JP2021507943A - Stingアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する2’3’環状ジヌクレオチド - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2017年12月20日に出願された米国仮出願第62/608,372号、および2018年8月31日に出願された米国仮出願第62/725,856号の優先権を主張し、これらの両方は、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
本願はASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。上記ASCIIコピーは、2018年12月5日に作成され、052838-534001WO_Sequence_Listing_ST25.txtと名付けられ、17,468バイトのサイズである。
本開示は、STINGアダプタータンパク質(インターフェロン遺伝子の刺激剤)の調節が有用である疾患、例えば、炎症、アレルギー性および自己免疫性疾患、癌、ならびに慢性B型肝炎およびヒト免疫不全ウイルスなどのウイルス性感染症の治療と、免疫原性組成物またはワクチンアジュバントの調製とに役立ち得る、2’3’環状ジヌクレオチドおよびその誘導体に関する。
先天的免疫システムは、病原体または障害に関連する少数のリガンド集合を検出する一連のパターン認識受容体(PRR)によって、病原体の存在または宿主のホメオスタシスの破壊を認識する。これらのリガンドは一般に、病原体または損傷関連分子パターン(PAMPおよびDAMP)と呼ばれる(Takeuchi O et al, Cell, 2010:140, 805-820)。トール様受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子(RIG−I)様受容体、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様(NOD)受容体、C型レクチン受容体および細胞質DNAセンサーを含む多くのPRRが過去20年間にわたって同定されている(Brubaker SW et al, Annu Rev Immunol, 2015:33,257-290)。PRRによるPAMPおよびDAMPの認識は、最終的に、インターフェロンを含むサイトカインおよびケモカインのアップレギュレーション、ならびに感染部位への免疫細胞の動員につながる。これらの過程はすべて病原体の複製を遅らせ、適応免疫の獲得に寄与する。
一態様において、本開示は、タンパク質STINGに結合し、それを活性化し、その結果インターフェロンおよび他のサイトカイン/ケモカインを誘導するシグナル伝達経路を刺激する、新規な2’3’環状ホスホン酸塩ジヌクレオチドおよびその誘導体を記載する。先に開示されているCDNと比較した一つの有利性は、組織および体液中に存在するホスホジエステラーゼによる加水分解に対して抵抗性を有するホスホン酸結合によってホスホエステル結合を置換することから生じる。このような化合物は、抗ウイルス剤および抗癌剤としての有用性が見出され、ワクチンにおけるアジュバントとして作用し得るものであり、またはアレルギー性もしくは他の炎症性疾患の治療において使用され得る。
L1は−C(R6R7)−O−であり、L2は−C(R13R14)−O−であるか、
L1は−C(R6R7)−O−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−O−であるか、
L1は−C(R6R7)−K1−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−K1−C(R13R14)−であるか、
L1は−C(R6R7)−K1−C(R6R7)−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−K1−C(R13R14)−であるか、
L1は−CH(OR15)−であり、L2は−CH(OR15)−であるか、
L1は−CH(OR15)−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、または
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−CH(OR15)−であり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、−O−、−S−、または−CH2−であり;
X1およびX3は、それぞれ独立して、OH、SH、OR15、SR15、またはN(R15)2であり;
X2およびX4は、それぞれ独立して、OまたはSであり;
R1、R5、R8、およびR12は、それぞれ独立して、H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR15、SR15、またはN(R15)2であり;
R2、R3、R4、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR15、SR15、またはN(R15)2であり;
R6、R7、R13、およびR14は、それぞれ独立して、H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、OR15、SR15、N(R15)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールであり;
それぞれのR15は、独立して、H、−C(=Z)R16、−C(=Z)OR16、−C(=Z)SR16、−C(=Z)N(R16)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールであり;
それぞれのR16は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールであり;
それぞれのZは、独立して、O、S、またはNR15であり;
K1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NH−、または−NR15−を表す変数であり;
Base1およびBase2は、それぞれ独立して:
A、A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR15、SR15、NHR15、N(R15)2、またはR16であり;
ここで、上記C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールは、それぞれの事例において独立して、任意に、1個、2個または3個の−OH;−SH;−NH2;=O;=NH;=S;ハロゲン;−N3;任意に1個、2個または3個の−OH、−CN、−O(C=O)ORB、−O(C=O)RB、または−COORBに置換されたC6〜C10アリール;置換されていないC1〜C6アルキル;置換されていないC1〜C6アルコキシ;置換されていないC1〜C6アルキルチオ;置換されていないC1〜C6アルキルアミノ;置換されていないC1〜C6ジアルキルアミノ;−CN;−O(C=O)ORB;−O(C=O)RB;または−COORB;に置換され、ここで、RBは、Hまたは置換されていないC1〜C6アルキルである。
1.全般
本開示は、STINGタンパク質に結合し、その活性を調節する、例えば活性化する、少なくとも一つのホスホン酸基を含む新規な2’3’環状ジヌクレオチドを提供する。ジヌクレオチドは、天然に存在するリン酸メチレンのバリアント、すなわち、糖への付着である、天然に存在する4’−CH2−O−P−である少なくとも一つの4’結合を有する。
他の方法で定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を持つ。化学基の前または後ろのダッシュは、親部分への結合点を示すために便宜上付されているものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、一つ以上のダッシュを伴って、または伴わずに描写され得る。「Cu−v」または「Cu−Cv」などの接頭辞は、それに続く基がuからvまで(uおよびvは整数)の炭素原子を有することを示す。例えば、「C1−6アルキル」又は「C1〜C6アルキル」は、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有することを示す。
一態様において、本願は、式(J)の化合物またはその位置異性体、エナンチオマーもしくは薬学的に許容される塩、を提供し、
L1は−C(R6R7)−O−であり、L2は−C(R13R14)−O−であるか、
L1は−C(R6R7)−O−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−O−であるか、
L1は−C(R6R7)−K1−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−K1−C(R13R14)−であるか、
L1は−C(R6R7)−K1−C(R6R7)−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−K1−C(R13R14)−であるか、
L1は−CH(OR15)−であり、L2は−CH(OR15)−であるか、
L1は−CH(OR15)−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、または
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−CH(OR15)−であり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、−O−、−S−、または−CH2−であり;
X1およびX3は、それぞれ独立して、OH、SH、OR15、SR15、またはN(R15)2であり;
X2およびX4は、それぞれ独立して、OまたはSであり;
R1、R5、R8、およびR12は、それぞれ独立して、H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR15、SR15、またはN(R15)2であり;
R2、R3、R4、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR15、SR15、またはN(R15)2であり;
R6、R7、R13、およびR14は、それぞれ独立して、H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、OR15、SR15、N(R15)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールであり;
それぞれのR15は、独立して、H、−C(=Z)R16、−C(=Z)OR16、−C(=Z)SR16、−C(=Z)N(R16)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールであり;
それぞれのR16は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールであり;
それぞれのZは、独立して、O、S、またはNR15であり;
K1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NH−、または−NR15−を表す変数であり;
Base1およびBase2は、それぞれ独立して:
A、A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR15、SR15、NHR15、N(R15)2、またはR16であり;
ここで、上記C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールは、それぞれの事例において独立して、任意に、1個、2個または3個の−OH;−SH;−NH2;=O;=NH;=S;ハロゲン;−N3;任意に1個、2個または3個の−OH、−CN、−O(C=O)ORB、−O(C=O)RB、または−COORBに置換されたC6〜C10アリール;置換されていないC1〜C6アルキル;置換されていないC1〜C6アルコキシ;置換されていないC1〜C6アルキルチオ;置換されていないC1〜C6アルキルアミノ;置換されていないC1〜C6ジアルキルアミノ;−CN;−O(C=O)ORB;−O(C=O)RB;または−COORB;に置換され、ここで、RBは、Hまたは置換されていないC1〜C6アルキルである。
L1は−C(R6R7)−O−である一方、L2は−C(R13R14)−O−であるか;
または、
L1は−C(R6R7)−O−である一方、L2は−O−C(R13R14)−であるか;
または、
L1は−O−C(R6R7)−である一方、L2は−C(R13R14)−O−であるか;
または、
L1は−C(R6R7)−K1−C(R6R7)−である一方、L2は−C(R13R14)−K1−C(R13R14)−であるか;
または、
L1は−C(R6R7)−K1−C(R6R7)−である一方、L2は−O−C(R13R14)−であるか;
または、
L1は−O−C(R6R7)−である一方、L2は−C(R13R14)−K1−C(R13R14)−であるか;
または、
L1は−CH(OR15)−である一方、L2は−CH(OR15)−であるか;
または、
L1は−CH(OR15)−である一方、L2は−O−C(R13R14)−であるか;
または、
L1は−O−C(R6R7)−である一方、L2は−CH(OR15)−であり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、−O−、−S−、および−CH2−からなる群より選ばれ;
X1およびX3は、それぞれ独立して、OH、SH、OR15、SR15、およびN(R15)2からなる群より選ばれ;
X2およびX4は、それぞれ独立して、OおよびSからなる群より選ばれ;
R1、R5、R8およびR12は、それぞれ独立して、H、CH2F、CHF2、CF3、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、CH2OH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6substituted アルキル、C2−C6置換アルケニル、C2−C6置換アルキニル、OR15、SR15、およびN(R15)2からなる群より選ばれ;
R2、R3、R4、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、OH、F、CI、Br、I、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6置換アルキル、C2−C6置換アルケニル、C2−C6置換アルキニル、OR15、SR15、およびN(R15)2からなる群より選ばれ;
R6、R7、R13およびR14は、それぞれ独立して、H、CH2F、CHF2、CF3、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、CH2OH、CH2N3、OR15、SR15、N(R15)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6置換アルキル、C2−C6置換アルケニル、C2−C6置換アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C2〜C10置換ヘテロシクロアルキル、C2〜C10アリール、C2〜C10置換アリール、C2〜C10ヘテロアリール、およびC2〜C10置換ヘテロアリールからなる群より選ばれ;
それぞれのR15は、独立して、H、−C(=Z)R16、−C(=Z)OR16、−C(=Z)SR16、−C(=Z)N(R16)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6置換アルキル、C2〜C6置換アルケニル、C2〜C6置換アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C2〜C10置換ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C6〜C10置換アリール、C2〜C10ヘテロアリール、およびC2〜C10置換ヘテロアリールからなる群より選ばれ;
それぞれのR16は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6置換アルキル、C2〜C6置換アルケニル、C2〜C6置換アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C2〜C10置換ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C6〜C10置換アリール、C2〜C10ヘテロアリール、およびC2〜C10置換ヘテロアリールからなる群より選ばれ;
それぞれのZは、独立して、O、S、およびNR15からなる群より選ばれ;
K1は、−O−、−S−、−S(O)−、または−S(O)2−、−NH−、および−NR15−からなる群より選ばれ;
Base1およびBase2は、それぞれ独立して、以下からなる群より選ばれ:
A、A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR15、SR15、NHR15、N(R15)2、またはR16である。
式(IIIb)の化合物のいくつかの実施形態では、Y1は−CH2−である。いくつかの実施形態では、Y1は−O−である。
A、A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR15、SR15、NHR15、N(R15)2、またはR16である。
A、A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR15、SR15、NHR15、N(R15)2、またはR16である。
特定の実施形態において、本開示がは、本開示の化合物(例えば、式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa−1)、(IIIa−2)、(IIIb)、(IIIc)、および/または(IIId)の化合物)、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
本願の一実施形態では、式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa−1)、(IIIa−2)、(IIIb)、(IIIc)、および/または(IIId)の化合物、またはそれらのエナンチオマーもしくは薬学的に許容される塩を含む、本明細書における環状ジヌクレオチドの治療有効量を、治療を必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、疾患または障害を治療する方法が提供される。
[対象]
本明細書における治療方法のいずれも、癌と診断された、または癌を有することが疑われる対象(例えば、ヒト)を治療するために使用することができる。本明細書において使用される場合、対象は、哺乳類(例えば、ヒトを含む)を指す。
本開示の化合物(本明細書では有効成分とも呼ばれる)は、治療される病状に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所(頬および舌下を含む)、経皮、経膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、腫瘍内、髄腔内および硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は、例えば、受容者の病状によって様々であり得ることが理解される。本明細書に記載の特定の化合物の利点は、生体がそれらを経口的に利用可能であり、それらを経口的に投与できることである。
特定の実施形態において、感染症、ウイルス性感染症、B型肝炎感染症、HIV感染症、癌、または疾患を有するか、または疾患を有するリスクがあるヒトにおける過剰増殖性疾患を治療または予防するための方法が提供され、当該方法は、一つ以上(例えば、一つ、二つ、三つ、四つ、一つもしくは二つ、一つ〜三つ、または一つ〜四つ)の別の治療剤の治療有効量と併用して、本明細書に記載の化合物、例えば、式(J)、(I)、(Ia)、(IIa)、(IIIa−1)、(IIIa−2)、(IIIb)、(IIIc)、および/または(IIId)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、ヒトに投与することを含む。一実施形態において、感染症、ウイルス性感染症、B型肝炎感染症、HIV感染症、癌、または疾患を有するか、または疾患を有するリスクがあるヒトにおける過剰増殖性疾患を治療するための方法が提供され、当該方法は、一つ以上(例えば、一つ、二つ、三つ、四つ、一つもしくは二つ、一つ〜三つ、または一つ〜四つ)の別の治療剤の治療有効量と併用して、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、ヒトに投与することを含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、一つ以上の別の治療剤と共に投与される。本明細書に記載の化合物と一つ以上の別の治療剤との同時投与は、一般に、本明細書に記載の化合物の治療有効量および一つ以上の別の治療剤の両方が対象の身体に存在するように、本明細書に記載の化合物および一つ以上の別の治療剤を同時にまたは連続的に投与することを指す。連続的に投与される場合、その組み合わせは、二回以上の投与で投与され得る。
本明細書に記載の化合物は、一つ以上の抗ウイルス剤と使用または組み合わされ得るものであり、当該抗ウイルス剤としては、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、ガルダシル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、III型インターフェロン、II型インターフェロン、I型インターフェロンを含むインターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビライド、MK−0518、マラビロック、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、ヌクレオシドアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、およびそれらの組み合わせ、が挙げられる。
特定の実施形態において、感染症を有するかまたは有するリスクがあるヒトまたは動物におけるHIV感染症を治療または予防するための方法が提供され、当該方法は、一つ以上(例えば、一つ、二つ、三つ、一つもしくは二つ、または一つ〜三つ)の別の治療剤の治療有効量と併用して、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、ヒトまたは動物に投与することを含む。一実施形態において、感染症を有するかまたは有するリスクがあるヒトまたは動物におけるHIV感染症を治療するための方法が提供され、当該方法は、一つ以上(例えば、一つ、二つ、三つ、一つもしくは二つ、または一つ〜三つ)の別の治療剤の治療有効量と併用して、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトまたは動物に投与することを含む。
複合製剤の例としては、ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン);COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標);リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン);STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン);TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン;TDF+FTC);DESCOVY(登録商標)(テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン);ODEFSEY(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン);GENVOYA(登録商標)(テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル);BIKTARVY(登録商標)(ビクテグラビル、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド);ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット;エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;テノホビルおよびラミブジン;テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン;テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル;COMBIVIR(登録商標)(ジドブジンおよびラミブジン;AZT+3TC);EPZICOM(登録商標)(LIVEX(登録商標);硫酸アバカビルおよびラミブジン;ABC+3TC);KALETRA(登録商標)(ALUVIA(登録商標);ロピナビルおよびリトナビル);TRIUMEQ(登録商標)(ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン);TRIZIVIR(登録商標)(硫酸アバカビル、ジドブジン、およびラミブジン;ABC+AZT+3TC);アタザナビルおよびコビシスタット;硫酸アタザナビルおよびコビシスタット;硫酸アタザナビルおよびリトナビル;ダルナビルとコビシスタット;ドルテグラビルおよびリルピビリン;ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩;ドルテグラビル、硫酸アバカビル、およびラミブジン;ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン;ラルテグラビルおよびラミブジン;ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシル;ドルテグラビル+ラミブジン、ラミブジン+アバカビル+ジドブジン、ラミブジン+アバカビル、ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン+ジドブジン+ネビラピン、ロピナビル+リトナビル、ロピナビル+リトナビル+アバカビル+ラミブジン、ロピナビル+リトナビル+ジドブジン+ラミブジン、テノホビル+ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン+リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン;Vacc−4xおよびロミデプシン;およびAPH−0812、が挙げられる。
HIVプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、チプラナビル、DG−17、TMB−657(PPL−100)、T−169、BL−008、およびTMC−310911、が挙げられる。
逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ACC−007、AIC−292、KM−023、PC−1005、およびVM−1500、が挙げられる。
HIVインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、キコール酸、キコール酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、JTK−351、ビクテグラビル、AVX−15567、カボテグラビル(長時間作用型注射剤)、ジケトキノリン−4−1誘導体、インテグラーゼ−LEDGF阻害剤、Ledgins、M−522、M−532、NSC−310217、NSC−371056、NSC−48240、NSC−642710、NSC−699171、NSC−699172、NSC−699173、NSC−699174、スチルベンジスルホン酸、T−169、およびカボテグラビル、が挙げられる。
HIV侵入(融合)阻害剤の例としては、セニクリビロック、CCR5阻害剤、gp41阻害剤、CD4結合阻害剤、gp120阻害剤、およびCXCR4阻害剤、が挙げられる。
HIV成熟阻害剤の例としては、BMS−955176およびGSK−2838232が挙げられる。
潜伏感染再活性化剤の例としては、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、ベルケードなどのプロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼC(PKC)活性化剤、Smyd2阻害剤、BET−ブロモドメイン4(BRD4)阻害剤、イオノマイシン、PMA、SAHA(スベラニロヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸)、AM−0015、ALT−803、NIZ−985、NKTR−255、IL−15調節抗体、JQ1、ジスルフィラム、アムホテリシンB、およびラルガゾールアナログなどのユビキチン阻害剤、およびGSK−343、が挙げられる。
カプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、アゾジカルボンアミドなどのHIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤、HIV p24カプシドタンパク質阻害剤、AVI−621、AVI−101、AVI−201、AVI−301、およびAVI−CAN1−15系列が挙げられる。
