NMR: 표 3 및 4.
산물 20b
포스포네이트 19b (74 mg; 0.2 mmol)의 트리에틸암모늄 염을 피리디늄 염 (DOWEXTM WX 8, 피리디늄 사이클)으로 변환하고, 무수 피리딘과 공동-증발에 의해 건조하였다. 피리디늄 염, 이미다졸 (163 mg; 2.4 mmol) 및 트리-n-옥틸아민 (0.44 ml; 1 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (2 x 10 ml)와의 공동-증발에 의해 건조하였다. 반고체 잔류물을 무수 DMF (12 ml), 트리페닐포스핀 (262 mg; 1 mmol)에 용해하고, 2,2'-다이피리딜다이설파이드 (AldrithiolTM, 220 mg; 1 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 체크하였다.
반응 혼합물을 석출 용액 - 아세톤 (60 ml) 및 다이에틸에테르 (36 ml)의 퍼옥사이드 프리 혼합물 중의 소듐 퍼클로레이트 일수화물 (702 mg; 5 mmol) 및 트리에틸아민 (4 ml) -에 0℃에서 점적 첨가하였다. 용액을 약 30분간 0℃에서 석출되게 둔 다음, 석출물을 원심분리에 의해 분리하고 (10000 RPM, 3℃, 20분), 석출 용액을 다시 사용해 세척한 다음 드라이 다이에틸에테르로 세척하였다. 이미다졸리드 고체를 진공 건조하였다. 트리부틸암모늄 피로포스페이트 (DMSO 중의 0.5 M 용액, 1.2 ml; 0.6 mmol)을 이미다졸리드에 첨가하고, 용액을 실온에서 48시간 두었다. 수득되는 트리포스페이트를 역상 컬럼 크로마토그래피 (Phenomenex Luna C18 5 ㎛)에 의해 트리에틸아민 바이카보네이트 완충제 (0.1 M) 중의 아세토니트릴 (0 - 5%)의 선형의 농도 구배를 이용해 정제하였다.
산물의 트리에틸암모늄 염을 소듐 염 (DOWEXTM WX 8 Na+)으로 변환하여, 바람직한 이소스테릭 트리포스페이트 유사체 20b (Na2 염) 50 mg (45%)을 수득하였다: C10H16N5O13P3 ESI-MS (M-H)- 계산치: 506.0; 측정치: 506.0.
산물 20c
포스포네이트 19c의 트리에틸암모늄 염 (100 mg; 0.2 mmol)을 피리디늄 염 (DOWEXTM WX 8, 피리디늄 사이클)으로 변환하고, 무수 피리딘과의 공동-증발에 의해 건조하였다. 피리디늄 염, 이미다졸 (163 mg; 2.4 mmol) 및 트리-n-옥틸아민 (0.44 ml; 1 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (2 x 10 ml)와의 공동-증발에 의해 건조하였다. 반고체 잔류물을 무수 DMF (12 ml), 트리페닐포스핀 (262 mg; 1 mmol)에 용해하고, 2,2'-다이피리딜다이설파이드 (AldrithiolTM, 220 mg; 1 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 체크하였다.
반응 혼합물을 석출 용액 - 아세톤 (60 ml) 및 다이에틸에테르 (36 ml)의 퍼옥사이드 프리 혼합물 중의 소듐 퍼클로레이트 일수화물 (702 mg, 5 mmol) 및 트리에틸아민 (4 ml) -에 0℃에서 점적 첨가하였다. 용액을 약 30분간 0℃에서 석출되게 둔 다음, 석출물을 원심분리에 의해 분리하고 (10000 RPM, 3℃, 20분), 석출 용액을 다시 사용해 세척한 다음 드라이 다이에틸에테르로 세척하였다. 이미다졸리드 고체를 진공 건조하였다. 트리부틸암모늄 피로포스페이트 (DMSO 중의 0.5 M 용액, 1.2 ml; 0.6 mmol)을 이미다졸리드에 첨가하고, 용액을 실온에서 48시간 두었다. 수득되는 트리포스페이트를 역상 컬럼 크로마토그래피 (Phenomenex Luna C18 5 ㎛)에 의해 트리에틸아민 바이카보네이트 완충제 (0.1 M) 중의 아세토니트릴 (0 - 5%)의 선형의 농도 구배를 이용해 정제하였다.
산물의 트리에틸암모늄 염을 소듐 염 (DOWEXTM WX 8 Na+)으로 변환하여, 바람직한 이소스테릭 트리포스페이트 유사체 20c (Na2 염) 100 mg (80%)을 수득하였다: C9H14O14N6P3 HRMS (M-H)- 계산치: 522.97863; 측정치: 522.97760; IR (KBr, cm-1): 3402, 3387, 3163, 2493, 1709, 1644, 1533, 1456, 1227, 1109, 1070, 1036, 1001, 930, 788, 682; NMR: 표 3 및 4.
표 3: 화합물 12, 14, 15, 17, 18a, 18c, 19a, 19b, 19c, 20a 및 20c의 1H NMR 데이터 (커플링 상수는 괄호 안에 표시함).
화합물 용매 H-1' H-2' H-3' H-4' 염기
12 a
1α - OAc 		DMSO-d 6 6.36 d
(4.7)		 5.325 dd
(4.7;6.6)		 5.425 dd
(6.6; 2.6)		 4.32 q
(2.6;3.0;3.0)		 --
12
1β - OAc 		DMSO-d 6 6.07 d(1.6) 5.32 dd
(1.6; 4.7)		 5.46 dd
(4.7; 6.5)		 4.25 dt
(6.5; 3.3; 3.2)		 --
14 b DMSO-d 6 5.17 d
(1.8)		 5.14 dd
(1.8; 5.0)		 5.28 dd
(5.0; 6.2)		 4.185 dt
(6.2; 4.8; 4.9)		 --
15 c DMSO-d 6 5.44 d
(1.7)		 5.54 dd
(1.7; 5.0)		 5.67 dd
(5.0; 6.0)		 4.52 m --
17 d DMSO-d 6 6.46 d
(2.4)		 5.67 dd
(2.4; 5.1)		 5.60 dd
(5.1; 2.1)		 5.65 d
(2.1)		 --
18a e DMSO-d 6 6.71 d
(5.7)		 6.46 dd
(5.7; 5.0)		 5.94 dd
(5.0; 1.2)		 5.68 d
(1.2)		 H-8: 8.64 s
NH: 10.76 s
18c f DMSO-d 6 6.59 d
(4.7)		 6.52 t
(4.7; 4.8)		 5.93 dd
(4.8; 2.1)		 5.72 d
(2.1)		 NH: 11.15 s
19a g D2O 6.025 d
(6.5)		 4.97 ddd
(6.5; 4.4; 0.6)		 4.37 dt
(4.4; 0.6; 0.6)		 5.21 t
(0.6; 0.6)
 H-8: 8.09 s
19b h D2O 6.21 dd
(6.3;0.4)		 5.02 ddd
(6.3; 4.4; 0.5)		 4.405 ddd
(4.4; 0.8; 0.4)		 5.25 ddd
(0.8; 0.5)
 H-2: 8.18 s
H-8: 8.41 s
19c i D2O 6.20 d
(6.1)		 5.39 dd
(6.1; 4.6)		 4.46 dd
(4.6; 0.8)		 5.27 d
(0.8)		 --
20a j D2O 6.58 d
(5.8)		 5.46 dd
(5.8; 4.6)		 4.52 dd
(4.6; 1.3)		 5.39 d
(1.3)		 --
20c k D2O 6.24 d
(6.6)		 5.43 dd
(6.6; 4.6)		 4.49 br d
(4.6; <1)		 5.34 br s
(<1)		 --
기타 피크:
a H- 5'a : 3.805 dd, J = 11.5; 3.0 Hz 및 3.80 dd, J = 11.5; 3.2 Hz; H- 5'b : 3.72 dd, J = 11.5; 3.0 Hz 및 3.69 dd, J = 11.5; 3.3 Hz; OAc: 2.094 s, 2.081 s, 2.076 s, 2.032 s, 2.031 s, 1.917 s; OTBDPS : 7.62 m, 7.47 m, 7.43 m (Ar-H), 1.01 s, 1.00 s (t-Bu);
b H- 5'a : 3.76 dd, J = 11.0; 4.8 Hz; H- 5'b : 3.72 dd, J = 11.0; 4.9 Hz; OAc: 2.00 s, 1.98 s; O-CH 2 -P=O( OiPr ) 2 : 3.795 dd, J = 13.8; 8.9 Hz 및 3.76 dd, J = 13.8; 8.7 Hz (P-CH2-O), 4,54 m, 1.20 d, J = 6.2 Hz, 1.19 d, J = 6.2 Hz, 1.18 d, J = 6.1 Hz, 1.16 d, J = 6.2 Hz (2x OiPr); OTBDPS : 7.62 m, 7.48 m, 7.44 m (Ar-H), 0.99 s (t-Bu);
c H- 5'a 및 H- 5'b : 3.88 m (2H); OBz: 7.88 m, 7.655 m, 7.465 m; O-CH 2 -P=O(OiPr) 2 : 3.89 m (P-CH2-O), 4.58 m, 1.21 d, J = 6.2 Hz, 1.20 d, J = 6.2 Hz, 1.18 d, J = 6.2 Hz (2x OiPr); OTBDPS : 7.65 m, 7.62 m, 7.44 m, 7.41 m, 7.37 m (Ar-H), 0.96 s (t-Bu);
d OAc: 2.13 s; OBz: 7.895 m, 7.84 m, 7.67 m, 7.64 m, 7.49 m, 7.44 m; O-CH 2 -P=O(OiPr) 2 : 3.95 dd, J=13.7; 9.0 Hz 및 3.92 dd, J = 13.7; 9.3 Hz (P-CH2-O), 4.64 m, 1.270 d, J = 6.3 Hz, 1.266 d, J = 6.2 Hz, 1.260 d, J = 6.2 Hz, 1.250 d, J = 6.0 Hz (2x OiPr);
e NAc: 2.215 s; OBz: 8.005 m, 7.80 m, 7.71 m, 7.61 m, 7.56 m, 7.41 m; O-CH 2 -P=O(OiPr) 2 : 3.97 d, J = 9.4 Hz (P-CH2-O), 4.65 m, 1.273 d, J = 6.0 Hz, 1.263 d, J = 6.0 Hz, 1.256 d, J = 6.2 Hz, 1.236 d, J = 6.2 Hz (2x OiPr); O-CO-N(C 6 H 5 ) 2 : 7.505 m, 7.44 m, 7.32 m;
f OBz: 7.97 m, 7.85 m, 7.70 m, 7.64 m, 7.53 m, 7.45 m; O-CH 2 -P=O( OiPr ) 2: 3.88 br d, J = 9.0 Hz (P-CH2-O), 4.58 m, 1.222 d, J = 6.2 Hz, 1.209 d, J = 6.2 Hz, 1.196 d, J = 6.2 Hz (2x OiPr);
g O-CH 2 -P=O(OH) 2 : 3.75 dd, J = 12.8; 8.6 Hz 및 3.50 dd, J = 12.8; 9.8 Hz;
h O-CH 2 -P=O(OH) 2 : 3.78 dd, J = 12.8; 8.8 Hz 및 3.58 dd, J = 12.8; 9.7 Hz;
i O -CH 2 -P=O(OH) 2 : 3.67 dd, J = 13.1; 8.1 Hz 및 3.46 dd, J = 13.1; 9.7 Hz;
j O -CH 2 -P=O(OH)-O-P=O(OH)-O-P=O(OH) 2 : 3.78 dd, J = 13.9; 8.8 Hz 및 3.75 dd, J = 13.9; 7.7 Hz;
k O-CH 2 -P=O(OH)-O-P=O(OH)-O-P=O(OH) 2 : 3.88 dd, J = 13.6; 7.4 Hz 및 3.76 dd, J = 13.6; 9.9 Hz.
표 4: 화합물 12, 14, 15, 17, 18a, 18c, 19a, 19b, 19c, 20a 및 20c의 13C 및 31P NMR 데이터 (커플링 상수 J(C,P)는 괄호 안에 나타냄).
화합물 용매 C-1' C-2' C-3' C-4' 염기 31 P
12 a 1α -OAc DMSO-d 6 93.98 70.15 69.63 84.05 -- --
12 1β - OAc DMSO-d 6 97.84 74.09 69.74 81.81 -- --
14 b DMSO-d 6 105.27
(12.1)		 73.91 71.39 80.93 -- 19.60
15 c DMSO-d 6 105.44
(8.2)		 74.83 72.50 81.09 -- 19.51
17 d DMSO-d 6 98.82 75.29 74.63 106.98
(13.1)		 -- 18.03
18a e DMSO-d 6 86.12 73.82 74.43 106.34
(13.4)		 C-2: 152.70
C-4: 154.72
C-5: 120.36
C-6: 165.53
C-8: 144.24		 19.42
18c f
DMSO-d 6 86.13 73.22 74.63 106.54
(12.9)		 C-2: 155.69
C-4: 152.30
C-5: 124.66
C-6: 156.25		 19.06
19a g D2O 89.27 77.15 76.56 111.95
(11.8)		 C-2: 156.79
C-4: 154.74
C-5: 118.76
C-6: 161.68
C-8: 140.52		 14.35
19b h D2O 89.58 77.59 76.63 112.08
(11.9)		 C-2: 155.57
C-4: 151.98
C-5: 121.15
C-6: 158.23
C-8: 142.96		 15.19
19c i D2O 91.09 76.23 76.57 112.17
(10.9)		 C-2: 158.82
C-4: 155.02
C-5: 127.40
C-6: 160.97		 15.38
20a j
D2O 94.14 75.62 76.54 112.63
(9.5)		 C-2: 163.20
C-4: 157.43
C-5: 117.34
C-6: 157.90		 -9.21
-22.24
8.82
20c k D2O 91.54 74.86 76.42 111.97
(10.5)		 C-2: 160.91
C-4: 154.97
C-5: 127.55
C-6: 158.64		 -9.84
-22.30
9.21
기타 피크:
a C-5': 63.52, 63.06; OAc: 170,10, 169.78, 169.74, 169,58, 169.39, 169.18, 21.08, 20.90, 20.68, 20.52, 20.49, 20.33; OTBDPS : 135.39, 135.27, 135.23, 132.70, 132.57, 132.55, 132.50, 130.24, 130.17, 123,20, 128.17, 128.16, 128.10 (Ar-C), 23.68, 23,65, 18.99, 18.94 (t-Bu);
b C-5': 64.66; OAc: 169.70, 169.59, 20.51, 20.50; O-CH 2 -P=O( OiPr ) 2 : 61.28 (J = 166.9 Hz)(P-CH2-O), 70.64 (J = 6.3 Hz), 70.57 (J = 6.4 Hz), 23.93 (J = 3.5 Hz), 23.91 (J = 3.5 Hz), 23.80 (J = 4.4 Hz), 23.78 (J = 4.4 Hz) (2x OiPr); OTBDPS: 135.24, 132.73, 132.69, 130.21, 130.17, 128.16, 128.15 (Ar-C), 26.69, 18.94 (t-Bu);
c C-5': 64.84; OBz: 164.93, 164.76, 134.13, 133.98, 129.48, 129.39, 129.04, 128.89, 128.80, 128.70; O-CH 2 -P=O (OiPr) 2 : 61.50 (J = 166.8 Hz) (P-CH2-O), 70.66 (J = 6.4 Hz), 70.60 (J = 6.2 Hz), 23.94 (J = 3.2 Hz), 23.92 (J = 3.5 Hz), 23.82 (J = 4.3 Hz), 23.80 (J = 4.4 Hz) (2x OiPr); OTBDPS : 135.25, 135.23, 132.71, 132.68, 130.15, 130.14, 128.11, 128.10 (Ar-C), 26.69, 18.90 (t-Bu);
d OAc: 169.39, 20.95; OBz: 164.67, 164.62, 134.25, 134.21, 129.56, 129.50, 129.03, 129.00, 128.42, 128.41; O-CH 2 -P=O( OiPr ) 2 : 61.88 (J = 166.0 Hz) (P-CH2-O), 70.83 (J = 6.3 Hz), 70.77 (J = 6.3 Hz), 23.97 (J = 3.7 Hz), 23.96 (J = 3.5 Hz), 23.81 (J = 4.6 Hz) (2x OiPr);
e NAc: 169.06, 24.76; OBz: 164.63, 164.61, 134.36, 134.20, 129.60, 129.58, 129.18, 128.93, 128.56, 128.32; O-CH 2 -P=O( OiPr ) 2 : 61.97 (J = 167.1 Hz) (P-CH2-O), 71.09 (J = 6.3 Hz), 70.99 (J = 6.3 Hz), 23.94 (J = 3.6 Hz), 23.81 (J = 4.4 Hz), 23.79 (J = 4.4 Hz) (2x OiPr); O-CO-N( C 6 H 5 ) 2 : 150.23, 141.76, 129.60, 127.54, 127.12;
