KR20230004697A - 이미다졸리디논 유도체 및 그 의학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 출원은 이미다졸리디논 유도체 및 그 의학적 용도에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는 일반식(I)로 표시되는 피리미딘 유도체, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 그것을 포함하는 약학적 조성물, 및 본 출원에 따른 상기 화합물 또는 약학적 조성물의 암 치료용 약물 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

Description

이미다졸리디논 유도체 및 그 의학적 용도
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 이미다졸리디논(imidazolidinone) 유도체, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 그것을 포함하는 약학적 조성물, 및 그것의 DNA-PK 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
DNA-의존성 단백질 키나아제(DNAPK)는 Ku70/Ku80 이형이량체(heterodimer) 및 DNA-의존성 단백질 키나아제 촉매 서브유닛(DNA-PKcs)으로 구성된 DNA-PK 효소 복합체이다. 이 효소 복합체의 활성화 및 해당 기능 수행을 위해서는 DNA가 존재하여야 한다(George et al., 2019). 세린(serine)/쓰레오닌(threonine) 단백질 키나아제로서, DNA-PK는 PIKK(포스파티딜이노시톨 3-키나아제-관련 키나아제) 계열의 일종인데, 이것은 세포 내 DNA 이중 가닥 절단(DSBs)의 복구 및 세포 DNA 재조합 또는 항체 DNA 재배열(V(D)J 재조합)에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 염색체 변형, 전사 조절, 텔로미어(telomere) 유지, 및 그 밖의 생리적 프로세스에 참여한다.
정상적인 생리적 프로세스에서 다양한 인자들이 DNA에서 DSBs를 유발할 수 있다. 예를 들어, DSBs는 체세포에서의 DNA 재조합 과정에서 중간 생성물로 나타나는 경우가 많은데, 상기 DNA 재조합 과정은 모든 척추 동물들에 있어서 기능적 면역 체계 확립에 매우 중요한 생리적 프로세스이다. 또한, 단일- 또는 이중-가닥 절단은 DNA 복제 중 복제 분기점(replication forks)에서 발견되는 손상된 염기로 인해 유발될 수 있다. DNA 역시도 정상적 대사 과정에서 활성 산소종(ROS)의 공격으로 인해 DSBs를 생성할 수 있다(Cannan & Pederson, 2016). 또한, 이온화 방사선(ionizing radiation)(IR) 및 화학요법제(chemotherapeutic agents)(예를 들어, 토포이소머라아제 II 억제제)와 같은 다양한 외인성 인자들 역시도 DSBs를 유발할 수 있다(George et al., 2019). DSBs가 복구되지 않거나 잘못 복구되면, 돌연변이 및/또는 염색체 변형이 발생하여 세포가 사멸하게 될 것이다. DSBs에 의해 가해지는 위해에 대처하기 위해, 진핵 세포는 손상된 DNA를 복구하여 세포 생존력 및 게놈 안정성을 유지하기 위한 여러 메커니즘들을 진화시켜 왔다. 진핵 세포에서 가장 중요한 DNA 복구 방식은 비상동 말단 연결(NHEJ)인데, 이것은 절단된 DNAs를 직접 재결합시키는 것으로서 상동 DNA 단편들의 관여를 필요로 하지 않고 세포 주기의 어느 단계에서나 일어날 수 있다. NHEJ는 여러 단백질 및 신호 전달 경로의 관여를 필요로 하는 DNA-PK에 의해 매개되는 동적 프로세스로서 기본적으로 다음의 과정들을 포함한다: (1) Ku70/Ku80 이형이량체가 이중-가닥 DNAs의 절단된 말단을 인식하고 그것에 결합하는 과정; (2) DNA-PKcs 및 XRCC4-DNA 연결효소 IV 복합체와 같은 단백질이 상기 절단된 DNA 이중 가닥의 양측에 모이는 과정; (3) DNA-PKcs가 자체 인산화됨으로써 그 자신의 키나아제 활성이 활성화되는 과정; (4) DNA-PKcs가 접착제로 작용하여 상기 DNA의 절단된 양 말단들을 연결함으로써 엑소뉴클레아제(exonuclease)로 인한 DNA 분해를 방지하는 과정; 및 (5) 결찰 불가능한(non-ligatible) 말단 또는 절단 부위에서의 그 밖의 손상 형태를 제거하기 위한 DNA 처리 과정; 및 (6) XRCC4-DNA 연결효소 IV 복합체가 DNA 말단을 복구시키는 과정(어떤 경우에는, 결찰 전에 새로운 말단을 합성하기 위해 DNA 중합효소가 필요할 수 있음). DNA-PKcs가 인산화되면, NHEJ 동안에 다양한 단백질들(예를 들면, 아르테미스, Ku70, Ku80, DNA 연결효소)의 활성을 조절하고 단백질의 입체구조적 변화를 유도할 수 있는데, 이것은 DNA 복구 프로세스에 있어서 중요하다. 따라서, 인산화된 DNA-PKcs(pDNA-PKcs)는 세포 DSBs의 마커(marker)로 자주 사용된다.
연구에 따르면 DNA-PK 활성은 다양한 종양의 발생 및 발달과 관련이 있다. 예를 들어, 흑색종에서는 DNA-PKcs가 혈관형성 및 종양 전이를 촉진할 수 있고; 다발성 골수종에서는 DNA-PKcs 발현이 상당히 상향 조절되며; 방사선 치료-저항성 갑상선 종양에서는 Ku 단백질의 양이 상당히 증가한다(Ihara, Ashizawa, Shichijo, & Kudo, 2019). 따라서, DNA 손상을 일으키는 항종양 요법(예를 들어 IR, 화학요법제 등)에 DNA-PK 억제제를 조합하여 효능을 향상시키는 것이 고려될 수 있다. DNA-PK 억제제의 사용은 정상 세포의 DNA 복구 기능을 어느 정도 방해할 수 있다. 그러나, 정상 세포의 경우에는 여러 개의 보완적 DNA 복구 경로들이 있음에 반해, 종양 세포는 강력한 DNA 복제 압력에 직면하게 되고 효과적인 DNA 복구 수단이 없다. 종양 세포에서 DNA-PK 활성을 억제하면 종양 세포에 대한 다른 항종양 약물의 사멸 효과(killing effect)를 높힐 수 있다. 예를 들면, NU7441은 유방암 및 비소세포 폐암에 대해 DNA 손상을 일으키는 화학요법 약물의 효능을 상당히 높일 수 있으며, IR 및 화학요법에 대한 대장암의 민감도 역시도 향상시킬 수 있다.
수년간의 연구를 통해 많은 DNA-PK 억제제가 발견되었다. DNA-PK 키나아제 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀진 첫 번째 화합물은 IC50(DNA-PK)이 약 15nM인 곰팡이 대사 산물인 워트마닌(Wortmannin)이었는데, 이것은 p53 단백질의 아세틸화 및 인산화에도 중요한 역할을 한다(Sarkaria et al., 1998). 나중에 보고된 퀘르세틴(quercetin) 유도체 LY294002 역시도 DNA-PK 억제 활성을 갖는다(Maira, Stauffer, Schnell, & Garcia-Echeverria, 2009). 그 후, LY294002 구조를 기초로 NU7026 및 NU7441과 같은 차세대 DNA-PK 억제제가 개발되었다. 이 화합물들은 종양 세포에 대해 우수한 사멸 효과를 나타내는 것으로 확인되었지만, 높은 독성 및 낮은 선택성 등의 문제가 있어 임상 시험으로 진입할 수 없다(Maira et al., 2009). OK1035, SU11752, PP121, 및 KU-0060648을 포함하는 소분자 화합물과 같은 다른 DNA-PK 억제제들도 보고되었으나, 이들 역시도 DNA-PK에 대한 낮은 특이성과 같은 단점을 갖는다(George et al., 2019). 따라서, 임상 요구에 보다 잘 부합하는 고활성, 고특이성, 및 저독성의 DNA-PK 억제제를 개발할 필요가 여전히 존재한다.
본 개시의 하나 이상의 실시 양태는 신규의 이미다졸리디논 유도체, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 그것을 포함하는 약학적 조성물, 및 그것의 DNA-PK 억제제로서의 용도를 제공한다.
본 출원의 하나 이상의 실시 양태에 따른 화합물은 DNA-PK에 대한 높은 억제 활성 및 높은 선택성을 가지며, 암을 예방 및/또는 치료하고 치료 효능을 향상시키며 독성 및 부작용을 감소시키기 위해, 화학요법 및 방사선요법에 대한 민감제(sensitizer)로 사용될 수 있다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는 일반식 (I)의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정을 제공하는데,
Figure pct00001
여기서,
Figure pct00002
은
Figure pct00003
,
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고;
Figure pct00006
은 단일결합 또는 이중결합이고;
Figure pct00007
에서 A, B, C, 및 D는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, A, B, C, 및 D 중 적어도 하나는 N이고;
R0는 H, C1-6 알킬, 또는 사이클로프로필이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 할로겐 및 중수소(D)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R1은
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
또는 피리딜이고, 선택적으로 R1은 D, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 더 치환되고;
R1a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R1b는 H, OH, 시아노, 또는 하이드록실-치환된 C1-6 알킬이고;
R2는 H, 시아노, =O, 카르복실, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 할로겐, -S(=O)2R2a 또는 -C(=O)OC1-6 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬, -C(=O)OC1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH, D, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
또는, R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성하고, 선택적으로 상기 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기는 C1-6 알킬, OH, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
Figure pct00020
, R0, R2, 및 R3 모두가 하기의 조건을 만족할 경우 R1은
Figure pct00021
,
Figure pct00022
, 또는
Figure pct00023
이 아님:
Figure pct00024
은
Figure pct00025
이고, n은 1이고, R0는 H 또는 메틸이고, R2는 메톡시 또는 -S(=O)2Me이며, R3는 메틸.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태에서,
R1은
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
이고,
R1a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H, 시아노, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, 할로겐, -S(=O)2R2a 또는 -C(=O)OC1-6 알킬이고; 선택적으로 상기 -C(=O)OC1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH, D, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
또는, R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성하고, 선택적으로 상기 헤테로사이클릴기는 OH 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이며;
Figure pct00031
, R0, R2, 및 R3 모두가 하기의 조건을 만족할 경우 R1은
Figure pct00032
,
Figure pct00033
, 또는
Figure pct00034
이 아님:
Figure pct00035
은
Figure pct00036
이고, n은 1이고, R0는 H 또는 메틸이고, R2는 메톡시 또는 -S(=O)2Me이며, R3는 메틸.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태에서,
Figure pct00037
은
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
이고;
R0는 H, C1-4 알킬, 또는 사이클로프로필이고, 선택적으로 상기 C1-4 알킬은 할로겐 및 D로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R1은
Figure pct00040
Figure pct00041
이고;
R1a는 H, C1-6 알킬 또는 -C(=O)C1-6 알킬이고;
R2는 H, 시아노, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, 할로겐, -S(=O)2R2a 또는 -C(=O)OC1-6 알킬이고; 선택적으로 상기 -C(=O)O 알킬 또는 C1-6 알콕시는 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH, D, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
또는, R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성하고, 선택적으로 상기 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기는 OH 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이며;
Figure pct00042
, R0, R2, 및 R3 모두가 하기의 조건을 만족할 경우 R1은
Figure pct00043
,
Figure pct00044
, 또는
Figure pct00045
이 아님:
Figure pct00046
은
Figure pct00047
이고, n은 1이고, R0는 H 또는 메틸이고, R2는 메톡시 또는 -S(=O)2Me이며, R3는 메틸.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태에 있어서, 본 개시에 따른 화합물은 일반식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00048
여기서,
R0는 H, C1-6 알킬, 또는 사이클로프로필이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R1은
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
또는 피리딜이고, 선택적으로 R1은 D, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 더 치환되고;
R1a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R1b는 H, OH, 시아노, 또는 하이드록실-치환된 C1-6 알킬이고;
R2c는 H, 시아노, 할로겐, 또는 C1-6 알콕시이고;
R2d는 H, 시아노, 카르복실, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알킬, 할로겐, -S(=O)2R2a 또는 -C(=O)OC1-6 알킬이고; 선택적으로 상기 C1-6 알킬 또는 -C(=O)OC1-6 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH, D, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
또는, R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성하고, 선택적으로 상기 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기는 C1-6 알킬, OH, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
Figure pct00061
, R0, R2, 및 R3 모두가 하기의 조건을 만족할 경우 R1은
Figure pct00062
,
Figure pct00063
, 또는
Figure pct00064
이 아님:
Figure pct00065
은
Figure pct00066
로부터 선택되고, n은 1이고, R0는 H 또는 메틸이고, R2는 메톡시 또는 -S(=O)2Me이며, R3는 메틸.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태에 있어서, 본 개시에 따른 화합물은 일반식 (III)의 화합물임:
Figure pct00067
여기서,
R0는 H, C1-6 알킬, 또는 사이클로프로필이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R1은
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
또는 피리딜이고, 선택적으로 R1은 D, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 더 치환되고;
R1b는 H, OH, 시아노, 또는 하이드록실-치환된 C1-6 알킬이고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
또는, R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성하고, 선택적으로 상기 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기는 C1-6 알킬, OH, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R2c는 H, 시아노, 할로겐, 또는 C1-6 알콕시이고, 선택적으로 상기 C1-6 알콕시는 하나 이상의 D로 치환되고;
R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이며;
x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3이다.
본 개시의 하나 이상의 실시 양태는 일반식 (IV)의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정을 제공하는데,
Figure pct00080
여기서,
R0는 H, C1-6 알킬, 또는 사이클로프로필이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되며;
R1은 -(CH)m- 4 내지 7-원 카르보사이클릴, -(CH)m- 4 내지 7-원 헤테로사이클릴, -(CH)m- 8 내지 12-원 가교 고리, 또는 -(CH)m- 7 내지 12-원 스피로이고, 선택적으로 상기 -(CH)m- 4 내지 7-원 카르보사이클릴, -(CH)m- 4 내지 7-원 헤테로사이클릴, -(CH)m- 8 내지 12-원 가교 고리, 또는 -(CH)m- 7 내지 12-원 스피로는 하이드록시, 시아노, 할로겐, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 하이드록실-치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환된다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태에서, R0는 H, C1-6 알킬, 또는 사이클로프로필이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R1은
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
또는 피리딜이고, 선택적으로 R1은 D, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 더 치환되고;
R1a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R1b는 H, OH, 시아노, 또는 하이드록실-치환된 C1-6 알킬이고;
m은 0 또는 1이며;
x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3이다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태에서, R0는 C1-4 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-4 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되며;
R1은
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
이다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태에서, 본 개시에 따른 화합물은,
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
이다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 약학적 조성물은,
(1) 본 개시에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물,
(2) 선택적으로, 하나 이상의 부가적 활성 성분; 및
(3) 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제
를 포함한다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는, 본 개시에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 또는 본 개시에 따른 약학적 조성물의 암 치료용 약물 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태에서, 상기 암 치료용 약물은 DNA-PK 억제제이다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는 화학식 (I')의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정을 제공하는데,
Figure pct00130
여기서,
C는 페닐 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭기로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클릭기는 N으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
R0는 H, C1-6 알킬, 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R1은
Figure pct00131
Figure pct00132
로부터 선택되고;
R1a는 H, C1-6 알킬, 및 -C(=O)C1-6 알킬로부터 선택되고;
R2는 시아노, 카르복실, -NR2aR2b, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 할로겐, -S(=O)2R2a 및 -C(=O)OC1-6 알킬로부터 선택되고; 선택적으로 상기 알킬 또는 알콕시는 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2a 및 R2b는 H, C1-6 알킬 및 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH, D, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴기는 C1-6 알킬, OH, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
R3는 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
0 및 1로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되며;
C가 페닐 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭기로부터 선택되고 R0가 H인 경우, R1은
Figure pct00133
또는
Figure pct00134
이 아니다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태에서,
Figure pct00135
은
Figure pct00136
또는
Figure pct00137
이고;
R0는 H, C1-4 알킬, 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R1은
Figure pct00138
Figure pct00139
로부터 선택되고;
R1a는 H, C1-6 알킬, 및 -C(=O)C1-6 알킬로부터 선택되고;
R2는 시아노, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, 할로겐, -S(=O)2R2a 및 -C(=O)OC1-6 알킬로부터 선택되고; 선택적으로 상기 알킬 또는 알콕시는 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2a 및 R2b는 H, C1-6 알킬 및 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 OH, D, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴기는 OH 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
m은 0 및 1로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되며;
C가 페닐 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭기로부터 선택되고 R0가 H인 경우, R1은
Figure pct00140
또는
Figure pct00141
이 아니다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는 일반식 (I”)의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정을 제공하는데,
Figure pct00142
여기서,
C는 페닐 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭기로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클릭기는 N으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
R0는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R1은
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
, 및
Figure pct00148
로부터 선택되고;
R2는 시아노, 카르복실, -NR2aR2b, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 할로겐, -S(=O)2R2a 및 -C(=O)OC1-6 알킬로부터 선택되고; 선택적으로 상기 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2a 및 R2b는 H, C1-6 알킬 및 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴기는 C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
m은 0 및 1로부터 선택되며;
n은 1 및 2로부터 선택된다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태에서,
Figure pct00149
은
Figure pct00150
또는
Figure pct00151
로부터 선택되고;
R0는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R1은 로부터 선택되고 R1은
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
, 및
Figure pct00157
로부터 선택되고;
R2는 시아노, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, 할로겐, -S(=O)2R2a 및 -C(=O)OC1-6 알킬로부터 선택되고; 선택적으로 상기 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2a 및 R2b는 H, C1-6 알킬 및 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, 6-원 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고;
R3는 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
m은 0 및 1로부터 선택되며;
n은 1 및 2로부터 선택된다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태에서, 본 개시에 따른 화합물은,
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
이다.
본 개시에 따른 하나 이상의 양태는 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 약학적 조성물은,
(1) 본 개시에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물;
(2) 선택적으로, 하나 이상의 부가적 활성 성분; 및
(3) 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제
를 포함한다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는, 본 개시에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 또는 본 개시에 따른 약학적 조성물의 DNA-PK 억제제 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는, 약물로서의 용도를 위한, 일반식 (I), (II), (III), (IV), (I'), 또는 (I”) 또는 본 개시에 따른 상술한 특정 구조의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 또는 본 개시에 따른 조성물을 제공한다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는, 암 치료용 약물로서의 용도 또는 암 예방 및/또는 치료 방법에서의 용도를 위한, 일반식 (I), (II), (III), (IV), (I'), 또는 (I”) 또는 본 개시에 따른 상술한 특정 구조의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 또는 본 개시에 따른 조성물을 제공한다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는, DNA-PK 억제제로서의 용도 또는 DNA-PK 억제 방법에서의 용도를 위한, 일반식 (I), (II), (III), (IV), (I'), 또는 (I”) 또는 본 개시에 따른 상술한 특정 구조의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 또는 본 개시에 따른 조성물을 제공한다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는, DNA-PK-관련 질병의 치료 용도를 위한, 일반식 (I), (II), (III), (IV), (I'), 또는 (I”) 또는 본 개시에 따른 상술한 특정 구조의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 또는 본 개시에 따른 조성물을 제공한다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는 DNA-PK 억제 방법을 제공하는데, 상기 방법은, 일반식 (I), (II), (III), (IV), (I'), 또는 (I”) 또는 본 개시에 따른 상술한 특정 구조의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 또는 본 개시에 따른 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는 DNA-PK-관련 질병의 치료 방법을 제공하는데, 상기 치료 방법은, 일반식 (I), (II), (III), (IV), (I'), 또는 (I”) 또는 본 개시에 따른 상술한 특정 구조의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 또는 본 개시에 따른 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시에 따른 하나 이상의 실시 양태는 암 치료 방법을 제공하는데, 상기 치료 방법은, 일반식 (I), (II), (III), (IV), (I'), 또는 (I”) 또는 본 개시에 따른 상술한 특정 구조의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 또는 본 개시에 따른 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
달리 설명되지 않는 이상, 본 명세서 및 청구항들에서 사용되는 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
여기에 설명되는 화합물 및 작용기 내에 포함되는 탄소, 수소, 산소, 황, 질소, F, Cl, Br, 및 I는 각각 그 동위원소를 포함하고, 여기에 설명되는 화합물 및 작용기 내에 포함되는 탄소, 수소, 산소, 황 또는 질소는, 선택적으로, 그에 대응하는 하나 이상의 동위원소로 더 대체되는데, 탄소의 동위원소들은 12C, 13C 및 14C를 포함하고, 수소의 동위원소들은 프로튬(protium)(H), 듀테륨(deuterium)(D, '중수소'로도 알려져 있음) 및 트리튬(tritium)(T, '초중수소'로도 알려져 있음)을 포함하고, 산소의 동위원소들은 16O, 17O 및 18O를 포함하고, 황의 동위원소들은 32S, 33S, 34S 및 36S를 포함하고, 질소의 동위원소들은 14N 및 15N를 포함하고, 플루오르의 동위원소들은 17F 및 19F를 포함하고, 염소의 동위원소들은 35Cl 및 37Cl를 포함하며, 브롬의 동위원소들은 79Br 및 81Br를 포함한다.
"알킬(alkyl)"은 1 내지 20 개의 탄소 원자들로 구성된 선형 또는 가지형의 포화 지방족 탄화수소기를 지칭하는데, 바람직하게는 알킬기가 1 내지 8 개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개)의 탄소 원자들로 구성되고, 더 바람직하게는 알킬기가 1 내지 6 개의 탄소 원자들로 구성되며, 더더욱 바람직하게는 알킬기가 1 내지 4 개의 탄소 원자들로 구성된다. 비제한적 예들로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 네오-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 및 이들의 다양한 가지형 이성질체들이 있다; 상기 알킬이 치환되는 경우, 이것은 선택적으로 1개 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
"알콕시(alkoxy)"는 알킬기의 적어도 1개의 탄소 원자가 산소 원자로 치환됨으로써 형성된 작용기를 지칭한다. 비제한적 예들로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시(n-pentoxy), n-헥스옥시(n-hexoxy), 사이클로프로폭시 및 사이클로부톡시가 있다. 상기 알킬은 위에서 설명환 "알킬"과 동일한 방식으로 정의된다.
"알케닐(alkenyl)"은 1 내지 20 개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개)의 탄소-탄소 이중결합을 포함하고 2 내지 20 개의 탄소 원자들로 구성된 선형 또는 가지형의 불포화 지방족 탄화수소기를 지칭하는데, 바람직하게는 알케닐기가 2 내지 12 개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개)의 탄소 원자들로 구성되고, 더 바람직하게는 알케닐기가 2 내지 8 개의 탄소 원자들로 구성되며, 더더욱 바람직하게는 알케닐기가 2 내지 6 개의 탄소 원자들로 구성된다. 비제한적 예들로는 비닐, 프로펜-2-일(propen-2-yl), 부텐-2-일(buten-2-yl), 펜텐-2-일(penten-2-yl), 펜텐-4-일(penten-4-yl), 헥센-2-일(hexen-2-yl), 헥센-3-일(hexen-3-yl), 헵텐-2-일(hepten-2-yl), 헵텐-3-일(hepten-3-yl), 헵텐-4-일(hepten-4-yl), 옥텐-3-일(octen-3-yl), 노넨-3-일(nonen-3-yl), 데센-4-일(decen-4-yl), 및 운데센-3-일(undecen-3-yl)이 있다. 상기 알케닐은, 선택적으로, 1개 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
"알키닐(alkynyl)"은 1 내지 10 개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개)의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하고 2 내지 20 개의 탄소 원자들로 구성된 선형 또는 가지형의 불포화 지방족 탄화수소기를 지칭하는데, 바람직하게는 알키닐기가 2 내지 12 개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개)의 탄소 원자들로 구성되고, 더 바람직하게는 알키닐기가 2 내지 8 개의 탄소 원자들로 구성되며, 더더욱 바람직하게는 알키닐기가 2 내지 6 개의 탄소 원자들로 구성된다. 비제한적 예들로는 에티닐(ethynyl), 프로핀-1-일(propyn-1-yl), 프로핀-2-일(propyn-2-yl), 부틴-1-일(butyn-1-yl), 부틴-2-일(butyn-2-yl), 부틴-3-일(butyn-3-yl), 3,3-디메틸부틴-2-일(3,3-dimethylbutyn-2-yl), 펜틴-1-일(pentyn-1-yl), 펜틴-2-일(pentyn-2-yl), 헥신-1-일(hexyn-1-yl), 1-헵틴-1-일(1-heptyn-1-yl), 헵틴-3-일(heptyn-3-yl), 헵틴-4-일(heptyn-4-yl), 옥틴-3-일(octyn-3-yl), 노닌-3-일(nonyn-3-yl), 데신-4-일(decyn-4-yl), 운데신-3-일(undec-3-yl), 및 도데신-4-일(dodecyn-4-yl)이 있다. 상기 알키닐은, 선택적으로, 1개 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
"아릴(aryl)"은 치환 또는 비치환된 방향족 고리를 지칭한다. 이것은 5-8원(예를 들어, 5원, 6원, 7원 또는 8원) 모노사이클릭 고리계, 5-12원(예를 들어, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원) 바이사이클릭 고리계, 또는 10-15원(예를 들어, 10원, 11원, 12원, 13원, 14원 또는 15원) 트리사이클릭 고리계일 수 있으며, 가교 고리(bridged ring) 또는 스피로 고리(spiro ring)일 수 있다. 비제한적 예들로는 페닐(phenyl) 및 나프틸(naphthyl)이 있다. 상기 아릴은, 선택적으로, 1개 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
"헤태로아릴(heteroaryl)"은 치환 또는 비치환된 방향족 고리를 지칭한다. 이것은 3-8원(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원) 모노사이클릭 고리계, 5-12원(예를 들어, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원) 바이사이클릭 고리계, 또는 10-15원(예를 들어, 10원, 11원, 12원, 13원, 14원 또는 15원) 트리사이클릭 고리계일 수 있고, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 6 개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개)의 헤테로 원자를 포함하며, 바람직하게는 5-8원 헤테로아릴이다. 상기 헤테로아릴의 고리에서 선택적으로 치환된 1 내지 4 개(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 개)의 N 및 S는 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 헤테로아릴은 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 가교 고리 또는 스피로 고리일 수 있다. 비제한적 예들로는 사이클릭 피리디닐(cyclic pyridinyl), 퓨라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 피라닐(pyranyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피페리디닐(piperidinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조피리디닐(benzopyridinyl) 및 피롤로피리디닐(pyrrolopyridinyl)이 있다. 헤테로아릴은, 선택적으로, 1개 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
"카르보사이클릴(carbocyclyl)" 또는 "카르보사이클(carbocycle)"은 포화 또는 불포화의 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다. 이것이 방향족 고리일 경우에는 상술한 "아릴"과 동일한 방식으로 정의되고; 이것이 비방향족 고리일 경우에는 3-10원(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원) 모노사이클릭 고리계, 4-12원(예를 들어, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원) 바이사이클릭 고리계, 또는 10-15원(예를 들어, 10원, 11원, 12원, 13원, 14원 또는 15원) 트리사이클릭 고리계일 수 있으며, 가교 고리 또는 스피로 고리일 수 있다. 비제한적 예들로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜틸-1-알케닐, 1-사이클로펜틸-2-알케닐, 1-사이클로펜틸-3-알케닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥실-2-알케닐, 1-사이클로헥실-3-알케닐, 사이클로헥세닐(cyclohexenyl), 사이클로헥사디에닐(cyclohexadienyl), 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실,
Figure pct00176
및
Figure pct00177
이 있다. 상기 "카르보사이클릴" 또는 "카르보사이클"은, 선택적으로, 1개 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴(heterocyclyl)" 또는 "헤테로사이클(heterocycle)"은 포화 또는 불포화의 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 이것이 방향족 헤테로사이클일 경우에는 상술한 "헤테로아릴"과 동일한 방식으로 정의되고; 이것이 비방향족 헤테로사이클일 경우에는 3-10원(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원) 모노사이클릭 고리계, 4-12원(예를 들어, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원) 바이사이클릭 고리계, 또는 10-15원(예를 들어, 10원, 11원, 12원, 13원, 14원 또는 15원) 트리사이클릭 고리계일 수 있고, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 개)의 헤테로 원자를 포함하며, 바람직하게는 3-8원 헤테로사이클릴이다. 상기 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"의 고리에서 선택적으로 치환된 1 내지 4 개(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 개)의 N 및 S는 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다; "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 가교 고리 또는 스피로 고리일 수 있다. "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"의 비제한적 예들로는 에폭시에틸, 에폭시프로필, 아지리디닐(aziridinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 아제티디닐(azetidinyl), 티에타닐(thietanyl), 1,3-디옥솔라닐(1,3-dioxolanyl), 1,4-디옥솔라닐(1,4-dioxolanyl), 1,3-디옥사닐(1,3-dioxanyl), 아제파닐(azepanyl), 옥세파닐(oxepanyl), 티에파닐(thiepanyl), 옥소아제피닐(oxoazepinyl), 디아제피닐(diazepinyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 피리디닐(pyridinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 호모피페리디닐(homopiperidinyl), 퓨라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 피라닐(pyranyl), N-알킬피롤릴(N-alkylpyrrolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 호모피페라지닐(homopiperazinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 옥사티아닐(oxathianyl), 1,3-디티아닐(1,3-dithianyl), 디하이드로퓨라닐(dihydrofuranyl), 디티아사이클로펜틸(dithiacyclopentyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 테트라하이드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 테트라하이드로이미다졸릴(tetrahydroimidazolyl), 테트라하이드로티아졸릴(tetrahydrothiazolyl), 디하이드로피라닐(dihydropyranyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조피리디닐(benzopyridinyl), 피롤로피리디닐(pyrrolopyridinyl), 벤조디하이드로퓨라닐(benzodihydrofuranyl), 2-피롤리닐(2-pyrrolinyl), 3-피롤리닐(3-pyrrolinyl), 인돌리닐(indolinyl), 2H-피라닐(2H-pyranyl), 4H-피라닐(4H-pyranyl), 디옥사사이클로헥실(dioxacyclohexyl), 1,3-디옥솔라닐(1,3-dioxolanyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 디티아닐(dithianyl), 디티올라닐(dithiolanyl), 디하이드로티에닐(dihydrothienyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl), 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl), 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵틸(3-azabicyclo[4.1.0]heptyl), 아자바이사이클로[2.2.2]헥실(azabicyclo[2.2.2]hexyl), 3H-인돌릴퀴놀리지닐(3H-indolylquinolizinyl), N-피리딜우레아(N-pyridylurea), 1,1-디옥소티오모르폴리닐(1,1-dioxothiomorpholinyl), 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸(azabicyclo[3.2.1]octyl), 아자바이사이클로[5.2.0]노닐(azabicyclo[5.2.0]nonyl), 옥사트리사이클로[5.3.1.1]도데실(oxatricyclo[5.3.1.1]dodecyl), 아자-아다만틸(aza-adamantyl) 및 옥사스피로[3.3]헵틸(oxaspiro[3.3]heptyl)이 있다. 상기 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은, 선택적으로, 1개 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
"사이클로알킬(cycloalkyl)”은 포화 고리형 탄화수소기를 지칭하며, 이것의 고리는 3-10원(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원) 모노사이클릭 고리계, 4-12원(예를 들어, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원) 바이사이클릭 고리계, 또는 10-20원(예를 들어, 10원, 11원, 12원, 13원, 14원, 15원, 16원, 17원, 18원, 19원 또는 20원) 폴리사이클릭 고리계일 수 있다. 고리 탄소 원자들은 바람직하게는 3 내지 10 개의 탄소 원자들이고, 더욱 바람직하게는 3 내지 8 개의 탄소 원자들이다. “사이클로알킬”의 비제한적 예들로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 1,5-사이클로옥타디에닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐 등이 있다. 상기 사이클로알킬이 치환되는 경우, 이것은 선택적으로 1개 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"은 치환 또는 비치환된 포화 비방향족 고리기를 지칭한다. 이것은 3-8원(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원) 모노사이클릭 고리계, 4-12원(예를 들어, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원) 바이사이클릭 고리계, 또는 10-15원(예를 들어, 10원, 11원, 12원, 13원, 14원 또는 15원) 트리사이클릭 고리계일 수 있고, N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 바람직하게는 3-8원 헤테로사이클릴이다. 상기 "헤테로사이클로알킬"의 고리에서 선택적으로 치환된 1개, 2개 또는 3개의 N 및 S는 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다; "헤테로사이클로알킬"은 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 가교 고리 또는 스피로 고리일 수 있다. "헤테로사이클로알킬"의 비제한적 예로는 에폭시에틸, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 아제파닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,3-디티아닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아자바이사이클로[5.2.0]노닐, 옥사트리사이클로[5.3.1.1]도데실, 아자-아다만틸 및 옥사스피로[3.3]헵틸이 있다.
위에서 설명한 "알킬", "알콕시", "알케닐", "알키닐", "아릴", "헤테로아릴", "카르보사이클릴", "카르보사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"이 치환되는 경우, 이것은, 선택적으로, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 메르캅토(mercapto), 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬아미노, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -NRq4Rq5, =NRq6, -C(=O)OC1-6 알킬, -OC(=O)C1-6 알킬, -C(=O)NRq4Rq5, C3-8 사이크로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, -C(=O)OC6-10 아릴, -OC(=O)C6-10 아릴, -OC(=O)C5-10 헤테로아릴, -C(=O)OC5-10 헤테로아릴, -OC(=O)C3-8 헤테로사이클로알킬, -C(=O)OC3-8 헤테로사이클로알킬, -OC(=O)C3-8 사이클로알킬, -C(=O)OC3-8 사이클로알킬, -NHC(=O)C3-8 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)C6-10 아릴, -NHC(=O)C5-10 헤테로아릴, -NHC(=O)C3-8 사이클로알킬, -NHC(=O)C3-8 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)C2-6 알케닐 및 -NHC(=O)C2-6 알키닐로부터 선택되는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 치환기로 더 치환될 수 있는데, 여기서 상기 치환기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, -NHC(=O)C6-10 아릴, -NHC(=O)C5-10 헤테로아릴, -NHC(=O)C3-8 헤테로사이클로알킬 또는 -NHC(=O)C3-8 사이클로알킬은, 선택적으로, OH, F, Cl, Br, I, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRq4Rq5 및 =O로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고, Rq1은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C6-10 아릴로부터 선택되고, Rq2 및 Rq3는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 Rq4 및 Rq5는 H, C1-6 알킬, -NH(C=NRq1)NRq2Rq3, -S(=O)2NRq2Rq3, -C(=O)Rq1 및 -C(=O)NRq2Rq3로부터 선택되되 상기 C1-6 알킬은, 선택적으로, OH, F, Cl, Br, I, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 더 치환되고; 또는 Rq4 및 Rq5는 N 원자와 함께 3-8원 헤테로사이클을 형성하는데 이것은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "그것의 약학적으로 허용 가능한 염"은, 유리산 형태로 존재하는 여기에 개시된 화합물과 비독성의 무기 또는 유기 염기의 반응에 의해 얻어지거나 유리 염기 형태로 존재하는 여기에 개시된 화합물과 비독성의 무기 또는 유기 산의 반응에 의해 얻어지는 염을 지칭하는데, 유리산 또는 유리 염기 형태로 존재하는 여기에 개시된 화합물의 생물학적 활용성 및 특성이 이 염에서도 유지된다.
"약학적 조성물"은 여기에 설명된 화합물 하나 이상 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물과 다른 화학 성분들의 혼합물을 지칭하는 것으로서, 상기 "다른 화학 성분들"은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 하나 이상의 기타 치료제를 지칭한다.
"담체(carrier)"는 생물체에 유의미한 자극을 유발하지 않으며 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 물질을 지칭한다.
"부형제(excipient)"는 화합물 투여를 용이하게 하기 위하여 약학적 조성물에 첨가되는 비활성 물질을 지칭한다. 비제한적 예들로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당(sugars), 전분(starches), 셀룰로오스 유도체(미정질 셀룰로오스 포함), 젤라틴(gelatin), 식물유(vegetable oils), 폴리에틸렌 글리콜, 희석제(diluents), 과립화제(granulating agents), 활택제(lubricants), 바인더(binders), 및 붕해제(disintegrants)가 있다.
"전구약물(prodrug)"은 여기에 개시된 화합물로서 생체내 대사를 통해 생물학적 활성을 띌 수 있는 것을 지칭한다. 여기에 개시된 전구약물은 여기에 개시된 화합물에서 아미노 또는 카르복실을 변경함으로써 제조되며, 통상의 작업에 의해 또는 생체 내에서 상기 변경이 제거됨으로써 그 모 화합물(parent compound)이 얻어질 수 있다. 여기에 개시된 전구약물이 포유류 대상에 투여되면, 상기 전구약물이 쪼개져(cleaved) 유리 아미노 또는 유리 카르복시를 형성한다.
"공결정(cocrystal)"은 수소결합 또는 그 밖의 비공유 결합을 통해 활성약물성분(API)과 공결정 형성제(CCF)가 결합함으로써 형성되는 결정을 지칭하는데, 순수한 상태에서 API 및 CCF 모두는 실온에서 고체이며, 이 성분들은 일정 화학양론비(fixed stoichiometric ratio)로 존재한다. 공결정은 다성분 결정으로서, 2개의 중성 고체에 의해 형성되는 이원 공결정(binary cocrystal) 및 중성 고체들과 염 또는 용매화물에 의해 형성되는 다원 공결정(multiple cocrystal) 모두를 포함한다.
"입체이성질체(stereoisomer)"는 분자 내 원자들의 상이한 공간적 배열로 인한 이성질체를 지칭하는 것으로서, 시스-트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 및 형태 이성질체를 포함한다.
"선택적인(optional)", "선택적으로(optionally", "선택적인(selective)" 또는 "선택적으로(selectively)"는, 후속적으로 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수도 있지만 반드시 발생하는 것은 아님을 의미하며, 이 표현은 상기 이벤트 또는 상황이 발생한 경우와 발생하지 않은 경우를 모두 포함한다. 예를 들어, "알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 상기 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아님을 의미하며, 이러한 표현은 상기 헤테로사이클릴이 알킬로 치환된 경우와 상기 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되지 않은 경우 모두를 포함한다.
아래의 실시예들은 본 발명의 기술적 방안들을 구체적으로 예시하고 있는데, 본 발명의 보호범위는 이들을 포함하지만 이들로 국한되는 것은 아니다.
DMSO: 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide);
DTT: 디티오트레이톨(dithiothreitol);
ATP: 아데노신 트리포스페이트(adenosine triphosphate);
DNA: 데옥시리보핵산(deoxyribonucleic acid);
IC50: DNA-PK 키나아제의 활성이 50% 억제되는 화합물 농도를 지칭;
MPLC: 중압 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(medium-pressure silica gel column chromatography).
본 출원에서 사용된 시료들은 모두 상업적으로 구매 가능하다.
실시예들
중간체1
2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (중간체1)
Figure pct00178
Figure pct00179
단계 1:
에틸 2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (1B)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(30.00g, 136.4mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 하이드로클로라이드(18.66g, 136.4mmol)를 아세토니트릴(600mL)에 용해시켰고, 이 용액을 수차례 교반한 후 탄산칼륨(46.92g, 340.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온(room temperature)에서 4시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하였고 여과 잔류물을 에틸 아세테이트(300mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 조생성물(crude product)을 얻은 후, 이를 컬럼 분리(n-헥산:에틸 아세테이트 (v/v) = 1:1)에 의해 정제하여 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(1B)(백색 고체, 30.0g, 77.4% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.62 (s,1H), 8.32 (d, 1H), 4.30 (q, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 286.10 [M+1]
단계 2:
2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (1C)
에틸 2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(1B)(30g, 104.99mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(200mL/200mL)에 용해시키고 수산화리튬(5.03g, 209.99mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하고 6N의 염산으로 pH를 5로 조정하였고, 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르로 2회 세척한 후 모아서 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(1C)(백색 고체, 15.0g, 55.44% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 258.10 [M+1]
단계 3:
2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (1D)
2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(1C)(15g, 58.21mmol)을 디메틸아세트아미드(150mL)에 용해시켰고, 트리에틸아민(7.38mL, 58.21mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(12.06mL, 58.21mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃까지 점진적으로 가열하였고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었다. 여과를 통해 고체를 모았고, 이것을 물로 3회 세척한 후 건조시키고 진공에서 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(1D)(백색 고체, 13.0g, 87.69% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 2.59-2.38 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 255.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (중간체1)
2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(1D)(5g, 19.63mmol)을 디메틸포름아미드(50mL)에 용해시켰고, 디메틸 설페이트(2.48g, 19.63mmol) 및 탄산세슘(9.5g, 29.445mmol)을 0℃에서 첨가하였으며, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하고 모아서 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(중간체1)(백색 고체, 3.0g, 56.87% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 268.10 [M+1]
중간체2
4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (중간체2)
Figure pct00180
Figure pct00181
4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴(2A)(300mg, 2mmol) 및 탄산칼륨(41.4mg, 0.3mmol)을 1mL의 디메틸 설폭사이드에 용해시켰고, 얼음욕에서 300μL의 과산화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 점진적으로 가열하였고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 5mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하였고, 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(백색 고체, 160mg, 47% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 7.37 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 2.01 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 169.10 [M+1]
실시예1
7-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물1)
Figure pct00182
Figure pct00183
화합물 1a(290mg, 1.08mmol), 화합물 중간체1(200mg, 1.08mmol), 탄산세슘(703mg, 2.16mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(98mg, 0.11mmol)을 디옥산(dioxane)(10mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 그 결과로 생긴 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였고, TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 100/1)를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 7-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물1)(백색 고체, 50mg, 11.09% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 418.10 [M+1]
실시예2
3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물2)
Figure pct00184
Figure pct00185
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물2)(백색 고체, 100mg, 19.64% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.48 (s,1H), 8.10 (s,1H), 7.82 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.65 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 383.20 [M+1]
실시예3
7-메틸-2-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물3)
Figure pct00186
Figure pct00187
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 7-메틸-2-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물3)(백색 고체, 50mg, 21.5% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.57-2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.69-1.65 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 408.20 [M+1]
실시예4
2-((4-클로로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물4)
Figure pct00188
Figure pct00189
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-((4-클로로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물4)(백색 고체, 50mg, 18.94% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.96 (dd, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.64 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 374.10 [M+1]
실시예5
3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물5)
Figure pct00190
Figure pct00191
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴(화합물5)(백색 고체, 50mg, 18.13% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.66 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 365.20 [M+1]
실시예6
3-메틸-4-((7-(메틸-d3)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물6)
Figure pct00192
Figure pct00193
단계 1:
2-클로로-7-(메틸-d3)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (6a)
2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(1D)(1.0 g, 3.93 mmol)을 디메틸 설폭사이드(20mL)에 용해시키고 탄산세슘(2.03g, 7.86mmol)을 실온에서 첨가한 후, 0℃에서 중수소화 요오드메탄(deuterated iodomethane)(0.45g, 3.93mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 5mL의 물을 첨가하고, 그 결과로 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상(organic phase)을 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰고, 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 중압 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하였고, 여과액을 감압 하에 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-7-(메틸-d3)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(6a)(백색 고체, 0.36g, 34.66% 수율)을 얻었다.
1HNMR (400 MHz DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 272.10 [M+1]
단계 2:
3-메틸-4-((7-(메틸-d3)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물6)
4-아미노-3-메틸벤조니트릴(5a)(200mg, 1.51mmol), 2-클로로-7-(메틸-d3)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(6a)(330mg, 1.21mmol), 탄산세슘(980mg, 3.02mmol), 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(140mg, 0.15mmol)을 디옥산(10mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였고, TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 100/1)을 이용하여 정제함으로써 화합물 3-메틸-4-((7-(메틸-d3)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴(화합물6)(연회색 고체, 99mg, 17.56% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.14 (dd, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 368.20 [M+1]
실시예7
2-((4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물7)
Figure pct00194
Figure pct00195
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-((4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물7)(백색 고체, 50mg, 17.51% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.97-3.93 (dd, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.54-2.44 (m,2H), 2.2 (s, 3H), 1.63 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 358.20 [M+1]
실시예8
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물8)
Figure pct00196
Figure pct00197
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴(화합물8)(백색 고체, 18.1mg, 10.3% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.68(dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 383.10 [M+1]
실시예9
2-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물9)
Figure pct00198
Figure pct00199
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물9)(백색 고체, 60mg, 15.2% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.95 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.63(dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 371.20 [M+1]
실시예10
3-클로로-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물10)
Figure pct00200
Figure pct00201
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 3-클로로-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴(화합물10)(백색 고체, 6.4mg, 7.8% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.44 (t, 2H), 1.67 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 385.10 [M+1]
실시예11
3-메틸-4-[(9-(옥사-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]벤조니트릴 (화합물11)
Figure pct00202
Figure pct00203
4-아미노-3-메틸벤조니트릴(5a)(200mg, 1.51mmol), 2-클로로-9-(옥사-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온(1D)(380mg, 1.51mmol), 탄산세슘(980mg, 3.02mmol), 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(140mg, 0.15mmol)을 디옥산(10mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였고, TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 100/1)을 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 3-메틸-4-[(9-(옥사-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]벤조니트릴(화합물11)(백색 고체, 120mg, 22.68% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.64 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 351.10 [M+1]
실시예12
2-플루오로-3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물12)
Figure pct00204
Figure pct00205
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴(화합물12)(연황색 고체, 25mg, 7% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.67 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 383.20 [M+1]
실시예13
4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (화합물13)
Figure pct00206
Figure pct00207
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(화합물13)(연황색 고체, 35mg, 11% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.77 (d, 1H), 8.94-8.80 (m, 4H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.14 (dd, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.74-2.63 (m, 2H), 1.74 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 419.20 [M+1]
실시예14
3-에틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물14)
Figure pct00208
Figure pct00209
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 3-에틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴(화합물14)(연황색 고체, 27mg, 10% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 1.68-1.64 (d, 2H), 1.15 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 379.20 [M+1]
실시예15
4-메틸-3-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물15)
Figure pct00210
Figure pct00211
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 4-메틸-3-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴(화합물15)(연황색 고체, 27mg, 10% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.41-4.37 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.70-1.66 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 365.20 [M+1]
실시예16
3-클로로-5-플루오로-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물16)
Figure pct00212
Figure pct00213
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 3-클로로-5-플루오로-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물16)(연황색 고체, 20mg, 6% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.96 (dd, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.64 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 421.20 [M+1]
실시예17
4-메틸-5-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)피콜리노니트릴 (화합물17)
Figure pct00214
Figure pct00215
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 4-메틸-5-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)피콜리노니트릴(화합물17))(백색 고체, 44mg, 29.3% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.46-4.39(m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.67 (d, 2 H).
LC-MS m/z(ESI) = 366.10 [M+1]
실시예18
4-메틸-5-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)피콜린아미드 (화합물18)
Figure pct00216
Figure pct00217
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 4-메틸-5-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)피콜린아미드(화합물18)(백색 고체, 40mg, 28.1% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 9.04 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.67 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 384.20 [M+1]
실시예19
2-((5-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물19)
Figure pct00218
Figure pct00219
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-((5-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물19))(백색 고체, 12mg, 9.6% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.73 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.94 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.61 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 371.20 [M+1]
실시예20
5-메틸-6-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)니코티노니트릴 (화합물20)
Figure pct00220
Figure pct00221
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 5-메틸-6-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)니코티노니트릴(화합물20)(백색 고체, 85mg, 20.4% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 3.96 (dd, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.65 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 366.20 [M+1]
실시예21
2-((6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물21)
Figure pct00222
Figure pct00223
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-((6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물21)(백색 고체, 100mg, 62.17% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.41-4.32(m, 1H), 3.95 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.63 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 371.20 [M+1]
실시예22
5-메틸-4-[(7-메틸-9-(옥사-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]티오펜-2-카트복실레이트 (화합물22)
Figure pct00224
Figure pct00225
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 5-메틸-4-[(7-메틸-9-(옥사-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]티오펜-2-카트복실레이트(화합물22)(연황색 고체, 50mg, 11.09% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.96 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.67-1.64 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 404.10 [M+1]
실시예23
7-메틸-2-((4-메틸피리미딘-5-일)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물23)
Figure pct00226
Figure pct00227
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 7-메틸-2-((4-메틸피리미딘-5-일)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물23)(백색 고체, 50mg, 21.5% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 3.96 (dd, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.65 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 342.20 [M+1]
실시예24
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물24)
Figure pct00228
Figure pct00229
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물24)(백색 고체, 9.5mg, 8.6% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.29 (s, 3H),1.67 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 401.20 [M+1]
실시예25
3-(메틸-d3)-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴 (화합물25)
Figure pct00230
Figure pct00231
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 3-(메틸-d3)-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴(화합물25)(연황색 고체, 40mg, 29.4% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 368.20 [M+1]
실시예26
3-클로로-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물26)
Figure pct00232
Figure pct00233