免疫ベースの治療の例としては、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12、およびTLR13などのトール様受容体調節剤;プログラム細胞死タンパク質1(Pd−1)調節剤;プログラム死亡リガンド1(Pd−L1)調節剤;IL−15調節剤;DermaVir;インターロイキン−7;プラキニル(ヒドロキシクロロキン);プロロイキン(アルデスロイキン、IL−2);インターフェロンアルファ;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−n3;ペグ化インターフェロンアルファ;インターフェロンガンマ;ヒドロキシ尿素;ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF);リバビリン;リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン(PEI);ゲポン;リンタトリモド;IL−12;WF−10;VGV−1;MOR−22;BMS−936559;CYT−107、インターロイキン−15/Fc融合タンパク質、Normferon、ペグインターフェロンアルファ−2a、ペグインターフェロンアルファ−2b、組み換えインターロイキン−15、RPI−MN、GS−9620、STING調節剤、RIG−I調節剤、NOD2調節剤、およびIR−103、が挙げられる。
PI3K阻害剤の例としては、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、オロチン酸CAI、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、メシル酸プキチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、AMG−319、AZD−8186、BAY−1082439、CLR−1401、CLR−457、CUDC−907、DS−7423、EN−3342、GSK−2126458、GSK−2269577、GSK−2636771、INCB−040093、LY−3023414、MLN−1117、PQR−309、RG−7666、RP−6530、RV−1729、SAR−245409、SAR−260301、SF−1126、TGR−1202、UCB−5857、VS−5584、XL−765、およびZSTK−474、が挙げられる。
インテグリンアルファ−4/ベータ−7アンタゴニストの例としては、PTG−100、TRK−170、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチル、およびベドリズマブが挙げられる。
HIV抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療的タンパク質の例としては、DARTs(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体、bnAB(HIV−1抗体を広く中和する)、BMS−936559、TMB−360、およびHIV gp120またはgp41を標的とするもの、HIVを標的とする抗体動員分子、抗CD63モノクローナル抗体、抗GBウイルスC抗体、抗GP120/CD4、CCR5二重特異性抗体、抗nef単一ドメイン抗体、抗Rev抗体、ラクダ由来抗CD18抗体、ラクダ由来の抗ICAM−1抗体、DCVax−001、gp140標的抗体、gp41系HIV治療抗体、ヒト組み換えmAbs(PGT−121)、イバリズマブ、Immuglo、およびMB−66、が挙げられる。
薬物動態エンハンサーの例としては、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
HIVワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組み換えサブユニットタンパク質ワクチン、ベクター生ワクチン、DNAワクチン、CD4由来ペプチドワクチン、ワクチンの組み合わせ、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、単量体gp120 HIV−1サブタイプCワクチン、Remune、ITV−1、Contre Vir、Ad5−ENVA−48、DCVax−001(CDX−2401)、Vacc−4x、Vacc−C5、VAC−3S、マルチクレードDNA組み換えアデノウイルス−5(rAd5)、Pennvax−G、Pennvax−GP、HIV−TriMix−mRNAワクチン、HIV−LAMP−vax、Ad35、Ad35−GRIN、NAcGM3/VSSP ISA−51、ポリICLCで増強されたワクチン、TatImmune、GTU−multiHIV(FIT−06)、gp140[delta]V2.TV1+MF−59、rVSVIN HIV−1 gagワクチン、SeV−Gagワクチン、AT−20、DNK−4、ad35−Grin/ENV、TBC−M4、HIVAX、HIVAX−2、NYVAC−HIV−PT1、NYVAC−HIV−PT4、DNA−HIV−PT123、rAAV1−PG9DP、GOVX−B11、GOVX−B21、TVI−HIV−1、Ad−4(Ad4−envクレードC+Ad4−mGag)、EN41−UGR7C、EN41−FPA2、PreVaxTat、AE−H、MYM−V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM−V201、MVA−CMDR、DNA−Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG−17401、ETV−01、CDX−1401、rcAD26.MOS1.HIV−Env、Ad26.Mod.HIVワクチン、AGS−004、AVX−101、AVX−201、PEP−6409、SAV−001、ThV−01、TL−01、TUTI−16、VGX−3300、IHV−001、および偽ビリオンワクチンなどのウイルス様粒子ワクチン、CombiVICHvac、LFn−p24 B/C融合ワクチン、GTU系DNAワクチン、HIV gag/pol/nef/env DNAワクチン、抗TAT HIVワクチン、共役ポリペプチドワクチン、樹枝状細胞ワクチン、gag−系DNAワクチン、GI−2010、gp41 HIV−1ワクチン、HIVワクチン(PIKAアジュバント)、I i−key/MHCクラスIIエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ITV−2、ITV−3、ITV−4、LIPO−5、マルチクレードEnvワクチン、MVAワクチン、Pennvax−GP、pp71欠損HCMVベクターHIV gagワクチン、組み換えペプチドワクチン(HIV感染症)、NCI、rgp160HIVワクチン、RNActive HIVワクチン、SCB−703、Tat Oyiワクチン、TBC−M4、治療用HIVワクチン、UBI HIV gp120、Vacc−4x+ロミデプシン、バリアントgp120ポリペプチドワクチン、rAd5 gag−pol env A/B/Cワクチン、DNA.HTIおよびMVA.HTI、が挙げられる。
別のHIV治療剤の例としては、WO2004/096286(Gilead Sciences)、WO2006/015261(Gilead Sciences)、WO2006/110157(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2012/003498(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、US2013/0165489(ペンシルベニア大学)、US2014/0221378(日本たばこ産業株式会社)、US2014/0221380(日本たばこ産業株式会社)、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/006792(Pharma Resources)、US20140221356(Gilead Sciences)、US20100143301(Gilead Sciences)およびWO2013/091096(Boehringer Ingelheim)、に開示された化合物が挙げられる。
遺伝子治療および細胞治療には、遺伝子を沈黙させるための遺伝子修飾;感染細胞を直接死滅させる遺伝的手法;感染細胞に対する免疫反応を高める、または感染細胞を死滅させるために対象自身の免疫系を活性化する、または感染細胞を見つけ出して死滅させる、ために対象自身の免疫系の大部分を置換するように設計された免疫細胞の注入;感染に対する内因性免疫応答をさらに変化させるために細胞活性を修飾する遺伝的手法、が含まれる。
遺伝子編集システムの例としては、CRISPR/Cas9システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、TALENシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステム、およびメガヌクレアーゼシステムが含まれる。
CAR−T細胞治療は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団を含み、ここで、CARはHIV抗原結合ドメインを含む。HIV抗原は、HIVエンベロープタンパク質またはその一部、gp120またはその一部、gp120上のCD4結合部位、gp120上のCD4誘導結合部位、gp120上のNグリカン、gp120のV2、gp41上の膜近位領域を含む。免疫エフェクター細胞は、T細胞またはNK細胞である。いくつかの実施形態において、T細胞は、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはそれらの組み合わせである。
[TCR−T細胞治療]
TCR−T細胞治療には、ウイルス感染している細胞の表面に存在するHIV由来ペプチドを標的とするように操作されたT細胞が含まれる。
[HBV併用療法]
特定の実施形態において、感染症を有するかまたは有するリスクがあるヒトにおけるHBV感染症を治療または予防するための方法が提供され、当該方法は、一つ以上(例えば、一つ、二つ、三つ、四つ、一つもしくは二つ、一つ〜三つ、または一つ〜四つ)の別の治療剤の治療有効量と併用して、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することを含む。一実施形態において、感染症を有するかまたは有するリスクがあるヒトにおけるHBV感染症を治療するための方法が提供され、当該方法は、一つ以上(例えば、一つ、二つ、三つ、四つ、一つもしくは二つ、一つ〜三つ、または一つ〜四つ)の別の治療剤の治療有効量と併用して、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、ヒトに投与することを含む。
HBVを治療するための複合製剤の例としては、TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン);ABX−203、ラミブジン、およびPEG−IFN−アルファ;ABX−203アデホビル、およびPEG−IFNアルファ;およびINO−1800(INO−9112およびRG7944)、が挙げられる。
HBVを治療するための他の薬物の例としては、アルファ−ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、ベータ−ヒドロキシシトシンヌクレオシド、AL−034、CCC−0975、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンA、ゲンチオピクリン(ゲンチオピクロシド)、JNJ−56136379、ニタゾキサニド、ビリナパント、NJK14047、NOV−205(モリキサン、BAM−205)、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、GST−HG−131、レバミソール、Ka Shu Ning、アロフェロン、WS−007、Y−101(Ti Fen Tai)、rSIFN−co、PEG−IIFNm、KW−3、BP−Inter−014、オレアノール酸、HepB−nRNA、cTP−5(rTP−5)、HSK−II−2、HEISCO−106−1、HEISCO−106、Hepbarna、IBPB−006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014−01、ISA−204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV−210、OB−AI−004、PF−06、ピクロシド、DasKloster−0039、ヘプランタイ、IMB−2613、TCM−800B、還元グルタチオン、RO−6864018、RG−7834、UB−551、およびZH−2N、ならびに、US20150210682(Roche)、US2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)、およびUS2015031687A(Roche)、に開示された化合物、が挙げられる。
HBVワクチンは、予防的ワクチンおよび治療的ワクチンの両方を含む。HBV予防ワクチンの例としては、Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP−HBVワクチン、Bio−Hep−B、D/T/P/HBV/M(LBVP−0101;LBVW−0101)、DTwP−Hepb−Hib−IPVワクチン、Heberpenta L、DTwP−HepB−Hib、V−419、CVI−HBV−001、Tetrabhay、B型肝炎予防ワクチン(Advax Super D)、Hepatrol−07、GSK−223192A、ENGERIX B(登録商標)、組み換えB型肝炎ワクチン(筋肉内、Kangtai Biological Products)、組み換えB型肝炎ワクチン(Hansenual polymorphaイースト、筋肉内、Hualan Biological Engineering)、組み換えB型肝炎表面抗原ワクチン、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix−DTaP−IPV−Hep B、HBAI−20、Infanrix−DTaP−IPV−Hep B−Hib、Pentabio Vaksin DTP−HB−Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax−B、トリタンリックスHB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP−Hib−HBVワクチン、DTP−HBVワクチン、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP−Hep B−Hibワクチン、Bilive、Hepavax−Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac−B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP−HepB−Hib、DNA−001、Shan5、Shan6、rhHBsAGワクチン、HBI五価ワクチン、LBVD、Infanrix HeXa、およびDTaP−rHB−Hibワクチン、が挙げられる。
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、エムトリシタビン(EMTRIVA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、CMX−157、ベシフォビル、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、マレイン酸エンテカビル、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、フィロシクロビル、プラデフォビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン(EPIVIR−HBV(登録商標))、フォスファジド、ファムシクロビル、フソリン、メタカビル、SNC−019754、FMCA、AGX−1009、AR−II−04−26、HIP−1302、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩、およびHS−10234、が挙げられる。
免疫賦活剤の例としては、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、インガロン、デルマビル、プラキニル(ヒドロキシクロロキン)、プロロイキン、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、JNJ−440、WF−10、AB−452、リバビリン、IL−12、INO−9112、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、ゲポン、VGV−1、MOR−22、CRV−431、JNJ−0535、TG−1050、ABI−H2158、BMS−936559、GS−9688、RO−7011785、RG−7854、AB−506、RO−6871765、AIC−649、およびIR−103、が挙げられる。
TLR調節剤は、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12、およびTLR13、の調節剤を含む。TLR3調節剤の例としては、リンタトリモド、ポリICLC、RIBOXXON(登録商標)、Apoxxim、RIBOXXIM(登録商標)、IPH−33、MCT−465、MCT−475、およびND−1.1、が挙げられる。
インターフェロンアルファ受容体リガンドの例としては、インターフェロンアルファ−2b(INTRON A(登録商標))、PEG化インターフェロンアルファ−2a(PEGASYS(登録商標))、PEG化インターフェロンアルファ−1b、インターフェロンアルファ1b(HAPGEN(登録商標))、Veldona、Infradure、Roferon−A、YPEG−インターフェロンアルファ−2a(YPEG−rhIFNalpha−2a)、P−1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(インターフェロンガンマ)、rSIFN−co(組み換えスーパー化合物インターフェロン(recombinant super compound interferon))、Yペグインターフェロンアルファ−2b(YPEG−rhIFNalpha−2b)、MOR−22、ペグインターフェロンアルファ−2b(PEG−INTRON(登録商標))、Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、MULTIFERON(登録商標)、インターフェロンアルファ−n1(HUMOFERON(登録商標))、インターフェロンベータ−1a(AVONEX(登録商標))、Shaferon、インターフェロンアルファ−2b(Axxo)、Alfaferone、インターフェロンアルファ−2b(BioGeneric Pharma)、インターフェロン−アルファ2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON−A、BLAUFERON−B、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon−B PDferon−B、インターフェロンアルファ−2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、インターフェロンアルファ2b(Zydus−Cadila)、インターフェロンアルファ2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、インターフェロンアルファ−2b(Amega)、インターフェロンアルファ−2b(Virchow)、ロペグインターフェロンアルファ−2b、rHSA−IFNアルファ−2a(組み換えヒト血清アルブミンインターフェロンアルファ2a融合タンパク質)、rHSA−IFNアルファ2b、組み換えヒトインターフェロンアルファ−(1b、2a、2b)、ペグインターフェロンアルファ−2b(Amega)、ペグインターフェロンアルファ−2a、Reaferon−EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、インターフェロンアルファ−2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA−IFNアルファ−2b、SFR−9216、およびInterapo(Interapa)、が挙げられる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤の例としては、アストドリマーが挙げられる。
HBsAg阻害剤の例としては、HBF−0259、PBHBV−001、PBHBV−2−15、PBHBV−2−1、REP−9AC、REP−9C、REP−9、REP−2139、REP−2139−Ca、REP−2165、REP−2055、REP−2163、REP−2165、REP−2053、REP−2031およびREP−006、およびREP−9AC’が挙げられる。
細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤の例としては、AGEN−2041、AGEN−1884、イピルミマブ、ベラタセプト、PSI−001、PRS−010、Probody mAbs、トレメリムマブ、およびJHL−1155、が挙げられる。
シクロフィリン阻害剤の例としては、CPI−431−32、EDP−494、OCB−030、SCY−635、NVP−015、NVP−018、NVP−019、STG−175、ならびに、US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)、およびUS20130344029(Gilead Sciences)、に開示された化合物が挙げられる。
HBVウイルス侵入阻害剤の例としては、Myrcludex Bが挙げられる。
ウイルス性mRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、ISIS−HBVRx、IONIS−HBVRx、IONIS−GSK6−LRx、GSK−3389404、RG−6004が挙げられる。
siRNAの例としては、TKM−HBV(TKM−HepB)、ALN−HBV、SR−008、HepB−nRNA、およびARC−520、ARC−521、ARB−1740、ARB−1467が挙げられる。
エンドヌクレアーゼ調節剤の例としては、PGN−514が含まれる。
リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤の例としては、Trimidoxが挙げられる。
HBV E抗原阻害剤の例としては、オウゴニンが挙げられる。
cccDNA阻害剤の例としては、BSBI−25およびCHR−101が挙げられる。
ファルネソイドX受容体アゴニストの例としては、EYP−001、GS−9674、EDP−305、MET−409、Tropifexor、AKN−083、RDX−023、BWD−100、LMB−763、INV−3、NTX−023−1、EP−024297およびGS−8670が挙げられる。
B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体の例としては、GC−1102、XTL−17、XTL−19、KN−003、IV Hepabulin SN、および完全ヒトモノクローナル抗体療法(B型肝炎ウイルス感染症、Humabs BioMed)が挙げられる。
CCR2ケモカインアンタゴニストの例としては、プロパゲルマニウムが挙げられる。
チモシンアゴニストの例としては、チマルファシン、組み換えチモシンアルファ1(GeneScience)が挙げられる。
サイトカインの例としては、組み換えIL−7、CYT−107、インターロイキン−2(IL−2、Immunex)、組み換えヒトインターロイキン−2(Shenzhen Neptunus)、IL−15、IL−21、IL−24、およびセルモロイキンが挙げられる。
核タンパク質調節剤は、HBVコアまたはカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってもよい。核タンパク質調節剤の例としては、GS−4882、AB−423、AT−130、GLS4、NVR−1221、NVR−3778、AL−3778、BAY 41−4109、メシル酸モルホチアジン、ARB−168786、ARB−880、JNJ−379、RG−7907、HEC−72702、AB−506、ABI−H0731、JNJ−440、ABI−H2158およびDVR−23、が挙げられる。
レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤の例としては、SB−9200、SB−40、SB−44、ORI−7246、ORI−9350、ORI−7537、ORI−9020、ORI−9198、およびORI−7170、RGT−100が挙げられる。
NOD2の刺激剤の例としては、SB−9200が挙げられる。
PI3K阻害剤の例としては、イデラリシブ、ACP−319、AZD−8186、AZD−8835、ブパルリシブ、CDZ−173、CLR−457、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、EN−3342、TGR−1202、アルペリシブ、デュベリシブ、IPI−549、UCB−5857、タセリシブ、XL−765、ゲダトリシブ、ME−401、VS−5584、コパンリシブ、オロチン酸CAI、ペリホシン、RG−7666、GSK−2636771、DS−7423、パヌリシブ、GSK−2269557、GSK−2126458、CUDC−907、PQR−309、INCB−40093、ピララリシブ、BAY−1082439、メシル酸プキチニブ、SAR−245409、AMG−319、RP−6530、ZSTK−474、MLN−1117、SF−1126、RV−1729、ソノリシブ、LY−3023414、SAR−260301、TAK−117、HMPL−689、テナリシブ、ボクスタリシブ、およびCLR−1401、が挙げられる。
IDO阻害剤の例としては、エパカドスタット(INCB24360)、レスミノスタット(4SC−201)、インドキシモド、F−001287、SN−35837、NLG−919、GDC−0919、GBV−1028、GBV−1012、NKTR−218、ならびに、US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences社)、WO2014073738(Flexus Biosciences社)、およびWO2015188085(Flexus Biosciences社)、に開示された化合物、が挙げられる。
PD−1阻害剤の例としては、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、BGB−108、STI−A1014、SHR−1210、PDR−001、PF−06801591、IBI−308、GB−226、STI−1110、JNJ−63723283、CA−170、デュルバルマブ、アテゾリズマブおよびmDX−400、JS−001、カムレリズマブ、シンティリマブ、シンティリマブ、ティスレリズマブ、BCD−100、BGB−A333 JNJ−63723283、GLS−010(WBP−3055)、CX−072、AGEN−2034、GNS−1480(上皮成長因子受容体アンタゴニスト;プログラム細胞死リガンド1阻害剤)、CS−1001、M−7824(PD−L1/TGF−β二官能性融合タンパク質)、ゲノリムズマブ、BMS−936559、が挙げられる。
PD−L1阻害剤の例としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、AMP−224、MEDI−0680、RG−7446、GX−P2、デュルバルマブ、KY−1003、KD−033、MSB−0010718C、TSR−042、ALN−PDL、STI−A1014、GS−4224、CX−072、およびBMS−936559、が挙げられる。
組み換えチモシンアルファ−1の例としては、NL−004およびPEG化チモシンアルファ−1が挙げられる。
BTK阻害剤の例としては、ABBV−105、アカラブルチニブ(ACP−196)、ARQ−531、BMS−986142、ダサチニブ、イブルチニブ、GDC−0853、PRN−1008、SNS−062、ONO−4059、BGB−3111、ML−319、MSC−2364447、RDX−022、X−022、AC−058、RG−7845、スペブルチニブ、TAS−5315、TP−0158、TP−4207、HM−71224、KBP−7536、M−2951、TAK−020、AC−0025、ならびに、US20140330015(小野薬品工業)、US20130079327(小野薬品工業)、およびUS20130217880(小野薬品工業)、に開示された化合物、が挙げられる。
KDM5阻害剤の例としては、WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)およびUS20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、に記載の化合物が挙げられる。
STINGアゴニストの例としては、SB−11285、AdVCA0848、STINGVAX、ならびに、WO2018065360(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica−Vertrieb GmbH、ドイツ)、WO2018009466(Aduro Biotech)、WO2017186711(InvivoGen)、WO2017161349(Immune Sensor)、WO2017106740(Aduro Biotech)、US20170158724(Glaxo Smithkiline)、WO2017075477(Aduro Biotech)、US20170044206(Merck)、WO2014179760(カリフォルニア大学)、WO2018098203(Janssn)、WO2018118665(Merck)、WO2018118664(Merck)、WO2018100558(武田薬品工業)、WO2018067423(Merck)、WO2018060323(Boehringer)、に開示された化合物、が挙げられる。
NNRTIの例としては、WO2018118826(Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013(Merck)、WO2017100108(Idenix)、WO2017027434(Merck)、WO2017007701(Merck)、WO2008005555(Gilead)、記載の化合物が挙げられる。
B型肝炎ウイルス複製阻害剤の例としては、イソチアフルジン、IQP−HBV、RM−5038、およびXingantieが挙げられる。
アルギナーゼ阻害剤の例としては、CB−1158、C−201、およびレスミノスタットが挙げられる。