f OBz: 164.69, 164.66, 134.34, 134.27, 129.61, 129.56, 129.14, 129.03, 128.49, 128.33; O-CH 2 -P=O( OiPr ) 2 : 61.94 (J = 164.2 Hz)(P-CH2-O), 70.92 (J = 6.2 Hz), 70.87 (J = 6.2 Hz), 23.94 (J = 3.9 Hz), 23.93 (J = 3.8 Hz), 23.78 (J = 4.6 Hz) 및 23.75 (J = 4.7 Hz)(2x OiPr);
g O-CH 2 -P=O (OH) 2 : 67.95 (J = 154.5 Hz);
h O-CH 2 -P=O (OH) 2 : 67.64 (J = 155.0 Hz);
i O -CH 2 -P=O (OH) 2 : 67.37 (J = 154.8 Hz);
j O -CH 2 -P=O(OH)-O-P=O(OH)-O-P=O(OH) 2 : 66.53 (J = 163.7 Hz);
k O -CH 2 -P=O(OH)-O-P=O(OH)-O-P=O(OH) 2 : 66.26 (J = 164.2 Hz).
실시예 3. (( 1 R ,2 R ,3 S ,4 R )-4-(6-옥소-1,6- 다이하이드로 -9 H -퓨린-9-일)-2,3-다이하이드록시사이클로펜틸)메틸 모노하이드로겐 트리포스페이트 트리소듐 염 (29a) 및 (( 1 R ,2 R ,3 S ,4 R )-4-(2-아미노-6-옥소-1,6- 다이하이드로 -9 H -퓨린-9-일)-2,3-다이하이드록시사이클로펜틸)메틸 모노하이드로겐 트리포스페이트 트리소듐 염 (29b)의 합성
화합물 21로부터 화합물 29a 및 29b의 합성은 하기 설명에서 상세히 기술되고 아래 반응식 3에 도시된 합성 반응식에 따라 수행하였다.
반응식 3
Figure pct00097
( 1 R ,4 S ,5 R ,6 S )-5,6- 다이하이드록시 -2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -3-온 ( 21 )
다이옥산 (400 mL) 중의 빙랭한 (1R)-(-)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-en-3-온 (21.8 g, 0.2 mol) 용액에 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 일수화물 (40.5 g, 0.3 mol)을 첨가한 다음 OsO4 (0.15 M 수용액, 2 mL)를 천천히 첨가하였다. NMMO의 느린 용해는 반응의 진행을 의미하며, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 바이설파이트 (30% 수용액, 5 mL)를 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 휘발성 물질을 증발시킨 다음 조산물을 실리카에 흡착시켜 슬리카 플러그에 적용한 후 MeOH / CHCl3 (0-20%) 농도구배로 용출시켜 표제 화합물 (28.16 g, 98%)을 백색 고체로 수득하였다. NMR 스펙트럼은 참조 문헌 J. Org. Chem. 1981, 46(16), 3268의 데이터와 일치하였다.
( 1 R ,4 S ,5 R ,6 S )-5,6- 비스 (( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2- 아자바이사이클로[ 2.2.1]헵탄-3-온 ( 22 )
화합물 21 (28.16 g, 0.2 mol)을 DMF (2x 100 mL)와 함께 공동-증발시키고, 드라이 DMF (400 ml)에 용해한 다음 이 용액에 이미다졸 (53.6 g, 0.79 mol)을 첨가한 다음 TBDMSCl (118.6 g, 0.79 mol)을 천천히 첨가하였다. 3시간 후, MeOH (50 mL)를 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 모든 휘발성 물질을 증발시킨 다음 허니-유사 잔류물을 AcOEt (1.5 L)에 용해하고, NaHCO3 포화 용액 (2x 300 ml) 및 물 (300 mL)로 셍척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 페트롤 에테르 - 20-100%)를 수행하여, 표제 화합물 (65.8 g, 90%)을 맑은 오일로 수득하였다. NMR 스펙트럼은 참조 문헌 J. Med. Chem., 2005, 48(24), 7675의 데이터와 일치하였다.
벤질 ( 1 R ,4 S ,5 R ,6 S )-5,6- 비스 (( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-3-옥소-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트 ( 23 )
드라이 THF (500 mL) 중의 22 (38.84 g, 104.5 mmol) 용액을 아르곤 분위기 하에 드라이아이스 - 아세톤 조에서 -78℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 LiHMDS (THF 중의 1M 용액, 105 mL)를 10분간 점적 첨가하였다. 다시 10분 경과 후, 벤질 클로로포르메이트 (22.4 mL, 156.8 mmol)를 10분에 걸쳐 점적 첨가하고, 다시 10분간 반응 혼합물을 교반하였다. 여전히 -78℃에서, NH4Cl 포화 용액 (50 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, AcOEt (1.5 L)로 희석한 다음 NaHCO3 포화 용액 (300 ml) 및 물 (300 mL)로 세척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt / 페트롤 에테르 10-30%)를 수행하여, 표제 화합물 (49.7 g, 94%)을 백색 고체로 수득하였다: 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.32 (m, 5H), 5.25 및 5.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 1.93 (dp, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 6H), 0.05 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.01, 150.55, 135.16, 128.76, 128.66, 128.59, 72.98, 70.78, 68.32, 63.49, 54.78, 32.36, 26.02, 25.98, 18.33, 18.24, -4.30, -4.40, -4.83, -4.91; ESI MS m/z (%): 506.3 (19) [M+H], 528.3 (100) [M+Na]; HRMS ESI (C26H44O5NSi2) 계산치: 506.27525; 실측치: 506.27532.
벤질 (( 1 R ,2 S ,3 R ,4 R )-2,3- 비스 (( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-4-( 하이드록시메틸 )사이클로펜틸)카바메이트 ( 24 )
THF-MeOH 혼합물 (5:1, 600 mL) 중의 23 (49.7 g, 98 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (7.4 g, 196 mmol)를 30분간 10번에 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 교반하고, AcOEt (1 L)로 희석한 다음 물 (2x 300 mL)로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt / 톨루엔 0-25%)를 수행하여, 표제 화합물 (47.6 g, 95%)을 투명한 오일로서 수득하였다: 1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 - 7.27 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.56 (bs, 1H), 3.81 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 6.1, 3.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.22 (m, 2H), 2.06 (dt, J = 13.3, 9.2 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.09 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 155.62, 137.43, 128.46, 127.90, 127.87, 77.71, 74.35, 65.25, 63.11, 54.58, 44.72, 29.61, 25.99, 25.95, 17.95, 17.94, -4.26, -4.38, -4.43, -4.49; ESI MS m/z (%): 510.3 (27) [M+H], 532.3 (100) [M+Na]; HRMS ESI (C26H47O5NNaSi2) 계산치: 532.28850; 실측치: 532.28828.
(( 1 R ,2 R ,3 S ,4 R )-4-아미노-2,3- 비스(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로펜틸 )메탄올 ( 25 )
THF (250 mL) 중의 24 (47.6 g, 93 mmol) 용액에 Pd/C (10%, 2 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 스틸 파르 밤 (steel parr bomb)에서 H2 10 bar 하에 12시간 수소첨가 반응을 수행하였다. 휘발성 물질을 증발시켜, 표제 화합물 (33.7 g, 96%)을 백색 고체로 수득하였다: 1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6) δ 3.89 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.44 (t, J 2 = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 0.94 - 0.89 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.02 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 81.14, 74.73, 63.11, 55.40, 45.00, 32.67, 26.06, 26.02, 18.05, 17.95, -4.18, -4.22, -4.39; ESI MS m/z (%): 376.3 (100) [M+H], 398.3 (7) [M+Na]; HRMS ESI (C18H42O3NSi2) 계산치: 376.26977; 실측치: 376.26999.
(( 1 R ,2 R ,3 S ,4 R )-4-(6- 클로로 -9 H -퓨린-9-일)-2,3- 비스(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시) 사이클로펜틸)메탄올 ( 26 )
n-BuOH (300 mL) 중의 25 (20 g, 53 mmol) 용액에 DIPEA (28 ml) 및 4,6-다이클로로-5-포름아미도피리미딘 (12.3 g, 64 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 밀폐된 용기에서 24시간 동안 130℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 다음 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt / 톨루엔 0-60%)를 실시하여, 표제 화합물 (19 g, 70%)은 밝은 오렌지색 폼으로서 수득하였다: 1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 5.01 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 10.8, 7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.51 (dt, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.5, 9.7, 5.4 Hz, 1H), 0.91 및 0.56 (s, 9H), 0.11, 0.07, -0.19, -0.67 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 152.24, 151.40, 149.33, 147.24, 131.61, 76.34, 74.16, 63.14, 59.68, 46.05, 27.48, 25.97, 25.48, 17.93, 17.43, -4.30, -4.45, -4.54, -5.81; HRMS ESI (C23H42O3N4ClSi2) 계산치: 513.24785; 실측치: 513.24790.
(( 1 R ,2 R ,3 S ,4 R )-4-(2-아미노-6- 클로로 -9 H -퓨린-9-일)-2,3- 비스(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시) 사이클로펜틸)메탄올 ( 27 )
n-BuOH (300 mL) 중의 25 (20 g, 53 mmol) 용액에 DIPEA (28 ml) 및 2-아미노-4,6-다이클로로-5-포름아미도피리미딘 (13.2 g, 64 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 밀봉된 용기에서 24시간 동안 160℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 다음 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt / 톨루엔 20-100%)를 실시하여, 표제 화합물 (21 g, 75%)을 밝은 노란색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.87 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 11.0, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 13.4, 9.7 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.76 (ddd, J = 14.0, 9.5, 5.2 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.65 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), -0.16 (s, 3H), -0.51 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 159.56, 154.42, 149.50, 142.87, 124.09, 75.99, 74.55, 63.22, 58.88, 46.12, 27.71, 26.05, 25.66, 18.01, 17.61, -4.31, -4.42, -5.54; ESI MS m/z (%): 528.3 (100) [M+H], 550.2 (49) [M+Na]; HRMS ESI (C23H43O3N5ClSi2) 계산치: 528.25875; 실측치: 528.25868.
9-(( 1 R ,2 S ,3 R ,4 R )-2,3- 비스 (( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로펜틸 )-1,9-다이하이드로-6 H -퓨린-6-온 ( 28a )
물-다이옥산 혼합물 (1:1, 80 mL) 중의 26 (3 g, 5.8 mmol), DABCO (721 mg, 6.4 mmol) 및 K2CO3 (1.62 g, 11.7 mmol) 용액을 90℃에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 다이옥산을 증발시킨 후 석출되는 산물을 페이퍼 필터 상에 수집하여, 물로 완전히 세척하였다. 이를 데시케이터에 넣어 밤새 P2O5 상에서 건조시켜, 표제 화합물 (2.7 g, 94%)을 수득하였다: 1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.89 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.31 (dt, J = 13.3, 9.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.77 (ddd, J = 13.2, 9.5, 5.3 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.64 (s, 9H), 0.11(s, 3H), 0.07(s, 3H), -0.16(s, 3H), -0.52 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.81, 148.80, 145.24, 139.92, 124.75, 76.80, 74.45, 63.18, 58.96, 46.02, 28.30, 26.01, 25.63, 17.97, 17.56, -4.28, -4.40, -4.50, -5.71; HRMS ESI (C23H42O4N4NaSi2) 계산치: 517.26368; 실측치: 517.26370.
2-아미노-9-(( 1 R ,2 S ,3 R ,4 R )-2,3- 비스 (( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-4-( 하이드록시메틸 )사이클로펜틸)-1,9-다이하이드로-6 H -퓨린-6-온 ( 28b )