단계 1:
4-아미노-3-클로로벤즈아미드 (26b)
4-아미노-3-클로로벤조니트릴(26a)(2g, 13mmol) 및 탄산칼륨(271mg, 1.9mmol)을 6mL의 디메틸 설폭사이드에 용해시켰고, 얼음욕에서 1.78mL의 과산화수소를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 점진적으로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하면서 반응을 완료하였다. 반응 혼합물에 10mL의 물이 첨가된 후 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 모으고 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-3-클로로벤즈아미드(26b)(백색 고체, 1.0g, 48% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.87 (s, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 171.10 [M+1]
단계 2:
3-클로로-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물26)
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 3-클로로-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물26)(백색 고체, 9.4mg, 8.3% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.55-2.45 (m, 5H), 1.68(dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 403.10 [M+1]
실시예27
N,3-디메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물27)
Figure pct00234
Figure pct00235
단계 1:
3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조산 (27b)
3-메틸-4-아미노벤조산(27a)(2.0g, 13.4mmol), 2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(중간체1)(3.0g, 11.2mmol), 탄산세슘(7.3g, 22.4mmol) 및 촉매 브레트포스(Brettphos)-G3-Pd(CAS: 1470372-59-8) 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(1.0g, 1.12mmol)을 50mL 플라스크에 넣은 후, 30mL의 1,4-디옥산을 넣었다. 질소 퍼지를 3회 실시한 후, 3시간 동안 반응계를 가열하여 환류시켰다. TLC로 모니터링하면서 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 셀라이트(celite)를 통해 여과하였으며, 물을 여과액에 첨가하였다. 그 결과로 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켜 소량의 유기 용매를 제거하였고, 다량의 황색 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모았고, 에탄올을 이용하여 슬러리로 만들었으며, 상기 슬러리를 여과하고 회전증발을 통해 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조산(27b)(연황색, 2.15g, 50% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 384.20 [M+1]
단계 2:
N,3-디메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물27)
3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조산(27b)(250mg, 0.65mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(187.2mg, 0.98mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(132.4mg, 0.98mmol), 및 트리에틸아민(333mg, 3.3mmol)을 2mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 1시간 동안 교반한 후, 메틸아민 하이드로클로라이드(220mg, 3.3mmol)를 첨가하였다. 반응계를 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하면서 반응을 완료하였다. 혼합물에 물을 첨가하고 적절한 양의 디클로로메탄으로 3회 추출하였고, 유기상들을 합친 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과 및 농축함으로써 조생성물을 얻었고, 메탄올을 이용하여 이것을 슬러리로 만들었다. 이 슬러리를 여과하였고, 고체를 감압 하에서 건조함으로써 상기 명칭의 화합물인 N,3-디메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물27)(백색 고체, 21mg, 8.1% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (q, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.66 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 397.20 [M+1]
실시예28
N,N,3-트리메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물28)
Figure pct00236
Figure pct00237
화합물27의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 N,N,3-트리메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물28)(백색 고체, 65mg, 24% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (dd, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.95 (dd, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.65 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 411.20 [M+1]
실시예29
N-에틸-3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물29)
Figure pct00238
Figure pct00239
화합물27의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 N-에틸-3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린2-일)아미노)벤즈아미드(화합물29)(백색 고체, 67mg, 24% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47(s, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 5H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.11 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 411.20 [M+1]
실시예30
N-이소프로필-3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물30)
Figure pct00240
Figure pct00241
화합물27의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 N-이소프로필-3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물30)(백색 고체, 67mg, 23% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.11-4.06 (m 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.66 (dd, 2H), 1.16 (d, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 425.20 [M+1]
실시예31
N-사이클로프로필-3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물31)
Figure pct00242
Figure pct00243
화합물27의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 N-사이클로프로필-3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물31)(백색 고체, 135mg, 46% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.67 (dd, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 423.20 [M+1]
실시예32
N-이소부틸-3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물32)
Figure pct00244
Figure pct00245
화합물27의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 N-이소부틸-3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물32)(백색 고체, 21mg, 8% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.48 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.97 (dd, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.70 (dd, 2H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.67 (dd, 2H), 0.92-0.86 (m, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 439.30 [M+1]
실시예33
7-메틸-2-((2-메틸-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물33)
Figure pct00246
Figure pct00247
화합물27의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 7-메틸-2-((2-메틸-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물33)(백색 고체, 21mg, 7.1% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.94 (dd, 2H), 3.59-3.40 (m, 9H), 3.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.67-1.62 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 453.20 [M+1]
실시예34
2-((4-(3-하이드록시피롤리딘-1-카르보닐)-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물34)
Figure pct00248
Figure pct00249
화합물27의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-((4-(3-하이드록시피롤리딘-1-카르보닐)-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물34)(백색 고체, 65mg, 25% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.29-7.46 (m, 2H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.43-4.22 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.64-3.37 (m, 5H), 3.30 (s,3H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.79 (m, 2H), 1.65 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 453.20 [M+1]
실시예35
3-메틸-N-(메틸-d3)-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물35)
Figure pct00250
Figure pct00251
화합물27의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 3-메틸-N-(메틸-d3)-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물35)(백색 고체, 65mg, 22% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.30 (s,3H), 2.30 (s, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 400.20 [M+1]
실시예36
2-플루오로-N,5-디메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물36)
Figure pct00252
Figure pct00253
단계 1:
4-아미노-2-플루오로-N,5-디메틸벤즈아미드 (36b)
4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤조산(36a)(200mg, 1.18mmol)을 티오닐 클로라이드(10mL)에 용해시켰다. 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류시키고, 감압 하에 농축시켜 티오닐 클로라이드를 증발시켰으며, 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하기 위해 10mL의 톨루엔을 첨가하였다. 잔류물을 10mL의 디클로로메탄에 용해시켰고, 그 결과로 얻어진 용액을 디클로로메탄(10mL)에 탄산칼륨(820mg, 5.9mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(399mg, 5.90mmol)가 들어있는 용액에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 디클로로메탄을 제거하였고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20/1)를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-2-플루오로-N,5-디메틸벤즈아미드(36b)(연황색 고체, 0.2g, 92.84% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.32(d, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.72 (d, 3H), 2.01 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 183.10 [M+1]
단계 2:
2-플루오로-N,5-디메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물36)
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-N,5-디메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물36)(백색 고체, 17mg, 14.95% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 415.20 [M+1]
실시예37
2-플루오로-5-메틸-N-(메틸-d3)-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물37)
Figure pct00254
Figure pct00255
단계 1:
4-아미노-2-플루오로-5-메틸-N-(메틸-d3)벤즈아미드 (37a)
4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤조산(36a)(200mg, 1.18mmol)을 티오닐 클로라이드(10mL)에 용해시켰다. 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류시키고, 농축시켜 티오닐 클로라이드를 증발시켰으며, 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하기 위해 10mL의 톨루엔을 첨가하였다. 잔류물을 10mL의 디클로로메탄에 용해시켰고, 그 결과로 얻어진 용액을 디클로로메탄(10mL)에 탄산칼륨(820mg, 5.9mmol) 및 중수소화 메틸아민(200mg, 5.90mmol)가 들어있는 용액에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20/1)를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-2-플루오로-5-메틸-N-(메틸-d3)벤즈아미드(37a)(연황색 고체, 0.2g, 91.51% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54-7.46 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.01 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 186.10 [M+1]
단계 2:
2-플루오로-5-메틸-N-(메틸-d3)-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물37)
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-5-메틸-N-(메틸-d3)-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물37)(백색 고체, 15mg, 13.31% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.68 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 418.10 [M+1]
실시예 38
2-((6-(메톡시-d3)-4-메틸피리딘-3-일)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물38)
Figure pct00256
Figure pct00257
단계 1:
2-(메톡시-d3)-4-메틸-5-니트로피리딘 (38b)
2-플루오로-4-메틸-5-니트로피리딘(38a)(0.5g, 3.20mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고 탄산칼륨(1.33g, 9.60mmol) 및 중수소화 메탄올(0.21g, 6.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하였고, 고체를 10mL의 아세토니트릴로 세척하였다. 여과액을 합치고 농축시켜 조생성물을 얻은 후, 이것을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 10/1)를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-(메톡시-d3)-4-메틸-5-니트로피리딘(38b)(백색 고체, 0.4g, 73.03% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 172.10 [M+1]
단계 2:
6-(메톡시-d3)-4-메틸피리딘-3-아민 (38c)
2-(메톡시-d3)-4-메틸-5-니트로피리딘(38b)(100mg, 0.58mmol)을 에탄올(20mL)에 용해시키고, 철 분말(163.13mg, 2.92mmol) 및 아세트산(20μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하였고, 잔류물을 20mL의 에탄올로 세척하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100/1)를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 6-(메톡시-d3)-4-메틸피리딘-3-아민(38c)(황색 고체, 50mg, 61% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.05 (d, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 142.10 [M+1]
단계 3:
2-((6-(메톡시-d3)-4-메틸피리딘-3-일)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물38)
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-((6-(메톡시-d3)-4-메틸피리딘-3-일)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물38)(백색 고체, 30mg, 22.73% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.10 (dd, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.68 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 374.20 [M+1]
실시예39
4-메틸-N-(메틸-d3)-5-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)피콜린아미드 (화합물39)
Figure pct00258
Figure pct00259
단계 1:
4-메틸-N-(메틸-d3)-5-니트로피콜린아미드 (39b)
4-메틸-5-니트로피리딘 카르복실산(39a)(430mg, 2.3mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(1.04g, 2.7mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시켰다. 그 결과로 얻어진 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였고, N,N-디이소프로필에틸아민(11g, 8.2mmol) 및 메탄-d3-아민(500mg, 7.08mmol)을 첨가하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 10mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하였고, 유기상을 분리하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 분취용 중압 정상 크로마토그래피(medium-pressure normal-phase chromatography)를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-메틸-N-(메틸-d3)-5-니트로피콜린아미드(39b)(갈색 고체, 142mg, 41% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 9.07 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 2.72 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 199.20 [M+1]
단계 2:
5-아미노-4-메틸-N-(메틸-d3)피콜린아미드 (39c)
4-메틸-N-(메틸-d3)-5-니트로피콜린아미드(39b)(142mg, 0.71mmol)를 5mL의 아세트산에 용해시켰고, 0℃에서 교반하면서 아연 분말을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 데우고 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축함으로써 상기 명칭의 화합물인 5-아미노-4-메틸-N-(메틸-d3)피콜린아미드(39c)(황색 고체, 80mg, 60% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 169.20 [M+1]
단계 3:
4-메틸-N-(메틸-d3)-5-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)피콜린아미드 (화합물39)
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 4-메틸-N-(메틸-d3)-5-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)피콜린아미드(화합물39)(백색 고체, 16mg, 21.1% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.83 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H),7.87 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.31(s,3H), 2.33 (s, 3H), 1.67 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 401.20 [M+1]
실시예40
7-메틸-2-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물40)
Figure pct00260
Figure pct00261
2-((6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물21)(400mg, 1.08mmol), 염화리튬(228.88mg, 5.40mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1.03g, 5.40mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체를 모아 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 100/1)를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 7-메틸-2-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물40)(백색 고체, 200mg, 51.97% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 11.53(s,1H), 8.25(s,1H), 7.95 (s,1H), 7.31 (d,1H), 6.12 (d, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 357.20 [M+1]
실시예41
5-메틸-4-[(7-메틸-9-(옥세판-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]티오펜-2-카르복실산 (화합물41)
Figure pct00262
Figure pct00263
5-메틸-4-[(7-메틸-9-(옥세탄-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]티오펜-2-카르복실레이트(화합물22)(0.78g, 1.93mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL) 및 물(10mL)에 용해시키고 수산화리튬(0.09g, 3.86mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하고 6N 염산으로 pH를 약 5로 조절하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르로 2회 세척하고 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 5-메틸-4-[(7-메틸-9-(옥세판-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]티오펜-2-카르복실산(화합물41)(갈색 고체, 0.4g, 53.22% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.80 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.96 (dd, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.67-1.63 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 390.10 [M+1]
실시예42
5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)티오펜-2-카르복사미드 (화합물42)
Figure pct00264
Figure pct00265
5-메틸-4-[(7-메틸-9-(옥세판-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]티오펜-2-카르복실산(화합물41)(0.3g, 0.77mmol)을 무수 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 5분 동안 교반하였고, 옥살릴 디클로라이드(0.1mL, 1.16mmol)를 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰고, 고체를 모아 얼음욕에서 11mL의 디클로로메탄/암모니아(10:1)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 조생성물을 얻은 후, 이것을 분취용 중압 액체 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)티오펜-2-카르복사미드(화합물42)(백색 고체, 140mg, 46% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.95 (dd, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.65 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 389.20 [M+1]
실시예43
5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)티오펜-2-카르보니트릴 (화합물43)
Figure pct00266
Figure pct00267
5-메틸-4-[(7-메틸-9-(옥세탄-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]티오펜-2-카르복사미드(화합물41)(80mg, 0.21mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰고, 0℃에서 교반하면서 피리딘(70mg, 0.84mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(130mg, 0.63mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였고 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 메탄올(10mL)로 ??칭하고 농축시켜 조생성물을 얻은 후, 이것을 분취용 중압 액체 크로마토그래피(30% 물/아세토니트릴)를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 5-메틸-4-[(7-메틸-9-(-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]티오펜-2-카르보니트릴(화합물43)(연황색 고체, 20mg, 25.71% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.67-1.64 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 371.10 [M+1]
실시예44
2-플루오로-5-(메틸-d3)-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물44)
Figure pct00268
Figure pct00269
단계 1:
4-아미노-2-플루오로-5-(메틸-d3)벤즈아미드 (44b)
4-아미노-2-플루오로-5-(메틸-d3)벤조니트릴(44a)(678mg, 4.72mmol)을 DMSO(2mL)에 용해시켰고, 실온에서 교반하면서 과산화수소(3mL)를 한방울씩 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였고 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 정제수(15mL)에 들이부었고, 다량의 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모았고, 감압 하에 건조시켜 용매를 제거함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-2-플루오로-5-(메틸-d3)벤즈아미드(44b)(황색 고체, 609mg, 75% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.68 (s, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 172.10 [M+1]
단계 2:
2-플루오로-5-(메틸-d3)-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물44)
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-5-(메틸-d3)-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물44)(연황색 고체, 120mg, 27% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.44-3.35 (m 2H), 3.33 (s, 3H), 2.57-2.55(m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 404.20 [M+1]
실시예45
2-시아노-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조산염 (화합물45)
Figure pct00270
Figure pct00271
단계 1:
5-아미노-2-브로모-4-메틸벤조니트릴 (45a)
5-아미노-4-메틸벤조니트릴(15a)(2.5g, 18.9mmol)을 DMF(15mL)에 용해시키고 NBS(3.37g, 18.9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였고 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 정제수(100mL)에 들이부었고, 다량의 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모았고 감압 하에 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 5-아미노-2-브로모-4-메틸벤조니트릴(45a)(황색 고체, 3.5g, 87.5% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 210.90 [M+1]
단계 2:
메틸 4-아미노-2-시아노-5-메틸벤조산염 (45b)
5-아미노-2-브로모-4-메틸벤조니트릴(45a)(3.5g, 16.6mmol)을 톨루엔(15mL) 및 메탄올(15mL)에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘(2.0g, 16.6mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(186mg, 0.83mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판)(961mg, 1.66mmol)을 첨가하였다. 반응계를 질소로 4회 퍼지하였다. 디코발트 옥타카르보네이트(2.84g, 8.3mmol)를 반응 혼합물에 신속히 들이부었고, 그 결과로 얻어진 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 메틸 4-아미노-2-시아노-5-메틸벤조산염(45b)(황색 고체, 500mg, 15.9% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 191.10 [M+1]
단계 3:
2-시아노-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조산염 (화합물45)
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-시아노-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조산염(화합물45)(연황색 고체, 502mg, 45% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.72-1.67 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 423.20 [M+1]
실시예46
2-시아노-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조산 (화합물46)
Figure pct00272
Figure pct00273
2-시아노-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조산염(화합물45)(200mg, 0.47mmol)을 테트라하이드로퓨란(2mL)과 물(2mL)의 혼합물에 첨가하였고, 수산화리튬 일수화물(94mg, 2.35mmol)을 첨가하였다. 그 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새(overnight) 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 얼음욕에서 진한 염산을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 약 5로 조절하였고 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였으며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-시아노-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조산(화합물46)(연황색 고체, 90mg, 47% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.48-4.40 (m, , 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.73-1.68 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 409.20 [M+1]
실시예47
2-시아노-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물47)
Figure pct00274
Figure pct00275
2-시아노-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조산(화합물46)(75mg, 0.183mmol)을 2mL의 테트라하이드로퓨란에 첨가한 후 HATU(104mg, 0.275mmol) 및 트리에틸아민(28mg, 0.275mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 암모니아가 들어 있는 1,4-디옥산 용액(1,4-디옥산에 0.5M) 2mL를 천천히 한방울씩 첨가하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-시아노-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물47)(연황색 고체, 42mg, 56% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.52-2.50(m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.72-1.67 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 408.20 [M+1]
실시예48
5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물48)
Figure pct00276
Figure pct00277
단계 1:
4-아미노-5-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (48b)
4-아미노-2-트리플루오로메틸벤조니트릴(48a)(1.1g, 5.9mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고 NBS(1.05g, 5.9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였고, TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 정제수(100mL)에 들이부었고, 다량의 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 감압 하에 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-5-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(48b)(황색 고체, 1.5g, 96.1% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.14 (s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.90(s, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 264.90 [M+1]
단계 2:
4-아미노-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (48c)
4-아미노-5-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(48b)(1.5g, 5.66mmol)을 1,4-디옥산(20mL)과 물(4mL)의 혼합물에 첨가하고, 메틸보론산(3.4g, 56.6mmol), 탄산칼륨(2.3g, 17mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(417mg, 0.57mmol)을 첨가하였다. 반응계를 질소로 4회 퍼지하였고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(48c)(황색 고체, 850mg, 75.2% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 201.20 [M+1]
단계 3:
4-아미노-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (48d)
4-아미노-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(48c)(850mg, 4.25mmol)을 DMSO(2mL)에 용해시키고 탄산칼륨(117mg, 0.85mmol)을 첨가한 후, 실온에서 과산화수소(3mL)를 천천히 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 정제수(15mL)에 들이부었고, 다량의 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 감압 하에 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(48d)(황색 고체, 312mg, 33.6% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 219.20 [M+1]
단계 4:
5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물48)
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물48)(연황색 고체, 25mg, 8.0% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H),7.83 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.47-2.43(m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.75-1.59 (m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 451.20 [M+1]
실시예49
2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물49)
Figure pct00278
Figure pct00279
단계 1:
에틸 4-((트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (49b)
트랜스-3-아미노사이클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(49a)(15.00g, 303.45mmol)을 아세토니트릴(200mL)에 용해시켰고, 탄산칼륨(41.92g, 303.45mmol) 및 에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트(28.24g, 121.38mmol)를 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 20시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 다량의 물을 첨가하였고, 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과액을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-((트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(49b)(백색 고체, 30g, 87.23% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 5.14(s, 1H),4.60-4.55 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (t, 4H), 1.30 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 284.10 [M+1]
단계 2:
4-((트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산 (49c)
에틸 4-((트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(49b)(30g, 105.88mmol)를 메탄올/물(150mL/150mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(6.4g, 158.82mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 증발시켰고, 2N HCl를 이용하여 pH를 약 4로 조절하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 물 및 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산(49c)(백색 고체, 25g, 92.49% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.55-4.61 (m,1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 256.10 [M+1]
단계 3:
9-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (49d)
4-((트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산(49c)(25g, 97.93mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(250mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(11.89g, 117.51mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(32.34g, 117.51mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 90℃로 가열하였으며, 5시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, 다량의 고체가 침전되었다. 여과를 통해 고체를 모으고 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(49d)(백색 고체, 20g, 80.95% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 253.10 [M+1]
단계 4:
9-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-7-메틸-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (49e)
9-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(49d)(18g, 71.35mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(300mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(9g, 71.35mmol) 및 탄산세슘(23.25g, 71.35mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 얼음물에 반응 혼합물을 교반하면서 천천히 한방울씩 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고 메탄올로부터 재결정화함으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-7-메틸-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(49e)(백색 고체, 16g, 84.21% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.51 (s, 3H),2.27-2.21 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 267.10 [M+1]
단계 5:
7-메틸-2-(메틸티오)-9-(3-옥소사이클로부틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (49f)
9-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-7-메틸-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(49e)(2.0g, 7.51mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시켰고, 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane)(4.78g, 11.26mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨을 첨가하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하고 결정화함으로써 상기 명칭의 화합물인 7-메틸-2-(메틸티오)-9-(3-옥소사이클로부틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(49f)(백색 고체, 1.58g, 79.6% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z (ESI) = 253.10 [M+1]
단계 6:
9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-7-메틸-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (49g)
7-메틸-2-(메틸티오)-9-(3-옥소사이클로부틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(49f)(1.07g, 4.05mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시키고, 3M 메틸마그네슘 브로마이드(4.7mL, 14.17mmol)을 0℃에서 교반하면서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모튬 수용액으로 ??칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 120:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-7-메틸-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(49g)(백색 고체, 820mg, 72.25% 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.33 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 281.10 [M+1]
단계 7:
9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-7-메틸-2-(메틸설피닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (49h)
9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-7-메틸-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(49g)(710mg, 2.53mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, m-클로로펄옥시벤조산(568mg, 3.29mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 포화 중탄산나트륨을 첨가하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-7-메틸-2-(메틸설피닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(49h)(백색 고체, 200mg, 26.65% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 297.10 [M+1]
단계 8:
2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물49)
9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-7-메틸-2-(메틸설피닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(49h)(100mg, 0.34mmol) 및 4-아미노-3-메틸-2-플루오로벤즈아미드(중간체2)(284mg, 1.69mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고 탄산세슘(330mg, 1.01mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 점진적으로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 30mL의 정제수에 들이부었고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 여과 후, 그 결과물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 화합물인, 화합물 49-1(백색 고체, 12mg, 8.88% 수율) 및 화합물 49-2(백색 고체, 20mg, 14.80% 수율)를 얻었다.
화합물 49-1:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.36 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 401.20 [M+1]
화합물 49-2:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.35 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 401.20 [M+1]
실시예50
2-하이드록시-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물50)
Figure pct00280
Figure pct00281
단계 1:
4-아미노-2-에톡시-5-메틸벤즈아미드 (50b)
4-아미노-2-에톡시-5-메틸벤조니트릴(50a)(1.0g, 5.67mmol)을 에탄올(15mL)과 디메틸 설폭사이드(1mL)의 용매 혼합물에 용해시키고 1N 수산화나트륨 용액(3mL)을 첨가한 후, 과산화수소(3mL)를 실온에서 천천히 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 포화 아황산나트륨 용액(20mL)에 들이부었고 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 다량의 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 감압 하에 회전증발을 통해 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-2-에톡시-5-메틸벤즈아미드(50b)(황색 고체, 510mg, 48.6% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 195.20 [M+1]
단계 2:
4-아미노-2-하이드록시-5-메틸벤즈아미드 (50c)
4-아미노-2-에톡시-5-메틸벤즈아미드(50b)(510mg, 2.63mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 삼브롬화붕소 용액(13.1mL, THF에 1 M)을 한방울씩 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 16시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 에틸 아세테이트(20mL)와 포화 염화암모늄 용액(20mL)을 첨가하였고, 그 결과로 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 유기상을 추출하고, 농축하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 여과액을 감압 하에 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-2-하이드록시-5-메틸벤즈아미드(50c)(황색 고체, 350mg, 80.1% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 1.96 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 167.20 [M+1]
단계 3:
2-하이드록시-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물50)
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-하이드록시-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물50)(백색 고체, 35mg, 46.9% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.87 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16-8.13 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.70-1.64 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 399.20 [M+1]
실시예51
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)메틸벤조산염 (화합물51)
Figure pct00282
Figure pct00283
단계 1:
메틸 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤조산염 (51a)
4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤조산(36a)(1.0g, 5.91mmol)을 메탄올(6mL)에 용해시키고, 진한 황산 4방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 포화 중탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기상들을 합쳐 포화 식염수로 일 회 세척하였고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켰으며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA (v/v) = 5:1)를 이용하여 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤조산염(51a)(연황색 고체, 0.8g, 43.7% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 184.20 [M+1]
단계 2:
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)메틸벤조산염 (화합물51)
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)메틸벤조산염(화합물51)(백색 고체, 239mg, 79.8% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.65-2.50 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 402.20 [M+1]
실시예52
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조산 (화합물52)
Figure pct00284
Figure pct00285
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)메틸벤조산염(화합물51)(300mg, 0.75mmol)을 테트라하이드로퓨란(3mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(3mL의 물에 80mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 2N 염산으로 반응 혼합물의 pH를 약 5로 조절하고 감압 하에 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였으며, 다량의 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 100/1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조산(화합물52)(백색 고체, 162mg, 56.0% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.67-2.43 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.76-1.67 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 388.20 [M+1]
실시예53
2-에톡시-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물53)
Figure pct00286
Figure pct00287
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-에톡시-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물53)(연황색 고체, 35mg, 12.1% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.41 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 413.20 [M+1]
실시예54
N,4-디메틸-5-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)피콜린아미드 (화합물54)
Figure pct00288
Figure pct00289
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 N,4-디메틸-5-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)피콜린아미드(화합물54)(연황색 고체, 3mg, 23.2% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 8.93 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.43-2.37 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.68 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 398.10 [M+1]
실시예55
7-메틸-2-((4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물55)
Figure pct00290
Figure pct00291
단계 1:
5-아미노-4-메틸피리딘-2(1H)-온 (55b)
4-메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온(55a)(5.0g, 32.44mmol) 및 철 분말(9.0g, 162.2mmol)을 건조 반응 플라스크에 넣고 에탄올/물=10/1 (100mL)과 잘 혼합한 후 염산(7mL, 2mol/L)을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 적절한 양의 에탄올로 세척하였다. 여과액을 농축하였고, 포화 중탄산나트륨으로 pH를 약 8로 조절하였으며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 10:1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 5-아미노-4-메틸피리딘-2(1H)-온(55b)(암녹색 고체, 2.5g, 62.08% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.02 (s, 3H).
LC-MS m/z (ESI) = 125.10 [M+1]
단계 2:
7-메틸-2-((4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물55)
2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(55b)(200mg, 0.74mmol), 5-아미노-4-메틸피리딘-2(1H)-온(185mg, 1.48mmol), 탄산세슘(525mg, 1.48mmol) 및 브레트포스 G3 Pd(67mg, 0.074mmol)을 건조 반응 플라스크에 넣은 후 1,4-디옥산(20mL)을 첨가하였다. 반응계를 질소로 3회 퍼지하였고, 반응 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20/1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 7-메틸-2-((4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물55)(황색 고체, 38mg, 10.02% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 2H)
LC-MS m/z (ESI) = 357.20 [M+1]
실시예56
2-((1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물56)
Figure pct00292
Figure pct00293
단계 1:
1,4-디메틸-5-니트로-3,4-디하이드로피리딘-2-2(1H)-온 (56a)
4-메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온(55a)(5.0g, 32.44mmol) 및 탄산칼륨(9.0g, 48.66mmol)을 건조 반응 플라스크에 넣고 DMF와 잘 혼합한 후 요오드메탄(3mL, 64.88mmol)을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기상들을 합치고 건조 및 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 1,4-디메틸-5-니트로-3,4-디하이드로피리딘-2-2(1H)-온(56a)(황색 고체, 5.2g, 95.41% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 3H).
LC-MS m/z (ESI) = 169.10 [M+1]
단계 2:
5-아미노-1,4-디메틸피리딘-2(1H)-온 (56b)
1,4-디메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온(56a)(5.2g, 30.92mmol) 및 철 분말(9.0g, 154.62mmol)을 건조 반응 플라스크에 넣고 에탄올/물(v/v = 10/1, 110mL)과 잘 혼합한 후 염산(10mL, 2 mol/L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 적절한 양의 에탄올로 세척하였다. 여과액을 농축하였고, 포화 중탄산나트륨으로 pH를 약 8로 조절하였으며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 10:1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 5-아미노-1,4-디메틸피리딘-2(1H)-온(56b)(암녹색 고체, 2.5g, 58.55% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.88 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
LC-MS m/z (ESI) = 141.10 [M+1]
단계 3:
2-((1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물56)
2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(56b)(200mg, 0.74mmol), 5-아미노-1,4-디메틸-3,4-디하이드로피리딘-2(1H)-온(206mg, 1.48mmol), 탄산세슘(525mg, 1.48mmol) 및 브레트포스 G3 Pd(67mg, 0.074mmol)을 건조 반응 플라스크에 넣은 후 1,4-디옥산(20mL)을 첨가하였다. 반응계를 질소로 3회 퍼지하였고, 반응 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20/1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 7-메틸-2-((4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아미노)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물56)(황색 고체, 97mg, 35.36% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.42 (d, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.65-1.62 (m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 371.20 [M+1]
실시예57
2-메톡시-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물57)
Figure pct00294
Figure pct00295
단계 1:
4-아미노-2-메톡시-5-메틸벤조니트릴 (57a)
4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴(2A)(1.0g, 6.67mmol)을 메탄올(10mL)과 정제수(2mL)의 혼합물에 용해시킨 후 수산화칼륨(1.50g, 26.68mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 20mL의 정제수를 첨가하였고, 그 결과로 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시킴으로써 메탄올을 제거한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상들을 합치고 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰으며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 (v/v) = 5:1)를 통해 정제함으로써 4-아미노-2-메톡시-5-메틸벤조니트릴(57a)(백색 고체, 300mg, 27.8% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 163.10 [M+1]
단계 2:
4-아미노-2-메톡시-5-메틸벤즈아미드 (57b)
4-아미노-2-메톡시-5-메틸벤조니트릴(57a)(300mg, 1.85mmol) 및 탄산칼륨(51mg, 0.37mmol)을 DMSO(1mL)에 용해시켰고, 이 혼합물에 과산화수소(2mL)를 실온에서 한방울씩 천천히 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 정제수(10mL)에 들이부었고, 다량의 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 감압 하에 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-2-메톡시-5-메틸벤즈아미드(57b)(황색 고체, 256mg, 76.7% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 181.10 [M+1]
단계 3:
2-메톡시-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물57)
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-메톡시-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물57)(백색 고체, 35mg, 12.1% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.98-3.94(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.25 (s,3H), 1.68 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 413.20 [M+1]
실시예58
5-메틸-6-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)니코틴아미드 (화합물58)
Figure pct00296
Figure pct00297
단계 1:
6-아미노-5-메틸니코틴아미드 (58a)
6-아미노-5-메틸니코티노니트릴(20a)(300mg, 2.2mmol) 및 탄산칼륨(46mg, 0.33mmol)을 1mL의 디메틸 설폭사이드에 용해시키고 얼음욕에서 300μL의 과산화수소를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 점진적으로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 5mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하였고, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 감압 하에 건조 상태로 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 6-아미노-5-메틸니코틴아미드(58a)(백색 고체, 200mg, 58% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 152.10 [M+1]
단계 2:
5-메틸-6-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)니코틴아미드 (화합물58)
화합물1의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 5-메틸-6-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)니코틴아미드(화합물58)(백색 고체, 17mg, 13.1% 수율)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 9.19 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.94 (dd, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.22(s,3H), 1.63(dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 384.20 [M+1]
실시예59
5-클로로-2-플루오로-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물59)
Figure pct00298
Figure pct00299
단계 1:
4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (59b)
4-아미노-2-플루오로벤조니트릴(59a)(10.0g, 73.46mmol)을 아세토니트릴(100mL)에 용해시키고, 얼음욕에서 N-클로로숙신이미드(10.79g, 80.81mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 데운 후 80℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 400mL의 물에 직접 들이부었고 200mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다; 유기상을 합치고 건조 및 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴(59b)(백색 고체, 6g, 46.7% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79-7.77 (m, 2H), 6.78(s, 2H), 6.66 (d, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 171.10 [M+1]
단계 2:
4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤즈아미드 (59c)
4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴(59b)(500mg, 2.93mmol)을 1M 수산화나트륨(14.66mL) 및 메탄올(1.19mL)에 용해시켰다. 용액을 40℃로 가열한 후 30% 과산화수소(0.3mL)를 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물이 온도를 유지하면서 16시간 동안 반응하도록 하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 직접 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기상들을 합치고 포화 식염수로 세척하고 건조 및 농축시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤즈아미드(59c)(280mg, 백색 고체, 50.7% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7.57 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.53 (d, 2H), 6.18 (s, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 189.10 [M+1]
단계 3:
5-클로로-2-플루오로-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물59)
4-아미노-5-클로로-2-플루오로벤즈아미드(59c)(280.74mg, 1.49mmol), 2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(중간체1)(200mg, 0.74mmol), 탄산세슘(485mg, 1.49mmol), 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(67.4mg, 0.07mmol)을 디옥산(10mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체를 모았으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 100/1)을 통해 정제함으로써 화합물 5-클로로-2-플루오로-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물59)(백색 고체, 40mg, 12.77% 수율)를 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 421.10 [M+1]
실시예60
2-플루오로-3,5-디메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물60)
Figure pct00300
Figure pct00301
단계 1:
4-아미노-3,5-디클로로-2-플루오로벤조니트릴 (60a)
4-아미노-2-플루오로벤조니트릴(59a)(10.0g, 73.46mmol)을 아세토니트릴(100mL)에 용해시키고, 얼음욕에서 N-클로로숙신이미드(21g, 160mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 데운 후 80℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 400mL의 물에 직접 들이부었고 200mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다; 유기상을 합치고 건조 및 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-3,5-클로로-2-플루오로벤조니트릴(60a)(백색 고체, 7g, 46.5% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, 1H), 7.03 (s, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 205.10 [M+1]
단계 2:
4-아미노-2-플루오로-3,5-디메틸벤조니트릴 (60b)
4-아미노-3,5-디클로로-2-플루오로벤조니트릴(60a)(7g, 34.14mmol), 메틸보론산(20.44g, 341.44mmol), 인산칼륨(36.24g, 170.72mmol), 2-디사이클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(4.88g, 10.24mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(1.15g, 5.12mmol)를 디옥산(100mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-2-플루오로-3,5-디메틸벤조니트릴(60b)(백색 고체, 조생성물, 6g, 107% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7.14 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.94 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 165.10 [M+1]
단계 3:
2-플루오로-3,5-디메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴 (60c)
4-아미노-2-플루오로-3,5-디메틸벤조니트릴(60b)(1.22g, 7.44mmol), 2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(중간체1)(2.0g, 7.44mmol), 탄산세슘(4.85g, 14.89mmol), 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(674mg, 0.74mmol)을 디옥산(20mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 화합물 2-플루오로-3,5-디메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴(60c)(413mg, 황색 고체, 14% 수율)을 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (d, 3H), 1.71-1.65 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 397.10 [M+1]
단계 4:
2-플루오로-3,5-디메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물60)
2-플루오로-3,5-디메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤조니트릴(60c)(413mg, 1.04mmol)을 1M 수산화나트륨(5mL) 및 메탄올(10mL)에 용해시켰다. 용액을 60℃로 가열한 후 30% 과산화수소(0.16mL)를 한방울씩 첨가하였다. 온도를 유지시키면서 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 직접 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기상들을 합치고 포화 식염수로 세척하고 건조 및 농축시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-3,5-디메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물60)(백색 고체, 40mg, 9.3% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (d, 3H), 1.67-1.63 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 415.10 [M+1]
실시예61
4-((9-(트랜스-3-시아노사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물61)
Figure pct00302
Figure pct00303
단계 1:
에틸 4-((트랜스-3-카르바모일사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (61b)
출발물질인 트랜스-3-((5-(에톡시카르보닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)사이클로부탄-1-카르복실산(61a)(13.0g, 41.8mmol)을 디클로로메탄(130mL)에 첨가하고, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우레아 헥사플루오로포스페이트(19.1g, 50.2mmol) 및 트리에틸아민(16.9g, 167.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 염화암모늄(6.7g, 125.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 50mL의 포화 수성 중탄산나트륨 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 농축시키고 감압 하에 농축시킴으로써 조생성물인 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-((트랜스-3-카르바모일사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(61b)(황색 점성액, 12.5g, 96.5% 수율)를 얻었다.
LCMS m/z(ESI) = 311.20 [M+1]
단계 2:
에틸 4-((트랜스-3-시아노사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (61c)
에틸 4-((시스-3-카르바모일사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(61b)(12.5g, 4.03mmol)을 디클로로메탄(130mL)에 첨가하고, 피리딘(13.2g, 167.2mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(26.3g, 125.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 2N 염산으로 반응 혼합물의 pH를 3으로 조절하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시킴으로써 조생성물을 얻은 후, 이것을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 5:1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-((트랜스-3-시아노사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(61c)(백색 고체, 1.7g, 10.2% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 2H), 1.38(t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 293.20 [M+1]
단계 3:
4-((트랜스-3-시아노사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산 (61d)
에틸 4-((시스-3-시아노사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(61c)(1.7g, 5.8mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL)과 물(10mL)의 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬(487mg, 11.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 4-5로 조절하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((트랜스-3-시아노사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산(61d)(백색 고체, 1.5g, 97.4% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 265.10 [M+1]
단계 4:
트랜스-3-(2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴 (61e)
4-((트랜스-3-시아노사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산(61d)(1.5g, 5.7mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(576mg, 5.7mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(1.57g, 5.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 점진적으로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 5:1 내지 1:10)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 트랜스-3-(2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(61e)(백색 고체, 1.0g, 67% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.92-3.92 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 262.10 [M+1]
단계 5:
트랜스-3-(7-메틸-2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴 (61f)
트랜스-3-(2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(61e)(500mg, 19.1mmol)을 디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(2.4g, 19.1mmol) 및 탄산세슘(12.5g, 38.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 50mL의 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 감압 하에 회전증발을 이용하여 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 트랜스-3-(7-메틸-2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(61f)(백색 고체, 462mg, 87.7% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 4.90-4.02 (m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.37-3.25(m, 2H), 3.25-3.12(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.86-2.75(m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 276.10 [M+1]
단계 6:
트랜스-3-(7-메틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴 (61g)
트랜스-3-(7-메틸-2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(61f)(462mg, 1.67mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고 2mL의 정세수를 첨가한 후, 포타슘 펄옥시모노설페이트(1.02g, 1.67mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 메탄올을 제거하였고, 5mL의 정제수를 첨가하였다. 그 결과로 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출하였고, 유기상들을 합치고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 용매를 제거함으로써 상기 명칭의 화합물인 트랜스-3-(7-메틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(61g)(연황색 고체, 181mg, 35.9% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 308.10 [M+1]
단계 7:
4-((9-(트랜스-3-시아노사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물61)
트랜스-3-(7-메틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(61g)(181mg, 0.59mmol) 및 4-아미노-3-메틸-2-플루오로벤즈아미드(538mg, 3.20mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시킨 후, 질소 퍼지를 수행하고 포타슘 tert-부톡사이드(143mg, 1.28mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 30mL의 정제수에 들이부었고, 다량의 황색 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(트랜스-3-시아노사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물61)(황색 고체, 27mg, 11.6% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.14-5.01(m, 1H), 3.64-3.59(m, 1H), 3.31(s, 3H)3.26-3.21(m, 2H), 2.78-2.70(m, 2H), 2.32(s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 396.20 [M+1]
실시예62
4-((7-에틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물62)
Figure pct00304
Figure pct00305
단계 1:
2-클로로-7-에틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (62a)
2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(1D)(400mg, 1.57mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(8mL)에 용해시키고, 탄산세슘(511mg, 1.57mmol) 및 요오드에탄(293mg, 1.88mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 10mL의 물을 첨가하였고, 그 결과로 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 유기 용매를 제거함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-7-에틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(62a)(백색 고체, 290mg, 65.32% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 283.10 [M+1]
단계 2:
4-((7-에틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물62)
2-클로로-7-에틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(62a)(150mg, 0.53mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(350mg, 2.12mmol), 탄산세슘(690mg, 2.12mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(72mg, 0.08mmol)을 1,4-디옥산(5mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20/1)를 이용하여 정제하였고, Pre-HPLC를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((7-에틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물62)(백색 고체, 38mg, 17.28% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) 1.71-1.68 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 415.20 [M+1]
실시예63
2-플루오로-4-((7-이소프로필-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물63)
Figure pct00306
Figure pct00307
단계 1:
2-클로로-7-이소프로필-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (46a)
2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(1D)(520mg, 2.04mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 탄산세슘(665mg, 2.04mmol) 및 2-요오드프로판(416mg, 2.45mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 20mL의 물을 첨가하였고, 그 결과로 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-7-이소프로필-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(63a)(백색 고체, 465mg, 76.74% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.43 (d, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 297.10 [M+1]
단계 2:
2-플루오로-4-((7-이소프로필-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물63)
화합물62의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((7-이소프로필-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물63)(백색 고체, 58mg, 20.06% 수율)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.17 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.11 (dd, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.75 (d, 2H), 1.51 (d, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 429.20 [M+1]
실시예64
4-((7-사이클로프로필-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물64)
Figure pct00308
Figure pct00309
단계 1:
2-클로로-7-사이클로프로필-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (64a)
2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(1D)(1g, 3.9mmol), 사이클로프로필보론산(676mg, 7.8mmol), 무수 아세트산 구리(II)(715mg, 3.9mmol), 탄산칼륨(1.06g, 7.8mmol) 및 1,10-페난트롤린(710mg, 3.9mmol)을 1,2-디클로로에탄(12mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 공기에 개방한 상태에서 2시간 동안 교반한 후 70℃로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 3:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-7-사이클로프로필-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(64a)(백색 고체, 690mg, 56% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCI3) δ 8.15 (s, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.26-1.13 (m, 2H), 1.04-1.00(m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 295.20 [M+1]
단계 2:
4-((7-사이클로프로필-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물64)
화합물62의 합성 방법에 따라 상기 명칭의 화합물인 4-((7-사이클로프로필-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물64)(백색 고체, 20mg, 16.2% 수율)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 27.43 (d, 2H), 5.98-5.87 (m, 1H), 5.24-5.19 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 3H), 3.99 (dd, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.71 (dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 427.20 [M+1]
실시예65
4-((9-(트랜스-3-시아노사이클로부틸)-7-에틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물65)
Figure pct00310
Figure pct00311
단계 1:
트랜스-3-(7-에틸-2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴 (65a)
트랜스-3-(2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(61e)(500mg, 19.1mmol)을 디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 요오드에탄(3.0g, 19.1mmol) 및 수산화나트륨(1.53g, 38.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 50mL의 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 회전증발을 통해 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 트랜스-3-(7-에틸-2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(65a)(백색 고체, 457mg, 82.5% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.93(q, 2H), 3.34(s, 3H), 3.33-3.23(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.74-2.59(m, 2H), 1.27(t, 3H).
LC-MS m/z (ESI) = 290.10 [M+1]
단계 2:
트랜스-3-(7-에틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴 (65b)
트랜스-3-(7-에틸-2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(65a)(457mg, 1.58mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고 2mL의 정제수를 첨가한 후 포타슘 펄옥시모노설페이트(1.00g, 1.58mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메탄올을 제거하였고, 5mL의 정제수를 첨가하였다. 그 결과로 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 3회 추출하였고, 유기상들을 합치고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 용매를 제거함으로써 트랜스-3-(7-에틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(65b)(연황색 고체, 227mg, 44.6% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 322.10 [M+1]
단계 3:
4-((9-(트랜스-3-시아노사이클로부틸)-7-에틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물65)
트랜스-3-(7-에틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(65b)(200mg, 0.62mmol) 및 4-아미노-3-메틸-2-플루오로벤즈아미드(중간체2)(538mg, 3.20mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하고 포타슘 tert-부톡사이드(143mg, 1.28mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 30mL의 정제수에 들이부었고, 다량의 황색 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(시스-3-시아노사이클로부틸)-7-에틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물65)(백색 고체, 15mg, 5.9% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.64 (s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.86(d 1H), 7.56-7.54(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.14-5.09(m, 1H), 3.86-3.82(m, 2H), 3.64-3.59(m, 1H), 3.26-3.16(m, 2H), 2.75-2.68(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.22(t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 410.20 [M+1]
실시예66
2-플루오로-4-((9-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물66)
Figure pct00312
Figure pct00313
단계 1:
에틸 2-클로로-4-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (66a)
2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-아민(21.61g, 143.92mmol) 및 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(26.51g, 119.93mmol)을 아세토니트릴(400mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(33.15g, 239.86mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 점진적으로 가열하고 72시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 추출을 위해 물과 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였고, 유기상들을 합치고 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(66a)(갈색 고체, 44.23g, 91.95% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.39 (q, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.36 (t, 3H), 1.12 (d, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 335.10 [M+1]
단계 2:
2-클로로-4-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (66b)
에틸 2-클로로-4-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(66a)(44.23g, 131.42mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(200mL/200mL)에 용해시키고 수산화리튬(11.03g, 262.84mmol)을 거기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발로 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, 2N 염산으로 pH를 1-2로 조절하였으며, 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 물로 세척한 후 건조함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(66b)(갈색 고체, 29.29g, 72.66% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (d, 1H), 1.12 (d, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 307.10 [M+1]
단계 3:
2-클로로-9-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (66c)
2-클로로-4-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(66b)(25.00g, 81.5mmol)을 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 디페닐포스포릴 아지드(24.6g, 89.5mmol) 및 트리에틸아민(9.8g, 97.75mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 또 다른 2시간에 걸쳐 120℃로 점진적으로 가열하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 추출을 위해 물과 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였고, 유기상들을 합치고 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(66c)(백색 고체, 18g, 75% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 2.80-2.73(m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.09 (dd, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 304.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-9-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (66d)
2-클로로-9-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(66c)(500mg, 1.65mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 탄산세슘(536mg, 1.65mmol) 및 디메틸 설페이트(269mg, 2.14mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물을 첨가하고 유기상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였으며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(66d)(백색 고체, 258mg, 49.32% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.06 (d, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 318.10 [M+1]
단계 5:
2-플루오로-4-((9-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물66)
2-클로로-9-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(66d)(100mg, 0.31mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(210mg, 1.26mmol), 탄산세슘(410mg, 1.26mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(43mg, 0.04mmol)을 1,4-디옥산(4mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20/1)로 정제하였으며, Pre-HPLC를 통해 더 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물66)(백색 고체, 40mg, 28.28% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (s, 0.5H), 7.69 (s, 0.5H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 450.20 [M+1]
실시예67
2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물67)
Figure pct00314
Figure pct00315
단계 1:
tert-부틸 (3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트 (67b)
tert-부틸 (3-옥소사이클로펜틸) 카르바메이트(67a)(10g, 50.19mmol)을 60mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 얼음욕에서 수소화붕소나트륨(2.85g, 75.28mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응을 위해 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 공기방울이 나타나지 않을 때가지 포화 NaCl 용액을 천천히 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 tert-부틸 (3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(67b)(황색 유성 액체, 10.10g, 99% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 202.20 [M+1]
단계 2:
3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (67c)
tert-부틸 (3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(67b)(10.10g, 50.18mmol)을 1,4-디옥산 용액(20mL)에 첨가하고 용해될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고, 얼음욕에 위치시키고 4M의 염산-1,4 디옥산 용액(8.75g, 239.87mmol)을 천천히 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드(67c)(흑색 유성 액체, 조생성물, 6.91g, 100% 수율)를 얻었으며, 이것은 다음 단계에 직접 이용되었다.
LC-MS m/z(ESI) = 138.10 [M+1]
단계 3:
에틸 2-클로로-4-((3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (67d)
3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드(67c)(6.91g, 50.22mmol) 및 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(13.32g, 60.26mmol)를 75mL의 아세트로니트릴에 첨가하고 용해될 때까지 실온에서 교반한 후 반응 혼합물에 탄산칼륨(17.35g, 125.54mmol)을 천천히 첨가하고 10시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였고, 물을 첨가하고 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(67d)(황색 유성 액체, 7.78g, 54% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 286.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-4-((3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (67e)
에틸 2-클로로-4-((3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(67d)(7.78g, 27.23mmol)를 50mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 수산화리튬(1.3g, 54.46mmol)을 50mL의 물에 용해시킨 후, 얼음욕에서 수산화리튬 수용액을 THF 용액에 천천히 첨가하고 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, 염산 용액을 이용하여 pH를 약 4로 조절하였으며, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모았고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상 및 여과 잔류물을 합치고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(67e)(연황색 고체, 6.78g, 96% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 258.10 [M+1]
단계 5:
2-클로로-9-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (67f)
2-클로로-4-((3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(67e)(6.0g, 23.29mmol)을 60mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고, 디페닐포스포릴 아지드(6.41g, 23.29mmol) 및 트리에틸아민(2.36g, 23.29mmol)을 얼음욕에서 천천히 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 200mL의 물에 한방울씩 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모으고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(67f)(황색 유성 액체, 5.47g, 92% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 255.10 [M+1]
단계 6:
2-클로로-9-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (67h)
2-클로로-9-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(67f)(2.5g, 9.82mmol) 및 탄산세슘(4.16g, 12.76mmol)을 40mL의 DMF에 용해시키고 반응 혼합물을 얼음욕에서 10분 동안 교반한 후, 디메틸 설페이트(1.24g, 9.82mmol)를 천천히 첨가하고 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 100mL의 물을 첨가하였고, 유기물(organics)을 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기상을 모으고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(67g)(오렌지색 고체, 900mg, 34% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.17-2.10(m, 2H), 1. 92-1.77 (m, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 269.10 [M+1]
단계 7:
2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤조니트릴 (50h)
2-클로로-9-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(67g)(600mg, 2.23mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴(2A)(335mg, 2.23mmol), 탄산세슘(2.18g, 6.70mmol), 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(303mg, 0.34mmol)을 1,4-디옥산(10mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20/1)을 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤조니트릴(67h)(연황색 고체, 460mg, 54% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.05-4.96 (m, 0.5H), 4.83 (d, 0.5H), 4.73-4.64 (m, 0.5H), 4.66 (s, 0.5H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.34 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 3H), 1.96-1.75 (m, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 383.20 [M+1]
단계 8:
2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물67)
2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤조니트릴(67h)(400mg, 1.05mmol) 및 탄산칼륨(43.4mg, 313.81mmol)을 20mL의 디메틸 설폭사이드에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 과산화수소(1.05mL, 10.46mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 분취용 중압 액체 크로마토그래피로 정제한 후 Pre-HPLC를 통해 상기 명칭의 2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시사이클로펜틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물67)를 얻었으며, 이어서 SFC를 이용하여 이것을 화합물 67-1(백색 고체, 70mg, 17% 수율, dr = 99%) 및 화합물 67-2(백색 고체, 58mg, 14% 수율, dr = 99%)로 분리하였다. (OZ), 이동상: CO2/이소프로판올 = 70/30; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 80 bar; 유속: 1 mL/min; 검출기 신호 채널: 220nm@4nm; 200-400 nm 파장에서의 다이오드 어레이 검출기.
화합물 67-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.93-1.76 (m,3H).
LC-MS m/z(ESI) = 400.20 [M+1]
화합물 67-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), ,7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d,1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.64(d, 1H), 4.35 (s,1H), 3.32(s,3H), 2.38-2.31(m,1H), 2.28 (s, 3H), 2.15-2.03(m,3H)1.85-1.80(m, 1H), 1.62-1.57(m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 400.20 [M+1]
실시예68
4-((9-사이클로헥실-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물68)
Figure pct00316
Figure pct00317
단계 1:
에틸 2-클로로-4-(사이클로헥실아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (68a)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(5.0g, 22.6mmol) 및 탄산칼륨(6.2g, 45.2mmol)을 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고, 사이클로헥실아민(2.2g, 22.6mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하였고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-(사이클로헥실아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(68a)(백색 고체, 4.1g, 64% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.64 (s, 1H), 8.53-8.23 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.25-4.05 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.35-1.18 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 284.10 [M+1]
단계 2:
2-클로로-4-(사이클로헥실아미노)피리미딘-5-카르복실산 (68b)
에틸 2-클로로-4-(사이클로헥실아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(68a)(4.1g, 14.4mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(20mL/20mL)에 용해시키고 수산화리튬(691mg, 28.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드퓨란을 제거하였고, pH를 4-5로 조절하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-(사이클로헥실아미노)피리미딘-5-카르복실산(68b)(백색 고체, 3.0g, 81% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.77(s, 1H), 8.76-8.45 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 2.05-1.79 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.42-1.19 (m, 5H).
LC-MS m/z(ESI) = 256.10 [M+1]
단계 3:
2-클로로-9-사이클로헥실-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (68c)
2-클로로-4-(사이클로헥실아미노)피리미딘-5-카르복실산(68b)(3.0g, 11.7mmol)를 디메틸아세트아미드(30mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.18g, 11.7mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(3.22g, 11.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 점진적으로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:10)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-사이클로헥실-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(68c)(백색 고체, 2.2g, 74% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 1.92-1.57 (m, 6H), 1.52-0.93 (m, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 253.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-9-사이클로헥실-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (68d)
2-클로로-9-사이클로헥실-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(68c)(2.2g, 8.7mmol)을 디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(1.1g, 8.7mmol) 및 탄산세슘(4.25g, 13mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 반응 혼합물에 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-사이클로헥실-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(68d)(황색 고체, 1.1g, 48% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 4.22-4.41 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.91-1.60 (m, 5H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 267.10 [M+1]
단계 5:
4-((9-사이클로헥실-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물68)
2-클로로-9-사이클로헥실-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(68d)(200mg, 0.79mmol), 4-아미노-3-메틸-2-플루오로벤즈아미드(292mg, 1.74mmol), 탄산세슘(515mg, 1.58mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(72mg, 0.079mmol)을 디옥산(3mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-사이클로헥실-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물68)(백색 고체, 80mg, 25% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 4.23-4.14 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 5H), 1.55-1.07 (m, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 399.20 [M+1]
실시예69
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물69)
Figure pct00318
Figure pct00319
단계 1:
에틸 2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (69a)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(5.0g, 22.6mmol) 및 탄산칼륨(6.2g, 45.2mmol)을 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고 테트라하이드로-2H-피란-3-아민(2.3g, 22.6mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)로 정제한 후 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(69a)(백색 고체, 4.1g, 64% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 4.37(q, 2H),4.34-4.24 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.40 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 286.10 [M+1]
단계 2:
2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (69b)
에틸 2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(69a)(4.1g, 14.3mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(20mL/20mL)에 용해시키고 수산화리튬(686mg, 28.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 4-5로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척한 후 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(69b)(백색 고체, 3.5g, 95% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.47-3.42 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.58-1.49(m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 258.10 [M+1]
단계 3:
2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (69c)
2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(69b)(3.5g, 13.6mmol)을 디메틸아세트아미드(30mL)에 용해시키고 트리에틸아민(1.37g, 13.6mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(3.74g, 13.6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 점진적으로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:10)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(69c)(백색 고체, 2.2g, 63% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.04-1.39 (m, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 255.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (69d)
2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(69c)(2.2g, 8.7mmol)을 디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(1.1g, 8.7mmol)와 탄산세슘(4.25g, 13mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-사이클로헥실-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(69d)(황색 고체, 1.7g, 73% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.34-3.33(m, 2H), 2.50-2.44 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 269.10 [M+1]
단계 5:
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물69)
2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(69d)(200mg, 0.75mmol), 4-아미노-3-메틸-2-플루오로벤즈아미드(중간체2)(402mg, 1.50mmol), 탄산세슘(489mg, 1.50mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(68mg, 0.075mmol)을 디옥산(3mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물69)를 얻었으며, 이어서 SFC를 이용하여 이것을 화합물 69-1(백색 고체, 32mg, 11% 수율, RT = 12.47 min) 및 화합물 69-2(백색 고체, 33mg, 11% 수율, RT = 14.31 min)로 분리하였다. (OZ), 이동상: CO2/에탄올 = 65/35; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 80 bar; 유속: 1 mL/min; 검출기 신호 채널: 215nm@4.8nm; 200-400 nm 파장에서의 다이오드 어레이 검출기.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.99 (t, 1H), 3.94-3.74 (m, 2H), 3.37(d, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.93 (d, 1H), 1.86-1.59 (m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 401.20 [M+1]
실시예70
2-플루오로-4-((9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물70)
Figure pct00320
Figure pct00321
단계 1:
에틸 2-클로로-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (70a)
에틸 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실레이트(1A)(5.13g, 23.22mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고 탄산칼륨(6.42g, 46.44mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가한 후, 아세토니트릴(10mL)에 시스-4-메톡시사이클로헥산-1-아민(2.00g, 15.48mmol)이 들어 있는 용액을 한방울씩 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 2:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(70a)(백색 고체, 2.00g, 41.26% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 314.10 [M+1]
단계 2:
2-클로로-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (70b)
에틸 2-클로로-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(70a)(2.00g, 6.37mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(15mL/15mL)에 용해시키고 수산화리튬 일수화물(0.80g, 19.12mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 증발시켰고, 2N HCl을 이용하여 pH를 3-4로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 물과 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(70b)(백색 고체, 1.67g, 91.70% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 286.10 [M+1]
단계 3:
2-클로로-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (70c)
2-클로로-4-((시스-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(70b)(1.57g, 5.49mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(16mL)에 용해시키고 트리에틸아민(0.76mL, 5.49mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(1.18mL, 5.49mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 110℃로 가열하고 2.5시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(70c)(백색 고체, 1.70g, 조생성물, 109.47% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 283.00 [M+1]
단계 4:
2-클로로-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (70d)
2-클로로-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(70c)(1.70g, 6.01mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(0.57g, 6.01mmol)와 탄산세슘(3.92g, 12.03mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 교반하였고, 백색 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 물과 석유 에테르로 3회 세척함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(70d)(백색 고체, 1.2g, 67.25% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 297.10 [M+1]
단계 5:
2-플루오로-4-((9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물70)
2-클로로-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(70d)(0.25g, 0.84mmol)을 1,4-디옥산(8mL)에 용해시키고 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(0.57g, 3.37mmol), 탄산세슘(0.41g, 1.26mmol) 및 브레트포스-G3-Pd(0.08g, 0.08mmol)을 실온에서 교반하며 첨가한 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 질소 하에 4시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물70)(백색 고체, 95mg, 26.39% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.26-4.18(m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (d, 2H), 1.65-1.37 (m, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 429.20 [M+1]
실시예71
2-플루오로-4-((9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물71)
Figure pct00322
Figure pct00323
단계 1:
에틸 2-클로로-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (71a)
에틸 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실레이트(1A)(5.13g, 23.22mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고 탄산칼륨(6.42g, 46.44mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가한 후, 아세토니트릴(10mL)에 트랜스-4-메톡시사이클로헥산-1-아민(2.00g, 15.48mmol)이 들어 있는 용액을 한방울씩 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 2:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(71a)(백색 고체, 2.00g, 41.26% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 314.10 [M+1]
단계 2:
2-클로로-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (71b)
에틸 2-클로로-4-(((1R,4R)-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(71a)(2.00g, 6.37mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(15mL/15mL)에 용해시키고 수산화리튬 일수화물(0.80g, 19.12mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 증발시켰고, 2N HCl을 이용하여 pH를 3-4로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 물과 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(71b)(백색 고체, 1.67g, 91.70% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 286.10 [M+1]
단계 3:
2-클로로-9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (71c)
2-클로로-4-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(71b)(1.57g, 5.49mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(16mL)에 용해시키고 트리에틸아민(0.76mL, 5.49mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(1.18mL, 5.49mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 110℃로 가열하고 2.5시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(71c)(백색 고체, 1.70g, 조생성물, 109.47% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.81-1.73 (d, 2H), 1.31-1.18 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 283.00 [M+1]
단계 4:
2-클로로-9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (71d)
2-클로로-9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(71c)(1.70g, 6.01mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(0.57g, 6.01mmol)와 탄산세슘(3.92g, 12.03mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 교반하였고, 백색 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 물과 석유 에테르로 3회 세척함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(71d)(백색 고체, 1.2g, 67.25% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 297.10 [M+1]
단계 5:
2-플루오로-4-((9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물71)
2-클로로-9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(71d)(0.25g, 0.84mmol)을 1,4-디옥산(8mL)에 용해시키고 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(0.57g, 3.37mmol), 탄산세슘(0.41g, 1.26mmol) 및 브레트포스-G3-Pd(0.08g, 0.08mmol)을 실온에서 교반하며 첨가한 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 질소 하에 4시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물71)(백색 고체, 130mg, 36.01% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (d, 2H), 1.79 (d, 2H), 1.34-1.19 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 429.20 [M+1]
실시예72
2-플루오로-4-((9-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물72)
Figure pct00324
Figure pct00325
단계 1:
에틸 2-클로로-4-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (72a)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(5.0g, 22.6mmol) 및 탄산칼륨(6.2g, 45.2mmol)을 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고, 시스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산-1-올(2.9g, 22.6mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였으며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)로 정제한 후 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(72a)(백색 고체, 4.1g, 58% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.82-1.45 (m, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.28 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 314.10 [M+1]
단계 2:
2-클로로-4-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (72b)
에틸 2-클로로-4-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(72a)(4.1g, 13.1mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(20mL/20mL)에 용해시키고 수산화리튬(629mg, 26.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 4-5로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(72b)(백색 고체, 3.5g, 93% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.77(br, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 6H), 1.43-1.40(m, 2H), 1.11 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 286.10 [M+1]
단계 3:
2-클로로-9-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (72c)
2-클로로-4-((시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(72b)(3.5g, 12.2mmol)을 디메틸아세트아미드(30mL)에 용해시키고 트리에틸아민(1.24mL, 12.2mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(3.36mL, 12.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 점진적으로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:10)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(72c)(백색 고체, 1.4g, 41% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 4.22(s, 1H), 4.22-4.02 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 4H), 1.18 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 283.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-9-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (72d)
2-클로로-9-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(72c)(1.4g, 4.9mmol)을 디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(618mg, 4.9mmol)와 탄산세슘(3.2g, 9.8mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(72d)(황색 고체, 502mg, 34% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 297.10 [M+1]
단계 5:
2-플루오로-4-((9-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물72)
2-클로로-9-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8-퓨린-8-온(72d)(250mg, 0.84mmol), 4-아미노-3-메틸-2-플루오로벤즈아미드(중간체2)(282mg, 1.68mmol), 탄산세슘(446mg, 1.68mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(76mg, 0.084mmol)을 디옥산(4mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물72)(백색 고체, 80mg, 22% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.78-2.57 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.68 (d, 2H), 1.49-1.40 (m, 4H), 1.15 (s, 3H).
LC-MS m/z (ESI) = 429.20 [M+1]
실시예73
2-플루오로-4-((9-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (compound 73)
Figure pct00326
Figure pct00327
단계 1:
에틸 2-클로로-4-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (73a)
에틸 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실레이트(1A)(5.00g, 30.18mmol)를 아세토니트릴(30mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(12.51g, 90.55mmol)을 0℃에서 교반하며 첨가한 후, 아세토니트릴(10mL)에 트랜스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올 하이드로클로라이드(10.01g, 45.27mmol)가 들어 있는 용액을 한방울씩 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 2:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(73a)(백색 고체, 4.70g, 49.63% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 5H), 1.62-1.50 (m, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 314.10 [M+1]
단계 2:
2-클로로-4-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (73b)
에틸 2-클로로-4-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(73a)(4.70g, 14.98mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(40mL/20mL)에 용해시키고 수산화리튬 일수화물(1.89g, 44.94mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 증발시켰고, 2N HCl를 이용하여 pH를 3-4로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 물과 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(73b)(백색 고체, 4.20g, 98.15% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 6H), 1.15 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 314.10 [M+1]
단계 3:
2-클로로-9-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (73c)
2-클로로-4-((트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(73b)(4.34g, 15.19mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(30mL)에 용해시키고 트리에틸아민(2.11mL, 15.19mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(3.27mL, 5.19mmol)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 110℃로 가열하고 2.5시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 물과 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(73c)(백색 고체, 1.82g, 42.36% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 283.00 [M+1]
단계 4:
2-클로로-9-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (73d)
2-클로로-9-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(73c)(1.80g, 6.37mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(0.60mL, 6.37mmol)와 탄산세슘(3.11g, 9.55mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 한방울씩 천천히 첨가하였다. 혼합물을 교반하였고, 백색 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 물과 석유 에테르로 3회 세척함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(73d)(백색 고체, 0.80g, 42.34% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.42-2.25 (m, 2H), 1.65 (d, 4H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.26 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 297.10 [M+1]
단계 5:
2-플루오로-4-((9-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물73)
2-클로로-9-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(73d)(0.30g, 1.01mmol)을 1,4-디옥산(8mL)에 용해시키고 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(0.37g, 2.22mmol), 탄산세슘(0.49g, 1.52mmol) 및 브레트포스-G3-Pd(0.09g, 0.10mmol)을 실온에서 교반하며 첨가한 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 질소 하에 4시간 동안 환료시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물73)(연황색 고체, 23mg, 5.31% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.16 (tt, 1H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.63 (d, 4H), 1.49 (td, 2H), 1.14 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 429.20 [M+1]
실시예74
4-((9-(시스-3-시아노사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물74)
Figure pct00328
Figure pct00329
단계 1:
에틸 4-((시스-3-카르바모일사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (74b)
출발물질인 시스-3-((5-(에톡시카르보닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)사이클로부탄-1-카르복실산(74a)(13.0g, 41.8mmol)을 디클로로메탄(130mL)에 첨가하고, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우레아 헥사플루오로포스페이트(19.1g, 50.2mmol) 및 트리에틸아민(16.9g, 167.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 염화암모늄(6.7g, 125.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 50mL의 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하였고, 유기물을 디클로로메탄으로 하였고, 유기층을 농축시키고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시킴으로써 조생성물인 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-((시스-3-카르바모일사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(74b)(황색 점성액, 17.5g, 134.6% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 311.20 [M+1]
단계 2:
에틸 4-((시스-3-시아노사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (74c)
에틸 4-((시스-3-카르바모일사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(74b)(17.5g, 5.64mmol)을 디클로로메탄(130mL)에 첨가하고, 피리딘(13.2g, 167.2mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(26.3g, 125.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 2N 염산으로 반응 혼합물의 pH를 3으로 조절하고 디클로로메탄으로 추출하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시킴으로써 조생성물을 얻은 후, 이것을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 5:1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-((시스-3-시아노사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(74c)(백색 고체, 3.5g, 21.2% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 2H), 1.38(t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 293.20 [M+1]
단계 3:
4-((시스-3-시아노사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산 (74d)
에틸 4-((시스-3-시아노사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(74c)(3.5g, 11.9mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)과 물(20mL)의 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬(691mg, 28.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 4-5로 조절하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((시스-3-시아노사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산(74d)(백색 고체, 3.0g, 94.6% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (br, 1H) 8.58 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.74-2.65(m, 2 H), 2.47 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 265.10 [M+1]
단계 4:
시스-3-(2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴 (74e)
4-((시스-3-시아노사이클로부틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산(74d)(3.0g, 11.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.18g, 11.7mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(3.22g, 11.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 점진적으로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 5:1 내지 1:10)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 시스-3-(2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(74e)(백색 고체, 2.7g, 90.9% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.90-4.02 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 262.10 [M+1]
단계 5:
시스-3-(7-메틸-2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴 (74f)
시스-3-(2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(74e)(500mg, 19.1mmol)을 디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(2.4g, 19.1mmol) 및 탄산세슘(12.5g, 38.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 50mL의 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 감압 하에 회전증발을 이용하여 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 시스-3-(7-메틸-2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(74f)(백색 고체, 457mg, 86.7% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 4.90-4.02 (m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.30-3.23(m, 2H), 3.25-3.18(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.76-2.71(m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 276.10 [M+1]
단계 6:
시스-3-(7-메틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴 (74g)
시스-3-(7-메틸-2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(74f)(457mg, 1.66mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고 2mL의 정세수를 첨가한 후, 포타슘 펄옥시모노설페이트(1.02g, 1.66mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메탄올을 제거하였고, 5mL의 정제수를 첨가하였다. 그 결과로 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 3회 추출하였고, 유기상들을 합치고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 용매를 제거함으로써 상기 명칭의 화합물인 시스-3-(7-메틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(74g)(연황색 고체, 197mg, 38.6% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 308.10 [M+1]
단계 7:
4-((9-(시스-3-시아노사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물74)
시스-3-(7-메틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(74g)(197mg, 0.64mmol) 및 4-아미노-3-메틸-2-플루오로벤즈아미드(538mg, 3.20mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시킨 후, 질소 퍼지를 수행하고 포타슘 tert-부톡사이드(143mg, 1.28mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 30mL의 정제수에 들이부었고, 다량의 황색 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(시스-3-시아노사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물74)(백색 고체, 25mg, 10.0% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.63 (s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.87(d 1H), 7.56-7.54(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.14-5.09(m, 1H), 3.64-3.59(m, 1H), 3.29(s, 3H), 3.26-3.16(m, 2H), 2.75-2.68(m, 2H), 2.30(s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 396.20 [M+1]
실시예 75
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미데릴(benzamiderile) (화합물75)
Figure pct00330
Figure pct00331
단계 1:
에틸 (S)-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (75a)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(5g, 5.35mmol) 및 탄산칼륨(1.4g, 22.6mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민(660mg, 5.35mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 유기물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)로 정제한 후 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 (S)-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(75a)(백색 고체, 2.2g, 36% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.39 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 272.00 [M+1]
단계 2:
(S)-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (75b)
에틸 (S)-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(75a)(2.2g, 8.1mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(5mL/5mL)에 용해시키고 수산화리튬(681mg, 16.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 4-5로 조절하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 (S)-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(75b)(백색 고체, 1.7g, 89% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 13.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 1H), 1.87-1.86 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 244.20 [M+1]
단계 3:
(S)-2-클로로-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (75c)
(S)-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(75b)(1.7g, 7mmol)을 디메틸아세트아미드(10mL)에 용해시키고 트리에틸아민(707mg, 7mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(1.9g, 7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 점진적으로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:6)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 (S)-2-클로로-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(75c)(백색 고체, 1.4g, 87% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.12-4.06 (dd, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.88-3.87 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 241.20 [M+1]
단계 4:
(S)-2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (75d)
(S)-2-클로로-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(75c)(1.4g, 5.8mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(735mg, 5.8mmol)와 탄산세슘(2.85g, 8.7mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 (S)-2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(75d)(백색 고체, 1.2g, 85% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.13-4.07 (dd, 1H), 3.98 (t, 1H),3.90-3.84 (m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.28-2.27 (m,1H).
LC-MS m/z(ESI) = 255.20 [M+1]
단계 5:
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미데릴 (화합물75)