遺伝子治療および細胞治療は、遺伝子を沈黙させるための遺伝子修飾;感染細胞を直接死滅させる遺伝的手法;感染細胞に対する免疫反応を高める、または感染細胞を死滅させるために患者自身の免疫系を活性化する、または感染細胞を見つけ出して死滅させる、ために患者自身の免疫系の大部分を置換するように設計された免疫細胞の注入;および感染に対する内因性免疫応答をさらに変化させるために細胞活性を修飾する遺伝的手法、を含む。
ゲノム編集システムの例としては、CRISPR/Cas9システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、TALENシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステム、およびメガヌクレアーゼシステムが含まれ;例えば、標的切断によるcccDNAの除去、およびB型肝炎ウイルス(HBV)のウイルス遺伝子の一つ以上の改変、が含まれる。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、PまたはSP遺伝子の改変(例えば、ノックアウトおよび/またはノックダウン)は、(1)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、PまたはSP遺伝子発現の低減するまたは除去すること、(2)Precore、Core、Xタンパク質、長表面タンパク質、中表面タンパク質、Sタンパク質(HB抗原およびHBsAgとしても知られる)、ポリメラーゼタンパク質、および/またはB型肝炎スプライスタンパク質機能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol、および/またはHBSP)を妨害すること、または(3)HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHBs、Pol、および/またはHBSPタンパク質の細胞内、血清内および/または実質内レベルを低減するまたは除去すること、を指す。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、Pおよび/またはSP遺伝子の一つ以上のノックダウンは、HBV cccDNAおよび/または組み込まれたHBV DNA内の遺伝子を標的とすることによって実施される。
CAR T細胞治療は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団を含み、ここで、CARはHBV抗原結合ドメインを含む。免疫エフェクター細胞は、T細胞またはNK細胞である。いくつかの実施形態において、T細胞は、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはそれらの組み合わせである。細胞は、自己由来または同種異系であり得る。
TCR T細胞治療には、HBV特異的T細胞受容体を発現するT細胞が含まれる。TCR−T細胞は、ウイルス感染している細胞の表面に存在するHBV由来ペプチドを標的とするように操作される。いくつかの実施形態では、T細胞がHBV表面抗原(HBsAg)特異的TCRを発現する。HBVの治療に向けられたTCR−T治療の例としては、LTCR−H2−1が挙げられる。
一実施形態では、本開示の化合物は癌治療の他の治療方法と共に使用することができる。好ましくは、化学療法、ホルモン治療、抗体治療、外科的治療および/または放射線治療との併用療法が考えられる。
ーゼタンパク質(LOX)、リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL2などのLOXL)、造血先駆体キナーゼ1(HPK1)、肝細胞増殖因子受容体(MET)遺伝子、マクロファージコロニー刺激因子(MCSF)リガンド、マクロファージ遊走阻止因子、MAGEC1遺伝子、MAGEC2遺伝子、主要ヴォールトタンパク質、MAPK活性化タンパク質キナーゼ(MK2など)、Mas関連G−タンパク質共役受容体、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP2、MMP9などのMMP)、Mcl−1分化タンパク質、Mdm2 p53結合タンパク質、Mdm4タンパク質、メラン−A(MART−1)黒色腫抗原、メラノサイトタンパク質Pmel 17、メラノサイト刺激ホルモンリガンド、黒色腫抗原ファミリーA3(MAGEA3)遺伝子、黒色腫関連抗原(1、2、3、6など)、膜銅アミンオキシダーゼ、メソテリン、METチロシンキナーゼ、代謝性グルタミン酸受容体1、メタロレダクターゼSTEAP1(前立腺の6回膜貫通型上皮抗原1)、メタスチン、メチオニンアミノペプチダーゼ−2、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア3ケトアシルCoAチオラーゼ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK1、MEK2などのMEK)、mTOR(ラパマイシンの機械的標的(セリン/トレオニンキナーゼ)、mTOR複合体(1、2など)、ムチン(1、5A、16など)、mut T相同体(MTH1などのMTH)、Myc癌原遺伝子タンパク質、骨髄細胞白血病1(MCL1)遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチタンパク質キナーゼC基質(MARCKS)タンパク質、NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム利尿ペプチド受容体C、神経細胞接着分子1、ニューロキニン1(NK1)受容体、ニューロキニン受容体、ニューロピリン2、NFカッパB活性化タンパク質、NIMA関連キナーゼ9(NEK9)、一酸化窒素シンターゼ、NK細胞受容体、NK3受容体、NKG2 A B活性化NK受容体、ノルアドレナリントランスポーター、ノッチ(ノッチ−2受容体、ノッチ−3受容体、ノッチ−4受容体、など)、核赤血球2関連因子2、核因子(NF)カッパB、ヌクレオリン、ヌクレオフォスミン、ヌクレオフォスミン−未分化リンパ腫キナーゼ(NPM−ALK)、2オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ、2,5−オリゴアデニル酸シンテターゼ、O−メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体(デルタなど)、オルニチンデカルボキシラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核ホルモン受容体NR4A1、オステオカルシン、破骨細胞分化因子、オステオポンチン、OX−40(腫瘍壊死因子受容体上科メンバー4TNFRSF4またはCD134)受容体、P3タンパク質、p38キナーゼ、p38MAPキナーゼ、p53腫瘍抑制因子タンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(アルファ、デルタ、ガンマなどのPPAR)、P−糖タンパク質(1など)、ホスファターゼおよびテンシン相同体(PTEN)、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)、ホスホイノシチド−3キナーゼ(アルファ、デルタ、ガンマなどのPI3K)、ホスホリラーゼキナーゼ(PK)、PKN3遺伝子、胎盤成長因子、血小板由来成長因子(アルファ、ベータなどのPDGF)、血小板由来成長因子(アルファ、ベータなどのPDGF)、多面発現薬物抵抗性トランスポーター、プレキシンB1、PLK1遺伝子、ポロ様キナーゼ(PLK)、ポロ様キナーゼ1、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP1、2および3などのPARP)、黒色腫において選択的に発現する抗原(PRAME)遺伝子、プレニル結合タンパク質(PrPB)、推定転写因子PML、プロゲステロン受容体、プログラム細胞死1(PD−1)、プログラム細胞死リガンド1阻害剤(PD−L1)、プロサポシン(PSAP)遺伝子、プロスタノイド受容体(EP4)、前立腺特異抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテアソーム、タンパク質E7、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、タンパク質キナーゼ(A、B、CなどのPK)、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼベータ、癌原遺伝子セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ(PIM−1、PIM−2、PIM−3などのPIM)、P−セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリン作動性受容体P2Xリガンドゲートイオンチャネル7(P2X7)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ(PYK)、5−アルファ−レダクターゼ、Rafタンパク質キナーゼ(1、Bなど)、RAF1遺伝子、Ras遺伝子、Ras GTPアーゼ、RET遺伝子、Retチロシンキナーゼ受容体、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸受容体(ガンマなど)、レチノイドX受容体、Rheb(脳内で濃縮されるRas相同体)GTPアーゼ、Rho(Ras相同体)関連タンパク質キナーゼ2、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ(M2サブユニットなど)、リボソームタンパク質S6キナーゼ、RNAポリメラーゼ(I、IIなど)、Ron(Recepteur d'Origine Nantais)チロシンキナーゼ、ROS1(ROS癌原遺伝子1、受容体チロシンキナーゼ)遺伝子、Ros1チロシンキナーゼ、Runt関連転写因子3、ガンマ−セクレターゼ、S100カルシウム結合タンパク質A9、筋小胞体カルシウムATPアーゼ、カスパーゼの第二ミトコンドリア由来活性化因子(SMAC)タンパク質、分泌性frizzled関連タンパク質−2、セマフォリン−4D、セリンプロテアーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ(STK)、セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ(TBK1などのTBK)、シグナル伝達および転写(STAT−1、STAT−3、STAT−5などのSTAT)、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリーメンバー7、前立腺の6回膜貫通型上皮抗原(STEAP)遺伝子、SLサイトカインリガンド、スムーズンド(smoothened)(SMO)受容体、ヨウ化ナトリウム共トランスポーター、リン酸ナトリウム共トランスポーター2B、ソマトスタチン受容体(1、2、3、4、5など)、ソニックヘッジホッグタンパク質、SOS(Son of sevenless)、特異的タンパク質1(Sp1)転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ(1、2など)、スフィンゴシン−1−リン酸受容体−1、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、SRC遺伝子、Srcチロシンキナーゼ、STAT3遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、インターフェロン遺伝子の刺激因子タンパク質、ストロマ細胞由来第1因子リガンド、SUMO(小ユビキチン様修飾因子)、スーパーオキシドジスムターゼ、サバイビンタンパク質、シナプシン3、シンデカン−1、シヌクレインアルファ、T細胞表面糖タンパク質CD28、tank−結合キナーゼ(TBK)、TATAボックス結合タンパク質関連因子RNAポリメラーゼIサブユニットB(TAF1B)遺伝子、T細胞CD3糖タンパク質ゼータ鎖、T細胞分化抗原CD6、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3(TIM−3)、T細胞表面糖タンパク質CD8、Tecタンパク質チロシンキナーゼ、Tekチロシンキナーゼ受容体、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素(TERT)遺伝子、テナシン、TGFベータ2リガンド、トロンボポエチン受容体、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸シンターゼ、サイモシン(アルファ1など)、甲状腺ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、組織因子、TNF関連アポトーシス誘導リガンド、TNFR1関連死ドメインタンパク質、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体、TNFSF11遺伝子、TNFSF9遺伝子、トール様受容体(1〜13などのTLR)、トポイソメラーゼ(I、II、IIIなど)、転写因子、トランスフェラーゼ、トランスフェリン、トランスフォーミング成長因子(ベータなどのTGF)キナーゼ、トランスフォーミング成長因子TGF−β受容体キナーゼ、トランスグルタミナーゼ、転座関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質NMB、Trop−2カルシウムシグナル伝達物質、栄養膜糖タンパク質(TPBG)遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシン受容体キナーゼ(Trk)受容体(TrkA、TrkB、TrkCなど)、トリプトファン5−ヒドロキシラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死因子(アルファ、ベータなどのTNF)、腫瘍壊死因子13C受容体、腫瘍進行遺伝子座2(TPL2)、腫瘍タンパク質53(TP53)遺伝子、腫瘍抑制因子候補2(TUSC2)遺伝子、チロシナーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、チロシンキナーゼ(TK)、チロシンキナーゼ受容体、免疫グロブリン様およびEGF様ドメインを有するチロシンキナーゼ(TIE)受容体、チロシンタンパク質キナーゼABL1阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシルヒドロラーゼアイソザイムL5、ユビキチンチオエステラーゼ−14、ユビキチン−結合酵素E2I(UBE2I、UBC9)、ウレアーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子、ウテログロビン、バニロイドVR1、血管細胞接着タンパク質1、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、T細胞活性化のV−ドメインIg抑制因子(VISTA)、VEGF−1受容体、VEGF−2受容体、VEGF−3受容体、VEGF−A、VEGF−B、ビメンチン、ビタミンD3受容体、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼYes、Wee−1タンパク質キナーゼ、ウィルムス腫瘍抗原1、ウィルムス腫瘍タンパク質、アポトーシスタンパク質のX連鎖性阻害剤、ジンクフィンガータンパク質転写因子またはその任意の組み合わせ、が挙げられる。
−ピリミジンアナログフロクスウリジン、カペシタビン、シタラビン、CPX−351(リポソームシタラビン、ダウノルビシン)、およびTAS−118などの代謝拮抗物質/抗癌剤;
−プリンアナログ、葉酸アンタゴニスト(プララトレキサートなど)、関連阻害剤;
−ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)などの天然物、およびタキサン(パクリタクセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))、およびエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)などの微小管破壊物質を含む抗増殖/抗有糸分裂剤;
−アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メルクロレタミン、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、およびトリエチレンチオホスホラミドなどのDNA損傷剤;
−グアデシタビン(SGI−110)、ASTX727などのDNA低メチル化剤;
−ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)などの抗生物質;
−L−アスパラギンを全身的に代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を奪うL−アスパラギナーゼなどの酵素;
−抗血小板剤;
−PNT2258などの、Bcl−2を標的とするDNAiオリゴヌクレオチド;
−パノビノスタットおよびロミデプシンなどの、潜伏性ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を活性化または再活性化する薬剤;
−クリサンタスパーゼ(Erwinase(登録商標))およびGRASPA(ERY−001、ERY−ASP)、カラスパルガーゼペゴルなどのアスパラギナーゼ刺激剤;
−エントレクチニブ、TPX−0005などの、汎Trk、ROS1およびALK阻害剤;
−アレクチニブ、セリチニブなどの未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤;
−ナイトロジェンマスタードシクロホスファミドおよびアナログ(メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルニトロソウレア(カルムスチン)およびアナログ、ストレプトゾシン、およびトリアゼン(ダカルバジン)などの抗増殖性/抗有糸分裂性アルキル化剤;
−葉酸アナログ(メトトレキサート)などの抗増殖性/抗有糸分裂性代謝拮抗物質;
−白金配位錯体(シスプラチン、オキシロプラチニム、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、およびアミノグルテチミド;
−ホルモン、ホルモンアナログ(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)、アロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール);
−ヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤などの抗凝血剤;
−組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、およびクロピドグレルなどの線維素溶解剤;
−抗遊走剤;
−抗分泌剤(ブレベルジン);
−タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸などの免疫抑制剤;
−増殖因子阻害剤、および血管内皮成長因子阻害剤;
−FPA14などの線維芽細胞成長因子阻害剤;
−IMC−3C5、GNR−011、タニビルマブなどの抗VEGFR抗体;
−ABT−165などの抗VEGF/DDL4抗体;
−HKT−288などの抗カドヘリン抗体;
−AMG−172などの抗CD70抗体;ABBV−085などの15(LRRC15)抗体を含む抗ロイシンリッチ反復、ARGX−110;
−アンジオテンシン受容体ブロッカー、一酸化窒素供与体;
−AEG35156、IONIS−KRAS−2.5Rx、EZN−3042、RX−0201、IONIS−AR−2.5Rx、BP−100(プレキシジェベルセン)、IONIS−STAT3−2.5Rxなどのアンチセンスオリゴヌクレオチド;
−PNT2258、AZD−9150などのDNA干渉オリゴヌクレオチド;
−MEDI3617、LY3127804などの抗ANG−2抗体;
−AMG−780などの抗ANG−1/ANG−2抗体;
−LY3164530などの抗MET/EGFR抗体;
−ABT−414、AMG−595、ネシツムマブ、ABBV−221、デパツキシズマブマフォドチン(ABT−414)、トムゾツキシマブ、ABT−806、ベクチビクス、モドツキシマブ、RM−1929などの抗EGFR抗体;
−エマクツズマブ、LY3022855、AMG−820、FPA−008(カビラリズマブ)などの抗CSF1R抗体;
−RG7876、SEA−CD40、APX−005M、ABBV−428などの抗CD40抗体;
−TRC105(カロツキシマブ)などの抗エンドグリン抗体;
−131I−BC8(lomab−B)などの抗CD45抗体;
−LJM716、GSK2849330などの抗HER3抗体;
−マルジェツキシマブ、MEDI4276、BAT−8001などの抗HER2抗体;
−IMMU−114などの抗HLA−DR抗体;
−JNJ−56022473などの抗IL−3抗体;
−MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(タボリキシズマブ)、MOXR0916、PF−04518600、RG−7888、GSK−3174998、INCAGN1949、BMS−986178、GBR−8383、ABBV−368などの抗OX40抗体;
−KB−004などの抗EphA3抗体;
−オビヌツズマブ、IGN−002などの抗CD20抗体;
−RG7828などの抗CD20/CD3抗体;
−AGS67E、オトレルツズマブ(TRU−016)などの抗CD37抗体;
−AGS−16C3Fなどの抗ENPP3抗体;
−LY3076226、B−701などの抗FGFR−3抗体;
−GAL−F2などの抗FGFR−2抗体;
−ALXN−1210などの抗C5抗体;
−バルリルマブ(CDX−1127)などの抗CD27抗体;
−IMMU−132などの抗TROP−2抗体
−モナリズマブなどの抗NKG2a抗体;
−HMBD−002などの抗VISTA抗体;
−COM−701などの抗PVRIG抗体;
−VB4−845などの抗EpCAM抗体;
−GSK−2857916などの抗BCMA抗体
−RG−7813などの抗CEA抗体;
−MGD015などの抗分化クラスター3(CD3)抗体;
−IMGN853などの抗葉酸受容体アルファ抗体;
−AMG−176、S−64315、AZD−5991、483−LM、A−1210477、UMI−77、JKY−5−037などのMCL−1阻害剤;
−MM−310などのepha2阻害剤;
−レラトリマブ(ONO−4482)、LAG−525、MK−4280、REGN−3767などの抗LAG−3抗体;
−RAF−265などのrafキナーゼ/VEGFR阻害剤;
−MAK683などのポリコムタンパク質(EED)阻害剤;
−RG7461などの抗線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)/IL−2R抗体;
−RG7386などの抗線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)/TRAIL−R2抗体;
−BMS−986012などの抗フコシルGM1抗体;
−ラリメチニブなどのp38 MAPキナーゼ阻害剤;
−MS203などのPRMT1阻害剤;
−オパガニブなどのスフィンゴシンキナーゼ2(SK2)阻害剤;
−BCI−332などのFLT3−ITD阻害剤;
−オマベロキソロン(RTA−408)などの核赤血球2関連第2因子刺激剤;
−LOXO−195、ONO−7579などのトロポミオシン受容体キナーゼ(TRK)阻害剤;
−JTX−2011、GSK3359609などの抗ICOS抗体;
−DS−8273などの抗DR5(TRAIL2)抗体;
−APN−301などの抗GD2抗体;
−CJM−112などの抗インターロイキン−17(IL−17)抗体;
−TX−250などの抗炭酸脱水酵素IX抗体;
−TAK573などの抗CD38−アテンヌキン;
−ガチポツズマブなどの抗ムチン1抗体;
−GO−203−2Cなどのムチン1阻害剤;
−BIO−11006などのMARCKSタンパク質阻害剤;
−アルホリチキソリンなどの葉酸アンタゴニスト;
−GR−MD−02などのガレクチン−3阻害剤;
−RX−5902などのリン酸化P68阻害剤;
−ofranergene obadenovecなどのCD95/TNF調節剤;
−ABTL−0812などのPI3K/Akt/mTOR阻害剤;
−INCB−053914などの汎PIMキナーゼ阻害剤;
−EGEN−001、tavokinogene telseplasmidなどのIL−12遺伝子刺激剤;
−TAS−116、PEN−866などの熱ショックタンパク質HSP90阻害剤;
−MP−0250などのVEGF/HGFアンタゴニスト;
−TAK−659などのSYKチロシンキナーゼ/FLT3チロシンキナーゼ阻害剤;
−ASN−002などのSYKチロシンキナーゼ/JAKチロシンキナーゼ阻害剤;
−FF−10101などのFLT3チロシンキナーゼ阻害剤;
−CDX−301などのFLT3チロシンキナーゼアゴニスト;
−E−6201などのFLT3/MEK1阻害剤;
−AD−IL24などのIL−24アンタゴニスト;
−RGT−100などのRIG−Iアゴニスト;
−トプサリシンなどのエロリジン刺激剤;
−HM−30181AなどのP−糖タンパク質1阻害剤;
−ARRY−382、BLZ−945などのCSF−1アンタゴニスト;
−SEL−403などの抗メソテリン抗体;
−アグラチマゲンベサデノベックなどのチミジンキナーゼ刺激剤;
−PCM−075などのポロ様キナーゼ1阻害剤;
−TMX−101(イミキモド)などのTLR−7アゴニスト;
−ペボネジスタット(MLN−4924)、TAS−4464などのNEDD8阻害剤;
−アバドミド(CC−122)などの多面発現経路調節剤;
−チオストレプトンなどのFoxM1阻害剤;
−Mab−AR−20.5などの抗MUC1抗体;
−イサツキシマブ、MOR−202などの抗CD38抗体;
−TAK−243などのUBA1阻害剤;
−VAL−201などのSrcチロシンキナーゼ阻害剤;
−VDA−1102などのVDAC/HK阻害剤;
−ASN−003などのBRAF/PI3K阻害剤;
−ロヒニチブ(rohinitib)、eFT226などのElf4a阻害剤;
−ad−p53などのTP53遺伝子刺激剤;
−GNS−1480などのPD−L1/EGFR阻害剤;
−SY−1425などのレチノイン酸受容体アルファ(RARα)阻害剤;
−YC8−02などのSIRT3阻害剤;
−olaptesed pegol(NOX−A12)などのストロマ細胞由来第1因子リガンド阻害剤;
−MDNA−55などのIL−4受容体調節剤;
−ペグジラリギナーゼなどのアルギナーゼI刺激剤;
−PEG−SN38(フィルテカンペゴル)などのトポイソメラーゼI阻害剤/低酸素誘導因子−1アルファ阻害剤;
−PT−2977、PT−2385などの低酸素誘導因子−1アルファ阻害剤;
−NKTR−214などのCD122アゴニスト;
−ケベトリンなどのp53腫瘍抑制因子タンパク質刺激剤;
−ALRN−6924などのMdm4/Mdm2 p53結合タンパク質阻害剤;
−フィランシブ(ARRY−520)などのキネシン紡錘タンパク質(KSP)阻害剤;
−FPT−155などのCD80−fc融合タンパク質阻害剤;
−KO−539などのメニン(Menin)および混合系列白血病(MLL)阻害剤;
−RGX−104などの肝臓x受容体アゴニスト;
−AM−0010などのIL−10アゴニスト;
−バルリチニブなどのEGFR/ErbB−2阻害剤;
−ボロラニブなどのVEGFR/PDGFR阻害剤;
−CA−4948などのIRAK4阻害剤;
−OPN−305などの抗TLR−2抗体;
−CBP−501などのカルモジュリン調節剤;
−レラコリラント(CORT−125134)などのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト;
−BI−891065などのカスパーゼの第二のミトコンドリア由来活性化因子(SMAC)タンパク質阻害剤;
−LTX−315などのラクトフェリン調節剤;
−DCC−2618などのKitチロシンキナーゼ/PDGF受容体アルファアンタゴニスト;
−PLX−9486などのKIT阻害剤;
−エルタネクソルなどのエキスポーチン1阻害剤;
−テセバチニブなどのEGFR/ErbB2/Ephb4阻害剤;
−IMGN−779などの抗CD33抗体;
−MDX−1097などの抗KMA抗体;
−TSR−022、LY−3321367、MBG−453などの抗TIM−3抗体;
−PAT−SC1などの抗CD55抗体;
−ATL−101などの抗PSMA抗体;
−VX−15などの抗CD100抗体;
−フィバツズマブなどの抗EPHA3抗体;
−CDX−3379、HLX−02、セリバンツマブなどの抗Erbb抗体;
−BION−1301などの抗APRIL抗体;
−BMS−986207、RG−6058などの抗Tigit抗体;
−STNM−01などのCHST15遺伝子阻害剤;
−NEO−100などのRAS阻害剤;
−OPS−201などのソマトスタチン受容体アンタゴニスト;
−MTL−501などのCEBPA遺伝子刺激剤;
−MTG−201などのDKK3遺伝子調節剤;
−MSC2363318Aなどのp70s6k阻害剤;
−M8891、APL−1202などのメチオニンアミノペプチダーゼ2(MetAP2)阻害剤;
−GSK−3326595などのアルギニンN−メチルトランスフェラーゼ5阻害剤;
−ニボルマブ(OPDIVO(登録商標)、BMS−936558、MDX−1106)、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標)、MK−3477、SCH−900475、ランブロリズマブ、CAS Reg.番号1374853−91−4)、ピジリズマブ、PF−06801591、BGB−A317、GLS−010(WBP−3055)、AK−103(HX−008)、MGA−012、BI−754091、REGN−2810(セミプリマブ)、AGEN−2034、JS−001、JNJ−63723283、ゲノリムズマブ(CBT−501)、LZM−009、BCD−100、LY−3300054、SHR−1201、BAT−1306などの抗プログラム細胞死タンパク質1(抗PD−1)抗体、およびBMS−936559、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、デュルバルマブ(MEDI4736)、アベルマブ、CK−301、(MSB0010718C)、MEDI0680、CX−072、CBT−502、PDR−001(スパルタリズマブ)、TSR−042(ドスタルリマブ)、JTX−4014、BGB−A333、SHR−1316、CS−1001(WBP−3155、KN−035、IBI−308、FAZ−053、およびMDX1105−01)、などの抗プログラム死亡リガンド1(抗PD−L1)抗体;