물-다이옥산 혼합물 (1:1, 200 mL) 중의 27 (8 g, 15 mmol), DABCO (1.87 g, 17 mmol) 및 K2CO3 (4.19 g, 30 mmol) 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL)을 혼합물에 첨가하고, 다이옥산을 증발시킨 후, 석출된 산물을 페이퍼 필터 상에 수집하여 물로 잘 세척하였다. 이를 데시케이터에 넣어 밤새 P2O5 상에서 건조시켜, 표제 화합물 (7.2 g, 93%)을 수득하였다: 1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.85 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 11.0, 7.8, 5.3 Hz, 1H), 3.47 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 13.4, 10.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.67 (ddd, J = 13.9, 9.3, 5.2 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.69 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), -0.13 (s, 3H), -0.42 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.99, 153.14, 151.61, 136.93, 117.34, 76.48, 74.82, 63.19, 58.35, 46.08, 28.45, 26.07, 25.76, 18.04, 17.69, -4.28, -4.33, -4.43, -5.49; ESI MS m/z (%): 510.3 (100) [M+H], 532.3 (89) [M+Na]; HRMS ESI (C23H44O4N5Si2) 계산치: 510.29263; 실측치: 510.29263.
(( 1 R ,2 R ,3 S ,4 R )-4-(6-옥소-1,6- 다이하이드로 -9 H -퓨린-9-일)-2,3- 다이하이드록시사이클로펜틸 )메틸 모노하이드로겐 트리포스페이트 트리소듐 염 ( 29a )
아르곤 분위기 하에, 드라이 DMF (0.5 mL) 중의 2-클로로-1,3,2-벤조다이옥사포스포린-4-온 (40 mg, 0.2 mmol) 용액을, DMF (0.5 mL) 중의 트리부틸암모늄 피로포스페이트 (107 mg, 0.2 mmol) 및 Bu3N (0.2 mL) 용액과 혼합하여, 90분간 교반하였다. 화합물 28a (49 mg, 0.1 mmol)를 드라이 DMF (3x 0.5 mL)와 함께 공동-증류하고, 드라이 DMF (0.5 mL)에 용해하여 이전 용액에 첨가하였으며, 수득되는 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 다음 피리딘-H2O 혼합물 (9:1, 2.25 ml) 중의 3% I2 용액을 처리하고, 30분 더 교반하였다. 물 (4 mL)을 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 90분간 교반한 후, 3M NaCl 0.66 mL 및 에탄올 33 mL을 순차적으로 첨가하였다. 석축되는 중간산물을 원심분리에 의해 수집하여 진공 건조하였다.
실릴화된 중간산물을 TBAF (1M 용액/THF, 2 ml)에 용해하고, 제조되는 용액을 40℃에서 12시간 교반하였다. DOWEX 50W (2 g, TEA+ 사이클)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 분취용 HPLC (MeOH / 0.05M TEAB, 0-50%)을 실시하여, 원하는 트리포스페이트를 트리에틸암모늄 염으로서 수득한 다음 이를 DOWEX 50W (Na+ 사이클)를 사용해 소듐 염으로 변환하여, 표제 화합물을 백색 동결건조물로서 수득하였다 (24 mg, 42%): 1H NMR (401 MHz, 중수소 산화물) δ 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 4.06 (dt, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 12.7, 10.6, 8.1 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 158.52, 149.23, 145.43, 140.38, 123.39, 75.52, 71.74, 67.00 (d, J = 5.9 Hz), 59.10, 43.22 (d, J = 8.3 Hz), 28.43; 31P NMR (162 MHz, 중수소 산화물) δ -7.39 (d, J = 19.2 Hz), -8.13 (d, J = 19.4 Hz), -19.97 (t, J = 19.3 Hz); HRMS negESI (C11H17N4O13P3) 계산치: 504.9932; 실측치: 504.9938.
(( 1 R ,2 R ,3 S ,4 R )-4-(2-아미노-6-옥소-1,6- 다이하이드로 -9 H -퓨린-9-일)-2,3- 다이하이드록시사이클로펜틸 )메틸 모노하이드로겐 트리포스페이트 트리소듐 염 ( 29b )
아르곤 분위기 하에, 드라이 DMF (1 mL) 중의 2-클로로-1,3,2-벤조다이옥사포스포린-4-온 (119 mg, 0.59 mmol) 용액을 DMF (1 ml) 중의 트리부틸암모늄 피로포스페이트 (323 mg, 0.59 mmol) 및 Bu3N (0.5 mL) 용액과 혼합하여 90분간 교반하였다. 화합물 28b (150 mg, 0.3 mmol)를 드라이 DMF와 함께 공동-증류하고 (3x 1 mL), 드라이 DMF (1 mL)에 용해하여 이를 이전 용액에 첨가하였으며, 수득되는 혼합물을 실온에서 90분 더 교반하고, 여기에 피리딘-H2O 혼합물 (9:1, 6.75 ml) 중의 3% I2 용액을 처라하여 다시 30분 교반하였다. 물 (12 mL)을 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 90분간 교반한 다음, 3M NaCl 2 mL 및 에탄올 100 mL을 순차적으로 첨가하였다. 석출된 중간산물을 원심분리에 의해 수득하여, 진공 건조하였다.
실릴화된 중간산물을 TBAF (1M 용액/ THF, 6 ml)에 용해하고, 수득되는 용액을 40℃에서 12시간 교반하였다. DOWEX 50W (5 g, TEA+ 사이클)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 분취용 HPLC (MeOH / 0.05M TEAB, 0-50%)를 수행하여, 원하는 트리포스페이트를 트리에틸암모늄 염으로서 수득하였으며, 이를 DOWEX 50W (Na+ 사이클)를 사용해 소듐 염으로 변환하여, 표제 화합물을 백색 동결건조물로서 수득하였다 (106 mg, 65%): 1H NMR (401 MHz, D2O) δ 7.88 (s, 1H), 4.57 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, J = 13.9 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 159.09, 153.54, 151.94, 138.27, 116.09, 75.18, 71.73, 66.89 (d, J = 7.9 Hz), 58.54, 43.15 (d, J 4',P = 8.2 Hz), 28.10; 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -3.00 (d, J = 19.6 Hz), -7.85 (d, J = 19.1 Hz), -18.72 (t, J = 19.2 Hz); HRMS ESI (C11H19O13N5P3) 계산치: 522.0192; 실측치: 522.0184.
변형된 고체 지지체 CE- CPG의 제조
12-시아노-13-[(4,4'-다이메톡시트리틸)옥시]-3,6,9-트리옥사트리데칸 하이드로겐숙시네이트 (CE-CPG)로 변형된 고체 지지체 (LCAA-CPG)를 Paces, O., et al. (2008). Collection of Czechoslovak Chemical Communications 73(1): 32-43에 따라 제조하였다.
CE-CPG
Figure pct00098
4'- 포스포노메톡시 뉴클레오시드로부터 유래된 다이뉴클레오티드의 합성
반응식 3을 참조하여, CE-CPG (20 mg)를 이용하여 1 μmol 규모로 5'->2'(3') 방향으로 "트리틸 오프" 방법에 의해 다이뉴클레오티드를 합성하였다. 포스포트리에스테르 및 포스포르아미디트의 합성 프로토콜을 표 5에 나타낸다. 커플링 단계의 평균 수율은 93-95% (전도성 검출기, DMTr+) 범위였다.
표 5. 다이뉴클레오티드의 합성 프로토콜
포스포트리에스테르 축합 방법
조작 시약 부피 (ml) 시간 (초)
1. 데트리틸레이션 3% CHCl2COOH / DCM 3 135
2. 축합 0.1 mol.l-1 단량체 / 피리딘 0.1 600
0.3 mol.l-1 TIPSCl / 피리딘 0.1
3. 캡핑 Ac2O/피리딘/THF 1:1:8 0.1 150
1-MeIm/THF 1:9 0.1
포스포르아미디트 축합 방법
조작 시약 부피 (ml) 시간 (초)
1. 데트리틸레이션 3% CHCl2COOH / DCM 3 135
2. 축합 0.1 mol.l-1 단량체 / ACN 0.1 600
0.3 mol.l-1 ETT / ACN 0.1
3. 캡핑 Ac2O/피리딘/THF 1:1:8 0.1 150
1-MeIm/THF 1:9 0.1
4. 산화 tBuOOH/DCM 1:4 0.2 180
Figure pct00099
Figure pct00100
반응식 3. 4'-포스포노메톡시 뉴클레오시드로부터 유래된 CDN의 합성예
Figure pct00101
Figure pct00102
반응식 4. 뉴클레오시드-5'-메틸포스포네이트로부터 유래되는 CDN의 합성예.
다이뉴클레오티드의 고리화, 탈보호 및 정제
ACN (500 ㎕) 중의 10% Et2NH 용액을 선형 다이머가 결합된 CE-CPG 고체 지지체에 첨가하고, 불균질 혼합물을 Eppendorf Thermomixer 컴포트 셰이커에서 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 피리딘 (400 ㎕) 중의 CDDO (18 mg) 용액을 담체에 첨가하였다. 불균질 혼합물 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후, Et3N 10 ㎕ 및 물 266 ㎕ 을 반응 혼합물에 첨가하고, 65℃에서 16시간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다.
50% MeOH 수용액 (600 ㎕)을 반응 혼합물에 첨가하고, 디캔팅에 의해 용액으로부터 고체 지지체를 분리하고, 이를 50% MeOH 수용액 (3 x 200 ㎕)으로 헹구었다. EtOH (600 ㎕) 중의 33% MeNH2 용액을 메탄올 용액에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 0.1 mol.l-1 TEAB (1.5 ml)에 용해하여, 분취용 C18 컬럼 (Luna 5 μm C18 250x10 mm)에 적용하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 사이클릭 다이뉴클레오티드를 분리하였다 (처음 15분 0.1 mol.l-1 TEAB를 이용한 등용매성 용출, 이후 35분간 0.1 mol.l-1 TEAB 중의 0-15% ACN 농도구배).
CDN이 TBDMS로 보호된 경우, MeNH2 처리 및 증발 후 프로토콜은 상기한 공정에서 다음과 같이 수정한다. 잔류물을 20% ACN/0.1 mol.l-1 TEAB (1.5 ml)에 용해하여 SEP-PAK 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 0.1 mol.l-1　TEAB (5 ml)로 헹구었다. 그런 후, 산물을 80% ACN/물 용액 (5 ml)으로 용출시켰다. 용리물을 증발시키고, 잔사를 iPrOH (3 x 200 ㎕)와 공동-증류하였다. 실릴화된 다이뉴클레오티드를 DMSO (115 ㎕), Et3N (60 ㎕) 및 Et3N·3HF (75 ㎕) 혼합물에 용해하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 65℃에서 가열하였다. 용액을 0.1 mol.l-1 TEAB (3 ml)로 희석하여, 이를 세미-분취용 C18 컬럼 (Luna 5 μm C18 250x10 mm)에 로딩하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 사이클릭 다이뉴클레오티드를 분리하였다 (먼저 15분간 0.1 mol.l-1 TEAB에 의한 등용매 용출, 그 후 35분간 0.1 mol.l-1 TEAB 중의 0-15% ACN 농도구배).
뉴클레오시드-5'- 메틸포스포네이트로부터 유래된 단량체 제조
포스포네이트 및 포스포르아미디트 단량체를 Pav, O; Kosiova, I.; Barvik, I.; Pohl, R.; Budesinsky, M.; Rosenberg, I. Synthesis of oligoribonucleotides with phosphonate-modified linkages. Org . Biomol . Chem . 2011, 9, 6120 - 6126 및 Pav, O.; Panova, N.; Snasel, J.; Zbornikovα, E.; Rosenberg I. Activation of human RNase L by 2'- and 5'-O-methylphosphonate-modified oligoadenylates. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 181 - 185에 따라 제조하였다.
뉴클레오시드-5'- 메틸포스포네이트로부터 유래된 다이뉴클레오티드 합성
다이뉴클레오티드를 상기한 4'-포스포노메톡시 뉴클레오시드에 대해 기술된 방법에 따라 합성하였다.
다이뉴클레오티드의 고리 화, 탈보호 및 정제
상기한 4'-포스포노메톡시 뉴클레오시드 (반응식 4)에 대해 기술된 프로토콜에 따라 공정을 수행하였다.
2'3 ' CDN의 효소적 제조
아라아데노신-5'-트리포스페이트 (cat.# N-1048), 2'-플루오로-2'-데옥시아데노신-5'-트리포스페이트 (cat.# N-1007), 2'-아미노-2'-데옥시아데노신-5'-트리포스페이트 (cat.# N-1046), 2-아미노퓨린-리보시드-5'-트리포스페이트 (cat.# N-1067), 이노신-5'-트리포스페이트 (cat.# N-1020), 아데노신-5'-O-(1-티오트리포스페이트) (cat. # N-8005), 2-아미노아데노신-5'-트리포스페이트 (cat. # N-1001) 및 N6-메틸아데노신-5'-트리포스페이트 (cat.# N-1013)는 TriLink Biotechnologies (San Diego, USA) 사에서 구입하였다. 3'-데옥시구아노신-5'-트리포스페이트 (cat.# NU-1145L), 2'-데옥시구아노신-5'-트리포스페이트 (cat.# NU-1001L), 2-플루오로-ara-ATP (cat.# NU-10703-10), 6-머캅토퓨린-리보시드-5'-트리포스페이트 (cat. # NU-1148S), 아데노신 5'-트리포스페이트 (cat.# NU-1010-10G), 구아노신 5'-트리포스페이트 (cat.# NU-1012-10G), AICAR 트리포스페이트 (cat.# NU-1166S) 및 6-메틸티오-ITP (cat.# NU-1131S)는 Jena Bioscience (Jena, Germany) 사에서 구입하였다. 2'-데옥시-2,2'-다이플루오로아데노신 5'-트리포스페이트 (cat. # 107-01), 2'-데옥시-2-플루오로아데노신 5'-트리포스페이트 (cat.# 107-02), 2-플루오로-9-β-D-아라비노푸라노실아데닌 5'-트리포스페이트 (cat.# 107-03) 및 2'-데옥시-2-클로로아데노신 5'-트리포스페이트 (cat.# 107-04)는 Metkinen Chemistry (Kuopio, Finland) 사에서 입수하였다. 7-데아자-7-메틸-구아노신 및 7-데아자-7-에티닐아데노신은 Bourderioux, A. et al J.Med.Chem. 2011, 54, 5498-5507; PCT 공개공보 WO2003/99840에 따라 제조하였다. [3-플루오로-5-(구아닌-9-일)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일옥시메틸]-포스폰산은 PCT 공개공보 WO 2008/005542에 기술된 공정에 따라 제조하였다. 나머지 뉴클레오시드 트리포스페이트는 상업적으로 구입가능한 뉴클레오시드로부터 표준 프로토콜 (Gillerman, I.; Fisher, B., Nucleos. Nucleot. Nucl. 2010; 29, 245-256)에 따라 제조하였다.