(S)-2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(57d)(200mg, 0.78mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(264mg, 1.57mmol), 탄산세슘(770mg, 2.36mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(71.4mg, 0.078mmol)을 디옥산(3mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 (S)-2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미데릴(화합물75)(백색 고체, 58mg, 19% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H),7.55 (d, 1H), 7.44(d, 2H), 4.95-5.02 (m, 1H), 4.07-4.13 (dd, 1H), 3.91-3.99(m,2H), 3.82-3.85(m,1H),3.32 (s, 3H), 2.44-2.50(m, 1H), 2.28(S, 3H), 2.20-2.27(m, 1 H).
LC-MS m/z(ESI) = 387.10 [M+1]
실시예 76
(R)-2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미데릴 (화합물76)
Figure pct00332
Figure pct00333
단계 1:
에틸 (R)-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (76a)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(5g, 5.35mmol) 및 탄산칼륨(1.4g, 22.6mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, (R)-테트라하이드로퓨란-3-아민(660mg, 5.35mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 유기물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)로 정제한 후 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 (R)-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(76a)(백색 고체, 4.3g, 65% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 2.43-2.34 (m,1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.39 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 272.00 [M+1]
단계 2:
(R)-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (76b)
에틸 (R)-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(76a)(4.3g, 15.8mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(5mL/5mL)에 용해시키고 수산화리튬(1.3g, 31.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 4-5로 조절하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 (R)-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(76b)(백색 고체, 2.9g, 87% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 13.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d,1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 244.20 [M+1]
단계 3:
(R)-2-클로로-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (76c)
(R)-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(76b)(2.9g, 11.9mmol)을 디메틸아세트아미드(20mL)에 용해시키고 트리에틸아민(1.2g, 11.9mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(3.3g, 11.9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 점진적으로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:6)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 (R)-2-클로로-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(76c)(백색 고체, 2.2g, 68% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.13-4.07 (dd, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 241.20 [M+1]
단계 4:
(R)-2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (76d)
(R)-2-클로로-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(76c)(2.2g, 9.1mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(1.1g, 9.1mmol)와 탄산세슘(4.5g, 13.7mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 (R)-2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(76d)(백색 고체, 1.7g, 82% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.13-4.08 (dd, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.26-2.20 (m,1H).
LC-MS m/z(ESI) = 255.20 [M+1]
단계 5:
(R)-2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미데릴 (화합물76)
(R)-2-클로로-7-메틸-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(76d)(200mg, 0.78mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(264mg, 1.57mmol), 탄산세슘(770mg, 2.36mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(71.4mg, 0.078mmol)을 디옥산(3mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 (R)-2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미데릴(화합물76)(백색 고체, 31mg, 14.6% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H),7.54 (d, 1H), 7.44(d, 2H), 4.94-5.02 (m, 1H), 4.06-4.12 (dd, 1H), 3.87-3.98(m,2H), 3.82-3.85(m,1H),3.32 (s, 3H), 2.43-2.45(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.19-2.22(m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 387.10 [M+1]
실시예77
4-((9-(시스-4-시아노사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물77)
Figure pct00334
Figure pct00335
단계 1:
tert-부틸(시스-4-카르바모일사이클로헥실)카르바메이트 (77b)
시스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복실산(77a)(5.0g, 20.5mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트(9.4g, 24.7mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민(10.5g, 82mmol)과 염화암모늄(3.3g, 61.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 10mL의 물을 첨가하였고, 유기상을 분리하여 포화 식염수로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 실리카 겔과 혼합함으로써 샘플을 제작한 후, 이것을 정상 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 생성물을 얻었고, 이 생성물을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 tert-부틸(시스-4-카르바모일사이클로헥실)카르바메이트(77b)(백색 고체, 3.5g, 71% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 243.30 [M+1]
단계 2:
tert-부틸(시스-4-시아노사이클로헥실)카르바메이트 (77c)
tert-부틸(시스-4-카르바모일사이클로헥실)카르바메이트(77b)(3.5g, 14.4mmol)을 70mL의 피리딘에 용해시켰다. 이 용액을 얼음욕에서 냉각시킨 후 포스포러스 옥시클로라이드(7.7mL)를 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 얼음욕에서 20mL의 물을 첨가하였고, 그 결과로 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기상을 산수(acid water)로 7회 세척하고 포화 식염수로 2회 최종 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 건조 상태로 농축시킴으로써 상기 화합물인 tert-부틸(시스-4-시아노사이클로헥실)카르바메이트(77c)(황색 고체, 1.5g, 36% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 6.90 (d, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.01-2.99 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.37(s, 3H),1.34-1.32(m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 225.30 [M+1]
단계 3:
시스-4-아미노사이클로헥산-1-카르보니트릴 (77d)
tert-부틸(시스-4-시아노사이클로헥실)카르바메이트(77c)(1.5g, 6.7mmol)를 염화수소가 들어 있는 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시켰고, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하고 건조 상태로 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 시스-4-아미노사이클로헥산-1-카르보니트릴(77d)(백색 고체, 1g, 90% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 125.30 [M+1]
단계 4:
에틸 2-클로로-4-(시스-4-시아노사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (77e)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(1.48g, 6.7mmol) 및 탄산칼륨(1.38g, 10mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시켰고, 시스-4-아미노사이클로헥산-1-카르보니트릴(77d)(1g, 6.7mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였으며, 유기상을 포화 식염수로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-(시스-4-시아노사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(77e)(백색 고체, 589mg, 60% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.11-3.09 (m, 1H), 1.92-1.73 (m, 6H), 1,63-1.54 (m, 2H), 1.47(t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 310.20 [M+1]
단계 5:
2-클로로-4-((시스-4-시아노사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (77f)
에틸 2-클로로-4-(시스-4-시아노사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(77e)(589mg, 1.9mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(4mL/4mL)에 용해시키고 수산화리튬(160mg, 3.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 4-5로 조절하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((시스-4-시아노사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(77f)(백색 고체, 490mg, 86% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 13.83 (s, 1H), 8.62-8.60 (d, 2H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.10 (t, 1H), 1.94-1.73 (m, 6H), 1.60-1.56 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 282.30 [M+1]
단계 6:
시스-4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴 (77g)
2-클로로-4-((시스-4-시아노사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(77f)(490mg, 1.75mmol)를 디메틸아세트아미드(10mL)에 용해시키고 트리에틸아민(176mg, 1.75mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(481mg, 1.75mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 점진적으로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:10)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 시스-4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴(77g)(백색 고체, 436mg, 68% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 11.64 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.44-2.39(m, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 278.30 [M+1]
단계 7:
시스-4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴 (77h)
시스-4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴(77g)(1.6g, 5.77mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(728mg, 5.77mmol) 및 탄산세슘(2.8g, 8.65mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 10mL의 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 시스-4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴(77h)(황색 고체, 1.25g, 75% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.00 (d, 2H),1.80-1.73 (m, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 292.30 [M+1]
단계 8:
4-((9-(시스-4-시아노사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물77)
시스-4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴(77h)(100mg, 0.34mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(52mg, 0.34mmol), 탄산세슘(332mg, 1.02mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(31mg, 0.034mmol)을 디옥산(2mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(시스-4-시아노사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물77)(백색 고체, 44mg, 29.3% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.44-2.47 (m, 2H), 2.26(s, 3 H), 2.02 (d, 2H), 1.67-1.81 (m, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 424.20 [M+1]
실시예78
4-((9-(시스-4-시아노사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-3-메틸벤조니트릴 (화합물78)
Figure pct00336
Figure pct00337
시스-4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴(77h)(200mg, 0.68mmol), 4-아미노-3-메틸벤조니트릴(5a)(90.7mg, 0.68mmol), 탄산세슘(664mg, 2mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(62mg, 0.068mmol)을 디옥산(3mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(시스-4-시아노사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-3-메틸벤조니트릴(화합물78)(백색 고체, 120mg, 60% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H),7.48 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.50-2.48 (m,2H), 2.32 (s,3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 406.20 [M+1]
실시예79
4-((9-(트랜스-4-시아노사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물79)
Figure pct00338
Figure pct00339
단계 1:
tert-부틸(트랜스-4-카르바모일사이클로헥실)카르바메이트 (79b)
트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복실산(79a)(5.0g, 20.5mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트(9.4g, 24.7mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민(10.5g, 82mmol)과 염화암모늄(3.3g, 61.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 10mL의 물을 첨가하였고, 유기상을 분리하여 포화 식염수로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분취용 중압 액체 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 tert-부틸(트랜스-4-카르바모일사이클로헥실)카르바메이트(79b)(백색 고체, 4.4g, 83% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 243.30 [M+1]
단계 2:
tert-부틸(트랜스-4-시아노사이클로헥실)카르바메이트 (79c)
트랜스-부틸(시스-4-카르바모일사이클로헥실)카르바메이트(79b)(4.4g, 18.0mmol)을 70mL의 피리딘에 용해시켰다. 이 용액을 얼음욕에서 냉각시킨 후 포스포러스 옥시클로라이드(7.7mL)를 반응 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 얼음욕에서 20mL의 물을 첨가하였고, 그 결과로 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기상을 산수(acid water)로 7회 세척하고 포화 식염수로 2회 최종 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축함으로써 상기 화합물인 tert-부틸(트랜스-4-시아노사이클로헥실)카르바메이트(79c)(황색 고체, 1.2g, 30% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 6.80 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 2H),1.77-1.73 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.21-1.11 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 225.30 [M+1]
단계 3:
트랜스-4-아미노사이클로헥산-1-카르보니트릴 (79d)
tert-부틸(시스-4-시아노사이클로헥실)카르바메이트(79c)(1.2g, 9.6mmol)를 염화수소가 들어 있는 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시켰고, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 트랜스-4-아미노사이클로헥산-1-카르보니트릴(79d)(백색 고체, 660mg, 60% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 125.30 [M+1]
단계 4:
에틸 2-클로로-4-(트랜스-4-시아노사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (79e)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(1.4g, 5.35mmol) 및 탄산칼륨(1.4g, 10.7mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시켰고, 트랜스-4-아미노사이클로헥산-1-카르보니트릴(79d)(660mg, 5.35mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였으며, 유기상을 포화 식염수로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-(트랜스-4-시아노사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(79e)(백색 고체, 810mg, 62% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 4.30 (q, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 4.04-3.67 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.47-1.37(m, 2H), 1.30(t,3H).
LC-MS m/z(ESI) = 310.20 [M+1]
단계 5:
2-클로로-4-((트랜스-4-시아노사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (79f)
에틸 2-클로로-4-(트랜스-4-시아노사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(79e)(810mg, 2.6mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(4mL/4mL)에 용해시키고 수산화리튬(247mg, 5.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 4-5로 조절하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((트랜스-4-시아노사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(79f)(백색 고체, 790mg, 86% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 4.01-3.87 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 282.30 [M+1]
단계 6:
트랜스-4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴 (79g)
2-클로로-4-((트랜스-4-시아노사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(79f)(730mg, 2.6mmol)을 디메틸아세트아미드(10mL)에 용해시키고 트리에틸아민(263mg, 2.6mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(715mg, 2.6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 점진적으로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:10)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 트랜스-4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴(79g)(백색 고체, 553mg, 68% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 4H), 1.82-1.68 (m, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 278.30 [M+1]
단계 7:
트랜스-4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴 (79h)
트랜스-4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴(79g)(553mg, 2mmol)을 디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(252mg, 2mmol) 및 탄산세슘(977mg, 3mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 10mL의 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 트랜스-4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴(79h)(황색 고체, 420mg, 72% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 292.30 [M+1]
단계 7:
4-((9-(트랜스-4-시아노사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물79)
트랜스-4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴(79h)(100mg, 0.34mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(52mg, 0.34mmol), 탄산세슘(332mg, 1.02mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(31mg, 0.034mmol)을 디옥산(2mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(트랜스-4-시아노사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물79)(백색 고체, 57mg, 36.2% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.25-2.34 (m, 5H), 2.15(d, 2 H), 1.83 (d, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 424.20 [M+1]
실시예80
4-((9-(트랜스-4-시아노사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-3-메틸벤조니트릴 (화합물80)
Figure pct00340
Figure pct00341
트랜스-4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로헥산-1-카르보니트릴(79h)(200mg, 0.68mmol), 4-아미노-3-메틸벤조니트릴(5a)(90.7mg, 0.68mmol), 탄산세슘(664mg, 2mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(62mg, 0.068mmol)을 디옥산(3mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(트랜스-4-시아노사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-3-메틸벤조니트릴(화합물80)(백색 고체, 120mg, 60% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, 1H),7.68 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.67-2.60 (m,1H), 2.32 (s,3H), 2.31-2.27(m, 2H), 2.24-2.07(m, 2H), 1.76 (dd, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 406.20 [M+1]
실시예81
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(피페리딘-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물81)
Figure pct00342
Figure pct00343
단계 1:
에틸 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (81a)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(5g, 22.6mmol)와 탄산칼륨(6.2g, 45.2mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(4.5g, 22.6mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)로 정제한 후 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(81a)(백색 고체, 8.2g, 95% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 4.33-4.28 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.85 (d, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32-1.29 (m, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 385.10 [M+1]
단계 2:
4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (81b)
에틸 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(81a)(8.2g, 21.3mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(10mL/5mL)에 용해시키고 수산화리튬 일수화물(1.8g, 42.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 증발시켰고, pH를 4-5로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(81b)(백색 고체, 7g, 86% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.91-1.73 (m, 3H), 1.41(s, 9H).
LC-MS m/z(ESI) = 357.10 [M+1]
단계 3:
tert-부틸 4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (81c)
4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(81b)(7g, 19.6mmol)을 디메틸아세트아미드(10mL)에 용해시키고 트리에틸아민(1.96g, 19.6mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(5.4g, 19.6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 점진적으로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:10)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 tert-부틸 4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)피페리딘-1-카르복실레이트(81c)(백색 고체, 6.4g, 87% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
LC-MS m/z(ESI) = 354.10 [M+1]
단계 4:
tert-부틸 4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (81d)
tert-부틸 4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)피페리딘-1-카르복실레이트(81c)(6.4g, 18.1mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(2.28g, 18.1mmol)와 탄산세슘(8.5g, 27.1mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 여과함으로써 상기 명칭의 화합물인 tert-부틸 4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)피페리딘-1-카르복실레이트(81d)(백색 고체, 5.4g, 79% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.33-2.19 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
LC-MS m/z(ESI) = 368.10 [M+1]
단계 5:
tert-부틸 4-(2-((4-카르바모일-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (81e)
tert-부틸 4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)피페리딘-1-카르복실레이트(81d)(200mg, 0.54mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(181mg, 0.54mmol), 탄산세슘(528mg, 1.08mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(50mg, 0.054mmol)을 디옥산(3mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 60/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 tert-부틸 4-(2-((4-카르바모일-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)피페리딘-1-카르복실레이트(81e)(백색 고체, 119mg, 58% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.10 (dd, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.75 (d, 2H), 1.40 (s, 9 H).
LC-MS m/z(ESI) = 500.20 [M+1]
단계 6:
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(피페리딘-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물81)
tert-부틸 4-(2-((4-카르바모일-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)피페리딘-1-카르복실레이트(81e)(119mg, 0.23mmol)을 50mL 1구 플라스크에 넣고, 여기에 에틸 아세테이트 하이드로클로라이드 2M(10mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 Pre-HPLC를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(피페리딘-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물81)(백색 고체, 32mg, 23% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 400.20 [M+1]
실시예82
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물82)
Figure pct00344
Figure pct00345
단계 1:
2-클로로-7-메틸-9-(피페리딘-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (82a)
tert-부틸 4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)피페리딘-1-카르복실레이트(81d)(2g, 5.4mmol)을 반응 플라스크에 넣고, 2M 염산-에틸 아세테이트 용액(10mL)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-7-메틸-9-(피페리딘-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온의 염산염(82a)(백색 고체, 1.4g, 91% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.62- 2.50 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 268.10 [M+1]
단계 2:
2-클로로-7-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (82b)
2-클로로-7-메틸-9-(피페리딘-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(82a)(1.4g, 5.4mmol)을 메탄올(20mL)에 용해시키고 4A 분자체(molecular sieve)(100mg)를 첨가한 후 폴리포름알데하이드(783mg, 27mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)(1g, 16.2mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-7-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(82b)(백색 고체, 600mg, 62% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.92 (d, 2H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 282.10 [M+1]
단계 3:
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물82)
2-클로로-7-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(82b)(150mg, 0.53mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(178mg, 1.06mmol), 탄산세슘(518mg, 1.59mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(48mg, 0.053mmol)을 디옥산(3mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20/1)로 정제한 후 Pre-HPLC를 수행함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물82)(백색 고체, 20mg, 18% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93-7.89 (d, 1H), 7.58-7.55 (d, 1H),7.22 (s,2H), 3.34 (s, 3H), 2.95-2.92 (d, 2H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.72-1.68 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 414.20 [M+1]
실시예83
4-((9-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물83)
Figure pct00346
Figure pct00347
단계 1:
에틸 2-클로로-4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (83a)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(6.5g, 29.41mmol)와 4,4-디플루오로사이클로헥사-1-아민 하이드로클로라이드(5.0g, 29.41mmol)를 아세토니트릴(100mL)에 용해시키고 탄산칼륨(10.16g, 73.52mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과한 후 여과 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(83a)(백색 고체, 8.0g, 85.10% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 6H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS m/z (ESI) = 320.10 [M+l]
단계 2:
2-클로로-4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (83b)
에틸 2-클로로-4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(83a)(4g, 12.47mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(50mL/50mL)에 용해시키고 수산화리튬(597mg, 24.94mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, 2N 염산으로 pH를 약 5로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 석유 에테르로 2회 세척하고 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(83b)(백색 고체, 3.4g, 91.53% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 4.22-4.06 (m, 1H), 2.12-1.89 (m, 6H), 1.72-1.56 (m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 292.00 [M+l]
단계 3:
2-클로로-9-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (83c)
2-클로로-4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(83b)(3.34g, 11.45mmol)을 디메틸아세트아미드(50mL)에 용해시키고 트리에틸아민(1.6g, 11.45mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(1.22mL, 11.45mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 점진적으로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었다. 여과를 통해 고체를 모으고 물로 3회 세척하였고, 진공 조건에서 농축 및 건조를 수행함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(83c)(백색 고체, 2.2g, 78.5% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 2.17-1.94 (m, 6H), 1.87-1.80 (m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 289.10 [M+l]
단계 4:
2-클로로-9-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (83d)
2-클로로-9-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(83c)(2.62g, 9.08mmol)을 디메틸포름아미드(50mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(1.14g, 9.08mmol)와 탄산세슘(4.44g, 13.61mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-7-메틸-9-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(83d)(백색 고체, 2.2g, 80% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.21-2.01 (m, 6H), 1.90-1.79 (m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 303.10 [M+l]
단계 5:
4-((9-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물83)
2-클로로-7-메틸-9-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(83d)(150mg, 0.495mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(166.6mg, 0.991mmol), 탄산세슘(323mg, 0.991mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(45mg, 0.05mmol)을 디옥산에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물83)(백색 고체, 30mg, 14% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18-1.94 (m, 6H), 1.87-1.81 (m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 435.10 [M+l]
실시예84
2-플루오로-4-((9-((3aR,6aS)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물84)
Figure pct00348
Figure pct00349
단계 1:
(3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5(3H)-온 (84b)
(3as,6as)-테트라하이드로피렌-2,5(1H,3H)-디온(84a)(20g, 145mmol)과 p-톨루엔설폰산(2.7g, 14.5mmol)을 건조 반응 플라스크에 넣고 톨루엔(250mL)에 용해시켰고, 에틸렌 글리콜(7.3mL, 130mmol)을 120℃에서 한방울씩 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 4/1)를 통해 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 (3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5(3H)-온(84b)(연황색 액체, 10.8g, 40.88% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z (ESI) = 183.10 [M+1]
단계 2:
(3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-아민 (84c)
(3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5(3H)-온(84b)(10.8g, 59mmol)을 메탄올(100mL)에 용해시키고, 암모늄 아세테이트(45g, 590mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(5.5g, 88.5mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 더 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 10/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 (3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-아민(84c)(조생성물, 황색 액체, 5.5g, 17.82% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z (ESI) = 184.10 [M+1]
단계 3:
에틸 2-클로로-4-(((3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (84d)
(3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-아민(84c)(5.5g, 30.03mmol)과 탄산칼륨(12.4g, 90.1mmol)을 아세토니트릴(100mL)과 잘 혼합하고, 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(9.9g, 45.05mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 모으고 농축하였으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 8/1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-(((3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(84d)(연황색 고체, 0.74g, 6.70% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z (ESI) = 368.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-4-(((3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (84e)
에틸 2-클로로-4-(((3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(84d)(0.74g, 2.01mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(1/1, 40mL)에 용해시키고 수산화리튬 일수화물(0.24g, 6.03mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, 2N 염산으로 pH를 약 3으로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 모아 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-(((3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(84e)(백색 고체, 0.5g, 73.20% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z (ESI) = 340.10 [M+1]
단계 5:
2-클로로-9-((3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (84f)
2-클로로-4-(((3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(84e)(0.5g, 1.47mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(0.41g, 1.47mmol)를 건조 반응 플라스크에 넣고 N,N-디메틸아세트아미드(20mL)에 용해시켰고, 트리에틸아민(0.2mL, 1.47mmol)을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온으로 데우고 30분 동안 교반하였고, 이어서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 6배 체적의 얼음물에 들이부었고, 연황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 물(60mL)로 세척하고 건조함으로써 타겟 화합물인 2-클로로-9-((3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(84f)(연황색 고체, 0.38g, 76.77% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z (ESI) = 337.10 [M+1]
단계 6:
2-클로로-9-((3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (84g)
2-클로로-9-((3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(84f)(0.38g, 1.13mmol), 디메틸 설페이트(0.14g, 1.13mmol) 및 탄산세슘(0.55g, 1.69mmol)을 건조 반응 플라스크에 넣고 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하였고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 합치고 건조 및 농축함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-((3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(84g)(황색 액체, 조성생물, 0.68g, 174% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z (ESI) = 351.10 [M+1]
단계 7:
2-클로로-9-((3aR,6aS)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (84h)
2-클로로-9-((3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(84g)(0.39g, 1.13mmol, 이론상)을 테트라하이드로퓨란/메탄올(10/1, 11mL)에 용해시키고, 묽은 염산(3.8mL, 3 mol/L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 후 농축시켜 테트라하이드로퓨란 및 메탄올을 제거하였고, 포화 중탄산나트륨으로 pH를 약 8로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 합치고 건조 및 농축함으로써 황색 고체(0.37g)를 얻은 후, 이것을 테트라하이드로퓨란/메탄올(10/1, 11mL)에 용해시키고 소듐 보로하이드라이드(0.05g, 1.35mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응계를 물(0.5mL)로 ??칭하였고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1/2)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-((3aR,6aS)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(84h)(백색 고체, 0.27g, 77.38% 수율)을 얻었다.
단계 8:
2-플루오로-4-((9-((3aR,6aS)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물84)
2-클로로-9-((3aR,6aS)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(84h)(0.19g, 0.61mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(0.41g, 2.46mmol), 탄산세슘(0.8g, 2.46mmol) 및 브레트포스 G3 Pd(56mg, 0.061mmol)를 1,4-디옥산(20mL)에 용해시키고, 이 계(system)를 질소로 3회 퍼지(purging)하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-((3aR,6aS)-5-하이드록시옥타하이드로펜탈렌-2-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물84)(백색 고체, 0.14g, 52.10% 수율)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.37-1.28 (m, 3H), 1.23 (d, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 441.20 [M+1]
실시예85
4-((9-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물85)
Figure pct00350
Figure pct00351
단계 1:
8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 옥심 (85b)
8-옥타바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(85a)(1.4g, 11.1mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(925mg, 13.3mmol) 및 탄산칼륨(3.1g, 22.2mmol)을 에탄올/물(10/5 mL) 용매 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 에탄올을 제거하였고, 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 옥심(85b)(연황색 고체, 조생성물, 1.56g, 100% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 142.10 [M+1]
단계 2:
8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (85c)
8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 옥심(85b)(1.5g, 10.64mmol)을 메탄올(30mL)에 용해시키고 염화니켈 6수화물(2.53g, 10.64mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한 후 -30℃로 냉각하였다. 소듐 보로하이드라이드(6.0g, 159.6mmol)을 천천히 첨가한 후 반응 혼합물을 실온으로 천천히 데우고 밤새 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(85c)(연황색 오일, 639mg, 45% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 128.10 [M+1]
단계 3:
에틸 4-((8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (85d)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(1.1g, 5.03mmol) 및 탄산칼륨(1.74g, 12.58mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(85c)(639mg, 5.03mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물(30mL)을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 물로 3회 세척하고 건조함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-((8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(85d)(백색 고체, 1.01g, 64.3% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 4.38-4.31 (m, 4H), 4.30-4.24 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.66 (d, 2H), 1.32 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 312.10 [M+1]
단계 4:
4-((8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (85e)
에틸 4-((8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(85d)(1.0g, 3.21mmol)를 10mL의 테트라하이드로퓨란 및 5mL의 물에 용해시키고, 수산화리튬(308mg, 12.83mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 약 4로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축 및 건조함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(85e)(백색 고체, 808mg, 87.9% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.83 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.29-4.22 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 4H), 1.65 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 284.20 [M+1]
단계 5:
9-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-클로로-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (85f)
4-((8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(85e)(808mg, 2.85mmol)을 디메틸아세트아미드(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(288mg, 2.85mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(784mg, 2.85mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 점진적으로 가열하고 1.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 5:1 내지 1:10)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-클로로-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(85f)(백색 고체, 653mg, 71% 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 281.10 [M+1]
단계 6:
9-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (85g)
9-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-클로로-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(85f)(653mg, 2.33mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(293mg, 2.33mmol)와 탄산세슘(1.52g, 4.65mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 30mL의 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 유기상을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(85g)(백색 고체, 533mg, 81.6% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 8.34 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.79 (t, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 295.20 [M+1]
단계 7:
4-((9-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물85)
9-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(85g)(100mg, 0.34mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(57mg, 0.34mmol), 탄산세슘(221mg, 0.68mmol) 및 브레트포스 Pd G3(31mg, 0.034mmol)을 디옥산에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물85)(백색 고체, 41mg, 28.9% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.53-4.37 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.67 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 427.20 [M+1]
실시예 86
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물86)
Figure pct00352
Figure pct00353
단계 1:
2-옥사스피로[3.5]노난-7-온 옥심 (86b)
2-옥사스피로[3.5]노난-7-온(86a)(1.5g, 10.7mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(744mg, 10.7mmol) 및 탄산칼륨(2.95g, 21.4mmol)을 에탄올/물(10/5 mL)의 용매 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-옥사스피로[3.5]노난-7-온 옥심(86b)(연황색 고체, 조생성물, 1.45g, 89% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 156.10 [M+1]
단계 2:
2-옥사스피로[3.5]노난-7-아민 (86c)
2-옥사스피로[3.5]노난-7-온 옥심(86b)(1.45g, 9.34mmol)을 메탄올(30mL)에 용해시키고 염화니켈 6수화물(2.22g, 9.34mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한 후 -30℃로 냉각하였다. 소듐 보로하이드라이드(5.3g, 140.1mmol)을 천천히 첨가한 후 반응 혼합물을 실온으로 천천히 데우고 밤새 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-옥사스피로[3.5]노난-7-아민(86c)(연황색 오일, 481mg, 37.6% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 142.20 [M+1]
단계 3:
에틸 4-((2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (86d)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(753mg, 3.41mmol) 및 탄산칼륨(940mg, 6.81mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(86c)(481mg, 3.41mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 20시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물(30mL)을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 물로 3회 세척하고 농축함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-((2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(86d)(백색 고체, 640mg, 57.6% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 4.34-4.29 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 3.98-3.89 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.65- 1.56 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 326.20 [M+1]
단계 4:
4-((2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (86e)
에틸 4-((2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(86d)(640mg, 1.96mmol)를 10mL의 테트라하이드로퓨란 및 5mL의 물에 용해시키고, 수산화리튬(189mg, 7.86mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 약 4로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(86e)(백색 고체, 518mg, 88.5% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.97-3.84 (m, 1H), 1.99 (d, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 298.10 [M+1]
단계 5:
2-클로로-9-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (86f)
4-((2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(86e)(518mg, 1.74mmol)을 디메틸아세트아미드(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(175mg, 1.74mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(479mg, 1.74mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 점진적으로 가열하고 1.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 5:1 내지 1:10)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(86f)(백색 고체, 353mg, 72.8% 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.15-4.08 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 4H), 1.69 (d, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 295.10 [M+1]
단계 6:
2-클로로-7-메틸-9-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (86g)
2-클로로-9-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(86f)(353mg, 1.18mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(150mg, 1.18mmol)와 탄산세슘(464g, 3.36mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 30mL의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-7-메틸-9-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(86g)(백색 고체, 313mg, 85.5% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.22- 4.08 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.22-2.05 (m, 4H), 1.69 (d, 2H), 1.64-1.50 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 309.20 [M+1]
단계 7:
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물86)
2-클로로-7-메틸-9-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(86g)(60mg, 0.194mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(33mg, 0.194mmol), 탄산세슘(127mg, 0.39mmol) 및 브레트포스 Pd G3(17mg, 0.019mmol)을 디옥산에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물86)(백색 고체, 21mg, 24.7% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (d, 4H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.53 (t, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 441.20 [M+1]
실시예87
2-플루오로-4-((9-(6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물87)
Figure pct00354
Figure pct00355
단계 1:
6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-올 하이드로클로라이드 (87b)
tert-부틸 (6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트(87a)(2g, 8.80mmol)를 4M 염화수소-1,4-디옥산(15mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 1,4-디옥산 용액을 증발시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-올 하이드로클로라이드(87b)(연황색 고체, 조생성물, 1.44g, 100% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 163.10 [M+1]
단계 2:
에틸 2-클로로-4-((6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (87c)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(2.92g, 13.20mmol) 및 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-올 하이드로클로라이드(87b)(1.44g, 8.80mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.65g, 26.40mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 4:1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(87c)(백색 고체g, 1.36g, 49.57% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 4.02-3.93 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 312.10 [M+1]
단계 3:
2-클로로-4-((6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (87d)
에틸 2-클로로-4-((6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(87c)(1.0g, 3.21mmol)를 10mL의 테트라하이드로퓨란 및 10mL의 물에 용해시키고, 수산화리튬(269mg, 6.42mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, 2N 염산을 이용하여 pH를 5로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르로 2회 세척하고 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(87d)(760mg, 백색 고체, 83.52% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 284.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-9-(6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (87e)
2-클로로-4-((6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(87d)(760mg, 2.68mmol)을 디메틸아세트아미드(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.37mL, 2.68mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(0.57mL, 2.68mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 점진적으로 가열하고 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었다. 여과를 통해 고체를 모으고 물로 3회 세척한 후 농축 및 건조함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(87e)(580mg, 백색 고체, 77.13% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 281.10 [M+1]
단계 5:
2-클로로-9-(6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (87f)
2-클로로-9-(6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(87e)(580mg, 2.07mmol)을 디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(260mg, 2.07mmol)와 탄산세슘(1.3g, 4.13mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(87f)(380mg, 백색 고체, 62.40% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 3H), 1.93-1.87 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 295.10 [M+1]
단계 6:
2-플루오로-4-((9-(6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물87)
2-클로로-9-(6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(87f)(130mg, 0.44mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(222mg, 1.32mmol), 탄산세슘(311mg, 0.88mmol) 및 브레트포스 Pd G3(40mg, 0.044mmol)을 디옥산에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물87)(백색 고체, 35mg, 18.62% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27-2.13 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 427.20 [M+1]
실시예88
2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물88)
Figure pct00356
Figure pct00357
단계 1:
8-아미노바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 하이드로클로라이드 (88b)
tert-부틸 (3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트(88a)(1.0g, 4.18mmol)를 4N 디옥산 하이드로클로라이드(40mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 직접 농축하고 건조함으로써 타겟 화합물인 8-아미노바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 하이드로클로라이드(88b)(백색 고체, 730mg, 99.45% 수율)를 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.43-1.42 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 176.20 [M+1]
단계 2:
에틸 2-클로로-4-((3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (88c)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(1.38g, 6.26mmol), 8-아미노바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 하이드로클로라이드(88b)(730mg, 4.17mmol) 및 탄산칼륨(1.73g, 12.52mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하였고, 고체를 소량의 아세토니트릴로 세척하였다. 여과액을 합치고 농축시켰으며, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:1)로 정제함으로써 타겟 화합물인 에틸 2-클로로-4-((3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(88c)(백색 고체, 1.0g, 74.01% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, 2H), 8.68 (s, 1H), 4.36-4.30 (q, 2H), 4.20-4.16 (m, 1H), 2.66-2.65 (m, 2H), 2.56-2.55 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.53-1.33 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 324.10 [M+1]
단계 3:
2-클로로-4-((3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (88d)
에틸 2-클로로-4-((3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(88c)(1.0g, 3.09mmol)를 20mL의 테트라하이드로퓨란 및 20mL의 물에 용해시키고, 수산화리튬(259mg, 6.18mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, 2N 염산으로 pH를 5로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르로 2회 세척하고 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(88d)(백색 고체, 800mg, 87.59% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 9.20 (d, 2H), 8.64 (s, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.54-2.53 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 296.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-9-(3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (88e)
2-클로로-4-((3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(88d)(800mg, 2.71mmol)을 디메틸아세트아미드(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.37mL, 2.7mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(0.58mL, 2.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 점진적으로 가열하고 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었다. 여과를 통해 고체를 모으고 물로 3회 세척한 후 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(88e)(백색 고체, 630mg, 94.71% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.65-3.64 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 293.00 [M+l]
단계 5:
2-클로로-7-메틸-9-(3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (88f)
2-클로로-9-(3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(88e)(630mg, 2.15mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(0.2mL, 2.15mmol)와 탄산세슘(1.4g, 4.3mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-7-메틸-9-(3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(88f)(백색 고체, 490mg, 74.22% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.66-3.65 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 307.10 [M+l]
단계 6:
2-클로로-9-(3-하이드록시바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (88g)
2-클로로-7-메틸-9-(3-옥소바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(88f)(490mg, 1.6mmol)을 테트라하이드로퓨란(30mL) 및 메탄올(30mL)에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드(181mg, 4.79mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(3-하이드록시바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(88g)(백색 고체, 380mg, 77.04% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.74-1.50 (m, 5H), 1.28-1.22 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 309.10 [M+l]
단계 7:
2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물88)
2-클로로-9-(3-하이드록시바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(88g)(100mg, 0.32mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(164mg, 0.96mmol), 탄산세슘(228mg, 0.64mmol) 및 브레트포스 Pd G3(29mg, 0.032mmol)을 디옥산에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물88)(백색 고체, 83mg, 59.20% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.35 (t, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 441.20 [M+l]
실시예 89
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물89)
Figure pct00358
Figure pct00359
단계 1:
에틸 4-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (89a)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(4.43g, 20.05mmol), 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 하이드로클로라이드(2.0g, 13.37mmol) 및 탄산칼륨(5.54g, 40.10mmol)을 아세토니트릴(60mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하였고, 소량의 아세토니트릴로 고체를 세척하였다. 여과액을 합치고 농축시켰으며, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:1)로 정제함으로써 타겟 화합물인 에틸 4-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(89a)(백색 고체, 3.0g, 75.38% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.30-4.27 (q, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 298.10 [M+1]
단계 2:
4-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (89b)
에틸 4-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(89a)(3.0g, 10.08mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(30mL/30mL)에 용해시키고, 수산화리튬(845mg, 20.15mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, 2N 염산으로 pH를 5로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르로 2회 세척하고 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(89b)(백색 고체, 1.8g, 66.24% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 270.20 [M+1]
단계 3:
2-클로로-9-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (89c)
4-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(89b)(1.8g, 6.67mmol)을 디메틸아세트아미드(40mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(092mL, 6.67mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(1.4mL, 6.67mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 점진적으로 가열하고 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었다. 여과를 통해 고체를 모으고 물로 3회 세척한 후 건조시킴으로써 2-클로로-9-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(89c)(백색 고체, 1.3g, 73.03% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.71-4.63 (m, 5H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 267.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-7-메틸-9-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (89d)
2-클로로-9-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(89c)(1.3g, 4.87mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(0.46mL, 4.87mmol)와 탄산세슘(3.18g, 9.75mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-7-메틸-9-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(89d)(백색 고체, 875mg, 63.94% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.66-4.63 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 281.10 [M+1]
단계 5:
2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물89)
2-클로로-7-메틸-9-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(89d)(200mg, 0.71mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(359mg, 2.13mmol), 탄산세슘(502mg, 1.42mmol) 및 브레트포스 Pd G3(65mg, 0.071mmol)을 디옥산에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-5-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물89)(백색 고체, 58mg, 19.82% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.67 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 413.20 [M+1]
실시예90
4-((9-(4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물90)
Figure pct00360
Figure pct00361
단계 1:
메틸 4-카르바모일바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (90b)
4-(메톡시카르보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(90a)(10.0g, 47.12mmol)을 무수 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고, 얼음욕에서 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(18.81g, 49.47mmol)를 첨가하였다. 온도를 유지시키면서 혼합물을 30분 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(24.62mL, 141.35mmol)을 첨가한 후 고체 염화암모늄(3.78g, 70.67mmol)을 수차례 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 데우고 밤새 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 100mL의 0.5N 염산 용액을 첨가하였고, 유기상을 분리하고 물과 포화 식염수로(각각 10mL) 연속적으로 하였으며, 건조 및 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 메틸 4-카르바모일바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트(90b)(백색 고체, 21g, 조생성물)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.72-1.63 (m, 12 H).
LC-MS m/z(ESI) = 212.10 [M+1]
단계 2:
메틸 4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (90c)
메틸 4-카르바모일바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트(90b)(21g, 99.40mmol)를 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고, 얼음욕에서 피리딘(16.02mL, 198.81mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(21.00mL, 149.10mmol)을 첨가하였다. 온도를 유지시키면서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 직접 여과하였고, 여과 케이크를 100mL의 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기상들을 합친 후 1N 염산 용액, 물 및 포화 식염수로(각각 10mL) 추출하고 건조 및 농축시켰으며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 타겟 생성물인 메틸 4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트(90c)(백색 고체, 5.3g, 2단계 수율 58.21%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 3.66 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 6H), 1.86-1.82 (m, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 194.10 [M+1]
단계 3:
4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (90d)
메틸 4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트(90c)(5.3g, 27.43mmol)를 50mL의 테트라하이드로퓨란 및 50mL의 물에 용해시키고, 수산화리튬(1.73g, 41.14mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, 2N 염산으로 pH를 5로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르로 2회 세척하고 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(90d)(백색 고체, 5.0g, 조생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 1.89-1.85 (m, 6H), 1.72 -1.68 (m, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 180.10 [M+1]
단계 4:
4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (90e)
4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(90d)(5.0g, 27.90mmol)을 톨루엔(60mL)에 용해시키고, 디페닐포스포릴 아지드(6.01mL, 27.90mmol) 및 트리에틸아민(3.88mL, 27.90mmol)을 얼음욕에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 90℃로 가열하고 3시간 더 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 100mL의 1N 염산 용액에 천천히 들이부었으며, 많은 양의 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고, 에틸 아세테이트(150mL)로 슬러리를 만든 후 진공에서 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴 하이드로클로라이드(90e)(백색 고체, 7.3g, 조생성물)를 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 2H), 2.01-1.97 (m, 6H), 1.81-1.76 (m, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 187.10 [M+1]
단계 5:
에틸 2-클로로-4-((4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (90f)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(8.74g, 39.53mmol), 4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴 하이드로클로라이드(90e)(7.38g, 39.53mmol) 및 탄산칼륨(21.85g, 158.13mmol)을 아세토니트릴(200mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하였고, 고체를 소량의 아세토니트릴로 세척하였다. 여과액을 합치고 농축시켰으며, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(90f)(백색 고체, 4.0g, 30.23% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 2.10-2.00 (m, 12H), 1.30 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 335.10 [M+1]
단계 6:
2-클로로-4-((4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (90g)
에틸 2-클로로-4-((4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(90f)(4g, 11.95mmol)를 50mL의 테트라하이드로퓨란 및 50mL의 물에 용해시키고, 수산화리튬(1.01g, 23.90mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, 2N 염산으로 pH를 5로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르로 2회 세척하고 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(90g)(백색 고체, 3.6g, 98.23% 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 2.07-1.98 (m, 12H).
LC-MS m/z (ESI) = 307.10 [M+l]
단계 7:
4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴 (90h)
2-클로로-4-((4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(90g)(3.8g, 12.39mmol)을 디메틸아세트아미드(50mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.72mL, 12.39mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(2.67mL, 12.39mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 점진적으로 가열하고 1.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었다. 여과를 통해 고체를 모으고 물로 3회 세척한 후 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴(90h)(백색 고체, 3.3g, 87.7% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 2.48-2.40 (m, 6H), 2.09-2.03 (m, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 304.20 [M+l]
단계 8:
4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴 (90i)
4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴(90h)(3.3g, 11.43mmol)을 디메틸포름아미드(50mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(1.44g, 11.43mmol)와 탄산세슘(5.59g, 17.15mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴(90i)(백색 고체, 3.1g, 89.59% 수율)을 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 6H), 2.10-2.04 (m, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 318.20 [M+l]
단계 9:
4-((9-(4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물90)
4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴(90i)(200mg, 0.63mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(318mg, 1.89mmol), 탄산세슘(444mg, 1.26mmol) 및 브레트포스 Pd G3(57mg, 0.063mmol)을 디옥산에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(4-시아노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물90)(백색 고체, 18mg, 6.4% 수율)를 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (d, 1H), 8.22-8.17 (s, 1H), 7.88-7.53 (d, 1H), 7.48-7.29 (d, 1H), 6.31-6.29 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.26 (d, 3H), 2.34-2.26 (m, 6H), 2.06 (d, 5H), 1.96 (dd, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 450.20 [M+l]
실시예 91
2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물91)
Figure pct00362
Figure pct00363
Step 1:
tert-부틸 (3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)카르바메이트 (91b)
tert-부틸 (3-옥소사이클로헥실)카르바메이트(91a)(5.00g, 23.4mmol)를 테트라하이드로퓨란(80mL)에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃에서 예비 냉각한 후 1.6M 메틸리튬-디에틸 에테르 용액(61.5mL, 98.28mmol)을 45분에 걸쳐 천천히 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반한 후 잔여 1.6M 메틸리튬-디에틸 에테르 용액(61.5mL, 98.28mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 더 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 ??칭하였고, 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 8:1)로 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 tert-부틸 (3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)카르바메이트(91b)(백색 고체, 2.07g, 38.53% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.30 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 1.90 (d, 3H), 1.67 (q, 1H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.19-1.12 (m, 4H), 1.06 (t, 1H), 0.90 (qd, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 230.20 [M+1]
단계 2:
3-아미노-1-메틸사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드 (91c)
tert-부틸 (3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)카르바메이트(91b)(2.07g, 9.03mmol)를 4M 염화수소-1,4-디옥산(10mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 1,4-디옥산 용액을 증발시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 3-아미노-1-메틸사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(91c)(연황색 고체, 조생성물, 1.49g)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 166.10 [M+1]
단계 3:
에틸 2-클로로-4-((3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (91d)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(2.99g, 13.54mmol) 및 3-아미노-1-메틸사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(91c)(1.49g, 9.03mmol)를 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.74g, 27.08mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 4:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(91d)(백색 고체, 2.23g, 78.74% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.31 (t, 4H), 1.26 (d, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 314.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-4-((3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (91e)
에틸 2-클로로-4-((3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(91d)(2.23g, 7.11mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(15mL/15mL)에 용해시키고, 수산화리튬(895mg, 21.32mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, 2N 염산을 이용하여 pH를 3-4로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르로 2회 세척하고 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(91e)(백색 고체, 1.6g, 78.79% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 286.10 [M+1]
단계 5:
2-클로로-9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (91f)
2-클로로-4-((3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(91e)(1.38g, 4.83mmol)을 디메틸아세트아미드(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.67mL, 4.83mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(1.04mL, 4.83mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 점진적으로 가열하고 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었다. 여과를 통해 고체를 모으고 물로 3회 세척한 후 농축 및 건조함으로써 타겟 화합물인 2-클로로-9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(91f)(백색 고체, 1.35g, 98.86% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.19 (t, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.70-1.53 (m, 5H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.16 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 283.10 [M+1]
단계 6:
2-클로로-9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (91g)
2-클로로-9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(91f)(1.35g, 4.77mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(0.45mL, 4.77mmol)와 탄산세슘(1.56g, 4.77mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(91g)(백색 고체, 873mg, 61.61% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.20 (t, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 5H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.17 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 297.10 [M+1]
단계 7:
2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물91)
2-클로로-9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(91g)(200mg, 0.67mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(338mg, 2.01mmol), 탄산세슘(473mg, 1.34mmol) 및 브레트포스 Pd G3(61mg, 0.067mmol)을 디옥산에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물91)(백색 고체, 140mg, 48.80% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.35 (t, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 3H), 1.58 (d, 2H), 1.41-1.22 (m, 1H), 1.18 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 429.20 [M+1]
실시예 92
4-((9-(4-시아노-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물92)
Figure pct00364
Figure pct00365
단계 1:
1-메틸-4-옥소사이클로헥산-1-카르보니트릴 (92b)
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴(92a)(5.00g, 29.9mmol)을 THF(60mL)에 용해시키고, 리튬 비스트리플루오로메탄설폰이미드(9.87mL, 34.38mmol)를 0℃에서 천천히 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 후 요오드메탄(4.24g, 29.9mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 한 시간 더 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액, 브롬수(bromine water) 및 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축함으로써 중간체인 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴을 얻은 후, 이것을 THF(60mL)에 용해시켰다. 3M HCl(60mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후 50℃로 가열하고 5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 3M NaOH로 pH를 7-8로 조정하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축함으로써 상기 명칭의 화합물인 1-메틸-4-옥소사이클로헥산-1-카르보니트릴(92b)(황색 액체, 3.48g, 84.84% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 138.10 [M+1]
단계 2:
4-아미노-1-메틸사이클로헥산-1-카르보니트릴 (92c)
1-메틸-4-옥소사이클로헥산-1-카르보니트릴(92b)(3.48g, 25.37mmol)을 무수 메탄올(absolute methanol)(50mL)에 용해시키고, 포름산 암모늄(1600g, 253.70mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 교반한 후 소듐 시아노보로하이드라이드(1.88g, 30.44mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 2N HCl로 반응 혼합물의 pH를 1-2로 조정하고 0.5시간 교반한 후 에틸 아세테이트로 2회 추출하였고, 2N NaOH 용액으로 pH를 약 10으로 조정하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-아미노-1-메틸사이클로헥산-1-카르보니트릴(92c)(연황색 액체, 2.80g, 79.85% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 139.10 [M+1]
단계 3:
에틸 2-클로로-4-((4-시아노-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (92d)
에틸 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실레이트(1A)(6.72g, 30.39mmol)을 아세토니트릴(30mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(8.40g, 60.78mmol)을 0℃에서 교반하며 첨가한 후, 아세토니트릴(10mL)에 4-아미노-1-메틸사이클로헥산-1-카르보니트릴(92c)(2.80g, 20.26mmol)이 들어 있는 용액을 천천히 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 20:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((4-시아노-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(92d)(백색 고체, 2.63g, 40.22% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.68 (d, 1H), 4.38 (p, 2H), 2.23-1.82 (m, 4H), 1.79-1.49 (m, 6H), 1.46-1.36 (m, 6H).
LC-MS m/z(ESI) = 323.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-4-((4-시아노-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (92e)
에틸 2-클로로-4-((4-시아노-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(92d)(2.63g, 8.15mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(20mL/10mL)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(1.00g, 24.45mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 증발시켰고, 2N HCl로 pH를 3-4로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 물과 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((4-시아노-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(92e)(백색 고체, 2.20g, 91.59% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 4H), 1.63-1.47 (m, 4H), 1.35 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 295.10 [M+1]
단계 5:
4-(2-클로로-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카르보니트릴 (92f)
2-클로로-4-((4-시아노-4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실산(92e)(2.20g, 7.46mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.04mL, 7.46mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(1.61mL, 7.46mmol)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반한 후 110℃ 가열하고 2.5시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 80/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-(2-클로로-8-옥소-8,9-디하이드로-7h-퓨린-9-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카르보니트릴(92f)(백색 고체, 0.9g, 41.35% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 4H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 292.10 [M+1]
단계 6:
4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카르보니트릴 (92g)
4-(2-클로로-8-옥소-8,9-디하이드로-7h-퓨린-9-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카르보니트릴(92f)(0.90g, 3.08mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(0.29mL, 3.08mmol)와 탄산세슘(1.51g, 4.62mmol)을 0℃에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 교반하였고, 백색 고체가 침전되었다. 상기 고체를 물과 석유 에테르로 3회 세척하고 여과를 통해 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 4-(2-클로로-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7h-퓨린-9-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카르보니트릴(92g)(백색 고체, 0.85g, 90.26% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 1H), 1.36 (s, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 306.10 [M+1]
단계 7:
4-((9-(4-시아노-4-메틸사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물92)
2-클로로-(9-(3-하이드록시-3-메틸사이클로헥실)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(92g)(200mg, 0.67mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(338mg, 2.01mmol), 탄산세슘(473mg, 1.34mmol) 및 브레트포스 Pd G3(61mg, 0.067mmol)을 디옥산에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(3-하이드록실-3-메틸사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물92)를 얻었으며, 이어서 SFC를 이용하여 이것을 화합물 92-1(백색 고체, 12mg, 4.1% 수율, RT = 3.58 min) 및 화합물 92-2(백색 고체, 22mg, 7.5% 수율, RT = 4.17 min)로 분리하였다. (OZ), 이동상: CO2/에탄올 = 70/30; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 80 bar; 유속: 1 mL/min; 검출기 신호 채널: 215nm@4.8nm; 200-400 nm 파장에서의 다이오드 어레이 검출기.
화합물 92-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.32 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 438.20 [M+1]
화합물 92-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26-1.13 (m, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 438.20 [M+1]
실시예93
2-플루오로-4-((9-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물93)
Figure pct00366
Figure pct00367
단계 1:
에틸 2-클로로-4-((트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (93a)
트랜스-3-아미노사이클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(3.00g, 34.48mmol)를 아세토니트릴(25mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(14.30g, 103.45mmol)과 에틸 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실레이트(1A)(11.43g, 51.72mmol)를 0℃에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 2:1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-(((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(93a)(백색 고체, 2.9g, 30.95% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 5.17-5.11 (m, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 3H), 2.32-2.20 (m, 4H), 1.32 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 272.00 [M+1]
단계 2:
에틸 4-((트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (93b)
에틸 2-클로로-4-((트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(93a)(3.10g, 11.41mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, tert-부틸디페닐클로로실란(4.45mL, 17.11mmol)과 이미다졸(1.94g, 28.52mmol)을 첨가한 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-((트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(93b)(무색 액체, 4.18g, 64.26% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 510.20 [M+1]
단계 3:
4-((트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (93c)
에틸 4-((트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(93b)(4.18g, 8.19mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(30mL/15mL)에 용해시키고 수산화리튬 일수화물(1.03g, 24.58mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 증발시켰고, 2N HCl로 pH를 3-4로 조정하였으며, 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(93c)(백색 고체, 3.87g, 97.97% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 482.20 [M+1]
단계 4:
9-(트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)-2-클로로-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (93d)
4-((트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(93c)(3.87g, 8.03mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(38mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.11mL, 8.03mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(1.73mL, 8.03mmol)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반한 후 110℃로 가열하고 2.5시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 9-((1r,3r)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)-2-클로로-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(93d)(백색 고체, 1.81g, 47.06% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 6H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 1.02 (s, 9H).
LC-MS m/z(ESI) = 479.20 [M+1]
단계 5:
9-(트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (93e)
9-(트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)-2-클로로-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(93d)(1.81g, 3.78mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(0.36mL, 3.78mmol) 및 탄산세슘(2.47g, 7.57mmol)을 0℃에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 3:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(93e)(백색 고체, 1.80g, 96.62% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 493.20 [M+1]
단계 6:
4-((9-(트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (93f)
9-(트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(93e)(1.00g, 2.03mmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해시키고, 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(1.36g, 8.11mmol), 탄산세슘(0.99g, 3.04mmol) 및 브레트포스-G3-Pd(0.18g, 0.20mmol)를 실온에서 교반하며 첨가한 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 질소 분위기 하에 4시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 80/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(93f)(연황색 고체, 900mg, 71.03% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (dd, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.49-7.40 (m, 7H), 7.24-7.16 (m, 1H), 5.13 (p, 1H), 4.76 (tt, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
LC-MS m/z(ESI) = 625.30 [M+1]
단계 7:
2-플루오로-4-((9-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물93)
4-((9-(트랜스-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(93f)(0.50g, 0.80mmol)를 4M 염화수소-1,4-디옥산(10mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 1,4-디옥산 용액을 증발시켰고, 이어서 2N NaOH 수용액으로 pH를 9-10으로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 디클로로메탄/메탄올(v/v = 200:1)로 2회 세척하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물93)(백색 고체, 300mg, 97.02% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.09 (q, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 387.20 [M+1]
실시예94
2-플루오로-4-((9-(시스-3-하이드록시사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물94)
Figure pct00368
Figure pct00369
단계 1:
에틸 2-클로로-4-((시스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (94a)
시스-3-아미노사이클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(3.00g, 34.48mmol)를 아세토니트릴(25mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(14.30g, 103.45mmol)과 에틸 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실레이트(1A)(11.43g, 51.72mmol)를 0℃에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 2:1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((시스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(94a)(백색 고체, 3.3g, 32.91% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.31 (q, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 272.00 [M+1]
단계 2:
2-클로로-4-((시스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (94b)
에틸 2-클로로-4-((시스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(94a)(3.30g, 12.14mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(30mL/15mL)에 용해시키고 수산화리튬 일수화물(1.53g, 36.44mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 증발시켰고, 2N HCl로 pH를 약 3-4로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 물 및 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((시스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(94b)(백색 고체, 2.44g, 82.45% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.43-4.20 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 244.00 [M+1]
단계 3:
2-클로로-9-(시스-3-하이드록시사이클로부틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (94c)
2-클로로-4-((시스-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(94b)(2.44g, 10.01mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.39mL, 10.01mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(2.16mL, 10.01mmol)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반한 후 110℃로 가열하고 2.5시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(시스-3-하이드록시사이클로부틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(94c)(백색 고체, 0.90g, 37.35% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.80-3.54 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 241.00 [M+1]
단계 4:
2-클로로-9-(시스-3-하이드록시사이클로부틸)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (94d)
2-클로로-9-(시스-3-하이드록시사이클로부틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(94c)(0.70g, 1.25mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(0.28mL, 1.25mmol) 및 탄산세슘(1.42g, 4.36mmol)을 0℃에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(시스-3-하이드록시사이클로부틸)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(94d)(백색 고체, 0.32g, 41.20% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 255.00 [M+1]
단계 5:
2-플루오로-4-((9-(시스-3-하이드록시사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물94)
2-클로로-9-(시스-3-하이드록시사이클로부틸)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(94d)(0.32g, 1.26mmol)을 1,4-디옥산(8mL)에 용해시키고, 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(0.53g, 3.14mmol), 탄산세슘(0.61g, 1.88mmol) 및 브레트포스-G3-Pd(0.11g, 0.13mmol)를 실온에서 교반하며 첨가한 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 질소 분위기 하에 4시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 40/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(시스-3-하이드록시사이클로부틸)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물94)(백색 고체, 170mg, 35.01% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.24 (tt, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.79 (qd, 2H), 2.60 (qd, 2H), 2.29 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 387.10 [M+1]
실시예95
2-플루오로-4-((9-(-3-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물95)
Figure pct00370
Figure pct00371
Step 1:
tert-부틸 (3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트 (95b)
tert-부틸 (3-옥소사이클로헥실)카르바메이트(95a)(8.20g, 38.45mmol)를 테트라하이드로퓨란(40mL)에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드(4.36g, 115.35mmol)를 0℃에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 포화 탄산나트륨 용액을 천천히 첨가하였고, 그 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 tert-부틸 (3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트(95b)(황색 액체, 8.00g, 96.95% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 116.10 [M+1]
단계 2:
3-아미노사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드 (95c)
tert-부틸 (3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트(95b)(8.00g, 37.16mmol)를 2M 염화수소-에틸 아세테이트(35mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 증발시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 3-아미노사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(95c)(황색 액체, 4.00g, 71.05% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 116.10 [M+1]
단계 3:
에틸 2-클로로-4-((3-하이드록시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (95d)
3-아미노사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(95c)(4.00g, 26.38mmol)를 아세토니트릴(30mL)에 용해시키고, 에틸 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실레이트(1A)(8.75g, 39.57mmol) 및 탄산칼륨(10.94g, 79.14mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 2:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((3-하이드록시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(95d)(연황색 고체, 1.40g, 17.71% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 300.10 [M+1]
단계 4:
에틸 4-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (95e)
에틸 2-클로로-4-((3-하이드록시사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(95d)(1.10g, 3.67mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, tert-부틸디페닐클로로실란(1.43mL, 5.50mmol)과 이미다졸(0.62g, 9.17mmol)을 첨가한 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 8:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(95e)(무색 액체, 1.90g, 96.21% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 538.20 [M+1]
단계 5:
4-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (95f)
에틸 4-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(95e)(1.90g, 3.53mmol)을 테트라하이드로퓨란/물(20mL/20mL)에 용해시키고 수산화리튬 일수화물(0.44g, 10.59mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 증발시켰고, 2N HCl로 pH를 3-4로 조정하였으며, 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(95f)(백색 고체, 1.10g, 61.08% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 510.20 [M+1]
단계 6:
9-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)-2-클로로-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (95g)
4-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(95f)(1.10g, 2.16mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(23mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.30mL, 2.16mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(0.46mL, 2.16mmol)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반한 후 110℃로 가열하고 2.5시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)-2-클로로-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(95g)(백색 고체, 0.31g, 28.35% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 507.20 [M+1]
단계 7:
9-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (95h)
9-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)-2-클로로-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(95g)(0.30g, 0.59mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(0.06mL, 0.59mmol) 및 탄산세슘(0.39g, 1.18mmol)을 0℃에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(95h)(무색 액체, 0.30g, 97.31% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 521.20 [M+1]
단계 8:
4-((9-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (95i)
9-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(95h)(1.00g, 1.92mmol)을 1,4-디옥산(15mL)에 용해시키고, 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(1.29g, 7.68mmol), 탄산세슘(0.94g, 2.88mmol) 및 브레트포스-G3-Pd(0.17g, 0.19mmol)를 실온에서 교반하며 첨가한 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 질소 분위기 하에 4시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 100/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(95i)(황색 고체, 조생성물, 707mg, 56.44% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 653.40 [M+1]
단계 9:
2-플루오로-4-((9-(-3-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물95)
4-((9-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(95i)(0.65g, 0.99mmol)를 4M 염화수소-1,4-디옥산(10mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 1,4-디옥산 용액을 증발시켰고, 이어서 2N NaOH 수용액으로 pH를 9-10으로 조정하였으며, 추출을 위해 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제한 후 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(-3-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 화합물95-1(연황색 고체, 100mg, 24.35% 수율) 및 화합물95-2(백색 고체, 47mg, 11.44% 수율)를 얻었다.
화합물 95-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.22 (tt, 1H), 3.50 (tq, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (qd, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.79 (dd, 1H), 1.68 (d, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 415.20 [M+1]
화합물 95-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.68 (dt, 1H), 4.63 (d , 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (qd, 1H), 1.74 (dt, 4H), 1.57 (d, 1H), 1.42 (t, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 415.10 [M+1]
실시예96
2-플루오로-4-((9-(6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물96)
Figure pct00372
Figure pct00373
단계 1:
tert-부틸((3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)디페닐실란 (96b)
(3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메탄올(96a)(20.0g, 175.22mmol)을 디클로로메탄(400mL)에 용해시키고, tert-부틸디페닐클로로실란(68.35mL, 262.84mmol)과 이미다졸(29.82g, 438.06mmol)을 첨가한 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 물로 세척하였고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 tert-부틸((3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)디페닐실란(96b)(무색 액체, 42.78g, 75.00% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ7.71-7.68 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 6H), 6.37- 6.35 (d, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.02 (s, 9H).
LC-MS m/z(ESI) = 353.20 [M+1]
단계 2:
6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-올 (96c)
tert-부틸((3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)디페닐실란(96b)(23.5g, 66.7mmol)을 테트라하이드로퓨란(200mL)에 첨가하였다. 질소 분위기에서 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후 여기에 보란-디메틸 설파이드 착물(borane-dimethyl sulfide complex)(100mL, 2M, 200.00mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 자연적으로 데우고 밤새 교반하였다. 보란 가스가 방출되지 않을 때까지 반응계에 1N 수산화나트륨 수용액을 한방울씩 천천히 첨가하였고, 이어서 30% 과산화수소(90mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감합 하에 농축시켰고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세트로니트릴/물 (v/v) = 5:95)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-올(96c)(무색 액체, 18.03g, 73.00% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 371.20 [M+1]
단계 3:
2-(6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (96d)
6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-올(96c)(13.0g, 35.1mmol)을 테트라하이드로퓨란(150mL)에 용해시키고 프탈이미드(5.16g, 35.1mmol)와 트리페닐포스핀(13.8g, 52.7mmol)을 실온에서 교반하며 첨가한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(10.7g, 52.7mmol)를 천천히 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 1시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 100:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-(6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온(96d)(백색 고체, 9.0g, 51.34% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 500.20 [M+1]
단계 4:
6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-아민 (96e)
2-(6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온(96d)(9.0g, 18.0mmol)을 메탄올(50mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(1.8g, 36.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 디클로로메탄(50mL)을 첨가하였고, 다량의 고체가 침전되었다. 여과 및 회전 증발 건조를 실시하였다. 그 결과로 얻어진 점성의 고체를 디클로로메탄으로 2회 세척한 후 혼합물을 여과하였다. 유기상들을 합치고 감압 하에 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-아민(96e)(무색 액체, 6.3g, 94.10% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 370.20 [M+1]
단계 5:
에틸 4-((6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (96f)
에틸 2,4-디클로로-5-피리미딘카르복실레이트(1A)(6.94g, 31.40mmol)를 아세토니트릴(25mL)에 용해시키고 탄산칼륨(8.68g, 62.80mmol)을 실온에서 교반하며 첨가한 후, 아세토니트릴(15mL)에 6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸테트라하이드로-2H-피란-3-아민(96e)(7.40g, 20.93mmol)이 들어 있는 용액을 한방울씩 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 20:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-((6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(96f)(연황색 고체, 5.20g, 46.86% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 554.30 [M+1]
단계 6:
4-((6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (96g)
에틸 4-((6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(96f)(5.20g, 9.383mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(30mL/15mL)에 용해시키고 수산화리튬 일수화물(1.18g, 28.15mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 증발시켰고, 2N HCl로 pH를 3-4으로 조정하였으며, 2회 추출을 위해 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 4:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(96g)(백색 고체, 2.57g, 52.06% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 526.20 [M+1]
단계 7:
9-(6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2-클로로-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (96h)
4-((6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-클로로피리미딘-5-카르복실산(96g)(2.57g, 4.88mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(24mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.68mL, 4.88mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(1.05mL, 4.88mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반한 후, 110℃로 가열하고 2.5시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2-클로로-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(96h)(연분홍색 고체, 1.60g, 62.66% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 4H), 7.46-7.39 (m, 6H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.01 (s, 9H).
LC-MS m/z(ESI) = 523.20 [M+1]
단계 8:
9-(6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (96i)
9-(6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2-클로로-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(96h)(1.60g, 3.06mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(0.29g, 3.06mmol) 및 탄산세슘(2.00g, 6.13mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하였고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 3:2)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(96i)(연분홍색 액체, 1.6g, 97.21% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 4H), 7.49-7.39 (m, 6H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.01 (s, 9H).
LC-MS m/z(ESI) = 537.30 [M+1]
단계 9:
4-((9-(6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (96j)
9-(6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(96i)(1.00g, 1.86mmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해시키고, 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(1.25g, 7.45mmol), 탄산세슘(0.91g, 2.79mmol) 및 브레트포스-G3-Pd(0.17g, 0.19mmol)를 실온에서 교반하며 첨가한 후, 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 질소 분위기 하에 4시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 80/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(96j)(황색 고체, 750mg, 60.23% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 669.40 [M+1]
단계 10:
2-플루오로-4-((9-(6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물96)
4-((9-(6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(96j)(0.50g, 0.75mmol)를 4M 염화수소-1,4-디옥산(80mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 1,4-디옥산 용액을 증발시킨 후 2N NaOH 수용액으로 pH를 9-10으로 조정하였고, 추출을 위해 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20/1)로 정제한 후 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물96)(백색 고체, 170mg, 52.83% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.30 (tt, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.71- 3.64 (m, 2H), 3.56 -3.45 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.65-2.35 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 431.20 [M+1]
실시예97
2-플루오로-4-((9-(6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물97)
Figure pct00374
Figure pct00375
단계 1:
(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)메탄올 (97b)
메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(97a)(2.0g, 11.8mmol)를 테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1N 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(23.6mL, 테트라하이드로퓨란에 1 mol/L)을 천천히 한방울씩 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 데우고 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 메탄올로 ??칭하고 감압 하에 농축시켜 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(50mL)을 이용하여 슬러리로 만들고, 이 슬러리를 여과하였다. 여과액을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 (6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)메탄올(97b)(백색 고체, 1.3g, 77.8% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 142.10 [M+1]
단계 2:
에틸 2-클로로-4-((6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (97c)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(2.03g, 9.19mmol), (6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)메탄올(97b)(1.3g, 9.19mmol) 및 탄산칼륨(1.27g, 9.19mmol)을 아세토니트릴(25mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 여과액을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(97c)(백색 고체, 1.56g, 52.2% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 4.59-4.48 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.59 (dd, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.39 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 326.10 [M+1]
단계 3:
2-클로로-4-((6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (97d)
에틸 2-클로로-4-((6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(97c)(1.07g, 3.28mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(10mL/10mL)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(0.41g, 9.85mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 증발시켰고, 2N HCl로 pH를 3-4로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 물과 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(97d)(백색 고체, 918mg, 93.88% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 9.67 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.55-2.46 (m, 3H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 298.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-9-(6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (97e)
2-클로로-4-((6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(97d)(0.91g, 3.06mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(12mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.42mL, 3.06mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(0.66mL, 10.01mmol)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반한 후 110℃ 가열하고 2.5시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(97e)(백색 고체, 516mg, 57.28% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 295.10 [M+1]
단계 5:
2-클로로-9-(6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (97f)
2-클로로-9-(6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(97e)(516mg, 1.75mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(0.17mL, 1.75mmol)와 탄산세슘(1.14g, 3.50mmol)을 0℃에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 한방울씩 첨가하였고, 그 결과로 얻어진 혼합물을 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(97f)(백색 고체, 470mg, 86.95% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 309.10 [M+1]
단계 6:
2-플루오로-4-((9-(6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물97)
2-클로로-9-(6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(97f)(100mg, 0.32mmol)을 1,4-디옥산(5mL)에 용해시키고, 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(218mg, 1.30mmol), 탄산세슘(158mg, 0.49mmol) 및 브레트포스-G3-Pd(29mg, 0.032mmol)를 실온에서 교반하며 첨가한 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 질소 분위기에서 4시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(6-(하이드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물97)(백색 고체, 50mg, 35.05% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 4H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.98 -1.91 (m, 1H), 1.88 -1.81 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 441.20 [M+1]
실시예98
4-[(9-(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]-3-메틸벤조니트릴 (화합물98)
Figure pct00376
Figure pct00377
단계 1:
(5Z)-5-(하이드록시이미노)옥타하이드로펜탈렌-2-온 (98b)
하이드록실아민 하이드로클로라이드(9.05g, 130.28mmol) 및 탄산칼륨(18.01, 130.28 mmol)을 100mL의 물에 용해시키고, 그 결과로 얻어진 용액을 에탄올(200mL)에 옥타하이드로펜탈렌-2,5-디온(98a)(20g, 144.76mmol)이 들어 있는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하였고, 이어서 100mL의 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 합치고 건조 및 여과하였고, 여과액을 농축시킴으로써 조생성물을 얻은 후 이것을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 100:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 5-(하이드록시이미노)헥사하이드로펜탈렌-2(1H)-온(98b)(백색 고체, 7g, 31.57% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 154.10 [M+1]
단계 2:
5-아미노-옥타하이드로펜탈렌-2-올 (98c)
5-(하이드록시이미노)헥사하이드로펜탈렌-2(1H)-온(98b)(4g, 26.11mmol)을 테트라하이드로퓨란(100mL)에 용해시키고, 염화코발트(12.42g, 52.22mmol)를 첨가하였다. 용액을 -30℃로 냉각시키고 소듐 보로하이드라이드(4.94g, 130.55mmol)를 일괄적으로 첨가하였다. 온도를 -25℃ 내지 -30℃로 반응 내내 유지시키면서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 기포가 형성되지 않을 때까지 포화 식염수를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 0.5시간 더 교반한 후 여과하였고, 여과액을 농축 및 건조시킴으로써 조생성물 5-아미노-옥타하이드로펜탈렌-2-올(98c)(유성 고체, 1g, 27.12% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 142.10 [M+1]
단계 3:
에틸 2-클로로-4-[(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트 (98d)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(2.0g, 9.05mmol) 및 5-아미노-옥타하이드로펜탈렌-2-올(98c)(1g, 7.08mmol)을 아세토니트릴(40mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.5g, 18.10mmol)을 얼음욕에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 50mL의 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 합치고 건조 및 농축시켰으며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세테이트 = 4:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-[(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트(98d)(황색 고체, 1g, 33.92% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.63 (s, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.58 -2.46 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.37 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 326.10 [M+1]
단계 4:
2-클로로-4-[(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)아미노]피리미딘-5-카르복실산 (98e)