−CA−170などのPD−L1/VISTAアンタゴニスト;
−M7824などの抗PD−L1/TGFβ抗体;
−CX−2029などの抗トランスフェリン抗体;
−HuMax−Inflamなどの抗IL−8(インターロイキン−8)抗体;
−AZD0156などのATM(毛細血管拡張性運動失調症)阻害剤;
−GDC−0575、LY2606368(プレキサセルチブ)、SRA737、RG7741(CHK1/2)などのCHK1阻害剤;
−BL−8040、LY2510924、ブリキサフォル(TG−0054)、X4P−002、X4P−001−IOなどのCXCR4アンタゴニスト;
−GSK2816126などのEXH2阻害剤;
−ネラチニブ、ツカチニブ(ONT−380)などのHER2阻害剤;
−ORY−1001、IMG−7289、INCB−59872、GSK−2879552などのKDM1阻害剤;
−AZD−5069などのCXCR2アンタゴニスト;
−レンジルマブなどのGM−CSF抗体;
−MSC2490484A(ネディセルチブ(nedisertib))、VX−984、AsiDNA(DT−01)などのDNA依存性タンパク質キナーゼ阻害剤;
−LXS−196、ソトラスタウリンなどのタンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤;
−フルベストラント(Faslodex(登録商標))、RG6046、RG6047、エラケストラント(RAD−1901)およびAZD9496などの選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(SERD);
−H3B−6545などの選択的エストロゲン受容体共有結合アンタゴニスト(SERCA);
−GTX−024、ダロルタミドなどの選択的アンドロゲン受容体調節剤(SARM);
−ガルニセルチブなどのトランスフォーミング成長因子β(TGF−β)キナーゼアンタゴニスト;
−LY3022859、NIS793、XOMA089などの抗トランスフォーミング成長因子−β(TGF−β)抗体;
−MM−141(IGF−1/ErbB3)、MM−111(Erb2/Erb3)、JNJ−64052781(CD19/CD3)、PRS−343(CD−137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16A)、JNJ−61186372(EGFR/cMET)、AMG−211(CEA/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY−974(CD3/GPC3)、バンシズマブ(vancizumab)(アンジオポイエチン/VEGF)、PF−06671008(カドヘリン/CD3)、AFM−13(CD16/CD30)、APVO436(CD123/CD3)、フロテツズマブ(CD123/CD3)、REGN−1979(CD20/CD3)、MCLA−117(CD3/CLEC12A)、MCLA−128(HER2/HER3)、JNJ−0819、JNJ−7564(CD3/ヘム)、AMG−757(DLL3−CD3)、MGD−013(PD−1/LAG−3)、AK−104(CTLA−4/PD−1)、AMG−330(CD33/CD3)、AMG−420(BCMA/CD3)、BI−836880(VEFG/ANG2)、JNJ−63709178(CD123/CD3)、MGD−007(CD3/gpA33)、MGD−009(CD3/B7H3)、などの二重特異性抗体;
−PF−06747775、EGF816(ナザルチニブ)、ASP8273、ACEA−0010、BI−1482694などの変異体選択的EGFR阻害剤;
−MEDI1873、FPA−154、INCAGN−1876、TRX−518、BMS−986156、MK−1248、GWN−323などの抗GITR(グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質)抗体;
−ロバルピツズマブテシリンなどの抗デルタ様タンパク質リガンド3(DDL3)抗体;
−AB−16B5などの抗クラステリン抗体;
−PF−06647263などの抗エフリン−A4(EFNA4)抗体;
−デノスマブなどの抗RANKL抗体;
−BMS−986148、抗MSLN−MMAEなどの抗メソテリン抗体;
−リファスツズマブなどの抗リン酸ナトリウム共トランスポーター2B(NaP2B)抗体;
−ABBV−399などの抗c−Met抗体;
−CPI−444、AZD−4635、プレラデナント、PBF−509などのアデノシンA2A受容体アンタゴニスト;
−CPI−613などのアルファ−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ(KGDH)阻害剤;
−セリネクソル(KPT−330)などのXPO1阻害剤;
−エナシデニブ(AG−221)などのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)阻害剤;
−AG−120、AG−881(IDH1及びIDH2)、IDH−305、BAY−1436032などのIDH1阻害剤;
−SL−401などのインターロイキン−3受容体(IL−3R)調節剤;
−ペガルギミナーゼ(ADI−PEG−20)などのアルギニンデイミナーゼ刺激剤;
−MLN0264(抗GCC、グアニル酸シクラーゼC)、T−DM1(トラスツズマブ・エムタンシン、Kadcycla)、ミラツズマブ・ドキソルビシン(hCD74−DOX)、ブレンツキシマブ・ベドチン、DCDT2980S、ポラツズマブ・ベドチン、SGN−CD70A、SGN−CD19A、イノツズマブ・オゾガマイシン、ロルボツズマブ・メルタンシン、SAR3419、イサシツズマブ(isactuzumab)・ゴビテカン、エンホルツマブ・ベドチン(ASG−22ME)、ASG−15ME、DS−8201((トラスツズマブ・デルクステカン)、225Ac−リンツズマブ、U3−1402、177Lu−テトラキセタン−テツロマ(tetuloma)、チソツマブ・ベドチン、アネツマブ・ラブタンシン、CX−2009、SAR−566658、W−0101、ポラツズマブ・ベドチン、ABBV−085、などの抗体薬物複合体;
−クローディキシマブなどのクラウディン−18阻害剤;
−CWP−291などのβ−カテニン阻害剤;
−MEDI−9447(オレクルマブ)、CPX−006、IPH−53、BMS−986179などの抗CD73抗体;
−AB−680、PSB−12379、PSB−12441、PSB−12425などのCD73アンタゴニスト;
−PBF−1662などのCD39/CD73アンタゴニスト;
−PF−04136309、CCX−872、BMS−813160(CCR2/CCR5)などのケモカイン受容体2(CCR)阻害剤;
−ONX−0801などのチミジル酸シンターゼ阻害剤;
−ロルラチニブなどのALK/ROS1阻害剤;
−G007−LKなどのタンキラーゼ阻害剤;
−CMG−097、HDM−201などのMdm2 p53結合タンパク質阻害剤;
−PIM447などのc−PIM阻害剤;
−ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ(LGX818)、PLX8394などのBRAF阻害剤;
−Yeliva(登録商標)(ABC294640)などのスフィンゴシンキナーゼ−2(SK2)阻害剤;
−セルメチニブ(MEK1/2)およびサパシタビンなどの細胞周期阻害剤;
−MK−2206、イパタセルチブ、アフレセルチブ、AZD5363、およびARQ−092、カピバセルチブ、トリシリビンなどのAKT阻害剤;
−トレメリムマブ、AGEN−1884、BMS−986218などの抗CTLA−4(細胞傷害性Tリンパ球タンパク質−4)阻害剤;
−AMG−337、サボリチニブ、チバンチニブ(ARQ−197)、カプマチニブ、テポチニブ、ABT−700、AG213、AMG−208、JNJ−38877618(OMO−1)、メレスチニブ、HQP−8361などのc−MET阻害剤;
−BMS−817378、TAS−115などのc−Met/VEGFR阻害剤;
−BMS−777607などのc−Met/RON阻害剤;
−BGB−283などのBRAF/EGFR阻害剤;
−レバスチニブ、アシミニブなどのbcr/abl阻害剤;
−eFT−508などのMNK1/MNK2阻害剤;
−TYME−88などのmTOR阻害剤/シトクロムP450 3A4刺激剤;
−CC−90011などのリジン特異性脱メチル化酵素−1(LSD1)阻害剤;
−LY3009120、LXH254、TAK−580などの汎RAF阻害剤;
−RG7304などのRaf/MEK阻害剤;
−ペキシダルチニブ(PLX3397)などのCSF1R/KITおよびFLT3阻害剤;
−バンデタニブなどのキナーゼ阻害剤;
−GMI−1271などのEセレクチンアンタゴニスト;
−トレチノインなどの分化誘導物質;
−オシメルチニブ(AZD−9291)などの上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤;
−ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、MM−398(リポソームイリノテカン)、ボサロキシンおよびGPX−150、アルドキソルビシン、AR−67、マベレルチニブ、AST−2818、アビチニブ(ACEA−0010)、イロフルベン(MGI−114)、などのトポイソメラーゼ阻害剤;
−コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド;
−成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;
−DFP−10917などのヌクレオシドアナログ;
−BGB−324(ベムセンチニブ)、SLC−0211などのAxl阻害剤;
−INCB−054329、INCB057643、TEN−010、AZD−5153、ABT−767、BMS−986158、CC−90010、GSK525762(モリブレシブ)、NHWD−870、ODM−207、GSK−2820151、GSK−1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT−1101、RG−6146、CC−90010、ミベブレシブ、BI−894999、PLX−2853、PLX−51107、CPI−0610、GS−5829などのBET阻害剤;
−オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ABT−767、BGB−290などのPARP阻害剤;
−イキサゾミブ、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))、マリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤;
−CB−839などのグルタミナーゼ阻害剤;
−ペプチドワクチンTG−01(RAS)、GALE−301、GALE−302、ネリペピムト−s、SurVaxM、DSP−7888、TPIV−200、PVX−410、VXL−100、DPX−E7、ISA−101、6MHP、OSE−2101、ガリンペピムト−S、SVN53−67/M57−KLH、IMU−131、などのワクチン;CRS−207/GVAX、axalimogene filolisbac(ADXS11−001)などの細菌性ベクターワクチン;nadofaragene firadenovecなどのアデノウイルスベクターワクチン;自己由来Gp96ワクチン;CVactm、stapuldencel−T、eltrapuldencel−T、SL−701、BSK01TM、rocapuldencel−T(AGS−003)、DCVAC、CVac(商標)、stapuldencel−T、eltrapuldencel−T、SL−701、BSK01(商標)、ADXS31−142などの樹状細胞ワクチン;タリモゲン・ラヘルパレプベック、pexastimogene devacirepvec、GL−ONC1、MG1−MA3、パルボウイルスH−1、ProstAtak、エナデノツシレブ、MG1MA3、ASN−002(TG−1042)などの腫瘍崩壊性ワクチン;CVAC−301、CMP−001、PF−06753512、VBI−1901、TG−4010、ProscaVax(商標)などの治療用ワクチン;Vigil(登録商標)(IND−14205)、Oncoquest−Lワクチンなどの腫瘍細胞ワクチン;PVS−RIPOなどの弱毒化組み換え血清型1ポリオウイルス生ワクチン;Adagloxad simolenin;MEDI−0457;DPV−001 腫瘍由来のオートファゴソームに富む癌ワクチン;CV−9209、LV−305などのRNAワクチン;MEDI−0457、MVI−816、INO−5401などのDNAワクチン;MVA−p53;DPX−Survivac;BriaVax(商標);GI−6301;GI−6207;GI−4000、などのp53を発現する改良ワクシニアウイルスアンカラワクチン;
−デムシズマブなどの抗DLL4(デルタ様リガンド4)抗体;
−ナパブカシン(BBI−608)などのSTAT−3阻害剤;
−CB−5083などのATPアーゼp97阻害剤;
−Odomzo(登録商標)(ソニデギブ、以前はLDE−225)、LEQ506、ビスモデギブ(GDC−0449)、BMS−833923、グラスデギブ(PF−04449913)、LY2940680、およびイトラコナゾールなどのスムーズンド(smoothened)(SMO)受容体阻害剤;
− インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2aバイオシミラー(Biogenomics)、ロペグインターフェロンアルファ−2b(AOP−2014、P−1101、PEG IFNアルファ−2b)、マルチフェロン(アルファナチブ、ヴィラジェン)、インターフェロンアルファ1b、Roferon−A(Canferon、Ro−25−3036)、インターフェロンアルファ−2A後発生物製剤(Biosidus)(Inmutag、Inter 2a)、インターフェロンアルファ−2b後発生物製剤(Biosidus−Bioferon、Citopheron、Ganapar、Beijing Kawin Technology−Kaferon)、Alfaferone、ペグ化インターフェロンアルファ−1b、ペグインターフェロンアルファ−2b後発生物製剤(Amega)、組み換えヒトインターフェロンアルファ−1b、組み換えヒトインターフェロンアルファ−2a、組み換えヒトインターフェロンアルファ−2b、ベルツズマブ−IFNアルファ2b結合体(conjugate)、Dynavax(SD−101)、およびインターフェロンアルファ−n1(Humoferon、SM−10500、Sumiferon)、などのインターフェロンアルファリガンド調節剤;
−インターフェロンガンマ(OH−6000、Ogamma 100)などのインターフェロンガンマリガンド調節剤;
−トシリズマブ、シルツキシマブ、AS−101(CB−06−02、IVX−Q−101)などのIL−6受容体調節剤;
−テルトモチド(GV−1001、HR−2802、Riavax)およびイメテルスタット(GRN−163、JNJ−63935937)などのテロメラーゼ調節剤;
−テモゾロマイド(CCRG−81045)、デシタビン、グアデシタビン(S−110、SGI−110)、KRX−0402、RX−3117、RRx−001、およびアザシチジンなどのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;
−ピクサントロンおよびソブゾキサンなどのDNAジャイレース阻害剤;
−ABT−263、ベネトクラクス(ABT−199)、ABT−737、およびAT−101などのBcl−2ファミリータンパク質阻害剤;
−LY3039478(クレニガセスタット)、タレクスツマブ(抗Notch2/3)、BMS−906024などのNotch阻害剤;
−ランドグロズマブなどの抗ミオスタチン阻害剤;
−PEGPH−20などのヒアルロニダーゼ刺激剤;
−SM−04755、PRI−724、WNT−974などのWnt経路阻害剤;
−PF−03084014、MK−0752、RO−4929097などのガンマ−セクレターゼ阻害剤;
−BP1001などのGrb−2(成長因子受容体結合タンパク質−2)阻害剤;
−ONC201、ABBV−621などのTRAIL経路誘導化合物;
−VS−4718、デファクチニブ、GSK2256098などの焦点接着キナーゼ阻害剤;
−サリデギブ、ソニデギブ(LDE225)、グラスデギブ、ビスモデギブなどのヘッジホッグ阻害剤;
−アリセルチブ(MLN−8237)、およびAZD−2811、AMG−900、バラセルチブ、ENMD−2076などのオーロラキナーゼ阻害剤;
−ブリブジン、アパトルセンなどのHSPB1調節剤(熱ショックタンパク質27、HSP27);
−BAY−937、AZD6738、AZD6783、VX−803、VX−970(ベルゾセルチブ)およびVX−970などのATR阻害剤;
−サパニセルチブおよびビスツセルチブ(AZD2014)、ME−344などのmTOR阻害剤;
−ゲダトリシブ、GSK2141795、オミパリシブ、RG6114などのmTOR/PI3K阻害剤;
−AUY922、オナレスピブ(AT13387)、SNX−2112、SNX5422などのHsp90阻害剤;
−DS−3032b、RG7775、AMG−232、HDM201、およびイダサヌトリン(RG7388)などのマウス二重微小(mdm2)発癌遺伝子阻害剤;
−ウレルマブ、ウトミルマブ(PF−05082566)などのCD137アゴニスト;
−ADU−S100(MIW−815)、SB−11285、MK−1454、SR−8291、AdVCA0848、GSK−532、SYN−STING、MSA−1、SR−8291などのSTINGアゴニスト;
−FGF−401、INCB−054828、BAY−1163877、AZD4547、JNJ−42756493、LY2874455、Debio−1347などのFGFR阻害剤;
−TVB−2640などの脂肪酸シンターゼ(FASN)阻害剤;
−リリルマブ(IPH−2102)、IPH−4102などの抗KIRモノクローナル抗体;
−MOR208、MEDI−551、AFM−11、イネビリズマブなどの抗原CD19阻害剤;
−A6などのCD44結合剤;
−LB−100などのタンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)阻害剤;
−セビテロネル(VT−464)、ASN−001、ODM−204、CFG920、アビラテロン酢酸塩などのCYP17阻害剤;
−IRX4204などのRXRアゴニスト;
−タラデギブ、パチデギブなどのヘッジホッグ/スムーズンド(smoothened)(hh/Smo)アンタゴニスト;
−Imprime PGGなどの補体C3調節剤;
−ALT−803、NKTR−255、およびhetIL−15などのIL−15アゴニスト;
−タゼメトスタット、CPI−1205、GSK−2816126などのEZH2(zeste相同体2のエンハンサー)阻害剤;
−pelareorep、CG−0070、MV−NIS療法、HSV−1716、DS−1647、VCN−01、ONCOS−102、TBI−1401、タサデノツレブ(DNX−2401)、vocimagene amiretrorepvec、RP−1、CVA21、Celyvir、LOAd−703、OBP−301などの腫瘍崩壊性ウイルス;
−ピノメトスタット(EPZ−5676)などのDOT1L(ヒストンメチルトランスフェラーゼ)阻害剤;
−コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、Bordetella pertussisアデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子などの毒素;
−BC−819などのDNAプラスミド;
−ボラセルチブ(PLK1)などのPLK1、2、3のPLK阻害剤;
−AZD1775(アダボセルチブ)などのWEE1阻害剤;
−AT13148、KD025などのRhoキナーゼ(ROCK)阻害剤;
−GDC−0994、LY3214996、MK−8353などのERK阻害剤;
−ASTX660、debio−1143、ビリナパント、APG−1387、LCL−161などのIAP阻害剤;
−ルルビネクテジン(PM−1183)、CX−5461などのRNAポリメラーゼ阻害剤;
−PM−184、BAL−101553(リサバンブリン)、OXI−4503、フルオラパシン(AC−0001)、プリナブリンなどのチューブリン阻害剤;
−G100、GSK1795091、PEPA−10などのトール様受容体4(TL4)アゴニスト;
−プリチデプシンなどの延長因子1アルファ2阻害剤;
−APG−101、APO−010、asunerceptなどのCD95阻害剤;
−DSP−7888 などのWT1阻害剤;
−H3B−8800などのスプライシング因子3Bサブユニット1(SF3B1)阻害剤;
−BLU−285などのPDGFRアルファ/KIT変異体特異的阻害剤;
−TNO155(SHP−099)、RMC−4550などのSHP−2阻害剤;および
−LYC−55716などのレチノイドZ受容体ガンマ(RORγ)アゴニスト。
−アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK)阻害剤:ASK阻害剤は、ASK1阻害剤を含む。ASK1阻害剤の例としては、WO2011/008709(Gilead Sciences)およびWO2013/112741(Gilead Sciences)に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない;
−ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤:BTK阻害剤の例としては、(S)−6−アミノ−9−(1(ブト−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−8(9H)−オン、アカラブルチニブ(ACP−196)、BGB−3111、CB988、HM71224、イブルチニブ、M−2951(エボブルチニブ)、M7583、チラブルチニブ(ONO−4059)、PRN−1008、スペブルチニブ(CC−292)、TAK−020、ベカブルチニブ、ARQ−531、SHR−1459、DTRMWXHS−12、TAS−5315、が挙げられるが、これらに限定されない;
−分化クラスター47(CD47)阻害剤:CD47阻害剤の例としては、抗CD47 mAbs(Vx−1004)、抗ヒトCD47 mAbs(CNTO−7108)、CC−90002、CC−90002−ST−001、ヒト化抗CD47抗体(Hu5F9−G4)、NI−1701、NI−1801、RCT−1938、およびTTI−621、が挙げられるが、これらに限定されない;
−サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤:CDK阻害剤には、CDK1、2、3、4、6、7および9の阻害剤が含まれ、例えば、アベマシクリブ、アルボシジブ(HMR−1275、フラボピリドール)、AT−7519、ジナシクリブ、イブランス、FLX−925、LEE001、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブ、セリネクソル、UCN−01、SY1365、CT−7001、SY−1365、G1T38、ミルシクリブ、トリラシクリブ、およびTG−02、が挙げられるが、これらに限定されない;
−ジスコイジンドメイン受容体(DDR)阻害剤:DDR阻害剤には、DDR1および/またはDDR2の阻害剤が含まれる。DDR阻害剤の例としては、WO2014/047624(Gilead Sciences)、US2009−0142345(武田薬品工業)、US2011−0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO2013/027802(中外製薬)、およびWO2013/034933(Imperial Innovations)に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤:ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤の例としては、アベキシノスタット、ACY−241、AR−42、BEBT−908、ベリノスタット、CKD−581、CS−055(HBI−8000)、CUDC−907(フィメピノスタット)、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット(JNJ−26481585)、レスミノスタット、リコリノスタット、SHP−141、バルプロ酸(VAL−001)、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、エンチノスタット、が挙げられるが、これらに限定されない;
−インドールアミン−ピロール−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO1)阻害剤:IDO1阻害剤の例としては、BLV−0801、エパカドスタット、F−001287、GBV−1012、GBV−1028、GDC−0919、インドキシモド、NKTR−218、NLG−919系ワクチン、PF−06840003、ピラノナフトキノン誘導体(SN−35837)、レスミノスタット、SBLK−200802、BMS−986205、およびshIDO−ST、EOS−200271、KHK−2455、LY−3381916、が挙げられるが、これらに限定されない;
−ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤:JAK阻害剤は、JAK1、JAK2、および/またはJAK3の阻害剤を含む。JAK阻害剤の例としては、AT9283、AZD1480、バリシチニブ、BMS−911543、フェドラチニブ、フィルゴチニブ(GLPG0634)、ガンドチニブ(LY2784544)、INCB039110(イタシチニブ)、レスタウルチニブ、モメロチニブ(CYT0387)、NS−018、パクリチニブ(SB1518)、ペフィシチニブ(ASP015K)、ルキソリチニブ、トファシチニブ(以前はタソシチニブ)、INCB052793、およびXL019、が挙げられるが、これらに限定されない;
−リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)阻害剤:LOXL阻害剤には、LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、および/またはLOXL5の阻害剤が含まれる。LOXL阻害剤の例としては、WO2009/017833(Arresto Biosciences)に記載される抗体が挙げられるが、これらに限定されない。LOXL2阻害剤の例としては、WO2009/017833(Arresto Biosciences)、WO2009/035791(Arresto Biosciences)、およびWO2011/097513(Gilead Biologics)に記載される抗体が挙げられるが、これらに限定されない;
−マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤:MMP阻害剤には、MMP1〜10の阻害剤が含まれる。MMP9阻害剤の例としては、マリマスタット(BB−2516)、シペマスタット(Ro32−3555)、GS−5745(アンデカリキシマブ)およびWO2012/027721(Gilead Biologics)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない;
−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤:MEK阻害剤には、アントロキノノール、ビニメチニブ、コビメチニブ(GDC−0973、XL−518)、MT−144、セルメチニブ(AZD6244)、ソラフェニブ、トラメチニブ(GSK1120212)、ウプロセルチブ+トラメチニブ、PD−0325901、ピマセルチブ、LTT462、AS703988、CC−90003、レファメチニブが含まれる;
−ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤:PI3K阻害剤には、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα、および/または汎PI3Kの阻害剤が含まれる。PI3K阻害剤の例としては、ACP−319、AEZA−129、AMG−319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、ブパルリシブ(BKM120)、BYL719(アルペリシブ)、CH5132799、コパンリシブ(BAY 80−6946)、デュベリシブ、GDC−0032、GDC−0077、GDC−0941、GDC−0980、GSK2636771、GSK2269557、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、INCB50465、IPI−145、IPI−443、IPI−549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX−866、RG7604、リゴセルチブ、RP5090、RP6530、SRX3177、タセリシブ、TG100115、TGR−1202(ウムブラリシブ)、TGX221、WX−037、X−339、X−414、XL147(SAR245408)、XL499、XL756、ウォルトマンニン、ZSTK474、および、WO2005/113556(ICOS)、WO2013/052699(Gilead Calistoga)、WO2013/116562(Gilead Calistoga)、WO2014/100765(Gilead Calistoga)、WO2014/100767(Gilead Calistoga)、およびWO2014/201409(Gilead Sciences)、に記載の化合物、が挙げられるが、これらに限定されない;
−脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤:SYK阻害剤の例としては、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、BAY−61−3606、セルデュラチニブ(PRT−062607)、エントスプレチニブ、フォスタマチニブ(R788)、HMPL−523、NVP−QAB 205 AA、R112、R343、タマチニブ(R406)、およびUS8450321(Gilead Connecticut)に記載されているもの、ならびにUS2015/0175616に記載されているもの、が挙げられるが、これらに限定されない;
−トール様受容体8(TLR8)阻害剤:TLR8阻害剤の例としては、E−6887、IMO−4200、IMO−8400、IMO−9200、MCT−465、MEDI−9197、モトリモド、レシキモド、VTX−1463、およびVTX−763、が挙げられるが、これらに限定されない;
−トール様受容体9(TLR9)阻害剤:TLR9阻害剤の例としては、AST−008、IMO−2055、IMO−2125、レフィトリモド、リテニモド、MGN−1601、およびPUL−042、が挙げられるが、これらに限定されない;
−チロシンキナーゼ阻害剤(TKI):TKIは、上皮成長因子受容体(EGFR)および線維芽細胞成長因子(FGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、および血管内皮成長因子(VEGF)に対する受容体、を標的とし得る。TKIの例としては、アファチニブ、ARQ−087(デラザンチニブ)、asp5878、AZD3759、AZD4547、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、E−6201、エルダフィチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ(ASP−2215)、FP−1039、HM61713、イコチニブ、イマチニブ、KX2−391(Src)、ラパチニブ、レスタウルチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ODM−203、オシメルチニブ(AZD−9291)、ポナチニブ、ポジオチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、ロシレチニブ、スルファチニブ(HMPL−012)、スニチニブ、チボアニブ(tivoanib)、およびTH−4000、MEDI−575(抗PDGFR抗体)、が挙げられるが、これらに限定されない。
抗エストロゲンおよびSERMの例としては、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(商標)を含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびトレミフェン(FARESTON(登録商標))が挙げられる。
抗血管新生剤としては、レチノイド酸およびその誘導体、2−メトキシエストラジオール、ANGIOSTATIN(登録商標)、ENDOSTATIN(登録商標)、レゴラフェニブ、ネクパラニブ、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−1の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−2の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−2、軟骨由来阻害剤、パクリタクセル(ナブ−パクリタクセル)、血小板因子4、硫酸プロタミン(クルペイン)、硫酸化キチン誘導体(ズワイガニの殻から調整)硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体(sp−pg)、スタウロスポリン、l−アゼチジン−2−カルボン酸(LACA)などのプロリンアナログを含むマトリクス代謝の調節剤、シスヒドロキシプロリン、d,I−3,4−デヒドロプロリン、チアプロリン、α,α’−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマル酸塩、4−プロピル−5−(4−ピリジニル)−2(3h)−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、2マクログロブリン血清、メタロプロテイナーゼのニワトリ阻害剤−3(ChIMP−3)、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン、フマギリン、チオリンゴ酸金ナトリウム、d−ペニシラミン、ベータ−1−抗コラゲナーゼ血清、アルファ−2−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、n−2−カルボキシフェニル−4−クロロアントロニル酸二ナトリウムまたは「CCA」、サリドマイド、血管新生阻害性ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、BB−94などのメタロプロテイナーゼ阻害剤、タスキニモドなどのS100A9の阻害剤、が挙げられるが、これらに限定されない。その他の抗血管新生剤としては、これらの血管新生成長因子:ベータ−FGF、アルファ−FGF、FGF−5、VEGFアイソフォーム、VEGF−C、HGF/SF、およびAng−1/Ang−2、に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。
抗線維形成剤としては、ベータ−アミノプロピロニトリル(BAPN)などの化合物、ならびにリシルオキシダーゼの阻害剤に関するUS4965288に開示された化合物、ならびにコラーゲンの異常な沈着に関連する疾患および病状の治療におけるそれらの使用、ならびに種々の病理的線維化状態の治療のためにLOXを阻害する化合物に関するUS4997854が挙げられるが、これらに限定されず、これらの文献は参照により本願に援用される。さらなる阻害剤の例は、2−イソブチル−3−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関するUS4943593、2−(1−ナフチルオキシメミル)−3−フルオロアリルアミンに関するUS5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608、ならびにUS2004−0248871に記載されており、これらは、参照により本願に援用される。
免疫療法剤は、対象を治療するのに適した治療用抗体を含むが、これに限定されない。治療的抗体のいくつかの例としては、アバゴボマブ、ABP−980、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、CC49、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デツモマブ、ジヌツキシマブ、ドロジツマブ、ヅリゴツマブ、デュシジツマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エミベツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ジレンツキシマブ、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)、MDX−010、BMS−734016、およびMDX−101)、イラツムマブ、ラベツズマブ、レキサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モキセツモマブ、ナプツモマブ、ナルナツマブ、ネシツムマブニモツズマブ、ノフェツモマブ、OBI−833、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パスドトクス、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラムシルマブ(Cyramza(登録商標))、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サマリズマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、シムツズマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、および3F8、が挙げられる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、WM、CLL、および小リンパ球性リンパ腫を含む、無痛性B細胞癌の治療に使用することができる。リツキシマブと化学療法剤の併用が特に有効である。
癌遺伝子治療および細胞治療は、変異したまたは改変された遺伝子を置換するための癌細胞への正常遺伝子の挿入;変異した遺伝子を沈黙させる遺伝子修飾;癌細胞を直接的に死滅させる遺伝的手法;(癌細胞に対する免疫応答を高める、または癌細胞を死滅させるために対象自身の免疫系(T細胞またはナチュラルキラー細胞)を活性化する、または癌細胞を見つけ出して死滅させる、ために対象自身の免疫系の大部分を置換するように設計された免疫細胞の注入を含む);癌に対する内因性免疫応答をさらに変化させるために細胞活性を修飾する遺伝的手法;を含む。
ゲノム編集システムの例としては、CRISPR/Cas9システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、TALENシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステム、およびメガヌクレアーゼシステムが含まれる。
CAR−T細胞治療は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団を含み、ここで、CARは腫瘍抗原結合ドメインを含む。免疫エフェクター細胞は、T細胞またはNK細胞である。TCR−T細胞治療には、腫瘍細胞の表面に存在する腫瘍由来ペプチドを標的とするように操作されたTCR−T細胞が含まれる。細胞は、自己由来または同種異系であり得る。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、リンパ腫または白血病を治療するのに適している。これらの薬剤には、アルデスロイキン、アルボシジブ、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、抗新生物薬A10、抗新生物薬AS2−1、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、Bcl−2ファミリータンパク質阻害剤ABT−263、ベータアレチン、BMS−345541、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、PS−341)、ブリオスタチン1、ブルスルファン、campath−1H、カルボプラチン、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、CC−5103、クロラムブシル、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン)、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クルクミン、CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン10、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、DT−PACE(デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびエトポシド)、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、FCM(フルダラビン、シクロホスファミド、およびミトキサントロン)、FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ)、フェンレチニド、フィルグラスチム、フラボピリドール、フルダラビン、FR(フルダラビンおよびリツキシマブ)、ゲルダナマイシン(17−AAG)、hyperCVAD(多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、およびシタラビン)、ICE(イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド)、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、インターフェロンアルファ−2b、イクサベピロン、レナリドミド(REVLIMID(登録商標)、CC−5013)、リンフォカイン活性化キラー細胞、MCP(ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン)、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オバトクラックス(GX15−070)、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−3脂肪酸、Omr−IgG−am(WNIG、Omrix)、オキサリプラチン、パクリタクセル、パルボシクリブ(PD0332991)、ペグフィルグラスチム、PEG化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、組み換えflt3リガンド、組み換えヒトトロンボポエチン、組み換えインターフェロンアルファ、組み換えインターロイキン−11、組み換えインターロイキン−12、リツキシマブ、R−CHOP(リツキシマブおよびCHOP)、R−CVP(リツキシマブおよびCVP)、R−FCM(リツキシマブおよびFCM)、R−ICE(リツキシマブおよびICE)、およびR−MCP(リツキシマブおよびMCP)、R−ロスコビチン(セリシクリブ、CYC202)、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス(CCl−779)、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン酒石酸塩、SAHA(スベラニロヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸)、ベムラフェニブ(Zelboraf(登録商標))、ベネトクラックス(ABT−199)、が含まれる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に、B細胞起源のリンパ腫を治療するのに適しており、当該治療には、モノクローナル抗体、通常の化学療法手法(例えば、CHOP、CVP、FCM、MCPなど)、放射免疫療法、およびそれらの組み合わせ、特に、化学療法を抗体療法の組み込むことが含まれる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、マントル細胞リンパ腫(MCL)を治療するのに適しており、当該治療にはCHOP、hyperCVAD、およびFCMなどの併用化学療法が含まれる。これらの養生法は、モノクローナル抗体リツキシマブを補充して、併用療法R−CHOP、hyperCVAD−R、およびR−FCMを形成することもできる。上記のいずれの治療法も、MCLを治療するために幹細胞移植またはICEと組み合わせることができる。
−モノクローナル抗体(リツキシマブなど)および癌ワクチン(GTOP−99など)などの、個々の対象の腫瘍の遺伝的素質に基づく免疫療法;
−ヨウ素−131トシツモマブ(BEXXAR(登録商標))、イットリウム−90イブリツモマブチウキセタン(ZEVALIN(登録商標))、およびBEXXAR(登録商標)などの放射性同位体粒子とモノクローナル抗体を併用し、CHOPによる逐次治療を行う放射免疫療法;
−大量化学療法、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)またはPS−341)などのプロテアソーム阻害剤の投与、またはサリドマイドなどの抗血管新生薬(特に、リツキシマブとの併用)の投与、と組み合わせた自家幹細胞移植;
−Bcl−2タンパク質の劣化させ、他の化学療法剤と併用してオブリメルセンなどの化学療法に対する癌細胞の感度を高める薬物;
−細胞増殖の抑制、さらには細胞死につながる可能性があるmTOR阻害剤。非限定的な例としては、シロリムス、テムシロリムス(TORISEL(登録商標)、CCI−779)、CC−115、CC−223、SF−1126、PQR−309(ビミラリシブ)、ボクスタリシブ、GSK−2126458、およびテムシロリムスを、RITUXAN(登録商標)、VELCADE(登録商標)、または他の化学療法剤と併用することが挙げられる;
−フラボピリドール、パルボシクリブ(PD0332991)、R−ロスコビチン(セリシシリブ(selicicilib)、CYC202)、スチリルスルホン、オバトクラックス(GX15−070)、TRAIL、抗TRAIL死受容体DR4およびDR5抗体、テムシロリムス(TORISEL(登録商標)、CCl−779)、エベロリムス(RAD001)、BMS−345541、クルクミン、SAHA、サリドマイド、レナリドミド(REVLIMID(登録商標)、CC−5013)、およびゲルダナマイシン(17−AAG)、などの他の薬剤。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルボシジブ、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、抗新生物薬A10、抗新生物薬AS2−1、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、自家ヒト腫瘍由来HSPPC−96、Bcl−2ファミリータンパク質阻害剤ABT−263、ベータアレチン、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))、ブリオスタチン1、ブスルファン、campath−1H、カルボプラチン、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、CC−5103、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン10、ドキソルビシン塩酸塩、DT−PACE、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エプラツズマブ(hLL2抗CD22ヒト化抗体)、エトポシド、エベロリムス、フェンレチニド、フィルグラスチム、フルダラビン、イホスファミド、インジウム−111モノクローナル抗体MN−14、ヨウ素−131トシツモマブ、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モノクローナル抗体CD19(tisagenlecleucel−T、CART−19、CTL−019など)、モノクローナル抗体CD20、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−3脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタクセル、ペグフィルグラスチム、PEG化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペントスタチン、ペリホシン、プレドニゾン、組み換えflt3リガンド、組み換えヒトトロンボポエチン、組み換えインターフェロンアルファ、組み換えインターロイキン−11、組み換えインターロイキン−12、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル(VIAGRA(登録商標))、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、タネスピマイシン、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、トシツモマブ、ベルツズマブ、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット、WT1 126−134ペプチドワクチン、WT−1アナログペプチドワクチン、イットリウム−90イブリツモマブチウキセタン、イットリウム−90ヒト化エプラツズマブ、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を治療するのに適しており、当該治療剤としては、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗CD20モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、WMについて列挙した薬剤の多く、およびそれらの任意の組み合わせ(ICEおよびR−ICEなど)、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、慢性リンパ性白血病(CLL)を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、WMについて列挙した薬剤の多く、ならびに併用化学療法および併用化学免疫療法、が挙げられ、それらの併用療法は、以下の一般的な併用養生法を含む:CVP、R−CVP、ICE、R−ICE、FCR、およびFR。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、骨髄線維症を治療するのに適しており、当該治療剤としては、ヘッジホッグ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。ヘッジホッグ阻害剤の非限定的な例としては、サリデギブおよびビスモデギブが挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、過剰増殖性疾患を治療するのに適していおり、当該別の治療剤としては、ゲムシタビン、ナブ−パクリタクセル、ゲムシタビン/ナブ−パクリタクセルと、JAK阻害剤および/またはPI3Kδ阻害剤との併用が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、膀胱癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、アテゾリズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルオロウラシル(5−FU)、ゲムシタビン、イドスファミド、インターフェロンアルファ−2b、メトトレキサート、マイトマイシン、ナブ−パクリタクセル、パクリタクセル、ペメトレキセド、チオテパ、ビンブラスチン、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、乳癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、アルブミン結合パクリタクセル、アナストロゾール、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エベロリムス、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イクサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、メトトレキサート、ミトキサントロン、パクリタクセル、ペグ化リポソームドキソルビシン、ペルツズマブ、タモキシフェン、トレミフェン、トラスツズマブ、ビノレルビン、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、トリプルネガティブ乳癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、フルオロウラシル、パクリタクセル、およびそれらの組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、結腸直腸癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パニツムマブ、ジブ−アフリベセプト、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、去勢抵抗性前立腺癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、アビラテロン、カバジタキセル、ドセタキセル、エンザルタミド、プレドニゾン、Sipuleucel−T、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、食道・食道胃接合部癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタクセル、ラムシルマブ、トラスツズマブ、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、胃癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタクセル、ラムシルマブ、トラスツズマブ、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、頭頸部癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、アファチニブ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、ドセタキセル、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ニボルマブ、パクリタクセル、ペムブロリズマブ、ビノレルビン、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、肝胆道系癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、カペシタビン、シスプラチン、フルオロピリミジン、5−フルオロウルシル(fluorourcil)、ゲメシタビン(gemecitabine)、オキサリプラチン、ソラフェニブ、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、肝細胞癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、カペシタビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ソラフェニブ、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、非小細胞性肺癌(NSCLC)を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、アファチニブ、アルブミン結合パクリタクセル、アレクチニブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ドセタキセル、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、ニボルマブ、パクリタクセル、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ラムシルマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、小細胞性肺癌(SCLC)を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、ベンダムスチム(bendamustime)、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、イピリムマブ、イリノテカン、ニボルマブ、パクリタクセル、テモゾロマイド、トポテカン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、黒色腫を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、アルブミン結合パクリタクセル、カルボプラチン、シスプラチン、コビエムチニブ、ダブラフェニブ、ダクラバジン、IL−2、イマチニブ、インターフェロンアルファ−2b、イピリムマブ、ニトロソウレア、ニボルマブ、パクリタクセル、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、テモゾロマイド、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、卵巣癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、5−フルオロウラシル、アルブミン結合パクリタクセル、アルトレタミン、アナストロゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エキセメスタン、ゲムシバビン、イホスファミド、イリノテカン、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リポソームドキソルビシン、酢酸メゲストロール、メルファラン、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタクセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、タモキシフェン、トポテカン、ビノレルビン、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、膵臓癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、5−フルオロウルシル(fluorourcil)、アルブミン結合パクリタクセル、カペシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、フルオロピリミジン、ゲムシタビン、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタクセル、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、別の治療剤は、腎細胞癌を治療するのに適しており、当該別の治療剤としては、アキシチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、レバンチニブ、ニボルマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、およびそれらの任意の組み合わせ、が挙げられる。