1 μmol 적정 뉴클레오시드 트리포스페이트 및 상기 언급한 1 μmol 4'-포스포노메톡시뉴클레오티드 다이포스페이트 20a, 20b 또는 20c를, pH 8.0, 20 mM MgCl2, 5 μM 마우스 또는 인간 cGAS 및 0.1 mg/ml 청어 검사 DNA (Sigma Aldrich, Prague, Czech Republic)가 함유된 20 mM Tris-HCl 완충제 500 ㎕에 용해하고, 셰이커에서 밤새 37℃에서 인큐베이션하였다. 반응 혼합물을 25,000 g로 20분간 회전시키고, 상층물을 3,000 Da 필터 농축기 (cat. # 88512, ThermoFisher, Waltham, USA)를 통해 통과시켰다. 트리에틸 암모늄 바이카보네이트 완충제 (TEAB, cat. # T7408, Sigma Aldrich, Czech Republic)를 플로우 쓰루 분획에 최종 농도 0.1 M로 첨가하였다. 그런 후, 샘플을 세미-분취용 C18 컬럼 (Luna 5 μm C18 250x10 mm)을 통해 50분간 0.1 M TEAB (3 mL/min) 중의 0-10% ACN 농도구배를 이용해 정제하였다. 수집한 분획은 증발/50% 메탄올 용해 사이클을 3회 수행하여 TEAB를 제거하고, 증발물을 내독소 프리 물 (cat. # TMS-011-A, Merck Millipore, Prague, Czech Republic)에 용해하였다. Alliance HT 크로마토그래피 시스템 (2795 분리 모듈, 2996 PDA 검출기, Micromass ZQ 질량 검출기, Waters, Milford, USA)에서, SeQuant ZIC-pHILIC 컬럼 (cat # 150461, 150 x 4.6 mm, 5 ㎛ 폴리머, Merck Millipore, Prague, Czech Republic)과 아세토니트릴 (20분간 90% -> 50%; 유속 0.6 mL/분) 선형 농도구배를 적용한 10 mM 암모늄 아세테이트 완충제 pH 7.0을 이용해, CDN을 동정하였다. 이온화에 네거티브 ESI 방법을 사용하였으며; CDN의 음으로 하전된 2가 음전하를 검출하였다.
마우스 cGAS 효소
뮤라인 cGAS (147-507전 잔기들)의 cDNA를 코딩하는 재조합 DNA를 GenScript (Piscataway, NJ)에서 화학 합성하였다. 이 서열을 벡터 pET-22b(+)에 pelB 리더와 Hic-tag 사이에 인-프레임으로 Gibson Assembly® Master Mix (New England Biolabs)를 이용한 상동적인 재조합에 의해 클로닝하였다. 단백질을 E. coli BL21 (DE3) (ThermoFisher, Waltham, USA)에서 과다 발현시켰다. 박테리아 펠렛을 20 mM 포스페이트 Na 완충제 (pH 7.4), 500 mM NaCl, 10% 글리세롤 및 20 mM 이미다졸을 함유한 빙랭한 세포용해 완충제에 Dounce 호모게나이저를 사용해 재현탁하였다. DNase I 및 RNase A를 MgCl2 (최종 농도 5mM)와 함께 호모게네이트에 첨가하고 (최종 농도 50 ㎍/ml), 박테리아를 MSE Soniprep 150 (3 mm Tip Solid Titanium Exponential Probe, 2 min, 50% power, amplitude 12 microns)을 사용해 세포용해하였다. 세포용해물을 30,000 x g로 20분간 회전시키고, 상층물을 5 mL HisTrap 컬럼 (GE Healthcare BioSciences, Pittsburgh, USA)에 로딩하였다. 수지를 세포용해 완충제 50 ml로 헹구고, mcGAS를 500 mM NaCl; 10% 글리세롤 및 300 mM 이미다졸이 함유된 20 mM 포스페이트-Na 완충제 (pH7.4) 15 ml로 용출시켰다. 단백질을 150 mM NaCl; 50 mM Tris (pH 7.4) 및 10% 글리세롤이 함유된 완충제 내에서 HiLoad 16/60 Superdex 75를 사용한 크기 배제 크로마토그래피에 의해 추가적으로 정제하였다. 단백질 완충제를 Amicon® Ultra-15 10 K Device (Merck Millipore Ltd.)를 사용해 50% 글리세롤, 50 mM Tris (pH 7.6), 100　mM NaCl, 1　mM DTT, 1　mM EDTA로 교체하였으며, 마우스 cGAS를 액체 N2에서 급속 냉동하였다.
pelB 리더 및 His-tag를 포함하는 뮤라인 cGAS 아미노산 서열
MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAMPDKLKKVLDKLRLKRKDISEAAETVNKVVERLLRRMQKRESEFKGVEQLNTGSYYEHVKISAPNEFDVMFKLEVPRIELQEYYETGAFYLVKFKRIPRGNPLSHFLEGEVLSATKMLSKFRKIIKEEVKEIKDIDVSVEKEKPGSPAVTLLIRNPEEISVDIILALESKGSWPISTKEGLPIQGWLGTKVRTNLRREPFYLVPKNAKDGNSFQGETWRLSFSHTEKYILNNHGIEKTCCESSGAKCCRKECLKLMKYLLEQLKKEFQELDAFCSYHVKTAIFHMWTQDPQDSQWDPRNLSSCFDKLLAFFLECLRTEKLDHYFIPKFNLFSQELIDRKSKEFLSKKIEYERNNGFPIFDKLLEHHHHHH (서열번호 11).
인간 cGAS 효소
Phusion 중합효소 (NEB) 및 올리고뉴클레오티드 pET22b_hcGAS_Rec_F (TTTAAGAAGGAGATATACATATGCAGCCTTGGCACGGAAA) (서열번호 13), hcGAS_E1R (CTTCACGTGCTCATAGTAGC) (서열번호 14), hcGAS_E2F (GCTACTATGAGCACGTGAAGATTTCTGCACCTAATGAATT) (서열번호 15), hcGAS_E2R (CTTTAATGTCGTTAATTTCT) (서열번호 16), hcGAS_E3F (AGAAATTAACGACATTAAAGATACAGATGTCATCATGAAG) (서열번호 17), hcGAS_E3R (CTTGGAAACCATTTCCTTCC) (서열번호 18), hcGAS_E4F (GGAAGGAAATGGTTTCCAAGAAGAAACATGGCGGCTATCC) (서열번호 19), hcGAS_E4R (CTGCAACATTTCTCTTCTTT) (서열번호 20), hcGAS_E5F (AAAGAAGAGAAATGTTGCAGGAAAGATTGTTTAAAACTAA) (서열번호 21) 및 hcGAS_6His_Rec_R (TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCAAATTCATCAAAAACTGGAA) (서열번호 22)을 사용해, THP-1 세포주로부터 유래된 게놈 DNA로부터 엑손을 증폭시켜, 인간 전장 사이클릭 GMP-AMP 신타제 (hcGAS)를 클로닝하였다. PCR 정제 산물을 Gibson 조립 반응 (NEB)으로 NdeI + XhoI 제한효소로 절단된 pET-22b(+) 벡터에 조립하였다. 양성 클론들을 올리고뉴클레오티드 pET-22b_Seq_F (CGATCCCGCGAAATTAATAC) (서열번호 23) 및 pET-22b_Seq_R (CCCTCAAGACCCGTTTAGAG) (서열번호 24)을 사용한 서열분석에 의해 검증하였다. 단백질을 E. coli BL21 (DE3) (ThermoFisher, Waltham, USA)에서 과다 발현시켰다. 박테리아 펠렛을 20 mM 포스페이트 Na 완충제 (pH 7.4), 500 mM NaCl, 10% 글리세롤 및 20 mM 이미다졸을 함유한 빙랭한 세포용해 완충제에 Dounce 호모게나이저를 사용해 재현탁하였다. DNase I 및 RNase A를 MgCl2 (최종 농도 5mM)와 함께 호모게네이트에 첨가하고 (최종 농도 50 ㎍/ml), 박테리아를 MSE Soniprep 150 (3 mm Tip Solid Titanium Exponential Probe, 2 min, 50% power, amplitude 12 microns)을 사용해 세포용해하였다. 세포용해물을 30,000 x g로 20분간 회전시키고, 상층물을 5 mL HisTrap 컬럼 (GE Healthcare BioSciences, Pittsburgh, USA)에 로딩하였다. 수지를 세포용해 완충제 50 ml로 헹구고, 인간 cGAS를 500 mM NaCl; 10% 글리세롤 및 300 mM 이미다졸이 함유된 20 mM 포스페이트-Na 완충제 (pH7.4) 15 ml로 용출시켰다. 단백질을 150 mM NaCl; 50 mM Tris (pH 7.4) 및 10% 글리세롤이 함유된 완충제 내에서 HiLoad 16/60 Superdex 75를 사용한 크기 배제 크로마토그래피에 의해 추가적으로 정제하였다. 단백질 완충제를 Amicon® Ultra-15 10 K Device (Merck Millipore Ltd.)를 사용해 50% 글리세롤, 50 mM Tris (pH 7.6), 100　mM NaCl, 1　mM DTT, 1　mM EDTA로 교체하였으며, 액체 N2에서 급속 냉동하였다.
인간 cGAS 아미노산 서열:
MQPWHGKAMQRASEAGATAPKASARNARGAPMDPNESPAAPEAALPKAGKFGPARKSGSRQKKSAPDTQERPPVRATGARAKKAPQRAQDTQPSDATSAPGAEGLEPPAAREPALSRAGSCRQRGARCSTKPRPPPGPWDVPSPGLPVSAPILVRRDAAPGASKLRAVLEKLKLSRDDISTAAGMVKGVVDHLLLRLKCDSAFRGVGLLNTGSYYEHVKISAPNEFDVMFKLEVPRIQLEEYSNTRAYYFVKFKRNPKENHLSQFLEGEILSASKMLSKFRKIVKEEINDIKDTDVIMKRKRGGSPAVTLLISEKISVDITLALESKSSWPASTQEGLRIQNWLSAKVRKQLRLKPFYLVPKHAKEGNGFQEETWRLSFSHIEKEILNNHGKSKTCCENKEEKCCRKDCLKLMKYLLEQLKERFKDKKHLDKFSSYHVKTAFFHVCTQNPQDSQWDRKDLGLCFDNCVTYFLQCLRTEKLENYFIPEFNLFSSNLIDKRSKEFLTKQIEYERNNEFPVFDEFAAALEHHHHHH (서열번호 12).
실시예 4. 화합물 30: (1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,5,7,11,14,16-헥사옥사-3λ 5 ,12λ 5 -다이포스파트리사이클로[13.2.1.0 6 , 10 ]옥타데칸-3,12-다이온
Figure pct00103
화합물을 상기 실시예 3의 반응식 3에 기술된 프로토콜에 따라 합성하였다. C20H23O12N10P2 HRMS (M-H)- 계산치: 657.1; 측정치: 657.1.
1H NMR (D2O) δ 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.64 (ddd, J = 10.3, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.88 (ddd, J = 8.0, 4.8, 3.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 4.8, 3.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H); 31P NMR (D2O) δ 17.5, 14.5.
13C NMR (D2O) δ 152.55, 152.49, 149.30, 148.26, 139.93, 139.57, 118.68, 118.35, 108.18, 106.95, 88.5, 84.3, 77.1, 76.1, 72.85, 72.0.
실시예 5. 화합물 31: (1R,6R,8R,9R,10S,16R,18R,19R)-8,18-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,19-테트라하이드록시-2,4,7,11,14,17-헥사옥사-3λ 5 ,12λ 5 -다이포스파트리사이클로[14.2.1.0 6 , 10 ]노나데칸-3,12-다이온
Figure pct00104
화합물을 상기 실시예 3의 반응식 4에 기술된 프로토콜에 따라 합성하였다. C21H25O12N10P2 ESI-MS (M-H)- 계산치: 671.1; 측정치: 671.1.
실시예 6. 화합물 32: (1R,6S,7R,8R,10R,16R,17R,19R)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4,7,14,19-테트라하이드록시-3,5,9,12,15,18-헥사옥사-4λ 5 ,14λ 5 -다이포스파트리사이클로[14.2.1.0 6 , 10 ]노나데칸-4,14-다이온
Figure pct00105
화합물을 상기 실시예 3의 반응식 4에 기술된 프로토콜에 따라 합성하였다. C21H25O12N10P2 ESI-MS (M-H)- 계산치: 671.1; 측정치: 671.1.
실시예 7. 화합물 33: (1R,6R,8R,9R,10R,16R,18R,19R)-8,18-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9-플루오로-3,12,19-트리하이드록시-2,4,7,11,14,17-헥사옥사-3λ 5 ,12λ 5 -다이포스파트리사이클로[14.2.1.0 6 , 10 ]노나데칸-3,12-다이온
Figure pct00106
화합물을 상기 실시예 3의 반응식 4에 기술된 프로토콜에 따라 합성하였다. C21H24FO11N10P2 ESI-MS (M-H)- 계산치: 673.1; 측정치: 673.1.
D2O 중의 사이클릭 다이뉴클레오티드의 1H 및 31P NMR 데이터. 상호작용 상수는 괄호 안에 표시된다 (J(H, P)).
H-1' H-2' H-3' H-4' H- 5'a H- 5'b P-CH 2 -O H-2 a H-8 31 P
6.26 d
(8.3)		 5.40 ddd
(8.3; 4.9; 8.9)		 4.65 bd
(4.9)		 4.48
(n.d.)		 3.83 dd
(9.5; 4.1)		 3.75 dd
(9.5; 9.0)		 3.78 dd
(12.6; 9.0)		 3.70 dd
(12.6; 9.7)		 8.25 s
 8.62 s 16.51
6.14 d(5.8) 4.97
(n.d.)		 4.965
(n.d.)		 4.46
(n.d.)		 4.20 ddd
(11.7; 1.5; 3.9)		 4.16 ddd
(11.7; 2.1; 2.6)		 -- -- 8.25 s 8.30 s 0.53
6.12 d(1.8) 4.81 dd
(1.8; 4.6)		 4.90 dt
(4.6; 7.8; 4.2)		 4.41 ddd
(7.8; 2.0; 1.5)		 3.83 dd
(10.9; 2.0)		 3.75 dd
(10.9; 1.5)		 3.94 dd
(13.2; 9.4)		 3.72 dd
(13.2; 10.2)		 8.23 bs 8.85 s 18.70
6.29 d(8.3) 5.26 ddd
(8.3; 4.4; 7.7)		 4.71 br d
(4.4)		 4.53
(n.d.)		 4.39 dt
(n.d.)		 4.19 ddd
(11.8; 1.8; 2.8)		 -- -- 8.26 s 8.10 bs -1.10
D2O 중의 사이클릭 다이뉴클레오티드의 13C NMR 데이터. 상호작용 상수는 괄호 안에 표시된다 (J(H, P)).
C-1' C-2' C-3' C-4' C-5 P-CH 2 -O C-2 C-4 C-5 C-6 C-8
87.71
(5.3)		 81.07
(3.9)		 75.64
(2.1)		 87.28 73.49
(14.9)		 70.63
(155.0)		 155.34 152.20 121.19 158.28 142.73
89.24 76.66(5.9) 74.94
(3.4)		 84.63
(9.8)		 68.54
(4.8)		 -- 155.52 151.83 121.63 158.13 142.73
92.24 77.06(0) 75.80
(16.2)		 87.68
(<1)		 75.80
(16.2)		 69.68
(163.4)		 155.42 152.22 120.92 158.19 141.20
86.88(10.5) 81.18
(4.6)		 75.18
(n.d.)		 83.65
(n.d.)		 65.73
(n.d.)		 -- 155.42 150.87 n.d. n.d. 142.82
실시예 8. 화합물 34: 1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18S)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9-플루오로-3,12,18-트리하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ 5 ,12λ 5 -다이포스파트리사이클로[13.2.1.0 6,10 ]옥타데칸-3,12-다이온
Figure pct00107
화합물을 상기 실시예 3의 반응식 3에 기술된 프로토콜에 따라 합성하였다. C20H22FN10O11P2 ESI-MS (M-H)- 계산치: 659.1; 측정치: 659.1.
실시예 9. 화합물 36-62
하기 화합물들을 상기 실시예 3에 기술된 프로토콜에 따라 합성하였다. 예시적인 화합물들의 NMR 데이터를 표에 나타내며, 표에서 명시된 사이클릭 다이뉴클레오티드의 1H, 19F 및/또는 31P NMR 데이터는 25℃에서 D2O (δ ppm) 중에서 수득하였다.
화합물 구조/명칭 (M-H) -
계산치/실측치
36
Figure pct00108