에틸 2-클로로-4-[(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트(98d)(1g, 3.07mmol)를 10mL의 테트라하이드로퓨란 및 10mL의 물에 용해시키고, 수산화리튬(0.15g, 6.14mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, 6N 염산으로 pH를 5로 조정하였으며, 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르로 2회 세척하고 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-[(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)아미노]피리미딘-5-카르복실산(98e)(백색 고체, 0.57g, 62.36% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 4H).
LC-MS m/z(ESI) = 298.10 [M+1]
단계 5:
2-클로로-9-(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온 (98f)
2-클로로-4-[(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)아미노]피리미딘-5-카르복실산(98e)(0.57g, 1.91mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(20mL)에 용해시키고, 디페닐 아조포스페이트(0.74g, 1.91mmol) 및 트리에틸아민(0.19g, 1.91mmol)을 얼음욕에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 90℃ 가열하고 3시간 더 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 실온으로 자연적으로 냉각시켰고, 40mL의 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 합치고 건조 및 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온(98f)(황색 고체, 0.5g, 54.65% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 4H), 2.06-2.01 (m, 4H), 1.39-1.33 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 295.10 [M+1]
단계 6:
2-클로로-9-(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)-7-메틸-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온 (98g)
2-클로로-9-(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온(98f)(0.3g, 1.02mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 탄산세슘(0.66g, 2.04mmol) 및 디메틸 설페이트(0.13g, 1.02mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 20mL의 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)-7-메틸-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온(98g)(연황색 고체, 0.14g, 44.45% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.40-2.24 (m, 4H), 2.07-1.99 (m, 4H), 1.40-1.33 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 309.10 [M+1]
단계 7:
4-[(9-(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]-3-메틸벤조니트릴 (화합물98)
4-아미노-3-메틸벤조니트릴(5a)(50mg, 0.38mmol), 2-클로로-9-(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)-7-메틸-8,9-디하이드로-7H-퓨린-8-온(98g)(117mg, 0.38mmol), 탄산세슘(248mg, 0.76mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(34.45mg, 0.04mmol)을 디옥산(5mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 100/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-[(9-(5-하이드록시-옥타하이드로펜탈렌-2-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노]-3-메틸벤조니트릴(화합물98)(백색 고체, 60mg, 38.12% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H),7.62 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 7H), 2.09-2.02 (m, 4H), 1.34-1.30 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 405.20 [M+1]
실시예99
2-플루오로-4-((9-((3aS,6aS)-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물99)
Figure pct00378
Figure pct00379
단계 1:
디메틸 4-(벤질아미노)사이클로펜탄-1,2-디카르복실레이트 (99b)
디메틸 4-옥소사이클로펜탄-1,2-디카르복실레이트(99a)(5g, 24.98mmol)를 메탄올(50mL)에 용해시키고 벤질아민(5.4g, 49.96mmol)을 첨가한 후 아세트산 몇 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 0.5시간 교반하였다. 중간체가 검출된 후, 소듐 트리아세틸 보로하이드라이드(15.88g, 74.94mmol)을 저온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 한 시간 더 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축하고 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 농축시켰고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 디메틸 4-(벤질아미노)사이클로펜탄-1,2-디카르복실레이트(99b)(백색 고체, 6.0g, 82.44% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 -7.15 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 6H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.97 (t, 1H), 1.86 (dd, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 292.10 [M+1]
단계 2:
(4-(벤질아미노)사이클로펜탄-1,2-디일)디메탄올 (99c)
디메틸 4-(벤질아미노)사이클로펜탄-1,2-디카르복실레이트(99b)(2.0g, 6.86mmol)를 테트라하이드로퓨란(40mL)에 용해시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.63g, 17.15mmol)를 0℃에서 일괄적으로 첨가하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 리튬 알루미늄 하이드라이드를 10% 수산화나트륨 수용액으로 ??칭하고 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 직접 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 (4-(벤질아미노)사이클로펜탄-1,2-디일)디메탄올(99c)(백색 고체, 1.1g, 68.32% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 236.20 [M+1]
단계 3:
tert-부틸 벤질(3,4-비스(하이드록시메틸)사이클로펜틸)카르바메이트 (99d)
(4-(벤질아미노)사이클로펜탄-1,2-디일)디메탄올(99c)(8g, 34.0mmol)을 메탄올(50mL)에 용해시키고 트리에틸아민(3.64g, 35.97mmol)을 첨가한 후 디-tert-부틸 디카르보네이트(8.16g, 37.40mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 50:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 tert-부틸 벤질 tert-부틸 벤질(3,4-비스(하이드록시메틸)사이클로펜틸)카르바메이트(99d)(백색 고체, 7.18g, 63% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.32-7.16 (m, 5H), 4.37 (s, 2H), 3.72-3.61 (m,1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.47-1.44 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).
LC-MS m/z(ESI) = 236.10 [M+1]
단계 4:
tert-부틸 벤질(헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)카르바메이트 (99e)
tert-부틸 벤질(3,4-비스(하이드록시메틸)사이클로펜틸)카르바메이트(99d)(8g, 23.85mmol)를 테트라하이드로퓨란(100mL)에 용해시키고, n-부틸리튬(10.7mL, 26.75mmol, 2.5 mol/L)을 질소 분위기 하에 -20℃에서 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고, 테트라하이드로퓨란(10mL)에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(5g, 26.23mmol)가 들어 있는 용액을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 교반하였고, n-부틸리튬(10.7mL, 26.75mmol, 2.5 mol/L)을 한방울씩 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였고, 온도를 올려 48시간 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 5:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 tert-부틸 벤질(헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)카르바메이트(99e)(백색 고체, 4.0g, 52.84% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.17 (m, 5H), 4.37 (s, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.06-1.25 (m, 16H).
LC-MS m/z(ESI) = 262.10 [M+1]
단계 5:
N-벤질헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-아민 (99f)
tert-부틸 벤질(헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)카르바메이트(99e)(4.0g, 12.60mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 디클로로메탄/트리플루오로아세트산(v/v = 1:1) 용매 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 물로 ??칭하였고, 중탄산나트륨으로 수상(aqueous phase)을 약염기로 조정하였다. 3회 추출을 위해 디클로로메탄을 첨가하였고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 농축함으로써 상기 명칭의 화합물인 N-벤질헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-아민(99f)(백색 고체, 1.1g, 40.1% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 218.10 [M+1]
단계 6:
헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-아민 (99g)
N-벤질헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-아민(99f)(1.2g, 5.52mmol)을 에탄올(35mL)에 용해시켰고, 이어서 아세트산 2방울을 첨가한 후 수산화팔라듐(1.2g, 8.54mmol)을 첨가하였다. 계를 수소로 퍼지하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-아민(99g)(백색 고체, 613mg, 87.6% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.01-4.06 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.13-3.48 (m, 4H), 2.44-2.48 (m, 1H), 1.96-2.17 (m, 2H), 1.97-1.72 (m, 1H), 1.23-1.37 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 128.10 [M+1]
단계 7:
에틸 2-클로로-4-((헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (99h)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(435mg, 1.97mmol) 및 탄산칼륨(816.8mg, 5.91mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-아민(99g)(300mg, 2.36mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 20시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고, 유기물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(99h)(백색 고체, 413mg, 67.7% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 312.10 [M+1]
단계 8:
2-클로로-4-((헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (99i)
에틸 2-클로로-4-((헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(99h)(680mg, 2.18mmol)를 5mL의 테트라하이드로퓨란 및 5mL의 물에 용해시키고 수산화리튬(104.38mg, 4.36mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 약 4로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(99i)(백색 고체, 520mg, 67.26% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 284.10 [M+1]
단계 9:
2-클로로-9-(헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (99j)
2-클로로-4-((헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(99i)(0.5g, 1.76mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(20mL)에 용해시키고, 디페닐아조포스페이트(0.68g, 1.76mmol) 및 트리에틸아민(0.18g, 1.76mmol)을 얼음욕에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 90℃로 가열하고 3시간 더 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 실온으로 자연적으로 냉각시키고, 40mL의 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 건조 및 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(99j)(황색 고체, 0.45g, 54.65% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 281.00 [M+1]　
단계 10:
2-클로로-9-(헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (99k)
2-클로로-9-(헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(99j)(0.45g, 0.96mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 탄산세슘(0.47g, 1.44mmol) 및 디메틸 설페이트(0.11mL, 1.15mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 20mL의 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(99k)(연황색 고체, 0.14g, 49.48% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 5.49-5.21 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 295.10 [M+1]
단계 11:
2-플루오로-4-((9-((3aS,6aS)-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물99)
2-클로로-9-((3aS,6aS)-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(99k)(100mg, 0.34mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(114mg, 0.68mmol), 탄산세슘(221mg, 0.68mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(30mg, 0.03mmol)을 1,4-디옥산(10mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 10/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-((3aS,6aS)-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물99)(백색 고체, 8mg, 6% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.74 (t, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 3H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 427.2 [M+1]
실시예100
4-((9-(헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-3-메틸벤조니트릴 (화합물100)
Figure pct00380
Figure pct00381
4-아미노-3-메틸벤조니트릴(5a)(50mg, 0.38mmol), 2-클로로-9-(헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(99k)(112mg, 0.38mmol), 탄산세슘(247.62mg, 0.76mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(34.45mg, 0.04mmol)을 디옥산(10mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 100/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨란-5-일)-7-메틸-8-옥소--7-메틸-8-옥소하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-3-메틸벤조니트릴(화합물100)(연황색 고체, 45mg, 30.09% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.47-5.40 (m, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.48 (dd, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.92- 2.21 (m, 5H).
LC-MS m/z(ESI) = 391.20　[M+1]
실시예101
4-((9-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-3-메틸벤조니트릴 (화합물101)
Figure pct00382
Figure pct00383
단계 1:
에틸 2-클로로-4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (101a)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(8g, 36mmol) 및 탄산칼륨(9.9g, 72mmol)을 아세토니트릴(30mL)에 용해시키고, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-디옥사이드(6.6g, 36mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 20시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 30mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(101a)(갈색 고체, 6.3g, 76% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 4.34-4.30 (m,3H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.24-2.06 (m, 4H), 1.31(t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 334.20 [M+1]
단계 2:
2-클로로-4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (101b)
에틸 2-클로로-4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(101a)(3g, 9mmol)를 10mL의 테트라하이드로퓨란 및 5mL의 물에 용해시키고, 수산화리튬(756mg, 18mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 약 4로 조정하였으며, 갈색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축 및 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(101b)(백색 고체, 2.3g, 84% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 13.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (d,1H) , 4.37-4.29 (m, 1H), 3.50-3.27 (m, 2H), 3.07 (d, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 306.20 [M+1]
단계 3:
2-클로로-9-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (101c)
2-클로로-4-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(101b)(2.3 g, 7.5 mmol)을 디메틸아세트아미드(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(757mg, 7.5mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(2g, 7.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 점진적으로 가열하고 1.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 30mL의 물에 들이부었고, 갈색 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(101c)(백색 고체, 1.7g, 58% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.69-4.61 (m,1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 303.20 [M+1]
단계 4:
2-클로로-9-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (101d)
2-클로로-9-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(101c)(1.7g, 5.6mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고 디메틸 설페이트(790mg, 5.6mmol)와 탄산세슘(2.7g, 8.4mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 10mL의 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-9-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(101d)(백색 고체, 1.3g, 82% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.33 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 2H), 1.44 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 317.20 [M+1]
단계 5:
4-((9-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-3-메틸벤조니트릴 (화합물101)
2-클로로-9-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(101d)(200mg, 0.6mmol), 4-아미노-3-메틸벤조니트릴(83.5mg, 0.6mmol), 탄산세슘(587mg, 1.8mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(55mg, 0.06mmol)을 디옥산(3mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30/1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-3-메틸벤조니트릴(화합물101)(백색 고체, 25mg, 26% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.34 (s,3H), 2.08 (d, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 413.20 [M+1]
실시예102
3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물102)
Figure pct00384
Figure pct00385
단계 1:
에틸 2-클로로-4-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (102a)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(5g, 22.6mmol) 및 탄산칼륨(6.2g, 44.8mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고 (테트라하이드로퓨란-3-일)포름아미드(2.3g, 22.6mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 20시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 30mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하였고, 그 결과로 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-클로로-4-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(102a)(백색 고체, 4.4g, 85% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.58-8.61 (m, 2H), 4.31 (q, 2H), 3.78-3.73 (m,1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 3H), 2.57-2.53 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.31 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 286.20 [M+1]
단계 2:
2-클로로-4-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (102b)
에틸 2-클로로-4-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(102a)(4.4g, 15.3mmol)을 10mL의 테트라하이드로퓨란 및 5mL의 물에 용해시키고, 수산화리튬(736mg, 30.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 pH 4-5로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v = 10/1)로 2회 세척하고 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(102b)(백색 고체, 3.4g, 80% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 13.75 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 3.78-3.73 (m, 3H), 3.47-3.43 (m,3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 3H), 1.63-1.55 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 259.20 [M+1]
단계 3:
2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (102c)
2-클로로-4-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(102b)(3.4g, 13.0mmol)을 디메틸아세트아미드(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.58g, 13mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(3.6g, 13mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 점진적으로 가열하고 1.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 5:1 내지 1:10)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(102c)(백색 고체, 1.46g, 50% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.80-3.74 (m, 3H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 255.20 [M+1]
단계 4:
2-클로로-7-메틸-9-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (102d)
2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(102c)(1.6g, 5.2mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(663mg, 5.2mmol) 및 탄산세슘(2.4g, 7.7mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 10mL의 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-클로로-7-메틸-9-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(102d)(백색 고체, 1.2g, 80% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 3.81-3.75 (m, 3H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 268.20 [M+1]
단계 5:
3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물102)
2-클로로-7-메틸-9-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(102d)(300mg, 1.12mmol), 4-아미노-3-메틸벤즈아미드(2a)(250mg, 1.68mmol), 탄산세슘(730mg, 2.24mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(100mg, 0.11mmol)을 1,4-디옥산(10mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 얼음물에 들이부었고, 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 100:1 내지 50:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 3-메틸-4-((7-메틸-8-옥소-9-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물102)(연황색 고체, 45mg, 10.37% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83-7.64 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 3H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 383.20 [M+1].
실시예103
9-사이클로헥실-2-((4-메톡시-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (화합물103)
Figure pct00386
Figure pct00387
2-클로로-9-사이클로헥실-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(68d)(150mg, 0.56mmol), 4-메톡시-2-메틸아닐린(154mg, 1.12mmol), 탄산세슘(367mg, 1.12mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(76mg, 0.08mmol)을 1,4-디옥산(50mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 10/1)로 정제한 후 Pre-HPLC를 수행함으로써 상기 명칭의 화합물인 9-사이클로헥실-2-((4-메톡시-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(화합물103)(백색 고체, 53mg, 26% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.78 (d, H), 6.71 (dd, 1H), 4.134.11 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.25-2.18, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79 (d, 2H), 1.65 (t, 3H), 1.35-1.22 (m, 2H), 1.11 (t, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 368.20 [M+1]
실시예 104
2-플루오로-4-((9-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물104)
Figure pct00388
Figure pct00389
단계 1:
3-플루오로테트라하이드로-4H-피란-4-온 (104b)
테트라하이드로-4H-피란-4-온(104a)(5g, 49.94mmol) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(21.23g, 59.93mmol)을 아세토니트릴/물(20:1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 8시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 아세토니트릴을 증발시켰고, 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 3-플루오로테트라하이드로-4H-피란-4-온(104b)(무색 액체, 4.4g, 74.88% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 119.10 [M+1]
단계 2:
3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (104c)
3-플루오로테트라하이드로-4H-피란-4-온(104b)(1.4g, 11.85mmol)을 무수 메탄올(10mL)에 용해시키고, 포름산 암모늄(7.47g, 118.53mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 교반한 후 소듐 시아노보로하이드라이드(894mg, 14.22mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 ??칭하였고, 감압 하에 회전증발을 통해 건조 상태로 농축시키고 여과하였으며, 메탄올:디클로로메탄(40:1)으로 3회 세척하였다. 여과액을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-아민(104c)(백색 고체, 조생성물, 5.3g)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 120.10 [M+1]
단계 3:
에틸 4-((3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (104d)
에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1A)(3.3g, 14.20mmol) 및 탄산칼륨(4.9g, 35.50mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고 3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-아민(104c)(1.41g, 11.83mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃로 가열하고 7시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 (v/v) = 10:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-((3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(104d)(백색 고체, 1.85g, 49.57% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 316.10 [M+1]
단계 4:
4-((3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산 (104e)
에틸 4-((3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(104d)(1.85g, 5.87mmol)를 10mL의 테트라하이드로퓨란 및 10mL의 물에 용해시키고 수산화나트륨(704mg, 17.60mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였고, pH를 3-4로 조정하였으며, 추출을 위해 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산(104e)(백색 고체, 1.73g, 104.3% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 288.10 [M+1]
단계 5:
9-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (104f)
4-((3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산(104e)(1.73g, 6.02mmol)을 디메틸아세트아미드(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(835μL, 6.02mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(1.3mL, 6.02mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 100℃로 가열하고 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 물과 석유 에테르로 희석시키고 감압 하에 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 4-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(메틸티오)-피리미딘-5-카르복실레이트(104f)(백색 고체, 1.27g, 73.89% 수율)를 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 285.10 [M+1]
단계 6:
9-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (104g)
에틸 4-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(메틸티오)-피리미딘-5-카르복실레이트(104f)(1.27g, 4.45mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 디메틸 설페이트(433μL, 4.45mmol) 및 탄산세슘(1.84g, 13.35mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하였고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기상을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(104g)(백색 고체, 800mg, 60.27% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 299.10 [M+1]
단계 7:
9-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-2-(메틸설포닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (104h)
9-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-2-(메틸티오)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(104g)(800mg, 2.68mmol)을 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, m-클로로펄옥시벤조산(1.85g, 10.73mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 100:1 내지 60:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 9-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-2-(메틸설포닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(104h)(백색 고체, 1.05g, 119% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 331.10 [M+1]
단락 8:
2-플루오로-4-((9-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물104)
9-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-2-(메틸설포닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(104h)(300mg, 0.91mmol), 4-아미노-3-메틸벤즈아미드(중간체2)(458mg, 2.72mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(305mg, 2.72mmol)를 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 (v/v) = 5:1 내지 1:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((9-(3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 화합물104-1(연황색 고체, 130mg, 34.21% 수율) 및 화합물104-2(백색 고체, 85mg, 22.37% 수율)를 얻었다.
화합물 104-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.46-5.37 (m, 0.5H), 5.34-5.25 (m, 0.5H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 419.20 [M+1]
화합물 104-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.82 (s, 0.5H), 4.69 (s, 0.5H), 4.67-4.61 (m, 0.5H), 4.59-4.52 (m, 0.5H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 0.5H), 3.66-3.61 (m, 0.5H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.81 (dd, 1H).
LC-MS m/z(ESI) = 419.20 [M+1]
실시예105
4-((7-(에틸-d5)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물105)
Figure pct00390
Figure pct00391
단계 1:
에틸 2-(메틸티오)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (105b)
에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(105a)(500g, 2.15mol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 하이드로클로라이드(300g, 2.19mol)를 아세토니트릴(3000mL) 및 물(500mL)에 용해시켰고, 용액을 수회 교반한 후 탄산칼륨(600g, 4.3mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 여과하였고, 여과 잔류물을 에틸 아세테이트(1000mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 조생성물을 얻은 후 이것을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기상을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 에틸 2-(메틸티오)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(105b)(백색 고체, 642g, 99.69% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 4.31-4.26 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 3H).
LC-MS m/z (ESI) = 298.10 [M+1]
단계 2:
2-(메틸티오)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (105c)
에틸 2-(메틸티오)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(105b)(640g, 2.15mol)를 테트라하이드로퓨란(1000mL)/물(1200mL)/메탄올(200mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(172.16g, 4.30mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 유기 용매를 제거하였고, 12N 염산으로 pH를 3-4로 조정하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 석유 에테르로 세척하고 모음으로써 상기 명칭의 화합물인 2-(메틸티오)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(105c)(백색 고체, 640g, 조생성물, 110.4% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 270.10 [M+1]
단계 3:
2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (105d)
2-(메틸티오)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산(105c)(630g, 2.34mol)을 디메틸아세트아미드(4000mL)에 용해시키고 디페닐포스포릴 아지드(504mL, 2.34mol)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 교반한 후 트리에틸아민(325mL, 2.34mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 더 교반한 후, 120℃로 가열하고 1.5시간 교반하였으며, 이때 다량의 가스가 발생하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 직접 농축시킴으로써 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류 액체를 6L의 얼음물에 들이부었고, 다량의 고체가 침전되었다. 혼합물을 0.5시간 교반한 후, 여과를 통해 고체를 모으고 물로 3회 세척하였고, 감압 하에 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(105d)(백색 고체, 880g, 조생성물)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.00-43.97 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 5H), 1.69-1.65 (m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 267.10 [M+1]
단계 4:
7-(에틸-d5)-2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (105e)
2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(105d)(2.5g, 9.39mmol)을 디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 중수소화 브로모에탄(700μL, 9.39mmol) 및 수산화나트륨(1.13g, 28.16mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하였고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 7-(에틸-d5)-2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(105e)(연황색 고체, 1.65g, 58.71% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 300.20 [M+1]
단계 7:
7-(에틸-d5)-2-(메틸설피닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (105f)
7-(에틸-d5)-2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(105e)(1.6g, 5.34mmol)을 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, m-클로로펄옥시벤조산(3.69g, 21.38mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 (v/v) = 1:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 7-(에틸-d5)-2-(메틸설피닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(105f)(백색 고체, 1.4g, 79.04% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 332.20 [M+1]
단계 8:
4-((7-(에틸-d5)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물105)
7-(에틸-d5)-2-(메틸설피닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(105f)(300mg, 0.91mmol), 4-아미노-3-메틸벤즈아미드(중간체2)(457mg, 2.72mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(305mg, 2.72mmol)를 디메틸포름아미드(10mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((7-(에틸-d5)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물105)(백색 고체, 45mg, 11.85% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 420.20 [M+1]
실시예106
4-((7-(2,2-디플루오로에틸)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물106)
Figure pct00392
Figure pct00393
단계 1:
7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (106a)
2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(105d)(1g, 2.53mmol)을 디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 알릴 아이오다이드(allyl iodide)(397μL, 4.51mmol) 및 탄산칼륨(1.56g, 11.26mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 후 65℃로 가열하고 2.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 물 및 석유 에테르로 세척하였고, 감압 하에 회전증발을 통해 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(106a)(백색 고체, 800mg, 64.49% 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 6.52-6.22 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.98 (dd, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 331.10 [M+1]
단계 2:
7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(메틸설피닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (106b)
7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(106a)(800mg, 2.42mmol)을 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, m-클로로펄옥시벤조산(543mg, 3.15mmol)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 추출을 위해 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하였고, 유기층을 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(메틸설피닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(106b)(백색 고체, 740mg, 88.23% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 347.10 [M+1]
단계 3:
4-((7-(2,2-디플루오로에틸)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드
7-(2,2-디플루오로에틸)-2-(메틸설피닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(106b)(200mg, 0.58mmol), 4-아미노-3-메틸벤즈아미드(중간체2)(388mg, 2.31mmol) 및 탄산세슘(564mg, 1.73mmol)을 디메틸포름아미드(5mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 3시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 30:1)로 정제한 후 재결정(recrystallization)함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((7-(2,2-디플루오로에틸)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물108)(백색 고체, 65mg, 24.99% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.54-6.22 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 3.98 (dd, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 451.20 [M+1]
실시예107
(S)-4-((7-에틸-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물107)
Figure pct00394
Figure pct00395
단계 1:
(S)-2-클로로-7-에틸-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (107a)
(S)-2-클로로-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(76c)(2g, 8.31mmol)을 디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 탄산세슘(2.71g, 8.31mmol) 및 요오드에탄(1.56g, 9.97mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 60mL의 물에 들이부었고, 다량의 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 (S)-2-클로로-7-에틸-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(107a)(백색 고체, 1.1g, 49.26% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.91-3.84 (m, 4H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 269.10 [M+1]
단계 2:
(S)-4-((7-에틸-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물107)
(S)-2-클로로-7-에틸-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(107a)(500mg, 1.86mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(1.25g, 7.44mmol), 탄산세슘(2.43g, 7.44mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(253mg, 0.28mmol)을 1,4-디옥산(10mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20/1)로 정제한 후 Pre-HPLC를 실시함으로써 상기 명칭의 화합물인 (S)-2-플루오로-5-메틸-4-((7-에틸-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물107)(백색 고체, 120mg, 16.11% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.09 (q, 1H), 3.96 (t, 3H), 3.92-3.82 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.24 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 401.20 [M+1]
실시예108
(R)-4-((7-에틸-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물108)
Figure pct00396
Figure pct00397
단계 1:
(R)-2-클로로-7-에틸-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (108a)
(R)-2-클로로-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(75c)(1.4g, 5.82mmol)을 디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.90g, 5.82mmol) 및 요오드에탄(998mg, 6.40mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 60mL의 물에 들이부었고, 다량의 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 (R)-2-클로로-7-에틸-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(108a)(백색 고체, 1.08g, 69.09% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 269.10 [M+1]
단계 2:
(R)-4-((7-에틸-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물108)
(R)-2-클로로-7-에틸-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(108a)(300mg, 1.12mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(939mg, 5.58mmol), 탄산세슘(1.09g, 3.35mmol) 및 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(202mg, 0.22mmol)을 1,4-디옥산(10mL)에 용해시킨 후 질소 퍼지를 수행하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 20/1)로 정제한 후 Pre-HPLC를 실시함으로써 상기 명칭의 화합물인 (R)-2-플루오로-5-메틸-4-((7-에틸-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물108)(백색 고체, 100mg, 22.37% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.96 (t, 3H), 3.94-3.85 (m, 4H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 401.20 [M+1]
실시예109
2-플루오로-4-((7-(플루오로메틸)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물109)
Figure pct00398
Figure pct00399
단계 1:
7-(2-플루오로에틸)-2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (109a)
2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(105d)(1.0g, 3.75mmol), 1-플루오로-2-요오드에탄(0.71g, 4.1mmol) 및 탄산칼륨(1.5g, 11.2mmol)을 건조 반응 플라스크에 넣은 후 DMF(10mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하였고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였으며, 유기상들을 합치고 건조 및 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 7-(2-플루오로에틸)-2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(109a)(백색 고체, 1.0g, 85.47% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z (ESI) = 313.10 [M+1]
단계 2:
7-(2-플루오로에틸)-2-(메틸설피닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (109b)
7-(2-플루오로에틸)-2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(109a)(0.9g, 2.88mmol)을 건조 반응 플라스크에 넣고 DCM(10mL)에 용해시켰으며, m-클로로펄옥시벤조산(0.5g, 3.17mmol)을 실온에서 세 번에 걸쳐 첨가하였다. 상기 첨가 후, 반응 혼합물을 3시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기상들을 합치고 건조 및 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 7-(2-플루오로에틸)-2-(메틸설피닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(109b)(백색 고체, 0.8g, 85.11% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z (ESI) = 329.10 [M+1]
단계 3:
2-플루오로-4-((7-(플루오로메틸)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드 (화합물109)
7-(2-플루오로에틸)-2-(메틸설피닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(109b)(200mg, 0.61mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(410mg, 2.44mmol) 및 탄산세슘(590mg, 1.83mmol)을 건조 반응 튜브에 넣은 후 DMF(3mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 80℃에서 2.5시간 교반하였다. 물을 첨가하고 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기상들을 합치고 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH (v/v) = 20:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-4-((7-(플루오로메틸)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-5-메틸벤즈아미드(화합물109)(백색 고체, 21mg, 7.98% 수율)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.75-4.66 (m, 2H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.74-1.68 (m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 433.20 [M+1]
실시예110
2-플루오로-5-메틸-4-((8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물110)
Figure pct00400
Figure pct00401
단계 1:
2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (110a)
2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(105d)(1.0g, 3.75mmol), 2-아이오도-1,1,1-트리플루오로에탄(444mg, 4.5mmol) 및 탄산세슘(3.67g, 11.26mmol)을 건조 반응 플라스크에 넣은 후 DMF(10mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하였고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기상들을 합치고 건조 및 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 7-(2-플루오로에틸)-2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(110a)(연황색 고체, 1.18g, 90.22% 수율)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 4.83 (q, 2H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50-2.44 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 349.10 [M+1]
단계 2:
2-(메틸설피닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (110b)
7-(2-플루오로에틸)-2-(메틸티오)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(110a)(1.17g, 3.36mmol)을 건조 반응 플라스크에 넣고 DCM(10mL)에 용해시켰고, m-클로로펄옥시벤조산(754mg, 4.37mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄을 반응 혼합물에 추출을 위해 첨가하였고, 유기상들을 합치고 건조 및 농축시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 2-(메틸설피닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(110b)(백색 고체, 1g, 81.72% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z (ESI) = 365.10 [M+1]
단계 3:
2-플루오로-5-메틸-4-((8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드 (화합물110)
2-(메틸설피닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온(110b)(200mg, 0.55mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(중간체2)(369mg, 2.20mmol) 및 탄산세슘(537mg, 1.65mmol)을 건조 반응 튜브에 넣은 후 DMF(3mL)를 가했다. 반응 혼합물을 40℃에서 5시간 교반하였다. 물을 첨가하고 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기상들을 합치고 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH (v/v) = 20:1)로 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 2-플루오로-5-메틸-4-((8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)벤즈아미드(화합물110)(백색 고체, 45mg, 17.5% 수율)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.85-4.69 (m, 2H), 4.53-4.42 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 2H).
LC-MS m/z (ESI) = 469.20 [M+1]
실시예111
4-((9-(시스-3-시아노사이클로부틸)-7-에틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물111)
Figure pct00402
Figure pct00403
단계 1:
시스-3-(7-에틸-2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴 (111a)
시스-3-(2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(74e)(500mg, 19.1mmol)을 디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 요오드에탄(3.0g, 19.1mmol) 및 수산화나트륨(1.53g, 38.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 50mL의 물을 첨가하였고, 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 감압 하에 회전증발을 통해 건조시킴으로써 상기 명칭의 화합물인 시스-3-(7-에틸-2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(111a)(백색 고체, 487mg, 87.9% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.93 (q, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.33-3.23 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.77-2.69 (m, 2H), 1.27 (t, 3H).
LC-MS m/z (ESI) = 290.10 [M+1]
단계 2:
시스-3-(7-에틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴 (111b)
시스-3-(7-에틸-2-(메틸티오)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(111a)(487mg, 1.66mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고 2mL의 정세수를 첨가한 후, 포타슘 펄옥시모노설페이트(1.02g, 1.66mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 메탄올을 제거하였고, 이어서 5mL의 정제수를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL x 3)으로 3회 추출하였고, 유기상들을 합치고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 회전증발을 통해 농축시켜 용매를 제거함으로써 시스-3-(7-에틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(111b)(연황색 고체, 397mg, 74.3% 수율)을 얻었다.
LC-MS m/z(ESI) = 322.10 [M+1]
단계 3:
4-((9-(시스-3-시아노사이클로부틸)-7-에틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (화합물111)
시스-3-(7-에틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄-1-카르보니트릴(111b)(200mg, 0.62mmol) 및 4-아미노-3-메틸-2-플루오로벤즈아미드(중간체2)(538mg, 3.20mmol)를 3mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 질소 퍼지를 수행하고 포타슘 tert-부톡사이드(143mg, 1.28mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 30mL의 정제수에 들이부었고, 다량의 황색 고체가 침전되었다. 여과를 통해 상기 고체를 모으고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 (v/v) = 35/1)를 통해 정제함으로써 상기 명칭의 화합물인 4-((9-(시스-3-시아노사이클로부틸)-7-에틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(화합물111)(백색 고체, 25mg, 10.0% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (d 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 410.20 [M+1]
생물학적 실험
1. DNA-PK 키나아제 억제성 분석
DNA-PK 키나아제 분석 키트(Promega로부터 구입, Cat.#: V4107, Lot: 0000366495)를 사용하여 DNA-PK 키나아제에 대한 화합물들의 억제 활성을 측정하였다. 그 결과를 화학 발광(chemiluminescence)으로 정량화하였고, 구체적인 실험 방법은 다음과 같다:
i. 키트 지침에 따라 농도 범위에 걸쳐 ADP-형광 표준 곡선을 표시하였다;
ii. 384-웰(well) 백색 플레이트에 5μL 반응계들(reaction systems)을 준비하고, 각각의 웰에 1μL의 화합물(농도 구배를 1 μM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1.6 nM, 0.32 nM, 0.064 nM, 0.013 nM으로 각각 설정), 20 유닛(units)의 DNA-PK 키나아제, 0.2 μg/μL 기질(substrate), 10 μg/μL DNA, 50 μM ATP, 및 1% DMSO를 넣었다;
iii. 혼합물을 잘 섞고, 원심분리하고(1000 rpm, 30 s), 37℃에서 60분 동안 배양하였다;
iv. 5μL의 ADP-Glo?? Reagent를 첨가하여 반응을 종료시킨 후 잘 혼합하고, 원심분리하고(1000 rpm, 30초), 실온에서 40분 동안 배양하였다;
v. 10μL의 Kinase Detection Reagent를 첨가하고, 혼합물을 흔들어 잘 혼합하고, 원심분리하고(1000 rpm, 30초), 실온에서 30분 동안 배양하였다;
vi. 마이크로플레이트 판독기(Thermo fisher, Varioskan LUX)로 형광 값을 측정하였다. GraphPad Prism 8을 사용하여 IC50을 계산하였고, 그 결과가 표1에 나와 있다.
표 1. DNA-PK 키나아제에 대한 본 개시의 화합물들의 억제 활성
화합물 No. IC50 (nM)
1 10.10
2 0.08
3 18.58
4 8.30
5 0.78
6 0.78
7 5.47
8 11.70
9 0.47
11 25.03
15 5.28
17 28.66
18 2.10
21 53.00
22 1.36
24 0.56
25 3.44
26 7.60
27 4.36
29 3.90
30 66.60
31 31.00
36 17.95
37 11.88
38 0.47
39 5.70
40 39.2
41 13.42
42 2.05
43 9.80
44 1.10
45 13.53
46 0.99
47 3.69
48 1.96
50 12.72
51 34.09
53 0.32
54 8.07
55 14.76
56 14.33
57 3.98
59 12.12
60 29.74
62 4.17
63 50.47
64 3.34
67 2.96
68 0.01
69 1.25
70 4.14
71 2.17
72 0.05
73 1.34
75 5.69
76 1.96
77 4.67
78 0.038
79 1.86
80 11.15
81 47.12
82 24.5
83 0.43
84 0.24
85 1.10
86 0.44
88 2.85
89 3.83
90 10.82
91 2.44
92 0.02
93 0.75
94 7.20
95 0.60
96 3.89
97 0.68
98 4.01
99 2.13
100 2.20
101 9.60
105 5.54
106 6.75
107 10.11
109 5.54
103 (비교예) 100.40
상기 결과는 본 개시의 화합물들이 DNA-PK 키나아제에 대한 우수한 억제 효과를 가짐을 보여준다.
2. 간 마이크로솜(liver microsomes)에서의 대사 안정성
1.1 실험 재료
간 마이크로솜(Reed Liver Disease Research (Shanghai) Co., Ltd.로부터 구입, 제품: 인간 간 마이크로솜 (NJT)); NADPH (Roche로부터 구입, Lot: 40939); UDPGA; 본 발명의 화합물(테스트 물질).
1.2 실험 절차
(1) 테스토스테론(0.5μM)과 7-하이드록시쿠마린(0.5μM)의 혼합 작업 용액을 준비하였다.
(2) NADPH(1mM)과 UDPGA(1mM)의 혼합 용액을 준비하였고, 사용하기 전에 수조 진탕기(water bath shaker)에서 37℃로 예열하였다.
(3) 간 마이크로솜을 해동하고 완충액으로 희석하였다.
(4) 준비된 테스트 물질(0.5μM) 및 간 마이크로솜 용액(0.5 mg/mL)을 배양 플레이트의 각 웰에 넣었다.
(5) 실험을 3개의 그룹들로 나누고 시료를 추가하였다. 실험군: 테스트 물질을 보조효소 NADPH 및 UDPGA의 존재 하에 간 마이크로솜과 함께 0분, 30분, 60분, 및 120분 동안 배양; 양성 대조군: 테스토스테론(0.5μM)과 7-하이드록시쿠마린(0.5μM)을 보조효소 NADPH 및 UDPGA의 존재 하에 마이크로솜과 함께 0분 및 120분 동안 배양; 음성 대조군: 테스트 물질을 보조효소 없이 마이크로솜과 함께 0분 및 12분 동안 배양.
(6) 모든 시료는 37℃에서 배양하였고, 각각의 종료 시간(0분, 15분, 30분, 45분, 60분, 120분)에 예냉된 메탄올을 첨가하여 반응을 종료하고 시간을 기록하였다.
(7) 모든 시료를 잘 혼합하고 4000 rpm으로 10분간 원심분리하였다. 상등액을 취한 후, 시료에 잔류하는 테스트 물질의 양을 LC-MS/MS로 측정하였다. 다음과 같이 데이터 분석을 수행하였다:
T1/2=0.693/k, 클린트(Clint) = (0.693/T1/2) Х (1/(마이크로솜 단백질) Х 스케일링 팩터)
여기서, k는 시간에 대한 화합물 잔류량 로그(logarithm)의 기울기이다. 결과가 표2에 나와 있다.
표 2. 본 개시의 화합물들의 인간 간 마이크로솜에서의 안정성
화합물 T1/2 (min)
화합물 2 >120
화합물 5 >120
화합물 8 >120
화합물 9 >120
화합물 18 >120
화합물 24 >120
화합물 25 >120
화합물 26 >120
화합물 27 >120
화합물 29 >120
화합물 38 >120
화합물 39 >120
화합물 42 >120
화합물 44 >120
화합물 48 >120
화합물 53 >120
화합물 54 >120
화합물 57 >120
화합물 69 >120
화합물 72 >120
화합물 73 >120
화합물 75 >120
화합물 76 >120
화합물 77 >120
화합물 79 >120
화합물 80 >120
화합물 81 >120
화합물 82 >120
화합물 83 >120
화합물 85 >120
화합물 92-1 >120
화합물 92-2 >120
화합물 93 >120
상기 결과는 본 출원의 화합물들이 인간 간 마이크로솜에서 우수한 안정성을 가짐을 보여준다.
3. 약동학적 분석
3.1 실험 재료
Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 ICR 생쥐를 구입하였다.
3.2 실험 절차
(1) 건강한 수컷 ICT 생쥐(18-22g)를 각 화합물 별로 18마리 준비하였다. 상기 생쥐를 각 그룹별로 9마리씩 2 그룹(i.v. 그룹 및 p.o. 그룹)으로 나누었다. 각 시점에 채혈을 위해 3마리의 생쥐를 선택하였다.
(2) 하룻밤 금식(물은 자유롭게 음용) 후, 5%의 DMSO 및 95%의 30% HP-β-CD의 용매에 용해된(또는 현탁된) 본 발명의 화합물들을 각각 꼬리 정맥을 통해 투여(i.v., 1 mg/kg)하거나 위내 투여(p.o., 10 mg/kg)를 하였다.
(3) 상기 i.v. 그룹에 대해서는, 투여하고 5분, 15분, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 및 24시간 후에 악하 정맥(submandibular vein)으로부터 0.1mL의 혈액을 각각 채취하여 EDTA-K2로 항응고 처치하였고, 4℃에서 5분간 원심분리함으로써 혈장을 얻었으며, 테스트할 때까지 이것을 -20℃에서 보관하였다.
(4) 상기 p.o. 그룹에 대해서는, 투여 전 및 투여하고 15분, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 및 24시간 후에 악하 정맥으로부터 0.1mL의 혈액을 채취하였고, 상기 정맥 투여 그룹에서 동일한 방식으로 처리되었다.
(5) 본 발명의 화합물의 혈장 내 농도를 LC/MS/MS로 측정하였다.
(6) AB 회사의 Analyst 1.6으로 결과를 계산하고 보정하였으며, 그 결과는 표 3과 같다.
표 3. 본 개시의 화합물들의 약동학적 결과
화합물 투여 루트 AUC
(h*ng/mL)		 Cmax
(ng/mL)		 T1/2 (h) F%
화합물 2 iv 265 - 0.87 38.2
po 1044 449 1.84
화합물 5 iv 234 - 0.333 99.4
po 2266 835 3.21
화합물 6 iv 82.4 - 0.299 179
po 1482 1220 0.964
화합물 9 iv 323 - 0.41 51.4
po 1659 1487 1.34
화합물 18 iv 171 - 0.771 78.4
po 1362 312 3.06
화합물 24 iv 466 - 0.95 135
po 6276 2500 3.73
화합물 26 iv 639 - 1.52 110
po 7104 2733 2.99
화합물 27 iv 679 - 1.48 213
po 14582 5450 2.17
화합물 29 iv 609 - 0.46 42.1
po 2562 1820 1.22
화합물 38 iv 269 - 0.341 47.7
po 1308 2203 1.02
화합물 41 iv 357 - 0.55 42.3
po 1505 2713 4.88
화합물 42 iv 230 - 1.41 70
po 1499 858 1.73
화합물 54 iv 840 - 5.22 63.9
po 5369 2057 3.21
화합물 62 iv 1191 - 1.69 44.8
po 4717 1853 3.01
화합물 72 iv 1698 - 2.92 166
po 28250 4680 2.58
화합물 73 iv 239 - 1.24 56
po 1274 484 2.50
화합물 75 iv 109 - 0.31 69.2
po 756 984 2.10
화합물 76 iv 120 - 0.30 104
po 1365 1571 0.93
화합물 77 iv 545 - 1.55 108
po 5971 1747 3.24
화합물 78 iv 216 - 1.17 65.2
po 1204 446 3.5
화합물 79 iv 482 - 0.63 100
po 4443 2487 2.15
화합물 80 iv 6299 - 3.12 33.6
po 21207 3570 2.16
상기 결과는 본 개시의 화합물들이 우수한 약동학적 특성을 가짐을 보여준다.
4. TTK 키나아제 활성 분석
4.1 실험 재료
Invitrogen으로부터 TTK 키나아제(Cat.#: PV3792)를 구입하였다.
4.2 실험 절차
(1) ddH2O로 5x버퍼를 1x버퍼로 희석하고 0.05mM DTT를 첨가함으로써 1x버퍼를 준비하였다.
(2) 본원발명의 화합물은 1000nM의 초기 농도로 준비하였고, 1:3의 희석을 통해 10개의 순차적 희석물을 얻었다.
(3) 희석된 본 발명의 화합물을 Echo 550 피펫팅 워크스테이션을 사용하여 384-웰 플레이트(Greiner로부터 구입, 제품번호 784075)에 넣었고, 1000g에서 1분간 원심분리하였다.
(3) 1x버퍼로 2xTTK 효소 용액을 제조하였다. 이어서, 2.5μL의 2x효소 용액을 각 웰에 첨가하고, 1000g에서 30초간 원심분리하고, 실온에서 10분간 방치하였다.
(4) 1x버퍼로 2xMBP 기질/ATP 혼합물을 제조하였다. 이어서, 2.5μL의 상기 2xMBP 기질/ATP 혼합물을 각 웰에 첨가하고, 1000g에서 30초간 원심분리하고, 실온에서 1시간 동안 방치하였다.
(5) 5μL ADP-Glo를 각 웰에 첨가하고 실온에서 40분간 방치하였다.
(6) 10μL의 검출 시료를 각 웰에 첨가하고 실온에서 40분간 방치하였다.
(7) Envision 2104 마이크로플레이트 판독기로 결과를 판독하였고, GraphPad Prism 8을 이용하여 커브 피팅(curve fitting) 및 IC50 계산을 수행하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
표 4. 본 개시의 화합물들의 TTK 키나아제 억제 활성
화합물 No. IC50 (nM)
화합물 2 275.2
화합물 5 1722
화합물 9 10000
화합물 18 386.6
화합물 24 4219
화합물 27 427.9
상기 결과는 본 개시의 화합물들이 TTK 키나아제에 대해 유의미한 억제 효과를 갖지 않고, DNA-PK 키나아제에 대해 높은 선택성을 가짐을 보여준다.
몇몇 구체적 실시예들이 본 발명의 명세서에 상세히 설명되었다. 당업자는 이 실시예들이 예시적인 것이며 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것을 인식하여야 한다. 당업자는 본 발명의 원리를 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명에 다양한 개량 및 수정을 가할 수 있으며, 이러한 개량 및 수정을 통해 얻어지는 기술적 해법 역시도 본 발명의 청구범위에 속한다.