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。当該キットは、例えば、ウイルス性感染症の治療に使用するための取扱説明書をさらに含んでもよい。取扱説明書は、一般に、説明書類であるが、説明を含む電子記憶媒体(例えば、磁気ディスケットまたは光学ディスク)もであってもよい。
実施形態はまた、対象化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するのに有用な方法および中間体を対象とする。
スキーム1
a6−NH2:7.32br。
b6−NHBz:11.23br(NH)、8.04m(2xo−ArH)、7.55(2xm−ArH)、7.65(p−ArH)。
c6−NHBz:11.24br(NH)、8.04m(2xo−ArH)、7.55(2xm−ArH)、7.65(p−ArH);−P(=O)(O−iPr)2:4.59m(2xO−CH<)、1.24d、J=6.2Hz、1.23d、J=6.2Hz、1.22d、J=6.2Hz、1.20d、J=6.2Hz(4x−CH3)。
d6−NHBz:11.25br(NH)、8.04m(2xo−ArH)、7.55(2xm−ArH)、7.64(p−ArH);−P(=O)(O−iPr)2:4.53m(2xO−CH<)、1.20d、J=6.2Hz、1.185d、J=6.2Hz、1.18d、J=6.2Hz、1.13d、J=6.2Hz(4x−CH3)。
e6−NHBz:11.23br(NH)、8.05m(2xo−ArH)、7.55(2xm−ArH)、7.64(p−ArH);−P(=O)(O−iPr)2:4.63m(2xO−CH<)、1.263d、J=6.2Hz、1.259d、J=6.2Hz、1.246d、J=6.2Hz、1.243d、J=6.2Hz(4x−CH3)。
f6−NHBz:11.32br(NH)、8.07m(2xo−ArH)、7.57(2xm−ArH)、7.66(p−ArH);2’−ODMTr:7.27m(2xm−ArH)、7.16m(2xo−ArH)、7.12m(2xo−ArHap−ArH)、7.02m(2xo−ArH)、6.70m(2xm−ArH)、6.57m(2xm−ArH)、3.69sa3.65s(2xOCH3);−P(=O)(O−iPr)2:4.55m(2xO−CH<)、1.217d、J=6.2Hz、1.211d、J=6.2Hz、1.174d、J=6.2Hz、1.160d、J=6.2Hz(4x−CH3)。
g6−NHBz:11.33br(NH)、8.06m(2xo−ArH)、7.57(2xm−ArH)、7.66(p−ArH);2’−ODMTr:7.31m(2xm−ArH)、7.22m(2xo−ArHap−ArH)、7.08m(2xo−ArH)、6.98(2xo−ArH)、6.70m(2xm−ArH)、6.55m(2xm−ArH)、3.69sa3.65s(2xOCH3);3’−OTBDMS:0.95s(t−Bu)、0.02s(−CH3)、−0.02s(−CH3);−P(=O)(O−iPr)2:4.56m(2xO−CH<)、1.225d、J=6.1Hz、1.216d、J=6.1Hz、1.184d、J=6.3Hz、1.170d、J=6.3Hz(4x−CH3)。
h6−NHBz:11.30br(NH)、8.08m(2xo−ArH)、7.57(2xm−ArH)、7.66(p−ArH);2’−ODMTr:7.22m(2xo−ArH)、7.12m(2xm−ArHap−ArH)、7.06m(2xo−ArH)、6.96(2xo−ArH)、6.71m(2xm−ArH)、6.51m(2xm−ArH)、3.66sa3.62s(2xOCH3);3’−OTBDMS:0.95s(t−Bu)、0.02s(−CH3)、−0.01s(−CH3);−P(=O)−Pic:4.88d、J=8.1Hz(P−OCH2)、8.13d、J=7.2Hz(o−ArH)、6.93dd、J=7.2a3.6Hz(m−ArH)、7.12brd、J=3.6Hz(m−ArH)、3.77s(OCH3)。
i6−NHBz:11.29br(NH)、8.05m(2xo−ArH)、7.55(2xm−ArH)、7.65(p−ArH);2’−OH:6.21brd、J=6.9Hz;3’−ODMTr:7.62m(2xo−ArH)、7.49m(2xo−ArH)、7.43m(2xo−ArH)、7.36m(2xm−ArH)、7.28m(p−ArH)、6.94m(2xm−ArH)、6.93m(2xm−ArH)、3.756sa3.752s(2xOCH3);−P(=O)(O−iPr)2:4.54m(2xO−CH<)、1.216d、J=6.2Hz、1.206d、J=6.2Hz、1.172d、J=6.2Hz、1.168d、J=6.2Hz(4x−CH3)。
j6−NHBz:11.29br(NH)、8.04m(2xo−ArH)、7.55(2xm−ArH)、7.64(p−ArH);2’−OTBDMS:0.77s(t−Bu)、−0.08s(−CH3)、−0.57s(−CH3);3’−ODMTr:7.57m(2xo−ArH)、7.41m(2xo−ArH)、7.39m(2xo−ArH)、7.35(2xm−ArH)、7.28m(p−ArH)、6.93m(2xm−ArH)、6.91m(2xm−ArH)、3.75s(2xOCH3);−P(=O)(O−iPr)2:4.56m(2xO−CH<)、1.222d、J=6.2Hz、1.212d、J=6.2Hz、1.179d、J=6.2Hz、1.165d、J=6.2Hz(4x−CH3);
k6−NHBz:11.27br(NH)、8.05m(2xo−ArH)、7.54(2xm−ArH)、7.64(p−ArH);2’−OTBDMS:0.81s(t−Bu)、0.07s(−CH3)、−0.76s(−CH3);3’−ODMTr:7.52m(2xo−ArH)、7.33m(2xm−ArH)、7.31m(4xo−ArH)、7.28(p−ArH)、6.88m(4xm−ArH)、3.752sa3.743s(2xOCH3);−P(=O)−Pic:4.94dd、J=17.8、8.0Hza4.72dd、J=17.8、7.5Hz(P−OCH2)、8.01d、J=7.1Hz(o−ArH)、6.75dd、J=7.1a3.5Hz(m−ArH)、7.06brd、J=3.5Hz(m−ArH)、3.63s(OCH3)。
a6−NHBz:165.81(C=O)、133.49(i−ArC)、128.68(2xo−a2xm−ArC)、132.68(p−ArC);
b6−NHBz:165.84(C=O)、133.55(i−ArC)、128.66(2xo−ArC)、128.64(2xm−ArC)、132.62(p−ArC);−P(=O)(O−iPr)2:70.75d、J=6.3Hz(O−CH<)、70.74d、J=6.3Hz(O−CH<)、23.83d、J=3.5Hz(−CH3)、23.86d、J=3.5Hz(−CH3)、23.92d、J=3.8Hz(−CH3)、23.97d、J=3.7Hz(−CH3);
c6−NHBz:165.89(C=O)、133.61(i−ArC)、128.66(2xo−ArC)、128.63(2xm−ArC)、132.59(p−ArC);−P(=O)(O−iPr)2:70.57d、J=6.2Hz(O−CH<)、70.54d、J=6.3Hz(O−CH<)、23.90d、J=4.5Hz(−CH3)、23.87d、J=4.5Hz(−CH3)、23.79d、J=4.6Hz(−CH3)、23.71d、J=4.4Hz(−CH3);
d6−NHBz:166.07(C=O)、133.89(i−ArC)、128.71(2xo−ArC)、128.63(2xm−ArC)、132.53(p−ArC);−P(=O)(O−iPr)2:70.77d、J=6.2Hz(O−CH<)、70.72d、J=6.2Hz(O−CH<)、24.02d、J=3.6Hz(−CH3)、23.99d、J=3.7Hz(−CH3)、23.91d、J=4.5Hz(−CH3)、23.89d、J=4.5Hz(−CH3);
e6−NHBz:165.91(C=O)、133.66(i−ArC)、128.75(2xo−ArCa2xm−ArC)、132.73(p−ArC);2’−ODMTr:158.46(p−ArC)、158.28(p−ArC)、145.16(i−ArC)、135.40(i−ArC)、135.21(i−ArC)、130.14(2xo−ArC)、129.59(2xo−ArC)、127.85(2xo−ArC)、127.62(2xm−ArC)、127.00(p−ArC)、113.20(2xm−ArC)、113.10(2xm−ArC)、86.85(>C<)、55.20a55.13(2xOCH3)、−P(=O)(O−iPr)2:70.82d、J=6.3Hz(O−CH<)、70.78d、J=6.3Hz(O−CH<)、24.00d、J=3.8Hz(−CH3)、23.97d、J=3.8Hz(−CH3)、23.88d、J=4.0Hz(−CH3)、23.85d、J=4.0Hz(−CH3);
f6−NHBz:165.97(C=O)、133.63(i−ArC)、128.79(2xo−ArCa2xm−ArC)、132.78(p−ArC);2’−ODMTr:158.60(p−ArC)、158.35(p−ArC)、145.10(i−ArC)、135.43(i−ArC)、134.97(i−ArC)、130.26(2xo−ArC)、129.95(2xo−ArC)、129.61(2xo−ArC)、128.09(2xm−ArC)、127.00(p−ArC)、113.26(2xm−ArC)、113.08(2xm−ArC)、86.66(>C<)、55.28a55.19(2xOCH3)、3’−OTBDMS:25.82a18.03(t−Bu)、−4.29(−CH3)、−4.67(−CH3);−P(=O)(O−iPr)2:70.79d、J=6.3Hz(O−CH<)、70.77d、J=6.3Hz(O−CH<)、24.02d、J=3.6Hz(−CH3)、24.00d、J=3.6Hz(−CH3)、23.90d、J=4.2Hz(−CH3)、23.86d、J=4.2Hz(−CH3);
g6−NHBz:165.83(C=O)、133.63(i−ArC)、128.76(2xo−ArC)、128.77(2xm−ArC)、132.75(p−ArC);2’−ODMTr:158.54(p−ArC)、158.24(p−ArC)、145.09(i−ArC)、135.56(i−ArC)、134.91(i−ArC)、130.26(2xo−ArC)、129.55(2xo−ArC)、127.84(2xm−ArC)、127.74(2xo−ArC)、127.13(p−ArC)、113.30(2xm−ArC)、113.06(2xm−ArC)、86.58(>C<)、55.22a55.10(2xOCH3)、3’−OTBDMS:25.94a18.03(t−Bu)、−4.10(−CH3)、−4.63(−CH3);−P(=O)−Pic):61.69d、J=3.4Hz(P−OCH2)、156.82(p−ArC)、151.30(o−ArC)、139.51(o−ArC)、110.47(m−ArC)、108.58(m−ArC)、56.24(OCH3);
h6−NHBz:165.97(C=O)、133.57(i−ArC)、128.75(2xo−ArC)、128.73(2xm−ArC)、132.73(p−ArC);2’−ODMTr:158.67(p−ArC)、158.63(p−ArC)、145.25(i−ArC)、136.13(i−ArC)、135.76(i−ArC)、130.32(2xo−ArC)、130.24(2xo−ArC)、128.23(2xm−ArC)、128.14(2xo−ArC)、127.23(p−ArC)、113.66(2xm−ArC)、113.64(2xm−ArC)、87.01(>C<)、55.33a55.32(2xOCH3)、−P(=O)(O−iPr)2:70.84d、J=6.4Hz(O−CH<)、70.79d、J=6.4Hz(O−CH<)、23.96d、J=3.8Hz(2x−CH3)、23.87d、J=4.7Hz(−CH3)、23.82d、J=4.4Hz(−CH3);
i6−NHBz:165.95(C=O)、133.59(i−ArC)、128.78(2xo−ArC)、128.74(2xm−ArC)、132.75(p−ArC);2’−OTBDMS:26.68a17.82(t−Bu)、−4.70(−CH3)、−5.62(−CH3);3’−ODMTr:158.78(p−ArC)、158.71(p−ArC)、145.41(i−ArC)、136.29(i−ArC)、135.60(i−ArC)、128.26(2xm−ArC)、127.96(2xo−ArC)、127.37(p−ArC)、113.68(4xm−ArC)、86.85(>C<)、55.37a55.36(2xOCH3)、−P(=O)(O−iPr)2:70.90d、J=6.3Hz(O−CH<)、70.82d、J=6.3Hz(O−CH<)、23.97d、J=3.6Hz(2x−CH3)、23.84d、J=4.6Hz(−CH3)、23.82d、J=4.2Hz(−CH3);
j6−NHBz:165.84(C=O)、133.56(i−ArC)、128.74(2xo−ArCa2xm−ArC)、132.73(p−ArC);2’−OTBDMS:25.74a17.73(t−Bu)、−4.66(−CH3)、−5.98(−CH3);3’−ODMTr:158.85(p−ArC)、158.70(p−ArC)、145.22(i−ArC)、136.59(i−ArC)、135.60(i−ArC)、130.36(2xo−ArC)、129.79(2xo−ArC)、128.29(2xm−ArC)、127.91(2xo−ArC)、127.31(p−ArC)、113.58(2xm−ArC)、113.36(2xm−ArC)、86.60(>C<)、55.44a55.41(2xOCH3)、−P(=O)−Pic):61.20d、J=3Hz(P−OCH2)、156.70(p−ArC)、151.12(o−ArC)、139.36(o−ArC)、109.70(m−ArC)、109.03(m−ArC)、56.18(OCH3)。
t−ブチルジメチルシリル塩化物(91ml;350mmol)を、ピリジン(700ml)中のl−リボース11(48g;320mmol)の溶液に滴下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。l−リボース(11)が消失した後、Ac2O(122ml;1.28mol)を滴下し、反応物を室温で16時間撹拌した。100mlのMeOHで反応を停止させ、濃縮し、Et2O(500ml)で希釈し、Et2O(500ml)と水(600ml)との間で抽出し、続いてNaHCO3(2×500ml)との間で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、生成物(2)をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン中の0〜10%酢酸エチル)により単離し、106g(65%)を得た:C27H34O8NaSiについてのHRMS(M+Na)+計算値:537.19152;測定値:537.19154;IR(CHCl3、cm−1):1751、1589、1488、1473、1464、1390、1370、1220、1178、1075、1028、1010、823、703、505;NMR:表3および4。
化合物13は、Kelley, J. L.; Linn, J. A.; McLean, E. W.; Tuttle, J. V., J. Med. Chem. 1993, 36 (22), 3455-63にしたがって調製した。
ヘキサメチルジシラザン(100ml)および触媒量のサッカリンをアルコール13(20g;100mmol)に添加し、100℃で8時間撹拌した。ヘキサメチルジシラザンを蒸発させ、シリル化アルコール13をトルエンでコデスティレート(codestilated)した。化合物12(33.6g;65mmol)を500mlのACN中のシリル化アルコール13に添加し、最後にSnCl4(24ml;200mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を16mlのピリジンでクエンチし、濾過し、濃縮した。生成物14をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン中の0〜50%酢酸エチル)により単離し、27.5g(63%)を得た:C42H51O10NaPSiについてのHRMS(M+Na)+計算値:673.25683;測定値:673.25691;IR(CHCl3、cm−1):1754、1469、1462、1386、1374、1241、1219、1141、1106、1081、988、863、823、703;NMR:表3および4。
MeOH(400mL)中の飽和NH3中のホスホン酸塩14(27.5g;42mmol)を室温で16時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、トルエンでコデスティレート(codestilated)した。残渣をピリジン(400ml)で希釈し、BzCl(12ml;100mmol)を滴下した。次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。50mlの水で反応を停止させ、濃縮し、Et2O(500ml)で希釈し、Et2O(500ml)と水(600ml)との間で抽出し、続いてNaHCO3(2×500ml)との間で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をTHF(400ml)で希釈し、TBAF×3H2Oを添加し(16g;51mmol)、混合物を室温で1時間撹拌した。20mlの水を添加して反応を停止させ、濃縮し、Et2O(500ml)で希釈し、Et2O(500ml)と飽和NH4Cl水溶液(3×300ml)との間で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物15をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン中の0〜50%酢酸エチル)により単離し、17.5g(78%)を得た:C42H51O10NaPSiについてのHRMS(M+Na)+計算値:797.28813;測定値:797.28842;IR(CHCl3、cm−1):2978、2892、1732、1602、1585、1491、1472、1464、1452、1428、1386、1375、1362、1316、1276、1178、1125、1113、1070、1028、991、938、889、708、615、505;NMR:表3および4。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(156mg;1mmol)および(ジアセトキシヨード)ベンゼン(6.5g;20mmol)を、ACN(100ml)中の30%水中のホスホン酸塩15(5.3g;10mmol)に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。20mlのEtOHを添加して反応を停止させ、蒸発させ、水(5×50ml)、次いでトルエン(3×30ml)でコデスティレート(codestilated)した。酸16をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(1.1ml;4.5mmol)を、1,2−ジクロロエタン(14ml)中のN2−アセチル−O6−(ジフェニルカルバモイル)グアニン(550mg;1.4mmol)に添加し、60℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥トルエン(2×20ml)でコデスティレート(codestilated)し、ACN(10ml)中の酢酸塩17(565mg、1mmol)に添加し、最後にSnCl4(600μl;5.1mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1mlのピリジンを加えて反応を停止させ、濾過し、濃縮した。生成物18aを、シリカゲルクロマトグラフィー(トルエン中の0〜100%酢酸エチル)により単離し、340mg(42%)を得た;C45H45O12N6NaPについてのHRMS(M+Na)+計算値:915.27253;測定値:915.27259;IR(CHCl3、cm−1):3318、3185、1737、1699、1618、1598、1591、1519、1511、1492、1452、1386、1374、1315、1298、1273、1219、1180、1168、1123、1106、1023、989、907、887、805、728、719、713、641、531;NMR:表3および4。
ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(1.1ml;4.5mmol)を、1,2−ジクロロエタン(14ml)中のN−ベンゾイルアデニン(335mg;1.4mmol)に添加し、60℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥トルエン(2×20ml)でコデスティレート(codestilated)し、ACN(10ml)中の酢酸塩7(565mg、1mmol)に添加し、最後にSnCl4(600μl;5.1mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1mlのピリジンを加えて反応を停止させ、濾過し、濃縮した。生成物18bを、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム中の0〜5%メタノール)により単離し、160mg(50%)を得た。
ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(3ml;12mmol)を、1,2−ジクロロエタン(18ml)中の8−アザグアニン(400mg;2.6mmol)に添加し、60℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥トルエン(2×20ml)でコデスティレート(codestilated)し、ACN(20ml)中の酢酸塩7(1.5g、2.6mmol)に添加し、最後にSnCl4(2ml;17mmol)を一度に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、3mlのピリジンを加えて反応を停止させ、濾過し、濃縮した。生成物18cを、シリカゲルクロマトグラフィー(トルエン中の0〜100%酢酸エチル)により単離し、160mg(10%)を得た:C29H33O10N6NaPについてのHRMS(M+Na)+計算値:679.18880;測定値:679.18901;IR(CHCl3、cm−1):3319、3165、2980、2875、1733、1706、1643、1601、1493、1466、1452、1386、1376、1316、1274、1243、1179、1121、1106、1026、996、891、774、712、685;NMR:表3および4。
ブロモトリメチルシラン(490μl;3.7mmol)をピリジン(5ml)中の18a(330mg;0.37mmol)に添加し、混合物を6時間撹拌し、濃縮した。残渣を50%MeOH/H2O中の飽和NH3(20ml)で希釈し、室温で16時間撹拌し、次いで濃縮し、ヌクレオチド19aを逆相クロマトグラフィー(最初の15分間は0.1mol.l−1のTEABで定組成溶離、続いて35分間は0.1mol.l−1のTEAB中の勾配0〜15%ACN)によって単離し、138mg(80%)を得た:C10H13O8N5PについてのHRMS(M−H)−計算値:362.05072;測定値:362.05020;IR(CHCl3、cm−1):3402、3153、2823、2739、2680、2492、1693、1645、1605、1571、1480、1451、1398、1229、1162、1093、1038、999、965、783、682、574;NMR:表3および4。
ブロモトリメチルシラン(490μl;3.7mmol)をピリジン(5ml)中の18b(275mg;0.37mmol)に添加し、混合物を6時間撹拌し、濃縮した。残渣を50%MeOH/H2O中の飽和NH3(20ml)で希釈し、室温で16時間撹拌し、次いで濃縮し、ヌクレオチド19bを逆相クロマトグラフィー(最初の15分間は0.1mol.l−1のTEABで定組成溶離、続いて35分間は0.1mol.l−1のTEAB中の勾配0〜15%ACN)によって単離し、134mg(80%)を得た:C10H13O7N5PについてのHRMS(M−H)−計算値:346.05581;測定値:346.05585;IR(CHCl3、cm−1):3411、3342、3268、2728、2679、2593、1649、1610、1603、1577、1423、1377、1337、1296、1247、1135、1073、1070、1038、907、795、655;NMR:表3および4。
ブロモトリメチルシラン(330μl;2.5mmol)をピリジン(5ml)中の18c(160mg;0.24mmol)に添加し、混合物を6時間撹拌し、濃縮した。残渣を50%MeOH/H2O中の飽和NH3(10ml)で希釈し、室温で16時間撹拌し、次いで濃縮し、ヌクレオチド19cを逆相クロマトグラフィー(最初の15分間は0.1mol.l−1のTEABで定組成溶離、続いて35分間は0.1mol.l−1のTEAB中の勾配0〜15%ACN)によって単離し、100mg(90%;Et3NH+塩)を得た:C9H12O8N6PについてのHRMS(M−H)−計算値:363.04597;測定値:363.04563;IR(CHCl3、cm−1):3419、3167、2686、2491、1711、1639、1532、1457、1240、1112、1056、1039、788、682;NMR:表3および4。
ホスホン酸塩19aのトリエチルアンモニウム塩(76mg;0.16mmol)をピリジニウム環中でピリジニウムサイクル(DOWEX(商標)WX8)に変換し、無水ピリジンとの同時蒸発によって乾燥させた。ピリジニウム塩、イミダゾール(130mg;1.92mmol)、およびトリ−n−オクチルアミン(0.35ml;0.8mmol)の混合物を、無水DMF(2×10ml)との同時蒸発によって乾燥させた。半固体残渣を無水DMF(8ml)に溶解し、トリフェニルホスフィン(210mg;0.8mmol)および2,2’−ジピリジルジスルフィド(Aldrithiol(商標)、176mg;0.8mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の経過をLCMSによって確認した。
ホスホン酸塩19bのトリエチルアンモニウム塩(74mg;0.2mmol)をピリジニウムサイクル中でピリジニウム塩(DOWEX(商標)WX8)に変換し、無水ピリジンとの同時蒸発によって乾燥させた。ピリジニウム塩、イミダゾール(163mg;2.4mmol)、およびトリ−n−オクチルアミン(0.44ml;1mmol)の混合物を、無水DMF(2×10ml)との同時蒸発によって乾燥させた。半固体残渣を無水DMF(12ml)に溶解し、トリフェニルホスフィン(262mg;1mmol)および2,2’−ジピリジルジスルフィド(Aldrithiol(商標)、220mg;1mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の経過をLCMSによって確認した。
ホスホン酸塩19cのトリエチルアンモニウム塩(100mg;0.2mmol)をピリジニウムサイクル中でピリジニウム塩(DOWEX(商標)WX8)に変換し、無水ピリジンとの同時蒸発によって乾燥させた。ピリジニウム塩、イミダゾール(163mg;2.4mmol)、およびトリ−n−オクチルアミン(0.44ml;1mmol)の混合物を、無水DMF(2×10ml)との同時蒸発によって乾燥させた。半固体残渣を無水DMF(12ml)に溶解し、トリフェニルホスフィン(262mg;1mmol)および2,2’−ジピリジルジスルフィド(Aldrithiol(商標)、220mg;1mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の経過をLCMSによって確認した。
aH−5’a:3.805dd、J=11.5;3.0Hzand3.80dd、J=11.5;3.2Hz;H−5’b:3.72dd、J=11.5;3.0Hzand3.69dd、J=11.5;3.3Hz;OAc:2.094s、2.081s、2.076s、2.032s、2.031s、1.917s;OTBDPS:7.62m、7.47m、7.43m(Ar−H)、1.01s、1.00s(t−Bu);
bH−5’a:3.76dd、J=11.0;4.8Hz;H−5’b:3.72dd、J=11.0;4.9Hz;OAc:2.00s、1.98s;O−CH2−P=O(OiPr)2:3.795dd、J=13.8;8.9Hzand3.76dd、J=13.8;8.7Hz(P−CH2−O)、4、54m、1.20d、J=6.2Hz、1.19d、J=6.2Hz、1.18d、J=6.1Hz、1.16d、J=6.2Hz(2xOiPr);OTBDPS:7.62m、7.48m、7.44m(Ar−H)、0.99s(t−Bu);
cH−5’aandH−5’b:3.88m(2H);OBz:7.88m、7.655m、7.465m;O−CH2−P=O(OiPr)2:3.89m(P−CH2−O)、4.58m、1.21d、J=6.2Hz、1.20d、J=6.2Hz、1.18d、J=6.2Hz(2xOiPr);OTBDPS:7.65m、7.62m、7.44m、7.41m、7.37m(Ar−H)、0.96s(t−Bu);
dOAc:2.13s;OBz:7.895m、7.84m、7.67m、7.64m、7.49m、7.44m;O−CH2−P=O(OiPr)2:3.95dd、J=13.7;9.0Hzand3.92dd、J=13.7;9.3Hz(P−CH2−O)、4.64m、1.270d、J=6.3Hz、1.266d、J=6.2Hz、1.260d、J=6.2Hz、1.250d、J=6.0Hz(2xOiPr);
eNAc:2.215s;OBz:8.005m、7.80m、7.71m、7.61m、7.56m、7.41m;O−CH2−P=O(OiPr)2:3.97d、J=9.4Hz(P−CH2−O)、4.65m、1.273d、J=6.0Hz、1.263d、J=6.0Hz、1.256d、J=6.2Hz、1.236d、J=6.2Hz(2xOiPr);O−CO−N(C6H5)2:7.505m、7.44m、7.32m;
fOBz:7.97m、7.85m、7.70m、7.64m、7.53m、7.45m;O−CH2−P=O(OiPr)2:3.88brd、J=9.0Hz(P−CH2−O)、4.58m、1.222d、J=6.2Hz、1.209d、J=6.2Hz、1.196d、J=6.2Hz(2xOiPr);