(1S,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,5,7,11,13-펜타옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 671.1/
671.1
37
Figure pct00109

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-17-(6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-2,5,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 658.1/
658.1
38
Figure pct00110

(1R,6R,8R,9R,10S,15S,17R)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12-트리하이드록시-2,5,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 657.1/
657.1
39
Figure pct00111

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,18-트리하이드록시-12-설파닐-2,5,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 689.1/
689.1
39: 1H NMR δ 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.64 (ddd, J = 8.9, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J = 13.5, 5.1, 3.9 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 5.1, 2.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 11.6, 5.8, 3.2 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 11.6, 4.0, 2.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.9, 8.8 Hz, 1H); 31P NMR δ 58.22, 14.14.
40
Figure pct00112

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,5,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 673.1/
673.1
40: 1H NMR δ 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (ddd, J = 9.0, 8.2, 4.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.87 (td, J = 10.4, 4.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 11.8, 3.4, 3.0 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 11.8, 5.1, 2.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 31P NMR δ 14.14, 0.83.
41
Figure pct00113

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-17-{2-아미노-4-옥소-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,5,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 672.1/
672.1
42
Figure pct00114

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-17-{2-아미노-5-메틸-4-옥소-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,5,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 686.1/
686.1
43
Figure pct00115

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 673.1/
673.1
43: 1H NMR δ 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (ddd, J = 9.2, 7.9, 3.7 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 9.6, 4.1, 1.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.83 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.545 (ddd, J = 9.6, 3.0, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 12.1, 2.7 Hz, 1H), 4.155 (dd, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 15.6, 13.6 Hz, 1H); 31P NMR δ 18.04, -0.46.
44
Figure pct00116

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,5,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 673.1/
673.1
45
Figure pct00117

(6R,8R,9S,10S,15R,17R)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 673.1/
673.1
45: 1H NMR δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.07 (ddd, J = 5.7, 5.3, 2.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 5.7, 5.1 Hz, 1H), 4.555 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.44 (dddd, J = 5.8, 5.3, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 11.7, 5.8, 5.0 Hz, 1H), 4.175 (ddd, J = 11.7, 5.0, 2.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.9, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 15.5, 13.9 Hz, 1H); 31P NMR δ 19.91, 0.18.
46
Figure pct00118

(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18S)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9-플루오로-3,12,18-트리하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 675.1/
675.1
46: 1H NMR δ 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.49 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.975 (ddd, J = 9.6, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 51.2, 3.4 Hz, 1H), 5.17 (dddd, J = 24.0, 9.7, 3.4, 1.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.61 (ddd, J = 9.7, 2.5, 2.5 Hz, 1H),4.54 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.505 (ddd, J = 12.2, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 12.3, 4.3, 1.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 13.7, 2.9 Hz, 1H), 3.705 (dd, J = 15.7, 13.7 Hz, 1H); 31P NMR δ 18.47, -0.39; 19F NMR δ -198.97.
47
Figure pct00119

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-{4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 672.1/
672.1
48
Figure pct00120

(1R,,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(2-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 673.1/
673.1
49
Figure pct00121

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-8-[6-(메틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 687.1/
687.1
50
Figure pct00122

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(2,6-다이아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 688.1/
688.1
50: 1H NMR δ 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.97 (ddd, J = 9.2, 7.8, 3.6 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 9.5, 4.2, 1.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J = 9.5, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 4.14 (ddd, J = 12.0, 4.0, 1.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 15.5, 13.5 Hz, 1H); 31P NMR δ 18.04, -0.43.
51
Figure pct00123

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-8-[6-(메틸설파닐)-9H-퓨린-9-일]-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 704.1/
704.1
51: 1H NMR δ 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (ddd, J = 8.8, 7.8, 3.6 Hz, 1H), 5.07 (ddd, J = 9.5, 4.1, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.90 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.58 (ddt, J = 9.5, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 12.1, 3.9, 0.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 15.6, 13.5 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H); 31P NMR δ 18.00, -0.60.
52
Figure pct00124

(1R,6R,8R,9S,10S,15R,17R,18S)-8-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 691.1/
691.1
53
Figure pct00125

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-8-{4-아미노-5-에티닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 696.1/
696.1
53: 1H NMR δ 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.00 (ddd, J = 7.8, 7.3, 3.5 Hz, 1H), 5.06 (ddd, J = 9.1, 4.1, 1.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.69 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.23 (ddd, J = 11.3, 3.6, 1.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 15.7, 13.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H); 31P NMR δ 17.78, -0.66.
54
Figure pct00126

(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18S)-8-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-9-플루오로-3,12,18-트리하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 693.1/
693.1
55
Figure pct00127

(1R,6R,8R,10S,15R,17R,18S)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,12,18-트리하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 657.1/
657.1
55: 1H NMR δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 (ddd, J = 9.8, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.55 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.32 (ddd, J = 11.8, 3.5, 2.3 Hz, 1H), 4.125 (ddd, J = 11.8, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J =13.5, 3.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 15.3, 13.5 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.6, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 13.6, 9.0, 6.7 Hz, 1H); 31P NMR δ 18.53, -0.04.
56
Figure pct00128

(1R,6R,8R,10S,15R,17R,18S)-8-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-3,12,18-트리하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 691.1/
691.1
57
Figure pct00129

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-17-{5-아미노-7-옥소-3H,6H,7H-[1,2,3]트리아졸o[4,5-d]피리미딘-3-일}-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 674.1/
674.1
57: 1H NMR δ 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.01 (ddd, J = 10.0, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 5.15 (ddd, J = 9.4, 4.2, 1.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.56 (ddd, J = 9.4, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 12.2, 4.1, 1.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 15.5, 13.4 Hz, 1H); 31P NMR δ 17.88, -0.43.
58
Figure pct00130

5-아미노-1-[(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-3,12-다이옥소-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-8-일]-1H-이미다졸-4-카르복사미드		 664.1/
664.1
59
Figure pct00131

(1S,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-17-(6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-2,5,7,11,13-펜타옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 656.1/
656.1
60
Figure pct00132

(1S,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-9-일)-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-18-플루오로-3,9,12-트리하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 675.1/
675.1
60: 1H NMR δ 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (dddd, J = 27.5, 9.0, 8.0, 2.7 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 51.7, 2.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.01 (ddd, J = 9.5, 4.0, 1.3 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.52 (ddd, J = 9.5, 3.5, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 13.5, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 15.0, 13.5 Hz, 1H); 31P NMR δ 17.49, -1.00; 19F NMR δ 208.0.
61
Figure pct00133

(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18S)-17-{5-아미노-7-옥소-3H,6H,7H-[1,2,3]트리아졸o[4,5-d]피리미딘-3-일}-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,5,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 674.1/
674.1
61: 1H NMR δ 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.40 (ddd, J = 9.8, 7.7, 3.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.9, 9.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.9, 10.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.9, 13.0 Hz, 1H); 31P NMR δ 17.94, 14.04.
62
Figure pct00134