Claims (18)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정:
    Figure pct00404

    여기서,
    Figure pct00405
    은
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    또는
    Figure pct00408
    이고;
    Figure pct00409
    은 단일결합 또는 이중결합이고;
    Figure pct00410
    에서 A, B, C, 및 D는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, A, B, C, 및 D 중 적어도 하나는 N이고;
    R0는 H, C1-6 알킬, 또는 사이클로프로필이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 할로겐 및 중수소(D)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R1은
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    또는 피리딜이고, 선택적으로 R1은 D, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 더 치환되고;
    R1a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R1b는 H, OH, 시아노, 또는 하이드록실-치환된 C1-6 알킬이고;
    R2는 H, 시아노, =O, 카르복실, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 할로겐, -S(=O)2R2a 또는 -C(=O)OC1-6 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬, -C(=O)OC1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH, D, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    또는, R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기(heterocyclyl group)를 형성하고, 선택적으로 상기 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기는 C1-6 알킬, OH, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
    Figure pct00423
    , R0, R2, 및 R3 모두가 하기의 조건을 만족할 경우 R1은
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    , 또는
    Figure pct00426
    이 아님:
    Figure pct00427
    은
    Figure pct00428
    이고, n은 1이고, R0는 H 또는 메틸이고, R2는 메톡시 또는 -S(=O)2Me이며, R3는 메틸.
  2. 제1항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정으로서,
    R1은
    Figure pct00429