gO−CH2−P=O(OH)2:3.75dd、J=12.8;8.6Hzand3.50dd、J=12.8;9.8Hz;
hO−CH2−P=O(OH)2:3.78dd、J=12.8;8.8Hzand3.58dd、J=12.8;9.7Hz;
iO−CH2−P=O(OH)2:3.67dd、J=13.1;8.1Hzand3.46dd、J=13.1;9.7Hz;
jO−CH2−P=O(OH)−O−P=O(OH)−O−P=O(OH)2:3.78dd、J=13.9;8.8Hzand3.75dd、J=13.9;7.7Hz;
kO−CH2−P=O(OH)−O−P=O(OH)−O−P=O(OH)2:3.88dd、J=13.6;7.4Hzand3.76dd、J=13.6;9.9Hz。
aC−5‘:63.52、63.06;OAc:170、10、169.78、169.74、169、58、169.39、169.18、21.08、20.90、20.68、20.52、20.49、20.33;OTBDPS:135.39、135.27、135.23、132.70、132.57、132.55、132.50、130.24、130.17、123、20、128.17、128.16、128.10(Ar−C)、23.68、23、65、18.99、18.94(t−Bu);
bC−5‘:64.66;OAc:169.70、169.59、20.51、20.50;O−CH2−P=O(OiPr)2:61.28(J=166.9Hz)(P−CH2−O)、70.64(J=6.3Hz)、70.57(J=6.4Hz)、23.93(J=3.5Hz)、23.91(J=3.5Hz)、23.80(J=4.4Hz)、23.78(J=4.4Hz)(2xOiPr);OTBDPS:135.24、132.73、132.69、130.21、130.17、128.16、128.15(Ar−C)、26.69、18.94(t−Bu);
cC−5‘:64.84;OBz:164.93、164.76、134.13、133.98、129.48、129.39、129.04、128.89、128.80、128.70;O−CH2−P=O(OiPr)2:61.50(J=166.8Hz)(P−CH2−O)、70.66(J=6.4Hz)、70.60(J=6.2Hz)、23.94(J=3.2Hz)、23.92(J=3.5Hz)、23.82(J=4.3Hz)、23.80(J=4.4Hz)(2xOiPr);OTBDPS:135.25、135.23、132.71、132.68、130.15、130.14、128.11、128.10(Ar−C)、26.69、18.90(t−Bu);
dOAc:169.39、20.95;OBz:164.67、164.62、134.25、134.21、129.56、129.50、129.03、129.00、128.42、128.41;O−CH2−P=O(OiPr)2:61.88(J=166.0Hz)(P−CH2−O)、70.83(J=6.3Hz)、70.77(J=6.3Hz)、23.97(J=3.7Hz)、23.96(J=3.5Hz)、23.81(J=4.6Hz)(2xOiPr);
eNAc:169.06、24.76;OBz:164.63、164.61、134.36、134.20、129.60、129.58、129.18、128.93、128.56、128.32;O−CH2−P=O(OiPr)2:61.97(J=167.1Hz)(P−CH2−O)、71.09(J=6.3Hz)、70.99(J=6.3Hz)、23.94(J=3.6Hz)、23.81(J=4.4Hz)、23.79(J=4.4Hz)(2xOiPr);O−CO−N(C6H5)2:150.23、141.76、129.60、127.54、127.12;
fOBz:164.69、164.66、134.34、134.27、129.61、129.56、129.14、129.03、128.49、128.33;O−CH2−P=O(OiPr)2:61.94(J=164.2Hz)(P−CH2−O)、70.92(J=6.2Hz)、70.87(J=6.2Hz)、23.94(J=3.9Hz)、23.93(J=3.8Hz)、23.78(J=4.6Hz)and23.75(J=4.7Hz)(2xOiPr);
gO−CH2−P=O(OH)2:67.95(J=154.5Hz);
hO−CH2−P=O(OH)2:67.64(J=155.0Hz);
iO−CH2−P=O(OH)2:67.37(J=154.8Hz);
jO−CH2−P=O(OH)−O−P=O(OH)−O−P=O(OH)2:66.53(J=163.7Hz);
kO−CH2−P=O(OH)−O−P=O(OH)−O−P=O(OH)2:66.26(J=164.2Hz)。
化合物21からの化合物29aおよび29bの合成は、以下のスキーム3に示され、以下の記載に詳述される合成スキームにしたがって行った。
ジオキサン(400mL)中の(1R)−(−)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オン(21.8g、0.2mol)の氷冷液に、4−メチルモルホリンN−オキシド一水和物(40.5g、0.3mol)を加え、続いてOsO4(0.15M水溶液、2mL)をゆっくり加えた。NMMOのゆっくりとした溶解は反応の進行を示し、反応混合物を0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム(30%水溶液、5ml)を加えて反応を停止させ、揮発性物質を蒸発させ、未加工の生成物をシリカに吸着させ、シリカの栓に適用し、純粋な化合物をCHCl3(0〜20%)中のMeOHの勾配で溶出して、表題の化合物(28.16g、98%)を白色固体として得た。NMRスペクトルは、参考文献J. Org. Chem. 1981, 46(16), 3268のデータと一致した。
化合物21(28.16g、0.2mol)をDMF(2×100mL)と共蒸留し、乾燥DMF(400mL)に溶解し、この溶液にイミダゾール(53.6g、0.79mol)を加え、続いてTBDMSCl(118.6g、0.79mol)をゆっくり加えた。3時間後、MeOH(50mL)を加えて反応を停止させ、全ての揮発性物質を蒸発させ、蜂蜜様残渣をAcOEt(1.5L)に溶解し、NaHCO3(2×300mL)および水(300mL)の飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ガソリンエーテル中の酢酸エチル−20〜100%)により、表題の化合物(65.8g、90%)を透明な油として得た。NMRスペクトルは、参考文献J. Med. Chem., 2005, 48(24), 7675のデータと一致した。
アルゴン雰囲気下の乾燥THF(500mL)中の化合物22(38.84g、104.5mmol)の溶液をドライアイス−アセトン浴中で−78℃に冷却した。この溶液にLiHMDS(THF中の1M溶液、105mL)を10分かけて滴下した。さらに10分後、クロロギ酸ベンジル(22.4mL、156.8mmol)を10分かけて滴下し、反応混合物をさらに10分間撹拌した。−78℃のままで、NH4Cl(50ml)の飽和溶液を加えて反応を停止させ、AcOEt(1.5L)で希釈し、NaHCO3(300mL)および水(300mL)の飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ガソリンエーテル中のAcOEt10〜30%)により、表題の化合物(49.7g、94%)を白色固体として得た。1H NMR(401MHz、CDCl3)δ7.43〜7.32(m、5H)、5.25および5.21(d、J=12.2Hz、1H)、4.22(dt、J=2.2、1.2Hz、1H)、4.15(dd、J=5.6、1.8Hz、1H)、3.99(dd、J=5.5、1.7Hz、1H)、2.63(dt、J=2.3、1.1Hz、1H)、2.28(dt、J=10.3、1.5Hz、1H)、1.93(dp、J=10.1、1.7Hz、1H)、0.89(s、9H)、0.88(s、9H)、0.10(s、3H)、0.07(s、6H)、0.05(s、3H);13C NMR(101MHz、CDCl3)δ173.01、150.55、135.16、128.76、128.66、128.59、72.98、70.78、68.32、63.49、54.78、32.36、26.02、25.98、18.33、18.24、−4.30、−4.40、−4.83、−4.91;ESI MS m/z(%):506.3(19)[M+H]、528.3(100)[M+Na];HRMS ESI(C26H44O5NSi2)計算値:506.27525;実測値:506.27532。
THF−MeOH混合物(5:1、600mL)における化合物23(49.7g、98mmol)の溶液を0℃に冷却し、NaBH4(7.4g、196mmol)を10回に分けて30分かけて加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、AcOEt(1L)で希釈し、水(2×300mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(トルエン中のAcOEt0〜25%)により、表題の化合物(47.6g、95%)を透明の油として得た。1H NMR(401MHz、DMSO−d6)δ7.40〜7.27(m、5H)、7.13(d、J=8.5Hz、1H)、4.99(d、J=2.8Hz、2H)、4.56(bs、1H)、3.81(t、J=4.1Hz、1H)、3.77(m、1H)、3.70(dd、J=6.1、3.9Hz、1H)、3.46〜3.22(m、2H)、2.06(dt、J=13.3、9.2Hz、1H)、1.94(m、1H)、1.09(dt、J=13.2、6.6Hz、1H)、0.87(s、9H)、0.84(s、9H)、0.05(s、3H)、0.04(s、3H)、0.03(s、3H)、0.02(s、3H);13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ155.62、137.43、128.46、127.90、127.87、77.71、74.35、65.25、63.11、54.58、44.72、29.61、25.99、25.95、17.95、17.94、−4.26、−4.38、−4.43、−4.49;ESI MS m/z(%):510.3(27)[M+H]、532.3(100)[M+Na];HRMS ESI(C26H47O5NNaSi2)計算値:532.28850;実測値:532.28828。
THF(250mL)中の化合物24(47.6g、93mmol)の溶液に、Pd/C(10%、2g)を添加し、この反応混合物を、10バールのH2で12時間、鋼のパールボンベ(parr bomb)中で水素化した。触媒をセライトのパッド上で濾過し、フィルターをメタノールで十分に洗浄した。揮発性物質を蒸発させることにより、表題の化合物(33.7g、96%)を白色固体として得た。1H NMR(401MHz、DMSO−d6)δ3.89(t、J=4.5Hz、1H)、3.44(t、J2=4.9Hz、1H)、3.37(dd、J=10.4、5.6Hz、1H)、3.29(dd、J=10.5、6.0Hz、1H)、3.06〜2.95(m、1H)、2.07〜1.95(m、1H)、1.95〜1.86(m、1H)、0.94〜0.89(m、1H)、0.87(s、9H)、0.86(s、9H)、0.07(s、3H)、0.04(s、3H)、0.04(s、3H)、0.02(s、3H);13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ81.14、74.73、63.11、55.40、45.00、32.67、26.06、26.02、18.05、17.95、−4.18、−4.22、−4.39;ESI MS m/z(%):376.3(100)[M+H]、398.3(7)[M+Na];HRMS ESI(C18H42O3NSi2)計算値:376.26977;実測値:376.26999。
n−BuOH(300mL)中の化合物25(20g、53mmol)の溶液に、DIPEA(28mL)および4,6−ジクロロ−5−ホルムアミドピリミジン(12.3g、64mmol)を添加した。得られた混合物を密封容器中で130℃で24時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(トルエン中のAcOEt0〜60%)により、表題の化合物(19g、70%)を薄オレンジ色の泡として得た。1H NMR(401MHz、DMSO−d6)δ8.87(s、1H)、8.78(s、1H)、5.01(q、J=9.5Hz、1H)、4.92(t、J=5.2Hz、1H)、4.51(dd、J=9.6、4.1Hz、1H)、4.04(d、J=4.1Hz、1H)、3.60(ddd、J=10.8、7.9、5.0Hz、1H)、3.51(dt、J=11.0、5.5Hz、1H)、2.35(dt、J=13.4、9.6Hz、1H)、2.17〜2.05(m、1H)、1.92(ddd、J=13.5、9.7、5.4Hz、1H)、0.91および0.56(s、9H)、0.11、0.07、−0.19、−0.67(s、3H);13C NMR(101MHz、DMSO)δ152.24、151.40、149.33、147.24、131.61、76.34、74.16、63.14、59.68、46.05、27.48、25.97、25.48、17.93、17.43、−4.30、−4.45、−4.54、−5.81;HRMS ESI(C23H42O3N4ClSi2)計算値:513.24785;実測値:513.24790。
n−BuOH(300mL)中の化合物25(20g、53mmol)の溶液に、DIPEA(28mL)および2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−ホルムアミドピリミジン(13.2g、64mmol)を添加した。得られた混合物を密封容器中で160℃で24時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(トルエン中のAcOEt20〜100%)により、表題の化合物(21g、75%)を薄黄色固体として得た。1H NMR(401MHz、DMSO−d6)δ8.25(s、1H)、6.81(s、2H)、4.87(t、J=5.3Hz、1H)、4.74(q、J=9.5Hz、1H)、4.49(dd、J=9.6、4.2Hz、1H)、4.01(d、J=4.1Hz、1H)、3.57(ddd、J=11.0、8.0、5.2Hz、1H)、3.49(dt、J=11.0、5.6Hz、1H)、2.27(dt、J=13.4、9.7Hz、1H)、2.11〜2.01(m、1H)、1.76(ddd、J=14.0、9.5、5.2Hz、1H)、0.91(s、9H)、0.65(s、9H)、0.11(s、3H)、0.08(s、3H)、−0.16(s、3H)、−0.51(s、3H);13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ159.56、154.42、149.50、142.87、124.09、75.99、74.55、63.22、58.88、46.12、27.71、26.05、25.66、18.01、17.61、−4.31、−4.42、−5.54;ESI MS m/z(%):528.3(100)[M+H]、550.2(49)[M+Na];HRMS ESI(C23H43O3N5ClSi2)計算値:528.25875;実測値:528.25868。
化合物26(3g、5.8mmol)、DABCO(721mg、6.4mmol)およびK2CO3(1.62g、11.7mmol)の水−ジオキサン混合物(1:1、80ml)溶液を90℃で30分間撹拌した。混合物に水(50mL)を加え、ジオキサンを蒸発させ、沈殿した生成物を濾紙上に集め、水で十分に洗浄した。デシケーターにおけるP2O5上で一晩中乾燥させることにより、表題の化合物(2.7g、94%)を得た。1H NMR(401MHz、DMSO−d6)δ12.25(s、1H)、8.21(s、1H)、8.04(s、1H)、4.89(t、J=5.3Hz、1H)、4.83(q、J=9.5Hz、1H)、4.42(dd、J=9.6、4.1Hz、1H)、4.01(d、J=4.1Hz、1H)、3.59〜3.51(m、1H)、3.51〜3.42(m、1H)、2.31(dt、J=13.3、9.6Hz、1H)、2.11〜2.01(m、1H)、1.77(ddd、J=13.2、9.5、5.3Hz、1H)、0.91(s、9H)、0.64(s、9H)、0.11(s、3H)、0.07(s、3H)、−0.16(s、3H)、−0.52(s、3H);13C NMR(101MHz、DMSO)δ156.81、148.80、145.24、139.92、124.75、76.80、74.45、63.18、58.96、46.02、28.30、26.01、25.63、17.97、17.56、−4.28、−4.40、−4.50、−5.71;HRMS ESI(C23H42O4N4NaSi2)計算値:517.26368;実測値:517.26370。
化合物27(8g、15mmol)、DABCO(1.87g、17mmol)およびK2CO3(4.19g、30mmol)の水−ジオキサン混合物(1:1、200ml)溶液を90℃で1時間撹拌した。混合物に水(150mL)を加え、ジオキサンを蒸発させ、沈殿した生成物を濾紙上に集め、水で十分に洗浄した。デシケーターにおけるP2O5上で一晩中乾燥させることにより、表題の化合物(7.2g、93%)を得た。1H NMR(401MHz、DMSO−d6)δ10.51(s、1H)、7.77(s、1H)、6.29(s、2H)、4.85(t、J=5.3Hz、1H)、4.63(q、J=9.4Hz、1H)、4.43(dd、J=9.5、4.2Hz、1H)、3.98(d、J=4.3Hz、1H)、3.54(ddd、J=11.0、7.8、5.3Hz、1H)、3.47(dt、J=11.1、5.6Hz、1H)、2.24(dt、J=13.4、10.0Hz、1H)、2.11〜2.01(m、1H)、1.67(ddd、J=13.9、9.3、5.2Hz、1H)、0.90(s、9H)、0.69(s、9H)、0.10(s、3H)、0.07(s、3H)、−0.13(s、3H)、−0.42(s、3H);13C NMR(101MHz、DMSO)δ156.99、153.14、151.61、136.93、117.34、76.48、74.82、63.19、58.35、46.08、28.45、26.07、25.76、18.04、17.69、−4.28、−4.33、−4.43、−5.49;ESI MS m/z(%):510.3(100)[M+H]、532.3(89)[M+Na];HRMS ESI(C23H44O4N5Si2)計算値:510.29263;実測値:510.29263.
[((1R,2R,3S,4R)−4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)メチル一水素三リン酸三ナトリウム塩(29a)]
乾燥DMF(0.5mL)における2−クロロ−1,3,2−ベンゾジオキサホスホリン−4−オン(40mg、0.2mmol)の溶液を、DMF(0.5mL)におけるトリブチルアンモニウムピロリン酸塩(107mg、0.2mmol)およびBu3N(0.2mL)の溶液とアルゴン雰囲気下で混合し、90分間撹拌した。化合物28a(49mg、0.1mmol)を乾燥DMF(3×0.5mL)と共蒸留し、乾燥DMF(0.5mL)に溶解し、前の溶液に加え、得られた混合物を室温でさらに90分間撹拌し、その後、ピリジン−H2O混合物(9:1、2.25mL)中のI2の3%溶液で処理し、さらに30分間撹拌した。水(4mL)を加え、得られた溶液を室温で90分間撹拌し、その後、0.66mLの3M NaCl、続いて33mLのエタノールを加えた。沈殿した中間体を遠心分離によって回収し、真空下で乾燥させた。
乾燥DMF(1mL)における2−クロロ−1,3,2−ベンゾジオキサホスホリン−4−オン(119mg、0.59mmol)の溶液を、DMF(1mL)におけるトリブチルアンモニウムピロリン酸塩(323mg、0.59mmol)およびBu3N(0.5mL)の溶液とアルゴン雰囲気下で混合し、90分間撹拌した。化合物28b(150mg、0.3mmol)を乾燥DMF(3×1mL)と共蒸留し、乾燥DMF(1mL)に溶解し、前の溶液に加え、得られた混合物を室温でさらに90分間撹拌し、その後、ピリジン−H2O混合物(9:1、6.75mL)中のI2の3%溶液で処理し、さらに30分間撹拌した。水(12mL)を加え、得られた溶液を室温で90分間撹拌し、その後、2mLの3M NaCl、続いて100mLのエタノールを加えた。沈殿した中間体を遠心分離によって回収し、真空下で乾燥させた。
[修飾固体支持体CE−CPGの調製]
12−シアノ−13−[(4,4’−ジメトキシトリチル)オキシ]−3,6,9トリオキサトリデカンコハク酸水素塩(CE−CPG)で修飾した固体支持体(LCAA−CPG)を、Paces, O., et al (2008). Collection of Czechoslovak Chemical Communications 73(1): 32-43にしたがって調製した。
ジヌクレオチドは、CE−CPG(20mg)を用いて5’→2’(3’)方向に1μmolスケールで「トリチルオフ(trityl off)」法により合成した(スキーム3参照)。ホスホトリエステルおよびアミド亜リン酸法の合成プロトコルを表5に示す。結合工程の平均収率は93〜95%であった(導電率検出器、DMTr+)。
[ジヌクレオチドの環化、脱保護および精製]
ACNにおけるEt2NHの10%溶液(500μl)を、結合直鎖状二量体を有するCE−CPG固体支持体に加え、不均一混合物を、エッペンドルフサーモミキサーコンフォートシェーカー上で室温で2時間振盪した。溶媒を蒸発させ、ピリジン(400μl)中のCDDO(18mg)の溶液を担体に添加した。不均一混合物を室温で2時間振盪した。次いで、10μlのEt3Nおよび266μlの水を反応混合物に添加し、振盪を65℃で16時間続けた。反応混合物を蒸発させた。
[ヌクレオシド−5’−メチルホスホン酸に由来するモノマーの調製]
ホスホン酸塩およびアミド亜リン酸モノマーは、Pav, O; Kosiova, I.; Barvik, I.; Pohl, R.; Budesinsky, M.; Rosenberg, I. Synthesis of oligoribonucleotides with phosphonate-modified linkages. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 6120 - 6126およびPav, O.; Panova, N.; Snasel, J.; Zbornikova, E.; Rosenberg I. Activation of human RNase L by 2′- and 5′-O-methylphosphonate-modified oligoadenylates. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 181 - 185にしたがって調製した。
[ヌクレオシド−5’−メチルホスホン酸に由来するジヌクレオチドの合成]
ジヌクレオチドは、上述の4’−ホスホノメトキシヌクレオシドについて記載した方法にしたがって合成した。
[ジヌクレオチドの環化、脱保護および精製]
本プロトコルは、上述の4’−ホスホノメトキシヌクレオシドについて記載した手順(スキーム4)にしたがって実施した。
[2’3’CDNの酵素的調製]
アラアデノシン−5’−三リン酸塩(カタログ番号N−1048)、2’−フルオロ−2’−デオキシアデノシン−5’−三リン酸塩(カタログ番号N−1007)、2’−アミノ−2’−デオキシアデノシン−5’−三リン酸塩(カタログ番号N−1046)、2−アミノプリン−リボシド−5’−三リン酸塩(カタログ番号N−1067)、イノシン−5’−三リン酸塩(カタログ番号N−1020)、アデノシン−5’−O−(1−チオ三リン酸塩)(カタログ番号N−8005)、2−アミノアデノシン−5’−三リン酸塩(カタログ番号N−1001)、およびN6−メチルアデノシン−5’−三リン酸塩(カタログ番号N−1013)は、TriLink Biotechnologies(サンディエゴ、米国)から購入した。3’−デオキシグアノシン−5’−三リン酸塩(カタログ番号NU−1145L)、2’−デオキシグアノシン−5’−三リン酸塩(カタログ番号NU−1001L)、2−フルオロ−アラ−ATP(カタログ番号NU−10703−10)、6−メルカプトプリン−リボシド−5’−三リン酸塩(カタログ番号NU−1148S)、アデノシン5’−三リン酸塩(カタログ番号NU−1010−10G)、グアノシン5’−三リン酸塩(カタログ番号NU−1012−10G)、AICAR三リン酸塩(カタログ番号NU−1166S)、および6−メチルチオ−ITP(カタログ番号NU−1131S)はJena Bioscience(イェーナ、ドイツ)から入手した。2’−デオキシ−2,2’−ジフルオロアデノシン5’−三リン酸塩(カタログ番号107−01)、2’−デオキシ−2−フルオロアデノシン5’−三リン酸塩(カタログ番号107−02)、2−フルオロ−9−β−D−アラビノフラノシルアデノシン5’−三リン酸塩(カタログ番号107−03)、および2’−デオキシ−2−クロロアデノシン5’−三リン酸塩(カタログ番号107−04)はMetkinen Chemistry(クオピオ、フィンランド)から得た。7−デアザ−7−メチル−グアノシンおよび7−デアザ−7−エチニルアデノシンは、Bourderioux, A. et al J.Med.Chem. 2011, 54, 5498-5507;PCT公開公報WO2003/99840にしたがって調製した。[3−フルオロ−5−(グアニン−9−イル)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イルオキシメチル]−ホスホン酸は、PCT公開公報WO2008/005542に記載されている手順によって調製した。残りのヌクレオシド三リン酸塩は、標準的なプロトコル(Gillerman, I.; Fisher, B., Nucleos. Nucleot. Nucl. 2010; 29, 245-256)にしたがって市販のヌクレオシドから調製した。
[マウスcGAS酵素]
マウスcGASのcDNAをコードする組み換えDNA(残基147〜507)を、GenScript(Piscataway、NJ)によって化学合成した。この配列を、Gibson Assembly(登録商標)Master Mix(New England Biolabs)を用いた相同的組み換えにより、pelBリーダーとHisタグ間のベクターpET−22b(+)のフレーム内にクローニングした。タンパク質は、大腸菌BL21(DE3)(ThermoFisher、ウォルサム、米国)において過剰発現した。細菌ペレットを、20mMリン酸Na緩衝液(pH7.4)、500mM NaCl、10%グリセロール、および20mMイミダゾールを含有する氷冷溶解緩衝液に、Dounceホモジナイザーを用いて再懸濁した。DNアーゼIおよびRNアーゼA(最終濃度50μg/ml)をホモジェネートにMgCl2(最終濃度5mM)とともに添加し、MSE Soniprep 150(3mmチップ固体チタン指数プローブ、2分、50%出力、振幅12ミクロン)を用いて細菌を溶解した。溶解液を30,000×gで20分間回転させ、上清を5mL HisTrapカラム(GE Healthcare BioSciences、ピッツバーグ、米国)に充填した。樹脂を50mlの溶解緩衝液で洗浄し、mcGASを15mlの20mMリン酸−Na緩衝液(pH7.4)(500mMのNaCl、10%のグリセロール、および300mMのイミダゾールを含む緩衝液)を用いて溶出した。このタンパク質を、150mM NaCl;50mM Tris(pH7.4)および10%グリセロールを含む緩衝液中のHiLoad 16/60 Superdex 75を使用したサイズ排除クロマトグラフィーによってさらに純化した。タンパク質緩衝液を、Amicon(登録商標)Ultra−15 10 K デバイス(Merck Millipore社)を用いて50%グリセロール、50mM Tris(pH7.6)、100mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTAと交換し、マウスcGASを液体N2中で瞬間凍結した。
MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAMPDKLKKVLDKLRLKRKDISEAAETVNKVVERLLRRMQKRESEFKGVEQLNTGSYYEHVKISAPNEFDVMFKLEVPRIELQEYYETGAFYLVKFKRIPRGNPLSHFLEGEVLSATKMLSKFRKIIKEEVKEIKDIDVSVEKEKPGSPAVTLLIRNPEEISVDIILALESKGSWPISTKEGLPIQGWLGTKVRTNLRREPFYLVPKNAKDGNSFQGETWRLSFSHTEKYILNNHGIEKTCCESSGAKCCRKECLKLMKYLLEQLKKEFQELDAFCSYHVKTAIFHMWTQDPQDSQWDPRNLSSCFDKLLAFFLECLRTEKLDHYFIPKFNLFSQELIDRKSKEFLSKKIEYERNNGFPIFDKLLEHHHHHH(配列番号11)。
[ヒトcGAS酵素]