(1R,6R,8R,9S,10S,15R,17R,18S)-17-{5-아미노-7-옥소-3H,6H,7H-[1,2,3]트리아졸o[4,5-d]피리미딘-3-일}-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,9,12,18-테트라하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 674.1/
674.1
63
Figure pct00135

(6R,8R,15R,17R)-17-{5-아미노-7-옥소-3H,6H,7H-[1,2,3]트리아졸o[4,5-d]피리미딘-3-일}-8-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9-플루오로-3,12,18-트리하이드록시-2,4,7,11,14,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-다이포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-다이온		 676.1/ 676.1
63: 1H NMR δ 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00 (ddd, J = 10.0, 7.6, 3.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 51.3, 3.4 Hz, 1H), 5.24 (ddd, J = 23.8, 9.4, 3.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.61 (br d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.48 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 15.6, 13.6 Hz, 1H); 31P NMR δ 18.28, -0.35; 19F NMR δ -198.44.
또한, 전술한 방법으로 하기 화합물들을 제공할 수 있다:
Figure pct00136
Figure pct00137
및
Figure pct00138
실시예 10. 생물학적 평가
사이클릭 다이뉴클레오티드는 (A) 인간 STING 단백질의 AQ 대립유전자 형태에 대한 결합성이 입증되고, STING 시차 주사 형광측정 분석 (DSF)에서 열 변동 (thermal shift)이 >0.5℃인 경우, 및 (B) IRF-3 의존적인 반딧불이 루시퍼라제 리포터의 발현을 통한 STING 활성화가 입증되고 EC50이 <100 μmol.l-1인 경우에, STING 작용제인 것으로 확인하였다.
ISRE 리포터 플라스스미드 ( pGL64 .27- 4xISRE )
인터페론-민감성 반응 인자 (ISRE) 4종을 함유한 상보적인 올리고뉴클레토이드 서열 2개 AAAGATCTTGGAAAGTGAAACCTTGGAAAACGAAACTGGACAAAGGGAAACTGCAGAAACTGAAACAAAGCTTAA (서열번호 1) 및 TTAAGCTTTGTTTCAGTTTCTGCAGTTTCCCTTTGTCCAGTTTCGTTTTCCAAGGTTTCACTTTCCAAGATCTTT (서열번호 2)를 Sigma Aldrich (Czech Republic, Prague) 사에서 합성하였다. 올리고뉴클레오티드를 동일한 몰량으로 혼합하여, 혼성화한 다음 엔도뉴클레아제 제한효소 HindIII (cat. #. R0104S, NEB, Ipswich, USA) 및 BglII (cat. # R0144S, NEB, Ipswich, USA)로 절단하였다. 궁극적으로, 이를 동일한 효소를 처리하여 선형화된 플라스미드 pGL4.27 (cat. # E6651, Promega, Madison, USA)에 연결하였다. 그 결과, 4종의 ISRE 부위를 가진 서열이 반딧불이 루시퍼라제 리포터 유전자의 최소 프로모터의 상류에 배치되었다.
293T wtSTING -FL 리포터 세포
293T 세포 (cat. # CRL-3216, ATCC, Manassas, USA)를 형질감염 전날, 폴리-D-라이신 (cat. # P6407, Sigma Aldrich, Czech Republic)으로 코팅된 6웰 플레이트에서, 10% 열 불활화된 FBS(cat. # S1520, Biowest, Riverside, USA)가 첨가된 글루코스 고 농도의 항생제 무첨가 DMEM (cat. # D5796, Sigma Aldrich, Czech Republic)에 세포 125,000/ cm2의 밀도로 접종하였다. 형질감염 당일, 야생형 STING (WT STING)를 코딩하는 플라스미드 pUNO1-hSTING-WT (cat. # puno1-hstingwt, InvivoGen, San Diego, USA) 2.5 ㎍을 OptiMEM 배지 (cat. # 31985062, ThermoFisher, Waltham, USA) 125 ㎕에 희석하고, Lipofectamine 2000 (cat. # 11668019, ThermoFisher, Waltham, USA) 12.5 ㎕이 함유된 동일 배지 125 ㎕와 혼합하였다. 실온 (RT)에서 5분간 인큐베이션한 후, 웰 당 혼합물 250 ㎕로 세포에 점적 첨가하였다. 세포를 36시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션한 다음 0.05% 트립신 및 0.22 g/L EDTA (둘다 cat. # L0941, Biowest, Riverside, USA)를 사용해 탈착시켰다.
형질감염된 세포를, 폴리-D-라이신으로 코팅된 6웰 플레이트에, 10% 열 불활화된 FBS, 30 ㎍/mL 블라스티시딘 (cat. # ant-bl-05, InvivoGen, San Diego, USA), 0.06 mg/ml 페니실린 G 및 0.1 mg/ml 스트렙토마이신 설페이트 (둘다 cat. #. L0018, Biowest, Riverside, USA)가 함유된 글루코스 고 농도 DMEM 배지에, 세포 50000/cm2의 밀도로 접종하였다. 블라스티시딘에 대해 내성인 세포 콜로니가 육안으로 볼 수 있게 형성될 때까지, 3-4일마다 배지를 교체하였다.
전술한 바와 같이 동일한 절차에 따라 WT STING를 안정적으로 발현하는 블라스티시딘 내성 세포에 pGL64.27-4xISRE 플라스미드를 추가적으로 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를, 10% 열 불활화된 FBS, 30 ㎍/mL 블라스티시딘, 0.06 mg/ml 페니실린 G 및 0.1 mg/ml 스트렙토마이신 설페이트가 함유된 글루코스 고 농도 DMEM에서, 300 ㎍/mL 히그로마이신 (cat. #. 10687010, ThermoFisher, Waltham, USA)에 대한 내성에 대해 선별하였다. 96웰 플레이트에서 세포를 제한 희석하여 안정적으로 형질감염된 세포의 균질한 배양물을 준비하고, 단일 세포에서 기원한 세포가 든 웰을 선별하였다. 이들 세포를 증폭시키고, WT STING의 발현을 단일클론 마우스 anti STING 항체 (cat. #. MAB7169, 1:1000 희석; 2차 항체 cat. #. HAF007, 1:2000 희석, 둘다 R&D Systems, Minneapolis, USA)를 이용한 웨스턴 블롯에 의해, 그리고 50 μM STING 작용제 2'3' cGAMP (cat. # tlrl-nacga23, InvivoGen, San Diego, USA)의 존재시 반딧불이 루시퍼라제 발현 유도체 의해, 검증하였다. pUNO1 플라스미드에 상보적인 프라이머 pUNO1_Seq_F (TGCTTGCTCAACTCTACGTC) (서열번호 3) 및 pUNO1_Seq_R (GTGGTTTGTCCAAACTCATC) (서열번호 4)를 사용해 형질감염된 세포로부터 게놈 DNA를 증폭시키고, 형질감염된 세포내 WT STING 유전자의 존재를 DNA 서열분석을 통해 검증하였다.
293T wtSTING -FL 리포터 세포를 이용한 디기토닌 분석 ( digitonin Assay)
293T wtSTING-FL 세포를 폴리-D-라이신으로 코팅된 96웰 플레이트에서, 10% 열 불활화된 FBS가 첨가된 글루코스 고 농도 DMEM 100 ㎕ 내에 세포 125,000/ cm2의 밀도로 접종하였다. 다음날 배지를 제거하고, 50 mmol.l-1 HEPES (cat. # H3375, Sigma Aldrich, Czech Republic) pH 7.0, 100 mmol.l-1 KCl, 3 mmol.l-1 MgCl2, 0.1 mmol.l-1 DTT (cat. # D0632, Sigma Aldrich, Czech Republic), 85 mmol.l-1 Sucrose (cat. # S7903, Sigma Aldrich, Czech Republic), 0.2% BSA (cat. # A2153, Sigma Aldrich, Czech Republic), 1 mmol.l-1 ATP (cat. # A1852, Sigma Aldrich, Czech Republic), 0.1 mmol.l-1 GTP (cat. # G8877, Sigma Aldrich, Czech Republic), 및 10 ㎍/mL 디기토닌 A (cat. # D141, Sigma Aldrich, Czech Republic)를 함유한 디기토닌 완충제에서의 화합물의 3배 연속 희석물을 세포에 첨가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 30분 인큐베이션한 후, 완충제를 제거하고, 세포를 배양 배지 100 ㎕로 1회 세척하였으며, 각 웰에 배지 100 ㎕를 첨가하였다. 세포가 든 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 5시간 인큐베이션하고, 배지 50 ㎕를 제거한 다음 ONE-Glo™ 루시퍼라제 분석 시스템 시약 (cat. # E6120, Promega, Madison, USA) 30 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. Synergy H1 (Biotek, Winooski, USA)에서 발광을 측정하였다. GrafPad Prism (La Jolla, USA)을 사용해, 8포인트 용량-반응 곡선으로부터 50% 유효 농도 (EC50)를 계산하였다. 대조군 화합물 3'3'-c-di-GMP (cat. # tlrl-nacdg), 3'3'-c-di-AMP (cat. # tlrl-nacda), 3'3'-cGAMP (cat. # tlrl-nacga), 2'3'-cGAMP (cat. # tlrl-nacga23) 및 2'2'-cGAMP (cat. # tlrl-nacga22)는 Invivogen (San Diego, USA) 사에서 구입하였다.
WT STING 및 AQ STING 단백질
pUNO1-hSTING-WT (cat. # puno1-hstingwt, InvivoGen, San Diego, USA) 및 pUNO1-hSTING-HAQ 플라스미드 (puno1-hsting-haq, InvivoGen, San Diego, USA)로부터 올리고뉴클레오티드 hSTING140-BamH-For (GTGGGATCCGCCCCAGCTGAGATCTCTGCAG) (서열번호 5) 및 hSTING379-Not-Rev3 (TATGCGGCCGCCTATTACACAGTAACCTCTTCCTTTTC) (서열번호 6)를 이용한 PCR (Phusion® High-Fidelity DNA Polymerase, cat. # M0530S, NEB, Ipswich, USA)에 의해, WT 및 AQ 인간 STING (G230A-R293Q) cDNA를 증폭시켰다. PCR 정제 산물을 제한효소 BamHI (cat. # R0136S, NEB, Ipswich, USA) 및 NotI (cat. # R0189S, NEB, Ipswich, USA)으로 절단하고, 이를 동일한 효소로 절단한 선형화된 pSUMO 벡터에 클로닝하였다. pHis-parallel2 플라스미드 (Clontech, Moutain View, USA)의 NdeI 부위와 BamHI 부위 사이에 8-His-SUMO 서열을 삽입하여, 플라스미드 pSUMO를 구축하였다. 이로써 pSUMO-STING WT 또는 pSUMO-STING AQ 플라스미드는 N-말단 8xHis 및 SUMO tag를 가진 절단형 인간 WT STING 또는 AQ STING (아미노산 잔기 140-343)를 코딩한다.
재조합 WT STING 및 AQ STING 단백질을 Rosetta-gami B (DE3) 컴피턴트 세포 (cat. # 71136-3, Merck Millipore, Billerica, USA)에서 과다 발현시켰다. 박테리아 펠렛을 Dounce 호모게나이저를 사용해 50 mmol.l-1 TrisCl (cat. # T1503, Sigma Aldrich, Czech Republic) pH 8.0, 300 mmol.l-1 NaCl, 3　mmol.l-1 β-머캅토에탄올 (cat. # M6250, Sigma Aldrich, Czech Republic), 10% 글리세롤 (cat. # G5516, Sigma Aldrich, Czech Republic) 및 20 mmol.l-1 이미다졸 (cat. # I5513, Sigma Aldrich, Czech Republic)이 함유된 빙랭한 세포용해 완충제에 재-현탁하였다. DNase I (cat. # D5025, Sigma Aldrich, Czech Republic) 및 RNase A (cat. # R6513, Sigma Aldrich, Czech Republic)을 MgCl2 (최종 농도 5 mmol.l- 1)와 함께 호모게네이트에 첨가하고 (최종 농도 50 ㎍/ml), 박테리아를 French Press G-M™ High-Pressure Cell Press Homogenizer (1500 psi, 사이클 3회)를 사용해 세포용해하였다. 세포용해물을 30,000 g로 20분간 회전시키고, 상층물을 Ni-NTA 수지 (cat. # 745400.25 Macherey-Nagel, Duren, Germany)와 함께 30분간 부드럽게 섞었다. 수지를 크로마토그래피 컬럼에 붓고, 완충제 A (50 mmol.l-1 TrisCl (pH 8.0), 800 mmol.l-1 NaCl, 3 mmol.l-1 β-머캅톨; 10% 글리세롤; 20　mmol.l-1 이미다졸) 50 ml로 헹군 다음 300 mmol.l-1 이미다졸이 함유된 완충제 A 15 ml로 8-His-SUMO tagged STING 단백질을 용출시켰다. 용출된 단백질을 재조합 SUMO 프로테아제 (80 ㎍/ml 단백질 용액, cat. # 12588018, ThermoFisher, Waltham, USA)를 처리해 절단하였다. 단백질을 HiLoad 16/60 Superdex 75 (cat. # 28989333, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, USA)에서 150 mmol.l-1 NaCl 및 10% 글리세롤이 함유된 50 mmol.l-1 Tris Cl 완충제 pH 7.4를 사용한 크기 배제 크로마토그래피에 의해 추가적으로 정제하였다. 단백질을 Amicon® Ultra-15 10 K device (cat. # UFC901008, Merck Millipore, Billerica, USA)에서 농축하고, 액체 N2에서 급속 냉동하였다.
8-His-SUMO의 DNA 서열
ATGTCGCATCACCATCATCATCACCACCATGGGATGTCGGACTCAGAAGTCAATCAAGAAGCTAAGCCAGAGGTCAAGCCAGAAGTCAAGCCTGAGACTCACATCAATTTAAAGGTGTCCGATGGATCTTCAGAGATCTTCTTCAAGATCAAAAAGACCACTCCTTTAAGAAGGCTGATGGAAGCGTTCGCTAAAAGACAGGGTAAGGAAATGGACTCCTTAAGATTCTTGTACGACGGTATTAGAATTCAAGCTGATCAGACCCCTGAAGATTTGGACATGGAGGATAACGATATTATTGAGGCTCACCGCGAACAGATTGGTGGATCC (서열번호 7).
8-His-SUMO의 아미노산 서열
MSHHHHHHHHGMSDSEVNQEAKPEVKPEVKPETHINLKVSDGSSEIFFKIKKTTPLRRLMEAFAKRQGKEMDSLRFLYDGIRIQADQTPEDLDMEDNDIIEAHREQIGGS (서열번호 8).
절단형 WT STING의 아미노산 서열
APAEISAVCEKGNFNVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEVTV (서열번호 9).
절단형 AQ STING의 아미노산 서열
APAEISAVCEKGNFNVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTADRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCQTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEVTV (서열번호 10).
WT STING 및 AQ STING을 이용한 시차 주사 형광측정
STING 단백질의 WT 및 AQ 대립유전자 형태를, 150 mmol.l- 1 NaCl, 1:500 SYPRO Orange (cat. # S6650, ThermoFisher, Waltham, USA) 및 150 μM CDN 또는 물이 함유된 100 mmol.l- 1 TrisCl 완충제 pH 7.4에, 최종 농도 0.1 mg/ml로 희석하였다. 반응 혼합물 20 ㎕를 96웰 광학 반응 플레이트에 3세트로 파이펫팅하고, 샘플의 열 변성을 실시간 PCR 분석기 (LightCycler ® 480 Instrument II - Roche, Basel, Switzerland)에서 수행하였다. 열 변성 커브의 1차 도함수 (first derivative)를 수행하여, STING - CDN 복합체 및 STING 아포단백질의 변성 온도를 계산하였다. STING CDN 복합체의 변성 온도로부터 STING 아포단백질의 평균 변성 온도를 제하여 각각의 CDN에서의 열 변동을 계산하였다.
표 5. 생물학적 데이터
화합물 DSF ΔTm (oC) 디기토닌 분석 EC50 (μmol.l-1)
WT STING AQ STING WT STING
30 0.8 6.4 6.7
31 0.5 5.7 12.5
32 0.5 5.3 8.0
33 1.6 8.3 2.6
34 2.6 8.5 0.7
36 5.8 14.2 0.18
37 8.5 16.5 0.05
38 8.2 16.2 0.05
39 11.0 17.2 0.08
40 10.8 18.7 0.02
41 1.7 9.1 1.9
42 0.1 2.1 45.4
43 8.0 16.6 0.005
44 2.6 10.3 0.33
45 18.7 25.3 0.01
46 18.7 26.2 0.01
47 3.4 10.8 0.10
48 3.9 11.6 0.17
49 3.8 9.3 0.15
50 11.9 17.5 0.02
51 8.6 15.9 0.01
52 13.9 20.1 0.03
53 6.6 12.9 0.04
54 13.0 19.9 0.012
55 15.2 22.9 0.01
56 9.5 16.5 0.05
57 14.8 22.2 0.02
58 8.3 11.9 0.12
59 1.8 10.0 1.1
60 18.1 24.0 0.012
61 10 17.6 0.027
62 16 22.9 0.050
63 19.5 26.4 0.008
3'3'c-di-GMP 2.6 7.7 5.8
3'3'c-di-AMP 2.6 9.3 0.3
3'3'-cGAMP 5.1 13.3 0.16
2'2'-cGAMP 11.5 19.4 0.03
2'3'-cGAMP 15.2 22.7 0.03
전술한 내용은 명확한 이해를 목적으로 예 및 실시예를 들어 일부 상세하게 기술되었지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 첨부된 청구 범위내에서 일부 변화 및 수정을 가할 수 있음을 알 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참조문헌은, 각각의 참조문헌이 원용에 의해 개별적으로 포함되는 바와 동일한 수준으로 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참조문헌 사이에 상충되는 부분이 존재할 경우, 본 출원이 우선한다.