    Figure pct00430

    Figure pct00431

    Figure pct00432

    Figure pct00433
    이고,
    R1a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 H, 시아노, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, 할로겐, -S(=O)2R2a 또는 -C(=O)OC1-6 알킬이고; 선택적으로 상기 -C(=O)OC1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH, D, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    또는, R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성하고, 선택적으로 상기 헤테로사이클릴기는 OH 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    Figure pct00434
    , R0, R2, 및 R3 모두가 하기의 조건을 만족할 경우 R1은
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    , 또는
    Figure pct00437
    이 아님:
    Figure pct00438
    은
    Figure pct00439
    이고, n은 1이고, R0는 H 또는 메틸이고, R2는 메톡시 또는 -S(=O)2Me이며, R3는 메틸.
  3. 제1항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정으로서,
    Figure pct00440
    은
    Figure pct00441
    또는
    Figure pct00442
    이고;
    R0는 H, C1-4 알킬, 또는 사이클로프로필이고, 선택적으로 상기 C1-4 알킬은 할로겐 및 D로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R1은
    Figure pct00443

    Figure pct00444
    이고;
    R1a는 H, C1-6 알킬 또는 -C(=O)C1-6 알킬이고;
    R2는 H, 시아노, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, 할로겐, -S(=O)2R2a 또는 -C(=O)OC1-6 알킬이고; 선택적으로 상기 -C(=O)O 알킬 또는 C1-6 알콕시는 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH, D, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    또는, R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성하고, 선택적으로 상기 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기는 OH 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    Figure pct00445
    , R0, R2, 및 R3 모두가 하기의 조건을 만족할 경우 R1은
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    , 또는
    Figure pct00448
    이 아님:
    Figure pct00449
    은
    Figure pct00450
    이고, n은 1이고, R0는 H 또는 메틸이고, R2는 메톡시 또는 -S(=O)2Me이며, R3는 메틸.
  4. 제1항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정으로서, 상기 화합물은 일반식 (II)의 화합물임:
    Figure pct00451

    여기서,
    R0는 H, C1-6 알킬, 또는 사이클로프로필이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R1은
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    또는 피리딜이고, 선택적으로 R1은 D, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 더 치환되고;
    R1a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R1b는 H, OH, 시아노, 또는 하이드록실-치환된 C1-6 알킬이고;
    R2c는 H, 시아노, 할로겐, 또는 C1-6 알콕시이고;
    R2d는 H, 시아노, 카르복실, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알킬, 할로겐, -S(=O)2R2a 또는 -C(=O)OC1-6 알킬이고; 선택적으로 상기 C1-6 알킬 또는 -C(=O)OC1-6 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH, D, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    또는, R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성하고, 선택적으로 상기 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기는 C1-6 알킬, OH, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
    Figure pct00464
    , R0, R2, 및 R3 모두가 하기의 조건을 만족할 경우 R1은
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    , 또는
    Figure pct00467
    이 아님:
    Figure pct00468
    은
    Figure pct00469
    로부터 선택되고, n은 1이고, R0는 H 또는 메틸이고, R2는 메톡시 또는 -S(=O)2Me이며, R3는 메틸.
  5. 제4항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정으로서, 상기 화합물은 일반식 (III)의 화합물임:
    Figure pct00470

    여기서,
    R0는 H, C1-6 알킬, 또는 사이클로프로필이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R1은
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    또는 피리딜이고, 선택적으로 R1은 D, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 더 치환되고;
    R1b는 H, OH, 시아노, 또는 하이드록실-치환된 C1-6 알킬이고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    또는, R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성하고, 선택적으로 상기 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기는 C1-6 알킬, OH, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R2c는 H, 시아노, 할로겐, 또는 C1-6 알콕시이고, 선택적으로 상기 C1-6 알콕시는 하나 이상의 D로 치환되고;
    R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3임.
  6. 일반식 (IV)의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정:
    Figure pct00483

    여기서,
    R0는 H, C1-6 알킬, 또는 사이클로프로필이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되며;
    R1은 -(CH)m- 4 내지 7-원 카르보사이클릴, -(CH)m- 4 내지 7-원 헤테로사이클릴, -(CH)m- 8 내지 12-원 가교 고리, 또는 -(CH)m- 7 내지 12-원 스피로이고, 선택적으로 상기 -(CH)m- 4 내지 7-원 카르보사이클릴, -(CH)m- 4 내지 7-원 헤테로사이클릴, -(CH)m- 8 내지 12-원 가교 고리, 또는 -(CH)m- 7 내지 12-원 스피로는 하이드록시, 시아노, 할로겐, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 하이드록실-치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환됨.
  7. 제6항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정으로서,
    R0는 H, C1-6 알킬, 또는 사이클로프로필이고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R1은
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    또는 피리딜이고, 선택적으로 R1은 D, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 더 치환되고;
    R1a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R1b는 H, OH, 시아노, 또는 하이드록실-치환된 C1-6 알킬이고;
    m은 0 또는 1이며;
    x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3임.
  8. 제7항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정으로서,
    R0는 C1-4 알킬이고, 선택적으로 상기 C1-4 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되며;
    R1은
    Figure pct00496

    Figure pct00497

    Figure pct00498

    Figure pct00499

    Figure pct00500
    임.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정으로서, 상기 화합물은,
    Figure pct00501

    Figure pct00502

    Figure pct00503

    Figure pct00504

    Figure pct00505

    Figure pct00506
    Figure pct00507

    Figure pct00508

    Figure pct00509

    Figure pct00510

    Figure pct00511
    Figure pct00512

    Figure pct00513

    Figure pct00514

    Figure pct00515

    Figure pct00516

    Figure pct00517

    Figure pct00518

    Figure pct00519

    Figure pct00520

    Figure pct00521

    Figure pct00522

    Figure pct00523

    Figure pct00524

    Figure pct00525

    Figure pct00526

    Figure pct00527

    Figure pct00528

    Figure pct00529

    Figure pct00530

    Figure pct00531

    Figure pct00532
    임.
  10. (1) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물;
    2) 선택적으로, 하나 이상의 부가적 활성 성분; 및
    3) 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier) 및/또는 부형제(excipient)
    포함하는,
    약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 또는 제10항에 따른 약학적 조성물의 암 치료용 약물 제조를 위한 용도 - 상기 암 치료용 약물은 바람직하게는 DNA-PK 억제제임 -.
  12. 일반식 (I')의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정:
    Figure pct00533

    여기서,
    C는 페닐 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭기로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클릭기는 N으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
    R0는 H, C1-6 알킬, 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R1은
    Figure pct00534

    Figure pct00535
    로부터 선택되고;
    R1a는 H, C1-6 알킬, 및 -C(=O)C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R2는 시아노, 카르복실, -NR2aR2b, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 할로겐, -S(=O)2R2a 및 -C(=O)OC1-6 알킬로부터 선택되고; 선택적으로 상기 알킬 또는 알콕시는 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 H, C1-6 알킬 및 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH, D, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴기는 C1-6 알킬, OH, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
    R3는 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
    0 및 1로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 및 2로부터 선택되며;
    C가 페닐 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭기로부터 선택되고 R0가 H인 경우, R1은
    Figure pct00536
    또는
    Figure pct00537
    이 아님.
  13. 제12항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정으로서,
    Figure pct00538
    은
    Figure pct00539
    또는
    Figure pct00540
    이고;
    R0는 H, C1-4 알킬, 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R1은
    Figure pct00541

    Figure pct00542
    로부터 선택되고;
    R1a는 H, C1-6 알킬, 및 -C(=O)C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R2는 시아노, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, 할로겐, -S(=O)2R2a 및 -C(=O)OC1-6 알킬로부터 선택되고; 선택적으로 상기 알킬 또는 알콕시는 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 H, C1-6 알킬 및 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 OH, D, 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
    R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴기는 OH 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
    R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
    m은 0 및 1로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 및 2로부터 선택되며;
    C가 페닐 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭기로부터 선택되고 R0가 H인 경우, R1은
    Figure pct00543
    또는
    Figure pct00544
    이 아님.
  14. 일반식 (I”)의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 전구약물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정:
    Figure pct00545

    여기서,
    C는 페닐 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭기로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클릭기는 N으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
    R0는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R1은
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    , 및
    Figure pct00551
    로부터 선택되고;
    R2는 시아노, 카르복실, -NR2aR2b, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 할로겐, -S(=O)2R2a 및 -C(=O)OC1-6 알킬로부터 선택되고; 선택적으로 상기 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 H, C1-6 알킬 및 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5-원 내지 6-원의 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴기는 C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고;
    R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
    m은 0 및 1로부터 선택되며;
    n은 1 및 2로부터 선택됨.
  15. 제14항에 따른 화합물, 또는 그것의 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정으로서,
    Figure pct00552
    은
    Figure pct00553
    및
    Figure pct00554
    로부터 선택되고;
    R0는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R1은 로부터 선택되고 R1은
    Figure pct00555
    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    , 및
    Figure pct00560
    로부터 선택되고;
    R2는 시아노, -C(=O)NR2aR2b, C1-6 알콕시, 할로겐, -S(=O)2R2a 및 -C(=O)OC1-6 알킬로부터 선택되고; 선택적으로 상기 알킬은 할로겐 및 중수소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 H, C1-6 알킬 및 3-원 내지 5-원의 사이클로알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 C1-6 알킬은 OH 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    R2a 및 R2b는, 이들이 연결된 원자와 함께, 6-원 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고;
    R3는 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, 선택적으로 상기 알킬은 D 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 더 치환되고;
    m은 0 및 1로부터 선택되며;
    n은 1 및 2로부터 선택됨.
  16. 제14항 또는 제15항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 공결정으로서, 상기 화합물은,
    Figure pct00561

    Figure pct00562

    Figure pct00563

    Figure pct00564

    Figure pct00565

    Figure pct00566

    Figure pct00567

    Figure pct00568

    Figure pct00569

    Figure pct00570

    Figure pct00571

    Figure pct00572

    Figure pct00573

    Figure pct00574

    Figure pct00575

    Figure pct00576

    Figure pct00577

    Figure pct00578
    로부터 선택됨.
  17. (1) 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물;
    (2) 선택적으로, 하나 이상의 부가적 활성 성분; 및
    (3) 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제
    를 포함하는,
    약학적 조성물.
  18. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 용매화물, 대사 산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 또는 전구약물, 또는 제17항에 따른 약학적 조성물의 DNA-PK 억제제 제조를 위한 용도.
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