ヒト全周期GMP−AMPシンターゼ(hcGAS)を、Phusionポリメラーゼ(NEB)およびオリゴヌクレオチドを用いて、THP−1細胞株から得たゲノムDNAからのエクソンの増幅によってクローニングした。上記オリゴヌクレオチドは、pET22b_hcGAS_Rec_F(TTTAAGAAGGAGATATACATATGCAGCCTTGGCACGGAAA)(配列番号13)、hcGAS_E1R(CTTCACGTGCTCATAGTAGC)(配列番号14)、hcGAS_E2F(GCTACTATGAGCACGTGAAGATTTCTGCACCTAATGAATT)(配列番号15)、hcGAS_E2R(CTTTAATGTCGTTAATTTCT)(配列番号16)、hcGAS_E3F(AGAAATTAACGACATTAAAGATACAGATGTCATCATGAAG)(配列番号17)、hcGAS_E3R(CTTGGAAACCATTTCCTTCC)(配列番号18)、hcGAS_E4F(GGAAGGAAATGGTTTCCAAGAAGAAACATGGCGGCTATCC)(配列番号19)、hcGAS_E4R(CTGCAACATTTCTCTTCTTT)(配列番号20)、hcGAS_E5F(AAAGAAGAGAAATGTTGCAGGAAAGATTGTTTAAAACTAA)(配列番号21)およびhcGAS_6His_Rec_R(TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCAAATTCATCAAAAACTGGAA)(配列番号22)である。精製したPCR産物を、Gibson集合反応(NEB)を用いて、NdeI+XhoI制限pET−22b(+)ベクターでアセンブルした。陽性クローンを、オリゴヌクレオチドpET-22b_Seq_F(CGATCCCGCGAAATTAATAC)(配列番号23)およびpET-22b_Seq_R(CCCTCAAGACCCGTTTAGAG)(配列番号24)を用いた配列決定によって検証した。タンパク質は、大腸菌BL21(DE3)(ThermoFisher、ウォルサム、米国)において過剰発現した。細菌ペレットを、20mMリン酸Na緩衝液(pH7.4)、500mM NaCl、10%グリセロール、および20mMイミダゾールを含有する氷冷溶解緩衝液に、Dounceホモジナイザーを用いて再懸濁した。DNアーゼIおよびRNアーゼA(最終濃度50μg/ml)をホモジェネートにMgCl2(最終濃度5mM)とともに添加し、MSE Soniprep 150(3mmチップ固体チタン指数プローブ、2分、50%出力、振幅12ミクロン)を用いて細菌を溶解した。溶解液を30,000×gで20分間回転させ、上清を5mL HisTrapカラム(GE Healthcare BioSciences、ピッツバーグ、米国)に充填した。樹脂を50mlの溶解緩衝液で洗浄し、ヒトcGASを15mlの20mMリン酸−Na緩衝液(pH7.4)(500mMのNaCl、10%のグリセロール、および300mMのイミダゾールを含む緩衝液)を用いて溶出した。このタンパク質を、150mM NaCl;50mM Tris(pH7.4)および10%グリセロールを含む緩衝液中のHiLoad 16/60 Superdex 75を使用したサイズ排除クロマトグラフィーによってさらに純化した。タンパク質緩衝液を、Amicon(登録商標)Ultra−15 10 K デバイス(Merck Millipore社)を用いて50%グリセロール、50mM Tris(pH7.6)、100mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTAと交換し、液体N2中で瞬間凍結した。
MQPWHGKAMQRASEAGATAPKASARNARGAPMDPNESPAAPEAALPKAGKFGPARKSGSRQKKSAPDTQERPPVRATGARAKKAPQRAQDTQPSDATSAPGAEGLEPPAAREPALSRAGSCRQRGARCSTKPRPPPGPWDVPSPGLPVSAPILVRRDAAPGASKLRAVLEKLKLSRDDISTAAGMVKGVVDHLLLRLKCDSAFRGVGLLNTGSYYEHVKISAPNEFDVMFKLEVPRIQLEEYSNTRAYYFVKFKRNPKENHLSQFLEGEILSASKMLSKFRKIVKEEINDIKDTDVIMKRKRGGSPAVTLLISEKISVDITLALESKSSWPASTQEGLRIQNWLSAKVRKQLRLKPFYLVPKHAKEGNGFQEETWRLSFSHIEKEILNNHGKSKTCCENKEEKCCRKDCLKLMKYLLEQLKERFKDKKHLDKFSSYHVKTAFFHVCTQNPQDSQWDRKDLGLCFDNCVTYFLQCLRTEKLENYFIPEFNLFSSNLIDKRSKEFLTKQIEYERNNEFPVFDEFAAALEHHHHHH(配列番号12)。
下記化合物は、上記の実施例3に記載したプロトコルにしたがって合成した。下記は、例示化合物のNMRデータであり、ここで、指定された環状ジヌクレオチドの1H、19Fおよび/または31P NMRデータは、25℃のD2O(δppm)において得られたものである。
環状ジヌクレオチドは、以下の場合に、STINGアゴニストであると判定した:(A)STING示差走査蛍光分析法(DSF)において0.5℃を超える熱移動を伴うヒトSTINGタンパク質のAQ対立遺伝子形態への結合を実証した場合、および(B)100μmol.l−1未満のEC50を有するホタルルシフェラーゼレポーターのIRF−3依存性発現を介するSTING活性化を実証した場合。
四つのインターフェロン感受性応答エレメント(ISRE)を含有する、配列AAAGATCTTGGAAAGTGAAACCTTGGAAAACGAAACTGGACAAAGGGAAACTGCAGAAACTGAAACAAAGCTTAA(配列番号1)およびTTAAGCTTTGTTTCAGTTTCTGCAGTTTCCCTTTGTCCAGTTTCGTTTTCCAAGGTTTCACTTTCCAAGATCTTT(配列番号2)の二つの相補的オリゴヌクレオチドを、Sigma Aldrich(チェコ共和国、プラハ)によって合成した。オリゴヌクレオチドを等モル量で混合し、ハイブリダイズさせ、制限エンドヌクレアーゼHindIII(カタログ番号R0104S、NEB、イプスウィッチ、米国)およびBglII(カタログ番号R0144S、NEB、イプスウィッチ、米国)によって切断した。最終的に、それらを、同じ酵素で線形化されたプラスミドpGL4.27(カタログ番号E6651、Promega、マディソン、米国)に連結した。結果として、四つのISRE部位を有する配列を、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の最小プロモーターの上流に配置した。
293T細胞(カタログ番号CRL−3216、ATCC、マナッサス、米国)を、10%熱不活化FBS(カタログ番号S1520、Biowest、リバーサイド、米国)を補充した高グルコース(カタログ番号D5796、Sigma Aldrich、チェコ共和国)を含む抗生物質を含まないDMEM中で、ポリ−D−リジン(カタログ番号P6407、Sigma Aldrich、チェコ共和国)でコーティングした6ウェルプレート上に、1cm2当たり125,000細胞の密度でトランスフェクションの1日前に播種した。トランスフェクションの日に、ヒト野生型STING(WT STING)をコードしているプラスミドpUNO1−hSTING−WT(カタログ番号puno1−hstingwt、InvivoGen、サンディエゴ、米国)2.5gを125LのOptiMEM媒体(カタログ番号31985062、ThermoFisher、ウォルサム、米国)で希釈し、12.5LのLipofectamine 2000(カタログ番号11668019、ThermoFisher、ウォルサム、米国)を含む同じ媒体125Lと混合した。室温(RT)で5分間培養した後、250Lの混合物を1ウェル中の細胞に滴下した。細胞を、5%CO2と共に37℃で36時間培養し、次いで、0.05%トリプシンおよび0.22g/L EDTA(両方のカタログ番号L0941、Biowest、リバーサイド、米国)で分離した。
293T wtSTING−FL細胞を、10%熱不活化FBSを補充した高グルコースを含む100μl DMEM中、ポリ−D−リジンコーティングした96ウェルプレート上に250,000細胞/cm2の密度で播種した。翌日、培地を除去し、50mmol.l−1のHEPES(カタログ番号H3375、Sigma Aldrich、チェコ共和国)pH 7.0、100mmol.l−1KCl、3mmol.l−1MgCl2、0.1mmol.l−1DTT(カタログ番号D0632、Sigma Aldrich、チェコ共和国)、85mmol.l−1スクロース(カタログ番号S7903、Sigma Aldrich、チェコ共和国)、0.2%BSA(カタログ番号A2153、Sigma Aldrich、チェコ共和国)、1mmol.l−1ATP(カタログ番号A1852、Sigma Aldrich、チェコ共和国)、0.1mmol.l−1GTP(カタログ番号G8877、Sigma Aldrich、チェコ共和国)、および10μg/mLのジギトニンA(カタログ番号D141、Sigma Aldrich、チェコ共和国)を含むジギトニン緩衝液中の化合物の3倍階段希釈液を細胞に添加した。37℃、5%CO2で30分間培養した後、緩衝液を除去し、細胞を100μlの培養培地で一回洗浄し、100μlの培地を各ウェルに添加した。細胞を有するプレートを5%CO2と共に37℃で5時間培養し、50μlの培地を除去し、30μlのONE−Glo(商標)ルシフェラーゼ分析システム試薬(カタログ番号E6120、Promega、マディソン、米国)をそれぞれのウェルに添加した。ルミネセンスをSynergy H1(Biotek、ウィヌースキ、米国)で読み取った。GrafPadプリズム(ラ・ホーヤ、米国)を用いて、8点用量反応曲線から50%の実効濃度(EC50)を算出した。対照化合物3’3’−c−ジ−GMP(カタログ番号tlrl−nacdg)、3’3’−c−ジ−AMP(カタログ番号tlrl−nacda)、3’3’−cGAMP(カタログ番号tlrl−nacga)、2’3’−cGAMP(カタログ番号tlrl−nacga23)、および2’2’−cGAMP(カタログ番号tlrl−nacga22)は、Invivogen(サンディエゴ、米国)から購入した。
WTおよびAQヒトSTING(G230A−R293Q)cDNAの両方を、pUNO1−hsting−WT(カタログ番号puno1−hstingwt、InvivoGen、サンディエゴ、米国)およびpUNO1−hSTING−HAQプラスミド(puno1−hsting−haq、InvivoGen、サンディエゴ、米国)に由来するオリゴヌクレオチドhSTING140−BamH−For(GTGGGATCCGCCCCAGCTGAGATCTCTGCAG)(配列番号5)およびhSTING379−Not−Rev3(TATGCGGCCGCCTATTACACAGTAACCTCTTCCTTTTC)(配列番号6)を使用して、PCR(Phusion(登録商標)高忠実度DNAポリメラーゼ、カタログ番号M0530S、NEB、イプスウィッチ、米国)を使用して増幅した。精製したPCR産物を、制限酵素BamHI(カタログ番号R0136S、NEB、イプスウィッチ、米国)およびNotI(カタログ番号R0189S、NEB、イプスウィッチ、米国)で切断し、同一の酵素で線形化されたpSUMOベクターにクローニングした。プラスミドpSUMOは、pHis−parallel2プラスミド(Clontech、マウンテンビュー、米国)のNdeI部位とBamHI部位との間に8−His−SUMO配列を導入することによって作成した。pSUMO−STING WTまたはpSUMO−STING AQプラスミドは、このように、N末端8xHisおよびSUMOタグを有する切断型ヒトWT STINGまたはAQ STING(アミノ酸残基140〜343)をコードした。
ATGTCGCATCACCATCATCATCACCACCATGGGATGTCGGACTCAGAAGTCAATCAAGAAGCTAAGCCAGAGGTCAAGCCAGAAGTCAAGCCTGAGACTCACATCAATTTAAAGGTGTCCGATGGATCTTCAGAGATCTTCTTCAAGATCAAAAAGACCACTCCTTTAAGAAGGCTGATGGAAGCGTTCGCTAAAAGACAGGGTAAGGAAATGGACTCCTTAAGATTCTTGTACGACGGTATTAGAATTCAAGCTGATCAGACCCCTGAAGATTTGGACATGGAGGATAACGATATTATTGAGGCTCACCGCGAACAGATTGGTGGATCC(配列番号7)。
MSHHHHHHHHGMSDSEVNQEAKPEVKPEVKPETHINLKVSDGSSEIFFKIKKTTPLRRLMEAFAKRQGKEMDSLRFLYDGIRIQADQTPEDLDMEDNDIIEAHREQIGGS(配列番号8)。
APAEISAVCEKGNFNVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEVTV(配列番号9)。
APAEISAVCEKGNFNVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTADRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCQTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEVTV(配列番号10)。
WTおよびAQ対立遺伝子形態のSTINGタンパク質を、150mmol.l−1NaCl、1:500 SYPRO Orange(カタログ番号S6650、ThermoFisher、ウォルサム、米国)および150M CDNまたは水を含む100mmol.l−1TrisCl緩衝液pH7.4で最終濃度0.1mg/mlまで希釈した。20Lの反応混合物の溶液をピペットで三回ずつ96ウェル光学反応プレートに移し、サンプルの熱変性をリアルタイムPCRサイクラー(LightCycler(登録商標)480 Instrument II−Roche、バーゼル、スイス)で行った。熱変性曲線の一次導関数を行って、STING−CDN複合体およびSTINGアポタンパク質の変性温度を計算した。各CDNの熱移動は、STING CDN複合体の平均変性温度からSTINGアポタンパク質の平均変性温度を差し引くことによって計算した。
Claims (42)
- 式(J)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
L1は−C(R6R7)−O−であり、L2は−C(R13R14)−O−であるか、
L1は−C(R6R7)−O−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−O−であるか、
L1は−C(R6R7)−K1−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−K1−C(R13R14)−であるか、
L1は−C(R6R7)−K1−C(R6R7)−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−K1−C(R13R14)−であるか、
L1は−CH(OR15)−であり、L2は−CH(OR15)−であるか、
L1は−CH(OR15)−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、または
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−CH(OR15)−であり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、−O−、−S−、または−CH2−であり;
X1およびX3は、それぞれ独立して、OH、SH、OR15、SR15、またはN(R15)2であり;
X2およびX4は、それぞれ独立して、OまたはSであり;
R1、R5、R8、およびR12は、それぞれ独立して、H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR15、SR15、またはN(R15)2であり;
R2、R3、R4、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR15、SR15、またはN(R15)2であり;
R6、R7、R13、およびR14は、それぞれ独立して、H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、OR15、SR15、N(R15)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールであり;
それぞれのR15は、独立して、H、−C(=Z)R16、−C(=Z)OR16、−C(=Z)SR16、−C(=Z)N(R16)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールであり;
それぞれのR16は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールであり;
それぞれのZは、独立して、O、S、またはNR15であり;
K1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NH−、または−NR15−を表す変数であり;
Base1およびBase2は、それぞれ独立して:
A、A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR15、SR15、NHR15、N(R15)2、またはR16であり;
ここで、上記C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールは、それぞれの事例において独立して、任意に、1個、2個、または3個の−OH;−SH;−NH2;=O;=NH;=S;ハロゲン;−N3;任意に1個、2個、または3個の−OH、−CN、−O(C=O)ORB、−O(C=O)RB、または−COORBに置換されたC6〜C10アリール;置換されていないC1〜C6アルキル;置換されていないC1〜C6アルコキシ;置換されていないC1〜C6アルキルチオ;置換されていないC1〜C6アルキルアミノ;置換されていないC1〜C6ジアルキルアミノ;−CN;−O(C=O)ORB;−O(C=O)RB;または−COORB;に置換され、ここで、RBは、Hまたは置換されていないC1〜C6アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
L1は−C(R6R7)−O−であり、L2は−C(R13R14)−O−であるか、
L1は−C(R6R7)−O−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−O−であるか、
L1は−C(R6R7)−K1−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−K1−C(R13R14)−であるか、
L1は−C(R6R7)−K1−C(R6R7)−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−K1−C(R13R14)−であるか、
L1は−CH(OR15)−であり、L2は−CH(OR15)−であるか、
L1は−CH(OR15)−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、または
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−CH(OR15)−であり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、−O−、−S−、または−CH2−であり;
X1およびX3は、それぞれ独立して、OH、SH、OR15、SR15、またはN(R15)2であり;
X2およびX4は、それぞれ独立して、OまたはSであり;
R1、R5、R8、およびR12は、それぞれ独立して、H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR15、SR15、またはN(R15)2であり;
R2、R3、R4、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、CN、N3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、OR15、SR15、またはN(R15)2であり;
R6、R7、R13、およびR14は、それぞれ独立して、H、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR15、CON(R15)2、OR15、SR15、N(R15)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールであり;
それぞれのR15は、独立して、H、−C(=Z)R16、−C(=Z)OR16、−C(=Z)SR16、−C(=Z)N(R16)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールであり;
それぞれのR16は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールであり;
それぞれのZは、独立して、O、S、またはNR15であり;
K1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NH−、または−NR15−を表す変数であり;
Base1およびBase2は、それぞれ独立して:
A、A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR15、SR15、NHR15、N(R15)2、またはR16であり;
ここで、上記C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、またはC2〜C10ヘテロアリールは、それぞれの事例において独立して、任意に、1個、2個、または3個の−OH;−SH;−NH2;=O;=NH;=S;ハロゲン;−N3;任意に1個、2個、または3個の−OH、−CN、−O(C=O)ORB、−O(C=O)RB、または−COORBに置換されたC6〜C10アリール;置換されていないC1〜C6アルキル;置換されていないC1〜C6アルコキシ;置換されていないC1〜C6アルキルチオ;置換されていないC1〜C6アルキルアミノ;置換されていないC1〜C6ジアルキルアミノ;−CN;−O(C=O)ORB;−O(C=O)RB;または−COORB;に置換され、ここで、RBは、Hまたは置換されていないC1〜C6アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - X2およびX4はそれぞれOである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1およびY2は、それぞれ独立して、−O−または−CH2−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2、R5、R8、R11およびR12は、それぞれ独立して、H、OH、F、CN、またはC1〜C6アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(IIa)の構造またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式(Ia)の構造またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の化合物。
- Y1は、−O−または−CH2−である、請求項6または7に記載の化合物。
- L1は−C(R6R7)−O−であり、L2は−C(R13R14)−O−であるか、
L1は−C(R6R7)−O−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−O−であるか、
L1は−C(R6R7)−K1−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−K1−C(R13R14)−であるか、
L1は−C(R6R7)−K1−C(R6R7)−であり、L2は−O−C(R13R14)−であるか、または
L1は−O−C(R6R7)−であり、L2は−C(R13R14)−K1−C(R13R14)−である、請求項1〜8に記載の化合物。 - K1は−O−である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- X1およびX3は、それぞれ独立して、OHまたはSHである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4は、それぞれ独立して、H、OR15、F、Cl、Br、I、CN、N3、またはC1〜C6アルキルであり、ここで、R3およびR4の少なくとも一つはHである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10は、それぞれ独立して、H、OR15、F、Cl、Br、I、CN、N3、またはC1〜C6アルキルであり、ここで、R9およびR10の少なくとも一つはHである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(IIIa−1)の構造またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式(IIIb)の構造またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式(IIId)の構造またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の化合物。
- R6、R7、R13およびR14は、それぞれ独立して、H、CN、F、Cl、COOR15、CON(R15)2、OR15、SR15、N(R15)2、またはC1〜C6アルキルであり、ここで、それぞれのR15は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R6、R7、R13およびR14はそれぞれHである、請求項17に記載の化合物。
- R4およびR10は、それぞれ独立して、H、OH、またはFである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Base1およびBase2は、それぞれ独立して、下記のものである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 上記式(J)の化合物は、下記の構造またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- STINGアダプタータンパク質の活性を調節することにより上記STINGアダプタータンパク質に依存するI型インターフェロン、サイトカインおよび/またはケモカインの産生を誘導するのに使用するための、請求項22に記載の薬学的組成物。
- ヒトまたは動物におけるウイルス性感染症、B型肝炎ウイルス感染症、HIV感染症、過剰増殖性疾患または癌の治療または予防に使用するための、請求項22に記載の薬学的組成物。
- ヒトまたは動物における疾患または障害を治療または予防する方法であって、当該治療または予防を必要とするヒトまたは動物に、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- STINGアダプタータンパク質の活性を調節する方法であって、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- ヒトまたは動物におけるSTINGアダプタータンパク質の調節に応答する疾患または病状を治療または予防する方法であって、当該治療または予防を必要とするヒトまたは動物に、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- ヒトまたは動物においてSTINGアダプタータンパク質依存性I型インターフェロン、サイトカイン、またはケモカインを誘導する方法であって、当該誘導を必要とするヒトまたは動物に、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- ヒトまたは動物におけるウイルス性感染症を治療または予防する方法であって、当該治療または予防を必要とするヒトまたは動物に、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- ヒトまたは動物におけるB型肝炎ウイルスまたはHIVによる感染症を治療または予防する方法であって、当該治療または予防を必要とするヒトまたは動物に、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- ヒトまたは動物における過剰増殖性疾患または癌を治療または予防する方法であって、当該治療または予防を必要とするヒトまたは動物に、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- ヒトまたは動物におけるワクチンの有効性を増強する方法であって、当該増強を必要とするヒトまたは動物に、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- 上記化合物は、別の治療用活性剤と共に投与される、請求項25〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または障害の治療または予防を必要とするヒトまたは動物における当該治療または予防に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- STINGアダプタータンパク質の活性の調節に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- ヒトまたは動物においてSTINGアダプタータンパク質の調節に応答する疾患または病状の治療または予防に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の単体または当該化合物もしくはその薬学的に許容される塩と一つ以上の治療用活性剤との組み合わせ。
- ヒトまたは動物においてSTINGアダプタータンパク質依存性I型インターフェロン、サイトカイン、またはケモカインの誘導に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- ヒトまたは動物におけるウイルス性感染症の治療または予防に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の単体または当該化合物もしくはその薬学的に許容される塩と一つ以上の治療用活性剤との組み合わせ。
- ヒトまたは動物におけるB型肝炎ウイルスまたはHIVによる感染症の治療または予防に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の単体または当該化合物もしくはその薬学的に許容される塩と一つ以上の治療用活性剤との組み合わせ。
- ヒトまたは動物における過剰増殖性疾患または癌の治療または予防に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の単体または当該化合物もしくはその薬学的に許容される塩と一つ以上の治療用活性剤との組み合わせ。
- ヒトまたは動物におけるワクチンの有効性の増強に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- ヒトまたは動物におけるB型肝炎ウイルス感染症、HIV感染症、過剰増殖性疾患または癌を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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