SEQUENCE LISTING <110> Birkus, Gabriel Pav, Ondrej Jandusik, Tomas Rosenberg, Ivan Nencka, Radim <120> 2'3' CYCLIC DINUCLEOTIDES WITH PHOSPHONATE BOND ACTIVATING THE STING ADAPTOR PROTEIN <130> 052838-534001WO <150> 62/608,372 <151> 2017-12-20 <150> 62/725,856 <151> 2018-08-31 <160> 24 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 1 aaagatcttg gaaagtgaaa ccttggaaaa cgaaactgga caaagggaaa ctgcagaaac 60 tgaaacaaag cttaa 75 <210> 2 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 2 ttaagctttg tttcagtttc tgcagtttcc ctttgtccag tttcgttttc caaggtttca 60 ctttccaaga tcttt 75 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 3 tgcttgctca actctacgtc 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 4 gtggtttgtc caaactcatc 20 <210> 5 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 5 gtgggatccg ccccagctga gatctctgca g 31 <210> 6 <211> 38 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 6 tatgcggccg cctattacac agtaacctct tccttttc 38 <210> 7 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 7 atgtcgcatc accatcatca tcaccaccat gggatgtcgg actcagaagt caatcaagaa 60 gctaagccag aggtcaagcc agaagtcaag cctgagactc acatcaattt aaaggtgtcc 120 gatggatctt cagagatctt cttcaagatc aaaaagacca ctcctttaag aaggctgatg 180 gaagcgttcg ctaaaagaca gggtaaggaa atggactcct taagattctt gtacgacggt 240 attagaattc aagctgatca gacccctgaa gatttggaca tggaggataa cgatattatt 300 gaggctcacc gcgaacagat tggtggatcc 330 <210> 8 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 8 Met Ser His His His His His His His His Gly Met Ser Asp Ser Glu 1 5 10 15 Val Asn Gln Glu Ala Lys Pro Glu Val Lys Pro Glu Val Lys Pro Glu 20 25 30 Thr His Ile Asn Leu Lys Val Ser Asp Gly Ser Ser Glu Ile Phe Phe 35 40 45 Lys Ile Lys Lys Thr Thr Pro Leu Arg Arg Leu Met Glu Ala Phe Ala 50 55 60 Lys Arg Gln Gly Lys Glu Met Asp Ser Leu Arg Phe Leu Tyr Asp Gly 65 70 75 80 Ile Arg Ile Gln Ala Asp Gln Thr Pro Glu Asp Leu Asp Met Glu Asp 85 90 95 Asn Asp Ile Ile Glu Ala His Arg Glu Gln Ile Gly Gly Ser 100 105 110 <210> 9 <211> 204 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 9 Ala Pro Ala Glu Ile Ser Ala Val Cys Glu Lys Gly Asn Phe Asn Val 1 5 10 15 Ala His Gly Leu Ala Trp Ser Tyr Tyr Ile Gly Tyr Leu Arg Leu Ile 20 25 30 Leu Pro Glu Leu Gln Ala Arg Ile Arg Thr Tyr Asn Gln His Tyr Asn 35 40 45 Asn Leu Leu Arg Gly Ala Val Ser Gln Arg Leu Tyr Ile Leu Leu Pro 50 55 60 Leu Asp Cys Gly Val Pro Asp Asn Leu Ser Met Ala Asp Pro Asn Ile 65 70 75 80 Arg Phe Leu Asp Lys Leu Pro Gln Gln Thr Gly Asp Arg Ala Gly Ile 85 90 95 Lys Asp Arg Val Tyr Ser Asn Ser Ile Tyr Glu Leu Leu Glu Asn Gly 100 105 110 Gln Arg Ala Gly Thr Cys Val Leu Glu Tyr Ala Thr Pro Leu Gln Thr 115 120 125 Leu Phe Ala Met Ser Gln Tyr Ser Gln Ala Gly Phe Ser Arg Glu Asp 130 135 140 Arg Leu Glu Gln Ala Lys Leu Phe Cys Arg Thr Leu Glu Asp Ile Leu 145 150 155 160 Ala Asp Ala Pro Glu Ser Gln Asn Asn Cys Arg Leu Ile Ala Tyr Gln 165 170 175 Glu Pro Ala Asp Asp Ser Ser Phe Ser Leu Ser Gln Glu Val Leu Arg 180 185 190 His Leu Arg Gln Glu Glu Lys Glu Glu Val Thr Val 195 200 <210> 10 <211> 204 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 10 Ala Pro Ala Glu Ile Ser Ala Val Cys Glu Lys Gly Asn Phe Asn Val 1 5 10 15 Ala His Gly Leu Ala Trp Ser Tyr Tyr Ile Gly Tyr Leu Arg Leu Ile 20 25 30 Leu Pro Glu Leu Gln Ala Arg Ile Arg Thr Tyr Asn Gln His Tyr Asn 35 40 45 Asn Leu Leu Arg Gly Ala Val Ser Gln Arg Leu Tyr Ile Leu Leu Pro 50 55 60 Leu Asp Cys Gly Val Pro Asp Asn Leu Ser Met Ala Asp Pro Asn Ile 65 70 75 80 Arg Phe Leu Asp Lys Leu Pro Gln Gln Thr Ala Asp Arg Ala Gly Ile 85 90 95 Lys Asp Arg Val Tyr Ser Asn Ser Ile Tyr Glu Leu Leu Glu Asn Gly 100 105 110 Gln Arg Ala Gly Thr Cys Val Leu Glu Tyr Ala Thr Pro Leu Gln Thr 115 120 125 Leu Phe Ala Met Ser Gln Tyr Ser Gln Ala Gly Phe Ser Arg Glu Asp 130 135 140 Arg Leu Glu Gln Ala Lys Leu Phe Cys Gln Thr Leu Glu Asp Ile Leu 145 150 155 160 Ala Asp Ala Pro Glu Ser Gln Asn Asn Cys Arg Leu Ile Ala Tyr Gln 165 170 175 Glu Pro Ala Asp Asp Ser Ser Phe Ser Leu Ser Gln Glu Val Leu Arg 180 185 190 His Leu Arg Gln Glu Glu Lys Glu Glu Val Thr Val 195 200 <210> 11 <211> 392 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 11 Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala 1 5 10 15 Ala Gln Pro Ala Met Ala Met Pro Asp Lys Leu Lys Lys Val Leu Asp 20 25 30 Lys Leu Arg Leu Lys Arg Lys Asp Ile Ser Glu Ala Ala Glu Thr Val 35 40 45 Asn Lys Val Val Glu Arg Leu Leu Arg Arg Met Gln Lys Arg Glu Ser 50 55 60 Glu Phe Lys Gly Val Glu Gln Leu Asn Thr Gly Ser Tyr Tyr Glu His 65 70 75 80 Val Lys Ile Ser Ala Pro Asn Glu Phe Asp Val Met Phe Lys Leu Glu 85 90 95 Val Pro Arg Ile Glu Leu Gln Glu Tyr Tyr Glu Thr Gly Ala Phe Tyr 100 105 110 Leu Val Lys Phe Lys Arg Ile Pro Arg Gly Asn Pro Leu Ser His Phe 115 120 125 Leu Glu Gly Glu Val Leu Ser Ala Thr Lys Met Leu Ser Lys Phe Arg 130 135 140 Lys Ile Ile Lys Glu Glu Val Lys Glu Ile Lys Asp Ile Asp Val Ser 145 150 155 160 Val Glu Lys Glu Lys Pro Gly Ser Pro Ala Val Thr Leu Leu Ile Arg 165 170 175 Asn Pro Glu Glu Ile Ser Val Asp Ile Ile Leu Ala Leu Glu Ser Lys 180 185 190 Gly Ser Trp Pro Ile Ser Thr Lys Glu Gly Leu Pro Ile Gln Gly Trp 195 200 205 Leu Gly Thr Lys Val Arg Thr Asn Leu Arg Arg Glu Pro Phe Tyr Leu 210 215 220 Val Pro Lys Asn Ala Lys Asp Gly Asn Ser Phe Gln Gly Glu Thr Trp 225 230 235 240 Arg Leu Ser Phe Ser His Thr Glu Lys Tyr Ile Leu Asn Asn His Gly 245 250 255 Ile Glu Lys Thr Cys Cys Glu Ser Ser Gly Ala Lys Cys Cys Arg Lys 260 265 270 Glu Cys Leu Lys Leu Met Lys Tyr Leu Leu Glu Gln Leu Lys Lys Glu 275 280 285 Phe Gln Glu Leu Asp Ala Phe Cys Ser Tyr His Val Lys Thr Ala Ile 290 295 300 Phe His Met Trp Thr Gln Asp Pro Gln Asp Ser Gln Trp Asp Pro Arg 305 310 315 320 Asn Leu Ser Ser Cys Phe Asp Lys Leu Leu Ala Phe Phe Leu Glu Cys 325 330 335 Leu Arg Thr Glu Lys Leu Asp His Tyr Phe Ile Pro Lys Phe Asn Leu 340 345 350 Phe Ser Gln Glu Leu Ile Asp Arg Lys Ser Lys Glu Phe Leu Ser Lys 355 360 365 Lys Ile Glu Tyr Glu Arg Asn Asn Gly Phe Pro Ile Phe Asp Lys Leu 370 375 380 Leu Glu His His His His His His 385 390 <210> 12 <211> 533 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Met Gln Pro Trp His Gly Lys Ala Met Gln Arg Ala Ser Glu Ala Gly 1 5 10 15 Ala Thr Ala Pro Lys Ala Ser Ala Arg Asn Ala Arg Gly Ala Pro Met 20 25 30 Asp Pro Asn Glu Ser Pro Ala Ala Pro Glu Ala Ala Leu Pro Lys Ala 35 40 45 Gly Lys Phe Gly Pro Ala Arg Lys Ser Gly Ser Arg Gln Lys Lys Ser 50 55 60 Ala Pro Asp Thr Gln Glu Arg Pro Pro Val Arg Ala Thr Gly Ala Arg 65 70 75 80 Ala Lys Lys Ala Pro Gln Arg Ala Gln Asp Thr Gln Pro Ser Asp Ala 85 90 95 Thr Ser Ala Pro Gly Ala Glu Gly Leu Glu Pro Pro Ala Ala Arg Glu 100 105 110 Pro Ala Leu Ser Arg Ala Gly Ser Cys Arg Gln Arg Gly Ala Arg Cys 115 120 125 Ser Thr Lys Pro Arg Pro Pro Pro Gly Pro Trp Asp Val Pro Ser Pro 130 135 140 Gly Leu Pro Val Ser Ala Pro Ile Leu Val Arg Arg Asp Ala Ala Pro 145 150 155 160 Gly Ala Ser Lys Leu Arg Ala Val Leu Glu Lys Leu Lys Leu Ser Arg 165 170 175 Asp Asp Ile Ser Thr Ala Ala Gly Met Val Lys Gly Val Val Asp His 180 185 190 Leu Leu Leu Arg Leu Lys Cys Asp Ser Ala Phe Arg Gly Val Gly Leu 195 200 205 Leu Asn Thr Gly Ser Tyr Tyr Glu His Val Lys Ile Ser Ala Pro Asn 210 215 220 Glu Phe Asp Val Met Phe Lys Leu Glu Val Pro Arg Ile Gln Leu Glu 225 230 235 240 Glu Tyr Ser Asn Thr Arg Ala Tyr Tyr Phe Val Lys Phe Lys Arg Asn 245 250 255 Pro Lys Glu Asn His Leu Ser Gln Phe Leu Glu Gly Glu Ile Leu Ser 260 265 270 Ala Ser Lys Met Leu Ser Lys Phe Arg Lys Ile Val Lys Glu Glu Ile 275 280 285 Asn Asp Ile Lys Asp Thr Asp Val Ile Met Lys Arg Lys Arg Gly Gly 290 295 300 Ser Pro Ala Val Thr Leu Leu Ile Ser Glu Lys Ile Ser Val Asp Ile 305 310 315 320 Thr Leu Ala Leu Glu Ser Lys Ser Ser Trp Pro Ala Ser Thr Gln Glu 325 330 335 Gly Leu Arg Ile Gln Asn Trp Leu Ser Ala Lys Val Arg Lys Gln Leu 340 345 350 Arg Leu Lys Pro Phe Tyr Leu Val Pro Lys His Ala Lys Glu Gly Asn 355 360 365 Gly Phe Gln Glu Glu Thr Trp Arg Leu Ser Phe Ser His Ile Glu Lys 370 375 380 Glu Ile Leu Asn Asn His Gly Lys Ser Lys Thr Cys Cys Glu Asn Lys 385 390 395 400 Glu Glu Lys Cys Cys Arg Lys Asp Cys Leu Lys Leu Met Lys Tyr Leu 405 410 415 Leu Glu Gln Leu Lys Glu Arg Phe Lys Asp Lys Lys His Leu Asp Lys 420 425 430 Phe Ser Ser Tyr His Val Lys Thr Ala Phe Phe His Val Cys Thr Gln 435 440 445 Asn Pro Gln Asp Ser Gln Trp Asp Arg Lys Asp Leu Gly Leu Cys Phe 450 455 460 Asp Asn Cys Val Thr Tyr Phe Leu Gln Cys Leu Arg Thr Glu Lys Leu 465 470 475 480 Glu Asn Tyr Phe Ile Pro Glu Phe Asn Leu Phe Ser Ser Asn Leu Ile 485 490 495 Asp Lys Arg Ser Lys Glu Phe Leu Thr Lys Gln Ile Glu Tyr Glu Arg 500 505 510 Asn Asn Glu Phe Pro Val Phe Asp Glu Phe Ala Ala Ala Leu Glu His 515 520 525 His His His His His 530 <210> 13 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 13 tttaagaagg agatatacat atgcagcctt ggcacggaaa 40 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 14 cttcacgtgc tcatagtagc 20 <210> 15 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 15 gctactatga gcacgtgaag atttctgcac ctaatgaatt 40 <210> 16 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 16 ctttaatgtc gttaatttct 20 <210> 17 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 17 agaaattaac gacattaaag atacagatgt catcatgaag 40 <210> 18 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 18 cttggaaacc atttccttcc 20 <210> 19 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 19 ggaaggaaat ggtttccaag aagaaacatg gcggctatcc 40 <210> 20 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 20 ctgcaacatt tctcttcttt 20 <210> 21 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 21 aaagaagaga aatgttgcag gaaagattgt ttaaaactaa 40 <210> 22 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 22 tggtgctcga gtgcggccgc aaattcatca aaaactggaa 40 <210> 23 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 23 cgatcccgcg aaattaatac 20 <210> 24 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 24 ccctcaagac ccgtttagag 20

Claims (42)

  1. 식 (J)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00139

    상기 식에서,
    L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나,
    L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나,
    L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나,
    L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나,
    L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나,
    L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나,
    L1은 -CH(OR15)-이고, L2는 -CH(OR15)-이거나,
    L1은 -CH(OR15)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나, 또는
    L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -CH(OR15)-이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -CH2-이고;
    X1 및 X3는 각각 독립적으로 OH, SH, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;
    X2 및 X4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    R1, R5, R8 및 R12은 각각 독립적으로 H, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR15, CON(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;
    R2, R3, R4, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, N3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;
    R6, R7, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR15, CON(R15)2, OR15, SR15, N(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;
    각각의 R15은 독립적으로 H, -C(=Z)R16, -C(=Z)OR16, -C(=Z)SR16, -C(=Z)N(R16)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;
    각각의 R16은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;
    각각의 Z는 독립적으로 O, S 또는 NR15이고;
    K1 은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -NR15-의 변수이고;
    Base1 및 Base2는 각각 독립적으로:
    Figure pct00140
    Figure pct00141
    또는
    Figure pct00142
    이고;
    A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH2, OR15, SR15, NHR15, N(R15)2 또는 R16이고; 및
    상기에서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴은, 독립적으로 각각의 경우에, -OH; -SH; -NH2; =O; =NH; =S; 할로겐; -N3; -OH, -CN, -O(C=O)ORB, -O(C=O)RB 또는 -COORB 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환된, C6-C10 아릴; 비-치환된 C1-C6 알킬; 비-치환된 C1-C6 알콕시; 비-치환된 C1-C6 알킬티오; 비-치환된 C1-C6 알킬아미노; 비-치환된 C1-C6 다이알킬아미노; -CN; -O(C=O)ORB; -O(C=O)RB; 또는 -COORB 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환되며; RB는 H 또는 비-치환된 C1-C6 알킬임.
  2. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00143

    상기 식에서,
    L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나,
    L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나,
    L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나,
    L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나,
    L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나,
    L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나,
    L1은 -CH(OR15)-이고, L2는 -CH(OR15)-이거나,
    L1은 -CH(OR15)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나, 또는
    L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -CH(OR15)-이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -CH2-이고;
    X1 및 X3는 각각 독립적으로 OH, SH, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;
    X2 및 X4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    R1, R5, R8 및 R12은 각각 독립적으로 H, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR15, CON(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;
    R2, R3, R4, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, N3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;
    R6, R7, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR15, CON(R15)2, OR15, SR15, N(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;
    각각의 R15은 독립적으로 H, -C(=Z)R16, -C(=Z)OR16, -C(=Z)SR16, -C(=Z)N(R16)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;
    각각의 R16은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;
    각각의 Z는 독립적으로 O, S 또는 NR15이고;
    K1 은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -NR15-의 변수이고;
    Base1 및 Base2는 각각 독립적으로
    Figure pct00144
    Figure pct00145
    또는
    Figure pct00146
    이고;
    A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH2, OR15, SR15, NHR15, N(R15)2 또는 R16이고; 및
    상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴은, 독립적으로 각각의 경우에, -OH; -SH; -NH2; =O; =NH; =S; 할로겐; -N3; -OH, -CN, -O(C=O)ORB, -O(C=O)RB 또는 -COORB 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환된, C6-C10 아릴; 비-치환된 C1-C6 알킬; 비-치환된 C1-C6 알콕시; 비-치환된 C1-C6 알킬티오; 비-치환된 C1-C6 알킬아미노; 비-치환된 C1-C6 다이알킬아미노; -CN; -O(C=O)ORB; -O(C=O)RB; 또는 -COORB 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환되며; RB는 H 또는 비-치환된 C1-C6 알킬임.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X2 및 X4가 각각 O인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 -O- 또는 -CH2-인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R5, R8, R11 및 R12이 각각 독립적으로 H, OH, F, CN 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    식 (IIa)의 구조를 가진 화합물이거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00147
  7. 제1항에 있어서,
    식 (Ia)의 구조를 가진 화합물이거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00148
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    Y1이 -O- 또는 -CH2-인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나,
    L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나,
    L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나,
    L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나,
    L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나, 또는
    L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    K1이 -O-인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 및 X3가 각각 독립적으로 OH 또는 SH인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, OR15, F, Cl, Br, I, CN, N3 또는 C1-C6 알킬이고, R3 및 R4 중 하나 이상이 H인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 및 R10이 각각 독립적으로 H, OR15, F, Cl, Br, I, CN, N3 또는 C1-C6 알킬이고, R9 및 R10 중 하나 이상이 H인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    식 (IIIa-1)의 구조를 가진 화합물이거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00149
  15. 제1항에 있어서,
    식 (IIIb)의 구조를 가진 화합물이거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00150

    상기 식에서,
    Y1은 -O- 또는 -CH2-이고,
    X1은 OH 또는 SH임.
  16. 제1항에 있어서,
    식 (IIId)의 구조를 가진 화합물이거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00151
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6, R7, R13 및 R14이 각각 독립적으로 H, CN, F, Cl, COOR15, CON(R15)2, OR15, SR15, N(R15)2 또는 C1-C6 알킬이고, 각각의 R15이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    R6, R7, R13 및 R14이 각각 H인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R10이 각각 독립적으로 H, OH 또는 F인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    Base1 및 Base2가 각각 독립적으로 하기 기인, 화합물:
    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158
    또는
    Figure pct00159
  21. 제1항에 있어서,
    식 (J)의 화합물이 하기 구조를 가진 화합물이거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00160

    Figure pct00161

    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164

    Figure pct00165

    Figure pct00166
    또는
    Figure pct00167
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는, 약학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    STING 어댑터 단백질 (STING adaptor protein)에 의존적인 인터페론 I, 사이토카인 및/또는 케모카인의 생산을 유도하도록 STING 어댑터 단백질의 활성을 조절하는데 사용하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서,
    인간 또는 동물에서 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 감염, HIV 감염, 과증식성 질환 또는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 필요한 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물에서 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, STING 어댑터 단백질의 활성을 조절하는 방법.
  27. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 필요한 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물에서 STING 어댑터 단백질에 반응성인 질환 또는 병태 (disease or condition responsive to the modulation of STING adaptor protein)의 치료 또는 예방 방법.
  28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물에서 STING 어댑터 단백질-의존적인 인터페론 I, 사이토카인 또는 케모카인을 유도하는 방법.
  29. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물에서 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
  30. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물에서 B형 간염 바이러스 감염 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방 방법.
  31. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물에서 과증식성 질환 또는 암의 치료 또는 예방 방법.
  32. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물에서 백신의 효능을 강화하는 방법.
  33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 다른 치료학적 활성 물질과 함께 투여되는, 방법.
  34. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    필요한 인간 또는 동물에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    STING 어댑터 단백질의 활성을 조절하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    단독으로 또는 하나 이상의 치료학적 활성 물질과 조합하여, 인간 또는 동물에서 STING 어댑터 단백질의 조절에 반응성인 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    인간 또는 동물에서 STING 어댑터 단백질-의존적인 인터페론 I, 사이토카인 또는 케모카인을 유도하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    단독으로 또는 하나 이상의 치료학적 활성 물질과 조합하여, 인간 또는 동물에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    단독으로 또는 하나 이상의 치료학적 활성 물질과 조합하여, 인간 또는 동물에서 B형 간염 바이러스 감염 또는 HIV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    단독으로 또는 하나 이상의 치료학적 활성 물질과 조합하여, 인간 또는 동물에서 과증식성 질환 또는 암을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    인간 또는 동물에서 백신의 효능을 강화하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 인간 또는 동물에서 B형 간염 바이러스 감염, HIV, 감염, 과증식성 질환 또는 암의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
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